JP5564495B2 - チアゾリル−およびオキサゾリル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
Xは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yは、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR7、COOR7またはNHR7から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルならびにシクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式(monocylic)または二環式の複素環を形成し、
R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されている)
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の形態を対象とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
(式中、
Xは、C 1 〜C 9 アルキレン、C 2 〜C 9 アルケニレンまたはC 2 〜C 9 アルキニレンであり、
Yは、OまたはSであり、
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、C 1 〜C 6 ペルフルオロアルキル、CO 2 H、OR 7 、COOR 7 またはNHR 7 から独立して選択され、
R 5 およびR 6 はそれぞれ、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシ、−CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、NH 2 、C 1 〜C 6 モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
R 5 およびR 6 は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R 7 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシ、−CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、NH 2 、C 1 〜C 6 モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目2)
Xが、C 1 〜C 9 アルキレン、C 2 〜C 9 アルケニレンまたはC 2 〜C 9 アルキニレンであり、
Yが、OまたはSであり、
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 6 アルコキシ、CNまたはC 1 〜C 6 ペルフルオロアルキルであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成する、
項目1に記載の式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目3)
式II
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目4)
式III
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目5)
式IV
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目6)
R 3 がハロゲンまたは水素である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Xが、C 1 〜C 3 アルキレン、C 2 〜C 3 アルケニレンまたはC 2 〜C 3 アルキニレンである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
YがOである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
YがSである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
XがC 2 〜C 3 アルキニレンである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
YがSであり、
XがC 1 〜C 3 アルキレンであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、
項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
YがOであり、
XがC 1 〜C 3 アルキレンであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、
項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
2−[(ジメチルアミノ)メチル[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−((ジメチルアミノ)メチル)−9−ヒドロキシチアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;および
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
(項目18)
項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目19)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害する方法であって、該被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目20)
被験体におけるニューロン細胞死を阻害する方法であって、該被験体におけるニューロン細胞死を阻害するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目21)
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療する方法であって、該被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目22)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患を治療する方法であって、該被験体における変性疾患を治療するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目23)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症を治療する方法であって、該被験体における炎症を治療するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目24)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌を治療する方法であって、該被験体における癌を治療するため、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目25)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療に使用するための、項目1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
(項目26)
被験体における虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療における、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Xは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yは、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR7、COOR7またはNHR7から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルならびにシクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されている)
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の形態を対象とする。
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yが、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態が挙げられる。
Xが、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンまたはC2〜C3アルキニレンであり、
Yが、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、あるいはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOまたはSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンなど、3員から12員の飽和単環式環である
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素であり、
YがOまたはSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンなど、3員から12員の飽和単環式環である
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩の形態がさらに挙げられる。
2−[(ジメチルアミノ)メチル[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−((ジメチルアミノ)メチル)−9−ヒドロキシチアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;および
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;またはそれらの薬学的に許容される塩の形態が挙げられる。
2−[(ジメチルアミノ)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
mp:204〜205℃。
mp>200℃。
mp>200℃。
mp:104〜106℃。
mp:194〜196℃。
mp:>250℃。
mp:216〜221℃ 分解
MS(ES+)m/z 332(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン
ヒトPARP−1酵素活性の機能評価
88%ギ酸、110℃オーブン、Flexstationプレートリーダー。
Claims (25)
- 式I
Xは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yは、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR7、COOR7またはNHR7から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R7は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。 - Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yが、OまたはSであり、
R1、R2、R3およびR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成する、
請求項1に記載の式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。 - R3がハロゲンまたは水素である、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- R3が水素である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- Xが、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンまたはC2〜C3アルキニレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- YがOである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- YがSである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- XがC2〜C3アルキニレンである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
- YがSであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。 - YがOであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。 - 2−[(ジメチルアミノ)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−(2−(ジメチルアミノ)エチル)チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−((ジメチルアミノ)メチル)−9−ヒドロキシチアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(オクタヒドロキノリン−1(2H)−イルメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−[(2−メチルピロリジン−1−イル)メチル][1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−{[(2R)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;および
2−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]メチル}−9−ヒドロキシ[1,3]チアゾロ[5,4−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるニューロン細胞死を阻害するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患を治療するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症を治療するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌を治療するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療に使用するための組成物であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の形態を含む組成物。
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