TWI471329B - 噻唑基及唑基－異喹啉酮及其使用方法 - Google Patents

噻唑基及唑基－異喹啉酮及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI471329B
TWI471329B TW98120713A TW98120713A TWI471329B TW I471329 B TWI471329 B TW I471329B TW 98120713 A TW98120713 A TW 98120713A TW 98120713 A TW98120713 A TW 98120713A TW I471329 B TWI471329 B TW I471329B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
thiazolo
hydroxy
Prior art date
Application number
TW98120713A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201002725A (en
Inventor
Roberto Pellicciari
Flavio Moroni
Adam Matthew Gilbert
Original Assignee
Roberto Pellicciari
Flavio Moroni
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roberto Pellicciari, Flavio Moroni filed Critical Roberto Pellicciari
Publication of TW201002725A publication Critical patent/TW201002725A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI471329B publication Critical patent/TWI471329B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

噻唑基及 唑基-異喹啉酮及其使用方法
本發明係關於充當(例如)多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之調節劑之經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮。本發明亦係關於製備經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮之方法及其用於治療各種疾病及病症之用途。
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶家族催化若干核蛋白之轉譯後修飾以回應DNA損傷。PARP活化涉及細胞修復受損DNA之能力，而且亦在各種心血管及發炎疾病之發病機制中扮演角色。PARP酶家族含有至少5個成員，稱為PARP-1、PARP-2、PARP-3、端錨聚合酶(tankyrase)及VPARP。
由於PARP在DNA修復及各種心血管及發炎疾病之發病機制中之作用，因此目前臨床上正開發多種PARP抑制劑或已處於各種疾病及病狀(包括慢性及急性神經及心血管病狀及癌症)治療之臨床試驗中。(Pharmacological Research，第52卷，2005年7月1日發行，第109至118頁)。對可抑制PARP活性之有效化合物存在需求。本發明解決此需求及其他需求。
本發明係關於特定經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮及其(例如)在醫療中之用途。在一態樣中，本發明係關於充當PARP之調節劑之經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮。該等化合物可用作(例如)抑制受個體之神經元細胞死亡的PARP抑制劑。該等化合物可用以(例如)治療疾病及病症，包括因局部缺血及再灌注所致之損傷、退化性疾病、發炎(包括多發性發炎疾病)、腫瘤疾病(包括癌症)，及心血管功能障礙(包括心肌梗塞及動脈粥樣硬化)。
在特定態樣中，本發明係關於式I之化合物： 其中：
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；
Y為O或S；
R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、鹵素、羥基、NH2 、CN、C1 -C6 全氟烷基、CO2 H、OR7 、COOR7 或NHR7 ；
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，其中烷基、烯基及環烷基、苯基及苯甲基之環視情況經一或多個(例如，1至3個、1至2個或1個)獨立選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；或
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個獨立選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；
R7 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C3 -C7 環烷基，其中烷基、烯基及環烷基之環視情況經一或多個(例如，1至3個、1至2個或1個)獨立選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；
或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在其他實施例中，本發明係關於包含本發明之至少一種化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物。
在其他實施例中，本發明係關於用於治療患有因局部缺血及/或再灌注所致之組織損傷之患者的方法；用於治療與因局部缺血及/或再灌注所致之組織損傷關聯之疾病的方法，該等疾病包括(例如)中風、大腦或脊椎創傷、癲癇事件、因心跳驟停所致之大腦損傷及/或由長期低血壓、呼吸驟停、一氧化碳或氰化物中毒、溺水或腦積水之情形所產生之病狀；用於治療中樞神經系統退化疾病之方法，該等疾病包括(例如)巴金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌肉萎縮性側索硬化、黃斑退化及視網膜缺血；用於治療肌肉退化疾病的方法，該等疾病包括(例如)肌肉萎縮症；用於治療骨退化疾病的方法，該等疾病包括(例如)骨質疏鬆症；用於治療血管系統退化疾病的方法，該等疾病包括(例如)動脈粥樣硬化、糖尿病及衰老期間存在的免疫系統疾病；用於治療發炎疾病的方法，該等疾病包括(例如)多發性硬化症及其他脫髓鞘性疾病、基蘭-巴瑞氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、三叉神經之神經痛及/或其他顱骨神經、外周神經病變及其他慢性疼痛、骨關節炎、腸發炎性疾病，包括(例如)克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎及其他形式之結腸炎；及用於治療各種形式之癌症之方法，該等癌症形式包括(例如)白血病、原發性或與AIDS關聯之肉瘤、乳癌、難治性實體腫瘤、淋巴惡性疾病、腦腫瘤及p53缺乏性腫瘤。
本發明尤其係關於經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮及其作為PARP之調節劑之用途。該等化合物可用以抑制PARP。該等化合物亦可在醫療中用於治療各種疾病及病症，包括與神經元細胞死亡關聯之彼等疾病。
以下定義係為充分理解本文中所使用之術語而提供。
如本文中所使用，術語「烷基」(無論單獨或作為其他基團之一部分使用)係指具有1至12個碳原子、較佳1至8個碳原子、更佳1至6個碳原子且更佳1至4個或1至3個碳原子之脂族烴鏈。術語「烷基」包括直鏈及分支鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及異己基。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指具有通式-(CH2 )n -之二價烷基，其中n為1至10，及其中範圍之所有組合及次組合。伸烷基可為直鏈、分支鏈或環狀。非限制性實例包括亞甲基、亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-(CH2 )3 -)、三亞甲基、五亞甲基及六亞甲基。較佳之伸烷基具有1至約3個碳。
如本文中所使用，術語「全氟烷基」係指具有1至8個碳原子且較佳1至3個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴鏈，其中所有氫均經氟置換(例如CF3 )。
如本文中所使用，術語「烯基」係指含有1至3個雙鍵、具有2至12個碳原子之脂族直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、3,3-二甲基丁-1-烯基或2-甲基乙烯基。
如本文中所使用，術語「伸烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵之伸烷基。例示性伸烯基包括(例如)伸乙烯基(-CH=CH-)及伸丙烯基(-CH=CHCH2 -)。較佳之伸烯基具有2至約3個碳。
如本文中所使用，術語「炔基」係指含有1至3個參鍵、具有2至9個碳原子之脂族直鏈或分支鏈烴鏈。
如本文中所使用，術語「伸炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵之伸烷基。例示性伸炔基包括(例如)伸乙炔基(-C≡C-)、伸炔丙基(-CH2C≡C-)及4-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。較佳之伸炔基具有2個至約3個碳。
如本文中所使用，術語「雜環」係指3員至12員且更佳5員至7員之飽和、部分未飽和或未飽和單環或雙環系統，其含有碳環原子及1至4個獨立選自氮、氧或硫之環雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化。雜環包括(例如)3員至12員飽和單環，諸如哌啶、嗎啉、吡咯啶、高哌啶、氮丙啶及吖丁啶。
如本文中所使用，術語「氰基」係指-CN基。
如本文中所使用，術語「胺基」係指-NH2 基。
如本文中所使用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟或碘。
本發明之化合物亦可溶劑化，尤其水合化。水合作用可發生在(例如)化合物或包含化合物之組合物之製造期間，或水合作用可(例如)因化合物的吸濕性質而隨時間發生。熟習此項技術者將理解，如本文中所使用，片語「式I之化合物」意欲包括式I之溶劑化化合物。
如本文中所使用，術語「治療有效量」係指本發明之化合物當投與患者時至少部分地有效治療患者患有或被懷疑患有之病狀的量。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物之賦形劑，其通常安全、無毒且合乎需要，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言均可接受之賦形劑。此等賦形劑可為固態、液態、半固態，或在霧劑組合物之狀況下為氣態。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有所要藥理性質之鹽。此等鹽包括(例如)化合物中所存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應可形成之鹽。合適之無機鹽包括(例如)與鹼金屬或鹼土金屬(納及鉀、鎂、鈣及鋁)所形成之無機鹽。合適之有機鹽包括(例如)與諸如胺鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄胺及其類似鹼)所形成之有機鹽。醫藥學上可接受之鹽亦可包括由母化合物中之胺基團與包括烷磺酸及芳磺酸的無機酸及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、磷苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、奈磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸及可接受之已知類似有機及無機酸)之反應所形成之酸加成鹽。
如結合表現或活性使用之術語「抑制劑」、「活化劑」及「調節劑」分別指抑制、活化或調節分子。本發明之抑制劑包括抑制PARP之表現或結合；部分或完全地阻斷刺激；減少、防止、延遲活化、去活化、減敏或下調PARP之活性的化合物或組合物。包含PARP之樣本或檢定物可藉由本發明之組合物處理且與無本發明組合物之對照樣本比較。對照樣本(未藉由本發明之組合物處理)可賦予100%之相對活性值。在特定實施例中，當相對於對照之活性值為約80%或小於80%時，達成對PARP之抑制。
術語「醫藥學上可接受」、「生理上可容許」及其文法變化形式當其針對組合物、載劑、稀釋劑及試劑時可互換使用且表示該等物質能夠投與人類而不產生諸如噁心、頭腦昏沈、嘈雜(gastric upset)及其類似者之不良生理作用，該等不良生理作用在某種程度上會抑制化合物之投與。
除說明外，術語「個體」或「患者」可互換使用且係指哺乳動物，諸如人類患者及非人類靈長類動物以及諸如兔、大鼠及小鼠之實驗動物及其他動物。因此，如本文中所使用之術語「個體」或「患者」意謂本發明之化合物可投與的任何哺乳動物患者或個體。在本發明之例示性實施例中，為鑑別可根據本發明之方法治療的個體患者，使用已接受之篩檢方法判定與目標或疑似疾病或病狀關聯之風險因素或判定個體之現有疾病或病狀之狀態。此等篩檢方法包括(例如)判定可與目標或疑似疾病或病狀關聯之風險因素的習知診斷檢查法。此等及其他例行方法使得臨床醫師可選擇需要使用本發明之方法及調配物治療的患者。
如本文中所使用，術語「投與」或「投藥」係指將化合物或組合物直接投與患者，或將可在患者體內形成等效量之有效化合物或物質的化合物前藥衍生物或類似物投與患者。
如本文中所使用，術語「治療」係指部分或完全緩和、抑制、預防、改善及/或減輕患者懷疑患有的病狀。
如本文中所使用，術語「患病」係指患者已診斷患有或懷疑患有的一或多種病狀。
在特定態樣中，本發明係關於式I之化合物：
其中：
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；
Y為O或S；
R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、鹵素、羥基、NH2 、CN、C1 -C6 全氟烷基、CO2 H、OR7 、COOR7 或NHR7 ；
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，其中烷基、烯基及環烷基、苯基及苯甲基之環視情況經一或多個(例如，1至3個、1至2個或1個)獨立選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；或
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個獨立選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；
R7 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C3 -C7 環烷基，其中烷基、烯基及環烷基之環視情況經一或多個(例如，1至3個、1至2個或1個)獨立選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；
或其醫藥學上可接受之鹽形式。
此等經取代噻唑基及唑基-異喹啉酮酸包括具有式II、III及IV之化合物：
其中X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 如本文中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在特定實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、羥基、NH2 、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 全氟烷基。
R3 可適當地為氫或鹵素。在特定實施例中，R3 為氫。
在特定實施例中，R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基。
適當地，R5 與R6 中之一或兩者可為可相同或不同的C1 -C6 烷基。
在特定實施例中，X為C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基或C2 -C3 伸炔基。
當R5 及R6 與其所連接之氮一起形成環時，該環可適當地為哌啶、嗎啉、吡咯啶、高哌啶、氮丙啶或吖丁啶。
式I、II、III及IV之化合物包括彼等化合物，其中：
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；
Y為O或S；
R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、羥基、NH2 、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 全氟烷基；
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基或
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
X為C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基或C2 -C3 伸炔基；
Y為O或S；
R1 、R2 、R3 及R4 獨立地為氫、鹵素、羥基、NH2 、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 全氟烷基；
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基或
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為O；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，或R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III、IV、V或VI之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，或R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫；
Y為O；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，或R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫；
Y為S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C4 烯基、C3 -C7 環烷基、苯基或苯甲基，或R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫、鹵素、羥基、NH2 、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 全氟烷基；
Y為O；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫、鹵素、羥基、NH2 、C1 -C6 烷氧基、CN或C1 -C6 全氟烷基；
Y為S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為O；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫；
Y為O；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫；
Y為S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為O或S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子。在特定態樣中，雜環為3員至12員飽和單環，諸如哌啶、嗎啉、吡咯啶、高哌啶、氧丙啶或吖丁啶；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所啶義；
R3 為氫；
Y為O或S；
X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；且
R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子。在特定態樣中，雜環為3至12員飽和單環，諸如哌啶、嗎啉、吡咯啶、高哌啶、氧丙啶或吖丁啶；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫或鹵素；
Y為S；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或醫藥學上可接受之鹽形式。
式I、II、III及IV之化合物進一步包括彼等化合物，其中：
R1 、R2 、R4 及R7 如本文中所定義；
R3 為氫；
Y為S；且
R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基；或醫藥學上可接受之鹽形式。
在例示性實施例中，鹵素為氟。
在例示性實施例中，X為C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基或C2 -C3 伸炔基。
式1之例示性化合物包括：
2-[(二甲基胺基)甲基[1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-
酮；
2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹
啉-5(4H)-酮；
2-(2-(二甲基胺基)乙基)噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；
2-((二甲基胺基)甲基)-9-羥基噻唑并[5,4-c]異喹啉-
5(4H)-酮；
9-羥基-2-(嗎啉-4-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-
5(4H )-酮；
9-羥基-2-(哌啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-
5(4H )-酮；
9-羥基-2-(吡咯啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-
5(4H )-酮；
2-{[(3R )-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]
噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；
9-羥基-2-(八氫喹啉-1(2H)-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異
喹啉-5(4H )-酮；
2-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑
并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；
9-羥基-2-[(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基][1,3]噻唑并[5,4-c]
異喹啉-5(4H)-酮；
9-羥基-2-{[(2R )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}[1,3]噻
唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；及
2-{[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻
唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；或其醫藥學上可接受之鹽
形式。
在特定實施例中，式I之醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可用以調節PARP之活性。此等化合物有益於治療多種疾病及病狀。在特定實施例中，例如，其可投與個體用於因局部缺血及再灌注所致之組織損傷之治療。此損傷與隨之發生之細胞凋亡或壞死性細胞死亡可產生多種神經疾病，諸如中風、大腦或脊柱創傷、癲癇事件、因心跳驟停及/或長期低血壓、呼吸驟停、一氧化碳或氰化物中毒、溺水或腦積水之情形所致之大腦損傷。大腦損傷亦可具有中毒性質(刺激性毒素及其他化學產物)、醫原性(包括手術)及因電離輻射所致。因局部缺血及再灌注所致之組織損傷亦可影響心肌且存在於多種心臟病中，諸如梗塞後、冠狀動脈搭橋手術期間及之後、移植心臟灌注再繼續及實際上為手術原因而執行心跳驟停及開始血液再灌注時的任何時間。腎、肝、腸及骨骼肌群因局部缺血及再灌注而易受損傷。此可發生於敗血性、內毒性、出血性及壓力性休克時。其亦發生於絞窄性疝氣、腸彎絞窄時及在多創傷患者之關節長期壓迫之後。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於退化性疾病之治療。PARP之抑制可擴展各種細胞之再生能力且用以預防通常與衰老關聯的疾病。例示性退化性疾病包括中樞神經系統之退化性疾病，例如巴金森氏疾病、阿茲海默氏癡呆、亨爾頓氏舞蹈病、肌肉萎縮性側索硬化、黃斑退化及視網膜缺血。其他退化性疾病包括(例如)皮膚老化、肌肉(肌肉萎縮症)、骨(骨質疏鬆症)及血管系統(動脈粥樣硬化)之退化性疾病、糖尿病及衰老期間存在的免疫系統疾病。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於發炎性疾病之治療。PARP之過度活化在中樞神經系統與外周器官之主要具有發炎性質的各種疾病中可為有害的。本發明之化合物因此可適用於以下病理情形：多發性硬化症及其他脫髓鞘性疾病、基蘭-巴瑞氏症候群、三叉神經之神經痛及/或其他顱骨神經、外周神經病變及其他慢性疼痛、骨關節炎、及腸發炎性疾病(克隆氏病、潰瘍性結腸炎及其他形式之結腸炎)。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於腫瘤疾病之治療。PARP抑制劑可促進離子化劑或化學治療劑誘導腫瘤細胞死亡且可單獨且與其他療法組合用於預防及治療各種形式之癌症，例如白血病及/或肉瘤(不論此等肉瘤為原發性或與AIDS關聯之肉瘤)、乳癌、難治性實體腫瘤、淋巴惡性疾病、腦腫瘤及p53缺乏性腫瘤。本發明之PARP抑制劑可用以增強抗腫瘤劑之細胞毒性。舉例而言，在特定實施例中，PARP抑制劑用以增強拓樸異構酶I及II抑制劑及包括(例如)替莫唑胺(temozolomide)之烷基化劑之細胞毒性。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於治療癌症，包括(例如)雌性生殖器官之癌症，包括(例如)卵巢癌、子宮頸癌及子宮癌；肺癌、乳癌；腎細胞癌；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)；非霍奇金氏淋巴瘤；泌尿生殖器系統之癌症，其包括(例如)腎癌、前列腺癌、膀胱癌及尿道癌；頭頸癌；肝癌；胃腸系統之癌症，包括(例如)胃癌、食管癌、小腸癌或結腸癌；膽管癌；胰腺癌；雄性生殖系統之癌症，包括(例如)睪丸癌；妊娠滋養細胞病；內分泌系統之癌症，包括(例如)甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、類癌瘤、胰島素瘤及PNET腫瘤；肉瘤，包括(例如)尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、脂肉瘤、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；皮膚癌；黑色素瘤；中樞神經系統之癌症；小兒癌症；及造血系統之癌症，包括(例如)所有形式之白血病、骨髓發育不良症侯群、骨髓增生病症及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於治療骨折以及包括骨質疏鬆症之骨病，及用於治療關節炎、慢性阻塞性肺病、軟骨缺損、平滑肌瘤、急性骨髓白血病、創傷癒合、前列腺癌、自體免疫發炎性病症(諸如葛雷氏眼病(Graves ophthalmopathy))及其組合。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於治療視網膜退化及軸突切斷。
在一些實施例中，本發明之化合物可投與個體用於治療心血管功能障礙，包括心肌梗塞及動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本發明之化合物可在部分或完全動脈阻塞之後投與個體以減少大腦損傷。該等化合物可在阻塞之後立即投與或甚至在動脈阻塞之後明顯延遲投與。舉例而言，在特定實施例中，在動脈阻塞之後1至10小時(亦即，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時)、較佳在動脈阻塞之後1至4小時開始投與。
在特定實施例中，本發明因此提供治療、預防、抑制或減輕哺乳動物、較佳人類之上列每一種疾病的方法，其包含將治療有效量之本發明之化合物投與懷疑患有此疾病之患者。
在特定實施例中，本發明係關於包含本發明之至少一種化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。在特定實施例中，組合物包含本發明之一或多種化合物之混合物。
本發明之某些化合物含有立體生成性碳原子或其他對掌性元素且由此產生包括對映異構體及非對映異構體的立體異構體。本發明大體上係關於具有式I、II或IV之化合物之所有立體異構體以及立體異構體的混合物。在整篇本申請案中，未指示非對稱中心之絕對構型之化合物名稱意欲涵蓋個別立體異構體以及立體異構體之混合物。提及旋光度[(+)、(-)及(±)]係用以將對映異構體彼此區分且與外消旋體區分。此外，在整篇本申請案中，符號R*及S*用以指示相對立體化學構型，其採用將R*自動指定為最低編號之非對稱中心之化學摘要公約(Chemical Abstracts convention)。
在本發明之一些實施例中，可提供實質上不含相應對映異構體的對映異構體。由此，提及對映異構體實質上不含相應對映異構體係指示其經由分離技術單離或分離或製備成實質上不含相應對映異構體。如本文中所使用，「實質上不含」意謂存在顯著較少比例之相應對映異構體。在較佳實施例中，相對於所要對映異構體，存在少於約90重量%、更佳少於約1重量%之相應對映異構體。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知的任何方法(包括高效液相層析術(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶)自外消旋混合物中分離，或較佳對映異構體可藉由本文中所述之方法製備。對映異構體之製備方法描述於(例如)Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.等人，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)中，該等各文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。
以下合成流程旨在說明(而非限制)製備本發明之化合物之一般程序。所用試劑可以商業方式獲得或可藉由文獻中所述之標準程序製備。希望本發明之範疇涵蓋所有異構體(對映異構體及非對映異構體)及所有混合物，包括(但不限於)外消旋混合物。本發明化合物之異構體形式可使用熟習此項技術者已知之方法或藉由立體特異性或非對稱性合成方法分離或拆分。
如流程1中所說明，在Pd(Ph3 P)4 、Na2 CO3 水溶液存在下、在DME中使溴化噻唑或溴化唑(II)與芳基酸偶合以產生III。三環形成如下完成：使用諸如SOCl2 或(CO)2 Cl2 之試劑將羧酸轉化為相應酸氯化物，使用疊氮化鈉轉化為醯疊氮，經歷柯提斯(Curtius)重排得到相應異氰酸酯(IV)，接著在諸如二氯苯之高沸點非極性溶劑中、在加熱下閉環。接著藉由在曼尼希(Mannich)條件(胺、CH2 O、加熱)下添加胺側鏈來製備化合物(I)。
可根據流程2製備噻唑炔化合物(IX)。胺基噻唑(V)係根據Yamaguichi K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9, 957-960製備。在乙腈中以NaNO2 、亞硝酸異戊酯、CH2 I2 處理產生相應碘化物(VI)。使用諸如EtOH中之NaOH之條件使酯水解產生噻唑酸(VII)。藉由SOCl2 轉化為酸氯化物、藉由NaN3 形成醯疊氮及柯提斯重排/在回流二氯苯中閉環產生VIII。使用Pd(Ph3 P)2 Cl2 、CuI及1-二甲胺基-2-丙炔進行薗頭(Sonogashira)交叉偶合反應產生所要噻唑炔(IX)。烯烴類似物(X)係根據流程3、藉由將碘基化合物(VIII)與烯丙胺合併、使用標準赫克(standard Heck)/Pd催化條件來製備。
在特定實施例中，本發明係關於包含本發明之至少一種化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。此等組合物係根據通用醫藥調配程序來製備，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Alfonoso R.Gennaro編，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985年)中所述之彼等程序，該文獻全部內容以引用的方式併入本文中。醫藥學上可接受之載劑為可與配方中之其他成份相容且為生物學上可接受之彼等載劑。
本發明之化合物可以純物質或與習知醫藥載劑合併、經口或非經腸投與。適用之固體載體可包括一或多種亦可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、黏合劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑為與經精細分開之活性成份混合之經精細分開的固體。在錠劑中，活性成份與具有必要壓縮性質之載劑以合適比例混合且壓縮成所要形狀及大小。散劑及錠劑較佳含有至多99%之活性成份。合適之固體載劑包括(例如)磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。
液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。活性成份可溶解或懸浮於諸如水、有機溶劑、兩者之混合物之醫藥學上可接受之液體載劑或醫藥學上可接受之油或脂肪中。液體載劑可含有其他合適之醫藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、黏度調節劑、穩定劑或滲透調節劑。用於經口及非經腸投與之液體載劑之合適實例包括水(尤其含有如上文之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳羧甲基纖維素鈣溶液)、醇(包括一元醇及多元醇，例如二醇)及其衍生物，及油(例如，經分餾椰子油及花生油)。就非經腸投與而言，載劑亦可為諸如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯之油酯。無菌液體載劑用於無菌液體形式組合物中供非經腸投與。用於經壓縮組合物之液體載劑可為鹵化烴或其他醫藥學上可接受之推進劑。
可藉由(例如)肌肉內、腹膜內或皮下注射來投與作為無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物。亦可靜脈內投與無菌溶液。用於經口投與之組合物可為液體或固體形式。
可呈習知栓劑之形式經直腸或陰道投與本發明之化合物。就藉由鼻內或支氣管內吸入或吹入投與而言，可將本發明之化合物調配為水性或部分水性溶液，其可接著呈氣霧劑的形式加以利用。亦可經由使用含有活性化合物及載劑的經皮貼片經皮投與本發明之化合物，該載劑對該活性化合物為惰性，對皮膚無毒且允許供全身吸收用之藥劑經由皮膚傳遞至血流中。載劑可呈多種形式，諸如乳霜及軟膏、糊狀物、凝膠及封閉裝置。乳膏及軟膏可為水包油或油包水型黏性液體或半固體乳液。包含分散於含有活性成份之石油或親水性石油中之吸收性粉末之糊狀物亦合適。多種封閉裝置可用以將活性成份釋放至血流中，諸如以半透膜塗覆含有具有或不具有載劑之活性成份之儲集器或含有活性成份之基質。其他封閉裝置已知於文獻中。
較佳地，醫藥組合物為單位劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒或栓劑。以此形式，組合物可再分成含有適量活性成份之單位劑型，單位劑型可為包裝之組合物，例如包裝之散劑、小瓶、安瓿、預填充型注射器或含有液體之藥囊。單位劑型可為(例如)膠囊或錠劑自身，或其可為呈包裝形式之適量之任何此等組合物。
提供至患者之量視所投與物質、投與目的(諸如預防或治療)及患者之狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可將式I之化合物以足以治癒或至少部分改善疾病及其併發症之症狀的量提供至已患有疾病之患者。足以達成治癒或至少部分改善疾病及其併發症之症狀之量定義為「治療有效量」。用於治療特定病例之劑量須由主治醫師主觀判定。所涉及之變數包括患者之特定病狀及體型、年齡及反應模式。化合物可經口、經直腸、非經腸或局部投與皮膚及黏膜。一般日劑量視特定化合物、治療方法及所治療之病狀而定。一般日劑量視特定化合物、治療方法及所治療之病狀而定。一般日劑量就口服而言為(例如)0.01-1000 mg/kg，較佳0.5-500 mg/kg(單一劑量或分次劑量(例如，每日一至三次))且就非經腸投藥而言為約0.1至100 mg/kg，較佳0.5至50 mg/kg，每日一至三次。
在特定實施例中，本發明係關於本文中所提供之化合物之前藥。如本文中所使用，術語「前藥」意謂藉由代謝方式(例如，藉由水解)活體內可轉化為式I化合物之化合物。各種形式之前藥在此項技術中已知，諸如以下文獻中所述之前藥：Bundgaard(編)，Design of Prodrugs ,Elsevier(1985)；Widder等人(編)，Methods in Enzymology ，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編)，Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development ，第5章，113-191(1991),Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews ,8：1-38(1992),Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences ,77：285及其後(1988)；及Higuchi及Stella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems ,American Chemical Society(1975)，該等各文獻之全文以引用的方式併入本文中。
實例
以下實例說明本發明之特定實施例且不應視為限制本發明之範疇。所用試劑可以商業方式獲得或可藉由文獻中所述之標準程序製備。希望本發明之範疇涵蓋所有異構體(對映異構體及非對映異構體)及所有混合物，包括(但不限於)外消旋混合物。可使用熟習此項技術者已知之方法或藉由立體特異性或非對稱性合成方法分離或拆分本發明化合物之異構體形式。
實例1 2-[(二甲基胺基)甲基][l,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮鹽酸鹽
步驟1 4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸
將根據已知程序(Yamaguchi K.等人 ，Biorg .Med .Chem .Lett. 1999,9(7) ,957-960)製備之4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.28 g，1.2 mmol)溶於96%乙醇(10 ml)中且藉由氫氧化鈉(0.4 g)處理且在回流下攪拌16小時。將溶液藉由3 N HCl溶液酸化且藉由乙酸乙酯(5×50 ml)萃取。收集有機層，乾燥(經Na2 SO4 )且在真空下蒸發，由此獲得33(72%產率)純固體，mp：204-205℃。mp：204-205℃。1 H-NMR(DMSO,200 MHz)：δ7.38-7.42(m,3H,Ph),7.67-7.73(m,2H,Ph),8.28(s,1H,H-Tz)。
步驟2 1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4 H )-酮
將亞硫醯氯(1 ml)添加至4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(300 mg，1.46 mmol)於10 ml無水苯中之懸浮液中且將混合物回流2小時。在減壓下移除溶劑及過量亞硫醯氯；使用10 ml無水THF溶解殘餘物且將其冷卻至0℃。快速添加溶解於最小量水中之疊氮化鈉(1.5 mmol)且在室溫下將所得溶液攪拌1小時。在傾注於100 ml之碎冰/H2 O中且藉由乙醚(4×100 ml)萃取之後，經Na2 SO4 乾燥所收集之有機層。在減壓下逐漸蒸發濾液，將殘餘物溶解於10 ml鄰二氯苯中，且將所得混合物回流5至10小時。接著冷卻混合物，且直接經受急驟層析(藉由二氯甲烷/甲醇(99/1)溶離)，得到標題化合物。產率：20%。mp>200℃。1 H NMR：(DMSO,400 MHz)δ：7.58(t,J =8.1 Hz,1H,H-Ph),7.85(t,J =7.9 Hz,1H,H-Ph),8.24(d,J =3 Hz,1H,H-Ph)；8.26(d,J =3.2 Hz,1H,H-Ph),8.91(s,H,H-Tz)12.39(s,H,NH)。
步驟3 2-[(二甲基胺基)甲基]-8-甲氧基噻吩并[2,3-c]異喹啉-5(4H)-酮鹽酸鹽
將1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H )-酮(55 mg,0.27 mmol)溶解於無水二甲基甲醯胺(1 ml)與無水乙腈(2 ml)之混合物中且藉由根據已知程序(Kinast G.等人 ，Angew .Chem .Int .Ed .Engl .1976,15(4) ,239-240；Bohme H.等人，Chem .Ber .1960,93 ,1305)製備之氯化N,N-二甲基(亞甲基)銨處理。使反應混合物回流隔夜，且將所得沈澱物過濾且藉由無水乙醚洗滌以得到標題化合物。產率：55%。mp>200℃。1 H NMR：(CD3 OD,400 MHz)δ：2.39(s,6H,N(CH3 )2 ),3.35(s,2H,CH2 N),7.50(t,J =8.2 Hz, 1H,H-Ph),7.76(t,J =8.4 Hz,1H,H-Ph),8.24(d,J =7.5 Hz,1H,H-Ph),8.34(d,J =8.1 Hz,1H,H-Tz)；13 C NMR：(CD3 OD,100.6 MHz)δ：45.19,60.62,122.25,123.72,126.73,133.10,133.32,135.91,161.92,162.75。
實例2 2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
步驟1 2-碘基-4-苯基-1,3-噻唑基-5-羧酸乙酯
將根據已知程序(Yamaguchi K.等人，Biorg.Med.Chem.Lett. 1999,9(7) ,957-960)製備之2-胺基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(6.1 g，25 mmol)溶解於MeCN(240 ml)中且藉由CH2 I2 (7 ml，150 mmol)、亞硝酸異戊酯(12 ml，112.5 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物1小時。在高真空下移除溶劑且藉由輕石油/乙酸乙酯(9：1)溶離來使混合物經受急驟層析以得到固體狀之標題化合物。產率：57%。mp：104-106℃。1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ1.38(t J=7.10 Hz,3H,CH3 ),4.37(q J=7.13 Hz,2H,CH2 ),7.50-7.55(m,3H,Ph),7.80-7.86(m,2H,Ph)。
步驟2 2-碘基-4-苯基-1,3-噻唑基-5-甲酸
將2-碘基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(5 g，13.9 mmol)溶解於96%乙醇(30 ml)中，藉由固體氫氧化鈉(1.1 g)處理且在室溫下攪拌1小時。溶液藉由3 N HCl溶液酸化且藉由乙酸乙酯(5×50 ml)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥且蒸發以得到固體狀之標題化合物。產率：92%產率。mp：194-196℃。1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ7.41-7.48(m,3H,Ph),7.97-8.01(m,2H,Ph)。
步驟3 2-碘基-1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4 H )-酮
將亞硫醯氯(1 ml)添加至2-碘基-4-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(2.2 g，6.6 mmol)於30 ml無水苯中之懸浮液中且將混合物回流2小時。在減壓下移除溶劑及過量亞硫醯氯，使用20 ml無水THF溶解殘餘物，冷卻至0℃且快速添加溶解於最小量水中之NaN3 (10 mmol)。在室溫下攪拌h之後，將反應混合物傾注於100 ml碎冰/水中，藉由乙醚(5×100 ml)萃取，且經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物。過濾之後，在減壓下逐漸蒸發濾液且將殘餘物溶解於20 ml鄰二氯苯中且回流5小時。接著冷卻混合物，且經SiO2 凝膠直接層析(藉由二氯甲烷/甲醇(99/1)溶離)，以產生固體狀之標題化合物。產率：23%產率。mp>250℃。1 H-NMR(DMSO,200 MHz)δ7.69(t J=7.81 Hz,1H,H-Ph),7.96(t J=7.90 Hz,1H,H-Ph),8.21(d J=8.20 Hz,1H,Ph),8.34(d J=7.81 Hz,1H,Ph),12.38(s,1H,CONH)。
步驟4 2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4 H )-酮(5)
在室溫下將2-碘基-1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H )-酮(0.1 g，0.3 mmol)、DMF(10 ml)、1-二甲基胺基-2-丙炔(0.25 g，3.05 mmol)、(Ph3 P)2 PdCl2 (10 mg)、Cul(1 mg)及三乙胺(1.2 ml)攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且藉由二氯甲烷/甲醇(98/2)溶離、經SiO2 凝膠層析混合物，以製備標題化合物。產率：68%產率。mp：216-221℃(度)。1 H-NMR(DMSO,400 MHz)δ2.65(s,6H,N(CH3 )2 ),3.60(s,2H,CH2 N),7.60(t J=7.58 Hz,1H,H-Ph),7.86(t J=7.23 Hz,1H,H-Ph),8.19-8.26(m,2H,H-Ph),12.36(s,1H,CONH)。13 C NMR：(DMSO,100.6 MHz)δ：45.65,49.50,80.13,94.02,124.26,125.93,129.27,129.75,134.00,134.24,135.37,138.86,139.64,162.81。
實例3 2-(2-(二甲基胺基)乙基)噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
2-(2-(二甲基胺基)乙基)噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮係由流程2中之中間物VIII製備。
步驟1 2-乙烯基-4 H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮
在23℃下將二氯化雙(三苯膦)鈀(0.005 g，0.007 mmol)添加至2-碘基-4H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮(0.115 g，0.35 mmol)及DMF(5 ml)之溶液中。30分鐘之後，添加三丁基乙烯基錫烷(0.11 ml，0.37 mmol)，且在45℃下將反應混合物攪拌隔夜。蒸發所有揮發物，且藉由急驟層析(CH2 Cl2 /甲醇，99/1)純化所得油以得到黃色固體狀之標題化合物(定量產量)。m.p 235-239℃(度)；l H NMR(200 MHz,DMSO)δ5.55(d,1H,CHH ,J =11 Hz),5.95(d,1H,CH H,J =17 Hz),6.85-7.00(m,1H,CH ),7.47-7.54(m,1H,Ar ),7.74-7.82(m,1H,Ar ),8.09-8.20(m,2H,Ar ),12.43(bs,1H,NH )。
步驟2 2-(2-二甲基胺基-乙基)-4 H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮(3)
將二甲基胺(0.33 ml於THF中之2 M溶液，0.66 mmol)添加至2-乙烯基-4H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮(0.05 g，0.22 mmol)及CH2 Cl2 /甲醇(6 ml；1/1)之懸浮液中。在65℃下攪拌48小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(CH2 Cl2 /甲醇，90/10)純化。自甲醇/乙醚中再結晶產生0.038 g(63%產率)白色固體狀之標題化合物。m.p.236-240℃(度)；1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ2.85(s,6H,(CH2 )2 N(CH 3 ) 2 ),3.52-3.56(m,4H,(CH 2 ) 2 N(CH3 )2 ),7.56-7.59(m,1H,Ar ),7.84-7.87(m,1H,Ar ),8.19-8.26(m,2H,Ar ),12.37(bs,NH )；13 C NMR(100.6 MHz,DMSO)δ29.71,44.26,56.79,124.03,125.74,128.69,129.79,133.45,134.44,135.15,158.51,162.72。
實例4 2-((二甲基胺基)甲基)-9-羥基噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
2-((二甲基胺基)甲基)-9-羥基噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮如下所示製備。
步驟1 2-溴基-3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-丙酸乙酯
將N-溴代丁二醯亞胺(5.1 g，28.7 mmol)逐份添加至3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-丙酸乙酯(5.3 g，23.9 mmol；如J.Org.Chem. 2001,66 ,6323-6332中所報導來製備)於四氯化碳(50 ml)中之溶液中。在Ar氣氛下、在室溫下將反應混合物攪拌4小時。添加水，藉由CHCl3 萃取所得混合物且經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發有機物以產生黃色油狀之標題化合物。1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )δ1.25(t,3H,COOCH2 CH 3 ,J =7),3.92(s,3H,OCH 3 ),4.25(q,2H,COOCH 2 CH3 ,J =6.4),5.82(s,1H,CH Br),6.97-7.11(m,2H,Ar ),7.51-7.60(m,1H,Ar ),7.90-7.95(m,1H,Ar )。
步驟2 4-(2-甲氧基苯基)-噻唑-5-甲酸
將2-溴基-3-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-丙酸乙酯(2.4 g，7.97 mmol)於無水乙醇(9 ml)中之溶液滴加至硫代甲醯胺(根據Eur.J.Med.Chem. 2004,39,867-872製備)(0.70 g，11.5 mmol)於絕對EtOH(1 ml)中之0℃溶液中。在室溫下攪拌反應物72小時。藉由水驟冷及藉由氯仿萃取之後，經Na2 SO4 乾燥且蒸發有機物。經SiO2 凝膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯，60/40)得到粗4-(2-甲氧基苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，其無需進一步純化而用於下一步驟中。
將氫氧化鈉(0.67 g，16.75 mmol)添加至95%乙醇(20 ml)中之粗4-(2-甲氧基苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(0.88 g)中且在室溫下攪拌所得混合物5小時。藉由3 N HCl酸化及在真空下濃縮之後，藉由水溶解剩餘殘餘物，且藉由乙酸乙酯(3×50 ml)萃取剩餘殘餘物。經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發經合併之有機物以得到黃色固體狀之標題化合物(0.77 g，3.28 mmol，41%產率)。m.p.：170-172℃；1 H NMR(200 MHz,DMSO)δ3.72(s,3H,OCH3 ),6.99-7.12(m,2H,Ar ),7.35-7.46(m,2H,Ar ),9.26(s,1H,2-CH )。
步驟3 9-甲氧基-4 H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮
將亞硫醯氯(0.42 g，3.57 mmol)添加至4-(2-甲氧基苯基)-噻唑-5-甲酸(0.56 g，2.38 mmol)及苯(10 ml)之懸浮液中，且將反應混合物回流5 h。蒸發所有揮發物，且將所得黃色油狀物溶解於無水THF(10 ml)中，冷卻至0℃，且添加疊氮化鈉(0.186 g，2.86 mmol)於水(1 ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌3小時。藉由水驟冷之後，藉由乙醚萃取混合物，經硫酸鈉乾燥混合物且在減壓下謹慎地蒸發(旋轉蒸發，水溫保持低於25℃)。將所得固體溶解於1,2-二氯苯(10 ml)中且在200℃下加熱5 h。在冷卻所蒸發之全部揮發物之後，藉由SiO2 急驟層析(CH2 Cl2 /甲醇，94/6)純化所得物質以產生固體狀之標題化合物(0.120 g，0.51 mmol，22%產率)；m.p：220-222℃(度)；1 H NMR(200 MHz,DMSO)δ3.94(s,3H,OCH 3 ),7.36-7.62(m,2H,Ar ),7.87(d,1H,Ar ),8.86(s,1H,2-CH ),12.58(s,1H,NH )。
步驟4 9-羥基-4 H -l,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮
將三溴化硼(1.05 ml於CH2 Cl2 中之1 M溶液，1.05 mmol)添加至9-甲氧基-4H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮(0.048 g，0.21 mmol)及CH2 Cl2 (2 ml)之懸浮液中，且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發反應混合物，添加甲醇(2 ml)，將所得混合物攪拌1小時且接著蒸發。藉由SiO2 凝膠急驟層析來純化所得固體以產生固體狀之標題化合物(0.042 g，90%產率)。m.p.>250℃；1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ7.28(d,1H,Ar ),7.47(t,1H,Ar ),7.75(d,1H,Ar ),9.06(s,1H,2-CH ),10.36(s,1H,OH ),12.41(s,1H,NH )。
步驟5 2-二甲基胺基甲基-9-羥基-4 H -1,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮鹽酸鹽
向9-羥基-4H -l,3-噻唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮於DMF/乙腈(3 ml，1：2)中之溶液中添加氯化二甲基-亞甲基銨(0.043 g，0.46 mmol)且將所得混合物在Ar下回流42小時。冷卻及濃縮之後，經SiO2 急驟層析純化殘餘物以得到固體狀之標題化合物(0.008 g，13%產率)。m.p.>250℃；1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ2.36(s,6H,N(CH 3 ) 2 ),3.93(m,2H,CH 2 N),7.24(d,1H,Ar ),7.44(t,1H,Ar ),7.74(d,1H,Ar ),10.23(s,1H,OH ),12.30(s,1H,NH )；13 C NMR(100.6 MHz,DMSO)δ46.83,61.38,119.94,120.56,121.00,126.83,129.95,131.75,137.39,154.41,162.54。
實例5 9-羥基-2-(嗎啉-4-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟1 9-甲氧基-2-(N-嗎啉基甲基)噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
向9-甲氧基唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮於2.6 ml之37%甲醛水溶液中之溶液中緩慢添加嗎啉(950 μL，0.011 mmol)且將所得反應混合物回流7小時。藉由TLC監視反應直至所有起始物質耗盡。冷卻至室溫之後，將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶，分離有機物，藉由鹽水沖洗且經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發溶劑以製備灰色固體狀之標題化合物。MS(ES+ )m/z 332(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-(嗎啉-4-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 318(M+H)。
實例6 9-羥基-2-(哌啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟1 9-甲氧基-2-(哌啶-1-基甲基)噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序製備，例外之處為使用哌啶而非嗎啉。
MS(ES+ )m/z 330(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-(哌啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮
標題化合物係根據實例5、步驟2之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。
MS(ES+ )m/z 316(M+H)。
實例7 9-羥基-2-(吡咯啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮
步驟1 9-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基甲基)噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序製備，例外之處為使用吡咯啶而非嗎啉。
MS(ES+ )m/z 316(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-(吡咯啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。
MS(ES+ )m/z 302(M+H)。
實例8 2-{[(3R )-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮
步驟1 ( R )-2-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-9-甲氧基噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序來製備，例外之處為使用(R )-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 359(M+H)。
步驟2
2-{[(3 R )-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 345(M+H)。
實例9 9-羥基-2-(八氫喹啉-1(2H)-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟1 9-甲氧基-2-((八氫喹啉-1(2 H )-基)甲基)噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序來製備，例外之處為使用十氫喹啉而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 384(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-(十氫喹啉-1(2 H )-基甲基)[l,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 370(M+H)。
實例10 2-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟1 2-(N-((2 R ,6 S )-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-9-甲氧基噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序來製備，例外之處為使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 360(M+H)。
步驟2 2-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 346(M+H)。
實例11 9-羥基-2-[(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
步驟1 9-甲氧基-2-((2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1來製備，例外之處為使用二苯甲基胺而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 330(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-[(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 316(M+H)。
實例12 9-羥基-2-{[(2 R )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟1 ( R )-9-甲氧基-2-((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序來製備，例外之處為使用(R)-2-(三氟甲基)吡咯啶而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 384(M+H)。
步驟2 9-羥基-2-{[(2 R )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}[l,3噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4之程序、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 370(M+H)。
實例13 2-{[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]甲基}-9-羥基[l,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
步驟 1 2-(((2 S ,6 R )-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)-9-甲氧基噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據上文實例5、步驟1之程序來製備，例外之處為使用(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶而非嗎啉。MS(ES+ )m/z 358(M+H)。
步驟2 2-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基哌啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4- c ]異喹啉-5(4 H )-酮
標題化合物係根據實例4、步驟4、使用上文步驟1之產物作為起始物質來製備。MS(ES+ )m/z 344(M+H)。
實例14
人類PARP-1酶促活性之功能評估
物質及試劑： hrPARP-1(人類重組，Trevigen)、活化DNA(Sigma)、6(5H)-啡啶酮(PND)(Sigma)、NAD+(Calbiochem)、PARP-1檢定緩衝液(50 mM Tris、2 mM MgCl2 ，pH 8.0)、EtOH中之20%苯乙酮、2 M KOH 88%甲酸、110℃烘箱、Flexstation讀盤儀。
程序： 自5 mM之濃度開始、藉由製備每種測試化合物於DMSO中之一系列1：3稀釋液(每種測試化合物10個步驟，20 μL)來製備化合物盤。將NAD+ (39 μL之6.4 μM溶液)添加至96-孔平底螢光檢定盤之每個孔中。向每個孔中添加測試化合物(1 μL)。為引發反應，連同最終1 U hrPARP-1、15 μg/mL活化DNA及5 μM之NAD+ 一起添加10 μL PARP(含有5U之PARP及75 μg/mL活化DNA)。用於測試化合物之最高濃度為100 μM。在室溫下、在震盪器上培育盤。20 min之後，添加20 μL之2 M KOH及20 μL之20%苯乙酮。在4℃下培育盤10 min，且添加90 μL之88%甲酸。在110℃烘箱中培育5 min之後，將盤冷卻至室溫且用Flexstation讀盤儀讀數(以360 nm激發，以445 nm發射)。
分析結果： LSW資料分析軟體用以產生PARP-1 IC 50 。結果呈現於表1中。
當範圍在本文中用於諸如分子量之物理性質或諸如化學式之化學性質時，意欲包括範圍特定實施例的所有組合及次組合。
本文中所引用或所描述之各專利、專利申請案及公開案之揭示內容全部以引用之方式併入本文中。
熟習此項技術者將瞭解，可對本發明之較佳實施例進行諸多修改及潤飾且此等修改及潤飾可在不背離本發明之精神的情況下進行。因此，希望隨附申請專利範圍涵蓋所有屬於本發明之真實精神及範疇內之此等等效變化。

Claims (23)

  1. 一種式I之化合物： 其中：X為C1 -C9 伸烷基、C2 -C9 伸烯基或C2 -C9 伸炔基；Y為O或S；R1 為氫、羥基或OR7 ；R2 、R3 及R4 係氫；R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基，其中該烷基視情況經一或多個選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；或R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和、部分未飽和或未飽和3員至12員單環或雙環雜環，該雜環視情況包含一至三個獨立選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子；R7 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基或C3 -C7 環烷基，其中該烷基、烯基及環烷基之環視情況經一或多個獨立選自羥基、C1 -C4 烷氧基、-CO2 H、C1 -C6 烷氧羰基、NH2 、C1 -C6 單烷基胺基或C1 -C6 二烷基胺基或鹵素之基團取代；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1 為氫或羥基；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III： 或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中X為C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基或C2 -C3 伸炔基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中Y為O。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中Y為S。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成飽和單環雜環，該雜環視情況包含一至三個選自N、O或S之額外環雜原子，其餘環原子為碳原子。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中R5 及R6 連同其所連接之氮一起形成哌啶、嗎啉、吡咯啶、高哌啶、氮丙啶或吖丁啶。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中X為C2 -C3 伸炔基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中：Y為S；X為C1 -C3 伸烷基；且R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中：Y為O；X為C1 -C3 伸烷基；且R5 及R6 各自獨立地為C1 -C6 烷基。
  13. 如請求項1之化合物，其為：2-[(二甲基胺基)甲基[1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；2-(2-(二甲基胺基)乙基)噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；2-((二甲基胺基)甲基)-9-羥基噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；9-羥基-2-(嗎啉-4-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉- 5(4H )-酮；9-羥基-2-(哌啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；9-羥基-2-(吡咯啶-1-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；2-{[(3R )-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H )-酮；9-羥基-2-(八氫喹啉-1(2H)-基甲基)[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；2-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；9-羥基-2-[(2-甲基吡咯啶-1-基)甲基][1,3]噻唑并[5,4-c]異喹啉-5(4H)-酮；9-羥基-2-{[(2R )-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲基}[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；及2-{[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]甲基}-9-羥基[1,3]噻唑并[5,4-c ]異喹啉-5(4H )-酮；或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽形式，其中R1 為氫。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式及醫藥學上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽形式之用途，其係用於製備供抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶之藥物。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式之用途，其係用於製備供抑制神經元細胞死亡之藥物。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式之用途，其係用於製備供治療因局部缺血及再灌注所致之損傷之藥物。
  19. 如請求項18之用途，其中該因局部缺血所致之損傷係與以下相關：中風、大腦或脊柱創傷、癲癇事件、因心跳驟停或長期低血壓所致之大腦損傷、心臟病、腎損傷、肝損傷、腸損傷或骨骼肌群損傷。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式之用途，其係用於製備供治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之退化性疾病之藥物。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式之用途，其係用於製備供治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之發炎之藥物。
  22. 一種如請求項1至14中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式之用途，其係用於製備供治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之癌症之藥物。
  23. 如請求項1至3中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式，其用於在患者中抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶、抑制神經元細胞死亡、治療因局部缺血及再灌注所 致之損傷、治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之退化性疾病、治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之發炎或治療與多聚(ADP-核糖)活性關聯之癌症。
TW98120713A 2008-06-19 2009-06-19 噻唑基及唑基－異喹啉酮及其使用方法 TWI471329B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7385708P 2008-06-19 2008-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201002725A TW201002725A (en) 2010-01-16
TWI471329B true TWI471329B (zh) 2015-02-01

Family

ID=41087350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW98120713A TWI471329B (zh) 2008-06-19 2009-06-19 噻唑基及唑基－異喹啉酮及其使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8299090B2 (zh)
EP (2) EP2896626A1 (zh)
JP (2) JP5564495B2 (zh)
AR (1) AR072265A1 (zh)
AU (1) AU2009260060B2 (zh)
CA (1) CA2728454C (zh)
DK (1) DK2303895T3 (zh)
ES (1) ES2530815T3 (zh)
HK (2) HK1156310A1 (zh)
SA (1) SA109300394B1 (zh)
TW (1) TWI471329B (zh)
WO (1) WO2009155402A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA109300394B1 (ar) * 2008-06-19 2013-01-22 ويث ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها
JP5632368B2 (ja) 2008-06-19 2014-11-26 ワイス・エルエルシー チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法
EP2729007A1 (de) 2011-07-04 2014-05-14 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung substituierter isochinolinone, isochinolindione, isochinolintrione und dihydroisochinolinone oder jeweils deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
US9062061B2 (en) * 2011-07-13 2015-06-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having PARP inhibitory activity
EP3594343B1 (en) 2015-07-23 2021-04-21 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
JP2021515580A (ja) 2018-03-13 2021-06-24 オンクセオＯｎｘｅｏ がんの治療における獲得耐性に対抗するｄｂａｉｔ分子
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp
WO2007149907A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Abbott Laboratories Pyrazoloquinazolinones as parp inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2963332D1 (en) * 1978-05-26 1982-09-02 Lepetit Spa Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, cns-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
US7501412B2 (en) 2002-11-22 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
ATE533812T1 (de) 2005-08-01 2011-12-15 Wietek Holding Gmbh Verfahren zur rezyklierung von kunststoff
SA109300394B1 (ar) * 2008-06-19 2013-01-22 ويث ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها
JP5632368B2 (ja) * 2008-06-19 2014-11-26 ワイス・エルエルシー チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036599A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Thieno[2,3-c]isoquinolines for use as inhibitors of parp
WO2007149907A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Abbott Laboratories Pyrazoloquinazolinones as parp inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chiarugi A., et al.," Novel Isoquinolinone-Derived Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1: Pharmacological Characterization and Neuroprotective Effects in an in Vitro Model of Cerebral Ischemia", J Pharmacol Exp Ther., 2003, Vol.305, No.3, P.943-949. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2303895A1 (en) 2011-04-06
US9265769B2 (en) 2016-02-23
HK1156310A1 (zh) 2012-06-08
CA2728454C (en) 2017-01-17
EP2896626A1 (en) 2015-07-22
AR072265A1 (es) 2010-08-18
EP2303895B1 (en) 2014-09-24
HK1212698A1 (zh) 2016-06-17
JP2014122242A (ja) 2014-07-03
US20090318442A1 (en) 2009-12-24
CA2728454A1 (en) 2009-12-23
JP5564495B2 (ja) 2014-07-30
US20130059843A1 (en) 2013-03-07
DK2303895T3 (en) 2015-01-12
WO2009155402A1 (en) 2009-12-23
AU2009260060B2 (en) 2015-01-22
US8299090B2 (en) 2012-10-30
US20150133443A1 (en) 2015-05-14
ES2530815T3 (es) 2015-03-05
US8906935B2 (en) 2014-12-09
AU2009260060A1 (en) 2009-12-23
TW201002725A (en) 2010-01-16
JP2011525185A (ja) 2011-09-15
SA109300394B1 (ar) 2013-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI471329B (zh) 噻唑基及唑基－異喹啉酮及其使用方法
EP2385039B1 (en) 2-Iminoisoindolinone derivatives as thrombin receptor antagonists
US20150051211A1 (en) Poly (adp-ribose) polymerase inhibitor
EA016079B1 (ru) Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp)
JP2004520273A (ja) Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
EP0858996A1 (en) Nerve cell protective agents
EP3459937A1 (en) Thiazole derivative and applications
TW201636329A (zh) 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
TWI491613B (zh) 噻吩基及呋喃基－異喹啉酮及其使用方法
JP2022540560A (ja) 立体配置を有するチエノピリミジン誘導体及び薬物におけるその応用
JPWO2002079204A1 (ja) ８−チアゾリル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
JP2009514984A (ja) 新規化合物
CN114671856A (zh) 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
JP2002519346A (ja) １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（１−フェニルメチル）ピペラジン：ドーパミン受容体サブタイプ特異リガンド