CN101981015B - 作为hdl-胆固醇升高剂的3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的吡嗪衍生物，其中R1至R8如说明书和权利要求中定义，所述的吡嗪衍生物用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防可以用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，如优选异常脂血症。
Description
本发明涉及3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的化合物特别可以用作HDL-胆固醇升高剂。
具体而言，本发明涉及式I化合物，
其中
R1是未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，
或-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或低级烷基；
R10是氢或羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：低级环烷基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级卤代烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-
取代的，和
未取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R4和R8彼此独立地是氢或卤素；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；
及其药用盐。
动脉粥样硬化及其有关的冠心病是工业化世界中的最主要死因。已经显示冠心病的发病风险与某些血浆脂质水平强烈相关。脂质是通过脂蛋白在血液中运输的。脂蛋白的总体结构是中性脂质(甘油三酯和胆固醇酯)的核心和极性脂质(磷脂类和非酯化的胆固醇)的外壳。有3种不同种类的血浆脂蛋白，它们的核心脂质含量不同：富含胆固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同样富含胆固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的极低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它们不同的漂浮密度或大小而分离。
高LDL-胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平与心血管病的发病风险正相关，而高水平的HDL-胆固醇(HDL-C)与心血管病的发病风险负相关。
还没有整个令人满意的HDL-升高疗法。烟酸可以显著提高HDL，但是有降低顺从性的严重耐受性问题。贝特类(fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅不大地(-10-12％)升高HDL-胆固醇。结果，对于能够显著升高血浆HDL水平的耐受性良好的药剂存在明显未满足的医学需要。
因此，HDL-胆固醇升高剂可用作用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压、和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的药物。
另外，HDL-胆固醇升高剂可以与另一种化合物组合使用，所述化合物是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
因此，本发明的目的是提供作为强力HDL-胆固醇升高剂的化合物。已经发现本发明的式I化合物可以用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病，即式I化合物可以特别用于治疗和/或预防异常脂血症。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或与其它基团结合，是指1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基基团。该术语进一步例举为如下基团：如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的低级烷氧基单-或多取代。低级烷氧基烷基的实例是例如-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-O-CH2-CH3和本文特别例举的基团。最优选地，低级烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基替换。优选的是C3-7-羟烷基。低级羟烷基的实例是2-羟基丁基，3-羟基-2，2-二甲基丙基和本文特别例举的基团。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。优选的“卤素”基团是氟或氯。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指被卤素、优选被氟或氯、最优选被氟单-或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如，-CF3，-CHF2，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH(CF3)2，-CF2-CF3和本文特别例举的基团。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选被氟替换。优选的卤代低级烷基中有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟代甲氧基和氯代甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指3-7个、优选3-5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步例举为下列基团：如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，特别优选环丙基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其被如上定义的环烷基单-或多取代。低级环烷基烷基的实例是例如-CH2-环丙基，-CH2-CH2-环丙基，-CH2-环戊基和本文特别例举的基团。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例是例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，
唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，二唑基，
三唑基，四唑基，五唑基，或吡咯基。所述杂芳基可以任选地被低级烷基单-或二取代。术语“杂芳基”还包括具有9-10个环原子和1-3个杂原子的二环芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并
唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异
唑基，和苯并噻吩基。优选的杂芳基是异
唑基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，三唑基，和噻唑基，这些基团可以任选地被低级烷基单-或二取代。特别优选的是3-甲基异
唑基，5-甲基异
唑基，吡啶基，3-甲基吡啶基，嘧啶基，1-甲基咪唑基，2-甲基[1，2，4]三唑基和4-甲基噻唑基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基替换。
术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’是低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是例如甲磺酰基或乙磺酰基。术语“低级烷基磺酰基氨基”或“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团R’-SO2-NH-，其中R’是低级烷基。优选的低级烷基磺酰基氨基是甲磺酰基氨基。
术语“药用盐”包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，其对活体是非毒性的。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物，
其中
R1是未取代的或被羟基或低级羟烷基取代的环烷基，
或-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或低级烷基；
R10是氢或羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：低级环烷基烷基，
低级烷氧基烷基，
低级卤代烷基，
低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-
取代的，和
未取代或被卤素单-或二-取代的苯基；
R4和R8彼此独立地是氢或卤素；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基；
及其药用盐。
根据本发明的优选的式I化合物是那些化合物，其中R3选自由下列组成的组：低级环烷基烷基，低级卤代烷基和低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的。
更优选的是其中R3是低级卤代烷基的式I化合物，其中特别优选其中R3是2，2，2-三氟乙基的那些式I化合物。
此外，优选其中R3是低级环烷基烷基的式I化合物，其中特别优选其中R3是环丙基甲基的那些式I化合物。
还优选的是式I化合物，其中R3是低级杂芳基烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被低级烷基单-或二-取代的，其中特别优选其中R3是吡啶基甲基的那些式I化合物。
还优选的是其中R3是苯基的本发明式I化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基，其中特别优选其中R1是被羟基取代的环己基的那些化合物。
根据本发明的另一组优选的式I化合物是其中R1是-CH2-CR9R10-环烷基并且其中R9是甲基且R10是羟基的那些化合物，其中更优选其中R1是-CH2-CR9R10-环丙基并且其中R9是甲基且R10是羟基的那些式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自由下列组成的组：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基磺酰基氨基和氰基。
此外，优选式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自：卤素或低级烷基磺酰基氨基，其中更优选其中R6是卤素或低级烷基磺酰基氨基并且R5和R7是氢的那些式I化合物。特别优选的是其中R6是氯的式I化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。特别优选的是其中R3和R6是氯的式I化合物。
根据本发明的优选的式I化合物选自由下列组成的组：
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其所有药用盐。
特别优选的是式I化合物，其是6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺。
本发明的式I化合物可以由一种方法制备，所述方法包括：
在适宜碱存在下，将式II化合物，
其中X是卤素并且R1，R2和R4至R8如上定义，
与式III的醇偶联，
R3-OH III
其中R3如上定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
适宜的碱可以选自下列组成的组：烷基金属化合物，碱金属氢化物和碱金属碳酸盐。优选的碱金属化合物是正丁基锂或叔丁基锂。优选地，碱金属氢化物是氢化钠。优选的碱金属碳酸盐是碳酸铯。X是卤素，优选X是溴。
因此，式I化合物可以由实施例中给出的方法并且根据如下面的方案1中所述的合成来制备。原材料可商购或者可以通过与以下提供的或在实施例中提供的方法类似的方法或通过本领域已知的方法来制备。
方案1
按照根据方案1的程序，可以将化合物I(6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺)用作原料。I可以通过两步次序由3，3-二溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮和2-氨基-乙脒二氢溴酸盐通过如下制备：首先将3，3-二溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮与乙酸钠反应，然后与2-氨基-乙脒二氢溴酸盐缩合(美国专利4,293,552)。
化合物II可以由化合物I通过如下得到：与溴化剂如溴，N-溴琥珀酰亚胺或溴与吡啶的配合物，优选与N-溴琥珀酰亚胺在惰性溶剂，优选水中反应。
通式III的化合物可以由化合物II通过如下得到：在适宜的催化剂和碱存在下，在惰性溶剂中，在从室温的范围内的温度或更优选在回流的温度，与式B的适宜取代芳基金属物种优选芳基硼酸或芳基硼酸酯反应，所述的催化剂优选钯催化剂，并且更优选乙酸钯(II)/三苯基-膦混合物或氯化钯(II)-dppf(1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁)配合物或四(三苯基膦)合钯(0)，所述碱优选含水碳酸钠，并且所述惰性溶剂如二甲基甲酰胺、甲苯或更优选2，2’二甲氧基乙烷。反应优先在与氨基相邻的溴原子处发生。
通式IV化合物可以由通式III化合物通过如下得到：在适宜的碱如叔胺碱，优选三乙胺存在下，在适宜的溶剂如醇，优选甲醇中，钯(II)催化的羰基化，优选乙酸钯(II)催化的羰基化。
通式V化合物可以由通式IV化合物通过如下得到：在溴源存在下，在适宜的溶剂中，与亚硝化剂反应，所述亚硝化剂如金属亚硝酸盐或有机亚硝酸酯，更优选亚硝酸异戊酯，所述溴源如氢溴酸，或更优选三甲基溴硅烷，所述溶剂如卤代烃，更优选二溴甲烷。
然后可以通过本领域中已知的方法，由通式V化合物的皂化得到通式VI化合物，例如通过用碱金属氢氧化物如氢氧化锂在适宜的溶剂如THF和水的混合物中皂化得到通式VI化合物。
在之后的步骤中，由通式VI化合物和相应的式R1R2NH的胺通过适宜的酰胺键形成反应得到通式VII化合物。这些反应在本领域中是已知的。例如，可以采用偶联剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)来进行这种转化。便利的方法是使用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺，通过形成它与通式VI化合物的酰氯而将通式VI化合物活化，然后在适宜的碱存在下，与相应的通式R1R2NH的胺反应，所述的碱如叔胺碱如三乙胺，更优选Huenig’s碱。
通式VIII化合物可以由通式VII化合物通过如下得到：在适宜的碱存在下，在适宜的溶剂中，在0℃至回流范围内的温度，与相应的脂族或芳族醇如三氟乙醇，环丙基甲醇，吡啶-2-基-甲醇或苯酚反应，所述的碱如烷基金属化合物，优选丁基锂，碱金属氢化物，优选氢化钠或碱金属碳酸盐，优选碳酸铯，所述溶剂如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或反应醇本身，所述温度优选在0℃至室温，或在相应醇(例如三氟乙醇)的回流下。
如上所述，本发明的式I化合物可用作药物，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。“可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病”是指这样的疾病，如动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。优选地，这样的疾病是动脉粥样硬化、外周血管疾病和异常脂血症。最优选地，疾病是异常脂血症。
本发明由此还涉及可用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性的高胆固醇血症、心血管疾病、绞痛、缺血、心脏缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症的如上定义的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL升高剂治疗的疾病。
另外，式I化合物可用于与另一化合物组合或联用，所述化合物选自由下列组成的组：HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR活化剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、含烟酸或其它HM74a激动剂的制剂、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。
式I的化合物和/或它们的药用盐可以以药物组合物的形式用于肠内、肠胃外或局部给药。它们可以例如经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；口用的，例如以口腔形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射液或输注液的形式用于肌肉注射、静脉注射或皮下注射；或局部给药，例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式。优选口服给药。
药物组合物的生产可以以任何本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I的化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质，与适当的、非毒性、惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体物质不仅有无机载体物质，而且有有机载体物质。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体物质。对于软明胶胶囊的适当的载体物质，有例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于生产溶液剂和糖浆的适当的载体物质有例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体物质有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体物质有例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。对于局部制剂的适当的载体物质有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，风味改善剂，改变渗透压的盐，缓冲剂物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在广泛范围内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1-100mg，特别是约1-50mg的日剂量。取决于疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位给药。
药物组合物便利地含有约1至100mg，优选5至50mg的式I化合物。
进行下列测试以测定式I化合物的活性和它们的有价值的药理学性质。
胆固醇流出试验
在96孔微量培养板上THP-1细胞的复制培养物中测定本发明化合物刺激胆固醇流出的能力。细胞以150,000细胞/孔的初始密度接种到板上，并且在10％胎牛血清，3μl/L的b-巯基乙醇，RPMI-1640培养基中添加PMA(100ng/ml)72小时的情况下分化成巨噬细胞。将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且加入含2％FCS、50μg/ml乙酰化LDL和10μCi/ml[3H]胆固醇的RPMI-1640培养基，在37℃培养48小时。在加液后，将细胞用RPMI-1640洗涤一次，并且与感兴趣的化合物的DMSO溶液一起在含1mg/ml无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的RPMI-1640培养基中再温育24小时。温育后，将细胞洗涤一次，并且通过在含1mg/ml BSA的RPMI-1640中和在化合物存在下添加10μg/ml脱脂载脂蛋白AI，历时另外6小时，诱导胆固醇流出。在温育后，测定上清液中的放射性，并且将胆固醇流出表示为相对于仅用DMSO处理的复制培养物的刺激百分比。使用XLfit3程序(ID BusinessSolutions Ltd.UK)拟合S形曲线并且测定EC50值。
在胆固醇流出试验中，本发明化合物具有在0.01μM至2.0μM范围内的EC50值。优选本发明的化合物具有在0.01μM至1.2μM范围内，更优选0.01μM至0.6μM范围内的EC50值。
| EC50[μM] | |
| 1 | 0.61 |
| 2 | 0.57 |
| 3 | 0.72 |
向大麻素CB1受体的亲合性
本发明式I化合物向大麻素CB1受体的亲合性如在WO 2007/147746第31页中所述确定。令人惊奇地，与WO 2007/147746的化合物相比，本发明的化合物仅显示出差的对于CB1受体亲合性。它们具有高于1μM并且更优选高于3μM的亲合性。
可以通过下面的本领域中周知的体内分析完成本发明化合物的生物活性的进一步证明。
对瘦的喂食大鼠的血浆脂质水平的影响
在经口管饲给药化合物的、瘦的喂食Sprague-Dawley大鼠中测定式I化合物的化合物对血浆脂质水平的影响。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将式I化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的大鼠收集血液，用于血浆脂质分析。通过使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对肥胖的高脂肪食物饲养大鼠的血浆脂质水平的影响
还在化合物给药28-29天后的肥胖的雄性Sprague Dawley大鼠中测定化合物在血浆脂质水平调节中的效力。将10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用高脂肪食物饲养3周。根据均匀的BW和开始处理前一周评估的FI，将肥胖大鼠分组。以食物给药的形式进行给药处理。在第29天早上，在食后条件下，即移走食物4h后，在轻微麻醉(眼眶后(retro-orbital)方法)下取血。通过低速离心从血液中分离血浆并且取出选择的器官(例如肝，脂肪)。通过使用比色酶分析(Roche Diagnostic GmbH，Mannheim，Germany)测量总胆固醇、HDL-胆固醇，LDL-胆固醇和甘油三酯，确定总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-C定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对仓鼠血浆脂质水平的影响
在每天给药化合物，给药5天后的仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。研究中使用6-8周大的雄性仓鼠。在适应一周后，从禁食4小时的动物收集血液样品用于血浆脂质测定。然后将动物基于HDL-胆固醇水平分给处理组。将化合物通过管饲给药，一天一次，给药5天。对照动物仅接受载体。在第5天，在最后一次处理2小时后，从禁食4小时的仓鼠收集血液，用于血浆脂质分析。使用比色酶分析(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯。还采用体积排阻色谱法，使用SMART系统(Pharmacia)在superpose-6柱上将HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇水平定量。通过以下方法计算脂蛋白分布：假设每一个峰为高斯分布，使用非线性最小二乘曲线拟合程序计算曲线下的面积。还测定血浆中的化合物浓度。
对胆固醇/脂肪饲养仓鼠的血浆脂质水平的影响
还在胆固醇/脂肪饲养仓鼠中测定化合物在调节血浆脂质水平中的效力。其方案与上述相同，不同之处仅在于，用富含10％(w/w)饱和脂肪和0.05％(w/w)胆固醇的食物饲养动物。动物在开始化合物给药之前2周接受这种高脂肪食物并且在整个研究过程中继续这种饮食。2周的预处理导致血浆胆固醇和甘油三酯水平的提高，从而允许更好地估价LDL-C和甘油三酯变化。
实施例
实施例1
制备6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
向0.048g 5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺中，加入1ml的环丙基甲醇锂在四氢呋喃中的0.25M溶液并且将混合物于室温搅拌30min。将橙色反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。进行相分离并且将有机相用盐水洗涤。在蒸发后，将结晶剩余物在甲醇下研磨，得到0.028g的标题化合物，为白色晶体。MS(M-H)在468.2。
如下制备原料：
实施例1b
制备5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
向1.50g 5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸在11ml二氯甲烷中的黄色悬浮液中，滴加0.608g 1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺，并且将得到的黄色溶液于室温搅拌30min。将得到的橙色溶液滴加到0.522g(1R，2R)-2-氨基-环己醇和0.7868g乙基二异丙胺在10ml乙酸乙酯中的冷却(冰浴)溶液中。将此红色溶液于室温搅拌90min。向红色溶液中，加入30ml 10％柠檬酸水溶液。进行层分离，并且将有机层由采用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱纯化，得到1.56g的标题化合物，为黄色晶体。MS(M-H)在479.0和476.0。
实施例1c
制备5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸
向7.7g 5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯在50ml四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入20ml的氢氧化锂在水中的1M溶液。移走冷却浴，并且将混合物于环境温度搅拌20min。将橙色反应混合物在庚烷和水之间分配。进行相分离，将水相与乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液混合，由此黄橙色几乎消失。进行相分离并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发并且在高真空下干燥，得到5.54g的标题化合物，为黄色固体。在使用前将此物质从乙酸乙酯/庚烷中重结晶。MS(M-H)在381.1和379.1。
实施例1d
制备5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
向2.11g 5-氨基-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯在20ml二溴甲烷中的悬浮液中，加入1,59g亚硝酸异戊酯并且将混合物冷却至0℃。向得到的悬浮液中，加入2.922g三甲基溴硅烷并且将混合物于0℃搅拌10min(HPLC显示没有转化)，并且于室温搅拌3h。向深色反应混合物中，加入另外1.59g亚硝酸异戊酯，并且将混合物于室温搅拌6h。将深色反应混合物倾倒到冰和约20ml 10％碳酸氢钠上，并且将产物用二氯甲烷萃取(结晶的2.64g原料)，并且由硅胶色谱(20g hep∶EE＝9∶1至1∶1)纯化，得到2.290g的标题化合物，为白色晶体。MS(M+H在396.8和394.9)。
实施例1e
制备5-氨基-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯
将12.57g 5-溴-3-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺，0.60g氯化钯(II)-dppf-二氯甲烷配合物，75ml甲醇，75ml乙酸乙酯和10.0ml三乙胺的混合物在高压釜中，在70巴的一氧化碳下加热至110℃，历时20h。蒸发溶剂，并且将剩余物由采用二氯甲烷的硅胶色谱纯化，得到6.48g的标题化合物，为灰白色固体。MS(M-H)在330.1。
实施例1f
制备5-溴-3-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺
向6.08g 3，5-二溴-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺，3.25g 4-氯苯基硼酸和1.095g四(三苯膦)合钯(0)在60ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中，加入4.016g碳酸钠在22.74ml水中的溶液，并且将混合物加热至回流，历时18h。将反应混合物冷却至室温，并且在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，进行相分离并且将有机相由采用9∶1庚烷∶二氯甲烷至1∶1庚烷∶二氯甲烷的梯度的硅胶色谱纯化，得到4.45g的标题化合物，为白色固体。MS(M-H)在352.0和350.1。
实施例1g
制备3，5-二溴-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺
向22.5g乙酸钠在230ml水中的溶液中，在回流下加入21.5g 3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮，并且将混合物回流10min。将得到的溶液在丙酮冰浴中冷却至0℃，并且滴加到在-30℃(干冰丙酮冷却)的19.5g氨基乙脒二氢溴酸盐在250ml甲醇中的悬浮液中，使得温度在加入过程中不上升到高于-30℃。向得到的溶液中，滴加12.285g氢氧化钠在100ml水中的溶液。然后允许将混合物温热至室温(温水浴)，然后于室温搅拌3h。将深色反应混合物在吸气器真空下浓缩以除去甲醇，并且用乙酸乙酯萃取(4次)。进行相分离并且将有机相用盐水洗涤，用炭处理且用硫酸钠干燥，并且蒸发。向浓缩的黄色溶液中，加入庚烷并且向混合物加入晶种，以引发结晶。将混合物于室温搅拌以完成结晶。通过过滤收集固体，得到8.81g的标题化合物，为淡黄色晶体。将水层于室温保持72h，然后用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用炭和硫酸钠处理并且蒸发。将剩余物放入二氯甲烷中，并且加入庚烷。将混合物再次浓缩，直到发生结晶。通过过滤收集固体，得到另外2.06g的标题化合物，为淡黄色晶体。MS(M-H)在162.1。
实施例2
制备6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
将0.050g 5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺和0.050g碳酸铯在0.5ml三氟乙醇中的混合物加热至80℃，历时20min。将反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。进行相分离并且将有机相用盐水洗涤，蒸发并且将结晶剩余物在庚烷下研磨，得到0.040g的标题化合物，为灰白色粉末。MS(M-H)在496.4和498.4。
如下制备原料：
实施例2b
制备5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例1b，(5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将亮氨醇(leucinol)用1-氨基-2-环丙基-丙-2-醇代替，得到标题化合物。
实施例3
制备6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
向0.048g 5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺在0.3ml二甲亚砜中的溶液中，加入0.2ml的环丙基甲醇盐在二甲亚砜中的1M溶液，并且将混合物于室温搅拌30min。将橙色反应混合物在10％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。进行相分离并且将有机相由采用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1的硅胶色谱纯化，得到0.015g的标题化合物，为白色固体。MS(M+H)在468.3。
实施例4
制备6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例2(6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺代替，得到标题化合物。
如下制备原料：
实施例4b
制备5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1b(5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸代替，制备此化合物。MS(M-H)在477.9和476.0。
实施例5
制备6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例2(6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺代替，得到标题化合物。
如下制备原料：
实施例5b
制备5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例1b，由5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸和外消旋亮氨醇制备标题化合物。
实施例6
制备6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺代替，得到标题化合物。
实施例7
制备6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例3(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺代替，制备标题化合物。
实施例8
制备6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺代替并且将环丙基甲醇用苯酚代替，得到标题化合物。
实施例9
制备6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例3(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺代替并且将环丙基甲醇用苯酚代替，得到标题化合物。
实施例10
制备6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例1(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺代替并且将环丙基甲醇用吡啶-2-基-甲醇代替，制备此化合物。
实施例11
制备6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例3(6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(4-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺用5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺代替并且将环丙基甲醇用吡啶-2-基-甲醇代替，得到标题化合物。
实施例12
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例4(6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，制备标题化合物。
实施例13
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5(6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，得到此化合物。
实施例14
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例6(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，得到标题化合物。
实施例15
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例7(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，制备标题化合物。
实施例16
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例8(6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，制备标题化合物。
实施例17
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例9(6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，得到标题化合物。
实施例18
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例6(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，制备此化合物。
实施例19
制备6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例7(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-6-(3-氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯用5-溴-6-(3，4-二氯-苯基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯代替，得到标题化合物。
实施例20
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例4(6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺由N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，制备标题化合物。
实施例21
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例5(6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺由N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，制备此化合物。
实施例22
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例6(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，制备标题化合物。
实施例23
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例7(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，得到标题化合物。
实施例24
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例8(6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，得到此化合物。
实施例25
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例9(6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，得到标题化合物。
实施例26
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺
类似于实施例6(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，制备标题化合物。
实施例27
制备6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺
类似于实施例7(6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺)，通过将5-溴-3-(3-氯-苯基)-6-三氟甲基-吡嗪-2-基胺用N-[4-(3-氨基-6-溴-5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替，制备此化合物。
实施例28
可以以常规的方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并且与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，并且压制，得到分别为120或350mg的核。将该核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/混悬液喷涂。
实施例29
可以以常规的方式制备含有下列成分的胶囊：
组分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将组分筛分并且混合，填充入2号胶囊中。
实施例30
注射液可以具有下面的组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量添加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过加入乙酸调节pH至5.0。通过加入剩余量的水，将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜过量填充入小瓶中，且灭菌。
Claims (21)
1.通式I的化合物，
其中
R1是被羟基或羟基-C1-7-烷基取代的环烷基，
或-CH2-CR9R10-环烷基，
R9是氢或C1-7-烷基；
R10是羟基；
R2是氢；
R3选自由下列组成的组：C3-7-环烷基-C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，
杂芳基-C1-7-烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基单-或二-取代的，和苯基；
R4和R8彼此独立地是氢；
R5，R6和R7彼此独立地选自由下列组成的组：氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷基磺酰基氨基；
其中环烷基是指3-7个碳原子的一价碳环基团，杂芳基是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个氮原子，
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3选自由下列组成的组：C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基和杂芳基-C1-7-烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基单-或二-取代的。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是卤素-C1-7-烷基。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是C3-7-环烷基-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是杂芳基-C1-7-烷基，其中所述杂芳基是未取代的或被C1-7-烷基单-或二-取代的。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是苯基。
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是被羟基取代的环烷基。
8.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是-CH2-CR9R10-环烷基并且其中R9是甲基且R10是羟基。
9.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自由下列组成的组：C1-7-烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷基磺酰基氨基。
10.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R5，R6和R7中的至少一个选自：卤素或C1-7-烷基磺酰基氨基。
11.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R6是卤素或C1-7-烷基磺酰基氨基，并且R5和R7是氢。
12.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R5和R6是卤素并且R7是氢。
13.根据权利要求1的式I化合物，所述化合物选自由下列组成的组：
6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3-氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(3，4-二氯-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-环丙基甲氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-苯氧基-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环己基)-酰胺，
6-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸(2-环丙基-2-羟基-丙基)-酰胺，
及其药用盐。
14.一种用于制备如权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
在适宜碱存在下，将式II化合物，
其中X是卤素并且R1，R2和R4至R8如权利要求1中定义，与式III的醇偶联，
R3-OH III
其中R3如在权利要求1中定义，
并且如果需要，将得到的式I化合物转化成其药用盐。
15.用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病的药物组合物，其包含一种以上根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物。
16.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、外周血管疾病、异常脂血症、心血管疾病、绞痛、缺血、卒中、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形再狭窄、高血压，和糖尿病、肥胖症或内毒素血症的血管并发症。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防心脏缺血。
18.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
19.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防家族性的高胆固醇血症。
20.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防异常脂血症。
21.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防可用HDL-胆固醇升高剂治疗的疾病。
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| RU2454405C2 (ru) * | 2006-10-04 | 2012-06-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина |
| WO2012031817A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Determination of abca1 protein levels in cells |
| US8410107B2 (en) * | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| US9403808B2 (en) * | 2011-10-28 | 2016-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazine derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1533388A (zh) * | 2001-07-19 | 2004-09-29 | CVҽҩ����˾ | 取代的哌嗪化合物及其作为脂肪酸氧化抑制剂的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4293552A (en) * | 1978-02-27 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas |
| DK1868999T3 (da) * | 2005-04-06 | 2009-08-17 | Hoffmann La Roche | Pyridin-3-carboxamidderivater som omvendte CB1-agonister |
| US7629346B2 (en) * | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
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| RU2454405C2 (ru) * | 2006-10-04 | 2012-06-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-пиридинкарбоксамида и 2-пиразинкарбоксамида в качестве агентов, повышающих уровень лвп-холестерина |
| KR101114704B1 (ko) * | 2006-10-04 | 2012-03-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｃｂ2 수용체 조절제로서 피라진-2-카복스아마이드 유도체 |
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