JP3536258B2

JP3536258B2 - エストロゲンに関連する新生物及び病気の処置に有用な新規なインドール誘導体類

Info

Publication number: JP3536258B2
Application number: JP52182295A
Authority: JP
Inventors: ビトンティ，アラン，ジェイ．; マクドナルド，イアン，エイ．; サリトゥロ，フランセスコ，ジー．; ホワイトン，ジェフリー，ピー．; ジャービ，エサ，ティー．; ライト，ポール，エス．
Original assignee: メレルファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1994-02-22
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 2004-06-07
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: NZ281431A; WO1995022524A1; CN1141627A; FI963272A; AU1837395A; NO963483D0; FI963272A0; US5877202A; IL112700A0; HU9602299D0; NO963483L; EP0746544A1; ATE170839T1; DE69504637T2; CA2183731A1; JPH09509169A; EP0746544B1; HUT76133A; KR100362864B1; ES2122555T3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、1994年２月22日に米国出願された、米国出
願番号08/200,057の一部継続出願である。

発明の背景本発明は、エストロゲンレセプターの発現を下降調節
するのに有用な、そして新生物、特に乳房、卵巣、子宮
及び頸部組織と関連する、エストロゲン依存性の新生物
及びエストロゲン活性と関連する他の病気を処置するの
に有用な新規なインドール誘導体類に関する。

本発明は、式［式中ｎは１〜12の整数である。

Ｐは０又は１である。

Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキ
ル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群か
ら独立に選ばれる１−３個の置換基である。

R₁は水素、C₁−C₄アルキル、又はからなる群から選ばれる基である。

ここでｑは１、２、３、又は４である。

Ｙは、各場合に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−
C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆から
なる群から独立に選ばれる１〜３個の置換基である。

Ｇは−NH−又は−（CH₂）_ｒ−であって、ここでｒは
１、２、又は３である。

R₇はC₁−C₆アルキルである。

R₂は水素、C₁−C₄アルキル、又はの基である。

R₃は水素又はC₁−C₄アルキルである。

R₄は水素又はC₁−C₄アルキルであり、 R₅は水素、C₁−C₈アルキル、又はフェニルであるか、
又はR₄とR₅は隣接窒素と一緒に−CH₂−CH₂−G₁−CH₂−C
H₂−の環を形成し、ここでG₁は直接結合、−NCH₃−、−
CH₂−、又は−Ｏ−である。

R₆は各場合に、C₁−C₄アルキル、フェニル、及び、置
換フェニルであって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−
C₄アルキル、又はC₁−C₄アルコキシからなる群から独立
に選ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から
独立に選ばれる。

但し、ｎが１の時には、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅の少な
くとも一つが水素でないことを条件とする。］の新規なインドール誘導体、又は製薬上受け入れられる
その塩類を提供している。

本発明は、与えられた式の化合物を投与することから
なる、新生物病にかかった患者の新生物の増殖を抑制す
る、又は新生物を処置する方法を含んでいる。

本発明の別の具体例は、与えられた式の化合物を投与
することからなる、新生物病の症状を生じる危険のある
患者を予防的に処置する方法である。

乳癌は、女性において、癌の原因として一番多いもの
であり、女性の死亡の二番目の原因である。女性の乳癌
の年齢について調節した発生率は、1986年と1987の間米
国に於て100,000人あたり108.9人であった。これは、女
性に二番目に多い癌である結腸癌の年齢について調節し
た発生率の２倍を越える。サタリアノW.A.,老化、コモ
オルビディティー及び乳癌の生存率：疫学的な見方（Ag
ing,Comorbidity,and Brest Cancer Survival:An Epide
miologic View.）癌と老化に於ける内在する分子的、細
胞的及び免疫学的な要因（The Underlying Molecular,C
ellular and Immunological Factors in Cancer and Ag
ing），（ヤングS.S.及びワーナーH.R.編）ニューヨー
クのプレナムプレス,1〜11頁,1993。

女性に於て、乳癌を生じる危険は年齢と共に劇的に増
加する（パイク等「初潮、妊娠、及び閉経期と関係する
乳癌の疫学」バンベリーレポート（Banbury Report）8:
ホルモン類及び乳癌（パイクM.C.、シテリP.K.、及びウ
ェルシュC.W.編），コールドスプリングハーバーラボラ
トリー,3〜21頁,1981）。

30歳迄に乳癌を生じる女性の危険は、約2500人に一人
である。60迄に乳癌を生じる女性の危険は、24人に一人
である。乳癌を有する人に対する治療の選択に関しては
有意義な発達がなされているが、乳癌の死亡率は高いま
まである。

閉経期前及び閉経期後の女性に於ける乳癌の発生率の
違いは、乳癌の開始と悪性の進行に対し、エストロゲン
に対する暴露が必須であることを示唆している。この結
論は、女性及び男性に於ける乳癌の発生を比較すること
によって強化される。女性は、男性よりも乳癌を生じる
頻度が約100倍大きい。卵巣嚢腫切除術及び／又は抗エ
ストロゲン性及び抗月経前期（antiprogestational）の
薬剤が乳癌の処置に使用され成功してきた（イイノV.
等、乳癌に対する抗エストロゲン療法：現在の戦略と、
治療の失敗の可能性ある原因：乳癌に於ける調節機構，
リップマンM.E.及びデイックソンR.B.編，クロワーアカ
デミックパブリッシャーズ、マサチューセッツ州ノウェ
ル,221−238頁1990。

幾つかの乳癌のステロイド依存性がほとんど100年に
もわたって知られており、内分泌療法と手術（卵巣嚢腫
切除術／副腎剔除術）の両方がこの病気の抑制の為に使
用されてきた。ステロイド依存性は、乳房の腫瘍に於け
る異なるエストロゲンレセプター水準によって説明され
てきた。蛋白質ミリグラムあたり10fmolを越えるエスト
ロゲンレセプターを含有している細胞質ゾルによって測
定した検出可能なエストロゲンレセプターを有している
腫瘍の内、60％を越えるものが内分泌療法に応答するこ
とが証明されており、一方蛋白質ミリグラムあたり10fm
ol未満のレセプターを含有するものは、５％未満しか応
答していない。

エストロゲン類は、細胞質ゾル中に存在するエストロ
ゲンレセプター類（ER）を経由して腫瘍細胞の増殖を調
節すると考えられる。ERは、エストラジオール及びエス
トロゲンなどのリガンドと結合すると「活性化」する。
一旦結合すると、エストロゲン−エストロゲンレセプタ
ー複合体は、細胞質ゾルを通過して核中に移動し、そこ
でその複合体は他の蛋白質の転写を開始すると考えられ
る。エストロゲンのエストロゲンレセプターへの結合
は、DNA、酸性の多糖類、ヒストン類、及び他の塩基性
蛋白質等の酸性及び塩基性の両方の巨大分子と強い複合
体を形成することが出来るようにする基を露出させる。
結合の後、ヒートショック蛋白質からの解離、二量化、
及びエストロゲン応答エレメント（ERE）に於けるDNAへ
の結合を含めた、一連の出来事が続く。DNAに結合した
後に、活性化されたエストロゲン−ER複合体は、転写フ
ァクターと相互作用し、そしてプロモーターに於てプレ
イニシエーション複合体を安定化させ、RNAポリメラー
ゼを遺伝子転写開始させ、そしてmRNAへの転写を生じ
る。正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に於けるその後
の段階は未だに推論されていないが、乳細胞のエストロ
ゲン活性化の防止は、エストロゲン活性化転写から生じ
る制御されない細胞増殖のその後の発生を防止すると考
えられる。

事実上全ての関連するステロイドホルモン類の為のレ
セプターの多くは、クローニングされ配列が決定されて
いる。その結果、ステロイドホルモンのレセプター類
は、核レセプター類という大きなスーパーファミリーに
属し、そのファミリーには、レチノイン酸、甲状腺ホル
モン類に対するレセプター類及び生理学的なリガンドが
いまだ知られず「孤児」レセプターと命名されているレ
セプター類が含まれる。

核レセプターファミリーの全てのメンバーに共通する
ことは、多くの保存されたシステインを含有している約
70個のアミノ酸残基から構成される短いDNA結合領域で
ある。これらの保存されたシステインの８つは、二つの
いわゆる「ジンク」フィンガー（zinc finger）に組織
化されることができる。この構造はゼノパスラエビス
（Xenopus laevis）からの転写ファクターFTIIIAについ
て最初に提案されたものである。各々のジンクフィンガ
ーは四面体的に亜鉛イオンを配位している四つのシステ
イン残基を含有している。

各々が別々のエクソンによってコードされている二つ
のジンクフィンガーの配列保存に基づいて、核レセプタ
ー遺伝子は二つのサブファミリーに分類されている。グ
ルココルチコイドレセプター（GR）は、プロゲステロン
レセプター（PR）、アンドロゲンレセプター及びミネラ
ルコルチコイドレセプターを含んでいるより小さなサブ
ファミリーの原型（プロトタイプ）である。より大きな
サブファミリーの原型（プロトタイプ）は、エストロゲ
ンレセプター（ER）であって、このグループはビタミン
D₃レセプター、種々の甲状腺ホルモンレセプター類、レ
チノイン酸に対するレセプター類及び多くの「孤児」レ
セプター類を含んでいる。

ERは、TAF1（レセプターのアミノ末端に位置）及びTA
F2（60アミノ酸カルボニル末端中に位置）と呼ばれてい
る二つの活性化領域を有していることにより特徴づけら
れている。TAF1活性化は、エストロゲン依存性であっ
て、一旦DNAに配達されると、これは転写を活性化でき
る。ヒトのER突然変異についての研究によって、TAF1と
TAF2の作用がプロモーターの前後関係（context）に依
存することが実証されており、ある種のプロモーターで
は、TAF1及びTAF2の両方の活性化が転写活性化に必要と
される。他のプロモーターに対しては、TAF1及びTAF2活
性化物は、独立に機能する。

乳房と関連する新生物を処置するのに有用なエストロ
ゲンアゴニスト類及び拮抗剤類に対してかなりの研究が
実施されている。抗エストロゲン剤のタモキシフェンは
ホルモン依存性乳癌の内分泌治療に広く利用されてい
る。約40％の患者は悪性組織中におけるERの存在にもか
かわらず、タモキシフェン治療に応答しない。マアス
H.、等,Cancer,46:2783（1980）。この失敗の原因であ
り得る理由一つは、タモキシフェンの弱いエストロゲン
活性のため、又はタモキシフェンの不完全な拮抗のため
かもしれない。タモキシフェンの拮抗剤活性は、エスト
ロゲンレセプターのTAF2機能をそれが活性化できないと
いう固有の性質から生じると考えられる。ツケルマンM.
T.等、Mol.Endocrin.,8（１）,21−30（1994）。しかし
ながら、腫瘍の発赤拡張、膣の角質化及び高カルシウム
血症を含めたタモキシフェン処理と関連する毒物学的な
問題は、ある状況では、タモキシフェンの長期間の治療
を望まれないものとしてしまう。更にいくつかの腫瘍
は、エストロゲンレセプター類の存在にもかかわらず、
タモキシフェン抵抗性である。従って、エストロゲン依
存性の新生物を処置するよりよい方法の必要が存在す
る。

純粋な抗エストロゲン薬剤を開発する努力の中で研究
者らはエストロゲン様の化合物類を調べている。最も早
いものの一つは、ICI 164,384（11−（３−17β−ジヒ
ドロキシエストラ−1,3,5（10）−トリエン−７α−イ
ル）−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルウンデカンアミド）
である。ICI 164,384は、レセプターの二量化に干渉す
ることによって、マウスのエストロゲンレセプターのDN
A結合を阻止することが示されている。ファウエルS.E.
等、Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA,87:6883−6887（199
0）。フォン・アンゲラー及び彼の同僚は、インドール
窒素においてアミノアルキル鎖を有している２−フェニ
ルインドールの誘導体を開発している。フォン・アンゲ
ラー・E.等、J.Med.Chem.,1990,33,2635−2640。これら
の１−（アミノアルキル）−２−フェニルインドール類
は、エストロゲン拮抗剤類であってタモキシフェンのエ
ストロゲン活性と関連する問題を回避すると考えられ
た。

男性及び女性に於ける、そして閉経期前及び後の、乳
癌の発生率の統計は、卵巣のエストロゲン類及びプロゲ
スチン類に乳腺が暴露されることが乳癌の開始及び悪性
進行に対し必須であることが示されている。他の増殖調
節機構も閉経期の間の卵巣の機能の喪失に於ける役割を
果たし、そして乳癌の開始に於ける役割を果たし得る。
さらに、遺伝的な要素、すなわち遺伝によって受け継が
れた家族の常染色体優勢遺伝子も乳癌の危険に影響する
と考えられる。

ERは、女性の生殖と関連する臓器組織、例えば膣、頸
部、子宮体、ハロピアン管、卵巣及び乳房において体中
に広く分布している。ERの存在は女性の生殖器官中に限
られない。ERはまた、子宮［（クアルムバイV.E.等,End
ocrin.,114,694−702（1984）］、骨［山本T.T.等,Pro
c.Matl.Acad.Sci.USA,48:2172−2176（1990）；ミグリ
アッコS.等,Endocrin.,130:1756−1758（1992）；エリ
クソンE.F.等,Science,241:84−86（1988）］、腎臓
［ダビドフM.等,Histochem.,9,39−48（1980）］、及
び、脳［ホックスT.O.,Nature,258:441−443（1975）］
を含めた体の至る所の細胞中にも見いだされる。これら
のERが正常な状態そして病気の症状で果たす役割の理解
は今のところよく定義されてはいない。エストロゲンが
細胞に対して有することが知られている多栄養効果（pl
eotrophic）効果を考慮すればERの活性化から生じる遺
伝子の転写が制御できない細胞増殖（新生物）及び／又
はER発現細胞に於ける細胞の機能不全に寄与すると予測
することが論理的である。

高められたエストロゲン活性はいくつかの見掛け上関
連しない病気と関連する症状に於て役割を果たし得る。
自己免疫病は、自己耐性の正常なメカニズムが失敗する
ためであるようである。いくつかの自己免疫病は、解剖
学的に離れた場所に於て発現される自己分子に対し免疫
応答を伴い、他の物は偏在している核及び原形質の抗原
に対し応答する免疫応答のためである。ヒトの自己免疫
病はいくつかの方法で分類されてきた。多くは主要組織
適合性遺伝子複合体（MHC）クラスＩまたはクラスIIを
コードしている遺伝子とリンクさせられている。自己免
疫病に対する感受性はまた、前の感染病及び内分泌因子
などの環境的な因子とも関連している。多くの自己免疫
病は、青春期においてまたは青春期のすぐ後において発
生率のピークを有しており、そして第二の発生率のピー
クを内分泌システムが変化している時の四十代及び五十
代に有している。自己免疫病は男性よりも女性に於て一
般に悪く、しばしば妊娠後に広がり、そして自己免疫病
にかかった人のおよそ三分の二が、女性である。従って
エストロゲン活性は、多発性硬化症、リウマチ様関節
炎、インシュリン依存性糖尿病、グレーブス病、重症筋
無力症、及び全身的紅斑性狼瘡などの自己免疫病の病理
学に於て示唆されている。多発性硬化症、リウマチ様関
節炎、全身的紅斑性狼瘡及び重症筋無力症は、典型的に
は悪化と軽快の期間とともに進行する。悪化の期間は、
女性ホルモン、ストレス及び感染症と相関している。こ
れらの観測に対する説明は、エストロゲンレセプターの
エストロゲン活性化がγインターフェロンをコードして
いる遺伝子の近くの遺伝子転写を生じ、これが自己免疫
病を悪くするということかもしれない。従って、エスト
ロゲンに誘発される転写の防止は、これらの病気の症状
を軽減し、または防止さえするかもしれないことが期待
される。

発明のまとめ本発明は、式［式中ｎは１〜12の整数である。

Ｐは０又は１である。

ここでｑは１、２、３、又は４である。

R₇はC₁−C₆アルキルである。

R₂は水素、C₁−C₄アルキル、又はの基である。

R₃は水素又はC₁−C₄アルキルである。

R₄は水素又はC₁−C₄アルキルであり、R₅は水素、C₁−
C₈アルキル、又はフェニルであるか又はR₄とR₅は隣接窒
素と一緒に−CH₂−CH₂−G₁−CH₂−CH₂−の環を形成し、
ここでG₁は直接結合、−NCH₃−、−CH₂−、又は−Ｏ−
である。

R₆は各場合に、C₁−C₄アルキル、フェニル、及び置換
フェニルであって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄
アルキル又はC₁−C₄アルコキシからなる群から独立に選
ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立
に選ばれる。

但し、ｎが１の時には、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅の少な
くとも一つが水素でないことを条件とする。］の新規なインドール類、又は製薬上受け入れられるその
塩類を提供している。

本発明は、新規なインドール類を含む製剤組成物に関
する。また、ER類の発現を下方調節し、エストロゲン依
存性の転写を予防する方法も提供される。本発明はまた
新生物病、特に乳房、子宮、及び頸部組織と関連のある
エストロゲン依存性の新生物病や、自己免疫病を含めた
他のエストロゲン依存性疾患の治療法に関する。

発明の詳細な記載本明細書で使用される、ａ）用語「C₁−C₄アルキル」は、１−４個の炭素原子
の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、及び第三ブチルを包含する。

ｂ）用語「C₁−C₈アルキル」は、１−８個の炭素原子
の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル等を包含する。

ｃ）用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ハライド」、又
は「Hal」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は
ヨウ素原子を指す。

ｄ）用語「C₁−C₄アルコキシ」は、１−４個の炭素原
子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を指す。

ｅ）「−Ｃ（Ｏ）−」の記号は、式のカルボニル基を指す。

ｆ）用語「フェニル」は、を指す。

ｇ）用語「置換フェニル」は、式をさし、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群
から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、R₆はC₁−
C₄アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置
換フェニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、又はC₁−C₄アルコキシからなる群から独立に選ば
れる１〜３個の置換基をもっている。

ｈ）用語「ベンジル」はをさす。

ｉ）用語「置換ベンジル」は、をさし、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群
から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、R₆はC₁−
C₄アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置
換フェニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、又はC₁−C₄アルコキシからなる基から独立に選ば
れる１〜３個の置換基をもっている。

ｊ）用語「ベンゾイル」はをさす。

ｋ）用語「置換ベンゾイル」はを指し、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群
から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、R₆はC₁−
C₄アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置
換フェニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、又はC₁−C₄アルコキシからなる基から独立に選ば
れる１〜３個の置換基をもっている。

ｌ）用語「Pg」は、当業者によく知られ認められるテ
ィー・グリーンの「有機合成の保護基」に記載されてい
るような保護基を指す。

ｍ）用語「製薬上受け入れられる塩類」は、提示され
た式の化合物又はその中間体の任意のものの任意の無毒
性有機又は無機塩基付加塩を含めた塩基付加塩類を指
す。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネ
シウム、又は水酸化バリウム；アンモニア、及び脂肪
族、環式又は芳香族の有機アミン類、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、
ピリジン、及びピコリンを包含する。

ｎ）用語「C₁−C₆アルキル」は、１−６個の炭素原子
の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等を包含する。

ｏ）Ｇが−NH−の時のの記号は、を指し、Ｙは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
キル、C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群
から独立に選ばれる１〜３個の置換基であり、R₆はC₁−
C₄アルキル、フェニル、又は置換フェニルであって、置
換フェニルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄ア
ルキル、C₁−C₄アルコキシ及び−OC（Ｏ）R₆からなる基
から独立に選ばれる１〜３個の置換基をもっていおり、
R₆はC₁−C₄アルキル、フェニル、又は置換フェニルであ
って、置換フェニルは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
C₁−C₄アルキル、又はC₁−C₄アルコキシから独立に選ば
れる。

またＧが−（CH₂）_ｒ−の時には、をさす。ここでｒは１、２、又は３でり、Ｙは水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキ
シ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独立に選ばれる１
〜３個の置換基であり、R₆はC₁−C₄アルキル、フェニ
ル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコ
キシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独立に選ばれる
１〜３個の置換基をもっており、R₆はC₁−C₄アルキル、
フェニル、又は置換フェニルであって、置換フェニルは
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、又はC₁
−C₄アルコキシから独立に選ばれる。

R₄とR₅は隣接窒素と一緒に環−CH₂−CH₂−G₁−CH₂−C
H₂−を形成しG₁が直接結合の時には、形成される環がピ
ロリジンであり、G₁が−NCH₃−の時には、形成される環
が４−メチルピペラジンであり、G₁が−CH₂−の時に
は、形成される環がピペリジンであり、かつG₁が−Ｏ−
の時には、形成される環がモルホリンであることが理解
される。

更に、Ｙ置換基がR₁又はR₂に存在する場合には、その
場合毎に、Ｙ置換基はR₁又はR₂について独立に選ばれる
ことが理解される。更に、R₆がR₁又はR₂に存在する場合
毎に、R₆はR₁又はR₂について独立に選ばれることが理解
される。

本発明により包含される化合物の例には次のものが含
まれる。

８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチルブチルアミド；６−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸ブチルアミド； 12−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ドデカン
酸メチルブチルアミド；８−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−アセチル−Ｎ−ブチルアミ
ノ］−ドデカン酸メチルブチルアミド；６−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン
酸メチルブチルアミド；１−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−酢酸メチ
ルブチルアミド；８−［［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジ
ル］−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルア
ミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸ブチルオクチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸ジメチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸ジブチルアミド；５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オク
チル］−アミド；１−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オク
チル］−アミド；１−ベンゾイル−２−［４−（メトキシ）フェニル］
−1H−インドール−３−カルボン酸［８−（ブチルメチ
ルカルバモイル）−オクチル］−アミド；５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オク
チル］−アミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミ
ド；８−［［５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４−ヒ
ドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；６−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミ
ド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ブチルアミド；５−ヒドロキシ−１−メチル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オク
チル］−アミド；５−ヒドロキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３
−カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オ
クチル］−アミド；８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール
−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブ
チルアミド；２−メチル−1H−インドール−３−カルボン酸［８−
（ブチルメチルカルバモイル）−オクチル］−アミド；２−［４−（メトキシ）フェニル］−1H−インドール
−３−カルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）
−オクチル］−アミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミ
ド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミ
ド；８−［［５−ベンゾイロキシ−１−ベンジル−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミ
ド；８−［１−ベンジル−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ピロリジンアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ピロリジンアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ピロリジンアミド；８−［［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチルフェニルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸メチルフェニルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸メチルフェニルアミド；７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸ジエチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−フルオロ−１−ベンゾイル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエ
チルアミド；８−［［５−フルオロ−１−ベンジル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル
−ブチル−アミド；８−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピ
オニル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（３−フェニルプロピ
オニル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸モルホリンアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸モルホリンアミド；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸モルホリンアミド；７−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミ
ド；７−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミ
ド；６−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；６−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；６−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−（４−
フルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−（４−
フルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド；６−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド；６−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミ
ド；６−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミ
ド；７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキ
シフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（カルボン酸４−ヒド
ロキシフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−（カルボン酸４−アセ
トキシフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロロ
フェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（カルボン酸４−クロ
ロフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−（カルボン酸４−クロ
ロフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミ
ド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（カルボン酸ブチルア
ミド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミ
ノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−（カルボン酸ブチルア
ミド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミ
ノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド；８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール
−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブ
チルアミド；８−［［５−ヒドロキシ−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル
ブチルアミド；７−［［５−アセトキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミド。

式（Ｉ）の化合物を製造するために反応経路Ａに一般
的な合成手順が記載される。反応経路Ａにおいて全ての
置換基は別に示されないかぎり前に提示した通りであ
る。出発物質試薬及び反応経路Ａで使用される手順は、
当業者によく知られ、認められている。

反応経路Ａ、段階ａで、構造（１）の適当なインドー
ル化合物が、構造（２）の適当なアミン又は構造（２）
の適当なアミンの塩とのアミド化反応を受けると、式
（Ｉ）の保護された化合物、又は式（Ｉ）化合物を生ず
る。構造（１）の適当なインドール化合物は、Ａ基がア
ミド化反応を受け、Ｘ、R₁、R₂、及びｐが式（Ｉ）の最
終生成物中に所望されるものか、又は式（Ｉ）の最終生
成物中に所望されるとおりにＸ、R₁、R₂、及びｐを生ず
る場合のものである。構造（２）の適当なアミンは、
R₃、R₄、R₅、及びｎが式（Ｉ）の最終生成物中に所望さ
れるとおりであるようなアミンである。

アミド化反応は、Ａが−OHの酸を経由して進行出来、
あるいは酸を始めにＡが−Clの酸塩化物又は活性化中間
体類、例えば無水物；次のものの混合無水物：置換リン
酸、例えばジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロ
リン酸のもの；脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、２−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のもの；
芳香族カルボン酸、例えば安息香酸等のもの；活性化エ
ステル、例えばフェノールエステル、ｐ−ニトロフェノ
ールエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペ
ンタフルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノ
ールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロ
キシ−1H−ベンズトリアゾールエステルのもの；活性化
アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール、ト
リアゾール、又はテトラゾール；又はカップリング剤の
存在下に形成される中間体、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドに変換することができる。
酸塩化物と活性化中間体は、構造（２）の適当なアミン
や構造（２）の適当なアミンの塩を添加する前にされ
得、必ずしも単離はされない。その代わりに、酸塩化物
と活性化中間体は、構造（２）の適当なアミンの添加前
に製造され、単離され得るが、必ずしも精製されない。
酸塩化物と活性化中間体の使用と形成は、この技術分野
でよく知られ認められている。

例えば、Ａが−OHである場合の構造（１）の適当なイ
ンドール化合物は、Ａが−Clの酸塩化物に変換される。
Ａが−OHである場合の構造（１）のインドール化合物
を、塩化チオニル又は塩化オキサリルと接触させる。反
応は、溶媒として塩化チオニル又は塩化オキサリルを使
用して実施するか、又はトルエン、ベンゼン、ジクロロ
メタン、四塩化炭素、又はクロロホルムのような適当な
溶媒中で反応を実施できる。反応はジメチルホルムアミ
ドやピリジンのような適当な触媒の存在下に実施でき
る。反応は−40℃ないし溶媒の還流温度で実施される。
反応は一般に、30分ないし24時間を要する。生成物を生
成後に使用するか、単離後に直接使用するか、又は蒸
発、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、こ
の技術分野で周知の手法による単離精製後に使用でき
る。

Ａが−Clである場合の構造（１）のインドール化合物
を、構造（２）のアミン又は構造（２）のアミンの塩と
接触させる。反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジン、又は
クロロホルムのような適当な溶媒中で実施される。反応
は、ややモル過剰量の適当な塩基、例えばトリエチルア
ミン、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジン、又
はジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施される。
また、構造（２）のアミンの塩を使用する場合は、追加
の等モル量の適当な塩基が使用される。反応は、−70℃
ないし溶媒の還流温度で行なわれる。反応は一般に30分
ないし24時間を要する。生成物を抽出、蒸発、クロマト
グラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法
によって単離精製できる。

その代わりに、例えばＡが−OHの場合の構造（１）の
インドール化合物を、テトラヒドロフランのような適当
な溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な塩基
1.2−1.7当量と接触させる。反応混合物を−50℃と０℃
の間、好ましくは−25℃と−20℃の間の温度に冷却して
から、1.2−1.7当量のイソブチルクロロフォルメートを
加える。反応物を30分ないし３時間かきまぜて、活性化
中間体の混合無水物を形成させる。−50℃と０℃の間に
温度を保持しながら、構造（２）の適当なアミンを加え
る。構造（２）のアミンの塩を使用する場合は、追加の
等モル量の適当な塩基を使用する。アミン添加終了後、
反応物を室温に温める。反応は２−48時間を要する。生
成物は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、ク
ロマトグラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。

その代わりに、例えばＡが−OHの場合の構造（１）の
インドール化合物を、ややモル過剰量のカップリング
剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドの存在下に、ややモル過剰量の構造（２）の適当
なアミン、又は構造（２）の適当なアミンの塩、及び１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。
反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩
基の存在下に実施される。構造（２）のアミンの塩を使
用する場合は、適当な塩基の追加の等モル量が使用され
る。反応は、ジクロロメタンやクロロホルムのような適
当な溶媒中で実施される。生成物は、この技術で周知の
手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結
晶によって単離精製できる。

反応経路Ａ、行う場合もある段階ｂで、式（Ｉ）化合
物又は保護された式（Ｉ）化合物が変更及び／又は脱保
護反応を行なうと、式（Ｉ）化合物を生ずる。保護基の
使用と除去はこの技術で周知である。特定的には、ヒド
ロキシ保護基とインドールNH保護基の選択、使用、及び
除去、並びにティー・グリーンの「有機合成の保護基」
に記載されているものなどの適当な保護基を使用して、
逐次的な方法でのヒドロキシ保護基とインドールNH保護
基の除去は、当業者に周知であり、認められている。保
護基の除去、又は必要に応じて逐次的な方法での保護基
の除去によって、式（Ｉ）化合物が得られる。Ｘ及び／
又はＹがヒドロキシである場合の式（Ｉ）化合物類を、
この技術で周知のように、アルキル化又はアシル化によ
って変更すると、ＸとＹがC₁−C₄アルコキシ又は−OC
（Ｏ）R₆である場合のアルキル化及びアシル化された式
（Ｉ）化合物を生ずる。当業者に認められたように、変
更及び脱保護反応の数と順序を変えると、所望の式
（Ｉ）化合物を生ずる。

構造（１）のインドール化合物はこの技術で周知であ
り、フィッシャーのインドール合成；エム・ジュリア
（M.Julia）及びピー・マヌリー（P.Manoury）、Bull.S
oc.Chim.Fr.1411（1965年）；ビー・エス・チャガラジ
ャン（B.S.Thyagarajan）ら、Tet.Lets.1999−2002（19
74年）；イー・イー・フィッシャー（E.E.Fischer）及
びアール・ビー・カーリン（R.B.Carlin）、JACS 70巻3
421頁（1948年）；エイ・ピー・コジコウスキー（A.P.K
ozikowski）ら、J.Med.Chem.36巻2908−2920頁（1993
年）；ビー・ロビンソン（B.Robinson）、Chem.Rev.63
巻373頁（1963年）；ビー・ロビンソン、Chem.Rev.69巻
227頁（1963年）；「インドール類」第１部、ダブリュ
ー・エイ・レマース（W.A.Remers）及びアール・ケイ・
ブラウン、第２章227−558頁、ダブリュー・ジェイ・フ
ーリハン編、ウィリー・インターサイエンス社、1972
年；ワイ・シェン（V.Shen）、英国特許第1,124,972号
（1968年８月21日公告）及び英国特許第1,124,973号（1
968年８月21日公告）；ディー・エル・ヒューズ（D.L.H
ughs）、Org.Preps.and Proc.Int.25巻609−631頁（199
3年）；ピー・アール・アシュトン（P.R.Ashton）ら、S
ynlett 919−922（1992年）；ディー・ゾア（D.Zhoa）
ら、JOC 56巻3001−3006頁（1991年）；アール・エス・
エイチェン＝コン（R.S.Eichen−Conn）ら、JOC 55巻29
08−2913頁（1990年）を含めて種々の方法によって調製
できる。更に、ｐが０の場合の構造（１）のインドール
化合物は、塩基性条件下に、二酸化炭素、メチルクロロ
フォルメート、ジエチルカーボネート、又はエチルクロ
ロフォルメートのような、カルボキシ基や保護されたカ
ルボキシ基を移動させるのに適した試薬による適当な1H
−インドール類のカルボキシル化によって得ることがで
きる。その代わりに、ｐが０で、R₁が非水素の場合の構
造（１）のインドール化合物類は、ヴィルスマイヤー＝
ハーク反応による１−R₁−インドール−３−アルデヒド
の形成と、それに続く対応する１−R₁−インドール−３
−カルボン酸への酸化によって、１−R₁−インドール類
から得ることができる。

フィッシャーのインドール合成法による構造（１）の
インドール化合物を調製する一般的な合成手順は、反応
経路Ｂに説明されている。反応経路Ｂで、別途指示がな
ければ、全ての置換基はすでに定義されたとおりであ
る。反応経路Ｂで使用される出発材料、試薬、手法、及
び手順は、当業者によく知られ認められている。

反応経路Ｂ、段階ａで、構造（３）の適当なヒドラジ
ン又は構造（３）の適当なヒドラジンの塩を構造（４）
の適当なカルボニル化合物と接触させると、構造（５）
のヒドラゾンを生ずる。

構造（３）の適当なヒドラジン又は構造（３）の適当
なヒドラジンの塩は、ＸとR₁が式（Ｉ）の最終生成物中
で所望されているとおりであるか、又は脱保護及び／又
は変更後、式（Ｉ）の最終生成物で所望されているとお
りのＸとR₁を生ずる場合のものである。構造（３）の適
当なヒドラジン又は構造（３）の適当なヒドラジンの塩
は、対応するアニリンから調製される適当なジアゾニウ
ム塩の還元によって、当業者に容易に入手できる。この
技術で周知のように、R₁がC₁−C₄アルキル、ベンジル、
置換ベンジル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイルである
場合の構造（３）の適当なヒドラジン又は構造（３）の
適当なヒドラジンの塩は、R₁が水素の場合の構造（３）
の適当に保護されたヒドラジンのアルキル化、ベンジル
化、又はベンゾイル化反応によって調製できる。適当な
保護基はイミン類とｔ−Boc保護基を包含する［ピー・
アール・アシュトンら、Synlett 919−922（1992
年）］。アルキル化、ベンジル化、又はベンゾイル化さ
れたヒドラジンの脱保護は、R₁がC₁−C₄アルキル、ベン
ジル、置換ベンジル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイル
である場合の構造（３）の適当なヒドラジンを生ずる。

構造（４）の適当なカルボニル化合物は、R₂とｐが式
（Ｉ）の最終生成物中で所望されているとおりである
か、又は脱保護及び／又は変更後、式（Ｉ）の最終生成
物中で所望されているとおりのR₂を生ずる場合のもので
ある。

ｐが０である場合の構造（４）の適当なカルボニル化
合物は、カルボキシ基や保護されたカルボキシ基を移動
させるのに適した試薬、例えば二酸化炭素、メチルクロ
ロフォルメート、ジエチルカーボネート、又はエチルク
ロロフォルメートによって、適当なケトンをカルボキシ
ル化することによって得られる［イー・ジェイ・コリー
（E.J.Corey）及びアール・エッチ・ケイ・チェン（R.
H.K.Chen）、JOC 38巻4086頁（1973年）；エス・ビー・
ソロウェー（S.B.Soloway）及びエフ・ビー・ラフォー
ジ（F.B.LaForge）、JACS 69巻2677頁（1947年）；エヌ
・グリーン（N.Green）及びエフ・ビー・ラフォージ、J
ACS 70巻2287頁（1948年）；ワイ・エル・チェン（Ｙ−
L.Chen）及びダブリュー・エフ・バーセル（W.F.Barthe
l）、JACS 75巻4287頁（1953年）］。その代わりに、ｐ
が０の場合の構造（４）の適当なカルボニル化合物は、
酸塩化物のような適当な活性化された酸から、メチルカ
ルボキシ基や保護されたメチルカルボキシ基を移動させ
る試薬、例えばマロネートエステル類、マロネート半エ
ステル類、アセトアセテートエステル類、又は酢酸エス
テル類との反応によって得られる［Org.Syn.37巻32−33
頁（1957年）（ジョン・ウィリー・エンド・サンズ
社）;J.Heterocyclic Chem.24巻453年（1987年）］。

ｐが１の場合の構造（４）の適当なカルボニル化合物
は、シアン化物イオンで触媒される適当なアルデヒドの
アクリロニトリルへの付加に続く加水分解によって得ら
れる［エッチ・ストレッター（H.Stretter）及びエッチ
・カルマン（H.Kulhmann）、Org.Reactions 40巻407−4
96頁（1991年）］。その代わりに、ｐが１の場合の構造
（４）の適当なカルボニル化合物は、無水コハク酸と適
当なフェニル又は置換フェニルとの周知のフリーデル＝
クラフト反応によって得られる［エイ・ピー・コジコウ
スキーら、J.Med.Chem.36巻2908−2920頁（1993
年）］。

例えば、反応経路Ｂ、段階ａで、構造（４）の適当な
カルボニル化合物を、等モル量又はややモル過剰量の構
造（３）の適当なヒドラジン又は構造（３）の適当なヒ
ドラジンの塩と接触させる。反応はメタノール、エタノ
ール、又は酢酸のような適当な溶媒中で実施される。構
造（３）の適当なヒドラジンの塩を使用する時は、反応
は等モル量の適当な塩基、例えば酢酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在
下に実施される。反応は、周囲温度から溶媒の還流温度
までの範囲で実施される。反応は一般に５分ないし８時
間を要する。生成物を直接使用するか、又は使用前に単
離するか、又はこの技術で周知の手法、例えば濾過、す
り砕き、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によって
単離精製できる。

反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが水素の場合の構造（５）
の適当なヒドラゾンが、インドール形成反応を受ける
と、構造（１）のインドール化合物を生ずる。

例えば、反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが水素の場合の構
造（５）の適当なヒドラゾンは、インドール形成反応を
受ける。反応はトルエン、ベンゼン、メタノール、エタ
ノール、水、硫酸、又は酢酸のような適当な溶媒中で実
施される。反応は、熱的に行なわれるか、又は強酸（ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、ポリリン酸等）、
弱酸（酢酸、蟻酸、ピリジン塩酸塩等）、固体酸（ゼオ
ライト触媒、例えばゼオライトＹ、モルデナイト、スル
ホン酸樹脂等）、又はルイス酸（塩化亜鉛、三塩化リ
ン、三フッ化ホウ素等）のような適当な触媒の存在下に
実施される。反応は一般に周囲温度から溶媒の勧誘温度
の範囲で行なわれる。反応は一般に30分ないし48時間を
要する。生成物は、この技術で周知の手法、例えば濾
過、すり砕き、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶に
よって単離精製できる。

その代わりに、反応経路Ｂ、段階ｂで、Ｚが保護基、
例えばC₁−C₄アルキルやベンジルである場合の構造
（５）の適当なヒドラゾンを、反応経路Ｂ、段階ｂで教
示されたとおりに、インドール形成反応にかけると、Ｚ
がC₁−C₄アルキルやベンジルのような保護基である場合
の構造（６）のインドール化合物を生ずる。Ｚが保護基
で、R₁が水素である場合の構造（６）の適当なインドー
ル化合物類は、C₁−C₄アルキル、ベンジル、置換ベンジ
ル、ベンゾイル、及び置換ベンゾイルであるR₁を変更反
応によって導入するための代わりの経路での出発材料と
して有用である。

反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｃで、式（Ｉ）化合
物をこの技術で周知の手順によってエステル化すると、
ＺがC₁−C₄アルキル又はベンジルのような保護基である
場合の、構造（６）のインドール化合物を生ずる。

反応経路Ｂ、行う場合もある段階ｄで、R₁が水素、C₁
−C₄アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイル、
及び置換ベンゾイルで、ＺがC₁−C₄アルキル又はベンジ
ルのような保護基である場合の、構造（６）のインドー
ル化合物が脱保護される。ティー・グリーンの「有機合
成の保護基」に記載されたものなどの適当な保護基を利
用するエステルの加水分解などの脱保護反応は、この技
術で周知であり、認められている。必要ならば、R₁が水
素で、ＺがC₁−C₄アルキル又はベンジルのような保護基
である場合の、構造（６）のインドール化合物を修飾す
ると、R₁がC₁−C₄アルキル、ベンジル、置換ベンジル、
ベンゾイル、及び置換ベンゾイルで、Ｚが保護基である
場合の、構造（６）のインドール化合物を生ずる。この
技術で周知のように、アルキル化、ベンジル化、又はア
シル化のような変更反応を行なうと、Ｚが保護基で、R₁
がC₁−C₄アルキル、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイ
ル、及び置換ベンゾイルである場合の、構造（６）のイ
ンドール化合物を生ずる。ティー・グリーンの「有機合
成の保護基」に記載されているような脱保護反応によっ
て保護基Ｚを除去すると、R₁がC₁−C₄アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、ベンゾイル、又は置換ベンゾイルで
ある場合の、構造（１）のインドール化合物を生ずる。

当業者に認められるように、変更及び脱保護反応の数
と順序を変えると、所望の式（Ｉ）化合物が得られる。

構造（２）のアミン類を調製するための一般的な合成
手順が、反応経路Ｃに説明されている。反応経路Ｃで、
別途指示がない限り、全置換基はすでに定義されている
通りである。反応経路Ｃで使用される出発材料、試薬、
手法、及び手順は、当業者に周知であり、認められてい
る。

反応経路Ｃ、段階ａで、構造（10）の適当なω−アミ
ノ酸をｔ−Boc形成反応にかけると、構造（11）のｔ−B
oc保護されたω−アミノ酸を生ずる。構造（10）の適当
なω−アミノ酸は、ｎが式（Ｉ）の最終生成物中で所望
されるとおりのものである。

例えば、構造（10）の適当なω−アミノ酸を、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート又は２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニロキシイミノ）−２−フェニルアセト−ニトリルのよ
うなｔ−Boc基を移動させる試薬と接触させる。反応
は、トルエン、メタノール、エタノール、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルのような
適当な溶媒中で実施される。反応は４−ジメチルアミノ
ピリジンのような適当な触媒の存在下に実施できる。反
応は一般に、０℃ないし溶媒の還流温度の範囲で実施さ
れる。反応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物
は、この技術で周知の手法、例えば濾過、すり砕き、蒸
発、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶によって単離
精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｂで、構造（11）のｔ−Boc保護さ
れたω−アミノ酸を適当なアミン又は適当なアミンの塩
とのアミド化反応にかけると、構造（12）のｔ−Boc保
護されたω−アミノ酸アミドを生ずる。適当なアミンの
HNR₄R₅は式（Ｉ）の最終生成物中で所望されるとおりの
ものである。

アミド化反応を、構造（11）のｔ−Boc保護されたω
−アミノ酸を通して進めるか、又は構造（11）のｔ−Bo
c保護されたω−アミノ酸の酸官能基を始めに活性化中
間体に、例えば無水物；混合無水物、すなわち置換リン
酸、例えばジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸、ハロ
リン酸のもの；脂肪族カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−エチル
酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のもの；芳
香族カルボン酸、例えば安息香酸等のもの；活性化エス
テル、例えばフェノールエステル、ｐ−ニトロフェノー
ルエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペン
タフルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノー
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシ
−1H−ベンズトリアゾールエステル等のもの；活性化ア
ミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、又はテトラゾールのもの；又はカップリング
剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドの存在下に形成される中間体類に転化できる。活
性化中間体は調製されて直接に使用されるか、又は適当
なアミンのHNR₄R₅を添加する前に調製し単離できる。そ
の代わりに、活性化中間体は、適当なアミンのHNR₄R₅を
添加する前に調製し単離し精製できる。活性化中間体の
使用と形成は、この技術で認められた周知のものであ
る。

例えば構造（11）のｔ−Boc保護されたω−アミノ酸
を、ややモル過剰量のジシクロヘキシルカルボジイミド
又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に、や
やモル過剰量の適当なアミンのHNR₄R₅又は適当なアミン
のの塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と
接触させる。反応は、ジイソプロピルエチルアミンのよ
うな適当な塩基の存在下に実施される。アミン塩を使用
する場合は、追加の等モル量の適当な塩基を加える。反
応はジクロロメタン又はクロロホルムのような適当な溶
媒中で実施される。生成物は、この技術で周知の手法、
例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再結晶によ
って単離精製できる。

その代わりに、例えば構造（11）のｔ−Boc保護され
たω−アミノ酸を、テトラヒドロフランのような適当な
溶媒中で、1.2−1.7当量のＮ−メチルモルホリンのよう
な適当な塩基と接触させる。反応混合物を−50℃と０℃
の間、好ましくは−25℃と−20℃の間の温度に冷却して
から、1.2−1.7当量のイソブチルクロロフォルメートを
加える。活性化中間体の混合無水物を形成させるため
に、反応物を30分ないし３時間かきまぜる。−50℃と０
℃の間の温度に保持しながら、適当なアミンのHNR₄R₅を
加える。アミン塩を使用する場合は、追加の等モル量の
適当な塩基を加える。アミン添加終了後、反応物を室温
に温める。反応は２−48時間を要する。生成物は、この
技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフ
ィ、及び再結晶によって単離精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｃで、構造（12）のｔ−Boc保護さ
れたω−アミノ酸を脱保護すると、R₃が水素の場合の構
造（２）のアミン、又はR₃が水素の場合の構造（２）の
アミンの塩を生ずる。

例えば、構造（12）のｔ−Boc保護されたω−アミノ
酸アミドをトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、又は
硫酸のような適当なプロトン酸と接触させる。反応はジ
オキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は
水のような適当な溶媒中で実施される。反応は一般に、
０℃ないし溶媒の還流温度で行なわれる。反応は一般に
30分ないし24時間を要する。生成物は、この技術で周知
の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、及び再
結晶によって単離精製できる。生成物を溶液として単離
後、直接に使用しても、更に精製してもよい。

反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｄで、構造（11）の
ｔ−Bocω−アミノ酸をアルキル化すると、構造（13）
のｔ−Boc保護されたＮ−アルキル−ω−アミノ酸を生
ずる。

例えば、構造（11）のｔ−Boc保護されたω−アミノ
酸をやや過剰量の適当なアルキル化剤と接触させる。適
当なアルキル化剤は、C₁−C₄アルキル基を移動させるも
の、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチル、ヨウ化プロピル、プロピルトシレート、ヨ
ウ化ブチル、又はブチルトリフルオロメタンスルホネー
トである。反応は、2.0−4.0モル当量の適当な塩基、例
えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナト
リウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、
又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に実施さ
れ、水素化ナトリウムが好ましい。反応はテトラヒドロ
フランのような適当な溶媒中で実施される。反応物は一
般に−78℃ないし溶媒の還流温度で実施される。反応は
一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、この技術
で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィ、
及び再結晶によって単離精製できる。

反応経路Ｃ段階ｂで、構造（13）のｔ−Boc保護され
たＮ−アルキル−ω−アミノ酸を上に教えられた通り
に、適当なアミンのHNR₄R₅とのアミド化反応にかける
と、構造（14）のｔ−Boc保護されたＮ−アルキル−ω
−アミノ酸アミドを生ずる。

その代わりに、反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｅ
で、構造（12）のｔ−Boc保護されたω−アミノ酸アミ
ドをアルキル化すると、構造（14）のｔ−Boc保護され
たＮ−アルキル−ω−アミノ酸アミドを生ずる。

例えば、構造（12）のｔ−Boc保護されたω−アミノ
酸アミドをやや過剰量の適当なアルキル化剤と接触させ
る。適当なアルキル化剤はC₁−C₄アルキル基を移動させ
るもの、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチ
ル、臭化エチル、ヨウ化プロピル、プロピルトシレー
ト、ヨウ化ブチル、又はブチルトリフルオロメタンスル
ホネートである。反応は、1.0−2.0モル当量の適当な塩
基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド、又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下に
実施され、水素化ナトリウムが好ましい。反応はテトラ
ヒドロフランのような適当な溶媒中で実施される。反応
物は一般に−78℃ないし溶媒の還流温度で実施される。
反応は一般に30分ないし24時間を要する。生成物は、こ
の技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマトグラ
フィ、及び再結晶によって単離精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｃで、構造（14）のｔ−Boc保護さ
れたＮ−アルキル−ω−アミノ酸アミドを、上に教示さ
れたとおりに脱保護すると、R₃がC₁−C₄アルキルである
場合の構造（２）のアミン、又はR₃がC₁−C₄アルキルで
ある場合の構造（２）のアミンの塩を生ずる。

その代わりに、反応経路Ｃ、行う場合もある段階ｆ
で、R₃が水素の場合の構造（２）のアミン、又はR₃が水
素の場合の構造（２）のアミンの塩を還元的アミノ化に
かけると、R₃がC₁−C₄アルキルである場合の構造（２）
のアミン、又はR₃がC₁−C₄アルキルである場合の構造
（２）のアミンの塩を生ずる。

例えば、R₃が水素の場合の構造（２）のアミン、又は
R₃が水素の場合の構造（２）のアミンの塩を、ホルムア
ルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、
又はブチルアルデヒドのような、適当なアルデヒドと接
触させる。反応は、アール・エフ・ボーチ（R.F.Borc
h）ら、JACS 93巻2891−2904頁（1971年）の方法によっ
て、過剰量の水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に
実施される。反応は、エタノール、メタノール、又はテ
トラヒドロフラン／メタノール混合物のような適当な溶
媒中で実施される。反応混合物のpHは反応過程中、濃塩
酸水溶液の添加によって、６と８の間に保持される。反
応は一般に、周囲温度ないし溶媒の還流温度で実施され
る。反応は一般に、15分ないし24時間を要する。生成物
は、この技術で周知の手法、例えば抽出、蒸発、クロマ
トグラフィ、及び再結晶によって単離精製できる。

以下の調製例と実施例は、反応経路Ａ、Ｂ、及びＣに
記載された典型的な合成を提示している。これらの調製
例と実施例は、例示的なものとしてのみ理解され、いか
なる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではな
い。以下の調製例と実施例に使用される以下の用語は、
指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「m
g」はミリグラムを指す。「mmol」はミリモルを指す。
「mL」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度数を指
す。「mp」は融点を指す。「dec」は分解を指す。

調製例１ａ）１−［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−酢酸クロライドトルエン（10ml）中で、１−［５−メトキシ−１−ベ
ンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−
酢酸（1.0g,3.0mmol）及び塩化チオニル（1.5ml,6.0mmo
l）を一緒にする。70℃で１時間加熱する。環境温度に
冷却し、窒素流下で蒸発させて、残留物として表題化合
物を得るが、これは更に精製することなしに使用する。

ｂ）［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−酢酸クロ
ライド［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）−２
−メチル−1H−インドール−３−イル］−酢酸を使用し
て調製例1aと類似の方法で製造する。

調製例２ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）
−ヒドラジン塩酸塩（４−メトキシフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（10g,
57mmol）、水酸化ナトリウム溶液（50mL,1M）を一緒に
し、トルエンで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、
濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物とトル
エン（50ml）を一緒にし、０℃に冷却する。トルエン
（10ml）中の溶液としてアセトアルデヒド（3.5ml,63mm
ol）を滴下する。添加が完了した時に環境温度に温め
る。環境温度で１時間後、窒素流下で蒸発させて、Ｎ−
（４−メトキシフェニル）−N'−エチリデンヒドラジン
を得る。

Ｎ−（４−メトキシフェニル）−N'−エチリデンヒド
ラジン（6.0g,43mmol）、塩化ベンゾイル（5.2ml,44mmo
l）、ピリジン（3.7ml,46mmol）及びジエチルエーテル
（25ml）を一緒にする。24時間後、ジエチルエーテル
（100ml）を加え、固体を濾過で除き、真空で乾燥し、
固体としてＮ−ベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−N'−エチリデンヒドラジンを得る。

上で得られたＮ−ベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）−N'−エチリデンヒドラジンを、ジエチルエー
テル（10ml）及びエタノール（10ml）と一緒にする。溶
液が飽和されるまで、塩化水素ガスを加える。20分後、
ジエチルエーテル（100ml）を加えて固体を形成する。
固体を濾過で取り除き、真空で乾燥し標題化合物を得
る。

ｂ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン塩酸
塩フェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、調製例2aと類似
の方法で製造する。

ｃ）Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メト
キシフェニル）−ヒドラジン塩酸塩塩化４−クロロベンゾイルを使用して、調製例2aと類
似の方法で製造する。

調製例３レブリン酸メチルエステルレブリン酸（6.0g）及びアンバリスト15をメタノール
（75ml）中で一緒にする。24時間後、濾過で樹脂を除
き、真空で蒸発させて残留物を得る。残留物を酢酸エチ
ルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配する。有機相
をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化
合物を得る。

実施例１８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−酢酸クロライド（3.0mmo
l）、８−アミノオクタン酸メチルブチルアミド（3.0mm
ol,トルエン（100ml）中）及びジイソプロピルエチルア
ミン（1.0ml,6.0mmol）を一緒にする。環境温度で４時
間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリ
ウム溶液の間で分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、
濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を25％
アセトン／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得る。

実施例２８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−酢酸クロ
ライドを使用して実施例１と類似の方法で製造する。

実施例３８−［［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メト
キシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メト
キシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸
（0.2g,0.64mmol）、８−アミノオクタン酸メチルブチ
ルアミド塩酸塩（0.64mmol）、Ｎ−メチルモルホリン
（0.38ml,3.0mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.12g,0.64mm
ol）及び４−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（0.
01g）をジクロロメタン（20ml）中で一緒にする。18時
間後、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO₄
上で乾燥し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を
50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける。

実施例４８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例５８−［［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン
酸メチルブチルアミド１−［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−酢酸を使用して実施例３と類
似の方法で製造する。

実施例６８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸メチルブチルアミド１−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−酢酸を使用し実施例３と類
似の方法で製造する。

実施例７８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸と６−アミノ−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミドを
使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例８８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸ブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例９ 12−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ドデカン酸
メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸と12−アミノ−ドデカン酸
ブチル−メチル−アミドを使用して実施例３と類似の方
法で製造する。

実施例10 ８−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチル−Ｎ−ブチルアミノ］
−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸と８−Ｎ−ブチルアミノ−
オクタン酸メチル−ブチル−アミドを使用して実施例３
と類似の方法で製造する。

実施例11 ６−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸
メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸と６−アミノ−ヘキサン酸
メチル−ブチル−アミドを使用して実施例３と類似の方
法で製造する。

実施例12 １−［［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−酢酸メチル
ブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸と１−アミノ−酢酸メチル
−ブチル−アミドを使用して実施例３と類似の方法で製
造する。

実施例13 ８−［［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジル］
−２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−インドール
−３−イル］−アセチル−Ｎ−メチルアミノ］−オクタ
ン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジル］
−２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−インドール
−３−イル］−酢酸と８−Ｎ−メチルアミノ−オクタン
酸メチル−ブチル−アミドを使用して実施例３と類似の
方法で製造する。

実施例14 ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸ブチルオクチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミノ−オクタ
ン酸ブチル−オクチル−アミドを使用して実施例３と類
似の方法で製造する。

実施例15 ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸メチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミノ−オクタ
ン酸メチル−アミドを使用して実施例３と類似の方法で
製造する。

実施例16 ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸ジメチルアミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミノ−オクタ
ン酸ジメチル−アミドを使用して実施例３と類似の方法
で製造する。

実施例17 ８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチルアミド反応経路A,段階a: １−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミノ−オ
クタン酸メチル−アミドを使用して実施例３と類似の方
法で製造する。

実施例18 ８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸ジブチルアミド反応経路A,段階a: １−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミノ−オ
クタン酸ジブチル−アミドを使用して実施例３と類似の
方法で製造する。

実施例19 ５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カルボ
ン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチル］
−アミド反応経路A,段階a: ５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例20 ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；反応経路A,段階a: ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例21 ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カル
ボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド反応経路A,段階a: ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例22 ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド反応経路A,段階a: ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸を使用して実施例３と類似の方法で製造す
る。

実施例23 １−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド反応経路A,段階a: １−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−
カルボン酸を使用して実施例３と類似の方法で製造す
る。

実施例24 １−ベンゾイル−２−［４−（メトキシ）フェニル］−
1H−インドール−３−カルボン酸［８−（ブチルメチル
カルバモイル）−オクチル］−アミド反応経路A,段階a: １−ベンゾイル−２−［（４−メトキシ）フェニル］
−1H−インドール−３−カルボン酸を使い実施例３と類
似方法で製造する。

実施例25 ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カル
ボン酸［６−（ブチルメチルカルバモイル）−ヘキシ
ル］−アミド；反応経路A,段階a: ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸と６−アミノヘキサン酸メチル−ブチル−アミ
ドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例26 ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−ヘキシ
ル］−アミド反応経路A,段階a: ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸と６−アミノヘキサン酸メチル−ブチル−ア
ミドを使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例27 ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチル−ブチル−アミド（0.4g,0.75mmol）及
びジクロロメタン（9ml）を一緒にする。−10℃に冷却
する。三臭化ホウ素（1mL,ジクロロメタンで1M,1mmol）
を加える。添加完了後、環境温度に温める。24時間後、
反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を
MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を
得る。残留物を25％アセトン／クロロホルムで溶離する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題化合
物を得る。

実施例28 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドを使
用して実施例27と類似の方法で製造する。

実施例29 ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４−
ヒドロキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド
（0.31g,0.61mmol）及びジクロロメタン（10ml）を一緒
にする。−10℃に冷却する。三臭化ホウ素（0.44mL,ジ
クロロメタン中1M,2.44mmol）を加える。添加完了後、
環境温度に温める。18時間後、反応混合物を酢酸エチル
と水の間に分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過
し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を25％アセ
トン／クロロホルムで溶離するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけて、表題化合物を得る。

実施例30 ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［４−ヒ
ドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド
を使用して実施例29と類似の方法で製造する。

実施例31 ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４−
ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−オクタン酸ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸ブチル−アミドを使用し
て実施例29と類似の方法で製造する。

実施例32 ５−ヒドロキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチルメチルカルバモイル）−オクチ
ル］−アミド；反応経路A,行う場合もある段階b: ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイル）−オ
クチル］−アミドを使用して実施例27と類似の方法で製
造する。

実施例33 ５−ヒドロキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイル）−
オクチル］−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイル）−
オクチル］−アミドを使用して実施例27と類似の方法で
製造する。

実施例34 ８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブ
チル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸メチル−ブチル−アミド（3.0mmol）、水酸化
ナトリウム（4.0mmol）及びエタノール／水（20ml/5m
l）を一緒にする。還流で加熱する。10時間後、反応混
合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配
する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発
させ、残留物を得る。この残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ表題化合物を得る。

実施例35 ２−メチル−1H−インドール−３−カルボン酸［８−
（ブチル−メチル−カルバモイル）−オクチル］−アミ
ド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: １−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイル）−
オクチル］−アミドを使用して実施例34と類似の方法で
製造する。

実施例36 ２−［４−（メトキシ）フェニル）］−1H−インドール
−３−カルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイ
ル）−オクチル］−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: １−ベンゾイル−２−［４−（メトキシ）フェニル］
−1H−インドール−３−カルボン酸［８−（ブチル−メ
チル−カルバモイル）−オクチル］−アミドを使用して
実施例34と類似の方法で製造する。

実施例37 ８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
アセトキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミド反応経路A,行う場合もある修正段階b: ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−「（４
−ヒドロキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミド（0.462g,0.79mmol）及び無水酢酸（2.20g,1.74m
mol）、４−ジメチルアミノピリジン（1.97mmol）及び
ジクロロメタン（10ml）を一緒にする。24時間後、反応
混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相をMgSO
₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得
る。残留物を25％アセトン／クロロホルムで溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけて残留物を得
る。残留物をジエチルエーテルと共にする砕き、真空で
乾燥させ、表題化合物を得る。融点60〜70℃。

実施例38 １−［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,段階ａ及び段階b: Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヒ
ドラジン塩酸塩（3.0g,11mmol）、酢酸ナトリウム（11m
mol）、及びレブリン（1.3g,11mmol）を酢酸130ml中で
一緒にする。反応混合物を80℃に加熱する。３時間後、
環境温度に冷却し、18時間攪拌する。形成する固体を濾
過し、真空中で乾燥し、表題化合物を固体として得る。

実施例39 １−［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）−
２−メチル−1H−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,段階ａ及び段階b: Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシ
フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例38と類
似の方法で製造する。

実施例40 １−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸反応経路B,段階ａ及び段階b: Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン塩酸塩を
使用して実施例38と類似の方法で製造する。

実施例41 １−［５−メトキシ−２−［（４−メトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステ
ル反応経路B,段階ａ及び段階ｂ続いて行う場合もある段階
c: Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジン塩酸塩
（12.22g,70mmol）、酢酸ナトリウム（5.74g,70mmol）
及びｐ−メトキシベンゾイルプロピオン酸（19g,90mmo
l）をメタノール（100ml）中で一緒にする。３時間後０
℃に冷却し、塩化水素ガスで飽和させる。還流に４時間
加熱し、環境温度に冷却し、真空中で蒸発させ、残留物
を得る。残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて表題化合物
を得る。

実施例42 １−ベンゾイル−２−［４−（メトキシ）フェニル］−
1H−インドール−３−カルボン酸反応経路B,段階ａ及び段階b: Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル−ヒドラジン塩酸塩を
使用して実施例41と類似の方法で製造する。

実施例43 １−［５−メチル−２−［（４−メトキシ）フェニル］
−1H−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル；反応経路B,段階ａ及び段階ｂ続いて行う場合もある段階
c: Ｎ−ｐ−トリル−ヒドラジン塩酸塩を使用して実施例
41と類似の方法で製造する。

実施例44 １−［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−３
−イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,段階ａ及び段階ｂ続いて行う場合もある段階
c: Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヒドラジン塩酸塩
（5.36g,30.7mmol）及びレブリン酸メチルエステル（4.
3g,30.7mmol）をメタノール（100ml）中で一緒にする。
24時間後、ジオキサン中の塩化水素（7.7ml,4M,31mmo
l）を加える。還流で４時間加熱し、環境温度に冷却
し、真空中で蒸発させ、残留物を得る。50％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離する残留物のシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって表題化合物を得る。

実施例45 １−［５−クロロ−２−メチル−1H−インドール−３−
イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,段階ａ及び段階ｂ続いて行う場合もある段階
c: Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を使
用して実施例41と類似の方法で製造する。

実施例46 ５−クロロ−1H−インドール−３−カルボン酸メチルエ
ステル反応経路B,行う場合もある段階c: ５−クロロ−1H−インドール−３−カルボン酸（アル
ドリッチケミカルカンパニー製）（100ml）及びメタノ
ール200mlを一緒にする。硫酸1mlを加える。24時間後、
反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に
分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で
蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけて表題化合物を得る。

実施例47 ５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸メチル
エステル反応経路B,行う場合もある段階c: ５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸を使
用して実施例46と類似の方法で製造する。

実施例48 １−［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メトキ
シ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸メ
チルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−メトキシ−２−［（４−メトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステ
ル（2.0g,6.2mmol）及びジメチルホルムアミド（20ml）
を一緒にする。水素化ナトリウム（0.27g,油中60％,6.7
mmol）を加える前に−10℃に冷却する。ガス発生が終わ
るまで攪拌する。ヨウ化メチル（0.8ml,12.5mmol）を加
える。環境温度に温める。18時間後、反応混合物を酢酸
エチルと飽和塩化ナトリウム溶液の間に分配する。有機
相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留
物を得る。残留物を33％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて表題化合
物を得る。

実施例49 １−［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−酢酸メチルエステルを使用して実施例48と
類似の方法で製造する。

実施例50 ５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カルボ
ン酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: ５−クロロ−1H−インドール−３−カルボン酸メチル
エステルを使用して実施例48と類似の方法で製造する。

実施例51 ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: ５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸メチ
ルエステルを使用して実施例48と類似の方法で製造す
る。

実施例52 １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メト
キシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸
メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−メトキシ−２−［（４−メトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステ
ルと臭化ベンジルを使用して実施例48と類似の方法で製
造する。

実施例53 １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−酢酸メチルエステルと臭化ベンジルを使用
して実施例48と類似の方法で製造する。

実施例54 ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カル
ボン酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: ５−クロロ−1H−インドール−３−カルボン酸メチル
エステルと臭化ベンジルを使用して実施例48と類似の方
法で製造する。

実施例55 ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: ５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸メチ
ルエステルと臭化ベンジルを使用して実施例48と類似の
方法で製造する。

実施例56 １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イン
ドール−３−イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−クロロ−２−メチル−1H−インドール−３
−イル］−酢酸メチルエステルと臭化ベンジルを使用し
て実施例48と類似の方法で製造する。

実施例57 １−［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジル］−
２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−インドール−
３−イル］−酢酸メチルエステル反応経路B,行う場合もある修正段階d: １−［５−メチル−２−［（４−メトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸メチルエステ
ルと臭化４−メチルベンジルを使用して実施例48と類似
の方法で製造する。

実施例58 １−［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メトキ
シ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: １−［５−メトキシ−１−メチル−２−［（４−メト
キシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸
メチルエステル（1.9g,5.8mmol）及び水酸化リチウム
（10ml,水中1M,10mmol）をテトラヒドロフラン20ml中で
一緒にする。48時間後、反応混合物を1M塩酸溶液（20m
l）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO₄上
で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得
る。

実施例59 ５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カルボ
ン酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ５−クロロ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸メチルエステルを使用して実施例58と類似の方法
で製造する。

実施例60 ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カル
ボン酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ５−メトキシ−１−メチル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸メチルエステルを使用して実施例58と類似の方
法で製造する。

実施例61 ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カル
ボン酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ５−クロロ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸メチルエステルを使用して実施例58と類似の方
法で製造する。

実施例62 ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−カ
ルボン酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ５−メトキシ−１−ベンジル−1H−インドール−３−
カルボン酸メチルエステルを使用して実施例57と類似の
方法で製造する。

実施例63 １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メト
キシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸メチルエステルを使用して実施例57と類似の方法で製
造する。

実施例64 １−［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: １−［５−メトキシ−１−メチル−２−メチル−1H−
インドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを使用し
て実施例57と類似の方法で製造する。

実施例65 １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イン
ドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: １−［５−クロロ−１−エチル−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−酢酸メチルエステルを使用して
実施例57と類似の方法で製造する。

実施例66 １−［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジル］−
２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−インドール−
３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ［５−メチル−１−［（４−メチル）ベンジル］−２
−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３
−イル］−酢酸メチルエステルを使用して実施例57と類
似の方法で製造する。

実施例67 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸反応経路C,段階a: ８−アミノ−オクタン酸（5.9g,34mmol）、トリエチ
ルアミン（5.0ml,30mmol）及びジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（7.5g,34mmol）をテトラヒドロフラン（100ml）
中で一緒にする。24時間後、反応混合物を酢酸エチルと
1M塩酸溶液の間に分配する。有機相をMgSO₄上で乾燥
し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。

実施例68 12−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ドデカン酸反応経路C,段階a: 12−アミノ−ドデカン酸を使用して実施例67と類似の
方法で製造する。

実施例69 ６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘキサン酸反応経路C,段階a: ６−アミノ−ヘキサン酸を使用して実施例67と類似の
方法で製造する。

実施例70 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸メ
チルブチルアミド反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
（1.28g,5mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（1.2ml,10mmo
l）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（0.95g,5.0mmol）、メチルブチ
ルアミン塩酸塩（5.0mmol）及び４−ヒドロキシベンズ
トリアゾールハイドレート（0.05g）を、ジクロロメタ
ン（20ml）中で一緒にする。４時間後、水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥し、真空で
蒸発させ、表題化合物を得る。

実施例71 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ブ
チルアミド反応経路C,段階b: ブチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造
する。

実施例72 ６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘキサン酸メ
チルブチルアミド反応経路C,段階b: ６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘキサン酸
を使用して実施例70と類似の方法で製造する。

実施例73 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−
オクタン酸メチルブチルアミド反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
−オクタン酸を使用して実施例70と類似の方法で製造す
る。

実施例74 12−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ドデカン酸ブ
チルメチルアミド反応経路C,段階b: 12−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ドデカン酸
を使用して実施例70と類似の方法で製造する。

実施例75 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−酢酸ブチルメ
チルアミド反応経路C,段階b: １−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−酢酸（ｔ−
ブトキシカルボニル−グリシン）を使用して実施例70と
類似の方法で製造する。

実施例76 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ブ
チルオクチルアミド反応経路C,段階b: ブチル−オクチル−アミンを使用して実施例70と類似
の方法で製造する。

実施例77 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸メ
チルアミド反応経路C,段階b: メチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造
する。

実施例78 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ジ
メチルアミド反応経路C,段階b: ジメチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製
造する。

実施例79 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ジ
ブチルアミド反応経路C,段階b: ジブチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製
造する。

実施例80 ８−アミノ−オクタン酸メチル−ブチルアミド反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
メチル−ブチルアミド及び4M塩酸をジオキサン（10ml）
中で一緒にする。１時間後反応混合物を残留物に蒸発さ
せる。残留物をトルエンと1M水酸化ナトリウム溶液の間
に分配する。水相をトルエンで抽出する。有機相を一緒
にし、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、表題化合物をトルエ
ン溶液として得る。真空で蒸発させ、表題化合物を得
る。

実施例81 ８−アミノ−オクタン酸メチル−ブチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
メチル−ブチルアミド及び4M塩酸をジオキサン（10ml）
中で一緒にする。１時間後、反応混合物を真空で蒸発さ
せ、残留物を得る。残留物をジエチルエーテルと共にす
り砕いて固体を与える。固体を濾過によって集め、真空
中で乾燥し、表題化合物を得る。

実施例82 ８−アミノ−オクタン酸ブチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ブチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造す
る。

実施例83 12−アミノ−ドデカン酸ブチル−メチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: 12−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ドデカン酸
ブチル−メチルアミドを使用して実施例81と類似の方法
で製造する。

実施例84 １−アミノ−酢酸ブチル−メチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: １−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−酢酸ブチル
−メチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造
する。

実施例85 ６−アミノ−ヘキサン酸ブチル−メチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ６−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘキサン酸
ブチル−メチルアミドを使用して実施例81と類似の方法
で製造する。

実施例86 ８−Ｎ−メチルアミノ−オクタン酸メチル−ブチルアミ
ド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ
−オクタン酸メチルブチルアミドを使用して実施例81と
類似の方法で製造する。

実施例87 ８−アミノ−オクタン酸ブチルオクチルアミド塩酸塩反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ブチル−オクチルアミドを使用して実施例81と類似の方
法で製造する。

実施例88 ８−アミノ−オクタン酸メチルアミド塩酸塩反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
メチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造す
る。

実施例89 ８−アミノ−オクタン酸ジメチルアミド塩酸塩反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ジメチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造
する。

実施例90 ８−アミノ−オクタン酸ジブチルアミド塩酸塩反応経路C,段階b: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ジブチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造
する。

実施例91 ８−ｔ−（ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−
オクタン酸反応経路C,行う場合もある段階d: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
（100mmol）及び水素化ナトリウム（220mmol）をテトラ
ヒドロフラン（250ml）中で一緒にする。ガス発生が終
わるまで攪拌する。ヨウ化メチル（13.64ml）を加え
る。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配
し、pHを４に調節し、抽出する。有機相をMgSO₄上で乾
燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。

実施例92 ８−ｔ−（ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ−
オクタン酸ブチルメチルアミド反応経路C,行う場合もある段階e: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ブチル−メチルアミド（10mmol）及び水素化ナトリウム
（11mmol）をテトラヒドロフラン（25ml）中で一緒にす
る。ガス発生が止むまで攪拌する。ヨウ化エチル（11mm
ol）を加える。24時間後、反応混合物を酢酸エチルと水
の間で分配し、pHを４に調節し、抽出する。有機相をMg
SO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合物
を得る。

実施例93 ８−Ｎ−ブチルアミノ−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路C,行う場合もある段階f: メタノール（50ml）中で、８−アミノ−オクタン酸メ
チルブチルアミド（5mmol）を一緒にし、ブチルアルデ
ヒド（5mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（5
mmol）及び１滴のエタノール中の１％ブロモクレゾール
グリーンを添加する。反応のpHをメタノール中の1N塩化
水素酸で指示薬が変化しなくなるまで維持する。真空で
蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウム（50ml）及び酢
酸エチル（100ml）の間に分配する。有機相を分離し、M
gSO₄上で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を
得る。

実施例104 エチル［１−ベンジル−インドール−３−イル］−アセ
テート反応経路B,行う場合もある修正段階d: 水素化ナトリウム（1.08g,油中60％,27.1mmol）及び
ジメチルホルムアミド（50ml）を一緒にする。ジメチル
ホルムアミド（20ml）中のエチル−インドール−３−イ
ル酢酸（5g,24.6mmol）の溶液を加える。ガス発生がや
むまで攪拌する。臭化ベンジル（5.85ml,49.2mmol）を
加える。環境温度に温める。48時間後反応混合物を酢酸
エチルと水の間に分配する。有機相を分離し、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥
し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物を
シルカゲル上で10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するク
ロマトグラフィにかけて表題化合物を得る。

実施例105 ［１−ベンジル−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: エチル［１−ベンジル−インドール−３−イル］−ア
セテート（3.78g,13.5mmol）及び水酸化リチウム（0.91
g,21.6mmol）を水（5.5ml）及びテトラヒドロフラン（2
0ml）中で一緒にする。60時間後反応混合物を1M塩酸溶
液（20ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を
MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、表題化合
物を得る。

実施例106 ８−［１−ベンジル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミド反応経路A,段階a: ［１−ベンジル−1H−インドール−３−イル］−酢酸
を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例107 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ジ
エチルアミド反応経路C,段階b: ジエチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製造
する。

実施例108 ８−アミノ−オクタン酸ジエチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ジエチルアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造
する。

実施例109 ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−オクタン酸ジエチルアミド反応経路A,段階a: ８−アミノ−オクタン酸ジエチルアミド塩酸塩を使用
して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例110 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチルアミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチルアミドを使用して実
施例27と類似の方法で製造する。

実施例111 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸ピ
ロリジンアミド反応経路C,段階b: ピロリジンを使用して実施例70と類似の方法で製造す
る。

実施例112 ８−アミノ−オクタン酸ピロリジンアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸
ピロリジンアミドを使用して実施例81と類似の方法で製
造する。

実施例113 ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−オクタン酸ピロリジンアミド反応経路A,段階a: ８−アミノ−オクタン酸ピロリジンアミド゛塩酸塩を
使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例114 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ピロリジンアミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ピロリジンアミドを使用して
実施例27と類似の方法で製造する。

実施例115 ｔ−ブチル［５−メトキシ−２−メチル−インドール−
３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある段階c: ５−メトキシ−２−メチル−インドール−３−イル−
酢酸（5.0）及びトルエン（50ml）を一緒にする。65℃
に加熱する。滴下によりN,N−ジメチルホルムアミドジ
−ｔ−ブチルアセタール（16.4ml,64.8mmol）を加え
る。80℃に加熱する。２時間後環境温度に冷却し、反応
混合物を真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物をジク
ロロメタンと水の間に分配する。有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をMgSO₄上で乾
燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。残留物
をシリカゲル上で1.4/1酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフィにかけ表題化合物を得る。

実施例116 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセテ
ート反応経路B,行う場合もある修正段階d: 水素化ナトリウム（0.66g,油中60％,13.1mmol）及び
ジメチルホルムアミド（50ml）を一緒にする。氷浴を用
いて０℃に冷却する。ｔ−ブチル［５−メトキシ−２−
メチル−インドール−３−イル］−アセテート（3g,10.
9mmol）を加える。カス発生が終るまで攪拌する。４−
メトキシベンゾイルクロライド（2.23g,13mmol）を加え
る。環境温度に温める。18時間後水を加える。反応混合
物を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を分離し、
飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相をMgSO₄上
で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、残留物を得る。シ
リカゲル上の1/4酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロ
マトグラフィに残留物をかけて表題化合物を得る。

実施例117 ［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾイル）−２
−メチル−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（４−メトキシベン
ゾイル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセ
テート（1g）とトリフルオロ酢酸（8ml）を一緒にす
る。１時間後真空で蒸発させ、残留物を得る。トルエン
を残留物に加え、真空で蒸発させ、表題化合物を得る。

実施例118 ８−［［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチルアミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾイル）−
２−メチル−インドール−３−イル］−酢酸を使用して
実施例３と類似の方法で製造する。

実施例119 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチルアミド反応経路A,行う場合もある段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチルアミドを使用
して実施例27と類似の方法で製造する。

実施例120 ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸反応経路C,段階a: ７−アミノ−ヘプタン酸を使用して実施例67と類似の
方法で製造する。

実施例121 ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸メ
チルブチルアミド反応経路C,段階b: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
を使用して実施例70と類似の方法で製造する。

実施例122 ７−アミノ−ヘプタン酸メチルブチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
メチルブチル−アミドを使用して実施例81と類似の方法
で製造する。

実施例123 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−インドール−３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある修正段階d: 塩化ベンゾイルを使用して実施例116と類似の方法で
製造する。

実施例124 ［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−インド
ール−３−イル］−酢酸反応経路Ｂ行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メ
チル−インドール−３−イル］−アセテートを使用して
実施例117と類似の方法で製造する。

実施例125 ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプ
タン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−イン
ドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ−ヘプタン酸メ
チルブチル−アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の
方法で製造する。

実施例126 ７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチル−ブチル−アミドを使用して実施例27と
類似の方法で製造する。

実施例127 ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸メ
チルフェニルアミド反応経路C,段階b: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
とＮ−メチルアニリンを使用して実施例70と類似の方法
で製造する。

実施例128 ７−アミノ−ヘプタン酸メチルフェニル−アミド塩酸塩反応経路C,段階c: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
メチルフェニル−アミドを使用して実施例81と類似の方
法で製造する。

実施例129 ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプ
タン酸メチル−フェニルアミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−イン
ドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ−ヘプタン酸メ
チルフェニル−アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似
の方法で製造する。

実施例130 ７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチル−フェニル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸メチル−フェニル−アミドを使用して実施例27
と類似の方法で製造する。

実施例131 ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸ジ
エチル−アミド反応経路C,段階b: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
とジエチルアミンを使用して実施例70と類似の方法で製
造する。

実施例132 ７−アミノ−ヘプタン酸ジエチルアミド塩酸塩反応経路C,段階c: ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−ヘプタン酸
ジエチル−アミドを使用して実施例81と類似の方法で製
造する。

実施例133 ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプ
タン酸ジエチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル−イン
ドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ−ヘプタン酸ジ
エチル−アミド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法
で製造する。

実施例134 ７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸ジエチルアミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−ベンゾイル−２−メチル
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘ
プタン酸ジエチル−アミドを使用して実施例27と類似の
方法で製造する。

実施例135 ｔ−ブチル［５−フルオロ−インドール−３−イル］−
アセテート反応経路B,行う場合もある段階c: ［５−フルオロ−インドール−３−イル］−酢酸を使
用して実施例115と類似の方法で製造する。

実施例136 ｔ−ブチル［５−フルオロ−１−ベンゾイル−インドー
ル−３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある修正段階d: ｔ−ブチル［５−フルオロ−インドール−３−イル］
−アセテートと塩化ベンゾイルを使用して実施例116と
類似の方法で製造する。

実施例137 ［５−フルオロ−１−ベンゾイル−インドール−３−イ
ル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−フルオロ−１−ベンゾイル−インド
ール−３−イル］−アセテートを使用して実施例117と
類似の方法で製造する。

実施例138 ７−［［５−フルオロ−１−ベンゾイル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチ
ル−アミド反応経路A,段階a: ［５−フルオロ−１−ベンゾイル−インドール−３−
イル］−酢酸と７−アミノ−ヘプタン酸ジエチル−アミ
ド塩酸塩を使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例139 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピ
オニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセ
テート反応経路B,行う場合もある修正段階d: ヒドロシンナモイルクロライドを使用して実施例116
と類似の方法で製造する。

実施例140 ［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピオニル）−
２−メチル−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロ
ピオニル）−２−メチル−インドール−３−イル］−ア
セテートを使用して実施例117と類似の方法で製造す
る。

実施例141 ８−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピオニ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピオニル）
−２−メチル−インドール−３−イル］−酢酸と８−ア
ミノ−オクタン酸メチルブチル−アミド塩酸塩を使用し
実施例３と類似の方法で製造する。

実施例142 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドを
使用して実施例27と類似の方法で製造する。

実施例143 メチル［５−メトキシ−２−メチル−インドール−３−
イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある段階c: ５−メトキシ−２−メチル−インドール−３−イル−
酢酸（5.34）、メタノール（44ml）及び12M塩酸（2.0m
l）を一緒にする。還流に加熱する。2.75時間後、環境
温度に冷却し、反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を
得る。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配する。有機相を分離し、MgSO₄上で乾燥
し、濾過して真空で蒸発させ表題化合物を得る。

実施例144 メチル［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）
−２−メチル−インドール−３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある修正段階d: メチル［５−メトキシ−２−メチル−インドール−３
−イル］−アセテートと臭化３−フェニルプロピルを使
用して実施例48と類似の方法で製造する。

実施例145 ［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−２−
メチル−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: メチル［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセテー
トを使用して実施例105と類似の方法で製造する。

実施例146 ７−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピル）−２
−メチル−インドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ
−ヘプタン酸メチルブチル−アミド塩酸塩を使用して実
施例３と類似の方法で製造する。

実施例147 ７−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミドを使
用して実施例27と類似の方法で製造する。

実施例148 ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−オクタン酸モ
ルホリン−アミド反応経路C,段階b: モルホリンを使用して実施例70と類似の方法で製造す
る。

実施例149 ８−アミノ−オクタン酸モルホリン−アミド塩酸塩反応経路C,段階c: ８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノオクタン酸モ
ルホリンアミドを使用して実施例81と類似の方法で製造
する。

実施例150 ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−オクタン酸モルホリン−アミド反応経路A,段階a: ８−アミノ−オクタン酸モルホリン−アミド塩酸塩を
使用して実施例３と類似の方法で製造する。

実施例151 ８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸モルホリン−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸モルホリン−アミドを使用し
て実施例27に類似する方法により製造する。

実施例152 ７−［［（５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチル−アミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸と７−アミノ−ヘプタン酸メチルブチル−アミド塩酸
塩を使用して実施例３に類似する方法により製造する。

実施例153 ７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチル−ア
ミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ７−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチル−アミドを
使用して実施例29に類似する方法により製造する。

実施例154 ６−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイル）−２
−メチル−インドール−３−イル］−酢酸と６−アミノ
−ヘキサン酸メチルブチル−アミド塩酸塩を使用して実
施例３に類似する方法により製造する。

実施例155 ６−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ６−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミドを使
用して実施例27に類似する方法により製造する。

実施例156 メチル［５−メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）
−インドール−３−イル］−アセテート反応経路B,段階ａと段階ｂ、続いて行う場合もある段階
c: ｐ−フルオロベンゾイル−プロピオン酸を使用して実
施例41に類似する方法により製造する。

実施例157 メチル［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フル
オロフェニル）−インドール−３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある修正段階d: メチル［５−メトキシ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−インドール−３−イル］−アセテートと臭化ベン
ジルを使用して実施例48に類似する方法により製造す
る。

実施例158 ［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: メチル［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−インドール−３−イル］−アセテー
トを使用して実施例105に類似する方法により製造す
る。

実施例159 ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フル
オロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−アセチ
ルアミノ−オクタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フルオロ
フェニル）−インドール−３−イル］−酢酸と８−アミ
ノ−オクタン酸メチルブチル−アミド塩酸塩を使用して
実施例３に類似する方法により製造する。

実施例160 ８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−（４−フ
ルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチルブチルアミドを使用し
て実施例27に類似する方法により製造する。

実施例161 ７−［［５−アセトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチルアミド（0.22g,
0.52mmol）及び無水酢酸（0.12ml,0.11mmol）及び４−
ジメチルアミノピリジン（0.174g）をジクロロメタン
（2.5ml）中で一緒にする。18時間後メタノール（0.5m
l）を加え、10分間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル
と水の間に分配する。有機相を分離し、1M塩酸水溶液で
抽出する。有機相をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、真空で
蒸発させ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上の酢酸
エチルで溶出するクロマトグラフィにかけ、表題化合物
を得る。

実施例162 ６−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド反応経路A,段階a: １−［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−メ
トキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−酢
酸と６−アミノ−ヘキサン酸メチルブチルアミド塩酸塩
を使用して実施例３に類似する方法により製造する。

実施例163 ６−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４−
ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミ
ド反応経路A,脱保護段階b: ６−［［５−メトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
メトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミド
を使用して実施例29に類似する方法により製造する。

実施例164 ６−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４−
アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミ
ド反応経路A,修正段階b: ６−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−
アミドを使用して実施例37に類似する方法により製造す
る。

実施例165 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メト
キシフェニルアミド）−インドール−３−イル］−アセ
テート反応経路B,行う場合もある修正段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−インドール−３−イル］
−アセテート（1.0g,3.6mmol）及びテトラヒドロフラン
（50ml）を一緒にする。ドライアイスアセトン浴中で冷
却する。ｎ−ブチルリチウム（1.60ml,ヘキサン中2.5M,
3.99mmol）を加える。環境温度に温める。30分後再びド
ライアイスアセトン中で冷却する。４−メトキシフェニ
ルイソシアネート（0.53ml,3.99mmol）を加える。再度
環境温度に温める。１時間後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加える。酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒に
し、水で抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出す
る。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発さ
せ、残留物を得る。残留物をシリカゲル上の1/4酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィにかけ、表
題化合物を得る。

実施例166 ［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキシフェニ
ルアミド）−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メ
トキシフェニルアミド）−インドール−３−イル］−ア
セテートを使用して実施例117に類似する方法により製
造する。

実施例167 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキシ
フェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキシフェ
ニルアミド）−インドール−３−イル］−酢酸と７−ア
ミノ−ヘプタン酸ジエチル−アミド塩酸塩を使用して実
施例３に類似する方法により製造する。

実施例168 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキシ
フェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−メトキ
シフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ−ヘプタン酸ジエチル−アミドを使用して
実施例29に類似する方法により製造する。

実施例169 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロ
ロフェニルアミド）−インドール−３−イル］−アセテ
ート反応経路B,行う場合もある修正段階d: ４−クロロフェニルイソシアネートを使用して、実施
例165に類似する方法により製造する。

実施例170 ［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロロフェニル
アミド）−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−ク
ロロフェニルアミド）−インドール−３−イル］−アセ
テートを使用して実施例117に類似する方法により製造
する。

実施例171 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロロフ
ェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセチ
ルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロロフェニ
ルアミド）−インドール−３−イル］−酢酸と７−アミ
ノ−ヘプタン酸ジエチル−アミド塩酸塩を使用して実施
例３に類似する方法により製造する。

実施例172 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸４−クロロフ
ェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセチ
ルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−ヒドロキシ−１−（カルボン酸４−クロ
ロフェニルアミド）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチルアミドを使用して
実施例27に類似する方法により製造する。

実施例173 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルア
ミド）−インドール−３−イル］−アセテート反応経路B,行う場合もある修正段階d: ブチルイシシアネートを使用して実施例165に類似す
る方法により製造する。

実施例174 ［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミド）−イ
ンドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチル
アミド）−インドール−３−イル］−アセテートを使用
して実施例117に類似する方法により製造する。

実施例175 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミ
ド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ−
ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミド）−
インドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ−ヘプタン
酸ジエチル−アミド塩酸塩を使用して実施例３に類似す
る方法により製造する。

実施例176 ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミ
ド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,行う場合もある段階b: ７−［［５−メトキシ−１−（カルボン酸ブチルアミ
ド）−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘプタン酸ジエチル−アミドを使用して実施例27に類
似する方法により製造する。

実施例177 ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセテー
ト反応経路B,行う場合もある修正段階d: 塩化４−ブチルベンゾイルを使用して実施例116に類
似する方法により製造する。

実施例178 ［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾイル）−２−
メチル−インドール−３−イル］−酢酸反応経路B,行う場合もある脱保護段階d: ｔ−ブチル［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾ
イル）−２−メチル−インドール−３−イル］−アセテ
ートを使用して実施例117に類似する方法により製造す
る。

実施例179 ７−［［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾイル）
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−１−（４−ブチルベンゾイル）−２
−メチル−インドール−３−イル］−酢酸と７−アミノ
−ヘプタン酸ジエチル−アミド塩酸塩を使用して実施例
３に類似する方法により製造する。

実施例180 ７−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ７−［［５−メトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミドを使用して
実施例27に類似する方法により製造する。

実施例181 ８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブ
チル−アミド反応経路A,段階a: ［５−メトキシ−２−メチル−インドール−３−イ
ル］−酢酸と８−アミノ−オクタン酸メチルブチル−ア
ミド塩酸塩を使用して実施例３に類似する方法により製
造する。

実施例182 ８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブ
チル−アミド反応経路A,行う場合もある脱保護段階b: ８−［［５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール
−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチルブ
チル−アミドを使用して実施例27に類似する方法により
製造する。

本発明はまた、新生物、特に制御できないエストロゲ
ンレセプターの発現を示す新生物の発達を抑制する方法
を提供する。より詳しくは、本発明は、エストロゲンレ
セプターの発現を抑制する必要のある患者に、与えられ
た式の化合物を投与することからなる、エストロゲンレ
セプターの発現を抑制する方法を提供している。

別の具体例で、本発明は、新生物病の症状の患者に、
与えられた式の化合物の治療上有効な抗新生物量を投与
することからなる、新生物の病気にかかった患者を処置
する方法を提供している。

本明細書で使用される用語の「新生物病」は、急激な
細胞増殖又は新生物を特徴とする異常な状態又は症状を
さす。本発明に従って式Ｉの化合物による処置が特に有
用であるような新生物病は、急性リンパ芽球性、慢性リ
ンパ球性、急性筋芽細胞性、及び慢性筋細胞性の白血病
を包含するがこれらに限定されない白血病；頸部、乳
房、前立腺、食道、胃、小腸、結腸、頸部、卵巣及び肺
の癌を包含するがこれらに限定されない癌及び腺癌；骨
腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫
を包含するがこれらに限定されない肉腫；無黒色素性及
び黒色素性を包めた黒腫；及びガン肉腫、リンパ様組織
型、小胞細網、細胞肉腫、及びホジキン病のような混合
型腫瘍形成を包含している。式の化合物での処置が特に
好ましい新生物病症状は、乳房、卵巣、子宮、及び頸部
の腫瘍形成を含めたエストロゲン依存性である新生物病
である。

本明細書で使用する式の化合物の「治療上有効な抗新
生物量」は、患者に単一又は複数投与したときに、新生
物の増殖を抑制し、又は処置が存在しないときに予測さ
れる生存を越えて患者の生存を延ばすのに有効な量をさ
している。本明細書で使用する新生物の「増殖を抑制す
る」とは、その増殖を遅らせ、中断し、阻止し、又は止
めることをさし、必ずしも新生物の完全な除去を示すも
のではない。

本発明の別の具体例は、エストロゲンレセプターによ
りエストロゲン誘発転写を防止する方法である。従っ
て、本発明は、エストロゲンレセプターの過剰発現又は
エストロゲンによる活性化が、自己免疫病を生じるか又
は自己免疫病と関連する症候群に寄与している場合の、
病気の症候を治療又は軽減する方法を含んでいる。従っ
て、本発明は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、イン
シュリン依存性糖尿病、グレーブス病、重症筋無力症、
尋常性天疱瘡及び全身的紅斑性狼瘡などの自己免疫病を
処置し、又はその症候を軽減する方法を提供する。

標準の臨床及び実験室試験と手順に基づいて、当業者
としての観察している診断者は、式の化合物などの試薬
での処置を必要としている患者を容易に見つけ出すこと
ができる。

式の化合物の有効量は、患者に単一又は複数投与した
ときに、抗腫瘍発生効果を与えるのに有効な量をさして
いる。抗腫瘍発生効果とは、新生物細胞のそれ以上の発
達を遅らせ、阻止し、抑制又は防止することをさす。抗
腫瘍発生効果はまた、エストロゲンレセプターの平均数
よりも高い値を示すか又は高いリスクを有している細胞
中のエストロゲンレセプターを遅らせ、阻止し、抑制又
は減少することもさしている。

式の化合物の抗腫瘍発生量は、慣用の技法を用いて、
また類似の状況下に得られる結果を観察することによっ
て、当業者としての観察している診断者によって容易に
決定できる。有効投与量を決定するには、哺乳類の種、
その大きさ、年齢、及び全般的健康；関与している特定
の病気；病気の程度やひどさ；個々の患者の応答；投与
される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学
的利用率特性；選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の
使用を含めた幾つかの因子が、観察する診断者によって
考慮されるが、これらに限定はされない。

更に別の具体例で、本発明は与えられた式の化合物の
予防的に有効な抗新生物量を患者に投与することからな
る、新生物病を生じるリスクのある患者を予防的に処置
する方法を与える。

与えられた式の化合物の予防的に有効な抗新生物量
は、患者に単一又は複数投与したときに、新生物病の症
状の開始を生じることを防止又は遅らせるのに有効な量
をさしている。

新生物の病気の予防処置をどの患者が必要としている
かを知ることは、十分当業者の能力と知識の範囲内にあ
る。新生物病を生じるリスクのある患者を確認する方法
は、新生物病を生じた家族暦、新生物病を生じることに
関連するリスク因子の存在等、医学分野で知られ認めら
れている。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体
検査、及び既往暦／家族暦によって、新生物病を生じる
リスクのある患者を容易に確認でき、従って、ある人が
新生物の病気の予防処置を必要としている患者かどうか
を容易に決定できる。

式の化合物の有効量は、約１μg/体重kg/日〜約500mg
/体重kg/日で変化する。好ましい量は約0.01mg/kg/日〜
約50mg/kg/日で変化することが予測される。

患者を処置するには、式の化合物は、経口及び非経口
経路を含めて、有効量で化合物を生物利用可能とするよ
うな任意の形式又は方式で投与できる。例えば、式の化
合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ましい。処
方剤を調製する当業者は、選択される化合物の特性、処
置される病気の状態、病気の段階、患者の応答、及び他
の関連する条件を含めた個々の特特徴に応じて、適当な
投与形式及び方式を容易に選択できる。

式の化合物は、製薬上受入れられる担体又は付形剤と
組合わせて、単独で又は製剤組成物の形で投与でき、そ
れらの割合と性質は、選択される化合物の溶解性及び化
学的性質、選ばれた投与経路、標準の製剤実施方法によ
って決定される。本発明の化合物はそれら自体有効であ
るが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加などの目的
の為に、それらの製薬上受入れられる酸付加塩の形態で
処方及び投与できる。上記式の好ましい化合物は20％の
DMSO/水中の懸濁液として投与される。

別の具体例で本発明は、１以上の不活性担体と混合又
はその他の方法で組み合せた、式の化合物から成る組成
物を提供する。これらの組成物は例えば検定標準とし
て、バルク輸送をする都合のよい手段として、又は製剤
組成物として有用である。不活性担体は、式の化合物を
分解させない、又はその他の方法で共有結合的に反応し
ない任意の物質であり得る。適当な不活性担体の例は、
水、水性緩衝液類、例えば高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）分析中で一般に有用であるもの、有機溶媒、
例えばアセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサンなど、及
び製薬上受入れられる担体又は付形剤である。

より詳しくは本発明は、１又はそれ以上の製薬上受入
れられる担体又は付形剤と混合又はその他の方法で組合
わせた、式の化合物を含んでいる製剤組成物を提供す
る。

製剤組成物は、製薬分野でよく知られた方法で造られ
る。担体又は付形剤は、固体、半固体又は液体物質であ
り得、活性成分のビヒクルまたは媒体として役立ち得る
ものである。適当な担体又は付形剤は、この分野でよく
知られている。製剤組成物は、経口又は非経口用途に適
合化でき、錠剤、カプセル剤、坐薬、溶液、懸濁液など
の形態で患者に投与できる。

本発明の化合物は、経口的に、例えば不活性希釈剤又
は食用担体と共に投与できる。これらは、ゼラチンカプ
セル中に封入されるか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与の目的の為には化合物は佐薬と共に混入すること
ができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、坐
薬、シロップ、ウエハー、チューインガムなどの形態で
使用される。これらの製剤は少なくとも４％の本発明の
化合物、即ち活性成分を含有すべきであるが、特定の形
態に依存して変化することができ、投与単位の４〜70重
量％が都合がよい。組成物中に存在する化合物の量は、
適当な投与が得られる量である。本発明に従う好ましい
組成物及び製剤は、経口投与単位系が本発明の化合物5.
0〜300mgを含有するように製造される。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは１又はそれ以
上の次の助剤も含有できる。微結晶セルロース、トラガ
カントガム、又はゼラチンなどの結合剤、澱粉又は乳糖
などの佐薬、アルギン酸、プライモゲル、コーンスター
チなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はステロ
テックス^(R)等の潤滑剤、コロイド状二酸化珪素などの
滑剤、サッカリン又はショ糖などの甘味剤を加えること
ができ、又はペパーミント、サリチル酸メチル又はオレ
ンジフレーバーなどの風味剤を加えることができる。投
与単位形がカプセルである時は、上記の種類の材料に加
えて、ポリエチレングリコール又は脂肪油などの液体担
体を含有できる。他の投与単位形は、他の種々の材料で
あって、投与単位の物理的な形態を変えるもの、例えば
被膜を含有できる。このように錠剤又は丸薬は砂糖、シ
ェラック又は他の腸溶被剤で被覆できる。シロップは本
発明の化合物に加えて甘味剤としてショ糖を、そしてあ
る種の防腐剤、染料及び着色剤、及びフレーバーを含有
できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用する
材料は、製薬上純粋で、使用される量で無毒であるべき
である。

局所投与を含めた非経口治療投与の目的の為には、本
発明の化合物は溶液又は懸濁液に混入できる。それらの
製剤は少なくとも0.1％の本発明の化合物を含有すべき
であるが、0.1と約50重量％の間で変化できる。本発明
の化合物のそのような組成物中に存在する量は、適当な
適量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物
及び製剤は、非経口投与単位が本発明の化合物を5.0mg
〜5gの間で含有するように造られる。

溶液又は懸濁液は、１又はそれ以上の次の助剤を含
む。滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール又は他の合成溶媒、抗細菌剤、例えばベンジ
ルアルコール又はメチルパラベン、抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート化
剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えばア
セテート類、シトレート類又はホスフェート類、及び等
張性の調節の為の試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキ
ストロース。非経口製剤は、アンブル、使い捨て可能な
注射器、又はガラス又はプラスチック製の複数投与バイ
アル中に封入できる。

特定の一般的有用性を有する構造的に関連した化合物
の任意の群についていえることであるが、式の化合物に
ついて、ある群及び立体配置類が最終的用途に好まし
い。式中の次の特定の化合物は特に好ましい。

８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド（MD
L 101,906）；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミド（MDL 103,324）；８−［［５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［（４−
ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミ
ド（MDL 103,134）；５−ヒドロキシ−１−メチル−1H−インドール−３−
カルボン酸［８−（ブチル−メチル−カルバモイル）−
オクチル］−アミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
オクタン酸メチル−ブチル−アミド（MDL 105,813）；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−
［（４−アセトキシ）−フェニル］−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブ
チル−アミド（MDL 104,401）；８−［［５−アセトキシ−１−メチル−２−［（４−
アセトキシ）−フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミド；８−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
オクタン酸メチル−ブチル−アミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド（MDL 103,
494）；７−［［５−アセトキシ−１−（４−ブチルベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンゾイル−２−メチ
ル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−
ヘプタン酸メチル−フェニル−アミド（MDL 103,00
5）；７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル）−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘプタン酸メチル−フェニル−アミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド
（MDL 105,517）；８−［［５−アセトキシ−１−（４−メトキシベンゾ
イル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド；８−［［１−ベンジル−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミ
ド（MDL 103,948）；８−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチル−アミド（MDL 104,
631）；８−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−オクタン酸ジエチル−アミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチル−ア
ミド（MDL 103,623）；７−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチルブチル−ア
ミド；６−［［５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチル−アミド（MDL
105,643）；６−［［５−アセトキシ−１−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘキサン酸メチルブチル−アミド；７−［［５−ヒドロキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミド（MD
L 104,261）；７−［［５−アセトキシ−１−（３−フェニルプロピ
ル）−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセ
チルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミド；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−（４−
フルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド
（MDL 103,970）；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−（４−
フルオロフェニル）−1H−インドール−３−イル］−ア
セチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド；８−［［５−フルオロ−１−ベンジル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル
−ブチル−アミド（MDL 104,822）；８−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ブチル−アミド
（MDL 104,262）；８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ブチル−アミド；６−［［５−ヒドロキシ−１−ベンジル−２−［（４
−ヒドロキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−
アミド（MDL 104,982）；６−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−［（４
−アセトキシ）フェニル］−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル−ブチル−
アミド；次の試験は式の化合物の有用性を説明する。これらの
試験は例示のためのものであって、いかなることがあっ
ても本発明の範囲を限定する意図ではない。本明細書で
使用される次の用語は示された意味を有している。「m
l」はミクロリットル濃度、「ｇ」は重力、「μＭ」は
ミクロモル濃度、「単位」は蛋白質の国際的に受入れら
れた測定値、「S.D.」は標準偏差、「nmol」はナノモ
ル、「mg」はミリグラム、「ng」はナノグラム、「IME
M」は改良最小必須培地（Improved Minimum Essential
Medium）、「ER」はエストロゲンレセプター、「rpm」
は回転数／分、「HBSS」はハンク平衡塩溶液、PCVは密
に詰めた細胞容量をさしている。

実施例94 核、細胞質ゾル及び全細胞エストロゲンレセプターの抽
出 MCF−７ヒト乳癌細胞単層をHBSSで一度すすぎ、培養
皿からこすりとって、5mlのHBSSを有する15mlの円錐形
の試験管に入れる。細胞を250×ｇで５分間遠心するこ
とによって沈降させ、1mlのHBSS中に懸濁し、卓上遠心
分離機で５分間1.5mlのミクロ遠心試験管中で2000rpmに
おいて遠心することによって沈降させる。溶解緩衝液
（25mM HEPES、pH7.8、50mM KCl、0.5％ノニデット（No
nidet）P40、2mMジチオスレイトール、0.2mMフェニルメ
チルスルホニルフルオライド、0.05mg/mlロイぺプチ
ン、0.05mg/mlアプロチニン、0.0025mg/mlペプスタチ
ン、0.005mg/mlアンチパイン）の溶液の2PCV量が加えら
れ、細胞は氷上で15分間保たれる。溶解細胞を３分間1
0,000×ｇで遠心し、上澄みを傾斜し、細胞質ゾルフラ
クションとして保つ。ペレットを抽出緩衝液（25mM HEP
ES、pH7.8、500mM KCl、10％グリセロール、2mMジチオ
スレイトール及び上のプロテアーゼ阻害剤類）の2PCV量
中に懸濁し、４℃において転倒により20分間混合し、そ
して10,000×ｇで20分間遠心する。上澄みを傾斜し、核
抽出物として保存する。核抽出物と細胞質ゾルの両方を
透析緩衝液（25mM HEPES、pH7.8、50mK KCl、10％グリ
セロール、2mMジチオスレイトール及び上のプロテアー
ゼ阻害剤類）に対し、２時間透析する。核及び細胞質ゾ
ルフラクションを移動度シフト検定またはエストロゲン
レセプター含有量の測定のために使用するまで−80℃で
凍結保存する。

腫瘍細胞の全細胞抽出物をリーズ及びカッツェネレン
ボーゲン Nuc.Acids Res.,19:6595−6602（1991）の方
法であって、いくらか修正を有するものによって作っ
た。細胞単層をHBSSで一度すすぎ、次にHBSS中にかきと
り、そして遠心によって沈降させた（５分間、250×
ｇ）。1mlのHBSS中に再懸濁後、細胞を再度250×ｇで５
分間４℃において沈降させた。細胞ペレットを20mMトリ
ス、pH7.5、10％グリセロール（v/v）、0.5M塩化ナトリ
ウム及び0.5％NP−40（v/v）を含有している溶解／抽出
緩衝液中に再懸濁し、氷上で25分間培養し、次に上澄み
を25mM HEPES、pH7.8、10％グリセロール（v/v）、0.5m
Mジチオスレイトール及び50mM塩化カリウムに対し、４
℃で２時間透析した。溶解／抽出緩衝液及び透析緩衝液
の両方とも、プロテアーゼ阻害剤類を含有し、これらは
0.5mMフェニルメチルスルホニルフルオライド、0.05mg/
mlロイペプチン、0.05mg/mlアプロチニン、0.00−25mg/
mlペプスタチン、及び0.005mg/mlアンチパインを含んで
いる。透析した全細胞抽出物を使用するまで−80℃でア
リコートに分けて保存する。

核及び細胞質ゾル分画に対する蛋白質濃度は、製造業
者の指示に従って、BIO−RADのキットで測定した。

核及び全細胞抽出物中のエストロゲンレセプター類の定
量腫瘍細胞の核及び全細胞抽出物中のエストロゲンレセ
プター水準をキットの指示に従って、アボットラボラト
リーズ（診断Division）によって製造されたER−EIAモ
ノクローナルキットを用いて定量した。

二つの数を分けているスラッシュは、二つの別々の実
験の結果を示している。

実施例95 エストラジオールのMCF−７エストロゲンレセプターへ
の結合に対するインドール類の相対結合親和性競争結合検定をカツェネレンボーゲンJ.A.等、Bioche
m.12:4085−4092（1973）に述べられた手順に従って、M
CF−７ヒト乳腫瘍細胞から抽出したエストロゲンレセプ
ターに対する試験化合物の相対結合親和性（RBA）を測
定するために実施した。手短にいうと、RBAはエストラ
ジオール（E2）のいくつかの濃度とともに、そして試験
化合物とともに、そして試験化合物なしに競争結合検定
から測定する。16〜18時間の４℃での培養後、結合して
いない［³H］E2をER−結合［³H］E2から分離する。IC₅₀
を測定し、RBAを RBA＝IC₅₀E2/IC₅₀化合物×100 として計算する。

MDL 101,906、103,324、及び105,813は、エストラジ
オールのMCF−7 ERに対する結合を有意義に抑制しない
（典型的には、抑制は100又は200nMの投与量に於いて10
％未満である）。

実施例96 DNA移動度シフト検定に於けるエストロゲン
応答エレメントに対するエストロゲンレセプター結合の
抑制 DNA移動度シフトをクマールV.及びチャンボンP.Cell
55:145−156（1988）に述べた手順に従って実施した。
手短に述べると、各反応試験管に0.01mg核抽出物、２μ
ｇポリdldC、50mM NaCl、1mMジチオスレイトール、及び
10mMトリス,pH7.5を、合計容量0.01mlで添加し、混合物
を室温で10分間保った。³²P標識化エストロゲン応答エ
レメント［ERE］（クマールV.及びチャンボンP.Cell,5
5:145−156（1988）に記載されるように、コンセンサス
エストロゲンレセプター結合配列を含有している35塩基
対のオリゴヌクレオチド）を加え、培養を更に室温で20
分間続けた。１μｌの電気泳動試料緩衝液（50％グリセ
ロール,0.02％キシレンシアノール,0.02％ブロモフェノ
ールブルー,10mMトリスpH7.5）の添加後、試料を６％非
変性性ポリアクリルアミドゲルに装填した。電気泳動
後、ゲルを乾燥し、結合及び非結合物の相対移動度を測
定するためにコダックＸ−OMatオートラジオグラフィ
ーフイルムに露出した。ゲルをまたゲル上の各バンド中
の放射能の量を測定するためにホスホイメージングを使
用して定量的にも分析した。

対照のパーセントとしてシフトしたEREオリゴの積分
した容量としての結果が、種々のMDL 101,906の濃度で
得られた。即ち、２μＭは81％抑制を示し、５μＭは76
％抑制を示し、10μＭは46％抑制を示し、20μＭは38％
抑制を示した。MDL 101,906についてのIC₅₀は、8.5μＭ
であった。

対照のパーセントとしてシフトしたEREオリゴの積分
した容量としての次の結果は、MDL 105,813の種々の濃
度とともに得られた。即ち、２μＭは7.6％抑制、５μ
Ｍは60％抑制、10μＭは84％抑制、20μＭは33％抑制、
そして30μＭは30％抑制を示した。

対照のパーセントとしてシフトしたEREオリゴの積分
した容量としての次の結果は、MDL 103,324の種々の濃
度で得られた。すなわち２μＭは60％抑制、５μＭは68
％抑制、10μＭは58％抑制、20μＭは46％抑制、そして
30μＭは50％抑制を示した。MDL 103,324に対するIC₅₀
は8.5μＭであった。

対照のパーセントとしてシフトしたEREオリゴの積分
した容量としての次の結果は、MDL 104,401の種々の濃
度で得られた。すなわち２μＭは120％抑制、５μＭは9
2％抑制、10μＭは59％抑制、20μＭは49％抑制、そし
て30μＭは44％抑制を示した。MDL 103,324に対するIC
₅₀は、18μＭであった。

実施例97 MCF−７ヒト乳腫瘍細胞からのエストロゲン
レセプターの除去核及びシストリック（cystolic）ERに対するインドー
ルの処置の効果が測定される。手短に言うと、５ないし
７×10⁶MCF−７細胞を150mm培養皿に加え、そして５％
木炭でストリップした牛の血清を補充したIMEM中で48時
間増殖させた。培地を新しく取り替え、試験化合物を２
μＭないし30μＭの範囲の濃度で加え、細胞を24時間培
養した。細胞をかきとり、核及び細胞質ゾルフラクショ
ンを上に示したように調製した。ER含量を製造業者のイ
ンストラクションに従って酵素免疫検定（アボット）に
よって疫定量法）（アボット）によって測定した。表に
は得られた結果をまとめている。

実施例98 ルシフェラーゼリポータープラスミドのエストラジオー
ルにより刺激される転写の抑制エストラジオール誘発転写の抑制に対するMDL 101,90
6の効果を前に記載したMCF−７細胞中のエストラジオー
ル依存性ルシフェラゼリポータープラスミドを使用して
試験した。

エストロゲンリポータープラスミドpVEPLUCの形成は
前に記載したエストロゲンリポータープラスミドに基づ
く。シャピロD.J.等,Prog.Hormone Res.,45:29−64（19
89）、チャンポンP.等,Cell,51（６）:941−951（198
7）。手短に言うとプラスミドpVE2tk−LUCは、チミジン
キナーゼ（tk）プロモーターをコードしている180塩基
対の断片［マクナイトS.L.及びキングスバリーR.,Scien
ce 217:316−324（1982）］に隣接し、ルシフェラーゼ
（Luc）レポーター遺伝子とともにpGL2−塩基性ベクタ
ー（プロメガコーポレーション）中にクローニングされ
たビテロゲニンエストロゲン応答エレメント（ERE）、
即ち5'−AGC TTC TTA TCC AGG TCA GCG TGA CCG TCT TA
T CCA GGT CAG CGT FAC CG−3'の二つのコピーを含有し
ている。

ヒトの乳腫瘍MCF−７細胞は、プラスミドpVETLUC、及
び陽性対照プラスミドpCMVβgal（ウイルスエンハンサ
ーの制御下でβ−ガラクトシダーゼ遺伝子を含有してい
る）［クローンテックラボラトリーズインコーポレイテ
ッド;pCMBβ］のいずれかでエレクトロポレーションに
よって一時的にトランスフェクションされる。

MCF−７細胞は、IMEMプラス５％胎児牛血清中に維持
される。エレクトロポレーションの日に細胞はトリプシ
ン処理されてOptiMEM中で２×10⁶細胞/ml中に懸濁され
る。プラスミドDNAは、エレクトロポレーショチェンバ
ー（GIBCO−BRL）中で細胞懸濁液（50μg/mlのpVETLUC
又は20μg/mlのpCMVβgal）に加えられ、荷電される（5
00ボルト/cm,800マイクロファラッド,0℃，低い抵
抗）。１分間の回復期間の後に細胞は成育培地中に再懸
濁され、96個のウェルのプレート中に、２×10⁴細胞／
ウェルでプレート（平板培養）される。次の日に細胞に
は血清の無いIMEM＋0.1g/mlのフィブロネクチン,ITS
＋，及びゲンタマイシンが供給される。エストラジオー
ルに試験化合物をプラスしたもの又はしないものがウェ
ルに加えられ、18〜22時間培養基中で放置される。細胞
は一度HBSSで洗浄し、そして120μｌの溶解緩衝液（プ
ロメガ製）を加えることによって収穫される。室温で20
分間攪拌後、溶解物をルシフェラーゼ（プロメガ検定シ
ステム）又はβ−ガラクドシダーゼ活性（ガラクト−ラ
イト検定システム，トロピックス（Tropix））について
ルミノメーターで分析する。IC₅₀値をバイオリンクスソ
フトウェア（ダイナテック）を用いてlog−log曲線への
フィットから決定した。

MDL 101,906は、MCF−７細胞中のエストラジオール依
存性ルシフェラーゼレポータープラスミドのエストラジ
オール依存製の転写を、IC₅₀が5.2μＭで抑制した。MDL
101,324は、IC₅₀が2.7μＭを有していた。MDL 105,813
は、IC₅₀が84μＭを有していた。

実施例99 MCF−７人乳腫瘍細胞及びタモキシフェン抵抗性のLY−
２細胞の抑制ブロンザートD.A.等、Endocrin.117（４）:1409（198
5）に記載された手順に従うと、MDL 101,906は0.001mg/
mlインシュリンが補充された培地中で成育されたMCF−
７及びタモキシフェン抵抗性LY−２細胞の増殖を、それ
ぞれ、IC₅₀が3.8及び4.7μＭで抑制した。

実施例100 MCF−７細胞の増殖の抑制 MDL 101,906（20％のDMSO/水中の懸濁液として）を、
脇腹（およそ3mm³）中に、MCF−７腫瘍の皮下套管針移
植14日後の雌nu/nuマウスに腹腔内注射すると、ブルン
ナーL.等Cancer Res.,49:1515−1520（1989）に記載さ
れたプロトコルに従って対照マウスと比較すると、腫瘍
の大きさを減少させた。表３は得られた結果をまとめて
いる。

MDL 101,906での処理は、時間にわたって、腫瘍容量
の投与量に依存する減少を生じた。MDL 101,906の最も
高い投与量は腫瘍移植後36日、対照に対し55％減少より
も大きな減少を生じた。

実施例101 処理されたMCF−７人乳腫瘍細胞中のエストロゲンレセ
プター及びGAPDH mRNA水準の減少人乳腫瘍MCF−７細胞（４×10⁶）が５％木炭ストリッ
プ化仔牛血清及びインシュリンを補充したIMEM中で増殖
される。24時間30μＭの薬剤で処理後、全RNAを製造業
者の指示に従って５プライム−３プライムインコーポ
レイテッドからのRNA製剤キットを用いて、グアニジウ
ムイソシオチアネート法に従って単離した。RNAをホル
ムアルデヒドゲル電気泳動によって分離し、そしてナイ
ロン膜に移した。その膜をまず1.8kb ER cDNA（配列は
トラL.等、EMBO J.8（７）:1981−1986（1989）及びグ
リーンS.等、Nature 320:134（1986）に開示されてい
る）でハイブリダイゼーションを行い、ストリッピング
し、そして次に陽性対照GAPDHプローブ（グリセルアル
デヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ：プローブ配列
は、ツォJ.Y.ら、Nucleic Acids Res.,13（７）:2485
（1985）に開示されている）とハイブリダイゼーション
を行った。放射性のmRNAバンドの強度をモレキュラーダ
イナミックスフォスフォイメージャを用いジョンストン
R.F.等、Electrophoresis 11:355−360（1990）の方法
に従って測定した。結果を表４にまとめる。

実施例102 MCF−７ヒト乳腫瘍細胞に対するクロニゲニック（Cloni
genic）検定 MCF−７細胞（10⁷）を100mm組織培養皿に加え、24時
間付着させ、次にMDL 101,906またはICI164,384のいず
れかで24時間処理した。細胞をトリプシン/EDTAで皿か
ら除去し、そして遠心によって２回洗浄した。細胞を計
数し、そして各処理分からの500の細胞を６個のウエル
の培養皿に三重のウエルとして加えた。細胞を22日間増
殖させた。1mmまたはそれ以上の直径のコロニーを計数
した。結果を表５にまとめる

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 209/22 Ｃ０７Ｄ 209/22 209/24 209/24 209/42 209/42 (72)発明者マクドナルド，イアン，エイ. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア州サンディエゴシャドウェルプレイス 4722 (72)発明者サリトゥロ，フランセスコ，ジー. アメリカ合衆国 01752 マサチューセッツ州マルボローベイカードライブ 25 (72)発明者ホワイトン，ジェフリー，ピー. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア州サンディエゴガンストンコート 4966 (72)発明者ジャービ，エサ，ティー. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチジョレインドライブ 7924 (72)発明者ライト，ポール，エス. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州シンシナチハンタースクリークドライブ 9332 (56)参考文献特開平３−56453（ＪＰ，Ａ) ＪｏｕｒｎａｌｄｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ，（1981），77（２−３）, ｐ．339−47 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/26 C07D 209/18 C07D 209/22 C07D 209/24 C07D 209/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中ｎは１〜12の整数であり、ｐは０又は１であり、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、
C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独
立に選ばれる１〜３個の置換基であり、 R₁は水素、C₁−C₄アルキル、又はからなる群から選ばれる基であり、ここでｑは１、２、３、又は４であり、Ｙは、１〜３個の置換基であって、各場合に、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキ
シ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独立に選ばれるも
のであり、Ｇは−NH−又は−（CH₂）_ｒ−であって、ここでｒは
１、２、又は３であり、 R₇はC₁−C₆アルキルであり、 R₂は水素、C₁−C₄アルキル、又はの基であり、 R₃は水素又はC₁−C₄アルキルであり、 R₄は水素又はC₁−C₄アルキルであり、 R₅は水素、C₁−C₈アルキル、又はフェニルであるか、又
はR₄とR₅が隣接窒素と一緒に−CH₂−CH₂−G₁−CH₂−CH₂
−の環を形成し、ここでG₁は直接結合、−NCH₃−、−CH
₂−、又は−Ｏ−であり、 R₆は各場合に、C₁−C₄アルキル、フェニル、及び置換フ
ェニルであって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄ア
ルキル、又はC₁−C₄アルコキシからなる群から独立に選
ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立
に選ばれるが、但し、ｎが１の時には、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅の少なく
とも一つが水素でないことを条件とする。〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩。
【請求項２】Ｙが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−
C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシからなる群から独立に選
ばれる１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】Ｙが−OC（Ｏ）R₆である請求項１に記載の
化合物。
【請求項４】Ｘがヒドロキシ又は−OC（Ｏ）R₆である請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】ｎが４〜８の整数である請求項１に記載の
化合物。
【請求項６】ｎが５〜７の整数である請求項５に記載の
化合物。
【請求項７】R₃が水素又はメチルである請求項１に記載
の化合物。
【請求項８】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１−
ベンジル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−
アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミド
または８−［［５−アセトキシ−１−ベンジル−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−オクタン酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に
記載の化合物。
【請求項９】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル
−ブチル−アミドまたは８−［［５−アセトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル
−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−［（４−ヒドロキシ）−フェニル］−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチル−ブチル−アミドまたは８−［［５−アセ
トキシ−１−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）−フ
ェニル］−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミ
ノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドである請求項
１に記載の化合物。
【請求項１１】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−［（４−ヒドロキシ）−フェニル］−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸ブチル−アミドまたは８−［［５−アセトキシ−
１−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）−フェニル］
−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オ
クタン酸ブチル−アミドである請求項１に記載の化合
物。
【請求項１２】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−
アミドまたは８−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドである請
求項１に記載の化合物。
【請求項１３】化合物が、６−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサ
ン酸メチル−ブチル−アミドまたは６−［［５−アセト
キシ−１−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に
記載の化合物。
【請求項１４】化合物が、８−［［５−アセトキシ−１
−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）−フェニル］−
1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オク
タン酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に記載の
化合物。
【請求項１５】化合物が、８−［［１−ベンジル−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン
酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合
物。
【請求項１６】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ジエチ
ル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ジエ
チル−アミドまたは８−［［５−アセトキシ−１−（４
−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ジエチル−
アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ピロリ
ジン−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ピロ
リジン−アミドまたは８−［［５−アセトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸ピロリ
ジン−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチ
ル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メ
チル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】化合物が、８−［［５−アセトキシ−１
−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メ
チル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミ
ドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−
アミドまたは７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイル
−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−ヘプタン酸メチル−ブチル−アミドである請
求項１に記載の化合物。
【請求項２５】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチル−フェニル−ア
ミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチル−フェニル
−アミドまたは７−［［５−アセトキシ−１−ベンゾイ
ル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチ
ルアミノ］−ヘプタン酸メチル−フェニル−アミドであ
る請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イル］
−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミドであ
る請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】化合物が、７−［［５−アセトキシ−１
−ベンゾイル−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】化合物が、７−［［５−フルオロ−１−
ベンゾイル−1H−インドール−３−イル］−アセチルア
ミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミドである請求項１に
記載の化合物。
【請求項３１】化合物が、８−［［５−フルオロ−１−
ベンゾイル−1H−インドール−３−イル］−アセチルア
ミノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドである請求
項１に記載の化合物。
【請求項３２】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
（３−フェニルプロピオニル）−２−メチル−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メ
チル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−（３−フェニルプロピオニル）−２−メチル−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸
メチル−ブチル−アミドまたは８−［［５−アセトキシ
−１−（３−フェニルプロピオニル）−２−メチル−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタ
ン酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化
合物。
【請求項３４】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
（３−フェニルプロピル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチル
−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−（３−フェニルプロピル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチ
ル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】化合物が、７−［［５−アセトキシ−１
−（３−フェニルプロピル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸メチ
ル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸モルホ
リン−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸モル
ホリン−アミドまたは８−［［５−アセトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸モルホ
リン−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
ベンジル−２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸
メチルブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタ
ン酸メチルブチル−アミドである請求項１に記載の化合
物。
【請求項４１】化合物が、７−［［５−アセトキシ−１
−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）フェニル］−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタ
ン酸メチルブチル−アミドである請求項１に記載の化合
物。
【請求項４２】化合物が、６−［［５−メトキシ−１−
（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチル
ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】化合物が、６−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチ
ル−ブチル−アミドまたは６−［［５−アセトキシ−１
−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸メチ
ル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】化合物が、８−［［５−メトキシ−１−
ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチ
ル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メ
チル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】化合物が、８−［［５−アセトキシ−１
−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メ
チル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】化合物が、６−［［５−メトキシ−１−
ベンジル−２−［（４−メトキシ）フェニル］−1H−イ
ンドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサン酸
メチル−ブチル−アミドである請求項１に記載の化合
物。
【請求項４８】化合物が、６−［［５−ヒドロキシ−１
−ベンジル−２−［（４−ヒドロキシ）フェニル］−1H
−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘキサ
ン酸メチル−ブチル−アミドまたは６−［［５−アセト
キシ−１−ベンジル−２−［（４−アセトキシ）フェニ
ル］−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミノ］
−ヘキサン酸メチル−ブチル−アミドである請求項１に
記載の化合物。
【請求項４９】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
（カルボン酸４−メトキシフェニルアミド）−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジ
エチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−（カルボン酸４−ヒドロキシフェニルアミド）−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン
酸ジエチル−アミドまたは７−［［５−アセトキシ−１
−（カルボン酸４−ヒドロキシフェニルアミド）−1H−
インドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン
酸ジエチル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
（カルボン酸４−クロロフェニルアミド）−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエ
チル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−（カルボン酸４−クロロフェニルアミド）−1H−イン
ドール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジ
エチル−アミドまたは７−［［５−アセトキシ−１−
（カルボン酸４−クロロフェニルアミド）−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエ
チル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
（カルボン酸ブチルアミド）−1H−インドール−３−イ
ル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−（カルボン酸ブチルアミド）−1H−インドール−３−
イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミ
ドまたは７−［［５−アセトキシ−１−（カルボン酸ブ
チルアミド）−1H−インドール−３−イル］−アセチル
アミノ］−ヘプタン酸ジエチル−アミドである請求項１
に記載の化合物。
【請求項５５】化合物が、７−［［５−メトキシ−１−
（４−ブチルベンゾイル）−２−メチル−1H−インドー
ル−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチ
ル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】化合物が、７−［［５−ヒドロキシ−１
−（４−ブチルベンゾイル）−２−メチル−1H−インド
ール−３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエ
チル−アミドまたは７−［［５−アセトキシ−１−（４
−ブチルベンゾイル）−２−メチル−1H−インドール−
３−イル］−アセチルアミノ］−ヘプタン酸ジエチル−
アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】化合物が、８−［［５−メトキシ−２−
メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミ
ノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドである請求項
１に記載の化合物。
【請求項５８】化合物が、８−［［５−ヒドロキシ−２
−メチル−1H−インドール−３−イル］−アセチルアミ
ノ］−オクタン酸メチル−ブチル−アミドまたは８−
［［５−アセトキシ−２−メチル−1H−インドール−３
−イル］−アセチルアミノ］−オクタン酸メチル−ブチ
ル−アミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】請求項１に記載の化合物の治療上有効な
量を含む新生物病の治療薬。
【請求項６０】請求項１に記載の化合物の予防的に有効
な抗新生物量を含む、新生物病の予防薬。
【請求項６１】新生物病が乳腫瘍形成である請求項59又
は60に記載の薬。
【請求項６２】新生物病がエストロゲン依存性である請
求項59又は60に記載の薬。
【請求項６３】製薬上受入れられる担体と組合せた製剤
組成物である請求項59〜62のいずれか一の薬。
【請求項６４】式〔式中ｎは１〜12の整数であり、ｐは０又は１であり、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、
C₁−C₄アルコキシ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独
立に選ばれる１〜３個の置換基であり、 R₁は水素、C₁−C₄アルキル、又はからなる群から選ばれる基であり、ここでｑは１、２、３、又は４であり、Ｙは１〜３個の置換基であって、各場合に、水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキ
シ、及び−OC（Ｏ）R₆からなる群から独立に選ばれるも
のであり、Ｇは−NH−又は−（CH₂）_ｒ−であって、ここでｒは
１、２、又は３であり、 R₇はC₁−C₆アルキルであり、 R₂は水素、C₁−C₄アルキル、又はの基であり、 R₃は水素又はC₁−C₄アルキルであり、 R₄は水素又はC₁−C₄アルキルであり、 R₅は水素、C₁−C₈アルキル、又はフェニルであるか、又
はR₄とR₅は隣接窒素と一緒に−CH₂−CH₂−G₁−CH₂−CH₂
−の環を形成し、ここでG₁は直接結合、−NCH₃−、−CH
₂−、又は−Ｏ−であり、 R₆は各場合に、C₁−C₄アルキル、フェニル、及び置換フ
ェニルであって水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁−C₄ア
ルキル、又はC₁−C₄アルコキシからなる群から独立に選
ばれる１〜３個の置換基をもつものからなる群から独立
に選ばれるが、但し、ｎが１の時には、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅の少なく
とも一つが水素でないことを条件とする。〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩の製法であっ
て、式〔式中ｐ、R₁、R₂及びＸは上に定義した通りであり、Ａ
は−OH、−Cl〕の化合物又は活性化された中間体を式〔式中ｎ、R₃、R₄、及びR₅は上に定義した通りである〕
の化合物と反応させ、必要ならば脱保護及び／又は修飾
を行い、そして必要ならば更に受入れられる塩基と反応
させて製薬上受入れられる塩を製造することからなる方
法。