JPH10504293A

JPH10504293A - 新規ｎ−置換ナフト縮合ラクタム

Info

Publication number: JPH10504293A
Application number: JP8506935A
Authority: JP
Inventors: テーゲルセン，ヘニン; セヘステドハンセン，ブリギット; ペシュケ，ベルント; クルスハンセン，トーマス; エリクアンデルセン，クヌド
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1994-08-17
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1998-04-28
Also published as: NO970684D0; PL318633A1; CZ45897A3; WO1996005195A1; CA2196877A1; AU3161895A; HUT76645A; NO970684L; BR9508805A; IL114955A0; CN1158127A; IL114955A; MX9701187A; US5817654A; EP0777668A1; AU697003B2; TW321640B; ZA956869B

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】新規Ｎ−置換ナフト縮合ラクタム発明の分野本発明は、新規なＮ−置換ナフト縮合ラクタムおよびその塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの化合物の使用および成長ホルモンの欠損に起因する医療疾患の治療のためのそれらの使用に関する。発明の背景成長ホルモンは、成長可能な全ての組織の成長を刺激するホルモンである。加えて、成長ホルモンは、代謝プロセス、例えば、タンパク質合成の刺激および遊離脂肪酸の代謝に関する多くの効果を有すること並びに炭水化物から脂肪酸代謝までのエネルギー代謝におけるスイッチをもたらすことが知られている。従って、成長ホルモンにおける欠損は厳しい医療疾患、例えば矮小発育症をもたらす可能性もあり得る。成長ホルモンは、下垂体から放出される。放出は、直接又は間接に多数のホルモンおよび神経伝達物質によってしっかり制御されている。成長ホルモンの放出は、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）より刺激されそしてソマトスタチンにより阻害され得る。両方の場合において、ホルモンは視床下部から放出されるがしかしそれらの作用は、下垂体内に位置する特異的レセプターを介して主に作用が及ぼされる。また、他の化合物が説明されてきており、これらの化合物は下垂体から成長ホルモンの放出を刺激する。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ）、グルカゴン、バソプレシン、PACAP（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン様のレセプターアゴニストおよび合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体に対する直接作用により又は視床下部からGHRHおよび／又はソマトスタチンの放出に影響することにより放出内因性成長ホルモンを放出する。成長ホルモンの増加レベルが望まれる医療疾患において、成長ホルモンのタンパク質の性質は何ものかを作り出すが、しかし非経口投与は実現可能がない。更に、これまで知られた他の直接に作用する分泌促進物質、例えばGHRH，GHRPおよびPACAPはまた、より長いペプチドであり、このため経口投与は実現可能でない。多数の直接に作用する化合物、例えばＬ−ドパおよびムスカリン様のレセプタ −アゴニストは、経口的に投与できることがあり得るが、しかしこれらの化合物の使用は、それらの副作用の誘発により妨げられてきた。発明の記載本発明は、内因性成長ホルモンの放出を増加し得る非ペプチド性を有する化合物に関する。これらの新規化合物は、非経口的に、経鼻的に又は経口的に投与できる。 WO（国際公開）92/16524，WO 94/07483，WO 94/07486，WO 94/05634，米国特許5,310,737，WO 95/09633，米国特許5,283,241,英国特許2,273,046，米国特許5 ,284,841，WO 95/12598，WO 95/03289，米国特許5,374,721およびWO 95/03290において、Ｎ−置換ベンゾ縮合ラクタム（ここに置換フェニル又はビフェニル基は、Ｎ−置換基の一部を形成する）が、ヒト又は動物内の成長ホルモンの放出を促進するように求められている。他のＮ−置換ベンゾ縮合ラクタム（ここにおいて、種々のヘテロ環がＮ−置換基内に含まれている）が、WO 94/07486，WO 94/08583および米国特許5,284,841に開示されている。米国特許4 ,228,156およびWO 94/11012において、合成ジペプチドが開示されそしてWO 94/1 3696において、ベンゾ縮合ラクタムに結合したスピローピペリジンが、成長ホルモン放出化合物として権利要求されている。本発明の化合物は、ラクタムがナフタレン環に縮合している点で前記文献で開示された化合物と異なる。前記文献に加えて、米国特許5,124,328および5,077,290は、動物成長プロモーターとしてＮ−置換−２−複素環式モルホリンを開示する。更に、米国特許5,03 0,640，4,906,645および5,019,578において、アミノエタノール誘導体が、動物における成長プロモーターとして開示されている。本発明は、一般式Ｉ：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は、独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、又はＣ_1-6アルキルチオであり；ｎは０又は１であり；ｐは０，１又は２であり；ｑは０，１，２，３又は４であり，ｗは０，１又は２であり；ｘは、−Ｏ−，＞Ｓ（Ｏ）m又は＞Ｎ−Ｒ⁴であり、ここでＲ⁴は、水素又はＣ_1-6 アルキルであり；ｍは０，１又は２であり；Ａは、であり、これらの各々は、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい；そしてここにおいてＹは＝Ｎ−であり、そしてＺは−Ｏ−、−Ｓ−又は＞Ｎ−Ｒ⁵であり、ここにおいてＲ⁵は水素又はＣ_1- ₆ アルキルであり；Ｂは、水素又はであり、これらの各々はハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上置換基により置換されていてもよい；そしてＹおよびＺは、先に定義した意味であり；Ｍは、−COOR¹²，−CONR¹²R¹³，−NHCONR¹²R¹³又は−SO₂NR¹²R¹³であり、ここにおいてＲ¹²およびＲ¹³は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_4-8シクロアルキルであるか、又はＭは、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいテトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールのあらゆる異性体であり；そしてＤは、（式中、ｒおよびｓは独立に０，１，２又は３であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素又はＣ_1-10アルキルであるか；又はＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってアルキル架橋（ここで、架橋は２〜６個の炭素原子を含有する）を形成するか；又はＲ⁷およびＲ⁸の各々は、独立にＲ⁹およびＲ¹⁰の一方又は両方と結合しアルキル架橋（ここで、架橋は２〜５個の炭素原子を含有する）を形成し；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に水素、フェニル、置換フェニル、分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10アルキル又は分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10ヒドロキシアルキルである）である｝で表わされる化合物；又はそれらの医薬として許容され得る塩に関する。ここで開示した全ての式において、ｎ，ｐ，ｑ，ｗ，ｍ，ｒおよびｓは整数又は零である。一般式Ｉを有する化合物は、次の方法によって製造できる：方法Ａ：式II（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｘ，Ｄ，ｎおよびｐは先に定義した意味と同じである）で表わされる化合物を、式III（式中、Ａ，Ｂ，ｗおよびｑは先に定義した意味と同じであり、そしてＬはハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートの如き適当な脱離基である）で表わされる化合物と反応せしめる。このアルキル化反応は、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下、溶剤例えばＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、用いられる溶剤に対する還流までの温度で例えば１〜120時間行うことができる。式IIの化合物は、WO 92/16524で開示される方法と類似の方法により製造できそして式IIIの化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Comprehensive Heteroc yclic Chemistry，vol.5,＆6,パーガモン社、1984；Heterocyclic Compounds，v ol.7，wiley，1961に記載の如く）によって製造できる。一定の環境下、前記方法で用いられる中間体、例えば式II又は式IIIの化合物を、適当な保護基で保護することが必要となるかもしれない。もしも第一アミノ基又は第二アミノ基が、式II化合物における如く存在する場合、このアミノ基を、例えばメトキシスルホニル又はベンジルオキシカルボニル基によって保護してもよい。酸性基が存在する式 IIIの化合物において、これらの基は例えばエステル化できる。更に、テトラゾールが存在する式IIIの化合物において、これらの基はトリチル化されることができる。そのような保護基の導入および除去は、“Protective Groups in Organ ic Synthesis”T.W．Greene and P.G.M．Wuts 第２版．(John Wiley & Sons In c.)に記載されている。式Ｉの化合物は、幾何異性体および光学異性体として存在してもよくそして全ての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。異性体は、標準法例えばクロマトグラフィー法又は適当な塩の分別結晶によって分離できる。式Ｉの好ましい化合物の例は、次の通りである：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（２′−（テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H− ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド，３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル− 〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−チエン−３−イル）ベンジル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト−〔２，１−ｂ〕アゼピン−３− イル）ブチラミド，３−（（2R）−ヒドロキシプロピルアミン）−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３− イル）ベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド，１−アミノシクロプロパンカルボン酸（４−オキソ−５−〔２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕 −２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）アミド，３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド。本発明の化合物は、所望により医薬として許容し得る酸付加塩又はエステルとして存在してもよい。式Ｉの化合物の医薬として許容され得る酸付加塩又はエステルには、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸およびフマル酸が含まれる。驚くべきことに、以下の内容が見出された；一般式Ｉの化合物は興味ある薬理特性を有し、そして一般式Ｉの化合物はエンドグルカナーゼ成長ホルモンの放出を刺激する能力を有する。従って、これらの化合物は、成長ホルモン欠損症を有するヒトにおける如き成長ホルモン産生又は分泌の刺激を要求する症状の治療において、又は例えば、老人の患者又は家畜において、増加せしめられた成長ホルモンプラズマレベルが要求される場合に用いることができる。式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン放出の調節を研究するインビトロ道具として有用である。式１の化合物は又、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのインビトロ道具において有用である。例えば、ヒトにこれらの化合物を投与前、そして投与後に採取した血清試料は、成長ホルモンに対し分析できる。各血清試料において成長ホルモンを比較すると、成長ホルモンを放出するために患者の下垂体の能力が、直接測定されるであろう。式Ｉの化合物は、動物の成長速度および程度を増加せしめるためそして乳生産のため商業的に重要な動物に投与できる。従って、更に本発明は、有効成分として少なくとも式Ｉの化合物の１種および医薬担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。所望により、医薬組成物は、異なる活性を示す１種以上の化合物、例えば抗生物質又は他の薬理学的に活性な物質と組合わされた式Ｉの少なくとも１種の化合物を含むことができる。式Ｉの成長ホルモン分泌促進化合の別の用途は、他の分泌促進物質例えばGHRP （２又は６）、GHRHおよびその類似体又はIGF-１およびIGF-２を含むソマトメジンと組合わせることにある。当業者に対し、以下の内容は周知である、すなわち成長ホルモンをヒトに受け入れられそして可能性をもって使用することは、有効でありそして非常に多く行われている。従って、式Ｉの化合物は、下垂体から成長ホルモンの放出を刺激する目的に対し投与できそして成長ホルモンとしてそれ自身同様の効果又は使用を有するであろう。成長ホルモンの使用は、次の如く要約できる：中高年層において成長ホルモンの放出の刺激；グルココルチコイドの異化作用の副作用の防止、骨粗しょう症の治療、免疫系の刺激、遅滞の治療、傷の治療の促進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、成長遅延をもたらす腎不全又は不全症の治療、成長ホルモン欠損小児を含む生理的短身長および慢性病に関係する短身長の治療、肥満症および肥満症に関連する成長遅延の治療、プラダービリ（Prader -Willi）症候群およびターナー症候群に関連した成長遅延の治療；熱傷患者の回復の促進とその入院の減少；子宮内成長遅滞、骨格異形成、副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレスを受けた患者における成長ホルモンの代替、骨軟化異形成、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ症、アルツハイマー病、遅発性創傷治ゆおよび心理・社会的剥奪の治療、肺機能障害およびベンチレーター依存性の治療、主手術後のタンパク質異化作用の減衰作用の治療、癌又はエイズの如き慢性疾患による減少する悪液質およびタンパク質損失の治療；島細胞症を含む過インシュリン症の治療；胸腺の発達を刺激することおよび年齢に関係した衰え又は胸腺の不全を防止すること、免疫抑制患者の治療、筋肉強度、運動性、皮膚厚の維持の改善、代謝恒常性、弱い老人における腎恒常性、骨芽細胞の刺激、骨再造形および軟骨成長、コンパニオン動物における免疫系の刺激およびコンパニオン動物における老化の疾患の治療、家畜の成長促進物質および羊における羊毛成長の刺激。薬理学的方法式Ｉの化合物を、一次性ラットのソマトトロピンを生成する下垂体の細胞における放出成長ホルモンに対するそれらの効力および効能について試験管内で評価した。ラットの一次性ソマトトロピンを生成する下垂体の細胞を、以前に記載(Chen et al.，Endocrinology 1991，129，3337-3342およびChen et al.，Endocrinolo gy 1989，124，2791-2798)と本質的に同様に調製した。簡単に言えば、ラットを断頭により殺した。下垂体をすみやかに除去した。下垂体をハンクバランス(Han k balanced)液溶液に溶解した0.2％コラゲナーゼおよび0.2％ヒアルロニダーで消化した。細胞を、0.37％NaHCO₃、10％馬血清、2.5％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび１％ペン(pen)／ストレプ(strep)を含有するダルベコーズモディファイドイーグルス（Dulbecco's modifies eagles）培質中に再懸濁し次いで1.5×10⁵細胞／mlに調整した。この懸濁液の１mlを、24−ウェルトレーの各ウェル中に投入した次いで放出実験を行う前に２〜３日間放置した。実験の日に、細胞を25mM HEPES，pH 7.4を含有する前記培質で２回洗った。成長ホルモン放出を、25mM HEPESおよび被験化合物を含有する培質を添加することにより開始した。インキュベーションを、37℃で15分間行った。インキュベーション後、培質に放出された成長ホルモンを、標準RIA分析により測定した。式Ｉの化合物を、前記の如く(Bercu et al．Endocrinology 1991，129，2592- 2598)ペントバルビタールで麻酔した雌ラットにおいて成長ホルモン放出に関するそれらのインビボ効果に対し評価した。簡単には、成熟雄スプラーグドーレイ系ラットを、ペントバルビタール（70mg／kg，ip）を用いて麻酔した。十分な麻酔が得られた後、ラットの頸動脈および頸静脈にカニューレおよびカテーテルを埋め込んだ。15分のリカバリーの後、血液試料を零時に採取した。下垂体の分泌促進物質を静脈内投与しそして動脈の血液試料を15分間水上に置きそして12,000 ×ｇで２分間遠心分離した。血清をデカントしそしてGHの量を標準RIA分析を用いて測定した。前記症状に対し、用量は用いられる式Ｉの化合物、投与方法および所望の治療に応じて変化するであろう。しかし、一般に毎日体重１kg当たり0.0001〜100mg の用量レベルを、患者および動物に投与しその結果、内因性成長ホルモンの有効放出を得ることができる。通常、経口投与に好適な剤形は、医薬担体又は希釈剤と混合される式Ｉの化合物を約0.0001〜約500mg、好ましくは約0.001mg〜約100m gを含んでなる。式Ｉの化合物は、医薬として許容し得る酸付加塩の形態又は、適当な場合、アルカリ金属又はアルカリ土類金属として又は低級アルキルアンモニウム塩として投与できる。そのような塩の形態は、遊離塩基形としてほぼ同じオーダーの活性を示す。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、常法で製造できそして通常の形態で、例えばカプセル剤、錠剤、水剤又は懸濁剤であってよい。用いられる医薬担体は、通常の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。同様に、担体又は希釈剤は、当業者に公知の全ての徐放性物質、例えばグリセリルモノステアラート又はグリシリルジステアラートを、単独又はワックスと混合して含ましめることができる。もしも固体担体を経口投与に対して用いる場合、調製物は粉末又はペレット形で硬ゼラチンカプセル内に装入して錠剤化でき、あるいは又該調製物はトローチ又はロゼンジの形をとることができる。固体担体の量は、広く変化するが、しかし通常約25mg〜約１ｇであろう。もしも、液体担体が用いられる場合、調製物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤又は殺菌注射可能な液体、例えば水性又は非水性懸濁剤又は液剤であってよい。一般に、本発明の化合物は単位用量当たり医薬として許容し得る担体中に又は該担体と共に50〜200mgの有効成分を含んでなる単位剤形中に分与される。本発明に係る化合物の用量は、医薬として患者、例えばヒトに投与したとき、好適には１〜500mg／日、例えば１日当たり約100mgである。通常の錠剤化法により製造できる典型的錠剤は次のものを含むことができる：コア：＊フィルムコーティングに対して可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド投与方法は、有効成分を適当な又は活性部位に有効に移送するあらゆる方法、例えば経口、経皮、経鼻、経肺又は非経口であってよく、経口投与が好ましい。例式Ｉの化合物を製造する方法並びに該化合物を含有する調合物を更に次の例において説明するが、しかし制限するものとして考えてはならない。該化合物の構造は、元素分析又はNMRのいずれかにより確認される。NMR（シフト）（δ）は、百万分率（ppm）で与えられる。mpは融点でありそして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーは、W.C.Still et al.，J.Org．Chem．1978 ，43，2923-2925により開示される技術を用い、メルク（Merck）シリカゲル60（製品コード9385）について行った。出発物質として用いられる化合物は、既知化合物であるか又は自体公知方法により容易に製造できる化合物のいずれかである：略記号： TLC ：薄層クロマトグラフィー TFA ：トリフルオロ酢酸 DMSO：ジメチルスルホキシド DMF ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド EDAC：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 HOAt：ヒドロキシアザベンゾトリアゾール HOBt：ヒドロキシベンゾトリアゾール THF ：テトラヒドロフラン AIBN：アゾイソブチロニトリル NBS ：Ｎ−ブロモスクシンイミド HPLC−分析：方法Ａ． RP-HPLC分析を、214nmでUV検出並びに42℃で１ml／分で溶離するビダック（Vy dac）218TP54 4.6mm×250mm 5μ C-18 シリカカラム（ザセパレーショングループ、ヘスペリア）を用いて行った。カラムを、４ＭのH₂SO₄でpH 2.5に調整した、0.1Ｍの(NH₄)₂SO₄から成る緩衝液中、５％ CH₃CNで平衡化しついで50分間同緩衝液中５％〜60％ CH₃CNのグラジエントにより溶離した。方法Ｂ．方法Ａにおけるカラムと同じカラムを用い、50分間、０％ CH₃CN/0.1％ TFA/H₂ O〜90％ CH₃CN/0.1％ TFA/H₂Oのグラジエントを用いて行った。方法Ｃ．５μｍ C-18 4×250mmカラムを、25分にわたりそして温度が35℃で、0.1％ TF A/アセトニトリルおよび0.1％ TFA/水の20〜80％グラジエントを用いて溶離する。例１３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（２′−（テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H− ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミドトリフルオロアセタート．３，４−ジヒドロ−2H−フェナントレン−１−オン−オキシム．水（30ml）に溶解した酢酸ナトリウム三水和物（7.07ｇ，52mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（3.6/ｇ，52mmol）を加えた。エタノール（75ml）および３，４−ジヒドロ−2H−フェナトレン−１−オン(5.0ｇ，26mmol)を加え次いで懸濁液を２時間加熱還流する。反応混合物を、氷溶上で冷却し次いで沈殿した固体をろ過してより単離し、冷水で洗いそして真空下で乾燥し4.8ｇの３，４ −ジヒドロ−2H−フェナントレン−１−オン−オキシムを得た。 mp： 174−175℃．¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.05（ｐ，2H，Ｊ＝８Hz）；2.91（ｔ，2H，Ｊ＝８Hz）；3. 20（ｔ，2H，Ｊ＝８Hz）；7.52（ｍ，2H）；7.67（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.82（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；8.05（ｔ，2H，Ｊ＝９Hz）；8.22（brs，1H）．４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン．メタンスルホン酸（25ml）および五酸化リン（5.2ｇ，37mmol）の溶液を、90 ℃で3.5時間加熱した。溶液を、50℃に冷却し次いで３，４−ジヒドロ−2H−フェナントレン−１−オン−オキシム（4.8ｇ，23mmol）を加えた。溶液を60℃で1 0分間加熱し次いで80℃で3.5時間加熱した。温反応混合物を、氷(300ｇ)および水(100ml)の混合物に添加した。沈殿固体を濾過により単離し、ジクロロメタン（ 50ml）に再溶解し、MgSO₄で乾燥し次いで真空下で蒸発させ白色沈殿物を得た。シリカゲル(200ｇ)並びにヘプタンと酢酸エチル（１：２）の混合物によりカラムクロマトグラフィー法を用いて精製し、4.8ｇの４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。 mp： 186−187℃．¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.16（ｔ，2H，Ｊ＝８Hz）；2.21−2.30（ｍ，2H）；3.14（ｔ，2H，Ｊ＝８Hz）；7.19（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.46（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）； 7.55（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.80（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.90（ｄ，1H，Ｊ＝９ Hz）；8.13（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；9.71（ｓ，1H）．３，３−ジクロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン．トルエン（125ml）に懸濁した４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1 H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(4.8ｇ，23mmol)の懸濁液に、五塩化リン（14 .2ｇ，68mmol）を添加し次いで反応混合物を90℃で１時間加熱した。室温に冷却後、溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物を氷酢酸（50ml）に懸濁した。懸濁液を70℃で0.5時間加熱し次いで80℃に冷却した。水(100ml)および氷(100ｇ)を加え次いで沈殿した固体をろ過により単離し、水で洗いそして真空下で乾燥した。これにより、6.3ｇの３，３−ジクロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。 mp： 187−191℃．¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.36（ｔ，2H，Ｊ＝９Hz）；3.45（ｔ，2H，Ｊ＝９Hz）；7. 14（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.50（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.59（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz ）；7.77（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.85（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.91（brs，1H）；8.0（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）．３−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン．氷酢酸(200ml)に溶解した３，３−ジククロ−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(6.2ｇ，22mmol)を、窒素雰囲気に置いた。酢酸ナトリウム三水和物(3.8ｇ，28mmol)を加えた。５分後に、炭素に担持したパラジウム（10％，0.6ｇ）を加え次いで反応混合物を大気圧でかつ室温で450mlの水素ガスを用い水素化した。反応混合物をセライト（Celite ）で濾過し次いで溶剤を真空下で蒸発させた。トルエン(250ml)で再蒸発後、残留物を水(100ml)に懸濁させ、５分間攪拌し次いで固体を濾過により単離し次いで真空下で乾燥し1.7ｇの３−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.64−2.74（ｍ，1H）；2.85−2.95（ｍ，1H）；3.09−3.18 （ｍ，1H）；3.50−3.55（ｍ，1H）；4.49（dd，1H）；7.15（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz ）；7.50（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.60（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.78（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.80(brs，1H)；7.87（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；8.04（ｄ，1H，Ｊ＝９H z）．３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン． DMSO（17ml）に懸濁したナトリウムアジド（0.55ｇ，8.4mmol）の懸濁液に、３−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン(1.6ｇ，6.7mmol)を加え次いで懸濁液を80℃で2.5時間加熱した。熱反応混合物を氷（30ｇ）上に加え次いで沈殿物を濾過し次いで溶離剤として最初にヘプタンそして引き続きヘプタンおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を用いシリカゲル(200ｇ)によるクロマトグラフィー法により精製し、1.1ｇの３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。 mp： 190−192℃．¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.44−2.53（ｍ，1H）；2.64−2.75（ｍ，1H）；3.04−3.14 （ｍ，1H）；3.53−3.60（ｍ，1H）；3.89（dd，1H）；7.15（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz ）；7.50（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.60（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.78（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.83(brs，1H)；7.87（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；8.04（ｄ，1H，Ｊ＝９H z）．３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−IH−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン．乾燥THF(20ml)に溶解した３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(1.0ｇ，4.0mmol)の溶液を、窒素雰囲気に置きそして氷浴により冷却した。エタノール（20ml)に溶解した水素化ホウ素ナトリウム(0.17ｇ，4.4mmol)の溶液を、10分間滴下し次いで反応混合物を2 0時間加熱還流した。挿発物を真空下で蒸発させ次いで残留物を、エタノールおよび25％ NH₃（水性）の混合物（９：１）を用い、シリカゲル(200ｇ)でカラムクロマトグラフィー法により精製した。これにより、0.30ｇの３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ −1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.05−2.15（ｍ，1H）；2.64−2.75（ｍ，1H）；2.95−3.05 （ｍ，1H）；3.44（dd，1H）；3.48−3.52（ｍ，1H）；7.13（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz ）；7.49（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.56（ｔ，1H，Ｊ＝９Hz）；7.60(brs，1H)；7 .75（ｄ，1H，Ｊ−９Hz）；7.85（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz）；8.07（ｄ，1H，Ｊ＝９H z）．（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル DMF(15ml)に溶解した３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸(0.26ｇ，1.2mmol)の溶液に、EDAC(0.24ｇ，1.2mmol)を加えた。室温で15 分後、３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(0.25ｇ，1.1mmol)を加え次いで反応混合物を６時間攪拌した。水（80ml）を加え次いで溶液を酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム（20ml）で洗い、水（20ml）で洗いそしてMgSO₄で乾燥した。溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物を、溶離剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（１：３）を用いカラムクロマトグラフィー法により精製した。これにより、0.49ｇの（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル． DMSO（15ml）に溶解した乾燥粉末水酸化ナトリウム(0.23ｇ，4.0mmol)および（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H− ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル(0.49ｇ，1.0mmol)溶液を、窒素雰囲気下で0.5時間攪拌した。５−（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール(0.59ｇ，1.1mmol)を加え次いで混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウム（30ml）、水(100ml)および酢酸エチル（60ml）の10％水性溶液を加え次いで相を分離した。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで溶剤を真空下で蒸発せしめた。溶離剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（２：３）を用いシリカゲル(100ｇ)でカラムクロマトグラフィー法により精製し、 0.45ｇの（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）−カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.26（ｓ，2H）；1.34（ｓ，6Ｈ）；1.42（ｓ，9H）；2.46 （dd，2H）；3.16（dd，1H）；4.45（ｍ，1H）；4.74（ｄ，1H）；5.26（ｓ，1H ）；5.31（ｓ，1H）；6.70（ｄ，1H）；6.93（ｄ，1H）；7.00（ｓ，4H）；7.21 −7.35（ｍ，8H）；7.39−7.53（ｍ，5H）；7.71（ｄ，1H）；7.80−7.92（ｍ， 3H）ジクロロメタン（20ml）に溶解した（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ− ５−（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル（ 0.45ｇ，0.67mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。反応混合物を4.5時間攪拌し次いで水（５ml）を加えた。溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物を、溶離剤としてメタノール、水およびTFA(60：40：0.5)を用い、カラムクロマトグラフィー法（Waters RP18 シリカ75μ，40ｇ）により精製した。溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物をメタノール（30ml）に再溶解し次いで真空下で蒸発させ0.31 ｇの表題化合物を得た。¹ H NMR（ｄ₆-DMSO）δ 1.19（ｓ，3H）；1.25（ｓ，3H）；2.13−2.46（ｍ，3H ）；2.40（ｓ，1H）；2.41（ｓ，1H）；3.40（dd，1H）；4.20−4.28（ｍ，1H）；4.90（ｄ，1H）；5.33（ｄ，1H）；6.98（ｄ，2H）；7.16（ｄ，2H）；7.47− 7.67（ｍ，8H）；7.75(brs，2H)；7.89−7.98（ｍ，2H）；8.14（ｄ，1H）；8.6 9（ｄ，1H）． HPLC：Ｒ_t＝30.5分（方法Ａ）Ｃ， 57.23％；Ｈ，4.99％；Ｎ，12.98％；実測値：Ｃ， 57.35％；Ｈ，4.81％；Ｎ，12.60％．例２３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル− 〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３−イル）ベンジル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミド．３，３−ジクロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン．トルエン（750ml）に懸濁した４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1 H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン（24.1ｇ，114mmol，例１のそれと同様の方法で製造した）の懸濁液に、五塩化リン（71.3ｇ，342mmol）を加えた。反応混合物を、ゆっくり90℃に加熱し次いで90℃で１時間加熱した。活性化木炭を加え次いで混合物を周囲温度まで冷却せしめた、混合物を濾過し次いで濾液を真空下で蒸発させた。油状残留物を、氷酢酸(300ml)に溶解し、70℃で30分間加熱し次いで10℃に冷却した。水（1200ml）を加え次いで氷浴上での攪拌を、15分間継続した。沈殿した固体を、濾過により単離し、水で洗いそして真空下で乾燥した。これにより固体として28.5ｇの３，３−ジクロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 3.36（dt，2H）；3.45（dt，2H）；7.15（ｄ，1H）；7.48（ｔ，1H）；7.58（ｔ，1H）；7.75（ｄ，1H）；7.86（ｄ，1H）；8.00（ｄ，1H）；8.08(brs，1H)．３−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン．氷酢酸(250ml)に溶解した３，３−ジクロロ−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト−〔２，１−ｂ〕アゼピン(28.0ｇ，100mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に置いた。酢酸ナトリウム(22.6ｇ，275mmol)、次亜燐酸ナトリウム水和物(24.6ｇ，280mmol)および炭素上に担持したパラジウム（10％，1.5 ｇ）を加えた。反応混合物を、56℃で20時間窒素雰囲気で攪拌した。混合物を、室温に冷却し次いで濾過した。固体をTHF(３×700ml)で煮沸し次いで温かい間濾過した。一緒にしたTHFを真空下で蒸発させ、19.1ｇの３−クロロ−４−オキソ −２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.65−2.73（ｍ，1H）；2.85−2.95（ｍ，1H）；3.11−3.19 （ｍ，1H）；3.50−3.56（ｍ，1H）；4.49（dd，1H）；7.18（ｄ，1H）；7.50（ｔ，1H）；7.60（ｔ，1H）；7.78（ｄ，1H）；7.88（ｄ，1H）；8.01(brs，1H) ；8.04（ｄ，1H）．３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン． DMSO（80ml）の懸濁液に懸濁した３−クロロ−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト−〔２，１−ｂ〕アゼピン（16.6ｇ，67.6mmol）の懸濁液に、アジ化ナトリウム(8.8ｇ，135m mol)を加え次いで懸濁液を、60℃で５時間加熱した。沈殿物を濾過により単離し次いで水で洗った。真空下で乾燥後、16.3ｇの３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.44−2.53（ｍ，1H）；2.62−2.75（ｍ，1H）；3.06−3.13 （ｍ，1H）；3.58（dd，1H）；3.90（dd，1H）；7.18（ｄ，1H）；7.52（ｔ，1H ）；7.60（ｔ，1H）；7.80（ｄ，1H）；7.87（ｄ，1H）；8.00(brs，1H)；8.06 （ｄ，1H）．３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ −ｂ〕アゼピン．乾燥ジオキサン(150ml)およびエタノール(150ml)の混合物に溶解した３−アジド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト−〔２，１−ｂ〕アゼピン（16.0ｇ，63.4mmol）の溶液に、炭素に担持したパラジウム（10％，２ｇ）を加えた。この混合物を、５バールの圧力下でかつ24時間十分に攪拌しながら水素化した。反応混合物を濾過し次いでエタノール中の過剰の塩酸を加えた。沈殿した固体を単離し、エタノールで洗いそして乾燥し14.4ｇの３−アミノ−４ −オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン塩酸塩を得た。上記塩酸塩（14.2ｇ）を加温により水(800ml)に溶解した。25％水性アンモニア溶液を加え次いで沈殿物を形成した。固体を濾過により単離し、水で洗いそして乾燥し、11.9ｇの３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.05−2.15（ｍ，1H）；2.65−2.75（ｍ，1H）；2.95−3.05 （ｍ，1H）；3.45（dd，1H）；3.50（dd，1H）；7.15（ｄ，1H）；7.50（ｔ，1H ）；7.58（ｔ，1H）；7.75（ｄ，1H）；7.79(brs，1H)；7.86（ｄ，1H）；8.08 （ｄ，1H）．３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(4.5ｇ)を、熱エタノール(250ml)に溶解し次いで熱エタノール（50ml）に溶解したＬ（ｔ）−酒石酸を70℃で加えた。生成懸濁液を、攪拌しながら周囲温度に冷却せしめた。固体を濾過により単離し次いでエタノールで洗った。次いでこれを活性炭で処理した沸とう水(250ml)に溶解し次いで熱濾過した。濾液を攪拌しながら周囲温度に冷却し次いで室温で３時間攪拌した。固体を濾過により単離し次いで乾燥し3.3ｇを得、これは熱水(200ml)に溶解した。過剰の水性アンモニアの25％溶液を、40〜50℃で加え次いで固体を濾過により単離した。乾燥後、これは2.1ｇの分解しない３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５ −テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピンを与えた。（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H− ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル． DMF(30ml)に溶解した３−第三ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（2.43ｇ，11.2mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.52ｇ，11.3mmol）の溶液を、窒素雰囲気に置いた。EDAC（2.19ｇ，11.4mmol）を加え次いで反応混合物を室温で10分間攪拌した。未溶解３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン(2.3ｇ，10.2 mmol)を加え次いで反応混合物を室温で一夜で攪拌した。反応混合物を水(200ml) 中に注ぎ、次いで溶液を、ジクロロメタン(２×250ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、10％炭酸水素ナトリウム(2×150ml)で洗いそしてMgSO₄で乾燥した。溶剤を真空下で蒸発させ、固体残留物を得、これをジエチルエーテルに懸濁した。濾過および乾燥により、4.5ｇの（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３ −イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.35（ｓ，6H）；1.43（ｓ，9H）；2.05−2.13（ｍ，1H）； 2.45−2.60（ｍ，2H）；2.90−3.08（ｍ，2H）；3.50（dd，1H）；4.50−4.56（ｍ，1H）；5.22(brs，1H)；6.75（ｄ，1H）；7.12（ｄ，1H）；7.49（ｔ，1H）；7.57（ｔ，1H）；7.73（ｄ，1H）；7.85（ｄ，1H）；7.88(brs，1H)；8.03（ｄ，1H）．５−メチル−２−（４−（４−メチルフェニル）−３−チエニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール．５−（４−（４−メチルフェニル）−３−チエニル）−テトラゾール(3.3ｇ，13 .2mmol)および無水酢酸（50ml）の混合物を、１時間加熱還流した。生成溶液を、真空下で蒸発させ油状残留物を得、これを酢酸エチル(100ml)に溶解した。有機溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗い、活性木炭で処理し次いでMgS O₄で乾燥した。濾過および真空下での蒸発により、3.4ｇの５−メチル−２−（４−（４−メチルフェニル）−３−チエニル−〔１，３，４〕−オキサジアゾールをオイルとして得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.38（ｓ，3H）；2.45（ｓ，3H）；7.18（ｄ，2H）；7.25（ｄ，2H）；7.29（ｄ，1H）；8.03（ｄ，1H）．５−メチル−２−（４−（４−ブロモエチルフェニル）−３−チエニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール５−メチル−２−（４−（４−メチルフェニル）−３−チエニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール(3.4ｇ，13.3mmol)を、四塩化炭素（60ml）に溶解した。A IBN（0.21ｇ）、酢酸（0.52ｇ）、NBS(2.6ｇ，14.6mmol)および氷酢酸（0.52ml ）を加えた。反応混合物を、８時間加熱還流し次いで周囲温度まで放冷した。反応混合物をシリカゲルで濾過し次いで濾液を真空下で蒸発させた。油状残留物を、水酸化ナトリウムで真空下で乾燥し、2.6ｇの粗製５−メチル−２−（４−（４−ブロモメチルフェニル）−３−チエニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾールを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 2.47（ｓ，3H）；4.55（ｓ，2H）；7.32−7.35（ｍ，3H）； 7.40（ｄ，2H）；8.08（ｄ，1H）．（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−３−チエニル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル． DMSO（30ml）に溶解した粉末水酸化カリウム(2.0ｇ，29.8mmol)および（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト −〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル(3.2ｇ，7.46mmol)を、窒素雰囲気で30分間攪拌した。 DMSO（10ml）に溶解した５−メチル−２−（４−ブロモメチルフェニル）−３ −チエニル）−〔１，３，４〕オキサジアゾール(2.5ｇ，7.46mmol)を加え次いで反応混合物を１時間室温で攪拌し次いでジクロロメタン(600ml)で抽出した。有機抽出物を水(100ml)、５％酒石酸溶液(200ml)、ブラインで洗いそしてMgSO₄ で乾燥した。真空下で蒸発し、残留物を得、これを溶離剤としてシリカゲル(200 ｇ)を用いたカラムクロマトグラフィー法により精製した。これにより、2.1ｇの（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−３−チエニル）−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.33（ｓ，6H）；1.40（ｓ，9H）；1.48−2.05（ｍ，1H）； 2.28（ｓ，3H）；2.42（ｄ，1H）；2.54（ｄ，1H）；2.60−2.70（ｍ，1H）；2. 75−2.85（ｍ，1H）；3.29（dd，1H）；4.46−4.54（ｍ，1H）；4.88（ｄ，1H）；5.30(brs，1H)；5.50（ｄ，1H）；6.72(brs，1H)；7.20−7.26（ｍ，5H）；7. 40（ｄ，1H）；7.48−7.56（ｍ，2H）；7.80（ｄ，1H）；7.86（ｄ，1H）；7.98 （ｄ，1H）；8.01（ｄ，1H）．ジクロロメタン(100ml)に溶解して（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ− ５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル） −３−チエニル）ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル(2.1ｇ，3.43mmol)の溶液に、三フッ化酢酸（10ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(100ml)を、加え次いで相を分離した。有機相を、活性化木炭で処理し次いでMgSO₄で乾燥した。溶剤を真空下で処理し1.6ｇの表題化合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.22（ｓ，3H）；1.25（ｓ，3H）；2.10−2.18（ｍ，1H）； 2.26（ｄ，1H）；2.29（ｓ，3H）；2.32（ｄ，1H）；2.60−2.75（ｍ，5H）；3. 27−3.33（ｍ，1H）；4.53−4.60（ｍ，1H）；4.90（ｄ，1H）；5.47（ｄ，1H）；7.20−7.25（ｍ，5H）；7.43（ｄ，1H）；7.49−7.56（ｍ，2H）；7.79（ｄ， 1H）；7.85（ｄ，1H）；7.98（ｄ，1H）；8.00（ｄ，1H）；8.40（ｄ，1H）． HPLC：Ｒ_t＝22.8分（方法Ｃ）Ｃ，65.3％；Ｈ，6.0％；Ｎ，11.5％；実測値：Ｃ，65.2％；Ｈ，6.0％；Ｎ，10.9％例３３−（（2R）−ヒドロキシプロピルアミン）−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３− イル）ベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド（2R）−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピオンアルチヒド（107m g，0.675mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、次いでメタノール（10ml）および氷酢酸(0.1ml)に溶解した３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４− （５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３−イル）ベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミド(261mg，0.45mmol)の溶液に加えた。DMF(３ml)に溶解した水素化シアノホウ素ナトリウム（57mg，0.9mmol）の溶液を加え次いで溶液を室温で3.5時間攪拌した。溶剤を真空下で除去し次いで残留物を酢酸エチル／水（10ml／10ml）に溶解した。相を分離し次いで有機相をMgSO₄ で乾燥しそして溶剤を真空下で除去した。残留物をメタノール（10ml）に溶解し次いで酢酸エチルに溶解した3Mの塩化水素の溶液（１ml，３mmol）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し次いで溶剤を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（10ml）に溶解し次いで1N水素化ナトリウム溶液（２×10ml）で洗った。一緒にした水性相をジクロロメタン（２×10ml）で抽出した。有機相を一緒にし次いでMgSO₄で乾燥し次いで溶剤を真空下で除去した。粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール／25％水性アンモニア（85：15：１）を用いシリカゲル(100ml)でフラッシュクロマトグラフィー法により精製し、引き続き溶離剤としてジクロロメタン／エタノール／25％アンモニア（85：15 ：１）を用い、調製TLC(シリカ20cm×20cm×0.2cm，TLCは３回行った)により精製し、８mgの３−（（2R）−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３−イル）ベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ− 1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミドのジアステレオマーの混合物を得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.10−1.40（ｍ，9H）；2.15−2.40（ｍ，5H）；2.55−2.75 （ｍ，4H）；3.40（ｍ，1H）；3.35（ｍ，1H）；4.10（ｍ，1H）；4.50（ｍ，1H ）；4.35そして4.45（双方ともｄ，1Hと共に）；5.40および5.50（双方ともｄ， 1Hと共に）；7.15−7.35（ｍ，5H）；7.40（ｍ，1H）；7.45−7.60（ｍ，2H）； 7.80（dd，1H）；7.85（ｄ，1H）；7.95（dd，1H）；8.05（ｄ，1H）；9.10（ｍ，1H）． HPLC：Ｒ_t＝27.8分（方法Ｂ）．例４１−アミノシクロプロパンカルボン酸（４−オキソ−５−（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）アミドトリフルオロアセテート（１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−カルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸第三ブチルエステル DMF(６ml)に溶解した１−（第三ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（74mg，0.37mmol）をHOAt（50mg，0.37mmol）およびED AC（71mg，0.37mmol）に加えた。10分間攪拌後、３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔１，２−ｂ〕アゼピン（84mg，0.37mm ol）およびジイソプロピル−エチルアミノ（96mg，0.74mmol）を加え次いで混合物を40℃で一夜放置した。水（60ml）および酢酸エチル（60ml）を加えた。相を分離し次いで有機相を1MHCl（60ml）、飽和NaHCO₃（60ml）で洗い次いでMgSO₄で乾燥した。溶剤を真空下で除去し148mgの固体を得た。塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶し、62mgの（１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸第三ブチルエーテルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ 0.99（ｓ，2H）；1.45（ｍ，2H）；1.51（ｓ，9H）；2.12（ｍ，1H）；3.05（ｍ，2H）；3.48（ｍ，1H）；4.49（ｍ，1H）；5.10(brs，1H) ；7.05−8.05（ｍ，8H）．（１−（４−オキソ−（５−（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H −ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）シクロプロロピル）カルバミン酸第三ブチルエステル（１−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１− ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸第三ブチルエステル（62mg，0.16mmol）および乾燥粉末KOH（34mg，0.62mmol）を窒素雰囲気下で乾燥DMSO（２ml）に懸濁し次いで10分間攪拌した。５−（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール（92mg，0. 65mmol）を加え次いで混合物を30分間攪拌した。水（10ml）および酢酸エチル（30ml）を加え次いで相を分離した。有機相をMgSO₄で乾燥し次いで蒸発させ１mlの残留物を得、これを溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用い、メルクシリカ調製用プレートでクロマトグラフィー処理した。これにより、29mgの（１−（４−オキソ−（５−（２′−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。¹ H-NMR（CDCl₃）δ 0.99（ｓ(br)，2H）；1.49（ｓ，9H）；1.66（ｓ(br)，2H）；1.99（ｍ，1H）；2.62（ｍ，2H）；3.20（ｍ，1H）；4.48（ｍ，1H）；4.80（ｄ，IH，Ｊ＝14Hz）；5.09（ｓ(br)，1H）；5.25（ｄ，1H，Ｊ＝14Hz）；6.87− 7.90（ｍ，29H）．（１−（４−オキソ−（５−（２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− 1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）シクロプロピル）カルバミン酸第三ブチルエステル（29mg）およびTFA（１ml）の混合物を、窒素雰囲気下で24時間攪拌した。水（１滴）を加え次いでメタノール（0.1ml）およびジエチルエーテル（２ml）で残留物を処理し、濾過し次いでジエチルエーテル（２×１ml）で洗い、16mgの１−アミノシクロプロパンカルボン酸（４−オキソ −５−（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３− イル）アミドトリクルオロアセタート¹ H-NMR（CD₃OD）δ 1.30（ｓ，2H）；1.65（ｍ，1H）；2.15（ｓ，2H）；3.38（ｍ，2H）；3.45（ｍ，1H）；4.35（ｍ，1H）；4.92（ｄ，1H，Ｊ＝15Hz）；5.35 （ｄ，1H，Ｊ＝15Hz）；6.98−8.15（ｍ，14H）． HPLC：Ｒ_t＝31.4分（方法Ａ）．例５３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド塩酸塩（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル．（１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H −ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル（250mg，0.586mmol，例１における如く製造）を、DMSO（５ml）に溶解し次いで乾燥粉末KOH（131mg，2.34mmol）を窒素雰囲気で加えそして混合物を30分間攪拌した。臭化ベンジル（105mg，0.62mmol）を加え次いで混合物を75分間攪拌した。水（25ml）および酢酸エチル（25ml）を加え次いで相を分離した。有機相をMgSO₄で乾燥し次いで真空下で溶剤を除去した。この粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチルおよびヘプタン（２：１）の混合物を用い、メルクシリカ60プレートでクロマトグラフィー処理し、142mgの１，１−ジメチル −２−（４−オキソ−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）−エチル）カルバミン酸第三ブチルエステルを得た。¹ H NMR（CDCl₃）δ 1.34（ｓ，6H）；1.40（ｓ，9H）；1.99（ｍ，1H）；2.55（ｍ，1H）；2.75（ｍ，1H）；3.25（dd，1H）；4.47（ｍ，1H）；4.83（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz）；5.30(brs，1H)；5.45（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz）；6.71（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz）；7.21（ｓ，5H），7.25−7.98 （ｍ，6H）．１，１−ジメチル−２−（４−オキソ−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１ｂ〕アゼピン−３−イルカルバモイル）エチル）カルバミン酸第三ブチルエステル(133mg，0.26mmol)を、酢酸エチル(1.5ml)中の 3MHClに溶解し次いで一夜攪拌した。ジエチルエーテル（５ml）を加え次いで沈殿した固体を濾別し次いでジエチルエーテル（２×１ml）で洗った。これにより、98mgの３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチラミド塩酸塩を得た。¹ H NMR（d₆-DMSO）δ 1.20（ｓ，3H）；1.25（ｓ，3H）；2.50−1.15（ｍ，3H）；3.40（ｍ，1H）；4.25（ｍ，1H）；4.85（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz）；5.45（ｄ，1H ，Ｊ＝17Hz）；7.15−7.25（ｍ，6H）；7.50−7.97（ｍ，4H）；8.10（ｄ，1H）；8.72（ｄ，1H）． HPLC：Ｒ_t＝32.7分（方法Ａ）．Ｃ， 65.19％；Ｈ，6.98％；Ｎ，8.77％；理論値：Ｃ， 64.97％；Ｈ，6.80％；Ｎ，8.55％．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ペシュケ，ベルントデンマーク国，デーコー−2760 モーレウ，エスケビェルゴールド 56 (72)発明者ハンセン，トーマスクルスデンマーク国，デーコー−2730 ヘルラウ，ティベハンゲン 78 (72)発明者アンデルセン，クヌドエリクデンマーク国，デーコー−2765 スメルン，ネデルンゼン 122

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：｛式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は、独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、又はＣ_1-6アルキルチオであり；ｎは０又は１であり；ｐは０，１又は２であり；ｑは０，１，２，３又は４であり；ｗは０，１又は２であり；Ｘは、−Ｏ−，＞Ｓ（Ｏ）_m又は＞Ｎ−Ｒ⁴であり、ここでＲ⁴は、水素又はＣ_1-6アルキルであり；ｍは０，１又は２であり；Ａは、であり、これらの各々は、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6、アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい；そしてここにおいてＹは＝Ｎ−であり、そしてＺは−Ｏ−，−Ｓ −又は＞Ｎ−Ｒ⁵であり、ここにおいてＲ⁵は水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｂは、水素又はであり、これらの各々はハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上置換基により置換されていてもよい；そしてＹおよびＺは、先に定義した意味であり；Ｍは、−COOR¹²，−CONR¹²RN¹³−NHCONR¹²R¹³又は−SO₂NR¹²R¹³であり、ここにおいてＲ¹²およびＲ¹³は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_4-8シクロアルキルであるか、又はＭは、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいテトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールのあらゆる異性体であり；そしてＤは、（式中、ｒおよびｓは独立に０，１，２又は３であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素又はＣ_1-10アルキルであるか；又はＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってアルキル架橋（ここで、架橋は２〜６個の炭素原子を含有する）を形成するか；又はＲ⁷およびＲ⁸の各々は、独立にＲ⁹およびＲ¹⁰の一方又は両方と結合しアルキル架橋（ここで、架橋は２〜５個の炭素原子を含有する）を形成し；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に水素、フェニル、置換フェニル、分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10アルキル又は分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10ヒドロキシアルキルである）である｝で表わされる化合物；又はそれらの医薬として許容され得る塩。２．前記式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³は、独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、又はＣ_1-6アルキルチオであり；ｎは０又は１であり；ｐは０，１又は２であり；ｑは０，１，２，３又は４であり；ｗは０，１又は２であり；Ｘは、−Ｏ−，＞Ｓ（Ｏ）_m又は＞Ｎ−Ｒ⁴であり、ここでＲ⁴は、水素又はＣ_1-6アルキルであり；ｍは０，１又は２であり；Ａは、であり、これらの各々は、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい；そしてここにおいてＹは＝Ｎ−であり、そしてＺは−Ｏ−，−Ｓ−又は＞Ｎ−Ｒ⁵であり、ここにおいてＲ⁵は水素又はＣ_1- ₆ アルキルであり；Ｂは、であり、これらの各々はハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上置換基により置換されていてもよい；そしてＹおよびＺは、先に定義した意味であり；Ｍは、テトラゾリル、−COOR¹²，−CONR¹²R¹³，−NHCONR¹²R¹³又は−SO₂NR¹²R¹³ であり、ここにおいてＲ¹²およびＲ¹³は、独立に水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ₄ _-8 シクロアルキルであるか、又はＭは、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオから選ばれる１種又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいトリアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールのあらゆる異性体であり；そしてＤは、（式中、ｒおよびｓは独立に０，１，２又は３であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素又はＣ_1-10アルキルであるか；又はＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってアルキル架橋（ここで、架橋は２〜６個の炭素原子を含有する）を形成するか；又はＲ⁷およびＲ⁸の各々は、独立にＲ⁹およびＲ¹⁰の一方又は両方と結合しアルキル架橋（ここで、架橋は２〜５個の炭素原子を含有する）を形成し；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立に水素、フェニル、置換フェニル、分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10アルキル又は分枝もしくは未分枝Ｃ_1-10ヒドロキシアルキルである）である｝で表わされる請求の範囲第１項記載の化合物；又はそれらの医薬として許容され得る塩。３．ｗが１である、請求の範囲第１又は２項記載の化合物。４．Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³が水素を表わす、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。Ｍが、未置換テトラゾリル並びにメチルで置換されたオキサジアゾリルから成る群から選ばれる、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。７．オキサジアゾールが、１，３，４−オキアジアゾールである、請求の範囲第６項に記載の化合物。８．ｒが１であり、ｓが０であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が各々Ｃ_1-6アルキルであり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰が各々水素を表わすか又はＲ⁹およびＲ¹⁰の一方は、Ｃ₂ ヒドロキシアルキルでありそして他方は水素である、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒ⁷およびＲ⁸は各々メチルを表わす、請求の範囲第８項記載の化合物。 10．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アビピン−３−イル）ブチラミド、３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル− 〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−チエン−３−イル）ベンジル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト−〔２，１−ｂ〕アビピン−３− イル）ブチルアミド、３−（（2R）−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）チエン−３− イル）ベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アビピン−３−イル）ブチラミド、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（４−オキソ−５−（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）アミドおよび３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−1H−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミドから成る群から選ばれる化合物。 11．有効成分として、請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物。 12．請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の約0.0001〜約500mgを含んでなる、単位用量形態にある、請求の範囲第11項記載の組成物。 13．下垂体から成長ホルモンを刺激するための医薬組成物であって、有効成分として請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容され得る化合物並びに医薬として許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる、前記医薬組成物。 14．経口、経皮、肺性、又は非経口投与のための請求の範囲第11，12又は13項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 15．下垂体から成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物の有効量又はその医薬として許容され得る塩の有効量をそれが必要とする被験者に投与することを含んでなる、前記方法。 16．請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容され得る有効量が、１日につき体重１kg当たり約0.0001〜約100mg、好ましくは１日につき体重１kg当たり約0.001〜約50mgの範囲内である、請求の範囲第1 5項記載の方法。 17．薬剤として使用するための請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物。 18．下垂体から成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤に対する、請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩の使用。 19．成長ホルモンの欠損に起因する病気又は疾患の治療において有用な製剤の製造方法であって、請求の範囲第１〜10項のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、適当な担体および／又は希釈剤と混合し次いで、経口、経鼻、又は経皮投与、注射又は注入のために混合物を製剤化することを含んでなる、前記方法。 20．明細書中で開示された全ての新規な特徴又は該特徴の組合せ。