JP4675628B2 - ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本出願は、米国仮特許出願番号６０／４３５，１３３（２００２年１２月２０日出願）の利益を主張する。米国仮特許出願番号６０／４３５，１３３は、本明細書において、参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、カスパーゼインヒビターのプロドラッグである化合物、およびそれらの組成物に関する。
本発明はまた、これらのカスパーゼインヒビタープロドラッグを調製するためのプロセスに関する。
本発明はさらに、このプロドラッグを含有する薬学的組成物に関し、そして炎症状態または変性状態に関する疾患および障害の処置のための、この化合物およびそれらの組成物の使用に関する。
（発明の背景）
アポトーシス、またはプログラムされた細胞死は、組織が不要な細胞を除去する主な機構である。アポトーシスの調節解除（過剰なアポトーシスまたはアポトーシスを生じることができないことのいずれか）は、多くの疾患（例えば、癌、急性炎症性障害および自己免疫障害、虚血性疾患、ならびに特定の神経変性障害）に関与している［一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，ｐｐ．１２８３−１３１２（１９９８）；Ｅｌｌｉｓら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７，ｐ．６６３（１９９１）を参照のこと］。
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞の分解のためのシグナル伝達経路における重要な調節因子である酵素システインプロテアーゼのファミリーである［Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５，ｐｐ．Ｒ９７−Ｒ１０３（１９９８）］。これらのシグナル伝達経路は、細胞型および刺激に依存して変動するが、全てのアポトーシス経路は、重要なタンパク質のタンパク質分解をもたらす共通のエフェクター経路において収束するように見える。カスパーゼは、このシグナル伝達経路のエフェクター相、およびそのシグナル伝達の開始においてはさらに上流、の両方に関与する。開始現象に関与する上流カスパーゼは、活性化され、次いでアポトーシスの後期相に関与する他のカスパーゼを活性化する。
細胞のアポトーシスの増加に関係する種々の哺乳動物の疾患状態の処置に対するカスパーゼインヒビターの有用性は、ペプチドカスパーゼインヒビターを用いて示された。例えば、げっ歯類モデルにおいて、カスパーゼインヒビターが、心筋梗塞後に梗塞の大きさを減少させて心筋細胞アポトーシスを阻害すること、脳卒中から生じる病変の容積および神経欠損を減少させること、外傷性脳傷害における外傷後アポトーシスおよび神経欠損を減少させること、劇症性肝臓破壊（ｆｕｌｍｉｎａｎｔ ｌｉｖｅｒ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）を処置することにおいて有効であること、ならびにエンドトキシンショック後の生存を高めることが示された［Ｈ．Ｙａｏｉｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，ｐｐ．２７６−２８１（１９９８）；Ｍ．Ｅｎｄｒｅｓら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，ｐｐ．２３８−２４７，（１９９８）；Ｙ．Ｃｈｅｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，ｐｐ．１９９２−１９９９（１９９８）；Ａ．Ｇ．Ｙａｋｏｖｌｅｖら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７，ｐｐ．７４１５−７４２４（１９９７）；Ｉ．Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，ｐｐ．２０６７−２０７２（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，ｐ．５８５（１９９９）］。しかし、それらのペプチド的性質に起因して、このようなインヒビターは、代表的に、望ましくない薬理学的性質によって特徴付けられる（例えば、低い細胞透過性および細胞活性、低い経口吸収、低い安定性、および速い代謝）［Ｊ．Ｊ．ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ，ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ（編）（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０），ｐｐ．９２−１２６］。これは、それらの有効な薬物への発展を妨げてきた。ペプチドカスパーゼインヒビターを用いたこれらおよび他の研究は、アルパラギン酸残基が酵素カスパーゼとの重要な相互作用に関与することを示した［Ｋ．Ｐ．Ｗｉｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３７０，ｐｐ．２７０−２７５（１９９４）；Ｌａｚｅｂｎｉｋら，Ｎａｔｕｒｅ，３７１，ｐ．３４６（１９９４）］．
したがって、ペプチジルアルパラギン酸化合物および非ペプチジルアルパラギン酸化合物は、カスパーゼインヒビターとして有用である。例えば、ＷＯ９６／０３９８２は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）インヒビターとして有効なアザアルパラギン酸アナログを報告する。
しかし、それらの酸性の性質に起因して、このようなペプチド性アルパラギン酸誘導体および非ペプチジルアルパラギン酸誘導体は、生理学的ｐＨにおいて荷電する。これは、それらの、血液脳関門を越えて治療的に有用なレベルで細胞に透過する活性を阻害している。
したがって、病的な器官、特に脳および中枢神経系を標的とする薬物を有することは、有利である。加えて、健康な細胞ではなく病的な細胞を標的とし、そして望ましくない副作用を減少させる薬物誘導体を有することは、有利である。
既知の薬物に所望の特徴（例えば、上昇した生物学的利用能、上昇した部位特異性）を与えるプロドラッグの使用は、認められた概念である。血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて化合物を送達するプロドラッグの使用もまた、周知である。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６），１９，１７１−２０２の，Ｂｒａｄｌｅｙ Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＣＮＳ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」は、この分野の総説を提供する。特に、クロアンブシル（ｃｈｌｏａｍｂｕｃｉｌ）のアルキルエステルの使用は、脳透過性を増強するために使用された（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９０），２５，３１１−３１９）；ドパミンのベンゾイルエステルの使用は、ＢＢＢを越える送達を増強するために使用された（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９８８），３３８（５），４９７−５０３）；ロイシン−エンケファリンアナログの親油性エステルは、脳を標的とする送達のために使用された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９（２４），４７７５−４７８２）。Ｌ−ＤＯＰＡのジスルフィドベースのエステルが、ラット脳において、ＤＯＰＡの脳レベルを３０倍まで上昇させることが示された（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，（１９９５），１１６，５１−６３）。ニペコ酸のチロシンエステルは、ＢＢＢ透過性と一致するインビボでの効果を示し（Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，（１９９９），８８（５），５６１）、そして７−クロロキヌレン酸のＤ−グルコースエステルは、ＣＮＳに対して利用可能であり、かつインビボで抗痙攣性である（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（２０００），８６０，１４９−１５６）。
それにもかかわらず、血液脳関門を越える能力を有し、そして治療的に有用なレベルで脳および中枢神経系に透過するカスパーゼインヒビターのプロドラッグに対する必要性が、存在する。
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、
ここで、：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は、以下：
Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で置換される）；
Ｃ１〜６のシクロアルキル（このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、−Ｏ−または−ＮＲ５−で置換される）；
であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−アリールである。
本発明はまた、これらの化合物、組成物、薬学的組成物を調製するためのプロセス、そしてカスパーゼを阻害するためにこのような化合物および組成物を用いる方法ならびにカスパーゼ−媒介性疾患、特に中枢神経系におけるカスパーゼ−媒介性疾患を処置するための方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、対応する薬物に対して、改善された血液脳関門通過能力を有するカスパーゼインヒビターのプロドラッグのエステル、アミド、またはヒドロキシアミドを提供する。血液脳関門内部において、このプロドラッグは、切断されて、脳内でカスパーゼインヒビターを提供する能力を有する。
一実施形態（Ａ）によると、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、
ここで：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は、以下：
Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で置換される）；
Ｃ１〜６シクロアルキル（このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、−Ｏ−または−ＮＲ５−で置換される）；
であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−アリールである。
一実施形態（Ｂ）によると、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、
ここで：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は、以下：
Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、必要に応じて、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で置換される）；
Ｃ１〜６シクロアルキル（このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、必要に応じて、−Ｏ−または−ＮＲ５−で置換される）；
であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり；但し、
ＹがＦであり；
Ｒ２は、イソプロピルであり、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、Ｃｌであるか；または、
Ｒ２は、エチルであり、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ＣｌもしくはＣＦ３であるか；または
Ｒ２は、エチルであり、Ｒ３は、ＣｌもしくはＣＦ３であり、そしてＲ４は、水素である場合；
Ｒ１は、ｔ−ブチルではなく；そして
Ｙが、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ２は、エチルであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、各々水素であるか；または
Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ＣｌもしくはＣＦ３であるか；または
Ｒ３およびＲ４は、各々Ｃｌである場合；
Ｒ１は、ｔ−ブチルではない。
本発明はまた、別の実施形態（Ｃ）において、式Ｉ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、
ここで：
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は、必要に応じてフェニルまたはＣＦ３で置換されたＣ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
実施例Ｃの代替の形態は、以下：
Ｙが、Ｆであり；
Ｒ２が、エチルであり；そして
Ｒ３が、水素であり、かつＲ４が、ＣｌもしくはＣＦ３であるか；または
Ｒ３が、ＣｌもしくはＣＦ３であり、かつＲ４が、水素である場合；
Ｒ１が、ｔ−ブチルではなく；そして
Ｙが、２、３、５、６−テトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ２が、エチルであり；そして
Ｒ３およびＲ４が、各々水素であるか；または
Ｒ３が、水素であり、かつＲ４が、Ｃｌであるか；または
Ｒ３およびＲ４が、各々Ｃｌである場合；
Ｒ１が、ｔ−ブチルではない。
別の実施形態によると、本発明は、式ＩＡ’：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、ここで、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書における実施形態のいずれかにおいて規定されるようなものである。
別の実施形態によると、本発明は、式ＩＡ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書における実施形態のいずれかにおいて規定されるようなものである。
別の実施形態によると、本発明は、式ＩＢ’：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、ここで：
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒは、本明細書における実施形態のいずれかにおいて規定されるようなものである。
別の実施形態によると、本発明は、式ＩＢ：
Figure 0004675628
 の化合物を提供し、ここで：
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書における実施形態のいずれかにおいて規定されるようなものである。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、ＩＢ、およびＩＢ’のより特定の実施形態は、以下に規定されるような実施形態である。
Ｒ１は、フェニルまたはＣＦ３で置換されないアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチル基である。あるいは、Ｒ１は、ｔ−ブチル基ではなく、より好ましくは、Ｒ１は、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ２は、エチルである。
Ｙは、Ｆ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシである。
Ａｒは、２、３、５、６−テトラフルオロフェニルである。
Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３である。あるいは、Ｒ３は、水素であり、かつＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ハロである。あるいは、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、クロロである。
一実施形態において、Ｘは、−ＯＲ１である。この実施形態の一形態は、化合物を提供し、ここで、ＸのＲ１は、フェニルまたはＣＦ３で置換されていないアルキル基である。この実施形態の他の２つの形態は、アルキル基がフェニルまたはＣＦ３で置換されている形態である。別の形態は、化合物を提供し、ここで、ＸのＲ１は、ｔ−ブチルではない。この実施形態のなお別の形態は、化合物を提供し、ここで、ＸのＲ１は、エチルまたはプロピルである。
別の実施形態において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ５）２である。この実施形態の一形態は、化合物を提供し、ここで、１つのＲ５は、Ｃ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、そして他のＲ５は、−Ｏ−Ｃ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである。別の形態は、化合物を提供する。ここで、１つのＲ５は、ＨまたはＣ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、そして他のＲ５は、−Ｏ−Ｃ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルである。本明細書における実施形態のいずれかにおいて、Ｒ５は、好ましくは、メチル、エチル、またはプロピルである。
一実施形態において、Ｘが、アリールを含む場合、このアリールは、必要に応じてフェニルに置換される。
別の実施形態において、Ｙがハロである場合、Ｒ３およびＲ４の両方は、同時に水素であることはない。
本明細書における実施形態は、組み合わせられて本発明に従う化合物を提供し得る。
より好ましい実施形態によると、本発明は、以下の表１より選択される化合物を提供する。
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
Figure 0004675628
 この発明の特定の実施形態において、これらの変数は、表１の化合物において規定されるような変数である。
本明細書中で使用される場合、「芳香族基」または「アリール基」とは、少なくとも１つの芳香族環と、３個までの、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２より独立に選択されるヘテロ原子とを含む、５員〜１０員環をいう。好ましくは、芳香族環としては、フェニル、ピリジル、およびチアゾールが挙げられる。
本明細書において、アリール基は、必要に応じて、
Figure 0004675628
 より独立に選択される１つ以上（好ましくは、１、２、または３個）の基で置換され；ここで、Ｒ７は、ハロゲン−、（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−脂環式−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−脂環式］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ａｒｙｌ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃｌ〜Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ６〜Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃｌ〜Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−、または（Ｃ５〜Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−である。
好ましい置換基は、ハロゲン（特に、ＦまたはＣｌ）、アルキル（特に、ＣＨ３）、フルオロアルキル（特に、ＣＦ３）、ＣＮ、アルコキシ（特に、ＯＭｅ）、フルオロアルコキシ（特に、ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、およびＮ（Ｒ５）２（特に、ＮＭｅ２）より独立に選択される。
別の実施形態によると、本発明は、薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は：
ａ）本明細書において規定されるような本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む。
好ましい実施形態によると、本発明の薬学的組成物は：
ａ）式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ’、ＩＢ、またはＩＢの化合物；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む。
より好ましい実施形態によると、本発明の薬学的組成物は：上記の表１より選択された化合物を含む。
この発明の特定の化合物が互変異性形態または水和形態で存在し得、このような化合物の形態の全てが本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。他に述べない限り、本明細書において示された構造はまた、その構造の全ての立体化学形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ構造およびＳ構造）を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物は、本発明の範囲内である。他に述べない限り、本明細書において示された構造はまた、一以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含む。例えば、ジュウテリウムおよびトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、任意の方法によって得られ得る。この方法としては、アナログ化合物について、一般的な、当業者に公知の合成方法が挙げられる（例えば、ＷＯ ０１／４２２１６を参照のこと）。例示の目的で、本発明の化合物の合成についての以下のスキームが提供される。Ｘが−ＯＲ１である化合物の調製を表すこのスキームは、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）２である化合物を生成するために、慣用法によって改変され得る。
Figure 0004675628
 上のスキームＩにおいて、以下の略語が使用される：ＣＤＩは、１，１’カルボニルジイミダゾールである。スキームＩは、式Ｉのプロドラッグエステルの形成を表す。酸Ｉ’は、標準的なエステル化条件下で反応される。スキームＩにおいて、表される条件は、ＣＤＩの存在下で、次いで、適切なアルコールの存在下で酸Ｉ’を反応させる工程を含む。
Figure 0004675628
 （スキームＩＩ：（ａ）ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦ；（ｂ）Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；（ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ）
上のスキームＩＩにおいて、以下の略語が使用される：ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。酸Ａは、アミノアルコールＢへ結合され、Ｃを与える。スキームＩＩにおいて、表される結合条件は、ＴＨＦ中でのＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびＨＯＢｔの存在下で、酸ＡとアミノアルコールＢとを反応させる工程を含む。他の酸−アミノの結合条件が使用され得、当業者に公知である。ＣＨ２ＯＡｒがＣＨ２Ｆで置換されているフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコールＢは、Ｒｅｖｅｓｚら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９６９３（これは、本明細書中で参考として援用される）の方法に従って得られ得る。Ａｒが、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ、２，４，６−トリフルオロフェノキシ、または２，３，６−トリフルオロフェノキシである、フッ素置換フェノキシケトンの場合、アミノアルコールＢは、Ｓｅｍｐｌｅら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，７，１３３７の方法に類似の方法（スキームＩＩＩ）によって得られ得る。Ｃは、適切な条件下での酸化（例えば、本明細書中で示されるようなＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用することによって）、それに続く加水分解条件下での脱保護によって、Ｉ’’へ変換される。
Figure 0004675628
 （スキームＩＩＩ：（ａ）ＫＦ／ＤＭＦ／ＡｒＯＨ；（ｂ）ＮａＢＨ４／ＴＨＦ；（ｃ）Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ）
上のスキームＩＩＩにおいて、以下の略語が使用される：ＫＦは、フッ化カリウムである；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＡｒＯＨは、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール、２，４，６−トリフルオロフェノールまたは２，３，６−トリフルオロフェノールのいずれかである；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＭｅＯＨは、メタノールである。市販のブロモケトンＤは、適切に置換されたフルオロフェノールとフッ化カリウムとで反応され、フェノキシケトンＥを与える。次いで、このケトンは水素化ホウ素ナトリウムで還元され、アルコールＦを与える。このアルコールＦは、触媒としての炭素上のパラジウムを使用して水素化され、アミノアルコールＢを与える（式Ｉにおいて、Ｙはフッ素置換フェノキシである）。
Figure 0004675628
 （スキームＩＶ：（ａ）加熱；（ｂ）ＣＨＣｌ／ＩＰＡ；（ｃ）ＴＦＡ／ＤＣＭ）
スキームＩＶにおいて、以下の略語が使用される：ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、そしてＤＣＭは、ジクロロメタンである。イソキノリン−１−オン酸誘導体は、スキームＩＶに示される合成順序を使用することで、キラル型で調製され得る。この出発イソクマリンＧは、他に特に述べられない限り、Ｎａｒａｓｉｍｈａｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，７９７およびＭａｒｇａｒｅｔｈａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，６７６３に類似の方法によって調製される。イソクマリンＧは、最初に、市販の（Ｓ）−２−アミノ酪酸（ｔｅｒｔ−ブチルエステル）と一緒に加熱される。生じた化合物は、イソプロパノール中で濃塩酸と反応され、イソキノリン−１−オンｔｅｒｔ−ブチルエステルを与える。このイソキノリン−１−オンｔｅｒｔ−ブチルエステルは、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護され、酸Ｈを与える。次いで、この酸は、アミノアルコールＢに結合される（スキームＩＩ）。
従って、本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
１つの実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 0004675628
 を調製するためのプロセスであって、エステル結合またはアミド結合を形成する条件下で、式Ｉ’の化合物：
Figure 0004675628
 を反応させ、式Ｉの化合物を提供する工程を包含するプロセスを提供し、
式Ｉにおいて：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は：
Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で必要に応じて置換されるか；
Ｃ１〜６シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、−Ｏ−または−ＮＲ５−で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−アリールであり；
式Ｉ’において、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義される通りである。
別の実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 0004675628
 を調製するためのプロセスであって、式Ａの化合物と式Ｋの化合物：
Figure 0004675628
 とを結合させ、式Ｌの化合物：
Figure 0004675628
 を提供する工程を包含するプロセスを提供し、
式Ｉにおいて：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は：
Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で必要に応じて置換されるか；
Ｃ１〜６シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、−Ｏ−または−ＮＲ５−で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−アリールであり；
式Ａ、式Ｋおよび式Ｌにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義される通りであり、ここで、Ｋにおけるヒドロキシ基は、必要に応じて保護される。
別の実施形態は、式Ｉの化合物：
Figure 0004675628
 を調製するためのプロセスであって、式Ｌの化合物：
Figure 0004675628
 を酸化し、式Ｉの化合物を提供する工程を包含するプロセスを提供し、
式Ｉにおいて：
Ｘは、−ＯＲ１または−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｙは、ハロ、トリフルオロフェノキシ、またはテトラフルオロフェノキシであり；
Ｒ１は：
Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここで、このアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＭｅ２で必要に応じて置換されるか；
Ｃ１〜６シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル中の１〜２個の炭素原子は、−Ｏ−または−ＮＲ５−で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＣＦ３であり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または−Ｏ−アリールであり；
式Ｌにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義される通りである。
好ましい実施形態において、上記のプロセスは、本明細書中で（例えば、スキーム、実施例、および付随する記載において）記載される通りである。
本発明の化合物は、アポトーシス、ＩＬ−１βの放出、またはカスパーゼ活性を直接的に阻害する能力についてアッセイされ得る。各活性についてのアッセイは、当該分野で公知である。しかし、当業者が認識するように、本発明のプロドラッグ化合物は、このプロドラッグ部分が切断されるアッセイにおいて（代表的には、インビボアッセイにおいて）のみ、活性であるべきである。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物で利用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機酸または有機酸および塩基から誘導される。このような酸性塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ならびにアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リシンなど）。
また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四置換（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得る：低級アルキルのハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、ならびに臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩）；長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、ならびに臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）；アラルキルのハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または分散可能な生成物が、これらによって得られ得る。
本発明の組成物および方法で利用される化合物はまた、付加する適切な官能基によって修飾され、選択的な生物学的特性を高め得る。このような修飾は、当該分野で公知であり、そしてこのような修飾としては、以下の修飾が挙げられる：所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させる修飾、経口的アベイラビリティを増加させる修飾、注射による投与を可能にする溶解度を増加させる修飾、代謝を変化させる修飾、および排泄速度を変化させる修飾。
これらの組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物への、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。
本発明のこのような薬学的組成物は、以下のように投与され得る：経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔粘膜的に、経膣的に、または移植されたレザバーを介して。本明細書中で使用される用語「非経口的」とは、以下の技術を含む：皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の、注射技術または注入技術。好ましくは、この組成物は、経口的にまたは静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌性注射可能物の形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該分野で公知の技術に従って処方され得る。この無菌性注射可能調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌性注射用溶液または無菌性注射用懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌性の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的で、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得、この無刺激性不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物の調製に有用である。同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にこれらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または油性懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロース）、または類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得る。これらの希釈剤または分散剤は、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方物に一般的に使用される。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用される、他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的に投与され得る。この経口的に受容可能な投与形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口的投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸的投与のために坐剤の形態で投与され得る。この坐剤は、薬剤と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し、薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的として、局所的適用によって容易に受容可能である領域または器官が挙げられる場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官としては、眼の疾患、皮膚の疾患、または下部の腸管の疾患が挙げられる。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれために容易に調製される。
下部の腸管についての局所的適用は、直腸の坐剤処方物で（上記を参照のこと）、または適切な浣腸剤処方物で実施され得る。局所経皮的なパッチもまた、使用され得る。
局所的適用について、薬学的組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤で処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローション剤またはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
眼使用について、薬学的組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を有して、または有さないかのいずれかで、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中への微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼使用について、この薬学的組成物は、ワセリンのような軟膏剤で処方され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻的エアロゾルまたは経鼻的吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そして以下を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る：、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進因子、フッ化炭素、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤。
上記の組成物は、以下に関連する治療的適用において特に有用である：ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性の骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、火傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、骨髄異形成症候、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連脳炎、加齢、脱毛症、脳卒中に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、肝疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、ピロリ菌関連の胃潰瘍性疾患および十二指腸潰瘍性疾患、ＨＩＶ感染症、結核、ならびに髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連する合併症を処置することに有用である。この化合物および組成物はまた、ＩＧＩＦ産生またはＩＦＮ−γ産生を減少することについて有用である。この化合物および組成物はまた、癌処置としての免疫療法に有用である。
本発明の化合物および組成物は、中枢神経系および／または脳におけるカスパーゼ活性の阻害に関連する治療的適用に特に有用である。これらの適用は、脳卒中、外傷性脳傷害、および脊髄傷害に起因する神経学的損傷を処置することを含む。
この化合物および組成物はまた、細胞を保存するための方法に使用され得る。これらの方法は、器官（特に移植について意図される器官）、または血液製剤を保存するために使用される。
別の実施形態に従って、本発明の組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。このような薬剤としては、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第２の薬剤が使用される場合、この第２の薬剤は、本発明の化合物もしくは組成物を有する、別々の投与形態または単一投与形態の部分のいずれかとして、投与され得る。
本発明の組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定される、疾患の重篤度もしくはカスパーゼ活性の検出可能な低減、および／または細胞アポトーシスを引き起こすのに十分であるべきである。
１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と約５０ｍｇ／ｋｇ体重または約１００ｍｇ／ｋｇ体重との間、好ましくは１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重と約７５ｍｇ／ｋｇ体重との間、最も好ましくは１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重と約２５ｍｇ／ｋｇ体重または約５０ｍｇ／ｋｇ体重との間の活性成分化合物の投薬レベルは、単独療法に有用である。
代表的には、本発明の化合物または組成物は、１日あたり約１回〜約５回、あるいは、持続的注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。キャリア物質と組み合わせられて単一投薬形態を作製し得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
本発明の組成物が、本発明の化合物と１つ以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、この化合物およびこのさらなる薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投薬の、約１０％〜約１００％の間、およびより好ましくは約１０％〜約８０％の間の投薬レベルで存在するべきである。
患者の状態の改善の際に、本発明の化合物、組成物または組み合わせの維持用量は、必要な場合、投与され得る。引き続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症状が所望のレベルまで軽減された場合、症状の機能に応じて、改善した状態が維持されるレベルまで減少され得、処置をやめるべきである。しかし患者は、疾患症状の任意の再発に関する長期間の基準に基づいて、断続的な処置を必要とし得る。
当業者が認識するように、上で列挙される用量よりも少ない用量または多い用量が、必要とされ得る。任意の特定患者についての特定の投薬および処置レジメンは、種々の因子に依存することが理解されるべきであり、この因子としては、以下が挙げられる：使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患の重篤度および経過、処置される疾患に対する患者の性質、および担当医の判断。活性成分の量はまた、組成物中に存在する場合、特定の化合物および他の治療剤に依存する。
好ましい実施形態において、本発明は、上記の疾患のうちの１つを罹患する患者（好ましくは哺乳動物）を処置する方法であって、上記の化合物または薬学的に受容可能な組成物をこの患者に投与する工程を包含する、方法を提供する。この実施形態において、この患者がまた、別の治療剤またはカスパーゼインヒビターを投与される場合、この別の治療剤またはカスパーゼインヒビターは、単一投薬形態で、もしくは別々の投薬形態として、本発明の化合物と一緒に送達され得る。別々の投与形態として投与される場合、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前、同時、または後に投与され得る。
本発明の化合物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に組み入れられ得る。従って、本発明は、別の局面において、本発明の化合物およびこの移植可能なデバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含む、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面において、本発明は、本発明の化合物およびこの移植可能なデバイスをコーティングするのに適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルにおけるカスパーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルと式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物。
生物学的サンプルにおけるカスパーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、細胞を保存するための方法（例えば、臓器移植のために、または血液製剤を保存するために必要とされ得る方法）に有用である。カスパーゼインヒビターについての類似の使用が、報告されている（Ｓｃｈｉｅｒｌｅら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５，９７（１９９９））。この方法は、カスパーゼインヒビターを含む溶液で保存される細胞または組織を処理する工程を包含する。必要とされるカスパーゼインヒビターの量は、所定の細胞型についてのインヒビターの有効性、および、細胞をアポトース性細胞死から防ぐために必要とされる時間の長さに依存する。
それにも拘らず、本発明の化合物は、中枢神経系におけるカスパーゼ活性の阻害を包含する方法に特に適切である。理論によって拘束されることなく、本願のエステル含有プロドラッグ、アミド含有プロドラッグ、およびヒドロキサミド含有プロドラッグは、血液脳関門を通って中枢神経系へと通過する能力を有し、この中枢神経系では、このプロドラッグ基が開裂され、酸含有薬物を提供する。当業者に認識されるように、化学化合物は、インビボで（すなわち、プロドラッグ開裂部位以外の部位で）代謝され得る。任意のこのような代謝産物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明がより完全に理解されるために、以下の調製用実施例および試験実施例が、示される。これらの実施例は、例示目的のためにすぎず、いずれの点においても本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでない。
（実施例１：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ａ：５−クロロ−２（２−メトキシビニル）−安息香酸）
Figure 0004675628
 ジエチルエーテル（２００ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）との混合物中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（３９ｇ）の冷却した（０℃）スラリーに、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１２．８ｇ）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。この生じた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，３４０２に記載されたように調製した）２−ホルミル−５−クロロ安息香酸（１０ｇ）の溶液を、１５分間に亘って液滴で添加した。この生じた混合物を、１時間０℃で撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてさらに９０分間撹拌した。この混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてこの有機相を除去した。この水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の固体として副題の化合物を得た（９．１３ｇ、８０％）：
Figure 0004675628
 （方法Ｂ：７−クロロ−イソクロメン−１−オン）
Figure 0004675628
 濃硫酸（１５ｍＬ）を、０℃の５−クロロ−２（２−メトキシビニル）−安息香酸（４．４３ｇ）に添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで、氷／水で希釈した。この生成物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、そしてこの合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この溶液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の固体として副題の化合物を得た（３．０４ｇ、８１％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｃ：２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−７−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブチル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 ７−クロロ−イソクロメン−１−オン（１０ｇ）と（Ｓ）−２−アミノブチル酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｇ）との混合物を、８５℃で２４時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、黄色の油として副題の化合物を得た（１７．１ｇ、６４％）：
Figure 0004675628
 （方法Ｄ：（Ｓ）−２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 ０℃のイソプロパノール（１８０ｍｌ）中の２−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−７−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブチル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５８ｇ）の撹拌した溶液に、濃塩酸（２０ｍｌ）を添加した。この生じた混合物を周囲温度まで温め、そして１８時間撹拌させた。次いで、この混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とで希釈した。この有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮した。副題の生成物を、黄色の固体として得た（５．５７ｇ、９７％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｅ：（Ｓ）−２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル酸）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２２ｍｇ）の溶液を、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）を添加し、生じた混合物を室温まで温め、２時間撹拌させた。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解させた。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この処理を何回か繰り返した。生じた固体をジエチルエーテル中でスラリーにし、濾過し、そしてさらなるジエチルエーテルで洗浄した。次いで、この固体を減圧下で一定重量まで乾燥させた。これは、白色の固体として副題の生成物を与えた（２３６ｍｇ、８９％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｆ：３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 （Ｓ）−２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル酸（１５ｇ）、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，９６９３に記載されたように調製した）３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ）、ＨＯＢｔ（８．４ｇ）、ＤＭＡＰ（７．２ｇ）、およびＴＨＦ（４５０ｍｌ）の撹拌した混合物を、０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（１１．９ｇ）を添加した。この混合物を１６時間の間で室温まで温め、次いで、減圧下で濃縮させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の泡状の物質として副題の化合物を得た（２４．６ｇ、９６％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｇ：３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 無水ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７．８ｇ）の撹拌した溶液を、０℃で、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（５３．５ｇ）で処理した。生じた混合物を２時間０℃に維持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との１：１の混合物中に注いだ。この有機相を除去し、そしてこの水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の固体として副題の化合物を得た（４１．９ｇ、８８％）；
Figure 0004675628
 （実施例２：Ｓ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、Ａ〜Ｇと類似の方法を用いて調製し、白色の泡状の物質として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例３：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−メチルブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、Ａ〜Ｇと類似の方法を用いて調製し、白色の泡状の物質として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例４：Ｓ−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−バレリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、Ａ〜Ｇと類似の方法を用いて調製し、白色の固体として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例５：Ｓ−３−［２−（７−トリフルオロメチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、Ａ〜Ｇと類似の方法を用いて調製し、白色の固体として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例６：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｈ：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 フッ化カリウム（２．８ｇ）を、無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブロモ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．６ｇ）と２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（９．３ｇ）との撹拌した溶液に、室温で、窒素下で少量ずつ添加した。次いで、この混合物を、酢酸エチルと水とでクエンチする前に、１８時間撹拌した。この有機相を除去し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、灰色がかった白色の固体として副題の生成物を与えた（２１．１ｇ、９６％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｉ：（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 ＮａＢＨ４（１．６５ｇ）を、無水ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．１ｇ）の撹拌した溶液に、−２０℃で、窒素下で少量ずつ添加した。この温度で３時間撹拌した後、この反応を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで希釈した。この有機相を除去し、この水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。白色の固体としての副題の化合物を与えた（１４．６ｇ、７３％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｊ：（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 １０％の炭素保持パラジウム（２．９２ｇ）を、窒素（５×）下で脱気した無水ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ）の溶液に、少量ずつ添加した。この反応を窒素（３×）および水素（５×）下でさらに脱気し、室温で２０分間撹拌した。このパラジウム残留物を濾過によって除去し、そしてこの濾液を濃縮し、白色の固体として副題の化合物を与えた（９．５ｇ、９０％）；
Figure 0004675628
 （Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この表題の化合物を、（方法Ａ〜Ｅに記載されるように調製した）（Ｓ）−２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチル酸および（方法Ｈ〜Ｊに記載されるように調製した）（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、方法Ｆ〜Ｇに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を白色の固体として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例７：Ｓ−３−［２−（７−トリフルオロメチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
Figure 0004675628
 この化合物を、Ａ〜Ｇと類似の方法を用いて調製し、白色の固体として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例８：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｋ：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ）の溶液を、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を少量ずつ添加し、生じた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２時間の間で周囲温度まで温めた。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、この残留物をジクロロメタンに再溶解させた。過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために、この処理を何回か繰り返した。次いで、この固体を減圧下で一定重量まで乾燥させた。この生成物を白色の固体として単離した（８．５ｇ、９７％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｌ：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１００ｍｇ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ）を一度に添加し、この反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、３０分間の間で周囲温度まで温めた。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のエタノール（６０ｍｇ）を添加し、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン
）によって精製し、粘性の油として表題の化合物を得た（６５ｍｇ、６１％）；
Figure 0004675628
 （実施例９：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸プロピルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、方法Ｌに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、粘性の油として単離した（５１％）；
Figure 0004675628
 （実施例１０：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｌに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、粘性の油として単離した（３２％）；
Figure 0004675628
 （実施例１１：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸イソプロピルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｌに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、粘性の油として単離した（２７％）；
Figure 0004675628
 （実施例１２：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ベンジルエス
Figure 0004675628
 これを、方法Ｌに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、粘性の油として単離した（５３％）
Figure 0004675628
 （実施例１３：（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、方法Ｆ〜Ｇに記載される手順と類似の手順を用いて（Ｓ）−２−（１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酪酸（方法Ａ〜Ｅに記載する手順と類似の手順を用いて２−ホルミル安息香酸から調製した）および（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ｈ〜Ｊに記載したように調製した）とを使用して調製した。
この化合物を、Ａ〜Ｇと同様の方法を使用して調製し、白色固体として単離した。
Figure 0004675628
 （実施例１４：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸メチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｍ：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔブチルエステル（７．４ｇ）を、０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸を添加し、そして生じた混合物を、０℃で一時間撹拌し、次いで二時間室温度まで温めた。次いでこの混合物を、減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解した。このプロセスを、過剰なトリフルオロ酢酸を取り除くために数回繰り返した。次いでこの固体を、減圧下で一定重量まで乾燥させた。この生成物を、白色の固体として単離した（６．１ｇ、９４％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｎ：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸メチルエステル）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（１００ｍｇ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ）を、少量ずつ添加し、そして反応物を、２０分間０℃で撹拌し、次いで３０分間室温度まで温めた。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のメタノール（２９ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間室温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色の固体として表題の化合物を生じた（４２ｍｇ、４１％）；
Figure 0004675628
 （実施例１５：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸エチルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載した手順と類似の手順を用いてＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（４１％）；
Figure 0004675628
 （実施例１６：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸プロピルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載したのと同様の方法を使用してＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（７４％）；
Figure 0004675628
 （実施例１７：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載した手順と類似の手順を用いてＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（３９％）；
Figure 0004675628
 （実施例１８：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸イソプロピルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載した手順と類似の手順を用いてＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（３３％）；
Figure 0004675628
 （実施例１９：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ベンジルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載した手順と類似の手順を用いてＳ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸から調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（３６％）；
Figure 0004675628
 （実施例２０：Ｓ−３−［２−（６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｏ：４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド）
Figure 0004675628
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−クロロベンゾイルクロライド（４．５０ｇ）の０℃の溶液へ、エタノール滴中８Ｍ溶液のメチルアミンを添加した。この溶液を、１６時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて３回抽出し、この有機物を、ブライン（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮させ、白色の固体として副題の化合物を生じた（４．３３ｇ；９７％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｐ：２−ホルミル−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド）
Figure 0004675628
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．１ｇ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（３０．１ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液）を添加し、そしてこの溶液を、４５分間環流させた。次いでこの溶液を、０℃まで冷却し、Ｎ−メチルホルムアニリド（９．２７ｍＬ）を、２分かけて滴で添加した。次いでこの溶液を、２時間環流し、次いで室温度まで冷却し、水（８０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。次いでこの溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて３回抽出し、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた茶色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、淡黄色の固体として副題の生成物を得た（２．１３ｇ；５９％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｑ：２−ホルミル−４−クロロ安息香酸）
Figure 0004675628
 ２−ホルミル−４−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．１９ｇ）および１０Ｍ 塩酸（３０ｍｌ）との混合物を、１８時間環流して加熱した。この混合物を、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。次いで、この溶液を、酢酸エチルを用いて洗浄し、次いで２Ｍ塩酸を用いて酸性化した。この生成物を、酢酸エチルを用いて抽出し、そしてこの合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。次いで、この溶液を、濾過し、濃縮した。これにより、黄色の固体として２−ホルミル−４−クロロ安息香酸を得た（２．２２ｇ，７５％）；
Figure 0004675628
 （Ｓ−３−［２−（６−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ａ〜Ｇに記載した手順と類似の手順を用いて２−ホルミル−４−クロロ安息香酸（方法Ｏ〜Ｑに記載したように調製した）から調製した。表題の化合物を、調製用のＨＰＬＣによって単離し、白色の固体として得た；
Figure 0004675628
 （実施例２１：Ｓ−３−［２−（６−トリフルオロメチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 上の化合物を、方法Ａ〜Ｇに記載した手順と類似の手順を用いて２−ホルミル−４−トリフルオロメチル安息香酸（Ｏ〜Ｑに記載した手順と類似の手順を用いて４−トリフルオロメチル安息香酸から調製した）から調製した。表題の化合物を、白色の固体として単離した（９５％、最終工程）；
Figure 0004675628
 （実施例２２：（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｒ：５，６−ジクロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
Figure 0004675628
 ＮａＢＨ４（５．２ｇ）を、窒素下で０℃において一時間にわたって少量ずつ、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，５−ジクロロフタル酸無水物（２０ｇ）の撹拌溶液に添加した。この反応物を、さらに二時間室温まで温めて、氷／１Ｍ ＨＣｌへと注いだ。生じた白色の沈殿物（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシメチル−安息香酸）を、濾過によって回収し、減圧下で乾燥させた。沈殿物を、触媒のｐＴＳＡを用いてトルエン（２００ｍＬ）に懸濁し、１８時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で環流するために加熱した（沈殿物は加熱の間に溶解する）。この反応物を、室温まで冷却し、生じた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、白色の固体として副題の化合物を得た（１４．０ｇ、７５％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｓ：３−ブロモ−５，６−ジクロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン）
Figure 0004675628
 クロロホルム（３０ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１．４５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ）および触媒性ベンゾイル過酸化物の懸濁液を、１時間環流するために加熱した。冷却した後、この反応混合物を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、白色の固体として副題の化合物を得るまで濃縮した（１．８２ｇ、９１％）；
Figure 0004675628
 （方法Ｔ：４，５−ジクロロ−２−ホルミル−安息香酸）
Figure 0004675628
 ５％水溶性ＨＣｌ（１０ｍＬ）および８０％水溶性ジオキサン（２５ｍＬ）中３−ブロモ−５，６−ジクロロ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２．０ｇ）の懸濁液を、加熱し２時間環流した。溶媒を取り除き、生じた残留物を、酢酸エチルに再溶解し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。生じた黄色の固体を、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化させ、白色の固体として副題の化合物を得た（１．１３ｇ、７３％）；
Figure 0004675628
 （（Ｓ，Ｓ）−３−［２−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 0004675628
 この化合物を、方法Ｆ〜Ｇに記載した手順と類似の手順を用いて（Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−酪酸（方法Ａ〜Ｅに記載した手順と類似の手順を用いて４，５−ジクロロ−２−ホルミル−安息香酸［方法Ｒ〜Ｔに記載したように調製した］）および（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ｈ〜Ｊに記載したように調製した）を用いて調製した。表題の化合物を、白色の固体として単離した（９４％、最終工程）；
Figure 0004675628
 （実施例２３：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸シクロヘキシルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載した手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（２４％）；
Figure 0004675628
 （実施例２４：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸シクロペンチルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（４０％）；
Figure 0004675628
 （実施例２５：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール−エステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（４１％）；
Figure 0004675628
 （実施例２６：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸イソブチルエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（７２％）；
Figure 0004675628
 （実施例２７：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸３−ペンタノールエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（２３％）；
Figure 0004675628
 （実施例２８：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸シクロヘプタノールエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（１１％）；
Figure 0004675628
 （実施例２９：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸２−ヒドロキシ−３−メチルブタノールエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（２４％）；
Figure 0004675628
 （実施例３０：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸２−フェニル−２−メチルプロパノールエステル）
Figure 0004675628
 （方法Ｕ：ジクロロメタン（１ｍＬ）中Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（１００ｍｇ）の溶液へ、シクロヘキサン（２ｍｌ）中２−フェニルプロパン−２−イル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４，３２３−３２６に記載したように調製した）（１０３ｍｇ）溶液を添加した。生じた混合物を、３日間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。この化合物をさらに、シクロヘキサン／ジクロロメタン中に懸濁することによって精製した。白色の固体として表題の化合物を得た（６５ｍｇ、５３％）；
Figure 0004675628
 （実施例３１：Ｓ−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸２−メチル−３−ブチン−２−オールエステル）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｕに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（触媒作用的ホウ素トリフルオライドジエチルエーテル複合物を、反応混合物へ添加し、１，１−ジメチルプロピオニル２，２，２−トリクロロアセトイミデートを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，７５６８に記載されるように調製した）。生成物を、白色の固体として単離した（３０％）；
Figure 0004675628
 （実施例３２）
（（Ｓ）−３−［２−（７−クロロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミノ］−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド）
Figure 0004675628
 これを、方法Ｎに記載される手順と類似の手順を用いて調製した。この生成物を、白色の固体として単離した（６７％）；
Figure 0004675628
 本明細書中に引用した文書は、参考として本明細書中で援用される。
発明者らは、本発明の複数の実施形態を記載するが、発明者らの基本的な実施例は、変更され他の実施形態を提供し得ることが明らかであり、この他の実施形態が、本発明の化合物および方法を利用する。従って、本発明の範囲は、上の実施例によって示された特定の実施形態によるよりも添付される特許請求の範囲によって規定されることが理解される。

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004675628
    の化合物であって、ここで：
    Ｘは、−ＯＲ １ であり、
    Ｙは、テトラフルオロフェノキシであり；
    Ｒ１は、Ｃ １〜６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルであり；
    Ｒ３は、水素であり；そして
    Ｒ４は、ハロである；
    化合物。
  2. Ｒ２がエチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、エチルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、Ｈであり、そして、Ｒ４が、Ｃｌである、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｒ １がエチルまたはプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ １ がエチルまたはプロピルであり；Ｒ ２ がエチルであり；Ｒ ３ がＨであり；そしてＲ ４ がＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  8. 以下の化合物
    Figure 0004675628
    Figure 0004675628
    Figure 0004675628
    から選択される、化合物。
  9. 式Ｉ：
    Figure 0004675628
    の化合物を調製するための方法であって、ここで：
    Ｘは、−ＯＲ １ であり、
    Ｙは、テトラフルオロフェノキシであり；
    Ｒ１は、Ｃ １〜６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルであり；
    Ｒ３は、水素であり；そして
    Ｒ４は、ハロであり；
    該方法は、式Ｉの化合物を提供するために、エステル結合またはアミド結合を形成する条件下で、式Ｉ’：
    Figure 0004675628
    の化合物を反応させる工程を包含し、
    ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義されるとおりである、
    方法。
  10. 式Ｉ：
    Figure 0004675628
    の化合物を調製するための方法であって、ここで：
    Ｘは、−ＯＲ １ であり、
    Ｙは、テトラフルオロフェノキシであり；
    Ｒ１は、Ｃ １〜６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６直鎖または分枝鎖アルキルであり；
    Ｒ３は、水素であり；
    Ｒ４は、ハロであり；
    該方法は、式Ｌ
    Figure 0004675628
    の化合物を提供するために、式Ａの化合物および式Ｋ：
    Figure 0004675628
    の化合物を反応させる工程であって、
    ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｋにおける水酸基は、必要に応じて保護される、工程；ならびに
    式Ｉの化合物を提供するために、該式Ｌ
    Figure 0004675628
     の化合物を酸化する工程であって、
    ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、式Ｉについて定義されるとおりである、工程
    を包含する、方法。
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