JP2015522551A5 - - Google Patents
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Description
本開示はその特定の実施形態と関連して記載されてきたが、さらなる改変が可能であること、並びに本出願が、一般に本開示の原理に従い、本開示が関係する当該技術の範囲内での既知の実践又は慣行に入り、上文で述べられた本質的な特徴に適用され得るような及び添付のクレームの範囲に倣うような本開示からの逸脱を含む、本開示の変異、使用又は適応を網羅するように意図されることが理解される。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式I:
の化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
[式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R 1 は、A 1 、A 2 、−(A 1 )−(A 2 )、−(A 2 )−(A 3 )、−(A 3 )−(A 2 )、−(A 3 )−(A 4 )、−(A 5 )−(A 1 )−(A 7 )、−(A 5 )−(A 2 )−(A 8 )、−(A 5 )−(A 3 )−(A 7 )、及び−(A 5 )−(A 6 )−L−(A 7 )から選択され;その際、A 1 はC 3-6 シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 5 、(C=O)OR 5 、及び(C=0)NHR 5 から選択される0〜3の基によって置換され;A 2 はC 3-6 シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 6 、(C=O)OR 6 、及び(C=O)NHR 6 から選択される0〜3の基によって置換され;A 3 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、
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ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 11 、(C=O)OR 11 、及び(C=0)NHR 11 から選択される0〜3の基によって置換され;A 8 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 12 、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO 2 −から選択され;R 2 は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 ハロアルケニル、C 2-6 ハロアルキニル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 2-6 ポリハロアルケニル、C 2-6 ポリハロアルキニルから選択され;又はR 2 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、及び(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 及びR 12 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1
-6 ハロアルキル、及びC 1-6 ポリハロアルキルから独立して選択され;又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、R 2 は、
から成る群から選択され;
R 3 は、式
によって表される構造から選択され;
R 4 は式
によって表される構造であり、
式中、R 13 は、−OH、−COR 16 、−CN、−CH 2 PO(OH) 2 、−CH 2 P(O) 3 (CH 2 CH 3 ) 2 、−NO 2 、−NHR 17 、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 16 は、−OH、−O−C( 1-2 )アルキル、−OCH 2 OC(O)CH 3 、−OCH 2 OC(O)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R 17 は、−H、−C(O)C(O)CH 2 CH 3 、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH 2 −lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 14 は−Hであるか、又はR 13 が−COOHである場合、R 14 は−F、−OC(O)CH 3 であり;
R 13 は、R 14 が−OHである場合又はR 14 とR 15 が双方とも−COOHである場合、−Hである]。
〔2〕m=0であり、R 2 が−CH 3 である前記〔1〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔3〕R 1 が−(A 3 )−(A 2 )であり、A 2 及びA 3 が前記〔1〕のような定義を有する前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔4〕A 2 がシクロヘキシルであり、A 3 がベンジルである前記〔3〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔5〕R 3 がペンタフルオロトルエンである前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔4〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔6〕表1の化合物22、31、32又は33である化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔7〕前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
〔8〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔9〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療する又は予防する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔10〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔10〕に記載の方法。
〔12〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔13〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔14〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔13〕に記載の使用。
〔15〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔14〕に記載の使用。
〔16〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔17〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔18〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔18〕に記載の医薬組成物。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式I:
[式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R 1 は、A 1 、A 2 、−(A 1 )−(A 2 )、−(A 2 )−(A 3 )、−(A 3 )−(A 2 )、−(A 3 )−(A 4 )、−(A 5 )−(A 1 )−(A 7 )、−(A 5 )−(A 2 )−(A 8 )、−(A 5 )−(A 3 )−(A 7 )、及び−(A 5 )−(A 6 )−L−(A 7 )から選択され;その際、A 1 はC 3-6 シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 5 、(C=O)OR 5 、及び(C=0)NHR 5 から選択される0〜3の基によって置換され;A 2 はC 3-6 シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 6 、(C=O)OR 6 、及び(C=O)NHR 6 から選択される0〜3の基によって置換され;A 3 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、
(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 7 、(C=O)OR 7 、及び(C=O)NHR 7 から選択される0〜3の基によって置換され;A 4 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 8 、(C=O)OR 8 、及び(C=O)NHR 8 から選択される1〜3の基によって置換され;A 5 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 9 、(C=O)OR 9 、及び(C=O)NHR 9 から選択される0〜3の基によって置換され;A 6 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 10 、(C=O)OR 10 、及び(C=O)NHR 10 から選択される0〜3の基によって置換され;A 7 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、
ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 11 、(C=O)OR 11 、及び(C=0)NHR 11 から選択される0〜3の基によって置換され;A 8 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 12 、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO 2 −から選択され;R 2 は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 ハロアルケニル、C 2-6 ハロアルキニル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 2-6 ポリハロアルケニル、C 2-6 ポリハロアルキニルから選択され;又はR 2 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、及び(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 及びR 12 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1
-6 ハロアルキル、及びC 1-6 ポリハロアルキルから独立して選択され;又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、R 2 は、
R 3 は、式
R 4 は式
式中、R 13 は、−OH、−COR 16 、−CN、−CH 2 PO(OH) 2 、−CH 2 P(O) 3 (CH 2 CH 3 ) 2 、−NO 2 、−NHR 17 、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 16 は、−OH、−O−C( 1-2 )アルキル、−OCH 2 OC(O)CH 3 、−OCH 2 OC(O)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R 17 は、−H、−C(O)C(O)CH 2 CH 3 、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH 2 −lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 14 は−Hであるか、又はR 13 が−COOHである場合、R 14 は−F、−OC(O)CH 3 であり;
R 13 は、R 14 が−OHである場合又はR 14 とR 15 が双方とも−COOHである場合、−Hである]。
〔2〕m=0であり、R 2 が−CH 3 である前記〔1〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔3〕R 1 が−(A 3 )−(A 2 )であり、A 2 及びA 3 が前記〔1〕のような定義を有する前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔4〕A 2 がシクロヘキシルであり、A 3 がベンジルである前記〔3〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔5〕R 3 がペンタフルオロトルエンである前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔4〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔6〕表1の化合物22、31、32又は33である化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔7〕前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
〔8〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔9〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療する又は予防する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔10〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔10〕に記載の方法。
〔12〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔13〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔14〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔13〕に記載の使用。
〔15〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔14〕に記載の使用。
〔16〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔17〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔18〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔18〕に記載の医薬組成物。
Claims (15)
- 式I:
[式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R1は、A1、A2、−(A1)−(A2)、−(A2)−(A3)、−(A3)−(A2)、−(A3)−(A4)、−(A5)−(A1)−(A7)、−(A5)−(A2)−(A8)、−(A5)−(A3)−(A7)、及び−(A5)−(A6)−L−(A7)から選択され;その際、A1はC3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R5、(C=O)OR5、及び(C=O)NHR5から選択される0〜3の基によって置換され;A2はC3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6、及び(C=O)NHR6から選択される0〜3の基によって置換され;A3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7、及び(C=O)NHR7から選択される0〜3の基によって置換され;A4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8、及び(C=O)NHR8から選択される1〜3の基によって置換され;A5は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9、及び(C=O)NHR9から選択される0〜3の基によって置換され;A6は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、
C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10、及び(C=O)NHR10から選択される0〜3の基によって置換され;A7は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11、及び(C=O)NHR11から選択される0〜3の基によって置換され;A8は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R12、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO2−から選択され;R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C2-6ハロアルケニル、C2-6ハロアルキニル、C1-6ポリハロアルキル、C2-6ポリハロアルケニル、C2-6ポリハロアルキニルから選択され;又はR2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、及び(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12 のぞれぞれは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ポリハロアルキルから独立して選択され;又はその薬学上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、R2は、
R3は、式
R4は式
式中、R13は、−OH、−COR16、−CN、−CH2PO(OH)2、−CH2P(O)3(CH2CH3)2、−NO2、−NHR17、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R16は、−OH、−O−C(1-2)アルキル、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R17は、−H、−C(O)C(O)CH2CH3、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH2−lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R14は−Hであるか、又はR13が−COOHである場合、R14は−F、−OC(O)CH3であり;
R13は、R14が−OHである場合又はR14とR15が双方とも−COOHである場合、−Hである]。 - m=0であり、R2が−CH3である請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- R1が−(A3)−(A2)であり、A2及びA3が請求項1のような定義を有する請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- A2がシクロヘキシルであり、A3がベンジルである請求項3に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- R3がペンタフルオロトルエンである請求項1、2、3又は4に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- 表1の化合物22、31、32又は33である化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- 活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
- 前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する請求項9に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項10に記載の使用。
- STAT3及び/又はSTAT5の活性の阻害に使用するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌の治療又は予防に使用するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項14に記載の医薬組成物。
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