JP2004537554A - 置換されたピペラジン化合物および脂肪酸酸化インヒビターとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式：
【化１】

［式中、特にＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。Ｔは、酸素、硫黄またはＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は水素または低級アルキルである。Ｖは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−Ｎ−ＣＨ＜である。Ｘ^１は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。Ｘ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。Ｙは、場合により置換された単環ヘテロアリーレニルである。そして、Ｚ^１およびＺ^２は独立して、場合により置換された炭素数が１〜４のアルキレンである］の新規なヘテロ環誘導体を提供する。本発明はまた、様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞）の処置に有用な化合物を提供する。本発明は更に、糖尿病の処置、および哺乳動物において血漿中ＨＤＬレベルを増加させるのに有用な化合物を提供する。

Description

【０００１】
(技術分野)
米国仮特許出願番号06/306,621（これは、本明細書の一部を構成する）による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、新規なヘテロ環誘導体、特にピペラジンおよびピペリジン誘導体、並びに様々な疾患状態、特に循環器疾患（例えば、心房不整脈、心室性不整脈、間欠性は行、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、不安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、虚血、再かん流損傷、糖尿病、心筋梗塞）の処置におけるそれらの使用、およびＬＤＬレベルを低下させる一方で血漿中ＨＤＬレベルを増加させるためのそれらの使用に関する。本発明はまた、それらの製造方法、および該化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００３】
（背景技術）
あるクラスのピペラジン化合物は、循環器疾患（これは、不整脈、アンギナ、心筋梗塞、および間欠性は行などの関連疾患を含む）の処置に有用であることが知られる。例えば、米国特許第4,567,264号は、ラノラジン(ranolazine)、(±)−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロピル]−１−ピペラジンアセトアミドとして知られる化合物を含む置換されたピペラジン化合物のクラス、およびその医薬的に許容し得る塩、並びに上記疾患状態におけるそれらの使用を開示する。
【０００４】
ラノラジン（このものは、非常に有効な心臓の治療学的薬物であって、そして脂肪酸酸化インヒビターとして機能すると考えられている）が示す所望する性質にもかかわらず、ラノラジンと同様な治療学的性質を有するが、しかしより長い半減期を有する化合物に対する要求がなおある。
【０００５】
（発明の概要）
本発明の目的は、良好な治療学的な半減期を有する脂肪酸酸化インヒビターである、新規な置換されたピペラジンおよびピペリジン化合物を提供することである。従って、第１の態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】

［式中、
カルボニル基の最大数は２であり；
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０基の最大数は１であり；そして、
架橋基の最大数は１であるという条件で、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲは−ＯＲ^９または−ＮＲ^９Ｒ^１０であって、そしてＲ^９およびＲ^１０は水素または低級アルキルであるか；
Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^７とＲ^８はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^５、Ｒ^１とＲ^７、Ｒ^３とＲ^５、またはＲ^３とＲ^７は一緒になって架橋基−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−を形成し、ここでｎは１、２または３であって、そしてＲ^１２およびＲ^１３は独立して水素または低級アルキルである。
Ｔは、酸素、硫黄またはＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は水素または低級アルキルである。
Ｖは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−Ｎ−ＣＨ＜である。
Ｘ^１は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｘ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。
Ｙは、場合により置換された単環ヘテロアリーレニルである。そして、
Ｚ^１およびＺ^２は独立して、場合により置換された炭素数が１〜４のアルキレンである］
の化合物に関する。
【０００６】
本発明の第２の態様は、治療学的に有効な量の式１に記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の第３の態様は、脂肪酸酸化インヒビターによる処置に影響を受けやすい哺乳動物における疾患または病気の処置における、式１の化合物の使用法に関する。該疾患としては例えば、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、糖尿病、心筋梗塞を含む）、並びにＬＤＬレベルを低下させる一方で血漿中ＨＤＬレベルを増加させることを含む。式Ｉの化合物はまた、移植において使用されるドナーの組織および臓器を保存するために使用することもできる。
【０００８】
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の製造法に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物中、１つの好ましいクラスは、Ｖが窒素である化合物を含み、特にＺ^１およびＺ^２が低級アルキレン（より特に、メチレン）であって、そしてＴが酸素である化合物を含む。このクラス内における好ましい群は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が独立して水素およびメチルから選ばれる化合物を含み、特にＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が全て水素であるか、またはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が全て水素であって且つＲ^４がメチルである、化合物を含む。好ましいサブ群は例えば、Ｘ^１が場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである化合物を含み、より特にＸ^１が場合により置換されたフェニルである化合物を含む。このサブ群において、Ｘ^２が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された二環性ヘテロアリールである場合が好ましく、Ｘ^２が場合により置換された二環性ヘテロアリールである場合が特に好ましい。
【００１０】
このサブ群中、Ｙがピラゾール、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２,４−オキサジアゾールまたは１,３,４−オキサジアゾールから誘導される二価の基である化合物がより好ましく、Ｘ^１が場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１,３−オキサゾール−５−イルまたは２−メトキシフェニルから選ばれる化合物がより特に好ましい。Ｘ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルであり、そしてＸ^１−Ｙ−が３−(４−ｔ−ブチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルであるか、Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであるか、Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−クロロフェニル)−１,２−オキサゾール−３−イルであるか、Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−イソオキサゾール−３−イルであるか、あるいはＸ^１−Ｙ−が２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−オキサゾール−４−イルである化合物が最も好ましい。
【００１１】
定義および一般的なパラメータ
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００１２】
用語「置換アルキル」とは、以下のものを意味する：
１）１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上で定義するアルキル基（ここで、該置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更にアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
２）１〜５個の原子もしくは基によって中断されている上で定義するアルキル基（ここで、該原子または基は独立して、酸素、硫黄および−ＮＲ_ａ−から独立して選ばれ、Ｒ_ａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選ばれ；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更にアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；または、
３）上で定義する１〜５個の置換基を有し、且つ上で定義する１〜５個の原子もしくは基によって中断されてもいる、上で定義するアルキル基。
【００１３】
用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する一価の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１４】
用語「置換された低級アルキル」とは、置換されたアルキル基について定義する、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上で定義する低級アルキル基；置換されたアルキル基について定義する、１〜５個の原子によって中断されている上で定義する低級アルキル基；または、上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜５個の原子によって中断されてもいる、上で定義する低級アルキル基を意味する。
【００１５】
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−）などの基によって例示される。
【００１６】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖の二価の基を意味する。
【００１７】
用語「置換されたアルキレン」とは、以下のものを意味する：
（１）１〜５個の置換基を有する上で定義するアルキレン基（ここで、該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる；該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更にアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる置換基の１〜３個によって置換され得る）；
（２）１〜５個の原子もしくは基によって中断されている上で定義するアルキレン基（該原子もしくは基は独立して、酸素、硫黄および−ＮＲ_ａ−（ここで、Ｒ_ａは水素、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選ばれる基から選ばれる）から独立して選ばれる）；または
（３）上で定義する１〜５個の置換基を有し且つ上で定義する１〜２０個の原子によって中断されてもいる、上で定義するアルキレン基（ここで、置換されたアルキレン基としては例えば、クロロメチレン（−ＣＨ(Ｃｌ)−）、アミノエチレン（−ＣＮ(ＮＨ_２)ＣＨ_２−)、メチルアミノエチレン（−ＣＨ(ＮＨＭｅ)ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＯ_２Ｈ)ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＯ_２Ｈ)ＣＨ_２−）、エトキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１−エトキシ−２−(２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＣＨ_２ＣＨ_２）などを挙げられる）。
【００１８】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基と共有結合したアリール基を意味し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「場合により置換されたアラルキル」とは、場合により置換されたアルキレン基と共有結合した場合により置換されたアリール基を意味する。該アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−(４−メトキシフェニル)プロピルなどによって例示される。
【００１９】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏを意味し、ここで、Ｒは場合により置換されたアルキルまたは場合により置換されたシクロアルキルであるか；Ｒは基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺは場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、または場合により置換されたシクロアルケニルである）であって、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で定義する通りである。好ましいアルコキシ基は、場合により置換されたアルキル−Ｏ−であり、このものは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１,２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００２０】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアルコキシについて定義する通りである。
【００２１】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価の基を意味する。好ましいアルケニル基は例えば、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ(ＣＨ_３)＝ＣＨ_２）、ビシクロ[２.２.１]ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素と結合する場合には、該二重結合は窒素に対してアルファ位であり得ない。
【００２２】
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上で定義するアルケニルを意味する。
【００２３】
用語「置換されたアルケニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上で定義するアルケニル基を意味し、該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、一層より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和の部位を有する、不飽和炭化水素の一価の基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（または、プロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素と結合する場合には、該三重結合は該窒素のアルファ位であり得ない。
【００２５】
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２６】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってヘテロ環基（例えば、モルホリノ）を形成する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２７】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２８】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−アリール、−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ(Ｏ)Ｃ−ヘテロサイクリルを意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、ｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００３０】
アリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、それらのアリール基は場合により、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得て、ここで該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により、更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３１】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで該アリール基は上で定義する通りであり、そしてこのものは例えば上でも定義する場合により置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここでＲはアリールについて定義する通りである。
【００３２】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ_２を意味する。
【００３３】
用語「置換されたアミノ」とは、基−ＮＲＲ（ここで、両方のＲ基が水素でないという条件で、各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる）、または基−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは場合により置換されたアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）を意味する。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３４】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは本明細書中で定義する通りであり、そしてこのものは場合により更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）によって置換され得る。
【００３５】
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮合環を有する、炭素数が３〜２０個の環状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基は例えば、単環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、多環構造（例えば、アダマンチルおよびビシクロ[２.２.１]へプタン）、またはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えば、インダン）などを含む。
【００３６】
用語「置換されたシクロアルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、ここで該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００３７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
【００３８】
用語「アシル」とは、基−Ｃ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたアリールおよび場合により置換されたヘテロアリールである。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」とは、１〜１５個の炭素原子、並びに少なくとも１つの環内に酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族基（すなわち、不飽和）を意味する。
【００４０】
ヘテロアリール置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリール基は、場合により１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得て、ここで該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる、該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル）または多縮合環（例えば、二環性ヘテロアリール基（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルなど））を有し得る。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールとしては例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、並びにＮ−アルコキシ−窒素含有のヘテロアリール化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「ヘテロアリレン」または「ヘテロアリレニル」、上で定義するヘテロアリール基の二価の基を意味する。この用語は、例えば３,５−[１,２,４]オキサジアゾレニル、２,４−[１,３]オキサゾレニル、２,５−[１,３]オキサゾレニル、３,５−イソオキサゾリレニル、３,４−ピラゾレニル、３,５−ピラゾレニルなどの基によって例示される。例えば、式Ｉの化合物の文脈における３,５−[１,２,４]オキサジアゾレニルは、
【化２】

で表される。
【００４２】
ヘテロアリールまたはヘテロアリレンの置換基についての定義によって特に制限されない限り、該ヘテロアリレン基は場合により１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得て、ここで該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に、１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。
【００４３】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００４４】
用語「ヘテロサイクリル」とは、単環または多縮合環を有し、該環内に１〜４０個の炭素原子、並びに１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子（このものは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選ばれる）を有する、一価の飽和または部分的な不飽和の基を意味する。
【００４５】
ヘテロ環の置換基について特に制限されない限り、該ヘテロ環基は場合により１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得て、ここで該置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールから選ばれる。該定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は場合により更に１〜３個の置換基によって置換され得て、ここで該置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換されたアミノ、シアノおよび−Ｓ(Ｏ)_ｎＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１または２である）から選ばれる。ヘテロ環基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどを含む。
【００４６】
用語「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。
【００４７】
用語「置換されたアルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００４８】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで該ヘテロアリール基は上で定義する通りであり、このものは場合により置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義する通りである）を含む。
【００４９】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換されたスルホキシド」とは、基−Ｓ(Ｏ)Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換されたアルキル、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５０】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)_２Ｒを意味し、ここで、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換されたスルホン」とは、基−Ｓ(Ｏ)_２Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換されたアルキル、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリール（これらは、本明細書中に定義する）である。
【００５１】
用語「ケト」とは、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。用語「チオカルボニル」とは、基Ｃ(Ｓ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味する。
【００５２】
「場合の」または「場合により」とは、あとに記載する事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および該記載は該事象または状況が生じる場合とそのようなことが生じない場合とを含むことを意味する。
【００５３】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示する本発明の化合物、並びに該化合物の医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得るエステルおよびプロドラッグを包含すると意図する。
【００５４】
用語「治療学的に有効な量」とは、それらの処置の必要な哺乳動物に投与する場合に、以下で定義する処置を有効とするのに十分である式Ｉの化合物の量を意味する。該治療学的に有効な量は、処置する被験者および疾患状態、該被験者の体重および年齢、該疾患の激しさ、投与の様式などによって変わり、このことは当該分野の当業者によって容易に決定することができる。
【００５５】
用語「処置」または「処置するための」とは、哺乳動物における疾患のいずれかの処置を意味し、このものは例えば、以下のものを含む：
（ｉ）該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的な症状が発生しないようにすること；
（ｉｉ）該疾患を抑制すること、すなわち、臨床的な症状の発生を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）該疾患を軽減すること、すなわち、臨床的な症状の後退を引き起こすこと。
【００５６】
多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／カルボキシ基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。用語「医薬的に許容し得塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、そしてそのものは生物学的にまたはそれ以外には望ましくない塩を意味する。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基から誘導される塩は例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩は例えば、１級、２級および３級のアミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジ(置換されたアルキル)アミン、トリ(置換されたアルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されたアルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換されたアルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換されたシクロアルキルアミン、ジ置換クロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合型ジ−およびトリ−アミン（ここで、該アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そしてこのものはアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選ばれる））の塩を含むが、これらに限定されない。該２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になってヘテロ環基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた、含む。
【００５７】
適当なアミンの具体的な例は例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(ｎ−プロピル)アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン(tromethamine)、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカリン、ヒドラブラミン(hydrabamine)、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００５８】
医薬的に許容し得る酸付加塩は、無機および有機の酸から製造することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
【００５９】
本明細書で使用する「医薬的に許容し得る担体」とは、いずれかのおよび全ての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性な物質のためのそれらの媒質および剤の使用は、当該分野においてよく知られる。いずれかの通常の媒質または剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療学的な組成物中でのその使用を企図する。補助的な活性成分もまた、該組成物中に含有することができる。
【００６０】
「脂肪酸酸化インヒビター」とは、脂肪酸の酸化からのＡＴＰ産生を抑制し、そしてその結果グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰ産生を刺激する化合物を意味する。心臓では、ほとんどのＡＴＰ産生は、脂肪酸酸の代謝によって獲得する。グルコースおよび乳酸の代謝により、ＡＴＰのより低い比率を与える。しかしながら、脂肪酸からのＡＴＰの発生は、グルコースおよび乳酸の酸化からのＡＴＰの発生よりも、酸素消費の点で効率が劣る。従って、脂肪酸酸化インヒビターの使用により、消費される酸素の１分子当たりより多くのエネルギー産生が生じ、そのことにより、より効率よく心臓にエネルギーを与えることができる。従って、脂肪酸酸化インヒビターは、酸素レベルが減少する虚血性環境を処置するのに特に有用である。
【００６１】
（命名法）
本発明の化合物の命名およびナンバリングは、式Ｉ（該式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ^１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ^２は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１,２,４−オキサジアゾールであり、そしてＺ^１およびＺ^２はメチレンである）の代表的な化合物
【化３】

を用いて例示し、このものは
３−[４−({[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル](１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オール
と命名する。
【００６２】
式１の化合物の製造
式Ｉの化合物の１製造法を、反応式Ｉに示す。
【化４】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｔ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ、Ｚ^１およびＺ^２は、発明の概要において定義する通りであり、そしてＨａｌはハロゲンであり、そしてｔ−ｂｕｔはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６３】
出発物質
式（１）、（２）および（４）の化合物は、商業的に入手可能であったりまたは当該分野の当業者にとってよく知られる通常の方法によって製造することができる。
【００６４】
例えば、式（４）（式中、Ｒ^１およびＲ^５は一緒になって、架橋メチレン基である）の化合物の前駆体、すなわち
【化５】

は、商業的に入手可能な[(１Ｓ,４Ｓ)−(＋)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン]であるか、またはJ. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7に開示された製法によって製造することができる。同様に、式（４）（式中、Ｒ^１およびＲ^５は一緒になって架橋エチレン基である）の化合物についての前駆体、および式（４）（式中、Ｒ^１およびＲ^７は一緒になって架橋エチレン基である）の化合物についての前駆体は、J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7中に知られる公知の製法によって製造することができる。式（４）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は水素であり、そしてＲ^８は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２である）の化合物についての前駆体は、ピペラジン−２−カルボキサミド（このものは商業的に入手可能な化合物である）から製造する。
【００６５】
工程１−式（３）の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物の反応によって、例えば５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾチアゾールと式（２）のエポキシドとの反応によって、通常製造する。通常、該２つの化合物を不活性な溶媒、好ましくはケトン（例えば、アセトン）および三級有機塩基または無機塩基（炭酸カリウムが好ましい）中で、およそ還流の温度で約８〜４８時間（終夜が好ましい）混合する。該反応が実質的に完結後に、式（３）の生成物を、通常の方法、例えばろ過、減圧下での溶媒の除去、続くシリカゲル上での該残渣のクロマトグラフィー精製によって単離する。別法として、ろ過後に、該生成物を該ろ液から結晶化することができる。
【００６６】
工程２−式（５）の製造
次いで、式（３）の化合物を、式（４）の保護したピペラジンと反応させる。通常、該２つの化合物を不活性な溶媒（ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンが好ましい）中で、場合により触媒（例えば、イッテルビウム(ＩＩＩ)トリフルオロメタンスルホネート）の存在下で混合する。触媒の存在下で、該反応を約０〜３０℃、好ましくはおよそ室温で、約８〜４８時間、好ましくは終夜行なう。触媒の非存在下では、該混合物をトリエチルアミンの存在下でエタノール中、同様な期間、還流する。該反応が実質的に完結後に、式（５）の生成物を、通常の方法、例えば減圧下での該溶媒の除去、続く該残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製によって単離する。
【００６７】
工程３−式（６）の製造
次いで、式（５）の化合物を、ｔ−ブチルエステルを加水分解することによって脱保護する。通常、式（５）の化合物を、不活性な溶媒（ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンが好ましい）および強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の混合物中に溶解する。該反応を、約０〜３０℃、好ましくは室温で、約８〜４８時間、好ましくは終夜行なう。該反応が実質的に完結後に、式（６）の生成物を通常の方法、例えば塩基を加えることによって過剰の酸を除去し、そして減圧下で該溶媒を除去することによって、単離する。
【００６８】
工程４−式Ｉの化合物の製造
次いで、式（６）の化合物を式（７）（Ｘ^１−Ｙ−Ｚ^１−Ｈａｌ）の化合物（例えば、３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾールと反応させる。通常、該２つの化合物を不活性な溶媒中、好ましくはプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で、無機または第３級の有機塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下、混合する。該反応は約３０〜１００℃、好ましくはおよそ還流下で約８〜４８時間、好ましくは終夜行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を通常の方法、例えば該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって、単離する。
【００６９】
式Ｉ（式中、Ｙは１,２,４−オキサジアゾールである）の化合物の誘導体の別製造法を、反応式ＩＩに示す。
【化６】

【００７０】
式（９）の化合物は、公知の反応によって、式Ｘ^１ＣＮのニトリルとヒドロキシルアミン塩酸塩とをエタノール中、第３級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、約０℃で反応させることによって製造する。
【００７１】
式（９）の化合物を、式（１０）のクロロアルカノイルクロリド（例えば、クロロアセチルクロリド）と、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約−１０〜−３０℃で反応させ、続いて約８５℃で反応させることによって、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００７２】
次いで、式（ＩＩ）の化合物を式（６）の化合物と、反応式Ｉに示す方法と同じ方法で反応させる。別法として、式（ＩＩ）の化合物を、ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、このものを次いで通常の方法（酸性条件）によって脱保護することができる。次いで、その結果得られる化合物を反応式Ｉに示す通り、式（３）のエポキシドと反応させて式Ｉの化合物を得る。
【００７３】
このことにより、３−置換[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルはピペラジンと結合している式Ｉの化合物を得る。相当する５−置換−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル誘導体を製造するために、式（９ａ）の化合物を酸クロリド誘導体Ｘ^１Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させて、式（１１ａ）の[１,２,４]オキサジアゾールの３−クロロメチル誘導体を得て、次いでこのものを反応式ＩＩＩに示す通り式（６）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは５−置換[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルである）の化合物を得る。
【化７】

【００７４】
該式（９ａ）のクロロメチル化合物を、公知の方法によって、クロロアセトニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と水性条件下、塩基（炭酸ナトリウムが好ましい）の存在下で約０℃で反応させることによって、製造する。
【００７５】
その結果得られる式（９ａ）の２−クロロアセトキサミドオキシムを式Ｘ^１Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロリドと、塩基（障害のある第３級塩基が好ましい）の存在下、不活性な溶媒（例えば、トルエン）中、室温で終夜反応させる。該生成物を単離し、そして約８０〜１２０℃で約２〜３日間加熱する。該反応が実質的に完結後に、式（１１ａ）の生成物を通常の方法によって単離する。
【００７６】
次いで、式（１１ａ）の化合物を、、上記の通り製造する式（６）の化合物と反応させる。通常、該２つの化合物を不活性な溶媒、好ましくはプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、無機または第３級有機の塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、約３０〜１００℃、好ましくはおよそ還流下で、約２４〜７２時間、好ましくは約４８時間行なう。該反応が実質的に完結後に、式Ｉの生成物を通常の方法によって、例えば該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００７７】
別法として、式（１１ａ）の化合物を、ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、次いでこのものを通常の方法（酸条件）によって脱保護する。次いで、その結果得られた化合物を、反応式Ｉに示す通り式（３）のエポキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００７８】
わずかに異なる反応の順序を用いて、反応式ＩＶに示す通り、式Ｉ（式中、Ｙは場合により置換されたオキサゾールである）の化合物を製造する。
【化８】

【００７９】
工程１
式Ｘ^１Ｃ(Ｏ)Ｃｌの化合物を、商業的に入手可能な２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（１２）と反応させる。通常、該２つの化合物を不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、無機または第３級有機の塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下で混合する。該反応は、最初に約０℃で約５分間、次いで室温で約３０分間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１３）の生成物を通常の方法によって、例えば該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００８０】
工程２
次いで、式（１３）の化合物を、アゾ二カルボン酸ジイソプロピル等と、トリフェニルホスフィンの存在下で反応させることによって環化して、式（１４）の４−カルボメトキシ−１,３−オキゾリンを得る。該反応を不活性な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、およそ室温で１〜５日間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１４）の生成物を通常の方法によって、例えば該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００８１】
工程３
次いで、式（１４）のオキサゾリンを、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンと不活性な溶媒（例えば、トルエン）中、およそ還流下で１〜２日間反応させることによって、式（１５）の４−カルボキシメチル−１,３−オキサゾール誘導体に変換する。該反応が実質的に完結後に、式（１５）の生成物を通常の方法、例えば該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００８２】
工程４
次いで、式（１５）の化合物のカルボキシメトキシ基を、通常の方法によってヒドロキシメチル基に還元して、式（１６）の化合物を得る。例えば、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約０℃で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することによって行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１６）の生成物を通常の方法、例えば過剰量の還元剤を水を用いてクエンチし、不活性な溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００８３】
その結果得られた式（１６）のヒドロキシメチル化合物を、例えばクロリドに通常の方法によって変換することによって、または好ましくはスルホニルクロリドと反応させることによって（例えば、メタンスルホニルクロリドと反応させることによってメシレートを得る）、ヒドロキシ基を脱離基に変換することができる試薬と反応させる。次いで、該メシレートを、反応式Ｉに示す方法と同様な方法で式（６）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは場合により置換されたオキサゾールである）の化合物を得る。
【００８４】
異なる反応順序を用いて、反応式Ｖに示す通り、式（８）（式中、Ｙは場合により置換されたピラゾールである）の化合物を製造する。
【化９】

【００８５】
工程１
式Ｘ^１Ｉの商業的に入手可能なヨード化合物を、ｎ−ブチルリチウムと温度が約−５０℃〜−８０℃の間で不活性な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、約１時間反応させる。その結果得られるアニオンに、トリｎ−ブチルスタンナンを加え、そして約１時間後に、該混合物を室温まで昇温させる。該反応が実質的に完結後に、式（１７）の生成物を通常の方法によって、例えば、過剰量の還元剤を塩化アンモニウム／水を用いてクエンチし、不活性な溶媒（例えば、エーテル）を用いて抽出し、そして該溶媒を減圧下で除去することによって単離する。
【００８６】
工程２
次いで、該式（１７）のスズ誘導体を、式（１８）の場合により置換されたピラゾール誘導体と混合する。これらの化合物は、商業的に入手可能であったりまたは当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。該反応は不活性な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、トリフェニルアルシン、ヨウ化銅およびＰｄ−炭素の存在下で、温度が約６０〜１００℃で約１〜３日間行なう。該反応が実質的に完結後に、式（１９）の生成物を通常の方法によって、例えばろ過、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣のクロマトグラフィー精製を行なうことによって単離する。
【００８７】
式（７）（式中、Ｙは場合により置換されたイソオキサゾールである）の化合物を、反応式ＶＩに示す通り製造する。
【化１０】

【００８８】
工程１
式（２０）のビニル誘導体を、２−クロロ−２−(ヒドロキシアミノ)アセテートエチル（２１）と、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、第３級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、約３０分間〜４時間反応させる。該反応が実質的に完結後に、式（２２）の生成物を通常の方法によって単離する。
【００８９】
工程２
次いで、式（２２）の化合物を、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンと、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、およそ還流下で１〜２日間反応させることによって、式（２３）の４−カルボキシエチル−１,２−オキサゾール誘導体に変換する。該反応が実質的に完結後に、式（２３）の生成物を通常の方法によって、例えば該溶媒の減圧下での除去、続くクロマトグラフィー精製によって単離する。
【００９０】
工程３
次いで、式（２３）の化合物のカルボキシエチル基を通常の方法によってヒドロキシメチル基に還元して、式（２４）の化合物を得る。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを不活性溶媒（例えば、エタノール）中、約０℃で約２〜８時間還元することによる。該反応が実質的に完結後に、式（２４）の生成物を通常の方法によって、例えば過剰量の還元剤を水でクエンチし、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、該溶媒を減圧下で除去し、続いてクロマトグラフィー精製によって単離する。
【００９１】
工程４
次いで、式（２４）の化合物のヒドロキシメチル基を、通常の方法（例えば、塩化チオニル）によってクロロメチル基に変換して、式（２５）の化合物を得る。該反応を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、約０℃で約５分間、続いて室温で終夜撹拌することによって行なう。該反応が実質的に完結後に、式（２５）の生成物を、通常の方法によって、例えば該溶媒の減圧下での除去によって単離する。
【００９２】
次いで、式（２５）の化合物を、反応式Ｉに示す方法と同様な方法で式（６）のピペラジン誘導体と反応させて、式Ｉ（式中、Ｙは場合により置換されたイソオキサゾールである）の化合物を得る。
【００９３】
一般的な有用性
式Ｉの化合物は、脂肪酸酸化インヒビターの投与に応答することが知られる病気の処置に有効であり、該病気としては、外傷が原因の損傷からの骨格筋の保護、間欠性は行、ショックおよび循環器疾患（これは、心房不整脈、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、虚血、再かん流損傷（心臓、腎臓、肝臓、および脳における）、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む）を含む。脂肪酸酸化インヒビターは、糖尿病患者におけるグルコースレベルを改善し、その結果糖尿病を処置する新規な方法を提供し、そして特に糖尿病患者におけるアンギナの有効な処置を提供することが最近分かった。脂肪酸酸化インヒビターはまた、哺乳動物における血漿中ＨＤＬレベルを上昇させ、且つＬＤＬレベルを低下させて、その結果冠動脈疾患を処置する方法を提供することも分かった。式Ｉの化合物はまた、移植において使用するドナー組織および臓器を保存するために使用得ることができ、そしてこのものは血栓溶解薬、抗凝固薬および他の薬物と一緒に同時投与することができる。
【００９４】
試験
活性試験は、上で引用する特許や特許出願、および以下の実施例に記載されている通りに、並びに当該分野の当業者にとって明らかな方法によって行なう。
【００９５】
医薬組成物
式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステルの１つ以上、および１つ以上の医薬的に許容し得る賦形剤、担体（これは、不活性な固体希釈剤および賦形剤を含む）、希釈剤（これは、減菌な水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独でまたは他の治療学的な薬物と組み合わせて投与することができる。それら組成物は、医薬分野においてよく知られる方法で製造する（例えば、Remington^'s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17^th Ed. (1985)、および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3版 (G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を参照）。
【００９６】
投与
式Ｉの化合物は、例えば引用によって包含する特許および特許出願に記載されているのと同様な有用性を有する薬物の許容される投与様式のいずれかによって、１回投与または複数回投与のいずれかで投与することができる。該投与は、直腸、頬側、鼻腔内、動脈内注射による経皮、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所（吸入剤として、または浸透性デバイスもしくは被覆デバイス（例えば、動脈挿入したシリンドリカルな高分子などのステント）による）の経路を含む。
【００９７】
１投与様式は、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規な組成物を注射による投与のために包含することができ、このものとしては、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを有する水性もしくは油性の懸濁液もしくは乳液、または減菌水溶液、並びに同様な医薬ビヒクルを含む。生理食塩水の水溶液はまた通常注射に使用されるが、本発明においてはあまり好ましくはない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール液など（および、それらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物性油をまた使用することができる。適当な流動性は、例えばコーティング剤（例えば、レシチン）を使用することによって、分散の場合には必要とされる粒子サイズを保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、保持することができる。微生物の作用からの防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール(thimerosal)など）によって行なうことができる。
【００９８】
減菌性の注射可能な液剤は、適当な溶媒中で、上に列挙する様々な他の活性成分と一緒に式Ｉの化合物を含有することによって、および必要に応じて、続いて減菌ろ過することによって、製造する。通常、分散剤は、塩基性分散媒質およびそれらの上で列挙するものからの必要とされる他の成分を含む減菌ビヒクル中に、様々な減菌した活性成分を含有することによって製造する。減菌性の注射可能な液剤の製造のための減菌散剤の場合には、好ましい製造法は真空乾燥法および凍結乾燥法であり、これらはその予め減菌ろ過した溶液から、該活性成分の粉末に加えていずれかの別の所望する成分を与える。
【００９９】
式Ｉの化合物は、例えば本発明の開示に照らして当該分野の当業者によって知られる方法を用いて、分散によってステント中に浸透させたり、または例えばゲル形態などのステント中にコーティングすることができる。
【０１００】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与のための別経路である。投与は、カプセル剤または腸溶錠などによることができる。式Ｉの化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を製造する際には、該活性成分は通常、賦形剤によって希釈したりおよび／または例えばカプセル剤、サッシェ、紙剤もしくは他の容器の形態をとることができる担体中に取り込む。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、そのものは固体、半固体、または液体物質（上記）の形態であり得て、このものはビヒクル、担体または活性成分のための媒質として機能する。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒質中で）、例えば活性化合物の１０重量％までを含有する軟膏、軟カプセル剤および硬カプセル剤、減菌注射可能な液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態をとり得る。
【０１０１】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、経皮酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤は加えて、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、メチル安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸）；甘味剤；および、芳香剤を含む。
【０１０２】
本発明の組成物は、当該分野において知られる方法を用いることによって、患者に投与後に、活性成分の速効性で、持続性または遅延性の放出を与えるために、製剤化することができる。経口投与のための徐放性の薬物運搬システムとしては、高分子被覆貯蔵または薬物−高分子マトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解(dissolutional)システムを含む。徐放性のシステムの例としては、米国特許第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号および第5,616,345号において示されている。本発明の方法における使用のための別製剤は、経皮運搬デバイス（「パッチ」）を使用する。該経皮パッチを用いて、徐放量で本発明の化合物の連続的なまたは非連続的な注入を得ることができる。医薬薬物の運搬のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られる。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号を参照。該パッチは、医薬薬物の連続的な、拍動性のまたはオンデマンドの運搬のために構築することができる。
【０１０３】
該組成物は、単位用量形態に製剤化することが好ましい。用語「単位用量形態」とは、ヒト被験者および他の動物にとって１回用量として適当な物理的に別個の単位を意味し、ここで各単位は、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と組み合わせて、所望する治療学的な効果を得るように算出した、予め決めた量の活性物質を含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、そしてこのものは通常、医薬的に有効な量で投与する。経口投与の場合には、各用量単位は式Ｉの化合物の１ｍｇ〜２ｇを含むことが好ましく、そして非経口投与の場合には、式Ｉの化合物の０．１〜７００ｍｇを含むことが好ましい。しかしながら、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、関連する環境（これは、処置する病気、投与の選択経路、投与する実際の化合物およびその相対的な活性(relative activity)、個体患者の年齢、体重および反応、該患者の症状の激しさなどを含む）に照らして、医師によって決められると理解されるであろう。
【０１０４】
固体組成物（例えば、錠剤）を製造する場合には、実際の活性成分は医薬賦形剤と一緒に混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備処方(preformulation)組成物を得る。これらの予備処方組成物を均一であると呼ぶ場合には、それは、該活性成分が該組成物中に均一に分散されて、その結果該組成物が等しく有効な単位用量形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分化することができることを、意味する。
【０１０５】
本発明の錠剤または丸剤は被膜したり、またはそれ以外には、長時間作用の利点を与える剤形を供するためにまたは胃の酸性条件から防止するために、成型することができる。例えば、該錠剤または丸剤は、内部投与成分または外部投与成分を含むことができ、該後者は前者のエンベローブの形態である。該２つの成分は、胃中での分解に抵抗したり、また該内部成分が無傷で十二指腸を通過したりもしくは放出を遅延させるように機能する、腸溶層によって隔離することができる。様々な物質を、それらの腸溶の層またはコーティング剤のために使用することができ、該物質としては多数の高分子の酸、並びに例えばセイラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの物質との高分子酸の混合物を含む。
【０１０６】
吸入またはガス注入のための組成物は、医薬的に許容し得る水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末を含む。該液体および固体の組成物は、上記の適当な医薬的に許容し得る賦形剤を含み得る。該組成物は、局所または全身の効果のための経口呼吸または鼻腔呼吸によって投与することが好ましい。医薬的に許容し得る溶媒中の組成物は不活性ガスの使用によって噴霧することができることが、好ましい。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的な加圧呼吸機と連結することができる。溶液、懸濁液または粉末の組成物を、好ましくは適当な方法で該製剤を運搬するデバイスから経口または鼻腔的に投与することができる。
【０１０７】
以下の実施例を、本発明の好ましい実施態様を実証するために含める。以下の実施例に開示する方法は本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって発見された方法であり、そして従ってこのものはその実施のための好ましい方法を構築すると考えることができることは、当該分野の当業者によって認められるべきである。しかしながら、当該分野の当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施態様において多数の変化を行なうことができ、そして更に本発明の精神および範囲を逸脱することなく、同じかまたは似た結果を得ることができることを、認めるべきである。
【０１０８】
実施例１
式（３）の化合物の製造
Ａ．式（３）（式中、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１１】

２−メチルベンゾチアゾール−５−オール、式（１）の化合物（６．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリン、式（２）の化合物（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）混合物を加熱還流して、そして終夜撹拌した。該溶液を冷却し、そしてセライト５１２を通してろ過した。該ろ液を蒸発（真空下）させて油状物を得た。該油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、白色固体の２−メチル−５−(Ｓ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０９】
Ｂ．式（３）（式中、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａの方法（２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを２−フェニルベンゾオキサゾール−５−オールに置き換えることを除いて）に従って、式（３）（式中、Ｘ^２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ^２はメチレンである）の化合物、すなわち２−フェニル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾオキサゾールを、製造した。
【０１１０】
同様に、以下の式（３）の化合物：
２−メトキシ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン；および
２−フルオロ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン
を製造した。
【０１１１】
Ｃ．Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた式（３）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａの製法（場合により、２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを式（Ｉ）の他の化合物に置き換え、および場合により(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリンを他の適当に置換された式（２）の化合物に置き換えることを除いて）に従って、以下の式（３）の化合物：
２−メチル−５(Ｒ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール；
２−メチル−５(ＲＳ)−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール；
２−メトキシ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン；
２−クロロ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン；
２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール；
２−フルオロ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン；
４−メトキシ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゼン；
８−フルオロ−１−(オキシラン−２−イルメトキシ)ナフタレン；
１−フルオロ−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)ナフタレン；
２−エチル−４−(オキシラン−２−イルメトキシ)チアゾール；
４−メチル−２−(オキシラン−２−イルメトキシ)イミダゾール；
２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾイミダゾール；および
２−フェニル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾイミダゾール
を製造した。
【０１１２】
Ｄ．Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた式（３）の化合物の製造
同様に、上記の１Ａの製法（場合により２−メチルベンゾチアゾール−５−オールを式（１）の他の化合物に置き換え、および場合により(Ｓ)−(＋)−エピクロロヒドリンを他の適当に置換された式（２）の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式（３）の他の化合物を製造する。
【０１１３】
実施例２
式（５）の化合物の製造
Ａ．式（５）（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１２】

２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾール、式（３）の化合物（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、式（４）の化合物（５．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、イッテルビウム(ＩＩＩ)トリフルオロメタンスルホネート（１．７３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発（真空下）させて半固体を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出）を行なって、透明油状物の４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１４】
Ｂ．式（５）（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記２Ａの製法（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルを２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルに置き換えることを除いて）に従って、式（３）（式中、Ｘ^２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ^２はメチレンである）の化合物、すなわち４−[２−ヒドロキシ−３−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０１１５】
同様に、以下の式（３）の化合物：
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシフェノキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−フルオロフェノキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を製造した。
【０１１６】
Ｃ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた、式（５）の化合物の製造
同様に、上記２Ａの製法（場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物に置き換え、および場合により１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（４）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式（５）の化合物：
４−[２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェノキシ)ブチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−４−(２−フルオロフェノキシ)ブチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−４−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)ブチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−フルオロフェノキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェノキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(８−フルオロナフタ−１−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(１−フルオロナフタ−２−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−エチルチアゾール−４−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(４−メチルイミダゾール−４−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
４−[２−ヒドロキシ−３−(２−フェニルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を製造する。
【０１１７】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた、式（５）の化合物の製造
同様に、上記２Ａの製法（場合により２−メチル−５−(オキシラン−２−イルメトキシ)ベンゾチアゾールを式（３）の他の化合物に置き換え、および場合により１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式（４）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式（５）の他の化合物を製造する。
【０１１８】
実施例３
式（６）の化合物の製造
Ａ．式（６）（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１３】

４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、式（５）の化合物（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発（真空下）させて油状物を得た。該油状物をアセトン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして炭酸カリウムを発泡が止むまで加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。該溶液をセライト５１２を通してろ過し、そして該ろ液を蒸発（真空下）させて油状物を得た。該油状物を高真空下に終夜置いて、透明な粘性油状物の１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール（３．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１９】
Ｂ．式（６）（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^２ は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの製法（４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−[２−ヒドロキシ−３−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)プロピル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えることを除いて）に従って、式（６）（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素であり、Ｘ^２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ^２はメチレンである）の化合物、すなわち１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを製造した。
【０１２０】
同様に、以下の式（６）の化合物：
１−(２−メトキシフェノキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；および
１−(２−フルオロフェノキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール
を製造した。
【０１２１】
Ｃ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた、式（６）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの製法（４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを式（５）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、以下の式（６）の化合物：
１−(２−メトキシフェノキシ)−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−３−オール；
１−(２−クロロフェノキシ)−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−３−オール；
１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−３−オール；
１−(２−フルオロフェノキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(４−メトキシフェノキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(８−フルオロナフタ−１−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(１−フルオロナフタ−２−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(２−エチルチアゾール−４−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(４−メチルイミダゾール−４−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
１−(２−メチルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；および
１−(２−フェニルベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール
を製造する。
【０１２２】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^２ およびＺ ^２ を変えた、式（６）の化合物の製造
同様に、上記３Ａの製法（４−[２−ヒドロキシ−３−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロピル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、式（５）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式（６）の他の化合物を製造する。
【０１２３】
実施例４
式Ｉの化合物の製造
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾ ール−５−イルであり、Ｙは１ , ２ , ４−オキサジアゾールであり、そしてＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１４】

１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１０％トリメチルアミン／エタノール溶液を７３℃まで加熱し、そして終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣をＰＴＬＣ（３％メタノール／ジクロロメタンを使用）によってクロマトグラフィー精製を行なった。得られた油状物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものを高真空下に終夜置いて、白色固体の３−{４−[３−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２４】
Ｂ．式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ ^２ は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｙは１ , ２ , ４−オキサジアゾールであり、そしてＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
同様に、上記４Ａの製法（１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールに置き換えることを除いて）に従って、式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素であり、Ｘ^１は４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｘ^２は２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルであり、Ｙは１,２,４−オキサジアゾールであり、Ｔは酸素であり、そしてＺ^１およびＺ^２は共にメチレンである）の化合物、すなわち３−{４−[３−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オールを製造した。
【０１２５】
同様に、以下の式Ｉの化合物：
３−{４−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(３−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−[４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−[４−(５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,３−チアゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[３−(４−クロロフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[２−(３,５−ジメチル−１,２−オキサゾール−４−イル)−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(３−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−(２−メチル−１,３−チアゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−[４−(５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,３−チアゾール−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−クロロフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メトキシフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メトキシフェノキシ)−プロパン−２−オール；
１−{４−[５−(５−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−３−(２−メトキシフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(３−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メトキシフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[３−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(５−メトキシフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−プロパン−２−オール；および
３−{４−[５−(３−トリフルオロメチルフェニル))−[１,２,４]−オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−プロパン−２−オール
を製造した。
【０１２６】
Ｃ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記４Ａの製法（場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き変えて、および場合により３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾールを式（７）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、以下の式Ｉの化合物：
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチル−ベンゾチアゾール−１−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メトキシフェノキシ)−ブタン−３−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−クロロフェノキシ)−ブタン−３−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−３−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−フルオロフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(３−トリフルオロメチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(４−メトキシフェノキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(８−フルオロナフタ−１−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−クロロフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(１−フルオロナフタ−２−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メトキシフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−エチルチアゾール−４−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(４−メチルイミダゾール−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；
３−{４−[５−(２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール；および
３−{４−[３−(２−フェニルベンゾイミダゾール−２−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オール
を製造する。
【０１２７】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記４Ａの製法（場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き変えて、および場合により３−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−５−クロロメチル−１,２,４−オキサジアゾールを式（７）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１２８】
実施例５
式Ｉの化合物の別製造法
式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は３−フルオロフェニルであり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１ , ２ , ４−オキサジアゾールであり、そしてＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１５】

Ａ．２−クロロアセトアミドオキシムの製造：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８５ｇ、１．２２ｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）を炭酸ナトリウム（６０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を用いて処理し、そして該溶液を０℃まで冷却した。クロロアセトニトリル（１００ｇ、１．３２ｍｏｌ）を２時間かけて加え、そして該反応液を更に２時間進行させた。得られたスラリーをろ過し、最少量の冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥して２−クロロアセトアミドオキシム（５５．０ｇ、４２％）を得た。
【０１２９】
Ｂ．２−クロロアセトアミドオキシム（１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）を０℃でＮ_２下、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を用いて処理した。５分後に、３−フルオロベンゾイルクロリド（１．４９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をゆっくり２０分間かけて加えた。該反応液を室温まで終夜かけて昇温させた。該反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（〜１００ｍＬ）を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）し、ろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して粗中間体を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３０】
Ｃ．
【化１６】

上記の工程由来の中間体をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてJ-Kem（登録商標）ブロック(block)を用いて１１０℃で６０時間振り混ぜた。該反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（９８：２〜９０：１０のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、３−(クロロメチル)−５−(３−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾールである式（１２ａ）の化合物（２４２ｍｇ、１２％）を得た。
【０１３１】
式Ｉ：３−(クロロメチル)−５−(３−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール（２４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールである式（６）の化合物（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）をＥｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてJ-Kem block中、９０℃で４８時間還流した。該反応生成物を濃縮し、そして該生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨを使用）を行なって、３−(４−{[５−(３−フルオロフェニル)(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)]メチル}ピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである式Ｉの化合物を得た。
【０１３２】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記の実施例５の製法（場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き換えて、および場合により３−フルオロベンゾイルクロリドを他の酸クロリドに置き換えることを除いて）に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１３３】
実施例６
式Ｉの化合物の別製造法
式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は３−フルオロフェニルであり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１ , ２ , ４−オキサジアゾールであり、およびＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１７】

Ａ．３−フルオロベンゾニトリル(３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）を０℃で、トリエチルアミン（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該溶液を室温まで昇温させ、次いでJ-Kem blockを用いて８０℃で終夜振り混ぜた。冷却後に、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、そして該沈降物をろ過し、そして酢酸エチル（〜１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物である(３−フルオロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチルアミン（４．９６ｇ、１０７％）、式（９）の化合物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３４】
Ｂ．(３−フルオロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチルアミン（４．９６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４５ｍＬ）を−２０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２２．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を−２０℃で１０分間撹拌し、次いでクロロアセチルクロリド（１１．２５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を〜５分間かけて滴下した。該暗色溶液を室温まで昇温させ、次いでJ-Kem blockを用いて８５℃で終夜振り混ぜた。冷却後に、該反応混合物をジクロロメタン（〜２００ｍＬ）を用いて希釈し、水（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、そして濃縮して暗色油状物を得た。該油状物を９：１のヘキサン：酢酸エチル中に溶解し、ＳｉＯ_２のプラグを通してろ過した。該プラグを、最初に９：１のヘキサン／酢酸エチル、次いで酢酸エチルを用いて洗浄した。該ろ液を合わせて濃縮し、そして生成物である５−(クロロメチル)−３−(３−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾールである、式（１１）の化合物を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１３５】
Ｃ．５−(クロロメチル)−３−(３−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（２９１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ、無水）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をJ-Kem（登録商標）ブロック（block）を用いて９０℃で終夜振り混ぜた。室温まで冷却後に、該溶液を濃縮して油状物を得て、そしてIsco（登録商標）CombiフラッシュSi10X（Redi Sepカラム（１０ｇ）を使用し；酢酸エチル、次いで４：１の酢酸エチル／メタノールの勾配を用いて溶出）を用いて精製して、３−(４−{[３−(３−フルオロフェニル)(１,２,４−オキサジアゾール-５−イル)]メチル}ピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール-５−イルオキシ)プロパン-２−オール、式Ｉの化合物（１３６ｍｇ、３０％）を得た。
【０１３６】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記実施例６の製法（場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き換えて、および場合により３−フルオロベンゾニトリルを他のニトリルに置き換えることを除いて）に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１３７】
実施例７
式Ｉの化合物の製造法
式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙは１ , ３−オキサゾールであり、およびＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化１８】

Ａ．式（１３）の化合物の製造
【化１９】

２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチル・塩酸塩（Ｌ−セリンメチルエステル・塩酸塩、１．６１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、そしてトリエチルアミン（２．７９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．４８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水の間で分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過した。溶媒を該ろ液から減圧下で除去し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヒドロキシ−２−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニルアミノ}プロパン酸メチル、式（１３）の化合物を得た。
【０１３８】
Ｂ．式（１４）の化合物の製造
【化２０】

３−ヒドロキシ−２−{[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルボニルアミノ}プロパン酸メチル（２．５７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃まで冷却し、そしてアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（１．９１ｍＬ、９．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を該ろ液から減圧下で除去し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル、式（１４）の化合物を得た。
【０１３９】
Ｃ．式（１５）の化合物の製造
【化２１】

２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾリン−４−カルボン酸メチル（１．３３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）溶液を、全ての出発物質が溶解するまで、トルエン（６０ｍＬ）中、５５℃で撹拌した。次いで、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（５．５３ｇ、２４．３６５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、そして得られた溶液を７５℃で３６時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル、式（１５）の化合物を得た。
【０１４０】
Ｄ．式（１６）の化合物の製造
【化２２】

２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．３６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１．３６５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水および、続いて塩化アンモニウム溶液を加えることによってゆっくりとクエンチした。得られた混合物をセライトを通してろ過し、そして酢酸エチルを用いて洗浄した。該ろ液をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。該残渣をクロマトグラフィーによって精製して、{２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−イル}メタン−１−オール、式（１６）の化合物を得た。
【０１４１】
Ｅ．式Ｉの化合物の製造
{２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−イル}メタン−１−オール（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水を加え、そして生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして溶媒を減圧下で該ろ液から除去して、{２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−イル}メチルメチルスルホネート、式（１５）の化合物のメシル誘導体を得た。
【０１４２】
次いで、該メシル誘導体（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（２０ｍＬ）中で混合し、そして該混合物を２時間還流した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を該ろ液から除去して、４−({２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾール−４−イル}メチル)ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１４３】
次いで、ＢＯＣ保護基を、４Ｎ 塩酸のジオキサン溶液を用いて室温で終夜処理することによって、その塩酸塩である４−(ピペラジニルメチル)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３−オキサゾールを得た。
【０１４４】
本化合物（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、そしてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ）および１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物（２５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で終夜撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＴＬＣ（５％メタノールのジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({２−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−オキサゾール−４−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
【０１４５】
Ｆ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記実施例７の製法（場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き換えて、および場合により４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを他の酸クロリドに置き換えることを除いて）に従って、式Ｉの他の化合物を製造する。
【０１４６】
実施例８
式Ｉの化合物の製造
式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は４−フルオロメチルフェニルであり、Ｘ ^２ は２−シクロへキシルベンゾチアゾール−５−イルであり、ＹはＮ−ピラゾールであり、Ｚ ^１ はエチレンであり、そしてＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化２３】

Ａ．４−フルオロ−ヨードベンゼン（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液の５ｍＬ）をゆっくりと加えた。該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでトリ−(ｎ−ブチル)スズクロリドを加え、そして該混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチし、エーテルを用いて希釈し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして溶媒を該ろ液から減圧下で除去して、液体の４−フルオロ−(トリ−ｎ−ブチル)スズ−ベンゼン、式（１７）の化合物を得た。
【０１４７】
Ｂ．１−(２−クロロエチル)−４−ヨードピラゾール、式（１８）の化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−(トリ−ｎ−ブチル)スズ−ベンゼン（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル混合物を窒素下で１０分間撹拌した。この溶液に、トリフェニルアルシン（３８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウムの炭素（２５０ｍｇ）を加え、そして該混合物を８０℃で４８時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、そして該溶媒を該ろ液から減圧下で除去した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタンを用いて溶出）を行なって、１−(２−クロロエチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピラゾール、式（１９）の化合物を得た。
【０１４８】
Ｃ．次いで、上記の通り、１−(２−クロロエチル)−４−(４−フルオロフェニル)ピラゾールを、１−(２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール、式（６）の化合物とを反応させて、１−(２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イル)−２−(４−{２−[４−(４−フルオロフェニル)ピラゾリル]エチル}ピペラジニル)エタン−１−オールを得た。
【０１４９】
Ｄ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記実施例８の製法（場合により４−フルオロ−ヨードベンゼンを式Ｘ^１Ｉの他の化合物に置き換えて、１−(２−クロロエチル)−４−ヨードピラゾールを他の場合により置換されたピラゾールに置き換えて、および場合により１−(２−シクロヘキシルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールを式（６）の他の化合物に置き換えることを除いて）に従って、式Ｉの他の化合物を製造した。
【０１５０】
実施例９
式Ｉの化合物の製造
式Ｉ（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＲ ^８ は水素であり、Ｔは酸素であり、Ｘ ^１ は４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘ ^２ は２−メチルベンゾチアゾール−５−イルであり、Ｙはイソオキサゾールであり、そしてＺ ^１ およびＺ ^２ はメチレンである）の化合物の製造
【化２４】

Ａ．１−(トリフルオロメチル)−４−ビニルベンゼン（２．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、式（２０）の化合物および２−クロロ−２−(ヒドロキシアミノ)酢酸エチル（２．１１ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）、式（２１）の化合物の無水ＴＨＦの混合物に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を室温で滴下した。該混合物をＮ_２下で終夜撹拌した。その結果得られた白色沈降物をろ過して除き、このものをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて２回洗浄した。該溶媒を該ろ液から減圧下で除去し、そして該残渣を水／酢酸エチル（容量比：２０ｍＬ／２０ｍＬ）の間で分配し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて３回抽出した。該有機層を合わせて塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥して、５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル、式（２２）の化合物を得た。
【０１５１】
Ｂ．５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（３．３ｇ）溶液をトルエン（１５ｍＬ）中で撹拌し、そして次いで２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（１．００ｇ）を数回に分けて加え、続いて３Ａモレキュラーシーブの一部を加え、そして得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。冷却後に、エーテルを加え、そして該混合物を無水硫酸ナトリウム層を通してろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル、式（３３）の化合物を得た。
【０１５２】
Ｃ．５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ）を該撹拌溶液に数回に分けて加えた。該混合物を室温で４時間撹拌し、次いで過剰量の水を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出）によって精製して、{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−イル}メタン−１−オール、式（２４）の化合物を得た。
【０１５３】
Ｄ．{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−イル}メタン−１−オール（２００ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこのものを０℃まで冷却した。該溶液を、塩化チオニル（２．７４ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を加えながら撹拌し、次いで室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣をプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、３−(クロロメチル)−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール、式（２５）の化合物を得た。
【０１５４】
Ｅ．１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)ー３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール・塩酸塩（５０ｍｇ）のｔ−ブタノール溶液に室温で、トリエチルアミン（６０μＬ）を加え、そして該混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物に、３−(クロロメチル)−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール（２６ｍｇ）を加え、そして該混合物を１００℃で終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてプレパラティブ薄相クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−イル}メチル}ピペラジニル]プロパン−２−オール、式Ｉの化合物を得た。
【０１５５】
Ｆ．Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｔ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｚ ^１ およびＺ ^２ を変えた、式Ｉの化合物の製造
同様に、上記実施例９の製法（場合により１−(トリフルオロメチル)−４−ビニルベンゼンを式（２０）の他の化合物に置き換えて、および場合により１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール塩酸塩を式（６）の他の化合物に置き換えることを除いて）、式Ｉの他の化合物を製造した。
【０１５６】
実施例１０
上記実施例１〜９の製法を用いて、以下の式Ｉの化合物を製造した：
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【０１５７】
以下の実施例は、式Ｉの化合物（例えば、実施例４に従って製造した化合物）を含有する代表的な医薬製剤の製造を例示する。
【０１５８】
実施例１１
以下の活性成分を含有する硬カプセル剤を製造する：
（表９）

【０１５９】
上記の成分を混合し、そして硬カプセル剤中に充填する。
【０１６０】
実施例１２
錠剤製剤を、以下の製分を用いて製造する：
（表１０）

【０１６１】
該構成成分を混合し、そして圧縮して錠剤を得る。
【０１６２】
実施例１３
以下の構成成分を含有する乾燥粉末吸入用製剤を製造する：
（表１１）

【０１６３】
該活性成分をラクトースと混合し、そして該混合物を乾燥粉末吸入用装置に加える。
【０１６４】
実施例１４
各活性成分（３０ｍｇ）を含有する錠剤を、以下の通り製造する：
（表１２）

【０１６５】
該活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と一緒に混合し、次いでこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。その結果得られた顆粒物を５０℃〜６０℃で乾燥し、そしてこのものを１６番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予め３０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒物に加え、混合後、そのものを錠剤機を用いて圧縮して、各重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。
【０１６６】
実施例１５
各活性成分を２５ｍｇを含有する坐剤を、以下の通り製造する：
（表１３）

【０１６７】
該活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、そしてこのものを必要な最小量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁させる。次いで、該混合物を名目上２．０ｇ容量の坐剤型中に注ぎ、そしてこのものを冷却する。
【０１６８】
実施例１６
各々、用量５．０ｍＬ当たり活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を以下の通り製造する：
（表１４）

【０１６９】
該活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通し、そして次いでこのものを予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液と水中で混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤および着色剤を水を用いて希釈し、そしてこのものを撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要とされる容量を得る。
【０１７０】
実施例１７
皮下製剤を、以下の通り製造することができる：
（表１５）

【０１７１】
実施例１８
以下の構成成分を有する注射可能な製剤を、製造する：
（表１６）

【０１７２】
実施例１９
以下の構成成分を有する局所用製剤を製造する：
（表１７）

【０１７３】
水を除く上記の活性成分の全てを混合し、そして６０℃まで撹拌しながら加熱する。次いで、十分な量の６０℃の水を激しく撹拌しながら加えて、該活性成分を乳化し、次いで十分な量の水を加えて１００ｇとする。
【０１７４】
実施例２０
徐放性成分
（表１８）

【０１７５】
本発明の徐放性製剤は、以下の通り製造する：化合物、ｐＨ依存性結合剤およびいずれかの任意の賦形剤を完全に混合（乾燥混合）する。次いで、該乾燥混合した混合物を、強塩基の水溶液の存在下で造顆し、このものを混合粉末中にスプレーする。該顆粒物を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と一緒に混合し、そして圧縮して錠剤を得る。強塩基の好ましい水溶液は、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい）の水溶液（このものは、場合により２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）である。
【０１７６】
得られた錠剤を、確認のため、風味をマスクする目的で、および嚥下の容易さを改善するために、任意の被膜剤を用いてコーティングすることができる。該被膜剤は典型的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適当な被膜剤は当該分野においてよく知られており、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリル酸共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチル−ブチルメタクリレート共重合体−ユードラジッド(Eudragit)Ｅ（登録商標）（Rohm. Pharma製）などを含む。これらの被膜剤は、場合により着色剤、可塑剤および他の補充活性成分を含むことができる。
【０１７７】
圧縮された錠剤は、８Ｋｐの圧縮にまで広げるのに十分な硬度を有することが好ましい。該錠剤の大きさは、第１に該錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇを含む。好ましくは、該錠剤は化合物遊離塩基の量が４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲を含む。
【０１７８】
溶解速度に影響を及ぼすために、該粉末を含有する化合物を湿式混合する間の時間を制御する。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち該粉末を水酸化ナトリウム溶液に曝露する期間は、１〜１０分間の範囲であり、好ましくは２〜５分間である。造顆後に、該粒子を該造顆機から取り出し、そしてこのものを約６０℃で乾燥するために、流動層乾燥機中に置く。
【０１７９】
実施例２１
ミトコンドリアのアッセイ
ラットの心臓ミトコンドリアは、NedergardおよびCannonによる方法（Methods in Enzymol. 55, 3, 1979）によって単離する。
【０１８０】
パルミトイルＣｏＡ酸化−パルミトイルＣｏＡ酸化は、以下の物質を含有する総容量が100μL中で行なう：110mM KCl、33 mM トリス緩衝液（pH 8）、2mM KPi、2mM MgCl₂、0.1mM EDTA、14.7μM 脱脂BSA、0.5 mMリンゴ酸、13 mM カルニチン、1 mM ADP、52μg ミトコンドリアタンパク質および16μM 1-C14パルミトイルＣｏＡ（Sp.活性 60 mCi/mmole; 20μCi/ml、アッセイ当たり５μLを使用）。本発明の化合物を、以下の濃度：１００μモル濃度、３０μモル濃度および３μモル濃度のＤＭＳＯ溶液中に加える。各アッセイにおいて、ＤＭＳＯコントロールを使用する。３０℃で１５分後に、該酵素反応液を遠心分離し（20,000ｇで１分間）、そして該上清液の７０μＬを活性化した逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に加える。該カラムを、水（２ｍＬ）を用いて溶出し、そして該溶出液の０．５ｍＬをシンチレーションカウンターのために使用して、Ｃ^１４炭酸水素塩イオンとしてトラップしたＣ^１４の量を測定する。
【０１８１】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示した。
【０１８２】
実施例２２
灌流液
ランゲンドルフ灌流を、以下のものを含有するクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液を用いて行なう：（ｍＭ単位）ＮａＣｌ（１１８．０）、ＫＣｌ（４．７）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．２）、ＭｇＳＯ_４（１．２）、ＣａＣｌ_２（２．５）、ＮａＨＣＯ_３（２５．０）およびグルコース（５．５または１１）（Fineganらによる1996）。研究用心臓灌流は、クレブス−ヘンセレイト溶液、加えて３％ウシ血清アルブミン（このものは、本質的に脂肪酸なしのＢＳＡ）と予め結合させたパルミチン酸（０．４または１．２ｍＭ）およびインスリン（１００μＵ／ｍＬ）から構成する。パルミチン酸を最初に、エタノール：水の混合物（４０％：６０％）（このものは、パルミチン酸のｇ当たり０．５〜０．６ｇのＮａ_２ＣＯ_３を含有する）中に溶解する。加熱して該エタノールを蒸発後に、次いで、この混合物を該３％ＢＳＡ−クレブス−ヘンセレイト混合物（グルコースなし）に加え、そしてこのものを１０倍容量のグルコースなし−クレブス−ヘンセレイト溶液中で終夜、透析する（８０００ＭＷ カットオフ）。翌日に、グルコースを該溶液に加え、そして該混合物をガラスマイクロファイバーフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン(Whatman), Maidstone, 英国）を通してろ過し、そして使用前に氷上に保ったりまたは冷蔵する。該灌流液を、有酸素条件を維持するために灌流装置中で、絶えず９５％ＣＯ_２と５％Ｏ_２のガス混合物を用いて酸素負荷する。
【０１８３】
心臓灌流プロトコール
ラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、そして心臓をすばやく取り出し、そしてこのものを氷冷クレブス−ヘンセレイト溶液中に置く。次いで、心臓を大動脈スタンプによってすばやくカニューレ処置し、一定の圧（６０ｍｍＨｇ）でのランゲンドルフ灌流を開始し、そして１０分間の平衡期間を継続する。この平衡期間の間に、該肺動脈を切断し、そして過剰量の脂肪および肺組織を取り出して、肺静脈を明らかにする。左心房をカニューレ処置し、そしてこのものを酸素負荷チャンバーから出る前負荷(preload)ラインと連結する。１０分間の平衡期間の後、心臓を作業モードに切り替え（ランゲンドルフラインをクランプオフし、および前負荷ラインおよび後負荷ラインを開口することによる）、そして一定の左心房前負荷（１１．５ｍｍＨｇ）および大動脈後負荷（８０ｍｍＨｇ）での有酸素条件下、３７℃で灌流する。該コンプライアンスチャンバーを、展開する圧を５０〜６０ｍｍＨｇに保つのに十分な空気で満たす。灌流液は、貯蔵チャンバー(reservoir chamber)（このものは、大動脈血流および冠動脈血流、並びに酸素負荷機からのオーバーフローを集める）からのぜん動(peristaltic)ポンプによって該酸素負荷チャンバーにまで運搬する。
【０１８４】
典型的に、心臓は有酸素条件下で６０分間灌流する。心臓は、そのものが自発的に拍動することができる再灌流の最初の５分間を除いて、灌流プロトコール（必要であれば、電位を調節する）の各段階中、３００ビート／分で歩調する。
【０１８５】
灌流プロトコールの最後に、心臓を、液体窒素の温度まで冷却したウォーレンベルガー(Wollenberger)クランプを用いて速く凍結させる。凍結組織を微粉砕し、そして得られる粉末を−８０℃で保存する。
【０１８６】
心筋の機械的な機能
大動脈の収縮期および拡張期の圧は、大動脈拍出ラインと結合しそしてＡＤインスツルメントデータ獲得システムと連結したセンソナー(Sensonor)（Horten Norway）トランスデューサーを用いて測定する。心拍出量、大動脈流量および冠状動脈流量（心拍出量−大動脈流量）を、トランソニック(transonic)Ｔ２０６超音波流量メーターと連結したインライン(in-line)超音波流量プローブを用いて測定する（ｍｌ／分）。左心室の分作用（ＬＶ作用）（このものは、心拍出量×左心室で展開される(developed)圧力（このものは、大動脈収縮期圧−前負荷圧である）で算出される）を、機械的機能の連続的指標として使用する。ＬＶ作用が有酸素灌流の６０分間の期間中に２０％以上低下する場合には、心臓は除外(excluded)する。
【０１８７】
心筋による酸素の消費および心臓の効率
灌流液中での酸素含有量の心房と静脈の差違を測定し、および心拍出量を掛けることにより、酸素消費量の指標を提供する。心房の酸素含有量（ｍｍＨｇ）は、前負荷ラインまたは左心房に入る直前の灌流液中を測定する。静脈の酸素含有量は、肺動脈を出て且つインラインＯ_２プローブおよびメーター微小電極（in-line O₂ probes and meters Microelectrodes）（Bedford, NH）を通過する灌流液から測定する。心臓の効率は、酸素消費量当たりの心臓の作用として算出する。
【０１８８】
グルコースおよび脂肪酸の代謝の測定
単離した研究用ラットモデルにおける[^３Ｈ／^１４Ｃ]グルコースからの^３Ｈ_２Ｏおよび^１４ＣＯ_２の産生の速度を測定することによって、解糖およびグルコース酸化の速度の直接的且つ連続的な測定が可能となる。別に、[５−^３Ｈ]パルミチン酸から^３Ｈ_２Ｏの産生の測定は、パルミチン酸酸化の速度の直接的且つ連続的な測定を与える。二組の標識した基質は、解糖およびグルコース酸化、または脂肪酸酸化およびグルコース酸化のいずれかの同時測定を可能とする。灌流液の試料（３ｍＬ）を、^３Ｈ_２Ｏおよび^１４ＣＯ_２の分析のためのプロトコール中、様々な時点で、該再循環性灌流装置の注射部分から取り出し、そしてこのものを直ぐに代謝性産物の蓄積についてアッセイするまで鉱油下に置く。灌流液を、[^３Ｈ／^１４Ｃ]グルコースまたは[５−^３Ｈ]パルミチン酸を用いて補足して、比活性を約２０ｄｐｍ／ｍｍｏｌとする。解糖およびグルコース酸化の平均速度は、有酸素灌流の１５分から６０分間の間の産物の蓄積の、直線的で蓄積的な時間経過(linear cumulative time-courses)から算出する。解糖およびグルコース酸化の速度は、代謝されたグルコースのｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１８９】
心筋による解糖の測定
解糖の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、解糖のエノラーゼ段階での放射標識[５−^３Ｈ]グルコースから遊離する^３Ｈ_２Ｏの定量的な測定から直接的に測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。^３Ｈ_２Ｏは、灌流液試料をＤｏｗｅｘ １−Ｘ４アニオン交換樹脂（２００〜４００メッシュ）を含有するカラムに通すことによって、分離する。０．４Ｍテトラボレートカリウム混合物中の９０ｇ／ＬのＤｏｗｅｘを終夜撹拌し、その後に該懸濁液（２ｍＬ）を分離用カラム中にロードし、そしてｄＨ_２Ｏで十分に洗浄して、該テトラボレートを除去する。該カラムは、全[^３Ｈ]グルコースの９８〜９９．６％を除くことが分かっている（Saddik & Lopaschukによる1996）。灌流液の試料（１００μＬ）を各々、該カラムにロードし、そしてこのものをｄＨ_２Ｏ（１．０ｍｌ）で洗浄する。溶出液を集めて、エコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)（ICN, Radiochemicals, Irvine, CA）（５ｍＬ）として、このものを自動二重（^３Ｈ／^１４Ｃ）クエンチ補正プログラムを備えたベックマン(Beckman)ＬＳ６５００シンチレーションカウンター中で５分間カウントする。灌流液の各段階についての解糖の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１９０】
心筋によるグルコース酸化の測定
グルコース酸化はまた、ピルビン酸デヒドロゲナーゼのレベルで遊離する[^１４Ｃ]グルコース由来のおよびクレブス回路中の^１４ＣＯ_２を測定することによって、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）直接的に測定する。酸素負荷チャンバーから出る^１４ＣＯ_２ガスおよび溶液中に残存する[^１４Ｃ]炭酸水素塩の両方を、測定する。灌流液試料を、灌流プロトコール中、様々な時点で集める。該酸素負荷から出るガスをヒアミン(hyamine)水酸化物トラップに通すことによって、^１４ＣＯ_２ガスを集める（灌流期間に応じて、２０〜５０ｍＬ）。灌流液試料（２×１ｍＬ）（このものは、大気のＣＯ_２との平衡によるガスの漏れを防止するために、油下で保存する）を、９Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）を含有する試験管（１６×１５０ｍｍ）中に注入する。この操作により、存在する該灌流液から、Ｈ^１４ＣＯ_３ ⁻として^１４ＣＯ_２を放出する。これら二組の管を、ヒアミン水酸化物（２５０μＬ）を用いて飽和としたろ紙片（２×５ｃｍ）を含有するシンチレーションバイアル（７ｍＬ）と連結させたゴムストッパーを用いて封する。次いで、ろ紙を有する該シンチレーションバイアルを取り出し、そしてエコライトシンチレーション液（７ｍＬ）を加える。試料を、上記の通り標準的な方法によってカウントする。各段階の灌流についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１９１】
心筋による脂肪酸酸化の測定
パルミチン酸酸化の速度は、上記の通り（Saddik & Lopaschukによる1991）、放射標識[５−^３Ｈ]パルミチン酸から遊離する^３Ｈ_２Ｏの定量的な測定から、直接的に測定する。緩衝液試料（０．５ｍＬ）をクロロホルム：メタノール（容量比が１：２である、１．８８ｍＬ）で抽出し、次いでクロロホルム（０．６２５ｍＬ）および２Ｍ ＫＣｌ：ＨＣｌ溶液（０．６２５ｍＬ）を加えることによって、^３Ｈ_２Ｏを[５−^３Ｈ]パルミチン酸から分離する。該水相を取り出し、そしてこのものをクロロホルム、メタノールおよびＫＣｌ：ＨＣｌの混合物（容量比が１：１：０．９である）を用いて処理する。液体シンチレーションカウントのために、二組の試料を該水相から取り出し、そして酸化の速度を希釈因子を考慮に入れて決める。これは、[５−^３Ｈ]パルミチン酸からの^３Ｈ_２Ｏの＞９９％の抽出および分離を示す。各段階の灌流液についてのグルコース酸化の平均速度を、上記の通り、代謝されたグルコースのμｍｏｌ／分／乾燥重量ｇとして表す。
【０１９２】
湿性に対する乾燥の比率
凍結した心室(ventricle)を、液体窒素の温度で、乳鉢および乳棒を用いて微粉砕する。湿性に対する乾燥の測定は、凍結した心臓組織の少量を秤量し、同じ組織を風乾の２４〜４８時間後に再秤量し、そして該２つの重量の比率を計ることによって、行なう。この比率から、全乾燥組織を算出することができる。この比率を用いて、乾燥重量ｇ基準当たりの、解糖の速度、グルコース酸化の速度およびグリコーゲンの代謝回転速度、並びに代謝産物の含有量について正規化する。
【０１９３】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて脂肪酸酸化インヒビターとしての活性を示す。
【０１９４】
引用文献
１．Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan ASによる1996、「Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis and mechanical function of working hearts.」、American Journal of Physiology 271: H2116-25。
２．Saddik M, Lopaschuk GDによる1991、「Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts.」、Journal of Biological Chemistry 266: 8162-8170。
【０１９５】
本発明はその具体的な実施態様を引用して記載するが、当該分野の当業者は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変形を行なうことができたり、および等価物で置き換えることができることは、当該分野の当業者によって理解される。加えて、多数の改変を、本発明の目的、精神および範囲に、ある状況、物質、物質の組成物、方法、方法の工程を適応させるように行なうことができる。全ての改変は、本明細書に添付する特許請求の範囲の精神内であるべきであると意図する。上記の引用する全ての特許および刊行物は、本明細書の一部を構成する。

Claims (29)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   カルボニル基の最大数は２であり；
   −Ｃ(Ｏ)ＮＲ^９Ｒ^１０基の最大数は１であり；そして、
   架橋基の最大数は１であるという条件で、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲは−ＯＲ^９または−ＮＲ^９Ｒ^１０であって、そしてＲ^９およびＲ^１０は水素または低級アルキルであるか；
   Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^７とＲ^８はそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルであるか；あるいは
   Ｒ^１とＲ^５、Ｒ^１とＲ^７、Ｒ^３とＲ^５、またはＲ^３とＲ^７は一緒になって架橋基−(ＣＲ^１２Ｒ^１３)_ｎ−を形成し、ここでｎは１、２または３であって、そしてＲ^１２およびＲ^１３は独立して水素または低級アルキルである。
   Ｔは、酸素、硫黄またはＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は水素または低級アルキルである。
   Ｖは、−Ｎ＜、−ＣＨ＜または−Ｎ−ＣＨ＜である。
   Ｘ^１は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。
   Ｘ^２は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである。
   Ｙは、場合により置換された単環ヘテロアリーレニルである。そして、
   Ｚ^１およびＺ^２は独立して、場合により置換された炭素数が１〜４のアルキレンである］
   の化合物。
2. Ｖが窒素であって、そしてＺ^１およびＺ^２が独立して低級アルキレンである、請求項１記載の化合物。
3. Ｔは酸素である、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立して水素またはメチルから選ばれる、請求項３記載の化合物。
5. Ｘ^１は場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
6. Ｘ^１は場合により置換されたフェニルであり、そしてＸ^２は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された二環性ヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
7. Ｙはピラゾール、１,２−オキサゾール、１,３−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２,４−オキサジアゾールまたは１,３,４−オキサジアゾール由来の二価の基である、請求項６記載の化合物。
8. Ｘ^２は２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−シクロヘキシルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イル、２−フェニルベンゾ−１,３−オキサゾール−５−イルまたは２−メトキシフェニルである、請求項７記載の化合物。
9. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は全て水素である、請求項８記載の化合物。
10. Ｚ^１およびＺ^２は共にメチレンである、請求項９記載の化合物。
11. Ｘ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって場合により置換されたフェニルである、請求項１０記載の化合物。
12. Ｘ^１−Ｙ−が３−(４−ｔ−ブチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち３−{４−[３−(４−ｔ−ブチルフェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチルベンゾチアゾ−５−イルオキシ)−プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物。
13. Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち３−{４−[５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イルメチル]−ピペラジン−１−イル}−１−(２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物。
14. Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−クロロフェニル)−１,２−オキサゾール−３−イルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち３−(４−{[５−(４−クロロフェニル)イソオキサゾール−３−イル]メチル}ピペラジニル)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物。
15. Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−イソオキサゾール−３−イルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち(２Ｓ)−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ))−３−[４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−３−イル}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物。
16. Ｘ^１−Ｙ−が２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−オキサゾール−４−イルであり、Ｘ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)−３−[４−({２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](１,３−オキサゾール−４−イル)}メチル)ピペラジニル]プロパン−２−オールである、請求項１１記載の化合物。
17. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１つはメチルであって、そして残りは水素である、請求項８記載の化合物。
18. Ｚ^１およびＺ^２は共にメチレンである、請求項１７記載の化合物。
19. Ｘ^１は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって場合により置換されたフェニルである、請求項１８記載の化合物。
20. Ｒ^４はメチルであって、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素である、請求項１９記載の化合物。
21. Ｘ^１−Ｙ−が５−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、そしてＸ^２が２−メチルベンゾ−１,３−チアゾール−５−イルである、すなわち(２Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−メチル−４−({５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル](１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)}メチル)ピペラジニル]−１−(２−メチルベンゾチアゾール−５−イルオキシ)プロパン−２−オールである、請求項２０記載の化合物。
22. 脂肪酸酸化インヒビターを用いる処置によって緩和することができる哺乳動物における疾患状態の処置法であって、該処置の必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
23. 疾患状態は外傷、ショックまたは循環器疾患から生じる骨格筋肉への損傷である、請求項２２記載の方法。
24. 循環器疾患は心房不整脈、間欠性は行、心室性不整脈、プリンツメタル（異型）アンギナ、安定型アンギナ、運動誘発性アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞である、請求項２３記載の方法。
25. 疾患状態は糖尿病である、請求項２４記載の方法。
26. 動物における血漿中のＨＤＬレベルを増大する方法であって、該処置の必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
27. 哺乳動物はヒトである、請求項２６記載の方法。
28. 移植において使用するドナーの組織および臓器を保存する方法であって、該処置の必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、該方法。
29. 少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する、医薬組成物。