JP6290871B2 - 新しいサリチル酸誘導体、薬学上許容可能なその塩、その組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる2012年5月25日に出願された米国特許仮出願、出願番号61/651757の優先権を主張する。
式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R1は、A1、A2、−(A1)−(A2)、−(A2)−(A3)、−(A3)−(A2)、−(A3)−(A4)、−(A5)−(A1)−(A7)、−(A5)−(A2)−(A8)、−(A5)−(A3)−(A7)、及び−(A5)−(A6)−L−(A7)から選択され;その際、A1はC3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R5、(C=O)OR5、及び(C=O)NHR5から選択される0〜3の基によって置換され;A2はC3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6、及び(C=O)NHR6から選択される0〜3の基によって置換され;A3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7、及び(C=O)NHR7から選択される0〜3の基によって置換され;A4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8、及び(C=O)NHR8から選択される1〜3の基によって置換され;A5は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9、及び(C=O)NHR9から選択される0〜3の基によって置換され;A6は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10、及び(C=O)NHR10から選択される0〜3の基によって置換され;A7は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11、及び(C=0)NHR11から選択される0〜3の基によって置換され;A8は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R12、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO2−から選択され;R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C2-6ハロアルケニル、C2-6ハロアルキニル、C1-6ポリハロアルキル、C2-6ポリハロアルケニル、C2-6ポリハロアルキニルから選択され;又はR2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジ
アルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、及び(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ポリハロアルキルから独立して選択され;又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、又は多形体、
式中、R2は、
R3は、式
R4は式
式中、R13は、−OH、−COR16、−CN、−CH2PO(OH)2、−CH2P(O)3(CH2CH3)2、−NO2、−NHR17、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R16は、−OH、−O−C(1-2)アルキル、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(O)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R17は、−H、−C(O)C(O)CH2CH3、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH2−lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R14は−Hであるか、又はR13が−COR16であり、R16がOHである場合、R14は−F、−OC(O)CH3であり;
R15はHであるか、又はR13が−COR16であり、R16がOHであり、R14がHである場合、R15は−F、−OC(O)CH3であり;
R14が−OHである又はR14及びR15が双方とも−COOHである場合、R13は−Hである。
同様に、N−水素を持つアミドはアミド形態とイミド酸の形態の平衡で存在することができる。その反対に言及されない限り、本発明はそのような考えられる互変異性体すべてを包含する。
式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R1は、A1、A2、−(A1)−(A2)、−(A2)−(A3)、−(A3)−(A2)、−(A3)−(A4)、−(A5)−(A1)−(A7)、−(A5)−(A2)−(A8)、−(A5)−(A3)−(A7)、及び−(A5)−(A6)−L−(A7)から選択され;その際、A1はC3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(CO)R5、(C=O)OR5、及び(C=O)NHR5から選択される0〜3の基によって置換され;A2はC3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6、及び(C=O)NHR6から選択される0〜3の基によって置換され;A3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7、及び(C=O)NHR7から選択される0〜3の基によって置換され;A4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8、及び(C=O)NHR8から選択される1〜3の基によって置換され;A5は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9、及び(C=O)NHR9から選択される0〜3の基によって置換され;A6は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10、及び(C=O)NHR10から選択される0〜3の基によって置換され;A7は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11、及び(C=0)NHR11から選択される0〜3の基によって置換され;A8は、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)R12、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO2−から選択され;R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C2-6ハロアルケニル、C2-6ハロアルキニル、C1-6ポリハロアルキル、C2-6ポリハロアルケニル、C2-6ポリハロアルキニルから選択され;又はR2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルキルチオ、C1-6ポリハロアルキルチオ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルキルチオ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルキルチオ、CO2H、(C=O)OR12、及び(C=O)NHR12から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ポリハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ポリハロアルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-
6ジアルキルアミノ、(C1-6)−alk−(C1-6)−アルコキシ、(C1-6)−alk−(C1-6)−ハロアルコキシ、及び(C1-6)−alk−(C1-6)−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ポリハロアルキルから独立して選択され;又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、R2は、
R3は、式
R4は式
式中、R13は、−OH、−COR16、−CN、−CH2PO(OH)2、−CH2P(O)3(CH2CH3)2、−NO2、−NHR17、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R16は、−OH、−O−C(1-2)アルキル、−OCH2OC(O)CH3、−OCH2OC(0)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R17は、−H、−C(O)C(O)CH2CH3、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH2−lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R14は−Hであるか、又はR13が−COOHである場合、R14は−F、-OC(O)CH3であり;
R13は、R14が-OHである場合又はR14及びR15が双方とも−COOHである場合、−Hである。
表1.サリチル酸官能基のプロドラッグ及びバイオイソスターから成る阻害剤の焦点を絞ったライブラリ
Bu:ブチル
CDCI3:重水素化クロロホルム
DCM:ジクロロメタン
DMAP:N,N−ジメチルアミノピリジン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMEM:ダルベッコの改変イーグル培地
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
HMQC:異核間多量子相関分光法
mCPBA:メタ−クロロ過安息香酸
HPvMS:高分解質量スペクトル
Me:メチル
MeOH:メタノール
NEt3:トリエチルアミン
NFSI:N−フルオロベンゼンスルホンイミド
NMR:核磁気共鳴法
Ph:フェニル
RT:室温
THF:テトラヒドロフラン
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TFA:トリフルオロ酢酸
TMSBr:臭化トリメチルシリル
RBF:丸底フラスコ
本開示の化合物は、合成有機化学の技術における実践者及び当業者に周知の容易に利用可能な出発物質、試薬及び従来の手順又はその変異を用いて、以下の反応スキーム1及び2及び実施例又はその改変に従って調製することができる。スキームにおける変数の具体的な定義は説明目的のみのために与えられるのであって、記載される手順を限定するようには意図されない。
スキーム1では、a)BnBr、KOtBu、DMF、0℃→R.T.、5h;次いで、BnBr、KOtBu、DMF、0℃→RT、16h、61%;b)BnBr、KOtBu、DMF、0℃→R.T.、16h(74%);c)アルデヒド、AcOH、4Å MS、MeOFI、45℃、3h;2.NaCNBH3、RT、12h、74−91%;d)アルデヒド、AcOH、4Å MS、CH3CH2Cl2、30分;次いで、Na(OAc)3BH、RT、12h、77−98%;e)C5F5SO2Cl又はp−TsCl、DIPEA、CH3CN、0℃C、RT、1h、92−95%;f)DCM:TFA、2:1、RT、1h、95%;g)LiOH H2O、THF/H2O、3:1、RT、1h、80−85%h)PPh3Cl2、100℃、マイクロ波による加熱、CHCl3、30分、60−87%;i)(COCl)2、DMF(cat)、DIPEA、CH2C12、R.T、16h、71−80%。p−TsCl=塩化パラ−トルエンスルホニル;DIPEA=N、N−ジイソプロピルエチルアミン;DMF=N、N−ジメチルホルムアミド;TFA=トリフルオロ酢酸;(COCl)2=塩化オキサリル;THF=テトラヒドロフラン、LiOH H2O、水酸化リチウム水和物。
スキーム2では、j)SnCl2.2H2O、MeOH、還流、16時間、78%;k)''R−SO2Cl、ピリジン、DCM、0℃→R.T.、16h、81%;l)H2、10%Pd/C、MeOH/THF、1:1、RT、1−16h、85−99%.SnCl2.2H2O=塩化スズ二水和物、DCM=ジクロロメタン。
無水溶媒、メタノール、DMSO、CH2Cl2、THF及びDMFはSure−Sealビンから直接使用し、Sigma Aldrichから購入した。4Åの分子篩もSigma Aldrichから購入し、真空下で一晩300℃に加熱することによって活性化した。反応はすべてオーブンで乾燥させたガラス器具にて行い、シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィ(UV光によって視覚化した又はKMnO4染色又はHanessianの染色の処理によって発色させた)によって完全性についてモニターした。400MHzのBruker NMRを利用してCDC13、CD3OD又はd6−DMSOにて1H及び13CのNMRスペクトルを得た。NMRの化学シフト(δ)はすべて残留同位体溶媒について較正した後、100万分の1にて報告し、カップリング定数(J)はHzで報告する。阻害剤の純度は生物試験に先立ってWaterの逆相HPLC(rpHPLC)によって評価した。rpHPLCによる分析は、1mL/分に設定した溶出流速と共にMicrosorb−MV300Å C18、250mm×4.6mmのカラムを用いて、及び(A)0.1%TFA水溶液と(B)10%H2Oと0.1%TFAを含有するアセトニトリル溶液の勾配混合物を用いて実施した。リガンドの純度は、最初の2分間の100%Aの後、50%Aと50%Bから100%Bまでの線形勾配及び100%Aから100%Bへの第2の線形勾配を用いて確認した。線形勾配は、(I)分当たり5.2%の溶媒組成を変化させること及び254nmでのUV検出、又は(II)分当たり1.8%の溶媒組成を変化させること及び254nmでの検出のどちらかから成り、それぞれ5分間の100%Bで終了した。HPLCの結果を報告する場合、各条件についての保持時間が記入され、各順でその純度が続く。生物学的に評価された化合物はHPLCによって測定したとき>95%の化学的純度である。HPLC結果のトレースは支援情報にて提供される。
0℃での酸(50mg,0.09ミリモル)の無水THF(ImL)溶液に塩化オキサリル(25.6μΜ,0.32ミリモル)と一滴のDMFを加えた。反応物を0℃で2時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、15分間高真空下に置いた。次いでTHF(1mL)に再溶解した後、O−ベンジルヒドロキシルアミン(21.7μΜ,0.18ミリモル)とトリエチルアミン(52μΜ,0.37ミリモル)を加えることによって反応を再び開始した。反応物をRTで1時間撹拌し、次いでH2Oで反応を止め、酢酸エチルで水性層を繰り返し抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除いた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(50%ヘキサン/酢酸エチル)によって粗生成物を精製して白色固形物として所望の生成物(13)を得た(51mg、79%)。
ヨードトリメチルシラン(11.94μΜ,0.084ミリモル)をホスホネート(30mg,0.042ミリモル)とビス(チメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(11.25μΜ,0.046ミリモル)の無水DCM溶液に0℃にて一滴ずつ加えた。反応混合物を窒素のもとに保持し、0℃で1時間撹拌し、ゆっくり室温にしてさらに1時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、HPLCを介して精製して所望の生成物を得た(20mg、74%)。
4−アミノベンゾニトリル(100mg,0.85ミリモル)、アジ化ナトリウム(110.2mg,1.69ミリモル)、DMF(8.5mL)及び塩化アンモニウム(45.3mg,0.85ミリモル)の混合物を油浴にて125℃で24時間加熱した。TLCによって反応が完了したと思われると、混合物を1NのHCLで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(90%CH2Cl2/MeOH)によってテトラゾール化合物を精製して所望の生成物を得た(102mg、74%)。
SOCl2(5当量)を4−アミノ安息香酸(1当量)の冷却したアルコール(MeOH又はEtOH)溶液に一滴ずつ加えた。次いで反応混合物をRTで30分間撹拌した。TLCによって反応が完了したと思われると、反応物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィ精製用のシリカのそのまま吸着させた。
遊離の酸(1.0当量)を無水DMFに溶解した。再蒸留したDIPEA(2.1当量)を一気に加え、その後、ピバル酸ヨードメチル又は酢酸ブロモメチル(2.0当量)を加えた。反応物をスズホイルで覆い、RTで24時間反応させた。この時点で反応物を水で希釈し、EtOAcで繰り返し抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した生成物をHPLC溶液条件Bに再溶解した。分取用HPLCを用いてこの溶液を精製し、直ちに溶出溶液を凍結乾燥した。
化学式:C13H14F5NO4S
分子量:375.31
一般的な手順aに従って化合物5aを合成し、白色固形物として最終生成物5aを得た(93%)。δH(400 MHz, d-COCl3) 1.37 (s, 9H, CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, 2H, CH2); δc(100 MHz, d-CDCI3) 27.5, 35.3, 51.5, 82.8, 115.6, 136.4, 144.8, 145.9, 167.0; LRMS (ES+) 計算値 [Ci3H14F5N04S + H] 376.06 実測値 376.09
化学式:C11H15NO4S
分子量:257.31
一般的な手順aに従って化合物5bを合成し、白色固形物として最終生成物5bを得た(91%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 2.42 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.1 , 35.2, 50.3, 52.0, 126.9, 134.6, 143.0, 168.3 ; LRMS (ES+) 計算値 [CnH15N04S + H] 258.08 実測値 258.29
化学式:C9H6F5NO4S
分子量:319.21
一般的な手順aに従って化合物6aを合成し、茶色固形物として最終生成物6aを得た(95%)。δH(400 MHz, d-COCl3) 2.86 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, 2H, CH2); δc(100 MHz, d-CDC13) 35.4, 51.8, 115.3, 136.4, 144.8, 145.9, 167.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C9H6F5N04S + H] 320.00 実測値 319.97
化学式:C10H13NO4S
分子量:243.28
一般的な手順gに従って化合物6bを合成し、白色固形物として最終生成物6bを得た(84%)。δH(400 MHz, d-CDC13) 2.32 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 20.8, 35.1 , 50.0, 126.7, 129.0, 134.2, 143.1 , 172.9; LRMS (ES+) 計算値 [C10H13NO4S + H] 244.06 実測値 244.28
化学式:C21H19N03
分子量:333.3805
一般的な手順aに従って化合物3aを合成し、橙色固形物として最終生成物3aを得た(71%)。δH(400 MHz, d-CDC13) 4.13 (brs, 2H, NH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH), 6.19-6.23 (m, 2H, CH), 7.31 -7.49 (m, 10H, CH), 7.81 -7.86(m,lH,CH) ; δC(100 MHz, d-CDCI3) 65.8, 70.3, 99.1 , 106.7, 108.8, 126.9, 127.6, 127.8, 128.0, 128.4, 134.4, 136.6, 136.7, 152.5, 160.8, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C21 H19NO3 + Na] 356.13 実測値 356.33
化学式:C21H19O3
分子量:333.38
一般的な手順aに従って化合物3bを合成し、黄色固形物として最終生成物3bを得た(75%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 4.21 (brs, 2H, NH2), 5.10 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 2H, CH2), 7.35-7.48 (m, 10H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 67.1 , 70.8, 100.1 , 105.4, 110.2, 126.4, 127.3, 127.9, 128.2, 128.1 , 134.8, 136.3, 136.5, 152.5, 160.2, 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C21H19N03+ Na] 356.13 実測値 356.14.
化学式:C14H13NO2
分子量:227.26
一般的な手順bに従って化合物3cを合成し、白色固形物として最終生成物3cを得た(82%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 4.25 (brs, 2H, NH2), 5.38 (s, 2H, CH), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.33-7.51 (m, 5H, CH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H,CH) ; δc(100 MHz, d-CDCl3) 66.1 , 113.7, 118.9, 127.9, 128.0, 128.7, 131.7, 136.6, 151.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C14H13N02+ Na] 250.08 実測値 250.07.
化学式:C14H12FNO2
分子量:245.25
一般的な手順bに従って化合物3dを合成し、白色固形物として最終生成物3dを得た(98%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 4.15 (brs, 2H, NH2), 5.34 (s, 2H, CH), 6.31 -6.36 (m, 1 H, CH), 6.38-6.43 (m, 1 H, CH), 7.28-7.45 (m, 5H, CH), 7.76- 7.82(m, 1 H,CH) ; δc (100 MHz, d-CDCl3) 66.1 , 113.7, 118.9, 127.9, 128.0, 128.7, 131.7, 136.6, 151.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C14H12FN02+ Na] 268.07 実測値 268.06
化学式:C13H13NO
分子量:199.25
一般的な手順bに従って化合物3eを合成し、灰色固形物として最終生成物3eを得た(84%)。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 3.66 (brs, 2H, NH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.29-6.35 (m, 2H, CH), 6.38-6.44 (m, 2H, CH), 7.03-7.1 (m, 1H, CH), 7.29-7.45 (m, 5H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 68.1 , 1 14.2, 1 16.6, 125.0, 127.5, 127.5, 127.9, 128.1 , 136.9; LRMS (ES+) 計算値 [C13H13NO + H] 199.19 実測値 199.23
化学式:C13H13NO
分子量:199.2484
一般的な手順bに従って化合物3fを合成し、白色固形物として最終生成物3fを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 3.66 (brs, 2H, NH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.29-6.34 (m, 2H, CH), 6.38-6.43 (m, 1H, CH) 7.03-7.1 (m, 1H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 70.9, 102.7, 105.6, 107.3, 126.5, 127.5, 127.7, 128.1 , 130.1, 151.2, 160.4; LRMS (ES+) 計算値 [C13H13NO + H] 199.19 実測値 199.23
化学式:C34H35NO3
分子量:505.65
一般的な手順cに従って化合物4aを合成し、橙色固形物として最終生成物4aを得た(81%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.25-1.48 (m, 5H, CH2), 1.73-1.94 (m, 5H, CH2), 2.48-2.52 (m, 1H, CH), 4.30 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.68-6.75 (m, 1H, CH), 6.19-6.23 (m, 2H, CH), 6.86-6.92 (m, 1H, CH), 7.16-7.22 (m, 2H, CH), 7.30-7.48 (m, 10H, CH), 7.37-7.4 (m, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.6, 34.3, 44.1 , 47.1 , 65.5, 70.2, 97.3, 104.9, 108.1 , 125.9, 126.8, 127.2, 127.4, 127.5, 127.8, 128.1 , 128.3, 133.9, 134.8, 135.2, 136.6, 136.8, 147.3, 152.8, 160.6, 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C34H35NO3+ Na] 528.65 実測値 528.35
化学式:C34H35NO3
分子量:505.65
一般的な手順cに従って化合物4bを合成し、橙色固形物として最終生成物4bを得た(86%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.29- 1.49 (m, 5H, CH2), 1.72- 1.95 (m, 5H, CH2), 2.44-2.56 (m, 1H, CH), 4.25 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.4 (s, 2H, CH2), 6.68-6.75 (m, 1H, CH), 6.86-6.92 (m, 1H, CH), 7.16-7.22 (m, 3H, CH), 7.25-7.36 (m, 10H, CH), 7.37-7.4 (m, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.8, 34.4, 44.2, 48.6, 66.6, 72.2, 115.6, 116.8, 117.6, 121 .7, 126.9, 127.2, 127.5, 127.9, 128.1 , 128.3, 128.6, 136.1 , 136.3, 137.2, 142.4, 147.2, 150.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C34H35N03+ Na] 528.65 実測値 528.35
化学式:C27H29NO2
分子量:399.52
一般的な手順dに従って化合物4cを合成し、白色固形物として最終生成物4cを得た(88%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.48 (m, 5H, CH2), 1.71-1.93 (m, 5H, CH2), 2.42-2.55 (m, 1H, CH), 4.35 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.33-7.47 (m, 5H, CH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.2, 26.5, 34.1 , 44.1 , 46.8, 66.9, 126.9, 128.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.4, 131.3, 133.4, 135.1 , 147.8, 165.1 , 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C27H29NO2 + H] 399.22 実測値 399.16
化学式:C27H28FNO2
分子量:417.52
一般的な手順dに従って化合物4dを合成し、白色固形物として最終生成物4dを得た(98%)。δH(400 MHz, -CDCl3) 1.26-1.49 (m, 5H, CH2), 1.72-1.95 (m, 5H, CH2), 2.48-2.56 (m, 1H, CH), 4.31 (s, 2H, CH2), 4.72 (brs, 1H, NH), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.27-6.32 (m, 1H, CH), 6.36-6.41 (m, lH, CH), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.32-7.49 (m, 5H, CH), 7.78-7.84 (m, 1H, CH) ; δc (100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.8, 34.3, 44.1 , 47.3, 65.9, 106.2, 108.3, 127.2, 127.4, 127.8, 128.4, 133.4, 134.9,136.4, 147.6, 153.5, 153.6, 162.9, 164.3, 165.6; LRMS (ES+) 計算値 [C27H28FN02+ H] 418.21 実測値 419.38
化学式:C26H29NO
分子量:371.51
一般的な手順cに従って化合物4eを合成し、黄色固形物として最終生成物4eを得た(86%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.50 (m, 5H, CH2), 1.29-1.48 (m, 5H, CH2), 2.43-2.56 (m, 1 H, CH), 4.25 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.58-6.65 (m, 2H, CH), 6.84-6.90 (m, 2H, CH), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.33-7.46 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-COCl3) 26.2, 26.9, 34.5, 44.3, 49.0, 70.9, 1 13.9, 116.2, 127.0, 127.5, 127.6, 127.7, 128.5, 136.9, 137.7, 142.9, 147.1, 151.4; LRMS (ES+) 計算値 [C26H29NO + H] 371.23 実測値 372.25
化学式:C26H29NO
分子量:371.51
一般的な手順dに従って化合物4fを合成し、黄色固形物として最終生成物4fを得た(76%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.22-1.42 (m, 5H, CH2), 1.71-1.91 (m, 5H, CH2), 2.43-2.54 (m, 1H, CH), 4.26 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.27-6.33 (m, 2H, CH), 6.35-6.40 (m, 1H, CH) 7.06-7.13 (m, 1H, CH), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) ) 26.2, 26.5, 34.1 , 44.1, 49.5, 70.1 , 103.1 , 106.8, 106.9, 114.1 , 116.4, 127.3, 127.5, 127.6, 127.7, 128.5, 136.9, 137.7, 147.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C26H29NO + H] 371.23 実測値 372.28
化学式:C35H35NO4
分子量:533.6567
一般的な手順dに従って化合物4gを合成し、白色固形物として最終生成物4gを得た(88%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.31-1.42 (m, 5H, CH2), 1.74-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 4.94 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 4H, CH2), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.37-7.52 (m, 10H, CH), 7.81-7.86 (m, 2H, CH), 8.42 (s, 1H, CH)); δc(100 MHz, d-CDC13) 26.1 , 26.5, 34.1 , 35.1, 49.1 , 67.2, 68.1 , 116.1 , 118.5, 119.1, 126.1 , 126.3, 127.1, 127.5, 127.9, 138.4, 138.7, 141.2, 144.3, 147.5, 161.4, 166.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C35H35NO4 + H] 534.32 実測値 534.17
化学式:C24H34NO3P
分子量:415.5054
一般的な手順cに従って化合物4hを合成し、黄色固形物として最終生成物4hを得た(78%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3), 1.34-1.45 (m, 5H, CH2), 1 .70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.43-2.54 (m, 1H,CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 1 H, CH), 3.16 (s, 1H, CH), 3.93-4.04 (m, 4H, CH2), 4.25 (m, 2H, CH2), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 16.2, 16.3, 26.0, 26.8, 44.2, 48.0, 61.8, 61.9,112.9, 113.0, 126.9, 127.5, 130.4, 130.5, 136.5, 147.0; HRMS (ES+) 計算値 [C24H34N03P + H] 416.24 実測値 416.32
化学式:C20H23N5
分子量:333.43
一般的な手順dに従って化合物4iを合成し、白色固形物として最終生成物4iを得た(89%)。δH(400 MHz, d-MeOD3) 1.23-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71-1.91 (m, 5H, CH2), 2.45-2.55 (m, 1H, CH), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 4.71 (brs, 1H, NH), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.20-7.28 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-C2D6CO) 113.1 , 121.5, 126.6, 143.2, 154.3; LRMS (ES+) 計算値 [C20H23N5 + H] 334.20 実測値 334.31
化学式:C19H22N2O2
分子量:310.39
一般的な手順cに従って化合物4jを合成し、黄色固形物として最終生成物4jを得た(85%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.21-1.47 (m, 5H, CH2), 1.72-1.92 (m, 5H, CH2), 2.45-2.57 (m, 1H, CH), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 4.78 (brs, 1 H, NH), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH), 7.19-7.29 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDC13) 25.2, 26.1 , 34.1 , 43.2, 48.7, 113.5, 126.2, 127.5, 128.5, 136.9, 137.7, 145.1 , 154.4; LRMS (ES+) 計算値 [C19H22F5N202+ H] 311.16 実測値 311.21
化学式:C21H25NO2
分子量:323.43
一般的な手順cに従って化合物4kを合成し、茶色固形物として最終生成物4kを得た(81%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.47 (m, 5H, CH2), 1.64-1.91 (m, 5H, CH2), 2.37-2.54 (m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J= 7.4 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.2, 26.1, 34.3, 43.6, 48.1, 51.8, 112.3, 122.1, 126.4, 128.1, 131.2, 137.3, 147.6, 152.4, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C21H25N02+ Na] 346.18 実測値 345.88
化学式:C22H27NO2
分子量:337.46
一般的な手順cに従って化合物4lを合成し、白色固形物として最終生成物4lを得た(81%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.46 (m, 8H, CH2), 1.64-1.91 (m, 5H, CH2), 2.38-2.54 (m, 1H, CH), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 14.3, 25.4, 26.1, 34.5, 44.1, 48.1, 60.3, 112.3, 122.1, 126.4, 128.1, 131.8, 136.9, 147.6, 151.4, 166.8; LRMS (ES+) 計算値 [C22H27N02+ Na] 360.19 実測値 359.89
化学式:C43H39F5N2O6S
分子量:806.84
一般的な手順dに従って化合物7aを合成し、黄色固形物として最終生成物7aを得た(81%)。δH(400 MHz, d-CDC13) 1.33-1.41 (m, 5H, CH2), 1.70-1.85 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 2H, CH2), 4.47 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.43 (s, 1H, CH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.30-7.41 (m, 10H, CH), 7.85 (dd, J = 8.0 and 1.2 Hz, 1H, CH); δc(100 MHz, d-COCl3) 26.1 , 26.7, 34.3, 35.3, 44.2, 51.9, 52.7, 67.1 , 70.7, 112.0, 114.1 , 115.9, 119.8, 121.0, 127.1 , 127.2, 128.1 , 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 133.3, 133.4, 135.6, 135.7, 137.8, 141.6, 142.9, 144.2, 147.9, 158.7, 165.2, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C43H39F5N206S + H] 807.84 実測値 807.79
化学式:C43H39F5N2O6S
分子量:806.84
一般的な手順hに従って化合物7bを合成し、橙色固形物として最終生成物7bを得た(68%)。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.33-1.43 (m, 5H, CH2), 1.72-1.89 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.67 (s, 2H, CH2), 5.15 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 2H, CH2), 6.93-6.99 (m, 4H, CH), 7.06-7.12 (m, 2H, CH), 7.31-7.45 (m, 10H, CH), 7.53-7.56 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3)26.0, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 52.3, 53.1, 67.1, 70.9, 34.4, 44.2, 48.6, 66.6, 72.2, 114.6, 121.9, 126.8, 127.1, 127.5, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 131.3, 132.3, 133.2, 133.4, 135.5, 135.7, 147.6, 157.9, 165.1, 166.3; LRMS (ES+) 計算値 [C43H39F5N206S + Na] 829.84 実測値 829.28
化学式:C36H33F5N2O5S
分子量:700.71
一般的な手順hに従って化合物7cを合成し、白色固形物として最終生成物7cを得た(78%)。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.48 (m, 5H, CH2), 1.71-1.93 (m, 5H, CH2), 2.42-2.55 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.33-7.47 (m, 5H, CH), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.1, 26.8, 34.3, 35.8, 44.1, 52.2, 53.0, 66.9, 126.9, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 131.4, 133.1, 135.5, 147.8, 165.1 , 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C36H33F5N2O5S + H] 723.19 実測値 723.13
化学式:C36H32F6N2O5S
分子量:718.7051
一般的な手順hに従って化合物7dを合成し、無色の油として最終生成物7dを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.23-1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.91 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.1 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.21 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.81-6.91 (m, 2H, CH), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.32-7.47 (m, 5H, CH), 7.93-7.99 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.8, 34.2, 35.8, 44.2, 52.1 , 52.9, 67.2, 106.5, 108.3, 116.9, 123.9, 127.2, 127.4, 127.7, 128.1 , 128.4, 128.6, 132.7, 133.2, 135.1 , 147.5, 162.9, 165.6; LRMS (ES+) 計算値 [C36H32F6N205S + H] 718.19 実測値 719.32
化学式:C35H33F5N2O4S
分子量:672.7045
一般的な手順hに従って化合物7fを合成し、白色固形物として最終生成物7fを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.72-1.91 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.11 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.65 (s, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.74-6.82 (m, 2H, CH), 6.89-6.93(m, 1H, CH), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.2, 25.9, 34.1 , 35.3, 44.11 , 51.2, 52.2, 71.3, 115.4, 123.5, 127.1 , 128.1 , 128.2, 128.9, 129.1 , 132.5, 133.1 , 136.1 , 147.4, 157.8, 165.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C35H33F5N204S + Na] 695.21 実測値 696.30
化学式:C44H39F5N2O7S
分子量:834.8467
一般的な手順hに従って化合物7gを合成し、白色固形物として最終生成物7gを得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.38-1.51 (m, 5H, CH2), 1.75-1.81 (m, 5H, CH2), 2.43-2.52 (m, 1H, CH), 3.1 1 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.69 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 4H, CH2), 7.13-7.18 (m, 4H, CH), 7.37-7.52 (m, 10H, CH), 7.79-7.85 (m, 2H, CH), 8.40 (s, 1H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 26.3, 26.6, 34.5, 35.1 , 35.6, 48.2, 49.3, 67.1 , 68.4, 117.2, 118.1 , 120.2, 126.3, 126.8, 127.3, 127.7, 127.9, 134.5, 138.1 , 138.4, 140.3, 141.1, 144.5, 147.7, 165.1, 166.4, 166.9; LRMS (ES+) 計算値 [C44H39F5N2O7S + H] 835.61 実測値 836.17
化学式:C37H40N2O5S
分子量:624.79
一般的な手順hに従って化合物7hを合成し、白色固形物として最終生成物7hを得た(91%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.43-2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (s, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH), 7.32-7.43 (m, 5H, CH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.0, 26.8, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.5, 52.9, 66.9, 70.2, 126.9, 127.4, 128.2, 128.3, 128.6, 129.4, 129.4, 131.2, 133.5, 135.2, 135.6, 143.3, 144.9, 147.5, 165.3, 166.6 LRMS (ES+) 計算値 [C37H40N205S + H] 625.27 実測値 625.31
化学式:C37H39FN2O5S
分子量:642.78
一般的な手順hに従って化合物7iを合成し、白色固形物として最終生成物7iを得た(80%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3),2.45-2.51 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.82-6.93 (m, 2H, CH), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.27 (s, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.30-7.46 (m, 5H, CH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.93-7.98 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1, 51.6, 52.9, 67.2, 71.3, 126.9, 127.4, 128.1 , 128.3, 128.4, 128.6, 129.4, 133.2, 135.1 , 135.3, 143.3, 147.3 147.8, 163.1 , 163.4,166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C37H39FN205S + H] 643.26 実測値 643.39
化学式:C44H46N2O6S
分子量:730.91
一般的な手順hに従って化合物7jを合成し、黄色の油として最終生成物7jを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.21-1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.88 (m, 5H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.40-2.48 (m, 1H, CH), 3.1 (s, 3H, CH3), 3.58 (s, 2H, CH2), 4.57 (s, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, CH2), 6.59 (dd, J = 8.2 and 1.5 Hz, 1H, CH), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.14 - 7.35 (m, 12H, CH), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.4, 34.2, 35.7, 44.1 , 51.1 , 52.3, 66.5, 70.4, 1 14.1, 1 19.9, 120.5, 126.8, 126.9, 127.3, 127.8, 128.0, 128.1 , 128.4, 128.5, 128.7, 129.3, 133.0, 133.8, 135.2, 135.6, 135.7, 143.1 , 144.9, 147.6, 158.6, 165.2, 166.6. LRMS (ES+) 計算値 [C44H46N206S + H] 731.32 実測値 731.28
化学式:C36H40N2O4S
分子量:596.78
一般的な手順hに従って化合物7kを合成し、白色固形物として最終生成物7kを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.31 -1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.91 (m, 5H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.44-2.51 (m, 1H, CH), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H, CH), 6.93 (s, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.1 , 26.8, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.3, 53.1 , 70.2, 115.7, 126.7, 127.4, 128.1 , 128.5, 128.7, 129.3, 129.4, 133.5, 134.2, 135.6, 136.2, 143.1,147.3, 158.5, 167.2; LRMS (ES+) 計算値 [C36H40N204S + Hg/5] 597.28 実測値 597.34.
化学式:C28H26F5N3O5S
分子量:611.5802
一般的な手順hに従って化合物8を合成し、黄色の油として最終生成物8を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1 .44 (m, 5H, CH2), 1.69- 1.86 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.21 (d, J - 8.3 Hz, 2H, CH), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.6, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.1 , 125.2, 127.2, 128.4, 129.2, 132.5, 148.2, 146.9, 147.8, 165.6; HRMS (ES+) 計算値 [C28H26F5N305S + H] 612.5881 実測値 612.1582; HPLC (I) tR=31.615 分 (100.0 %), (II) tR= 48.560 分 (100.0 %)
化学式:C29H33N3O5S
分子量:535.6544
一般的な手順hに従って化合物9を合成し、黄色の油として最終生成物9を得た。δH (400 MHz, d-CDCl3) 1.27-1.44 (m, 5H, CH2), 1.68-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.43-2.50 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.21 -7.29 (m, 4H, CH), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-COCl3) 21.4, 25.7, 26.6, 34.3, 35.8, 44.2, 52.1 , 53.1 , 124.9, 127.1 , 127.4, 128.4, 128.9, 129.5, 133.1 , 134.6, 143.4, 146.6, 146.9, 147.8, 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H33N305S + H] 536.6624 実測値 536.2222; HPLC (I) tR=28.939 分 (100.0 %), (II) tR= 46.607 分 ( 100.0 %)
化学式:C28H28F5N3O3S
分子量:581.5972
一般的な手順jに従って化合物10を合成し、無色の油として最終生成物10を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.43 (m, 5H, CH2), 1.70-1.88 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.78 (s, 2H, CH2), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.63 (s, 2H, NH2), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.3, 34.1 , 35.6, 44.2, 51.5, 53.2, 120.9, 126.2, 127.7, 129.1 , 131.3, 135.1 , 136.9, 147.1 , 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C28H28F5N303S + H] 582.6052 実測値 582.1859; HPLC (I) tR=20.503 分 (94.4 %), (II) tR= 40.315 分 (95.3 %)
化学式:C29H35N3O3S
分子量:505.6715
一般的な手順jに従って化合物11を合成し、黄色の油として最終生成物11を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.42-2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH), 7.02-7.11 (m, 4H, CH), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.1, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1, 51.2, 53.1 , 115.5, 126.6, 127.4, 128.8, 129.1 , 129.3, 130.9, 134.4, 135.6, 143.0, 146.6, 147.1 , 167.4; HRMS (ES+) 計算値 [C29H35N303S + H] 506.6794 実測値 506.2467; HPLC (I) tR =15.995 分 (100.0 %), (II) tR= 36.789 分 (100.0 %)
化学式:C38H34F5N3O5S2
分子量:771.8157
一般的な手順dに従って化合物12を合成し、黄色の油として最終生成物12を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.30-1.43 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.90 (m, 5H, CH2), 2.37-2.48 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 4.58 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.43 (brs, 1H, NH), 7.59-7.71 (m, 2H, CH), 7.74-7.79 (m, 1H, CH), 7.86-7.95 (m, 3H, CH), 8.35-8.41 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.2, 35.7, 44.0, 52.1 , 52.9, 121.8, 122.0, 126.7, 127.7, 127.8, 128.4, 128.8, 129.1 , 129.2, 129.5, 131.8, 133.2, 134.9, 135.5, 136.6, 137.1 , 147.6, 165.9; HRMS (ES+) 計算値 [C38H34F5N3O5S2 + H] 772.8236 実測値 772.1938; HPLC (I) tR=32.086 分 (95.8 %), (II) tR= 47.265 分 (96.9 %)
化学式:C37H33F5N4O5S2
分子量:772.8037
一般的な手順dに従って化合物13を合成し、黄色の油として最終生成物15を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.88 (m, 5H, CH2), 2.38-2.48 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 2H, CH2), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 6.98-7.06 (m, 4H, CH), 7.59-7.68 (m, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 8.61 (brs, 1H, NH), 9.12-9.16 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.7, 34.2, 35.7, 44.0, 52.1, 52.9, 122.4, 122.8, 125.6, 126.7, 128.28, 128.74, 128.82, 131.5, 133.2, 133.84, 135.1 , 136.7, 137.3, 137.5, 142.9, 147.5, 151.2, 166.0; HRMS (ES+) 計算値 [C37H33F5N405S2 + H] 773.8117 実測値 773.1871 ; HPLC (I) tR=29.764 分 (95.6 %), (II) tR= 47.224 分 (97.8 %)
化学式:C29H30F5N3O5S2
分子量:659.6876
一般的な手順dに従って化合物14を合成し、黄色の油として最終生成物13を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.48 (m, 5H, CH2), 1.69-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.52 (m, 1H, CH), 3.05 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 6.93-7.02 (m, 4H, CH), 7.10 (d, 2H, J = 7.7 Hz, CH), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.41 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.3, 35.8, 39.7, 44.10, 52.20, 53.09, 120.7, 126.9, 128.4, 129.5, 133.3, 136.4, 137.5, 147.6, 166.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C29H30F5N305S2+ H] 660.6956 実測値 660.1634; HPLC (I) tR=26.394 分 (95.55 %), (II) tR= 44.372 分 (94.33 %)
化学式:C32H32F5N5O5S2
正確な質量:725.1765
一般的な手順dに従って化合物15を合成し、黄色の油として最終生成物14を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.30-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.94 (m, 5H, CH2), 2.42-2.53 (m, IH, CH), 3.07 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.41 (s, I H, CH), 7.56 (s, 1H, CH), 10.23 (s, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.1 , 34.3, 35.8, 44.0, 52.1 , 53.0, 122.3, 124.9, 126.8, 128.2, 128.8, 133.4, 136.3, 137.8, 138.7, 139.3, 147.5, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H32F5N505S2+ H] 726.1843 実測値 726.1821 ; HPLC (I) tR=23.409 分 (94.7 %), (II) tR = 42.488 分 (94.9 %)
化学式:C28H29F5N4O5S2
分子量:660.6757
一般的な手順dに従って化合物16を合成し、黄色の油として最終生成物Xを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 3.06 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 5.10 (brs, 2H, NH2) 6.94-7.01 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 52.2, 53.2, 121.0, 126.9, 128.4, 129.2, 133.3, 136.3, 137.6, 147.6, 166.3; HRMS (ES+) 計算値 [C28H29F5N4O5S2 + H] 661.6836 実測値 661.1575; HPLC (I) tR=23.259 分 (90.9 %), (II) tR= 42.445 分 (91.4 %)
化学式:C32H32F5N3O6S
分子量:681.6700
一般的な手順kに従って化合物17を合成し、無色の油として最終生成物17を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.32-1.46 (m, 8H, CH2 and CH3), 1.69-1.90 (m, 5H, CH2), 2.41-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.92- 7.02 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 9.02 (brs, 1H, NH); δC( 100 MHz, d-COCl3) 13.9, 26.1 , 26.8, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.2, 53.1 , 63.8, 121.0, 126.9, 128.6, 129.1 , 133.4, 136.7, 136.8, 147.7, 154.0, 160.6, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H32F5N306S + H] 682.6779 実測値 682.1994; HPLC (I) tR=28.867 分 (93.7 %), (II) 46.469 分 (95.6 %)
化学式:C33H39N3O6S
分子量:605.7443
一般的な手順gに従って化合物18を合成し、無色の油として最終生成物18を得た。δH(400 MHz, -CDCl3) 1.23-1 .41 (m, 5H, CH2), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1 .69-1.86 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 2H, CH2), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.95-7.05 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.58-7.67 (m, 4H, CH), 9.01 (s, 1H, NH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 13.8, 21 .4, 26.1 , 26.7, 34.2, 35.6, 44.1 , 51.4, 53.1 , 63.7, 120.9, 126.7, 128.7, 129.2, 129.4, 133.9, 135.2, 136.4, 137.3, 143.2, 147.4, 154.1 , 160.6, 166.7, 167.4; HRMS (ES+) 計算値 [C33H39N3O6S + H] 606.7522 実測値 606.2635; HPLC (I) tR=25.724 分 (100.0 %), (II) tR = 44.185 分 (100.0 %)
化学式:C36H34F5N3O5S
分子量:715.73
一般的な手順mに従って化合物19aを合成し、白色固形物として最終生成物19aを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.27-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.90-7.10 (m, 4H, CH), 7.1 1 -7.15 (m, 2H, CH), 7.33-7.45 (m, 5H, CH), 7.63-7.70 (m,lH, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 8.72-8.91 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDC13) 25.9, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.0, 78.4 126.9, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9, 129.1 , 130.9, 131.8, 132.9, 148.0, 158.9, 159.9, 161.2, 166.7; LRMS (ES+) 計算値 [C36H34N3F5N305S + Na] 738.20 実測値 738.15
化学式:C37H41N3O5S
分子量:639.80
一般的な手順mに従って化合物19bを合成し、白色固形物として最終生成物19bを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.97-7.11 (m, 6H, CH), 7.22-7.30 (m, 2H, CH), 7.33-7.48 (m,5H, CH), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 7.65-7.71 (m, 2H, CH), 8.72-8.91 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 21.4, 25.9, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.5, 52.9, 59.1 , 117.1 , 126.9, 127.4, 128.1 , 128.5, 128.6, 128.7, 129.2, 129.4, 133.5, 135.1 , 143.3, 147.6, 158.9, 159.9, 161.2, 166.7; LRMS (ES+) 計算値 [C37H41N305S + Na] 640.28 実測値 640.41
化学式:C33H38F5N2O6PS
分子量:716.6954
一般的な手順iに従って化合物20を合成し、粘性の橙色の油として最終生成物20を得た。δH(400 MHz,d-CDCl3) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 1.27-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.4-2.5 (m, 1H,CH), 3.08 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 1H, CH), 3.16 (s, 1H, CH), 3.92 (s, 2H, CH2), 3.95-4.07 (m, 4H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.37 (m, 2H, CH); δc( 100 MHz, d-CDCl3) 15.1 , 15.2, 25.7, 26.4, 34.1 , 44.1 , 51.5, 52.5, 62.3, 62.5, 126.4, 128.1 , 128.2, 131.1 , 131.2, 133.7, 138.9, 147.1 , 166.7; HRMS (ES+) 計算値 [C33H38F5N206PS + H] 717.7033 実測値 717.2198; HPLC (I) tR=29.18 分 (96.1 %), (II) tR = 41.38 分 (95.1 %)
化学式:C29H30F5N2O6PS
分子量:660.5891
一般的な手順nに従って化合物21を合成し、白色固形物として最終生成物21を得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.27-1.42 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.40-2.50 (m, 1H, CH), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 2H, CH2), 3.90 (s, 2H, CH2), 4.65 (s, 2H, CH2), 6.89-7.05 (m, 4H, CH), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.20-7.31 (m, 2H, CH); δc (100 MHz, d-(CD3)2SO) 25.7, 26.4, 34.1 , 35.5, 43.5, 44.1 , 51.5, 53.4, 126.4, 128.1 , 128.2, 131.1 , 131.2, 133.7, 138.9, 147.1 , 166.7; HRMS (ES+) 計算値 [C29H30F5N206PS + H] 661.5970 実測値 661.1566; HPLC (I) tR=17.489 分 (97.9 %), (II) tR= 38.028 分 (100.0 %)
化学式:C31H29F5N2O7S
正確な質量:668.1616
一般的な手順oに従って化合物22を合成し、黄色の油として最終生成物22を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.48 (m, 5H, CH2), 1.70- 1.88 (m, 5H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.43-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.82 (s, 1H, CH), 6.93-7.02 (m, 3H, CH), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, lH, CH); δc ( 100 MHz, d-(CD3)2SO) 20.5, 26.0, 26.4, 33.6, 36.3, 44.3, 52.1 , 53.4, 11 8.4, 120.0, 120.1 , 123.0, 123.1 , 125.6, 130.8, 139.2, 158.8, 159.0, 168.0; HRMS (ES+) 計算値 [C31H29F5N2O7S + H] 669.1691 実測値 669.1701 ; HPLC (I) tR=24.679 分 (93.9 %), (II) tR= 43.441 分 (93.3 %)
化学式:C32H36N2O7S
分子量:592.7024
一般的な手順oに従って化合物23を合成し、黄色の油として最終生成物23を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.91 (m, 5H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.43-2.52 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.87 (s, 1H, CH), 7.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-(CD3)2SO) 20.9, 25.8, 26.2, 29.5, 33.6, 36.3, 44.3, 52.1 , 53.4, 118.4, 120.1 , 120.5, 123.0, 123.1 , 125.6, 130.8, 134.9, 139.2, 142.5, 147.1 , 158.8, 159.0, 168.0, 169.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H36N207S + H] 593.7104 実測値 593.2316; HPLC (I) tR=22.090 分 (94.8 %), (II) tR= 41.402 分 (96.3 %)
化学式:C7H7N5
分子量:161.1640
一般的な手順pに従って化合物24を合成し、白色の粉末として最終生成物24を得た(74%)。δH(400 MHz, d-MeOD3) 4.34 (brs, 2H, NH2), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH), 7.71 (s, J = 8.9 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-C2D6CO) 113.4, 121.6, 126.8, 143.1 , 154.2; LRMS (ES+) 計算値 [C7H7N5+ H] 161.07 実測値 162.16
化学式:C8H9NO2
分子量:151.16
一般的な手順qに従って化合物25aを合成し、茶色固形物として最終生成物25aを得た(91%)。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 3.83 (s, 3H, CH3), 3.90-3.95 (brs, 2H, CH2), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 51.6, 114.1 , 120.1 , 131.5, 151.2, 167.4; LRMS (ES+) 計算値 [C8H9N02+ H] 152.07 実測値 152.04
化学式:C9H11NO2
分子量:165.19
一般的な手順qに従って化合物25bを合成し、茶色固形物として最終生成物25bを得た(87%)。δH(400 MHz, -CDCl3) 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.95-4.02 (brs, 2H, NH2), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 14.5, 60.2, 114.1 , 120.2, 131 .5, 152.1 , 167.9; LRMS (ES+) 計算値 [C9H11N02+ H] 166.09 実測値 166.1
化学式:C32H31F5N2O7S
分子量:682.6548
一般的な手順rに従って化合物26を合成し、黄色の油として最終生成物26を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.27-1.46 (m, 5H, CH2), 1.69-1.92 (m, 5H, CH2), 2.14 (s, 3H, CH3), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 5.98 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.05-7.15 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc( 100 MHz, d-CDCl3) 20.6, 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.0, 79.6, 126.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 131.7, 132.9, 147.8, 164.0, 165.7, 169.4; HRMS (ES+) 計算値 [C32H31F5N207S + H] 683.6627 実測値 683.1877; HPLC (I) tR=30.783 分 (97.3 %), (II) tR= 47.872 分 (100.0 %)
化学式:C35H37F5N2O7S
分子量:724.7345
一般的な手順rに従って化合物27を合成し、白色固形物として最終生成物27を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.23 (s, 9H, CH3), 1.34-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71-1.89 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 5.99 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.06-7.13 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.6, 26.7, 34.2, 35.8, 38.7, 44.1 , 52.2, 53.0, 80.0; HRMS (ES+) 計算値 [C35H37F5N207S + H] 725.7424 実測値 725.2339; HPLC (I) tR=35.701 分 (96.2 %), (II) tR= 52.017 分 (99.5 %)
化学式:C30H28F5N3O6S
分子量:653.62
一般的な手順gに従って化合物28を合成し、白色固形物として最終生成物28を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.25-1.40 (m, 5H, CH2), 1.62-1.80 (m, 5H, CH2), 2.37-2.55 (m, 1H, CH), 2.97 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.67 (s, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.03-7.13 (m, 4H, CH), 7.83 (d, J =7.9 Hz, 2H, CH), 10.54 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1, 26.7, 34.2, 35.9, 44.2, 52.4, 53.3, 121.0, 126.9, 128.6, 129.1 , 133.4, 136.7, 136.8, 147.7, 154.2, 160.5, 166.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C30H28F5N3O6S + H] 653.1619 実測値 654.1691 ; HPLC (I) tR =23.256 分 (92.9 %), (II) tR= 42.389 分 (90.7 %)
化学式:C28H27F5N2O4S
分子量:582.5820
一般的な手順lに従って化合物29を合成し、黄色の油として最終生成物29を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.53 (m, 5H, CH2), 1.72-1.95 (m, 5H, CH2), 2.41-2.58 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.36 (brs, 1H, OH); δc(100 MHz, c -CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.4, 1 16.5, 126.8, 128.5, 129.1, 131.8, 133.3, 147.6, 156.7, 167.2; HRMS (ES+) 計算値 [C28H27N504S + H] 583.5899 実測値 583.1702; HPLC (I) tR=27.039 分 (99.7 %), (II) tR = 45.289 分 (99.98 %)
化学式:C28H27F5N2O4S
分子量:582.5820
一般的な手順lに従って化合物30を合成し、白色固形物として最終生成物30を得た(77%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H,CH2), 2.41-2.53 (m, 1H, CH), 3.08 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.39 (brs, 1H, OH), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13-7.21 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.8, 34.4, 35.9, 44.2, 52.2, 53.2, 115.1 , 116.0, 119.9, 126.9, 128.5, 130.9, 133.5, 141.2, 147.7, 157.3, 166.5; HRMS (ES+) 計算値 [C28H37F5N204S + H] 538.5899 実測値 583.1703; HPLC (I) tR=26.890 分 (98.1 %), (II) tR= 45.172 分 (100.0 %)
化学式:C29H27F5N2O5S
分子量:610.5921
一般的な手順lに従って化合物31を合成し、黄色の油として最終生成物31を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.30-1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.88 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.06-7.15 (d, 4H, CH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.3, 53.2, 127.1 , 128.4, 128.5, 129.9, 131.9, 132.9, 147.9, 166.0, 170.6, 177.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N205S + H] 611.6000 実測値 611.1642; HPLC (I) tR=26.244 分 (100.0 %), (II) tR= 44.532 分 (100.0 %)
化学式:C29H28F5N3O5S
分子量:625.61
一般的な手順lに従って化合物32を合成し、橙色固形物として最終生成物32を得た。δH(400 MHz, d-MeOD) 1.27-1.43 (m, 5H, CH2), 1.71-1.87 (m, 5H, CH2), 2.41-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.98-7.01 (m, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.15-7.23 (m, 2H, CH), 7.72-7.81 (m, 2H, CH); δC(100 MHz, d-MeOD) 25.7, 26.4, 34.12, 34.8, 44.1 , 51.4, 52.4, 126.5, 128.1 , 128.3, 133.5, 136.7, 136.8, 147.7, 154.2, 165.4, 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H28F5N3O5S + H] 626.6147 実測値 626.1742; HPLC (I) tR =22.843 分 (97.9 %), (II) tR= 44.120 分 (97.2 %)
化学式:C29H26F6N2O5S
分子量:628.58
一般的な手順lに従って化合物33を合成し、白色固形物として最終生成物33を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.48 (m, 5H, CH2), 1.70-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41-2.54 (m, 1H,CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.84-6.96 (m, 2H, CH), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 9.42 (brs, 1H, OH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.9, 44.2, 52.3, 53.2, 127.3, 128.3, 132.7, 134.2, 148.2, 161.4, 164.0, 165.9, 167.8, 177.5; HRMS (ES+) 計算値 [C29H26F5N205S + H] 629.5905 実測値 629.629.1545; HPLC (I) tR=25.136 分 (97.8 %), (II) tR = 43.841 分 (97.8 %)
化学式:C29H26F5N3O3S
分子量:591.5921
一般的な手順hに従って化合物34を合成し、白色固形物として最終生成物34を得た(84%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.89 (m, 5H, CH2), 2.40-2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.10-7.18 (m, 4H, CH), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.3, 35.7, 44.0, 52.0, 52.9, 61.8, 112.2, 117.6, 127.1 , 128.3, 129.1 , 132.9, 133.7, 147.9, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C29H26F5N3O3S + H] 592.6000 実測値 592.1707; HPLC (I) tR=29.752 分 (100.0 %), (II) tR= 47.312 分 (99.78 %)
化学式:C29H27F5N6O3S
分子量:634.6201
一般的な手順hに従って化合物35を合成し、白色粉末として最終生成物35を得た(82%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.41 (m, 5H, CH2), 1.64-1.84 (m, 5H, CH2), 2.38-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.05-7.18 (m, 4H, CH), 8.03-8.10 (m, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.1 , 26.7, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.3, 53.4, 115.4, 127.1 , 128.5, 129.1, 132.9, 142.3, 147.9, 157.1 , 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27N603S + H] 635.6280 実測値 635.1858; HPLC (I) tR=24.461 分 (99.7 %), (II) tR= 43.295 分 (99.3 %)
化学式:C28H27F5N2O3S
分子量:566.5826
一般的な手順hに従って化合物36を合成し、白色固形物として最終生成物36を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.93 (m, 5H, CH2),2.42-2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.72 (s, 2H, CH2), 6.96-7.03 (m, 4H, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.34-7.41 (m, 3H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.1 , 26.8, 34.4, 35.8, 44.2, 52.3, 53.2, 126.9, 128.2, 128.5, 128.8, 130.1 , 133.6, 140.2, 147.6, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C28H27F5N203S + H] 567.5905 実測値 567.1752; HPLC (I) tR=22.657 分 (99.6 %), (II) tR = 49.267 分 (98.9 %)
化学式:C30H27F5N2O7S
分子量:654.6016
一般的な手順lに従って化合物37を合成し、白色固形物として最終生成物37を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.21 -1.42 (m, 5H, CH2), 1.64-1.79 (m, 5H, CH2), 2.40-2.51 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.84-7.89 (m, 2H, CH), 8.41 (s, 1H, CH); δc (100 MHz, d-(CD3)2SO) 25.8, 26.8, 34.2, 35.8, 43.7, 52.5, 53.1 , 127.2, 128.5, 130.1 , 133.3, 133.5, 134.1 , 140.4, 141.1, 147.1 , 166.1 , 166.4; HRMS (ES+) 計算値 [C30H27F5N207S + H] 655.6095 実測値 655.1537; HPLC (I) tR=18.18 分 (93.4 %), (II) tR= 35.28 分 (94.5 %)
化学式:C29H27F5N2O6S
分子量:626.5915
一般的な手順lに従って化合物38を合成し、無色の油として最終生成物38を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.87 (m, 5H, CH2), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.84-7.89 (m, 2H, CH), 8.41 (s, 1H, CH), 10.94 (brs, 1H, OH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 25.8, 26.8, 34.2, 35.8, 43.7, 52.5, 53.1, 127.2, 128.5, 130.1 , 133.3, 133.5, 134.1 , 140.4, 141.1 , 147.1, 166.1 , 166.4; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N206S + H] 627.5994 実測値 627.1588; HPLC (I) tR =26.235 分 (99.4 %), (II) tR= 44.654 分 (96.4 %)
化学式:C30H29F5N2O5S
分子量:624.6187
一般的な手順hに従って化合物39を合成し、白色固形物として最終生成物39を得た(74%)。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.49 (m, 5H, CH2), 1.66-1.93 (m, 5H, CH2), 2.37-2.54 (m, 1H, CH), 3.07 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.1 , 26.7, 34.2, 35.8, 44.0, 48.5, 51.8, 53.5, 126.8, 128.1 , 128.4, 131.2, 133.2, 147.6, 152.4, 165.1 , 166.3, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C30H29F5N205S + H] 625.6266 実測値 625.1784; HPLC (I) tR=32.188 分 (99.6 %), (II) tR= 49.208 分 (99.6 %)
化学式:C31H31F5N2O5S
分子量:638.6453
一般的な手順hに従って化合物40を合成し、黄色の油として最終生成物40を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.46 (m, 8H, CH2 and CH3), 1.70-1.86 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 14.1 , 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.0, 52.2, 53.0, 61.3, 126.9, 128.2, 128.4, 131.3, 133.1 , 147.8, 152.6, 165.3, 165.7, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C31H31F5N205S + H] 639.6532 実測値 639.1956; HPLC (I) tR=33.512 分 (100.0 %), (II) tR= 50.144 分 (100.0 %)
化学式:C31H30F5N7O4S
分子量:691.6714
一般的な手順hに従って化合物41を合成し、黄色の油として最終生成物41を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.22-1.44 (m, 5H, CH2), 1.64-1.82 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 4.69 (s, 2H, CH2), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.05-7.18 (m, 4H, CH), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 20.7, 26.7, 31.6, 34.2, 36.7, 44.1 , 52.1 , 53.1 , 97.8, 121.4, 126.9, 128.4, 128.7, 133.3, 137.8, 147.6, 163.1, 166.2, 176.9; HRMS (ES+) 計算値 [C31H30F5N7O4S + H] 692.6794 実測値 692.2072; HPLC (I) tR=21.636 分 (97.6 %), (II) tR= 9.452 分 (99.12 %)
化学式:C30H34N2O5S
分子量:534.6664
一般的な手順lに従って化合物42を合成し、白色固形物として最終生成物43を得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.25- 1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.44-2.51 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 2H, CH2), 4.83 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.8, 29.5, 34.3, 35.8, 44.1 , 53.1 , 126.8, 127.4, 129.3, 129.6, 131.6, 133.5, 135.2, 137.5 143.3, 145.1 , 146.5, 147.1 , 166.7, 169.4; HRMS (ES+) 計算値 [C30H34N205S + H] 535.6743 実測値 535.2259; HPLC (I) tR =20.701 分 (100.0 %), (II) tR = 40.495 分 (100.0 %)
化学式:C30H33FN2O5S
分子量:552.6568
一般的な手順lに従って化合物43を合成し、黄色の油として最終生成物44を得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.42-2.54 (m, 1H,CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 6.85-6.98 (m, 2H, CH), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.3 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.96-8.03 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21 .4, 25.8, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.8, 53.1 , 127.1 , 127.5, 129.5, 132.7, 133.1 , 134.2, 134.9, 136.8, 137.1 , 148.2, 161 .4, 164.0, 165.9, 167.8. HRMS (ES+) 計算値 [C30H33FN2O5S + H] 553.6648 実測値 553.2158; HPLC (I) tR=20.972 分 (97.1 %), (II) tR= 40.669 分 (94.40 %)
化学式:C30H35N3O5S
分子量:549.68
一般的な手順lに従って化合物44を合成し、黄色の油として最終生成物45を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 1H, NH), 3.70 (brs, 1H, OH), 3.89 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.03-7.14 (m, 4H, CH), 7.18-7.24 (m, 2H, CH), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.7, 29.6, 34.3, 35.8, 44.1, 51.4, 53.1 , 1 19.8, 126.9, 127.4, 128.1 , 129.2, 132.5, 134.3 135.3, 143.2, 147.3, 163.1, 167.6; HRMS (ES+) 計算値 [C30H35N305S + H] 550.6889 実測値 550.2370; HPLC (I) tR=14.977 分 (96.5 %), (II) tR = 37.687 分 (97.2 %)
化学式:C29H34N2O4S
分子量:506.6563
一般的な手順lに従って化合物45を合成し、黄色の油として最終生成物46を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.36 (brs, 1H, OH), 6.76-6.83 (m, 4H, CH), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 21.4, 25.8, 26.5, 34.3, 35.8, 44.1 , 51.4, 53.1 , 116.3, 126.6, 127.4, 128.7, 129.3, 132.7, 134.0, 135.3, 143.2, 147.3, 156.1 , 167.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H34N204S + H] 507.6642 実測値 507.2312; HPLC (I) tR=21.567 分 (100.0 %), (II) tR= 41.184 分 (100.0 %)
化学式:C31H35N3O6S
分子量:577.6911
一般的な手順gに従って化合物46を合成し、白色固形物として最終生成物47を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.86 (m, 5H, CH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.98-7.01 (m, 4H, CH), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H, CH), 7.53-7.59 (m, 4H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.2, 34.1 , 35.3, 44.2, 51.6, 53.4, 63.6, 121.1 , 126.5, 128.2, 129.1 , 129.7, 133.1 , 135.5, 136.8, 137.4, 143.1 , 147.2, 154.4, 161.2, 165.9, 167.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C31H35N306S + H] 578.6990 実測値 578.2319; HPLC (I) tR=19.967 分 (100.0 %), (II) tR = 39.811 分 (97.9 %)
化学式:C29H27F5N2O6S
分子量:626.59
一般的な手順lに従って化合物47を合成し、無色の油として最終生成物42を得た。δH(400 MHz, d6-DMSO) 1.33-1.41 (m, 5H, CH2), 1.68-1.85 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.13 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.75 (dd, J = 8.4 and 2.0 Hz, 1H, CH), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H, CH), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH), 7.81 (d, J= 8.4 1H, CH); δC(100 MHz, d6-DMSO) 25.3, 26.1, 34.7, 35.5, 44.1 , 51.3, 51.7, 115.7, 118.4, 118.9, 125.9, 127.4, 131.3, 133.8, 145.9, 146.2, 161.4, 165.2, 171.2; LRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N206S + H] 627.15, 実測値 627.15
化学式:C30H34N2O6S
分子量:550.67
一般的な手順lに従って化合物48を合成し、白色固形物として最終生成物48を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.43-2.51 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 6.68-6.72 (m, 1 H, CH), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.4, I H, CH), 7.66 (d, J- 8.1 Hz, 2H, CH), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d6- CDCl3) 21.3, 25.3, 26.5, 34.1 , 36.2, 42.1 , 43.4, 51.3, 52.0, 112.8, 116.3, 118.8, 126.8, 127.1 , 127.6, 131.0, 134.3, 141.2, 146.7, 147.1 , 161.8, 167.0, 171.5; LRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N206S + H] 627.1582, 実測値 627.1551 ; HRMS (ES+) 計算値 [C30H34N2O6S + H] 551.2223 実測値 551.2210; HPLC (I) tR=24.351 分 (98.1 %), (II) tR= 52.80 分 (98.2 %)
2つ組方式にて5μMの単一用量で試験化合物を評価した。20μMから出発する3倍連続希釈にて10用量のIC50で対照化合物を調べた。10μMのATPで反応を行った。
酵素Accumax(Innovative Technologies)によってBTSC浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、1500個/96穴プレートのウェルにて播き、プレートに播いた翌日、薬剤又は溶媒(DMSO)で処理した。細胞傷害性試験はSickkids病院にてBTSC細胞株、25M、67EF、73EF、84EF及び127EFを用いて独立して繰り返した。上記のようにBTSC浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、96穴プレートにて3000個/ウェルの3つ組で播いた。実験の双方の設定にて、薬剤は第1の設定では5μM〜100nMの範囲内で、及び25μM〜10nMの範囲内で連続希釈として薬剤を用いた。製造元の指示書に従ってalamarBlue(商標)アッセイ(Invitrogen)を用いて、薬剤処理に続く細胞の生存率を3日後に評価した。培養実験はすべて条件当たり最少3ウェルでの3つ組で行った。以下の表4はalamarBlue(商標)アッセイを用いた多数のBTSCに対するライブラリのスクリーニングを説明する。
Complete Mixniプロテアーゼ(Roche)及びHaltホスファターゼ(Thermo Scientific)阻害剤カクテルで補完した改変RIPA緩衝液でBTSC浮遊細胞塊を溶解した。薬剤処理に続くタンパク質の分析については、BTSC浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、1×106個の細胞を薬剤又は溶媒(DMSO)で2、24又は72時間処理した。15μgのタンパク質を7.5%又は10%のSDS−PAGEゲルに負荷し、ニトロセルロース膜に転移ブロットした。以下の抗体:ホスホ−STAT3 Y705(1:1000、Cell Signalling Technology)、ホスホ−STAT3 S727(1:1000、Cell Signalling Technology)、STAT3(1:1000、Santa Cruz Biotechnology)、Bcl−xL(1:1000、Cell Signalling Technology)、サイクリンD1(1:1000、Cell Signalling Technology)、PARP(1:1000、Cell Signalling Technology)及びアクチン(1:2500、Santa Cruz Biotechnology)でブロットを染色した。HRP結合の二次抗体、ヤギ抗ウサギ(Cell Signalling Technology)は1:2000で使用し、ロバ抗マウス、ロバ抗ヤギ及びヤギ抗ウサギ(Calbiochem)は1:6000で使用した。ECLプラスウエスタンブロット検出系及びハイパーフィルム(Amersham)によってバンドを視覚化した。
以前記載されたように(Kelly et al, Stem Cells 2009)及びCalgary大学倫理委員会によって認可されたようにその手術処置の間に成人GBM患者からのインフォームドコンセントに続いて得られた一連の腫瘍検体に由来するGBMのBTSCを培養した。手短には、無血清の定義された培養培地(SFM)でBTSCの培養を開始し、培養の7〜21日後、培養は非接着性の浮遊細胞塊を生じた。初代腫瘍浮遊細胞塊を幾代か継代し、次いで実験で使用するまで無血清の定義された培地にて10%DMSOで低温保存した。ヒト胎児の神経幹細胞も以前記載されたように培養し、10%ウシ胎児血清の添加及びEGF、EGF−2及びヘパラン硫酸の除去によって星状細胞に分化するように誘導した。
STAT3、STAT5及びSTAT1:黒色384穴丸底プレート(Cprning)を用いてInfiniteMl000(Tecan,Crailsheim,ドイツ)機にて蛍光偏光試験を実施した。使用した緩衝液は50mMのNaCl、10mMのHepes、pH7.5、1mMのEDTA及び2mMのジチオスレイトール及び最終濃度5%のDMSOを含有した。
SPR分光分析法を用いてHisタグを付けたSTAT3の小分子との相互作用を検討した。HTEセンサーチップ(カナダ、オンタリオのBio−Rad)を用いて25℃にてProteOn XPR36(Bio−Rad)バイオセンサーにて結合実験を実施した。センサーチップのフローセルに30μL/分で120秒間ニッケル溶液を負荷し、トリス−NTA表面をNi(II)イオンで飽和した。PBST緩衝液(0.005%(v/v)Tween20と0.001%DMSOを伴ったPBS、pH7.4)中の精製し、Hisタグを付けたSTAT3及びSTAT5(カナダ、ブリティッシュコロンビアのSignalChem)を、25μg/μLの流速で垂直方向にてそれぞれチップの第1及び第2のチャンネルに300秒間注入し、それは平均約8000の共鳴単位(RU)を達成した。PBST緩衝液で洗浄した後、それら小分子のそれぞれについて100μL/分の流速でブランクと共にある範囲の濃度を200秒間注入することによって不動化タンパク質への阻害剤結合をモニターした。小分子阻害剤の注入が完了すると、不動化された基質上に泳動緩衝液を600秒間流して非特異的に結合した阻害剤を解離させた。阻害剤の解離に続いて、1MのNaClを100μL/mLの流速で18秒間注入することによってチップの表面を再生した。非特異的な結合の補正にスポット間チャンネル参照を用い、各検体の注入共に用いたブランクチャンネルは考えられるベースラインの揺れを修正する二重参照として役立った。ProteOn Managerソフトウエアバージョン3.1.を用いてデータを解析した。Langmuir1:1結合モデルを用いてKD値を測定した。
上記プロトコールを用いたHisタグを付けたSTAT5に結合するSTAT5ペプチド配列
KD(STAT3)=14.9μM
KD(STAT5)=262nM
KD(STAT3)=135nM
KD(STAT5)=結合せず
これらの阻害剤はSTAT3を標的とすることを目的として設計されているので、それらはSTAT3タンパク質に高度に依存する細胞株で最も強力である。BTSCはとりわけ、今日までに特定された最も致命的なSTAT3に依存性の癌細胞株であるので、それが、これらの細胞株が我々のSTAT3阻害剤にそのような感受性を示す理由である。にも拘らず、予想通り、これらの化合物を用いて他の癌も治療することができた。理論的根拠は、本明細書で記載される化合物は、ほとんどの化学療法剤に、ほぼ不反応性である高度に耐性で高度に致命的なBTSCを効果的に殺傷することができるので、それらは同様に種々の他の癌細胞に対して適用することができるということである。
継代の少ない患者由来の膵臓癌細胞株(Panc10.05)を96穴プレート(3×103個/ウェル)に入れ、一晩接着させた。示した濃度でSTAT3阻害剤、31、41、42及び38を加えた。薬剤添加の72時間後、MTSアッセイによって細胞の生存を測定した。結果を図9にて報告する。
継代の少ない患者由来の膵臓癌細胞株(Panc03C及びPanc10.05)を6穴プレート(それぞれ2×105個及び8×104個)に入れ、一晩接着させた。IL−6の刺激(50ng/mLで15分間)に先立ってSTAT3阻害剤を1時間加えた。STAT3阻害剤はIL−6刺激の間存在した。細胞を回収し、ウエスタンブロットのために溶解した。ホスホ特異的なSTAT3抗体(Y705)を用いてSTAT3のリン酸化を見て、STAT3全体の抗体を用いてSTAT3の活性化を標準化した。抗体はCell Signalingから購入し、1:1000希釈で使用した。
MTT細胞傷害性
MM細胞の生存率を評価するために、20,000個/ウェルの密度でHMCL細胞を3つ組にて96穴プレートに播き、16i及び21hの漸増濃度又はDMSO対照と共にインキュベートし、MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム)比色分析によって細胞の生存率を評価した。結果は図12にて報告する。
ウエスタンブロットのために、Accumax(eBioscience)でBTSC浮遊細胞塊を分離し、1.5mLの培地当たり106個の細胞でプレートに入れた。溶媒(DMSO)又は薬剤で細胞を処理し、選択した時点でペレットにした。タンパク質の抽出については、Complete Mixniプロテアーゼ(Roche)及びHaltホスファターゼ(Thermo Scientific)阻害剤カクテルで補完した改変RIPA緩衝液(50mMのトリス、150mMのNaCl、0.1%SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、1%NP−40)にてBTSCを溶解した。BioRadタンパク質アッセイを用いてタンパク質濃度を定量し、7.5%又は12%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)に11〜15μgのタンパク質を負荷し、ニトロセルロース膜に転移ブロットした。一次抗体、次いで西洋ワサビのペルオキシダーゼ(HRP)を結合した二次抗体でブロットを染色した。一次抗体には、JAK2、p−JAK2、EGFR、pEGFR(Y1068)、p−STAT3 Y705、p−STAT3 S727、サイクリンDl、p−Akt S473、Akt、p−Erkl/2 T202/Y204、p−S6 S235/236、PARP、β−チューブリン、PDGRβ、pPDGFRβ Y1009(Cell SignalingTechnology)、Erkl/2(Millipore)、STAT3及びアクチン(Santa Cruz Biotechnology)が含まれ、二次抗体にはロバ抗マウス、ロバ抗ヤギ及びヤギ抗ウサギ(Calbiochem)が含まれた。SuperSignal West Pico化学発光基質(Thermo Scientific)及びハイパーフィルム(Amersham)によってバンドを視覚化した。
10mg/kgBIDにてIPを介して5日間、化合物31及び32を3匹のマウスに与え、マウスすべてについて2つの時点(30分及び300分)にて採血した。血液から遠心によって血漿を分離し、分析まで−20℃で保存した。脳も各用量でマウス1匹から採取した。化合物の濃度はLC/MS用いて測定した。
ErbB2乳腺腫瘍細胞株における細胞増殖の阻害
ErbB2の活性化形態を含有するErbB2乳腺腫瘍細胞株(NIC)における細胞増殖の阻害について、CyQuantアッセイを用いて化合物を評価した。ある範囲の濃度にわたって化合物31をBP−1−102と直接比較した。
3つの個々のマウス乳癌ウイルスErbB2乳腺腫瘍細胞株(NIC)を最終濃度40,000個/mLで10%FBSプラス単一量のDMEM培地にて再浮遊させた。96穴NUNCプレートにてウェル当たり100μLの培地に4,000個の濃度で細胞を入れ、37℃プラス5%CO2にて24時間インキュベートした。24時間後、培地を吸引し、普通の培地、培地+DMSO(1:1000)又は適当な濃度の薬剤(BP−1−102、5μM、10μM若しくは20μM、又は化合物31、本明細書ではSH−04−54とも呼ぶ、5μM、10μM若しくは20μM)を含有する培地で置き換えた。各条件は4つ組で繰り返した。所定の時点:処理後24時間、48時間及び72時間にて細胞から培地を取り除き、プレートをスズホイルで包んで−80℃で保存した。必要に応じて、プレートすべてを室温で融解し、InvitrogenのCyQuant細胞増殖アッセイキットを用いてDNA含量を測定した。以下の指示に従って、細胞溶解緩衝液を水で1:20に希釈し、次いでCyQuantGR溶液を溶解緩衝液で1:400に希釈した。200μLのCyQuant溶液を各ウェルに加え、プレートを光から保護した。次いで光から保護してプレートを2〜5分間インキュベートし、次いで480nmの励起と520nmの放射最大のフィルターを持つ蛍光マイクロプレートリーダーで読み取った。4つ組を平均し、誤差棒はSEMを表す。場合によっては吸光度をDMSO対照に対して標準化した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式I:
[式中、m及びnのそれぞれは独立して0〜3の整数であり、
式中、
R 1 は、A 1 、A 2 、−(A 1 )−(A 2 )、−(A 2 )−(A 3 )、−(A 3 )−(A 2 )、−(A 3 )−(A 4 )、−(A 5 )−(A 1 )−(A 7 )、−(A 5 )−(A 2 )−(A 8 )、−(A 5 )−(A 3 )−(A 7 )、及び−(A 5 )−(A 6 )−L−(A 7 )から選択され;その際、A 1 はC 3-6 シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 5 、(C=O)OR 5 、及び(C=0)NHR 5 から選択される0〜3の基によって置換され;A 2 はC 3-6 シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 6 、(C=O)OR 6 、及び(C=O)NHR 6 から選択される0〜3の基によって置換され;A 3 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、
(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 7 、(C=O)OR 7 、及び(C=O)NHR 7 から選択される0〜3の基によって置換され;A 4 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 8 、(C=O)OR 8 、及び(C=O)NHR 8 から選択される1〜3の基によって置換され;A 5 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 9 、(C=O)OR 9 、及び(C=O)NHR 9 から選択される0〜3の基によって置換され;A 6 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 10 、(C=O)OR 10 、及び(C=O)NHR 10 から選択される0〜3の基によって置換され;A 7 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、
ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 11 、(C=O)OR 11 、及び(C=0)NHR 11 から選択される0〜3の基によって置換され;A 8 は、C 3-6 シクロアルキル、C 3-6 ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)R 12 、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から選択される0〜3の基によって置換され;Lは、−(C=O)−及び−SO 2 −から選択され;R 2 は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 2-6 ハロアルケニル、C 2-6 ハロアルキニル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 2-6 ポリハロアルケニル、C 2-6 ポリハロアルキニルから選択され;又はR 2 はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 ハロアルキルチオ、C 1-6 ポリハロアルキルチオ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルキルチオ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルキルチオ、CO 2 H、(C=O)OR 12 、及び(C=O)NHR 12 から独立して選択される0〜5の基によって置換され;R 3 は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 ポリハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、C 1-6 ポリハロアルコキシ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−アルコキシ、(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ハロアルコキシ、及び(C 1-6 )−alk−(C 1-6 )−ポリハロアルコキシから独立して選択される0〜5の基によって置換されたアリールであり;R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 及びR 12 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1
-6 ハロアルキル、及びC 1-6 ポリハロアルキルから独立して選択され;又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、R 2 は、
R 3 は、式
R 4 は式
式中、R 13 は、−OH、−COR 16 、−CN、−CH 2 PO(OH) 2 、−CH 2 P(O) 3 (CH 2 CH 3 ) 2 、−NO 2 、−NHR 17 、及びlH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 16 は、−OH、−O−C( 1-2 )アルキル、−OCH 2 OC(O)CH 3 、−OCH 2 OC(O)t−ブチル、及び−NHOHから成る群から選択され;
R 17 は、−H、−C(O)C(O)CH 2 CH 3 、−C(O)C(O)OH、及び−C(O)CH 2 −lH−テトラゾールから成る群から選択され;
R 14 は−Hであるか、又はR 13 が−COOHである場合、R 14 は−F、−OC(O)CH 3 であり;
R 13 は、R 14 が−OHである場合又はR 14 とR 15 が双方とも−COOHである場合、−Hである]。
〔2〕m=0であり、R 2 が−CH 3 である前記〔1〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔3〕R 1 が−(A 3 )−(A 2 )であり、A 2 及びA 3 が前記〔1〕のような定義を有する前記〔1〕又は〔2〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔4〕A 2 がシクロヘキシルであり、A 3 がベンジルである前記〔3〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔5〕R 3 がペンタフルオロトルエンである前記〔1〕、〔2〕、〔3〕又は〔4〕に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔6〕表1の化合物22、31、32又は33である化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
〔7〕前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
〔8〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔9〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療する又は予防する方法であって、治療上有効な量の前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
〔10〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔10〕に記載の方法。
〔12〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔13〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
〔14〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔13〕に記載の使用。
〔15〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔14〕に記載の使用。
〔16〕STAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔17〕活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための前記〔7〕に記載の医薬組成物。
〔18〕前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する前記〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される前記〔18〕に記載の医薬組成物。
Claims (20)
- 下記の化合物:
- 下記化合物:
- 下記化合物:
- 下記化合物:
- 下記化合物:
- 請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 患者においてSTAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
- 活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
- 前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍から選ばれる、請求項8に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌及び多発性骨髄腫から成る群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記癌が、脳腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記癌が膠芽細胞腫である、請求項9に記載の使用。
- 下記の化合物:
- 請求項13に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 患者においてSTAT3及び/又はSTAT5の活性を阻害するための薬剤の製造における、請求項13に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
- 活性化されたSTAT3又はSTAT5を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための薬剤の製造における、請求項13に記載の化合物、又は、その薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
- 前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍から選ばれる、請求項16に記載の使用。
- 前記癌が、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌及び多発性骨髄腫から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記癌が、脳腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記癌が膠芽細胞腫である、請求項17に記載の使用。
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