ES2236557T3 - Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos. - Google Patents

Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos.

Info

Publication number
ES2236557T3
ES2236557T3 ES02756522T ES02756522T ES2236557T3 ES 2236557 T3 ES2236557 T3 ES 2236557T3 ES 02756522 T ES02756522 T ES 02756522T ES 02756522 T ES02756522 T ES 02756522T ES 2236557 T3 ES2236557 T3 ES 2236557T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound according
compound
alkyl
yloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02756522T
Other languages
English (en)
Inventor
Prabha Ibrahim
Kevin Shenk
Elfatih Elzein
Venkata Palle
Jeff Zablocki
Kenneth Rehder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2236557T3 publication Critical patent/ES2236557T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula: Fórmula I en la que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógenos ó alquilos C1-6; T es oxígeno, azufre o NR11, en la que R11 es hidrógeno o alquilo C1-6; V es -N<; X1 es aril opcionalmente sustituido; X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido; Y es heteroarilenilo monocíclico opcionalmente sustituido; y Z1 y Z2 son independientemente alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono.

Description

Compuestos de piperacina sustituidos y su utilización como inhibidores de la oxidación de ácidos grasos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperacina y a su utilización en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, en particular enfermedades cardiovasculares, tales como arritmias auriculares y ventriculares, claudicación intermitente, angina (variante) de Prinzmetal, angina estable e inestable, angina inducida por el ejercicio, enfermedad cardíaca congestiva, isquemia, daño por reperfusión, diabetes, infarto de miocardio y para incrementar los niveles de HDL en plasma reduciendo simultáneamente los niveles de LDL. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Es conocido que determinadas clases de compuestos de piperacina resultan útiles para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias, angina, infarto de miocardio y enfermedades relacionadas, tales como la claudicación intermitente. Por ejemplo, la patente US nº 4.567.264 da a conocer una clase de compuestos de piperacina sustituidos que incluye un compuesto conocido como ranolacina, (\pm)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1-piperacinoacetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables y su utilización en los estados de enfermedad anteriormente indicados. Suzuki, T. et al., J. Med. Chem. 40(13):2047-2052 (1997) describen la relación estructura-actividad de los derivados de quinolina para la reversión de la resistencia multifármaco en el cáncer.
A pesar de las propiedades deseables demostradas por la ranolacina, que es un agente terapéutico cardíaco muy efectivo, que se cree que funciona como inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos, sigue existiendo una necesidad de compuestos que presenten propiedades terapéuticas similares a las de la ranolacina, pero que sean más potentes y posean una vida media más larga.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de piperacina sustituidos que sean inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos con buenas vidas medias terapéuticas. De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos que presentan la fórmula I:
Fórmula I
1
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
T es oxígeno, azufre ó NR^{11}, en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
V es -N<;
X^{1} es arilo opcionalmente sustituido;
X^{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y es heteroaril-enilo monocíclico sustituido; y
Z^{1} y Z^{2} son, independientemente, alquileno con 1 a 4 átomos de carbono.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero que se puede tratar mediante un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitarse a ellas, la protección de los músculos esqueléticos frente al daño resultante de trauma, claudicación intermitente, shock y enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias auriculares y ventriculares, angina variante de Prinzmetal, angina estable, angina inducida por el ejercicio, enfermedad cardíaca congestiva, diabetes e infarto de miocardio, y para incrementar los niveles en plasma de HLD reduciendo simultáneamente los niveles de LDL. Los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la conservación de tejidos y órganos de donante utilizados en trasplantes.
De los compuestos de fórmula I, una clase preferida incluye aquéllos en los que T es oxígeno en la presente forma de realización y Z^{1} y Z^{2} preferentemente son metileno. Un grupo preferido dentro de dicha clase incluye los compuestos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y metilo, particularmente en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos hidrógeno, o en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos hidrógeno y R^{4} es metilo. Un subgrupo preferido incluye los compuestos en los que X^{1} es fenilo opcionalmente sustituido. Dentro de dicho subgrupo es preferible que X^{2} sea heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido.
Más preferidos dentro de dicho subgrupo son los compuestos en los que Y es un dirradical derivado de pirazol, 1,2-oxazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2,4-oxadiazol ó 1,3,4-oxadiazol, más especialmente en los que X^{1} es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y X^{2} se selecciona de entre 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-ilo, 2-ciclohexilbenzo-1,3-tiazol-5-ilo, 2-fenilbenzo-1,3-tiazol-5-ilo ó 2-fenilbenzo-1,3-oxazol-5-ilo. Son más preferentes los compuestos en los que X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-ilo y X^{1}-Y es 3-(4-t-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo o en los que X^{1}-Y es 5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo ó X^{1}-Y es 5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-ilo ó X^{1}-Y es 5-(4-(trifluorometil)fenil)-isoxazol-3-ilo ó X^{1}-Y es 2-(4-(trifluorometil)fenil)-oxazol-1-ilo.
Definiciones y parámetros generales
El término "alquilo" se refiere a un monorradical hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado con 1 a 20 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
2) un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NR_{a}, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes adicionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
3) un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1 a 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y también está interrumpida por 1 a 5 átomos o grupos tal como se ha definido anteriormente.
El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de monorradical hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado, con 1 a 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, tal como se ha definido para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos tal como se definen para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente con 1 a 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se encuentra interrumpido por 1 a 5 átomos tal como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado, preferentemente con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente con 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros propileno (por ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de cadena hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada, preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alquileno sustituido" se refiere a:
(1) un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente puede estar sustituidos adicionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y
-S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
(2) un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o un grupo alquileno tal como se ha definido anteriormente que presenta 1 a 5 sustituyentes tal como se ha definido anteriormente y que también se encuentra interrumpido por 1 a 20 átomos tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente unido a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno se definen en el presente documento. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican mediante bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se han definido en el presente documento. Los grupos alcoxi preferidos están opcionalmente alquil-O-sustituidos e incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y similares.
El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se ha definido para alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado con preferentemente 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que presente 1 a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso de que alquenilo esté unido a nitrógeno, el enlace doble no puede ser alfa respecto al nitrógeno.
El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se ha definido anteriormente con 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como se ha definido anteriormente que presenta entre 1 y 5 sustituyentes, y preferentemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, amoninocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que la definición estipule lo contrario, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que preferentemente presenta entre 2 y 20 átomos de carbono, preferentemente entre 2 y 10 átomos de carbono y todavía más preferentemente entre 2 y 6 átomos de carbono y presenta por lo menos 1, y preferentemente entre 1 y 6, sitios de insaturación acetileno (enlace triple). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinil, (-C=CH), propargilo (ó prop-1-in-3-ilo, -CH_{2}C=CH) y similares. En el caso de que alquinilo esté unido al nitrógeno, el enlace triple no puede ser alfa respecto al nitrógeno.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se ha definido anteriormente que presenta 1 a 5 sustituyentes, y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ácido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes adicionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{2}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR, en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R están unidos formando un grupo heterocíclico (por ejemplo morfolino). A menos que esté restringido por definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esté restringido por definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -O(O)-C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)-C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocílico aromático de entre 6 y 20 átomos de carbono que presenta un anillo único (por ejemplo fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que esté restringido por la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo opcionalmente pueden estar sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como también se han definido anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se ha definido para arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en el que cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden encontrarse sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo son tal como se han definido en el presente documento, y opcionalmente pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de entre 3 y 20 átomos de carbono que presentan un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de anillos múltiples, tales como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano o grupos alquilo cíclicos a los que está fusionado un grupo arilo, por ejemplo indán, y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que presentan 1 a 5 sustituyentes y preferentemente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" se refiere a un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que esté restringido por la definición para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un solo anillo (por ejemplo piridilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo grupos heteroarilo bicíclicos, tales como indolicinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, y similares). Entre los ejemplos de heterociclos y heteroarilos nitrogenados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, indolicina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolicina, isoquinolina, quinolina, ftalacina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenacina, isoxazol, fenoxacina, fenotiacina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroarileno" o "heteroarilenilo" se refiere a un dirradical o a un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente. Dicho término se ejemplifica mediante grupos tales como 3,5-[1,2,4]oxadiazolenil-2,4-[1,3]oxazolenilo, 2,5-[1,3]oxazolenilo, 3,5-isoxazolilenilo, 3,4-pirazolenilo, 3,5-pirazolenilo y similares. Por ejemplo, 3,5-[1,2,4]oxadiazolenilo en el contexto de un compuesto de fórmula I se representa como:
2
A menos que esté restringido por la definición para el sustituyente heteroarilo o heteroarileno, dichos grupos heterarileno pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden sustituirse adicionalmente mediante 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta un anillo único o múltiples anillos condensados, con 1 a 40 átomos de carbono y con 1 a 10 heteroátomos, preferentemente con 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno dentro del anillo.
A menos que esté restringido por la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y preferentemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, acido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltiol, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que esté restringido por la definición, todos los sustituyentes opcionalmente pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un único anillo o múltiples anillos condensados. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en el que el grupo heteroarilo es tal como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como también se ha definido anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se ha definido en el presente documento.
El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo.
"Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustitudo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se ha definido en el presente documento.
El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significan que el suceso o circunstancia posteriormente descritos pueden ocurrir o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurren y casos en los que no ocurren.
El término "compuesto de fórmula I" pretende abarcar los compuestos de la invención tal como se da a conocer, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables y profármacos de dichos compuestos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que resulta suficiente para producir un tratamiento, tal como se define posteriormente, al administrarla a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y de la condición de enfermedad bajo tratamiento, del peso y edad del sujeto, de la severidad de la condición de enfermedad, de la vía de administración y similares, los cuales pueden ser fácilmente determinados por un experto en la materia.
El término "tratamiento" o "que trata" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que incluye:
(i) la prevención de la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
(ii) la inhibición de la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
(iii) el alivio la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y que no son indeseables biológicamente o desde cualquier otro punto de vista. Pueden prepararse sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, únicamente a título de ejemplo, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas sustituidas, alquil aminas disustituidas, alquil aminas trisustituidas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustitudas, alquenil aminas disustituidas, alquenil aminas trisustituidas, cicloalquil aminas, dicicloalquil aminas, tricicloalquil aminas, cicloalquil aminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquil aminas trisustituidas, cicloalquenil aminas, dicicloalquenil aminas, tricicloalquenil aminas, cicloalquenil aminas sustituidas, cicloalquenil amina disustituida, cicloalquenil aminas trisustituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, diaminas y triaminas mixtas en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina sean diferentes y se seleccionen de entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo y similares. También están incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Entre los ejemplos específicos de aminas adecuadas se incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico y similares.
Tal como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de la absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, queda contemplada su utilización en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones.
"Inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos" se refiere a los compuestos que suprimen la producción de ATP a partir de la oxidación de los ácidos grasos y en consecuencia estimulan la producción de ATP a partir de la oxidación de glucosa y lactato. En esencia, la mayor parte de la producción e ATP se adquiere a través del metabolismo de los ácidos grasos. El metabolismo de la glucosa y el lactato proporciona una menor proporción del ATP. Sin embargo, la generación de ATP a partir de los ácidos grasos es menos eficiente con respecto al consumo de oxígeno que la generación de ATP a partir de la oxidación de la glucosa y el lactato. De esta manera, la utilización de inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos resulta en una mayor producción de energía por molécula de oxígeno consumida, permitiendo energizar el corazón de manera más eficiente. Los inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos resultan especialmente útiles, por lo tanto, para tratar un ambiente isquémico en el que los niveles de oxígeno están
reducidos.
Nomenclatura
La denominación y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de la fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-t-butilfenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol y Z^{1} y Z^{2} son metileno:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
que se denomina:
3-[4-({3-[4-(terc-butil)fenil](1,2,4-oxadiazol-5-il)}metil)piperacinil]-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propán-2-ol.
Síntesis de los compuestos de fórmula I
En el Esquema de reacción I se muestra un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I.
\newpage
Esquema de reacción I
\vskip1.000000\baselineskip
4
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Y, Z^{1} y Z^{2} son tal como se ha definido en el sumario de la invención, Hal es halógeno y t-but es butilo terciario.
Materiales de partida
Los compuestos de fórmula (1), (2) y (4) están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, el precursor de un compuesto de fórmula (4), en la que R^{1} y R^{4} conjuntamente representan un grupo metileno puente, es decir:
\vskip1.000000\baselineskip
5
es [(1S, 4S)-(+)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano] comercialmente disponible o puede prepararse mediante un procedimiento que se da a conocer en J. Org. Chem. 55:1684-7 (1990). De manera similar, el precursor de un compuesto de fórmula (4), en el que R^{1} y R^{5} conjuntamente representan un grupo etileno puente y el precursor de un compuesto de fórmula (4) en el que R^{1} y R^{7} conjuntamente representan un grupo etileno puente, pueden prepararse mediante procedimientos publicados que se encuentran en J. Med. Chem. 17:481-7 (1974). El precursor de un compuesto de fórmula (4), en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno y R^{8} es -C(O)NH_{2} se prepara a partir de piperacina-2-carboxamida, un compuesto disponible comercialmente.
Etapa 1
Preparación de la fórmula (3)
El compuesto de fórmula (3) se prepara convencionalmente mediante reacción de un compuesto de fórmula (1), por ejemplo 5-hidroxi-2-metilbenzotiazol con un epóxido de fórmula (2). En general, los dos compuestos se mezclan en un disolvente inerte, preferentemente una cetona, por ejemplo acetona, y una base orgánica terciaria o una base inorgánica, preferentemente carbonato potásico, a una temperatura aproximadamente igual a la de reflujo, durante aproximadamente 8 a 48 horas, preferentemente durante la noche. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (3) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante filtración, eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice. Alternativamente, tras la filtración el producto puede cristalizarse a partir del filtrado.
Etapa 2
Preparación de la fórmula (5)
El compuesto de fórmula (3) se hace reaccionar a continuación con una piperacina protegida de fórmula (4). En general, los dos compuestos están mezclados en un disolvente inerte, preferentemente un disolvente halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo trifluorometanosulfonato de iterbio (III). En presencia de un catalizador la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, durante aproximadamente 8 a 48 horas, preferentemente durante la noche. En ausencia de un catalizador, la mezcla se somete a reflujo durante un periodo de tiempo similar en etanol en presencia de trietilamina. Cuando la reacción está sustancialmente completada, se aisla el producto de fórmula (5) mediante medios convencionales, por ejemplo eliminando el disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
Etapa 3
Preparación de la fórmula (6)
A continuación, se desprotege el compuesto de fórmula (5) hidrolizando el t-butil éster. En general, el compuesto de fórmula (5) se disuelve en una mezcla de un disolvente inerte, preferentemente un disolvente halogenado, por ejemplo cloruro de metileno y un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada comprendida entre 0 y 30ºC, preferentemente a temperatura ambiente aproximadamente, durante aproximadamente 8 a 48 horas, preferentemente durante la noche. Cuando la reacción está sustancialmente completada, el producto de fórmula (6) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la adición de una base para eliminar el ácido en exceso y la eliminación del disolvente bajo presión reducida.
Etapa 4
Preparación de un compuesto de fórmula I
A continuación, el compuesto de fórmula (6) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (7) (X^{1}-Y-Z^{1}-Hal), por ejemplo 3-(4-trifluorometilfenil)-5-clorometil-1,2,4-oxadiazol. En general, los dos compuestos se mezclan en un disolvente inerte, preferentemente en un disolvente prótico, por ejemplo etanol, en presencia de una base orgánica inorgánica o terciaria, preferentemente trietilamina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada comprendida entre 30 y 100ºC, preferentemente a una temperatura de aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 8 a 48 horas, preferentemente durante la noche. Cuando la reacción está sustancialmente completada, el producto de fórmula I se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
En el Esquema de reacción II se muestra una síntesis alternativa de los compuestos de fórmula I en la que Y es un derivado 1,2,4-oxadiazol.
\newpage
Esquema de reacción II
6
El compuesto de fórmula (9) se prepara mediante una reacción conocida, haciendo reaccionar un nitrilo de fórmula X^{1}-CN con hidrocloruro de hidroxilamina en etanol, en presencia de una base terciaria, preferentemente trietilamina, a aproximadamente 0ºC.
El compuesto de fórmula (9) se hace reaccionar con un cloruro de cloroalcanoilo de fórmula (10), por ejemplo cloruro de cloroacetilo, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura aproximada comprendida entre -10ºC y -30ºC, seguido de la reacción a aproximadamente 85ºC, con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula (11).
El compuesto de fórmula (11) a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6) de la misma manera que la mostrada en el Esquema de reacción I. Alternativamente, el compuesto de fórmula (11) puede hacerse reaccionar con terc-butil piperacina carboxilato, que a continuación se desprotege mediante medios convencionales (condiciones ácidas). El compuesto producido de esta manera se hace reaccionar a continuación con un epóxido de fórmula (3) tal como se muestra en el Esquema de reacción I, con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula I.
Esto proporciona un compuesto de fórmula I en el que un 3-sustituido[1,2,4]oxadiazol-5-ilo está unido a una piperacina. Con el fin de preparar el derivado correspondiente 5-sustituido-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (9a) con un derivado cloruro de ácido X^{1}C(O)Cl, proporcionando un derivado 3-clorometilo de un [1,2,4]oxadiazol de fórmula (11a), que a continuación se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6), proporcionando un compuesto de fórmula I en el que Y es un 5-sustituido[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, tal como se muestra en el Esquema de reacción II.
Esquema de reacción III
\vskip1.000000\baselineskip
7
El compuesto clorometilo de fórmula (9a) se prepara mediante una reacción conocida, haciendo reaccionar cloroacetonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina bajo condiciones acuosas, en presencia de una base, preferentemente carbonato sódico, a aproximadamente 0ºC.
La 2-cloroacetoxamidoxima de fórmula (9a) formada de esta manera se hace reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula X^{1}C(O)Cl en presencia de una base, preferentemente una base terciaria impedida, en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a aproximadamente temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisla y se calienta a una temperatura aproximada comprendida entre 80 y 120ºC durante aproximadamente 2 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente completada, el producto de fórmula (IIa) se aisla mediante medios convencionales.
El compuesto de fórmula (IIa) se hace reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula (6), preparado tal como se ha mostrado anteriormente. En general, los dos compuestos se mezclan en un disolvente inerte, preferentemente un disolvente prótico, por ejemplo etanol, en presencia de una base inorgánica o una base orgánica terciaria, preferentemente trietilamina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura aproximada comprendida entre 30 y 100ºC, preferentemente a una temperatura de aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 24 a 72 horas, preferentemente durante aproximadamente 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completada, el producto de fórmula I se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (11a) puede hacerse reaccionar con terc-butil piperacina carboxilato, que se desprotege a continuación mediante medios convencionales (condiciones ácidas). El compuesto producido de esta manera se hace reaccionar a continuación con un epóxido de fórmula (3), tal como se muestra en el Esquema de reacción I, proporcionando un compuesto de fórmula I.
Se utiliza una secuencia de reacción ligeramente diferente para preparar compuestos de fórmula I en los que Y es un oxazol opcionalmente sustituido, tal como se muestra en el Esquema de reacción IV.
Esquema de reacción IV
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula X^{1}C(O)Cl con metil-2-amino-3-hidroxipropanoato (12) comercialmente disponible. En general, se mezclan los dos compuestos en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferentemente trietilamina. La reacción inicialmente se lleva a cabo a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 5 minutos, a continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente completada, el producto de fórmula (13) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Etapa 2
El compuesto de fórmula (13) a continuación se cicliza mediante reacción con diisopropilazodicarboxilato, o similar, en presencia de trifenilfosfina, proporcionando un 4-carbometoxi-1,3-oxazolina de fórmula (14). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente temperatura ambiente durante 1 a 5 días. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, el producto de fórmula (14) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Etapa 3
La oxazolina de fórmula (14) a continuación se convierte a derivado 4-carboximetil-1,3-oxazol de fórmula (15) mediante reacción con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a aproximadamente la temperatura de reflujo durante 1 a 2 días. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, se aisla el producto de fórmula (15) mediante medios convencionales, por ejemplo mediante la eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Etapa 4
El grupo carbometoxi del compuesto de fórmula (15) a continuación se reduce mediante medios convencionales a un grupo hidroximetilo, proporcionando un compuesto de fórmula (16). Por ejemplo, mediante reducción con hidruro de litio-aluminio en un disolvente etéreo, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente 0ºC. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, se aisla el producto de fórmula (16) mediante medios convencionales, por ejemplo mediante desactivación del agente reductor en exceso con agua, extracción con un disolvente inerte, por ejemplo acetato de etilo, eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
El compuesto hidroximetilo de fórmula (16) producido de esta manera se hace reaccionar con un reactivo capaz de convertir el grupo hidroxi en un grupo saliente, por ejemplo mediante la conversión a un cloruro mediante medios convenciones, o preferentemente mediante reacción con un cloruro de sulfonilo, por ejemplo mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo para formar un mesilato. A continuación, se hace reaccionar el mesilato con un compuesto de fórmula (6) de la misma manera que la mostrada en el Esquema de reacción I, proporcionando un compuesto de fórmula I en el que Y es oxazol opcionalmente sustituido.
Se utiliza una secuencia de reacción diferente para preparar los compuestos de fórmula (8) en los que Y es un pirazol opcionalmente sustituido, tal como se muestra en el Esquema de reacción V.
Esquema de reacción V
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
El compuesto con yodo que se encuentra comercialmente disponible de fórmula X^{1}I se hace reaccionar con n-butil-litio a una temperatura comprendida entre -50ºC y -80ºC en un disolvente inerte, por ejemplo éter dietílico, durante aproximadamente 1 hora. Al anión producido de esta manera se le añade tri n-butil-estaño y tras aproximadamente 1 hora, la mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, el producto de fórmula (17) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo desactivando el agente reductor en exceso con cloruro de amonio/agua, extracción con un disolvente inerte, por ejemplo éter, y eliminación del disolvente bajo presión reducida.
Etapa 2
El derivado con estaño de fórmula (17) se mezcla a continuación con un derivado pirazol opcionalmente sustituido de fórmula (18). Estos compuestos o bien están disponibles comercialmente o bien pueden prepararse por medios bien conocidos en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de trifenilarsina, yoduro de cobre y Pd sobre carbono, a una temperatura aproximada comprendida entre 60ºC y 100ºC durante aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (19) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante filtración, eliminación del disolvente bajo presión reducida y cromatografía del residuo.
Los compuestos de fórmula (7) en los que Y es un isoxazol opcionalmente sustituido se preparan tal como se muestra en el Esquema de reacción VI.
Esquema de reacción VI
10
Etapa 1
Se hace reaccionar un derivado vinilo de fórmula (20) con etil 2-cloro-2-(hidroxiamino)acetato (21) en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria, por ejemplo trietilamina, durante aproximadamente 30 minutos a 4 horas. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, el producto de fórmula (22) se aisla mediante medios convencionales.
Etapa 2
A continuación, el compuesto de fórmula (22) se convierte a un derivado 4-carboxietil-1,2-oxazol de fórmula (23) mediante reacción con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a aproximadamente la temperatura de reflujo durante 1 a 2 días. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, el producto de fórmula (23) se aisla mediante medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Etapa 3
El grupo carboxietilo del compuesto de fórmula (23) se reduje a continuación mediante medios convencionales a un grupo hidroximetilo, proporcionando un compuesto de fórmula (24). Por ejemplo, mediante reducción con borohidruro sódico en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 2 a 8 horas. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, se aisla el producto de fórmula (24) mediante medios convencionales, por ejemplo mediante desactivación del agente reductor en exceso con agua, extracción con un disolvente inerte, por ejemplo acetato de etilo, eliminación del disolvente bajo presión reducida, seguido de cromatografía.
Etapa 4
El grupo hidroximetilo del compuesto de fórmula (24) se convierte a continuación a un grupo clorometilo mediante medios convencionales, por ejemplo cloruro de tionilo, proporcionando un compuesto de fórmula (25). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 5 minutos, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Cuando la reacción ha sido sustancialmente completada, se aisla el producto de fórmula (25) mediante medios convencionales, por ejemplo mediante eliminación del disolvente bajo presión reducida.
El compuesto de fórmula (25) se hace reaccionar a continuación con un derivado de piperacina de fórmula (6) de la misma manera que la mostrada en el Esquema de reacción I, proporcionando un compuesto de fórmula I en el que Y es isoxazol opcionalmente sustituido.
Utilidad general
Los compuestos de fórmula I son efectivos en el tratamiento de condiciones que se conoce que responden a la administración de inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos, incluyendo la protección de los músculos esqueléticos frente a daños resultantes de trauma, claudicación intermitente, shock y enfermedades cardiovasculares, incluyendo las arritmias auriculares y ventriculares, angina (variante) de Prinzmetal, angina estable, isquemia y daño por reperfusión en el corazón, riñón, hígado y cerebro, angina inducida por el ejercicio, enfermedad cardíaca congestiva e infarto de miocardio. Los inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos recientemente se ha demostrado que modifican los niveles de glucosa en los pacientes diabéticos, proporcionando de esta manera un nuevo procedimiento para tratar la diabetes y en particular para proporcionar un tratamiento efectivo de la angina en diabéticos. También se ha demostrado que los inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos incrementan los niveles de HDL y reducen los niveles de LDL en plasma en mamíferos, proporcionando de esta manera un procedimiento para el tratamiento la enfermedad arterial coronaria. Los compuestos de fórmula I también pueden utilizarse para conservar el tejido y órganos utilizados en trasplantes y pueden coadministrarse con agentes trombolíticos, anticoagulantes y otros agentes.
Pruebas
Las pruebas de actividad se llevan a cabo tal como se describe en las patentes y solicitudes de patente referenciadas anteriormente y en los Ejemplos siguientes, y mediante los procedimientos evidentes para el experto en la materia.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula I habitualmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. La presente invención, por lo tanto, proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, portadores, incluyendo los diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, incluyendo la solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, intensificadores de permeación, solubilizadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA, edición 17ª (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., edición 3ª (G.G. Banker & C.T. Rhodes, editores).
Administración
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse en dosis única o dosis múltiples mediante cualquiera de las formas aceptadas de administración de agentes que presentan utilidades similares, por ejemplo tal como se describe en las patentes y solicitudes de patentes referenciadas en el presente documento, incluyendo las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, oralmente, tópicamente, como inhalador, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un stent, por ejemplo, o mediante un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
Un modo de administración es el parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen las suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para la inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. También pueden utilizarse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos pueden proporcionarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación del compuesto de fórmula I en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes tal como se ha indicado anteriormente, según se requiera, seguido de la esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de entre los indicados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son las técnicas de secado en vacío y de secado por congelación, las cuales proporcionan unos polvos del ingrediente activo junto con cualquier otro ingrediente adicional que se desee, a partir de una solución de los mismos previamente esterilizada por filtración.
Los compuestos de fórmula I pueden impregnarse sobre un stent mediante difusión, por ejemplo, o recubrirse sobre el stent, tal como en una forma de gel, por ejemplo, utilizando procedimientos conocidos para el experto en la material a la luz de la presente descripción.
La administración oral es otra ruta de administración de los compuestos de fórmula I. La administración puede ser mediante cápsula o comprimidos entéricos, o similar. Durante la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen por lo menos un compuesto de fórmula I, el ingrediente activo habitualmente se diluye con un excipiente y/o incluye dentro de un portador en forma de cápsula, sobre, papel o en otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido (tal como se ha indicado anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones puede estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y paquetes de polvos estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes, tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes y agentes saborizantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente mediante la utilización de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación de fármaco de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contiene reservorios recubiertos de polímero o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Se proporcionan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes US nº 3.845.770, nº 4.326.525, nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación de utilización en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y utilización de los parches transdérmicos para la liberación de los agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Veáse, por ejemplo, las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos.
Los composiciones preferentemente se formulan en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos de fórmula I son efectivos en un amplio intervalo de dosis y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferentemente, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene entre 1 mg y 2 g de un compuesto de fórmula I, y para la administración parenteral, preferentemente entre 0,1 y 700 mg de un compuesto de fórmula I. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto de fórmula I actualmente administrada será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del pacientes, y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se hace referencia a que el ingrediente activo está dispersado uniformemente en toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o unirse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada o como protección frente a las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosis interna y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase la liberación. Puede utilizarse una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se ha descrito anteriormente. Preferentemente las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en preferentemente disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde un dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una tienda facial o respirador de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, en suspensión o en polvo, preferentemente oral o nasalmente, con dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Los ejemplos siguientes se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los compuestos no abarcados por las reivindicaciones se proporcionan únicamente con fines comparativos. Los expertos en la materia deberían poder apreciar que las técnicas que se dan a conocer en los ejemplos siguientes representan técnicas que el presente inventor ha descubierto que funcionan bien en la práctica de la invención y de esta manera puede considerarse que constituyen modos preferidos para su puesta en práctica.
Ejemplo 1 Preparación de un compuesto de fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en el que T es oxígeno, X^{2} es 2-metil-benzotiazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
11
Una mezcla de 2-metilbenzotiazol-5-ol, un compuesto de fórmula (1) (6,0 g, 36 mmoles), (S)-(+)-epiclorohidrina, un compuesto de fórmula (2) (20 ml, 182 mmoles) y carbonato de potasio (20 g, 144 mmoles) en acetona (100 ml) se calentó a reflujo y se dejó reposar durante la noche. La solución se dejó enfriar y se filtró a través de Celite 512. El filtrado se sometió a evaporación (en vacío), proporcionando un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando 2-metil-5-(S)-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol en forma de sólido blanco (6,2 g, 28 mmoles).
B. Preparación de un compuesto de fórmula (3) en el que T es oxígeno, X^{2} es 2-fenil-benzoxazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
De manera similar, siguiendo el procedimiento 1A anteriormente, pero sustituyendo 2-metilbenzotiazol-5-ol con 2-fenilbenzoxazol-5-ol, se preparó un compuesto de fórmula (3) en el que X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, T es oxígeno y Z^{2} es metileno, es decir 2-fenil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)benzoxazol.
De manera similar, se prepararon los compuestos de fórmula (3) siguientes:
2-metoxi-1-(oxirán-2-ilmetoxi)benceno; y
2-fluoro-1-(oxirán-2-ilmetoxi)benceno.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (3), variando T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 1A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 2-metilbenzotiazol-5-ol por otros compuestos de fórmula (1), y opcionalmente sustituyendo (S)-(+)-epiclorohidrina por otros compuestos sustituidos apropiadamente de fórmula (2), se prepararon los compuestos de fórmula (3) siguientes:
2-metil-5-(R)-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol;
2-metil-5-(RS)-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol;
2-metoxi-1-(oxirán-2-iletoxi)benceno;
2-cloro-1-(oxirán-2-iletoxi)benceno;
2-metil-5-(oxirán-2-iletoxi)benzotiazol;
2-fluoro-1-(oxirán-2-ilmetoxi)benceno;
4-metoxi-1-(oxirán-2-ilmetoxi)benceno;
8-fluoro-1-(oxirán-2-ilmetoxi)naftaleno;
1-fluoro-2-(oxirán-2-ilmetoxi)naftaleno;
2-etil-4-(oxirán-2-ilmetoxi)tiazol;
4-metil-2-(oxirán-2-ilmetoxi)imidazol;
2-metil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)bencimidazol; y
2-fenil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)bencimidazol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (3), variando T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 1A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 2-metilbenzotiazol-5-ol con otros compuestos de fórmula (1) y opcionalmente sustituyendo (S)-(+)-epiclorohidrina con otros compuestos apropiadamente sustituidos de fórmula (2), se prepararon otros compuestos de fórmula (3).
Ejemplo 2 Preparación de un compuesto de fórmula (5) A. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
12
A una solución de 2-metil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol, un compuesto de fórmula (3) (6,2 g, 28 mmoles) y terc-butil 1-piperacinocarboxilato, un compuesto de fórmula (4) (5,7 g, 31 mmoles), en cloruro de metileno (200 ml), se añadió trifluorometanosulfonato de iterbio (III) (1,73 g, 28 mmoles). La solución resultante se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se sometió a evaporación (en vacío), proporcionando un semisólido, que se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5%/cloruro de metileno, proporcionando terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propil]-piperacina-1-carboxílico en forma de aceite transparente (9,5 g, 23 mmoles).
B. Preparación de un compuesto de fórmula (5) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
De manera similar, siguiendo el procedimiento 2A anteriormente descrito, pero sustituyendo 2-metilbenzotiazol-5-ilo con 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, se preparó el compuesto de fórmula (3) en el que X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, T es oxígeno y Z^{2} es metileno, es decir terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)propil]-piperacina-1-carboxílico.
De manera similar, se prepararon los compuestos de fórmula (3) siguientes:
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-piperacina-1-carboxílico; y
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-fluorofenoxi)propil]-piperacina-1-carboxílico.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (5) variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 2A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 2-metil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol con otros compuestos de fórmula (3) y opcionalmente sustituyendo terc-butil 1-piperacinocarboxilato con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon los compuestos de fórmula (5) siguientes:
Terc-butil éster del ácido 4-[2-(hidroxi-4-(2-metoxifenoxi)butil]-piperacina-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-4-(2-fluorofenoxi9butil]-piperacina-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-4-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)butil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-fluorofenoxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(8-fluoronaftil-1-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(1-fluoronafto-2-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-etiltiazol-4-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(4-metilimidazol-4-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico;
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzaimidazol-5-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico; y
Terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-fenilbencimidazo-5-iloxi)propil]-piperacino-1-carboxílico.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (5), variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 2A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 2-metil-5-(oxirán-2-ilmetoxi)benzotiazol con otros compuestos de fórmula (3) y opcionalmente sustituyendo terc-butil-1-piperacinocarboxilato con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de fórmula (5).
Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de fórmula (6) A. Preparación de un compuesto de fórmula (6) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
13
Una solución de terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propil]-piperacina-1-carboxílico, un compuesto de fórmula (5) (2,0 g, 4,9 mmoles) y ácido trifluoroacético al 25%/cloruro de metileno (20 ml), se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se sometió a evaporación (en vacío), proporcionando un aceite. El aceite se diluyó con acetona (20 ml) y se añadió carbonato potásico sólido hasta que se detuvo la formación de espuma. La mezcla resultante se dejó bajo agitación durante la noche. La solución se filtró a través de Celite 512 y el filtrado se sometió a evaporación (en vacío), proporcionando un aceite. El aceite se sometió a alto vacío durante la noche, proporcionando 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-ilpropán-2-ol, en forma de aceite viscoso transparente (3,4 g, 6,3 mmoles).
B. Preparación de un compuesto de fórmula (6) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo y Z^{2} es metileno
De manera similar, siguiendo el procedimiento 3A anteriormente descrito, pero sustituyendo terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propil]-piperacina-1-carboxílico con terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)propil)-piperacina-1-carboxílico, se preparó el compuesto de fórmula (6) en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, T es oxígeno y Z^{2} es metileno, es decir 1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol.
De manera similar, se prepararon los compuestos de fórmula (6) siguientes:
1-(2-metoxifenoxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol; y
1-(2-fluorofenoxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula (6) variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 3A anteriormente descrito, pero sustituyendo terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propil]piperacina-1-carboxílico con otros compuestos de fórmula (5), se prepararon los compuestos de fórmula (6) siguientes:
1-(2-metoxifenoxi)-4-piperacín-1-il-bután-3-ol;
1-(2-clorofenoxi)-4-piperacín-1-il-bután-3-ol;
1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-4-piperacín-1-il-bután-3-ol;
1-(2-fluorofenoxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(4-metoxifenoxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(8-fluoronaft-1-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(1-fluoronaft-2-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(2-etiltiazol-4-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(4-metilimidazol-4-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol;
1-(2-metilbencimidazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol; y
1-(2-fenilbencimidazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-ol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula (6) variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{2} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 3A anteriormente descrito, pero sustituyendo terc-butil éster del ácido 4-[2-hidroxi-3-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propil]piperacina-1-carboxílico por otros compuestos de fórmula (5), se prepararon otros compuestos de fórmula (6).
Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de fórmula I A. Preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-t-butilfenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol y Z^{1} y Z^{2} son metilenos
14
Una solución de 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, un compuesto de fórmula (6) (75 mg, 0,14 mmoles) y 3-(4-terc-butilfenil)-5-clorometil-1,2,4-oxadiazol (40 mg, 0,16 mmoles) en trimetilamina al 10%/etanol, se calentó a 73ºC y se dejó bajo agitación durante la noche. El disolvente se sometió a evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografió mediante PTLC (metanol al 3%/cloruro de metileno). El aceite resultante se diluyó con cloruro de metileno y se dejó en alto vacío durante la noche, proporcionando 3-{4-[3-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metil-benzotiazo-5-iloxi)-propán-2-ol en forma de un sólido de color blanco (52 mg, 0,09 mmoles).
B. Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-t-butilfenilo, X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol y Z^{1} y Z^{2} son metilenos
De manera similar, siguiendo el procedimiento 4A anteriormente descrito, pero sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol con 1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, se prepararon el compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, X^{1} es 4-t-butilfenilo, X^{2} es 2-fenilbenzoxazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol, T es oxígeno y Z^{1} y Z^{2} son metilenos, es decir, 3-{4-[3-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazo-5-iloxi)-propán-2-ol.
De manera similar, se prepararon los compuestos de fórmula I siguientes:
3-{4-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-pro-
pán-2-ol;
3-{4-[5-(2-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(3-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-[4-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-piperacín-1-il]-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)-1,3-tiaxol-4-ilmetil}-piperacín-1-il]-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[3-(4-clorofenil))-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[2-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-
propán-2-ol;
3-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(3-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-(5-metilisoxazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-4-ilmetil)-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-clorofenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fenilbenzoxazol-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metoxifenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(2-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metoxifenoxi)-propán-2-ol;
1-{4-[5-(5-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-3-(2-metoxifenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(3-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metoxifenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(2-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(5-metoxifenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-propán-2-ol; y
3-{4-[5-(3-trifluorometilfenil))-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-propán-2-ol.
C. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 4A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6) y opcionalmente sustituyendo 3-(4-terc-butilfenil)-5-clorometil-1,2,4-oxadiazol por otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I:
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metil-benzotiazo-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metoxifenoxi)-bután-2-ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-clorofenoxi)-bután-2-ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-4-piperacín-1-il-bután-3-ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-3-piperacín-1-il-propán-2-
ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-fluorofenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(3-trifluorometilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(4-metoxifenoxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-t-butilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(8-fluoronaft-1-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(1-fluoronaft-2-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(2-metoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-etiltiazol-4-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[5-(4-metilimidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazo-5-iloxi)-2-ol;
3-{4-[5-(2-metilbenzimidazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazo-5-iloxi)-propán-2-ol;
3-{4-[3-(2-fenilbenzimidazol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazo-5-iloxi)-pro-
pán-2-ol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento 4A anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6) y opcionalmente sustituyendo 3-(4-terc-butilfenil)-5-clorometil-1,2,4-oxadiazol por otros compuestos de fórmula (7), se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 5 Preparación alternativa de un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 3-fluorofenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol y Z^{1} y Z^{2} son metilenos
15
A. Preparación de 2-cloroacetamidoxima: Se trató hidrocloruro de hidroxilamina (85 g, 1,22 moles) en agua (250 ml) con carbonato sódico (60 g, 0,58 moles) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloroacetonitrilo (100 g, 1,32 moles) a lo largo de 2 horas y se dejó reaccionar durante 2 horas adicionales. La mezcla resultante se filtró, se lavó con un mínimo de H_{2}O fría y se secó, proporcionando 2-cloroacetamidoxima (55,0 g, 42%).
B. 2-Cloroacetamidoxima (1 g, 9,2 mmoles) en tolueno (5 ml) a 0ºC bajo N_{2} se trató con una solución de N,N-diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,4 mmoles) en tolueno (5 ml). Tras 5 minutos, se añadió una solución de cloruro de 3-fluorobenzoilo (1,49 g, 9,39 mmoles) en tolueno (5 ml) lentamente a lo largo de 20 minutos. Se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se desactivó con bicarbonato sódico acuoso (\sim100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó en vacío, proporcionando el intermediario crudo, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
C.
16
El intermediario de la etapa anterior se disolvió en tolueno (10 ml) y se agitó en un bloque J-Kem^{TM} a 110ºC durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía flash (98:2 a 90:10 hexano-EtOAc), proporcionando 3-(clorometil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, un compuesto de fórmula (12a) (242 mg, 12%).
Fórmula I: 3-(Clorometil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (242 mg, 1,02 mmoles) y 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, un compuesto de fórmula (6) (309 mg, 1,0 mmoles) en EtOH (8 ml), se trataron con Et_{3}N (0,5 ml, 3,57 mmoles) y se sometieron a reflujo a 90ºC en un bloque J-Kem durante 48 horas. El producto de reacción se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía flash (90:10 EtOAc-MeOH), proporcionando 3-(4-{[5-(3-fluorofenil)(1,2,4-oxadiazol-3-il)]metil}piperacinil)-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propán-2-ol, un compuesto de fórmula I.
D. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento del ejemplo 5 anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6) y opcionalmente sustituyendo cloruro de 3-fluorobenzoilo por otros cloruros de ácido, se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 6 Preparación alternativa de un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 3-fluorofenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es 1,2,4-oxadiazol y Z^{1} y Z^{2} son metileno
17
A. 3-fluorobenzonitrilo (3,2 ml; 30 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (4,6 g, 65,8 mmoles) en etanol (30 ml) a 0ºC se trataron con trietilamina (9,6 ml, 69 mmoles). La solución se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente, a continuación se agitó en un bloque J-Kem a 80ºC durante la noche. Tras el enfriamiento, se añadió acetato de etilo (40 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (\sim100 ml). El filtrado se lavó con solución salina concentrada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto crudo (3-fluorofenil)(hidroxiimino)metilamina (4,96 g, 107%), un compuesto de fórmula (9), se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
B. Se enfrió (3-Fluorofenil)(hidroxiimino)metilamina (4,96 g, 32,2 mmoles) en dicloroetano (45 ml) hasta -20ºC y se añadió gota a gota diisopropiletilamina (22,5 ml, 130 mmoles). La solución se sometió a agitación durante 10 minutos a -20ºC, a continuación se añadió gota a gota cloroacetilcloruro (11,25 ml, 141 mmoles) a lo largo de \sim5 minutos. La solución negra oscura se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente, a continuación se sometió a agitación en un bloque J-Kem a 85ºC durante la noche. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (\sim200 ml), se lavó con agua (x 2) y solución salina saturada, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta formar un aceite de color negro. El aceite se disolvió en 9:1 hexanos/acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de SiO_{2}. El tapón se lavó en primer lugar con 9:1 hexanos/acetato de etilo y después con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron y el producto, 5-(clorometil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol, un compuesto de fórmula (11), se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
C. Se añadió diisopropiletilamina (0,329 ml, 1,89 mmoles) a 5-(clorometil)-3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (300 mg, 1,41 mmoles) y 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, un compuesto de fórmula (6) (291 mg, 0,94 mmoles), en EtOH (20 ml, anhidro) y la reacción se agitó en un bloque J-Kem^{TM} durante la noche a 90ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución se concentró hasta formar un aceite y se purificó en un Isco^{TM} Combi Flash Si 10X utilizando columnas Redi Sep (10 g), eluyendo con acetato de etilo, a continuación con un gradiente hasta 4:1 acetato de etilo/metanol, proporcionando 3-(4-{[3-(3-fluorofenil)(1,2,4-oxadiazol-5-il)]metil}piperacinil)-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propán-2-ol, un compuesto de fórmula I (136 mg, 30%).
D. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6) y opcionalmente sustituyendo 3-fluorobenzonitrilo por otros nitrilos, se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 7 Preparación de un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-trifluorometilfenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es 1,3-oxazol y Z^{1} y Z^{2} son metilenos
18
A. Preparación de un compuesto de fórmula (13)
19
Se añadió hidrocloruro de metil 2-amino-3-hidroxipropanoato (hidrocloruro de L-serina metil éster, 1,71 g, 11 mmoles) a diclorometano (20 ml) y se sometió a agitación a 0ºC y se añadió trietilamina (2,79 ml, 20 mmoles), seguido de la adición gota a gota de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (1,486 ml, 11 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 0ºC durante 30 minutos, después se partió entre diclorometano y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida y el residuo se purifico mediante cromatografía de columna, proporcionando 3-hidroxi-2-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonilamino}propanoato, un compuesto de fórmula (13).
B. Preparación de un compuesto de fórmula (14) 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifenilfosfina (2,55 g, 9,71 mmoles) a una solución de metil 3-hidroxi-2-{[4-(trifluorometil)fenil]-carbonilamino]propanoato (2,57 g, 8,83 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente diisopropilazodicarboxilato (1,91 ml, 9,71 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando metil 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolina-4-carboxilato, un compuesto de fórmula (14).
C. Preparación de un compuesto de fórmula (15) 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metil 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolina-4-carboxilato (1,33 g, 4,87 mmoles) se sometió a agitación en tolueno (60 ml) a 55ºC hasta disolver totalmente el material de partida. A continuación se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (5,33 g, 24,365 mmoles) por partes, y la solución resultante se sometió a agitación a 75ºC durante 36 horas. El disolvente se sometió a evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando metil 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxilato, un compuesto de fórmula (15).
D. Preparación de un compuesto de fórmula (16) 
\vskip1.000000\baselineskip
22
Una solución de metil 2-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxilato (1,365 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se sometió a enfriamiento hasta 0ºC y se añadió gota a gota hidruro de litio-aluminio en tetrahidrofurano (1,365 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0ºC durante 30 minutos, se desactivó lentamente con agua, seguido de la adición de solución de cloruro amónico. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con solución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía, proporcionando [2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metan-1-ol, un compuesto de fórmula (16).
E. Preparación de un compuesto de fórmula I
Una solución de {2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metan-1-ol (0,19 g, 0,78 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) se sometió a enfriamiento hasta 0ºC y se añadió trietilamina (0,33 ml, 2,34 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml, 1,56 mmoles) gota a gota. La mezcla se sometió a agitación durante 1 hora a 0ºC, después se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida, proporcionando {2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil metilsulfonato, el derivado mesilo de un compuesto de fórmula (15).
El derivado mesilo (0,25 g, 0,78 moles) a continuación se mezcló con terc-butil piperacina carboxilato (0,29 g, 1,56 mmoles) y trietilamina (0,33 ml, 2,34 mmoles) en etanol (20 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se partió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó del filtrado, proporcionando terc-butil 4-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)piperacina carboxilato.
El grupo protector BOC a continuación ese eliminó mediante tratamiento con ácido hidroclórico 4N en dioxano a temperatura ambiente durante la noche, proporcionando 4-(piperacinilmetil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol, como sal hidrocloruro.
Dicho compuesto (40 mg, 0,115 mmoles) se disolvió en etanol y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml) y 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, un compuesto de fórmula (6) (25 mg, 0,115 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a 85ºC durante la noche, a continuación se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-[4-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-4-il)}metil)piperacinil]propán-2-ol, un compuesto de fórmula I.
F. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7 anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6) y opcionalmente sustituyendo cloruro de 4-triflurometilbenzoilo por otros cloruros de ácido, se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 8 Preparación de un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-fluorometilfenilo, X^{2} es 2-ciclohexilbenzotiazol-5-ilo, Y es N-pirazol, Z^{1} es etileno y Z^{2} es metileno
23
A. Se añadió lentamente n-butil-litio (5 ml de una solución 2,5 M) a una solución de 4-fluoro-yodobenceno (2,22 g, 10 mmoles) en éter a -78ºC. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 hora a -78ºC, a continuación se añadió cloruro de tri-(n-butil)estaño y la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora adicional a -78ºC. La mezcla se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente, después se desactivó con solución de cloruro amónico, se diluyó con éter, se lavó con solución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida, proporcionando 4-fluoro-(tri-n-butil)estaño-benceno, un compuesto de fórmula (17), en forma líquida.
B. Una mezcla de 1-(2-cloroetil)-4-yodopirazol, un compuesto de fórmula (18) (2,0 g, 6,3 mmoles), y 4-fluoro-(tri-n-butil)estaño-benceno (2,9 g, 7,6 mmoles) en acetonitrilo seco se sometió a agitación durante 10 minutos bajo nitrógeno. A esta solución se añadió trifenilarsina (385 mg, 1,26 mmoles), yoduro de cobre (120 mg, 0,63 mmoles) y 10% de paladio sobre carbono (250 mg) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 48 horas. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celite, se lavó con diclorometano y el disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash, eluyendo con diclorometano, proporcionando 1-(2-cloroetil)-4-(4-fluorofenil)pirazol, un compuesto de fórmula (19).
C. A continuación, se hizo reaccionar 1-(2-cloroetil)-4-(4-fluorofenil)pirazol con 1-(2-ciclohexilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol, un compuesto de fórmula (6), tal como se ha indicado anteriormente, proporcionando 1-(2-ciclohexilbenzotiazol-5-il)-2-(4-{2-[4-(4- fluorofenil)pirazolil]etil}piperacina)etán-1-ol.
D. Preparación de un compuesto de fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8 anteriormente descrito, pero opcionalmente sustituyendo 4-fluoroyodobenceno por otros compuestos de fórmula X^{1}I y opcionalmente sustituyendo 1-(2-cloroetil)-4-yodopirazol por otras pirazolas opcionalmente sustituidas y opcionalmente sustituyendo 1-(2-ciclohexilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacina-1-il-propán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6), se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 9 Preparación de un compuesto de fórmula I Preparación de un compuesto de fórmula I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, T es oxígeno, X^{1} es 4-trifluorometilfenilo, X^{2} es 2-metilbenzotiazol-5-ilo, Y es isoxazol y Z^{1} y Z^{2} son metileno 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
A. A una mezcla de 1-(triflurometil)-4-vinilbenceno (2,0 g, 11,27 mmoles), un compuesto de fórmula (20) y etil 2-cloro-2-(hidroxiamino)acetato (2,11 g, 13,52 mmoles), un compuesto de fórmula (21), en THF anhidro, se añadió una solución de trietilamina (3,0 ml) en tetrahidrofurano gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a agitación durante la noche bajo N_{2}. El precipitado de color blanco formado de esta manera se recogió por filtración, se lavó dos veces con tetrahidrofurano (10 ml). El disolvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida y el residuo se partió entre agua/acetato de etilo (20 ml:20 ml v/v), extrayendo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro amónico acuoso y se secaron sobre MgSO_{4}, proporcionando etil 5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato, un compuesto de fórmula (22).
B. Una solución de etil 5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato (3,3 g) se sometió a agitación en tolueno (15 ml) y a continuación se añadió por partes 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (1,00 g), a continuación una parte de tamiz molecular 3A y la mezcla resultante se sometió a agitación a 75ºC durante 2 días. Tras enfriar, se añadió éter y la mezcla se filtró a través de una capa de sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando etil 5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-carboxilato, un compuesto de fórmula (23).
C. Se disolvió etil 5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-carboxilato (130 mg) en etanol (10 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro sódico (26 mg) por partes en la solución bajo agitación. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación se añadió agua en exceso. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo, proporcionando {5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il]metán-1-ol, un compuesto de fórmula (24).
D. Se disolvió {5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metán-1-ol (200 mg) en diclorometano seco (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La solución se sometió a agitación mientras se añadía una solución de cloruro de tionilo (2,74 ml) en diclorometano (25 ml), a continuación se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano, proporcionando 3-(clorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol, un compuesto de fórmula (25).
E. A una solución de hidrocloruro de 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-ilpropán-2-ol (50 mg) en t-butanol a temperatura ambiente se añadió trietilamina (60 \mul) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta mezcla se añadió 3-(clorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol (26 mg) y la mezcla se sometió a agitación a 100ºC durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 1 ml de metanol y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5%/diclorometano, proporcionando 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-[4-({5-[4-trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metil)piperacinil]-propán-2-ol, un compuesto de fórmula I.
F. Preparación de un compuesto de fórmula I, variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, T, X^{1}, X^{2}, Z^{1} y Z^{2}
De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 descrito anteriormente, pero opcionalmente sustituyendo 1-(trifluorometil)4-vinilbenceno por otros compuestos de fórmula (20), y opcionalmente sustituyendo hidrocloruro de 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-piperacín-1-ilpropán-2-ol por otros compuestos de fórmula (6), se prepararon otros compuestos de fórmula I.
Ejemplo 10
Utilizando los procedimientos de los Ejemplos 1 a 9 anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I:
25
26
27
28
29
30
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula I, tales como las preparadas de acuerdo con el Ejemplo 4.
Ejemplo 11
Se prepararon cápsulas de gelatina dura que contenían los ingredientes siguientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriormente indicados se mezclaron e introdujeron en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 12
Se preparó una fórmula de tableta utilizando los ingredientes indicados a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa, microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclaron y se comprimieron para formar tabletas.
Ejemplo 13
Se preparó una formulación de inhalador de polvos secos que contenía los componentes siguientes:
Ingrediente Peso (%)
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcló con la lactosa y la mezcla se añadió a un dispositivo de inhalación de polvos secos.
Ejemplo 14
Las tabletas, conteniendo cada una 30 mg de ingrediente activo, se prepararon de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/tableta)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{120.0 \ mg} 
\newpage
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 20 y se mezclaron uniformemente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, que a continuación se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 16. Los gránulos producidos de esta manera se secaron a una temperatura comprendida entre 50ºC y 60ºC y se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 16. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz US de malla nº 30, se añadieron a continuación a los gránulos, los cuales, tras la mezcla, se comprimieron en una tableteadora, proporcionando tabletas cada una de las cuales pesaba 120 mg.
Ejemplo 15
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz US de malla nº 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando la cantidad mínima necesaria de calor. A continuación, la mezcla se vertió en un molde de supositorio de capacidad nominal 2,0 g y se dejó enfriar.
Ejemplo 16
Las suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por cada dosis de 5,0 ml se prepararon de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantano 4,0 mg
Carboximetil celulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato sódico 10,0 mg
Aroma y color c.s.
Agua purificada hasta 5,0 ml
Se mezclaron el ingrediente activo, sacarosa y goma xantano, se pasaron a través de un tamiz US de malla nº 10 y después se mezclaron con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica en agua. El benzoato sódico, aroma y color se diluyeron con algo de agua y se añadieron bajo agitación. A continuación, se añadió suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 17
Puede prepararse una formulación subcutánea de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo 18
Se preparó una preparación inyectable que presentaba la composición siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 2,0 mg/ml
Manitol, USP 50 mg/ml
Ácido glucónico, USP c.s. (pH 5 a 6)
Agua (destilada, estéril) c.s. hasta 1,0 ml
Gas nitrógeno, NF c.s.
Ejemplo 19
Se preparó una preparación tópica que presentaba la composición siguiente:
\newpage
Ingrediente Gramos
Ingrediente activo 0,2 a 10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Petrolatum 0,10
Metil parabén 0,15
Propil parabén 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua c.s. hasta 100
Todos los ingredientes anteriormente indicados, excepto el agua, se combinaron y se calentaron hasta 60ºC bajo agitación. A continuación, se añadió suficiente cantidad de agua a 60ºC bajo agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y a continuación se añadió agua, c.s. 100 g.
Ejemplo 20 Composición de liberación sostenida
Ingrediente Intervalo de Peso (%) Intervalo de Peso (%) Más preferido
Ingrediente activo 50-95 70-90 75
Celulosa microcristalina (relleno) 1-35 5-15 10,6
Copolímero de ácido metacrílico 1-35 5-12,5 10,0
Hidróxido sódico 0,1-1,0 0,2-0,6 0,4
Hidroxipropil metilcelulosa 0,5-5,0 1-3 2,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0 1-3 2,0
Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención se prepararon de la manera siguiente: se mezclaron íntimamente (mezcla en seco) el compuesto y ligando pH-dependiente y cualquier excipiente opcional. La mezcla mezclada en seco a continuación se granuló en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulverizó en los polvos mezclador. El granulado se secó, se tamizó, se mezcló con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio) y se comprimió para formar tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente hidróxido de sodio, en agua (que opcionalmente contenía hasta el 25% de disolventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores).
Las tabletas resultantes pueden recubrirse con un agente opcional formador de película, para la identificación, para saborizar y para mejorar la deglución. El agente formador de película típicamente se presentará en una cantidad comprendida entre el 2% y el 4% del peso de la tableta. Son bien conocidos en la técnica agentes formadores de película adecuados e incluyen hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros dimetilaminoetil metacrilato/metil-butil metacrilato, Eudragit®, Röhm Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película opcionalmente pueden contener colorantes, plastificantes y otros ingredientes suplementarios.
Las tabletas comprimidas preferentemente presentan una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño de tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán entre 300 y 1.100 mg de base libre del compuesto. Preferentemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre del compuesto comprendidas entre 400 y 600 mg, entre 650 y 850 mg y entre 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influenciar la tasa de disolución, se controla el tiempo durante el que los polvos que contiene el compuesto se mezclan en húmedo. Preferentemente el tiempo total de mezcla de los polvos, es decir, el tiempo durante el que los polvos se exponen a la solución de hidróxido sódico, estará comprendido entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, las partículas se retiran del granulador y se introducen en un secador de lecho fluido para el secado a aproximadamente 60ºC.
Ejemplo 21 Ensayos mitocondriales
Se aislaron mitocondrias de corazón de rata utilizando el procedimiento de Nedergard y Cannon (Methods in Enzymol. 55, 3, 1979).
Oxidación de palmitoil CoA: la oxidación del palmitoil CoA se llevó a cabo en un volumen total de 100 \mul que contenía los agentes siguientes: KCl 110 mM, tampón Tris 33 mM a pH 8,2 Kpi 2 mM; MgCl_{2} 2 mM, EDTA 0,1 mM, BSA desgrasado 14,7 \muM, ácido málico 0,5 mM, carnitina 13 mM, ADP 1 mM, 52 \mug de proteína mitocondrial y 1-^{14}C palmitoil CoA 16 \muM (actividad específica 60 mCi/mmol; 20 \muCi/ml, utilizando 5 \mul por ensayo). Los compuestos de la presente invención se añadieron en una solución DMSO en las concentraciones siguientes: 10 \muM, 30 \muM y 3 \muM. En cada ensayo, se utilizó un control de DMSO. Tras 15 minutos a 30ºC, la reacción enzimática se centrifugó (20.000 g durante 1 minuto) y se añadieron 70 \mul del sobrenadante a una columna activada de ácido silícico de fase reversa (aproximadamente 0,5 ml de ácido silícico). La columna se eluyó con 2 ml de agua y se utilizaron 0,5 ml de eluyente para el contaje de centelleo para determinar la cantidad de ^{14}C atrapado en forma de ión bicarbonato-^{14}C.
Los compuestos de la invención mostraron actividad como inhibidores de la oxidación de ácidos grasos en el presente ensayo.
Ejemplo 22 Perfusato
Se llevó a cabo una perfusión de Langendorff utilizando una solución de Krebs-Henseleit que contenía: (mM) NaCl (118,0), KCl (4,7), KH_{2}PO_{4} (1,2), MgSO_{4} (1,2), CaCl_{2} (2,5), NaHCO_{3} (25,0) y glucosa (5,5 ó 11) (Finegan et al. 1996). El perfusato cardíaco de trabajo consistía en una solución de Krebs-Henseleit con adición de palmitato (0,4 ó 1,2 mM) pre-ligada con albúmina de suero bovino al 3% (esencialmente BSA libre de ácidos grasos) e insulina (100 \muU/ml). El palmitato se disolvió inicialmente en una mezcla de etanol:agua (40%:60%) que contenía 0,5 a 0,6 g de Na_{2}CO_{3} por gramo de palmitato. Tras el calentamiento para evaporar el etanol, esta mezcla se añadió a continuación a una mezcla de BSA-Krebs-Henseleit al 3% (sin glucosa) y se dejó dializar (corte a los 8.000 de PM) durante la noche en 10 volúmenes de solución de Krebs-Henseleit libre de glucosa. Al día siguiente, se añadió glucosa a la solución y la mezcla se filtró a través de filtros de microfibras de vidrio (GF/C, Whatman, Maidstone, Inglaterra) y se mantuvo en hielo, o refrigerado, hasta la utilización. El perfusato se oxigenó en continuo con una mezcla gaseosa de 95% CO_{2} y 5% O_{2}, manteniendo el aparato de perfusión en condiciones aeróbicas.
Protocolos de perfusión cardíaca
Se anestesiaron ratas con pentobarbital (60 mg/kg, intraperitonealmente) y se extirparon los corazones rápidamente e introdujeron en solución de Krebs-Henseleit enfriada con hielo. A continuación, los corazones se canularon rápidamente a través de la oclusión aórtica y se inició la perfusión de Langendorff a presión constante (60 mmHg) y se prolongó durante un periodo de equilibración de 10 minutos. Durante este periodo de equilibración, se cortó la arteria pulmonar y se extirpó el exceso de tejido graso y pulmonar para descubrir la vena pulmonar. La aurícula izquierda se canuló y se conectó a la línea de precarga con origen en la cámara de oxigenación. Tras el periodo de equilibración de 10 minutos, los corazones se pasaron a modo de funcionamiento (pinzando la línea de Langerdorff y abriendo las líneas de precarga y poscarga) y se perfundieron a 37ºC bajo condiciones aeróbicas a una precarga en la aurícula izquierda (11,5 mmHg) y poscarga aórtica (80 mmHg) constantes. La cámara de equilibración se llenó con una cantidad de aire adecuada para mantener la presión desarrollada entre 50 y 60 mmHg. El perfusato se introdujo en la cámara de oxigenación mediante una bomba peristáltica desde la cámara de reservorio que recogía los flujos aórticos y coronarios así como el sobreflujo procedente del oxigenador.
Típicamente, los corazones se perfundieron bajo condiciones aeróbicas durante 60 minutos. Los corazones se hicieron latir a 300 pulsaciones/minuto durante cada fase del protocolo de perfusión (se ajustó el voltaje según necesidad) con la excepción de los 5 minutos iniciales de reperfusión, cuando los corazones se dejaron latir espontáneamente.
Al final del protocolo de perfusión, los corazones se congelaron rápidamente utilizando pinzas de Wollenberger enfriadas hasta la temperatura del nitrógeno líquido. Los tejidos congelados se pulverizaron y los polvos resultantes se almacenaron a -80ºC.
Función mecánica del miocardio
Se midieron las presiones aórticas sistólica y diastólica utilizando un transductor de presiones Sensonor (Horten Norway) unido a la línea de flujo de salida aórtica y conectado a un sistema de adquisición de datos AD Instruments. Se midieron salida cardíaca, flujo aórtico y flujo coronario (salida cardíaca menos flujo aórtico) (ml/min) utilizando sondas ultrasónicas de flujo en línea conectadas a un medidor ultrasónico de flujo Transonic T206. El trabajo ventricular izquierdo por minuto (trabajo LV), calculado como salida cardíaca x presión desarrollada en el ventrículo izquierdo (presión aórtica sistólica; presión de precarga) se utilizó como índice continuo de la función mecánica. Se excluyeron los corazones en los que el trabajo LV se había reducido en más del 20% durante el periodo de 60 minutos de perfusión aeróbica.
Consumo de oxígeno del miocardio y eficiencia cardíaca
La medición de la diferencia auricular-venosa de contenido de oxígeno en el perfusato y la multiplicación por la salida cardíaca proporciona un índice del consumo de oxígeno. El contenido auricular de oxígeno (mmHg) se midió en el perfusato en la línea de precarga o justo antes de entrar en la aurícula izquierda. El contenido en oxígeno venoso se midió en el perfusato que salía de la arteria pulmonar y pasaba a través de las sondas en línea de O_{2} y medidores Microelectrodes Inc., Bedford, NH. La eficiencia cardíaca se calculó como trabajo cardíaca por consumo de oxígeno.
Medición del metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos
La determinación de la tasa de producción de ^{3}H_{2}O y ^{14}CO_{2} a partir de [^{3}H/^{14}C]glucosa en el modelo de rata aislado de trabajo permite una medida directa y continua de las tasas de glucólisis y de oxidación de la glucosa. Alternativamente, la medición de la producción de ^{3}H_{2}O a partir del [5-^{3}H]palmitato proporciona una medida directa y continua de la tasa de oxidación del palmitato. Los sustratos marcados doblemente permiten la medición simultánea de la glucólisis y de la oxidación de los ácidos grasos y de la glucosa. Se recogió una muestra de 3 ml de perfusato del sitio de inyección del aparato de perfusión recirculante en diferentes momentos durante el protocolo de análisis de ^{3}H_{2}O y ^{14}CO_{2} e inmediatamente se introdujo bajo aceite mineral hasta la realización del ensayo de acumulación de producto metabólico. El perfusato se suplementó con [^{3}H/^{14}C]glucosa o con [5-^{3}H]palmitato para aproximar una actividad específica de 20 dpm/mmol. Las tasas medias de glucólisis y oxidación de glucosa se calcularon a partir de los cursos temporales acumulativos lineales de acumulación de producto entre los 15 y los 60 minutos para la perfusión aeróbica. Las tasas de glucólisis y de oxidación de la glucosa se expresaron por mol de glucosa metabolizada/min/gramos peso seco.
Medición de la glucólisis miocárdica
Las tasas de glucólisis se midieron directamente, tal como se ha descrito anteriormente (Saddik & Lopaschuk, 1991) a partir de la determinación cuantitativa de ^{3}H_{2}O liberado de [5-^{3}H]glucosa marcada radioactivamente en la etapa enolasa de la glucólisis. Las muestras de perfusato se recogieron en diferentes momentos durante el protocolo de perfusión. Se separó el ^{3}H_{2}O del perfusato pasando muestras del mismo a través de columnas que contenían resina de intercambio de aniones Dowex 1-X 4 (malla 200-400). Se agitó durante la noche una mezcla de 90 g/l de Dowex en tetraborato de potasio 0,4 M, después de lo cual se cargaron 2 ml de la suspensión en columnas de separaron y se lavaron extensivamente con dH_{2}O para eliminar el tetraborato. Se descubrió que las columnas excluían entre el 98% y el 99,6% de la [^{3}H]glucosa total (Saddik & Lopaschuk, 1996). Las muestras de perfusato (100 \mul) se cargaron cada una en columnas y se lavaron con 1,0 ml de dH_{2}O. El efluente se recogió en 5 ml de líquido de centelleo Ecolite (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) y se contó durante 5 minutos en un contador de centelleo Beckman LS 6500 con un programa de corrección automática de temple dual (^{3}H/^{14}C). Las tasas medias de glucólisis para cada fase de la perfusión se expresan como \mumol de glucosa metabolizada/min/gramos de peso seco, tal como se ha descrito anteriormente.
Medición de la oxidación de la glucosa miocárdica
La oxidación de la glucosa también se determinó directamente, tal como se ha descrito anteriormente (Saddik & Lopaschuk, 1991) midiendo el ^{14}CO_{2} a partir de la [^{14}C]glucosa liberada a nivel de la piruvato deshidrogenasa y en el ciclo de Krebs. Se midieron tanto el gas ^{14}CO_{2} de salida de la cámara de oxigenación como el [^{14}C]bicarbonato retenido en solución. Se recogieron las muestras de perfusato en diferentes momentos durante el protocolo de perfusión. El gas ^{14}CO_{2} se recogió pasando el gas que salía del oxigenador por una trampa de hidróxido de hiamina (20 a 50 ml, dependiendo de la duración de la perfusión). Se inyectaron muestras del perfusato (2 x 1 ml), que habían sido almacenadas bajo aceite para evitar la fuga de gas por equilibración con el CO_{2} atmosférico, en 16 probetas de 150 mm que contenían 1 ml de H_{2}SO_{4} 9 N. Este procedimiento libera el ^{14}CO_{2} del perfusato en forma de H^{14}CO_{3}^{-}. Estos tubos por duplicado se sellaron con un tapón de goma unido a un vial de centelleo de 7 ml que contenía un trozo de papel de filtro de 2 x 5 cm saturado con 250 \mul de hidróxido de hiamina. A continuación se retiraron los papeles de filtro en los viales de centelleo y se añadió líquido de centelleo Ecolite (7 ml). Las muestras se contaron mediante procedimientos estándar, tal como se ha descrito anteriormente. Las tasas medias de oxidación de la glucosa para cada fase de la perfusión se expresan como \mumol de glucosa metabolizada/min/gramos de peso seco, tal como se ha descrito anteriormente.
Medición de la oxidación de ácidos grasos en el miocardio
Se midieron las tasas de oxidación de palmitato directamente, tal como se ha descrito anteriormente (Saddik & Lopaschuk, 1991) a partir de la determinación cuantitativa del ^{3}H_{2}O liberado de [5-^{3}H]palmitato marcado radioactivamente. Se separó el ^{3}H_{2}O del [5-^{3}H]palmitato tras la extracción con cloroformo:metanol (1,88 ml de 1:2 v/v) de una muestra de 0,5 ml de tampón, añadiendo a continuación 0,625 ml de cloroformo y 0,625 ml de una solución KCl:HCl 2 M. Se eliminó la fase acuosa y se trató con una mezcla de cloroformo, metanol y KCl:HCl (1:1:0,9 v/v). Se recogieron muestras por duplicado de la fase acuosa para el contaje de centelleo líquido y se determinaron las tasas de oxidación teniendo en cuenta el factor de dilución. Esto resultó en una extracción >99% y la separación del ^{3}H_{2}O del [5-^{3}H]palmitato. Las tasas medias de oxidación de la glucosa para cada fase de la perfusión se expresan como \mumol de glucosa metabolizada/min/gramo de peso seco, tal como se ha descrito anteriormente.
Proporciones de peso seco a fresco
Los ventrículos congelados se pulverizaron a la temperatura del nitrógeno líquido en un mortero. Se llevaron a cabo determinaciones de peso seco a fresco pesando una cantidad pequeña de tejido cardíaco congelado y volviendo a pesar el mismo tejido tras 24 a 48 horas de secado al aire y calculando la proporción entre los dos pesos. A partir de esta proporción, se puede calcular el peso seco total de tejido. La proporción se utilizó para normalizar por gramo de peso seco las tasas de glucólisis, oxidación de glucosa y de recambio del glucógeno, así como el contenido de los metabolitos.
Los compuestos de la invención mostraron actividad como inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos en el presente ensayo.
Bibliografía
1. Finegan, B.A., Gandhi, M., Lopaschuk, G.D., Clanachan, A.S., 1996. Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis and mechanical function of working hearts. American Journal of Physiology 271:H2116-25.
2. Saddik, M., Lopaschuk, G.D., 1991. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. Journal of Biological Chemistry 266:8162-8170.

Claims (27)

1. Compuesto de fórmula:
Fórmula I
31
en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos ó alquilos C_{1-6};
T es oxígeno, azufre o NR^{11}, en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
V es -N<;
X^{1} es aril opcionalmente sustituido;
X^{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y es heteroarilenilo monocíclico opcionalmente sustituido; y
Z^{1} y Z^{2} son independientemente alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que T es oxígeno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y metilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que X^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y X^{2} es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Y es un dirradical derivado de pirazol, 1,2-oxazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2,4-oxadiazol ó 1,3,4-oxadiazol.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, 2-ciclohexilbenzo-1,3-tiazol-5-il, 2-fenilbenzo-1,3-tiazol-5-il ó 2-fenilbenzo-1,3-oxazol-5-il.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos hidrógeno.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que Z^{1} y Z^{2} son metilenos.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que X^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o trifluorometilo.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1}-Y- es 3-(4-t-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir 3-{4-[3-(4-t-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol.
11. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1}-Y- es 5-(4-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir 3-{4-[5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil]-piperacín-1-il}-1-(2-metil-benzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol.
12. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1}-Y es 5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir 3-(4-{[5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il]metil}piperacinil)-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-propán-2-ol.
13. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1}-Y- es 5-(4-(trifluorometil)fenil)-isoxazol-3-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir (2S)-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-[4-({5-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-3-il}metil)piperacinil]-propán-2-ol.
14. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X^{1}-Y- es 2-(4-(trifluorometil)fenil)-oxazol-4-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir 1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)-3-[4-({2-[4-(trifluorometil)fenil](1,3-oxazol-4-il)}metil)piperacinil]-propán-2-ol.
15. Compuesto según la reivindicación 6, en el que uno de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es metilo y el resto son hidrógenos.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que Z^{1} y Z^{2} son metilenos.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que X^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o trifluorometilo.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{4} es metilo y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que X^{1}-Y- es 5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il y X^{2} es 2-metilbenzo-1,3-tiazol-5-il, es decir (2S)-3-[(2S)-2-metil-4-({5-[4-(trifluorometil)fenil](1,2,4-oxadiazol-3-il)}me-
til)piperacinil]-1-(2-metilbenzotiazol-5-iloxi)propán-2-ol.
20. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero que es aliviable mediante tratamiento con un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos.
21. Utilización según la reivindicación 20, en la que el estado de enfermedad es el daño a los músculos esqueléticos resultante de trauma, shock o una enfermedad cardiovascular.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la que la enfermedad cardiovascular es arritmia auricular, claudicación intermitente, arritmia ventricular, angina variante de Prinzmetal, angina estable, angina inducida por el ejercicio, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio.
23. Utilización según la reivindicación 20, en la que el estado de enfermedad es diabetes.
24. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica destinada a incrementar los niveles de HDL en plasma en un mamífero.
25. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en la que el mamífero es el hombre.
26. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica destinada a conservar tejido y órganos de donante en trasplantes.
27. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1.
ES02756522T 2001-07-19 2002-07-18 Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos. Expired - Lifetime ES2236557T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30662101P 2001-07-19 2001-07-19
US306621P 2001-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2236557T3 true ES2236557T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=23186103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02756522T Expired - Lifetime ES2236557T3 (es) 2001-07-19 2002-07-18 Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6930111B2 (es)
EP (1) EP1406898B1 (es)
JP (1) JP2004537554A (es)
KR (1) KR100919141B1 (es)
CN (1) CN1533388A (es)
AT (1) ATE292633T1 (es)
AU (1) AU2008202958A1 (es)
CA (1) CA2454059A1 (es)
DE (1) DE60203623T2 (es)
DK (1) DK1406898T3 (es)
ES (1) ES2236557T3 (es)
HK (1) HK1064374A1 (es)
HU (1) HUP0402088A3 (es)
IL (1) IL159897A0 (es)
MX (1) MXPA04000565A (es)
NO (1) NO327635B1 (es)
NZ (1) NZ530705A (es)
PL (1) PL368529A1 (es)
PT (1) PT1406898E (es)
RU (1) RU2300533C2 (es)
WO (1) WO2003008411A1 (es)
ZA (1) ZA200400404B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CA2486712C (en) * 2002-05-21 2012-01-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of treating diabetes
US8822473B2 (en) 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
MXPA05001592A (es) * 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
CA2508608A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
CA2512261A1 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
CA2530376A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
US7115610B2 (en) 2003-12-18 2006-10-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US7959659B2 (en) * 2004-01-02 2011-06-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. High-density lipoprotein coated medical devices
AU2005282492A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
WO2008023248A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
US8088920B2 (en) * 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
PT3135672T (pt) 2008-10-10 2020-04-02 Vm Discovery Inc Composições e métodos para o tratamento distúrbios de utilização de álcool, dor e outras doenças
US20100292217A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Gilead Palo Alto, Inc. Ranolazine for the treatment of cns disorders
WO2011115150A1 (ja) * 2010-03-18 2011-09-22 興和株式会社 ベンゾチアジン化合物の製造方法
CN111285819A (zh) * 2018-12-07 2020-06-16 江苏恩华药业股份有限公司 一种苯并噁唑类化合物及其应用
WO2023023995A1 (zh) * 2021-08-25 2023-03-02 苏州大学 一种防治心肌缺血后心功能衰竭的药物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
JPS6137765A (ja) * 1984-07-19 1986-02-22 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ３‐アミノプロポキシアリール誘導体
US4723014A (en) * 1986-11-19 1988-02-02 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
DE3723648A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPH0699399B2 (ja) * 1988-10-06 1994-12-07 三井東圧化学株式会社 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤
JPH02268162A (ja) * 1989-04-10 1990-11-01 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジフェニルピリジン誘導体
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
WO1998021190A1 (en) * 1996-11-14 1998-05-22 American Home Products Corporation Substituted tetrahydro-1,3,5-triazin-2[1h]-thiones as anti-atherosclerotic agents
CN1196708C (zh) * 1999-09-13 2005-04-13 惠氏公司 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物
SE9904765D0 (sv) * 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
JP3980885B2 (ja) * 2000-02-22 2007-09-26 スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピペラジン化合物
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6638970B2 (en) * 2000-02-22 2003-10-28 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
AU2001238590A1 (en) * 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US6573264B1 (en) * 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200400404B (en) 2004-10-14
EP1406898A1 (en) 2004-04-14
IL159897A0 (en) 2004-06-20
KR20040029374A (ko) 2004-04-06
DK1406898T3 (da) 2005-05-30
AU2002322527B2 (en) 2008-04-17
DE60203623T2 (de) 2006-01-19
AU2002322527A2 (en) 2003-03-03
DE60203623D1 (de) 2005-05-12
CA2454059A1 (en) 2003-01-30
PL368529A1 (en) 2005-04-04
PT1406898E (pt) 2005-08-31
RU2300533C2 (ru) 2007-06-10
ATE292633T1 (de) 2005-04-15
WO2003008411A1 (en) 2003-01-30
US20030181352A1 (en) 2003-09-25
RU2004104951A (ru) 2005-06-27
EP1406898B1 (en) 2005-04-06
KR100919141B1 (ko) 2009-09-25
AU2008202958A1 (en) 2008-07-31
HUP0402088A2 (hu) 2005-02-28
NO20040234L (no) 2004-03-18
HUP0402088A3 (en) 2010-03-29
NZ530705A (en) 2005-08-26
HK1064374A1 (en) 2005-01-28
JP2004537554A (ja) 2004-12-16
CN1533388A (zh) 2004-09-29
MXPA04000565A (es) 2005-06-17
US6930111B2 (en) 2005-08-16
NO327635B1 (no) 2009-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236557T3 (es) Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos.
US7452889B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
US7001909B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
US7026321B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
US7056924B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
AU2003300827B2 (en) Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
AU2002322527C1 (en) Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
AU2002322527A1 (en) Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US7271169B2 (en) Substituted heterocyclic compounds