KR101249668B1 - Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 2-트라이플루오로메틸니코틴아미드 유도체 - Google Patents

Ｈｄｌ-콜레스테롤 상승제로서 2-트라이플루오로메틸니코틴아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병, 예컨대 바람직하게는 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010062667158-pct00023

상기 식에서,
R1 내지 R8은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

ＨＤＬ-콜레스테롤 상승제로서 2-트라이플루오로메틸니코틴아미드 유도체{2-TRIFLUOROMETHYLNICOTINAMIDE DERIVATIVES AS HDL-CHOLESTEROL RAISING AGENTS}
본 발명은 2-트라이플루오로메틸니코틴아미드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 특히 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010062667158-pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 하이드록시알킬; 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬; 및 -CH2-CR9R10-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
R10은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소이고;
R3은 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 알킬설폰일아미노 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
죽상경화증 및 이의 관련 관상동맥질환은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상동맥질환의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 지질은 지단백질에 의해 혈액내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방 및 콜레스테롤 에스터)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 상이한 핵 지질 함량을 갖는 3개의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 및 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 양성적으로 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 음성적으로 연관되어 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 만족스럽게 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시키다(-10 내지 12%). 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병에 유용한 것, 즉, 화학식 I의 화합물이 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방에 특히 유용한 것이 밝혀졌다. 본 발명의 목적은 또한 치료적 활성 농도에서 CB1-수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공한다. 이는, CB1 수용체의 작용제 및 길항제가 둘다 허용되지 않는 중추신경계(CNS) 부작용을 야기할 수 있으므로, CB1-수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용을 손상시키기 때문이다. 이러한 요구조건은, 화학식 I의 화합물이 공지된 CB1-수용체 길항제(국제특허공개 제2006/106054호) 및 혼합된 CB1 수용체 길항제/HDL 콜레스테롤 상승제(국제특허공개 제2008/040651호)와 공통된 구조적인 요소를 공유하므로, 화학식 I의 화합물의 경우에 대해 특히 중요하다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급-알킬" 또는 "C1-7-알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 저급 알킬이다. 저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 상기 정의된 저급 알콕시 기로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는, 예를 들어 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다. 가장 바람직하게는, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. C3-7-하이드록시알킬 기가 바람직하다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직한 "할로겐" 기는 불소 또는 염소이다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-7-알킬"은 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자로 이루어진 1가 탄소환형 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시되고, 사이클로프로필이 특히 바람직하다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬 기로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 사이클로알킬알킬 기의 예는, 예를 들어 -CH2-사이클로프로필, -CH2-CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로펜틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 1 내지 3개의 헤테로원자를 비롯한 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 이환형 방향족 잔기, 예컨대 벤조푸란일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조티엔일을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 티아졸릴이고, 이러한 기는 선택적으로 저급 알킬에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 3-메틸이속사졸릴, 5-메틸이속사졸릴, 피리딜, 3-메틸피리딜, 피리미딘일, 1-메틸이미다졸릴, 2-메틸[1,2,4]트라이아졸릴 및 4-메틸티아졸릴이 특히 바람직하다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1-8-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 상기 정의된 헤테로아릴 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "저급 알킬설폰일" 또는 "C1-7-알킬설폰일"은 R'가 저급 알킬인 기 R'-SO2-를 지칭한다. 저급 알킬설폰일 기의 예는, 예를 들어 메탄설폰일 또는 에탄설폰일이다. 용어 "저급 알킬설폰일아미노" 또는 "C1-7-알킬설폰일아미노"는 R'가 저급 알킬인 기 R'-SO2-NH-를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬설폰일아미노 기는 메탄설폰일아미노이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 살아있는 유기체에 비독성인 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 등과의 화학식 I의 화합물의 염을 포괄한다. 산과의 바람직한 염은 폼에이트, 말레에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산이고, 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010062667158-pct00002
상기 식에서,
R1은 저급 하이드록시알킬; 하이드록시 또는 저급 하이드록시알킬로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬; 및 -CH2-CR9R10-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
R10은 수소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소이고;
R3은 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬 및 저급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소이고;
R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 알킬설폰일아미노 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 저급 할로겐알킬 또는 저급 헤테로아릴알킬이되, 상기 헤테로아릴 기가 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 화합물이다.
R3이 저급 할로겐알킬인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하고, R3이 2,2,2-트라이플루오로에틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 저급 헤테로아릴알킬이되, 상기 헤테로아릴 기가 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하고, R3이 피리딜메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R1이 하이드록시로 치환된 사이클로알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R1이 하이드록시로 치환된 사이클로헥실인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R1이 -CH2-CR9R10-사이클로알킬이고, R9가 메틸이고, R10이 하이드록시인 화합물이고, R1이 -CH2-CR9R10-사이클로프로필이고, R9가 메틸이고, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R1이 저급 하이드록시알킬인 화합물이고, R1이 1-하이드록시메틸-3-메틸부틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R5, R6 및 R7중 하나 이상이 저급 알킬, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 저급 알킬설폰일아미노 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, R5, R6 및 R7중 하나 이상이 할로겐 및 저급 알킬설폰일아미노로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하고, R6이 할로겐 또는 저급 알킬설폰일아미노이고, R5 및 R7이 수소인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다. R6이 클로로인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R5 및 R6이 할로겐이고, R7이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R5 및 R6이 클로로인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(3-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드, 및
이의 모든 약학적으로 허용되는 염.
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 염기성 조건하에 커플링제를 사용하여 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112010062667158-pct00003
[화학식 III]
H-NR1R2
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민의 반응을 위한 커플링제는, 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 바람직한 커플링제는 TBTU이다. 적절한 염기는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민이고, 바람직하게는, 휘니히(Hunig) 염기이다.
선택적으로, 아미드 커플링은 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 아민과의 반응으로 이어지는 II로부터의 상응하는 산 클로라이드 IIa의 형성에 의해 영향을 받을 수 있고, 즉, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IIa]
Figure 112010062667158-pct00004
화학식 III
H-NR1R2
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같다.
선택적으로, 상기 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 염기성 조건 및 Pd 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 아릴 금속 종과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112010062667158-pct00005
[화학식 V]
Figure 112010062667158-pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R8은 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐이고;
M은 보론산 또는 보론산 에스터이다.
아릴 금속 종은 바람직하게는 아릴 보론산 또는 아릴보론산 에스터이다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는 염기, 바람직하게는 나트륨 카본에이트의 존재하에 사용되는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 착물이다. X는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 X는 브로모 또는 요오도이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 제공된 방법 및 하기 반응식 1에 기술된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 하기 제공되거나 실시예에 제공된 방법과 유사한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010062667158-pct00007
반응식 1에 따른 과정에 따라서, 화합물 AA(5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터, CAS 등록 번호 862111-61-3)는 출발 물질로서 사용될 수 있다. AA는 문헌의 과정(국제특허공개 제2005/073192호)에 따라서 에틸-4,4,4-트라이플루오로아세테이토아세테이트 및 아크릴아미드로부터 2 단계 순서로 제조될 수 있다.
화합물 AB는 트라이페닐포스핀 및 활성화제, 예컨대 다이에틸아조 다이카복실레이트의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들어 THF중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 50℃의 온도에서 적절히 치환된 1차 또는 2차 알콜 R3-OH와의 미초노부(Mitsonobu) 반응에 의해 AA로부터 제조될 수 있다.
이어서, 화합물 AC는 당해 분야에 공지된 방법에 의한 화합물 AB의 비누화, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 THF 및 물의 혼합물중에서 알칼리금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 하이드록사이드에 의한 비누화에 의해 수득할 수 있다.
후속 단계에서, 화학식 AF의 화합물은 적절한 아미드 결합 형성 반응에 의해 화합물 AC 및 상응하는 화학식 R1R2NH의 아민(III)으로부터 수득된다. 이러한 반응은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)가 사용되어 상기 변형에 영향을 줄 수 있다. 편리한 방법은 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 다이메틸폼아미드중에서, 예를 들어 TBTU 및 염기, 예를 들어 휘니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다. 선택적으로, 상응하는 산 클로라이드는, 선택적으로 염기의 존재하에 후속적으로 화학식 III의 아민과 반응하여 화학식 AF의 화합물을 제공하는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 산 AC로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 더욱 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착물 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 나트륨 카본에이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드 또는 톨루엔중에서 화학식 B의 적절히 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 AF와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 1에 기술된 비누화, 아미드 커플링 및 스즈끼(Suzuki) 반응은 필수적으로 상기 순서로 실행될 필요는 없다. 선택적인 실행가능한 순서는 스즈끼 반응(AB -> AD), 이어서 비누화(AD -> AG) 및 최종적으로 화학식 I의 화합물에 도달하기 위한 아미드 커플링이다.
상기한 바와 같은 출발 물질 AA를 제조하기 위한 문헌의 과정은 수율이 낮고, 제 1 단계에서 중합 부산물을 생성하고, 일반적으로 가치를 높이는데 적절하지 않다(문헌[Brown et al., Organic Process Research & Development (1997), 1(5), 370-378] 참고). 유리하게는, 화합물 AA는 아크릴로일클로라이드 및 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로-2-부텐산 에스터로부터 제조되고, 브롬화, 탈브롬화수소화 및 브롬화 순서가 이어진다. 이러한 선택적인 과정(반응식 2)이 실험 부분에 기술되어 있고, 보다 높은 수율의 이점을 갖고, 제 1 단계에서의 중합 부산물을 피한다.
[반응식 2]
Figure 112010062667158-pct00008
상기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. "HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병"은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질병을 의미한다. 바람직하게는, 상기 질병은 죽상경화증, 말초혈관질환 및 이상지질혈증이다. 가장 바람직하게는, 질병은 이상지질혈증이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방용의 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 화합물과의 조합 또는 결합에 유용하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예를 들어 구강제의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담쳬 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100mg, 특히 약 1 내지 50mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 5 내지 50mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 가치 있는 약리학적 특성을 측정하기 위하여 수행되었다.
콜레스테롤 유출 어세이
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트중 THP-1 세포의 동형 배양에서 측정한다. 세포를 150,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA(100 ng/㎖)를 72시간 동안 10% 소 태아 혈청, 3 ㎕/ℓ의 b-머캡토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 대식세포로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 2% FCS, 50 ㎍/㎖ 아세틸화된 LDL, 및 10 μCi/㎖ [3H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지에 37℃에서 48시간 동안 적재하였다. 적재 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 1 mg/㎖ 지방산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터의 해당 화합물과 함께 배양하였다. 배양 시 세포를 1회 세척하고, 화합물의 존재하에 1 mg/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에 10 ㎍/㎖ 아포지단백질 AI를 추가로 6시간 동안 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양에 이어서, 방사성을 상청액에서 측정하고, 콜레스테롤 유출을 DMSO만으로 처리된 동형 배양균에 대한 자극의 백분율로서 나타낸다. 시그모이드 곡선을 XLfit3 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.)로 정합하고, EC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 어세이에서 0.1 내지 3.0μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 1.5μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
Figure 112010062667158-pct00009
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 친화도
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 친화도를 국제특허공개 제2006/106054호 36면에 기술된 바와 같이 측정하였다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체에 대한 친화도가 국제특허공개 제2006/106054호의 화합물에 비해 단지 부족한 정도인 것으로 나타난다.
본 발명의 화합물은 CB1-수용체 결합 어세이에서 1μM로부터 30μM 초과까지의 범위의 IC50 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10μM 초과부터 30μM 초과까지의 범위의 IC50 값을 갖는다.
Figure 112010062667158-pct00010
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가의 증명은 당해 분야에 널리 공지된 하기 생체내 어세이를 통해 달성될 수 있다.
음식-공급한 마른 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
화합물을 p.o. 위관영양법에 의해 투여하여, 혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 음식-공급한 마른 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 래트로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화학식 I의 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 래트로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안(Gaussian) 분포를 추정하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
고 지방 식단-공급한 비만 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 또한 화합물의 28 또는 29일 투여 후 비만 수컷 스프라그-돌리에서 측정하였다. 10주령의 수컷 스프라그-돌리에게 3주 동안 고 지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리의 시작 1주 전에 평가된 균등한 BW 및 FI에 따른 군으로 분배하였다. 처리를 식품-애드믹스로서 투여하였다. 29일째에 식후 조건, 즉 식품을 제거한 후 4시간에 약간의 마취하에 아침에 혈액을 채취하였다(레트로-오비탈(retro-orbital) 방법). 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관을 채취하였다(예를 들어, 간, 지방). 색도계 효소적 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 매일 투여 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 최종 처리로부터 2시간 경과하고, 4시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 어세이(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.
콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 또한 콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서 측정하였다. 10 %(w/w) 포화 지방 및 0.05 %(w/w) 콜레스테롤이 강화된 음식 식단이 동물에게 공급된 것을 제외하고는, 프로토콜은 상기한 바와 동일하다. 동물은 화합물 투여를 개시하기 2주 전에 이러한 고 지방 식단을 수용하였고, 이러한 식단은 본 연구 기간 내내 계속되었다. 2주 예비처리는 혈장 콜레스테롤 및 중성지방 수준의 증가를 야기하고, LDL-C 및 중성지방 변화의 보다 양호한 평가를 가능하게 한다.
실시예
실시예 1
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(CAS 등록 번호 862111-61-3)(5.0g, 16mmol)를 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해시켰다. 트라이플루오로에탄올(1.37㎖, 19mmol), 트라이페닐포스핀(5.0g, 19mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(3.7㎖, 19mmol)를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 및 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 진공중에 농축하였다. 다이클로로메탄:헵탄 1:2를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다, MS(ISP) 397(M+H)+.
b) 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(4.0g, 10mmol)를 테트라하이드로푸란(70㎖) 및 물(5㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.26g, 30mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 환류-온도에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 염산(1N)을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과 후 건조하고, 백색 고체로서 단리하였다(정량); MS(ISP) 365.8, 367.8(M-H).
c) 5-브로모-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산(1.1g, 3.0mmol)을 DMF(25㎖)에 용해시켰다. TBTU(1.06g, 3.3mmol), N,N-다이이소프로필에틸 아민(2.54㎖, 15mmol) 및 α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로판 메탄올(0.38g, 3.3mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 나트륨 하이드록사이드 용액(0.5N) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(0.38g)을 수득하였다, MS(ISP) 462.9, 464.9(M-H)+.
d) 5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
5-브로모-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드(0.09g, 0.19mmol)를 톨루엔(4㎖) 및 다이메틸폼아미드(0.3㎖)에 용해시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) CH2Cl2(8mg, 0.010mmol), 4-클로로페닐보론산(32mg, 0.20mmol) 및 나트륨 카본에이트 용액(2M, 0.20㎖)을 교반하에 상기 용액에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 15시간 동안 90℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 상을 분리하고, 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, MgSO4로 건조하고, 휘발 물질을 진공중에 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 검으로서 표제 화합물(53mg)을 수득하였다; MS(ISP) 497.2(M)+.
실시예 2
N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
출발 물질로서 5-브로모-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 531.0, 533.0(M)+.
실시예 2A
N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (R)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로판 메탄올을 사용하여 실시예 1c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 462.9, 464.9(M-H).
b) N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 531.0(M+H)+.
실시예 2B
N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (S)-α-(아미노메틸)-α-메틸-사이클로프로판 메탄올을 사용하여 실시예 1c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 465.0, 467.1(M+H)+.
b) N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 531.1(M+H)+.
실시예 3
5-(3-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
출발 물질로서 5-브로모-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 3-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 531.0, 497.1(M)+.
실시예 4
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 1c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 467.0(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 497.2(M)+.
실시예 4A
5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (1S,2S)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여 실시예 1c와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 465.1, 467.1(M+H)+.
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다, MS(ISP) 497.1(M+H)+.
실시예 4B(방법 A)
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 1,4,5,6-테트라하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터
아크릴로일클로라이드(600㎖, 6.95mol)를 15분의 기간에 걸쳐 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로-2-부텐산 에틸 에스터(529㎖, 3.47mol)에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반하에 온도를 80℃까지 천천히 상승시키고(HCl 기체 방출), 80℃에서 5시간 동안 유지하였다. 40℃에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔(2ℓ) 및 n-헵탄(2ℓ)으로 희석하여 생성물을 침전시키고, 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 톨루엔/n-헵탄(1:2; 4 x 100㎖)으로 세척하고, 40℃에서 5시간 동안 진공중에 건조하였다. 이러한 과정을 통해 백색 고체로서 표제 화합물(286g, 35%)을 수득하였다, MS(ISP) 236.1(M-H)-. 모액을 농축하고, 톨루엔/n-헵탄(1:10)을 첨가하여 29.8g의 제 2 수확물을 수득하였다.
b) 1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터
N-브로모석신이미드(113g, 0.60mol)를 테트라클로로메탄(450㎖)중 1,4,5,6-테트라하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(136.15g, 0.57mol)의 현탁액에 첨가하였다. 교반하에 온도를 70℃까지 천천히 상승시키고, 환류 온도를 20시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(1,000㎖) 및 다이클로로메탄(1,000㎖)으로 추출하였다. 수 상을 다이클로로메탄(2 x 500㎖)으로 2회 더 추출하고, 다이클로로메탄 상을 물(2 x 1,000㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(153.4g)을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
c) 5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터
N-브로모석신이미드(124.3g, 0.66mol)를 테트라하이드로푸란(1,500㎖)중 1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(157.6g, 0.60mol)의 용액에 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매의 2/3을 진공중에 제거하고, 잔류하는 물질을 분할식으로 교반하에 차가운 물(20ℓ)에 부었다(15분). 생성물을 침전시키고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(6 x 200㎖)로 광범위하게 세척하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2,000㎖)에 용해시키고, MgSO4로 건조하고, 약 300㎖의 부피까지 농축하였다. 이러한 용액을 n-헵탄(800㎖)에 적가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하고, n-헵탄/에틸 아세테이트(4:1, 4 x 50㎖)로 세척하고, 건조하여(진공, 40℃) 백색 고체로서 표제 화합물(93g)을 수득하였다. 모액을 농축하고, n-헵탄/에틸 아세테이트(3:1, 150㎖)를 첨가하여 16.4g의 제 2 수확물을 수득하였다.
d) 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(111g, 0.35mol)를 테트라하이드로푸란(1,600㎖)에 용해시켰다. 트라이플루오로에탄올(38㎖, 0.53mol), 트라이페닐포스핀(117g, 0.42mol) 및 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(89.4㎖, 0.42mol)를 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 1시간 동안, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, n-헵탄(3.8ℓ)에 붓고, 80% 메탄올(2 x 3.8ℓ)로 추출하였다. 메탄올 상을 추가로 3.8ℓ의 n-헵탄으로 추출하고, n-헵탄 상을 합하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공중에 제거하여 황색을 띤 오일로서 표제 화합물(121.5g)을 수득하였다.
f) 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(244g, 0.61mol)를 테트라하이드로푸란(2,100㎖) 및 물(700㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(77g, 1.85mol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 염산(2N, 750㎖)으로 산성화시켰다. 혼합물을 다이에틸에터(1 x 1,500㎖, 1 x 1,000㎖)로 추출하고, 유기 상을 염수(1,000㎖)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(224g)을 수득하였다; MS(ISP) 365.9, 367.9(M-H).
g) 5-브로모-N-((1RS,2SR)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
TBTU(90.2g, 0.28mol), N,N-다이이소프로필 에틸아민(219㎖) 및 시스-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(42.6g, 0.28mol)를 DMF(900㎖)중 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산(94.0g, 0.255mol)의 용액에 교반하에 첨가하였다. 온도는 35℃까지 상승하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 45℃에서 높은 진공하에 농축하였다. 잔사를 차가운 1N-NaOH(2ℓ) 및 에틸 아세테이트(1 x 2.5ℓ, 1 x 1.5ℓ)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 x 1.5ℓ)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조하고, 진공중에 약 800 내지 900㎖ 부피까지 농축하였다. 생성물을 침전시키고, 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1(4 x 50㎖)로 세척하고, 40℃에서 18시간 동안 진공중에 건조하여 표제 화합물(75.8g, 백색 고체)을 수득하였다; MS(ISP) 465.0, 467.0(M+H)+.
h) 5-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
5-브로모-N-((1RS,2SR)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드(103g)를 용리액으로서 5% 이소프로판올/n-헵탄을 사용하는 키랄팩(ChiralPak) AD상에서 키랄 크로마토그래피하였다. 생성물을 제 2 피크로서 용리하고, 용매를 증발시킨 후, 백색 고체로서 표제 화합물(43.3g)을 수득하였다, MS(ISP) 465.0, 467.0(M+H)+;
Figure 112010062667158-pct00011
= +19.1°.
i) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-클로로페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 497.1(M+H)+;
Figure 112010062667158-pct00012
= +22.2°.
실시예 4B(방법 B)
5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(2g, 5.05mmol)를 에탄올(30㎖)에 용해시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) CH2Cl2(41.2mg, 0.05mmol), 4-클로로페닐보론산(828.8mg, 5.3mmol), 물(4.8㎖) 및 리튬 하이드록사이드(246.7mg, 10.1mmol)를 교반하에 상기 용액에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 2.5시간 동안 70℃까지 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 물(12㎖) 및 리튬 하이드록사이드(370.0mg, 15.1mmol)를 첨가하고, 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(40㎖) 및 톨루엔(40㎖)으로 처리하고, 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물(30㎖)로 추출하였다. 합한 수 상을 HCl 2N으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 휘발 물질을 진공중에 제거하였다. 잔사를 에탄올(6㎖)에 용해시키고, 물(12㎖)로 처리하고, 결정화하여 연갈색 결정으로서 표제 화합물(1.82g)을 수득하였다; MS(ISN) 398.0(M-H)-.
b) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산(1.5g, 3.75mmol)을 THF(15㎖) 및 DMF(11.4㎕)의 혼합물에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.52㎖, 6.0mmol)를 교반하에 상기 용액에 첨가하고, 이에 의해 실온에서 1시간 후 상응하는 산 클로라이드를 형성하였다. (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실-암모늄; 클로라이드(608.9mg, 4.02mmol)를 THF(6㎖) 및 물(6㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이러한 용액을 NaOH 32%(1.74㎖, 18.8mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 산 클로라이드를 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120㎖)에 붓고, 형성된 침전물을 여과하였다. 갈색 결정을 환류하에 에탄올(12㎖)에 용해시키고, 실온까지 냉각하고, 물(10㎖)로 처리하고, 여과하고, 건조하여 밝은 회색 결정으로서 표제 화합물(1.62g)을 수득하였다; MS(ISP) 497.1(M+H)+.
c) N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아미드
(1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올 염산(25.0g, 164.9mmol)을 아세톤(160㎖)에 용해시켰다. 수성 나트륨 카본에이트(163.7㎖, 169.8mmol) 및 10분내에 아세트산 무수물을 0℃에서 교반하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실온에서 에탄올(200㎖)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 여과하고, 용매를 증발시키고, 다이클로로메탄(300㎖)으로 처리하고, 환류하에 2시간 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 여액의 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(25.9g)을 수득하였다; MS(ISP) 158.2(M+H)+.
d) (3aR,7aS)-2-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-벤조옥사졸-3-윰; 클로라이드
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아미드(26.0g, 163.7mmol)를 다이클로로메탄(200㎖)에 용해시키고, 0℃에서 10분내에 티온일 클로라이드(50.4㎖, 687.5mmol)로 처리하였다. 반응물을 1시간내에 실온까지 가온하고(주황색 침전물), 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 정량적인 수율로 표제 화합물을 수득하였다(약 90% 순도); MS(ISP) 140.3(M+H)+.
e) (1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실-암모늄; 클로라이드
(3aR,7aS)-2-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-벤조옥사졸-3-윰; 클로라이드(33g, 159.7mmol)를 물(330㎖) 및 HCl(25%, 229㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 냉각하고, 스피드엑스(speedex)상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 환류하에 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 TBME(300㎖)로 처리하였다. 형성된 결정을 여과하고, 건조하여 백색 결정으로서 표제 화합물(14.2g)을 수득하였다; MS(ISP) 116.1(M+H)+.
실시예 4C
5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
h) 5-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
5-브로모-N-((1RS,2SR)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드(103g)를 용리액으로서 5% 이소프로판올/n-헵탄을 사용하는 키랄팩 AD상에서 키랄 크로마토그래피하였다. 생성물을 제 1 피크로서 용리하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(42.4g)을 수득하였다, MS(ISP) 465.0, 467.0(M+H)+;
Figure 112010062667158-pct00013
= -19.8°.
i) 5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-클로로페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 497.1(M+H)+;
Figure 112010062667158-pct00014
= -20.0°.
실시예 5
N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터
출발 물질로서 5-브로모-1,6-다이하이드로-6-옥소-2-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카복실산 에틸 에스터(CAS 등록 번호 862111-61-3) 및 2-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1a와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 407.1(M+H)+.
b) 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
출발 물질로서 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 375.0(M-H)+.
c) 5-브로모-N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 rac-류신올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 476.1(M+H)+.
d) N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-메탄설폰일아미노페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 567.2(M)+.
실시예 6
N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
출발 물질로서 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 4-메탄설폰일아미노페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 556.1(M+H)+.
실시예 7
5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드의 제조
a) 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 (1R,2R)-2-아미노-사이클로헥산올을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 476.1(M+H)+.
b) 5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
출발 물질로서 5-브로모-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 및 3,4-다이클로로페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게 합성하였다, MS(ISP) 540.1(M+H)+.
실시예 8
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010062667158-pct00015
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 및 350mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예 9
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010062667158-pct00016
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 10
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112010062667158-pct00017
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012082176113-pct00018

    상기 식에서,
    R1은 하이드록시-C1-7-알킬, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬 또는 -CH2-CR9R10-C3-7-사이클로알킬이고;
    R9는 C1-7-알킬이고;
    R10은 하이드록시이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 할로겐-C1-7-알킬 또는 피리디닐-C1-7-알킬이고;
    R4 및 R8은 서로 독립적으로 수소이고;
    R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-7-알킬설폰일아미노이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 피리디닐-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시-C3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -CH2-CR9R10-C3-7-사이클로알킬이고, R9가 메틸이고, R10이 하이드록시인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R5, R6 및 R7중 하나 이상이 할로겐 또는 C1-7-알킬설폰일아미노인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R6이 할로겐 또는 C1-7-알킬설폰일아미노이고, R5 및 R7이 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 할로겐이고, R7이 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    5-(4-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    N-((R)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    N-((S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-5-(3,4-다이클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    5-(3-클로로-페닐)-N-(2-사이클로프로필-2-하이드록시-프로필)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    N-(1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드,
    N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-5-(4-메탄설폰일아미노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드, 및
    5-(3,4-다이클로로-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(피리딘-2-일메톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    5-(4-클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-사이클로헥실)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-니코틴아미드인 화학식 I의 화합물.
  14. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기성 조건하에 커플링제를 사용하여 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기성 조건 및 Pd 촉매의 존재하에 하기 화학식 V의 아릴 금속 종과 커플링시키는 단계, 및 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112012082176113-pct00019

    화학식 III
    H-NR1R2
    화학식 IIa
    Figure 112012082176113-pct00020

    화학식 IV
    Figure 112012082176113-pct00021

    화학식 V
    Figure 112012082176113-pct00022

    상기 식에서,
    R1 내지 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐이고;
    M은 보론산 또는 보론산 에스터이다.
  15. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  16. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항 및 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    이상지질혈증의 치료 또는 예방용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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