TW200944504A - 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents - Google Patents

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200944504 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-三氟甲基菸鹼醯胺衍生物、其製造、含 有其之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。本發明之化合物 尤其可用作HDL-膽固醇提升劑。 具體而言’本發明係關於下式之化合物

Rl係選自由下列組成之群：低碳數羥烷基；未經取代 或經羥基或低碳數羥燒基取代之環烧基；及_CH2_ cr9r1()-環烷基， R9係氫或低碳數烷基； R1G係氫或羥基； R2為氫； R3係選自由下列組成之群：低碳數烷氧基烷基；低碳 數鹵代烷基；及低碳數雜芳基烷基’其中該雜芳基 未經取代或經低碳數烷基單或二取代； R4及R8為氫； R5、R6及R7 彼此獨立地選自由下列組成之群：氫、 低碳數烷基、i素、低碳數_代烷基、低碳數鹵代 烧氧基、低碳數烧基續酿基胺基及氰基； 138983.doc 200944504 及其醫藥上可接受之鹽。 【先前技術】 在工業化世界中，動脈粥樣硬化及其相關冠狀動脈心臟 病係主要死亡原因。已顯示形成冠狀動脈心儀病之危險與 一疋血漿脂質濃度緊密相關。脂質係由脂蛋白在血液中轉 化而成。脂蛋白之一般結構係中性脂質（甘油三酸酯及膽 固醇醋）之核心及極性脂質（磷脂及非酯化膽固醇）之包膜。 Φ 存在3種不同類別之具有不同核心脂質含量的血漿脂蛋 白：富含膽固醇酯（CE)之低密度脂蛋白（LDL);亦富含膽 固醇醋（CE)之高密度脂蛋白（HDL);及富含甘油三酸醋 (TG)之極低密度脂蛋白（VLDL) ^不同脂蛋白可根據其不 同漂浮密度或尺寸進行分離。 LDL-膽固醇（LDL-C)及甘油三酸酯之高濃度與形成心臟 血管疾病之危險正相關，但HDL-膽固醇（HDL-C)之高濃度 與形成心臟血管疾病之危險負相關。 Ο 目前還沒有完全令人滿意之HDL-升高療法。菸鹼可顯 著提高HDL，但具有會降低順應性之嚴重耐受性問題。祛 * 脂乙酯製劑類（fib論）及™G CoA還原酶抑制劑僅稍微地 (-10-12%)提高HDL-膽固醇。結果，顯然未滿足人們對於 、 可顯著提升血漿HDL·濃度之良好耐受試劑的需要。 因此，HDL-膽固醇提升劑可用作供治療及/或預防下列 疾病之藥劑··動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高 β-脂蛋白血症、低α•脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘= 三酸醋血症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、心絞 138983.doc 200944504 痛、缺血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血 管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病、肥胖症或内毒素 血症之血管性併發症。 另外，HDL-膽固醇提升劑可與另一化合物組合使用， 5亥化合物係HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酸酯 轉移蛋白（MTP)/ ΑροΒ分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸 再吸收抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白（CETp)抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、袪脂乙酯製劑、菸鹼、 含有菸鹼或其他HM74a激動劑之製劑、離子交換樹脂、抗 氧化劑、AC AT抑制劑或膽汁酸多價螯合劑。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供為有效HDL_膽固醇提升劑 之化合物。已發現’本發明之式！化合物可用於治療及/或 預防可用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病，亦即，式〗之化 合物尤其可用於治療及/或預防血脂異常。本發明之目的 亦係提供於治療活性濃度下不與CB1-受體相互作用之化合 物。此係由於CB1-受體配體可損害HDL-膽固醇提升劑之 治療效用，此乃因CB 1受體之激動劑及拮抗劑二者均可導 致不可接受之CNS副作用。此要求對式1化合物尤為重要， 此乃因其與已知CB1_受體拮抗劑（w〇 2〇〇6/1〇6〇54)及混合 CB1受體拮抗劑/HDL膽固醇提升劑（w〇 2008/040651)共享 通用結構元素。 【實施方式】 除非另有說明’否則本文中使用以下列定義來闡釋並定 138983.doc 200944504 義用於闡述本發明之各種術語的含意及範疇。 在本說明書中’術語「低碳數」用於表示由1_7個，較 佳由1-4個碳原子組成的基團。 術語「烧基」當單獨或與其他基團組合使用時，係指含 • 有1-20個碳原子、較佳1-16個碳原子、更佳1-10個碳原子 之具支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團。 術語「低碳數烷基」或「Ci·7·烷基」單獨或與其他基團 ❹ 組合使用時，係指含有1-7個碳原子、較佳1_4個碳原子之 具支鏈或直鏈單價烷基基團。該術語可進一步例示為下列 基團：例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、3_甲基丁基、正己 基、2 -乙基丁基及諸如此類。 術語「烧氧基」係指基團R，-〇_，其中R，係烷基。術語 「低碳數烷氧基」或「C!·7·烷氧基」係指基團反，…-，其 中R'係低礙數烷基。低碳數烷氧基之實例係（例如）甲氧 〇 基 、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及己 氧基，其中曱氧基尤佳。 術語「低碳數烷氧基烷基」或「C1·7—烷氧基_C17_烷 基」係指如上文所定義之低碳數烷基，其經如上文所定義 ^ 之低碳數烷氧基單或多取代。低碳數烷氧基烷基之實例係 (例如）-ch2-0-ch3、-ch2-ch2-o-ch3、-CH2-0-CH2-CH3及 本文特別例示之基團。最佳地，低碳數烷氧基烷基係甲氧 基乙基。 術語「低碳數羥烷基」或「羥基_C1_7_烷基」係指如上 138983.doc 200944504 文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基之至少一個氫原 子係經經基置換。較佳者係C3·7-超院基。低碳數經貌基之 實例係2-羥基丁基、3-羥基_2,2_二甲基丙基、及其中特別 例示之基團。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴及蛾。較佳「鹵素」基團 係氟或氯。 術語「低碳數鹵代烷基」或「鹵素_cι·?_烷基」係指經 鹵素、較佳經氟或氣、最佳經氟單或多取代之低碳數烷 基。低碳數i代烷基之實例係（例如）_Cf3、_CHF2、_CH2C1、 -CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2-CF3、及本文特別例示之基 團。 術語「低碳數鹵代烷氧基」或「鹵素_C17_烷氧基」係 指如上文所定義之低碳數烷氧基，其中低碳數烷氧基中至 少一個氫原子係經鹵素原子、較佳氟或氣、最佳氟置換。 較佳齒代低碳數烷基係三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧 基及氯甲氧基，其中三氟甲氧基尤佳。 術語「環烷基」或「C3_7-環烷基」係指含有3_7個、較 佳3-5個碳原子之單價碳環基團。該術語可進一步例示為 下列基團：例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基’其中環丙基尤佳。 術語「低碳數環烷基烷基」或「C3_7_環烷基_Ci7_烷 基j係指如上文所定義之低碳數烷基，其經上文所定義之 環烷基單或多取代。低碳數環烷基烷基之實例係（例如）- CH2-%丙基、-CH2-CH2-環丙基、_Ch2_環戊基、及本文特 別例示之基團。 138983.doc 200944504 術語「雜芳基」係指可包含一個、兩個或三個選自氮、 氧及/或硫之原子的芳香族5_或6_員環。雜芳基之實例係 (例如）呋喃基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、噠畊基'噻吩 基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、咪唑基、。比 , 唑基、二唑基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、戊唑基、 或°比略基。該雜芳基可視情況經低碳數烷基單或二取代。 術語「雜芳基」亦包括具有9_10個含1-3個鹵素原子之環原 Φ 子的二環芳香族部分，例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、D弓丨 哚基、苯并噁唾基、喹淋基、異喹琳基、苯并咪唑基、苯 并異噁唑基、及苯并噻吩基》較佳雜芳基係基團可視情況 經低碳數烷基單或二取代之異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、 咪唑基、三唑基、及噻唑基。尤佳者係3-甲基異噁唑基、 5 -甲基異噁唑基、吡啶基、3 -甲基吡啶基、嘧啶基、曱 基咪唑基、2-甲基[1，2,4]三唑基及4-甲基噻唑基。 術語「低碳數雜芳基烷基」或「雜芳基_Cl_8_烷基」係 φ 指如上文所定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中至少一 個氫原子係經上文所定義之雜芳基置換。 術語「低碳數烷基磺醯基」或「Cby-烷基磺醯基」係指 基團R'-S02-，其中R'係低碳數烷基。低碳數烷基磺醯基之 * 實例係（例如）甲烷磺醯基或乙烷磺醯基。術語「低碳數烷 基磺醯基胺基」或「Ci-7-烷基磺醯基胺基J係指基團 R’-S〇2-NH-，其中R，係低碳數烷基。較佳低碳數烷基磺醯 基胺基係甲烷磺醯基胺基。 術語「醫藥上可接受之鹽J包括與無機酸或有機酸（例 138983.doc • 9- 200944504 如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、鱗酸、檸檬酸、甲酸、馬 來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、水楊 酸、對甲苯磺酸及諸如此類）形成之式丨化合物之鹽，其對 活有機體無毒性。與酸形成之較佳鹽係曱酸鹽、馬來酸 鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及甲烷磺酸鹽，其中鹽 酸鹽尤佳。 具體而言’本發明係關於下列通式之化合物

I V 其中

Rl係選自由下列組成之群：低碳數羥烷基；未經取代 或經羥基或低碳數羥烷基取代之環烷基；及_cH2_ CR9R1()-環烷基， R9係氫或低碳數烷基； R1()係氫或羥基； R 為氣； 其中該雜芳基 係選自由下列組成之群：低碳數烷氧基烷基； 數鹵代烷基；及低碳數雜芳基烷基，其中該菊 未經取代或經低碳數烷基單或二取代； R4及R8為氫；

138983.doc •10_ 200944504 低碳數烷基、鹵素、低碳數南代烷基、低碳數產代 燒氣基、低碳數烧基續醢基胺基及氰基； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之較佳式丨化合物係彼等其中R3為低碳數_代烷 , 基或低碳數雜芳基烷基者，其中該雜芳基未經取代或經低 碳數烧基單或二取代。 更佳者係r3為低礙數鹵代烷基之式I化合物，其中係 ©2,2,2-三氟乙基之彼等式工化合物尤佳。 亦較佳者係如下式I化合物：其中R3為低碳數雜芳基烷 基，其中雜芳基未經取代或經低碳數烷基單或二取代其 中R3係η比啶基甲基之彼等式j化合物尤佳。 此外，如下之本發明式I化合物較佳：其中…係經羥基 取代之環烷基，其中R1係經羥基取代之環己基的彼等化合 物尤佳。 另一組本發明之較佳式I化合物係彼等其中R1為_Ch2_ 〇 CR9R1()-環烷基且其中r9為甲基且Ri〇為羥基者，其中…係 -CH2_CR9R1()-環丙基且尺9係甲基且尺⑺係羥基之彼等式^匕 合物更佳。 又一組本發明之較佳式〗化合物係彼等其中R】為低碳數 . 羥烷基者，其中R1為1-羥曱基-3-甲基丁基之彼等式J化合 物尤佳。 亦較佳者係如下之本發明式〗之化合物：其中R5、反6及 R中至少一者係選自由低碳數烧基、齒素、低碳數鹵代烧 基、低奴數鹵代烧氧基、低碳數烧基確酿基胺基及氰基組 138983.doc 11 200944504 成之群。 此外’如下式I化合物較佳：其中R5、尺6及R7中至少— 者係選自鹵素或低碳數烷基磺醯基胺基，其中R6係鹵素或 低碳數烧基磺醯基胺基且尺5及R7均為氫之彼等式J化合物 更佳。尤佳者係R6為氣之式〗化合物。 亦較佳者係如下之本發明式J化合物：其中R5及R6均為 函素且R為氫。尤佳者係如下式I之化合物：其中R5及R6 均為氯。 本發明之較佳式1化合物係選自由下列組成之群： 5-(4-氯-苯基）_N_(2_環丙基_2_羥基_丙基）_6_(2,2,2_三氟 -乙氧基）-2-三氟曱基_菸鹼醯胺， 一 n-(2-環丙基_2_羥基_丙基）_5_(3,4_二氣-苯基 一氟-乙氧基）-2-三氟曱基_於驗醢胺， N-((R)-2-環丙基_2·羥基_丙基）_5_(3,4_二氣-苯基卜& (2’2,2 一鼠-乙氧基）-2-三氟甲基-於驗酿胺， N_(⑻1環丙基_2_經基丙基）_5_(3斗二氣-笨基％ (2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟曱基_菸鹼醯胺， 5-(3-氯-笨基）_Ν_(2_環丙基_2_羥基_丙基三氟_ 乙氧基）-2-三氟曱基_於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）_n_((1r，2r)_2_ 羥基-環己基 三 氣-乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， 5 (4-氣-本基）_n_((ir，2S)-2_ 經基-環己基）_6-(2,2 2-:氟 -乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-N_((ls，2R)_2_ 羥基 _環己基）_6_(2,2,2_ 三氟 138983.doc -12- 200944504 -乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺， 5_(4-氯-苯基）_N-((lS，2S)-2-羥基·環己基）-6-(2,2,2-三氟 •乙敦基）-2-三氟甲基-於驗酿胺， Ν·(1-羥甲基-3-甲基-丁基）-5-(4-甲烷磺醯基胺基-苯基） _6_(°比啶-2-基曱氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， n_(UR，2R)-2-羥基-環己基）-5-(4-甲烷磺醯基胺基-苯 ' 基）_6_(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， ^ 5_(3,4-二氣-苯基）-N-((lR，2R)-2-羥基-環己基）-6-(吡啶_ 2基甲氧基）_2_三氟曱基-於驗醢胺， 及其所有醫藥上可接受之鹽。 本發明式I化合物之尤佳者係5-(4-氯-苯基）-N-((1R，2S)- 2·羥基-環己基）-6_(2,2,2_三氟-乙氧基）·2_三氟曱基_菸鹼醯 胺。 本發明之式I化合物可由下列製程製備，該製程包含 於驗性條件下藉助偶聯劑偶聯下式化合物

❹ R7 其中r3-r8係如上文所定義，與下式之胺 H-NR^2 χη 其中R1及R2係如上文所定義， 轉化成其醫藥上可 及’右需要則將所得該式（I)之化人物 138983.doc -13- 200944504 接受之鹽。 用於式II之化合物與式ΙΠ之胺反應的偶聯劑係（例 如）N，N’-羰基二咪唑（CDI)、N，N，-二環己基碳化二亞胺 (DCC)、1-(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、1-[雙（二曱基胺基）亞甲基]·出」，〗,〗·三唑[4,5-b] 吼咬鏽-3-氧化物六氟磷酸酯（HATU)、卜羥基_ι，2,3-苯并三 °坐（HOBT)、或〇_苯并三嗤小基_N，N,N，，N，_四曱基脲鑌四 氟侧酸鹽（TBTU)。較佳偶聯劑係TBTU。適宜鹼包括三乙 胺、一異丙基乙胺’且較佳為Hiinig驗。 或者，可藉由自II形成相應醯基氯IIa來達成醯胺偶聯， 隨後使其與式III之胺反應以得到式〗化合物，即，可藉由 下列製程製備本發明之式I化合物，該製程包含： 偶聯下式化合物

其中R3-R8係如上文所定義，與下式之胺 H-NR】R2 m 若需要則將所得該式 其中R1及R2係如上文所定義，及，若鲎 (I)之化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。 或者’可藉由下列製程製備化合物，該製程包含 於鹼性條件及Pd觸媒存在下，偶聯下式化合物 138983.doc -14- 200944504 ο

Ο丄Ν义CF3R k 其中X係鹵素且R1、R2及R3係如上文所定義，與下式之 芳基金屬物質： 〇

V 其中R4-R8係如上文所定義且Μ意指二羥硼酸或二羥硼酸 酯， 及’若需要則將所得該式（I)之化合物轉化成其醫藥上可 接受之鹽。 ❹ 芳基金屬物質較佳係芳基二羥硼酸或芳基二羥硼酸酯。 把觸媒較佳係氣化把（II)-dPPf錯合物，其係於鹼（較佳為碳 酸鈉）存在下使用。X係齒素，更佳地，χ係溴或碘。反 因此，可藉由實例中給出之方法並根據下述反應圖）中 所述合成法製造式!化合物。起始材料可購得或可藉由類 似於下文或實例中給出之方法的方 ^ 法製備。 以戍藉由業内熟知之方 138983.doc 15· 200944504 反應圖1

〇 根據反應圖1之程序，化合物AA(5-溴-1，6-二氫-6-侧氧 基-2-(三氟曱基）_3_吡啶羧酸乙酯，CAS註冊號為862111-61-3)可用作起始材料。AA可藉由兩步骤順序，自4,4,4，_ 三氟乙醯乙酸乙酯及丙烯醯胺根據文獻程序 2005/073192)來製備。 化合物AB可自AA，在三苯基膦及活化劑（諸如偶氮二曱 138983.doc •16- 200944504 酸二乙酯）存在下，於惰性溶劑（例如THF)中及於0°C至溶 劑回流溫度之溫度下（較佳於5(TC下），與經適當取代之— 級或二級醇r3_〇h進行光延反應（Mitsonobu reaction)來製 備。 隨後，可藉由在適宜溶劑（例如THF與水之混合物）令， 猎由業内熟知之方法皂化化合物AB(例如，藉由與諸如氫 氧化链等驗金屬氫氧化物之皂化反應）而獲得化合物。 0 在下列步驟中’式AF之化合物係自化合物ac與式 Ι^Ι12ΝΗ(ΠΙ)之相應胺藉由適宜醯胺鍵形成反應而獲得。該 等反應已為業内所熟知。舉例而言，可使用諸如Ν,Ν，羰 基-二咪唑（CDI)、Ν，Ν，-二環己基碳化二亞胺⑴cc)、丨_(3_ 一甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、雙 (一曱基胺基）亞曱基]-1H-1,2,3-三0坐[4,5-b]0比咬鏽-3-氧化 物六氟磷酸酯（HATU)、1-羥基苯并三唑（hobt)、 及0-苯并三唑-1-基_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲基脲鑌四氟硼酸鹽 〇 (TBTU)等偶聯劑達成該轉化。一種簡便方法係於室溫下使 用（例如）存於惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺）中之TBTU及鹼 (例如Hiinig鹼（N-乙基二異丙基胺））。或者，可由酸八(：藉 由業内所熟知之方法製備相應醯基氯，隨後視情況在鹼存 • 在下與式111之胺反應，以得到式AF之化合物。 式I之化合物亦可藉由在存於惰性溶劑（例如二曱基曱醯 胺或甲苯）中之適宜觸媒（較佳為鈀觸媒且更佳為乙酸鈀 (II)/二苯基膦混合物或氯化鈀（n) _dppf (H，-雙（二笨基 膦）-二茂鐵）錯合物）及鹼（較佳為三乙胺或碳酸鈉）存在下偶 138983.doc 200944504 聯式B之適宜經取代芳基金屬物質(較佳為芳基二羥硼酸或 芳基二羥硼酸酯）與AF來製備。 反應圖1中所述之皂化、醯胺偶聯及鈴木（Suzuki)反應並 不一定依此順序進行。替代可行順序應為铃木反應㈣形 成AD)之後皂化（AD形成AG)及最後醯胺偶聯，以達成式 I化合物。 上述製備起始材料AA之文獻程序具有低產率，在第一 步驟中即產生聚合副產物且通常不適於按比例擴大規模 (參閱 Brown等人 〇rganic Process Research & (1997)，1(5)，370_378)。有利地，化合物八八可自丙烯醯 氯及3-胺基-4,4,4-三氟-2-丁烯酸酯根據溴化、脫溴化氫、 溴化順序來製備。此替代程序（反應圖2)闡述於實驗部分中 且具有較高產率並在第一步驟中避免聚合副產物之優點。 反應圖2

如上所述’本發明式I之化合物可用作供治療及/或預防 可用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病的藥劑。「可用HDL-膽 138983.doc -18· 200944504 固醇提升劑治療之疾病」意指下列該等疾病：例如動脈粥 樣硬化、外周血管病、血脂異常、高卜脂蛋白血症、低& 脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酸酯血症、家族性 高膽固醇血症、心血管病症、心絞痛、缺血、心肌缺血、 • 中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高 血壓、及糖尿病、肥胖症或内毒素血症之血管性併發症。 較佳地，該等疾病係動脈粥樣硬化、外周血管病、及血脂 φ 異常。最佳地’該疾病係血脂異常。 因此，本發明亦係關於包含如上文所定義化合物及醫藥 上可接支載劑及/或佐劑之醫藥組合物，其可用於治療及/ 或預防可用HDL-膽固醇提升劑治療之疾病。 因此，本發明係關於如上文所定義之醫藥組合物，其用 於治療及/或預防動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異 常间卜月日蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高膽固醇血症、 尚甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管病症、 © 。紅痛、缺血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損 傷2血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病、肥胖症或 内毋素血症之血管性併發症〇 在另實施例中，本發明係關於供治療及/或預防可用 L膽固醇提升劑治療之疾病的方法，其中該方法包含 對有此治療需要的患者投與治療有支丈量之式I化合物。 另外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物的用 ^ ^用於製備供治療及/或預防可用HDL提升劑治療之 疾病的藥劑。 138983.doc -19· 200944504 另外’式i之化合物可鱼Η 观J興另一化合物組合或聯合使用， 該化合物係選自由下列組成之群：hmg_c〇a還原酶抑制 劑、微粒體#油三酸醋轉移蛋白(Μ— A 一分泌抑制 劑、PPAR活化劑、膽固醇赌轉移蛋白（CETP)抑制劑、膽 汁酸重攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制 劑，、日乙^製劑、於驗、含有养驗或其他觀激動劑 之㈣、離子交換樹脂、抗氧化劑、A—抑制劑或膽汁 酸多價螯合劑。 ❹ 式！化合物及/或其醫藥上可接受之鹽可呈用於經腸、非 經腸或局部投與之醫藥組合物之形式使用。彼等可以下列 =受與：例如’以(例如德劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、 硬軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投盘，以 ^如)口腔形式口服投與’以(例如)栓劑形 f如）注射溶液或輸注溶液形式用以肌肉、靜脈或 皮下注射而非經腸投與，或以（例如）軟膏、乳带 式局部投與。口服投與較佳。 玄㈠夕 〇 醫藥組合物之製備可藉由熟習此 所述式!化合物及/或其醫藥上可接受之鹽(視情== =值之物質組合)連同適宜無毒惰性治療兼容,= 或液肢載劑材料及（若需要）常 成 與形式來實現。 齊!製成盍侖製劑投 適宜载劑材料既可係無機錢材料亦可 料。因此’例如’乳糖、玉米澱粉或其物 硬脂酸或其心可闕錠劑、包 石粉、 ^ 糖衣藥丸及硬明 138983.doc -20- 200944504 膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適宜載劑材料係 (例如）植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇（視活性成 份之性質而定，然而在軟明膠膠囊之情形中可能會不需要 載劑）。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑材料係（例如）水、 . 多兀醇、蔗糖、轉化糖及諸如此類。用於注射溶液之適宜 載劑材料係（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。用於 检^之適且載劑材料係（例如）天然或硬化油、蠛、脂肪及 Φ 半液體或液體多元醇。用於局部製劑之適宜載劑材料係甘 油ga半α成及合成甘油酯、氫化油、液體壤、液體石 蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 亦可考慮使用常用穩定劑、防腐劑、潤濕劑及乳化劑、 一致性改良劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑物 質、增溶劑、著色劑及掩蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 式I化合物之治療有效量或劑量可在寬範圍内變化此 視擬文控疾病、患者年齡及個體病況及投與方式而定，且 Ο t然應滿足每-特^情況下之個體需要。對於成年患者， 可考慮使用約1-100 mg、尤其約MO mg之日劑量。視疾 病嚴重程度及精確藥物動力學特性，該化合物可以一或若 . 干日劑量單位（例如以1至3劑量單位）投與。 ' 該等醫藥組合物可方便地含有約1-則rng(較佳為5_50 mg)之式1化合物。 實施下列測試以確定式I化合物之活性及其有價值的藥 理性質。 膽固醇流出分析 138983.doc •21 - 200944504 在96孔微量培養板之τΗΡ-l細胞的複製培養中確定本發 明化合物促進膽固醇流出之能力。將細胞以15〇,〇〇〇細胞/ 孔之初始密度鋪板且藉助在10%胎牛血清、3 μ1/；ί b_酼基 乙醇、RPMI-1640培養基中添加pma (1〇〇 ng/ml)經72小時 分化為巨噬細胞。用RPMI-1640洗滌一次細胞並载入含有 2% FCS、50 μβ/ιηΐ 乙酸化 LDL、及 10 pCi/ml [3H]膽固醇之 RPMI-1640培養基於37°C下培養48小時。在裝載後用 RPMI-1640洗務一次細胞並使其與來自DMSO溶液之目標 化合物在含有lmg/ml不含脂肪酸之牛血清白蛋白（BSA)之 RPMI-1640培養基中一起再培養24小時。再洗滌一次培養 細胞後，藉由向含有1 mg/ml BSA之RPMI-1640中添加10 pg/ml載脂蛋白AI且在此化合物存在額外6小時而引發膽固 醇流出。經培養後確定上清液中之放射性且膽固醇流出可 表示為超過僅用DMSO處理之複製培養的促進百分比。使 用XLfit3程式（ID Business Solutions有限公司，英國）來擬 合S形曲線並確定EC50值。 在膽固醇流出分析中，本發明之化合物呈現處於ο·1 μΜ-3.0 μΜ範圍内之EC50值。較佳地，本發明之化合物具 有處於0.1 μΜ-1·5 μΜ範圍内之EC50值。 實例 EC50值【μΜ】 1 0.45 2 1.07 2A 1.63 2B 1.40 3 0.48 138983.doc -22- 200944504 4 0.39 4A - 4B 1.20 4C 2.50 5 0.89 6 0.56 7 0.64 對大麻素CB1受體之親和性

如2006/106054、第36頁中所述確定本發明之式I化合物 對大麻素CB1受體之親和性。令人驚訝地，與WO 2006/106054之化合物相比，本發明化合物對CB1受體僅展 示較差親和性。 在CB1-受體結合分析中，本發明之化合物呈現處於1 μΜ至>3 0 μΜ範圍内之1C5〇值。較佳地，本發明之化合物 具有處於>10 μΜ至>30 μΜ範圍内之IC5〇值。

實例 EC50 值[μΜ] 1 〜10 2 >10 2A >10 2B >10 3 >10 4 5.6 4A - 4B >10 4C >10 5 〜10 6 >10 7 >10 138983.doc -23- 200944504 可經由下列已為業内所熟知之活體内分析法進一步驗證 本發明化合物之生物活性。 對飼餵混合飼料之痩大鼠中▲漿脂質濃度的影響 在經口管飼法投與化合物且飼餵混合飼料之Sprague_ Dawley痩大鼠中確定式ί化合物對血漿脂質濃度之影響。 在一周適應期後’自禁食4小時之動物採集血液試樣進行 血漿脂質測定。隨後依據HDL-膽固醇濃度，將該等動物 分配給治療組《藉由管飼法投與式丨化合物，每日一次共5 天。對照動物僅服用媒劑。在第5天對禁食4小時之大鼠實 施最終治療2小時後自其採集血液進行企漿脂質分析。藉 由使用比色法酶分析法（Roche Diagnostic GmbH， Mannheim，德國）量測總膽固醇、HDL_膽固醇及甘油三酸 醋確定總膽固醇、HDL-膽固醇及甘油三酸酯。亦使用筛 析層析法在superpose-6管柱上使用SMART系統（pharmacia) 定量HDL-C。假設每一峰均為高斯（Gaussian)分佈，使用 非線性最小平方曲線擬合程式計算曲線下之面積，從而計 算脂蛋白分佈。亦測定企漿中之化合物濃度。 對飼飯高脂肪飲食之肥胖大鼠中血漿脂質濃度的影響 在投與化合物28-29天後，在肥胖雄性Sprague Dawiey大 鼠中測定化合物在調節血漿脂質濃度方面的效力。在3周 内對1 0週齡之雄性Sprague -Dawley大鼠飼餵高脂肪飲食。 根據開始治療前一周評估之均質8霤及]?1將肥胖大鼠^配 為多個組。以食物混合物之形式進行處理。在第Μ天早 晨，在餐後狀況（亦即，撤去食物後4小時）及輕微麻醉（眼 138983.doc •24· 200944504 窩後方法）下採集血液。藉由低速離心自血液分離出血漿 且取所選器官（例如，肝，脂肪）。藉由使用比色法酶分析 (Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，德國）量測總膽固 醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇及甘油三酸酯來確定總膽 固醇、HDL-膽固醇及甘油三酸i旨。亦使用篩析層析法在 superpose-6管柱上使用 SMART 系統（Pharmacia)對 HDL-C 進 行定量。假設每一峰均為高斯分佈，使用非線性最小平方 曲線擬合程序計算曲線下之面積，從而計算脂蛋白分佈。 亦測定血漿中之化合物濃度。 對倉鼠中血漿脂質濃度的影響 在每日均投與化合物共5天後，測定化合物在倉鼠中調 節血漿脂質濃度中的效力。使用6-8週齡之雄性倉鼠進行 研究。在一周適應期後，自禁食4小時之動物採集血液試 樣進行血漿脂質測定。隨後依據HDL-膽固醇濃度，將該 等動物分配給治療組。藉由管飼法投與化合物，每日一次 共投與5天。對照動物僅服用媒劑。在第5天對禁食4小時 之倉鼠實施最終治療2小時後自其採集血液進行血漿脂質 分析。使用比色法酶分析（Roche Diagnostic GmbH， Mannheim，德國）測定總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固 醇及甘油三酸醋。亦使用篩析層析法在superpose-6管枉上 使用SMART系統（Pharmacia)對HDL-膽固醇、LDL-膽固 醇、及VLDL-膽固醇濃度進行定量。假設每一峰均為高斯 分佈，使用非線性最小平方曲線擬合程序計算曲線下之面 積，從而計算脂蛋白分佈。亦測定血漿中之化合物濃度。 138983.doc -25- 200944504 對飼餵膽固酵/脂肪之倉鼠中血漿脂質濃度的影寧 亦測定在飼飯膽固醇/脂肪之倉鼠中化合物調節企漿脂 質濃度中的效力。方案與上述相同，只是用富含10 % (w/w)飽和脂肪及0.05 % (w/w)膽固醇之混合飼料飲食飼餵 動物。在開始投與化合物前2周動物服用此高脂肪飲食且 在研究過程中繼續服用此飲食。此2周預處理導致血漿膽 固醇及甘油三酸酯濃度升高，因此更容易評估LDL-C及甘 油三酸酯變化。 實例 實例1 5-(4-氣-苯基）-N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙 氧基）_2_三氟甲基-终驗醯胺之製備 a) 5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟曱基-菸酸乙酯 將5-溴-1,6- 一氫-6-側氧基-2-(三氟甲基）-3-。比。定叛酸乙 酉旨（CAS註冊號為862111-61-3) (5.0 g, 16 mmol)溶解於四氫 呋喃（80 mL)中。於〇°c下向該溶液中添加三氟乙醇（1 37 mL, 1 9 mmol)、三苯基膦（5.0 g，19 mmol)及偶氮二甲酸二 乙酯（3.7 mL，19 mmol)。將混合物於〇。(：下攪拌30分鐘且 於室溫下授拌6小時。在真空下去除溶劑且將殘餘物溶解 於二氯曱烧中並用水洗蘇。收集有機相、用MgS04乾燥且 在真空下濃縮。藉由在矽膠上藉助二氯甲烷：庚烷=1:2層 析純化殘餘物以產生白色固體狀產物，MS (ISP) 397 (M+H)+。 b) 5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟甲基·菸酸 138983.doc •26- 200944504 將5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟甲基-菸酸乙酯（4.0 g，10 mmol)溶解於四氫呋喃（7〇 mL)與水（25 mL)之混合 物中。添加氫氧化鋰單水合物（丨26 g，3〇 〇11]1〇1)且於回流 溫度下攪拌並加熱混合物3小時。在冷卻至室溫後將混合 物用鹽酸（1N)酸化至pH 4。沉澱產物且過濾後乾燥並分離 出白色固體（定量）；MS (ISP) 365.8，367.8 (M-Η)。 c) 5-溴-N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）- 赢 2-二氟曱基_於驗醯胺 將5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2-三氟曱基-菸酸（L1 g， 3.0 mmol)溶解於DMF (25 mL)中。向溶液中添加TBTU (1.06 g，3.3 mmol) ' N，N-二異丙基乙胺（2.54 mL，15 mmol) 及α-(胺基曱基）_α_甲基_環丙烷甲醇（〇.38 g，3·3 min〇1)。於 室溫下攪拌反應混合物16小時。在真空下蒸發溶劑且將殘 餘物溶解於乙酸乙酯（2〇 mL)中，用氫氧化鈉溶液（〇.5 N) 及鹽水洗滌。收集有機相、用MgS〇4乾燥且在真空下濃 φ 縮。藉由急驟層析（si〇2，庚烷/乙酸乙酯）純化殘餘物以得 到淡黃色固體狀標題化合物（〇·38 g)，MS (ISP) 462.9， 464.9 (M-H)+。 d) 5-(4-氣-苯基）-N-(2-環丙基-2-經基-丙基）-6-(2,2，2-三 乙氧基）-2-三氣甲基-終驗酿胺 將5- >臭-N-(2-環丙基_2_經基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-2-三氟曱基-菸驗醯胺（〇.〇9 g，0.19 mmol)溶解於甲笨（4 PL)及一甲基甲酸胺（〇·3 mL)中。邊授掉邊向該溶液令添 加[1，1，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II) CH2Cl2 (8 mg， 138983.doc -27- 200944504 〇·〇1〇 mm〇l)、4_氯苯基二羥硼酸（32 mg，〇2〇 mm〇i)及碳 酸鈉溶液（2M，0.20 mL)。將該混合物加熱至9(rc保持15小 時並冷卻至至溫。添加水（1〇 mL)，分離各相且用乙酸乙 酯萃取水混合物。收集有機相、用MgS〇4乾燥且在真空下 去除揮發物。藉由急驟層析（si〇2，二氣甲院/乙酸乙酯）純 化殘餘物以得到棕色膠狀標題化合物（53 mg)，MS (ISp) 497.2 (M)+。 實例2 N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）_5_(3,4_二氣-苯基）_6_(2 2 2三 氟-乙氧基）-2-三氟曱基-终驗醯胺之製備 類似於實例Id ’使用5-溴-N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟曱基·菸鹼醯胺及3,4_二氯苯基 二經侧酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 53 1.0，533.0 (M)+。

實例2A N-((R)-2-環丙基·2-羥基-丙基）_5-(3,4-二氯-苯基）-6-(2,2,2- 二氟-乙氧基）-2-三氟曱基-於驗醯胺之製備 a) 5_溴-N-((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）_2-三氟甲基-於驗酿胺 類似於實例lc ’使用5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟 甲基-於酸及（R)-a-(胺基甲基）-α-甲基-環丙炫曱醇作為起 始材料合成標題化合物，MS (ISP) 462.9，464.9 (M-Η)。 b) N-((R)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_5_(3,4_二氯-苯基）·6_ (2,2,2-二氟-乙氧基）_2_三氟甲基_終驗醯胺 138983.doc •28- 200944504 類似於實例Id，使用5-漠_n_((R)-2-環丙基-2-羥基-丙 基）-6_(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟甲基-菸鹼醯胺及3,4_二 氣苯基二羥硼酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 531.0 (M+H)+。

實例2B N-((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_5_(3,4_ 二氯-苯基）_6_(22,2_ • 三氟_乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺之製備 ^ a) 5_溴-N_((S)-2-環丙基-2-羥基-丙基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-2-三氟曱基-终驗醯胺 類似於實例lc，使用5_溴_6_(2,2,2·三氟-乙氧基）_2_三氟 曱基-於酸及（S)-a-(胺基甲基）_α_甲基_環丙烷曱醇作為起始 材料合成標題化合物，MS (ISP) 465.0，467.1 (Μ+Η)+， b) N-((S)-2-環丙基_2_羥基-丙基）5 (3,4_二氯-苯基）_6_ (2,2,2-二氟-乙氧基）_2_三氟甲基-菸鹼醯胺 類似於實例1d，使用5-溴-N-((S)-2-環丙基-2-羥基-丙 φ 基）_6_(2,2,2-三氟·乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺及3,4-二 氯苯基二羥硼酸作為起始材料合成標題化合物，MS (isp) 531.1 (M+H)+ 〇 實例3 5-(3-氯-苯基）-Ν_(2_環丙基_2_羥基-丙基）_6_(2,2,2三氟-乙 氧基）-2-三氟甲基_菸鹼醯胺之製備 類似於實例ld ’使用5-溴-N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟甲基-菸鹼醯胺及％氣苯基二羥 删酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 531.0， 138983.doc •29· 200944504 497.1 (M)+ ° 實例4 5-(4-氣-苯基）_N-((lR，2R)-2-羥基-環己基）_6_(2,2,2_三氟 _ 乙氧基）-2-三氟甲基胺之製備 a) 5-溴-N-((lR，2R)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基） -2-三氟曱基-菸鹼醯胺 類似於實例lc，使用5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三亂 曱基-菸酸及（lR,2R)-2-胺基-環己醇作為起始材料合成標 題化合物，MS (ISP) 467·0(Μ+Η)+。 b) 5-(4-氣-苯基）-N-((lR,2R)-2-羥基-環己基）_6_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺 類似於實例1 d，使用5->臭-N-((lR，2R)-2-經基-環己基）_6_ (2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟曱基-於驗酿胺及4_氣苯基二經 蝴酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 497 2 (M)+。

實例4A 5-(4-氯-苯基）-N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）_6_(2,2,2·三敗乙 氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺之製備 a) 5-溴-N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基） -2-三氟曱基-菸鹼醯胺 類似於實例lc ’使用5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三敦 曱基-菸酸及（1 S，2S)-2-胺基-環己醇作為起始材料合成標題 化合物，MS (ISP) 465.1，467.1 (M+H)+。 b) 5-(4 -氯-苯基）-N-((lS，2S)-2-經基-環己基）_6_(2 2 2-三 138983.doc -30- 200944504 氟-乙氧基）-2-三氟甲基-於驗酿胺 類似於實例Id，使用5_溴_N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）-6- (2，2,2-二氣-乙氧基）-2-三氟曱基-於驗醯胺及4 -氯苯基二經 硼酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 497.1 (M+H)+。 實例4B(方法A) . 5-(4-氯-苯基）-1^-((1汉，28)-2-羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙 氧I基）-2 _ 氣曱基-於驗酿胺之製備 ❹ a) 1，4,5,6-四氫-6-側氧基_2-(三氟甲基）_3-吡啶羧酸乙酯 經15分鐘之時間向3-胺基-4,4,4-三氟-2-丁烯酸乙酯（529 mL，3.47 mol)中滴加丙烯醯氣（6〇〇 mL，6.95 mol)。於室溫 下攪拌懸浮液1小時。邊攪拌邊將溫度緩慢升至8〇〇c (釋放 HC1氣體）並維持於8〇°C下5小時。於40°C下繼續攪拌過 夜。將混合物冷卻，用曱苯（2 L)及正庚烷（2 L)稀釋，使產 物沉澱，並於室溫下再攪拌15分鐘。藉由過濾分離產物， 〇 用曱苯/正庚烷（1:2; 4 X 100 mL)洗滌濾餅並於40°C下在真 空中乾燥5小時。該程序得到白色固體狀標題化合物（286 g’ 3 5°/。）’ MS (ISP) 236_1 (M-Η)·。取母液濃縮及添加甲苯/ 正庚烷（1:10)，得到29.8 g第二份產物。 - b) i，6-二氫-6-侧氧基-2-(三氟甲基）-3-吡啶羧酸乙酯 向1，4,5,6-四氫-6-側氧基_2-(三氟甲基）_3_吡啶羧酸乙酯 (136.15 g，0.57 mol)存於四氣曱烷（45〇 mL)之懸浮液尹添 加N-溴琥珀醯亞胺（113 g，〇·6〇 m〇1卜邊攪拌邊將溫度緩 慢升至70。(：且維持回流溫度20小時。將混合物冷卻並用水 138983.doc -31 - 200944504 (1000 mL)及一氣曱烧（1000 mL)萃取。用二氯曱烧（2X5〇〇 mL)萃取水相兩次以上且用水（2 X i〇〇〇 mL)洗滌二氯甲烷 相並用MgS〇4乾燥。去除溶劑得到標題化合物（153 4 g)， 其無需進一步純化即可用在下一反應中。 c) 5-溴-1,6-二氫-6-側氧基-2-(三氟曱基）_3_吡啶羧酸乙酯 邊攪拌邊向1，6-二氫-6-側氧基_2-(三氟曱基）-3-»比啶羧酸 - 乙酯（157.6 g，0.60 mol)存於四氫呋喃（15〇〇 mL)之溶液中 添加N-溴琥珀醯亞胺（124.3 g，（K66 mol)。於室溫下攪拌混 合物1小時。在真空下去除三分之二溶劑，且邊攪拌邊將 〇 剩餘材料逐份（15分鐘）倒入冷水（2〇 L)中。產物沉澱，且 於室溫下攪拌懸浮液i小時，過濾，且用水（6χ2〇〇瓜卩徹 底洗務濾'餅。將濾餅再溶解於乙酸乙酯（2000 mL)中，用 MgS〇4乾燥並濃縮至約3〇〇 mL之體積。將該溶液滴加至正 庚烷（800 mL)中使產物沉澱。過濾及用正庚烷/乙酸乙酯 (4.1，4x50 mL)之洗滌及乾燥（在真空下，4〇〇c),得到白色 固體狀標題化合物（93 g)。濃縮母液及添加正庚烷/乙酸乙 S曰（3.1，150 mL)，得到16.4 g第二份產物。 〇 d) 5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟甲基_菸酸乙酯 將5-溴-1，6-二氫_6_側氧基·2_(三氟甲基）_3•吡啶羧酸乙 酯（111 g，0·35 mol)溶解於四氫呋喃（16〇〇 mL)中。於〇〇c下 向溶液中添加三氟乙醇（38 mL，〇53 m〇1)、三苯基膊（ιΐ7 & 0.42 m〇1)及偶氮二甲酸二異丙基酯（89 4虹，〇 42则丨）。’ 將混合物於0 c下攪拌30分鐘、於室溫下攪拌i小時並於 5 0 C下授拌18小犄。冷卻混合物，倒入正庚烧(3 8 L)中並 138983.doc •32· 200944504 用80%曱醇（2X 3.8 L)萃取。用另一3.8 L正庚烷萃取甲醇 相’合併正庚烷相且用MgS04乾燥。在真空下去除溶劑以 得到淡黃色油狀標題化合物21.5 g)。 f) 5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟甲基-菸酸 將5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟甲基-菸酸乙酯（244 g，0.61 mol)溶解於四氫呋喃（2100 mL)與水（700 mL)之混 • 合物中。添加氫氧化鋰單水合物（77 g，1.85 mol)且於回流 溫度下攪拌並加熱混合物1.5小時。在冷卻至室溫後用鹽 酸（2Ν，750 mL)酸化混合物。用二乙醚（ΐχ 1500 mL, lx 1000 mL)萃取混合物，且用鹽水（10〇〇 mL)洗滌有機相。 合併有機相、用MgSCh乾燥且蒸發溶劑以得到米色固體狀 標題化合物（224 g)，MS (ISP) 365_9，367.9 (M-Η)。 8)5-溴-]^-((1118,28^_)-2-經基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧 基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺 邊攪拌邊向5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·2-三氟曱基_菸 ❹ 酸（94.0 g，〇_255 mol)存於DMF (900 mL)之溶液中添加 TBTU (90.2 g，0_28 mol)、Ν,Ν-二異丙基乙胺（219 mL)及順 式-2-胺基環己醇鹽酸鹽（42.6 g，0.28 mol)。溫度升至 ， 35°C。在攪拌3小時後，於45。〇下在高度真空中濃縮混合 ' 物。用冷的IN-NaOH (2 L)及乙酸乙酯（lx 2.5 L, 1χ 1 5 L) 萃取殘餘物。用水（2x 1 ·5 L)洗務有機相。將有機相合併， 用MgS〇4乾燥並在真空中濃縮至約8〇〇_9〇〇如體積。沉殿 產物且於〇。〇下攪拌混合物約30分鐘。過濾、用乙酸乙醋/ 正庚烷1:1 (4x 50mL)洗滌及於40°C下在真空中乾燥18小時 138983.doc •33- 200944504 才寸到心題化合物（75.8 g，白色固體狀）_ (ISP) 465.0， 467.0 (M+H)+。 h) 5H((1R，2S)_2_經基 _環 & 基）_6_(2,2,2-三氣·乙氧基） -2-三氟甲基-終驗醯胺 使 5-漠-N-((lRS，2SR)-2-經基 _環己基）_6_(2,2,2_三氟 _ 乙 氧基）-2-二氟甲基-菸鹼醯胺（1〇3 AD上進行 對掌層析，以5%異丙醇/正庚烷作為洗脫液。被洗脫為第 二峰之產物在蒸發溶劑後得到白色固體狀標題化合物（43.3 g)，MS (ISP) 465.0，467.0 (M+H)+ ; W=+19.1。。 i) 5·(4-氯-苯基）-N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟 _ 乙氧基）-2-三氟甲基-终驗醯胺 類似於實例Id，使用5-溴-N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）_6_ (2,2,2-三氟_乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺及4_氣苯基二羥 棚酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 497.1 (M+H)+ ； d+22.20 ° 實例4B(方法B) 5-(4-氯-苯基）-N-((1R，2S )-2-經基-環己基）-6-(2，2,2-三氣-乙 氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺之製備 a) 5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟甲基-菸酸 將5-漠-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟曱基-終酸乙g旨（2 g, 5.05 mmol)溶解於乙醇（30 ml)中。邊擾拌邊向該溶液中添 加[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（Π) CH2C12 (41_2 mg， 0.05 mmol)、4-氣苯基二經棚酸（828.8 mg, 5.3 mmol)、水 (4.8 ml)及氫氧化鋰（246.7 mg，10.1 mmol)。將該混合物加 138983.doc -34- 200944504 熱至70 C保持2.5小時並冷卻至室溫。於7(rc下添加水（12 mL)及氫氧化鋰（370.0 mg，15」mm〇1)並攪拌〇 5小時。將 反應混合物冷卻至室溫，用水（4〇 ml)及甲苯（4〇瓜丨）進行處 理並萃取。分離各相，用水（3〇 ml)萃取有機相。將組合水 相用HC1 2N酸化並用乙酸乙酯萃取。收集有機相、用 NazSCM乾燥且在真空下去除揮發物。將殘餘物溶解於乙醇 • (6 mD中並用水（12 ml)處理以在結晶後得到淡棕色晶狀標 ❹ 題化合物（1.82 g) ; MS (ISN) 398.0 (M-Η)·。 b) 5-(4-氯-苯基）_n_((ir，2S)-2-羥基-環己基）_6_(2,2,2_ 三 氟-乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺 將5-(4-氯-苯基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）·2_三氟曱基-菸酸 (1.5 g, 3.75 mmol)溶解於 THF(15 ml)與 DMF (11.4 1)之混合 物中。邊搜拌邊向該溶液中添加草酿氣（〇52 mi, 6.0 mmol)，藉此於室溫下1小時後形成相應醯基氣。將

(lR，2S)-2-經基-環己基氯化敍（608.9 mg，4.02 mmol)溶解 _ 於THF (6 ml)與水（6 ml)之混合物中。於室溫下用Na〇H 32% (1.74 ml, 18.8 mmol)處理該溶液並攪拌1小時。於室 溫下向該溶液中添加上述製得之醢基氣並攪拌1小時。將 反應混合物倒入水（120 ml)中且過濾所形成沉澱。於回流 ， 下將棕色結晶溶解於乙醇（12 ml)中、冷卻至室溫、用水 (10 ml)處理以在過濾及乾燥後得到淺灰色晶狀標題化合物 (1.62 g) ; MS (ISP) 497.1 (M+H)+。 c) N-((lR,2R)-2-羥基-環己基）-乙醯胺 將（lR，2R)-2-胺基-環己醇鹽酸（25.0 g，164_9 mmol)溶解 138983.doc -35- 200944504 於丙酮中（160 ml)。於0°C下邊攪拌邊向該溶液中添加碳酸 納水溶液（163.7 ml，169_8 mmol)且在10分鐘内添加乙酸 針。於室溫下授拌反應混合物2小時並蒸發溶劑。於室溫 下用乙醇（200 ml)處理殘餘物、攪拌5分鐘。在過濾後蒸發 溶劑且用二氯曱烷（300 ml)處理、於回流下攪拌2小時並再 次過濾。瘵發濾液之溶劑以得到白色固體狀標題化合物 (25.9 g) ; MS (ISP) 158.2 (M+H)+。 d) 氣化（3aR，7aS)-2-甲基-3a，4,5,6,7,7a-六氫-苯并惡唑 _3_ 鏽； 將N-((lR，2R)-2-羥基-環己基乙醯胺（26〇 g，1637 mmol)溶解於二氣甲烷（200 ml)中並於〇χ：下在1〇分鐘内用 亞硫醯氣（5〇.4ml，687.5 mm〇l)對其進行處理。在丨小時内 將反應升溫至室溫（橙色沉澱）且於室溫下攪拌16小時。蒸 發溶劑以得到呈定量產率（約90%純度）之標題化合物； MS (ISP) 140·3 (M+H)+。 e) (lR，2S)-2-經基-環己基_氯化敍 將氣化（3aR，7aS)-2-甲基_3a，4,5,6,7,7a_六氫_苯并惡唑冬 鏽（33 g，159.7 mmol)溶解於水（330 m][)與 HC1 (25%，229 ml)之混合物中。將溶液加熱回流丨小時，冷卻至室溫，在 speedex上過濾並蒸發溶劑。將殘餘物於回流下溶解於乙 醇（15〇 ml)中，過濾並用TBME (3〇〇加）處理濾液。過濾並 乾燥所形成結晶以得到白色晶狀標題化合物（14 2 g) ; ms (ISP) 116.1 (M+H)+。

實例4C 138983.doc 200944504 5-(4-氯-苯基）-N-((lS，2R)-2-羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺之製備 h) 5-溴-N-((lS，2R)-2-羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧基） -2-三氟甲基-菸鹼醯胺 使 5-溴-N-((lRS，2SR)-2-羥基-環己基）_6-(2,2,2-三氟-乙 氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺（1〇3 g)在chiralPak AD上進行 ‘ 對掌層析’以5%異丙醇/正庚烷作為洗析液。被洗脫為第 一峰之產物在蒸發溶劑後得到白色固體狀標題化合物 4 〇 g)，MS (ISP) 465.0，467.0 (M+H)+ ; [°^°=-19.8。。 i) 5-(4-氯-苯基）-N-((lS，2R)-2-羥基-環己基）-6·(2,2,2_三氟 _ 乙氧基）-2-三氣曱基-於驗酿胺 類似於實例Id ’使用5-溴-N-((lS,2R)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2_三氟曱基_菸鹼醯胺及4_氣苯基二羥 蝴酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 497.1 (M+H)+ ; W?=_2〇.〇〇。 ❹ 實例5 N-(l-經曱基-3-甲基-丁基曱烷磺醯基胺基-苯基）-6-(»比咬-2-基甲氧基）_2_三氟甲基_菸鹼醯胺之製備 a) 5-漠-6-(吼啶_2_基曱氧基）_2_三氟甲基_菸酸乙酯 ’ 類似於實例la ’使用5-溴-1,6-二氫-6-側氧基-2-(三氟曱 基）-3-D比啶羧酸乙酯（CAS註冊號為862111-6卜3)及2-(羥甲 基比咬作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 407.1 (M+H)+。 b) 5-漠-6十比啶_2_基甲氧基卜2_三氟曱基_於酸 138983.doc •37· 200944504 類似於實例1 b 甲基-菸酸乙酯作 375.0 (M-H)+ ° ’使用5_填、匕啶-2-基曱氧基）-2-三氟 為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) c) 5-溴-N-(l-羥甲基甲基 三氟甲基-菸鹼醯胺 -丁基）-6-("比啶-2-基甲氧基）-2- 類似於實例U，使用5_漠十比唆_2_基甲氧基）_2_三氣 曱基-於酸及外/肖旋-免胺醇作為起始材料合成標題化合 物，MS (ISP) 476.1 (M+H)+ 〇 d) N_(1-經甲基-3-甲基-丁基）_5_(4_曱烧續醯基胺基_苯基）_ 6十比咬-2-基曱氧基）_2_三i甲基_於驗酿胺 類似於實例i d，使用5_演|( i _經甲基冬甲基丁基）_6_ (吼。定-2·基曱氧基）_2-三氟甲基_於鹼醯胺及4_甲烧續醯基 胺基苯基二羥硼酸作為起始材料合成標題化合物，ms (ISP) 567.2 (M)+ 〇 實例6 N-(( 1 R，2R)-2-羥基-環己基）_5_(4_甲烷磺醯基胺基-苯基）_6_ (2,2,2-三氟-乙氧基）_2-三氟甲基_菸鹼醯胺之製備 類似於實例Id，使用5-演_n_((1R，2R)-2-羥基-環己基）-6- (2,2,2-二氟-乙氧基）_2-三氟甲基_菸鹼醯胺及4_甲烷磺醯基 胺基苯基二羥硼酸作為起始材料合成標題化合物，MS (ISP) 556.1 (M+H)+ 〇 實例7 5-(3,4-二氯-苯基）-n_((1R，2R)-2-羥基-環己基）_6-(吡啶-2-基曱氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺之製備 138983.doc •38· 200944504 a) 5-漠-N-((lR，2R)-2-經基-環己基）-6-(吼咬-2_基甲氧基） -2-三氟甲基-菸鹼醯胺 類似於實例lc，使用5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基）_2_三氟 甲基-於酸及（lR，2R)-2-胺基-環己醇作為起始材料合成標 題化合物，MS (ISP) 476.1 (M+H)+。 b) 5-(3,4-二氯-苯基）-N-((lR，2R)-2-經基-環己基）_6_( η比咬_ 2-基曱氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺 > 類似於實例Id，使用5-溴-N-((lR,2R)-2-羥基-環己基）-6- (°比咬-2-基甲氧基）三氟甲基_菸鹼醯胺及3,4_二氣苯基二 輕棚酸作為起始材料合成標題化合物，Ms (ISP) 540.1 (M+H)+。 可以習用方式製造含有 成份 $ 實例8 下列成份之包衣錠劑 核： 备一錠劑 10.0 mg 200.0 mg 式(I)化合物 23.5 mg 43.5 mg 微晶纖維素 60.0 mg 70.0 mg 含水乳糖 12.5 mg 15.0 mg 聚維酮K30 12.5 mg 17.0 mg 羥乙酸澱粉鈉 1.5 mg 4.5 mg 硬脂酸鎂 120.0 mg 350.0 mg (核重量） 膜包衣： 3.5 mg 7.0 mg 羥丙基曱基纖維素 0.8 mg 1.6 mg 聚乙二醇6000 1.3 mg 2.6 mg 滑石粉 0.8 mg 1.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 10.0 mg 200.0 mg 138983.doc •39- 200944504 對活性成份實施篩分並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯 吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。隨後將該粒狀物 與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓製以分別得到120或 3 5 0 mg之核。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液對核加以塗 覆0 實例9 可以習用方式製造含有下列成份之膠囊： 成份 每一膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉蜀黍澱粉 20.0 mg 滑石粉 5.0 mg 對該等組份實施篩分並混合並填充至尺寸2之膠囊中。 實例10 注射溶液可具有下列組成： 3.0 mg 150.0 mg 適量以將pH調節 至5.0 添加至1.0ml 式(I)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水 將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混合 物中。藉由添加乙酸將pH調節至5 ·0。藉由添加餘量水將 體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，適當過量地裝入小瓶中 並除菌。 138983.doc -40-

Claims (1)

1. 200944504 七、申請專利範圍： 1. 一種如下通式之化合物 R

   R N 其中 Rl係選自由下列組成之群：低碳數羥烷基；未經取代 或經羥基或低碳數羥烧基取代之環烷基；及-CH2-«19111()_環烷基， r9係氫或低碳數烷基； r1()係氫或羥基； R2為氫； R係選自由下列組成之群：低碳數烷氧基烷基；低碳

   數鹵代烷基；及低碳數雜芳基烷基，其中該雜芳基 未經取代或經低碳數烷基單或二取代； R及R8為氯； r5、R6及R7彼此獨立地選自由下列組成之群：氮、 低:反數烷基、函素、低碳數齒代烷基、低碳數i代 烷氧基、低％數烷基磺醯基胺基及氰基； 及其醫藥上可接受之鹽。 2·如請求項1之式工化合物， 碳數雜芳基烧基，其中該 其中R3係低碳數鹵代烷基或低 雜芳基未經取代或經低碳數炫 138983.doc 200944504 基單或二取代。 3_如請求項1或2之式I化合物，其中R3係低碳數鹵代燒基。 4. 如請求項1或2之式I化合物，其中R3係低碳數雜芳基焼 基’其中該雜芳基未經取代或經低碳數烷基單或二取 代。 5. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1係經羥基取代之環烧 基。 6. 如請求項1或2之式I化合物，其中Ri係_CH2-CR9R1Q_環烧 基且其中R9係曱基且R10係羥基。 7 ·如請求項1或2之式I化合物，其中R1係低碳數羥烧基。 8-如凊求項1或2之式I化合物，其中R5、R6及R7中至少一者 係選自由低碳數烷基、鹵素、低碳數_代烷基、低碳數 鹵代烷氧基、低碳數烷基磺醯基胺基及氰基組成之群。 9·如請求項1或2之式I化合物，其中r5、r6及R7中至少一者 係選自i素或低碳數烷基磺醯基胺基。 1〇·如請求項1或2之式I化合物，其中R6係鹵素或低碳數烷基 磺醯基胺基且R5及R7均為氫。 11. 如凊求項1或2之式I化合物，其中尺5及尺6均為鹵素且R7為 氫。 12. 如請求項丨之式〖化合物，其係選自由下列組成之群： 5-(4-氣-苯基）_N_(2_環丙基_2_羥基_丙基）_6_(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氟曱基-菸驗醯胺， N-(2-環丙基-2_羥基-丙基）_5_(3,4_二氣-苯基）_6_(2,2,2_三 氟-乙氧基）-2-三氟甲基-終驗醯胺， 138983.doc •2- 200944504 N-((R)-2-環丙基-2-經基-丙基）-5-(3,4-二氣-苯基）_6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， N-((S)-2-環丙基-2-經基-丙基）-5-(3,4-二氯-苯基）_6_ (2,2,2-三敗-乙氧基）-2-三氟甲基-於驗酿胺， 5-(3-氣-苯基）-N-(2-環丙基-2-羥基-丙基）-6-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-N-((lR，2R)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）-N-((lR，2S)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺， 5-(4-氣-苯基）_N-((lS，2R)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氧曱基-於驗醯胺， 5-(4-氣-苯基）-N-((lS，2S)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟 -乙氧基）-2-三氣曱基-於驗酿胺， N-(l-羥曱基-3-曱基-丁基）-5-(4-甲烷磺醯基胺基-苯基） -6-(吡啶-2-基甲氧基）-2-三氟曱基-菸鹼醯胺’ N-((lR，：2R)-2-羥基-環己基）-5-(4-甲烷磺醯基胺基·苯基） -6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_2-三氟曱基-於鹼醯胺， 5-(3,4-二氯_苯基）_]^-((111，211)-2-羥基-環己基）_6_(吡啶 -2-基甲氧基）_2_三氟甲基_於驗酿胺， 及其醫藥上可接受之鹽。 13.如請求項1之式][化合物，其係5_(4-氯-苯基）-N-((1R，2S)-2-羥基-環己基）-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）-2-三氟甲基-菸鹼 醯胺。 138983.doc -3- 200944504 14. 一種用於製造如請求項113中任一項之式1化合物的方 法’邊方法包含： a)在驗性條件下藉助偶聯劑偶聯下式化合物 R7

   其中h8係如請求項1中所定義，與下式之胺 h-nr1^ ΠΙ 其中Rl及R2係如請求項1中所定義， 可:受：鹽需要則將所得該式⑴之化合物轉化成其醫藥」 或者，另一選擇為， b)偶聯下式化合物 R7

   ’與下式之胺 義’及，若需要則將 上可接受之鹽； 其中R3-R8係如請求項1中所定義 ιπ 其中R1及R2係如請求項W所定 所得該式（1)之化合物轉化成其醫藥 J38983.doc 200944504 或者，或另一選擇為， 秘下式化合物 C)於鹼性條件及Pd觸媒存在下偶

   其中X係鹵素且R1、R2及R3係 下式之芳基金屬物質： 如請求項1中 所定義， 與

   V —經蝴峻或 其中R4_R8係如請求項1中所定義且Μ意才I 一輕·删酸g旨， 及，若需要則將所得該式（I)之化合物轉

   可接受之鹽 15. 一種醫藥組合物，其用於治療及,或預防可用概 醇提升劑治療之疾病，其包含—或多種如請求項 中任一項之式I化合物。 3 16.如請求項1或2之式I化合物，其用作治療活性物質。 17·如請求項丨或2之化合物，其用作治療及/或預防下列疾病 之治療活性物質：動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂: 常、高卜脂蛋白血症、低α_脂蛋白血症、高膽固醇血 症、高甘油三酸酯血症、家族性高膽固醇血症、心血管 138983.doc 200944504 病症、心絞痛、缺血、心肌缺血、中風、心肌梗塞、再 灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、及糖尿病、 肥胖症或内毒素企症之血管性併發症。 18. 如凊求項丨或2之化合物，其用作治療及/或預防血脂異常 之治療活性物質。 19. 1種如請求項丨至13中任一項之化合物的用途，其用於 製備供治療及/或預防可用HDL-膽固醇提升劑治療之疾 病的藥劑。 、/ ' 138983.doc 200944504 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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