WO2005108400A1

WO2005108400A1 - 二環系へテロ環で置換されたピリドキナゾリン誘導体

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Publication number: WO2005108400A1
Application number: PCT/JP2004/006605
Authority: WO
Inventors: Naoki Nakao; Takafumi Mukaihira
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2005-11-17

Abstract

下記式（Ｉ）　　　　　　　　　　　（式中、Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、１−５個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、ｎは、０−２、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｌは結合もしくはＣ１−６のアルキレン、ＡｒはＮ・Ｓ・Ｏの１−４個含んだ飽和または不飽和の縮合２環式８−１２員複素環等、Ｘは−(ＣＨＲ4)−、−(Ｃ＝ＮＯＲ5)−または−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｙは−ＮＨ−、メチレン基、Ｚは、メチレン、エチレンまたは−ＣＨ＝ＣＨ−等を表す。）で表される化合物またはその塩、並びに該化合物を有効成分とするＰＡＲＰ活性が亢進しているとみられる疾患の予防及び／または治療用の医薬組成物。

Description

二環系へテロ環で置換されたピリドキナゾリン誘導体技術分野

本発明は、新規なピリドキナゾリン誘導体、その製造方法、及び該誘導体の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。

明背景技術田

ポリ（ADP—リボース）ポリメラーゼ（以下 PAR Pと略す）（EC 2. 4. 2. 30、別名ポリ（ADP—リボース）シンターゼ（PARS) 、ポリ（ADP -リボース) トランスフェラーゼ (p ADPRT) )はペルォキシナイトライト（O NOO-) 等の活性酸素種や放射線等による D N A損傷に依存して活性化される特異的な核内酵素であり、 DNAが損傷を受けると、 DN A上の単鎖切断部位を認識し、その N末に存在する Z nフィンガードメィンが DN Aと結合することにより活十生化され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（以下、 NADと略す。 ) を基質としてその ADP—リボース部分をヒストン、 DNA—ポリメラーゼ、 DNA— トポイソメラーゼ等の近傍の蛋白質への転移反応を触媒する。したがって、 PAR Pはこの DNA単鎖切断のシグナルを出すと同時に DNA修復過程に関与していると考えられている。

また、 PARPの異常な活性化が起こると、その基質である NADの消費、枯渴により、 AT Pが減少してエネルギー産生系が破綻し、細胞死が起こると考えられている。従って、 PARPP且害剤は炎症性疾患、虚血性疾患、虚血再灌流傷害の予防、治療剤として有用であると考えられる。

PARPはアポトーシスの発現機構を構成するプロテアーゼの一つであるカスパーゼー 3 (インターロイキン一 1 変換酵素様システィン:^口テアゼフアミリ一の 1つ）の基質として限定分解をうけることからアポトーシスに関連しているとも考えられている。

さらに PARP阻害剤として一般的に知られている 3—ァミノべンズアミドゃニコチンアミド等を用いた検討や PARPノックァゥトマウスを用いた実験より、 PARP阻害剤は脳、心臓、消化管、骨格筋および網膜等の虚血性疾患、関節炎、炎症性腸疾患および多発性硬化症等の炎症性疾患、糖尿病、ショック、錐体外路系障害、痛覚過敏、臓器移植後の再灌流障害、毛細血管拡張性運動失調症といつた種々の病態において、細胞死抑制作用ならぴに病態の改善作用を有することが示されている。また、 PARP阻害剤は H I Vを含む抗レトロウイルス剤や癌の放射線治療化学療法の増感剤、シスプラスチン毒性等の抗癌剤治療における副作用の軽減剤としても有用であることが報告されている。

PARP阻害剤として、種々の化合物が報告されている。 2環性の構造を有するものとして、例えば、 WO 99/1 1 6 28号公報にィソキノリン及ぴフタラジン誘導体、 W09 9Z5 9 9 73号公報にキノリン誘導体、 WO00Z26 1 9 2号公報にベンゾィミダゾール— 4一カルボキサミド誘導体、 WO 00 44 72 6号公報にフタラジン一 1—オン誘導体、 WO 0 1/5 7038号公報にィミダゾ [ 1： 2— a] ピリジン誘導体、 WOO 2/0 6 24 7号公報にチォピラノ [4, 3-d] ピリミジン誘導体、 WOO 2/48 1 1 7号公報にキナゾリン一 4一オン誘導体、 WOO 2/94790号公報にィソキノリン一 1一オン誘導体、 WOO 3/0 7 9 5 9号公報にキノキサリン誘導体、 WO 03/70 707号公報にピリド [ 2， 3 ― d] ピリダジン誘導体、 WO 04/0 9 5 56号公報に 5—ヒドロキシ一ィソキノリノン誘導体等が開示されている。また、 3環性の構造を有するものとして、例えば、 W09 9 1 1 6 24号公報にフエナンスリジン誘導体、 WO 9 9 5 9 9 75号公報にベンゾ [d, e]イソキノリン一 1—オン誘導体、 WOO 0/4 20 40号公報にピロ口 [4, 3, 2— d e] イソキノリン一5—オン誘導体、 WO O 1/1 6 1 3 6号公報にベンゾ [c， d] ァズレン _ 6—オン誘導体、 WO 0 1ノ 7920 6号公報にピリド [3, 2, 1— i j ] キナゾリンジオン誘導体、 WO 0 2/1 2 23 9号公報にィミダゾ [4 , 5, 1一 i j ] キノリノン誘導体、 WO 0 3/8 0 58 1号公報にフエナンスリジノン誘導体等が開示されている。また、 4 環性の構造を有するものとして、例えば、 WO 9 9/1 1 645号公報にベンゾピラノ [4, 3, 2— d e]フタラジノン誘導体、 WOO 1 16137号公報にベンゾピラノ [4, 3, ·2— d e]フタラジノン誘導体'インデノ [1, 2， 3 _ d e]フタラジノン誘導体等、 WOO 2/06284号公報にインドロ [1， 2— a]キナゾリノン誘導体、 WOO 2 06240号公報にジヒドロシクロペンタ [1 , m， n] フエナンスリジノン誘導体、 WO03/20700号公報にインデノ [1， 2— c] イソキノリン誘導体、 WO 03/57699号公報にベンゾ [d]イミダゾ [4, 5， 1- j k][l, 4]ベンゾジァセピノン誘導体等が開示されている。しかしながら: これらの化合物は本発明化合物とは骨格においてその構造が異なっている。

近年、上記のように様々な化学構造の P AR P阻害活性を有する化合物が見出されてきてはいるが、いまだ医薬品として世にでるには至っていない。 PARP阻害作用が強く、有効性に優れ、副作用の少ない、さらには、溶解性、組織移行性、安全性等に優れた化合物の更なる探索が望まれている。発明の開示

本発明の課題は、優れた PAR P阻害作用を有し、副作用が少なく、有効性や薬物動態学的に優れた特性にすぐれた薬剤、とりわけ、 PARP活性が亢進しているとみられる疾患の予防及び/または治療剤として有用な新規化合物を提供することである。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、式（I) で示される、特定の二環系へテロ環で置換されたピリドキナゾリン誘導体またはその塩力優れた PARP阻害活性を有すること、活性酸素種の産生等により DNA損傷が生じて P A R Pが活性ィ匕されている細胞群に対して P A R Pの活性抑制作用を介して保護作用を発揮すること、さらに副作用が少なく安全性が高いことを見出し、本発明を完成した。本発明化合物について以下に説明する。

〔1〕本発明の第 1の態様は、下記式（I) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩である。

(式中、 R¹は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 1 _ 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1一 4アルキル基、または、 1一 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1一 4アルコキシ基を表し、

nは、 0— 2の整数であり、

R²は、水素原子、 C 1—6アルキル基、または C 2— 4アルケニル基を表し、 Lは、結合もしくは C 1—6のアルキレンを表し、

A rは、窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1一 4個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8— 12員複素環基を表し、これらの基はさらに A群より任意に選ばれる置換基で 1一 3個置換されていても良く

[A群：ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ォキソ基、 C 1一 4 のアルキル基で 1ないし 2.個置換されていても良いアミノ基、カルボキシル基、 C 1-6のアルコキシカルボ二ノレ基、或いは、 A a群より任意に選ばれる置換基で 1 一 5個置換されていても良い C 1—6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 2— 4アルケニル基、または飽和もしくは不飽和の含窒素 5 —6員環基（A a群：ハロゲン原子、エトロ基、ヒドロキシ基、 C 1—4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いァミノ基、カルボキシル基、 C 1—4のアルコキシカルボニル基、アミジノ基、グァ二ジノ基または A b群より任意に選ばれる基で 1一 2置換されていてもよいフエニル基（Ab群：ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基）） ] 、

Xは、一（CHR⁴)—、一（C = NOR⁵)—または一（C =〇）一を表し、

R⁴は、一 NR⁶R⁷ (R⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子、 C1一 6アルキル基または。 1-6アルキルカルボニル基であり、ここで当該アルキル基おょぴアルキルカルボニル基の水素原子は、フエニル基、ピペリジニル基もしくは C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、さらに、当該フエニル基およびピペリジニル基の水素原子は、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよレ、。 ) 、水酸基、 C 1一 6アルコキシ基または水素原子を表し、

R⁵は、水素原子または C 1一 6アルキル基を表し、

Yは、イミノ基（一 NH—) またはメチレン基を表し、

Zは、メチレン基、エチレン基またはビニレン基（一C H= C H—）を表し、これら Yおよび Zにおける水素原子は、ハロゲン原子、ニトロ基、 C 1—4のアルキル基、 C 1—4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1ー4のアルキル基もしくは C 1 —4のアルコキシ基で.1ないし 2個置換されていても良いフエニル基、 C 1— 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基で置換されていてもよい。 ) 上記式（I ) で表される化合物において好ましい置換基を以下に示すが、本発明はこれらに限定されない。 nは 0または 1の整数であることが好ましく、 nが 0であることがより好ましい _c すなわち、置換基 R ¹がない化合物がより好ましい。

R ²は、水素原子または C 1一 6アルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

Lは、結合であることが好ましい。

Xは、 —（C HR⁴)—であり、 R ⁴は一 N R ⁶ R ⁷ (R ⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子または C 1—6アルキル基）であることが好ましく、 R ⁶、 R ⁷がともに水素原子であることがより好ましい。

Yは、メチレン基であることが好ましい。

Zは、メチレン基であることが好ましい。

A rは、窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1一 2個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8— 1 2員複素環基であることが好ましい。より具体的には、窒素原子を含むものとして、例えば、インドリジニル、イソインドリル、 3 H—インドリノレ（3 H—インド一 2—ィル）、インドリル、 1 H—インダゾリル（1 H— ^ f ンダゾルー 3—ィル）、 4 H—キノリジニル（4 H_ キノリジン一 2—ィル）、イソキノリル、キノリル、フタラジュル、ナフチリジュル（1 , 8一ナフチリジン 2—ィル) 、キノキサリニノレ、キナゾリニル、シンノリニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾィミダゾリル等が好ましく；硫黄原子を含むものとして、例えば、ベンゾチェニル、 2 H— 1一べンゾチオビラニル等が好ましく；酸素原子を含むものとして、例えば、ベンゾフラニル、イソべンゾフラエノレ、クロメ二ノレ ( 2 H—クロメン一 3—ィノレ) 、クロマ二ノレ、イソクロマ二ル等が好ましく；その他のものとして、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル等が好ましい。更に好ましい A rとして、キノリル、 2 H_ 1—ベンゾチォビラニル、クロメニル（ 2 H—クロメンー 3—ィル）、ベンゾチアゾリルが挙げられる。

「キノリル」であれば、 2—キノリル、 3—キノリル、 6—キノリルまたは 7—キノリルであることが好ましく、 3—キノリルまたは 6—キノリルであることが特に好ましい。

A rが「 2 H— 1一ベンゾチォビラ-ル」であれば、 2 H— 1一ベンゾチォビラン一 3—ィル、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 6—ィルまたは 2 H— 1一べンゾチォピラン一 7—ィルであることが好ましく、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 3—ィルであることが特に好ましい。

τ ΐ^ 「クロメュル」であれば、 2 H—クロメン一 3—ィル、 2 H—クロメンー 6—ィルまたは 2 H—クロメンー 7—ィルであることが好ましく、 2 H—クロメン - 3ーィルであることが特に好ましい。

A rが「ベンゾチアゾリル」であれば、 2—ベンゾチアゾリル、 5—べンゾチアゾリルまたは 6—ベンゾチアゾリルであることが好ましく、 2—ベンゾチアゾリルであることが特に好ましい。

A rは、更に A群より任意に選ばれる置換基で 1— 2個置換されていても良く、 [A群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基、カルボキシル基、 C 1— 6のアルコキシカルボ二ル基、或いは、 A a群より任意に選ばれる置換基で 1—5個置換されていても良い C 1― 6アルキル基または C 1—6アルコキシ基（A a群：ヒドロキシ基、 C 1— 4のァルコキシ基、 c 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基カルボキシル基、 C 1ー4のアルコキシカルボ-ル基、アミジノ基、グァニジノ基または A b群より任意に選ばれる基で 1置換されていてもよいフエニル基（A b 群：ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基）） ] であることが好ましい。

A群中、「A a群より任意に選ばれる置換基で 1—5置換されていても良い C 1 —6アルキル基または C 1—6アルコキシ基」としては、前記の「C 1—6アルキル J または「C 1一 6アルコキシ」で例示された各々の基に加えて、該置換基の任意の水素原子力 A a群より選ばれる置換基で 1ないし 5置換されていても良い基であることを意味する。「A a群より選ばれる基で 1—5置換された C 1一 6アルキルまたは C 1一 6アルコキシ」である場合、より具体的には、例えば、ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシー n—プロピル、アミノメチル 2—アミノエチル、 3—アミノー n—プロピル、力ルポキシメチル、 2—カルボキシェチル、 3—カルボキシ一 n—プロピル、 2—アミジノエチル、 2—グァニジノェチル、 2—ヒドロキシフエ-ルメチル、 2— （2—ヒドロキシフエニル）ェチルまたはべンジルォキシ等が挙げられる。上記式（I )で表される化合物において好ましい置換基の組み合わせを以下に示すが、本発明はこれらに限定されない。

nが 0であり、 R ²が水素原子または C 1—6アルキルであることが好ましい。 Xが、一（C HR⁴)—であり、 R ⁴は一 NR ⁶ R ⁷ (R ⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子または C 1一 6アルキル基）であり、 Yがメチレン基であることが好ましい。本発明化合物は、式（I ) で表されるが、さらに好ましい置換基の組み合わせをもつものの具体例は以下の通りである。

式（I ) において、 nが 0であり、 R ²が水素原子であり、 Xがー（C HR⁴)—であり、 R ⁴がー N R ⁶ R ⁷であり、 Yがメチレン基であり、 Zがメチレン基であり、 Lが単結合である化合物またはその塩である。この場合の式（I ) は、下記式（I ) 一 aとしても表される。

(式中、 R ⁶、 R ⁷および A rは前記と同一の意味を表す。 )

〔2〕本発明の第 2の態様は、式（I ) または式（I ) —aで表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。

〔3〕本発明の第 3の態様は、式（I ) または式（I ) — aで表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする P AR P阻害剤である。

好ましくは該阻害剤中の化合物の酵素阻害活性が、 I C₅。が 1 β Μ未満であり、更に好ましくは 0 . Ι μ Μ未満である。ここで、 I C₅。とは、 5 0 %の抑制率を示す阻害剤の濃度を表す。

〔4〕本発明の第 4の態様は、式（I ) または式（I ) 一 aで表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする P AR P活性が亢進しているとみられる疾患の予防及び/または治療剤である。

該 P AR Pの活性が亢進しているとみられる疾患とは、ペルォキシナイトライト、ヒドロキシラジカル等の活性酸素種の産生により、 D N A損傷が生じて P AR Pが活性化されている可能性の高い疾患であり、例えば、脳虚血障害、虚血性心疾患、移植手術後の再灌流障害を含む虚血再灌流による臓器障害等種々の虚血性疾患、潰瘍性大腸炎、劇症肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ等の炎症性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、ァッハイマー病、ハンチントン舞踏病等の神経変性疾患、ショック、敗血症、エイズ、糖尿病、癌、腎不全、骨粗鬆症、痛覚過敏等の各種疾患である。これらの疾患において、一酸化窒素（N O) もしくはヒドロキシラジカルが病態に関与しており、また、 N Oは虚血等により発生したヒドロキシラジカルにより、細胞傷害性の活性酸素種であるペルォキシナイトライトに変換されることはよく知られている。

〔5〕本発明の第 5の態様は、式（I ) または式（I ) 一 aで表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする組成物を用いた P A R P活性が亢進しているとみられる疾患の予防及び/または治療方法である。

〔6〕本発明の第 6の態様は、 P AR P活性が亢進しているとみられる疾患の予防及ぴまたは治療のための医薬品を製造するための、式（I ) または式（I ) 一 aで表される化合物、または製薬学的に許容される塩の使用。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。本発明化合物は、下記式（I ) で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩である。

(式中、 R ¹は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 1—5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1一 4アルキル基、または、 1— 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1—4アルコキシ基を表し、

nは、 0— 2の整数であり、

R ²は、水素原子、 C 1—6アルキル基、または C 2— 4アルケニル基を表し、 Lは、結合もしくは C 1—6のアルキレンを表し、 A rは、窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1一 4個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8— 1 2員複素環基を表し、これらの基はさらに A群より任意に選ばれる置換基で 1一 3個置換されていても良く

[A群：ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ォキソ基、 C 1— 4 のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基、カルボキシル基、 C 1一 6のアルコキシカルボ二ル基、或いは、 A a群より任意に選ばれる置換基で 1 一 5個置換されていても良い C 1ー6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6アルキルチオ基、 C 2— 4アルケニル基、または飽和もしくは不飽和の含窒素 5 一 6員環基（A a群：ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、 C 1一 4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いァミノ基、カルボキシル基、 C 1一 4のアルコキシカルボニル基、アミジノ基、グァ二ジノ基または A b群より任意に選ばれる基で 1一 2置換されていてもよいフエニル基（Ab群：ヒドロキル基、カルボキシル基、アミノ基）） ] 、

Xは、 _(CHR⁴)—、一（C = NOR⁵)—または一（C = 0)—を表し、

R⁴は、一 NR⁶R⁷ (R⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子、 C 1—6アルキル基または C 1-6アルキルカルボニル基であり、ここで当該アルキル基おょぴアルキルカルボニル基の水素原子は、フエエル基、ピペリジニル基もしくは C 1 -4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、さらに、当該フエエル基おょぴピペリジニル基の水素原子は、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい。 ) 、水酸基、 C 1—6アルコキシ基または水素原子を表し、

R⁶は、水素原子または C 1—6アルキル基を表し、

Yは、イミノ基（一 NH— ) またはメチレン基を表し、

Zは、メチレン基、エチレン基またはビニレン基（一 CH-CH—）を表し、これら Yおよび Zにおける水素原子は、ハロゲン原子、ニトロ基、 C 1一 4のァノレキル基、 C 1—4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1一 4のアルキル基もしくは C 1 一 4のアルコキシ基で 1ないし 2個置換されていても良いフエニル基、 C 1— 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基で置換されていてもよい。 ) 本明細書の各式中の基の定義において、例えば、「C 1一 6」とは「炭素原子数 1ないし 6個のいずれかを有する直鎖、分枝鎖、または環状の炭素鎖」であり、炭素原子数の整数が 1、 2、 3、 4、 5或いは 6のいずれかであることを意味する。より具体的には、「C 1—6のアルキル基」であれば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、ィソプチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t一ペンチル、 1ーメチノレブチル、 2—メチノレブチノレ、 1， 2—ジメチルプロピル、 n キシ /レ、イソへキシル、 1一メチルペンチノレ、 2—メチノレペンチノレ、 3—メチノレペンチル、 1， 1ージメチルプチル、 1， 2—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルプチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルプチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1一ェチルプチル、 2一ェチルプチル、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル、 1 , 2 , 2—トリメチノレプロピル、 1ーェチノレ一 1一メチルプロピノレ、 1—ェチル.一 2—メチノレプロピノレ、シク口プロピル、シク口プチノレ、シク口ペンチル、シク口へキシノレ、シク口プロピノレメチノレ、 1ーシクロプロピノレエチノレ、 2—シクロプロピノレエチノレ、シクロブチノレメチル、 2—シクロプチルェチル、シクロペンチルメチル等の炭素原子数 1ないし 6の直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基を表すものとする。上記式（I ) 中の各基について具体的に説明する。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

「 1—5個のハロゲン原子で置換されていても良い C 1—4アルキル基」とは、「炭素原子数 1ないし 4個のいずれかを有する直鎖、分枝鎖、または環状の炭素鎖であり、炭素原子数の整数が 1、 2、 3或いは 4のいずれかであることを意味し、該炭素鎖の水素原子が 1ないし 5個のいずれかのハロゲン原子で置換されていてもよいものを表す。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n— ブチノレ、イソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r tーブチノレ、シクロプロピノレ、シクロブチル、トリフルォロメチル、ペンタフルォロェチル等が挙げられる。

「1— 5個のハロゲン原子で置換されていても良い C 1—4アルコキシ基」とは、炭素原子数 1ないし 4個のいずれかを有する直鎖、分枝鎖、または環状の炭素鎖であり、炭素原子数の整数が 1、 2、 3或いは 4のいずれかであることを意味し、該炭素鎖部分の水素原子が 1ないし 5個のいずれかのハ口ゲン原子で置換されていてもよいものを表す。例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、 t e r t—ブトキシ、シクロプロピルォキシ、シクロブトキシ、トリフルォロメトキシ、ペンタフルォロェトキシ等が挙げられる。 nは 0ないし 2、すなわち、 0、 1、 2のいずれかの整数を表す。例えば、 nが 0である場合には、置換基 R ¹が存在しない化合物を表す。また、 nが 1または 2 の場合には、 R ¹が 1または 2個任意の位置に置換した化合物を表す。

「C 2— 4アルケニル基」とは、炭素原子数が 2ないし 4個のいずれかであり、直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリル、ブテュル等が挙げられる。

Lの定義における「置換されていてもよい C 1—6のアルキレン」とは、炭素原子数が 1ないし 6個のいずれかを有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、テトラメチレン、メチノレトリメチレン、ェチノレエチレン、ジメチノレエチレン. ェチ /レメチノレメチレン、ペンタメチレン、メチノレテトラメチレン、ジメチノレトリメチレン、トリメチノレエチレン、ジメチノレメチレン、へキサメチレン、メチノレペンタメチレン、ジメチルテトラメチレン等が拳げられ、好ましくは、 C 1—4アルキレンが拳げられる。また、これらアルキレンの水素原子は、前記 A群から選ばれる置換基で置換されていてもよく、好ましい置換基としては、ヒドロキシ、ォキソ、ァミノが挙げられる。

「窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1 一 4個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8〜1 2員複素環基」としては、窒素原子を含むものとして、例えば、インドリジニル、イソインドリル、 3 H—インドリル（3 H—インド一 2—ィル）、インドリル、 1 H—インダゾリル（1 H—インダゾルー 3—ィル）、プリニル、 4 H—キノリジニル（4 H—キノリジン一 2—ィル）、ィソキノリル、キノリル、フタラジュル、ナフチリジニル（1 , 8—ナフチリジン 2 一ィル）、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニノレ、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾィミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジル、イミダゾ〔1， 5— a〕ピリミジニル等が挙げられ；硫黄原子を含むものとして、例えば、ベンゾチェニル、 2 H— 1—ベンゾチォビラ二ル等が挙げられ；酸素原子を含むものとして、例えば、ベンゾフラニル、ィソベンゾフラ二ノレ、クロメニノレ（ 2 H—クロメン一 3—ィ Λ^) 、クロマ二ノレ、イソクロマニル等が挙げられ；その他のものとして、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、 2 Η—ベンゾ [ 1 , 4 ] ォキサジ -ル、 2 Η—べンゾ [ 1 , 4 ] チアジニル等が挙げられる。これらの縮合 2環式 8〜 1 2員複素環基は、該複素環から水素原子を除いてできる 1価基であるが、除く水素原子の位置により各々いくつかの種類がある。例えば.

「インドリジニル」には、 1一インドリジニル、 2—インドリジニル、 3—インドリジニノレ、 5—インドリジニル、 6—インドリジニル、 7—インドリジニノレ、 8一インドリジニル等；

「イソインドリル」には、 1—イソインドリル、 2—イソインドリル、 4—イソィンドリル、 5—イソインドリル等；

「3 Η—インドリル」には、 3 Η—インドル一 2—ィル、 3 Η—インドル一 3—ィル、 3 Η—インドルー 4—ィル、 3 Η—インドルー 5—ィル、 3 Η—インドルー 6 —ィル、 3 Η—インドルー 7—ィル等；

「インドリル」には、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 4一インドリル、 5—インドリル、 6—インドリル、 7—インドリル等；

「1 Η—インダゾリル」には、 1 H—インダゾル一 3—ィル、 1 H—インダゾルー 4一ィル、 1 H—インダゾル一 5—ィル、 1 Η—インダゾルー 6—ィル、 1 H—ィンダゾルー 7—ィル等；

「プリニル」には、 2—プリニル、 6—プリニル、 8—プリニル等「4 H—キノリジ -ル」には、 4 H—キノリジン一 1 _ィル、 4 H—キノリジン一 2—ィノレ、 4 H—キノリジン一 3—ィル、 4 H—キノリジン一 4ーィノレ、 4 H—キノリジン一 6—ィル、 4 H—キノリジン一 7—ィル、 4 H—キノリジン一 8—ィル、 4 H—キノリジン一 9—ィル等；

「イソキノリル」には、 1—イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4ーィソキノリル、

5—イソキノリル、 6—イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル等；

「キノリル」には、 2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、

6—キノリル、 7—キノリル、 8—キノリル、

「フタラジュル」には、 1—フタラジュル、 5—フタラジニル、 6—フタラジュル等；

「ナフチリジ -ル」には、 1 , 8—ナフチリジン一 2—ィル、 1 , 8—ナフチリジン一 3—ィル、 1 , 8—ナフチリジン一 4ーィル等；

「キノキサリニル」には、 2—キノキサリニル、 5—キノキサリニル、 6—キノキサリニル等；

「キナゾリニル」には、 2—キナゾリニル、 4ーキナゾリニル、 5—キナゾリニル、 6一キナゾリュル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル等；

「シンノリニル」には、 3—シンノリ-ル、 4 _シンノリニル、 5—シンノリニル、

6—シンノリ-ル、 7—シンノリニル、 8—シンノリニル等；

「プテリジニル」には、 2—プテリジ -ル、 4ープテリジニル、 6—プテリジニル、

7—プテリジエル等；

「インドリニル」には、 1—インドリニル、 2—インドリニル、 3—インドリニノレ、 4一インドリ-ル、 5—インドリ-ル、 6—インドリニル、 7—インドリ-ル等；

「イソインドリニル」には、 1—イソインドリニル、 2—イソインドリニル、 3— イソインドリュル、 4一イソインドリュル、 5—イソインドリニル、 6—イソインドリニル、 7—イソインドリニノレ等；

「ベンゾィミダゾリル」には、 1一べンゾィミダゾリル、 2—べンゾィミダゾリル 4一べンゾィミダゾリ Λ\ 5一べンゾィミダゾリノレ等；

「ベンゾトリアゾリル」には、 1一べンゾトリァゾリル、 2—べンゾトリァゾリル 4—ベンゾトリアゾリル、 5—ベンゾトリァゾリル、

「イミダゾ〔1， 2— a〕ピリジル」には、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジン一 2 一ィル、イミダゾ〔1， 2— a〕ピリジン一 3 _ィル、イミダゾ〔1 , 2— a〕ピリジン一 5—ィノレ、ィミダゾ〔 1 , 2— a〕ピリジン一 6—ィノレ、ィミダゾ〔 1 , 2— a〕ピリジン一 7—ィル、イミダゾ〔1， 2— a〕ピリジン一 8—ィル等；

「イミダゾ〔1 , 5— a〕ピリミジニル J には、イミダゾ〔1 , 5— a〕ピリミジン一 2—ィノレ、ィミダゾ〔 1， 5— a〕ピリミジン一 3—ィノレ、ィミダゾ〔 1， 5 - a ] ピリミジン一 4一ィル、イミダゾ〔 1， 5— a〕ピリミジン一 6—ィル、ィミダゾ〔1， 5— a〕ピリミジン一 8—ィル等；

「ベンゾチェ二ノレ」には、 2 _ベンゾチェ二ノレ、 3—べンゾチェニノレ、 4一べンゾチェニノレ、 5—べンゾチェ二ノレ、 6一べンゾチェ二ノレ、 7—ベンゾチェ二ノレ等；

「 2 H— 1—ベンゾチォビラニル」には、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 2—ィル. 2 H- 1—ベンゾチォピラン一 3—ィル、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 4一ィル. 2 H - 1一ベンゾチォピラン一 5—ィル、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 6—ィル. 2 H- 1一ベンゾチォピラン一 7—ィル、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 8—ィル等；

「ベンゾフラ二ノレ」には、 2—ベンゾフラ二ノレ、 3—ベンゾフラ二/レ、 4一べンゾブラニル、 5—ベンゾブラニル、 6—ベンゾフラニル、 7—ベンゾフラエル等；

「イソベンゾフラニル」には、 1—イソベンゾフラニル、 4一イソベンゾフラニル, 5ーィソベンゾフラエル等；

「クロメ-ル」には、 2 H—クロメンー 2—ィル、 2 H—クロメンー 3—ィル、 2 H—クロメン一 4—ィノレ、 2 H—クロメンー 5—ィノレ、 2H—クロメン一 6—ィノレ 2H—クロメンー 7—ィル、 2H—クロメン一 8—ィル等；

「クロマ二ノレ」には、 2—クロマユノレ、 3—クロマ二ノレ、 4—クロマニノレ、 5—クロマ二ノレ、 6—クロマユノレ、 7—クロマ二ノレ、 8—クロマニノレ等；

「イソクロマ二ノレ」には、 1—イソクロマニル、 3—イソクロマ二ノレ、 4—イソクロマニノレ、 5—イソクロマ二ノレ、 6—イソクロマ-ノレ、 7—イソクロマユノレ、 8― ィソクロマユノレ等；

「ベンゾチアゾリノレ」には、 2—ベンゾチアゾリ Λ\ 4—べンゾチアゾリノレ、 5— ベンゾチアゾリル、 6—べンゾチアゾリル、 Ί—ベンゾチアゾリル等；

「ベンゾチアゾリ-/レ」には、 2—ベンゾチアゾリニル、 3 _ベンゾチアゾリ二ノレ. 4一べンゾチアゾリニル、 5—ベンゾチアゾリニル、 6—べンゾチアゾリニル、 7 —ベンゾチアゾリュル等；

「2Η—べンゾ [1, 4] ォキサジニル」には、 2 Η—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 2—ィル、 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 3—ィル、 2 Η—べンゾ [1: 4] ォキサジン一 5—ィル、 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 6 ル、 2H —ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 7—ィル、 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—ィル等；

「2H—べンゾ [1, 4] チアジニル」には、 2 H—べンゾ [1, 4] チアジン一 2—ィル、 2H—ベンゾ [1， 4] チアジン一 3—^ fル、 2H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 5—ィル、 2H—ベンゾ [1, 4] チアジン一 6—ィル、 2H—べンゾ

[1, 4] チアジン一 7—ィル、 2H—べンゾ [1, 4] チアジン一 8—ィル等；が挙げられる。

「C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基」としては、ァミノ基の一つ又は二つの水素原子が C 1一 4アルキル基で置換されていても良いアミノ基を意味する。具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、ブチルァミノ基、 i s o—ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルァミノ基、ジー i s o—プロピルァミノ基、ジブチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、メチルプ口ピルァミノ基、ェチルプロプルァミノ基、プチルメチルァミノ基、プチルェチルアミノ基、プチルプロピルアミノ基等が挙げられる。

「C 1一 6のアルコキシカルボニル」としては、メトシキカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、 i s o—プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカノレボニル基、 i s o—ブトキシカノレポ二ノレ基、 s e cープ、トキシカノレボニル基、 t e r t—プトキシカルポ-ル基、ペンチルォキシカルボニル基、 i s o— ペンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ヘンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルポニル基、シクロプロピノレオキシカルポ二ル基、シクロブチルォキシカルボニル基、シクロペンチルォキシカルボニル基、シクロへキシルォキシカルボニル基、シクロプロピルメチルォキシカルボニル基、 1—シクロプロピルェチルォキシカルボニル基、 2—シクロプロピルェチルォキシカルポニル基、シク口ブチルメチルォキシカルボニル基、 2—シクロブチノレエチルォキシカルボニル基、シクロペンチルメチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。

「C 1—6アルコキシ」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、ブトキシ基、 i s 0 —プトキシ基、 s e cーブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 3 —ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2— メチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルプロポキシ基、 1—ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、 1ーシク口プロピルェチルォキシ基、 2—シクロプロピルェチルォキシ基、シクロプチルメチルォキシ基、 2—シクロブチルェチルォキシ基、シク口ペンチルメチルォキシ基等が挙げられる。

「C 1一 6アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プ Gピルチオ ¾、 i S O—プロピルチオ基、プチルチオ基、 i S 0—ブチルチオ基、 s e c一プチノレチォ基、 t e r tーブチルチオ基、ペンチノレチォ基、 i s o一ペンチルチオ基、 t e r t一ペンチルチオ基、ネオペンチノレチォ基、 2—メチルブチルチォ基、 1 , 2—ジメチルプロピルチオ基、 1一ェチルプロピルチオ基、へキシルチォ基、シクロプロピルチオ基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シク口へキシルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、 1ーシクロプロピルェチルチォ基、 2—シクロプロピルェチルチオ基、シクロプチルメチルチオ基、 2—シクロプチルェチルチオ基、シク口ペンチルメチルチオ基等が挙げられる。

「飽和もしくは不飽和の含窒素 5— 6員環基」としては、例えば、ピリジル、ィミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジ-ル、ィミダゾリニル、ビラゾリジニル、ピラゾリニル、ピぺリジル、ピペラジニル、モルフォリ二ルが挙げられる。本発明化合物中の各置換基の定義において好ましいものの態様、または好ましいものの組み合わせは、以下の通りである。

nが 0または 1の整数であることが好ましく、 nが 0であることがより好ましい _c すなわち、置換基 R ¹がない化合物がより好ましい。

. Lは、結合であることが好ましい。

Xは、一（C HR⁴)—であり、 R ⁴は一 NR ⁶ R ⁷ (R ⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子または C 1一 6アルキル基）であることが好ましく、 R ⁶、 R ⁷がともに水素原子であることがより好ましい。

Yは、メチレン基であることが好ましい。

Zは、メチレン基であることが好ましい。

A rは、窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1一 2個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8— 1 2員複素環基であることが好ましい。より具体的には、窒素原子を含むものとして、例えば、インドリジニル、イソインドリル、 3 H—インドリル（3 H—インド一 2—ィル）、インドリル、 1 H—ィンダゾリル（ 1 H—ィンダゾルー 3—ィル）、 4 H—キノリジニル.（ 4 H— キノリジン一 2—ィル）、ィソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（1， 8—ナフチリジン 2—ィル）、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾィミダゾリル等が好ましく；硫黄原子を含むものとして、例えば、ベンゾチェニル、 2 H— 1一べンゾチオビラニル等が好ましく；酸素原子を含むものとして、例えば、ベンゾフラエル、イソべンゾフラニノレ、クロメニノレ（ 2 H—クロメン一 3—ィノレ）、クロマ二ノレ、イソクロマ二ル等が好ましく；その他のものとして、例えば、ベンゾチアゾリル、ペンゾチアゾリニル等が好ましい。更に好ましい A rとして、キノリル、 2 H— 1—ベンゾチォビラニル、クロメニル（ 2 H—クロメンー 3—ィル）、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。

A rが「キノリル」であれば、 2—キノリル、 3—キノリル、 6—キノリルまたは 7—キノリルであることが好ましく、 3—キノリルまたは 6—キノリルであることが特に好ましい。

A rが「 2 H— 1—べンゾチオビラエル」であれば、 2 H—1—ベンゾチォビラン一 3—ィル、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 6—ィルまたは 2 H— 1一べンゾチォピラン一 7—ィルであることが好ましく、 2 H— 1—ベンゾチォピラン一 3—ィルであることが特に好ましい。

h^ 1) 「クロメニル」であれば、 2 H—クロメン一 3—ィル、 2 H—クロメンー 6—ィルまたは 2 H—クロメン一 7—ィルであることが好ましく、 2 H—クロメン — 3—ィルであることが特に好ましい。

A rが「ベンゾチアゾリル」であれば、 2—べンゾチアゾリ^ 5—べンゾチアゾリルまたは 6—ベンゾチアゾリルであることが好ましく、 2—べンゾチアゾリルであることが特に好ましい。

A rは、更に A群より任意に選ばれる置換基で 1— 2個置換されていても良く、 A群の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C 1一 4のアルキル基で 1 ないし 2個置換されていても良いアミノ基、或いは、 A a群より任意に選ばれる置換基で 1—5個置換されていても良い C 1一 6アルキル基または C 1—6アルコキシ基（A a群：ヒドロキシ基、 C 1一 4のアルコキシ基、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基、カルボキシル基、 C 1一 4のアルコキシカルボニル基、アミジノ基、グァニジノ基または Ab群より任意に選ばれる基で 1置換されていてもよいフエニル基（Ab群：ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基） ) であることが好ましい。

A群中、「A a群より任意に選ばれる置換基で 1一 5置換されていても良い C 1 一 6アルキル基または C 1—6アルコキシ基」としては、前記の「C 1一 6アルキル」または「C 1—6アルコキシ」で例示された各々の基に加えて、該置換基の任意の水素原子力 A a群より選ばれる置換基で 1ないし 5置換されていても良い基であることを意味する。「A a群より選ばれる基で 1—5置換された C 1一 6アルキルまたは C 1—6アルコキシ」である場合、より具体的には、例えば、ヒドロキシメチノレ、 2—ヒドロキシェチノレ、 3—ヒドロキシ一 n—プロピノレ、アミノメチノレ. 2—アミノエチノレ、 3—アミノー n—プロピノレ、カノレボキシメチノレ、 2—カノレボキシェチル、 3—力ノレボキシ一 n—プロピノレ、 2—アミジノエチノレ、 2—グァニジノェチノレ、 2—ヒドロキシフエニノレメチノレ、 2— (2—ヒドロキシフエ二ノレ）ェチノレ- またはベンジルォキシ等が挙げられる。 nが 0であり、 R ²が水素原子または C 1-6アルキルである組み合わせが好ましレ、。

Xが、一（CHR⁴)—であり、 R⁴は _NR⁶R⁷ (R⁶、 R⁷は各々独立に、水素原子または C 1― 6アルキル基）であり、 Yがメチレン基である組み合わせが好ましい。本発明化合物は、式（I) で表されるが、さらに好ましい置換基の組み合わせをもつものの具体例は以下の通りである。

— ¾ (I) におい'て、 nが 0であり、 k ²が水素原子であり、 Xがー（CHR⁴)—であり、 R⁴がー NR⁶R⁷であり、 Yがメチレン基であり、 Zがメチレン基であり、 Lが単結合である化合物またはその塩である。この場合の式（I) は、下記式（I) 一 aとしても表される。

(式中、 R⁶、 R⁷および A rは前記と同一の意味を表す。）また、本発明化合物の好ましい例として以下のものが含まれる。

(3 ?*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— （2J /—クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 5 J—ピリド [3， 2, 1 - / y] キナゾリン一 1一オン (化合物 1— 6— 1) ；

(3R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— （2 一クロメン一3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5/ /—ピリド [3， 2, 1— /ゾ] キナゾリン一 1—オン (化合物 1一 6 _2) ；

(3R*, 7 R*) ー7—アミノー 3_ (2JZ—クロメンー 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3, 2, 1— ゾ'] キナゾリン一 1—オン塩酸塩（化合物 2) ；

(―) ― (3 S, 7 S) 一 7—アミノー 3— (2 i/—クロメン一 3—^ fノレ）一 2, 3 , 6, 7—テトラヒドロー 5 Jf—ピリド [ 3 , 2 , 1 - 7 ] キナゾリン一 1一オン (化合物 3— 1 ) ；

(+ ) — (3 R, 7 R) — 7—アミノー 3— （2/J—クロメンー 3—イスレ）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 if—ピリド [3， 2, 1ーゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 3— 2) ；

(3R*, 7 R*) —7—ァミノ一 3— （6—プロモー 8—メトキシ一 "—クロメンー 3—ィル）一2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 —ピリド [3, 2, 1 - i j ] キナゾリン一 1—オン（化合物 4一 1 ) ；

(3R*, 7 S*) ー7—ァミノ一 3— （6—ブロモ _ 8—メトキシ一 2J—クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5if〜ピリド [3， 2， 1一 i ] キナゾリン一 1—オン（化合物 4一 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— （8—プロモ一 6—クロ口一 2 Ji—クロメンー 3—ィル） _2， 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 iJ—ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン (化合物 5— 1 ) ； -

(3 R*, 7 5*) — 7—ァミノ一 3— （8—プロモー 6—クロ口一クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 5— 2) ；

(3 R*, 7 R*) 一 7 _アミノー 3— （6—ヒドロキシ一 2 if—クロメン _ 3— ィル）一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3， 2， 1— 'ゾ'] キナゾリンー 1一オン（化合物 6— 1) ；

(SR*, 7 5*) 一 7—アミノー 3— (6—ヒドロキシー 2 一クロメンー 3— ィル）一2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5//—ピリド [3, 2， 1一ブ] キナゾリン— 1—オン (化合物 6— 2) ；

(3 ?*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (8—メチルー 2ίί—クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5/ /—ピリド [3, 2, 1— _?·ゾ] キナゾリン _ 1一オン（化合物 7_ 1) ；

(3 i?*, 7 5*) 一 7—アミノー 3— (8—メチル一2/J—クロメン一 3—ィル） —2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 if—ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン — 1—オン（化合物 7— 2) ；

(3R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (8—フルオロー 2if—クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 ピリド [3, 2， 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 8— 1) ； (3 i?*, 7 5*) — 7—アミノー 3— (8—フルオロー 2 クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5/f—ピリド [3, 2, 1— ノ] キナゾリン一 1—オン (化合物 8— 2 ) ；

(3 R*, 7 R*) ー7—アミノー 3— (8 _エトキシー 2/ /—クロメンー 3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 一ピリド [ 3， 2， 1— ゾ' ] キナゾリン一 1—オン（化合物 9一 1) ；

(3 R*, 7 5*) — 7—アミノー 3— (8—エトキシ一 2/f—クロメンー 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 9一 2) ；

(3 ?*, 7 R*) — 7—アミノー 3— （5—メトキシー 2JJ—クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリンー 1—オン（化合物 1 0— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— （5—メトキシー 2 一クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3, 2， 1— ゾ] キナゾリン一 1 _オン（化合物 1 0— 2) ；

(3 R*, 7 ?*) — 7—アミノー 3— (キノリン一6—ィル）一2, 3, 6, 7 —テトラヒドロー 5/J—ピリド [3， 2, 1一キナゾリンー1一オン（化合物 1 1— 1) ；

(3 R*, 7 S*) _7—アミノー 3— (キノリン一6—ィル）一2, 3, 6， 7 —テトラヒドロ一 5 一ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 1— 2) ；

(3 R*, 7 ?*) — 7—アミノー 3— （ 2 Jf— 1—ベンゾチォピラン一 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン - 1—オン（化合物 1 2— 1) ；

(3 R*, 7 5*) 一 7—アミノー 3— (2JJ— 1—ベンゾチォピラン一 3—ィル) 一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 5 ^—ピリド [3， 2, 1一 _?· _/] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 2— 2) ；

(37?*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (7- ( ， V—ジェチルァミノ）一 2H 一クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6 , 7—テトラヒドロー 5 一ピリド [3, 2 1一ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 3— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— （7— (N, iV—ジェチルァミノ） —2H 一クロメン一 3—ィル）一2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3, 2 1—ゾ 7] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 3— 2) ；

(3 R*, 77?*) —7—ァミノ一 3— （7— （ベンジルォキシ）一 2 —クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 57J—ピリド [3， 2， 1 - / ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 4— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— (7 - (ベンジルォキシ）一 2 —クロメンー 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5JJ—ピリド [3, 2, 1 - / /] キナゾリン一 1一オン (化合物 14一 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (6—フルオロー 2 一クロメンー 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3, 2, 1 - i y] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 5— 1) ；

(3 R*, 7 5*) —7—アミノー 3— (6—フルオロー 2 一クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドローピリド [3, 2, 1— 2 ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 5— 2) ；

(3 R*, 7 R*) 一 7—ァミノ一 3— (5—フルォロ一 2J /—クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 6— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—ァミノ一 3— （5—フルオロー 2 一クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 JJ—ピリド [3, 2， 1— ブ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 6— 2 ) 以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。本発明の式（I ) で表される化合物および式（I ) 一 aで表される化合物には、不斉炭素を有する場合があり、光学活性もしくは不活性なすべての立体異性体（ェナンチォマーゃジァステレオマー等）などの各種混合物や単離された物質が存在しうるが本発明においてはこれらすべてが包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術によりなし得ることができる。本発明の式（I ) または（I ) 一 aで表される化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ェナント酸、力プリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及ぴナトリゥム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはァルカリ土類金属等の金属との塩、メチルァミン、ェチルァミン、ェタノールァミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オル二チン等の有機塩基との塩や、アンモニゥム塩等が挙げられる。

これらの塩は定法、例えば、当量の本発明の化合物と所望の酸あるいは塩基を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより獰ることができる。

また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。本発明にはこれら溶媒和物も含まれる。

本発明の化合物は、結晶であっても非結晶であってもよい。すなわち、本発明の前記式（I ) または式（I ) 一 aで表される化合物またはその塩には、結晶、非結晶、それらの溶媒和物の態様も含まれる。また、結晶または結晶の溶媒和物においては、結晶多形の態様も含まれる。

また、本発明には、前記式（I ) または（I ) 一 aで表される化合物またはその塩、それらの溶媒和物の結晶多形も含まれる。

また、本発明の化合物を合成する際に得られる、新規物質としての中間体も本発明に含まれる。

《本発明化合物の製造方法》

以下に、本発明のピリドキナゾリン誘導体（I ) の製造方法について説明するが、本発明はこの方法に何ら限定されるものではない。

また、製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、一 7 8 °Cから溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、 N, V—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロ口ホルム、塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリゥム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリェチルァミン、ピリジン、 N, ージアルキルァニリン、リチウムジイソプロピルァミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。 [製造法 1 ]

一般式（I ) で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記の方法で製造することができる。

[ Π ] [ΠΙ] [ I ]

反応式 1

(式中、 I ¹、 R ²、 L、 A r、 X、 Υ、 Ζおよび ηは前記と同じ意味を表し、 Qは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基力ルバモイル基またはシァノ基を表す。）以下に各反応工程をより詳細に説明するぐ工程 1 >

[IV] [V] [ Π ] 反沁式 2

(式中、 I ¹、 Q、 X、 Y、 Ζおよび ηは前記と同じ意味を表し、 Τは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基またはシァノ基を表す。 )

反応式 1の化合物（Π ) は、反応式 2によって製造することができる。すなわち、ァニリン誘導体（IV) から化合物（V) を経由し、化合物（Π) に導くことができる。例えば、 Υ、 Ζが共にメチレン基の場合、ァニリン誘導体（IV) に当量あるいは過剰量のァクリル酸誘導体、ァクリル酸エステル誘導体またはァクリロ二トリル誘導体を、室温から 1 5 0 °C程度の温度で無溶媒、あるいは必要により水、アルコールまたはァセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒を用いて付カ卩し、化合物

(V) を得る。化合物（V) は、ァニリン誘導体（IV) とカルボ二ルイヒ合物との還元的アルキルィヒや、脱離基を有する化合物との置換反応によっても得ることができる。得られた化合物（V) の Tをカルボキシル基へと変換後、ポリリン酸、五酸ィ匕ニリンまたはポリホスフエ一トエステルなどの脱水縮合剤を無溶媒あるいは必要により適当な反応に関与しない溶媒を用い、室温から 1 2 0 °C程度の温度で、 Xがカルボ-ル基である化合物（Π ) に導くことができる。または、化合物（V) の T をカルボ-ルクロリド基へと変換後、塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタンもしくは四塩化スズなどのルイス酸存在下、室温から 1 5 0。C程度の温度でニトロベンゼン、二硫化炭素もしくは塩ィ匕メチレン等の反応に関与しない溶媒を用い、 Xがカルボ二ル基である化合物（Π ) に導くことができる。

Xがカルボ-ル基以外である化合物（Π ) は、例えば、 Xがカルボニル基である化合物（Π ) から容易に得ることができる。

すなわち、 Xがー（C H O H) —の場合、 Xがカルボニル基である化合物（Π ) に水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を反応させ、 Xがー（C H OH) —である化合物（Π ) を得る。この反応は氷冷下から室温で進行する。氷冷で行うことが好ましい。溶媒はホゥ素系還元剤ではメタノ一ルなどのアルコール系溶媒がアルミニウム系還元剤ではテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒がよい。

また、 Xが— ( C HNH ₂) —の場合、 Xがカルボ二ル基である化合物（Π ) にヒドロキシルァミン誘導体を反応させ、ォキシム誘導体を得る。この反応はェタノールまたはィソプロパノールなどのアルコール系溶媒を用いヒドロキシルァミン誘導体を作用させる。反応温度は室温から溶媒の沸点まで可能であり、好ましくは還流条件である。得られたォキシム誘導体を触媒存在下に水素添加する力あるいは酸性条件下に亜鉛、鉄などあるいはシァノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、 Xが一（C H NH ₂) —である化合物（Π ) とする。水素添加反応の触媒はパラジウム、酸化白金、ニッケルなどを用い、溶媒はメタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒、ギ酸または酢酸などの有機酸、 N, iV"—ジメチルホルムァミドまたは一メチルピロリジンなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフランまたは 1 , 4一ジォキサンなどのエーテル系溶媒がよレ、。反応は室温から使用される溶媒の沸点程度までの温度で進行する。亜鉛、鉄またはスズを用いて還元反応を行う場合、溶媒は希塩酸、希硫酸またはギ酸などがよい。

また、 H (CHNR⁶R⁷) —の場合（R⁶、 R ⁷は前記と同じ意味を表す）、 Xがー（CHNH₂) —である化合物（Π) に還元的アルキル化やァシル化反応をおこない、 Xが一（CHNR⁶R⁷) —である化合物（Π) を得る。還元的アルキルイヒ反応では反応は氷冷から室温までの温度で進行する。溶媒は塩ィ匕メチレンまたはクロ口ホルムなどの塩素系溶媒もしくは、メタノールやエタノ^"ルなどのアルコール系溶媒がよい。ァシル化反応では氷冷から室温で反応は進行する。溶媒は塩化メチレンまたはクロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランなどのェ一テル系溶媒、酢酸ェチルなどのエステル系溶媒、 N, TV—ジメチルホルムアミドなどのァミド系溶媒がよく、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存在下で反応をおこなう。もしくは、 Xがー（CHNR⁶R⁷) —である化合物（Π) は、がカルポニル基である化合物（Π) にァミン誘導体 R⁶R⁷NHをシァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の共存下で作用させて得ることもできる。還元的ァミノ化反応では反応は氷冷から室温までの温度で進行する。溶媒は塩化メチレンまたはクロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒がよい。

また、 Xが— (CH₂) —である化合物（Π) は、 Xがー（CHOH) —である化合物（Π) に塩基存在下メタンスルホユルクロリドまたは p—トルエンスルホニルクロリドなどを反応させ、次いで水素化アルミェゥムリチウムなどの還元剤を氷冷から室温までの間で、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用いて、反応させ得ることができる。 Xがカルボニル、一（CHOH) —または一（CHNH₂) 一である化合物 (Π) を触媒存在下に水素添加する事によっても Xが一（CH₂) 一である化合物（Π) を得ることができる。水素添加反応の触媒はパラジウム、酸ィ匕白金、エッケルなどを用い、溶媒はメタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒、蟻酸または酢酸などの有機酸、 N, ージメチルホルムアミドまたは —メチルピロリジンなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフランまたは 1， 4ージォキサンなどのエーテル系溶媒がよい。反応は室温から使用される溶媒の沸点程度までの温度で進行する。

なお、 Xの変換は [製造法 1] く工程 1 >での実施に限定されることなく、どの工程でも適宜実施可能である。ぐ工程 2 >

[ Π ] [Π] 反応式 3

(式中、 R Q、 X、 Y、 Ζおよび ηは前記と同じ意味を表す。）

反応式 1の化合物（ΙΠ) は反応式 3によって製造することができる。すなわち、化合物（Π ) の Qが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の場合は、パラジウム触媒によりシァノ誘導体へと変換後、シァノ基を加水分解して化合物（IE) を得ることができる。 Qがアルコキシカルボニル基の場合は、アンモニアにより化合物（ΙΠ ) へと導く。あるいは加水分解後、ベンゾトリアゾール一1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（B O P試薬）などの脱水縮合剤を用いアンモニアと縮合し化合物（m) を得る。

なお、反応式 3中の Xの変換は、 [製造法 1 ] く工程 1 >に記述した方法に準じて実施することが可能である。

<工程 3 >

[Π] [ I ] 反応式 4

(式中、 R R ²、 L、 A r、 X、 Y、 Zおよび nは前記と同じ意味を表す。

)

反応式 1の化合物 ( I ) は反応式 4によって製造することができる。すなわち、化合物（m) に、式（Y0 で表されるケトン誘導体あるいはアルデヒド誘導体を酸触媒存在下で反応させ、一般式（I ) で表されるピリドキナゾリン誘導体を得る。この反応はェタノール、メタノールまたは酢酸などのようなプロトン性溶媒を用い、酸触媒は濃塩酸、硝酸などのような鉱酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸または硫酸などのような酸が好ましい。反応温度は室温から用いる溶媒の沸点の範囲で、好ましくは還流条件である。反応式 4の反応は、化合物

(VI) の等価体を用いても実施できる。例えば、化合物（m) に、化合物（YI) の等価体であるァセタール誘導体（VI' ) を酸触媒存在下で反応させ、一般式（I) で表されるピリドキナゾリン誘導体を得ることができる。

R⁶¹o R²

R⁶²o^X _L— A ]

(R⁶¹、 R⁶²は、例えば、水素原子、 C 1—6アルキル、 C 1一 6アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていても良い C 1一 6アルキル基（とりわけメチル基、ェチル基）、または、 R⁶¹、 R⁶²が結合して C 1一 6アルキル、 C 1—6アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていても良い C 2— 4のアルキレン基（とりわけ 1, 2—エチレン基、 1， 3—プロピレン基 ) を形成してもよい。）

また、反応式 4で使用する化合物（VI) は、市販品もしくは市販品から誘導可能である。例えば、 2 /—クロメンー 3—アルデヒド誘導体の製造は、 Eu r. J. Or g. Ch em. , 2001年， 4207頁などが知られている。すなわち、サリチルアルデヒド誘導体と当量あるいは過剰量のァクロレインを、炭酸カリゥムゃ 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABCO) などの塩基存在下、反応に関与しない溶媒中で、室温から溶媒の沸点の範囲で反応することによって、 2 f—クロメンー 3—アルデヒド誘導体を得ることができる。

なお、反応式 4中の Xの変換は、 [製造法 1] <工程 1 >に記述した方法に準じて実施することが可能である。

[製造法 2] - 一般式（I) で表される化合物のうち R²が水素原子の化合物（1 ' ) 、その塩またはそれらの溶媒和物は、下記の方法でも製造することができる。

(式中、 R L、 Ar、 X、 Y、 Zおよび nは前記と同じ意味を表す。 ) 以下に各反応工程をより詳細に説明する。

<工程 1 >

(^Rl)ⁿ+ュ* I

O人 NH₂

[m] en] 反応式 6

(式中、 R L、 Ar、 X、 Y、 Zおよび nは前記と同じ意味を表す。 ) 反応式 5の化合物（M) は反応式 6によって製造することができる。すなわち、化合物（ΉΙ) に、酸クロリド誘導体 A r— L一 COC 1もしくはカルボン酸誘導体 Ar— L一 C〇₂Hを作用させ化合物（W) を得る。化合物（ΠΙ) と酸クロリド誘導体 A r—L— CO C 1の反応は、塩基の存在下もしくは非存在下にて、好ましくは非存在下にて、 N, —ジメチルホルムアミドもしくは —メチルピロリドンなどの溶媒を用い、氷冷下から 100°C程度の温度で進行し、化合物（M) を得ることができる。化合物（ΙΠ) とカルボン酸誘導体 Ar—L— CO₂Hの反応は、反応に関与しない溶媒中で縮合剤を用いて一 50〜 50°Cの温度でおこない、アミド誘導体へと変換後、 p―トルエンスルホン酸などのような酸触媒を用いて脱水する事によ.つて化合物（W) を得ることができる。化合物（ΠΙ) とカルボン酸誘導体 A r 一 L一 C〇₂Hの縮合剤としては、例えば，ージシクロへキシルカルボジィミドあるいは 1—ェチルー 3一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩などが挙げられる。

なお、反応式 6中の Xの変換は、 [製造法 1] <工程 1 >に記述した方法に準じて実施することが可能である。 <工程 2>

[ 反応式 7

(式中、 R¹ L、 Ar、 X、 Y、 Zおよび nは前記と同じ意味を表す。 ) 反応式 5の化合物（Γ ) は反応式 7によって製造することができる。すなわち、化合物（W) に水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させ一般式（ ) で表されるピリドキナゾリン誘導体を得る。還元反応で用いる溶媒は、水素化アルミニウムリチウムを用いる場合はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒がよく、水素化ホウ素ナトリウムではメタノール、ェタノールなどのアルコール系溶媒がよ、。反応温度は氷冷から用いる溶媒の沸点程度までの温度である。

なお、反応式 7中の Xの変換は、 [製造法 1] <工程 1 >に記述した方法に準じて実施することが可能である。

[製造法 3]

一般式（I) で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、例えば下記の方法でも製造することができる。

[I]

(式中、 ¹、 R²、 L、 Ar、 T、 X、 Υ、 Ζおよび ηは前記と同じ意味を表す。 ) 以下に各反応工程をより詳細に説明する。

[K] 反応式 9

(式中、 R R ²、 L、 A rおよび nは前記と同じ意味を表す。）反応式 8の化合物（D は反応式 9によって製造することができる。すなわち、化合物（）に、式（VI) で表されるケトン誘導体あるいはアルデヒド誘導体を酸触媒存在下で反応させ、化合物（K) を得る。この反応は、 [製造法 1 ] <工程 3 >に記載の方法で実施可能である。く工程 2 >

[K] [X] 反応式 1 0

(式中、 R ¹ R ²、 L、 A r、 Τ、 Υ、 Ζおよび ηは前記と同じ意味を表す。

)

反応式 8の化合物（X) は反応式 1 0によって製造することができる。例えば、 Υ、 Ζが共にメチレン基の場合、化合物（Κ) に当量あるいは過剰量のアクリル酸誘導体、アクリル酸エステル誘導体またはァクリロニトリル誘導体を、室温から 1 5 0 °C程度の温度で無溶媒、あるいは必要により水、アルコールまたはァセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒を用いて付カ卩し、化合物（X) を得る。この反応は、 [製造法 1 ] <ェ程 1 >に記載の方法で実施可能である。ぐ工程 3 >

[yj 反 ii、式 11

(式中、 R R²、 L、 Ar、 T、 X、 Y、 Zおよび nは前記と同じ意味を表す。 ) 反応式 8の化合物（I) は反応式 1 1によって製造する.ことができる。すなわち、化合物（X) の Tをカルボキシル基へと変換後、ポリリン酸、五酸化二リンまたはポリホスフエ一トエステルなどの脱水縮合剤を無溶媒あるいは必要により適当な反応に関与しない溶媒を用い、室温から 120°C程度の温度で、 Xがカルポニル基である化合物（I) に導くことができる。この反応は、 [製造法 1] <工程 1〉に記載の方法で実施可能である。

なお、反応式 1 1中の Xの変換は、 [製造法 1] く工程 1〉に記述した方法に準じて実施することが可能である。製造法中、反応性置換基（例えば水酸基、アミノ基等）は、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入'除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えば [プロテクティブグループスィンオーガ-ックシンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u p s i n Or g a n i c S y n t h e s i s) 第 3版、 1999年、ジョンウィリーアンドサンズ] の総説に記載の方法等により行うことができる。

《薬理実験例》

以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。実験例 1 [PARP活性阻害作用の測定]

PAR P活"生阻害作用の測定方法については多くの報告があるが、測定方法によつてその阻害活性値が大きく異なることが知られている（De c k e r, Pら、「C u r r e n t Ph a rma c e u t i c a l B i o t e c hno l o g yJ _s 2002年、第 3卷、 p. 275〜 283 など）。本発明においては測定キット

「PARP I nh i b i t i o n A s s a y J (T r e v i g e n社製：カタ口グ番号 4669-96一 K)のアツセィマニュアルに基づいて、アツセィプレートにコーティングされたヒストン蛋白が ADPリボシル化された量を以下のように測定することにより、 PARP阻害活性を測定した。すなわち、予めヒストン蛋白でコーティングしたアツセィプレート（96ゥェルイムノプレート）の各ゥエルに

「2 X PARP c o c k t a i l」（800 μMのNAD、 50 μΜのビォチン化 NAD、変性 DN Aを含む）を 25 zL,ゥヱル、さらに「PARP B f f e r J (25mMの Mg C 1₂を含む pH8. 0の 50 mMトリスー塩酸緩衝液）にて希釈した被検化合物を 12. 5 L/ゥエル、「PARP Bu f f e r」にて希釈した「HSA PARP En z yme」を 12. 5 μ ゥェル（終濃度 0. 5 ュニット 50 μ LZゥエル）の順に添加して室温で 90分間反応させてピオチン標識された AD Ρリボシル化ヒストンを生成させた後、反応液を捨て、リン酸緩衝液で洗浄することによって PARPの酵素反応を停止させた。さらに「S t r e p -HRP J (ストレプトアビジンを結合させた西洋ヮサビ由来過酸化酵素）を 5 0 L/ゥェル添カ卩して 37°Cで 30分間反応させ、ビォチン標識された ADPリボシルイヒヒストンに結合させた後、反応液を捨て、リン酸緩衝液で洗浄し、発色性基質である TAC S— S a p p h i r e^TMを 50 μ ゥヱル添カ卩して室温、遮光下で 60分間反応させた。

反応は、 0. 2Nの塩酸を 50 ^L/ゥヱル添加することにより停止させ、 45 0 nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。

上記方法によりヒト PARP阻害活性を測定した結果、本発明化合物は、 I C₅。で 10 nM〜 1 μΜ程度の阻害活性を示した。具体例を表 1に示す。表 1

実験例 2 [U 9 3 7細胞を用いた活性酸素誘発細胞死に対する抑制効果の測定] U9 3 7細胞を 1 %ゥシ胎児血清を含む R PM 1 1 64 0に懸濁し、 3 X 10⁵個 /3 0 0 μ L/ゥェルの濃度で 4 8ゥエルプレート（コ一二ング社製：型番 3 5 4 8) に播種し、被験化合物の 8 %DM S O溶液を 5 0 μ ゥヱル添加後、 8 mM の過酸化水素水を 5 0 μ L/ゥエル添加し、 3 7。じ、 5 % C 0₂雰囲気下で 6時間インキュベートした。培養上清を 1 0 0 μ Lずつ回収して 9 6ゥェルプレート（ナルジェヌンク社製：型番 2 6 9 6 20) に移し、「Cy t o t ο X i c i t y D e t e c t i o n K i t (LDH) J (ロシュ 'ダイァグノステイクス社製：カタログ番号 1 6 44 7 9 3) のアツセィマニュアルに従って R e a c t i o n M i x t u r e (触媒としてジァホラーゼおよび N AD、反応基質として乳酸ナトリウムおよび塩ィ匕 3— （p—ョードフエニル）一 2— （p—ニトロフエニル）一5 一フエニルテトラゾリゥムを含む）を 5 0 LZゥエル添加し、遮光下にて 3 0分間インキュベートした後、参照波長を 6 20 nmとして 4 9 2 nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダ一にて測定して死細胞から放出された LDH (乳酸脱水素酵素）の量を測定した。本試験において、実施例 1の化合物 1一 6— 1は、活性酸素誘発細胞死に対する抑制効果を示し、その I C₅₀値は 300 nMであった。実験例 3 [毒性試験]

通常飼育した 6週齢の雄性 B A LB/cマウス（日本チヤ一ルス . リパー）に実施例 2の化合物を 3 OmgZk gの用量で尾静脈内投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められなかった。実験例 4 [ファーマコキネテイクス]

通常飼育した 8週齢の雌性 Wi s t a rラット（日本チヤ一ルス ·リパー）を用いて、実施例 2の化合物の経口および静脈内単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、静脈内投与における組織移行性、経口投与におけるバイオアベイラビリティは良好であり、いずれの投与経路においても投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cm a x) および AUCはいずれも増加し、線形性を保つ特性を有してレ、た。また、本発明化合物は、以下に示すモデル試験によって、ショック、心筋梗塞、脳梗塞、糖尿病、炎症性腸疾患、劇症肝炎、肝不全、腎不全、慢性関節リウマチ、抗癌剤による副作用等に対する予防および Zまたは治療剤としての有用性を確認することができる。

A) ガラクトサミン負荷エンドトキシンショックモデル

通常飼育した 6週齢の雄性 B A LB/cマウス（日本チヤ一ルス 'リパー）に 1 OmLZk gの割合にて被検物質を尾静脈内投与した直後に 14 OmgZmLの D—ガラクトサミン（和光純薬製、カタログ番号 073— 02052) と 0. 4 gZmLのサルモネラ菌由来リポポリサッカライド（シグマ社製、カタログ番号 L 9764) との混合液を尾静脈内投与する。 24時間後に動物の生死を確認し、生存率が 50 %以上の場合に薬効ありと判断する。実施例 2の化合物は、 30 m g k gの用量で 90%の生存率を示した。 B) エンドトキシン致死モデノレ

通常飼育した 9週齢の雄性 I CRマウス（日本エス 'エル'シー）に lmLZk gの割合にて被検物質を尾静脈内投与した 10分後に 12 OmgZk gの大腸菌由来リポポリサッカライド（シグマ社製、カタ口グ番号 L 4005) を腹腔内投与する。 24時間後に動物の生死を確認し、生存率が 50 %以上の場合に薬効ありと判断する。

C ) 出血性ショックモデル

通常飼育した 7〜 8週齢の雄性 W i s t a rラット（日本チヤ一ルス · リバ一）をウレタン麻酔下にて保温マット上に保定し、左頸動脈にポリエチレンチューブにて作成した力ニューレを揷入して圧トランスデューサーを介してポリグラフ（日本電気三栄製）に接続し、血圧をモ-ターする。同時に右大腿動脈に力ニューレを揷入し、生理食塩水（大塚製薬製）にて希釈したへパリン（持田製薬製）を封入したシリンジを接続して平均血圧が 5 OmmHgになるまで脱血する。 85分後に左大腿静脈から 1 OmL/k gの割合で被検物質を静脈内投与し、その 5分後に乳酸リンゲル液（清水製薬製）にて 2倍希釈した血液を右大腿動脈より全量体内に戻す。さらに 2時間後に右頸静脈より採血して血漿中の G P T (ダルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素） · GOT (グルタミン酸ォキサ口酢酸アミノ基転移酵素） · Β UN (尿素窒素） ' CRE (クレアチニン）濃度を富士ドライケムシステム（富士写真フィルム製）を用いて測定する。これらの値が薬物非投与群と比較して低下した場合に薬効ありと判断する。

D) 心筋虚血再灌流モデル

通常飼育した 10〜15週齢の雄性 SDラット（日本チヤ一ルス ' リパー）をぺントパルビタール麻酔下にて保温マツト上に保定し、ポリグラフ（日本電気三栄製 ) を用いて心電図をモニターする。気管に 14 G留置針を揷入して人工呼吸器（シナノ製作所製）に接続し、 1 OmLZk g、 60 b pmにて人工呼吸を行う。左側胸部第 4肋間で開胸して心臓を露出させ、糸付き縫合針を用いて左冠動脈起始部より 2〜 3 mmのところに糸をかける。 15分以上かけて安定化させた後、冠動脈を 60分間閉塞する。 55分後に左大腿静脈から 1 OinLZk gの割合で被検物質を静脈内投与した後、必要に応じて 1 OmL/k g/hの割合で被検物質を持続静脈内投与する。その 5分後に閉塞した冠動脈を再開通させ、 60分間再灌流する。再灌流終了後に右頸静脈より採血して血漿中の GOT (グルタミン酸ォキサロ酢酸ァミノ基転移酵素） · LDH (乳酸脱水素酵素） . CPK (クレアチンリン酸酵素）濃度を富士ドライケムシステム（富士写真フィルム製）を用いて測定する。これらの値が薬物非投与群と比較して低下した場合に薬効ありと判断する。

E) シスブラチン惹起腎障害モデル

通常飼育した 6週齢の雄性 d d yマウス（日本エス ·エル ·シー）に 10 m LZ k gの割合にて被検物質を腹腔内投与した後、 25mg/mLのシスプラチン（ブリストル'マイヤーズスクイブ社製）を腹腔内投与する。その後 3日間、被検物質のみを 1 OmLZk gの割合にて 1日 1回腹腔内投与し、 4日後に生死判定を行うと同時に、生存している動物については体重測定および眼底採血を実施し、血漿中の BUN (尿素窒素）濃度を尿素窒素 B—テストヮコー（和光純薬製）を用いて測定する。薬物非投与群と比較して動物の生存率、体重が増加した場合、あるいは血漿中の尿素窒素量が低下した場合に薬効ありと判断する。

F) ストレプトゾトシン投与糖尿病モデル

—晚絶食させた 7週齢の雄性 W i s t a rラット（日本エス ·エル ·シー）に 3 6mg/k gのストレプトゾトシンを腹腔内投与し、 45分後に 1 OmL/k gの割合で被検物質を経口投与する。 2日後に眼底採血を実施し、血漿中のグルコース濃度をグルコース C I Iテストヮコー（和光純薬製）を用いて測定する。薬物非投与群と比較して血漿中のグルコース濃度が低下した場合に薬効ありと判断する。

G) コラーゲン関節炎モデル

通常飼育した 7週齢の雄性 DBA/1マウス（日本チヤ一ルス 'リバ一）に 10 mL/k gの割合にて被検物質を 1日 1回経口投与し、試験開始日および 21日後に 1匹あたり 0 . l m gのゥシ由来 I I型コラーゲン（シグマ社製、カタログ番号 C 1 1 8 8 ) を尾の基底部に皮下投与する。 7日おきに一回、 3 5日後まで動物の体重、両後肢足の厚さ、関節の浮腫の有無を観察し、薬物非投与群と比較して有意に両後肢足の厚さの減少や関節の浮腫の消失があった場合に薬効ありと判断する。

H) 一過性局所脳虚血モデル

通常飼育した 8週齢の雄性 S Dラット（日本チヤ一ルス ·リバ一）をイソフルラン吸入麻酔下にて保定し、シリコン（ヘレウスデンタルマテリアル社製）にてコーティングしたナイロン糸を右外頸動脈と内頸動脈の分岐部より挿入し、右中大脳動脈を閉塞する。 1 1 0分後に被検物質を 5 m L/ k gの割合にて投与し、 1 0分後に揷入したナイロン糸を抜いて血流を再開通させる。さらに 2 2時間後に断頭して全脳を摘出後、脳切片を作成し、 l wZ v %の塩化 2 , 3， 5—トリフエ二ルテトラゾリウム（シグマ社製、カタログ番号 T 8 8 7 7 ) にて染色し、脳梗塞面積を測定する。薬物非投与群と比較して脳梗塞面積が有意に縮小した場合に薬効ありと判断する。

I ) 潰瘍性大腸炎モデノレ

通常飼育した 7週齢の雄性 S Dラット (日本チヤ一ルス ·リバ一）に飲料水として 3 %デキストラン硫酸ナトリウム（和光純薬製、カタ口グ番号 1 9 1—0 8 3 6 5 )水溶液を自由摂取させて大腸炎を発症させた後、飲料水を 1 %デキストラン硫酸ナトリゥム水溶液に切り替え、 5 m L_ k gの割合で被検物質を一日一回経口投与する。 1 4日後にペントバルビタール麻酔下にて大腸を摘出してその長さを測定し、 1 0 %中性ホルマリン液にて固定後、 1 %ァルシアンブルー（ナカライテスク製、カタログ番号 0 2 3 1 8— 8 4 ) にて染色してびらんの面積を測定する。薬物非投与群と比較して大腸の長さの短縮あるいはびらんの面積が有意に抑制された場合に薬効ありと判断する。以上の結果から、本発明化合物は、優れた P AR P阻害活性を有し、活性酸素種の産生等により D N A損傷が生じて P AR Pが活性ィヒされている細胞群に対して P AR Pの活性抑制作用を介して保護作用を発揮することが示された。また、毒性試験において何ら異常が認められなかったことから、本化合物の極めて低い毒性が示された。さらに、本化合物は極めて良好な薬物動態学的特性を有することが示された。

従って、本発明の化合物は、優れた P A R P阻害活性を有すること、培養細胞の酸化傷害モデルで優れた細胞保護作用を有すること、また、安全性が高く、良好な薬物動態学的特性も有することから、優れた虚血性疾患、炎症性疾患、神経変性疾患等の予防および Zまたは治療剤として、また化学療法剤♦放射線治療の増感 ·副作用軽減剤として期待できる。

本発明化合物が有効な疾患は、 P AR Pの活性が亢進しているとみられる疾患であり、ペルォキシナイトライト、ヒドロキシラジカル等の活性酸素種の産生、放射線の照射等により、 D NA損傷が生じて P AR Pが活性化されている疾患、あるいはレト口ウィルス感染症（ウィルス R NAの D NAへの逆転写過程等に P AR Pの関与が示唆されている）である。より具体的には、例えば、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心不全、.心筋虚血再灌流障害、その他虚血性心疾患、心臓移植、肺高血圧、脳虚血障害、脳梗塞、脳卒中、脳卒中後の後遺症、脳浮腫、移植手術後の再灌流障害を含む虚血もしくは虚血再灌流による消化管、骨格筋、腎臓、肝臓、網膜、蝸牛、精巣等の臓器障害、..腎不全、肝不全、多臓器不全、敗血症、ショック、 AR D S

(急性呼吸促迫症候群）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）、 S L E ( 全身性ェ!)テマトーデス）、ベーチヱット病，毛細血管拡張性運動失調症、筋ジストロフィー、多発性硬ィヒ症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、その他神経変性疾患、脳挫傷、頭部外傷、脳，脊髄損傷、間質性肺炎、 B型肝炎、急性肝炎、劇症肝炎等の肝炎、関節炎、慢性関節リゥマチ、エイズ、成人 T 細胞白血病、有毛細胞白血病、皮膚 T細胞リンパ腫（Sezary症候群、菌状息肉腫 ) 、サイトメガロウィルス感染症、ヘルぺス感染症、サルコィドーシス、喘息、 C O P D (慢性閉塞性肺疾患）、アトピー性皮膚炎、糖尿病および糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害等の合併症、癌、乾癬、骨粗鬆症、動脈硬化症、痛風、痛覚過敏、シスブラチンあるいはドキソルビシン等による抗癌剤治療における副作用等が挙げられ、これらの疾患の予防、治療剤として有用であることが期待きれる。また、癌の放射線療法、化学療法の增感剤としても有用であることが期待される。

本発明化合物は、医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、本発明の式（I ) または（I ) 一 aで表される化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩、の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マン-ット、結晶セルロース、ケィ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（H P C) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H PMC) ) 、結晶セルロース、糖類（糖、マン-ット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、パレイショデンプン）、 α化デンプン、デキストリン、ポリビュルピロリドン（P V P ) 、マクロゴール、ポリビエルアルコール（P VA) ) 、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壌剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、力ノレメロース、カノレメロースカルシウム、クロスカノレメロースナトリウム、クロスポビドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（H P C) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H PMC) 、アミノアルキルメタタリレートコポリマー Ε、メタクリル酸コポリマー L D) 、可塑剤（タエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（塩化べンザルコユウム、パラォキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩ィヒカルシウム、マン-トール、ブドウ糠）、 ρ Η調節剤（水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液等の緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；ァスコルビン酸、プチルヒドロキシァ二ソール（Β ΗΑ) 、没食子酸プロピル、 d 1 - α -トコフエロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩ィ匕ベンザルコニゥム）、芳香剤（例；パ-リン、 1一メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 8 0、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールァミン）、吸収促進剤（例；グリコーノレ酸ナトリゥム、ェデト酸ナトリゥム、カプリン酸ナトリゥム、ァシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、界面活性剤または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。こうした剤形とは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、膣座剤、尿道剤、舌下投与剤、バッカル剤、口腔内崩壊剤、咀嚼剤、トローチ、ゼリー状剤、ペースト剤、口腔粘膜パッチ剤、経口液剤（乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤）、ドロップ剤、吸入剤、注射剤、鼻腔投与剤（液剤、粉剤）、注射剤、外用剤（軟膏剤、クリーム剤、ゼリー状剤、ゲル剤）、貼付剤（テープ剤、パッチ剤、パップ剤等）、外用液剤、外用懸濁化剤、スプレー剤等があげられる。投与経路としては、経口または非経口（例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与、尿道内投与、神経周囲投与、経皮投与または口腔内粘膜、陰茎粘膜等の経粘膜吸収等）により患者に投与し得る。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、ェチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0 (TM) などがある。こうした組成物は、さらに前記の張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤または溶解補助剤などの添加剤である。これらは例えばメンプランフィルターによる濾過、殺菌剤の配合または紫外線照射などによって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁または懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶ィ匕処理を施してもよい。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸ェステル類、ショ糖脂肪酸エステル類など）を添加する方法、薬物と可溶化剤、例えば高分子（ポリエチレングリコール（P E G)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H PMC) 、ポリビニルピロリドン（PVP) などの水溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP) 、メタアクリル酸メチル一メタァクリル酸共重合体（オイドラギット L, S (TM) ；ローム、アンド、ハース社製）などの腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、 CK一、 ]3—あるいは γ—シクロデキストリン、ヒドロキシプロビルシクロデキストリンなどを用いて包接ィヒ合物を形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフ No. 1，生物化学利用能」永井恒司ら、ソフトサイエンス社、 78- 82頁、 1988年または「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル、 157— 159頁、 1983年などを参考に、目的とする薬物に応じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特開昭 5 6— 49314号、 FR2460667号）。

本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1日当たり経口で 0. lmg〜l 0 00 m g、好ましくは lmg〜300mg、非経口で 0. 01mg〜300mg、好ましくは 0. lmg〜： L 0 Omgであり、これを 1回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

なお、本発明の前記一般式（I) または（I) 一 aで表される化合物またはその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性を示さない。本発明化合物は、 PARP阻害剤および前記で例示した疾患の予防、治療剤として、単独で、または他の薬理活性成分と併用して投与することができる。かかる薬理活性成分とは、例えば公知の他の虚血性心疾患治療薬、例えば、血栓溶解剤、力ルシゥム拮抗薬、亜硝酸薬、ベータ遮断薬、抗血小板薬などが挙げられる。ここで併用とは、本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。《合成実施例》

次に、本発明をさらに詳しく説明するために合成実施例、参考例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

核磁気共鳴スぺクトル（NMR) の測定には、ジェオル J NM— EX270 ( J EOL J NM— EX 270) FT— NMR (データに *を表示、日本電子（株）製）またはジェオル J NM— LA300 (J EOL J NM— LA3 00) FT— NMR (日本電子（株）製）を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) の測定には、島津 LC— 1 0A ( (株）島津製作所製）を、それぞれ用いた。実施例 1

(3 R*, 7 R*) _ 7—アミノー 3— クロメン一3—ィル）一2， 3，

6, 7—テトラヒドロー 5Jf—ピリド [3, 2, 1— /ゾ] キナゾリン一 1—オン (化合物 1— 6— 1) および（3 ?*， 7 S*) —7—アミノー 3— （2Jf—クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 5 J—ピリド [3， 2, 1 - i 7'] キナゾリン _ 1一オン（化合物 1一 6— 2) の合成

く工程 1 > 3— (2—（メトキシカルポニル）フエ-ルァミノ）プロピオン酸（ィ匕合物 1— 1) の合成

2—ァミノ安息香酸メチル（302 g) およびアクリル酸（1 73 g) の水（3 00m l ) 懸濁液を、外温 90°Cにて 5時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、水を加え、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を 4.0 °Cにて 4時間減圧乾燥することによって、表題化合物（化合物 1一 1) (4 1 1 g) を淡褐色固体として得た。

く工程 2〉 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 4一ォキソキノリン一 8—力ルボン酸（化合物 1一 2) の合成

ポリリン酸（1 20 g) を外温 1 00°Cにて加温し、メカニカルスターラーで撹拌しつつ工程 1で得られた化合物 1一 1 (1 6. 8 g) を少量ずつ加えた。その後、外温 1 1 0— 1 1 5 °Cにて 4時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、氷冷し、反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール

(250m l ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (25m l ) を加え、 1 時間加熱還流した。反応液を放冷後、メタノールを減圧下留去し、残渣に 1規定塩酸を加え p Hを約 4に調整し、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を 40 °C にて 4時間減圧乾燥することによって、表題化合物（化合物 1一 2) (1 1. 1 g) を黄色固体として得た。

く工程 3 > 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 4一ォキソキノリン一 8—カルボン酸ァミド（化合物 1一 3 ) の合成

工程 2で得られた化合物 1— 2 (3. 5 0 g) 、塩ィ匕アンモニゥム（1. 96 g) およびべンゾトリァゾールー 1一ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート（BOP試薬）（8. 90 g) ( N, Λ"—ジメチルホルムアミド（24m l ) 懸濁液に、氷冷下にて、トリェチルァミン（8. 90 m l ) を加えた。反応液を室温にて 1時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え結晶化し、結晶をろ過し、水で洗浄した。結晶を 40 °Cにて 4時間減圧乾燥することによつて、表題化合物（ィ匕合物 1— 3) (3. 1 0 g) を黄色固体として得た。

く工程 4 > 1, 2、 3, 4—テトラヒドロ一 4ーメトキシィミノキノリン一 8— カルボン酸ァミド（化合物 1 -4) の合成

工程 3で得られた化合物 1 -3 (1 0. 0 g ) およびメトキシァミン塩酸塩 ( 8. 78 g) のエタノール（1 00m l ) 懸濁液に、室温にてピリジン（1 6. 6 g) を加え 2. 5時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下濃縮し、残渣に水（20 Oml ) を加え生じた結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を 40°Cにて 4時間減圧乾燥することによって、表題化合物（化合物 1一 4) (9. 80 g) を黄色固体として得た。

く工程 5〉 4—ァミノ一 1, 2, 3, 4—テドラヒドロキノリン一 8—カルボン酸ァミド塩酸塩（化合物 1一 5 ) の合成

工程 4で得られた化合物 1—4 (4. 00 g) のメタノール（40m l ) 懸濁液に、 1 0%P d— C (0. 40 g) 、 1 0% (w/w) 塩化水素一メタノール（2 Om l ) を加え、室温、常圧にて、 3日間水素添加した。反応液をセライトでろ過し、触媒をメタノール（20m l ) で洗浄し、ろ液と洗液を濃縮し、濃縮残渣に、メタノール：エーテル = 1 ： 2 (30m l ) を加え結晶化し、結晶をろ取することによって、表題化合物（化合物 1一 5 ) (2. 9 9 g) を淡黄色結晶として得た。く工程 6 > (3 R*, 7 ?*) 一 7—アミノー 3— （2 /—クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5if—ピリド [3, 2, 1— 2 ゾ] キナゾリン — 1一オン（ィ匕合物 1一 6— 1) および（3 ?*， 7 S*) 一 7—ァミノ一 3— （2 クロメン一 3—ィル）一2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 —ピリド [3， 2, 1 - 1 7'] キナゾリン一 1一オン（化合物 1— 6— 2) の合成

工程 5で得られた化合物 1一 5 (7. 00 g) およびクロメン _3—アルデヒド（4. 9 2 g) のメタノール（140m l ) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 58 _g) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩ィ匕メチレン：メタノール =9 7 ： 3〜9 0 : 1 0) で精製することによって、表題化合物（化合物 1— 6— 1) (2. 3 2 g) を淡黄色固体として、表題化合物（化合物 1— 6— 2) (4. 05 g) を淡黄色固体として得た。実施例 2

(3 R*, 7 R*) 一 7—アミノー 3— クロメンー 3—ィル）一 2， 3,

6, 7—テトラヒドロー 5 一ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン塩酸塩（化合物 2) の合成

実施例 1く工程 6 >で得られた化合物 1— 6— 1 (50mg) のメタノール（1 m l ) 懸濁液に、 4規定塩化水素一酢酸ェチル（3 9 μ 1 ) を加え、室温にて、 3 0分撹拌した。反応液にエーテル（2m l ) を加え結晶化し、結晶をろ取することによって、表題化合物（化合物 2) (35. 2mg) を白色結晶として得た。実施例 3 (一）一 (3 S, 7 S) — 7—アミノー 3— (2 クロメン一 3—ィル）一2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 5/ί—ピリド [3, 2， 1一ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 3— 1、保持時間 4. 8分）および（+ ) — （3 ？， 7 ?) — 7—ァミノー 3— （2/J—クロメンー3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 J 一ピリド [ 3， 2, 1一ゾ] キナゾリンー 1一オン（化合物 3— 2、保持時間 6. 4分）の合成

実施例 1く工程 6 >で得られた化合物 1一 6— 1 (1. 50 g) を HPLCにより光学分割し [CH I RALPAK™ AD—H (ダイセル化学工業（株）製、メタノール：ジ^チルァミン = 1 00 ： 0. 1) ]、表題ィヒ合物（化合物 3— 1) (0. 6 O g、保持時間 4. 8分、 9 9. 7 % e . e. ) を淡黄色結晶として、表題化合物（化合物 3— 2) (0. 60 g、保持時間 6. 4分、 98. 6 % e . e. ) を淡黄色結晶として得た。

化合物 3— 1 ： [ひ] _D ²⁶ = _ 1 7 5° (c l. 00、クロ口ホルム）

化合物 3— 2 ： [a] _D ²⁶ = + 1 7 1° (c l. 00、クロ口ホルム）実施例 4〜 1 6

実施例 4〜 1 6の化合物は、実施例 1 <工程 5 >で得られた化合物 1一 5および、市販のアルデヒドもしくは市販品から既存の方法で合成されたアルデヒドを用いて、実施例 1 <工程 6〉の方法に従って合成した。実施例 4

(3 R*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— (6—ブロモー 8—メトキシー 2Jf—クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 一ピリド [3, 2, 1 - i y] キナゾリン一 1一オン（化合物 4— 1) および（3 ?*， 7 5*) 一 7— アミノー 3— (6—プロモー 8—メトキシ一 2Jf—クロメン一 3—^ ル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 J/—ピリド [3， 2， 1一 /ゾ] キナゾリン一 1一オン (化合物 4一 2) 実施例 5 (3 R*, 7 R*) 一 7—ァミノ一 3— （8—プロモ一 6—クロ口一クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 Jf—ピリド [3 , 2， 1一 i /] キナゾリン一 1一オン（化合物 5— 1) および（3 ?*， 75*) — 7—ァミノ一 3— (8—ブロモ一6—クロロー 2 ークロメン一 3—ィル）一2, 3， 6 7—テトラヒドロー 5 /J—ピリド [3， 2, 1— 2 ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 5— 2 ) 実施例 6

(3R*, 7 R*) 一 7—アミノー 3— (6—ヒドロキシー 2 一クロメンー 3 一^ Tル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5JJ—ピリド [3， 2, 1一ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 6— 1) および（3 ?*， 7 S*) 一 7—ァミノ一 3 — (6—ヒドロキシ一 2 一クロメンー 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒド口一 5 J—ピリド [3, 2， 1— ゾ'] キナゾリン一 1—オン（化合物 6 _ 2) 実施例 7

(3i?*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— (8—メチルクロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 JJ—ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 7— 1) および（3 ?*， 7 S*) — 7—アミノー 3— （8 —メチル一 2JJ—クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5JJ— ピリド [3， 2, 1 - i /] キナゾリン一 1—オン（化合物 7— 2) 実施例 8

7 R*) — 7—アミノー 3— （8—フルオロー 2 f—クロメンー 3— ィル）一2， 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 ピリド [3, 2， 1ーゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 8— 1) および（3 ?*， 7 5*) — 7—アミノー 3— (8—フルオロー 2 一クロメン一 3—ィル）一2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 —ピリド [3， 2， 1 - i ] キナゾリン一 1—オン（化合物 8— 2) 実施例 9 (3 R*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— (8—エトキシ一 2 一クロメン一 3— ィル）一 2, 3， 6， 7—テトラヒドロー 5 ff—ピリド [3, 2， 1— ゾ] キナゾリンー 1一オン（化合物 9— 1) および（37?*, 7 5*) — 7—アミノー 3— (8—エトキシ一 2/J—クロメンー 3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5J/—ピリド [3, 2， 1 - 2 ] キナゾリン一 1一オン（化合物 9— 2) 実施例 1 0

(3 i?*, 7 R*) — 7—アミノー 3— （5—メトキシ一 2JJ—クロメン一 3— ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5JJ—ピリド [3, 2， 1一 'ゾ] キナゾリンー 1—オン（化合物 1 0— 1) および（3 ?*， 7 5*) 一 7—アミノー 3 — (5—メトキシ一 2 JJ—クロメン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ — —ピリド [3, 2, 1— ブ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 0— 2) 実施例 1 1

(3 i?*, 7 i?*) — 7—アミノー 3— （キノリン一 6—ィル）一2， 3， 6， 7—テトラヒドロ一 5 iJ—ピリド [3, 2, 1一 _?·メ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 1— 1) および（3 ?*， 75*) — 7—ァミノ一 3— （キノリン一 6—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 if—ピリド [3， 2， 1 - / y] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 1— 2) 実施例 1 2

(3 i?*, 7 i?*) — 7—ァミノ一3 _ ( 2 — 1一ベンゾチォピラン一 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 if—ピリド [3， 2， 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 2— 1) および（3 ?*， 7 5*) —7—アミノー 3— (2JJ— 1—ベンゾチォピラン一 3—ィル）一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 5 一ピリド [3， 2, 1 - y] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 2— 2) 実施例 1 3

(3 ?*， 7 ?*) — 7—アミノー 3— (7- UST, V—ジェチルァミノ）一2 一クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 —ピリド [3, 2， 1— ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 3— 1) および（3 ?*， 7 5*) 一 7—ァミノ一 3— (7- (TV, iV—ジェチルァミノ）一 27/—クロメンー 3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3, 2， 1— ゾ'] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 3— 2) 実施例 14

(3 R*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— (7- (ベンジルォキシ）一 2 —クロメン一 3—ィル） _2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 ピリド [3, 2， 1 - i ] キナゾリン一 1—オン（ィ匕合物 1 4— 1) および（3 ?*， 7 S*) —7— アミノー 3— (7- (ベンジルォキシ）一 2 一クロメンー 3—ィル） 2, 3,

6, 7—テトラヒドロ一 5 if—ピリド [3, 2， 1一ゾ'] キナゾリン一 1—オン

(化合物 14— 2) 、実施例 1 5

(3 i?*, 7 R*-) — 7—アミノー 3— （6—フルオロー —クロメンー 3— ィノレ）一2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 H—ピリド [ 3， 2, 1一ゾ] キナゾリンー 1—オン（化合物 1 5— 1) および（3 ?*， 7 5*) 一 7—ァミノ一 3 一（6—フルオロー 2 _クロメン _ 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ — 5iJ—ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 5— 2) 実施例 1 6

(3 i?*, 7 R*) 一 7—ァミノ一 3— (5—フルオロー 2 /—クロメン一 3— ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 一ピリド [3， 2, 1一ゾ] キナゾリンー 1一オン（化合物 1 6— 1) および（3 W*， 7 S*) —7—アミノー 3 一（5—フルオロー 2 /—クロメンー3—ィル）一2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 ーピリド [3， 2, 1— /ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 6— 2) 以下、本発明の実施例化合物ならびに実施例の中間工程の化合物の構造を表 1に示した。また、各実施例化合物ならびに中間工程の化合物の NMRデータを表 2に示した。 NMRは TMS (テトラメチルシラン）を内部標準として測定し p pmで表示した。また使用溶媒は以下のように、 CDC 1₃は重クロ口ホルム、 DMSO — d₆は重ジメチルスルホキシドを表し、各吸収線の多重度は、 sは一重線、ま二重線、 tは三重線、 qは四重線、 d dは二重線の二重線、 d d dは二重線の二重線の二重線、 mは多重線、 b r sは幅広い一重線、 b rは幅広いピークを示し、また、結合定数 (J) を Hzで表示した。

実施例 1の化合物 1—6 - 実施例 1の化合物 1一 6— 2

実施例 2 実施例 3の実施例 3の

化合物 3— 1 化合物 3— 2

実施例 4の化合物 4 - 1 実施例 4の化合物 4 -2

実施例 5の化合物 5 実施例 5の化合物 5 -2

実施例 6の化合物 6— · 実施例 6の化合物 6— 2

実施例 10の化合物 10— 1 実施例 10の化合物 10— 2

実施例 11の化合物 11一 1 実施例 11の化合物 11一 2 表 1 (その 3)

実施例 12の化合物 12—1 実施例 12の化合物 12— 2

実施例 13の化合物 13—1 実施例 13の化合物 13— 2

実施例 14の化合物 14一 2

実施例 15の化合物 15—1 実施例 15の化合物 15-2 表 1 (その 4)

実施例 16の化合物 16—1 実施例 16の化合物 16— 2

実施例 1工程 1の実施例 1工程 2の実施例 1工程 3の化合物 1—1 化合物 1一 2 化合物 1一 3

実施例 1工程 4の実施例 1工程 5の

化合物 1—4 化合物 1一 5

表 2 (その 2)

CDCI₃:7.85 (I H, dd, J=1, 8 Hz), 7.43-7.37 (I H, m), 7.39 (I H, d, J=2 Hz), 6.99 (1H, d, J=2 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8, 8 Hz), 6.49 (I H, s， 5.7

-2 ) 1 (I H, brs), 5.28 (1 H, s), 5.08-4.89 (2H, m), 4.09 - 4.00 (I H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.17-1.99 (1H， m), 1.97 - 1.80 (1H, m)

DMSO-d_e*:9.00 (1H,brs), 8.41-8.35 (1H, m), 7.57 - 7.48 (1H, m), 7.38-7.32 (1 H,-1 m), 6.70—6.43 (5H, m), 5.20-5.02 (1 H, m)， 4.53 (2H, s)， 3.91—3.83 (1 H, m), 3.25- 2.96 (2H, m), 2.00-1.67 (2H, m)

D SO-d₆*:9.03 (1H， brs), 8.38-8.30 (1 H, m), 7.61-7.52 (1 H, m), 7.47-7.38 (1 H,-2 m), 6.80 - 6.47 (5H, m), 5.22-5.14 (1 H, m), 4.67-4.52 (2H, m), 3.97 - 3.88 (IH, m), 3.22-3.03 (2H, m), 2.05-1.69 (2H, m)

ODGI₃*:7.83 (1 H, dd, J=2, 8Hz), 7.46-7.38 (IH, m), 7.06-6.98 (IH, m), 6.92— 6.75 (3H, m), 6.50 (1H, brs), 5.82 (1H, brs), 5.21 (1H, d, J=2Hz), 4.93-4.68 (2H, m),-1

4.07-3.98 (1 H, m)₍ 3.44-3.32 (1 H, m), 3.06-2.94 (1 H, m), 2.22-2.03 (IH. m), 2.15 (3H, s), 1.95-1.80 (1H, m)

CDCI₃*:7.86 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.42-7.35 (I H, m), 7.08 - 7.03 (IH, m), 6.95-6.77-2 (3H, m), 6.58 (1H, brs), 5.67 (IH, brs), 5.26 (1 H, s)， 5.00-4.77 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.27-3.03 (2H, m)， 2.19 (3H, s), 2.16-1.98 (IH, m), 1.95-1.82 (IH, m)

CDCI₃*:7.82 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.45-7.37 (1H, m), 7.02-6.91 (IH, m), 6.86-6.76 (3H, m), 6.56-6.49 (1H, m), 6.10 (1 H, brs), 5.23-5.18 (1 H, m), 4.95-4.75 (2H, m),-1

4.08-4.00 (I H, m), 3.47-3.33 (1 H, m), 3.08-2.95 (IH, m)， 2.19-2.03 (IH, m)_r 1.95- 1.82 (1H, m)

CDCI₃*:7.84 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.42-7.34 (I H, m), 7.06-6.93 (1H, m), 6.90-6.78-2 (3H, m), 6.63-6.57 (IH, m), 5.93 (IH, brs), 5.27 (IH, s), 5.04-4.84 (2H, m), 4.08- 4.00 (IH, m), 3.26-3.03 (2H, m), 2.14-1.98 (IH, m)， 1.95-1.82 (IH, m)

ODCI₃:7.82 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7.46-7.40 (I H, m)， 6.86-6.77 (3H, m), 6.67 (1H, dd, J=3, 6Hz), 6.53-6.49 (IH, m), 5.77 (IH, brs), 5.20 (1H, d, J=2Hz), 4.92-4.79-1

(2H, m), 4.07 (2H, q, J=7Hz), 4.05-3.98 (I H, m)， 3.44-3.33 (1H, m), 3.04-2.94 (1H, m), 2.18-2.07 (IH, m), 1.94-1.81 (IH, m), 1.43 (3H, t, J=7Hz)

CDCi₃:7.85 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7.41-7.35 (IH, m), 6.87-6.82 (3H, m), 6.70 (1H, dd, J=3, 6Hz), 6.61-6.57 (1H

-2 ， m). 5.63 (1H, brs), 5.27-5.24 (1H, m), 4.96-4.91 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (IH, t, J=4Hz), 3.28-3.19 (IH, m), 3.14-3.03 (IH, m), 2.12-1.98 (IH, m), 1.93-1.82 (I H. m), 1.46 (3H, t, J=7Hz)

CDG[₃*:7.83 (IH, dd, J=2， 8Hz), 7.47 - 7.40 (IH, m), 7.11 (IH, t, J=9Hz), 6.86 <1H, brs), 6.82 (1H, t, J=8Hz), 6.50-6.44 (2H, m), 5.67 (IH, brs), 5.24 (1 H, d, J=2Hz), -1

4.85-4.64 (2H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.41 - 3.29 (I H, m), 3.05-2.94 (IH, m), 2.21-2.06 (1H, m), 1.94-1.78 (1 H, m)

CDCI₃*:7.86 (IH, dd, J=2, 8Hz), 7.38 (IH, dd, J=Z, 8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 6.94 (I H, brs), 6.84 (1H, t, J=8Hz), 6.53-6.44 (2H, m), 5.63 (I H, brs), 5.29 (1H

-2 ， s)，

4.93-4.72 (2H, m), 4.02 (1H, t, J=4Hz), 3.85 (3H, s)， 3.25-3.15 (1 H, m), 3.13 - 3.02 (1H, m), 2.13-1.97 (1H, m), 1.93-1.79 (1 H, m)

CDCI₃:8.99 (IH, dd, J=2, 4Hz)， 8.25-8.09 (2H， m), 8.00-7.82 (3H, m), 7.48 (1H， dd, J=4, 8Hz), 7.41 (1H, dd, J=1, 7Hz), 6.89 (1 H, t, J=8Hz), 6.08 (1H, brs), 5.77 -1

(IH, s)， 4.07-3.96 (1H, m), 3.08—2.93 (1 H, m), 2.78-2.67 (1 H, m), 2.13 - 1.92 (IH, m), 1.86-1.68 (1H, m)

CDCI₃*:8.96 (IH, dd, J=2, 4Hz), 8.25-8.08 (2H, m), 7.99-7.80 (3H, m), 7.55-7.37 -2 (2H, m), 6.86 (IH, t, J=8Hz), 6.25 (1 H, brs), 5.75 (1 H, d, J=2 Hz), 4.05-3.97 (IH, m), 3.03-2.92 (2H, m), 2.15-1.95 (1 H, m), 1.88-1.73 (IH, m) 表 2 (その 3)

CDCI₃:7.82 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.47-7.37 (1H, m), 7.34 - 7.02 (4H, m), 6.80 (1H, t, J=8 Hz), 6.52 (1H

-1 ， s), 6.03 (1H， brs), 5.26 (1H, d, J=2 Hz), 4.01 (1H, dd, J=5, 7 Hz), 3.61-3.32 (3H, m), 3.07 - 2.90 (1H, m), 2.25-2.00 (1H, m), 1.97-1.77 (1H， m)

CDCI₃:7.84 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.37 (IH, dd, J=2, 8), 7.27-7.05 (4H, m), 6.82 (1H,-2 t, J=8 Hz), 6.59 (1H, s), 6.01 (1H, brs), 5.29 (IH, s), 4.03 (IH, t, J=4 Hz), 3.71 - 3.45 (2H, m), 3.37-3.22 (1H, m), 3.15-3.00 (IH, m)， 2.15-1.78 (2H, m)

CDCI₃:7.83 (IH, dd, J=2, 8 Hz), 7.47-7.41 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=9 Hz), 6.82 (1H_f t, J=8 Hz), 6.46 (1H, s), 6.22 (IH, dd, J=3, 9 Hz), 6.14 (IH, d, J=3 Hz), 5.69 (1H，-1 brs), 5.16 (IH, d, J=1 Hz), 4.86-4.63 (2H， m), 4.00 (IH, dd, J=5, 8 Hz), 3.41-3.25 (IH, m), 3.33 (4H, q, J=7 Hz), 3.02-2.90 (1H, m), 2.21—2.05 (1H, m), 1.93 - 1.79 (1H, m), 1.15 (6H, t, J=7 Hz)

CDCI₃:7.85 (1H， dd, J=2, 8 Hz), 7.40-7.32 (1H, m), 6.91 (IH, d, J=8 Hz), 6.83 (IH, t, J=8 Hz), 6.53 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 6.17 (IH, d, J=2 Hz), 5.65 (1H,-2 brs), 5.22 (IH, s), 4.92-4.72 (2H, m), 4.02 (IH, t, J=4 Hz), 3.34 (4H, q, J=7 Hz), 3.26 - 3.15 (IH, m), 3.09-2.95 (IH, m), 2.10-1.96 (1H, m), 1.93 - 1.80 (IH, m), 1.17 (6H, t, J=7 Hz)

CDOI₃*:7.82 (IH, d, J=8 Hz), 7.50-7.22 (6H， m), 6.94 (IH, d, J=8 Hz), 6.81 (1H, t, J=8 Hz), 6.60-6.40 (3H, m), 5.85 (1H, brs), 5.18 (IH, s), 5.03 (2H, s)， 4.83 (1H, d,-1

J=15 Hz), 4.70 (IH, d, J=15 Hz), 4.02 (IH, t, J=6 Hz), 3.43-3.29 (1H, m), 3.05- 2.91 (IH, m), 2.21-1.96 (1H, m), 1.95-1.79 (IH, m)

CDOI₃*:7.85 (IH, dd, J=2, 8 Hz), 7.50-7.22 (6H, m)， 6.97 (1H， d, J=8 Hz), 6.84 (IH, t, J=8 Hz), 6.61-6.45 (3H

-2 ， m)， 5.68 (IH, brs), 5.24 (IH, s), 5.05 (2H, s), 4.97- 4.73 (2H, m), 4.03 (1H， t, J=4 Hz), 3.25— 3.00 (2H, m), 2.13-1.96 (1H, m), 1.94- 1.81 (1H, m)

CDCI₃*:7.81 (IH, dd, J-2, 8 Hz), 7.40 (IH, d, J=6 Hz), 6.90—6.67 (4H, m), 6.46-1 (IH, s), 6.31 (IH, brs), 5.21 (IH, d， J=2Hz), 4.86-4.64 (2H, m), 4.08-3.98 (1H, m), 3.45-3.32 (1H, m), 3.08-2.94 (1H， m)， 2.18-2.02 (IH, m), 1.95-1.80 (IH, m)

CDCI₃*:7.85 (IH, dd, J=2, 8 Hz), 7.42 - 7.35 (IH, m), 6.93 - 6.73 (4H, m), 6.54 (1H,-2 s), 5.76 (IH, brs), 5.27 (IH, s)， 4.96-4.74 (2H， m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.23-3.05 (2H, m), 2.13 - 1.98 (IH, m), 1.95-1.82 (1H, m)

CDCI₃*:7.87-7.77 (IH, m)， 7.40 (IH, d， J=7 Hz), 7.16-7.02 (IH, m)， 6.80 (IH, t, J=8 Hz), 6.74 (IH, s), 6.70-6.54 (2H, m), 6.20 (IH, brs), 5.25 (IH, d， J=2Hz),-1

4.90 - 4.65 (2H, m), 4.07 - 3.97 (1H, m), 3.45-3.30 (IH, m), 3.08-2.94 (IH, m), 2.20- 2.02 (1H, m), 1.96-1.78 (IH, m)

CDCI₃*:7.84 (IH, dd, J-2, 8 Hz), 7.43-7.35 (1H, m), 7.19-7.07 (1H, m), 6.89-6.78-2 (2H, m), 6.72-6.59 (2H, m), 5.95 (1H, brs), 5.30 (IH, s), 5.00-4.75 (2H, m), 4.08 - 3.98 (1H, m), 3.25-3.04 (2H, m), 2.14-1.97 (1H, m)， 1.97-1.80 (IH, m) 《製剤実施例》

以下に本発明の医薬組成物の例を挙げる。ここで、化合物 IV [とは、式（—1) で示される本発明化合物およびその医薬として許容される塩（製薬学的に許容される塩）であり、詳細には実施例化合物から選択されるいずれかの化合物である。

(a) 錠剤（有効成分含量 lmg)

ィ匕合物 Ml. O g、乳糖 90. 0 g、カルボキシメチルセルロースナトリウム 5. 0 g、コーンスターチペースト（5%WZVペースト） 3. O gおよびステアリン酸マグネシウム 1. O gをそれぞれ秤量し、常法により打錠し、 l O Omgの錠剤とした。

(b) 錠剤（有効成分含量 1 Omg ,/^

化合物 Ml 0 g、乳糖 150 g、クロスカルメロースナトリウム 6. 0 g、コーンスターチペースト（5%W/Vペースト） 28. 5 g、ポリビニルピロリドン 2. 5 gおよぴステアリン酸マグネシウム 3 gをそれぞれ秤量し、常法により打錠し、 20 Omgの錠剤とした後、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶剤とした。

( c ) 力プセル剤（有効成分含量 50 m g )

ィ匕合物 Ml O O g、ラタト一ス 395. 5 gおよぴステアリン酸マグネシウム 4. 5 gをそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体を日本薬局方 N o . 1のハード力プセルに 250 m gずつ封入した。

(d) 注射剤（有効成分含量 0. lmgZmL)

化合物 M 0. 01 %W/V, リン酸ナトリゥム緩衝液 2. 3 %W/V_N クェン酸 0. 4 %W/V、マクロゴール 400 3. 5 %W/V、および注射用蒸留水を混合して溶液となし、 1 m Lずつ注射用ァンプルに封入して注射剤を作成した。

(e) 注射剤（有効成分含量 lmg ZmL)

化合物 M 0. 1 %W/V、リン酸ナトリウム緩衝液 2. 3 %W/ V、クェン酸 0. 4%WZV、マクロゴール 400 3. 5 %W/V、および注射用蒸留水を混合して溶液となし、 1 m Lずつ注射用ァンプルに封入して注射剤を作成した。産業上の利用可能性

本発明化合物は、ポリ（AD P—リボース）ポリメラーゼを阻害し、種々の虚血性疾患（脳、心臓、消化管、肝臓，腎臓、骨格筋、網膜、精巣等）、炎症性疾患

(炎症性腸疾患、肝炎、関節炎、慢性関節リゥマチ等）、神経変性疾患（錐体外路系障害、多発性脳硬化症、アルツハイマー病等）、筋ジストロフィー、糖尿病、ショック、頭部外傷、肝不全、腎不全、痛覚過敏等の予防および Zまたは治療剤として、また抗レト口ウィルス剤 (H I V等）ゃ抗癌療法の増感 ·副作用軽減剤として有用である。

Claims

下記式（I )

(式中、 R ¹は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 1一 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1一 4アルキル基、または、 1 _ 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1ー4アルコキシ基を表し、

nは、 0— 2の整数であり、

R ²は、水素原子、 C 1—6アルキル基、または C 2— 4アルケニル基を表し、 Lは、結合もしくは C 1ー6のアルキレンを表し、

A rは、窒素原子 ·硫黄原子 ·酸素原子から任意に選択されるへテロ原子を 1一 4個含んだ飽和もしくは不飽和の縮合 2環式 8— 1 2員複素環基を表し、これらの基はさらに A群より任意に選ばれる置換基で 1一 3個置換されていても良く

[A群：ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ォキソ基、 C 1一 4 のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基、カルボキシル基、 C 1 - 6のアルコキシカルボニル基、或いは、 A a群より任意に選ばれる置換基で 1 一 5個置換されていても良い C 1—6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1— 6アルキルチオ基、 C 2 _ 4アルケニル基、または飽和もしくは不飽和の含窒素 5 一 6員環基（A a群：ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、 C 1—4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1—4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いァミノ基、カルボキシル基、 C 1—4のアルコキシカルボニル基、アミジノ基、グァ二ジノ基または A b群より任意に選ばれる基で 1一 2置換されていてもよいフエニル基（Ab群：ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基）） ] 、

Xは、一（CHR⁴)—、一（C = NOR⁵)—または一（C = 0)—を表し、

R⁴は、一 NR⁶R⁷ (R⁶、 R ⁷は各々独立に、水素原子、 C 1一 6アルキル基または C 1-6アルキルカルボニル基であり、ここで当該アルキル基おょぴアルキルカルポニル基の水素原子は、フエニル基、ピペリジニル基もしくは C 1— 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよく、さらに、当該フエニル基おょぴピペリジニル基の水素原子は、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよレ、。 ) 、水酸基、 C 1— 6アルコキシ基または水素原子を表し、

R⁵は、水素原子または C 1-6アルキル基を表し、

Yは、イミノ基（_NH— ) またはメチレン基を表し、

Zは、メチレン基、エチレン基またはビニレン基（一 CH = CH—）を表し、これら Yおよび Zにおける水素原子は、ハロゲン原子、ニトロ基、 C 1—4のアルキル基、 C 1一 4のアルコキシ基、シァノ基、 C 1ー4のアルキル基もしくは C 1 ー4のアルコキシ基で 1ないし 2個置換されていても良いフヱニル基、 C 1一 4のアルキル基で 1ないし 2個置換されていても良いアミノ基で置換されていてもよい。 ) で表される化合物、またはその塩。

2. nが 0であり、且つ R ²が水素原子または C 1一 6アルキルであることを特徴とする、請求項 1に記載の化合物、またはその塩。

3. Xが一（CHR⁴)—であり、 R⁴が— NR⁶R⁷ (R⁶、 R⁷は各々独立に、水素原子または C 1—6アルキル基）であり、 Yがメチレン基であることを特徴とする、請求項 1または 2に記載の化合物、またはその塩。

4. 下記式（I ) 一 a

(式中、 R⁶、 R⁷および A rは請求項 1と同一の意味を表す。 ) で表される化合物またはその塩。

5. (3 R*, 7 R*) _ 7—ァミノ一3— ( 2 / /—クロメンー 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 ^—ピリド [ 3， 2 , 1 - / ] キナゾリン一 1— オン (化合物 1一 6 _ 1 ) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—ァミノ一 3— （2Jf—クロメン一3—ィル）一 2, 3,

6 , 7—テトラヒドロ一 5 Jf—ピリド [3， 2, 1— /ゾ] キナゾリン一 1一オン (化合物 1一 6— 2 ) ；

(3 i?*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (2//—クロメン _ 3—ィル）一 2， 3, 6 , 7—テトラヒドロ一 5 if—ピリド [3, 2, 1— ゾ'] キナゾリン一 1一オン塩酸塩（化合物 2) ；

(-) ― (3 S, 7 S) — 7—ァミノ一 3— ( 2 Jf—クロメン一 3—ィル）一2， 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 if—ピリド [3， 2, 1一ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 3— 1) ；

(+) — (3 R, 7 R) — 7—アミノー 3— (2/J—クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 i—ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 3— 2) ；

(3 i?*, 7 R*) ー7—アミノー 3— （6—プロモー 8—メトキシ一 2 一クロメンー 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 ¾ "—ピリド [3, 2， 1一 / /] キナゾリン一1—オン（化合物 4— 1) ；

(3 R*, 7 5*) —7—ァミノ一 3— (6—ブロモー 8—メトキシー 2 ^—クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3， 2, 1— y] キナゾリン一 1—オン（化合物 4一 2) ；

(3 R*, 7 R*) —7—アミノー 3— （8—ブロモ一6—クロロー 2Jf—クロメ . ン一 3—ィル）一 2, 3， 6， .7—テトラヒドロ一 5 J /—ピリド [3， 2, 1 - / ブ] キナゾリン一 1一オン（化合物 5— 1) ；

(3 R*, 7 S*) 一 7—アミノー 3— （8—プロモー 6—クロ口一 —クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 J/—ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 5— 2) ；

(3 R*, 7 R*) 一 7—アミノー 3— (6—ヒドロキシー 2JJ—クロメンー 3— ィル）一2, 3， 6， 7—テトラヒドロ一 5JJ—ピリド [3， 2, 1— キナゾリン一 1一オン（化合物 6— 1) ；

(3 R*, 7 S*) 一 7—ァミノ一 3— （6—ヒドロキシー 2 JJ—クロメン一 3— ィル）一2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 一ピリド [3, 2, 1— キナゾリン一 1一オン（化合物 6— 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (8—メチル一2 JJ—クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5JJ—ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン — 1一オン（化合物 7— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—ァミノ一 3— (8—メチル一2 i—クロメン一 3—ィル） —2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 f—ピリド [3， 2， 1一 /ゾ] キナゾリン — 1一オン（化合物 7— 2) ；

(3R*, 7 R*) —7—ァミノ一 3— （8—フルオロー 2_if—クロメン _ 3—ィル）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 J—ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 8— 1)

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— ( 8一フルォロ一 2 /J—クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロー 5 —ピリド [3, 2， 1一ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 8— 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— （8—エトキシー 2 JT—クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 5/ /—ピリド [3, 2， 1ーゾ] キナゾリン— 1一オン（化合物 9— 1) ；

(3 i?*, 7 S*) — 7—ァミノ一 3— （8—エトキシー 2iJ—クロメン一3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン— 1一オン（化合物 9— 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (5—メトキシ一 2/J—クロメンー 3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 /J—ピリド [3, 2, 1— 'ゾ] キナゾリン— 1一オン（化合物 1 0— 1) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— (5—メトキシー 2 Jf—クロメン一 3—ィル）一 2， 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3, 2， 1— ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 0— 2) ；

(3R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (キノリン一6—ィル）一2, 3, 6, 7 —テトラヒドロー 5 —ピリド [3， 2, 1— 7ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 1一 1 ) ；

(3 R*, 7 S*) — 7—アミノー 3— (キノリン一 6—ィル）一2, 3， 6， 7 ーテトラヒドロ一 5 —ピリド [3, 2， 1— ブ] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 1— 2) ；

(3 R*, 7 ?*) — 7—ァミノ一 3— （ 2 —ベンゾチォピラン一 3—ィル）

—2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 一ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 2— 1) ； (3 i?*, 7 5*) — 7—アミノー 3— （2 一 1—ベンゾチォピラン一 3—ィル） —2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5J—ピリド [3, 2, 1〜ゾ] キナゾリン — 1一オン（化合物 1 2— 2) ；

(3 R*, 7 R*) — 7—アミノー 3— (7- (N, V—ジェチルァミノ） — 2H 一クロメンー 3—ィル）一2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 5 /J—ピリド [3， 2 1 - i j] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 3— 1) ；

(3 R*, 7 S*) 一 7—アミノー 3— (7- (N, iV—ジェチルァミノ）一 2 H —クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー —ピリド [3， 2 1 - i y] キナゾリン一 1—オン（化合物 1 3— 2) ；

(3 R*, 7 R*) 一 7—アミノー 3— (7- (ベンジルォキシ）一 2 if—クロメン一 3—^ ノレ）一 2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 5 JJ—ピリド [3， 2， 1 - 7 ゾ] キナゾリン一 1—オン（化合物 14ー 1) ；

(3 i?*, 7 S*) ー7—アミノー 3— (7- (ベンジルォキシ）一 2 J—クロメン一 3—ィル）一2, 3, 6， 7—テトラヒドロ一 5 /J—ピリド [3， 2， 1 - 1 ブ] キナゾリン一 1—オン（化合物 14— 2) ；

(3 R*, 7 R*) —7—アミノー 3— (6—フルオロー 2 //—クロメン一 3—ィル）一 2， 3， 6， 7—テトラヒドロー 5 /J—ピリド [3， 2, 1— /ゾ] キナゾリン一 1一オン（化合物 1 5— 1) ；

(3R*, 7 S*) —7—ァミノ一 3— (6—フルオロー 2J /—クロメン一 3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロ一 5 J—ピリド [3， 2, 1— ゾ] キナゾリン一 1—オン（ィ匕令物 1 5— 2) ；

(37?*, 7 R*) — 7—ァミノ一 3— (5—フルオロー 2/—クロメン一3—ィル）一 2, 3， 6, 7—テトラヒドロー 5 一ピリド [3, 2, 1— ゾ] キナゾリン— 1一オン（化合物 1 6— 1) ；及ぴ

(3 R*, 7 5*) 一 7—ァミノ一 3— (5—フルオロー 2 /—クロメンー 3—ィル）一 2, 3, 6， 7—テトラヒドロー 5 Jf—ピリド [3, 2, 1— ゾ'] キナゾリン一 1一オン（化合物 16-2) から選ばれる化合物、またはその塩。

6. 請求項 1ないし 5のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。

7. 請求項 1ないし 5のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とするポリ（ADP— リボース）ポリメラーゼ阻害剤。

8 一請求項 1ないし 5のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩のゾくとも 1つを含有することを特徴とする PAR P活性が亢進しているとみられる疾患の予防及び/または治療剤。