JP2011525185A5

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Publication number: JP2011525185A5
Application number: JP2011514801A
Authority: JP
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2012-08-02
Anticipated expiration: 2029-06-18

Description

また他の実施形態において、本発明は、虚血および／または再灌流による組織損傷を有する患者を治療するための方法；例えば、脳卒中、大脳または脊髄の外傷、てんかん発症、心停止および／または遷延性低血圧、呼吸停止、一酸化炭素もしくはシアン化物中毒、溺死または水頭症の状況から起こる状態による大脳損傷を含めて、虚血および／または再灌流による組織損傷に関連する疾患を治療するための方法；例えば、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症および網膜虚血を含めて、中枢神経系の変性疾患を治療するための方法；例えば、筋ジストロフィーを含めて、筋肉の変性疾患を治療するための方法；例えば、骨粗鬆症を含めて、骨の変性疾患を治療するための方法；例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および老化中に見られる免疫系の疾患を含めて、血管系の変性疾患を治療するための方法；例えば、多発性硬化症および他の脱髄疾患、ギランバレー症候群、三叉神経および／または他の脳神経の神経痛、末梢神経障害および他の慢性疼痛、骨関節炎、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎および大腸炎の他の形態を含めた腸の炎症性疾患を含めて、炎症性疾患を治療するための方法；および、例えば、白血病、原発性またはＡＩＤＳに関連する肉腫、乳癌、難治性固形腫瘍、リンパ系腫瘍、脳腫瘍およびｐ５３欠損腫瘍を含めて、癌の様々な形態の治療のための方法を対象とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ

（式中、
Ｘは、Ｃ _１〜Ｃ _９アルキレン、Ｃ _２〜Ｃ _９アルケニレンまたはＣ _２〜Ｃ _９アルキニレンであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４は、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ _２、ＣＮ、Ｃ _１〜Ｃ _６ペルフルオロアルキル、ＣＯ _２Ｈ、ＯＲ ^７、ＣＯＯＲ ^７またはＮＨＲ ^７から独立して選択され、
Ｒ ^５およびＲ ^６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _４アルケニル、Ｃ _３〜Ｃ _７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルコキシ、−ＣＯ _２Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシカルボニル、ＮＨ _２、Ｃ _１〜Ｃ _６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ ^５およびＲ ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ ^７は、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _６アルケニルまたはＣ _３〜Ｃ _７シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ _１〜Ｃ _４アルコキシ、−ＣＯ _２Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシカルボニル、ＮＨ _２、Ｃ _１〜Ｃ _６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目２）
Ｘが、Ｃ _１〜Ｃ _９アルキレン、Ｃ _２〜Ｃ _９アルケニレンまたはＣ _２〜Ｃ _９アルキニレンであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ ^１、Ｒ ^２、Ｒ ^３およびＲ ^４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ _２、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシ、ＣＮまたはＣ _１〜Ｃ _６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ _１〜Ｃ _６アルキル、Ｃ _２〜Ｃ _４アルケニル、Ｃ _３〜Ｃ _７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ ^５およびＲ ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する、
項目１に記載の式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目３）
式ＩＩ

を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目４）
式ＩＩＩ

を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目５）
式ＩＶ

を有する、項目１または項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目６）
Ｒ ^３がハロゲンまたは水素である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^３が水素である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが、Ｃ _１〜Ｃ _３アルキレン、Ｃ _２〜Ｃ _３アルケニレンまたはＣ _２〜Ｃ _３アルキニレンである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ＹがＯである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ＹがＳである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^５およびＲ ^６がそれぞれ独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルである、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^５およびＲ ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^５およびＲ ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ＸがＣ _２〜Ｃ _３アルキニレンである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ＹがＳであり、
ＸがＣ _１〜Ｃ _３アルキレンであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６がそれぞれ独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルである、
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ＹがＯであり、
ＸがＣ _１〜Ｃ _３アルキレンであり、
Ｒ ^５およびＲ ^６がそれぞれ独立してＣ _１〜Ｃ _６アルキルである、
項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
２−［（ジメチルアミノ）メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；および
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
（項目１８）
項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１９）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害する方法であって、該被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２０）
被験体におけるニューロン細胞死を阻害する方法であって、該被験体におけるニューロン細胞死を阻害するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２１）
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療する方法であって、該被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２２）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患を治療する方法であって、該被験体における変性疾患を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２３）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症を治療する方法であって、該被験体における炎症を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２４）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌を治療する方法であって、該被験体における癌を治療するため、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
（項目２５）
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療に使用するための、項目１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
（項目２６）
被験体における虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療における、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＯＲ^７、ＣＯＯＲ^７またはＮＨＲ^７から独立して選択され、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、前記環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成し、
Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される１個または複数の基で場合によって置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の形態。
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_９アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_９アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_９アルキニレンであり、
Ｙが、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＮまたはＣ_１〜Ｃ_６ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の３員から１２員の単環式または二環式の複素環を形成する、
請求項１に記載の式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
式ＩＩ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
式ＩＩＩ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
式ＩＶ

を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
Ｒ^３がハロゲンまたは水素である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３が水素である、請求項６に記載の化合物。
Ｘが、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＳである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＸがＣ_２〜Ｃ_３アルキニレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＳであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＯであり、
ＸがＣ_１〜Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
２−［（ジメチルアミノ）メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−ヒドロキシチアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−２−｛［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；および
２−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル］メチル｝−９−ヒドロキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］イソキノリン−５（４Ｈ）−オン；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の形態。
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体におけるニューロン細胞死を阻害するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌を治療するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
被験体におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する変性疾患の治療、ポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する炎症の治療、またはポリ（ＡＤＰ−リボース）活性に関連する癌の治療に使用するための組成物であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を含む組成物。