JPH069579A - 新しいベンゾジアゼピン類似体 - Google Patents
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- JPH069579A JPH069579A JP2419338A JP41933890A JPH069579A JP H069579 A JPH069579 A JP H069579A JP 2419338 A JP2419338 A JP 2419338A JP 41933890 A JP41933890 A JP 41933890A JP H069579 A JPH069579 A JP H069579A
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- alkyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ガストリン分泌障害、食欲調節障害、胃腸能
動性障害等の治療に有用な拮抗剤。 【構成】 一般式〔Ｉ〕で表わされるベンゾアゼピン類
似体又はその薬学的に許容される塩、および当該ベンゾ
アゼピン類似体又はその塩を含有する薬学的組成物。 〔式中Ｒ１は−Ｘ１２ＣＯＯＲ６，−Ｘ１２ＯＲ６，−
Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５，−Ｘ１２ＣＮ等；Ｒ２はＨ、低級ア
ルキル、（置換フェニル、ピリジル；Ｒ３は−Ｘ１１Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｘ１１−Ｒ７，−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−
ＮＨ−ＣＯ−Ｒ７，−Ｘ１１´−ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ
２）ｑ−Ｒ７等；Ｒ４，Ｒ５はＲ６であるか、−ＮＲ４
Ｒ５で４乃至７員の複素環を形成し；Ｒ６はＨ、低級ア
ルキル、シクロ低級アルキル、（置換）フェニル；Ｒ７
はナフチル、等を示す。
動性障害等の治療に有用な拮抗剤。 【構成】 一般式〔Ｉ〕で表わされるベンゾアゼピン類
似体又はその薬学的に許容される塩、および当該ベンゾ
アゼピン類似体又はその塩を含有する薬学的組成物。 〔式中Ｒ１は−Ｘ１２ＣＯＯＲ６，−Ｘ１２ＯＲ６，−
Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５，−Ｘ１２ＣＮ等；Ｒ２はＨ、低級ア
ルキル、（置換フェニル、ピリジル；Ｒ３は−Ｘ１１Ｎ
Ｈ−ＣＯ−Ｘ１１−Ｒ７，−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−
ＮＨ−ＣＯ−Ｒ７，−Ｘ１１´−ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ
２）ｑ−Ｒ７等；Ｒ４，Ｒ５はＲ６であるか、−ＮＲ４
Ｒ５で４乃至７員の複素環を形成し；Ｒ６はＨ、低級ア
ルキル、シクロ低級アルキル、（置換）フェニル；Ｒ７
はナフチル、等を示す。
Description
【０００１】式Ｉの化合物の出発物質は米国特許第４，
８２０，８３４号及びＢ．Ｅｖａｎｓ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３１，２２３５−２２４６（１９８８）に
記述のように製造され、両文献はこの目的のため参考例
として組み入れる。この出願はＭｅｒｃｋ ｃａｓｅ
１７５７４、１８０２３及び１８０２６に関する。
８２０，８３４号及びＢ．Ｅｖａｎｓ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３１，２２３５−２２４６（１９８８）に
記述のように製造され、両文献はこの目的のため参考例
として組み入れる。この出願はＭｅｒｃｋ ｃａｓｅ
１７５７４、１８０２３及び１８０２６に関する。
【０００２】コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリン
は構造的に関連する神経ペプチドであり、これらは消化
管組織と中枢神経系に存在する（Ｖ．Ｍｕｔｔ「消化管
ホルモン（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｏｒ
ｍｏｎｅｓ）」 （Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｌａｓｓ編集、Ｒａ
ｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．），ｐ．１６９及びＧ．Ｎ
ｉｓｓｏｎ「同上」，ｐ．１２７参照）。
は構造的に関連する神経ペプチドであり、これらは消化
管組織と中枢神経系に存在する（Ｖ．Ｍｕｔｔ「消化管
ホルモン（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｏｒ
ｍｏｎｅｓ）」 （Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｌａｓｓ編集、Ｒａ
ｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．），ｐ．１６９及びＧ．Ｎ
ｉｓｓｏｎ「同上」，ｐ．１２７参照）。
【０００３】コレシストキニンはその当初単離された形
態である３３個のアミノ酸の神経ペプチドのＣＣＫ−３
３（Ｍｕｔｔ及びＪｏｒｐｅｓ「Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．」１２５，６７８（１９７１）を参照）、そのカル
ボキシ末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同じく天然の
神経ペプチドで、最小の十分な活性を持つ配列であ
る）、及び３９個と１２個のアミノ酸形態を含み、一方
ガストリンは３４個、１７個及び１４個のアミノ酸形態
が存在し、最小の活性配列はＣ末端テトラペプチドのＴ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２であり、これは
ＣＣＫとガストリンの両者に存在する共通の構造要素で
ある。
態である３３個のアミノ酸の神経ペプチドのＣＣＫ−３
３（Ｍｕｔｔ及びＪｏｒｐｅｓ「Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．」１２５，６７８（１９７１）を参照）、そのカル
ボキシ末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同じく天然の
神経ペプチドで、最小の十分な活性を持つ配列であ
る）、及び３９個と１２個のアミノ酸形態を含み、一方
ガストリンは３４個、１７個及び１４個のアミノ酸形態
が存在し、最小の活性配列はＣ末端テトラペプチドのＴ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２であり、これは
ＣＣＫとガストリンの両者に存在する共通の構造要素で
ある。
【０００４】ＣＣＫ化合物は生理的な飽満ホルモンであ
ると信じられ、それにより食欲制御に重要な働きをし
（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ「食事とその障害（Ｅａｔｉｎｇ
ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（Ａ．Ｊ．
Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅｌｌａｒ編集、Ｒａｖ
ｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，ｐ．６
７）、並びに回腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素の分泌を
刺激し、及び胃の空腹感を抑制すると考えられる。それ
らはある中枢神経にドパミンと共に存在し、従つて脳の
ドパミン作動系の機能発揮に役割をなし、更にその能力
によつて神経伝達物質として働くと報告されている
（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅ等「中枢神経系におけるペプチ
ド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ
Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ），Ａｎｎ．Ｒｅｐｔ
ｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」 １７，３１，３３［１９８
２］及びそこに引用された参考文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ「Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．」３，１０７［１９
８２］；及びＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ「Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．」３０，４７９［１９８２］を参照）。
ると信じられ、それにより食欲制御に重要な働きをし
（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ「食事とその障害（Ｅａｔｉｎｇ
ａｎｄ ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（Ａ．Ｊ．
Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅｌｌａｒ編集、Ｒａｖ
ｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，ｐ．６
７）、並びに回腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素の分泌を
刺激し、及び胃の空腹感を抑制すると考えられる。それ
らはある中枢神経にドパミンと共に存在し、従つて脳の
ドパミン作動系の機能発揮に役割をなし、更にその能力
によつて神経伝達物質として働くと報告されている
（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅ等「中枢神経系におけるペプチ
ド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ
Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ），Ａｎｎ．Ｒｅｐｔ
ｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」 １７，３１，３３［１９８
２］及びそこに引用された参考文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ「Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．」３，１０７［１９
８２］；及びＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ「Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．」３０，４７９［１９８２］を参照）。
【０００５】一方ガストリンの主要な役割は胃から水と
電解質の分泌の刺激であり、及びそのようなものとして
胃酸とペプシン分泌の制御に含まれると考えられる。次
にガストリンの他の生理的効果は増加した粘膜血流と増
加した胴腔運動性を含み、ラットによる試験はガストリ
ンが胃粘膜に正の栄養的効果を持つことを示し、これは
増加したＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成により証
明される。
電解質の分泌の刺激であり、及びそのようなものとして
胃酸とペプシン分泌の制御に含まれると考えられる。次
にガストリンの他の生理的効果は増加した粘膜血流と増
加した胴腔運動性を含み、ラットによる試験はガストリ
ンが胃粘膜に正の栄養的効果を持つことを示し、これは
増加したＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成により証
明される。
【０００６】ＣＣＫとガストリンに対する拮抗物質は動
物特に人間の消化管（ＧＩ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）
のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害の予防と治
療に有用である。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性に
いくらかの重複があるように拮抗物質も２つのリセプタ
ーに親和力を持つ傾向がある。しかしながら、実際的な
意味においては特異的なＣＣＫ又はガストリン関連障害
に対するより大きな活性もしばしば確認することがで
き、異なる受容体に対する十分な選択性が存在する。
物特に人間の消化管（ＧＩ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）
のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害の予防と治
療に有用である。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性に
いくらかの重複があるように拮抗物質も２つのリセプタ
ーに親和力を持つ傾向がある。しかしながら、実際的な
意味においては特異的なＣＣＫ又はガストリン関連障害
に対するより大きな活性もしばしば確認することがで
き、異なる受容体に対する十分な選択性が存在する。
【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗物質はそれ自身動物の食
欲制御系のＣＣＫ関連障害の治療、並びに阿片剤仲介無
痛覚の増強と延長に有用であり、従つて痛みの治療にお
ける用途を持ち（Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓ等「Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ」２２６，１２１５（１９８４）を参照）、一方選択
的ガストリン拮抗物質は消化管新生物の緩和剤としてＣ
ＮＳ行動の変調、及び人間と動物における消化管系のガ
ストリン関連障害、例えば消化性潰瘍、ゾリンジャーエ
リソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候
群、胴腔Ｇ細胞過形成及び減少したガストリン活性に治
療価値がある他の状態の治療と予防に有用である。米国
特許第４，８２０，８３４号が参照される。
欲制御系のＣＣＫ関連障害の治療、並びに阿片剤仲介無
痛覚の増強と延長に有用であり、従つて痛みの治療にお
ける用途を持ち（Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓ等「Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ」２２６，１２１５（１９８４）を参照）、一方選択
的ガストリン拮抗物質は消化管新生物の緩和剤としてＣ
ＮＳ行動の変調、及び人間と動物における消化管系のガ
ストリン関連障害、例えば消化性潰瘍、ゾリンジャーエ
リソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候
群、胴腔Ｇ細胞過形成及び減少したガストリン活性に治
療価値がある他の状態の治療と予防に有用である。米国
特許第４，８２０，８３４号が参照される。
【０００８】ＣＣＫとガストリンはある種の腫瘍に対し
て栄養的効果を持つことから［Ｋ．Ｏｋｙａｍａ「Ｈｏ
ｋｋａｉｄｏ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．」６０，２０６−
２１６（１９８５）］、ＣＣＫとガストリンの拮抗物質
はこれらの腫瘍の治療に有用である［Ｒ．Ｄ．Ｂｅａｕ
ｃｈａｍｐ等「Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．」２０２，３０３
（１９８５）を参照］。
て栄養的効果を持つことから［Ｋ．Ｏｋｙａｍａ「Ｈｏ
ｋｋａｉｄｏ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．」６０，２０６−
２１６（１９８５）］、ＣＣＫとガストリンの拮抗物質
はこれらの腫瘍の治療に有用である［Ｒ．Ｄ．Ｂｅａｕ
ｃｈａｍｐ等「Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．」２０２，３０３
（１９８５）を参照］。
【０００９】ＣＣＫ受容体拮抗物質の４つの明らかに別
個の化学的種類が報告されている［Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎ
ｇｅｒ「Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．」９，２７１（１９
８９）］。第１の種類は環状ヌクレオチドの誘導体から
なり、そのうちジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造機能
研究により最も強力であることが示された（Ｎ．Ｂａｒ
ｌａｓ等「ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２４２，Ｇ
１６１（１９８２）及びＰ．Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ等
「Ｍｏｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１７．２６８（１
９８０）を参照）。
個の化学的種類が報告されている［Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎ
ｇｅｒ「Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．」９，２７１（１９
８９）］。第１の種類は環状ヌクレオチドの誘導体から
なり、そのうちジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造機能
研究により最も強力であることが示された（Ｎ．Ｂａｒ
ｌａｓ等「ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２４２，Ｇ
１６１（１９８２）及びＰ．Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ等
「Ｍｏｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１７．２６８（１
９８０）を参照）。
【００１０】第２の種類はＣＣＫのＣ末端断片とアナロ
グであるペプチド拮抗物質からなり、そのうちより短い
（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、及びより長い、（Ｃｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ２）ＣＣＫのＣ末端断片は、最近の構造
機能研究によればＣＣＫ拮抗物質として機能することが
できる（Ｒ．Ｔ．Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ・Ａｃｔａ」７５７，２５０（１９８
３）、及びＭ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．」２５８，６７４６（１９８３）を参照）。
後者の化合物は最近部分的アゴニストと報告された
［Ｊ．Ｍ．Ｈｏｗａｒｄ等 「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ」８６（５）Ｐａｒｔ２，１１１８（１９８
０）を参照］。
グであるペプチド拮抗物質からなり、そのうちより短い
（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）、及びより長い、（Ｃｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ２）ＣＣＫのＣ末端断片は、最近の構造
機能研究によればＣＣＫ拮抗物質として機能することが
できる（Ｒ．Ｔ．Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ・Ａｃｔａ」７５７，２５０（１９８
３）、及びＭ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．」２５８，６７４６（１９８３）を参照）。
後者の化合物は最近部分的アゴニストと報告された
［Ｊ．Ｍ．Ｈｏｗａｒｄ等 「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ」８６（５）Ｐａｒｔ２，１１１８（１９８
０）を参照］。
【００１１】次に、ＣＣＫ受容体拮抗物質の第３の種類
はアミノ酸誘導体：グルタラミン酸の誘導体のプログル
ミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、及びパラ−クロロベン
ゾイル−Ｌ−トリプトフアン（ベンゾトリプト）を含む
Ｎ−アシルトリプトフアンからなる［Ｗ．Ｆ．Ｈａｈｎ
ｅ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」７８，６３０４（１９８１）、及びＲ．Ｔ．
Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ」７６１，２６９（１９８３）を参照］。しかし
ながら、これらの化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの
拮抗物質であり（ＩＣ５０は一般に１０−４Ｍ［プログ
ルミドのより強力なアナログがＦ．Ｍａｋｏｖｅｃ等
「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．」３５（ＩＩ），１０４８（１９８５）及びドイツ
特許願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告されてい
る］であるが、ペプチドの場合は１０−６Ｍに落ち
る）、及びペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的な安定性と
吸収の問題を持つ。
はアミノ酸誘導体：グルタラミン酸の誘導体のプログル
ミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、及びパラ−クロロベン
ゾイル−Ｌ−トリプトフアン（ベンゾトリプト）を含む
Ｎ−アシルトリプトフアンからなる［Ｗ．Ｆ．Ｈａｈｎ
ｅ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」７８，６３０４（１９８１）、及びＲ．Ｔ．
Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ」７６１，２６９（１９８３）を参照］。しかし
ながら、これらの化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの
拮抗物質であり（ＩＣ５０は一般に１０−４Ｍ［プログ
ルミドのより強力なアナログがＦ．Ｍａｋｏｖｅｃ等
「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．」３５（ＩＩ），１０４８（１９８５）及びドイツ
特許願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告されてい
る］であるが、ペプチドの場合は１０−６Ｍに落ち
る）、及びペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的な安定性と
吸収の問題を持つ。
【００１２】更に、第４の種類は発酵源からの新規構造
の非ペプチドを含む改良されたＣＣＫ拮抗物質からなり
［Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２３
０，１７７−１７９（１９８５）］、及びこの構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピンも報告されている［公開
された欧州特許願第１６７９１９号、第１６７９２０号
及び第１６９３９２号、Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎｓ等「Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８
３，４９１８−４９２２（１９８６）、及びＲ．Ｓ．
Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「同上」，４９２３−４９２６］。
の非ペプチドを含む改良されたＣＣＫ拮抗物質からなり
［Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２３
０，１７７−１７９（１９８５）］、及びこの構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピンも報告されている［公開
された欧州特許願第１６７９１９号、第１６７９２０号
及び第１６９３９２号、Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎｓ等「Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８
３，４９１８−４９２２（１９８６）、及びＲ．Ｓ．
Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「同上」，４９２３−４９２６］。
【００１３】ガストリンのインビボ効果に対して実際に
有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．Ｍ
ｏｒｌｅｙ「Ｇｕｔ Ｐｅｐｔ．Ｕｌｃｅｒ Ｐｒｏ
ｃ．」Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｓｙｍｐ．２ｎｄ，１９８
３．ｐ．１）、又極めて弱いインビトロ拮抗物質、例え
ばプログルミド及びある種のペプチドが記述されている
に過ぎない。［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．」２７，１５９７（１９８４）。しかしなが
ら、最近テトラガストリンのシュードペプチドアナログ
が従来の薬品よりより有効なガストリン拮抗物質である
と報告された［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」２８，１８７４−１８７９（１９８
５）］。
有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．Ｍ
ｏｒｌｅｙ「Ｇｕｔ Ｐｅｐｔ．Ｕｌｃｅｒ Ｐｒｏ
ｃ．」Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｓｙｍｐ．２ｎｄ，１９８
３．ｐ．１）、又極めて弱いインビトロ拮抗物質、例え
ばプログルミド及びある種のペプチドが記述されている
に過ぎない。［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．」２７，１５９７（１９８４）。しかしなが
ら、最近テトラガストリンのシュードペプチドアナログ
が従来の薬品よりより有効なガストリン拮抗物質である
と報告された［Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」２８，１８７４−１８７９（１９８
５）］。
【００１４】抗不安剤のような治療剤、特に中枢神経系
（ＣＮＳ）薬として広く開発され、インビトロで「ベン
ゾジアゼピン受容体」との強い結合を示すベンゾジアゼ
ピン（ＢＺＤ）の構造を持つ種類は、過去においてＣＣ
Ｋ又はガストリン受容体と結合することは報告されてい
ない。ベンゾジアゼピンはラットの海馬神経単位のＣＣ
Ｋ誘導活性化と拮抗するが、この効果はベンゾジアゼピ
ン受容体により仲介され、ＣＣＫ受容体によるのではな
いことが示された［Ｊ．Ｂｒａｄｗｅｊｎ等「Ｎａｔｕ
ｒｅ」３１２，３６３（１９８４）を参照］。７員環の
３位が置換されていないベンゾジアゼピンがＣＣＫ−４
（ＣＣＫアナログ）と拮抗することが示された［Ｄｅ−
Ｍｏｎｔｉｇｎｙ，Ｃ．「Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ」４６，５１１（１９８９）を参照］。更
に、報告されたＢＺＤのうち、大部分は７員環の３位に
付着する置換基を含んでおらず、これは３−置換基がベ
ンゾジアゼピン受容体親和力を滅少させ、及び抗不安活
性を滅少させる結果となり、特に大きさが増した置換基
の場合にそうであることが当該技術分野で公知のためで
ある。
（ＣＮＳ）薬として広く開発され、インビトロで「ベン
ゾジアゼピン受容体」との強い結合を示すベンゾジアゼ
ピン（ＢＺＤ）の構造を持つ種類は、過去においてＣＣ
Ｋ又はガストリン受容体と結合することは報告されてい
ない。ベンゾジアゼピンはラットの海馬神経単位のＣＣ
Ｋ誘導活性化と拮抗するが、この効果はベンゾジアゼピ
ン受容体により仲介され、ＣＣＫ受容体によるのではな
いことが示された［Ｊ．Ｂｒａｄｗｅｊｎ等「Ｎａｔｕ
ｒｅ」３１２，３６３（１９８４）を参照］。７員環の
３位が置換されていないベンゾジアゼピンがＣＣＫ−４
（ＣＣＫアナログ）と拮抗することが示された［Ｄｅ−
Ｍｏｎｔｉｇｎｙ，Ｃ．「Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ」４６，５１１（１９８９）を参照］。更
に、報告されたＢＺＤのうち、大部分は７員環の３位に
付着する置換基を含んでおらず、これは３−置換基がベ
ンゾジアゼピン受容体親和力を滅少させ、及び抗不安活
性を滅少させる結果となり、特に大きさが増した置換基
の場合にそうであることが当該技術分野で公知のためで
ある。
【００１５】これらの発見とは逆に、出願者らは、高い
ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体親和性を持ち、かつ
低いベンゾジアゼピン受容体親和性を持つ三つの置換基
を有する一群のベンゾジアゼピン類を発見した。本発明
の化合物は、また、米国特許第４，８２０，８３４号の
化合物にくらべてより大きな水溶性を示す。本発明の化
合物は、胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌
及びドパミン作用における障害を治療することにも、ま
たモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状態を強化する
治療にも有用である。また本化合物は、水溶性、受容体
選択性、経口による生体への有効性及び作用持続時間の
向上を示す。
ＣＣＫ及び／又はガストリン受容体親和性を持ち、かつ
低いベンゾジアゼピン受容体親和性を持つ三つの置換基
を有する一群のベンゾジアゼピン類を発見した。本発明
の化合物は、また、米国特許第４，８２０，８３４号の
化合物にくらべてより大きな水溶性を示す。本発明の化
合物は、胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、膵液分泌
及びドパミン作用における障害を治療することにも、ま
たモルヒネや他のアヘン製剤による無痛状態を強化する
治療にも有用である。また本化合物は、水溶性、受容体
選択性、経口による生体への有効性及び作用持続時間の
向上を示す。
【００１６】したがつて本発明の目的は、胃液分泌、食
欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドパミン作用の障
害の治療において、また同様にモルヒネや他のアヘン製
剤による無痛状態を強化する治療においてより効果的に
コレシストキニン及びガストリンの作用を拮抗または抑
制する物質を同定することである。本発明の他の目的
は、これらの障害においてコレシストキニン及び／又は
ガストリンの作用を拮抗する方法を開発することであ
る。さらに本発明のもう１つの目的は、これらの障害を
予防あるいは治療する方法を開発することである。
欲調節、消化管の運動、膵液分泌及びドパミン作用の障
害の治療において、また同様にモルヒネや他のアヘン製
剤による無痛状態を強化する治療においてより効果的に
コレシストキニン及びガストリンの作用を拮抗または抑
制する物質を同定することである。本発明の他の目的
は、これらの障害においてコレシストキニン及び／又は
ガストリンの作用を拮抗する方法を開発することであ
る。さらに本発明のもう１つの目的は、これらの障害を
予防あるいは治療する方法を開発することである。
【００１７】また本発明のベンゾジアゼピンを置換した
ものは、アヘン製剤を介する場合でも、非アヘン製剤を
介する場合でも直接的に無痛状態を誘発するのに有効で
ある。さらに本発明の化合物は痛覚の消失を伴う麻酔薬
として有用である。したがって本発明の別の目的は、無
痛状態麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにより効
果的にＣＣＫ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制する
物質の同定である。さらに本発明の別の目的は、無痛状
態麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにＣＣＫ又は
ガストリンの作用を拮抗又は抑制する方法の開発であ
る。
ものは、アヘン製剤を介する場合でも、非アヘン製剤を
介する場合でも直接的に無痛状態を誘発するのに有効で
ある。さらに本発明の化合物は痛覚の消失を伴う麻酔薬
として有用である。したがって本発明の別の目的は、無
痛状態麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにより効
果的にＣＣＫ又はガストリンの作用を拮抗又は抑制する
物質の同定である。さらに本発明の別の目的は、無痛状
態麻酔あるいは痛覚の消失をもたらすためにＣＣＫ又は
ガストリンの作用を拮抗又は抑制する方法の開発であ
る。
【００１８】式Ｉの化合物はガストリン及びコレシスト
キニン（ＣＣＫ）の拮抗薬であり、ガストリン及びＣＣ
Ｋの受容体に結合することがわかつた。有効量のこれら
の化合物を含有する薬剤混合物は、ＣＣＫ及び／又はガ
ストリン関連性の胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、
膵液分泌及びドパミン作用の障害の治療と予防にも、ま
た同様にモルヒネ及び他のアヘン製剤による無痛状態の
強化を生じさせる治療にも有効である。本化合物は大き
な水溶性を示す。
キニン（ＣＣＫ）の拮抗薬であり、ガストリン及びＣＣ
Ｋの受容体に結合することがわかつた。有効量のこれら
の化合物を含有する薬剤混合物は、ＣＣＫ及び／又はガ
ストリン関連性の胃液分泌、食欲調節、消化管の運動、
膵液分泌及びドパミン作用の障害の治療と予防にも、ま
た同様にモルヒネ及び他のアヘン製剤による無痛状態の
強化を生じさせる治療にも有効である。本化合物は大き
な水溶性を示す。
【００１９】式Ｉの化合物はコレシストキニンとコレシ
ストキニン受容体との結合に拮抗する、又はガストリン
とガストリン受容体との結合に拮抗する方法に有用であ
り、その方法は、該コレシストキニン受容体又はガスト
リン受容体を、それぞれ、式
ストキニン受容体との結合に拮抗する、又はガストリン
とガストリン受容体との結合に拮抗する方法に有用であ
り、その方法は、該コレシストキニン受容体又はガスト
リン受容体を、それぞれ、式
【化７】 ［式中、Ｒ１は−Ｘ１２ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ
５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ
１２ＯＲ６、Ｒ２はＨ、低級アルキル、未置換又は置換
されたフェニル（ここで、置換基は１又は２個のハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、
−ＣＦ３、又はヒドロキシであり得る）、２−、３−又
は４−ピリジル、Ｒ３は
５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ
１２ＯＲ６、Ｒ２はＨ、低級アルキル、未置換又は置換
されたフェニル（ここで、置換基は１又は２個のハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、
−ＣＦ３、又はヒドロキシであり得る）、２−、３−又
は４−ピリジル、Ｒ３は
【化８】 又はＸ１１ＮＲ１８ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＲ７、Ｒ４及び
Ｒ５は独立にＲ６又はＮＲ４Ｒ５のＮと共に未置換又は
一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７員複素環
或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複素環（こ
こで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ複素環は
Ｏ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を含むこと
ができ、そして置換基は独立にＣ１−４アルキルから選
ばれる）を形成する、Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロ
低級アルキル、未置換又は置換されたフェニル、又は未
置換又は置換されたフェニル低級アルキル（ここで、フ
ェニル又はフェニル低級アルキルに於る置換基は１又は
２個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、又は−ＣＦ３であり得る）、Ｒ７はα−又はβ−ナ
フチル、未置換又は置換されたフェニル（ここで、置換
基は独立に１又は２個のハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、
−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｎ、−ＳＣＦ３、−Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ２ＳＣＦ３、−Ｏ
ＣＯＣＨ３、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は
−ＣＯＯＨであり得る）、２−、３−、４−ピリジル、
Ｒ５は独立にＲ６又はＮＲ４Ｒ５のＮと共に未置換又は
一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７員複素環
或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複素環（こ
こで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ複素環は
Ｏ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を含むこと
ができ、そして置換基は独立にＣ１−４アルキルから選
ばれる）を形成する、Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロ
低級アルキル、未置換又は置換されたフェニル、又は未
置換又は置換されたフェニル低級アルキル（ここで、フ
ェニル又はフェニル低級アルキルに於る置換基は１又は
２個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、又は−ＣＦ３であり得る）、Ｒ７はα−又はβ−ナ
フチル、未置換又は置換されたフェニル（ここで、置換
基は独立に１又は２個のハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、
−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｎ、−ＳＣＦ３、−Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ２ＳＣＦ３、−Ｏ
ＣＯＣＨ３、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は
−ＣＯＯＨであり得る）、２−、３−、４−ピリジル、
【化９】 Ｒ８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ５
ＣＯＮＨ２、−Ｘ５ＣＯＯＲ６、−Ｘ５−シクロ低級ア
ルキル、−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は独立に
Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３はＨ、低級アルキ
ル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１５は
Ｈ、低級アルキル、
ＣＯＮＨ２、−Ｘ５ＣＯＯＲ６、−Ｘ５−シクロ低級ア
ルキル、−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は独立に
Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３はＨ、低級アルキ
ル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１５は
Ｈ、低級アルキル、
【化１０】 又は−ＮＨ２、Ｒ１８はＨ、又は低級アルキル、ｐはそ
の隣接する．．．．が不飽和のとき０、そしてその隣接
する．．．．が飽和のとき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝
１及び．．．．が不飽和のときを除く、ｑは０乃至４、
ｒは１又は２、ｎは０乃至６、Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、−
ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロゲン、低
級アルキルチオ、低級アルコキシ、−Ｘ１１ＣＯＯ
Ｒ６，又は−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、Ｘ２及びＸ３は独立に
Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、又は−ＣＯＯ
Ｒ６、Ｘ４はＳ、Ｏ、ＣＨ２、又はＮＲ８、Ｘ５はＣ
１−６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６はＣ１−４低級ア
ルキル、Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１５（ただし、
Ｒ１がＨでない時だけＸ７はＮＲ１５であり得る）、Ｘ
８はＨ、又は低級アルキル、Ｘ９及びＸａ ９は独立にＮ
Ｒ１８又はＯ、Ｘ１１は無し又はＣ１−４直鎖又は分枝
鎖アルキル、Ｘ１２は３乃至６個の炭素原子を有する直
鎖アルキル（どの炭素原子も更に１乃至３個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されていても良
い）、．．．．は飽和又は不飽和結合］で表わされる化
合物又はその薬学的に許容される塩と接触することを含
むものである。
の隣接する．．．．が不飽和のとき０、そしてその隣接
する．．．．が飽和のとき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝
１及び．．．．が不飽和のときを除く、ｑは０乃至４、
ｒは１又は２、ｎは０乃至６、Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、−
ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロゲン、低
級アルキルチオ、低級アルコキシ、−Ｘ１１ＣＯＯ
Ｒ６，又は−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、Ｘ２及びＸ３は独立に
Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、又は−ＣＯＯ
Ｒ６、Ｘ４はＳ、Ｏ、ＣＨ２、又はＮＲ８、Ｘ５はＣ
１−６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６はＣ１−４低級ア
ルキル、Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１５（ただし、
Ｒ１がＨでない時だけＸ７はＮＲ１５であり得る）、Ｘ
８はＨ、又は低級アルキル、Ｘ９及びＸａ ９は独立にＮ
Ｒ１８又はＯ、Ｘ１１は無し又はＣ１−４直鎖又は分枝
鎖アルキル、Ｘ１２は３乃至６個の炭素原子を有する直
鎖アルキル（どの炭素原子も更に１乃至３個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されていても良
い）、．．．．は飽和又は不飽和結合］で表わされる化
合物又はその薬学的に許容される塩と接触することを含
むものである。
【００２０】本発明の一つの実施態様はＲ１が−Ｘ１２
ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４
Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ１２ＯＲ６Ｒ２が未置換又
は置換されたフェニル（ここで、置換基は１又は２個の
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ
ルであり得る）、２−、３−又は４−ピリジル、Ｒ３が
ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４
Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ１２ＯＲ６Ｒ２が未置換又
は置換されたフェニル（ここで、置換基は１又は２個の
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ
ルであり得る）、２−、３−又は４−ピリジル、Ｒ３が
【化１１】 Ｒ４及びＲ５が独立にＲ６又はＮＲ４Ｒ５のＮと共に未
置換又は一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７
員複素環或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複
素環（ここで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ
複素環はＯ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を
含むことができそして置換基は独立にＣ１−Ｃ４アルキ
ルから選ばれる）を形成する、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ４直
鎖又は分枝鎖アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｒ７がα−又はβ−ナフチル、未置換又は置換されたフ
ェニル（ここで、置換基は独立に１又は２個のハロゲ
ン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アル
キル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＣＦ３、低級アルコキシ
であり得る）、２−、３−、又は４−ピリジル、
置換又は一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７
員複素環或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複
素環（ここで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ
複素環はＯ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を
含むことができそして置換基は独立にＣ１−Ｃ４アルキ
ルから選ばれる）を形成する、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ４直
鎖又は分枝鎖アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｒ７がα−又はβ−ナフチル、未置換又は置換されたフ
ェニル（ここで、置換基は独立に１又は２個のハロゲ
ン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アル
キル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＣＦ３、低級アルコキシ
であり得る）、２−、３−、又は４−ピリジル、
【化１２】 Ｒ８がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ５
ＣＯＯＲ６、又は−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０が
独立にＨ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３がＨ、低級ア
ルキル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１８
がＨ、又は低級アルキル、ｐがその隣接する．．．．が
不飽和のとき０、そしてその隣接する．．．．が飽和の
とき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝１及び．．．．が不飽
和のときを除く、ｑが０乃至２、ｒが１又は２、ｎが０
乃至３、Ｘ１がＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級
アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、又は−Ｘ１１
ＣＯＯＲ６、Ｘ２及びＸ３が独立にＨ、−ＮＯ２、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ６、又は−ＣＯＯＲ６、Ｘ４がＳ、Ｏ、又はＮ
Ｒ８、Ｘ５がＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６が
Ｃ１−４低級アルキル、Ｘ７がＯ、Ｓ、Ｘ９及びＸａ ９
が独立にＮＲ１８又はＯ、Ｘ１１が無し又はＣ１−４直
鎖アルキル、Ｘ１２は３乃至６個の炭素原子を有する直
鎖アルキル（どの炭素原子も更に１乃至５個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されていても良
い）．．．．が飽和又は不飽和結合、である式１の化合
物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
ＣＯＯＲ６、又は−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０が
独立にＨ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３がＨ、低級ア
ルキル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１８
がＨ、又は低級アルキル、ｐがその隣接する．．．．が
不飽和のとき０、そしてその隣接する．．．．が飽和の
とき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝１及び．．．．が不飽
和のときを除く、ｑが０乃至２、ｒが１又は２、ｎが０
乃至３、Ｘ１がＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級
アルキル、ハロゲン、低級アルキルチオ、又は−Ｘ１１
ＣＯＯＲ６、Ｘ２及びＸ３が独立にＨ、−ＮＯ２、ハロ
ゲン、低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ６、又は−ＣＯＯＲ６、Ｘ４がＳ、Ｏ、又はＮ
Ｒ８、Ｘ５がＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６が
Ｃ１−４低級アルキル、Ｘ７がＯ、Ｓ、Ｘ９及びＸａ ９
が独立にＮＲ１８又はＯ、Ｘ１１が無し又はＣ１−４直
鎖アルキル、Ｘ１２は３乃至６個の炭素原子を有する直
鎖アルキル（どの炭素原子も更に１乃至５個の炭素原子
を有する直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されていても良
い）．．．．が飽和又は不飽和結合、である式１の化合
物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２１】ここで用いている、たとえばＲ７、低級ア
ルキル等の各置換基の定義は、それぞれの構造中に２度
以上現われる場合には、同一構造中の他の箇所での定義
に関係しない。アルキリデンは同一の炭素原子から２個
の水素が抜けたアルキル群である。
ルキル等の各置換基の定義は、それぞれの構造中に２度
以上現われる場合には、同一構造中の他の箇所での定義
に関係しない。アルキリデンは同一の炭素原子から２個
の水素が抜けたアルキル群である。
【００２２】ここに用いているハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
又はＩであり、アルキル及び低級アルキルはそれぞれ、
特に指摘しない時には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルを含めた１個またとき
には２個の水素が抜けた直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ７飽
和アルキルであり、そしてメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル及びヘプチルを含む。低級アルコキシ及
び低級アルキルチオのアルキル部分は、すでに定義した
低級アルキルであり、環状低級アルキルはＣ３−Ｃ７環
状アルキルであり、低級アルケニルは直鎖又は分岐状Ｃ
１−Ｃ５アルケニルである。アシルはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイル又はブチリルであり、低
級アルキニルは直鎖又は分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキニルで
ある。
又はＩであり、アルキル及び低級アルキルはそれぞれ、
特に指摘しない時には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルを含めた１個またとき
には２個の水素が抜けた直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ７飽
和アルキルであり、そしてメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル及びヘプチルを含む。低級アルコキシ及
び低級アルキルチオのアルキル部分は、すでに定義した
低級アルキルであり、環状低級アルキルはＣ３−Ｃ７環
状アルキルであり、低級アルケニルは直鎖又は分岐状Ｃ
１−Ｃ５アルケニルである。アシルはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイル又はブチリルであり、低
級アルキニルは直鎖又は分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキニルで
ある。
【００２３】製剤に用いる式Ｉの化合物の塩には、たと
えば無毒性の無機又は有機酸から形成された式Ｉの化合
物の通常の無毒性塩あるいは第４アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、そのような通常の無毒性塩には以下の
ような無機酸から誘導された塩が含まれる。すなわち、
塩酸、シユウ酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸、硝酸
等である。また以下のような有機酸から作られた塩が含
まれる。すなわち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルフアニル酸、アセトキ
シ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、シユウ酸、イセチオン
酸等である。
えば無毒性の無機又は有機酸から形成された式Ｉの化合
物の通常の無毒性塩あるいは第４アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、そのような通常の無毒性塩には以下の
ような無機酸から誘導された塩が含まれる。すなわち、
塩酸、シユウ酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸、硝酸
等である。また以下のような有機酸から作られた塩が含
まれる。すなわち、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルフアニル酸、アセトキ
シ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、シユウ酸、イセチオン
酸等である。
【００２４】製剤に用いる本発明の塩は、通常の化学的
方法によつて塩基又は酸の部分を含んだ式Ｉの化合物か
ら合成することができる。一般に、適当な溶媒中、ある
いは異なつた溶媒の混合液中で、遊離塩基又は遊離酸
を、当量もしくは過剰な所望の塩を形成する無機又は有
機のそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を作る。
方法によつて塩基又は酸の部分を含んだ式Ｉの化合物か
ら合成することができる。一般に、適当な溶媒中、ある
いは異なつた溶媒の混合液中で、遊離塩基又は遊離酸
を、当量もしくは過剰な所望の塩を形成する無機又は有
機のそれぞれ酸又は塩基と反応させて塩を作る。
【００２５】また製剤用の式Ｉの酸の塩は容易に以下の
ような通常の過程で作られる。すなわち式Ｉの酸をアル
カリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムの水
酸化物当の適量の塩基と処理する、あるいはアミン、た
とえばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等の有機
塩基、もしくはテトラメチルアンモニウム水酸化物等の
第４アンモニウム水酸化物と処理する。
ような通常の過程で作られる。すなわち式Ｉの酸をアル
カリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、
カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムの水
酸化物当の適量の塩基と処理する、あるいはアミン、た
とえばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等の有機
塩基、もしくはテトラメチルアンモニウム水酸化物等の
第４アンモニウム水酸化物と処理する。
【００２６】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンを拮抗するので、胃液分泌、食欲調節、消化管の運
動、膵液分泌及びドパミン作用の障害を含む諸障害の治
療及び予防において、また同様にモルヒネや他のアヘン
製剤による無痛状態の強化する治療において、哺乳類、
とくにヒトに対する薬剤として有効である。このような
障害の例は以下を含む。すなわち、消化器の諸障害、特
に過敏性腸症候群、食道逆流性の疾患又は潰瘍、膵液又
は胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運動障害、そして神経
抑制薬障害、遅発性ジスキネジア、パーキンソン氏病、
精神病又はジルードーラートウレット症候群などのＣＣ
Ｋとドパミンの相互作用が原因となる中枢神経系障害、
食欲調節系の障害、ゾリンジヤー−エリソン症候群、幽
門端Ｇ細胞過形成、又は痛み（アヘン製剤による無痛状
態の強化）、また同様にある種の食道下部、胃、腸及び
結腸の腫瘍である。また式Ｉの化合物は直接的に無痛覚
を誘発させるのにも有用である。無痛状態とは、アヘン
製剤を介する、又は非アヘン製剤を介する無痛状態、ま
た同様に麻酔又は痛覚の消失を含む。
ンを拮抗するので、胃液分泌、食欲調節、消化管の運
動、膵液分泌及びドパミン作用の障害を含む諸障害の治
療及び予防において、また同様にモルヒネや他のアヘン
製剤による無痛状態の強化する治療において、哺乳類、
とくにヒトに対する薬剤として有効である。このような
障害の例は以下を含む。すなわち、消化器の諸障害、特
に過敏性腸症候群、食道逆流性の疾患又は潰瘍、膵液又
は胃液の過剰分泌、急性膵炎又は運動障害、そして神経
抑制薬障害、遅発性ジスキネジア、パーキンソン氏病、
精神病又はジルードーラートウレット症候群などのＣＣ
Ｋとドパミンの相互作用が原因となる中枢神経系障害、
食欲調節系の障害、ゾリンジヤー−エリソン症候群、幽
門端Ｇ細胞過形成、又は痛み（アヘン製剤による無痛状
態の強化）、また同様にある種の食道下部、胃、腸及び
結腸の腫瘍である。また式Ｉの化合物は直接的に無痛覚
を誘発させるのにも有用である。無痛状態とは、アヘン
製剤を介する、又は非アヘン製剤を介する無痛状態、ま
た同様に麻酔又は痛覚の消失を含む。
【００２７】また本発明は、製剤用の担体又は賦形剤と
ともに、あるいはそれらなしに、有効量の式ＩのＣＣＫ
及び／又はガストリン拮抗物質を含有して、上記の障害
又は他のＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗作用に関わる
障害の治療に有用な医薬組成物を含む。さらに、本発明
は無痛覚、麻酔又は痛覚の消失を直接誘発させるのに有
効な医薬組成物をも包含する。
ともに、あるいはそれらなしに、有効量の式ＩのＣＣＫ
及び／又はガストリン拮抗物質を含有して、上記の障害
又は他のＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗作用に関わる
障害の治療に有用な医薬組成物を含む。さらに、本発明
は無痛覚、麻酔又は痛覚の消失を直接誘発させるのに有
効な医薬組成物をも包含する。
【００２８】式Ｉの化合物はヒトに対して単独で投与す
ることも、あるいは好ましくは、医薬組成物に標準的な
製薬方法に従つて、製薬的に許容される担体又は希釈薬
として組合せて、さらには任意にミョーバンのような知
られている補助剤と組合せて投与することもできる。こ
の化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹膜内、皮
下及び局所的投与を含めて非経口的に投与することがで
きる。
ることも、あるいは好ましくは、医薬組成物に標準的な
製薬方法に従つて、製薬的に許容される担体又は希釈薬
として組合せて、さらには任意にミョーバンのような知
られている補助剤と組合せて投与することもできる。こ
の化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹膜内、皮
下及び局所的投与を含めて非経口的に投与することがで
きる。
【００２９】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗物質を経口
で用いるためには、たとえば錠剤又はカプセル剤の形態
で、あるいは水溶液又は懸濁液として選ばれた化合物を
投与できる。経口で使用する錠剤の場合、通常用いる担
体は乳糖及びトウモロコシデンプンを含み、一般にステ
アリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加する。カプセ
ル剤の形態で経口投与するのに有用な賦形剤は、乳糖及
び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口用の水性懸濁
剤が必要とされる時には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤
と混合する。望ましければ、ある種の甘味及び／又は着
香料を加えてもよい。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内
への使用のためには、通常は活性成分の無菌溶液を処法
し、溶液のｐＨを適当に調節及び緩衝する。静脈内への
使用のためには、製剤が等張となるように溶質全体の濃
度を調節する。
で用いるためには、たとえば錠剤又はカプセル剤の形態
で、あるいは水溶液又は懸濁液として選ばれた化合物を
投与できる。経口で使用する錠剤の場合、通常用いる担
体は乳糖及びトウモロコシデンプンを含み、一般にステ
アリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を添加する。カプセ
ル剤の形態で経口投与するのに有用な賦形剤は、乳糖及
び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口用の水性懸濁
剤が必要とされる時には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤
と混合する。望ましければ、ある種の甘味及び／又は着
香料を加えてもよい。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内
への使用のためには、通常は活性成分の無菌溶液を処法
し、溶液のｐＨを適当に調節及び緩衝する。静脈内への
使用のためには、製剤が等張となるように溶質全体の濃
度を調節する。
【００３０】ＣＣＫ又はガストリン拮抗物質として式Ｉ
の化合物をヒトに対して用いる場合の一日あたりの投薬
量は、標準的には処法を行う医師が決定するが、一般
に、個々の患者の年齢、体重及び反応、また同様に患者
の症状の程度によつて異なる。しかしながらほとんどの
場合、１回又は数回に分けての投薬により投与される場
合に、一日あたりの有効な投薬量は体重１ｋｇあたりお
よそ０．０５μｇないし５０ｍｇの範囲であり、望まし
くは０．５μｇないしおよそ２０ｍｇの範囲であろう。
しかし、場合によつてこれらの範囲外の投薬量を用いる
ことが必要となるであろう。
の化合物をヒトに対して用いる場合の一日あたりの投薬
量は、標準的には処法を行う医師が決定するが、一般
に、個々の患者の年齢、体重及び反応、また同様に患者
の症状の程度によつて異なる。しかしながらほとんどの
場合、１回又は数回に分けての投薬により投与される場
合に、一日あたりの有効な投薬量は体重１ｋｇあたりお
よそ０．０５μｇないし５０ｍｇの範囲であり、望まし
くは０．５μｇないしおよそ２０ｍｇの範囲であろう。
しかし、場合によつてこれらの範囲外の投薬量を用いる
ことが必要となるであろう。
【００３１】たとえば機能性腸異常症の治療には、０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗物質を経口で（ｐ．
ｏ．）１日２回に分けての投薬で（ｂ．ｉ．ｄ．）投与
する。胃排出遅延の治療では、投薬量の範囲はおそらく
同じであり、薬物は静脈内（Ｉ．Ｖ．）又は経口に投与
されるが、おそらく、より有効性が高いためにＩ．Ｖ．
の投薬量をわずかに減らす傾向がある。急性膵炎はＩ．
Ｖ．形態によつて治療するのが望ましいが、一方食道の
痙れん及び／又は反射、慢性膵炎、迷走神経切離手術後
の下痢症、食欲異常又は胆道ジスキネジアに伴なう痛み
にはｐ．ｏ．による投与が望ましい。
１〜１０ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗物質を経口で（ｐ．
ｏ．）１日２回に分けての投薬で（ｂ．ｉ．ｄ．）投与
する。胃排出遅延の治療では、投薬量の範囲はおそらく
同じであり、薬物は静脈内（Ｉ．Ｖ．）又は経口に投与
されるが、おそらく、より有効性が高いためにＩ．Ｖ．
の投薬量をわずかに減らす傾向がある。急性膵炎はＩ．
Ｖ．形態によつて治療するのが望ましいが、一方食道の
痙れん及び／又は反射、慢性膵炎、迷走神経切離手術後
の下痢症、食欲異常又は胆道ジスキネジアに伴なう痛み
にはｐ．ｏ．による投与が望ましい。
【００３２】ガストリン拮抗物質をガストリン受容体を
持つた消化管新生物に対する腫瘍緩和剤として、又は中
枢神経系の活動の調節物質として用いる場合、あるいは
ゾリンジヤーエリソン症候群又はペプチン潰瘍性疾患の
治療において用いる場合には、１回０．１ないし１０ｍ
ｇ／ｋｇの投薬量で１日あたり１回から４回の投与が望
ましい。
持つた消化管新生物に対する腫瘍緩和剤として、又は中
枢神経系の活動の調節物質として用いる場合、あるいは
ゾリンジヤーエリソン症候群又はペプチン潰瘍性疾患の
治療において用いる場合には、１回０．１ないし１０ｍ
ｇ／ｋｇの投薬量で１日あたり１回から４回の投与が望
ましい。
【００３３】またこれらの化合物は動物のＣＣＫ作用を
拮抗するので、動物の飼料摂取量を増加させるための飼
料添加物として、一日あたり、体重１ｋｇあたりおよそ
０．０５ないし１００μｇの投薬量で用いることができ
る。
拮抗するので、動物の飼料摂取量を増加させるための飼
料添加物として、一日あたり、体重１ｋｇあたりおよそ
０．０５ないし１００μｇの投薬量で用いることができ
る。
【００３４】式Ｉの化合物は、米国特許第４，８２０，
８３４号の反応式及び記述にしたがつて製造される。そ
れらは、これらを目的としてここにおいて引用すること
でこの明細書の一部をなす。
８３４号の反応式及び記述にしたがつて製造される。そ
れらは、これらを目的としてここにおいて引用すること
でこの明細書の一部をなす。
【００３５】望ましい合成図式のひとつは、ニトロ化、
還元及びアルキル化を含む米国特許第４，８２０，８３
４号による反応式ＩＶａである。以下の例１〜５も参照
のこと。
還元及びアルキル化を含む米国特許第４，８２０，８３
４号による反応式ＩＶａである。以下の例１〜５も参照
のこと。
【００３６】１．ＣＣＫ受容体結合（膵臓） ＣＣＫ−３３をＳａｎｋａｒａ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．」２５４，９３４９−９３５１（１９７９）の記
述に従つて１２５Ｉ−ボルトンハンター（Ｂｏｌｔｏｎ
Ｈｕｎｔｅｒ）試薬（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で
放射能ラベルした。受容体結合をＩｎｎｉｓ及びＳｎｙ
ｄｅｒ「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」７
７．６９１７−６９２１（１９８０）により、但し追加
のプロテアーゼ阻害剤のフェニルメタンスルホニルフル
オリドとｏ−フエナンスロリンを添加する小さな変更を
加えて実施した。後の２つの化合物は１２５Ｉ−ＣＣＫ
受容体結合試験に対して影響しない。
ｅｍ．」２５４，９３４９−９３５１（１９７９）の記
述に従つて１２５Ｉ−ボルトンハンター（Ｂｏｌｔｏｎ
Ｈｕｎｔｅｒ）試薬（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で
放射能ラベルした。受容体結合をＩｎｎｉｓ及びＳｎｙ
ｄｅｒ「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」７
７．６９１７−６９２１（１９８０）により、但し追加
のプロテアーゼ阻害剤のフェニルメタンスルホニルフル
オリドとｏ−フエナンスロリンを添加する小さな変更を
加えて実施した。後の２つの化合物は１２５Ｉ−ＣＣＫ
受容体結合試験に対して影響しない。
【００３７】雄のスプラージーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３５０ｇ）を斬首
して殺した。全膵臓を脂肪組織から切除し、ブリンクマ
ンポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏ
ｎ）ＰＴ１０を添加した氷冷した５０ｍＭのトリス（Ｔ
ｒｉｓ）Ｈｃｌ（２５℃でｐＨ７．７）の２０容量中で
ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００Ｇで１
０分間遠心分離した。ペレットをトリス緩衝液に再懸濁
し、上のように遠心分離し、２００容量の結合試験用緩
衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７、５
ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭバチトラシン、
１．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド及び
０．５ｍＭｏ−フェナンスロリン）に再懸濁した。結合
試験用のため、２５ｍｌの緩衝液（全結合用）、又は１
ｍＭの最終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫
酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ
−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）及び２５ｍｌの１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３（３０，，０００−４０，０００ｃｐ
ｍ）をマイクロフユージ管中で４５０ｍｌの膜懸濁液に
添加した。すべての試験は２又は３の繰り返しで行つ
た。反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、
１ｍｌの氷冷したインキュベーション緩衝液を添加した
直後ベックマンマイクロフュージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍ
ｉｃｒｏｆｕｇｅ）中で遠心分離（４分間）した。上澄
液を吸引して棄て、ペレットをベックマンガンマ（Ｂｅ
ｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ）５０００で計数した。スカッ
チャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析（「Ａｎｎ．Ｎ．
Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」５１，６６０（１９４９））
のため、１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３を増加する濃度のＣＣ
Ｋ−３３で累進的に希釈した。
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３５０ｇ）を斬首
して殺した。全膵臓を脂肪組織から切除し、ブリンクマ
ンポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏ
ｎ）ＰＴ１０を添加した氷冷した５０ｍＭのトリス（Ｔ
ｒｉｓ）Ｈｃｌ（２５℃でｐＨ７．７）の２０容量中で
ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００Ｇで１
０分間遠心分離した。ペレットをトリス緩衝液に再懸濁
し、上のように遠心分離し、２００容量の結合試験用緩
衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７、５
ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭバチトラシン、
１．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド及び
０．５ｍＭｏ−フェナンスロリン）に再懸濁した。結合
試験用のため、２５ｍｌの緩衝液（全結合用）、又は１
ｍＭの最終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫
酸塩（非特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ
−ＣＣＫ結合の阻害の測定用）及び２５ｍｌの１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３（３０，，０００−４０，０００ｃｐ
ｍ）をマイクロフユージ管中で４５０ｍｌの膜懸濁液に
添加した。すべての試験は２又は３の繰り返しで行つ
た。反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、
１ｍｌの氷冷したインキュベーション緩衝液を添加した
直後ベックマンマイクロフュージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍ
ｉｃｒｏｆｕｇｅ）中で遠心分離（４分間）した。上澄
液を吸引して棄て、ペレットをベックマンガンマ（Ｂｅ
ｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ）５０００で計数した。スカッ
チャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析（「Ａｎｎ．Ｎ．
Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」５１，６６０（１９４９））
のため、１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３を増加する濃度のＣＣ
Ｋ−３３で累進的に希釈した。
【００３８】２．ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３を放射能ラベルし、膵臓法の記述により、
但しＳａｉｔｏ等「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」３７，
４８３−４９０（１９８１）による改変を加えて結合を
実施した。
但しＳａｉｔｏ等「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」３７，
４８３−４９０（１９８１）による改変を加えて結合を
実施した。
【００３９】雄ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモッ
ト（３００−５００ｇ）を斬首して殺し、脳を除き、
７．５８ｇ／Ｉのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）−７．４を
添加した氷冷した５０ｍＭトリスＨＣ１（２５℃でｐＨ
７．４）中に置いた。大脳皮質を切除し、受容体源とし
て使用した。各々１ｇの新鮮なモルモット脳組織をブリ
ンクマンポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎ）ＰＴ−１０を添加したトリス（Ｔｒｉｓ）／トリ
ズマ（Ｔｒｉｚｍａ）緩衝液の１０ｍｌ中でホモジナイ
ズした。ホモジネートを４２，０００ｇで１５分間遠心
分離した。ペレットをトリス緩衝液に再懸濁し、上のよ
うに遠心分離し、２００容量の結合試験用緩衝液（１０
ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルーピペラジン−Ｎ’−
２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、０．２５ｍｇ／ｍｌバチトラシン、１ｍＭエチレ
ングリコールービスー（β−アミノエチルエーテル−
Ｎ，Ｎ’−四酢酸）（ＥＧＴＡ）、及び０．４％ウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ））に再懸濁した。結合試験用の
ため、２５ｍｌの緩衝液（全結合用）、又は１ｍｍの最
終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫酸塩（非
特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ−ＣＣＫ
結合の阻害の測定用）、及び２５ｍｌの１２５Ｉ−ＣＣ
Ｋ−３３（３０，０００−４０，０００ｃｐｍ）をマイ
クロフュージ管中で４５０ｍｌの膜懸濁液に添加した。
すベての試験は２又は３の繰り返しで行った。反応混合
物を２５℃で２時間インキュベートし、１ｍｌの氷冷イ
ンキュベーション緩衝液を添加した直後ベックマンマイ
クロフュージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）
（４分間）で遠心分離した。上澄液を吸引して棄て、ペ
レットをベックマンガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍ
ａ）５０００で計数した。
ト（３００−５００ｇ）を斬首して殺し、脳を除き、
７．５８ｇ／Ｉのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ）−７．４を
添加した氷冷した５０ｍＭトリスＨＣ１（２５℃でｐＨ
７．４）中に置いた。大脳皮質を切除し、受容体源とし
て使用した。各々１ｇの新鮮なモルモット脳組織をブリ
ンクマンポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔｒ
ｏｎ）ＰＴ−１０を添加したトリス（Ｔｒｉｓ）／トリ
ズマ（Ｔｒｉｚｍａ）緩衝液の１０ｍｌ中でホモジナイ
ズした。ホモジネートを４２，０００ｇで１５分間遠心
分離した。ペレットをトリス緩衝液に再懸濁し、上のよ
うに遠心分離し、２００容量の結合試験用緩衝液（１０
ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルーピペラジン−Ｎ’−
２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、０．２５ｍｇ／ｍｌバチトラシン、１ｍＭエチレ
ングリコールービスー（β−アミノエチルエーテル−
Ｎ，Ｎ’−四酢酸）（ＥＧＴＡ）、及び０．４％ウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ））に再懸濁した。結合試験用の
ため、２５ｍｌの緩衝液（全結合用）、又は１ｍｍの最
終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫酸塩（非
特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（１２５Ｉ−ＣＣＫ
結合の阻害の測定用）、及び２５ｍｌの１２５Ｉ−ＣＣ
Ｋ−３３（３０，０００−４０，０００ｃｐｍ）をマイ
クロフュージ管中で４５０ｍｌの膜懸濁液に添加した。
すベての試験は２又は３の繰り返しで行った。反応混合
物を２５℃で２時間インキュベートし、１ｍｌの氷冷イ
ンキュベーション緩衝液を添加した直後ベックマンマイ
クロフュージ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）
（４分間）で遠心分離した。上澄液を吸引して棄て、ペ
レットをベックマンガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍ
ａ）５０００で計数した。
【００４０】式Ｉの化合物は次の試験法によりＣＣＫの
競争的拮抗物質として測定することができる。
競争的拮抗物質として測定することができる。
【００４１】３．分離したモルモット胆嚢 雄ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（４００−
６００ｇ）を斬首して殺した。全胆嚢を隣接組織から切
除し、２つの等しい断片に切断した。胆嚢片を５ｍｌの
オーガンバス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で輸胆管の軸
に沿って１ｇの張力を加えて懸垂した。クレブス（Ｋｒ
ｅｂｓ）の重炭酸塩溶液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ，ＫＣ
ｌ ４．７５ｍＭ，ＣａＣｌ ２．５４ｍＭ，ＫＨ２Ｐ
Ｏ４１．１９ｍＭ，ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ
３ ２５ｍＭ及びデキストロース１１ｍＭ）を含むオー
ガンバスを３２℃に保ち、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバ
ブリングした。等尺性収縮をスターハム（Ｓｔａｔｈａ
ｍ）ストレーンゲージ（６０ｇ；０．１２ｍｍ）とヒュ
ーレットーパッカード（７７５８８）記録計を使用して
記録した。組織を試験開始前平衡化するため１０分毎に
１時間洗浄した。ＣＣＫ−８をバスに累加的に添加し、
ＥＣ５０を回帰分析を使用して求める。洗浄（１０分毎
に１時間）後、式Ｉの化合物をＣＣＫ−８添加の少なく
とも５分前に添加し、式Ｉの化合物の存在下におけるＣ
ＣＫ−８のＥＣ５０を同様に求める。
６００ｇ）を斬首して殺した。全胆嚢を隣接組織から切
除し、２つの等しい断片に切断した。胆嚢片を５ｍｌの
オーガンバス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で輸胆管の軸
に沿って１ｇの張力を加えて懸垂した。クレブス（Ｋｒ
ｅｂｓ）の重炭酸塩溶液（ＮａＣｌ １１８ｍＭ，ＫＣ
ｌ ４．７５ｍＭ，ＣａＣｌ ２．５４ｍＭ，ＫＨ２Ｐ
Ｏ４１．１９ｍＭ，ＭｇＳＯ４１．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ
３ ２５ｍＭ及びデキストロース１１ｍＭ）を含むオー
ガンバスを３２℃に保ち、９５％Ｏ２と５％ＣＯ２をバ
ブリングした。等尺性収縮をスターハム（Ｓｔａｔｈａ
ｍ）ストレーンゲージ（６０ｇ；０．１２ｍｍ）とヒュ
ーレットーパッカード（７７５８８）記録計を使用して
記録した。組織を試験開始前平衡化するため１０分毎に
１時間洗浄した。ＣＣＫ−８をバスに累加的に添加し、
ＥＣ５０を回帰分析を使用して求める。洗浄（１０分毎
に１時間）後、式Ｉの化合物をＣＣＫ−８添加の少なく
とも５分前に添加し、式Ｉの化合物の存在下におけるＣ
ＣＫ−８のＥＣ５０を同様に求める。
【００４２】４．モルモット回腸の分離した縦筋肉 神経叢の付着した縦筋肉条片を「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃ．」２３，３５６−３６３（１９６４）；
「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９４，１３−３３（１９６
９）の記述に従つて調製する。雄のＨａｒｔｌｅｙモル
モットを斬首し、回腸を除く（末端回腸の１０ｃｍを棄
て、隣接する２０ｃｍの片を使用する）。回腸の片（１
０ｃｍ）をガラスピペット上に伸ばす。コットンアプリ
ケーター（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を使
用して腸間膜附属物の一端から接線方向に叩いて縦筋肉
を基底環状筋肉から分離する。次いで縦筋肉を糸に結
び、穏やかに引つ張つて全筋肉から剥がす。約２ｃｍの
片をＫｒｅｂｓ溶液を含み、３７℃で９５％Ｏ２と５％
ＣＯ２をバブリングする５ｍｌのオーガンバス中で０．
５ｇの張力を与えて懸垂する。ＣＣＫ−８をバスに累加
的に添加し、式Ｉの化合物の存在及び不存在下における
ＥＣ５０値を胆嚢プロトコル（上記）の記述に従つて求
める。
ｒｍａｃ．」２３，３５６−３６３（１９６４）；
「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９４，１３−３３（１９６
９）の記述に従つて調製する。雄のＨａｒｔｌｅｙモル
モットを斬首し、回腸を除く（末端回腸の１０ｃｍを棄
て、隣接する２０ｃｍの片を使用する）。回腸の片（１
０ｃｍ）をガラスピペット上に伸ばす。コットンアプリ
ケーター（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を使
用して腸間膜附属物の一端から接線方向に叩いて縦筋肉
を基底環状筋肉から分離する。次いで縦筋肉を糸に結
び、穏やかに引つ張つて全筋肉から剥がす。約２ｃｍの
片をＫｒｅｂｓ溶液を含み、３７℃で９５％Ｏ２と５％
ＣＯ２をバブリングする５ｍｌのオーガンバス中で０．
５ｇの張力を与えて懸垂する。ＣＣＫ−８をバスに累加
的に添加し、式Ｉの化合物の存在及び不存在下における
ＥＣ５０値を胆嚢プロトコル（上記）の記述に従つて求
める。
【００４３】５．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗物質活性を次の試験法を
使用して求める。
使用して求める。
【００４４】Ａ．モルモット胃腺におけるガストリン受
容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をＢｅｒｇｌｉｎｇｈ及びＯｂｒｉ
ｎｋ「Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」９
６，１５０（１９７６）の方法により、但しＰｒａｉｓ
ｓｍａｎ等 Ｃ．Ｊ．「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．」
３，（１９８３）による僅かな変更を加えて調製した。
モルモット（体重３００−５００ｇ、雄Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）の胃粘膜を十分に洗浄し、１３０ｍＭのＮａＣｌ，
１２ｍＭのＮａＨＣＯ３，３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，３
ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４，３ｍＭのＫ２ＨＰＯ４，２ｍＭ
のＭｇＳＯ４，１ｍＭのＣａＣｌ２，５ｍＭグルコース
及び４ｍＭのＬ−グルタミン，ｐＨ７．４の２５ｍＭの
ＨＥＰＥＳからなる標準緩衝液中で鋭利なはさみを用い
て細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を洗浄し、次いで
３７℃の振盪浴中で０．１％コラゲナーゼと０．１％Ｂ
ＳＡを含み、９５％Ｏ２と５％ＣＯ ２をバブリングする
緩衝液と共に４０分間インキュベートした。組織を５ｍ
ｌ注射筒を２回通して胃腺を遊離し、次に２００メッシ
ュのナイロンで濾過した。濾過した胃腺を２７０ｇで５
分間遠心分離し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄し
た。
容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をＢｅｒｇｌｉｎｇｈ及びＯｂｒｉ
ｎｋ「Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」９
６，１５０（１９７６）の方法により、但しＰｒａｉｓ
ｓｍａｎ等 Ｃ．Ｊ．「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ．」
３，（１９８３）による僅かな変更を加えて調製した。
モルモット（体重３００−５００ｇ、雄Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）の胃粘膜を十分に洗浄し、１３０ｍＭのＮａＣｌ，
１２ｍＭのＮａＨＣＯ３，３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，３
ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４，３ｍＭのＫ２ＨＰＯ４，２ｍＭ
のＭｇＳＯ４，１ｍＭのＣａＣｌ２，５ｍＭグルコース
及び４ｍＭのＬ−グルタミン，ｐＨ７．４の２５ｍＭの
ＨＥＰＥＳからなる標準緩衝液中で鋭利なはさみを用い
て細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を洗浄し、次いで
３７℃の振盪浴中で０．１％コラゲナーゼと０．１％Ｂ
ＳＡを含み、９５％Ｏ２と５％ＣＯ ２をバブリングする
緩衝液と共に４０分間インキュベートした。組織を５ｍ
ｌ注射筒を２回通して胃腺を遊離し、次に２００メッシ
ュのナイロンで濾過した。濾過した胃腺を２７０ｇで５
分間遠心分離し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄し
た。
【００４５】Ｂ．結合試験 上のように調製した洗浄したモルモット胃腺を０．２５
ｍｇ／ｍｌのバチトラシンを含む２５ｍｌの標準緩衝液
に再懸濁した。結合試験のため、２２０ｍｌの胃腺を入
れた３本のチューブに、１０ｍｌの緩衝液（全結合
用）、又はガストリン（最終濃度１ｍＭ、非特異的結合
用）、又は試験化合物と１０ｍｌの１２５Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、最終２５ｐ
Ｍ）、又は３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅ、最終１ｎＭ）を添加した。チューブに９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２を通気し、栓をした。反応混合物
を２５℃で３０分間インキュベートした後、Ｇ／ＦＢガ
ラスフイルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減圧下で濾過し、
次いで直ちに４×４ｍｌの０．１％ＢＳＡを含む標準緩
衝液で洗浄した。フイルター上の放射能を１２５Ｉ−ガ
ストリンはベックマンガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍ
ｍａ）５５００、又は３Ｈ−ペンタガストリンは液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。
ｍｇ／ｍｌのバチトラシンを含む２５ｍｌの標準緩衝液
に再懸濁した。結合試験のため、２２０ｍｌの胃腺を入
れた３本のチューブに、１０ｍｌの緩衝液（全結合
用）、又はガストリン（最終濃度１ｍＭ、非特異的結合
用）、又は試験化合物と１０ｍｌの１２５Ｉ−ガストリ
ン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、最終２５ｐ
Ｍ）、又は３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅ、最終１ｎＭ）を添加した。チューブに９
５％Ｏ２と５％ＣＯ２を通気し、栓をした。反応混合物
を２５℃で３０分間インキュベートした後、Ｇ／ＦＢガ
ラスフイルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減圧下で濾過し、
次いで直ちに４×４ｍｌの０．１％ＢＳＡを含む標準緩
衝液で洗浄した。フイルター上の放射能を１２５Ｉ−ガ
ストリンはベックマンガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ ｇａｍ
ｍａ）５５００、又は３Ｈ−ペンタガストリンは液体シ
ンチレーション計数を用いて測定した。
【００４６】インビトロの結果 式Ｉの化合物の１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合に対
する効果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存様式で特異的１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。
する効果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存様式で特異的１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。
【００４７】式Ｉの化合物の不存在下及び存在下におけ
る１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合のスカッチヤード
（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析は式Ｉの化合物が競争的に
１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を阻害することを示
しており、なぜならＢｍａｘ（最高受容体数）に影響す
ることなくＫＤ（解離定数）が増加しているからであ
る。式Ｉの化合物のＫｉ値（阻害剤の解離定数）を測定
した。
る１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合のスカッチヤード
（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ）分析は式Ｉの化合物が競争的に
１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を阻害することを示
しており、なぜならＢｍａｘ（最高受容体数）に影響す
ることなくＫＤ（解離定数）が増加しているからであ
る。式Ｉの化合物のＫｉ値（阻害剤の解離定数）を測定
した。
【００４８】表１のデータは式Ｉの化合物について得ら
れた。
れた。
【表１】
【００４９】
【実施例１】 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−（２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン───────────────────────
──────────── カリウムｔ−ブトキシド（２４．９ｇ，２２２ミリモ
ル）、乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）の懸濁液
に乾燥ｔ−ブチルアルコール（２００ｍｌ）を窒素雰囲
気下−２０℃で添加した。次にこの溶液に１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（２５ｇ，９９．９ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）溶液を滴下ロート
を経て添加した。得られたワイン色の溶液を−２０℃で
２時間攪拌し亜硝酸イソアミル（１７．４ｍｌ、１３０
ミリモル）で処理した。この反応混合物を０℃に１５分
間あたため冷水（６０ｍｌ）及び氷酢酸（２０ｍｌ）の
添加により反応を停止した。溶媒をすべて減圧下留去
し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び食塩水（１
００ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた半固体状物質をエー
テルで摩砕して灰色がかつた固形物質２１ｇを得た。融
点２３４〜２３５℃；Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘ
キサン、１：１）；Ｒｆ＝０．２８（クロロホルムーエ
タノール、９５：５）；ＩＲ（ＫＢｒ、一部）；３３０
０，１６５０，１５９５；１３２０，１２０５．１０３
０，９７５ｃｍ−１。 ＭＳ（１４ｅＶ．）：２７９（Ｍ＋）， ２６２， ２
４９， ２３６， ２２２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：構造の帰属を確認。 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２としての元素分祈： 計算値：Ｃ，４．６９；Ｈ，６８．８１；Ｎ，１５．０
４％ 実測値：Ｃ，４．６２；Ｈ，６８．６７；Ｎ，１５．０
８％
−フェニル−（２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン───────────────────────
──────────── カリウムｔ−ブトキシド（２４．９ｇ，２２２ミリモ
ル）、乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）の懸濁液
に乾燥ｔ−ブチルアルコール（２００ｍｌ）を窒素雰囲
気下−２０℃で添加した。次にこの溶液に１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（２５ｇ，９９．９ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）溶液を滴下ロート
を経て添加した。得られたワイン色の溶液を−２０℃で
２時間攪拌し亜硝酸イソアミル（１７．４ｍｌ、１３０
ミリモル）で処理した。この反応混合物を０℃に１５分
間あたため冷水（６０ｍｌ）及び氷酢酸（２０ｍｌ）の
添加により反応を停止した。溶媒をすべて減圧下留去
し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び食塩水（１
００ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた半固体状物質をエー
テルで摩砕して灰色がかつた固形物質２１ｇを得た。融
点２３４〜２３５℃；Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘ
キサン、１：１）；Ｒｆ＝０．２８（クロロホルムーエ
タノール、９５：５）；ＩＲ（ＫＢｒ、一部）；３３０
０，１６５０，１５９５；１３２０，１２０５．１０３
０，９７５ｃｍ−１。 ＭＳ（１４ｅＶ．）：２７９（Ｍ＋）， ２６２， ２
４９， ２３６， ２２２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：構造の帰属を確認。 Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２としての元素分祈： 計算値：Ｃ，４．６９；Ｈ，６８．８１；Ｎ，１５．０
４％ 実測値：Ｃ，４．６２；Ｈ，６８．６７；Ｎ，１５．０
８％
【００５０】
【実施例２】 ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５
ｇ，１７．９ミリモル）を含むメタノール（１５０ｍ
ｌ）溶液をエタノール中のスラリー状活性ラネー−ニッ
ケル触媒１（１０ｇ湿性重量）で処理した。得られた懸
濁液をパー（Ｐａｒｒ）器具上６０プサイで水素添加し
２３℃で３０時間行った。触媒を濾取除去し、濾液を濃
縮し標記化合物を収率９５％で得た。Ｒｆ＝０．２３
（クロロホルムーエタノール、９５：５），Ｒｆ＝０．
２３（クロロホルム−メタノール−酢酸−水、９０：１
０：１：１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：スペクトル
は構造の帰属を認めた。１ ラネー−ニッケル触媒はフ
イーザー アンド フイーザー、有機合成に対する
試薬、第１巻、ジョン ウイリー アンド サンス、イ
ンコーポレーテイッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ，Ｉｎｃ），ニユーヨーク１９６７，第７２９頁
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５
ｇ，１７．９ミリモル）を含むメタノール（１５０ｍ
ｌ）溶液をエタノール中のスラリー状活性ラネー−ニッ
ケル触媒１（１０ｇ湿性重量）で処理した。得られた懸
濁液をパー（Ｐａｒｒ）器具上６０プサイで水素添加し
２３℃で３０時間行った。触媒を濾取除去し、濾液を濃
縮し標記化合物を収率９５％で得た。Ｒｆ＝０．２３
（クロロホルムーエタノール、９５：５），Ｒｆ＝０．
２３（クロロホルム−メタノール−酢酸−水、９０：１
０：１：１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：スペクトル
は構造の帰属を認めた。１ ラネー−ニッケル触媒はフ
イーザー アンド フイーザー、有機合成に対する
試薬、第１巻、ジョン ウイリー アンド サンス、イ
ンコーポレーテイッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ，Ｉｎｃ），ニユーヨーク１９６７，第７２９頁
【０００１】
【実施例３】 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン────
─────────────────────────
────── ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９５ｍｇ，２．２４ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）続い
てトリエチルアミン（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル）
で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し真空で
濃縮した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２
Ｃｌ２）上クロマトグラフイーにかけ、合わせた生成物
画分を真空で蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を添
加、真空で蒸発させることを３回行い標記化合物を得た
（融点、１６８〜１８５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（６％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２），
Ｒｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上． ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝４０８ ［α］Ｄ２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２） Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７
２％ 実測値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１３．６
６％
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン────
─────────────────────────
────── ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９５ｍｇ，２．２４ミリモル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）続い
てトリエチルアミン（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル）
で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し真空で
濃縮した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２
Ｃｌ２）上クロマトグラフイーにかけ、合わせた生成物
画分を真空で蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を添
加、真空で蒸発させることを３回行い標記化合物を得た
（融点、１６８〜１８５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（６％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２），
Ｒｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上． ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝４０８ ［α］Ｄ２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２） Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２としての元素分析： 計算値：Ｃ，７３．５１；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．７
２％ 実測値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，４．８０；Ｎ，１３．６
６％
【００５２】
【実施例４】 ３（ＲＳ）−（Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアニル）アミノ
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン─────────────
────────────────────── ３（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１
ｇ，０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアン
（０．１２ｇ，０．４ミリモル）、及びＤＣＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．４ｍｌ、０．４ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍｌ）中で化合させ、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。この反応物をトリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）で処理し、密栓し、室温
で４日間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０
％，３ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で処理し、振
盪し分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１０％，２
×５ｍｌ）重炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２×５ｍ
ｌ）そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲル（１：１（容量／容量）Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）
クロマトグラフイーにかけ、合わせた生成物画分を真空
で蒸発乾固した。残留物を石油エーテルで摩砕し固形物
を７０℃で真空乾燥した（融点１７３〜１７７℃）。 ＴＬＣ：単一スポット（Ｒｆ＝０．５６，シリカゲルプ
レート、１０％（容量／容量）ＣＨ３ＯＨ含有ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 ＮＭＲ：スペクトルは標記構造を認め、そして２つのジ
アステレオマーの存在を確認した。 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上（３６％及び６３．７
％） ＭＳ（ＦＡＢ）：分子イオン ｍ／ｅ＝５３７． Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４としての元素分折： 計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
３％ 実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．９
６％
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン─────────────
────────────────────── ３（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１
ｇ，０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトフアン
（０．１２ｇ，０．４ミリモル）、及びＤＣＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２中の１Ｍ溶液の０．４ｍｌ、０．４ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍｌ）中で化合させ、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。この反応物をトリ
エチルアミン（０．１１ｍｌ）で処理し、密栓し、室温
で４日間攪拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１０
％，３ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で処理し、振
盪し分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１０％，２
×５ｍｌ）重炭酸ナトリウム水溶液（１０％，２×５ｍ
ｌ）そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過、真空で蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲル（１：１（容量／容量）Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）
クロマトグラフイーにかけ、合わせた生成物画分を真空
で蒸発乾固した。残留物を石油エーテルで摩砕し固形物
を７０℃で真空乾燥した（融点１７３〜１７７℃）。 ＴＬＣ：単一スポット（Ｒｆ＝０．５６，シリカゲルプ
レート、１０％（容量／容量）ＣＨ３ＯＨ含有ＣＨ２Ｃ
ｌ２）。 ＮＭＲ：スペクトルは標記構造を認め、そして２つのジ
アステレオマーの存在を確認した。 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上（３６％及び６３．７
％） ＭＳ（ＦＡＢ）：分子イオン ｍ／ｅ＝５３７． Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４としての元素分折： 計算値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，５．８１；Ｎ，１３．０
３％ 実測値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１２．９
６％
【００５３】
【実施例５】 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソー５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア
─────────────────────────
────────── 当量の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）と室温で混合した。この
反応混合物を８時間放置し、そして瀘過した。集めた固
形物をテトラヒドロフランで洗浄しＰ２Ｏ５で真空乾燥
して分析用生成物を得た。融点２０８〜２１０℃。 ＮＭＲ：生成物の構造帰属を確認。 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）（ＦＡ
Ｂ）． Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての元素分折： 計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．０
６％ 実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．０
４％
キソー５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−ウレア
─────────────────────────
────────── 当量の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）と室温で混合した。この
反応混合物を８時間放置し、そして瀘過した。集めた固
形物をテトラヒドロフランで洗浄しＰ２Ｏ５で真空乾燥
して分析用生成物を得た。融点２０８〜２１０℃。 ＮＭＲ：生成物の構造帰属を確認。 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ＭＳ：分子イオン ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）（ＦＡ
Ｂ）． Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２としての元素分折： 計算値：Ｃ，７２．３４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．０
６％ 実測値：Ｃ，７２．１２；Ｈ，５．８４；Ｎ，１４．０
４％
【００５４】
【実施例６】 ３（Ｒ）−３−（２−（Ｎ−カルボキシメチルインドー
ル）カルボニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン─────────────────────
────────────── 水素化ナトリウム（０．０３４ｇ，０．７１ミリモル
鉱油中の５０％分散体）及び３（Ｓ）−（−）−１，３
−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）
−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（０．２８ｇ，０．６９ミリモル）
を乾燥、脱ガスしたＤＭＦ（５ｍｌ）中で化合し、氷浴
中４０分間攪拌した。エチルブロモアセテート（０．０
７７ｍｌ， ０．１１５ｇ，０．６９ミリモル）を一度
に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦを真
空留去し、残留物を冷重炭酸ナトリウム水溶液で処理し
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、水洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固
した。残留物を７％エーテル含有ＣＨ２Ｃｌ２で溶離さ
せるシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけた。生成
物画分を合わせ、真空で蒸発乾固した。残留物（０．２
５ｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中攪
拌し、水酸化ナトリウム（１規定溶液０．７ｍｌ，０．
７ミリモル）水溶液で処理した。この混合物を室温で一
晩攪拌し、次に１規定ＨＣｌで酸性にして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥、瀘過、真空で蒸発乾固した。残留物をアセトン、
エーテル及び石油エーテルの混合液から結晶化して標記
化合物を得た（融点１６５〜１９５℃（不明瞭））。Ｔ
ＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１，ＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ），Ｒｆ＝０．５
２ ＮＭＲ：構造を確認 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 ＭＳ：分子イオン Ｍ＋Ｈ＝４６７（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．４
５Ｈ２Ｏとしての元素分折： 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．５
４％ 実測値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．４
７％
ル）カルボニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン─────────────────────
────────────── 水素化ナトリウム（０．０３４ｇ，０．７１ミリモル
鉱油中の５０％分散体）及び３（Ｓ）−（−）−１，３
−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）
−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（０．２８ｇ，０．６９ミリモル）
を乾燥、脱ガスしたＤＭＦ（５ｍｌ）中で化合し、氷浴
中４０分間攪拌した。エチルブロモアセテート（０．０
７７ｍｌ， ０．１１５ｇ，０．６９ミリモル）を一度
に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦを真
空留去し、残留物を冷重炭酸ナトリウム水溶液で処理し
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、水洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固
した。残留物を７％エーテル含有ＣＨ２Ｃｌ２で溶離さ
せるシリカゲル上のクロマトグラフイーにかけた。生成
物画分を合わせ、真空で蒸発乾固した。残留物（０．２
５ｇ，０．５３ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中攪
拌し、水酸化ナトリウム（１規定溶液０．７ｍｌ，０．
７ミリモル）水溶液で処理した。この混合物を室温で一
晩攪拌し、次に１規定ＨＣｌで酸性にして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル画分を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥、瀘過、真空で蒸発乾固した。残留物をアセトン、
エーテル及び石油エーテルの混合液から結晶化して標記
化合物を得た（融点１６５〜１９５℃（不明瞭））。Ｔ
ＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１，ＣＨ２Ｃ
ｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ），Ｒｆ＝０．５
２ ＮＭＲ：構造を確認 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 ＭＳ：分子イオン Ｍ＋Ｈ＝４６７（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．１５Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．４
５Ｈ２Ｏとしての元素分折： 計算値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．５
４％ 実測値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．４
７％
【００５５】
【実施例７】 （Ｓ）−４−［２−（（（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）−１Ｈ−
インドリル−１］−ブタン酸────────────
─────────────────────── 水素化ナトリウム（０．１ｇ、鉱油中６０％分散液の
２．５ミリモル）と３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．０ｇ，２．４５ミリモル）を乾燥した
脱気ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、氷浴中４０分間攪
拌した。エチル−４−ブロモブチレート（０．５２ｇ，
２．７ミリモル）を１度に加え、混合物を３時間室温で
攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ
（３５０ｍｌ）および水性１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）
で処理して、室温中３日間攪拌した。混合物を蒸発さ
せ、真空中で乾燥し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。水性画分は１Ｎ ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫
酸ナトリウムで抽出し、蒸発させて真空中で乾燥した。
残渣はシリカゲル（７％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２、続い
て５４０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：
ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）によるクロマトグラフイー処理し、
生成物画分を蒸発し、真空中で乾燥した。残渣をエーテ
ルから結晶化し、標記化合物を得た（融点１９２〜１９
５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．２
３、 ＮＭＲ：構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＝４９５での分子イオン（ＦＡＢ）、 Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関する 分析計算値：Ｃ，７０．４３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１
１．３３％ 実 測 値：Ｃ，７０．１４；Ｈ，５．４２；Ｈ，１
１．３６％
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）−１Ｈ−
インドリル−１］−ブタン酸────────────
─────────────────────── 水素化ナトリウム（０．１ｇ、鉱油中６０％分散液の
２．５ミリモル）と３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（１．０ｇ，２．４５ミリモル）を乾燥した
脱気ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、氷浴中４０分間攪
拌した。エチル−４−ブロモブチレート（０．５２ｇ，
２．７ミリモル）を１度に加え、混合物を３時間室温で
攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣をＣＨ３ＯＨ
（３５０ｍｌ）および水性１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）
で処理して、室温中３日間攪拌した。混合物を蒸発さ
せ、真空中で乾燥し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。水性画分は１Ｎ ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫
酸ナトリウムで抽出し、蒸発させて真空中で乾燥した。
残渣はシリカゲル（７％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２、続い
て５４０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：
ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）によるクロマトグラフイー処理し、
生成物画分を蒸発し、真空中で乾燥した。残渣をエーテ
ルから結晶化し、標記化合物を得た（融点１９２〜１９
５℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．２
３、 ＮＭＲ：構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：Ｍ＋Ｈ＝４９５での分子イオン（ＦＡＢ）、 Ｃ２９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４に関する 分析計算値：Ｃ，７０．４３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１
１．３３％ 実 測 値：Ｃ，７０．１４；Ｈ，５．４２；Ｈ，１
１．３６％
【００５６】
【実施例８】 （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン───
─────────────────────────
─────── ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１５．１ｇ，５７ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン
（７．９３ｍｌ）で処理した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ｐ
−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．４５ｇ，５
７ミリモル）の溶液を滴下添加した。別の１ｍｌトリエ
チルアミンおよびＴＨＦ中２．０ｇ ｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート溶液を加えた。１時間攪拌後、混合
物を濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。エーテルを加
え、混合物を１時間温室で攪拌し、濾過した。固体をエ
ーテルで２度洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン───
─────────────────────────
─────── ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１５．１ｇ，５７ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン
（７．９３ｍｌ）で処理した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ｐ
−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．４５ｇ，５
７ミリモル）の溶液を滴下添加した。別の１ｍｌトリエ
チルアミンおよびＴＨＦ中２．０ｇ ｐ−ニトロフェニ
ルクロロホルメート溶液を加えた。１時間攪拌後、混合
物を濾過し、蒸発し、真空中で乾燥した。エーテルを加
え、混合物を１時間温室で攪拌し、濾過した。固体をエ
ーテルで２度洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。
【００５７】
【実施例９】 （ＲＳ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安
息香酸、また（ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−カルボキシ
−フェニル）−尿素としても知られている──────
─────────────────────────
──── （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．
０３ｇ、１１．２ミリモル）とｍ−アミノ安息香酸
（２．４ｇ、１７．５ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍ
ｌ）中で合わせ、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）で処
理し、油浴中温度調節器により４５℃で１８時間攪拌し
た。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を煮沸メタノールに
溶解した。結晶化生成物を熱メタノールから再結晶化し
た（融点１７５〜１８０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．５、 ＮＭＲ：標記構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７．８％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４２９でのＭ＋Ｈ（ＦＡＢ）、 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・１．１５Ｈ２Ｏに関する 分析計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，１
２．４７ 実 測 値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
２．６０
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安
息香酸、また（ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−カルボキシ
−フェニル）−尿素としても知られている──────
─────────────────────────
──── （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．
０３ｇ、１１．２ミリモル）とｍ−アミノ安息香酸
（２．４ｇ、１７．５ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍ
ｌ）中で合わせ、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）で処
理し、油浴中温度調節器により４５℃で１８時間攪拌し
た。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を煮沸メタノールに
溶解した。結晶化生成物を熱メタノールから再結晶化し
た（融点１７５〜１８０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、Ｒｆ＝０．５、 ＮＭＲ：標記構造と一致、 ＨＰＬＣ：９７．８％以上純粋、 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４２９でのＭ＋Ｈ（ＦＡＢ）、 Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４・１．１５Ｈ２Ｏに関する 分析計算値：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５．００；Ｎ，１
２．４７ 実 測 値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
２．６０
【００５８】
【実施例１０】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安息
香酸───────────────────────
──────────── ベンジルアルコール（１０ｇ、９２．６ミリモル）をエ
ーテル（５０ｍｌ）中ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（１７．５ｇ、９４．５ミリモル）の溶液で滴下添加
し、処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水
性重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。濾液を蒸発し、真空中で乾燥し、残渣
を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで溶離されるシリカ
ゲルによるクロマトグラフイー処理した。生成物画分を
合わせ、蒸発し、真空中で乾燥した。生成したベンジル
ｍ−ニトロベンゾアートの一部（５．２ｇ、２０．２ミ
リモル）をエタノールに溶解し，Ｈ２５０ｐｓｉで酸化
パラジウム（７０ｍｇ）上で水素化した。生成した混合
物を濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、ベンジルｍ−
アミノベンゾアートを得た。（Ｒ）−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボ
ニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを実施例８の操作を使用し、ここで
（ＲＳ）化合物の代わりに３−（Ｒ）−アミノ−１，３
−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて製造した。ＤＭ
Ｆ（１７ｍｌ）中ベンジルｍ−アミノベンゾアート
（０．２５ｇ、１．１０ミリモル）にトリエチルアミン
（０．２３ｍｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２３
ｍｌ）含有ＤＭＦ（２３ｍｌ）中（Ｒ）−１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．４６９ｇ、１．０９ミリ
モル）の溶液を加えた。混合物を室温中１時間攪拌し、
次に水で処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水性重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
し、真空中で乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中 ５％、
６％、７％、９％、１０％および１２％エーテルの各５
００ｍｌで溶離されるシリカゲルによるクロマトグラフ
イー処理した。生成物画分を合わせ、蒸発し、真空中で
乾燥した。残渣の一部（８１．２ｍｇ、０．０８６ミリ
モル）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２５０ｐ
ｓｉでパラジウム／炭（２０ｍｇ）上で水素化した。混
合物を濾過し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、実施例９に製造
された化合物に一致。
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安息
香酸───────────────────────
──────────── ベンジルアルコール（１０ｇ、９２．６ミリモル）をエ
ーテル（５０ｍｌ）中ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（１７．５ｇ、９４．５ミリモル）の溶液で滴下添加
し、処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水
性重炭酸ナトリウムで２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。濾液を蒸発し、真空中で乾燥し、残渣
を１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンで溶離されるシリカ
ゲルによるクロマトグラフイー処理した。生成物画分を
合わせ、蒸発し、真空中で乾燥した。生成したベンジル
ｍ−ニトロベンゾアートの一部（５．２ｇ、２０．２ミ
リモル）をエタノールに溶解し，Ｈ２５０ｐｓｉで酸化
パラジウム（７０ｍｇ）上で水素化した。生成した混合
物を濾過し、蒸発させ、真空中で乾燥し、ベンジルｍ−
アミノベンゾアートを得た。（Ｒ）−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボ
ニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを実施例８の操作を使用し、ここで
（ＲＳ）化合物の代わりに３−（Ｒ）−アミノ−１，３
−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて製造した。ＤＭ
Ｆ（１７ｍｌ）中ベンジルｍ−アミノベンゾアート
（０．２５ｇ、１．１０ミリモル）にトリエチルアミン
（０．２３ｍｌ）、続いてトリエチルアミン（０．２３
ｍｌ）含有ＤＭＦ（２３ｍｌ）中（Ｒ）−１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．４６９ｇ、１．０９ミリ
モル）の溶液を加えた。混合物を室温中１時間攪拌し、
次に水で処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水性重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発
し、真空中で乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中 ５％、
６％、７％、９％、１０％および１２％エーテルの各５
００ｍｌで溶離されるシリカゲルによるクロマトグラフ
イー処理した。生成物画分を合わせ、蒸発し、真空中で
乾燥した。残渣の一部（８１．２ｍｇ、０．０８６ミリ
モル）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２５０ｐ
ｓｉでパラジウム／炭（２０ｍｇ）上で水素化した。混
合物を濾過し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ
２：ＣＨ３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ）、実施例９に製造
された化合物に一致。
【００５９】
【実施例１１】 ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン─────────────
────────────────────── １，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１）、０．２５
ｇ，０．６５ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解
し、氷浴中で溶解した。この溶液を水素化ナトリウム
（３２．７ｍｇ，鉱物油中に０．６８１ｍｍｏｌｅを含
む分散液）で処理し、この混合液を低温で４０分攪拌し
た。この混合物中にエチレンオキシドガスを５分間通気
し、得られた混合物を１時間蒸気浴上で加熱した。ＤＭ
Ｆを減圧下で除いた。残渣を水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水後、濾過し、減圧下で乾燥状態となるま
で溜去させた。残渣をシリカゲル上で、クロマトグラフ
にかけ、塩化メチレン中に３５％の酢酸エチルを含む液
で溶離させた。この画分をまとめ、減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、氷浴
中で冷却し臭化水素ガスを飽和させた。この混合物を減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、最小限の量の水で処理
し、酢酸エチルを用いて反復抽出した。酢酸エチル相を
まとめ、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減圧で乾燥する
まで蒸発させ、標記化合物を得る。（１） ボック、エム ジーら、ジャーナル、オーガニ
ック ケミストリー ５２，３２３２（１９８７）（Ｂ
ｏｃｋ，Ｍ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５２ ３２３２（１９８７）
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン─────────────
────────────────────── １，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−
［（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１）、０．２５
ｇ，０．６５ｍｍｏｌｅ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解
し、氷浴中で溶解した。この溶液を水素化ナトリウム
（３２．７ｍｇ，鉱物油中に０．６８１ｍｍｏｌｅを含
む分散液）で処理し、この混合液を低温で４０分攪拌し
た。この混合物中にエチレンオキシドガスを５分間通気
し、得られた混合物を１時間蒸気浴上で加熱した。ＤＭ
Ｆを減圧下で除いた。残渣を水で処理し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル相をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水後、濾過し、減圧下で乾燥状態となるま
で溜去させた。残渣をシリカゲル上で、クロマトグラフ
にかけ、塩化メチレン中に３５％の酢酸エチルを含む液
で溶離させた。この画分をまとめ、減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣を塩化メチレンに溶解し、氷浴
中で冷却し臭化水素ガスを飽和させた。この混合物を減
圧下で乾燥するまで蒸発させ、最小限の量の水で処理
し、酢酸エチルを用いて反復抽出した。酢酸エチル相を
まとめ、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減圧で乾燥する
まで蒸発させ、標記化合物を得る。（１） ボック、エム ジーら、ジャーナル、オーガニ
ック ケミストリー ５２，３２３２（１９８７）（Ｂ
ｏｃｋ，Ｍ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５２ ３２３２（１９８７）
【００６０】
【実施例１２】 （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド───────────────
──────────────────── 塩化メチレン（３ｍｌ）中に、３−（ＲＳ）−アミノー
１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−フェニルー２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（６９．０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌｅ），インドー
ル−２−カーボニルクロライド（４３．１ｍｇ，０．２
４０ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（３３．３μ
ｌ，０．２４０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応は室温で１
０分間攪拌して行ない、ついでシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた（塩化メチレン中にアセトン１４％）。
この画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
残渣をエチルエーテルを用いて摩砕し、標記化合物（融
点１６０〜１７１℃）を得る。薄層クロマトグラフ；シ
リカゲル（塩化メチレン中にアセトン１５％）Ｒｆ＝
０．２７，核磁気共鳴；構造と一致、高速液体クロマト
グラフ；９７．６％，質量分析：ｍ／ｅ＝４３８に分子
イオン、Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・
０．２５Ｈ２Ｏに対する分折の計算値 炭素７０．４
０，水素５．２６，窒素１２．４４ 測定値 炭素７０．４０ 水素５．１６ 窒素１２．１
５
キシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド───────────────
──────────────────── 塩化メチレン（３ｍｌ）中に、３−（ＲＳ）−アミノー
１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−フェニルー２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（６９．０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌｅ），インドー
ル−２−カーボニルクロライド（４３．１ｍｇ，０．２
４０ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（３３．３μ
ｌ，０．２４０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応は室温で１
０分間攪拌して行ない、ついでシリカゲル上でクロマト
グラフにかけた（塩化メチレン中にアセトン１４％）。
この画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
残渣をエチルエーテルを用いて摩砕し、標記化合物（融
点１６０〜１７１℃）を得る。薄層クロマトグラフ；シ
リカゲル（塩化メチレン中にアセトン１５％）Ｒｆ＝
０．２７，核磁気共鳴；構造と一致、高速液体クロマト
グラフ；９７．６％，質量分析：ｍ／ｅ＝４３８に分子
イオン、Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・
０．２５Ｈ２Ｏに対する分折の計算値 炭素７０．４
０，水素５．２６，窒素１２．４４ 測定値 炭素７０．４０ 水素５．１６ 窒素１２．１
５
【００６１】
【実施例１３】 （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ’−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素─────────────
────────────────────── ＤＭＦ（５ｍ１）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベーターカルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を溶解した。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．２５
Ｈ２Ｏに対する分折 計算値 Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．４
４ 実測値 Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．１
５
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ’−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素─────────────
────────────────────── ＤＭＦ（５ｍ１）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベーターカルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を溶解した。 Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３・０．１Ｃ４Ｈ１０Ｏ・０．２５
Ｈ２Ｏに対する分折 計算値 Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．４
４ 実測値 Ｃ，７０．４０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１２．１
５
【００６２】
【実施例１３】 （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ’−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素─────────────
────────────────────── ＤＭＦ（５ｍｌ）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベータ−カルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲル（塩化メチレン中にアセトン２５％）上でクロマト
グラフにかけた。この画分をまとめ、ストリップし、標
記化合物を酢酸エチルから晶出させた（融点２８１〜２
８３℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水の１６０／１０／１）Ｒｆ＝
０．２４ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９９．３％純度 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４７５（ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する
分析の 計算値 炭素７０．２８ 水素４．８３ 窒素１７．０
８ 測定値 炭素７０．１０ 水素４．５５ 窒素１７．２
４（１） ドッド，アール．エイチら、ジャーナル メデ
ィカル ケミストリー２８ ８２４（１９８５）（Ｄｏｄｄ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８ ８２４（１９８
５））
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ’−９Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）イ
ンドール−３−イル−尿素─────────────
────────────────────── ＤＭＦ（５ｍｌ）中に、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ
ｅ）と、３−アミノ−ベータ−カルボリン（１）（４
５．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ）とを含む溶液を、
トリエチルアミン（４８．４μｌ，０．３４８ｍｍｏｌ
ｅ）で処理し、１６時間４５℃に加温した。減圧下でＤ
ＭＦを除いた後、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカ
ゲル（塩化メチレン中にアセトン２５％）上でクロマト
グラフにかけた。この画分をまとめ、ストリップし、標
記化合物を酢酸エチルから晶出させた（融点２８１〜２
８３℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水の１６０／１０／１）Ｒｆ＝
０．２４ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９９．３％純度 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４７５（ＦＡＢ） Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ２・０．２０Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する
分析の 計算値 炭素７０．２８ 水素４．８３ 窒素１７．０
８ 測定値 炭素７０．１０ 水素４．５５ 窒素１７．２
４（１） ドッド，アール．エイチら、ジャーナル メデ
ィカル ケミストリー２８ ８２４（１９８５）（Ｄｏｄｄ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ
ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８ ８２４（１９８
５））
【００６３】
【実施例１４】 （ＲＳ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ’−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−尿素──────────────────────
───────────── ＤＭＦ（８ｍｌ）中に、２，５−ジアミノピリジン ２
塩酸塩（４５．５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ），（Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニト
ロフェニロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１００ｍ
ｇ，０．２３２ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（１
１０μｌ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１６時
間攪拌した。減圧下でＤＭＦを除いた後、残渣を１規定
の水酸化ナトリウム（水溶液）で処理し、酢酸エチルで
３回抽出した。有機層をまとめ、塩水で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発
させた。未精製の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、温化メチレン中にメタノールを７％含む液で溶
離させた。画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せた。この残渣を、エチルエーテルで稀釈した酢酸エチ
ルから晶出させ、標記化合物を得る（融点１６５〜１７
５℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲルＧＦ（塩化メチレン／
メタノール／水／酢酸の９０／１０／１／１）Ｒｆ＝
０．２２ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９６．３％ 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４０１（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素６４．９６ 水素５．１３ 窒素２０．６
６ 測定値 炭素６５．０５ 水素５．２０ 窒素２０．６
６
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−尿素──────────────────────
───────────── ＤＭＦ（８ｍｌ）中に、２，５−ジアミノピリジン ２
塩酸塩（４５．５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌｅ），（Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニト
ロフェニロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１００ｍ
ｇ，０．２３２ｍｍｏｌｅ）及びトリエチルアミン（１
１０μｌ，０．７９ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１６時
間攪拌した。減圧下でＤＭＦを除いた後、残渣を１規定
の水酸化ナトリウム（水溶液）で処理し、酢酸エチルで
３回抽出した。有機層をまとめ、塩水で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発
させた。未精製の残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、温化メチレン中にメタノールを７％含む液で溶
離させた。画分をまとめ、減圧下で乾燥するまで蒸発さ
せた。この残渣を、エチルエーテルで稀釈した酢酸エチ
ルから晶出させ、標記化合物を得る（融点１６５〜１７
５℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲルＧＦ（塩化メチレン／
メタノール／水／酢酸の９０／１０／１／１）Ｒｆ＝
０．２２ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：９６．３％ 質量分析：Ｍ＋Ｈ＝４０１（ＦＡＢ） Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・０．３５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素６４．９６ 水素５．１３ 窒素２０．６
６ 測定値 炭素６５．０５ 水素５．２０ 窒素２０．６
６
【００６４】
【実施例１５】 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
２−カーボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン─────
─────────────────────────
───── 塩化メチレン（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合液
中に、３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ
ｅ）と、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合した。
ＥＤＣ（０．１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加したの
ち、トリエチルアミンを用い、湿らせたｐＨ検出紙
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）で、十分に混合物が塩基性（ｐＨ
８）となるようにさせた。この混合物を常温で６時間攪
拌し、ついで減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残
渣をクエン酸水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル相を、水で１：１となるように稀釈した
炭酸水素ナトリウム飽和液で２回洗浄し、ついで硫酸ナ
トリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。この残渣を減圧下、９０℃で一夜乾燥させ、標記化
合物（融点１２０−１３０℃（↑））を得る。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン中にメ
タノール１０％）Ｒｆ＝０．７３ 核磁気共鳴；構造と一致、水が認められた。 液体高速クロマトグラフ：純度９４．５％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２４に分子イオン Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．５５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素６９．１２ 水素４．９０ 窒素１２．９
０ 測定値 炭素６９．３４ 水素５．０１ 窒素１２．５
２
２−カーボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン─────
─────────────────────────
───── 塩化メチレン（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合液
中に、３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．１４ｇ，０．５３ｍｍｏｌ
ｅ）と、５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
（０．１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合した。
ＥＤＣ（０．１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加したの
ち、トリエチルアミンを用い、湿らせたｐＨ検出紙
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）で、十分に混合物が塩基性（ｐＨ
８）となるようにさせた。この混合物を常温で６時間攪
拌し、ついで減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残
渣をクエン酸水溶液で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル相を、水で１：１となるように稀釈した
炭酸水素ナトリウム飽和液で２回洗浄し、ついで硫酸ナ
トリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するまで蒸発させ
た。この残渣を減圧下、９０℃で一夜乾燥させ、標記化
合物（融点１２０−１３０℃（↑））を得る。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（塩化メチレン中にメ
タノール１０％）Ｒｆ＝０．７３ 核磁気共鳴；構造と一致、水が認められた。 液体高速クロマトグラフ：純度９４．５％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２４に分子イオン Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．５５Ｈ２Ｏに対する分析の 計算値 炭素６９．１２ 水素４．９０ 窒素１２．９
０ 測定値 炭素６９．３４ 水素５．０１ 窒素１２．５
２
【００６５】
【実施例１６】 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチロキシイ
ンドール−２−カーボニル−アミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン────────────────────────
─────────── 脱水したＤＭＦ（２ｍｌ中）に、１，３−ジヒドロ−３
−（５−ヒドロキシインドール−２−カーボニル−アミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．１ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）と、ヨード酢酸（０．０４４ｇ、０．２３６ｍｍｏ
ｌ）を加え混合し、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０
％懸濁させたもの１８．８ｍｇ；０．４７２ｍｍｏｌ）
で処理した。この混合物を常温で１時間攪拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣に水を加え、
亜硫酸水素ナトリウム、ついで炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で稀釈した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、６規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酸性の相
の抽出液を、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、１８０：１０：１：１の塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸：水を用いて溶離させた。この画
分を減圧下で蒸発させ、この残渣をエーテルを用いて摩
砕した後、減圧下９０℃で一夜乾燥して、標記化合物を
得る（融点１５０−１８０℃（↑））。薄層クロマトグ
ラフイー：シリカゲル（１８０：１０：１：１の塩化メ
チレン：メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝０．２９ 核磁気共鳴；構造と一致、エチルエーテル、水が認めら
れた。 高速液体クロマトグラフイー：純度８３．２％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４８３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・０．０５Ｅｔ２Ｏ・０．７Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素６５．４９ 水素４．８３ 窒素１１．２
３ 測定値 炭素６５．５３ 水素４．４９ 窒素１１．１
０
ンドール−２−カーボニル−アミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン────────────────────────
─────────── 脱水したＤＭＦ（２ｍｌ中）に、１，３−ジヒドロ−３
−（５−ヒドロキシインドール−２−カーボニル−アミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．１ｇ，０．２３６ｍｍｏ
ｌ）と、ヨード酢酸（０．０４４ｇ、０．２３６ｍｍｏ
ｌ）を加え混合し、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０
％懸濁させたもの１８．８ｍｇ；０．４７２ｍｍｏｌ）
で処理した。この混合物を常温で１時間攪拌した後、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣に水を加え、
亜硫酸水素ナトリウム、ついで炭酸水素ナトリウム飽和
溶液で稀釈した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、６規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酸性の相
の抽出液を、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけ、１８０：１０：１：１の塩化メチレ
ン：メタノール：酢酸：水を用いて溶離させた。この画
分を減圧下で蒸発させ、この残渣をエーテルを用いて摩
砕した後、減圧下９０℃で一夜乾燥して、標記化合物を
得る（融点１５０−１８０℃（↑））。薄層クロマトグ
ラフイー：シリカゲル（１８０：１０：１：１の塩化メ
チレン：メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝０．２９ 核磁気共鳴；構造と一致、エチルエーテル、水が認めら
れた。 高速液体クロマトグラフイー：純度８３．２％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４８３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５・０．０５Ｅｔ２Ｏ・０．７Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素６５．４９ 水素４．８３ 窒素１１．２
３ 測定値 炭素６５．５３ 水素４．４９ 窒素１１．１
０
【００６６】
【実施例１７】 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニ
ル）−尿素────────────────────
─────────────── ＴＨＦ（１０ｍｌ）に３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４
５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、３−メチルフェニル
イソシアネート（０．２０７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を
処理し、この混合物を常温で１時間攪拌した後、減圧下
で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンにアセトン２０％
を含む液で溶離させた。この画分を減圧下で乾燥するま
で蒸発させ、この残渣をエーテルで摩砕し、減圧下、６
５℃で２時間乾燥し、標記化合物を得る（融点１３８−
１５４℃） 薄層クロマトグラフイー：シリカゲル（９０：４：０．
４：０．４の塩化メチレン； メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝０．２４ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフイー：純度９９．７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２９にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．０７Ｅｔ２Ｏ・０．４Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素６８．８７ 水素５．８３ 窒素１２．７
１ 測定値 炭素６８．８３ 水素５．６３ 窒素１２．５
８
ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニ
ル）−尿素────────────────────
─────────────── ＴＨＦ（１０ｍｌ）に３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４
５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を溶解し、３−メチルフェニル
イソシアネート（０．２０７ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を
処理し、この混合物を常温で１時間攪拌した後、減圧下
で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンにアセトン２０％
を含む液で溶離させた。この画分を減圧下で乾燥するま
で蒸発させ、この残渣をエーテルで摩砕し、減圧下、６
５℃で２時間乾燥し、標記化合物を得る（融点１３８−
１５４℃） 薄層クロマトグラフイー：シリカゲル（９０：４：０．
４：０．４の塩化メチレン； メタノール：酢酸：水）Ｒｆ＝０．２４ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフイー：純度９９．７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４２９にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３・０．０７Ｅｔ２Ｏ・０．４Ｈ２
Ｏに対する分析の 計算値 炭素６８．８７ 水素５．８３ 窒素１２．７
１ 測定値 炭素６８．８３ 水素５．６３ 窒素１２．５
８
【００６７】
【実施例１８】 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフ
ェニル）尿素───────────────────
──────────────── 氷浴上で、脱水したＤＭＦ（５ｍ１）中の水素化ナトリ
ウム（鉱物油中に５０％懸濁させたもの、２６．４ｍ
ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素環境下で攪拌した。Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−
（ベンジロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（０．２１
ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間低
温で携拌した。減圧下で、粉末状とした水酸化ナトリウ
ムと塩酸の混合物を蒸溜して調製した（２−クロルエチ
ル）−ジメチルアミン（５９．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を低温で１時間、常温で一夜攪
拌した。減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノ
ール：水：酢酸で溶離し、（ＲＳ）−１−（２−クロロ
エチル）−１，３−ジヒドロ−３−（ベンジロキシカー
ボニル）−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを得るべく、画分を減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この化合物（１２０ｍｇ，０．
２６８ｍｍｏｌ）を、４．５％のメタノール性ギ酸（５
ｍｌ）中に、１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を懸
濁させた液に添加し、常温、窒素環境下で攪拌した。２
５分後に、この混合物を濾過し、濾液を減圧で乾燥する
まで蒸発させた。この残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で
処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル相を
まとめて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後
減圧で蒸発させた。この残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴上
で冷却し、３−メトキシフェニルイソシアネート（３
５．１μｌ）で処理した。この混合物を３０分間低温で
攪拌し、ついで常温まで加温し、濾過した。濾液を減圧
下で乾燥するまで蒸発させ、その残渣をエーテル（３０
ｍｌ）で処理し、３回反復蒸発させた。この残渣をエー
テルで摩砕後濾過し、得られた固体を６５℃で一夜乾燥
し、標記化合物を得る： （融点２１３〜２１５℃）、薄層クロマトグラフ：シリ
カゲル（８０：１０：１の塩化メチレン；メタノール：
アンモニア）Ｒｆ＝０．４１ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．３％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４７２でＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対する分析の 計算値 炭素６８．７７ 水素６．２０ 窒素１４．８
５ 測定値 炭素６８．４３ 水素６．３０ 窒素１４．７
５
チル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフ
ェニル）尿素───────────────────
──────────────── 氷浴上で、脱水したＤＭＦ（５ｍ１）中の水素化ナトリ
ウム（鉱物油中に５０％懸濁させたもの、２６．４ｍ
ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、窒素環境下で攪拌した。Ｄ
ＭＦ（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−
（ベンジロキシカーボニル）アミノ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン（０．２１
ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間低
温で携拌した。減圧下で、粉末状とした水酸化ナトリウ
ムと塩酸の混合物を蒸溜して調製した（２−クロルエチ
ル）−ジメチルアミン（５９．２ｍｇ，０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を低温で１時間、常温で一夜攪
拌した。減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を水で処理
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過し減圧下で乾燥するま
で蒸発させた。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノ
ール：水：酢酸で溶離し、（ＲＳ）−１−（２−クロロ
エチル）−１，３−ジヒドロ−３−（ベンジロキシカー
ボニル）−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを得るべく、画分を減圧下で乾
燥するまで蒸発させた。この化合物（１２０ｍｇ，０．
２６８ｍｍｏｌ）を、４．５％のメタノール性ギ酸（５
ｍｌ）中に、１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を懸
濁させた液に添加し、常温、窒素環境下で攪拌した。２
５分後に、この混合物を濾過し、濾液を減圧で乾燥する
まで蒸発させた。この残渣を炭酸ナトリウム飽和溶液で
処理し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル相を
まとめて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後
減圧で蒸発させた。この残渣をＴＨＦに溶解し、氷浴上
で冷却し、３−メトキシフェニルイソシアネート（３
５．１μｌ）で処理した。この混合物を３０分間低温で
攪拌し、ついで常温まで加温し、濾過した。濾液を減圧
下で乾燥するまで蒸発させ、その残渣をエーテル（３０
ｍｌ）で処理し、３回反復蒸発させた。この残渣をエー
テルで摩砕後濾過し、得られた固体を６５℃で一夜乾燥
し、標記化合物を得る： （融点２１３〜２１５℃）、薄層クロマトグラフ：シリ
カゲル（８０：１０：１の塩化メチレン；メタノール：
アンモニア）Ｒｆ＝０．４１ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９９．３％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４７２でＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対する分析の 計算値 炭素６８．７７ 水素６．２０ 窒素１４．８
５ 測定値 炭素６８．４３ 水素６．３０ 窒素１４．７
５
【００６８】
【実施例１９】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）安息
香酸エチルエステル────────────────
─────────────────── ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシ−カーボニル）
アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ），３−
アミノ安息香酸エチルエステル（６１ｍｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２．５ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）を加えて混合し、４５℃に一夜加温した。
減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を酢酸エチルから晶出
させ、標記化合物を得た（融点１４０−１４２℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン） Ｒｆ＝０．２７ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９６．６％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４５６に分子イオン Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏに対す分析の 計算値 炭素６７．０９ 水素５．４１ 窒素１２．０
４ 測定値 炭素６７．０９ 水素５．２５ 窒素１１．８
７
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）安息
香酸エチルエステル────────────────
─────────────────── ＤＭＦ（２ｍｌ）中に（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシ−カーボニル）
アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ），３−
アミノ安息香酸エチルエステル（６１ｍｇ，０．３７ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２．５ｍｇ，０．５
２ｍｍｏｌ）を加えて混合し、４５℃に一夜加温した。
減圧下でＤＭＦを除き、その残渣を酢酸エチルから晶出
させ、標記化合物を得た（融点１４０−１４２℃）。 薄層クロマトグラフ：シリカゲル（１：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン） Ｒｆ＝０．２７ 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９６．６％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４５６に分子イオン Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏに対す分析の 計算値 炭素６７．０９ 水素５．４１ 窒素１２．０
４ 測定値 炭素６７．０９ 水素５．２５ 窒素１１．８
７
【００６９】
【実施例２０】 （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸─────────────────────
────────────── ＴＨＦ（２５ｍｌ）に、（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニル）
アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１．９２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を溶解
し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に、（３−アミノフェニル）酔
酸メチルエステル（６７０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を
溶解した液、ついでトリエチルアミン（６１５ｍｇ，
６．０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、常温で
４日間攪拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を水
（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相をまとめ、１規定の水酸化ナトリウム、ついで１
０％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過
後、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけ、１：１のヘキサン：
酔酸エチルで溶離した。画分をまとめ、減圧下で乾燥す
るまで蒸発させ、その残渣を酢酸エチルから晶出し、
（Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸メチルエステルを得た。このエステル（８８５
ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、１０ｍｌの水に溶解させた水酸化リチウム（８１５
ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）液で処理した。この混合物を
常温で３時間攪拌し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、１規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、クロロホルムついで９：１のク
ロロホルム；メタノールで溶離した。画分をまとめ、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
晶出させ標記化合物を得た（融点１６７−１７０℃）。 薄層クロマトグラフイー：シリカゲル（１：１の酢酸エ
チル：ヘキサン） 単一成分 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４４３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．５５ＥｔＯＡｃに対する分
析の 計算値 炭素６６．５４ 水素５．４２ 窒素１１．４
１ 測定値 炭素６６．１５ 水素５．０４ 窒素１１．６
３
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸─────────────────────
────────────── ＴＨＦ（２５ｍｌ）に、（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニロキシカーボニル）
アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１．９２ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を溶解
し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に、（３−アミノフェニル）酔
酸メチルエステル（６７０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を
溶解した液、ついでトリエチルアミン（６１５ｍｇ，
６．０９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、常温で
４日間攪拌した。減圧下で溶剤を除去し、その残渣を水
（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル相をまとめ、１規定の水酸化ナトリウム、ついで１
０％クエン酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過
後、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。この残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフにかけ、１：１のヘキサン：
酔酸エチルで溶離した。画分をまとめ、減圧下で乾燥す
るまで蒸発させ、その残渣を酢酸エチルから晶出し、
（Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カーボニル）アミノ）フェ
ニル酢酸メチルエステルを得た。このエステル（８８５
ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、１０ｍｌの水に溶解させた水酸化リチウム（８１５
ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）液で処理した。この混合物を
常温で３時間攪拌し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、１規
定の塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、濾過後減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、クロロホルムついで９：１のク
ロロホルム；メタノールで溶離した。画分をまとめ、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチルから
晶出させ標記化合物を得た（融点１６７−１７０℃）。 薄層クロマトグラフイー：シリカゲル（１：１の酢酸エ
チル：ヘキサン） 単一成分 核磁気共鳴；構造と一致 高速液体クロマトグラフ：純度９７％以上 質量分析：ｍ／ｅ＝４４３にＭ＋Ｈ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４・０．５５ＥｔＯＡｃに対する分
析の 計算値 炭素６６．５４ 水素５．４２ 窒素１１．４
１ 測定値 炭素６６．１５ 水素５．０４ 窒素１１．６
３
【００７０】ところで前述の明細書は、例示のために示
した実施例とともに、本発明の原則を示すものであり、
本発明を実用化するための通常の変更、適応あるいは修
飾のすべては、下記の請求及びそれと同等のもの範囲内
にあるものと理解される。
した実施例とともに、本発明の原則を示すものであり、
本発明を実用化するための通常の変更、適応あるいは修
飾のすべては、下記の請求及びそれと同等のもの範囲内
にあるものと理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＮ 9360−4Ｃ ＡＥＥ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 243/22 401/04 ２４３ 8829−4Ｃ 401/12 ２４３ 8829−4Ｃ 403/12 ２０７ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２４３ 8829−4Ｃ 409/12 ２４３ 8829−4Ｃ 471/04 １０３ Ａ 8829−4Ｃ (72)発明者 ベン イー． エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール．パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 ロジャー エム． フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ニューポート レーン 744
Claims (4)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ１は−Ｘ１２ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ
５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ
１２ＯＲ６、Ｒ２はＨ、低級アルキル、未置換又は置換
されたフェニル（ここで、置換基は１又は２個のハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、
−ＣＦ３、又はヒドロキシであり得る）、２−、３−又
は４−ピリジル、Ｒ３は 【化２】 又はＸ１１ＮＲ１８ＳＯ２（ＣＨ２）ｑＲ７、Ｒ４及び
Ｒ５は独立にＲ６又はＮＲ４Ｒ５のＮと共に未置換又は
一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７員複素環
或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複素環（こ
こで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ複素環は
Ｏ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を含むこと
ができそして置換基は独立にＣ１−Ｃ４アルキルから選
ばれる）を形成する、Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロ
低級アルキル、未置換又は置換されたフェニル、又は未
置換又は置換されたフェニル低級アルキル（ここで、フ
ェニル又はフェニル低級アルキルに於る置換基は１又は
２個のハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、又は−ＣＦ３であり得る）、Ｒ７はα−又はβ−ナ
フチル、未置換又は置換されたフェニル（ここで、置換
基は独立に１又は２個のハロゲン、−ＮＯ２，−ＯＨ、
−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｎ、−ＳＣＦ３、−Ｃ＝ＣＨ、−ＣＨ２ＳＣＦ３、−Ｏ
ＣＯＣＨ３、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、又は
−ＣＯＯＨであり得る）、２−、３−、４−ピリジル、 【化３】 Ｒ８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ５
ＣＯＮＨ２、−Ｘ５ＣＯＯＲ６、−Ｘ５−シクロ低級ア
ルキル、−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０は独立に
Ｈ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３はＨ、低級アルキ
ル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１５は
Ｈ、低級アルキル、 【化４】 又は−ＮＨ２、Ｒ１８はＨ、又は低級アルキル、ｐはそ
の隣接する．．．．が不飽和のとき０、そしてその隣接
する．．．．が飽和のとき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝
１及び．．．．が不飽和のときを除く、ｑは０乃至４、
ｒは１又は２、ｎは０乃至６、Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、−
ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロゲン、低
級アルキルチオ、低級アルコキシ、−Ｘ１１ＣＯＯ
Ｒ６，又は−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、Ｘ２及びＸ３は独立に
Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ
ＯＲ６，−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、又は−ＣＯＯ
Ｒ６、Ｘ４はＳ、Ｏ、ＣＨ２、又はＮＲ８、Ｘ５はＣ
１−６直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６はＣ１−４低級ア
ルキル、 Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１５（ただし、Ｒ１がＨ
でない時だけＸ７はＮＲ１５であり得る）、 Ｘ８はＨ、又は低級アルキル、 Ｘ９及びＸａ ９は独立にＮＲ１８又はＯ、Ｘ１１は無し
又はＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ１２は３乃至
６個の炭素原子を有する直鎖アルキル（どの炭素原子も
更に１乃至３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
キルで置換されていても良い）、．．．．は飽和又は不
飽和結合］の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が−Ｘ１２ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２Ｎ
Ｒ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は
−Ｘ１２ＯＲ６、Ｒ２が未置換又は置換されたフェニル
（ここで、置換基は１又は２個のハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、カルボキシルであり得る）、２
−、３−又は４−ピリジル、Ｒ３が 【化５】 Ｒ４及びＲ５が独立にＲ６又はＮＲ４Ｒ５のＮと共に未
置換又は一又は二置換の、飽和又は不飽和の、４乃至７
員複素環或は４乃至７員の融合したベンゼン環を持つ複
素環（ここで、該複素環又は融合したベンゼン環を持つ
複素環はＯ及びＮＣＨ３から選ばれた第２の複素原子を
含むことができそして置換基は独立にＣ１−Ｃ４アルキ
ルから選ばれる）を形成する、Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ４直
鎖又は分枝鎖アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
Ｒ７がα−又はβ−ナフチル、未置換又は置換されたフ
ェニル（ここで、置換基は独立に１又は２個のハロゲ
ン、−ＮＯ２，−ＯＨ、−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アル
キル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＣＦ３、低級アルコキシ
であり得る）、２−、３−、又は４−ピリジル、 【化６】 Ｒ８がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ５
ＣＯＯＲ６、又は−Ｘ５ＮＲ４Ｒ５、Ｒ９及びＲ１０が
独立にＨ、−ＯＨ、又は−ＣＨ３、Ｒ１３がＨ、低級ア
ルキル、アシル、Ｏ、又はシクロ低級アルキル、Ｒ１８
がＨ、又は低級アルキル、ｐがその隣接する．．．．が
不飽和のとき０、そしてその隣接する．．．．が飽和の
とき１、ただしＲ１３が０、ｐ＝１及び．．．．が不飽
和のときを除く、ｑが０乃至２、ｒが１又は２、ｎが０
乃至３、 Ｘ１がＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルキルチオ、又は−Ｘ１１ＣＯＯ
Ｒ６、Ｘ２及びＸ３が独立にＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、
低級アルキルチオ、低級アルキル、低級アルコキシ、−
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ
Ｒ６、又は−ＣＯＯＲ６、Ｘ４がＳ、Ｏ、又はＮＲ８、
Ｘ５がＣ１−４直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｘ６がＣ
１−４低級アルキル、Ｘ７がＯ、Ｓ、Ｘ９及びＸａ ９が
独立にＮＲ１８又はＯ、Ｘ１１が無し又はＣ１−４直鎖
アルキル、Ｘ１２は３乃至６個の炭素原子を有する直鎖
アルキル（どの炭素原子も更に１乃至５個の炭素原子を
有する直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されていても良
い）、．．．．が飽和又は不飽和結合、である請求項１
記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項３】 コレシストキニンとコレシストキニン受
容体との結合に拮抗する、又はガストリンとガストリン
受容体との結合に拮抗する方法に於て、該コレシストキ
ニン受容体又はガストリン受容体を、それぞれ、請求項
１又は２記載の化合物と接触することを含む方法。 - 【請求項４】 請求項１又は２記載の化合物の有効量を
含む、ガストリン分泌障害、食欲調節障害、胃腸能動性
障害、膵臓分泌障害、及びドーパミン様機能障害の治療
に有用な薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45202689A | 1989-12-18 | 1989-12-18 | |
| US452026 | 1989-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069579A true JPH069579A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=23794715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2419338A Withdrawn JPH069579A (ja) | 1989-12-18 | 1990-12-18 | 新しいベンゾジアゼピン類似体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0434360A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069579A (ja) |
| CA (1) | CA2032427A1 (ja) |
| IE (1) | IE904560A1 (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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