CN111868060B - 二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下述通式(I)所示的二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法与应用，式中R1、R2、R3、m、n、环A和环B如说明书中所定义。本发明所述二氢吡啶并酞嗪酮衍生物具有良好的PARP抑制活性，可用于治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病。
Figure DDA0002677539050000011

Description

二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种能够抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的二氢吡啶 并酞嗪酮衍生物、其制备方法以及包含所述衍生物的药物组合物和该 衍生物在制备用于治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物 方面的应用。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶，也称聚(ADP-核糖)合成酶、聚ADP- 核糖基转移酶，普遍被称为PARP。PARP家族包括大约18种蛋白， 如PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚酶-1、端锚酶-2、穹状PARP、TiPARP 等。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断链的能力而参 与DNA损伤的信号传导(Biochem J(1999)342：249-268)。其参与多 种DNA相关的功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、细胞程序死亡、 DNA碱基切除修复、以及影响端粒长度和染色体稳定性(Nature Gen (1999)23：76-80)，这使PARP抑制剂成为用于多种疾病的目标。
例如，在经烷基化剂处理的细胞中，PARP抑制剂作用下可引起 DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Nature(1980)283：593-596；Radiat Res(1985)101：4-14)；放疗和很多化疗方法是通过诱发DNA损伤起 作用，使得PARP抑制剂可作为癌症治疗的化学和辐射敏化剂(US5032617，US5215738和US5041653)；PARP抑制剂可用于抗病 毒治疗和癌症治疗(WO91/18591)；BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺 癌的关联在本领域中已被充分认识(Exp ClinCancer Res(2002)21(suppl 3)：9-12)，BRCA1和/或BRCA2中突变的载体也处于卵巢、 前列腺和胰腺癌症的升高风险中，PARP抑制剂已被证实可用于 BRCA1和BRCA2缺陷肿瘤的特异性杀伤(Nature(2005)434：913-916 和917-921；Cancer Biol Ther(2005)4：934-936)；PARP抑制剂可用于 治疗神经性病症，例如中风、创伤和帕金森病；PARP抑制剂还显示出 用于治疗急性和慢性心肌病(Pharmacol Res(2005)52：34-43)；PARP 抑制剂可用于治疗某些血管病，脓毒性休克，缺血性损伤和神经毒性 (Biochim Biophys Acta(1989)1014：1-7；JClin Invest(1997)100：723-735)；PARP抑制剂可用于治疗炎性疾病(Pharmacol Res(2005)52： 72-82和83-92)，例如关节炎，痛风，炎性肠病等；PARP抑制剂能用 来治疗或预防自身免疫病，例如I型糖尿病和糖尿病并发症(Pharmacol Res(2005)52：60-71)；PARP抑制剂能用来治疗或预防逆转录病毒感 染(US5652260)、视网膜损伤(Curr Eye Res(2004)29：403)、皮肤 衰老和UV诱发的皮肤损伤(US5589483和Biochem Pharmacol(2002) 63：921)等。
目前已公开的小分子PARP抑制剂包括：WO 1999/59973公开的与 5元杂芳环稠合的酰胺取代的苯环、WO2001/85687公开的酰胺取代的 吲哚、WO2003/106430、WO2006/110816公开的酰胺取代的苯并咪唑、 EP0879820公开的酰胺取代的苯并噁唑、WO2008/84261公开的酰胺取 代的苯并吡唑、WO2010/17055公开的二氢吡啶并酞嗪酮等等。
已经上市的小分子PARP抑制剂包括WO2004/80976公开的 Olaparib、WO2000/42040公开的Rucaparib、以及WO2008/84261公开 的Niraparib，三者都用于治疗卵巢癌，具体结构如下，
Figure SMS_1
开发新的小分子PARP抑制剂，更有效的用于治疗通过抑制PARP 而改善的疾病，是人类所需。
发明内容
本发明提供了一类二氢吡啶并酞嗪酮衍生物、其药学上可接受的 盐或立体异构体，这类化合物具有良好的PARP抑制活性，能够用于 制备治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物。
本发明提供了如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体，
Figure SMS_2
式中：
环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮脂杂环基或 含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；
环B为芳基或芳杂环基；
R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、3～7元环烷基、-CN、-OH、-NO2或-NR5R6；
R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、 -NH2、卤素、氘、氘代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_3
Figure SMS_4
芳基或被1～ 3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤 素的取代基取代的芳基；
R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、 -OH、-NH2或卤素；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3。
本发明提供了式(I)化合物的制备方法。
本发明提供了中间体1，用于制备本发明化合物。
本发明提供了药物组合物，包括本发明式(I)化合物、其药学上 可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释 剂。
本发明提供本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体或其药物组合物在制备治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防血管疾病、脓毒性休 克、缺血性损伤、再灌注损伤、神经毒性、失血性休克、炎性疾病、 神经性疾病、多发性硬化症、糖尿病继发效应、心血管手术后细胞毒性的急性治疗、视网膜损伤、皮肤衰老或UV诱发的皮肤损伤的药物 中的应用。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用， 所述药物与电离辐射、一种或多种化疗药物或其组合组合施用。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用， 所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降 低或废除的利用同源重组(HR)修复DNA双链断裂(DSB)的能力。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用， 所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降 低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力，例如所述癌细胞具有 BRCA1或BRCA2缺失表型。
本发明还提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防同源重组(HR)依赖性 DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用。
本发明进一步提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐 或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防同源重组(HR)依 赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用，所述 癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或 废除的利用HR修复DNA DSB的能力。
本发明进一步提供了本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐 或立体异构体或其药物组合物在制备用于治疗或预防同源重组(HR)依 赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或 废除的利用HR修复DNA DSB的能力，例如所述癌细胞具有BRCA1 或BRCA2缺失表型。
本发明所述癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫 颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈 癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、肠肿瘤、胶质母细胞瘤、 淋巴瘤或黑色素瘤。
本发明提供了一种治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的 方法，所述方法包括对需要的患者施用有效量的本发明式(I)化合物、 其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防血管疾病、脓毒性休克、缺血性 损伤、再灌注损伤、神经毒性、失血性休克、炎性疾病、神经性疾病、 多发性硬化症、糖尿病继发效应、心血管手术后细胞毒性的急性治疗、 视网膜损伤、皮肤衰老或UV诱发的皮肤损伤的方法，所述方法包括对需要的患者施用有效量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的 盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需 要的患者施用有效量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或 立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述癌症包含一种 或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR 修复DNA DSB的能力，所述方法包括对需要的患者施用有效量的本发 明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述癌症包含一种 或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR 修复DNA DSB的能力，例如所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失 表型，所述方法包括对需要的患者施用有效量的本发明式(I)化合物、 其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种通过与电离辐射、一种或多种化疗药物或其 组合组合施用来治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要的患者 施用有效量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防同源重组(HR)依赖性DNA双链 断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法，所述方法包括对需要的患者施 用有效量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体 或式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗或预防同源重组(HR)依赖性DNA双链 断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法，所述癌症包含一种或多种癌细 胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力，所述方法包括对需要的患者施用有效量的本发明式(I) 化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组 合物。
本发明还提供了一种治疗或预防同源重组(HR)依赖性DNA双链 断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法，所述癌症包含一种或多种癌细 胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力，例如所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型，所述 方法包括对需要的患者施用有效量的本发明式(I)化合物、其药学上 可接受的盐或立体异构体或式(I)化合物的药物组合物。
本发明更进一步提供了一种治疗或预防具有BRCA1或BRCA2缺 失表型的癌细胞的癌症的方法，所述方法包括对需要的患者施用有效 量的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或式(I) 化合物的药物组合物。
本发明所述的相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力的癌细胞，缺乏一种或多种表型的HR依赖性DNA DSB 修复活性，所述表型选自：ATM(NM-000051)，RAD51(NM-002875)， RAD51L1(NM-002877)，RAD51C(NM-002876)，RAD51L3(NM-002878)，DMCl(NM-007068)，XRCC2(NM7005431)，XRCC3(NM-005432)， RAD52(NM-002879)，RAD54L(NM-003579)，RAD54B(NM-012415)， BRCA1(NM-007295)，BRCA2(NM-000059)，RAD5O(NM-005732)， MREI1A(NM-005590)，NBSl(NM-002485)，ADPRT(PARP-1)， ADPRTL2(PARP02)，CTPS，RPA，RPA1，RPA2，RPA3，XPD，ERCC1， XPF，MMS19，RAD51，RAD51p，RAD51C，RAD51D，PTEN，DMC1， XRCCR，XRCC3，BRCA1，BRCA2，RAD52，RAD54，RAD50，MRE11，NB51，WRN，BLMKU70，RU80，ATM，ATRCHK1，CHK2， FANCA，FANCB，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF， FANCG，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG， RAD1和RAD9。
在本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体的一 个优选实施方案中，所述化合物为式(II)化合物，
Figure SMS_5
式中：
环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮脂杂环基或 含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；
环B为芳基或芳杂环基；
R1选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、3～7元环烷基、-CN、-OH、-NO2或-NR5R6；
R5、R6各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、 -NH2、卤素、氘、氘代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_6
Figure SMS_7
芳基或被1～ 3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤 素的取代基取代的芳基；
R3各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、 -OH、-NH2或卤素；
q为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体的一个优选实施方案中，R1选自氢、C1-C6烷基或卤素，更优选为 卤素。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环B为苯基或吡啶基，R3各自独立地选 自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素，m 为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环B为苯基或吡啶基，R3为卤素，m 为1或2。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环B为苯基，R3为卤素，m为1或2。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环 杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂 环基、含氮螺环脂杂环基、含氮桥环脂杂环基、含氮螺环稠环脂杂环 基或含氮桥环螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母 核相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_8
Figure SMS_9
芳基或被1～3个选自C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代 的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环 杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂 环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核 相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_10
Figure SMS_11
芳基或被1～3个选自C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代 的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环 杂原子的具有4至7个环原子的含氮单环脂杂环基、具有7至10个环 原子的含氮稠环脂杂环基、具有7至10个环原子的含氮桥环稠环脂杂环基或具有7至11个环原子的含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与 二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环 烷基、
Figure SMS_12
芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、 -NH2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3 或4。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的 环杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂 杂环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母 核相连，所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环 脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自
Figure SMS_13
Figure SMS_14
/>
Figure SMS_15
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂 杂环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母 核相连，所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自
Figure SMS_16
Figure SMS_17
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的 环杂原子的含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基或含氮螺环脂杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母 核相连，所述含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基选自
Figure SMS_18
/>
Figure SMS_19
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_20
苯基或被1～3个选自 C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代的苯基，q为0、1或2， n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代 C1-C6烷基、-NH2、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_21
Figure SMS_22
或苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C4烷基、卤代 C1-C4烷基、-NH2、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_23
Figure SMS_24
或苯基，q为0、1或2，n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环 杂原子的含氮单环芳杂环基或含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子与 二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环 烷基、
Figure SMS_25
芳基或被1～3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、 -NH2或卤素的取代基取代的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3 或4。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的具有5至6个环原子的含氮单环芳杂环基或具有8至10个环 原子的含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核 相连；其中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-NH2、卤素、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure SMS_26
Figure SMS_27
芳基或被1～3个选自C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-OH、-NH2或卤素的取代基取代 的芳基，q为0、1、2或3，n为0、1、2、3或4。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的 环杂原子的含氮单环芳杂环基或含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子 与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳 杂环基选自
Figure SMS_28
Figure SMS_29
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，环A为含有1～5个选自N、O或S的 环杂原子的含氮单环芳杂环基或含氮稠环芳杂环基，通过环上N原子 与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，所述含氮单环芳杂环基、含氮稠环芳 杂环基选自
Figure SMS_30
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、-NH2、卤素或苯基，q为0、1 或2，n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代 C1-C6烷基或-NH2，n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个更优选实施方案中，R2各自独立地选自C1-C4烷基、卤代 C1-C4烷基或-NH2，n为0、1、2或3。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个实施方案中，环A为含有1、2、3、4或5个选自N、O或 S的环杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与二 氢吡啶并酞嗪酮母核相连。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1～4个选自N、O或S的环 杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与二氢吡啶 并酞嗪酮母核相连。
在本发明式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐或立体异 构体的一个优选实施方案中，环A为含有1、2、3或4个选自N、O 或S的环杂原子的含氮脂杂环基或含氮芳杂环基，通过环上N原子与 二氢吡啶并酞嗪酮母核相连。
在本发明中，具体优选的通式(I)或(II)化合物、其药学上可 接受的盐或立体异构体，包括如下：
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡 嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9-二氢-2H-吡 啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮-2- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H) -二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5-羟基六氢异吲哚-1，3(2H)- 二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡 啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑 -1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡 啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物 -2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(2，4-二氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4，5-咪唑啉三酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丁基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(氮杂环丁-3-基)-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(哌啶-4-基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-1-氧代-3-硫代四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-2(3H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-环丙基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(7-氧代-5-硫代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-6- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，4，4-三甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-亚甲基-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H) -二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4]辛-5-烯 -7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯 -6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4，4-三甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-5-氧代-4，5-二氢-阴-咪唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二 氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4] 辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4] 辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4] 庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4] 庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
本发明还提供制备通式(II)化合物的方法，它包括以下步骤：
Figure SMS_31
其中，环A、环B、R1、R2、R3、m、n与上述通式(II)中的含义相 同。
原料(a)经酯化反应得到化合物(b)；化合物(b)与三丁基(1- 乙氧基乙烯基)锡在催化剂作用下反应得到化合物(c)；化合物(c) 经还原水解得到化合物(d)；化合物(d)与化合物(e)经缩合反应 得到化合物(f)；化合物(f)经关环反应得到化合物(g)；化合物 (g)经Boc保护得到化合物(h)；在碱存在下化合物(h)与三氟甲 磺酸叔丁基二甲硅烷酯反应得到化合物(i)；化合物(i)被氧化得到 化合物(j)；化合物(j)与水合肼经成环反应得到化合物(k)；化 合物(k)脱保护得到化合物(1)；化合物(1)经氯化反应得到中间 体1；中间体1与
Figure SMS_32
进行取代反应得到化合物(m)；化合物 (m)脱除Boc保护基得到式(II)化合物。
在本发明上述通式(II)化合物的制备方法中，化合物(b)反应得到化合物(c)是在催化剂的存在下进行，所述催化剂包括但不限于 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯等；还原水解化 合物(c)得到化合物(d)步骤中使用的还原剂包括铁粉；化合物(d) 与化合物(e)的缩合反应是在酸存在下进行，所述酸包括但不限于L- 脯氨酸、乙酸等；化合物(f)的关环反应是在碱存在下进行，所述碱 包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾 等；在碱存在下化合物(h)反应得到化合物(i)，其中所述碱包括但 不限于六甲基二硅基氨基锂、钠氢、二异丙基氨基锂等；氧化化合物 (i)的氧化剂包括但不限于间氯过氧苯甲酸；化合物(k)的脱保护反 应是在四丁基氟化铵的存在下进行；化合物(l)的氯化反应中所用的 氯化试剂包括但不限于甲磺酰氯、氯化亚砜等；中间体1与
Figure SMS_33
的取代反应是在碱存在下进行，所述碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸氢钾等；上述Boc保护反应和脱Boc保护反应，都是在常规条件下进行。
本发明还提供另一种制备通式(II)化合物的方法，它包括以下步 骤：
Figure SMS_34
其中，环A、环B、R1、R2、R3、m、n与上述通式(II)中的含义相 同。
中间体1与水合肼进行取代反应得到化合物(s)；化合物(s)经成环反应得到化合物(m)；化合物(m)脱Boc保护基得到式(II) 化合物。
在本发明上述通式(II)化合物的制备方法中，化合物(s)与相 应的反应原料经常规方法成环反应得到化合物(m)；化合物(m)脱 Boc保护基是在常规条件下进行。
本发明还提供另一种制备通式(II)化合物的方法，它包括以下步 骤：
Figure SMS_35
其中，环A、环B、R1、R2、R3、m、n与上述通式(II)中的含义相 同。
中间体1与叠氮化钠经取代反应得到化合物(n)；化合物(n) 在催化剂作用下经氢化还原得到化合物(o)；化合物(o)在碱存在 下与硫光气反应得到化合物(p)；化合物(p)经成环反应得到化合 物(m)；化合物(m)脱Boc保护基得到式(II)化合物。
在本发明上述通式(II)化合物的制备方法中，催化氢化还原化合 物(n)所用的催化剂包括但不限于钯碳、二氧化铂；化合物(o)在碱存在下与硫光气反应得到化合物(p)的步骤中所用的碱包括但不限 于三乙胺、二异丙基乙胺等；化合物(p)与相应的反应原料经常规方 法成环反应得到化合物(m)；化合物(m)脱Boc保护是在常规条件 下进行。
本发明还提供了如下式结构的中间体1化合物，
Figure SMS_36
其中，R1为卤素，环B为苯基，R3为卤素，m为1或2。
在本发明中，所用试剂的缩写分别表示：
-BOC 叔丁氧羰基
-TBS 叔丁基二甲基硅基
Tris-HCl 三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸
DMSO 二甲基亚砜
在本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴， 更优选氟。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指含有1～6个碳原子的直链或支 链烃，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基戊基、2， 2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基；优选“C1-C4烷基”，包括但不限于 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；更优 选甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的烷氧基， 包括但不限于，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；优选“C1-C4烷 氧基”，C1-C4烷氧基是指具有1至4个碳原子的烷氧基，包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基和叔丁氧基，更优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧 基。
在本发明中，“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个卤素，优选一 至五个卤原子取代的如本文定义的“C1-C6烷基”；优选“卤代C1-C4烷基”，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙 基等，更优选三氟甲基和三氟乙基。
在本发明中，“烯基”是指烃基团衍生出的单价基，“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳双键的烯基，包括但不 限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯及类 似基团。
在本发明中，“炔基”是指烃基团衍生出的单价基，“C2-C6炔基” 是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳三键的炔基，包括但不 限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及类似基团。
在本发明中，“氘代C1-C6烷基”是指被一个或多个氘原子取代的 如本文定义的“C1-C6烷基”，包括但不限于-CD3、-CH2CD3、-C2D5、 -C3D7、-CD(CD3)2、-CH2 CH2CD3等，优选-CD3。
在本发明中，“杂原子”指除碳或氢之外的原子。“杂原子”通常 独立地选自N、O、S或P，但不限于这些原子。在存在两个或更多个 杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子彼此相同，或两个或更多 个杂原子中的一些或全部彼此不相同。
在本发明中，“环”是指任何共价闭合的结构，包括全是碳原子 的环(如芳基和环烷基)和含杂原子的环(如芳杂环基和脂杂环基)，或包 括单环、稠环、桥环和螺环等。
在本发明中，“稠环”是指其中两环共用两直接相连的环原子形 成的环基，它可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，形成环 的原子可包括一个或多个环杂原子。“稠环”包括稠环双环基和稠环 多环基。在本发明一些实施方案中，稠环含有一个或多个羰基、硫代 羰基或砜基，例如，含有氧或硫的基团。“稠环双环基”举例包括但不限于萘基、喹啉基、吲哚基、
Figure SMS_37
Figure SMS_38
Figure SMS_39
“稠环多环基”举例包括但不限于蒽 基和菲基。
在本发明中，“桥环”是指其中两环共用三个或以上环原子形成 的环基，它可以是饱和的或部分不饱和的，形成环的原子可包括一个 或多个环杂原子。“桥环”包括桥环双环基和桥环多环基。在本发明 一些实施方案中，桥环含有一个或多个羰基、硫代羰基或砜基，例如， 含有氧或硫的基团。“桥环双环基”举例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷 基、二环[3.2.1]辛烷基、
Figure SMS_40
“桥环多环基”举例包括但不限于金刚烷基。
在本发明中，“螺环”是指其中两环共用一个环原子形成的环基， 它可以是饱和的或部分不饱和的，形成环的原子可包括一个或多个环 杂原子。螺环中两环共用的环原子为螺原子，按螺原子数分类包括单 螺环、二螺环、多螺环等。在本发明一些实施方案中，螺环含有一个 或多个羰基、硫代羰基或砜基，例如，含有氧或硫的基团。“单螺环”举例包括但不限于1-甲基螺[4.5]癸烷基、
Figure SMS_41
Figure SMS_42
Figure SMS_43
Figure SMS_44
“二螺环”举 例包括但不限于二螺[5.2.5.2]十六烷基；“多螺环”举例包括但不限于三螺[2.2.2.29.26.23]十六烷基。
在本发明中，“环原子”是指形成环的原子，包括但不限于C、N、 O、P和S；“环杂原子”是指除C原子之外的环原子，包括但不限于 N、O、P和S。在本发明中，所述“环上N原子”是指形成环的环原 子N原子。
在本发明中，“环烷基”是指饱和或部分不饱和的脂肪族碳环基 团，包括单环、双环和多环环烷基，或包括单环环烷基、稠环环烷基、 桥环环烷基和螺环环烷基等。单环环烷基举例包括但不限于环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、 环戊烯基、环己烯基和环庚烯基；双环环烷基举例包括但不限于
Figure SMS_46
/>
Figure SMS_48
二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷 基、
Figure SMS_51
1-甲基螺[4.5]癸烷基、/>
Figure SMS_47
Figure SMS_49
多环环烷基举例包括但不限于金刚烷基；稠环环烷基举例包括但不限于
Figure SMS_50
桥环环烷基举例 包括但不限于二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基、金刚烷基和/>
Figure SMS_52
螺环环烷基举例包括但不限于1-甲基螺[4.5]癸烷基、二螺[5.2.5.2]十六 烷基、
Figure SMS_45
优选含有3至7个 环原子的“3～7元环烷基”，所述“3～7元环烷基”包括但不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环 戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在本发明中，“脂杂环基”是指其中形成环的一个或多个原子是 杂原子的非芳香环基。“脂杂环基”包括含有一个或多个选自N、S或 O的环杂原子的饱和或部分不饱和的“单环脂杂环基”，其具有3至8 个环原子，优选具有4至7个环原子；含有一个或多个选自N、S或O的环杂原子的饱和或部分不饱和的“稠环脂杂环基”，其具有5至18 个环原子，优选具有7至16个环原子，更优选具有7至10个环原子； 含有一个或多个选自N、S或O的环杂原子的饱和或部分不饱和的带 桥环的稠环脂杂环基即“桥环稠环脂杂环基”，其具有6至20个环原 子，优选具有6至12个环原子，更优选具有7至10个环原子；含有 一个或多个选自N、S或O的环杂原子的饱和或部分不饱和的“螺环脂杂环基”，其具有5至21个环原子，优选具有5至12个环原子， 更优选具有7至11个环原子；含有一个或多个选自N、S或O的环杂 原子的饱和或部分不饱和的“桥环脂杂环基”，其具有5至12个环原 子，优选具有6至10个环原子；含有一个或多个选自N、S或O的环 杂原子的饱和或部分不饱和的带螺环的稠环脂杂环基即“螺环稠环脂 杂环基”，其具有7至22个环原子，优选具有9至18个环原子，更 优选具有9至14个环原子；和含有一个或多个选自N、S或O的环杂 原子的饱和或部分不饱和的带桥环的螺环脂杂环基即“桥环螺环脂杂环基”，其具有7至22个环原子，优选具有8至16个环原子。在本 发明一些实施方案中，脂杂环基、单环脂杂环基、稠环脂杂环基、桥 环稠环脂杂环基、螺环脂杂环基、桥环脂杂环基、螺环稠环脂杂环基 或桥环螺环脂杂环基含有一个或多个羰基、硫代羰基或砜基，例如， 含有氧或硫的基团。“单环脂杂环基”举例包括但不限于四氢吡喃基、二氢吡喃基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、哌啶基、1，3-二噁烷基、1，4- 二噁烷基、哌嗪基、1，3-氧硫杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4- 氧硫杂环己烷基、马来酰亚胺基、硫代巴比妥酸基、二氧代哌嗪基、 二氢尿嘧啶基、三噁烷基、六氢-1，3，5-三嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯啉酮基、吡唑啉基、咪唑啉基、1，3-二氧杂环戊 烯基、1，3-二氧戊烷基、1，3-二硫杂环戊烯基、噁唑啉基、噻唑啉基、 1，3-氧硫杂环戊烷基、
Figure SMS_54
Figure SMS_59
Figure SMS_64
“稠环脂 杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_56
Figure SMS_57
Figure SMS_62
“桥环稠环脂杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_66
Figure SMS_53
“螺环脂杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_58
/>
Figure SMS_61
Figure SMS_67
“桥环脂杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_55
Figure SMS_60
“螺环稠环脂杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_63
“桥 环螺环脂杂环基”举例包括但不限于/>
Figure SMS_65
在本发明中，“含氮脂杂环基”是指至少一个环原子为N原子的 上述“脂杂环基”，含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含 有1、2、3、4个)选自N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二 氢吡啶并酞嗪酮母核相连，包括含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环 基、含氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基、含氮桥环脂杂环基、 含氮螺环稠环脂杂环基和含氮桥环螺环脂杂环基。在本发明一些实施 方案中，含氮脂杂环基、含氮单环脂杂环基、含氮稠环脂杂环基、含 氮桥环稠环脂杂环基、含氮螺环脂杂环基、含氮桥环脂杂环基、含氮 螺环稠环脂杂环基或含氮桥环螺环脂杂环基含有一个或多个羰基、硫代羰基或砜基，例如，含有氧或硫的基团。所述“含氮单环脂杂环基” 是指至少一个环原子为N原子的上述“单环脂杂环基”，含有1～5个 (即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3个)选自N、O或S 的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，具有3 至8个环原子，优选具有4至7个环原子，具体举例包括但不限于哌 啶基、咪唑啉基、
Figure SMS_69
Figure SMS_75
Figure SMS_77
“含氮稠环脂杂环 基”是指至少一个环原子为N原子的上述“稠环脂杂环基”，含有1～ 5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3、4个)选自N、 O或S的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连， 具有5至18个环原子，优选具有7至10个环原子，具体举例包括但 不限于
Figure SMS_70
Figure SMS_73
Figure SMS_78
“含氮桥环稠环脂杂环基”是指至少一个环原子为N原 子的上述“桥环稠环脂杂环基”，含有1～5个(即含有1、2、3、4、 5个，优选含有1、2、3个)选自N、O或S的环杂原子，通过环上N 原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，具有6至20个环原子，优选具有 7至10个环原子，具体举例包括但不限于/>
Figure SMS_80
Figure SMS_68
“含氮螺环脂杂环基” 是指至少一个环原子为N原子的上述“螺环脂杂环基”，含有1～5个 (即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3个)选自N、O或S 的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，具有5至21个环原子，优选具有7至11个环原子，具体举例包括但不限于
Figure SMS_72
Figure SMS_79
Figure SMS_81
“含氮桥环脂杂环基”是指至少一个环原子为N原子的上 述“桥环脂杂环基”，含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选 含有1、2、3个)选自N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二 氢吡啶并酞嗪酮母核相连，具有5至12个环原子，优选具有6至10 个环原子，具体举例包括但不限于/>
Figure SMS_71
“含氮螺环稠环 脂杂环基”是指至少一个环原子为N原子的上述“螺环稠环脂杂环基”， 含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3、4个) 选自N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母 核相连，具有7至22个环原子，优选具有9至14个环原子，具体举 例包括但不限于/>
Figure SMS_74
“含氮桥环螺环脂杂环基”是指至少一 个环原子为N原子的上述“桥环螺环脂杂环基”，含有1～5个(即含 有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3个)选自N、O或S的环杂 原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连，具有7至22个 环原子，优选具有8至16个环原子，具体举例包括但不限于/>
Figure SMS_76
在本发明中，“芳基”是指芳香族环烃基，具有一或多个芳香环， 包括单环芳基和稠环芳基，具体的“单环芳基”包括苯基，“稠环芳 基”包括但不限于萘基、蒽基、菲基，优选环碳原子数为6至14个，更优选为6至10个的芳基，如苯基和萘基，更优选苯基。
在本发明中，“芳杂环基”是指含有一个或多个选自N、S或O的环杂原子的芳香性环基，包括单环芳杂环基和单环芳杂环基与单环 芳杂环基、单环芳杂环基与芳基稠合而成的稠环芳杂环基，单环芳杂 环基具有5至6个环原子，稠环芳杂环基具有8至14个环原子。所述“单环芳杂环基”具体包括但不限于呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻 唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒 嗪基、吡嗪基、
Figure SMS_82
优 选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、/>
Figure SMS_83
Figure SMS_84
所述“稠环芳杂环基”具体包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻 吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、 喹唑啉基、吲哚啉-2-酮基、/>
Figure SMS_85
Figure SMS_86
优选/>
Figure SMS_87
本发明中，“含氮芳杂环基”是指至少一个环原子为N原子的上 述“芳杂环基”，含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含有 1、2、3、4个)选自N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二氢 吡啶并酞嗪酮母核相连，包括含氮单环芳杂环基和含氮稠环芳杂环基。 所述“含氮单环芳杂环基”是指至少一个环原子为N原子的上述“单环芳杂环基”，含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、 2、3个)选自N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并 酞嗪酮母核相连，具有5至6个环原子，具体举例包括但不限于
Figure SMS_88
Figure SMS_89
优选/>
Figure SMS_90
“含氮稠环芳杂环基”是由上述“含氮单环芳杂环基”与上述“单环 芳杂环基”或上述“含氮单环芳杂环基”与上述“芳基”稠合而成， 含有1～5个(即含有1、2、3、4、5个，优选含有1、2、3个)选自 N、O或S的环杂原子，通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相 连，具有8至14个环原子，优选具有8至10个环原子，具体举例包 括但不限于
Figure SMS_91
优选/>
Figure SMS_92
在本发明中，“单环”包括“单环环烷基”、“单环芳基”、“单 环脂杂环基”和“单环芳杂环基”。
在本发明中，“环A为含有1～5个选自N、O或S的环杂原子的 含氮脂杂环基或含氮芳杂环基”中所述的“1～5个”包括1、2、3、4 或5个，优选1、2、3或4个。
在本发明中，“x至y个环原子”是指x和y之间的所有自然数个 环原子，且包括x和y，其中x和y是任意自然数且x小于y，例如“3 至8个环原子”是指3、4、5、6、7、8个环原子。
在本发明中，“二氢吡啶并酞嗪酮母核”为如下结构，
Figure SMS_93
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可 接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述 酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化 的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来 制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、 碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖 酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机 碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子 形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐， 如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物作为立体异构体存在， 其中存在不对称或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代 基构型被命名为(R)或(S)。本文描述的实施方案特别包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括消旋体、对映异构体、非对映异构体 以及对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，化合 物的各立体异构体从含有不对称或手性中心的商业原料合成制备，或 通过制备外消旋混合物，然后拆分而制备。拆分方法例如：(1)将对映 异构体的混合物与手性助剂结合，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，从助剂中释放光学纯的产品；或(2)在手性色谱柱上 直接分离光学对映异构体的混合物。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体可以通 过任何方便的给药途径施用给治疗对象，可以是全身/外周或在所希望 的作用部位施用，包括但不限于，经口服(例如摄食)、局部(包括 例如透皮、鼻内、眼部、口腔和舌下)、肺部(例如利用气溶胶经口 或鼻的吸入或吹入治疗)、直肠、阴道、肠道外(例如注射，包括皮 下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊椎内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)， 以及植入贮库剂(例如皮下或肌内植入)。
治疗对象可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动 物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例 如狗)、灵长目动物、类人猿(如猴或无尾猿)、猴(如狨猴、狒狒)、无尾 猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
本发明所述的药物组合物，包含本发明式(I)化合物、其药学上 可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂等。本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体可以 按照标准的药学操作，与可药用的载体、赋形剂、稀释剂等混合制备 得到相应的药物组合物，施用给哺乳动物包括人类。
本发明所述载体、赋形剂和稀释剂指的是对有机体不引起明显的 刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性的性质的药物组合物中的非 活性成分，具体包括但不限于水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨 糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、凝胶、藻酸盐、硅 酸钙、磷酸钙、纤维素、水性糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、 橄榄油、大豆油等各种油以及其混合物。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或其药 物组合物可制成制剂施用给哺乳动物包括人类。可以以单位剂型方便 地提供该制剂，并优选通过制药领域熟知的方法制备该制剂。这类方 法包括将本发明化合物与组成一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。通常，将本发明式(I)化合物与液体载体或精细分割的固体载体或两 种载体密切联合，从而制备制剂，然后根据需要使产品成形。制剂可 以是液体、溶液、悬浮液、乳剂、酏剂、糖浆、片剂、锭剂、颗粒剂、 粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、 凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气雾剂形式。
适合于口服(例如摄食)的制剂包括片剂、胶囊剂、扁囊剂、粉 剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂、大丸剂、药糖剂或糊剂等。
适于口服给药的片剂可以通过常规方法制备，例如任选地以一种 或多种辅助成分压制或模制。压制片可以通过在合适的机器中压缩自 由流动形式的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构 体(例如粉末或颗粒)而制备，本发明式(I)化合物、其药学上可接受 的盐或立体异构体任选地与填充剂或稀释剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、 微晶纤维素、磷酸氢钙)；一种或多种粘合剂(例如聚乙烯吡咯酮、羟甲 基纤维素、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄芪胶、羟丙基甲 基纤维素、蔗糖)；崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯酮、交 联羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸)； 润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等或其混合物)；表面活性或分散或润湿剂(例如月桂基硫酸钠、鲸 蜡醇、单硬脂酸甘油酯)；及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合。模制片可以通过在合适的机器中将以惰性液 体稀释剂湿润的含有本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立 体异构体的粉末混合物塑型而制备。可以任选地将片剂包衣或刻划， 并可以经过配制而提供其中所采用的本发明式(I)化合物的缓释或控 释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素提供所需的释放特征。可 以任选地提供具有肠衣的片剂，以供在除胃之外的部分肠内释放。
适于口服给药的液体剂型可通过常规方法制备，包括但不限于作 为活性成分的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构 体，本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳 化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二 醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄 榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释 剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮 剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
适于局部给药(如透皮、鼻内、眼、口腔和舌下)的制剂包括软 膏剂、栓剂、霜剂、悬液、洗剂、粉剂、溶液、凝胶剂等。作为活性 成分的本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体在无 菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
适于口内局部给药的制剂包括锭剂(lozenge)，包括本发明式(I) 化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、经过矫味的基质(例如 蔗糖、阿拉伯胶)；锭剂(pastille)，包括本发明式(I)化合物或其 药学上可接受的盐、惰性基质(例如明胶和甘油)；以及漱口剂，包 括本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、及合适 的液体载体。
适于经由皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。对于软 膏剂，包括但不限于本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立 体异构体、合适的基质(例如石蜡类、水混合性软膏基质)、皮肤渗 透增强剂(例如二甲亚砜)；对于霜剂，包括但不限于本发明式(I) 化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体、合适的基质(例如水包油型霜剂基质)；对于乳剂，包括但不限于本发明式(I)化合物或其 药学上可接受的盐或立体异构体、合适的基质(例如乳化剂、乳化剂 和脂肪、乳化剂和油、乳化剂和脂肪及油)。
适于对眼睛局部给药的制剂包括滴眼剂，包括本发明式(I)化合 物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其溶解或悬浮于合适的载体 中。
适于鼻给药的制剂包括载体是固体的粗粉，采取鼻吸的方式给药； 载体是液体的水溶液或油溶液，例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过雾化器 以气雾剂给药等。
适于直肠给药的制剂包括栓剂，包括本发明式(I)化合物或其药 学上可接受的盐或立体异构体、合适的基质(例如可可脂、水杨酸酯)。
适于阴道给药的制剂包括阴道栓、喷雾剂、霜剂或凝胶剂等，包 括本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及本领 域已知的适当的载体。
适于胃肠外(例如注射，包括表皮、皮下、肌肉内、静脉内和皮内) 给药的制剂包括水性或非水性的生理上可接受的无菌注射溶液、分散 液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液 的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多 元醇及其适宜的混合物。
一般而言，本发明式(I)化合物的成人合适日剂量为0.1～500mg， 优选0.1～250mg，进一步优选0.1～150mg、0.3～120mg、0.3～100mg、 0.3～80mg、0.3～50mg、0.5～50mg、0.5～30mg或0.5～10mg等。当 本发明式(I)化合物为盐、酯、前药等时，以母体化合物为基础计算 施用量。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药 物组合物可与电离辐射、一种或多种化疗药物或其组合组合施用用于 治疗或预防癌症。确切来说，本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药物组合物可强化大量癌症化学疗法的治疗作 用。所述化疗药物包括用于治疗癌症的HDAC抑制剂(如辛二酰苯胺 异羟肟酸(SAHA))，雌激素受体调节剂(如他莫昔芬、雷洛昔芬、 艾多昔芬)，雄激素受体调节剂(如非那雄胺、乙酸阿比特龙)，类 视黄醇受体调节剂(如贝沙罗汀)，细胞毒性/细胞生长抑制剂{如烷基化试剂(例如环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、替莫唑胺、顺铂、卡铂)， 微管抑制剂/微管稳定剂(例如紫杉醇，硫酸长春地辛，长春新碱)， 拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康、拓扑替康和卢比替康(rubitecan))， 蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)和泛素连接酶抑制剂)}，抗增生剂 (如卡培他滨、加洛他滨)，HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛 伐他汀)，HIV蛋白酶抑制剂，血管生成抑制剂(如酪氨酸激酶抑制 剂)，细胞增生和生存信号抑制剂(如EGFR的抑制剂如吉非替尼和 厄洛替尼，ERB-2的抑制剂例如曲妥珠单抗，IGFR的抑制剂例如 WO03/059951中公开的那些，细胞因子受体的抑制剂，PI3K的抑制剂例如LY294002，Raf激酶的抑制剂例如BAY-43-9006，MEK的抑制剂 例如PD-098059)等。本发明化合物在与放射疗法共同施用时特别有效。
本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其药 物组合物同样可以与非抗癌药物联用。例如与PPAR-γ(PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(PPAR-delta)激动剂的联合药物可用于治疗某些癌症； 与抗病毒药(例如核苷类似物更昔洛韦)联合用于治疗癌症；与基因 疗法联合用于治疗癌症；与转运蛋白的高水平表达有关的MDR的抑制 剂(例如LY335979、维拉帕米)联合施用；与止吐药(如神经激肽-1 受体拮抗剂或5HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、格拉司琼)联合使用，治 疗因单独使用或与放疗一起使用本发明化合物可能引起的恶心或呕吐，包括急性、迟发性、后期和早发性呕吐等等。
试验证明本发明通式(I)化合物具有癌细胞增值抑制作用，可用 于治疗癌症和制备用于治疗癌症的药物。本发明化合物抑制癌细胞增 殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明B(SulforhodamIne B，SRB)蛋白染色法，通过测定药物作用于癌细胞后 所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]×100％
空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版 本，四参数拟合方法计算。每个实验重复3次，求出3次实验的平均 IC50值为抑制能力的最终指标。
本发明通式(I)化合物在分子水平对PARP-1和PARP-2酶具有明显的抑制活性。本发明化合物在分子水平对PARP-1和PARP-2酶的 抑制活性可通过常规方法测定，一种优选的方法为：组蛋白被包在96 孔板中并4℃孵育过夜，用200μL PBST(磷酸盐缓冲液)溶液洗涤该 板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗 涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20μL稀释的PARP-1 (1nM)或20μL的PARP-2(3nM)溶液中加入到反应体系中孵育1 或2小时。50μL链霉亲和素-HRP(辣根过氧化物酶)(1∶50)的混合 液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μL HRP化学发光底物混合物加入孔板。立即到酶标仪(Envision， PerkinElmer)上读数。再通过计算获得化合物对PARP-1和PARP-2酶 抑制活性的IC50值。
本发明通式(I)化合物具有良好的药代动力学性质，测试方法为： 健康SD大鼠，将本发明化合物按一定剂量灌胃给药。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。灌胃给药后0.25h、0.5h、1h、2h、 4h、6h、8h和24h，经大鼠眼球后静脉丛取静脉血，分离制备血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度；健康SD大鼠，将 本发明化合物按一定剂量静脉给药。试验前禁食12h，自由饮水。给药 后2h统一进食。静脉给药后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、 8h和24h，经大鼠眼球后静脉丛取静脉血，分离制备血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
本发明通式(I)化合物抑制动物移植瘤生长的药效可用常规方法 测定，一种优选的评价方法为对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436裸 小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。实验方法：人三阴性乳腺癌细胞 MDA-MB-436细胞株(5×106个/只)接种于BALB/cA裸小鼠右侧背部皮 下。待肿瘤生长至100-200mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。 测试化合物按一定剂量灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每 天给药一次，连续给药20天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的 体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。肿瘤体积(tumor volume) 的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
附图说明
附图1是化合物56和LT-00628在1mg/kg给药剂量下的人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的肿瘤体积变化曲线。
附图2是化合物56和LT-00628在1mg/kg给药剂量下的人三阴性 乳腺癌细胞MDA-MB-436裸小鼠的体重变化曲线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例 仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未 注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建 议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百 分比。
具体实施方式
I.本发明化合物制备实施例
中间体1a：5-氟-9-氯-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯(中间体1a)
Figure SMS_94
步骤1：2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯
Figure SMS_95
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸(274g，1.038mol)和叔丁醇(660mL，7mol) 溶于二氯甲烷(2L)，再加入无水硫酸镁(600g，5mol)和浓硫酸(55mL，1.038mol)。室温下搅拌反应2天。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷洗 涤。二氯甲烷层依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤。滤液浓缩后残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，v/v) 纯化，得到产物132g(收率39.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，1.57(s，9H)。
步骤2：2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯
Figure SMS_96
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(72.4g，0.227mol)、三丁基(1- 乙氧基乙烯基)锡(98g，0.27mol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6g，8.56mmol)溶于二氧六环(500mL)。氩气保护下升温到80 ℃反应5小时，冷却到室温。将二水氟化钾(21g)溶于250mL水的溶 液加入反应液中，搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。 分出的有机层用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩，残 余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1，v/v)纯化，得70.6g产物 (收率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，2H)，4.38(d，J＝ 3.1Hz，1H)，4.23(d，J＝3.1Hz，1H)，3.90(q，J＝7.0Hz，2H)，1.56(s，9H)， 1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：2-乙酰基-3-氨基-5-氟苯甲酸叔丁酯
Figure SMS_97
2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(36.5g，0.117mol)、 还原铁粉(26.3g，0.47mol)和氯化铵(12.5g，0.235mol)加到乙醇(200mL) -水(50mL)混合溶剂中。升温到85℃反应过夜。反应液用硅藻土过 滤，乙醇洗涤，减压浓缩。加入乙酸乙酯(750mL)，依次用饱和碳酸 氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥、过滤。 减压浓缩所得残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9/1，v/v)纯化，得27.5g产物(收率92.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(dd，J＝ 8.8，2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，1.55(s，9H)。
步骤4：(E)-2-乙酰基-5-氟-3-((4-氟苄叉)氨基)苯甲酸叔丁酯
Figure SMS_98
2-乙酰基-3-氨基-5-氟苯甲酸叔丁酯(25.6g，101.2mmol)、对氟 苯甲醛(12.55g，101.2mmol)和L-脯氨酸(3.5g，30.36mmol)溶于甲 醇(100mL)。室温搅拌过夜。抽滤，收集析出的固体，固体用甲醇洗 涤，得白色固体。滤液减压蒸除部分甲醇后，静置一天，又有固体析 出。过滤，用甲醇洗涤得白色固体。合并过滤所得的白色固体得27.4g产物(收率75.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.88- 7.83(m，2H)，7.48(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，6.97 (dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.58(s，9H)。
步骤5：7-氟-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮-5-甲酸叔 丁酯
Figure SMS_99
(E)-2-乙酰基-5-氟-3-((4-氟苄叉)氨基)苯甲酸叔丁酯(27.4g， 76.3mmol)、碳酸铯(7.4g，22.9mmol)在乙腈(250mL)中加热到 60℃反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(石油 醚/乙酸乙酯＝4/1，v/v)纯化，得22.4g产物(收率81.8％)。MS(ESI)： 358.1[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.54(dd，J＝ 8.6，5.5Hz，2H)，7.24(t，J＝8.9Hz，2H)，6.67(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)， 6.38(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.85(dd，J＝12.1，4.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝ 16.0，12.2Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.0，3.8Hz，1H)，1.52(s，9H)。
步骤6：N-叔丁氧基羰基-7-氟-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4-酮 -5-甲酸叔丁酯
Figure SMS_100
7-氟-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮-5-甲酸叔丁酯(21.4g，59.61mmol)、N，N-二异丙基乙胺(8.51g，65.97mmol)、4-二甲氨基 吡啶(700mg，5.74mmol)和二碳酸二叔丁酯(14.3g，65.6mmol)溶 于二氯甲烷(250mL)。室温搅拌过夜。减压浓缩，残余物经硅胶层析 柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化得16g产物(收率58.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，7.27(dd，J ＝8.4，5.4Hz，2H)，7.18-7.08(m，2H)，6.99(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.03 (d，J＝5.2Hz，1H)，3.51(dd，J＝17.8，5.9Hz，1H)，3.29(dd，J＝17.8，2.1 Hz，1H)，1.54(s，9H)，1.49(s，9H)。
步骤7：7-氟-2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1，2-二氢喹 啉-1，5-二羧酸叔丁酯
Figure SMS_101
N-叔丁氧基羰基-7-氟-2-(4-氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4-酮-5-甲酸叔 丁酯(9g，19.61mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，冷却到-70℃。滴加1mol/L的六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(59mL，58.82mmol)， 控制温度不超过-60℃。滴完后继续搅拌1小时。再滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯(9.2g，34.88mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，控制 滴加温度不超过-60℃，继续搅拌30分钟。加入饱和氯化铵(100mL)， 自然升温到室温。加入乙酸乙酯(500mL)，分出有机层。有机层用饱 和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残余物 经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1，v/v)纯化得9.3g产物(收率82.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，2H)，7.24-7.17(m， 1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.20(d，J＝7.3Hz，1H)， 5.55(d，J＝7.5Hz，1H)，1.60(s，9H)，1.57(s，9H)，0.87(s，9H)，0.21(s， 3H)，0.12(s，3H)。
步骤8：7-氟-2-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2，3-二氢喹啉 -4(1H)-酮-1，5-二羧酸叔丁酯
Figure SMS_102
7-氟-2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-1，2-二氢喹啉-1，5- 二羧酸叔丁酯(9g，15.71mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，再加入 间氯过氧苯甲酸(5.4g，31.41mmol)，室温下搅拌反应5.5小时。反 应液由澄清变为浑浊，过滤，二氯甲烷洗涤固体。滤液依次用10％亚 硫酸氢钠溶液洗涤1次、饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓缩得产物，直接用于下一步反应。MS(ESI)：590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝ 8.5，5.2Hz，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.78(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，5.88 (d，J＝3.2Hz，1H)，4.43(d，J＝3.5Hz，1H)，1.58(s，9H)，1.56(s，9H)，0.90(s，9H)，0.20(s，3H)，0.12(s，3H)。
步骤9：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-叔丁基二甲基硅氧基-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_103
将上一步制备的7-氟-2-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2，3- 二氢喹啉-4(1H)-酮-1，5-二羧酸叔丁酯中溶于甲醇(200mL)，加入80％ 水合肼(10mL，206mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，v/v)纯化得5.1g产物(61.4％， 两步收率)。MS(ESI)：530.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.52 (s，1H)，8.15(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.05(dd，J ＝8.5，5.2Hz，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.07(s，1H)，5.14(d，J＝3.0Hz， 1H)，1.62(s，9H)，0.88(d，J＝2.7Hz，9H)，0.28(s，3H)，0.01(s，3H)。
步骤10：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-羟基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_104
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-叔丁基二甲基硅氧基-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯(2.8g，5.29mmol)溶于四氢呋喃 (20mL)，加入四丁基氟化铵(2.07g，7.94mmol)，在室温下搅拌反 应4.5小时。减压浓缩，残余物经硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2， v/v)纯化得到2.1g产物(收率95.7％)。MS(ESI)：416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.75(s，1H)，8.19(dd，J＝12.0，2.2Hz， 1H)，7.60(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.24-7.14(m，2H)，7.13-6.99(m， 2H)，6.25(d，J＝3.9Hz，1H)，6.00-5.94(m，1H)，5.07-4.99(m，1H)， 1.53(s，9H)。
步骤11：5-氟-9-氯-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯(中间体1a)
Figure SMS_105
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-羟基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3- 酮-7-羧酸叔丁酯(3.8g，9.157mmol)、三乙胺(3.8mL，27.47mmol) 溶于四氢呋喃(30mL)。冷却到0℃左右，加入甲磺酰氯(0.8mL， 10.34mmol)，然后在室温下反应1.5小时。加入乙酸乙酯(120mL)，依次用10％柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，打浆处理得2.6g白色固体(收率 57.6％)。MS(ESI)：434.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96 (s，1H)，8.22(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.33 (dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝12.3，5.4Hz，2H)，6.23(s，1H)，6.08(d，J＝2.8Hz，1H)，1.55(s，9H)。
实施例1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物1)
Figure SMS_106
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_107
5-氟-9-氯-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮-7- 羧酸叔丁酯(中间体1a，50mg，0.115mmol)、1，2，4-三氮唑(21mg， 0.303mmol)和碳酸钾(41mg，0.3mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺 (0.5mL)，室温下搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食 盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残余物经制备薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2，v/v)，得到产物39mg(收率72％)。 MS(ESI)：467.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.10 (dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.64(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.40 (dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝12.2，5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.29(s，1H)，1.36(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_108
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3-酮-7-羧酸叔丁酯(36mg，0.077mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下搅拌反应2小时。减压 蒸除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液、 水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经制备薄层色谱纯化(二 氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得产物25mg(收率88％)。MS(ESI)： 367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.48(s， 1H)，7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.43(dd，J＝8.2，5.6Hz，2H)，7.18(t，J＝ 8.7Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝11.0，2.0Hz，1H)，6.08(d，J＝10.1Hz，1H)，5.15(d，J＝10.1Hz，1H)。
实施例2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物2)
Figure SMS_109
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_110
同实施例1的步骤1。由5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：535.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_111
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.47(dd，J＝8.5，5.5 Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.98(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，6.15(d，J＝10.7Hz，1H)，5.26(d，J＝10.7Hz，1H)。
实施例3：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物3)
Figure SMS_112
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_113
同实施例1的步骤1。由3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑和中间体1a反 应制备。收率为53％。MS(ESI)：495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ11.08(s，1H)，7.99(d，J＝9.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)， 7.16(dd，J＝8.7，5.1Hz，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，6.25(s，1H)，5.74 (d，J＝1.8Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.19(s，3H)，1.51(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_114
同实施例1的步骤2。收率为80％。MS(ESI)：395.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，7.77(s，1H)，7.46(dd，J＝8.5，5.6 Hz，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.95(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，5.93(d，J＝11.0Hz，1H)，5.05(d，J＝11.0Hz，1H)， 2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例4：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物4)
Figure SMS_115
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_116
同实施例1的步骤1。由2-甲基-1H-咪唑和中间体1a反应制备。 MS(ESI)：480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)， 8.13(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝ 8.4，5.3Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.41(s，1H)，6.20(s， 1H)，6.10(s，1H)，2.67(s，3H)，1.34(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_117
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.44(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)， 7.25(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.97 (dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.74(d，J＝11.1Hz，1H)，5.03(d，J ＝11.1Hz，1H)，1.96(s，3H)。
实施例5：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4] 三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮(化合物5)
Figure SMS_118
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_119
同实施例1的步骤1。由3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡嗪盐酸盐和中间体1a反应制备。MS(ESI)：590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.12(dd，J＝11.6，2.4Hz， 1H)，7.60(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.06(dd， J＝12.3，5.4Hz，2H)，6.36(s，1H)，4.41(d，J＝2.5Hz，1H)，4.24(d，J＝15.6Hz，1H)，4.15-4.04(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.27(dt，J＝18.6，5.7Hz，1H)，3.18-3.09(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-三氟甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑 [4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮
Figure SMS_120
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：490.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，5.5 Hz，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.01(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.93(dd，J ＝11.2，2.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，4.33(d，J＝15.7Hz， 1H)，4.21(d，J＝5.2Hz，1H)，4.16(d，J＝15.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝8.8，3.5Hz，2H)，3.40-3.31(m，1H)，3.13-3.02(m，1H)。
实施例6：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡 啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物6)
Figure SMS_121
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_122
同实施例1的步骤1。由吲唑和中间体1a反应制备。收率为46％。 MS(ESI)：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.16(s，1H)，8.12 (d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.23(dd，J＝ 8.5，5.1Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)， 6.73(s，1H)，6.31(d，J＝2.3Hz，1H)，1.22(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1H-吲唑基)-8，9-二氢-2H-吡啶 并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_123
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.33(s，1H)，7.87(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.60-7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.24- 7.17(m，1H)，7.16-7.09(m，3H)，7.03-6.96(m，2H)，6.24(d，J＝9.4Hz， 1H)，5.43(d，J＝9.5Hz，1H)。
实施例7：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物7)
Figure SMS_124
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_125
同实施例1的步骤1。由琥珀酰亚胺和中间体1a反应制备。MS (ESI)：497.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_126
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.35(d，J＝11.5Hz，1H)，5.11(d，J＝11.5Hz，1H)，2.77- 2.54(m，4H)。
实施例8：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H) -二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物8)
Figure SMS_127
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)- 二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_128
同实施例1的步骤1。由4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)-二酮和中 间体1a反应制备。MS(ESI)：565.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧六氢异吲哚-1，3(2H)- 二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_129
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：465.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，7.62(s，1H)，7.43(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)， 7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.1， 2.3Hz，1H)，5.29(d，J＝11.4Hz，1H)，5.03(d，J＝11.5Hz，1H)，4.65(s， 1H)，4.37(s，1H)，3.07(d，J＝7.2Hz，1H)，2.99(d，J＝7.2Hz，1H)，1.65- 1.48(m，4H)。
实施例9：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚 -1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮 (化合物9)
Figure SMS_130
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯
Figure SMS_131
同实施例1的步骤1。由4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H) -二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：563.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_132
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)， 7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，6.50(qd，J＝5.7，1.5Hz，2H)，5.33(d，J＝11.3Hz，1H)，5.10 (s，1H)，5.04(d，J＝11.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，2.99(d，J＝6.6Hz，1H)，2.89(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例10：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5-羟基六氢异吲哚-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化 合物10)
Figure SMS_133
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5羟基六氢异吲哚-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯
Figure SMS_134
同实施例1的步骤1。由4，7-环氧-5羟基六氢异吲哚-1，3(2H)- 二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：581.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-环氧-5-羟基六氢异吲哚-1，3 (2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_135
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO)δ12.46(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.19(t， J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.1，2.4Hz， 1H)，5.31(d，J＝11.5Hz，1H)，5.03(m，2H)，3.90(m，1H)，3.31(m， 1H)，2.95(m，2H)，1.93(m，1H)，1.38(m，1H)。
实施例11：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物11)
Figure SMS_136
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_137
同实施例1的步骤1。由邻苯二甲酰亚胺钾盐和中间体1a反应制 备。收率为33％。MS(ESI)：545.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.99(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00-7.61(m，5H)，7.32(m，2H)，7.14(m， 2H)，6.21(m，1H)，5.78(m，1H)，1.20(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1，3-二酮-2-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_138
同实施例1的步骤2。收率为59％。MS(ESI)：445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，7.88(m，4H)，7.74(s，1H)， 7.53(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.20(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9， 2.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝11.1，2.1Hz，1H)，5.60(d，J＝11.8Hz，1H)，5.23(d，J＝11.8Hz，1H)。
实施例12：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物12)
Figure SMS_139
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_140
同实施例1的步骤1。由2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反应制备。 MS(ESI)：498.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)， 8.43(s，1H)，8.06(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)， 7.26(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.15-7.08(m，2H)，6.13(s，1H)，5.46(d，J ＝1.8Hz，1H)，4.03(d，J＝18.1Hz，1H)，3.90(d，J＝18.1Hz，1H)，1.47(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_141
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：398.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.66(s，1H)，7.51(dd，J＝8.5，5.5 Hz，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.92(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，5.27(d，J＝11.7Hz，1H)，5.17(d，J＝11.7Hz，1H)， 3.95(d，J＝18.3Hz，1H)，3.88(d，J＝18.4Hz，1H)。
实施例13：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物13)
Figure SMS_142
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_143
同实施例1的步骤1。由1-甲基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反应 制备。收率为45％。MS(ESI)：512.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ10.90(s，1H)，7.92(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，2.5Hz， 1H)，7.19(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，6.97-6.90(m，2H)，6.28(s，1H)，5.64 (d，J＝1.7Hz，1H)，3.93(d，J＝17.5Hz，1H)，3.86(d，J＝17.5Hz，1H)，2.98(s，3H)，1.55(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_144
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.30(d，J＝11.6Hz，1H)，5.16(d，J＝11.6Hz，1H)，4.04((d， J＝18.4Hz，1H)，3.96(d，J＝18.4Hz，1H)，2.81(s，3H)。
手性拆分化合物13得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲 基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮(化合物13a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪 唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物13b)
Figure SMS_145
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二 氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物13)溶解在甲醇/二氯 甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分得到一对 对映异构体。手性柱为
Figure SMS_146
Cellulose-2，洗脱剂为二氧化碳(55％) 和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例14：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物14)
Figure SMS_147
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_148
同实施例1的步骤1。由1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：540.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_149
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：440.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)， 7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.3Hz，1H)，5.25(d，J＝11.6Hz，1H)，5.12(d，J＝11.6Hz，1H)，4.06- 4.01(m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，1.07(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7 Hz，3H)。
实施例15：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二 酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物15)
Figure SMS_150
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_151
同实施例1的步骤1。由1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮和中间体 1a反应制备。MS(ESI)：542.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(2-羟乙基)-2，4-咪唑啉二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_152
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：442.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO)δ12.48(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.25(t， J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.00-6.85(m，1H)，5.27 (d，J＝11.5Hz，1H)，5.14(d，J＝11.5Hz，1H)，4.82(t，J＝5.0Hz，1H)， 4.13-3.92(m，2H)，3.52-3.42(m，2H)，3.32-3.15(m，2H)。
实施例16：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物16)
Figure SMS_153
/>
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_154
同实施例1的步骤1。由1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：538.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丙基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_155
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)， 7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.26(d，J＝11.5Hz，1H)，5.12(d，J＝11.5Hz，1H)，4.05- 3.90(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，0.72-0.52(m，4H)。
实施例17：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物17)
Figure SMS_156
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_157
同实施例1的步骤1。由1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：566.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环戊基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_158
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.66(s，1H)，7.47(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)， 7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.3Hz，1H)，5.25(d，J＝11.6Hz，1H)，5.13(d，J＝11.6Hz，1H)，4.17(p，J ＝7.1，6.7Hz，1H)，4.07-3.89(m，2H)，1.82-1.36(m，8H)。
实施例18：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物18)
Figure SMS_159
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_160
同实施例1的步骤1。由5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a 反应制备。收率为35％。MS(ESI)：526.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_161
同实施例1的步骤2。收率为35％。MS(ESI)：426.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49(dd， J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)， 6.92(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)，5.19(d，J＝11.8Hz，1H)，5.15(d，J＝11.8 Hz，1H)，1.19(s，3H)，1.08(s，3H)。
手性拆分化合物18得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5- 二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮(化合物18a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4- 咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化 合物18b)
Figure SMS_162
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物18)溶解在甲醇/ 二甲亚砜混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分得到 一对对映异构体。手性柱为
Figure SMS_163
Cellulose-2，洗脱剂为二氧化碳(60％) 和甲醇(40％，含0.1％氨水)。
实施例19：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物19)
Figure SMS_164
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_165
同实施例1的步骤1。由1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a 反应制备。收率为74％。MS(ESI)：540.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，5，5-三甲基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_166
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.25(d，J＝11.7Hz，1H)，5.15(d，J＝11.8Hz，1H)，2.74(s， 3H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)。
实施例20：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪 唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物20)
Figure SMS_167
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_168
同实施例1的步骤1。由1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉二酮和中 间体1a反应制备。收率为41％。MS(ESI)：568.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-5，5-二甲基-2，4-咪唑啉 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_169
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：468.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.21(d，J＝11.7Hz，1H)，5.12(d，J＝11.7Hz，1H)，3.52(dt， J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(s，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，1.06(s，3H)。
实施例21：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二 酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物21)
Figure SMS_170
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_171
同实施例1的步骤1。由5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮和中间体 1a反应制备。MS(ESI)：588.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_172
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，8.89(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49(dd，J＝8.4，5.6 Hz，2H)，7.39-7.20(m，7H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝ 11.1，2.4Hz，1H)，5.27(d，J＝11.8Hz，1H)，5.20(d，J＝11.8Hz，1H)， 1.60(s，3H)。
实施例22：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮(化合物22)
Figure SMS_173
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_174
同实施例1的步骤1。由(7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3 (2H)-二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：538.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮
Figure SMS_175
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：438.1[M+H]+。
实施例23：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯 并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪 -3(7H)-酮(化合物23)
Figure SMS_176
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_177
同实施例1的步骤1。由(S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮和中间体1a反应制备。收率为68％。MS(ESI)： 552.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮
Figure SMS_178
同实施例1的步骤2。收率为33％。MS(ESI)：452.2[M+H]+。
实施例24：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H- 吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物24)
Figure SMS_179
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡 咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_180
同实施例1的步骤1。由(6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡咯并[1，2-c] 咪唑-1，3(2H)-二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：554.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((6R，7aS)-6-羟基四氢-1H-吡 咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_181
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：454.1[M+H]+。
实施例25：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8- 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物25)
Figure SMS_182
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_183
同实施例1的步骤1。由1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮和中间体 1a反应制备。收率为52％。MS(ESI)：536.2[M-H]-。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ11.07(s，1H)，7.98(dd，J＝10.9，2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0， 2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，6.93(t，J＝8.6Hz，2H)，6.43(s， 1H)，6.27(s，1H)，5.60(d，J＝1.6Hz，1H)，2.56(dd，J＝10.5，6.6Hz，2H)， 2.36(dd，J＝11.7，6.6Hz，2H)，2.14-1.98(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)， 1.55(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_184
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：438.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.47(dd，J＝8.7，5.5 Hz，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，5.20(d，J＝11.7Hz，1H)，5.11(d，J＝11.7Hz，1H)， 2.35-2.15(m，3H)，2.01(dd，J＝14.1，6.8Hz，1H)，1.85(dd，J＝19.0，9.8Hz，1H)，1.76-1.65(m，1H)。
实施例26：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4- 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物26)
Figure SMS_185
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_186
同实施例1的步骤1。由1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮和中间体 1a反应制备。MS(ESI)：550.3[M-H]-。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.38 (s，1H)，7.97(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.18 (dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.80(s，1H)，6.28(s，1H)， 5.62(d，J＝1.8Hz，1H)，2.11(dd，J＝13.5，6.4Hz，2H)，1.92-1.63(m，6H)，1.55(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.4]壬烷-2，4-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_187
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.54(s，1H)，7.67(s，1H)，7.48(dd，J＝8.5，5.5 Hz，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.92(dd，J ＝11.1，2.3Hz，1H)，5.21(d，J＝11.7Hz，1H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)， 1.91-1.84(m，1H)，1.68(br s，4H)，1.59-1.50(m，3H)。
实施例27：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4- 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物27)
Figure SMS_188
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_189
同实施例1的步骤1。由1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮和中间体 1a反应制备。MS(ESI)：566.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1，3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮 -3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_190
同实施例1的步骤2。收率为38％。MS(ESI)：466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.74(s，1H)，7.64(s，1H)， 7.47(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.9， 2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.18(d，J＝11.8Hz，1H)，5.14(d，J＝11.8Hz，1H)，1.68-1.20(m，10H)。
实施例28：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8- 二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物28)
Figure SMS_191
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8- 二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_192
同实施例1的步骤1。由2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮和中 间体1a反应制备。收率为32％。MS(ESI)：538.1[M-H]-。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ11.57(s，1H)，7.93(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝ 7.9，2.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，6.93(t，J＝ 8.6Hz，2H)，6.27(s，1H)，5.63(d，J＝1.7Hz，1H)，4.96(d，J＝7.0Hz，2H)，4.73(t，J＝7.1Hz，2H)，1.54(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-氧-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8- 二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_193
同实施例1的步骤2。收率为70％。MS(ESI)：440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，9.27(s，1H)，7.69(s，1H)， 7.47(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9， 2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.24(d，J＝11.6Hz，1H)，5.09(d，J＝11.6Hz，1H)，4.72(d，J＝6.7Hz，1H)，4.62(dd，J＝6.5，4.6 Hz，2H)，4.44(d，J＝5.3Hz，1H)。
实施例29：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8- 二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物29)
Figure SMS_194
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-叔丁氧基羰基-2，5，7-三氮杂螺 [3.4]辛烷-6，8-二酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_195
同实施例1的步骤1。由2-叔丁氧基羰基-2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮和中间体1a反应制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95 (s，1H)，9.20(s，1H)，8.05(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，2.5 Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.12(s， 1H)，5.45(d，J＝1.9Hz，1H)，4.05-3.87(m，4H)，1.47(s，9H)，1.37(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二 酮-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_196
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，9.22(s，2H)，7.71(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.5 Hz，2H)，7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.93(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，5.27(d，J＝11.3Hz，1H)，5.03(d，J＝11.3Hz，1H)， 4.23(d，J＝11.5Hz，1H)，4.17(d，J＝12.5Hz，2H)，3.80(d，J＝11.3Hz，1H)。
实施例30：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物30)
Figure SMS_197
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_198
同实施例1的步骤1。由2，4-噻唑烷二酮和中间体1a反应制备。 MS(ESI)：515.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.10(s，1H)，7.91 (dd，J＝10.7，2.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5， 5.1Hz，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.25(s，1H)，5.76(d，J＝1.6Hz，1H)， 4.03(d，J＝17.6Hz，1H)，3.95(d，J＝17.6Hz，1H)，1.55(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4-噻唑烷二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_199
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：415.0[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.54(d，J＝11.5Hz，1H)，5.14(d，J＝11.5Hz，1H)，4.35(d，J ＝18.3Hz，1H)，4.23(d，J＝18.3Hz，1H)。
实施例31：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物31)
Figure SMS_200
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_201
同实施例1的步骤1。由5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.07 (s，1H)，7.91(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.19 (dd，J＝8.4，5.1Hz，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.28(s，1H)，5.72(d，J＝1.6 Hz，1H)，1.74(s，6H)，1.56(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基-2，4-噻唑烷二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_202
同实施例1的步骤2。收率为74％。MS(ESI)：443.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，7.72(s，1H)，7.57-7.45(m，2H)， 7.30(t，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝10.9Hz，1H)， 5.52(d，J＝11.6Hz，1H)，5.13(d，J＝11.6Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.36(s， 3H)。
实施例32：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物32)
Figure SMS_203
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_204
同实施例1的步骤1。由2，4-噁唑烷二酮和中间体1a反应制备。 MS(ESI)：499.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_205
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO)δ12.57(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.29(t， J＝8.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.1，2.4Hz， 1H)，5.45(d，J＝11.5Hz，1H)，5.10(d，J＝11.6Hz，1H)，5.05(q，J＝16.8 Hz，2H)。
实施例33：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物33)
Figure SMS_206
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_207
同实施例1的步骤1。由5，5-二甲基-2，4-噁唑烷二酮和中间体1a 反应制备。MS(ESI)：527.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.53(s，1H)，7.88(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0，2.5Hz， 1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，6.99-6.83(m，2H)，6.32(s，1H)，5.58 (d，J＝1.8Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_208
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，7.76(s，1H)，7.56(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.32(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.37(d，J＝11.7Hz，1H)，5.09(d，J＝11.8Hz，1H)，1.44(s， 3H)，1.30(s，3H)。
实施例34：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H) -二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物 34)
Figure SMS_209
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)- 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_210
同实施例1的步骤1。由2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮和中 间体1a反应制备。MS(ESI)：561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ11.67(s，1H)，8.10-7.90(m，2H)，7.85-7.70(m，2H)，7.41-7.28(m， 4H)，6.99-6.93(m，2H)，6.46-6.44(s，1H)，6.33(s，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)- 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_211
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，8.05-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)，7.63-7.42 (m，4H)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.95(dd，J ＝11.1，2.4Hz，1H)，6.35(d，J＝10.9Hz，1H)，5.34(d，J＝10.9Hz，1H)。
实施例35：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1- 二氧化物-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物35)
Figure SMS_212
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1- 二氧化物-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸 叔丁酯
Figure SMS_213
同实施例1的步骤1。由邻苯甲酰磺酰胺钠和中间体1a反应制备。 收率为40％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，8.18(d，J＝9.7 Hz，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.95-7.84(m，3H)，7.78(dd，J＝7.9，2.5 Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.1Hz，2H)，7.02-6.93(m，2H)，6.55(s，1H)，5.88(d，J＝1.8Hz，1H)，1.43(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1- 二氧化物-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_214
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.23(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz， 1H)，8.03(dtd，J＝21.4，7.5，1.1Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.59(dd，J＝8.6， 5.5Hz，2H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.95 (dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.58(d，J＝11.1Hz，1H)，5.28(d，J＝11.1Hz，1H)。
实施例36：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-3-氨基-1H-1，2，4-三唑 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物36)
Figure SMS_215
步骤1：5-氟-9-肼基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_216
5-氟-9-氯-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯(中间体1a，1.0g，2.31mmol)溶于10mL乙醇，加入水合肼(2mL)，加热至60℃反应2小时。减压蒸除溶剂，残留物 溶于乙酸乙酯，水洗2次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸干，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)，得到800 mg产物(收率为81％)。MS(ESI)：430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ11.80(s，1H)，8.08(d，J＝10.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，2.2Hz， 1H)，7.10(dd，J＝8.6，5.2Hz，2H)，6.92-6.82(m，2H)，6.35(s，1H)，4.28 (s，1H)，3.82(br s，3H)，1.59(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-3-叔丁氧基羰基氨基 -1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯
Figure SMS_217
5-氟-9-肼基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3- 酮-7-羧酸叔丁酯(100mg，0.233mmol)和乙酰氨基(甲硫基)亚甲基 氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.85mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)， 加入二异丙基乙胺(52μL，1.28mmol)，室温反应过夜。加入10mL 乙酸乙酯，水洗两次。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓 缩，残留物用制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)， 得到60mg产物(收率43％)。MS(ESI)：596.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz，MeOD)δ8.08(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，2.5Hz， 1H)，7.38(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.35(s，1H)，6.18 (d，J＝2.2Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.49(s，9H)，1.40(d，J＝9.1Hz，9H)。
步骤3：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-3-氨基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_218
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-3-叔丁氧基羰基氨基-1H-1，2，4-三 唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(60mg，0.101mmol)溶于2mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸，室温反 应3小时。减压蒸除溶剂，加入10mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢 钠水溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸除，加入少 量乙酸乙酯，析出白色固体。过滤，固体干燥得到20mg产物(收率 50％)。MS(ESI)：396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46 (s，1H)，7.70(s，1H)，7.48(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)， 7.10(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.74(d，J＝10.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.98(d，J＝10.9Hz，1H)，1.92(s，3H)。
实施例37：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物37)
Figure SMS_219
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_220
异丁酰胺(61mg，0.701mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 (100μL，0.754mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(0.3mL)，反应物加 热至80℃反应2小时。再向反应液中加入5-氟-9-肼基-8-(4-氟苯基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(100mg， 0.233mmol)和2mL乙酸，继续反应2小时。将反应液冷却至室温， 加入20mL乙酸乙酯。再用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减 压浓缩，残余物用制备薄层色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，v/v)， 得到80mg产物(收率68％)。MS(ESI)：509.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_221
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：409.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(dd，J＝8.4，5.6 Hz，2H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.96(dd，J ＝11.1，2.3Hz，1H)，6.06(d，J＝11.1Hz，1H)，5.12(d，J＝11.1Hz，1H)， 2.94(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.12(d，J＝6.7Hz，3H)，0.71(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例38：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物38)
Figure SMS_222
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_223
同实施例37的步骤1。由4，4-二甲氧基-2-丁酮和5-氟-9-肼基-8- (4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ11.06(s，1H)，8.13(d，J＝11.1Hz，1H)，7.77(dt，J＝11.4，5.7Hz，1H)， 7.18(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝2.1Hz， 1H)，6.54(s，1H)，6.01(d，J＝2.2Hz，1H)，5.92d，J＝2.3Hz，1H)，2.31(s， 3H)，1.46(s，9H)。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_224
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，7.76(s，1H)，7.46(s，1H)，7.39(s，2H)，7.17(d， J＝7.7Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝10.3Hz，1H)，5.91(s， 1H)，5.72(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(d，J＝9.1Hz，1H)，2.10(s，3H)。
实施例39：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物39)
Figure SMS_225
乙酰胺(1.18g，20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL， 22.6mmol)溶于20mL二氧六环，加热至90℃反应3小时。冷却至室 温，减压蒸除溶剂，加入少量石油醚，析出固体，过滤得到N-(二甲 氨基)亚甲基乙酰胺。
5-氟-9-肼基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(100mg，0.233mmol)和N-(二甲氨基)亚 甲基乙酰胺(50mg，0.439mmol)溶于1mL乙酸，于95℃反应6小 时。冷却至室温，再加入1mL三氟乙酸，室温下反应2小时。反应液减压浓缩，残留物溶于20mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，制备薄层色谱纯化(二氯甲 烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到20mg产物(收率23％)。MS(ESI)：381.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.86(s，1H)， 7.83(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.19(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12 (dd，J＝8.9，2.4Hz，2H)，6.98(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，6.05(d，J＝10.9Hz，1H)，5.09(d，J＝10.9Hz，1H)，2.12(s，3H)。
手性拆分化合物39得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲 基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮(化合物39a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4- 三唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物39b)
Figure SMS_226
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物39)溶解在甲醇/二氯甲 烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧化碳(55％)和甲醇 (45％，含0.1％氨水)。
实施例40：5-氟-8-(2，4-二氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物40)
Figure SMS_227
步骤1：2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure SMS_228
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸(315g，1.19mol)溶于1L甲醇，加入50 mL浓硫酸，80℃反应过夜。冰水浴冷却，析出黄色固体。过滤，滤饼 用200mL甲醇洗涤得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(70g，收率21％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝ 6.9，3.0Hz，1H)，3.99(s，3H)。
步骤2：2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure SMS_229
2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(100g，0.36mol)、三丁基(1-乙氧 基乙烯基)锡(134mL，0.397mol)、二(三苯基膦)氯化钯(8g， 0.011mol)溶于二氧六环(500mL)。氩气保护下于95℃反应3小时， 冷却到室温。向反应液中加入100g二水氟化钾溶于300mL水的溶液，搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩。残留物溶于400mL乙酸乙酯，依 次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓 缩得到2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.62(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.4，2.7Hz，1H)，4.35(d，J＝3.2Hz，1H)，4.19(d，J＝3.2Hz，1H)，3.93-3.84(m，5H)， 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：2-乙酰基-3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯
Figure SMS_230
同中间体1a的步骤3。黄色固体，收率为70％。
步骤4：(E)-2-乙酰基-5-氟-3-((2，4-二氟苄叉)氨基)苯甲酸甲 酯
Figure SMS_231
上步骤产物与2，4-二氟苯甲醛反应，同中间体1a的步骤4。白色 固体，收率为63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.05(dd， J＝15.4，8.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.8，2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.3 Hz，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.33-7.24(m，1H)，3.84(s，3H)，2.51(s，3H)。
步骤5：7-氟-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮-5-甲酸 甲酯
Figure SMS_232
(E)-2-乙酰基-5-氟-3-((2，4-二氟苄叉)氨基)苯甲酸甲酯(6.8g， 20.3mmol)溶于100mL二氯甲烷，再加入三氟甲基磺酸钪(3.5g， 7.1mmol)。室温反应1.5小时。反应液依次以水、饱和食盐水洗涤， 有机相减压浓缩，残留物硅胶柱层析得到6.07g白色固体(收率为89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.58(td，J＝8.6，6.8Hz， 1H)，7.31(ddd，J＝11.5，9.3，2.5Hz，1H)，7.15(td，J＝8.5，2.1Hz，1H)， 6.72(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.07(dd，J＝ 11.2，4.7Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.88(dd，J＝16.1，11.3Hz，1H)，2.75(dd， J＝16.1，4.5Hz，1H)。
步骤6：N-叔丁氧基羰基-7-氟-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢喹啉-4- 酮-5-甲酸甲酯
Figure SMS_233
同中间体1a的步骤6。收率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ7.81(dd，J＝11.7，2.5Hz，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.15(dd，J＝8.0， 2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝10.7，3.8Hz，1H)，6.19(d，J＝5.8Hz，1H)，3.82 (dd，J＝7.5，6.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.61(dd，J＝17.6，6.5Hz，1H)，3.01 (dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，1.49(s，9H)。
步骤7：N-叔丁氧基羰基-7-氟-2-(2，4-二氟苯基)-4-(叔丁基二甲基 硅氧基)-1，2-二氢喹啉-5-甲酸甲酯
Figure SMS_234
同中间体1a的步骤7。淡黄色固体。收率为83％。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.17(m，1H)，7.11(br s，2H)， 6.93(t，J＝6.9Hz，1H)，6.40(d，J＝6.6Hz，1H)，5.60(d，J＝6.8Hz，1H)， 3.80(s，3H)，1.46(s，9H)，0.82(s，9H)，0.18(s，3H)，0.16(s，3H)。
步骤8：N-叔丁氧基羰基-3-溴-7-氟-2-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-3，4- 二氢喹啉-1，5(2H)-5-甲酸甲酯
Figure SMS_235
将N-叔丁氧基羰基-7-氟-2-(2，4-二氟苯基)-4-(叔丁基二甲基硅氧 基)-1，2-二氢喹啉-5-甲酸甲酯(200mg，0.36mmol)溶于5mL四氢呋 喃，反应液冷却到-30℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(65mg，0.36mmol)， 反应40分钟。向反应液中加入40mL乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，产物不经 纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)：514，516[M+H]+。
步骤9：5-氟-9-肼基-8-(2，4-二氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_236
上一步反应产物溶于甲醇(5mL)，加入水合肼(45μL，1.44mmol)， 室温下反应2小时。向反应液中加入20mL乙酸乙酯，依次用水和饱 和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到95mg 白色固体(两步收率58％)。MS(ESI)：448.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，8.20(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，7.61(dd， J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.35-7.20(m，1H)，6.83(t，J＝8.4Hz，1H)，6.70(dd， J＝15.1，8.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.11(s，3H)，3.89(s，1H)，1.49(s，9H)。
步骤10：5-氟-8-(2，4-二氟苯基)-9-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_237
5-氟-9-肼基-8-(2，4-二氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞 嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(93mg，0.21mmol)和N-(二甲氨基亚 甲基)乙酰胺(29mg，0.25mmol)溶于冰乙酸(3mL)，然后于90 ℃反应2小时。向反应液中加入3mL三氟乙酸，40℃搅拌2小时。减压蒸除溶剂，残留物溶于50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠和饱 和氯化钠溶液洗涤，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)， 得到40mg淡黄色固体(收率48％)。MS(ESI)：399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，7.81(d，J＝13.8Hz，2H)， 7.32-7.06(m，3H)，6.94(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，6.18(d，J＝10.6Hz， 1H)，5.38(d，J＝10.6Hz，1H)，2.25(s，3H)。
实施例41：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4，5-咪唑啉三酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物41)
Figure SMS_238
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4，5-咪唑啉三酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_239
同实施例1的步骤1。由1-甲基-2，4，5-咪唑啉三酮和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：526.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2，4，5-咪唑啉三酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_240
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：426.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，7.72(s，1H)，7.55(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)， 7.26(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.1， 2.3Hz，1H)，5.61(d，J＝10.8Hz，1H)，5.09(d，J＝10.8Hz，1H)，3.30(s， 3H)。
实施例42：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丁基-2，4-咪唑啉二酮-3- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物42)
Figure SMS_241
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丁基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_242
同实施例1的步骤1。由1-环丁基-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反 应制备。MS(ESI)：552.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-环丁基-2，4-咪唑啉二酮-3-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_243
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.1， 2.4Hz，1H)，5.28(d，J＝11.5Hz，1H)，5.13(d，J＝11.6Hz，1H)，4.43- 4.30(m，1H)，4.19-4.01(m，2H)，2.15(q，J＝9.8Hz，2H)，2.09-1.91(m， 2H)，1.66-1.51(m，2H)。
实施例43：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(氮杂环丁-3-基)-2，4-咪 唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物43)
Figure SMS_244
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(1-叔丁氧羰基氮杂环丁-3- 基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_245
同实施例1的步骤1。由1-(1-叔丁氧羰基氮杂环丁-3-基)-2，4-咪唑啉二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：653.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(氮杂环丁-3-基)-2，4-咪唑啉 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_246
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：453.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，9.00(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49(dd，J＝8.5，5.5 Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.93(dd，J ＝11.1，2.3Hz，1H)，5.32(d，J＝11.3Hz，1H)，5.10(d，J＝11.3Hz，1H)， 4.99-4.82(m，1H)，4.33(q，J＝18.0Hz，2H)，4.25-4.19(m，2H)，4.17- 4.04(m，2H)。
实施例44：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(哌啶-4-基)-2，4-咪唑啉 二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物44)
Figure SMS_247
/>
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2，4- 咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_248
同实施例1的步骤1。由1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2，4-咪唑啉 二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：681.3[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-(哌啶-4-基)-2，4-咪唑啉二酮-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_249
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，8.55(s，1H)，7.68(s，1H)，7.49(dd，J＝8.5，5.6 Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.93(dd，J ＝11.1，2.3Hz，1H)，5.27(d，J＝11.5Hz，1H)，5.12(d，J＝11.5Hz，1H)， 4.16-3.90(m，3H)，3.35-3.30(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，1.86-1.59 (m，4H)。
实施例45：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物45)
Figure SMS_250
步骤1：5-氟-9-叠氮基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_251
5-氟-9-氯-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯(中间体1a，3.0g，6.91mmol)溶于N，N-二甲基甲 酰胺(40mL)，加入叠氮化钠(0.9g，13.82mmol)，加热至50℃反应3小时。反应液加入100mL水及100mL乙酸乙酯，分出有机相， 有机相再用水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩得到3.06 g淡黄色固体(收率100％)。MS(ESI)：441.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-9-氨基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_252
5-氟-9-叠氮基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪 -3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(3.06g，6.91mmol)溶于甲醇(40mL)，加 入10％钯碳(0.6g)，室温下用氢气球氢化反应2天。反应液通过硅 藻土抽滤，滤液减压浓缩，残留物用石油醚-乙酸乙酯(5/1，v/v)打浆 处理，得到产物1.86g(收率65％)。MS(ESI)：415.1[M+H]+。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，8.19(m，1H)，7.58(m，1H)，7.16 (m，2H)，7.06(m，2H)，5.89(brs，1H)，4.41(d，J＝2.6Hz，1H)，2.41(brs， 2H)，1.54(s，9H)。
步骤3：5-氟-9-异硫氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_253
5-氟-9-氨基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪 -3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(250mg，0.6mmol)及三乙胺(0.21mL，1.5 mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，反应物冷却到0℃，加入硫光气(64μL， 0.84mmol)，继续于0℃反应2小时。反应物减压浓缩，残留物不经 纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)：457.1[M+H]+。
步骤4：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_254
上一步反应产物溶于乙醇(10mL)，加入N-甲基甘氨酸(122mg， 1.38mmol)，加热回流反应2小时。反应物减压蒸去溶剂，加入15mL 水，用24mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液 减压浓缩，所得残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，v/v)，得到81mg黄色固体。MS(ESI)：528.1[M+H]+。
步骤5：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_255
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，再加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅 拌反应1小时。反应液减压蒸干，残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩， 残留物经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1，v/v)，得产物28mg (收率50％)。MS(ESI)：428.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.46(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58-7.45(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.17-7.07(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.06-6.01(m，1H)，5.26-5.20 (m，1H)，4.34(s，2H)，3.15(s，3H)。
实施例46：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基) -8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物46)
Figure SMS_256
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_257
同实施例45的步骤4。由甘氨酸乙酯盐酸盐和5-氟-9-异硫氰基-8- (4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：514.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_258
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.32(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(m，2H)，7.24 (m，2H)，7.12(m，1H)，6.94(m，1H)，6.02(d，J＝11.0Hz，1H)，5.25(d，J＝ 11.0Hz，1H)，4.17(s，2H)。
实施例47：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪 唑啉-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物47)
Figure SMS_259
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_260
同实施例45的步骤4。由2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐和5-氟-9-异硫 氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧 酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：542.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_261
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.49(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26 (m，2H)，7.13(m，1H)，6.94(m，1H)，5.99(d，J＝11.2Hz，1H)，5.24(d，J＝11.2Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.15(s，3H)。
实施例48：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物48)
Figure SMS_262
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_263
同实施例45的步骤4。由1-氨基环丁基甲酸甲酯盐酸盐和5-氟-9- 异硫氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：554.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_264
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，10.75(s，1H)，7.70(s，1H)，7.46(m，2H)，7.23 (m，2H)，7.12(m，1H)，6.94(m，1H)，5.95(d，J＝11.3Hz，1H)，5.25(d，J＝ 11.5Hz，1H)，2.31(m，4H)，1.88(m，2H)。
实施例49：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-1-氧代-3-硫代四氢-1H- 吡咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮(化合物49)
Figure SMS_265
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-1-氧代-3-硫代四氢-1H-吡 咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_266
同实施例45的步骤4。由L-脯氨酸甲酯盐酸盐和5-氟-9-异硫氰基 -8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔 丁酯反应制备。MS(ESI)：554.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((S)-1-氧代-3-硫代四氢-1H-吡 咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮
Figure SMS_267
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：454.1[M+H]+。
实施例50：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-环丙基-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物50)
Figure SMS_268
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-环丙基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_269
同实施例45的步骤4。由N-环丙基甘氨酸乙酯和5-氟-9-异硫氰基 -8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：554.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-环丙基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1- 基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_270
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：454.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(m，2H)，7.24(m，2H)，7.12 (m，1H)，6.94(d，J＝10.7Hz，1H)，6.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.18(d，J＝ 10.4Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.12(m，1H)，0.83-0.70(m，4H)。
实施例51：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(7-氧代-5-硫代-4，6-二氮杂螺 [2.4]庚烷-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物51)
Figure SMS_271
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(7-氧代-5-硫代-4，6-二氮杂螺[2.4] 庚烷-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_272
同实施例45的步骤4。由1-氨基环丙基-1-羧酸乙酯盐酸盐和5- 氟-9-异硫氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：540.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(7-氧代-5-硫代-4，6-二氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_273
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.39(m， 2H)，7.19(m，2H)，7.05(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝11.2，2.0 Hz，1H)，5.09(t，J＝7.3Hz，1H)，4.83(d，J＝6.5Hz，1H)，1.56-1.42(m， 4H)。
实施例52：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，4，4-三甲基-5-氧代-2-硫代 咪唑啉-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物 52)
Figure SMS_274
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，4，4-三甲基-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_275
同实施例45的步骤4。由2-甲基-2-甲氨基丙酸乙酯和5-氟-9-异硫 氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧 酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：556.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3，4，4-三甲基-5-氧代-2-硫代咪唑 啉-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_276
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：456.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，7.73(s，1H)，7.47(m，2H)，7.25(t，J＝8.7Hz， 2H)，7.13(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，1H)，6.08(d，J＝ 11.6Hz，1H)，5.25(d，J＝11.6Hz，1H)，3.09(s，3H)，1.36(s，3H)，1.21(s， 3H)。
实施例53：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二 氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮 (化合物53)
Figure SMS_277
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯
Figure SMS_278
同实施例45的步骤4。由1-甲氨基环丁基-1-羧酸乙酯和5-氟-9- 异硫氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7- 羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：568.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_279
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(m，2H)，7.23(m，2H)，7.13 (m，1H)，6.94(d，J＝9.7Hz，1H)，6.04(d，J＝11.5Hz，1H)，5.28(d，J＝ 11.3Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.64(m，2H)，2.23(m，2H)，1.92(m，2H)。
手性拆分化合物53得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲 基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物53a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯 基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-8，9-二氢 -2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物53b)
Figure SMS_280
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3.4] 辛烷-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物53) 溶解在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行 手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧 化碳(55％)和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例54：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺 [4.4]壬烷-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合 物54)
Figure SMS_281
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬烷-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁 酯
Figure SMS_282
同实施例45的步骤4。由1-氨基环戊基-1-羧酸乙酯盐酸盐和5- 氟-9-异硫氰基-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)- 酮-7-羧酸叔丁酯反应制备。MS(ESI)：568.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬烷-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_283
同实施例45的步骤5。MS(ESI)：468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.64(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46(m，2H)，7.25 (m，2H)，7.13(d，J＝6.9Hz，1H)，6.94(d，J＝10.0Hz，1H)，6.00(d，J＝ 11.6Hz，1H)，5.23(d，J＝11.6Hz，1H)，1.97-1.49(m，8H)。
实施例55：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-亚甲基-3a，4，7，7a-四氢异 吲哚-1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H) -酮(化合物55)
Figure SMS_284
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-亚甲基-3a，4，7，7a-四氢异吲哚 -1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_285
同实施例1的步骤1。由4，7-亚甲基-3a，4，7，7a-四氢异吲哚-1，3(2H) -二酮和中间体1a反应制备。MS(ESI)：561.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4，7-亚甲基-3a，4，7，7a-四氢异吲哚 -1，3(2H)-二酮-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_286
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.48(m，3H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.09(dd， J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.86(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.39(d， J＝11.7Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.02(d，J＝11.8Hz，1H)，3.38(dd，J＝7.8， 4.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，3.15(s，1H)，3.10(s，1H)，1.45(q，J＝8.5Hz，2H)。
实施例56：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺 -[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化 合物56)
Figure SMS_287
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔 丁酯
Figure SMS_288
同实施例1的步骤1。由2-甲基-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮和 中间体1a反应制备。MS(ESI)：550.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_289
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：450.2[M+H]+。
手性拆分化合物56得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲 基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物56a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯 基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物56b)
Figure SMS_290
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1- 烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物56) 溶解在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行 手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧 化碳(55％)和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例57：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺 -[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物57)
Figure SMS_291
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔 丁酯
Figure SMS_292
/>
同实施例1的步骤1。由2-丁基-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮盐 酸盐和中间体1a反应制备。MS(ESI)：592.3[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4] 壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_293
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)， 7.28(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.0， 2.1Hz，1H)，5.27(m，2H)，2.00-1.65(m，6H)，，1.55-1.04(m，8H)，0.77 (t，J＝7.2Hz，3H)。
手性拆分化合物57得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁 基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物57a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯 基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物57b)
Figure SMS_294
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1- 烯-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物57) 溶解在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行 手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧 化碳(55％)和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例58：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺 -[3.4]辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化 合物58)
Figure SMS_295
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4] 辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔 丁酯
Figure SMS_296
同实施例1的步骤1。由6-甲基-5，7-二氮杂螺-[3.4]辛-5-烯-8-酮和 中间体1a反应制备。MS(ESI)：536.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4] 辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_297
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：436.2[M+H]+。
手性拆分化合物58得到(8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲 基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4]辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物58a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯 基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4]辛-5-烯-7-基)-8，9-二氢-2H- 吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物58b)
Figure SMS_298
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5，7-二氮杂螺-[3.4]辛-5- 烯-7-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物58) 溶解在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行 手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧 化碳(55％)和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例59：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺 -[2.4]庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化 合物59)
Figure SMS_299
/>
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_300
同实施例1的步骤1。由5-甲基-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯-7-酮和 中间体1a反应制备。MS(ESI)：522.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4] 庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_301
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：421.1[M+H]+。
手性拆分化合物59得到8R，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基 -7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物59a)和(8S，9S)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9- (5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物59b)
Figure SMS_302
将5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4，6-二氮杂螺-[2.4]庚-4- 烯-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物59) 溶解在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中，采用超临界流体色谱(SFC)进行 手性拆分得到一对对映异构体。手性柱为ChiralCel OD，洗脱剂为二氧 化碳(55％)和甲醇(45％，含0.1％氨水)。
实施例60：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4，4-三甲基-5-氧代-4，5-二氢 -1H-咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物60)
Figure SMS_303
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4，4-三甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H- 咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_304
同实施例1的步骤1。由2，4，4-三甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮和中间 体1a反应制备。MS(ESI)：524.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2，4，4-三甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H- 咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_305
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：424.2[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)， 7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，7.08(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.1， 2.3Hz，1H)，5.28(d，J＝11.6Hz，1H)，5.11(d，J＝10.8Hz，1H)，1.87(s， 3H)，1.04(s，3H)，0.98(s，3H)。
实施例61：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H- 咪唑-1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮(化合物61)
Figure SMS_306
步骤1：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮-7-羧酸叔丁酯
Figure SMS_307
同实施例1的步骤1。由2-甲基-1H-咪唑-5(4H)-酮和中间体1a 反应制备。MS(ESI)：496.2[M+H]+。
步骤2：5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑 -1-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3(7H)-酮
Figure SMS_308
同实施例1的步骤2。MS(ESI)：396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，7.75(m，3H)，7.32(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(dd， J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，5.68(d，J＝11.4Hz， 1H)，4.83(d，J＝11.4Hz，1H)，3.97(q，J＝19.3Hz，2H)，1.96(s，3H)。
II.本发明化合物活性测试实施例
测试实施例1：细胞增殖抑制活性研究
如下药理实验用于测定本发明的化合物在体外对人三阴性乳腺癌 细胞株MDA-MB-436(BRCA1突变)以及雌激素受体阴性(ER-)、 孕激素受体阴性(PR-)的炎性乳腺癌细胞株SUM149PT(BRCA1突 变)的增殖抑制活性。
实验过程(磺酰罗丹明B染色法)：取处于对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔培养板(180μL/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细 胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液。当 检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入稀释化合物20μL/孔，即到达目的浓度。 每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培 养120小时。终止培养，每孔加入50μL预冷(4℃)的50％三氯乙酸即 TCA(终浓度10％)，放置在4℃固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。每孔加入100μL用含1％冰乙酸的 纯化水配制4mg/mL的磺酰罗丹明B(SRB)溶液，室温染色1小时， 弃染色液，用1％冰乙酸洗涤至少5次，干燥待用。每孔加入150μL 的10mM的Tris-HCl溶液溶解，在510nm波长处测OD值，再通过 计算获得化合物对肿瘤细胞增殖抑制的IC50值。实验结果见表一。
表一
Figure SMS_309
/>
Figure SMS_310
注：LT-00628(制备方法参考CN102171214B实施例94)、 Talazoparib(制备方法参考CN102171214B实施例155)和Olaparib(制 备方法参考CN1788000B实施例9的化合物168)为文献报道的PARP 抑制剂。LT-00628为Talazoparib的外消旋体。
试验结果表明：本发明化合物对人三阴性乳腺癌细胞株 MDA-MB-436和雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)的 炎性乳腺癌细胞株SUM149PT具有明显的增殖抑制活性。
测试实施例2：PARP-1和PARP-2酶抑制活性研究
如下药理实验用于测定本发明的化合物在分子水平对PARP-1和PARP-2酶的抑制活性。
实验过程：组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200μL PBST(磷酸盐缓冲液)溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室 温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入 孔板中，之后将20μL稀释的PARP-1(1nM)或20μL的PARP-2(3 nM)溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μL链霉亲和素-HRP (辣根过氧化物酶)(1∶50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分 钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μLHRP化学发光底物混合物加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。再通过计算获得 化合物对PARP-1和PARP-2酶抑制活性的IC50值。实验结果见表二。
表二
Figure SMS_311
注：LT-00628为Talazoparib的外消旋体，制备方法参考 CN102171214B实施例94。
试验结果表明：本发明化合物在分子水平对PARP-1和PARP-2酶 具有明显的抑制活性。
测试实施例3：药代动力学性质研究
如下实验方案用于研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行 为，评价其药动学特征。
实验方案：健康SD大鼠3只，雄性，体重180-200g，灌胃给予 10mg/kg的化合物，给药体积为10mL/kg，以5％DMSO/15％聚乙二醇 -15羟基硬脂酸酯/80％羟丙基-β-环糊精(羟丙基-β-环糊精为20％水溶 液，w/v)配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
健康SD大鼠3只，雄性，体重180-200g，静脉注射给予5mg/kg的 化合物，给药体积为5mL/kg，5％DMSO/15％聚乙二醇-15羟基硬脂酸 酯/80％羟丙基-β-环糊精(羟丙基-β-环糊精为20％水溶液，w/v)配制。 试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
分别于灌胃给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h以及 静脉给药后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h经大鼠眼 球后静脉丛取静脉血0.1mL，置肝素化试管中，11000rpm离心5min， 分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。实验结果见表三。
表三
Figure SMS_312
试验结果表明：本发明化合物清除率低，血浆暴露量高，口服生 物利用度高，具有良好的药代动力学性质。
测试实施例4：对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436裸小鼠皮下 移植瘤的生长抑制作用
如下试验方案用于研究本发明化合物和LT-00628对人三阴性乳腺 癌细胞MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用以及安全性情况。
细胞培养：MDA-MB-436培养在加有10％胎牛血清的改良Eagle 培养基-莱博维茨培养基混合液(1/1，v/v)中，放在37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。
试验动物：BALB/cA裸小鼠，15只，雌性，5周龄，18±2g，购 自北京维通利华实验动物技术有限公司。
设3个试验组，分别为：10％二甲基乙酰胺/5％聚乙二醇-15羟基 硬脂酸酯/85％磷酸缓冲盐溶液溶剂对照组，化合物56的1mg/kg组和 LT-00628的1mg/kg组。
试验方案：人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-436细胞株(5×106个/ 只)接种于BALB/cA裸小鼠右侧背部皮下，每只小鼠接种量是2mL， 定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至100-200mm3时根据肿瘤大小和 小鼠体重随机分组。化合物56和对照化合物LT-00628(LT-00628为 Talazoparib的外消旋体)各自按1mg/kg灌胃给药，溶剂对照组灌胃给 予等量溶剂，每天给药一次，连续20天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤体积(tumor volume)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、 b分别表示肿瘤长、宽。
三个试验组肿瘤体积变化曲线和小鼠体重变化曲线见附图1和附 图2。结果表明本发明化合物对MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的生 长具有良好的抑制作用，并且对裸小鼠体重影响较小，显示出较好的 安全性。
在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应 指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可 以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修 改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范 围。

Claims (18)

1.如下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，
Figure FDA0004174244530000011
式中：
环A为
Figure FDA0004174244530000012
通过环上N原子与二氢吡啶并酞嗪酮母核相连；
环B为苯基；
R1选自卤素或卤代C1-C6烷基；
R2各自独立地选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-(CH2)qOH、3～7元环烷基、
Figure FDA0004174244530000013
或苯基；
R3各自独立地选自卤代C1-C6烷基或卤素；
q为1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述化合物为式(II)化合物，其中各取代基定义与权利要求1中的含义相同，
Figure FDA0004174244530000014
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于R1选自卤素。
4.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于R3各自独立地为卤素，m为1、2或3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R3为卤素，m为1或2。
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，环A为
Figure FDA0004174244530000021
/>
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于所述R2各自独立地选自C1-C6烷基、3～7元环烷基或苯基，n为0、1、2或3。
8.下述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，它选自：
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4,7-环氧-3a,4,7,7a-四氢异吲哚-1,3(2H)-二酮-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(异吲哚-1,3-二酮-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2,4-咪唑啉二酮-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
(8R,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-2,4-咪唑啉二酮-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-异丙基-2,4-咪唑啉二酮-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-5-苯基-2,4-咪唑啉二酮-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-((7aS)-四氢-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(3-甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(4-氧代-2-硫代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-甲基-4-氧代-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(6-甲基-8-氧代-5,7-二氮杂螺-[3.4]辛-5-烯-7-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；
5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(5-甲基-7-氧代-4,6-二氮杂螺-[2.4]庚-4-烯-6-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮。
9.如权利要求2所述式(II)化合物的制备方法，其包括以下步骤，
Figure FDA0004174244530000031
其中，环A、环B、R1、R2、R3、m、n与权利要求2中的含义相同；
原料(a)经酯化反应得到化合物(b)；化合物(b)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡在催化剂作用下反应得到化合物(c)；化合物(c)经还原水解得到化合物(d)；化合物(d)与化合物(e)经缩合反应得到化合物(f)；化合物(f)经关环反应得到化合物(g)；化合物(g)经Boc保护得到化合物(h)；在碱存在下化合物(h)与三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯反应得到化合物(i)；化合物(i)被氧化得到化合物(j)；化合物(j)与水合肼经成环反应得到化合物(k)；化合物(k)脱保护得到化合物(l)；化合物(l)经氯化反应得到中间体1；中间体1与
Figure FDA0004174244530000041
进行取代反应得到化合物(m)；化合物(m)脱除Boc保护基得到式(II)化合物。
10.如下式结构的中间体1化合物，
Figure FDA0004174244530000042
/>
其中，R1为卤素，环B为苯基，R3为卤素，m为1或2。
11.一种药物组合物，包括权利要求1～8之任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
12.权利要求1～8之任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗或预防因抑制PARP活性而改善的疾病的药物中的应用。
13.权利要求1～8之任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，所述药物与电离辐射、一种或多种化疗药物或其组合组合施用。
15.权利要求1～8之任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的药物中的应用。
16.如权利要求13或15所述的应用，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。
17.如权利要求16所述的应用，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺失表型。
18.如权利要求13或15所述的应用，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、肠肿瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤和黑色素瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022222965A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 成都百裕制药股份有限公司 吡啶衍生物及其在医药上的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042040A1 (en) * 1999-01-11 2000-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases
CN102171214A (zh) * 2008-08-06 2011-08-31 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
US20130053365A1 (en) * 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042040A1 (en) * 1999-01-11 2000-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases
CN102171214A (zh) * 2008-08-06 2011-08-31 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
US20130053365A1 (en) * 2011-08-30 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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"1.选择性PARP1/2抑制剂的设计合成与活性研究2.噻吩并香豆素类化合物合成的方法学研究";杨玉宏;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20180115(第01期);全文 *

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