CN1196708C - 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物 - Google Patents

2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1196708C
CN1196708C CNB00814754XA CN00814754A CN1196708C CN 1196708 C CN1196708 C CN 1196708C CN B00814754X A CNB00814754X A CN B00814754XA CN 00814754 A CN00814754 A CN 00814754A CN 1196708 C CN1196708 C CN 1196708C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
benzyl
phenyl
methyl
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB00814754XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1382151A (zh
Inventor
C·P·米勒
M·D·科利尼
B·D·特兰
A·W-Y·陈
A·Z·卢贝茨霍夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN1382151A publication Critical patent/CN1382151A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1196708C publication Critical patent/CN1196708C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了具有结构(I)的式(I)组织选择性雌激素或其可药用盐，其中：R1和R2独立地为氢、C1-6烷基、苄基、C2-7酰基、苯甲酰基、(1)或(2)；X为氢、C1-6烷基、CN、卤素、三氟甲基或C1-6烷硫基；n＝1-3；条件是R1或R2中至少一个为(1)或(2)。

Description

2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氨-1-基-乙氧基) -苄基]-1H-吲哚-5-酚的吡喃葡糖苷轭合物
本发明提供了2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氨-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚的吡喃葡糖苷轭合物，其可用作组织选择性雌激素试剂。本发明还提供了制备这些化合物以及含有它们的药物组合物的方法。
将激素取代治疗法用于预防妇女绝经后骨质损失已有很好的先例。通常的方法需要利用一些含有雌激素酮、刺激素三醇、乙炔雌激素二醇或由天然资源分离出的共轭雌激素(即“PREMARIN”、共轭马雌激素)的制剂进行雌激素取代。在一些患者中，这种疗法会显示出治疗不当，这是由于在子宫组织上具有无对立雌激素(没有与孕酮结合的雌激素)的增生作用。这种增生与子宫内膜异位和/或子宫内膜癌的危险性增加有关。无对立雌激素在乳腺组织中的作用并不十分明显，但也有些作用。对雌激素的需求是显而易见的，雌激素在使子宫和乳房增生降至最低的同时能够保持具有不损伤骨质的作用。在卵巢切除的大鼠模型以及人的临床试验中，某些非类固醇类抗雌激素已经显示出能够保持骨质。例如，他莫西芬(以NOVALDEX出售，柠檬酸他莫西芬)在乳腺癌的治疗中是一种有效的缓解剂；它对人的骨质具有雌激素激动剂类似的作用。尽管如此，它在子宫中仍是一种部分激动剂，这就是部分原因。与能够保持不损伤骨质的他莫西芬相比，EVISTA(雷洛西芬，一种苯并噻吩抗雌激素)已经显示出能够在卵巢切除大鼠中刺激子宫生长至较小的程度。组织选择性雌激素的有用的综述可参见文献“Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs”，BoneVol.17，No.4，十月.1995，181S-190S。
将吲哚用作雌激素拮抗剂的报道参见：J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。也可参见：Ger.Offen.，DE 3821148A1 891228和WO 96/03375。
WO A 95 1738 3(Kar Bio AB)描述了带有长链的吲哚抗雌激素。另一相关的专利WO A 93 10741描述了带有结合在其它侧链中的一般描述符的5-羟基吲哚。WO 93/23374(Otsuka Pharmaceuticals，Japan)描述了不同于本发明的化合物，其中下文本发明式I中的OR2定义为烷硫基，而参考文献没有公开与本发明提供的具有相同结构的吲哚氮带有链的这类化合物。权利要求要求保护的侧链类似于这里的描述，化合物为酰胺；酰化吲哚在本发明中没有要求保护。选择性刺激素受体调制剂雷洛西芬(一种苯并噻吩)的葡糖醛酸共轭物已有报道(EP 683170 A1 951122)。
                        发明描述
本发明提供了可用作组织选择性雌激素的式I化合物或其可药用盐，
Figure C0081475400121
其中：
R1和R2独立地为氢、含1-6个碳原子的烷基链、苄基、含2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基、
或
Figure C0081475400123
X为氢、含1-6个碳原子的烷基、CN、卤素、三氟甲基或含1-6个碳原子的烷硫基；
n＝1-3；
条件是R1和R2至少其中之一为
Figure C0081475400131
或
Figure C0081475400132
术语烷基包括直链和支链部分。实例包括含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和叔丁基。卤素是指溴、氯、氟和碘。术语酰基包括烷酰基基团，特别是至其中烷基部分为上述烷基的那些基团，如乙酰基。
X的实例为含1至4个碳原子的烷基基团，如甲基。
n的实例为2和3。
R1和R2的实例独立地为氢、苄基和特戊酰，其它的R1和R2为下述之一，
Figure C0081475400133
或
本发明提供了L和D形式的吡喃葡糖苷，优选D形式。
可药用盐包括与无机或有机酸进行加成反应形成的盐。无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸可使用如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸和苯磺酸。本发明的可药用盐也可包括通过利用亲电子有机卤化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等季铵化本发明胺化合物制得的季铵盐。含有羧酸的本发明化合物可通过利用适当的碱，如碱金属(如锂、钠、钾、铯)、镁、钙或钡的氢氧化物或碳酸盐，处理中性起始反应物，得到可药用碱性加成盐。或者，可以利用有机碱(如各种有机伯(包括氨)、仲或叔胺)处理酸，形成铵盐。
本发明也提供了制备式I化合物的方法。根据所提供的制备式I化合物的方法，该方法包括下述之一：
a)在适合于去除保护基团的条件下，反应式Ia化合物
其中X和n如上文定义，R1和R2之一为
其它为保护基团，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为
以及其它R1和R2为氢；该化合物可在脱保护的同时或接着水解，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为氢，其它为
或
b)将式II化合物，
其中X和n如上文定义，与式III化合物反应，
得到对应的式I化合物，其中R1和R2均存在
Figure C0081475400153
或者
c)水解式I化合物，其中R1和R2之一或二者表示
得到式I化合物，其中R1和R2之一或二者为
Figure C0081475400161
或者
d)将式IVa或IVb化合物，
其中X和n如上文定义，R1和R2各自选自含1至6个碳原子的烷基、苄基、含2至7个碳原子的酰基或苯甲酰基，与式III化合物反应，
得到对应的式I化合物，其中R1或R2为
Figure C0081475400164
对于方法a)，保护基团可以是本领域公知的适当基团，所述保护基团可以在下述条件下被去除：(i)在确实影响其余分子的条件下，如能过通过氢解作用去除的苄基基团，或(ii)在同时去除乙酰基的条件下，如其中保护基团本身为酰基(如特戊酰基)或等效水解的基团。
对于方法b)和方法d)，与式III三氯亚氨逐乙酸酯的反应可以方便地在极性质子惰性溶剂如CH2Cl2中利用BF3处理而进行。
对于方法c)，乙酰基可通过在适当的溶剂中利用LiOH去除。
本发明化合物可根据反应流程1所示的发生方法方便地的合成得到。正交被护吲哚通过改进的Bischler规程形成，其中-溴-4-特戊酰基被护羟基苯乙酮或苯乙酮1在存在三乙胺条件下于DMF中与4-苄氧基苯胺反应。通过TLC测定起始原料的消耗，检测反应。苯胺取代的物质确实需要分离，但是是在同一烧瓶中，利用另加的1.25-1.5当量4-苄氧基苯胺盐酸盐处理，加热至120-160℃，直至先前的中间体完全耗尽。接着在DMF中利用适当的碱(如氢化钠)处理被护吲哚2，然后与类型3的适当苄基氯反应。通过在吲哚环的5-位上氢化苄基，或者在吲哚环的2-苯基4′-位上水解特戊酰基，吲哚4被单脱保护。通过所需的葡糖醛酸轭合物的位置，测定离去的基团。除去苄基或特戊酰基酯后，将分别得到类型5或6的化合物。在存在BF3醚合物的条件下，于极性质子惰性溶剂(如二氯甲烷)中，化合物5或6与被护吡喃葡糖苷的三氯亚氨逐乙酸酯CAS#[150607-95-7]反应，得到吡喃葡糖异构化物(glucopyranisodated compounds)7和8。我们发现，利用3_分子筛，将5或6在CH2Cl2中与上述三氯亚氨逐乙酸酯反应，可以很好的收率合成吡喃葡糖苷。该化合物专门以β-吡喃葡糖苷形式(平伏取代)形成。然后在THF/H2O/MeOH(或二噁烷/MeOH/H2O)中利用LiOH处理特戊酰基化化合物7，使得化合物完全脱保护，在进行后处理后得到单葡糖醛酸9。通过在环己二烯与Pd/C之间进行氢转移而氢化单苄基醚8，然后在THF/H2O/MeOH(或二噁烷/MeOH/H2O)中通过LiOH水解，得到单葡糖醛酸10。对于大规模氢化反应，优选使用下述条件：10％Pd/C催化剂、H2及含有THF/EtOH的溶剂体系。
反应流程1
Figure C0081475400181
反应流程1(续)
其中两种酚均被葡糖苷酸化的化合物可根据反应流程2制备。通过类似于反应流程1描述的制备吲哚2的改进Bischler反应方法，制备双苄基被护吲哚12。接着可利用侧链3烷基化吲哚(与反应流程1相同)。然后取代吲哚13可通过氢化苄基醚形成被护化合物14而脱保护。再通过利用被护吡喃葡糖苷CAS#[150607-95-7]的三氯亚氨逐乙酸酯(与反应流程1中使用的试剂相同)处理含有游离酚的化合物，使得被护化合物双葡糖醛酸化，得到15。最终脱保护双葡糖醛酸可以通过碱解前体15得到产物16而获得。侧链可通过反应流程3所示的一般方法制得。
反应流程2
Figure C0081475400201
反应流程3
本发明有代表性化合物的雌激素剂抗剂活性通过标准药理学试验步骤表示，所述实验步骤使用了被雌激素受体转染的MCF-7细胞。当经口给药时，本发明化合物至少部分起着EP 802183公开的相应羟化化合物的前药的作用。由此可见，本发明化合物是组织选择性雌激素。这就意味着，在某些含有雌激素受体的组织中，本发明化合物可以用作雌激素激动剂；而在含有雌激素受体的其它组织中，所述化合物可以用作拮抗剂。用于表明MCF-7癌细胞中的雌激素拮抗剂活性的步骤简要如下，表1提供了所得结果。
细胞制备：将MCF-7细胞每周两次通过生长培养基[D-MEM/F-12培养基，包含10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mMglutaMax-1]。在37℃下，将细胞保持在排空的烧瓶中，所述烧瓶置于5％C)2/95％潮湿的空气恒温箱中。在进行处理的前一天，将细胞以25,000/孔置于含有生长培养基的96孔板上，并在37℃下孵育过夜。
测试步骤的条件：在实验培养基[不含酚红的D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活木炭-气提胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM gluta-Max-1、1mM丙酮酸钠]中，于37℃下利用每孔50μL 1∶10腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶稀释液感染2小时。利用150μL实验培养基洗涤一次细胞。最后，细胞在37℃下于8个相同的孔中处理24小时，利用每孔150μL载体(小于等于0.1％v/v DMSO)处理，或者利用稀释至大于等于1000倍实验培养基的化合物处理。
以激动剂或拮抗剂模式进行对活性化合物剂量响应实验，结果从10-14M对数增长至10-15M。从这些剂量响应曲线，可以分别得到EC50和IC50值。在各个处理组中的最后孔包含5μL 3×10-5 ICI-182,780(最终浓度为10-6M)，作为ER拮抗剂对照组。
在处理后，利用25μL/孔1×细胞培养物细胞溶解试剂(Promega公司)，将细胞溶解在烧杯中15分钟。将细胞溶解产物(20μL)转移至96孔照度计板上，利用100μL/孔荧光素酶基质(Promega公司)，在Micro Lumat LB 96 P照度计(EG和G Bethold)中测定荧光素酶活性。在注射基质前，对每个孔进行1秒背景测定。在注射基质后，测定1秒延迟后的荧光素酶活性10秒钟。将数据从照度计中移植到Macintosh个人计算机中，利用JMP软件(SAS研究院)分析；该程序减去了每个孔板荧光素酶测定结果的背景读数，然后确定每个处理结果的平均和标准偏差。
分析结果：将荧光素酶数据转换成对数，利用Huber M-估计量降低远离中心的转换观察值。JMP软件被用来分析单边ANOVA(Dunnet试验)转换数据和重量数据。在拮抗剂模式中，将化合物处理结果比作载体对照组结果(0.1nM 17β-雌二醇)。对于起始单个剂量实验，如果化合物处理结果与适当的对照组差异很大(p＜0.05)，那么结果将表示为相对于17β-雌二醇对照组的百分数[即，((化合物—载体对照组)/(17β-雌二醇对照组-载体对照组))×100]。JMP软件也可用来从非线性剂量曲线确定EC50和/或IC50值。
在激动剂以及拮抗剂(与10pM 17β-雌二醇共同给药)模式的MCF-7测定中测试了单葡糖醛酸轭合物。所有始终被试化合物均显示出了在细胞体系中的抗雌激素活性，而在这些细胞中，没有任何化合物显示明显的激动剂活性。由于MCF-7细胞系衍生于人乳腺组织，所以这是一个必须的结果；这些结果表明化合物在这些细胞系中具有阻碍雌激素活性的增生作用。这也是一个正面的标志，原因在于这些化合物具有细胞渗透性和受体结合亲合力(MCF-7细胞表示雌激素受体)。化合物的数据是与下文表1中。
            表1
 化合物#     MCF-7 IC50
 29(反应流程5)     230nM
 30(反应流程5)     210nM
 37(反应流程6)     1200nM
 38(反应流程6)     1100nM
如上所述，本发明化合物为组织选择性雌激素：在某些组织中起着刺激素激动剂作用，而在其它组织中则起着拮抗剂作用。特别地，本发明化合物在为抗骨质疏松症提供保护、降低脂肪水平及提高HDL水平方面可用作雌激素受体激动剂；而在抑制子宫生长(服用雌激素化合物的潜在副作用)、为抗乳腺癌提供保护、提供避孕、抑制老年痴呆症和增强识别力方面，本发明化合物可用作雌激素受体拮抗剂。
因此，本发明化合物可用于治疗一些由雌激素匮乏引起的疾病，如由新的骨组织个体形成中的不均衡及老组织的再吸收导致的骨质损失或骨质疏松症，引起骨质净损失。很多个体会形成骨质损耗，特别是更年期后的妇女、经历过双边卵巢切除术的妇女、正在接受或已经接受过扩展性皮质类固醇治疗的群体以及患有Cushing综合症的群体。这些化合物也可以用于具有特殊骨质需求的个体，包括牙齿和口腔骨质、骨骼置换、骨折、骨结构缺陷，还可用于进行与骨相关的手术和/或修复术培植的个体。除了上面描述的情况之外，本发明化合物也可用于治疗骨关节炎、低血钙症、血钙过高症、Paget疾病、骨软化症、骨钙质缺乏症、多发性骨髓瘤及对骨组织具有有害作用的其它形式的癌症。可以利用本发明化合物治疗的由于雌激素匮乏引起的其它疾病包括前列腺增生症、阴道和皮肤萎缩症、粉刺、心血管疾病、更年期前妇女避孕以及更年期后妇女荷尔蒙替代治疗或其中雌激素补充是有益的其它雌激素匮乏疾病。
由于本发明化合物在某些组织中也可用作雌激素拮抗剂，因此它们可用于提供抗雌激素治疗，特别是可用于治疗男性范型光秃、功能失调性子宫出血症、子宫内膜疾病、良性乳腺疾病、子宫平滑肌瘤、内在性子宫内膜异位症，也可用于治疗肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌及CNS癌，用于治疗子宫内膜异位、多囊卵巢综合症、不育阿尔茨海默尔氏疾病、认知衰退症及其它CNS疾病，以及用于提供避孕。本发明化合物也可用于治疗没有月经是有利的疾病，如白血病、子宫内膜切除、慢性肾疾病和慢性肝疾病或凝结物疾病。
另外，化合物27、28、33和34是可用于制备反应流程5和6(下文)所示的化合物29、30、35、36、37和38的中间体。
这些化合物的有效给药剂量从约0.1mg/天至约1,000mg/天，优选从约10mg/天至约600mg/天，更优选从约50mg/天至约600mg/天，可以是一次服用或分两次或多次服用。这种剂量可以以直接对受体血流施用本发明活性化合物的任何方式给药，包括经口、经灌输、非肠道(包括静内、腹膜内及皮下注射)、直肠、阴道及经皮肤。为了公开的目的，经皮肤给药应当理解为通过身体表面和穿过身体内层(包括上皮细胞和粘膜组织)的所有给药方式。使用本发明化合物或其可药用盐的这类制剂形式可以包括洗液、膏剂、泡沫剂、补片、悬浮液、溶液及栓剂(直肠和阴道)。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂、糖块和口服液体(如悬浮液和溶液)。胶囊可以是活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释剂包括可药用淀粉(如玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、糖、合成甜味剂、粉状纤维素，如晶体或微晶纤维素，面粉、凝胶、树胶等。有用的片状制剂可通过常规的压制、湿膜和干磨方法制得，使用可药用稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，它们包括但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄蓍胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、糖胶、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干性淀粉及粉状糖。为了改变活性化合物的吸收，这里使用的口服制剂可以使用标准的延迟或缓释制剂。栓剂可以有传统的材料制成，包括可可脂；为了改变栓剂的熔点，可以加入或不加入石蜡，另外可以加入或不加入甘油。也可使用水溶性栓剂基，如各种分子量的聚乙二醇。
应当可以理解，这些化合物的给药剂量、给药制度及给药方式将根据疾病类型、被治疗的个体以及职业医生的判断而改变。优选一种或多种本发明化合物开始以小剂量给药，然后增加剂量，直至获得所需的效果。
下述步骤描述了制备本发明有代表性的化合物实例的方法。
所有反应均在氮气气氛下进行。利用230-400目硅胶进行色谱分析试验。利用硅胶板进行薄层色谱分析试验。1H NMR光谱是在BrukerAM-400，GE QE 300，Bruker DPX-300或DPX-301仪器上得到的，化学位移以ppm表示。熔点是在Thomas-Hoover装置上测定的且未经校正。IR光谱在Perkin-Elmer衍射光栅Mattson 5020FT-IR或Perkin-Elmer 784分光光度计中记录的。质谱是在Kratos MS或Finnigan 8230质谱仪中记录的。LC/MS是在带有HP 1100 LC系统和Diode Array检测器的Micromass系统Model Platform LC中进行的。所使用的柱为2.0×50mm C18 3μm柱。使用的流动相如下：A＝950(10mM NH4OAc)∶50(CH3CN)；B＝50(10mM NH4OAc)∶950(CH3CN)。使用的梯度如下：t＝0，100％A，0％B；t＝15，0％A，100％B。HPLC是在带有4.6mm×15cm LUNA 3μm，C18柱和966 Diode Array检测器(在300nm或220nm处)的Waters 60F Pump HPLC系统中记录的。流速＝1.0mL/min。Temp＝30℃。使用的流动相如下：A＝950H2O∶50CH3CN，20mM K2HPO4/H3PO4；B＝300H2O∶700CH3CN，20mM K2HPO4/H3PO4。使用的梯度如下：t＝0，100％B，0％C；t＝55，0％B，100％C。元素分析是通过Perkin-Elmer 2400元素分析仪获得的。除非另外说明，报告了CHN的化合物为给定通式理论值的0.4％。
根据下述反应流程4制备下列化合物[实施例1-3]。
反应流程4
实施例1
四乙酰基葡糖醛酸酯B的形成
在Ar气氛下，向D-葡糖醛酸内酯A(100g，56.8mmol，购自Aldrich Chemical)的MeOH(750ml)悬浮液中加入NaOH小丸(0.4g，0.01mmol)。在2小时搅拌条件下，悬浮液慢慢地变成清亮黄色溶液。16小时后，真空浓缩反应混合物，得到棕色泡沫。将粗产物溶解在吡啶(200ml)中，在以50-ml份加入乙酐(375ml)之前在冰浴中冷却。在加料过程中，反应变成棕黑色。加料后向反应混合物中通入Ar，存放在冰箱中。36小时后，在少平的的不形成棕色沉淀物。构率反应混合物，利用热的EtOH(100ml)洗涤，空气干燥过夜，得到灰白色固体B(78.5g，37％)：
Rf＝0.65
(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)5.77(d，1H，J＝7.7Hz)，5.12-5.35(m，3H)，4.18(d，1H，J＝9.3Hz)，3.75(s，3H)，2.04-2.12(m，12H)。
实施例2
羟基葡糖醛酸酯C的形成
在Ar气氛下，向四乙酰基葡糖醛酸酯B的DMF(90ml)溶液中加入固体乙酸肼(3g，32.6mmol)。在Ar下，将悬浮液加热至65℃。1小时后冷却反应至室温，注入到H2O(200ml)和EtOAc(200ml)中，分成两层。利用水(2×150ml)提取有机层，在Na2SO4上干燥、过滤、真空浓缩。通过SiO2纯化，利用(2∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到4.1g收率为46％的羟基葡糖醛酸酯C，为黄色浆状物。
Rf＝0.61(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)4.58-5.63(m，4H)，3.75(s，3H)，1.97-2.22(m，9H)。
实施例3
三氯亚氨逐乙酸酯D的形成
在Ar气氛下，向羟基葡糖醛酸酯C(11.1g，33.3mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入碳酸铯(1.5g，4.7mmol)和三氯乙腈(10ml，63mmol)。在搅拌4小时后，向悬浮液中加入H2O(200ml)和CHCl3(100ml)，分成两层。利用水(2×100ml)提取有机层，在Na2SO4上干燥、过滤、真空浓缩。通过SiO2纯化，利用(1∶1)己烷∶EtOAc洗脱，得到8.9g收率为58％的三氯亚氨逐乙酸酯D，为灰白色固体。
Rf＝0.67(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)8.78(s，N-H)，6.63(m，1H)，5.63(t，1H，J＝9.86Hz)，5.27(t，1H，J＝10.0Hz)，5.15(dd，1H，J＝3.54，10.2Hz)，4.50(d，1H，J＝10.2Hz)，3.68(s，3H)，2.02-2.12(m，9H)。
根据下述反应流程5和6，制备下列5-吡喃葡糖苷轭合物和中间体[实施例4-21]。
反应流程5
Figure C0081475400281
反应流程6
实施例4
丙酸2，2-二甲基-4-(1-氧代-2-溴-丙基)苯基酯(19)
在0℃下，向4′-新戊酰苯基·乙基酮(22.4g，95.6mmol)的乙醚(1.2L)稀释溶液中慢慢加入Br2(16.7g，105.2mmol)。反应在0℃下进行20分钟，然后允许在室温下进行45分钟。随着反应在室温下进行，溴的颜色渐渐消失。在TLC体系10％EtOAc/Hex中，产物与起始原料具有相同的rf值。利用10％Na2SO3溶液使反应骤冷，利用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥。产物为蜡状固体，可在不进行纯化的条件下用于下步反应(收率＝30g，100％)。mp＝40-45℃。
实施例5
2，2-二甲基-丙酸4-(5-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯 基酯(20)
将含有溴代酮19(44.82g，143mmol)、对苄氧基苯胺盐酸盐(37.1g，157.4mmol，1.1当量)、Et3N(31.85g，314.8mmol，2.2当量)的DMF(350ml)溶液加热至130℃1.5小时，然后进行TLC(15％EtOAc/Hex)分析。观察到中间体产物α-苯胺基苯基·乙基酮的极性强于α-溴4′-新戊酰苯基·乙基酮。在所有起始原料全部消耗以后，反应溶液在130℃下利用另外的对苄氧基苯胺盐酸盐(42g，177mmol)处理。然后再在130℃下加热反应混合物3.5小时。将反应混合物冷却至室温，利用水(800ml)洗涤，利用EtOAc(3×300ml)提取，利用盐水洗涤，在MgSO4上干燥。浓缩有机层，得到粗产物，利用MeOH研磨(3次)，得到白色固体(38g，64％)：
Mp＝156-158℃；1H NMR(DMSO)11.0(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.6Hz)，7.49(d，2H，J＝7.1Hz)，7.43-7.29(m，3H)，7.28-7.19(m，3H)，7.12(d，1H，J＝2.3Hz)，6.83(dd，1H，J＝8.7Hz，2.3Hz)，5.13(s，2H)，2.37(s，3H)，1.33(s，9H)；MS 414(M+H)+；IR(KBr)3380，2970，1745cm-1。
实施例6
2，2-二甲基-丙酸4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1 -基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}苯基酯(23)
在-25℃下，在50分钟时间内，向NaH(11.7g，于矿物油中的60％分散液，0.292mol，2.5当量)的DMF(500ml)浆状液中慢慢滴加1-未取代吲哚前体20(48.3g，0.117mol)的DMF(500ml)溶液，允许反应在-25℃下继续1小时。在55分钟时间内，通过滴加含有侧链21(51.0g，0.176mol，1.5当量)的DMF(500ml)溶液处理吲哚阴离子，在处理过程中，溶液温度维持在-25℃。该反应混合物在-25℃另外搅拌一小时，之后在室温搅拌24小时。利用EtOAc(1.2L)稀释反应混合物，利用盐水(8×300ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩得到92.8g棕色油状物，将其溶解在最小量的CH2Cl2中，利用CH2Cl2、再利用CH2Cl2/MeOH 98∶2、最后利用CH2Cl2/MeOH 96∶4，在硅胶(1kg)上进行色谱纯化。利用CH2Cl2洗涤包含在未反应起始原料(14.5g)中的馏分，将由CH2Cl2/MeOH馏分得到的洗脱液浓缩得到所需的产物(36.7g，70％)。
1H NMR(DMSO)7.52-7.45(m，2H)，7.43-7.36(m，4H)，7.35-7.31(m，1H)7.28-7.20(m，3H)，7.15(d，1H，J＝2.3Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.9Hz，2.4Hz)，6.73(s，4H)，5.18(s，2H)，5.13(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，2.56(t，2H，J＝5.9Hz)，2.41-2.35(m，4H)，2.18(s，3H)，1.51-1.42(m，4H)，1.32(s，11H)；IR(KBr)3410(H2O)，2930，1750；MS 631。
实施例7
2，2-二甲基-丙酸4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-六亚甲基胺-1-基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}苯基酯HCl(24)
将吲哚20(2.0g，4.84mmol)溶解在DMF中，冷却至0℃，利用NaH(0.13g，5.32mmol，于矿物油中的60％分散液)处理。在0℃下，利用NaH(0.17g，7.22mmol，于矿物油中的60％分散液)处理含有于DMF中的苄基氯22(2.0g，6.57mmol)的分液瓶。通过注射器将含有苄基氯的溶液转移至含有吲哚阴离子的溶液中。反应在0℃下维持0.5小时，然后升至室温，再搅拌5小时。通过将反应混合物分配在水和EtOAc之间后处理反应，利用盐水洗涤EtOAc，在MgSO4上干燥。浓缩溶液，在SiO2上进行色谱纯化(MeOH/CH2Cl2 5∶95)，得到所需的产物(0.41g)，为泡沫物。在Et2O中利用1N HCl处理泡沫，得到亮黄色固体。
Mp＝222-225℃；1H NMR(DMSO)10.17(br s，1H)，7.95-7.22(m，10H)，7.16(d，1H，J＝2.3Hz)，6.87-6.76(m，5H)，5.22(s，2H)，5.13(s，2H)，4.27(t，1H，J＝4.6Hz)，3.47-3.37(m，4H)，3.20-3.16(m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.73(m，4H)，1.66-1.53(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(+)APCI 645(M+H+)。
实施例8
2，2-二甲基-丙酸4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1- 基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}苯基酯(25)
将被护吲哚23(61.8g，0.098mol)溶解在THF/EtOH(0.35L/0.35L)中，加入10％Pd/C(7.0g)。然后在室温下，于Parr装置中在50psi下氢化混合物30小时。通过Siluflock过滤反应，向滤液中加入0.62g抗坏血酸，使得任何潜在的氧化反应降低至最低程度。利用THF洗涤Siluflock滤饼，浓缩合并的滤液，得到白色固体，利用己烷洗涤并干燥，得到44.5g产物25(84％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO)8.76(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.84(d，1H，J＝1.6Hz)，6.76-6.72(m，4H)，6.63(dd，1H，J＝8.7Hz，1.4Hz)，5.14(s，2H)，3.94(t，2H，J＝5.8Hz)，2.57(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42-2.33(m，4H)，2.14(s，3H)，1.50-1.39(m，4H)，1.32(s，11H)；IR(KBr)3400，2900，1750cm-1；MS 540。
实施例9
2，2-二甲基-丙酸4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1 -基乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}苯基酯(26)
根据制备化合物25的实施例的步骤，制备化合物26，为泡沫物。IR(KBr)3410，2920，1750cm-1；MS 555。
实施例10
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-{[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基] -2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲哚- 5-基}-葡糖醛酸甲基酯(27)
在0℃下，向于CH2Cl2(0.5L)中的5-羟基吲哚化合物25(31.2g，0.058mol，1当量)、三氯亚氨逐乙酸酯D[150607-95-7](33.2g，0.069mol，1.2当量)和分子筛(3A，28g)的混合物中滴加BF3·OEt2(16.5g，0.116mol，2当量)。混合物在室温下搅拌24小时。过滤混合物，利用浓NaHCO3(1L)水溶液骤冷，利用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，蒸发得到50.7g黄色泡沫物。在硅胶(2kg，柱d＝15cm，洗脱液EtOAc/Et3N 9∶1，100ml/3min，125ml馏分)上色谱纯化该物质，得到所需产物27，为泡沫物。
1H NMR(DMSO)7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，6.82(dd，1H，J＝8.8Hz，2.3Hz)，6.79-6.68(m，4H)，5.59(d，1H，J＝8.0Hz)，5.47(t，1H，J＝9.6Hz)，5.20(s，2H)，5.15-5.03(m，2H)，4.67(d，1H，J＝9.9Hz)，3.94(t，2H，J＝5.9Hz)，3.65(s，3H)，2.58(t，2H，J＝5.7Hz)，2.43-2.35(m，4H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)，2.01(s，3H)，2.00(s，3H)，1.51-1.42(m，4H)，1.32(s，11H)；IR(KBr)2910，1752cm-1；MS 857(M+H+)。
实施例11
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-{[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄 基]-2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲 哚-5-基]-葡糖醛酸甲基酯(28)
使用与上文制备化合物27相同的步骤制备化合物28。在SiO2上纯化，利用CHCl3∶CH3OH(20∶1)洗脱，得到1.2g 82％配糖6，为棕色泡沫物。
Rf＝0.21(20∶1 CHCl3∶CH3OH)；1H NMR(CDCl3)6.6-7.4(m，11H)，5.0-5.4(m，6H)，4.0-4.2(m，3H)，3.8(s，3H)，2.8-3.2(m，6H)，2.2(s，3H)，2.0-2.2(m，9H)，1.4-1.8(m，8H)，1.4(s，9H)；13C NMR(CDCl3)176.9，170.1，170.0，169.9，169.6，169.3，169.2，168.5，167.0，157.6，151.1，150.8，138.1，133.7，131.3，130.4，129.1，128.9，127.1，121.5，114.6，113.7，110.7，109.2，107.2，101.1，90.2，72.6，72.1，71.7，71.0，69.7，69.3，67.8，65.5，56.0，55.5，52.8，52.6，47.1，39.1，27.0，26.9，26.6，20.6，20.5，20.4，9.3；LC/MS(ESI)保留时间＝15.9，M+H+＝871.4。
实施例12
1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)- 3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸三乙基铵盐(29)
将含有于二噁烷/MeOH/H2O(200ml/100ml/100ml)中的吲哚前体27(29.8g，0.0385mol)和LiOH·H2O(12.95g，0.31mol，8当量)的溶液在60℃下搅拌2小时。加入AcOH(18.5ml)，蒸发混合物，得到53.6g粗固体。利用水(500ml)浆化该物质2小时，过滤，利用水洗涤并干燥，得到24.1g粗产物。将物质溶解在MeOH/Et3N(100ml/5.3ml)中，利用乙醚(2L)使其沉淀出盐，为白色固体，过滤，利用乙醚洗涤并真空干燥，得到化合物29(27g，99％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(m，11H)，5.11(br s，1H)，5.00(d，1H，J＝1.5Hz)，3.99(t，2H)，3.66(d，1H，J＝1.5Hz)，3.26(m，2H)，2.92(q，6H)，2.74(t，2H)，2.52(br s，4H)，2.1(s，3H)，1.50(br s，4H)，1.37(br s，2H)，1.08(t，9H)。
实施例13
1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基) -3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸(30)
在室温下，于Ar气氛下，向于(2∶1∶1)p-二噁烷∶MeOH∶H2O(52ml)的吲哚配糖前体28(2.8g，3.3mmol)溶液中加入固体LiOH·H2O(1.5g，36mmol)。加热悬浮液至65℃。1.5小时后，加入冰醋酸(1.5ml)。真空浓缩反应混合物。在硅胶上色谱纯化，利用(20∶1∶2)CH3CN∶HOAc∶H2O洗脱，再用(10∶1∶2)CH3CN∶HOAc∶H2O洗脱，得到棕色浆状物。向棕色浆状物中加入H2O(30ml)，再加入MeOH(10ml)，得到亮棕色悬浮液。过滤并空气干燥，得到840mg(40％)葡糖苷酸30，为亮棕色固体。
Rf＝0.24(10∶1∶2CH3CN∶HOAc∶H2O)；HPLC保留时间＝23.2min with 95 area％，at 220nm；1HNMR(DMSO)6.8-7.2(m，7H)，6.7(s，4H)，5.1(br s，OH)，4.8(d，1H，J＝5.5Hz)，3.9(t，2H，J＝4.5Hz)，3.1-3.6(m，8H)，2.77(t，2H，J＝4.5Hz)，2.5-2.7(m，4H)，2.1(s，3H)，1.5(s，8H)；13C NMR(DMSO)172.3，157.5，157.4，151.7，138.5，132.2，131.3，130.4，128.6，127.2，121.7，115.4，114.3，112.9，110.5，107.2，105.6，102.3，76.6，73.9，73.3，72.1，66.1，56.0，55.1，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.1，38.9，27.8，26.5，9.4；IR(KBr)：υmax 3424，2928，1612，1510，1475，1444，1238，1099，1065，1039，1020，917，840cm-1；LC/MS(ESI)保留时间＝9.0，M+H+＝647.3。
实施例14
4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚(31)
将于二噁烷/MeOH/H2O(300ml，150ml，150ml)中的取代吲哚23(61.8g，0.098mol，1当量)和LiOH·H2O(8.5g，0.202mol，2.1当量)的混合物在60℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温，加入12.1mlAcOH，调节至pH大约为7。然后加入水(600ml)，利用CH2Cl2(6×150ml)提取混合物，利用浓Na2CO3·H2O水溶液、盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，蒸发得到化合物31(51.6g，97％)，为黄色泡沫物：
1H NMR(CDCl3)δ7.07(m，19H)，6.10(s，2H)，5.03(s，2H)，4.03(t，2H)，2.8(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.21(s，3H)，1.63(t，4H)，1.43(br s，2H)。
实施例15
4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)- 苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯酚(32)
根据制备化合物31类似的方法合成化合物32：
1H NMR(DMSO)δ9.83(br s，1H)，7.49-7.29(m，5H)，7.21-7.09(m，4 H)，6.89-6.73(m，7H)，5.15(s，2H)，5.11(s，2H)，4.04(t，2H，J＝7.1Hz)，2.77(t，2H，J＝6.0Hz)，2.65-2.60(m，4H)，2.15(s，3H)，1.51(br s，8H)。
实施例16
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4- (2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β -D-葡糖醛酸甲基酯(33)
在0℃下，向于CH2Cl2(500ml)中的吲哚31(35.6g，0.065mol，1当量)、三氯亚氨逐乙酸酯D[150607-95-7](37.4g，0.078mol，1.3当量)和分子筛(3A，28g)的混合物中滴加BF3·OEt2(18.45g，0.13mol，2当量)。混合物在室温下搅拌48小时。过滤混合物，利用浓NaHCO3(1L)水溶液骤冷，利用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，蒸发得到65.4g黄色泡沫物。在硅胶(2kg，柱d＝15cm)进行快速色谱纯化，利用EtOAc/Et3N 9∶1洗脱，得到所需产物33(34.5g，59％)：MS 863(M+H+)。
实施例17
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4- (2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)- β-D-葡糖醛酸甲基酯(34)
根据上文描述的制备化合物3 3的类似方法制备化合物34：
Ry＝0.21(20∶1 CHCl3∶CH3OH)；1H NMR(CDCl3)6.6-7.7(m，16 H)，5.1-5.5(m，8H)，4.2-4.4(m，3H)，3.8(s，3H)，3.0-3.4(m，6H)，2.23(s，3H)，2.0-2.2(m，8H)，1.9(m，4H)，1.7(m，4H)；13C NMR(CDCl3)170.1，169.4，169.3，166.9，156.9，156.3，153.3，137.7，132.2，131.8，131.4，128.5，127.7，127.6，127.3，116.9，114.7，112.6，110.9，108.8，102.5，98.9，72.7，71.8，71.1，71.0，69.1，64.1，55.9，55.2，53.0，47.0，26.9，24.8，20.6，20.5，20.4，9.5；IR(KBr)：υmax 3435，2934，2862，1756，1612，1510，1372，1226，1176，1041，828cm-1；LC/MS(ESI)保留时间＝16.1，M+H+＝877。
实施例18
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2 -哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β- D-葡糖醛酸甲基酯(35)
利用10％Pd/C(5.4g)处理于400ml THF/MeOH(1∶1)中的苷化(Glycosidated)吲哚33(34g，0.039mol)，然后在Parr装置中于50psi下氢化30小时。通过Siluflock过滤反应混合物，向滤液中加入0.34g L-抗坏血酸。利用THF洗涤Siluflock滤饼，浓缩合并的滤液，得到产物35(29.8g，98％)，为黄白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ6.95(m，11H)，5.34(m，2H)，5.14(d，1H，J＝2Hz)，5.01(s，2H)，4.21(m，1H)，4.06(t，2H)，2.83(t，2H)，2.62(br s，4H)，2.13(s，3H)，1.65(t，4H)，1.44(br s，2H)。
实施例19
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2 -吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β -D-葡糖醛酸甲基酯(36)
利用10％Pd/C(1.5g)处理于60ml THF/MeOH(1∶1)中的苷化吲哚34(3.7g，4.2mmol)，然后Parr装置中于40psi下氢化23小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，利用THF(20ml)和EtOH(20ml)洗涤滤饼，为了避免空气氧化，向滤液中加入L-抗坏血酸(0.37g)。浓缩合溶液，在硅胶上色谱纯化，利用CHCl3/异丙醇(7∶3)洗涤，得到产物35(1.6g，4 8％)，为棕色泡沫物：
Rf＝0.20(7∶1 CHCl3∶iPrOH)；1H NMR(DMSO)6.5-7.5(m，11H)，5.7(d，1H，J＝7.9Hz)，5.5(t，1H，J＝9.6Hz)，4.9-5.2(m，4H)，4.7(d，1H，J＝9.9Hz)，3.6(s，3H)，3.3(s，8H)，2.1(s，3H)，1.9-2.2(m，9H)，1.5-1.9(m，8H)；13C NMR(CDCl3)170.0，169.0，167.0，157.0，156.5，150.0，138.0，131.7，131.6，130.0，127.3，116.9，114.7，112.0，111.0，108.0，104.5，98.8，72.6，71.8，71.1，69.1，64.4，55.0，55.2，53.0，47.0，26.7，23.6，20.6，20.5，9.5；IR(KBr)：υmax3427，3037，2935，2612，1757，1612，1510，1462，1374，1227，1040cm-1；LC/MS(ESI)保留时间＝13.0，M+H+＝787。
实施例20
1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基) -苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸三乙基铵盐 (37)
将于二噁烷/MeOH/H2O(2/1/1)中的苷化吲哚35(25g，0.029mol，1当量)和LiOH·H2O(12.3g，0.29mol，10当量)的混合物在60℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温，加入AcOH(13.5ml)，浓缩溶液，得到44.3g黄色泡沫物。利用水洗涤该泡沫物，干燥残留物，然后溶解在160mlMeOH/Et3N(15/1)中，浓缩所得溶液，得到粗物质，然后在40℃下溶解在MeOH(100ml)中，几乎立即生成沉淀。过滤该沉淀物，利用MeOH洗涤，真空干燥，得到9.7g化合物37(78％)，为白色固体：
1H NMR(DMSO)δ7.16(m，4H)，6.86(d，2H，J＝2.8Hz)，6.81(m，1H)，6.74(s，4H)，5.15(s，2H)，4.90(d，1H，J＝2.0Hz)，3.98(m，2H)，3.70(d，1H，J＝2.0Hz)，3.32(m，3H)，2.78(t，2H)，2.58(br s，4H)，2.14(s，3H)，1.51(br s，4H)，1.38(br s，2H)。
实施例21
1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸(38)
在室温下于Ar气氛下，向吲哚配糖36(2.8g，3.3mmol)的(2∶1∶1)二噁烷∶MeOH∶H2O(52ml)溶液中加入LiOH·H2O(1.5g，36mmol)。将悬浮液加热至65℃。1.5小时后，加入冰醋酸(1.5ml)。真空浓缩反应混合物，在SiO2上纯化，利用(20∶1∶2)CH3CN∶HOAc∶H2O洗脱，再用(10∶1∶2)CH3CN∶HOAc∶H2O洗脱，得到棕色浆状物。向该棕色浆状物中加入H2O(30ml)，再加入MeOH(10ml)，得到亮棕色悬浮液。过滤并空气干燥，得到840mg(40％)葡糖苷酸38，为亮棕色固体。
Rf＝0.24(10∶1∶2CH3CN∶HOAc∶H2O)；HPLC retention time＝23.2min with 95 area％，at 220nm；1HNMR(DMSO)6.8-7.2(m，7H)，6.7(s，4H)，5.1(br s，OH)，4.8(d，1H，J＝5.5Hz)，3.9(t，2H，J＝4.5Hz)，3.1-3.6(m，8H)，2.77(t，2H，J＝4.5Hz)，2.5-2.7(m，4H)，2.1(s，3H)，1.5(s，8H)；13C NMR(DMSO)172.3，157.5，157.4，151.7，138.5，132.2，131.3，130.4，128.6，127.2，121.7，115.4，114.3，112.9，110.5，107.2，105.6，102.3，76.6，73.9，73.3，72.1，66.1，56.0，55.1，40.1，39.9，39.7，39.5，39.3，39.1，38.9，27.8，26.5，9.4；IR(KBr)：υmax 3424，2928，1612，1510，1475，1444，1238，1099，1065，1039，1020，917，840cm-1；LC/MS(ESI)保留时间＝9.0，M+H+＝647.3。
根据下述反应流程7制备双葡糖苷酸化合物46和47[实施例22-26]。
反应流程7
实施例22
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(39)
利用4-苄氧基苯胺盐酸盐CAS No.[51145-58-5](44g，0.22mol)处理于200ml DMF中的溴代酮CAS No.[66414-19-5](50.0g，0.16mol)，向反应中通入氮气约10分钟。加入三乙胺(54.6ml)，在120℃下加热反应2小时。TLC分析(EtOAc/己烷)表明起始反应物消失，形成了极性更大的物质。冷却反应混合物，加入另外的48g苯胺盐酸盐。将反应加热至150℃2小时。再加入另外的5g苯胺盐酸盐，反应再加热至150℃30分钟。允许将反应混合物冷却室温，然后注入大约1.5升水中，利用2升乙酸乙酯提取。根据需要，可以利用另外的乙酸乙酯溶解固体。利用1升1N NaOH水溶液、1升水、盐水洗涤乙酸乙酯层，然后在硫酸镁上干燥并过滤。浓缩有机层，得到粗的固体，将其与500ml甲醇一起搅拌并过滤。然后再将该固体与500ml乙醚一起搅拌并过滤。该固体轮番与甲醇和乙醚搅拌，直至其发白。反应得到36g产物：
Mp＝150-152℃；1HNMR(DMSO)δ10.88(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，4H，J＝7.9Hz)，7.42-7.29(m，6H)，7.21(d，1H，J＝7.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，5.16(s，2H)，5.11(s，2H)，2.33(s，3H)；IR(KBr)3470，2880，2820，1620cm-1；MS eI m/z 419。
实施例23
5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因 -1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚(44)
在0/+10℃下，于1小时内，向NaH(20.0g，60％油分散液，0.5mol，2.5当量)的浆状液中加入5-苄氧基-2-(4-苄氧基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚(84g，0.2mol，1.0当量)的DMF(100ml)溶液。搅拌反应混合物30分钟。在0/+10℃下，于2小时内，滴加苄基氯(在反应流程7中合成，详细情况在下述实验中给出)(67g，0.22mol，1.1当量)的DMF(200ml)溶液。反应混合物在25℃下搅拌2小时。此时的TLC(EtOAc/己烷1∶5)表明没有起始反应物，几乎全部是产物。利用水(1L)稀释反应混合物，利用EtOAc(3×1L)提取，在MgSO4上干燥。浓缩溶液至150ml，注入到MeOH(750ml)，搅拌过夜。过滤沉淀并干燥，得到标题化合物(99g，76％)：
Mp＝106-107℃；1H NMR(DMSO)δ7.47(d，4H，J＝83Hz)，7.41-7.36(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14-7.10(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.73(s，4H)，5.15(s，2H)，5.13(s，2H)，5.11(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.9Hz)，2.76(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64-2.56(m，4H)，2.15(s，3H)，1.58-1.44(m，8H)；MS FAB m/z 651(M+H+)。
实施例24
1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基) -3-甲基-1H-吲哚-5-酚(45)
在氢气气氛下，利用10％Pd/C作为催化剂，氢化含吲哚44(17.5g，26.9mmol)的THF/EtOH(1∶1)溶液。硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，梯度从100/0至85/15)，得到8.5g所需产物(白色泡沫物)和2.5g含有少量杂质的馏分。尽管该游离碱为用于下一步骤的物质(双葡糖苷酸化)，但是为了表征且提高化合物的贮存期限，所以可以利用HCl形成酸加成盐，即将化合物溶解在MeOH中，利用1.1当量的2N HCl水溶液处理。化合物慢慢地以白色晶体沉淀出来。下列物理数据描述了吲哚45的HCl盐：
Mp＝172-174℃；1H NMR(DMSO)10.11(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.71(s，1H)；7.15(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80-6.77(m，5H)，6.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.2Hz)，5.11(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.6Hz)，3.48-3.30(m，4H)，3.22-3.08(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83-1.76(m，4H)，1.67-1.48(m，4H)；IR(KBr)3500 br，3250 br，2900，1610；MS FAB m/z 471(M+H+)。
实施例25
2，3，4-O-三乙酰基-1-O-[4-[1-[4-[2-(六氢-1H-吖庚因 -1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-5-[(2，3，4-O-triacaetyl-6 -O-甲基-β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基)氧基]-1H-吲哚-2-基] 苯基)-β-D-吡喃葡糖苷酸甲基酯(46)
在剧烈搅拌反应混合物的条件下，通过慢慢加入BF3·OEt2(1.43ml，11.7mmol，2.2当量)，处理含有于CH2Cl2(25ml)中的双酚吲哚45(2.5g，5.3mmol)和亚氨葡糖苷酸酯D(5.60g，11.7mmol，2.2当量)的混合物。加料后，回流加热反应2.5小时。在反应过程中，一些起始原料沉在烧瓶的底部。通过加入另外的CH2Cl2和少量MeOH进行反应后处理，利用水、盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥。硅胶色谱纯化粗产物，利用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱，得到被护双葡糖苷酸46(0.95g)：
Mp＝110-116℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16-7.10(m，3H)，6.79(dd，1H，J＝8.9Hz，2.0Hz)，6.75(br s，4H)，5.74(d，1H，J＝7.7Hz)，5.58(d，1H，J＝8.0Hz)，5.47(dt，2H，J＝9.5Hz，2.3Hz)，5.18(br s，2H)，5.15-5.04(m，4H)，4.73(d，1H，J＝9.9Hz)，4.66(d，1H，J＝10.0Hz)，3.93(t，2H，J＝5.8Hz)，3.64(s，3H)，3.636(s，3H)，2.81-2.60(m，6H)，2.16(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(s，3H)，2.02(s，3H)，2.00(br s，9H)，1.61-1.47(m，8H)；MS 1103.7(M+H+)。
实施例26
4-[5-(β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基氧基)-1-[4-[2-(六氢-1H -吖庚因-1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]苯基 -β-D-吡喃葡糖苷酸(47)
将被护吲哚双葡糖苷酸46(0.89g，0.81mmol，1当量)溶解在24ml p-二噁烷/MeOH(5/1)中，通过慢慢加入24ml LiOH(0.31g，12.9mmol，12当量)水溶液处理。将反应加热至60℃2小时。允许反应将至室温，加入AcOH(0.97g，16.1mmol，20当量)，减压浓缩溶液。加入苯，为了共沸反应混合物中残留的水，该过程需要重复数次。通过反向HPLC纯化粗残留物，得到所需的产物47(0.294g)：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(br s，1H)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.7Hz)，6.75-6.64(m，4 H)，5.45-5.35(m，2H)，5.28-5.10(m，4H)，4.99-4.93(m，2H)，4.87-4.83(m，2H)，4.10-3.00(several protonsburied under H2O peak)，2.13(s，3H)，1.70(br s，4H)，1.56(br s，4H)；MS 823(M+H+)。
侧链22的制备示于下文流程8。侧链21类似地制备。
反应流程8
实施例27
4-(2-六亚甲基亚氨-1-基-乙氧基)-苄基醛(40)
在0℃下，向充分搅拌的NaH(65g，60％油分散液，1.6mol，2.2当量)的DMF(500ml)浆状液中滴加对羟基苯醛盐酸盐(90g，0.74mol，1.0当量)。搅拌反应混合物30分钟，然后分批加入4-[2-(六亚甲基亚氨基)]乙基氯(153g，0.77mol，1.0当量)。搅拌反应混合物1小时。此时的TLC(EtOAc/己烷1∶1)表明只有很少的起始原料，几乎全部是产物。利用水(1L)稀释反应混合物，用乙醚(5L)提取。在MgSO4上干燥有机层，在旋转蒸发器上浓缩，得到176.8g(97％)醛40，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3/TMS)：δ9.87(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，4.14(t，2H，J＝6.09Hz)，2.98(t，2H，J＝6.14Hz)，2.78(m，4H)，1.66-1.61(m，8H)。
实施例28
4-(2-六亚甲基亚氨-1-基-乙氧基)-苯甲醇(41)
在0/+5℃下，向醛40(200g，0.72mol，1.0当量)的甲醇(400ml)搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(15.6g，0.41mol，0.57当量)。反应搅拌30分钟。此时的TLC(EtOAc/己烷/三乙胺3∶7∶1)表明没有起始原料，几乎全部是产物。利用水(400ml)稀释反应混合物，利用二氯甲烷(3×400ml)提取，在硫酸镁上干燥。在旋转蒸发器上浓缩溶液，得到201g(100％)醇41，为粘稠油状物：
1H NMR(CDCl3/TMS)：7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.05(t，2H，J＝6.21Hz)，2.93(t，2H，J＝6.15Hz)，2.77(m，4H)，1.7-1.5(m，8H)。
实施例29
(4-氯甲基-苯氧基)-乙基-六亚甲基亚氨-1-基盐酸盐(22)
在0/+10℃下，向醇41(179g，0.72mol，1当量)的THF(300ml)溶液中滴加HCl(于263ml THF中的26.3g HCl，0.72mol，1.0当量)溶液，生成白色沉淀。将亚硫酰氯(80ml，1.1mol，1.5当量)加入到盐酸盐42的粘稠浆状物中，将混合物加热至50℃，直至得到清亮溶液。浓缩反应混合物至350ml，放置在冰箱中过夜。过滤得到的白色固体，利用冷THF(100ml)洗涤并干燥，得到147g(67％)氯化物22：
1H NMR(DMSO-d6)：11(br s，HCl)，7.40(d，2H，J＝8.6Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，4.74(s，2H)，4.44(t，2H，J＝5.25)，3.64-3.39(m，4H)，3.25-3.17(m，2H)，1.84-1.54(m，8H)。
实施例30
(4-氯甲基-苯氧基)-乙基-哌啶-1-基盐酸盐(21)
根据上文描述的制备侧链22的类似方法制备侧链21。
1H NMR(DMSO-d6)：11(br s，HCl)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.5Hz)，4.74(s，2H)，4.46(m，2H)，3.45(m，4H)，2.69(m，2H)and 1.9-1.2(m，6H)。

Claims (27)

1、式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1和R2独立地为氢、含1-6个碳原子的烷基链、苄基、含2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基、
Figure C008147540002C2
或
条件是R1和R2至少其中之一为
Figure C008147540002C4
或
X为氢、含1-6个碳原子的烷基、CN、卤素、三氟甲基或含1-6个碳原子的烷硫基；
n＝1-3。
2、根据权利要求1的化合物，其中X为含1至4个碳原子的烷基。
3、根据权利要求1的化合物，其中X为甲基。
4、根据权利要求1至3任一的化合物，其中n为2或3。
5、根据权利要求1的化合物，其中R2为氢。
6、根据权利要求1的化合物，其中R1为
7、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有D构型。
8、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-{[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
9、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-{[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
10、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸三乙基铵盐。
11、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸或其可药用盐。
12、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
13、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
14、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
15、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
16、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸。
17、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸三乙基铵盐。
18、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸。
19、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-[4-[1-[4-[2-(六氢-1H-吖庚因-1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-5-[(2，3，4-O-三乙酰基-6-O-甲基-β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基)氧基]-1H-吲哚-2-基]苯基]-β-D-吡喃葡糖苷酸甲基酯或其可药用盐。
20、根据权利要求1的化合物，其中该化合物为4-[5-(β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基氧基)-1-[4-[2-(六氢-1H-吖庚因-1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]苯基-β-D-吡喃葡糖苷酸。
21、制备式I化合物的方法，该方法包括：
a)在适合于去除保护基团的条件下，反应式Ia化合物
其中X和n如权利要求1定义，和R2是保护基团和R1是
或者R1是保护基团和R2是
得到对应的式I化合物，其中R2为氢和R1为
Figure C008147540005C4
或R1为氢和R2为
该化合物可在脱保护的同时或接着水解，得到对应的式I化合物，其中R2为氢和R1为
Figure C008147540006C2
或R1为氢和R2为
或
b)将式II化合物，
Figure C008147540006C4
其中X和n如权利要求1定义，与式III化合物反应，
Figure C008147540007C1
得到对应的式I化合物，其中R1和R2均表示
Figure C008147540007C2
或者
c)水解式I化合物，其中R1表示
和R2是氢、1-6个碳原子的烷基链、苄基、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基，得到这样的化合物，其中R1表示
和R2是氢、1-6个碳原子的烷基链、苄基、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基，或者
水解式I化合物，其中R2表示
和R1是氢、1-6个碳原子的烷基链、苄基、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基，得到这样的化合物，其中R2表示
Figure C008147540008C2
和R1是氢、1-6个碳原子的烷基链、苄基、2-7个碳原子的酰基或苯甲酰基，或者
水解式I化合物，其中R1和R2表示
得到这样的化合物，其中R1和R2表示
d)将式IVa或IVb化合物，
Figure C008147540009C1
其中X和n如权利要求1定义，和R1和R2各自选自含1至6个碳原子的烷基、苄基、含2至7个碳原子的酰基或苯甲酰基，与式III化合物反应，
得到对应的式Va或Vb的化合物
22、权利要求1至20任一的式I化合物用于制造用于治疗或抑制与雌激素有关的哺乳动物心血管疾病、降低血液脂肪水平及提高HDL水平的药物的用途。
23、权利要求1至20任一的式I化合物用于制造用于治疗或抑制与雌激素有关的哺乳动物乳腺癌的药物的用途。
24、权利要求1至20任一的式I化合物用于制造用于治疗或抑制与雌激素有关的哺乳动物骨损失或骨质疏松症的药物的用途。
25、权利要求1至20任一的式I化合物用于制造用于提供与雌激素有关的哺乳动物荷尔蒙替代治疗的药物的用途。
26、权利要求1至20任一的式I化合物用于制造用于增加与雌激素有关的哺乳动物认知或治疗或抑制与雌激素有关的老年痴呆或阿尔茨海默尔氏疾病的药物的用途。
27、一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至20任一的式I化合物和药物载体。
CNB00814754XA 1999-09-13 2000-09-11 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物 Expired - Fee Related CN1196708C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39424099A 1999-09-13 1999-09-13
US09/394,240 1999-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1382151A CN1382151A (zh) 2002-11-27
CN1196708C true CN1196708C (zh) 2005-04-13

Family

ID=23558135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB00814754XA Expired - Fee Related CN1196708C (zh) 1999-09-13 2000-09-11 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1212335B1 (zh)
JP (1) JP2003509435A (zh)
KR (1) KR100653570B1 (zh)
CN (1) CN1196708C (zh)
AR (1) AR025638A1 (zh)
AT (1) ATE316093T1 (zh)
AU (1) AU764436B2 (zh)
BR (1) BR0013943A (zh)
CA (1) CA2382683A1 (zh)
CY (1) CY1104970T1 (zh)
CZ (1) CZ298862B6 (zh)
DE (1) DE60025630T2 (zh)
DK (1) DK1212335T3 (zh)
EA (1) EA005371B1 (zh)
ES (1) ES2254215T3 (zh)
HK (1) HK1044777B (zh)
HU (1) HUP0202679A3 (zh)
IL (2) IL148273A0 (zh)
MX (1) MXPA02002654A (zh)
NO (1) NO322250B1 (zh)
NZ (1) NZ517645A (zh)
PL (1) PL354179A1 (zh)
TW (1) TWI287018B (zh)
WO (1) WO2001019839A1 (zh)
ZA (1) ZA200201876B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2236557T3 (es) * 2001-07-19 2005-07-16 Cv Therapeutics, Inc. Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhbibidores de la oxidacion de acidos grasos.
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP4847333B2 (ja) * 2004-09-06 2011-12-28 キッセイ薬品工業株式会社 排尿障害の予防又は治療薬
CN102395561A (zh) * 2009-04-13 2012-03-28 桑多斯股份公司 合成巴多昔芬乙酸酯及其中间体的方法
CN101857617A (zh) * 2010-04-28 2010-10-13 中国海洋大学 喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用
CN102690225B (zh) * 2012-04-11 2014-12-24 南京友杰医药科技有限公司 巴多昔芬的合成方法
US10141801B2 (en) * 2012-11-22 2018-11-27 Emerson Electric Co. Electric machines, stators and compressors and methods of manufacturing same
CN104151265B (zh) * 2013-05-13 2016-10-05 上海医药工业研究院 醋酸巴多昔芬中间体的制备方法
CN104725334A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 (4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇的制备方法
CN105085365B (zh) * 2014-05-12 2018-06-19 四川科伦药业股份有限公司 醋酸巴多昔芬及其中间体的制备方法
CN107033062B (zh) * 2017-03-24 2019-10-29 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种巴多昔芬衍生物的制备方法
CN107400087B (zh) * 2017-09-15 2019-12-13 济南美高生物医药科技有限公司 一种1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法
CN111196831B (zh) * 2020-01-20 2023-05-09 山西医科大学 一种呋喃酚葡萄糖醛酸结合物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
WO1993023374A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
GB9326332D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Karo Bio Indole derivatives
JP3536258B2 (ja) * 1994-02-22 2004-06-07 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類
US6723739B1 (en) * 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
DE4426625A1 (de) * 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2162198T3 (es) * 1996-04-19 2001-12-16 American Home Prod Agentes estrogenos.
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
KR100669836B1 (ko) * 1997-10-15 2007-01-18 와이어쓰 신규한 아릴옥시-알킬-디알킬아민 및 이의 제조 방법
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202679A2 (hu) 2003-01-28
CN1382151A (zh) 2002-11-27
DK1212335T3 (da) 2006-03-20
EA200200358A1 (ru) 2002-08-29
EA005371B1 (ru) 2005-02-24
CZ2002881A3 (cs) 2003-01-15
NO20021203D0 (no) 2002-03-12
PL354179A1 (en) 2003-12-29
HK1044777A1 (en) 2002-11-01
HK1044777B (zh) 2006-04-13
HUP0202679A3 (en) 2003-04-28
IL148273A0 (en) 2002-09-12
MXPA02002654A (es) 2002-07-30
WO2001019839A1 (en) 2001-03-22
ES2254215T3 (es) 2006-06-16
BR0013943A (pt) 2002-05-14
EP1212335A1 (en) 2002-06-12
JP2003509435A (ja) 2003-03-11
KR100653570B1 (ko) 2006-12-05
AR025638A1 (es) 2002-12-04
DE60025630T2 (de) 2006-08-10
EP1212335B1 (en) 2006-01-18
CZ298862B6 (cs) 2008-02-27
KR20020027643A (ko) 2002-04-13
NZ517645A (en) 2003-09-26
CY1104970T1 (el) 2010-03-03
CA2382683A1 (en) 2001-03-22
DE60025630D1 (de) 2006-04-06
ZA200201876B (en) 2003-08-27
ATE316093T1 (de) 2006-02-15
AU7128400A (en) 2001-04-17
IL148273A (en) 2007-03-08
TWI287018B (en) 2007-09-21
NO322250B1 (no) 2006-09-04
NO20021203L (no) 2002-03-12
AU764436B2 (en) 2003-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1196708C (zh) 2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的吡喃葡糖苷轭合物
CN1177857C (zh) 吡喃葡萄糖氧基苄基苯衍生物、包含该物质的药用组合物及制备该衍生物用的中间体
CN1293087C (zh) 吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物
CN1151167C (zh) 嘌呤衍生物
CN1059902C (zh) 雌激素激动剂/拮抗剂
CN1224598C (zh) 萘衍生物
CN1155600C (zh) 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
CN1170719A (zh) 雌性激素剂
CN1430603A (zh) 新型双环化合物
CN1260792A (zh) 选择性的雌激素受体调节剂用于治疗中枢神经系统疾病
CN1149870A (zh) 具有促皮质激素释放因子拮抗剂活性的取代的吡唑
CN1681507A (zh) 新的螺稠合喹唑酮和它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN1035117A (zh) 2′，3′-二脱氧-2′，2′-二氟核苷的制备方法
CN1062138A (zh) Hiv反转录酶抑制剂的增效
CN1150175C (zh) 1,3,4－噁二唑酮衍生物
CN1035663A (zh) 取代的喹啉衍生物的制备方法
US6537971B2 (en) Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
CN1409724A (zh) 雌二醇轭合物和其用途
CN1139572C (zh) Nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂
CN1259944A (zh) 选择性的雌激素受体调节剂用于治疗或预防前列腺癌及良性前列腺增生
CN1528745A (zh) 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其制备方法
CN1121403C (zh) 喹喔啉二酮
CN1259945A (zh) 预防乳腺癌的选择性雌激素受体调节剂
CN1411457A (zh) 取代的吡咯类化合物
CN1023646C (zh) 原儿茶醛糖类衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050413

Termination date: 20110911