CN101981009A - 作为hdl-胆固醇升高剂的2-三氟甲基烟酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R8如说明书和权利要求中定义，所述的式(I)的化合物用于制备药物，所述药物用于治疗和/预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如优选异常脂血症。

Description

作为HDL-胆固醇升高剂的2-三氟甲基烟酰胺衍生物
本发明涉及2-三氟甲基烟酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的化合物特别可以用作HDL-胆固醇升高剂。
具体地，本发明涉及式I化合物：
Figure BPA00001230801300011
其中
R1选自由下列组成的组：
低级羟烷基，
未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，
和-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或低级烷基；
R10是氢或羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：
低级烷氧基烷基，
低级卤代烷基，和
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-
取代的；
R4和R8是氢；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，卤素，低
级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；
及其药用盐。
动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管病的发病风险负相关。
还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。贝特类(fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(-10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
因此，HDL-胆固醇升高剂可用作用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的药物。
另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明的目的在于提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物可以用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症。本发明的目的还在于提供在治疗活性浓度不与CB1-受体相互作用的化合物。这是因为CB1-受体配体将危及HDL-胆固醇升高剂的治疗功效，原因在于CB1受体的激动剂和拮抗剂都可能导致不可接受的CNS副作用。此要求对于式I化合物具有特别重要性，原因在于它们与已知的CB1-受体拮抗剂(WO 2006/106054)和混合的CB1受体拮抗剂/HDL胆固醇升高剂(WO2008/040651)享有共同的结构单元(structural elements)。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团：如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。最优选地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替换。优选的是C3-7-羟烷基。低级羟烷基的实例是2-羟基丁基，3-羟基-2，2-二甲基丙基和本文特别例举的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。优选的“卤素”基团是氟或氯。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文特别例举的基团。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选被氟替换。优选的卤代低级烷基中有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟代甲氧基和氯代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指3-7个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团：如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，特别优选环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的环烷基单-或多取代。低级环烷基烷基的实例是例如-CH2-环丙基，-CH2-CH2-环丙基，-CH2-环戊基和本文特别例举的基团。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例是，例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异
Figure BPA00001230801300041
唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BPA00001230801300042
唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，
Figure BPA00001230801300043
二唑基，
Figure BPA00001230801300044
三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。所述杂芳基可以任选地被低级烷基单-或二取代。术语“杂芳基”还包括具有9-10个环原子和1-3个杂原子的二环芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异
Figure BPA00001230801300046
唑基，和苯并噻吩基。优选的杂芳基是异唑基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，这些基团可以任选地被低级烷基单-或二取代。特别优选的是3-甲基异唑基，5-甲基异
Figure BPA00001230801300049
唑基，吡啶基，3-甲基吡啶基，嘧啶基，1-甲基咪唑基，2-甲基[1，2，4]三唑基和4-甲基噻唑基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。
术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’是低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是例如甲磺酰基或乙磺酰基。术语“低级烷基磺酰基氨基”或“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团R’-SO2-NH-，其中R’是低级烷基。优选的低级烷基磺酰基氨基是甲磺酰基氨基。
术语“药用盐”包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物，
Figure BPA00001230801300051
其中
R1选自由下列组成的组：
低级羟烷基，
未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，
和-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或低级烷基；
R10是氢或羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：
低级烷氧基烷基，
低级卤代烷基，和
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的；
R4和R8是氢；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；
及其药用盐。
根据本发明的优选的式I化合物是那些化合物，其中R3是低级卤代烷基或低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的。
更优选的是其中R3是低级卤代烷基的式I化合物，其中特别优选其中R3是2，2，2-三氟乙基的那些式I化合物。
还优选的是式I化合物，其中R3是低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的，其中特别优选其中R3是吡啶基甲基的那些式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基，其中特别优选其中R1是被羟基取代的环己基的那些化合物。
根据本发明的另一组优选的式I化合物是其中R1是-CH2-CR9R10-环烷基并且其中R9是甲基且R10是羟基的那些化合物，其中更优选其中R1是-CH2-CR9R10-环丙基并且其中R9是甲基且R10是羟基的那些式I化合物。
根据本发明的再一组优选的式I化合物是其中R1是低级羟烷基的那些化合物，其中特别优选其中R1是1-羟基甲基-3-甲基丁基的那些式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自由下列组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基。
此外，优选式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自：卤素或低级烷基磺酰基氨基，其中更优选那些式I化合物，其中R6是卤素或低级烷基磺酰基氨基并且R5和R7是氢。特别优选的是其中R6是氯的式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。特别优选的是其中R5和R6是氯的式I化合物。
根据本发明的优选的式I化合物选自由下列组成的组：
5-(4-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
5-(3-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(3，4-二氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
及其所有药用盐。
特别优选的是本发明的式I化合物，其是5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺。
本发明的式I化合物可以由一种方法制备，所述方法包括：
在偶联剂的帮助下，在碱性条件下，将式II化合物，
其中R3至R8如上定义，
与式III的胺偶联，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如上定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
用于式II化合物与式III的胺反应的偶联剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001230801300082
四氟硼酸盐(TBTU)。优选的偶联剂是TBTU。适宜的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，并且优选是Hünig’s碱。
备选地，酰胺偶联可以通过如下进行：由II形成相应的酰氯IIa，然后与式III的胺反应，以得到式I化合物，即，本发明的式I化合物可以由一种方法制备，所述方法包括：
将式IIa化合物
Figure BPA00001230801300083
其中R3至R8如上定义，
与式III的胺偶联，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如上定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
备选地，该化合物可以由一种方法制备，所述方法包括：
在Pd催化剂存在下，在碱性条件下，将式IV化合物，
Figure BPA00001230801300091
其中X是卤素，并且R1，R2和R3如上定义，
与式V的芳基金属物种偶联，
Figure BPA00001230801300092
其中R4至R8如上定义，并且M是指硼酸或硼酸酯，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
芳基金属物种优选是芳基硼酸或芳基硼酸酯。钯催化剂优选是氯化钯(II)-dppf配合物，其在碱存在下使用，所述的碱优选为碳酸钠。X是卤素，更优选X是溴或碘。
因此，式I化合物可以由实施例中给出的方法并且根据如下面的方案1中所述的合成来制备。原材料可商购或者可以通过与以下提供的或在实施例中提供的方法类似的方法或通过本领域已知的方法来制备。
方案1
Figure BPA00001230801300101
按照根据方案1的程序，可以将化合物AA(5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯，CAS登记号862111-61-3)用作原料。AA可以通过两步程序，由乙基-4，4，4，-三氟乙酰乙酸酯(acetatoacetate)和丙烯酰胺，按照文献程序(WO 2005/073192)制备。
化合物AB可以由AA通过如下制备：在三苯膦和活化剂如偶氮二羧酸二乙酯存在下，在惰性溶剂如THF中，在0℃至溶剂的回流温度，优选在50℃的温度，与适宜取代的伯或仲醇R3-OH进行Mitsonobu反应。
然后可以通过如下得到化合物AC：由本领域中周知的方法将化合物AB皂化，例如通过在适宜的溶剂如THF和水的混合物中，用碱金属氢氧化物如氢氧化锂皂化。
在之后的步骤中，由化合物AC和相应的式R1R2NH(III)的胺通过适宜的酰胺键形成反应得到式AF的化合物。这些反应在本领域中是已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001230801300111
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001230801300112
四氟硼酸盐(TBTU)来进行这种转化。便利的方法是在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温使用例如TBTU和碱，例如Hünig’s碱(N-乙基二异丙胺)。备选地，可以由酸AC，通过本领域中周知的方法制备相应的酰氯，然后酰氯与式III的胺反应，任选在碱存在下反应，得到式AF的化合物。
式I化合物还可以通过如下制备：在适宜的催化剂和碱存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中，将适宜取代的式B的芳基金属物种与AF偶联，所述适宜取代的式B的芳基金属物种优选为芳基硼酸或芳基硼酸酯，所述催化剂优选为钯催化剂，并且更优选乙酸钯(II)/三苯膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)配合物，所述碱优选为三乙胺或碳酸钠。
如在方案1中所述的皂化，酰胺偶联和Suzuki反应不是必须以此顺序进行。备选可行的顺序是Suzuki反应(AB至AD)，之后是皂化(AD至AG)，最后是酰胺偶联，以到达式I化合物。
如上所述制备原料AA的文献程序具有低收率，遭受到在第一步骤中的聚合副产物并且通常不适宜于放大规模(参考：Brown等，Organic ProcessResearch & Development(1997)，1(5)，370-378)。有利地，化合物AA可以由烯丙酰氯和3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸酯，按照溴化，脱溴化氢，溴化程序制备。此备选程序(方案2)描述于实验部分中，并且具有更高的收率和避免第一步骤中的聚合副产物的优点。
方案2
Figure BPA00001230801300121
如上所述，本发明的式I化合物可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。“可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病”是指这样的疾病，如动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。优选地，这样的疾病是动脉粥样硬化、外周血管疾病和异常脂血症。最优选地，疾病是异常脂血症。
本发明由此还涉及可用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的如上定义的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL升高剂治疗的疾病。
另外，式I化合物可用于与另一化合物组合或联用，所述化合物选自由下列组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
式I的化合物和/或它们的药用盐可以以药物组合物的形式用于肠内、肠胃外或局部给药。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；口用的，例如以口腔形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输注液的形式用于肌肉注射、静脉注射或皮下注射；或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。优选口服给药。
药物组合物的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-100mg，特别是约1-50mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物组合物便利地含有约1至100mg，优选5至50mg的式I化合物。
进行下列测试以测定式I化合物的活性和它们的有价值的药理学性质。
胆固醇流出试验
在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的b-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且加入含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[3H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃培养48小时。在加液后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过在含1mg/ml BSA的RPMI-1640中和在化合物存在下添加10μg/ml脱脂载脂蛋白AI，历时另外6小时，诱导胆固醇流出。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的刺激百分比。使用XLfit3程序(ID BusinessSolutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且测定EC50值。
在胆固醇流出试验中，本发明化合物具有在0.1μM至3.0μM范围内的EC50值。优选本发明的化合物具有在0.1μM至1.5μM范围内的EC50值。
  实施例   EC50[μM]
  1   0.45
  2   1.07
  2A   1.63
  2B   1.40
  3   0.48
  4   0.39
  4A   -
  4B   1.20
  4C   2.50
  5   0.89
  6   0.56
  7   0.64
向大麻素CB1受体的亲合性
本发明式I化合物向大麻素CB1受体的亲合性如在WO 2006/106054第36页中所述确定。令人惊奇地，与WO 2006/106054的化合物相比，本发明的化合物仅显示出差的对于CB1受体亲合性。
本发明的化合物在CB1-受体结合分析中显示出在1μM至＞30μM范围内的IC50值。优选地，本发明的化合物具有在＞10μM至＞30μM范围内的IC50值。
  实施例   IC50[μM]
  1   ～10
  2   ＞10
  2A   ＞10
  2B   ＞10
  3   ＞10
  4   5.6
  4A   -
  4B   ＞10
  4C   ＞10
  5   ～10
  6   ＞10
  7   ＞10
可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。
对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响
在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响
还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性Sprague Dawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物给药的形式进行给药处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对仓鼠血浆脂质水平的影响
在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响
还在胆固醇/脂肪饲养仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。其方案与上述相同，不同之处仅在于，用富含10％(w/w)饱和脂肪和0.05％(w/w)胆固醇的食物饲养动物。动物在开始化合物给药之前2周接受这种高脂肪食物并且在整个研究过程中继续这种饮食。2周的预处理导致血浆胆固醇和甘油三酯水平的提高，从而允许更好地估价LDL-C和甘油三酯变化。
实施例
实施例1
制备5-(4-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯
将5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯(CAS登记号862111-61-3)(5.0g，16mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中。向溶液中，在0℃加入三氟乙醇(1.37mL，19mmol)，三苯膦(5.0g，19mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(3.7mL，19mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，并且在室温搅拌6h。真空中除去溶剂，并且将剩余物溶解于二氯甲烷中，并且用水洗涤。将有机相汇集，用MgSO4干燥，并且真空中浓缩。将剩余物由采用二氯甲烷∶庚烷1∶2的硅胶色谱纯化，得到产物，为白色固体，MS(ISP)397(M+H)+。
b)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸
将5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯(4.0g，10mmol)溶解于四氢呋喃(70mL)和水(25mL)的混合物中。加入一水合氢氧化锂(1.26g，30mmol)，并且将混合物在回流温度搅拌并且加热3h。在冷却至室温后，将混合物用盐酸(1N)酸化至pH 4。产物沉淀并且在过滤后将其干燥并且分离，为白色固体(定量)；MS(ISP)365.8，367.8(M-H)。
c)5-溴-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
将5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸(1.1g，3.0mmol)溶解于DMF(25mL)中。向溶液中，加入TBTU(1.06g，3.3mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.54mL，15mmol)和α-(氨基甲基)-α-甲基-环丙烷甲醇(0.38g，3.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h。真空中蒸发溶剂，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用氢氧化钠溶液(0.5N)和盐水洗涤。将有机相汇集，用MgSO4干燥并且真空中浓缩。将剩余物由急骤色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.38g)，为淡黄色固体，MS(ISP)462.9，464.9(M-H)+。
d)5-(4-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
将5-溴-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺(0.09g，0.19mmol)溶解于甲苯(4mL)和二甲基甲酰胺(0.3mL)中。向此溶液中，在搅拌下加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2(8mg，0.010mmol)，4-氯苯基硼酸(32mg，0.20mmol)和碳酸钠溶液(2M，0.20mL)。将此混合物加热至90℃，历时15h，并且冷却至室温。加入水(10mL)，进行相分离，并且将水混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相汇集，用MgSO4干燥，并且真空中除去挥发物。将剩余物由急骤色谱(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(53mg)，为褐色胶；MS(ISP)497.2(M)+。
实施例2
制备N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和3，4-二氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)531.0，533.0(M)+。
实施例2A
制备N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸和(R)-α-(氨基甲基)-α-甲基-环丙烷甲醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)462.9，464.9(M-H)。
b)N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和3，4-二氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)531.0(M+H)+。
实施例2B
制备N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸和(S)-α-(氨基甲基)-α-甲基-环丙烷甲醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)465.0，467.1(M+H)+。
b)N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和3，4-二氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)531.1(M+H)+。
实施例3
制备5-(3-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和3-氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)531.0，497.1(M)+。
实施例4
制备5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)467.0(M+H)+。
b)5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)497.2(M)+。
实施例4A
制备5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸和(1S，2S)-2-氨基-环己醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)465.1，467.1(M+H)+。
b)5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)497.1(M+H)+。
实施例4B(方法A)
制备5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)1，4，5，6-四氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯
向3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯(529mL，3.47mol)中，在15min的时间内滴加烯丙酰氯(600mL，6.95mol)。将悬浮液于RT搅拌1h。在搅拌下将温度慢慢地升高到80℃(HCl气体逸出)并且在80℃保持5h。于40℃继续搅拌过夜。将混合物冷却，用甲苯(2L)和正庚烷(2L)稀释，以沉淀产物，并且于室温搅拌另外15min。通过过滤分离产物，将滤饼用甲苯/正庚烷(1∶2；4×100mL)洗涤，并且在真空中、于40℃干燥5h。此过程得到标题化合物(286g，35％)，为白色固体，MS(ISP)236.1(M-H)-。母液的浓缩和甲苯/正庚烷(1∶10)的加入得到29.8g的第二批。
b)1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯
向1，4，5，6-四氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯(136.15g，0.57mol)在四氯甲烷(450mL)中的悬浮液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(113g，0.60mol)。在搅拌下将温度慢慢地升高到70℃，并且将该回流温度保持20h。将混合物冷却，并且用水(1000mL)和二氯甲烷(1000mL)萃取。将水相再用二氯甲烷(2×500mL)萃取两次，并且将二氯甲烷相用水(2×1000mL)洗涤并且用MgSO4干燥。除去溶剂得到标题化合物(153.4g)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一反应。
c)5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯
向1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯(157.6g，0.60mol)在四氢呋喃(1500mL)中的溶液中，在搅拌下加入N-溴琥珀酰亚胺(124.3g，0.66mol)。将混合物在室温搅拌1h。真空中除去三分之二的溶剂，并且将余下的物质在搅拌下按份地(15min)倾倒入冷水(20L)中。产物沉淀，并且将悬浮液于室温搅拌1h，过滤并且将滤饼用水(6×200mL)深入地洗涤。将滤饼再溶解于乙酸乙酯(2000mL)中，用MgSO4干燥，并且浓缩至～300mL的体积。将此溶液滴加入正庚烷(800mL)中以沉淀产物。过滤并且用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1，4×50mL)洗涤且干燥(真空中，40℃)得到标题化合物(93g)，为白色固体。母液浓缩和正庚烷/乙酸乙酯(3∶1，150mL)的加入得到16.4g的第二批。
d)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯
将5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯(111g，0.35mol)溶解于四氢呋喃(1600mL)中。向溶液中，在0℃加入三氟乙醇(38mL，0.53mol)，三苯膦(117g，0.42mol)和偶氮二羧酸二异丙酯(89.4mL，0.42mol)。将混合物于0℃搅拌30min，于室温搅拌1h，并且于50℃搅拌18h。将混合物冷却，倾倒入正庚烷(3.8L)中，并且用80％甲醇(2×3.8L)萃取。将甲醇相用另外3.8L正庚烷萃取，将正庚烷相合并并且用MgSO4干燥。真空中除去溶剂，得到标题化合物(121.5g)，为微黄色油状物。
f)5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸
将5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯(244g，0.61mol)溶解于四氢呋喃(2100mL)和水(700mL)的混合物中。加入一水合氢氧化锂(77g，1.85mol)，并且将混合物在回流温度搅拌并且加热1.5h。在冷却至室温后，将混合物用盐酸(2N，750mL)酸化。将混合物用二乙醚(1×1500mL，1×1000mL)萃取，并且将有机相用盐水(1000mL)洗涤。将有机相合并，用MgSO4干燥且蒸发溶剂，得到标题化合物(224g)，为灰白色固体；MS(ISP)365.9，367.9(M-H)。
g)5-溴-N-((1RS，2SR)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
向5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸(94.0g，0.255mol)在DMF(900mL)中的溶液中，在搅拌下加入TBTU(90.2g，0.28mol)，N，N-二异丙基乙胺(219mL)和顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(42.6g，0.28mol)。温度升高至35℃。在搅拌3h后，将混合物在高真空中、于45℃浓缩。将剩余物用冷1N-NaOH(2L)和乙酸乙酯(1×2.5L，1×1.5L)萃取。将有机相用水(2×1.5L)洗涤。将有机相合并，用MgSO4干燥并且真空中浓缩至～800-900ml体积。产物沉淀，并且将混合物于0℃搅拌约30min。过滤，用乙酸乙酯/正庚烷1∶1(4×50mL)洗涤且真空中、于40℃干燥18h，得到标题化合物(75.8g，为白色固体)；MS(ISP)465.0，467.0(M+H)+。
h)5-溴-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
将5-溴-N-((1RS，2SR)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺(103g)在ChiralPak AD上，用5％异丙醇/正庚烷作为洗脱剂进行手性色谱。产物作为第二峰洗脱，蒸发溶剂后得到标题化合物(43.3g)，为白色固体，MS(ISP)465.0，467.0(M+H)+；
Figure BPA00001230801300241
i)5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)497.1(M+H)+；
Figure BPA00001230801300242
实施例4B(方法B)
制备5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸
将5-溴-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯(2g，5.05mmol)溶解于乙醇(30ml)中。向此溶液中，在搅拌下加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)CH2Cl2(41.2mg，0.05mmol)，4-氯苯基硼酸(828.8mg，5.3mmol)，水(4.8ml)和氢氧化锂(246.7mg，10.1mmol)。将此混合物加热至70℃，历时2.5h，并且冷却至室温。加入水(12mL)和氢氧化锂(370.0mg，15.1mmol)，并且于70℃搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(40ml)和甲苯(40ml)处理并且萃取。进行相分离，将有机相用水(30ml)萃取。将合并的水相用HCl 2N酸化并且用乙酯乙酯萃取。将有机相汇集，用Na2SO4干燥，并且真空中除去挥发物。将剩余物溶解于乙醇(6ml)中，并且用水(12ml)处理，在结晶后得到标题化合物(1.82g)，为淡褐色晶体；MS(ISN)398.0(M-H)-。
b)5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
将5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酸(1.5g，3.75mmol)溶解于THF(15ml)和DMF(11.4μl)的混合物中。向此溶液中，在搅拌下加入草酰氯(0.52ml，6.0mmol)，由此于室温，在1h后，形成相应的酰氯。将(1R，2S)-2-羟基-环己基-铵；氯化物(608.9mg，4.02mmol)溶解于THF(6ml)和水(6ml)的混合物中。将此溶液用NaOH 32％(1.74ml，18.8mmol)处理，并且于室温搅拌1h。向此溶液中，加入上面制备的酰氯，并且于室温搅拌1h。将反应混合物倾倒到水(120ml)上，并且将形成的沉淀过滤。将褐色晶体在回流下溶解于乙醇(12ml)中，冷却至室温，用水(10ml)处理，在过滤和干燥后得到标题化合物(1.62g)，为浅灰色晶体；MS(ISP)497.1(M+H)+。
c)N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-乙酰胺
将(1R，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(25.0g，164.9mmol)溶解于丙酮(160ml)中。向此溶液中，于0℃、在搅拌下加入含水碳酸钠(163.7ml，169.8mmol)并且在10分钟内加入乙酸酐。将反应混合物于室温搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物于室温用乙醇(200ml)处理，搅拌5min。在过滤后，蒸发溶剂并且用二氯甲烷(300ml)处理，在回流下搅拌2h并且再次过滤。蒸发滤液的溶剂，得到标题化合物(25.9g)，为白色固体；MS(ISP)158.2(M+H)+。
d)(3aR，7aS)-2-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-苯并唑-3-
Figure BPA00001230801300252
氯化物
将N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-乙酰胺(26.0g，163.7mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)中，并且于0℃、在10min内用亚硫酰二氯(50.4ml，687.5mmol)处理。将反应物在1h内温热至室温(橙色沉淀)并且于室温搅拌16h。蒸发溶剂以定量的收率得到标题化合物(约90％纯度；MS(ISP)140.3(M+H)+。
e)(1R，2S)-2-羟基-环己基-铵；氯化物
将(3aR，7aS)-2-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-苯并
Figure BPA00001230801300253
唑-3-
Figure BPA00001230801300254
氯化物(33g，159.7mmol)溶解于水(330ml)和HCl(25％，229ml)的混合物中。将溶液加热至回流1h，冷却至室温，在斯皮德克斯镍银(speedex)上过滤，并且蒸发溶剂。将剩余物在回流下溶解于乙醇(150ml)中，过滤并且将滤液用TBME(300ml)处理。将形成的晶体过滤并且干燥，得到标题化合物(14.2g)，为白色晶体；MS(ISP)116.1(M+H)+。
实施例4C
制备5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
h)5-溴-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
将5-溴-N-((1RS，2SR)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺(103g)在ChiralPak AD上，用5％异丙醇/正庚烷作为洗脱剂，进行手性色谱。产物作为第一峰洗脱，在蒸发溶剂后得到标题化合物(42.4g)，为白色固体，MS(ISP)465.0，467.0(M+H)+；
Figure BPA00001230801300261
i)5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)497.1(M+H)+；
Figure BPA00001230801300262
实施例5
制备N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯
类似于实施例1a，使用5-溴-1，6-二氢-6-氧代-2-(三氟甲基)-3-吡啶甲酸乙酯(CAS登记号862111-61-3)和2-(羟基甲基)-吡啶作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)407.1(M+H)+。
b)5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酸
类似于实施例1b，使用5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)375.0(M-H)+。
c)5-溴-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酸和外消旋-亮氨醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)476.1(M+H)+。
d)N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-甲磺酰基氨基苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)567.2(M)+。
实施例6
制备N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和4-甲磺酰基氨基苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)556.1(M+H)+。
实施例7
制备5-(3，4-二氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
a)5-溴-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1c，使用5-溴-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酸和(1R，2R)-2-氨基-环己醇作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)476.1(M+H)+。
b)5-(3，4-二氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
类似于实施例1d，使用5-溴-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺和3，4-二氯苯基硼酸作为原料，合成标题化合物，MS(ISP)540.1(M+H)+。
实施例8
可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                                每片
核：
式(I)化合物                         10.0mg   200.0mg
微晶纤维素                          23.5mg   43.5mg
含水乳糖                            60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30         12.5mg   15.0mg
羟基乙酸淀粉钠                      12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                            1.5mg    4.5mg
(核重量)                            120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                    3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000                        0.8mg    1.6mg
滑石                                1.3mg    2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)            0.8mg    1.6mg
二氧化钛                            0.8mg    1.6mg
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混悬液喷涂。
实施例9
可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊：
组分                               每个胶囊
式(I)化合物                        25.0mg
乳糖                               150.0mg
玉米淀粉                           20.0mg
滑石                               5.0mg
将组分筛分并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例10
注射液可以具有下面的组成：
式(I)化合物                        3.0mg
聚乙二醇400                        150.0mg
乙酸                               适量添加至pH 5.0
注射液用水                         加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。

Claims (21)

1.通式I的化合物，
其中
R1选自由下列组成的组：
低级羟烷基，
未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，
和-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或低级烷基；
R10是氢或羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：
低级烷氧基烷基，
低级卤代烷基，和
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-
取代的；
R4和R8是氢；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是低级卤代烷基或低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级卤代烷基。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基。
6.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R1是-CH2-CR9R10-环烷基，并且其中R9是甲基且R10是羟基。
7.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R1是低级羟烷基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自由下列组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自：卤素或低级烷基磺酰基氨基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R6是卤素或低级烷基磺酰基氨基，并且R5和R7是氢。
11.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。
12.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由下列组成的组：
5-(4-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-((R)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
N-((S)-2-环丙基-2-羟基-丙基)-5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺
5-(3-氯-苯基)-N-(2-环丙基-2-羟基-丙基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(4-氯-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-(1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
5-(3，4-二氯-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺，
及其药用盐。
13.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物是5-(4-氯-苯基)-N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-三氟甲基-烟酰胺。
14.一种用于制备如权利要求1至13中任何一项中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)在偶联剂的帮助下，在碱性条件下，将式II化合物，
其中R3至R8如权利要求1中定义，
与式III的胺偶联，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如权利要求1中定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐；
或备选地，
b)将式IIa化合物，
Figure FPA00001230801200041
其中R3至R8如权利要求1中定义，
与式III的胺偶联，
H-NR1R2    III
其中R1和R2如权利要求1中定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐；
或备选地，
c)在Pd催化剂存在下，在碱性条件下，将式IV化合物，
Figure FPA00001230801200042
其中X是卤素，并且R1，R2和R3如权利要求1中定义，
与式V的芳基金属物种偶联，
其中R4至R8如权利要求1中定义，并且M是指硼酸或硼酸酯，并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
15.用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含一种以上根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
16.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
17.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。
18.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防异常脂血症。
19.一种用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至13中任何一项的化合物向人或动物给药。
20.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
21.如上所述的本发明。
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