CN1533388A - 取代的哌嗪化合物及其作为脂肪酸氧化抑制剂的应用 - Google Patents

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���˹�����ײ�˹
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凯文·申克
�ٺա���������
埃尔法蒂赫·埃尔扎因
文卡塔·帕勒
�����ִĻ�
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Abstract

本发明披露了化学式(I)的新颖的杂环衍生物，其中除了其它内容外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢；T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；V是N＜、－CH＜、或N－CH＜；X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；Y是可选取代的单环杂亚芳基；而Z1和Z2独立地是可选取代的具有1－4个碳原子的亚烷基。这些化合物可用于治疗各种疾病状态，特别是心血管疾病，如房性和室性心律失常、间歇性跛行、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发性心绞痛、充血性心脏病、以及心肌梗塞。这些化合物也用于治疗糖尿病，以及用于增加哺乳动物中HDL血浆水平。

Description

取代的哌嗪化合物及其作为脂肪酸氧化 抑制剂的应用
技术领域
本发明要求美国临时专利申请第06/306,621号的优先权，其披露的内容结合于此作为参考。
本发明涉及新颖的杂环衍生物，特别是哌嗪和哌啶衍生物，及其在治疗各种疾病状态中的应用，特别是心血管疾病，如房性和室性心律失常、间歇性跛行、普林兹迈托(prinzmetal)(变异型)心绞痛、稳定心绞痛和不稳定心绞痛、运动诱发性心绞痛、充血性心脏病、缺血、再灌注损伤、糖尿病、心肌梗塞，以及用于提高血浆中HDL水平同时降低LDL水平。本发明还涉及其制备方法，以及含有这类化合物的药物组合物。
发明简述
已知某些种类的哌嗪化合物可用于治疗心血管疾病，包括心律失常、心绞痛、心肌梗塞，以及相关的疾病如间歇性跛行。例如，美国专利第4,567,264号披露了一类取代的哌嗪化合物，其包括被称作雷诺嗪(ranolazine)的化合物，即(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，及其药用盐，以及它们在上述疾病状态中的应用。
尽管雷诺嗪具有所希望的性能，其是非常有效的心脏病治疗药剂并被认为具有脂肪酸氧化抑制剂的作用，然而仍然需要这样一些化合物，它们具有与雷诺嗪相似的治疗性能，但其更有效并具有更长的半衰期。
本发明的目的在于提供一些新颖的取代的哌嗪和哌啶化合物，这些化合物是具有良好治疗半衰期的脂肪酸氧化抑制剂。相应地，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物：
                      化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；
其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或者
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，当和与其连接的碳一起时，代表羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当其一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；
但须羰基的最大数目为2；
-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及
桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是N＜、-CH＜、或-N-CH＜；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂亚芳基(heteroarylenyl)；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的具有1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第二方面涉及药物配方(组合物)，包括有效治疗剂量的化学式I的化合物以及至少一种药用赋形剂。
本发明的第三方面涉及利用化学式I的化合物治疗哺乳动物疾病或身体不适的方法(用途)，其适合于用脂肪酸氧化抑制剂进行治疗，这类疾病包括但不限于：(保护)骨骼肌(免)受外伤引起的损伤、间歇性跛行、休克引起的损伤，以及心血管疾病包括房性和室性心律失常、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、运动诱发性心绞痛、充血性心脏病、糖尿病、心肌梗塞，以及用于提高血浆中HDL水平同时降低LDL水平。化学式I的化合物也可用来保存在移植中使用的供体组织和器官。
本发明的第四方面涉及制备化学式I的化合物的方法。
在化学式I的化合物中，优选的一类包括下列这样的化合物，其中V是氮，特别是下列这样的化合物，其中Z1和Z2是低级亚烷基，尤其是亚甲基，而T是氧。在该类中优选的组包括下列这样的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是独立地选自氢和甲基，特别是其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8都是氢，或其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、以及R8都是氢而R4是甲基。优选的副族包括下列这样的化合物，其中X1是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基，特别是其中X1是可选取代的苯基。在该亚组中优选的是其中X2是可选取代的苯基或可选取代的二环杂芳基，特别是其中X2是可选取代的二环杂芳基。
在该亚组中更好的是下列这样的化合物，其中Y是衍生自吡唑、1，2-噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，2，4-噁二唑、或1，3，4-噁二唑的双基，尤其是其中X1是用低级烷基、低级烷氧基、卤素、或三氟甲基可选取代的苯基而X2是选自2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-环己基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噁唑-5-基、或2-甲氧基苯基。最好的是下列这样的化合物，其中X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基而X1-Y-是3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、或X1-Y-是5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基、或X1-Y-是5-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-3-基、或X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-异噁唑-3-基、或X1-Y-是2-(4-(三氟甲基)苯基)-噁唑-4-基。
定义和一般参数
术语“烷基”指具有1至20个碳原子的单价基支链(分枝)的或无支链的饱和烃链。该术语用基团来举例说明，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等等。
术语“取代的烷基”指：
1)如上述定义的烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基(alkylthio)、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选择地被1-3个取代基进一步所取代，其选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2；或
2)如上述定义的烷基，插入1-5个原子或基团，其独立地选自氧、硫、以及-NRa-，其中Ra是选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可选择地被1-3个取代基进一步所取代，其选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2；或
3)如上述定义的烷基，其具有如上述所定义的1至5个取代基并由如上述所定义的插入1-5个原子或基团。
术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子的支链的或无支链的饱和烃链的单价基。该术语用基团来举例说明，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
术语“取代的低级烷基”指如上述所定义的低级烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，如针对取代的烷基所定义；或如上述所定义的低级烷基，其插入1-5个原子，如针对取代的烷基所定义；或如上述所定义的低级烷基，其具有如上述所定义的1至5个取代基并插入如上述所定义的1-5个原子。
术语“亚烷基”指支链或无支链饱和烃链的双基，优选具有1至20个碳原子，更好1至10个碳原子，最好1至6个碳原子。该术语用基团来举例说明，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“低级亚烷基”指分枝或无支链饱和烃链的双基，优选具有1至6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指：
(1)如上述定义的亚烷基，具有1至5个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，其选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2；或
(2)如上述定义的亚烷基，由1-5个原子或基团隔开(插入1-5个原子或基团)，其独立地选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra是选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基，或选自羰基、羧基酯(carboxyester)、羧基酰胺(carboxyamide)、以及磺酰基的基团；或
(3)如上述定义的亚烷基，其具有如上述所定义的1至5个取代基并被如上述所定义的1-20个原子隔开。取代的亚烷基的实例是氯亚甲基(chloromethylene)(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(aminoethylene)(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过举例加以说明，如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧苯基)丙基等等。
术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R是可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R是基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是可选取代的链烯基、可选取代的炔基；或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、以及环链烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基是可选取代的烷基-O-并包括，作为实例的如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
术语“烷硫基(alkylthio)”指基团R-S-，其中R如针对烷氧基所定义。
术语“链烯基”指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好2至10个碳原子，最好2至6个碳原子，并具有1至6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、二环[2.2.1]庚烯等等。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”指如上文所定义的链烯基，具有2至6个碳原子。
术语“取代的链烯基”指如上文所定义的链烯基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“炔基”指不饱和烃的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好2至10个碳原子，最好2至6个碳原子，且具有至少1个、优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”指如上文所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“氨羰基(aminocarbonyl)”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团一起形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“酰氨基”指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“酰氧基”指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“芳基”指6至20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等等。
除非针对芳基取代基的定义另有限定，这类芳基可选地用1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上文所定义，并包括同样如上文所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R是独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如苄氧基羰基)、芳基、杂芳基、以及杂环基组成的组，条件是两个R基团并不同时为氢，或者基团-Y-Z，其中Y是可选取代的亚烷基而Z是链烯基、环链烯基、或炔基。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义，且可选地进一步由下述基团取代，即烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“环烷基”指3至20个碳原子的环状烷基，具有单环或多个稠环。这类环烷基包括，作为实例的，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等等，或多环结构如金刚烷基、以及二环[2.2.1]庚烷，或芳基稠合于其上的环烷基，例如1，2-二氢化茚(indan、茚满)及类似物。
术语“取代的环烷基”指环烷基，其具有1至5个取代基、优选1至3个取代基，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“卤素”或“卤”指氟基、溴基、氯基、以及碘基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R是氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指芳基(即，不饱和的)，在至少一个环内包括1至15个碳原子和1至4个杂原子，杂原子选自氧、氮、以及硫。
除非针对杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可选地用1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。这类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基)或多个稠环(例如，二环杂芳基，如中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基等等)。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等，以及含有N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。
术语“芳撑”(heteroarylene)或“杂亚芳基(heteroarylenyl)”指如上文所定义的杂芳基的双基。该术语用基团来举例说明，如3，5-[1，2，4]噁二唑基、2，4-[1，3]噁唑基、2，5-[1，3]噁唑基、3，5-异噁唑基(isoxazolylenyl)、3，4-吡唑基、3，5-吡唑基等等。例如，在化学式I的化合物的情况下，3，5-[1，2，4]噁二唑基表示为：
除非针对杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另有限定，这类杂亚芳基可选地用1至5个取代基、优选1至3个取代基取代，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨(基)羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，其选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。
术语“杂芳氧基”指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多个稠环，在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，优选1至4个杂原子，其选自氮、硫、磷、和/或氧。
除非针对杂环取代基的定义另有限定，这类杂环基可选地用1至5个、优选1至3个取代基取代，其选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基可选地被1-3个取代基进一步所取代，其选自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n是0、1、或2。杂环基可具有单环或多个稠环。优选的杂环包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基等等。
术语“硫羟(巯基thiol)”指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫羟”(heteroarylthiol)指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，包括同样如上文所定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”指基团-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指基团-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“砜”指基团-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指基团-S(O)2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“酮基”指基团-C(O)-。术语“硫代羰基(thiocarbonyl)”指基团-C(S)-。术语“羧基”指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或事情可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中该事件或事情发生的情况以及其中该事件或事情不发生的情况。
术语“化学式I的化合物”是指包括如本发明披露的化合物、和药用盐(药学上可接受的盐)、药用酯(药学上可接受的酯)、以及这类化合物的前药(药物前体)。
术语“有效治疗量”指化学式I的化合物的量，当给予需要这类治疗的哺乳动物时，其足以达到治疗目的，如下面所定义。有效治疗量可以改变，其取决于受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重程度、给药方式等等，其可以由本领域普通技术人员很容易地确定。
术语“治疗”或“处理”是指对哺乳动物的疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不显现；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明的化合物可形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐”指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其他方面不理想的。药用碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐，包括，仅作为例子的，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环链烯基胺、二(环链烯基)胺、三(环链烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基是不同的并选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似物组成的组。还包括下述胺，即其中两个或三个取代基，和氨基氮一起，形成杂环或杂芳基团。
适当胺的特定实例包括，仅作为例子的如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇(tromethamine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸(histidine)、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶、以及类似物。
药用酸加成盐可从无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、以及类似物的盐。
如本文所使用的，“药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌药和抗真菌药、等渗和吸收延迟剂、以及类似物。用于药学活性物质的这类介质和药剂的使用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常规介质或药剂范围内，可以设想其在治疗组合物中的应用。辅助的活性成分也可以结合到组合物中。
“脂肪酸氧化抑制剂”指这样的化合物，该化合物抑制从脂肪酸的氧化产生ATP并因此刺激从葡萄糖和乳酸酯的氧化产生ATP。在心脏中，大多数ATP的产生是通过脂肪酸的代谢而获得。葡萄糖和乳酸酯的代谢提供较小比例的ATP。然而，就氧消耗而言，从脂肪酸产生ATP的效率要低于从葡萄糖和乳酸酯的氧化产生ATP。因而，使用脂肪酸氧化抑制剂导致每个消耗的氧分子产生更多的能量，从而允许对心脏更有效地供能。因而，脂肪酸氧化抑制剂对于治疗氧浓度降低的缺血环境尤为有益。
命名法
本发明的化合物的命名和编号方式是以化学式I的代表性的化合物进行举例说明，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢，T是氧，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亚甲基：
Figure A0281437100231
其被命名为：
3-[4-({3-[4-(叔丁基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
化学式I的化合物的合成
制备化学式I的化合物的一种方法示于反应图解I中。
                    反应图解I
                    化学式I
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Y、Z1、以及Z2如在发明简述中所定义，Hal是卤素，而t-but是叔丁基。
原材料
化学式(1)、(2)、以及(4)的化合物是商业上可获得(可以买到)的或可以用常规方法制备的，这些方法是本领域技术人员熟知的。例如，化学式(4)的化合物的前体物，其中当在一起时R1和R5代表一桥连亚甲基基团，即：
是可商业上获得的[(1S，4S)-(+)-2，5-二氮杂双环(diazabicyclo)[2.2.1]庚烷]，或可以通过披露在J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1990，55，1684-7中的方法进行制备。类似地，化学式(4)的化合物的前体物，其中R1和R5当一起时是一桥连1，2-亚乙基(乙撑)基团，以及化学式(4)的化合物的前体物，其中R1和R7当一起时是一桥连1，2-亚乙基基团，可以用发表在J.Med.Chem.(医药化学杂志)，1974，17，481-7中的方法进行制备。化学式(4)的化合物的前体物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、以及R7是氢，而R8是-C(O)NH2，其从哌嗪-2-酰胺(carboxamide)(一种市售化合物)制成。
步骤1-化学式(3)的化合物的制备
化学式(3)的化合物通常是通过化学式(1)的化合物，例如5-羟基-2-甲基苯并噻唑，与化学式(2)的环氧化物进行反应而制成。通常，该两种化合物在惰性溶剂中混合，该溶剂优选为酮，例如丙酮，以及叔有机碱或无机碱，优选碳酸钾，在回流温度下，(反应)时间为约8-48小时，优选过夜。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(3)的产物，例如通过过滤，在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析(色谱分离，chromatography)残余物。可替换地，过滤后产物可从滤液中结晶出来。
步骤2-化学式(5)的化合物的制备
然后化学式(3)的化合物与化学式(4)的被保护的哌嗪进行反应。通常，该两种化合物在惰性溶剂中混合，优选卤化溶剂，例如二氯甲烷，并可选地在有催化剂的条件下，例如三氟甲磺酸镱(III)。在有催化剂的条件下，该反应在约0至30℃、优选在约室温下进行，时间为约8-48小时，优选过夜。在没有催化剂的条件下，混合物则在有三乙胺的情况下在乙醇中回流同样的时间。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(5)的产物，例如在减压下除去溶剂，接着在硅胶上层析(色谱分离)残余物。
步骤3-化学式(6)的化合物的制备
然后通过水解叔丁基酯对化学式(5)的化合物进行去保护。通常，化学式(5)的化合物溶解在惰性溶剂、优选卤化溶剂，例如二氯甲烷，和强酸，例如三氟乙酸，的混合物中。该反应在约0至30℃、优选在约室温下进行，时间为约8-48小时，优选过夜。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(6)的产物，例如通过加入碱以除去过量的酸，以及在减压下除去溶剂。
步骤4-化学式I的化合物的制备
然后，化学式(6)的化合物与化学式(7)(X1-Y-Z1-Hal)的化合物，例如3-(4-三氟甲基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，进行反应。通常，该两种化合物在惰性溶剂中，优选质子溶剂，例如乙醇，并在有无机或叔有机碱(优选三乙胺)存在的条件下混合。该反应在约30至100℃、优选在约回流温度下进行，时间为约8-48小时，优选过夜。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式I的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析(色谱分离)。
化学式I(其中Y是1，2，4-噁二唑衍生物)的化合物的另一种合成路线示于反应图解II中。
                   反应图解II
Figure A0281437100271
                    化学式I
化学式(9)的化合物是通过已知反应制备，即在约0℃、在存在叔碱(优选三乙胺)的条件下，在乙醇中化学式X1CN的腈与盐酸胲进行反应。
化学式(9)的化合物与化学式(10)的氯代烷酰氯(chloroalkanoyl chloride)，例如氯乙酰氯，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，并在约-10至-30℃下进行反应，接着在约85℃进行反应，以提供化学式(11)的化合物。
然后，以示于反应图解I中的相同方式，化学式(11)的化合物与化学式(6)的化合物进行反应。可替换地，化学式(11)的化合物可与羧酸叔丁基哌嗪(tert-butyl piperazine carboxylate)进行反应，然后其通过常规方法(酸条件)进行去保护。然后，如此产生的化合物与化学式(3)的环氧化物进行反应，如反应图解I所示，以提供化学式I的化合物。
这提供化学式I的化合物，其中3-取代的[1，2，4]噁二唑-5-基是连接于哌嗪。为了制备相应的5-取代的-[1，2，4]噁二唑-3-基衍生物，化学式(9a)的化合物与氯化酰基衍生物X1C(O)Cl进行反应以产生化学式(11a)的[1，2，4]噁二唑的3-氯甲基衍生物，然后其与化学式(6)的化合物进行反应以给出化学式I的化合物，其中Y是5-取代的[1，2，4]噁二唑-3-基，如反应图解III所示。
                    反应图解III
                     化学式I
化学式(9a)的氯甲基化合物是通过已知反应制备，即在约0℃，在存在碱(优选碳酸钠)的条件下，在水性条件中氯乙腈与盐酸胲进行反应。
所形成的化学式(9a)的2-氯乙酰草酰氨基肟(2-chloroacetoxamidoxime)在约室温下与化学式X1C(O)Cl的酰基氯反应过夜，反应是在碱(优选受阻叔碱)存在的条件下并在惰性溶剂(例如，甲苯)中进行。分离产物，并在约80-120℃加热约2-3天。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(11a)的产物。
然后化学式(11a)的化合物与化学式(6)的化合物进行反应，化学式(6)的化合物的制备如上所述。通常，该两种化合物在惰性溶剂(优选质子溶剂，例如乙醇)中混合，并在有无机或叔有机碱(优选三乙胺)存在的条件下。该反应在约30至100℃(优选在约回流温度下)进行，时间为约24-72小时，优选约48小时。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式I的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析。
可替换地，化学式(11a)的化合物可与羧酸叔丁基哌嗪进行反应，然后其通过常规方法(酸性条件)进行去保护。然后，如此产生的化合物与化学式(3)的环氧化物进行反应，如反应图解I所示，以提供化学式I的化合物。
可以用稍许不同的反应顺序来制备化学式I的化合物，其中Y是可选取代的噁唑，如反应图解IV所示。
                      反应图解IV
Figure A0281437100291
步骤1
化学式X1C(O)Cl的化合物与市售甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯(12)进行反应。通常，该两种化合物在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，并在有无机或叔有机碱(优选三乙胺)存在的条件下进行混合。该反应起初在约0℃进行约5分钟，然后在约室温进行约30分钟。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(13)的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析。
步骤2
然后，化学式(13)的化合物，在有三苯膦的条件下，通过与二异丙基偶氮二羧酸酯(diisopropylazodicarboxylate)或类似物反应进行环化，以提供化学式(14)的4-甲酯基-1，3-噁唑啉。该反应在约室温下、在惰性溶剂(例如，四氢呋喃)中进行1-5天。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(14)的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析。
步骤3
然后，化学式(14)的噁唑啉，通过与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在惰性溶剂(例如甲苯)中、在约回流温度下进行反应1-2天，转化成化学式(15)的4-羧甲基-1，3-噁唑衍生物。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(15)的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析。
步骤4
然后，化学式(15)的化合物的甲酯基基团通过常规方法还原成羟甲基基团，以提供化学式(16)的化合物。例如，在约0℃，通过用氢化铝锂在醚溶剂(例如，四氢呋喃)中进行还原。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(16)的产物，例如用水骤冷过量的还原剂，用惰性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，在减压下除去溶剂，接着进行层析。
如此产生的化学式(16)的羟甲基化合物与试剂进行反应，该试剂能够将羟基基团转化成离去基团，例如通过用常规方法转化成氯化物，或优选地通过与磺酰氯的反应，例如与甲磺酰氯的反应，以形成甲磺酸盐。然后甲磺酸盐，以与反应图解I所示的相同方式，与化学式(6)的化合物进行反应，以提供化学式I的化合物，其中Y是可选取代的噁唑。
用不同的反应顺序来制备化学式(8)的化合物，其中Y是可选取代的吡唑，如反应图解V所示。
                     反应图解V
Figure A0281437100311
步骤1
在约-50℃至-80℃之间，在惰性溶剂(例如二乙醚)中化学式X1I的市售碘化合物与正丁基锂进行反应约1小时。将三正丁基锡烷加入如此产生的阴离子中，并在约1小时后允许混合物回到室温。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(17)的产物，例如用氯化铵/水骤冷过量的还原剂，用惰性溶剂萃取，例如醚，然后在减压下除去溶剂。
步骤2
然后，化学式(17)的锡衍生物与化学式(18)的可选取代的吡唑衍生物进行混合。这些化合物可商业上获得，或可以用本领域熟知的方法进行制备。在约60-100℃，在存在三苯胂、碘化铜、以及披钯碳(Pd on carbon)的条件下，反应在惰性溶剂(例如乙腈)中进行约1-3天。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(19)的产物，例如通过过滤，在减压下除去溶剂，接着层析残余物。
化学式(7)的化合物，其中Y是可选取代的异噁唑，按反应图解VI所示进行制备。
                    反应图解VI
Figure A0281437100321
步骤1
在存在叔碱(例如三乙胺)的条件下，化学式(20)的乙烯基衍生物与乙基2-氯-2-(羟氨基)乙酸酯(21)在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中进行反应约30分钟至4小时。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(22)的产物。
步骤2
然后化学式(22)的化合物，通过与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在惰性溶剂(例如甲苯)中、在约回流温度下进行反应1-2天，转化成化学式(23)的4-羧乙基-1，2-噁唑衍生物。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(23)的产物，例如在减压下除去溶剂，接着进行层析。
步骤3
然后，化学式(23)的化合物的羧乙基基团通过常规方法还原成羟甲基基团，以提供化学式(24)的化合物。例如，在约0℃，通过用硼氢化钠在惰性溶剂(例如乙醇)中进行还原约2-8小时。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(24)的产物，例如用水骤冷过量的还原剂，用惰性溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，在减压下除去溶剂，接着进行层析。
步骤4
然后，化学式(24)的化合物的羟甲基基团用常规方法转化成氯甲基基团，例如用亚硫酰氯，以提供化学式(25)的化合物。反应在约0℃、在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行约5分钟，接着在室温搅拌过夜。当反应基本完全时，用常规方法分离化学式(25)的产物，例如在减压下除去溶剂。
然后，化学式(25)的化合物，以示于反应图解I中的相同方式，与化学式(6)的哌嗪衍生物进行反应，以提供化学式I的化合物，其中Y是可选取代的异噁唑。
一般用途
化学式I的化合物可有效治疗对给予脂肪酸氧化抑制剂起反应的疾病，包括保护骨骼肌免受外伤引起的损伤、间歇性跛行、休克、以及包括房性和室性心律失常、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、在心脏、肾、肝、以及脑中的缺血和再灌注损伤、运动诱发性心绞痛、充血性心脏病、以及心肌梗塞的心血管疾病。最近研究表明，脂肪酸氧化抑制剂可调节糖尿病患者的葡萄糖水平，因而提供一种新颖的治疗糖尿病的方法，特别是对糖尿病患者的心绞痛提供有效的治疗。研究还表明，脂肪酸氧化抑制剂可提高哺乳动物的血浆HDL水平并降低LDL水平，因而提供治疗冠状动脉疾病的方法。化学式I的化合物也可用来保存在移植中使用的供体组织和器官，并可与溶血栓药、抗凝剂、以及其他药剂共同给予。
试验
如在上文作为参考的那些专利和专利申请中、以及在下面的实施例中所描述的，进行了活性试验，这些试验通过本领域技术人员熟知的方法来进行。
药物组合物
化学式I的化合物通常以药物组合物的形式给予。因而本发明提供药物组合物，其包括，作为有效成分的一种或多种化学式I的化合物、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和充填剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透促进剂、增溶剂，以及佐剂。化学式I的化合物可单独或与其他治疗药剂一起给予。这类组合物是用制药技术领域熟知的方法进行制备(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington的制药技术)，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)和“Modern Pharmaceutics”(现代制药学)，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.，G.S.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)。
给药
化学式I的化合物可通过任何具有类似效用的可接受的给药方式、以单剂量或多剂量给予，例如，如在那些作为参考文件的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内给药、腹腔内给药、胃肠道外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部给药，一般的作为吸入剂，或通过灌注或涂覆装置如支架(stent)，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物给药。
一种给药方式是胃肠道外给药，特别是通过注射。本发明的新颖的组合物可结合于其中用于注射给药的形式包括水悬浮液或油悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。盐水溶液也通常用于注射，但在本发明情况下是较少优选的。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(以及其适当的混合物)、环糊精衍生物、以及植物油。适当的流动性可通过例如下述方法来保持，例如通过采用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。预防微生物的作用可通过各种抗菌药和抗真菌药，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、以及类似物来完成。
可注射的无菌溶液的制备如下：在具有各种其他成分(如上文所列举的)的适当溶剂中加入所需量的化学式I的化合物，如需要，继之以过滤灭菌。通常，分散体的制备如下：把各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散体介质和所需的其他成分(来自上文列举的那些成分)。在无菌粉末用于制备可注射无菌溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。
例如，根据本发明披露的内容，利用本领域技术人员熟知的方法，化学式I的化合物可如通过扩散灌注进入支架，或如以凝胶形式涂布于支架。
口服给药是给予化学式I的化合物的另一个途径。给药可以通过胶囊剂或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括化学式I的至少一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中以致可以呈现胶囊剂、小药囊、纸、或其他包装物的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料的形式(如上述)，对于活性成分来说，其起赋形剂、载体、或介质的作用。因而，这些组合物可具有下述形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂(elixirs)、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂其含有例如高达10％(重量)的活性化合物、软胶囊剂和硬胶囊剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。
适当赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。配方可额外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
可对本发明的组合物进行配制，从而通过采用本领域熟知的方法，在对患者给药后，提供活性成分的快速、持续、或延缓释放。用于口服给药的控释给药系统包括渗透泵系统和溶解系统，其包括聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基体配方。控释系统的实例见美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902514号、以及第5,616,345号。用于本发明的方法的另一种配方采用透皮递药装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用来提供连续或不连续注入受控量的本发明的化合物。用于递药的透皮贴剂的结构和应用是本领域熟知的。参见，如，美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、以及第5,001,139号。这类贴剂可以构造成用于连续、脉冲、或按要求给药。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，其适合作为人类受治疗者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包括预定数量的活性材料，其经计算以产生所希望的治疗效应，以及适当的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、针剂)。化学式I的化合物在广泛的剂量范围内都有效并且通常给予有效药物量(pharmaceutically effective amount)。优选地，对于口服给药而言，每个剂量单位含有1mg至2g化学式I的化合物，而对于胃肠道外给药来说，优选0.1至700mg化学式I的化合物。然而，应当明了，实际给予的化学式I的化合物的量将由医生根据有关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物以及其相对活性、个别患者的年龄、体重、以及反应、患者症状的严重程度、以及类似情况。
为了制备固体组合物如片剂，主要的活性成分与药物赋形剂进行混合以形成固体处方设计组合物，其含有本发明的化合物的均相混合物。当提到这些处方设计组合物为均相时，它是指活性成分均匀分散于整个组合物，以致该组合物可容易地细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂、以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可进行包衣或通过其它方式进行混合以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量成分，后者是前者上的外壳形式。该两种成分可用肠溶层隔开，其用来抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或被延缓释放。各种材料可用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括许多高分子酸以及高分子酸和下述材料的混合物，如紫胶、十六醇、以及醋酸纤维素。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液和悬浮剂、水或有机溶剂、或其混合物、以及粉末。液体或固体组合物可包括适当的如上文所述的药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口或鼻吸入途径给予，用于局部或系统效应。在优选药用溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可以从雾化装置直接吸入或雾化装置可以连接于面罩吸入器(face mask tent)、或间歇式正压呼吸机。从以适当方式递送成分的装置可给予溶液、悬浮剂、或粉末组合物，优选口或鼻内给药。
下述实施例是用来说明本发明的优选具体实施例。本领域技术人员应当明了，在下述实施例中披露的技术是由本发明人发现的并在实施本发明中很好起作用的技术，因而可以认为是构成其实施的优选方式。然而，根据本发明披露的内容，本领域技术人员应当明了，在披露的特定具体实施例中可以进行许多改变并仍然可获得相同或类似的结果，而不会偏离本发明的精神和范围。
实施例1
化学式(3)的化合物的制备
A. 制备化学式(3)的化合物，其中T是氧，X 2 是2-甲基苯 并噻唑-5-基，而Z 2 是亚甲基
Figure A0281437100381
把化学式(1)的化合物2-甲基苯并噻唑-5-酚(6.0g，36mmol)、化学式(2)的化合物(S)-(+)-表氯醇(20ml，182mmol)、以及碳酸钾(20g，144mmol)在丙酮(100ml)中的混合物加热至回流并搅拌过夜。使该溶液冷却并通过硅藻土512过滤。蒸发滤液(在真空中)，以产生油状物。该油状物在硅胶上层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，以产生2-甲基-5-(S)-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑，作为白色固体(6.2g，28mmol)。
B. 制备化学式(3)的化合物，其中T是氧，X 2 是2-苯基苯并 噻唑-5-基，而Z 2 是亚甲基
类似地，按照上述1A的步骤，但2-甲基苯并噻唑-5-酚用2-苯基苯并噁唑-5-酚代替，则制得化学式(3)的化合物，其中X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亚甲基，即2-苯基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噁唑。
类似地，制得下述化学式(3)的化合物：
2-甲氧基-1-(环氧乙-2-基甲氧基)苯；以及
2-氟-1-(环氧乙-2-基甲氧基)苯。
C. 制备化学式(3)的化合物，改变T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述1A的步骤，但可选地用化学式(1)的其他化合物代替2-甲基苯并噻唑-5-酚、并可选地用化学式(2)的其他适当取代的化合物代替(S)-(+)-表氯醇，则可制得化学式(3)的下述化合物：
2-甲基-5-(R)-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑；
2-甲基-5-(RS)-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑；
2-甲氧基-1-(环氧乙-2-基乙氧基)苯；
2-氯-1-(环氧乙-2-基乙氧基)苯；
2-甲基-5-(环氧乙-2-基乙氧基)苯并噻唑；
2-氟-1-(环氧乙-2-基甲氧基)苯；
4-甲氧基-1-(环氧乙-2-基甲氧基)苯；
8-氟-1-(环氧乙-2-基甲氧基)萘；
1-氟-2-(环氧乙-2-基甲氧基)萘；
2-乙基-4-(环氧乙-2-基甲氧基)噻唑；
4-甲基-2-(环氧乙-2-基甲氧基)咪唑；
2-甲基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并咪唑；以及
2-苯基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并咪唑。
D. 制备化学式(3)的化合物，改变T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述1A的步骤，但可选地用化学式(1)的其他化合物代替2-甲基苯并噻唑-5-酚、并可选地用化学式(2)的其他适当取代的化合物代替(S)-(+)-表氯醇，则可制得化学式(3)的其他化合物。
实施例2
化学式(5)的化合物的制备
A. 制备化学式(5)的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 2 是2-甲基苯并噻唑-5-基，而Z 2 是亚 甲基
Figure A0281437100401
在化学式(3)的化合物2-甲基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑(6.2g，28mmol)、和化学式(4)的化合物叔丁基1-哌嗪羧酸酯(tert-butyl 1-piperazinecarboxylate，5.7g，31mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三氟甲磺酸镱(III)(1.73g，28mmol)。将生成的溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂(在真空中)，以产生半固体，其在硅胶上层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，以产生4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，作为透明油(9.5g，23mmol)。
B. 制备化学式(5)的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 2 是2-苯基苯并噁唑-5-基，而Z 2 是亚 甲基
类似地，按照上述2A的步骤，但用2-苯基苯并噁唑-5-酚代替2-甲基苯并噻唑-5-酚，则制得化学式(3)的化合物，其中X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亚甲基，即4-[2-羟基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
类似地，制得下述化学式(3)的化合物：
4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；以及
4-[2-羟基-3-(2-氟苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
C. 制备化学式(5)的化合物，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6、R 7 、R 8 、T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述2A的步骤，但可选地用化学式(3)的其他化合物代替2-甲基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑、并可选地用化学式(4)的其他化合物代替叔丁基1-哌嗪羧酸酯，则可制得化学式(5)的下述化合物：
4-[2-羟基-4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-4-(2-氟苯氧基)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-4-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(2-氟苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(8-氟萘-1-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(1-氟萘-2-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(2-乙基噻唑-4-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(4-甲基咪唑-4-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并咪唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；以及
4-[2-羟基-3-(2-苯基苯并咪唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
D. 制备化学式(5)的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述2A的步骤，但可选地用化学式(3)的其他化合物代替2-甲基-5-(环氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑、并可选地用化学式(4)的其他化合物代替叔丁基1-哌嗪羧酸酯，则可制得化学式(5)的其他化合物。
实施例3
化学式(6)的化合物的制备
A. 制备化学式(6)的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 2 是2-甲基苯并噻唑-5-基，而Z 2 是亚 甲基
Figure A0281437100431
在室温下对化学式(5)的化合物4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，4.9mmol)、和25％三氟乙酸/二氯甲烷(20ml)的溶液搅拌过夜。蒸发溶剂(在真空中)，以产生油状物。该油状物用丙酮(20ml)稀释并加入固体碳酸钾，直到停止发泡。搅拌生成的混合物过夜。溶液通过硅藻土512过滤，蒸发滤液(在真空中)，以产生油状物。该油状物放置在高真空下过夜，以产生1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇，作为清亮粘性油(3.4g，6.3mmol)。
B. 制备化学式(6)的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 2 是2-苯基苯并噁唑-5-基，而Z 2 是亚 甲基
类似地，按照上述3A的步骤，但用4-[2-羟基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯代替4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，则制得化学式(6)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢，X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亚甲基，即1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
类似地，制得下述化学式(6)的化合物：
1-(2-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；以及1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
C. 制备化学式(6)的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述3A的步骤，但用化学式(5)的其他化合物代替4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，则可制备下述化学式(6)的化合物：
1-(2-甲氧基苯氧基)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；
1-(2-氯苯氧基)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；
1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；
1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(4-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(8-氟萘-1-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(1-氟萘-2-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(2-乙基噻唑-4-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(4-甲基咪唑-4-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
1-(2-甲基苯并咪唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；以及
1-(2-苯基苯并咪唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
D. 制备化学式(6)的化合物，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 2 、以及Z 2
类似地，按照上述3A的步骤，但用化学式(5)的其他化合物代替4-[2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，则可制备化学式(6)的其他化合物。
实施例4
化学式I的化合物的制备
A. 制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是4-叔丁基苯基，X 2 是2-甲基苯并 噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
Figure A0281437100451
把化学式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(75mg，0.14mmol)、和3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑(40mg，0.16mmol)的10％三甲胺/乙醇溶液加热到73℃并搅拌过夜。溶液在减压下蒸发溶剂，并用PTLC(3％甲醇/二氯甲烷)层析生成的残余物。用二氯甲烷稀释生成的油状物并放置在高真空下过夜，以产生3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧代)-丙-2-醇，作为白色固体(52mg，0.09mmol)。
B. 制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是4-叔丁基苯基，X 2 是2-苯基苯并 噁唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
类似地，按照上述4A的步骤，但用1-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇，则制得化学式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-苯基苯并噁唑-1，5-基，Y是1，2，4-噁二唑，T是氧，而Z1和Z2均是亚甲基，即3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
类似地，制备了化学式I的下述化合物：
3-{4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(3-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-[4-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[2-(4-三氟甲苄基)-1，3-噻唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[2-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(3-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-[4-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；
1-{4-[5-(5-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(3-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(5-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；以及
3-{4-[5-(3-三氟甲苄基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇。
C. 制备化学式I的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述4A的步骤，但可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可选地用化学式(7)的其他化合物代替3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，则可制备化学式I的下述化合物：
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丁-3-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氯苯氧基)-丁-3-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(3-三氟甲苄基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(8-氟萘-1-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(1-氟萘-2-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-乙基噻唑-4-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-甲基咪唑-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；以及
3-{4-[3-(2-苯基苯并咪唑-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
D. 制备化学式I的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5   R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述4A的步骤，但可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可选地用化学式(7)的其他化合物代替3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，则可制备化学式I的其他化合物。
实施例5
化学式I的化合物的另一种制备方法
制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是3-氟苯基，X 2 是2-甲基苯并噻唑-5-基， Y是1，2，4-噁二唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
Figure A0281437100491
A.制备2-氯乙酰氨基肟(chloroacetamidoxime)：在水(250mL)中的盐酸胲(85g，1.22mol)用碳酸钠(60g，0.58mol)进行处理，然后溶液冷却到0℃。在2小时中加入氯乙腈(100g，1.32mol)，然后使反应再进行2小时。过滤生成物淤浆，用最少的冷水洗涤并干燥，以获得2-氯乙酰氨基肟(55.0g，42％)。
B.在0℃、氮气氛下，甲苯(5mL)中的2-氯乙酰氨基肟(1g，9.2mmol)用N，N-二异丙基乙胺(3.2mL，18.4mmol)的甲苯(5mL)溶液进行处理。5分钟后，在20分钟内，缓慢加入3-氟苯甲酰氯(1.49g，9.39mmol)的甲苯(5mL)溶液。使反应升温至室温过夜。反应用碳酸氢钠水溶液(～100mL)进行骤冷并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并的有机提取液用MgSO4干燥，过滤，然后在真空下除去溶剂，以提供粗制中间物，其用于下一步骤而未进行进一步提纯。
C.
来自前一步骤的中间物溶解在甲苯(10mL)中，然后在110℃下，在J-KemTM block(一种现有装置)上摇动60小时。浓缩反应混合物并闪层析(flash chromatographed)(98∶2至90∶10己烷-EtOAc)，以给出3-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑，其是化学式(12a)的化合物(242mg，12％)。
化学式I在乙醇(EtOH)(8mL)中的3-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(242mg，1.02mmol)和化学式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(309mg，1.0mmol)用三乙胺(Et3N0.5mL，3.57mmol)进行处理，并在90℃下、在J-Kemblock(装置)上回流48小时。浓缩反应产物并通过闪层析(90∶10 EtOAc-甲醇)对产物进行提纯，以获得化学式I的化合物3-(4-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
D. 制备化学式I的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述实施例5的步骤，但可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可选地用其他酰基氯代替3-氟苯甲酰氯，则可制备化学式I的其他化合物。
实施例6
化学式I的化合物的另一种制备方法
制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是3-氟苯基，X 2 是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2， 4-噁二唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
A.在0℃下，乙醇(30mL)中的3-氟苄腈(3.2mL，30mmol)和盐酸胲(4.6g，65.8mmol)用三乙胺(9.6mL，69mmol)进行处理。使溶液升温至室温，然后80℃下，在J-Kemblock(装置)上摇动过夜。冷却后，加入乙酸乙酯(40mL)，并过滤沉淀物，然后用乙酸乙酯(～100mL)洗涤。滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗制产物(3-氟苯基)(肟基)甲胺(4.96g，107％)，其是化学式(9)的化合物，用于下一步骤而未进一步提纯。
B.在二氯乙烷(45mL)中的(3-氟苯基)(肟基)甲胺(4.96g，32.2mmol)冷却到-20℃，然后逐滴加入二异丙基乙胺(22.5mL，130mmol)。在-20℃下搅拌溶液10分钟，然后经约5分钟以上逐滴加入氯乙酰氯(11.25mL，141mmol)。使暗黑色溶液升温至室温，然后在85℃下，在J-Kemblock(装置)上摇动过夜。冷却后，用二氯甲烷(～200mL)稀释反应混合物，用水(×2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成黑油。该油溶解在9∶1己烷/乙酸乙酯中并通过SiO2的管塞(plug)过滤。该管塞首先用9∶1己烷/乙酸乙酯洗涤，然后用乙酸乙酯。浓缩合并的滤液，而产物5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑，其是化学式(11)的化合物，则用于下一步骤而未进一步提纯。
C.在5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(300mg，1.41mmol)和化学式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(291mg，0.94mmol)的乙醇(20mL，无水)溶液中加入二异丙基乙胺(0.329mg，1.89mmol)，然后在90℃下、在J-KemTM装置上摇动反应过夜。冷却到室温后，浓缩溶液至油状物并在IscoTM Combi Flash Si 10X上提纯，利用Redi Sep柱(10g)，用乙酸乙酯洗脱，然后梯度变化到4∶1乙酸乙酯/甲醇，以产生化学式I的化合物3-(4-{[3-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇(136mg，30％)。
D. 制备化学式I的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述实施例6的步骤，但可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可选地用其他腈代替3-氟苄腈，则可制备化学式I的其他化合物。
实施例7
化学式I的化合物的制备
制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是4-三氟甲基苯基，X 2 是2-甲基苯并噻 唑-5-基，Y是1，3-噁唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
Figure A0281437100531
A. 制备化学式(13)的化合物
Figure A0281437100532
在0℃下，在二氯甲烷(20mL)中搅拌甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯氢氯化物(L-丝氨酸甲酯氢氯化物，1.71g，11mmol)，然后加入三乙胺(2.79ml，20mmol)，接着逐滴加入4-三氟甲基苯甲酰氯(1.486ml，11mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在二氯甲烷和水之间进行分配，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂，然后通过柱层析对残余物进行提纯，以获得化学式(13)的化合物：甲基3-羟基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基氨基}丙酸酯。
B. 制备化学式(14)的化合物
在甲基3-羟基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基氨基}丙酸酯(2.57g，8.83mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三苯膦(2.55g，9.71mmol)。混合物冷却到0℃，然后缓慢加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.91ml，9.71mmol)。在室温搅拌混合物两天。在减压下从滤液中除去溶剂，然后通过柱层析对残余物进行提纯，以获得化学式(14)的化合物：甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑啉-4-羧酸酯。
C. 制备化学式(15)的化合物
在55℃下，搅拌甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑啉-4-羧酸酯(1.33g，4.87mmol)的甲苯(60ml)溶液，直到所有原材料都溶解。然后分批加入2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(5.53g，24.365mmol)，接着在75℃搅拌生成的溶液36小时。在减压下蒸发溶剂，然后通过柱层析对残余物进行提纯，以获得化学式(15)的化合物：甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-羧酸酯。
D. 制备化学式(16)的化合物
Figure A0281437100543
甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-羧酸酯(1.365mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液冷却到0℃，然后逐滴加入在四氢呋喃中的氢化铝锂(1.365mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，用水缓慢骤冷，接着加入氯化铵溶液。通过硅藻土过滤生成的混合物，然后用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。通过层析提纯残余物，以获得化学式(16)的化合物：{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲-1-醇。
E. 制备化学式I的化合物
{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲-1-醇(0.19g，0.78mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却到0℃，然后加入三乙胺(0.33ml，2.34mmol)，接着逐滴加入甲磺酰氯(0.12ml，1.56mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后加入水，接着用乙酸乙酯提取产物。用硫酸钠干燥有机层，然后在减压下从滤液中除去溶剂，以获得化学式(15)的化合物的甲磺酰基衍生物：{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基甲磺酸酯。
然后，该甲磺酰基衍生物(0.25g，0.78mmol)与羧酸叔丁基哌嗪(0.29g，1.56mmol)和三乙胺(0.33ml，2.34mmol)在乙醇(20ml)中进行混合，接着回流混合物两小时。在减压下除去溶剂，然后在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用硫酸钠干燥有机层，然后从滤液中除去溶剂，以提供叔丁基4-({2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基)哌嗪羧酸酯。
然后在室温下，通过用在二噁烷中的4N盐酸处理过夜来除去BOC保护基团，以提供4-(哌嗪基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，作为其氢氯化(盐酸)盐。
该化合物(40mg，0.115mmol)溶解在乙醇中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.08ml)和化学式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(25mg，0.115mmol)。在85℃搅拌混合物过夜，然后在减压下除去溶剂，接着用制备性薄层色谱法(TLC)提纯残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，以提供化学式I的化合物：1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
F. 制备化学式I的化合物，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述实施例7的步骤，但可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可选地用其他酰基氯代替4-三氟甲基苯甲酰氯，则可制备化学式I的其他化合物。
实施例8
化学式I的化合物的制备
制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是4-氟甲基苯基，X 2 是2-环己基苯并噻 唑-5-基，Y是N-吡唑，Z 1 是1，2-亚乙基，而Z 2 是亚甲基
A.在-78℃下，在4-氟-碘苯(2.22g，10mmol)的乙醚溶液中缓慢加入正丁基锂(5ml的2.5M溶液)。在-78℃搅拌反应混合物1小时，然后加入三-(正丁基)氯化锡，接着在-78℃再搅拌混合物1小时。使混合物升温至室温，然后用氯化铵溶液骤冷，用乙醚稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，接着在减压下从滤液中除去溶剂，以提供化学式(17)的化合物：4-氟-(三-正丁基)锡-苯，其是液体。
B.在氮气氛下，搅拌化学式(18)的化合物1-(2-氯乙基)-4-碘吡唑(2.0g，6.3mmol)和4-氟-(三正丁基)锡-苯(2.9g，7.6mmol)的无水乙腈混合物10分钟。在该溶液中加入三苯胂(385mg，1.26mmol)、碘化铜(120mg，0.63mmol)、以及10％披钯碳(palladiumon carbon)(250mg)，然后混合物在80℃加热48小时。冷却混合物，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤，然后在减压下从滤液中除去溶剂。闪层析残余物，用二氯甲烷洗脱，以提供化学式(19)的化合物：1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)吡唑。
C.然后1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)吡唑与化学式(6)的化合物1-(2-环己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇进行反应，如上文所示，以提供1-(2-环己基苯并噻唑-5-基)-2-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)乙-1-醇。
D. 制备化学式I的化合物，变化R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述实施例8的步骤，但可选地用化学式X1I的其他化合物代替4-氟-碘苯、可选地用其他可选取代的吡唑代替1-(2-氯乙基)-4-碘吡唑、并可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-环己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇，则制得化学式I的其他化合物。
实施例9
化学式I的化合物的制备
制备化学式I的化合物，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、 以及R 8 是氢，T是氧，X 1 是4-三氟甲基苯基，X 2 是2-甲基苯并噻 唑-5-基，Y是异噁唑，而Z 1 和Z 2 是亚甲基
Figure A0281437100581
A.在室温下，在化学式(20)的化合物1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(2.0g，11.27mmol)和化学式(21)的化合物乙基2-氯-2-(羟氨基)乙酸酯(2.11g，13.52mmol)的无水四氢呋喃(THF)混合物中逐滴加入三乙胺(3.0ml)的四氢呋喃溶液。在氮气氛下搅拌混合物过夜。因此形成的白色沉淀物被过滤出来，然后用四氢呋喃(10ml)洗涤两次。在减压下从滤液除去溶剂，然后残余物在水/乙酸乙酯(20ml∶20mlv/v)之间进行分配，用20ml乙酸乙酯提取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，以提供化学式(22)的化合物：乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸酯。
B.搅拌乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异噁唑-3-羧酸酯(3.3g)的甲苯(15ml)溶液，然后分批加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.00g)，接着加入部分3A分子筛，并在75℃搅拌生成的混合物两天。冷却后，加入乙醚，并通过一层无水硫酸钠过滤混合物。在减压下蒸发溶剂，然后通过柱层析提纯残余物，以提供化学式(23)的化合物：乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯。
C.乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯(130mg)溶解于乙醇(10ml)，冷却至0℃，然后硼氢化钠(26mg)分批加入搅拌的溶液中。在室温搅拌混合物4小时，然后加入过量的水。在减压下蒸发溶剂，接着用制备性薄层色谱法提纯残余物，用5％的甲醇/乙酸乙酯洗脱，以提供化学式(24)的化合物：{5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇。
D.{5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲-1-醇(200mg)溶解于无水二氯甲烷(10ml)，然后冷却至0℃。搅拌溶液同时加入亚硫酰氯(2.74ml)的二氯甲烷(25ml)溶液，然后使升温到室温并搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，接着用制备性薄层色谱法提纯残余物，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，以提供化学式(25)的化合物：3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑。
E.室温下，在1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇氢氯化物(50mg)的叔丁醇溶液中加入三乙胺(60μl)，然后在室温下搅拌混合物5分钟。在该混合物中加入3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑(26mg)，然后在100℃搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂，残余物溶解于1ml的甲醇中，然后用制备性薄层色谱法进行提纯，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脱，以提供化学式I的化合物：1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
F. 制备化学式I的化合物，改变R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、 R 7 、R 8 、T、X 1 、X 2 、Z 1 、以及Z 2
类似地，按照上述实施例9的步骤，但可选地用化学式(20)的其他化合物代替1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯、并可选地用化学式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇氢氯化物，则制得化学式I的其他化合物。
实施例10
利用上述实施例1-9的步骤，制得化学式I的下述化合物：
1 (2S)-3-[(2S)-2-甲基-4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
2 1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
3 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
4 (2S)-3-(2-氟苯氧基)-1-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
5 3-(2-甲氧基苯氧基)-1-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
6 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]哌嗪基}丙-2-醇
7 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌嗪基}丙-2-醇
8 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({3-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
9 (2R)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(5-萘基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
10 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(5-苯基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
11 (2R)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[5-(3-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
12 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({3-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
13 (2S)-3-(4-{[5-(3-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧代)丙-2-醇
14 (2S)-3-{4-[(5-环戊基(1，2，4-噁二唑-3-基))甲基]哌嗪基}-1-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧代)丙-2-醇
15 (2S)-3-(4-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧代)丙-2-醇
16 3-(4-{[5-(4-氰基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
17 3-(4-{[5-(3-氰基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
18 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[3-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
19 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[3-(3-苯基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
20 (2S)-3-(4-{[3-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
21 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({3-[2-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
22 (2S)-3-{4-[(3-环己基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
23 (2S)-1-(4-{[3-(3，4-二氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
24 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
25 (2S)-3-(4-{[3-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
26 (2S)-3-[4-({3-[4-(叔丁基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
27 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({3-[4-(甲基乙基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
28 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[3-(4-苯基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
29  3-(4-{[3-(4-氰基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
30 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[3-(3-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
31 (2S)-3-(4-{[3-(3-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
32 (2S)-3-{4-[(3-环戊基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
33 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(3-萘基(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
34 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
35 (2S)-3-(4-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
36 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{[5-(4-甲基苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
37 (2S)-3-[4-({3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪基]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
38 (2S)-3-(4-{[5-(4-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧代)丙-2-醇
39 (2S)-3-(4-{[5-(3，4-二氯苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧代)丙-2-醇
40 (2S)-3-(4-{[5-(2-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
41 (2S)-3-(4-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
42 (2S)-3-(4-{[3-(4-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
43 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](4，5-二氢异噁唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
44  3-(4-{[3-(4-亚磺酰氨基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
45  3-(4-{[3-(3-氰基苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
46  3-(4-{[3-(4-(甲基2，2-二甲基乙酸酯)苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
47 乙基2-{4-[5-({4-[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪基}甲基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]苯氧基}-2-甲基丙酸酯
48 乙基2-{4-[5-({4-[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基(5，6-二氢苯并噻唑-5-基氧代))丙基]哌嗪基}甲基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]苯氧基}-2-甲基丙酸酯
49 2-{4-[5-({4-[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪基}甲基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]苯氧基}-2-甲基丙酸
50 1-[(2S)-2-羟基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪-2-酰胺
51 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪基}丙-2-醇
52 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
53 1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(1-苯基吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}丙-2-醇
54 (2S)-1-[2-(2-氯苯基)苯并噻唑-5-基氧代]-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
55 (2S)-1-(2-乙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
56 (2S)-1-(2-丙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
57 (2S)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]-1-{2-[2-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑-5-基氧代}丙-2-醇
58 (2S)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]苯并噁唑-5-基氧代}丙-2-醇
59 (2S)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[2-(4-苯基吡唑基)乙基]哌嗪基}丙-2-醇
60 (2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
61 (2S)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑基}乙基)哌嗪基]丙-2-醇
62 (2S)-1-(2-乙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[2-(4-苯基吡唑基)乙基]哌嗪基}丙-2-醇
63 (2S)-1-(2-乙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)丙-2-醇
64 (2S)-1-(2-乙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑基}乙基)哌嗪基]丙-2-醇
65 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[2-(4-苯基吡唑基)乙基]哌嗪基}丙-2-醇
66 (2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
67 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑基}乙基)哌嗪基]丙-2-醇
68 (2S)-3-{4-[2-(4-苯基吡唑基)乙基]哌嗪基}-1-(2-丙基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
69 (2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)-1-(2-丙基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
70 (2S)-1-(2-丙基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑基}乙基)哌嗪基]丙-2-醇
71 3-[2-(3-氟苯基)苯并噻唑-5-基氧代]-1-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
72 3-[2-(4-氟苯基)苯并噻唑-5-基氧代]-1-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
73 1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
74 (2S)-3-(4-{[(4S)-2-(4-氟苯基)(1，3-噁唑啉-4-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
75 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]哌嗪基}丙-2-醇
76 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基]哌嗪基}丙-2-醇
77 (2S)-3-(4-{[5-(3，4-二氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
78 3-[2-(2-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
79 (2S)-3-(4-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
80 (2S)-1-[2-(2-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-(4-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
81 (2S)-3-[2-(3-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-(4-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
82 (2S)-3-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-(4-{[3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
83 (2S)-1-(2-环己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[2-(4-苯基吡唑基)乙基]哌嗪基}丙-2-醇
84 (2S)-1-(2-环己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)丙-2-醇
85 (2S)-1-(2-环己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑基}乙基)哌嗪基]丙-2-醇
86 (2S)-3-{4-[2-(2，5-二甲基吡咯基)乙基]哌嗪基}-13-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
87 (2S)-13-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-31-{4-[(5-甲基-2-苯基(1，2，3-三唑-4-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
88 (2S)-13-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-31-{4-[(3-(2-噻吩基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
89 (2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-31-[4-({5-[2-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
90 (2S)-1-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-3-(4-{[3-(2-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
91 (2S)-3-(4-{[3-(2，4-二甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-3-[2-(4-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
92 (2S)-3-(4-{[3-(2-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
93 (2S)-3-(4-{[3-(2，4-二甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
94 (2S)-3-[2-(3-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-(4-{[3-(2-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
95 (2S)-1-(4-{[3-(2，4-二甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-3-[2-(3-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
96 (2S)-3-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-1-(4-{[3-(2-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
97 (2S)-3-(4-{[3-(2，4-二甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
98 (2S)-1-[2-(4-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-3-(4-{[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)丙-2-醇
99 (2S)-3-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(4-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
100 (2S)-3-(4-{[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
101 (2S)-3-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
102 (2S)-3-(4-{[3-(2-甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
103 (2S)-3-(4-{[3-(2，4-二甲氧苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
104 (2S)-3-(4-{[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
105 (2S)-3-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
106 (2S)-3-(4-{[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(3-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
107 (2S)-3-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(3-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
108 (2S)-3-(4-{[3-(2-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
109 (2S)-3-(4-{[3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-[2-(4-氟苯基)苯并噁唑-5-基氧代]丙-2-醇
110 (2S)-1-[2-(2-苯基(1，3-噁唑-4-基))乙氧基]-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇
111 (2S)-1-[2-(4-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-3-{4-[(5-甲基-2-苯基(1，2，3-三唑-4-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
112 (2S)-1-[2-(4-氯苯基)苯并噁唑-5-基氧代]-3-{4-[(3-(2-噻吩基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
113 (2S)-3-{4-[(5-甲基-2-苯基(1，2，3-三唑-4-基))甲基]哌嗪基}-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
114 (2S)-1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)-3-{4-[(3-(2-噻吩基)(1，2，4-噁二唑-5-基))甲基]哌嗪基}丙-2-醇
115 (2S)-3-(4-{[3-(4-羟苯基)异噁唑-5-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇
下述实施例说明代表性的含有化学式I的化合物的药剂的制备，例如那些根据实施例4制备的化合物。
实施例11
制备含有下述成分的硬质凝胶胶囊：
                                        量
成分                                 (mg/胶囊剂)
活性成分                               30.0
淀粉                                   305.0
硬脂酸镁                               5.0
混合上述成分并填充进入硬质凝胶胶囊。
实施例12
利用下述成分可制备片剂处方：
成分                                     量
                                      (mg/片剂)
活性成分                                25.0
纤维素，微晶                            200.0
胶体二氧化硅                            10.0
硬脂酸                                  5.0
将组分混合并挤压以形成片剂。
实施例13
制备含有下述成分的干粉吸入剂型：
成分                                  (重量比)％
活性成分                               5
乳糖                                   95
将活性成分与乳糖混合，而混合物则加入干粉吸入装置。
实施例14
每个含有30mg活性成分的片剂的制备如下：
成分                                量
                                  (mg/片剂)
活性成分                           30.0mg
淀粉                               45.0mg
微晶纤维素                         35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(作为10％            4.0mg
的无菌水溶液)
羧甲基淀粉钠                       4.5mg
硬脂酸镁                           0.5mg
滑石粉                             1.0mg
总计                               120mg
活性成分、淀粉、以及纤维素通过20号美国筛(No.20 mesh U.S.sieve)并且彻底地进行混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与生成的粉末混合，然后其通过16号美国筛(No.16 mesh U.S.sieve)。如此制备的颗粒在50℃至60℃进行干燥并通过16号美国筛。先前通过30号美国筛(No.30 mesh U.S.sieve)的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、以及滑石粉，被加入到上述颗粒，混合后，在压片机上进行挤压以生产每个重量为120mg的片剂。
实施例15
每个含有25mg活性成分的栓剂的制备如下：
成分                              量
活性成分                           25mg
饱和脂肪酸甘油酯，达               2,000mg
活性成分通过通过60号美国筛并且悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，后者先利用所必需的最低热量进行熔化。然后混合物注入公称2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。
实施例16
每个含有50mg活性成分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下：
成分      量
活性成分     50.0mg
黄原胶     4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)     50.0mg
蔗糖     1.75mg
苯甲酸钠     10.0mg
香料和着色剂     按所需之量
纯净水，达     5.0mL
将活性成分、蔗糖、以及黄原胶进行混合，通过10号美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液进行混合。将苯甲酸钠、香料、以及着色剂用一些水进行稀释，并且边搅拌边加入。然后加入足够的水以产生所需的容积。
实施例17
皮下剂型可制备如下：
成分                               量
活性成分                           5.0mg
玉米油                             1.0mL
实施例18
制备注射用制剂，其具有下述组分：
成分                               量
活性成分                           2.0mg/ml
甘露醇，美国药典(USP)             50mg/ml
葡萄糖酸，USP                     适量(pH 5-6)
水(蒸馏，无菌)                    适量至1.0ml
氮气，美国处方集(NF)              适量
实施例19
制备了局部用制剂，其具有下述组分：
成分                             克
活性成分                          0.2-10
山梨糖醇酯类(Span)60              2.0
吐温(Tween)60                     2.0
矿物油                            5.0
凡士林                            0.10
羟苯甲酸甲酯(methyl paraben)      0.15
对羟苯甲酸丙酯(propyl paraben)    0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)             0.01
水                                适量至100
除水之外，合并所有上述其他成分并加热到60℃，同时搅拌。在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以便对成分进行乳化，然后加入适量至100g的水。
实施例20
缓释组合物
成分            重量        优选的        最优选的
                 范围(％)   范围(％)     范围(％)
活性成分         50-95       70-90          75
微晶纤维素(充填剂)     1-35       5-15       10.6
甲基丙烯酸共聚物       1-35       5-12.5     10.0
氢氧化钠               0.1-1.0    0.2-0.6    0.4
羟丙基甲基纤维素       0.5-5.0    1-3        2.0
硬脂酸镁               0.5-5.0    1-3        2.0
本发明的缓释剂型的制备如下：将化合物和pH依赖粘合剂以及任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后，在有强碱水溶液的条件下粒化干混的混合物，该强碱水溶液是被喷射进混合的粉末的。干燥颗粒，筛选，与可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)进行混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠(可选地含有高达25％的水混溶溶剂，如低级醇类)。
生成的片剂可以用可选的成膜剂进行包衣，用于鉴定(分辨)、味道掩盖，以及用于使吞咽更加容易。成膜剂通常存在的量为片剂重量的2％至4％。适当的成膜剂在本领域是熟知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit_E-R_hm.Pharma)，以及类似物。这些成膜剂可以选地含有着色剂、增塑剂、以及其他辅助成分。
压制片剂优选具有足以承受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。这些片剂将包括300至1100mg的复合游离碱。优选地，这些片剂将包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的复合游离碱。
为了改变溶解速率，对含粉末的化合物的湿式混合的时间进行控制。优选地，总的粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，是从1至10分钟，优选为2至5分钟。在成粒之后，从成粒机中移走颗粒并放置在约60℃的流化床干燥器中进行干燥。
实施例21
线粒体测定
用Nedergard和Cannon方法分离了大鼠心脏线粒体(Methods inEnzymol.(酶学方法)55，3，1979)。
棕榈酰辅酶A氧化作用-棕榈酰辅酶A氧化作用是在100微升的总容积中进行，其中包括下列试剂：110mM KCl、33mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH8)、2mM KPi、2mM MgCl2、0.1mM EDTA、14.7微摩尔脱了脂的BSA、0.5mM苹果酸、13mM肉毒碱、1mMADP、52微克线粒体蛋白、以及16微摩尔1-C14棕榈酰辅酶A(微量(Sp.)活性为60mCi/mmole；20微Ci/ml，每次检测使用5微升)。本发明的化合物以二甲基亚砜(DMSO)溶液并以下述浓度加入：100微摩尔、30微摩尔、以及3微摩尔。在每次检测中，采用DMSO对照。在30℃下15分钟后，离心酶反应(20,000g，1分钟)，并把70微升上清液加到活化的逆相硅酸柱(大约0.5ml的硅酸)。该柱用2ml水洗脱，并且0.5ml洗脱液用于闪烁计数，以确定捕获作为C14碳酸氢盐离子的C14的量。
本发明的化合物在这种检测中显示出作为脂肪酸氧化抑制剂的活性。
实施例22
灌注液
Langendorff灌注是利用Krebs-Hensaleit溶液进行，该溶液包括：(mM)NaCl(118.0)、KCl(4.7)、KH2PO4(1.2)、MgSO4(1.2)、CaCl2(2.5)、NaHCO3(25.0)、以及葡萄糖(5.5或11)(Finegan等，1996)。工作心脏灌注液包括Krebs-Hensaleit溶液外加预结合于3％牛血清白蛋白(基本上无脂肪酸的BSA)的十六烷酸酯(0.4或1.2mM)和胰岛素(100μU/ml)。十六烷酸酯起初溶解于乙醇∶水混合物(40％∶60％)，其每克十六烷酸酯含有0.5-0.6g Na2CO3。在加热以蒸发乙醇之后，该混合物加到3％BSA-Krebs-Henseleit混合物(没有葡萄糖)中并使在10容积(volums)的无葡萄糖的Krebs-Henseleit溶液中进行透析(8000MW cut-off)过夜。第二天，将葡萄糖加入溶液，而混合物通过玻璃微纤维过滤器(GF/C，Whatman，Maidstone，英国)进行过滤，并在使用之前保存在冰上或冷藏。灌注液用95％CO2、5％O2的气体混合物连续进行氧化，同时在灌注液装置中保持有氧条件。
心脏灌注程序
将大鼠用戊巴比妥(60mg/kg，腹膜内给药)进行麻醉，然后迅速切除心脏并放置在冰冷的Krebs-Henseleit溶液中。然后通过主动脉残肢对心脏迅速进行插管，然后在恒定压力(60mmHg)下开始Langendorff灌注并继续10分钟平衡期。在平衡期中，切开肺动脉，并除去过多脂肪和肺组织，以露出肺静脉。插管于左心房并连接于前负荷线，其从氧合室开始。在10分钟平衡期之后，心脏切换到工作模式(通过夹紧Langendorff线和打开前负荷和后负荷线)并在37℃、有氧条件、以及恒定左心房前负荷(11.5mmHg)和主动脉后负荷(80mmHg)的条件下进行灌注。将顺应性室充满空气，其适合于保持在50-60mmHg形成的压力。通过蠕动泵，灌注液被从储存室输送到氧合室，该储存室收集主动脉和冠状动脉流量以及来自氧合器的溢流。
通常，心脏在有氧条件下灌注60分钟。当心脏允许自发搏动时，再灌注的最初5分钟除外，在贯穿灌注程序的每个阶段，心脏以300次搏动/分钟起搏(必要时调节电压)。
在灌注程序结束后，利用冷却到液态氮温度的Wollenberger夹迅速冷冻心脏。粉碎冷冻的组织并把产生的粉末储存在-80℃。
心肌机械功能
利用Sensonor(Horten Norway)压力传感器测量了主动脉收缩压和舒张压，将该压力传感器置于主动脉流出线(aortic outflowline)并连接于AD Instruments数据获取系统。心输出量、主动脉流、以及冠状动脉流(心输出量减去主动脉流)是利用连接于Transonic T206超声流量计的在线超声流量探头进行测量(ml/min)。左心室每分钟作功(LV功)，其计算为心输出量×左心室形成的压力(主动脉收缩压-前负荷压)，是用作机械功能的连续指数。如果在有氧灌注的60分钟期间LV功下降超过20％，则心脏被排除。
心肌氧消耗和心效率
测量灌注液的氧含量的心房性静脉差并且乘以心输出量则提供氧消耗的一个指数。心房氧含量(mmHg)是在前负荷线或在刚进入左心房之前在灌注液中进行测量。静脉氧含量是从灌注液进行测量，该灌注液射出肺动脉并且通过在线O2探头和测定仪，Microelectrodes Inc.，Bedford，NH。心效率是计算为每个氧消耗的心脏作功。
测量葡萄糖和脂肪酸代谢
在分离的工作大鼠模型中确定3H2O和14CO2从[3H/14C]葡萄糖的产生速率使得可以直接和连续测量糖酵解和葡萄糖氧化的速率。可替换地，测量3H2O从[5-3H]十六烷酸酯的产生提供了对十六烷酸酯氧化速率的直接和连续的测量。双标记底物允许同时测量糖酵解和葡萄糖氧化或脂肪酸氧化和葡萄糖氧化。在整个程序的不同时间点，从循环灌注仪的注射口取3ml灌注液试样以分析3H2O和14CO2并立即放置在矿物油下面直到测定代谢产物积聚。灌注液补充以[3H/14C]葡萄糖或[5-3H]十六烷酸酯以接近20dpm/mmol的比活性。糖酵解和葡萄糖氧化的平均速率的计算是基于在有氧灌注的15和60分钟之间产物积聚的线性累积时间-过程。糖酵解和葡萄糖氧化的速率可以表示为代谢的摩尔葡萄糖/分钟/克干重。
测量心肌糖酵解
如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，从3H2O的定量测定结果直接测得糖酵解的速率，3H2O是在糖酵解的烯醇化酶步骤释放自放射标记的[5-3H]葡萄糖。灌注液试样是在灌注程序的不同时间点进行收集。3H2O与灌注液的分离是借助于灌注液试样通过含有Dowex 1-X4阴离子交换树脂(200-400筛目)的柱来进行。搅拌0.4M四硼酸钾混合物中的90g/L Dowex过夜，其后2ml悬浮液装填到分离柱并用dH2O彻底洗涤以除去四硼酸盐。研究发现，这些柱排阻98-99.6％的总[3H]葡萄糖(Saddik & Lopaschuk，1996)。灌注液试样(100μl)各自装填到柱上并用1.0ml dH2O洗涤。流出物收集到5ml的Ecolite Scintillation Fluid(ICN，Radiochemicals，Irvine，CA)中并在Beckman LS6500闪烁器中计数5分钟，该闪烁器具有自动双重(3H/14C)猝灭校正程序。每个灌注阶段的糖酵解的平均速率可以表示为代谢的μmol葡萄糖/分钟/克干重，如上所述。
测量心肌葡萄糖氧化
如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，葡萄糖氧化也可以直接通过测量来自[14C]葡萄糖的14CO2来确定，其是在丙酮酸脱氢酶的水平上和在Krebs循环中释放出来。测量了流出氧合室的14CO2气体和留在溶液中的[14C]碳酸氢盐。灌注液试样是在灌注程序的不同时间点进行收集。14CO2气体的收集是借助于流出氧合器的气体通过季铵盐氢氧化物收集器(20-50ml，取决于灌注时间)来进行。灌注液试样(2×1ml)，其储存在油下面以阻止气体通过与大气CO2的平衡而逸出，被注射进含有1ml 9N H2SO4的16×150mm试管中。该过程从灌注液释放14CO2，其作为H14CO3-存在。这些重复试管是用连接于7ml闪烁管的橡胶塞子密封，该闪烁管含有用250μl季铵盐氢氧化物饱和的2×5cm的滤纸片。然后除去具有滤纸的闪烁管并加入Ecolite Scintillation Fluid(7ml)。如上所述，用标准程序对试样进行计数。每个灌注阶段的葡萄糖氧化的平均速率可以表示为代谢的μmol葡萄糖/分钟/克干重，如上所述。
测量心肌脂肪酸氧化
如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，从3H2O的定量测定结果直接测得十六烷酸酯氧化的速率，3H2O是释放自放射标记的[5-3H]十六烷酸酯。在氯仿∶甲醇(1.88ml，1∶2v/v)提取0.5ml缓冲液试样以后，加入0.625ml的氯仿和0.625ml的2M KCl∶HCl溶液，则3H2O从[5-3H]十六烷酸酯分离出来。除去水相并用氯仿、甲醇、以及KCl∶HCl(1∶1∶0.9v/v)的混合物进行处理。从水相取重复试样用于液体闪烁计数并考虑到稀释因子确定氧化速率。这导致＞99％的3H2O从[5-3H]十六烷酸酯的提取和分离。每个灌注阶段的葡萄糖氧化的平均速率可以表示为代谢的μmol葡萄糖/分钟/克干重，如上所述。
干重与湿重的比率
冷冻的心室在液氮温度下用研钵和研棒磨成粉。干重与湿重确定是按下述步骤进行：称重少量冷冻的心脏组织并在24-48小时空气干燥后重新称重相同的组织，然后获得两个重量的比率。从该比率，可计算总的干组织。在每克干重的基础上，该比率用来规一化糖酵解、葡萄糖氧化、以及糖原更新的速率，以及代谢物含量。
本发明的化合物在这种测定中显示出作为脂肪酸氧化抑制剂的活性。
参考文献
1.Finegan BA，Gandhi M，Lopaschuk GD，Clanachan AS，1996.Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis andmechanical function of working hearts.American Journal ofPhysiology 271：H2116-25.
2.Saddik M，Lopaschuk GD，1991.Myocardial triglycerideturnover and contribution to energy substrate utilization in isolatedworking rat hearts.Journal of Biological Chemistry 266：8162-8170.
虽然本发明已经参考其特定的具体实施例而加以描述，但是对于本领域技术人员来说，可以做多种改变，以及有多种等效物可以取代，而不偏离本发明的技术构思和范围。此外，可以做许多修改来适合特殊的情况、材料、物质的组合物、工艺、一个工艺步骤或多个步骤，而不偏离本发明的目的、技术构思和范围。所有这些改动均在所附的本发明要求的保护范围内。上文引用的所有专利和出版物结合于此作为参考。

Claims (29)

1.一种化合物，其化学式为：
                  化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；
其中R是-OR9或NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或者
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，当和与其连接的碳一起时，代表羰基；或者
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当在一起时则形成桥连基-(CR12R13)n -，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；
条件是羰基的最大数目为2；
-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及
桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＜、-CH＜、或-N-CH＜；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂亚芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的具有1-4个碳原子的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中V是氮，而Z1和Z2独立地是低级亚烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中T是氧。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是独立地选自氢和甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X1是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X1是可选取代的苯基，而X2是可选取代的苯基或可选取代的二环杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y是衍生自吡唑、1，2-噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，2，4-噁二唑、或1，3，4-噁二唑的双基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-环己基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噁唑-5-基、或2-甲氧苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8都是氢。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z1和Z2都是亚甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中X1是用低级烷基、低级烷氧基、卤素、或三氟甲基可选取代的苯基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-{4-[5-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基-苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-(4-{[5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-异噁唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即(2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是2-(4-(三氟甲基)苯基)-噁唑-4-基而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
17.根据权利要求8所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8中的一个是甲基而其余的是氢。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Z1和Z2都是亚甲基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中X1是用低级烷基、低级烷氧基、卤素、或三氟甲基可选取代的苯基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R4是甲基，而R1、R2、R3、R5、R6、R7、以及R8是氢。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即(2S)-3-[(2S)-2-甲基-4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
22.一种治疗哺乳动物疾病状态的方法，所述疾病状态可用脂肪酸氧化抑制剂进行治疗而减轻，所述方法包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的根据权利要求1所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病状态是由外伤、休克、或心血管疾病产生的对骨骼肌的损伤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述心血管疾病是房性心律失常、间歇性跛行、室性心律失常、普林兹迈托(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、运动诱发性心绞痛、充血性心脏病、或心肌梗塞。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病状态是糖尿病。
26.一种提高哺乳动物血浆中HDL水平的方法，包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的根据权利要求1所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
28.一种用于保存在移植中使用的供体组织和器官的方法，包括给予需要这类保存的哺乳动物有效治疗剂量的根据权利要求1所述的化合物。
29.一种药物组合物，包括至少一种药用赋形剂和有效治疗量的根据权利要求1所述的化合物。
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