JP5442711B2 - Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての２−トリフルオロメチルニコチンアミド誘導体 - Google Patents

Ｈｄｌ−コレステロール上昇剤としての２−トリフルオロメチルニコチンアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、２−トリフルオロメチルニコチンアミド誘導体、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、特にＨＤＬ−コレステロール上昇剤として有用である。
特に本発明は、式
Figure 0005442711
［式中、
Ｒ１は、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）、及び−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、及び低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、水素であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。
アテローム動脈硬化症及びそれに関連する冠動脈心疾患は、工業先進国における主な死亡原因である。冠動脈心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関することが示されている。脂質は、血中でリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコア及び極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量が異なる、異なる３種の血漿リポタンパク質がある：コレステリルエステル（ＣＥ）に富む低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；同様にコレステリルエステル（ＣＥ）に富む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）に富む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、その異なる浮上密度又はサイズに基づいて分離することができる。
高ＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドレベルとは、正に相関しており、一方高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、心血管疾患の発症リスクと負に相関している。
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを顕著に増加させることができるが、重大な認容性の問題があり、このためコンプライアンスが低下する。フィブラート類及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールをわずかに（−１０〜１２％）上昇させる。結果として、血漿ＨＤＬレベルを顕著に高めることができる、認容性良好な薬剤に対する顕著な未だ満たされていない医学的ニーズがある。
したがって、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための医薬として有用でありうる。
加えて、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化因子、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸吸着剤（bile acid sequestrant）である別の化合物と併用することができる。
したがって、本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式Ｉで示される化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防に有用であり、すなわち、式Ｉで示される化合物は、脂質異常症の治療及び／又は予防に特に有用であることが見出された。本発明の目的は、また、治療活性濃度でＣＢ１−レセプターと相互作用しない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１−レセプターリガンドが、ＣＢ１レセプターのアゴニスト及びアンタゴニストの両方としてＨＤＬ−コレステロール上昇剤の治療有用性を損ない、容認できないＣＮＳ副作用を導くおそれがあるからである。式Ｉで示される化合物が、公知のＣＢ１−レセプターアンタゴニスト（国際公開公報第２００６／１０６０５４号）及び混合ＣＢ１レセプターアンタゴニスト／ＨＤＬコレステロール上昇剤（国際公開公報第２００８／０４０６５１号）と共通の構造要素をもつことから、この要件はそれらの化合物にとって特に重要である。
特に示さない限り、本明細書において本発明を記載するために使用した様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を説明する。
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価アルキル基を表す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’はアルキルである）を表す。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルコキシ基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましいのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素又は塩素である。
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで、単置換又は多置換されている低級アルキル基を表す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書に具体的に例示されている基である。
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環基を表す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基を例とし、シクロプロピルが特に好ましい。
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、上記と同義のシクロアルキル基で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロペンチル及び本明細書に具体的に例示されている基である。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル、又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びベンゾチエニルなどの、１〜３個のヘテロ原子を含めて９〜１０個の環原子を有する、二環式芳香族部分が含まれる。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、及びチアゾリルであって、これらの基は、場合により低級アルキルにより単置換又は二置換されていてもよい。特に好ましいのは、３−メチルイソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピリジル、３−メチルピリジル、ピリミジニル、１−メチルイミダゾリル、２−メチル［１，２，４］トリアゾリル及び４−メチルチアゾリルである。
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−８−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロアリール基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基を表す。
「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。低級アルキルスルホニル基の例は、例えばメタンスルホニル又はエタンスルホニルである。「低級アルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」という用語は、Ｒ’−ＳＯ２−ＮＨ−基（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。好ましい低級アルキルスルホニルアミノ基は、メタンスルホニルアミノである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸又は有機酸との、式（Ｉ）で示される化合物の塩であって、生物に無毒の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
詳細には、本発明は、一般式
Figure 0005442711
［式中、
Ｒ１は、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルにより置換されている）、及び−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、及び低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ８は、水素であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ３が低級ハロゲンアルキル又は低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）である化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３が低級ハロゲンアルキルである式Ｉで示される化合物であり、Ｒ３が２，２，２−トリフルオロエチルである式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
同様に好ましいのは、Ｒ３が低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルにより単置換若しくは二置換されている）である式Ｉで示される化合物であり、Ｒがピリジルメチルである式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
さらに、Ｒ１がヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、本発明の式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロヘキシルである化合物が特に好ましい。
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がヒドロキシである化合物であり、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロプロピルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がヒドロキシである、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ１が低級ヒドロキシアルキルである化合物であり、Ｒ１が１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルである式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
同様に好ましいのは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される、本発明の式Ｉで示される化合物である。
さらに、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、ハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノより選択される、式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ６がハロゲン又は低級アルキルスルホニルアミノであり、Ｒ５及びＲ７が水素である、式Ｉで示される化合物がさらに好ましい。特に好ましいのは、Ｒ６がクロロである、式Ｉで示される化合物である。
同様に好ましいのは、Ｒ５及びＲ６がハロゲンであり、Ｒ７が水素である、本発明の式Ｉで示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ５及びＲ６がクロロである、式Ｉで示される化合物である。
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、以下：
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
及びそれらの全ての薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
特に好ましいのは、５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、本発明の式Ｉで示される化合物である。
本発明の式Ｉで示される化合物は、式
Figure 0005442711
［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、本明細書において前記と同義である］
で示される化合物を、式
Figure 0005442711
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において前記と同義である］
で示されるアミンと、塩基性条件でカップリング剤の助けを借りてカップリングさせること、及び
所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む工程により調製することができる。
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示されるアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤はＴＢＴＵである。適切な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、好ましくはヒューニッヒ塩基が含まれる。
又は、アミドカップリングは、ＩＩから対応する酸塩化物ＩＩａを形成させ、次にそれを式ＩＩＩで示されるアミンと反応させ、式Ｉで示される化合物を得ることにより影響を及ぼすことができ、すなわち、本発明の式Ｉで示される化合物は、式
Figure 0005442711
［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、本明細書において前記と同義である］で示される化合物を式
Figure 0005442711
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において前記と同義である］で示されるアミンとカップリングさせること、及び所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む工程により調製することができる。
又は、その化合物は、
式
Figure 0005442711
［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書において前記と同義である］で示される化合物を、式
Figure 0005442711
［式中、Ｒ４〜Ｒ８は、本明細書において前記と同義であり、Ｍはボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］で示されるアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下の塩基性条件でカップリングさせること、及び
所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む工程により調製することができる。
アリール金属種は、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルである。パラジウム触媒は、好ましくは塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ錯体であり、その触媒は、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で使用される。Ｘはハロゲンであり、さらに好ましくはＸはブロモ又はヨードである。
したがって、式Ｉで示される化合物は、実施例に示される方法によって、下記スキーム１に記載されるような合成にしたがって製造することができる。出発物質は、市販されているか、或いは下記若しくは実施例に示される方法に類似の方法により、又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。
Figure 0005442711
スキーム１の手順にしたがって、化合物ＡＡ（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号８６２１１１−６１−３）を出発物質として使用することができる。ＡＡは、文献（国際公開公報第２００５／０７３１９２号）の手順にしたがってエチル−４，４，４，−トリフルオロアセタトアセテート及びアクリルアミドから２段階順序により調製することができる。
化合物ＡＢは、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、０℃〜溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは５０℃で、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下で、適切に置換されている第一級又は第二級アルコールＲ３−ＯＨとの光延反応によりＡＡから調製することができる。
次に、化合物ＡＣは、当技術分野において公知の方法による化合物ＡＢのけん化により、例えば適切な溶媒、例えばＴＨＦと水の混合物中のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いたけん化により得ることができる。
以下の段階では、式ＡＦで示される化合物は、化合物ＡＣ及び式Ｒ１Ｒ２ＮＨ（ＩＩＩ）で示される対応するアミンから適切なアミド結合形成反応により得られる。これらの反応は、当技術分野で公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を、そのような変換に影響を及ぼすために採用することができる。好都合な方法は、例えば室温の不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でＴＢＴＵ及び塩基、例えばヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）を使用することである。又は、対応する酸塩化物は、当技術分野で周知の方法により酸ＡＣから調製することができ、次にそれを式ＩＩＩで示されるアミンと、場合により塩基の存在下で反応させ、式ＡＦで示される化合物が得られる。
式Ｉで示される化合物はまた、ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの不活性溶媒中で、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒、さらに好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及び塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在下で、適切に置換されている式Ｂで示されるアリール金属種、好ましくはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとＡＦをカップリングさせることにより調製することができる。
スキーム１に記載されるようなけん化、アミドカップリング及び鈴木反応は、必ずしもこの順序で行う必要はない。代替的な実行可能な順序は、鈴木反応（ＡＢからＡＤ）に続いて、けん化（ＡＤからＡＧ）を行い、最終的にアミドカップリングを行って、式Ｉで示される化合物に到達することであろう。
上記出発物質ＡＡを調製するための文献の手順は低収率であり、最初の段階で重合副生成物に悩み、一般に大規模化に適さない（Brown et al. Organic Process Research & Development (1997), 1(5), 370-378参照）。好都合には、化合物ＡＡは、アクリロイルクロリド及び３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エステルに続く、臭素化、脱臭化水素、臭素化の順序から調製することができる。この代替手順（スキーム２）を実験の部に説明するが、より高い収率となって第１段階での重合副生成物を回避するという利点がある。
Figure 0005442711
上記のように、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。「ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患」は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症などの疾患を意味する。好ましくは、そのような疾患は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、及び脂質異常症である。最も好ましくは、その疾患は脂質異常症である。
したがって、本発明はまた、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防に有用な、上記と同義の化合物並びに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む薬学的組成物に関する。
したがって、本発明は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧、及び糖尿病、肥満又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防のための、上記と同義の薬学的組成物に関する。
別の態様では、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、その方法は、それを必要とする患者に、式Ｉで示される化合物の治療有効量を投与することを含む。
加えて、本発明は、ＨＤＬ上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、上記と同義の式Ｉで示される化合物の使用に関する。
加えて、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化因子、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン若しくは他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する調剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸吸着剤からなる群より選択される別の化合物と組合せて、又は別の化合物に関連させて有用である。
式Ｉで示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の薬学的組成物の形態で使用することができる。それらは、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル及び軟カプセル、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の形態で、口内に、例えば口腔剤（buccal cavities）の形態で、直腸内に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば筋肉内、静脈内若しくは皮下注射用の注射液若しくは輸液の形態で、又は局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
薬学的組成物の製造は、既述の式Ｉで示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療的に有益な物質と組合せて、適切な無毒で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の薬学的佐剤と一緒に、ガレノス投与形態にすることにより、任意の当業者によく知られているであろう方法で実施することができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びゼラチン硬カプセル用の担体物質として使用することができる。ゼラチン軟カプセルに適した担体物質は、例えば植物油、ろう、脂肪並びに半固形及び液体ポリオールである（しかしゼラチン軟カプセルの場合には、活性成分の性質に応じて担体が必要ないことがある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪及び半流動体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ろう、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠性改良剤、香味改良材、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、溶解補助剤、着色料及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が、薬学的佐剤として考慮される。
式Ｉで示される化合物の治療有効量又は薬用量は、防除する疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与様式に応じて広い範囲内を変動することがあり、もちろんそれぞれ特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。成人の患者について、約１〜１００mg、特に約１〜５０mgの１日量が考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物は、１日あたり１個又は複数個の投薬単位、例えば１〜３個の投薬単位で投与することができよう。
薬学的組成物は、好都合には約１〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの式Ｉで示される化合物を含有する。
以下の試験は、式Ｉで示される化合物の活性及びそれらの有益な薬理学的性質を決定するために実施した。
コレステロール搬出アッセイ
本発明の化合物がコレステロールの搬出を刺激する能力を、９６ウェルマイクロプレート中のＴＨＰ−１細胞の同型培養で決定する。細胞を１５００００個／ウェルの初密度で蒔き、１０％ウシ胎児血清、３μl/Lのｂ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でＰＭＡ（１００ng/ml）を添加して７２時間マクロファージに分化させる。細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、２％ ＦＣＳ、５０μg/mlアセチル化ＬＤＬ、及び１０μＣi/ml ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を３７℃で４８時間ロードする。ロード後に、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、１mg／Ｍｌ無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＤＭＳＯ溶液からの関心がもたれる化合物と共に追加的に２４時間インキュベーションする。インキュベーションしてから細胞を１回洗浄し、化合物の存在下で１mg／Ｍｌ ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１０μg/mlアポリポタンパク質ＡＩを添加することにより、追加的に６時間コレステロールの搬出を誘導する。インキュベーション後に、上清中の放射能を決定し、コレステロールの搬出を、ＤＭＳＯのみで処理された同型培養に対する刺激率として表現する。XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用してＳ字曲線をあてはめ、ＥＣ５０値を決定した。
本発明の化合物は、コレステロール搬出アッセイで０．１μM〜３．０μMのＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMのＥＣ５０値を有する。
Figure 0005442711
カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する親和性
カンナビノイドＣＢ１レセプターに対する本発明の式Ｉで示される化合物の親和性は、国際公開公報第２００６／１０６０５４号の３６頁に記載されたように決定した。驚くことに、本発明の化合物は、国際公開公報第２００６／１０６０５４号の化合物に比べて、ＣＢ１レセプターに対して低い親和性しか示さない。
本発明の化合物は、ＣＢ１−レセプター結合アッセイで１μM〜＞３０μMのＩＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、＞１０μM〜＞３０μMのＩＣ５０値を有する。
Figure 0005442711
本発明の化合物の生物学的活性のさらなる実証は、当技術分野において周知の、以下のインビボアッセイにより果たすことができる。
痩せた固形飼料給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
式Ｉで示される化合物が血漿脂質レベルに及ぼす効果は、ｐ．ｏ．強制投与により化合物を投与された、痩せた固形飼料給餌Sprague-Dawleyラットにおいて決定した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。式Ｉで示される化合物は、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ラットから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−Ｃは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿から決定した。
肥満高脂肪食給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、化合物を投与した２８〜２９日後の肥満雄性Sprague Dawleyラットでもまた決定した。１０週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに３週間高脂肪食を給餌した。処置を開始する１週間前に評価した均一なＢＷ及びＦＩによって肥満ラットを群に振り分けた。食品混合物として処置を施行した。２９日目に、食後条件、すなわち食餌を除去してから４時間後の午前中に、軽度麻酔下で血液を採取した（後眼窩法）。低速遠心分離により血漿を血液から分離し、選ばれた器官を取り出した（例えば肝臓、脂肪）。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドは、比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより決定した。ＨＤＬ−Ｃは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿から決定した。
ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を決定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物は、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析にために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールレベルは、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用してもまた定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿から決定した。
コレステロール／脂肪給餌ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性は、コレステロール／脂肪給餌ハムスターでもまた決定した。１０％(w/w)飽和脂肪及び０．０５％(w/w)コレステロールを強化した固形飼料を動物に給餌する以外に、プロトコールは上記と同様である。化合物の投与を開始する２週間前に動物にこの高脂肪食を与え、実験全体にわたりこの食餌を継続した。２週間の前処置は、血漿コレステロール及びトリグリセリドレベルの増加を誘導し、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの変化のよりよい評価を可能にした。
実施例
実施例１
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（CAS登録No.862111-61-3）（５．０ｇ、１６mmol）を、テトラヒドロフラン（８０mL）に溶解した。溶液に、トリフルオロエタノール（１．３７mL、１９mmol）、トリフェニルホスフィン（５．０ｇ、１９mmol）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．７mL、１９mmol）を０℃で加えた。混合物を、３０分間、０℃で、そして６時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解して、水で洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン：ヘプタン １：２でシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０mmol）を、テトラヒドロフラン（７０mL）及び水（２５mL）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１．２６ｇ、３０mmol）を加え、混合物を撹拌して、還流温度で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を塩酸（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。生成物が沈殿し、濾過後乾燥させて、白色の固体（定量）として単離した；ＭＳ（ＩＳＰ）３６５．８、３６７．８（Ｍ−Ｈ）。
ｃ） ５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸（１．１ｇ、３．０mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解した。溶液に、ＴＢＴＵ（１．０６ｇ、３．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．５４mL、１５mmol）及びa−（アミノメチル）−a−メチル−シクロプロパンメタノール（０．３８ｇ、３．３mmol）を加えた。混合物を１６時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解して、水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｎ）及びブラインで洗浄した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．９、４６４．９（Ｍ−Ｈ）＋。
ｄ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（０．０９ｇ、０．１９mmol）を、トルエン（４mL）及びジメチルホルムアミド（０．３mL）に溶解した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ＣＨ２Ｃｌ２（８mg、０．０１０mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（３２mg、０．２０mmol）及び炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．２０mL）を撹拌しながら加えた。この混合物を１５時間、９０℃に加熱して、室温に冷却した。水（１０mL）を加え、相を分離して、水混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５３mg）を褐色のガム状物として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．２（Ｍ）＋。
実施例２
Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．０、５３３．０（Ｍ）＋。
実施例２Ａ
Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（Ｒ）−a−（アミノメチル）−a−メチル−シクロプロパンメタノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．９、４６４．９（Ｍ−Ｈ）。
ｂ） Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２Ｂ
Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（Ｓ）−a−（アミノメチル）−a−メチル−シクロプロパンメタノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６５．０、４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び３−クロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５３１．０、４９７．１（Ｍ）＋。
実施例４
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−クロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．２（Ｍ）＋。
実施例４Ａ
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４６５．１、４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−クロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｂ（方法Ａ）
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） １，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチルエステル（５２９mL、３．４７mol）に、アクリロイルクロリド（６００mL、６．９５mol）を１５分かけて滴下した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。温度を撹拌しながらゆっくり８０℃に上昇させて（ＨＣｌガス発生）、８０℃で５時間維持した。撹拌を一晩、４０℃で続けた。混合物を冷却し、トルエン（２Ｌ）及びｎ−ヘプタン（２Ｌ）で希釈し、生成物を沈殿させて、さらに１５分間、室温で撹拌した。生成物を濾過により単離し、フィルターケークをトルエン／ｎ−ヘプタン（１：２；４×１００mL）で洗浄して、４０℃、５時間減圧下で乾燥させた。この手順を行って、標記化合物（２８６ｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２３６．１（Ｍ−Ｈ）−。母液の濃縮及びトルエン／ｎ−ヘプタン（１：１０）の添加を行って、第二クロップ２９．８ｇを得た。
ｂ） １，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
テトラクロロメタン（４５０mL）中の１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（１３６．１５ｇ、０．５７mol）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１３ｇ、０．６０mol）を加えた。温度を撹拌しながらゆっくり７０℃に上昇させて、還流温度を２０時間保持した。混合物を冷却して、水（１０００mL）及びジクロロメタン（１０００mL）で抽出した。水相を２回以上ジクロロメタン（２×５００mL）で抽出し、ジクロロメタン相を水（２×１０００mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去を行って、標記化合物（１５３．４ｇ）を得て、それを次の工程でさらに精製することなく使用した。
ｃ） ５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１５００mL）中の１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（１５７．６ｇ、０．６０mol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２４．３ｇ、０．６６mol）を撹拌しながら加えた。混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒の３分の２を減圧下で除去して、残留物質を冷水（２０Ｌ）中に撹拌しながら少しずつ注いだ（１５分）。生成物を沈殿させて、懸濁液を１時間、室温で撹拌し、濾過して、フィルターケークを水（６×２００mL）で広範囲にわたって洗浄した。フィルターケークを酢酸エチル（２０００mL）で再溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、約３００mLの容量にした。この溶液をｎ−ヘプタン（８００mL）中に滴下して、生成物を沈殿させた。濾過、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１、４×５０mL）で洗浄及び乾燥（減圧下、４０℃）を行って、標記化合物（９３ｇ）を白色の固体として得た。母液の濃縮及びｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３：１、１５０mL）の添加を行って、第二クロップ１６．４ｇを得た。
ｄ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（１１１ｇ、０．３５mol）をテトラヒドロフラン（１６００mL）に溶解した。溶液に、トリフルオロエタノール（３８mL、０．５３mol）、トリフェニルホスフィン（１１７ｇ、０．４２mol）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８９．４mL、０．４２mol）を０℃で加えた。混合物を、３０分間、０℃で、１時間、室温で、そして１８時間、５０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ｎ−ヘプタン（３．８Ｌ）に注いで、８０％メタノール（２×３．８Ｌ）で抽出した。メタノール相をさらにｎ−ヘプタン３．８Ｌで抽出し、ｎ−ヘプタン相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１２１．５ｇ）を帯黄色の油状物として得た。
ｆ） ５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（２４４ｇ、０．６１mol）を、テトラヒドロフラン（２１００mL）及び水（７００mL）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（７７ｇ、１．８５mol）を加え、混合物を撹拌して、還流温度で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を塩酸（２Ｎ、７５０mL）で酸性化した。混合物をジエチルエーテル（１×１５００mL、１×１０００mL）で抽出して、有機相をブライン（１０００mL）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物（２２４ｇ）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）３６５．９、３６７．９（Ｍ−Ｈ）。
ｇ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
ＤＭＦ（９００mL）中の５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸（９４．０ｇ、０．２５５mol）の溶液に、ＴＢＴＵ（９０．２ｇ、０．２８mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９mL）及びシス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（４２．６ｇ、０．２８mol）を撹拌しながら加えた。温度を３５℃に上げた。３時間撹拌した後、混合物を高真空及び４５℃で濃縮した。残留物を冷１Ｎ−ＮａＯＨ（２Ｌ）及び酢酸エチル（１×２．５Ｌ、１×１．５Ｌ）で抽出した。有機相を水（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、約８００−９００mL容量にした。生成物を沈殿させて、混合物を０℃で約３０分間撹拌した。濾過、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１（４×５０mL）及び減圧下、４０℃で１８時間乾燥を行って、標記化合物（白色の固体として７５．８ｇ）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）４６５．０、４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｈ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１０３ｇ）を、溶離剤として５％イソプロパノール／ｎ−ヘプタンでＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ上キラルクロマトグラフィーに付した。生成物を第二ピークとして溶出して、溶媒の蒸発後、標記化合物（４３．３ｇ）を白色の固体として得た。
Figure 0005442711
ｉ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−クロロフェニルボロン酸を使用して合成した。
Figure 0005442711
実施例４Ｂ（方法Ｂ）
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（２ｇ、５．０５mmol）を、エタノール（３０mL）に溶解した。この溶液に、撹拌しながら［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ＣＨ２Ｃｌ２（４１．２mg、０．０５mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（８２８．８mg、５．３mmol）、水（４．８mL）及び水酸化リチウム（２４６．７mg、１０．１mmol）を加えた。この混合物を２．５時間７０℃に加熱して、室温に冷却した。水（１２mL）及び水酸化リチウム（３７０．０mg、１５．１mmol）を加えて、７０℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（４０mL）及びトルエン（４０mL）で処理して、抽出した。相を分離し、有機相を水（３０mL）で抽出した。合わせた水相を２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、揮発物を減圧下で除去した。残留物をエタノール（６mL）に溶解し、水 （１２mL）で処理して、結晶化後、標記化合物（１．８２ｇ）を明褐色の結晶として得た；ＭＳ（ＩＳＮ）３９８．０（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸（１．５ｇ、３．７５mmol）を、ＴＨＦ（１５mL）及びＤＭＦ（１１．４μｌ）の混合物に溶解した。この溶液に、撹拌しながら塩化オキサル（０．５２mL、６．０mmol）を加えて、それによって、室温で、１時間後、対応する酸クロリドを形成した。（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アンモニウム；クロリド（６０８．９mg、４．０２mmol）を、ＴＨＦ（６mL）及び水（６mL）の混合物に溶解した。この溶液を、３２％ ＮａＯＨ（１．７４mL、１８．８mmol）で処理して、室温で１時間撹拌した。この溶液に上記で生成した酸クロリドを加えて、室温で１時間撹拌した。混合物を水（１２０mL）へ注いで、形成した沈殿を濾過した。褐色の結晶を還流下、エタノール（１２mL）に溶解し、室温に冷却して、水（１０mL）で処理して、濾過及び乾燥後、標記化合物（１．６２ｇ）を明灰色の結晶として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ） Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノール塩酸（２５．０ｇ、１６４．９mmol）を、アセトン（１６０mL）に溶解した。この溶液に、０℃で撹拌しながら炭酸ナトリウム水溶液（１６３．７mL、１６９．８mmol）を、１０分以内に無水酢酸を加えた。混合物を室温で２時間撹拌して、溶媒を蒸発させた。残留物を室温でエタノール（２００mL）で処理して、５分間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン（３００mL）で処理し、還流で２時間撹拌して、再度濾過した。濾液の溶媒を蒸発させて、標記化合物（２５．９ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）１５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） （３ａＲ，７ａＳ）−２−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−３−イウム；クロリド
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド（２６．０ｇ、１６３．７mmol）を、ジクロロメタン（２００mL）に溶解して、０℃で１０分以内に塩化チオニル（５０．４mL、６８７．５mmol）で処理した。反応物を室温に１時間以内に温めて（橙色の沈殿）、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を定量的収率（約９０％純度）で得た；ＭＳ（ＩＳＰ）１４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ） （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アンモニウム；クロリド
（３ａＲ，７ａＳ）−２−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサゾール−３−イウム；クロリド（３３ｇ、１５９．７mmol）を、水（３３０mL）及びＨＣｌ（２５％、２２９mL）の混合物に溶解した。溶液を加熱して１時間還流し、室温に冷却し、スピーデックス（speedex）上で濾過して、溶媒を蒸発させた。残留物を還流下でエタノール（１５０mL）に溶解し、濾過して、濾液をＴＢＭＥ（３００mL）で処理した。形成した結晶を濾過し、乾燥させて、標記化合物（１４．２ｇ）を白色の結晶として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）１１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４Ｃ
５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ｈ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１０３ｇ）を、溶離剤として５％イソプロパノール／ｎ−ヘプタンでＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ上キラルクロマトグラフィーに付した。生成物を第一ピークとして溶出して、溶媒の蒸発後、標記化合物（４２．４ｇ）を白色の固体として得た。
Figure 0005442711
ｉ） ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−クロロフェニルボロン酸を使用して合成した。
Figure 0005442711
実施例５
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１ａと同様に、出発物質として５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（CAS登録No. 862111-61-3）及び２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
標記化合物を、実施例１ｂと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）３７５．０（Ｍ−Ｈ）＋。
ｃ） ５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及びｒａｃ−ロイシノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ） Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５６７．２（Ｍ）＋。
実施例６
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び４−メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの調製
ａ） ５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｃと同様に、出発物質として５−ブロモ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロヘキサノールを使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ） ５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例１ｄと同様に、出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド及び３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例９
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例１０
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を調整するのに適切な量
注射用水 １．０mlに調整する
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (21)

  1. 一般式
    Figure 0005442711
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、シクロアルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ若しくはＣ１−７ヒドロキシアルキルにより置換されている）、及び−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルからなる群より選択され、
    Ｒ９は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ１０は、水素又はヒドロキシであり；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−７アルコキシアルキル、Ｃ１−７ハロゲンアルキル、及びＣ１−７ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はＣ１−７アルキルにより単置換若しくは二置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ４及びＲ８は、水素であり；
    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７ハロゲンアルキル、Ｃ１−７ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される］
    で示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３がＣ１−７ハロゲンアルキル又はＣ１−７ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はＣ１−７アルキルにより単置換若しくは二置換されている）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ｒ３がＣ１−７ハロゲンアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ３がＣ１−７ヘテロアリールアルキル（該ヘテロアリール基は、非置換であるか、又はＣ１−７アルキルにより単置換若しくは二置換されている）である、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ｒ１が、ヒドロキシにより置換されているシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−シクロアルキルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０がヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ１がＣ１−７ヒドロキシアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７ハロゲンアルキル、Ｃ１−７ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ及びシアノからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一つが、ハロゲン又はＣ１−７アルキルスルホニルアミノより選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｒ６がハロゲン又はＣ１−７アルキルスルホニルアミノであり、Ｒ５及びＲ７が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｒ５及びＲ６がハロゲンであり、Ｒ７が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. 以下：
    ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（Ｒ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
    ５−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    ５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。
  13. ５−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ニコチンアミドである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  14. ａ）式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示されるアミンと、塩基性条件でカップリング剤の助けを借りてカップリングさせること、及び
    所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
    を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の、式Ｉの化合物の製造方法。
  15. ｂ）式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｒ３〜Ｒ８は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１と同義である］で示されるアミンとカップリングさせること、及び
    所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
    を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の、式Ｉの化合物の製造方法。
  16. ｃ）式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式
    Figure 0005442711
    ［式中、Ｒ４〜Ｒ８は、請求項１と同義であり、Ｍは、ボロン酸又はボロン酸エステルを意味する］で示されるアリール金属種と、Ｐｄ触媒の存在下の塩基性条件でカップリングさせること、及び
    所望であれば、結果として生じた式Ｉで示される化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
    を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の、式Ｉの化合物の製造方法。
  17. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される一つ又は複数の化合物を含む、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための薬学的組成物であって、ここで該疾患はアテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び糖尿病又は肥満の血管合併症からなる群より選択される、前記薬学的組成物。
  18. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  19. アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び糖尿病又は肥満の血管合併症からなる群より選択される、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  20. 脂質異常症の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  21. ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置することのできる疾患の治療及び／又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物の使用であって、ここで該疾患はアテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び糖尿病又は肥満の血管合併症からなる群より選択される、前記使用。
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