JP2021515580A - がんの治療における獲得耐性に対抗するdbait分子 - Google Patents
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Abstract
Description
i)反復治療後に、腫瘍細胞はDbait分子に対して耐性にならなかった;
ii)PARP阻害剤等のがん療法剤や白金剤等の化学療法に対して、腫瘍細胞は耐性にならなかった;
ii)腫瘍細胞は、治療の各サイクルの後にDbait分子に対してより感受性になった;及び
iii)非腫瘍細胞は、反復治療によって影響を受けなかった(毒性はなかった)。
また、本明細書に記載の方法において有用なPARP阻害剤がここに提供される。PARPは、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼを意味する。PARPは、β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)のニコチンアミド及びポリ-ADP-リボース(PAR)への変換を触媒する。PARPは、DNA一本鎖切断(SSB)の修復において重要な分子である。本明細書で使用される場合、「PARP阻害剤」という用語は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を低下させる能力を有する任意の化合物を表す。PARP阻害は、主に2つの異なるメカニズムに依存する。(i)主にPARP酵素活性を阻害することによって作用する触媒的阻害、及び(ii)PARP酵素活性を阻害し、損傷部位からのPARP酵素の放出を防止する結合阻害である。結合阻害剤は、触媒阻害剤よりも細胞に対して毒性が強い。本発明に記載のPARP阻害剤は、好ましくは触媒阻害剤及び/又は結合阻害剤である。多くのPARP阻害剤は公知であり、したがって、公知の出発物質から公知の方法で合成することができ、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載されている方法で調製することができる。
本明細書で使用される場合、シグナル干渉DNA(siDNA)としても知られる「Dbait分子」という用語は、DNA修復に対抗するように設計された核酸分子、好ましくはヘアピン核酸分子を表す。Dbait分子は、少なくとも1つの遊離末端と、ヒトゲノム中の任意の遺伝子と60%未満の配列同一性を有する6〜200bpのDNA二本鎖部分とを有する。
- Nは、デオキシヌクレオチドであり、好ましくは、A(アデニン)、C(シトシン)、T(チミン)及びG(グアニン)からなる群から選択され、CpGジヌクレオチドの出現を回避し、ヒトゲノム中の任意の遺伝子と80%未満又は70%未満、更には60%未満又は50%未満の配列同一性を有するように選択され;及び/又は、
- nは、1〜195、好ましくは3〜195、任意選択で1〜95、2〜95、3〜95、5〜95、15〜195、19〜95、21〜95、27〜95、1〜45、2〜35、3〜35、5〜35、15〜45、19〜45、21〜45、又は27〜45の整数である。特に好ましい実施形態では、nは27であり;及び/又は、
- 下線を付したNは、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート骨格、より好ましくはホスホロチオエート骨格を有する又は有しないヌクレオチドを表し、好ましくは、下線を付したNは、修飾ホスホジエステル骨格を有するヌクレオチドを表し;及び/又は、
- リンカーL'は、ヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン、及び2,19-ビス(ホスホロ)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択され;及び/又は、
- mは1であり、Lはカルボキサミドポリエチレングリコール、より好ましくはカルボキサミドトリエチレン又はテトラエチレングリコールであり;及び/又は、
- Cは、コレステロール、オクタデシル、オレイン酸、ジオレイル若しくはステアリン酸等の一本鎖若しくは二本鎖脂肪酸、又は葉酸、トコフェロール、ガラクトース、マンノース等の糖類及びそれらのオリゴ糖、RGD、ボンベシン等のペプチド、トランスフェリン、インテグリン等のタンパク質等の細胞受容体を標的とするリガンド(ペプチド、タンパク質、アプタマーを含む)からなる群から選択され、好ましくはコレステロール又はトコフェロールであり、更に好ましくはコレステロールである。
配列番号1であるNNNN-(N)n-Nを有するもの、
配列番号2であるNNNN-(N)n-Nを有するもの、
配列番号3であるNNNN-(N)n-Nを有するもの、
配列番号4であるNNNN-(N)n-Nを有するもの、又は
配列番号5であるNNNN-(N)n-Nを有するもの、
からなる群から選択してもよい。
- NNNN-(N)n-Nは、28、30又は32個のヌクレオチド、好ましくは32個のヌクレオチドを含み、及び/又は、
- 下線を付したヌクレオチドは、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート骨格、より好ましくはホスホロチオエート骨格を有する又は有しないヌクレオチドを表し、好ましくは、下線を付したヌクレオチドは、ホスホロチオエート又はメチルホスホネート骨格、より好ましくはホスホロチオエート骨格を有するヌクレオチドを表し、及び/又は、
- リンカーL'は、ヘキサエチレングリコール、テトラデオキシチミジレート(T4)、1,19-ビス(ホスホ)-8-ヒドラザ-2-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカン、又は2,19-ビス(ホスホロ)-8-ヒドラザ-1-ヒドロキシ-4-オキサ-9-オキソ-ノナデカンからなる群から選択され、及び/又は、
- mは1であり、Lはカルボキサミドポリエチレングリコール、より好ましくはカルボキサミドトリエチレン又はテトラエチレングリコールであり、及び/又は、
- pは1であり、及び/又は、
- Cは、コレステロール、オクタデシル、オレイン酸、ジオレイル若しくはステアリン酸等の一本鎖若しくは二本鎖脂肪酸、又は葉酸、トコフェロール、ガラクトース、マンノース等の糖類及びそれらのオリゴ糖、RGD、ボンベシン等のペプチド、トランスフェリン、インテグリン等のタンパク質等の細胞受容体を標的とするリガンド(ペプチド、タンパク質、アプタマーを含む)からなる群から選択され、好ましくはコレステロールである。
「がん(cancer)」、「がん性」、又は「悪性」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖によって特徴づけられる哺乳動物の生理的状態を指すか、又は記載する。がんの例としては、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌(carcinoma)及び肉腫が挙げられる。
AsiDNAは腫瘍細胞をAsiDNA治療に過敏にする
材料及び方法
細胞培養
トリプルネガティブ乳がん細胞株MDA-MB-231をATCCから購入し、製造業者の取扱説明書に従って増殖させた。簡潔に言えば、MDA-MB-231細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を添加したL15 Leibovitz培地中で増殖させ、37℃及び0%CO2の加湿雰囲気中で維持する。
細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、AsiDNA添加前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄してAsiDNAを除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。4サイクルを行った。(図1A)。
MDA-MB-231細胞由来の異種移植(CDX)を、6〜8週齢の成体雌ヌードNMRI-nu Rj:NMRI-Foxnln1nu/Foxn1nuマウス(Janvier)の乳房脂肪体に5.106個の細胞を注入することによって得た。動物を、明暗(12時間/12時間)、相対湿度(55%)、温度(21℃)の管理された条件下で、腫瘍の移植の少なくとも1週間前に収容した。マウスは、移植腫瘍が80〜250mm3に達した時点で、10〜15匹の異なる治療群に無作為に割り付けた。AsiDNAを全身に注入した(腹腔内投与)。腫瘍の成長を、ノギスを用いて週3回評価し、腫瘍体積を以下の式:(長さ×幅2)/2を用いて計算した。マウスは最大3ヶ月間追跡し、腫瘍体積が1,500mm3に達した時点で倫理的に屠殺した。現地の動物実験倫理委員会は、すべての実験を承認した。動物実験を実施するための認可(#01593.02)は、French Ministere de l'Education Nationale, de l'Enseignement Superieur et de la Rechercheから交付された。
化学療法又は標的治療の耐性を生成するためのより正確なプロトコールは、耐性クローンの選択を有利にするために、腫瘍細胞を反復治療サイクルに投入することであることがいくつかの報告で示されている(GalluzziLら、Cell Rep.、2012年8月30日、2(2):257〜69頁; MichelsJら、Cancer Res.、2013年4月1日、73(7):2271〜80頁)。トリプルネガティブ乳がん細胞株MDA-MB-231の生存に対するAsiDNAの効果を試験するために、このプロトコールを使用した。
AsiDNAはPARP阻害剤に対する耐性の出現を抑止する
材料及び方法
細胞培養
トリプルネガティブ乳がん細胞株BC227(BRCA2-/-、患者由来細胞株、Curie institute社)を製造業者の取扱説明書に従って増殖させる。BC227細胞株を、10%FBS及び10μg/mlインスリンを添加したDMEM培地中で増殖させ、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で維持する。
処理プロトコールの反復サイクルについて、薬物の細胞毒性を相対生存率及び細胞死の定量化によって測定した。細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、薬物添加(10μMオラパリブ又は0.1μMタラゾパリブ、2.5μMのAsiDNAの有無)前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄して薬物を除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。4サイクルを行った(図2A)。
従来の抗がん治療、最近では標的療法によって腫瘍の制御が改善されてきているが、投与量の増量を制限する副作用や治療中の耐性の発現が治療の失敗の主な原因となっている。抗がん治療の選択的圧力の下では、がん細胞の耐性集団は常に進化し、治療によって誘発される新たな環境に適応した「耐性クローン」を生み出している。
AsiDNAは乳がんのタラゾパリブに対する獲得耐性を後退させる
材料及び方法
細胞培養
トリプルネガティブ乳がん細胞株BC227(BRCA2-/-、患者由来細胞株、Curie institute社)を製造業者の取扱説明書に従って増殖させる。BC227細胞株を、10%FBS及び10μg/mlインスリンを添加したDMEM培地中で増殖させ、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で維持する。
処理プロトコールの反復サイクルについて、タラゾパリブ(100nM)細胞毒性を相対生存率及び細胞死の定量化によって測定した。細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、薬物添加前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄してタラゾパリブを除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。4サイクルを実施し、タラゾパリブに対するBC227耐性集団を2週間継代培養し、次いで、獲得耐性を検証するためにタラゾパリブ(100nM)で処理するか、又はAsiDNA(5μM)がタラゾパリブ耐性を後退させることができるかどうかを試験するために、タラゾパリブ+AsiDNAで処理した(図3A)。
標的療法に対する獲得耐性を後退させるための適切な処理プロトコールを見つけるために、多くの努力がなされている。これに関連して、本発明者らは、AsiDNAを添加することにより、PARP阻害剤であるタラゾパリブに対する獲得耐性を後退させることができるかどうかを試験した。
AsiDNAは卵巣がんにおけるニラパリブに対する耐性の出現を抑止する
材料及び方法
細胞培養
卵巣がん細胞株SKOV-3を、10%FBSを添加したMcCoy's 5a培地中で、製造業者の取扱説明書に従って増殖させ、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で維持した。
処理プロトコールの反復サイクルについて、薬物の細胞毒性を相対生存率及び細胞死の定量化によって測定した。細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、薬物添加(5μMニラパリブ、2.5μMのAsiDNAの有無)前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄して薬物を除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。4サイクルを行った。(図4A)。
従来の抗がん治療、最近では標的療法によって腫瘍の制御が改善されてきているが、投与量の増量を制限する副作用や治療中の耐性の発現が治療の失敗の主な原因となっている。抗がん治療の選択的圧力の下では、がん細胞の耐性集団は常に進化し、治療によって誘発される新たな環境に適応した「耐性クローン」を生み出している。
AsiDNAは小細胞肺がんにおけるタラゾパリブに対する耐性の出現を抑止する
材料及び方法
細胞培養
小細胞肺がん(SCLC)細胞株NCI-H446を、10%FBSを添加したRPMI培地中で、製造業者の取扱説明書に従って増殖させ、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で維持した。
処理プロトコールの反復サイクルについて、薬物の細胞毒性を相対生存率及び細胞死の定量化によって測定した。細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、薬物添加前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄してAsiDNAを除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。4サイクルを行った。(図5A)。
従来の抗がん治療、最近では標的療法によって腫瘍の制御が改善されてきているが、投与量の増量を制限する副作用や治療中の耐性の発現が治療の失敗の主な原因となっている。抗がん治療の選択的圧力の下では、がん細胞の耐性集団は常に進化し、治療によって誘発される新たな環境に適応した「耐性クローン」を生み出している。
AsiDNAはSCLCにおけるカルボプラチンに対する耐性の出現を抑止する
材料及び方法
細胞培養
小細胞肺がん細胞株NCI-H446を、10%FBSを添加したRPMI培地中で、製造業者の取扱説明書に従って増殖させ、37℃及び5%CO2の加湿雰囲気中で維持した。
処理プロトコールの反復サイクルについて、薬物の細胞毒性を相対生存率及び細胞死の定量化によって測定した。細胞を適切な密度で6ウェル培養プレートに播種し、薬物添加前に37℃で24時間インキュベートした。処理後7日目に細胞を採取し、0.4%トリパンブルー(Sigma Aldrich社、Saint-Louis、USA)で染色し、Kovaスライドを用いて顕微鏡下で計数した。細胞生存率は、生きた処理細胞/生きた未処理細胞の割合として計算した。細胞死は、計数した細胞の総数のうち、死細胞の数として計算した。細胞を洗浄してAsiDNAを除去し、再び6ウェル培養プレートに播種して、6日間の間に回復させた。次いで、処理/回復の第2サイクルを開始した。5サイクルを行った。(図6A)。
従来の抗がん治療、最近では標的療法によって腫瘍の制御が改善されてきているが、投与量の増量を制限する副作用や治療中の耐性の発現が治療の失敗の主な原因となっている。抗がん治療の選択的圧力の下では、がん細胞の耐性集団は常に進化し、治療によって誘発される新たな環境に適応した「耐性クローン」を生み出している。
Claims (15)
- 患者におけるがん療法剤に耐性を有するがんの発生の遅延化及び/又は予防における使用のためのDbait分子。
- 前記がん療法剤が、Dbait分子である、請求項1に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記がん療法剤が、化学療法又は標的療法である、請求項1に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記がん療法剤が、PARP阻害剤である、請求項1又は3に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記PARP阻害剤が、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、イニパリブ及びベリパリブからなる群から選択される、請求項1及び3から4のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記がん療法剤が、白金剤、アルキル化剤、カンプトテシン、ナイトロジェンマスタード、抗生物質、代謝拮抗剤、及びビンカからなる群から選択される、請求項1又は3に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記がん療法剤が、好ましくはシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される、白金剤である、請求項1、3及び6のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記Dbait分子が、好ましくは少なくとも2サイクルの投与のために、反復投与により投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記Dbait分子が、前記がん療法剤との併用療法において投与される、請求項3から8のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記Dbait分子及び前記がん療法剤が、少なくとも2サイクルの投与のために組み合わせて投与される、請求項3から8のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記Dbait分子及び前記がん療法剤が、少なくとも3又は4サイクルの投与のために組み合わせて投与される、請求項10に記載の使用のためのDbait分子。
- 前記がんが、白血病、リンパ腫、肉腫、黒色腫、並びに頭頸部、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、肺、食道、乳房、膀胱、脳、結腸直腸、肝臓及び子宮頸部のがんからなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のためのDbait分子。
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