CN111285819A - 一种苯并噁唑类化合物及其应用 - Google Patents

一种苯并噁唑类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医疗领域，具体涉及一种苯并噁唑类化合物及其应用，其具有如式(A)所示化合物结构，该类化合物可用于制备治疗疼痛、精神分裂症和睡眠障碍治疗的药物，

Description

一种苯并噁唑类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种苯并噁唑类化合物及其应用。
技术背景
神经精神类疾病严重危害人类健康，其中包括疼痛、精神分裂症、躁狂症、自闭症、强迫症以及睡眠障碍等。疼痛(Pain)指一种人的官能性或实质性的感受，疼痛性疾病的病因复杂，表现的症状各异，患者对疼痛耐受的程度和治疗的反应个体差异很大，目前临床常用治疗疼痛的药物主要有抗炎镇痛药，麻醉性镇痛药，局部麻醉药，抗癫痫药，抗抑郁药物等，虽然用于镇痛的药物较多，但是依然存在着便秘、呼吸抑制、镇静和嗜睡、呕心和呕吐、急性中毒、身体依赖、耐药性和精神依赖等问题。
精神分裂症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者；现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍(Sleepdisorder)的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
当前研究发现，组胺H3受体(Histamine H3receptor)主要位于大脑皮层、纹状体和海马区域，可调节组胺、多巴胺、5-羟色胺、乙碱胆碱和去甲肾上腺的合成和释放。H3受体拮抗剂可用于改善睡眠障碍、认知障碍、并与疼痛的调控也有密不可分的关系。
WO2000006254A公开了包括Pitolisant在内的一系列H3受体拮抗剂，Pitolisant
Figure BDA0001895752160000011
为一种对H3受体拮抗剂，早期临床开发用于治疗精神分裂症，其具体化学结构如下所示，但其经常导致头痛、焦虑和QT间期延长等不良反应，后续研究发现对精神分裂症治疗效果不佳，
Figure BDA0001895752160000012
此外，还有专利WO2001043740A公开了一系列5-羟色胺再摄取抑制剂及其用于精神疾病的用途，其化学结构如下所示，但主要作用于多巴胺D2和5-HT受体，用于抗抑郁的治疗，
Figure BDA0001895752160000021
在研的针对H3受体的化合物中，虽然对H3受体的抑制率较高，但因特异性不强，故同时对H1受体也有较高拮抗活性，而对H1受体的高拮抗活性会导致体重增加等不良反应，引起继发的代谢性疾病，所以寻找具有较低的H1受体拮抗活性，而对H3受体有高特异选择性的可成药化合物仍然是当前医药领域研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药物活性的苯并噁唑类化合物及其在医疗领域的应用。
本发明提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0001895752160000022
其中：
X为O、S或NH；n1为选自0～2的任意整数，优选0、1或2。
R1和R2各自独立地选自氢，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，且R1和R2不同时为氢；或者R1和R2连同与其相连的N形成的五至六元环；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，羟基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基；
R7选自氢，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C6-10的芳基。
本发明优选的实施例方案中，所述R1和R2连同与其相连的N形成的五至六元环选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的取代基：
Figure BDA0001895752160000031
其中，
n2为1或2，n3为0或1；
R8选自氢，羟基，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基；R9选自氢，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基。
本发明进一步优选的实施例方案中，上述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，优选甲基、乙基、丙基；上述C6-10的芳基选自苯基或萘基，优选苯基。
本发明更优选的实施例方案中，所述丙基选自正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基((i-Pr、-CH(CH3)2)；所述丁基选自正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)；所述戊基选自正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
本发明进一步优选的实施例方案中，上述卤素选自氟、氯、溴或碘。
本发明优选的其他实施例方案中，所述通式(A)所示的化合物的示例化合物如下所示：
表1通式(A)所示的化合物的示例化合物
Figure BDA0001895752160000032
Figure BDA0001895752160000041
Figure BDA0001895752160000051
Figure BDA0001895752160000061
本发明进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体的可药用的盐，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明优选的实施例方案中，所述可药用的盐为通式(A)所示的化合物与其对应的酸制备得到。
本发明进一步提供通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐的制备方法，具体为：
Figure BDA0001895752160000071
步骤a的反应条件为NH2OH.HCl，NaAcO，H2O，温度100℃，加热回流1～3h，优选1.5h；
步骤b的反应条件为PCl3，有机溶剂，温度80～100℃，优选80℃；
步骤c的反应条件为碳酸盐，有机溶剂，温度80～100℃，优选80℃；
步骤d的反应条件为碳酸盐，有机溶剂，温度80～100℃，优选80℃；
本发明进一步优选的实施例方案中，所述碳酸盐选自K2CO3或Na2CO3，有机溶剂选自腈类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本发明进一步优选的实施例方案中，腈类选自乙腈；酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮，优选丙酮。
其中，Z为氟、氯、溴或碘；X，n1，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上述所定义。
本发明进一步提供包含治疗有效量的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐和医学上可接受的载体的药物组合物。
本发明优选的实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物也可以被配制成持续释放的剂型。
本发明优选的实施例方案中，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w)的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明优选的实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂(例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶)，填充剂(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)，润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)，崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水性载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯)。
本发明优选的实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明优选的实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
本发明还提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐在制备调控H3受体的药物中的用途，其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
本发明优选的实施例方案中，所述调控包括对受体的抑制活性或拮抗活性。
本发明优选的实施例方案中，通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐具有调控H3受体活性的同时，对H1受体具有较低的抑制或拮抗活性。
本发明优选的实施例方案中，本发明还提供一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐在制备治疗神经精神疾病的药物中的用途，所述神经精神疾病选自精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，优选疼痛。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛，所述的慢性疼痛选自头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的疼痛选自创伤性疼痛，炎性疼痛，缺血性疼痛，代谢性疾病引起的疼痛，神经源性疼痛，组织、器官畸形引起的疼痛，分娩疼痛，恶性增殖疾病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的神经源性疼痛选自幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、外周神经性疼痛。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的代谢性疾病引起的疼痛选自痛风引起的疼痛、糖尿病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的恶性增殖疾病引起的疼痛选自肿瘤引起的疼痛，包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施例方案中，所述的疼痛选自中至重度疼痛，优选的，所述的中至重度疼痛选自创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本发明有益的技术效果
本发明提供的化合物对H3受体具有较强的亲和力，小鼠疼痛模型显示，本发明提供的化合物与阳性药物加巴喷丁和A960656相比，具有更强的镇痛活性；此外具有潜在的改善和/或治疗精神分裂症阳性症状和睡眠障碍的效果。同时，本发明提供的化合物对H1受体的亲和力低，从而具有减少的体重增加效果的优点。
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
合成实施例
实施例1、2-甲基-6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(1)
Figure BDA0001895752160000091
①取2,4-二羟基苯乙酮60.0g，盐酸羟胺32.9g，无水乙酸钠42.0g，纯化水600mL，加热至回流，先溶解再有固体析出，反应6h。经TLC检测反应完毕，冷却至0℃，抽滤，滤饼使用冷水洗涤两次，得白色固体，干燥得产物64.6g，熔点209～210℃，收率98.0％。
②取32.86g三氯化磷溶于400mL的乙腈中，降温至0℃，分批加入第一步产物20g，体系变黄，加毕，自然升至室温，保温30min，升温至回流，经TLC检测反应完毕，减压旋蒸去溶剂，残留物加入水，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，brine(饱和NaCl水溶液)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)过柱得白色固体14.27g，熔点192～194℃，收率80.0％。
③取第二步产物5.0g，以及无水碳酸钾9.3g，1,3-二溴丙烷10.2g和乙腈100mL，加热回流反应12小时，冷却至室温，过滤，滤液旋蒸去除溶剂，加入水，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得无色液体8.92g，收率98.43％。
④取第三步产物1.1g，以及无水碳酸钾1.1g，吡咯烷0.58g和乙腈22ml，加热回流反应6小时，冷却至室温，过滤，滤液旋蒸去溶剂，加入水，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得白色固体0.73g，收率69.1％。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.75-1.79(m,4H),1.93-1.96(m,2H),2.62(s,3H),2.84-2.92(m,6H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z261.2([M+H]+)
实施例2、2-甲基-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(2)
按实施例1的方法制备目标化合物(2)，第④步中用哌啶代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.35-1.42(m,2H),1.48-1.51(m,4H),1.95-2.00(m,2H),2.62(s,3H),2.46-2.52(m,6H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z275.2([M+H]+)
实施例3、2-甲基-6-[3-(吗啉-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(3)
按实施例1的方法制备目标化合物(3)，第④步中用吗啉代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.82-1.85(m,2H),2.51-2.54(m,6H),2.62(s,3H),3.54-3.57(t,4H,J＝6Hz),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z277.2([M+H]+)
实施例4、2-甲基-6-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(4)
按实施例1的方法制备目标化合物(4)，第④步中用4-甲基哌啶代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ0.86-0.88(d,3H,J＝8Hz),1.32-1.54(m,5H),1.95-2.00(m,2H),2.42-2.52(m,6H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z289.2([M+H]+)
实施例5、2-甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(5)
按实施例1的方法制备目标化合物(5)，第④步中用N-甲基哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z275.2([M+H]+)
实施例6、2-甲基-6-[3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(6)
按实施例1的方法制备目标化合物(6)，第④步中用4-哌啶酮代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.18-2.21(m,4H),2.45-2.48(m,2H),2.60-2.66(m,7H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z289.2([M+H]+)
实施例7、2-甲基-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(7)
按实施例1的方法制备目标化合物(7)，第④步中用4-羟基哌啶代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.52-1.54(m,2H),1.80-1.84(m,4H),2.42-2.48(m,6H),2.63(s,3H),3.59-3.62(m,1H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),4.51(m,1H),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z291.2([M+H]+)
实施例8、6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(8)
按实施例5的方法制备目标化合物(8)，第①步中用2,4-二羟基苯甲醛代替2,4-二羟基苯乙酮。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz),7.90(s,1H).MS(ESI)m/z276.2([M+H]+)
实施例9、3-乙基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(9)
按实施例5的方法制备目标化合物(9)，第①步中用2,4-二羟基苯丙酮代替2,4-二羟基苯乙酮。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.24-1.28(t,3H,J＝8Hz),1.81-1.83(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.62-2.68(q,2H,J＝8Hz),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z304.2([M+H]+)
实施例10、2-苯基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(10)
按实施例5的方法制备目标化合物(10)，第①步用2,4-二羟基二苯甲酮代替2,4-二羟基苯乙酮。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.65(m,4H),8.17-8.19(m,2H).MS(ESI)m/z352.2([M+H]+)
实施例11、2-异丙基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(11)
按实施例5的方法制备目标化合物(11)，第①步用1-(2,4-二羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮代替2,4-二羟基苯乙酮。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.41-1.43(d,6H,J＝8Hz),1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),3.31-3.36(m,1H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z318.2([M+H]+)
实施例12、2-甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噻唑(12)
按实施例1的第③步方法制备目标化合物(12)，用2-甲基-6-羟基苯并[d]噻吩替换2-甲基-6-羟基苯并[d]呋喃，第④步中用N-甲基哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.78(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.98-6.99(d,1H,J＝4Hz),7.52-7.54(m,2H).MS(ESI)m/z306.2([M+H]+).
实施例13、2-甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-苯并[d]咪唑(13)
按实施例1的第③步方法制备目标化合物(13)，用2-甲基-6-羟基苯并[d]咪唑替换2-甲基-6-羟基苯并[d]呋喃，第④步中用N-甲基哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.70(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),7.07-7.10(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.18-7.19(d,1H,J＝4Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z289.2([M+H]+)
实施例14、2-甲基-6-[2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(14)
按实施例1的方法制备目标化合物(14)，第③步中用环氧氯丙烷代替1,3-二溴丙烷，第④步中用N-甲基哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.14(s,3H),2.29-2.34(m,5H),2.63-2.74(m,8H),4.02-4.10(m,3H),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z 306.2([M+H]+)
实施例15、2-甲基-6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(15)
按实施例1的方法制备目标化合物(15)，第④步中用N-乙基哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.03-1.07(t,3H,J＝8Hz),1.81-1.84(m,2H),2.30-2.42(m,12H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z304.2([M+H]+)
实施例16、2-甲基-6-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(16)
按实施例1的方法制备目标化合物(16)，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.07(s,1H),1.81-1.84(m,2H),2.33-2.36(m,4H),2.52-2.63(m,9H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z 276.2([M+H]+)
实施例17、2-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-苯并[d]噁唑(17)
按实施例1的方法制备目标化合物(17)，第③步中用1,2-二溴乙烷代替1,3-二溴丙烷，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ2.14(s,3H),2.29-2.34(m,8H),2.59-2.63(m,5H),4.06-4.09(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z276.2([M+H]+)
实施例18、2-甲基-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]-苯并[d]噁唑(18)
按实施例1的方法制备目标化合物(18)，第③步中用1,4-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.36-1.39(m,2H),1.75-1.78(m,2H),2.14(s,3H),2.29-2.34(m,8H),2.63(s,3H),3.01-3.04(t,2H,J＝6Hz),4.05-4.07(t,2H,J＝6Hz),6.82-6.83(d,1H,J＝4Hz),6.96-6.99(dd,1H,J＝4Hz,8Hz),7.60-7.62(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z339.2([M+H]+)
实施例19、2,4-二甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(19)
按实施例1的方法制备目标化合物(19)，第①步中用1-(2,4-二羟基-6-甲基苯基)乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),1.93(s,3H),2.16-2.27(m,13H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.75-6.76(d,1H,J＝4Hz),6.85-6.86(d,1H,J＝4Hz).MS(ESI)m/z304.2([M+H]+)
实施例20、2-甲基-4-氟-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(20)
按实施例1的方法制备目标化合物(20)，第①步中用1-(2-氟-4,6-二羟基苯基)乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.75-6.76(d,1H,J＝4Hz),6.85-6.86(d,1H,J＝4Hz).MS(ESI)m/z308.2([M+H]+)
实施例21、2,5-二甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(21)
按实施例1的方法制备目标化合物(21)，第①步中用1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.14(s,3H),2.16-2.27(m,13H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.65(s,1H),7.13(s,1H).MS(ESI)m/z304.2([M+H]+)
实施例22、2,7-二甲基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-苯并[d]噁唑(22)
按实施例1的方法制备目标化合物(22)，第①步中用1-(2,4-二羟基-3-甲基苯基)乙酮代替2,4-二羟基苯乙酮，第④步中用哌嗪代替吡咯烷。
1H NMR(CDCl3,400Hz)δ1.81-1.84(m,2H),2.16-2.27(m,13H),2.35(s,3H),2.63(s,3H),4.02-4.05(t,2H,J＝6Hz),6.91-6.93(d,1H,J＝8Hz),7.50-7.22(d,1H,J＝8Hz).MS(ESI)m/z304.2([M+H]+)
测试实施例
对照化合物：A960656参照专利WO2009085945A进行制备(第103页，实施例20)；Pitolisant参照专利WO2000006254A进行制备(第121页，实施例117)；DZ-1参照专利WO2001043740A进行制备(第22页，实施例12和实施例47)；DZ-1和A960656的化学结构如下所示：
Figure BDA0001895752160000141
Figure BDA0001895752160000151
实施例23、本发明化合物对H3受体的活性抑制的测定
(1)组胺H3受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠皮层，加入3mL缓冲液(pH 7.4,50mMTris–HCl,5mM EDTA,10mM MgCl2)用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃离心条件下10min，弃上清液，取沉淀，再加入缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
(2)受体结合实验材料
同位素配基3H-N-alphamethylhistamine(77.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；thioperamide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
(3)实验方法
第一步：先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100mL的容器中，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μLthioperamide(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-N-alphamethylhistamine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3mL闪烁杯中，加入2mL的甲苯闪烁液并混匀；
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
实施例24、本发明化合物对H1受体的活性抑制的测定
(1)组胺H1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠小脑，加入3mL缓冲液(磷酸二氢钾钾1.36克，0.1mol/L的氢氧化钠79mL，用双蒸水稀释至200mL)，用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃条件下离心10min，弃上清液，取沉淀，再加入缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
(2)受体结合实验材料
同位素配基3H-pyrilamine(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；promethazine，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
(3)实验方法
第一步：先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100mL的容器中，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μLpromethazine(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-pyrilamine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3mL闪烁杯中，加入2mL的甲苯闪烁液并混匀。
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
表2、化合物对各受体的Ki(nM)
Figure BDA0001895752160000171
上述实验结果表明：该类化合物对H3受体有较好的亲和力，同时对H1受体抑制活性较低。可用于改善中枢神经系统疾病，如精神分裂症，认知障碍，疼痛，睡眠障碍等。
实施例25、急性毒性研究
(1)序贯法之限度实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50)。
(2)半数致死量法实验
实验方法：取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组5只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
实验结果：小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阳性对照药A960656(>2000mg/kg)相当，具有较小的急性毒性。结果见表3。
实施例26、福尔马林诱导的小鼠疼痛模型实验
实验动物：健康ICR小鼠，雄性，22-40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：受试阳性药，加巴喷丁(市售)，A960656(参照专利WO2009085945A进行制备)；甲醛溶液，1002012，陇西化工；氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器：秒表，自制观察玻璃装置。
实验方法：ICR小鼠，雄性，体重20-44g，随机分为sham组、模型组、阳性药物各剂量组(加巴喷丁、A960656)以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1mL/10g。灌胃15min后小鼠左后足皮下注射2.5％的福尔马林20μL造模，以形成皮丘为造模成功标准，sham组左后足底皮下注射20μL生理盐水。造模成功后观察造模后第0-5分钟和第15-45分钟小鼠舔咬注射足部位的时间。
数据统计处理：实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。ED50数值见表3。
实验结果：与阳性药物组的加巴喷丁和A960656相比，本发明化合物1、5、9和20在小鼠疼痛模型实验中，药物活性更加显著，说明本发明所提供化合物在疼痛治疗上更具潜力。
表3、优选化合物体内动物模型实验结果
Figure BDA0001895752160000191

Claims (10)

1.一种通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0001895752150000011
其中，X为O、S或NH；n1选自0～2的任意整数；
R1和R2各自独立地选自氢，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，且R1和R2不同时为氢；或者R1和R2连同与其相连的N形成的五至六元环；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，羟基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基；
R7选自氢，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C6-10的芳基。
2.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述R1和R2连同与其相连的N形成的五至六元环选自式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的取代基：
Figure FDA0001895752150000012
其中，
n2为1或2，n3为0或1；
R8选自氢，羟基，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基；R9选自氢，卤素，被一个或多个卤素、羟基、氨基取代或未被取代的C1-5的烷基。
3.如权利要求2所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述C1-5的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；所述C6-10的芳基选自苯基或萘基。
4.如权利要求2所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述通式(A)所示的化合物选自：
Figure FDA0001895752150000021
Figure FDA0001895752150000031
Figure FDA0001895752150000032
优选
Figure FDA0001895752150000033
Figure FDA0001895752150000034
6.如权利要求1～5任一项所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐，其特征在于，所述可药用的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
7.一种制备如权利要求1所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，该方法包括：
Figure FDA0001895752150000035
式(B)所示化合物与式(C)所示化合物在碳酸盐和有机溶剂条件下，制备得到式(A)所示化合物；
其中，碳酸盐选自K2CO3或Na2CO3，有机溶剂选自腈类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺；
Z为氟、氯、溴或碘；X，n1，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的，如权利要求1-5中任一项所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
9.如权利要求1-5任一项所述的通式(A)所示的化合物、对映异构体或其可药用的盐或如权利要求7所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述神经精神类疾病选自精神分裂症、疼痛或睡眠障碍，优选疼痛。
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