JPH05255090A - 5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン - Google Patents

5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン

Info

Publication number
JPH05255090A
JPH05255090A JP4197403A JP19740392A JPH05255090A JP H05255090 A JPH05255090 A JP H05255090A JP 4197403 A JP4197403 A JP 4197403A JP 19740392 A JP19740392 A JP 19740392A JP H05255090 A JPH05255090 A JP H05255090A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compound
methyl
halo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4197403A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger M Freidinger
エム.フレイディンガー ロジャー
Ben E Evans
イー.エヴァンス ベン
Mark G Bock
ジー.ボック マーク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH05255090A publication Critical patent/JPH05255090A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 下記式(I) 〔式中、RはH、アルキル、シクロアルキルなど、R
はH、アルキル、フェニルなど、Rは−(CH
,−(CHCH(OH)Rなど、R
ナフチル、フェニルなど、R13はH、アルキル、シク
ロアルキルなど、R17はH、アルキル、フェニルな
ど、nは0〜4、rは1又は2、XはH,−NO
CFなど、WはCR又はN、YはCR13又はN、
ZはN又はCR17を示す〕で表わされる化合物の医薬
的に有効な量を含有する医薬組成物。 【効果】 上記組成物は恐怖症状又は不安症状の治療に
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本出願はメルク社米国特許第409,99
5号に関連する。コレシストキニン(CCK)とガスト
リンは、消化管組織と中枢神経系に存在する構造相関の
ある神経ペプチドである(V. Mutt,“ Gastrointestira
l Hormones”(「消化ホルモン」),G. B. J. Glass
編,Raven Press, N. Y., p.169,及びG. Nisson 前
掲p.127参照)。
【0002】ブタの腸からの33−アミノ酸ポリペプチ
ドであるコレシストキニン(CCK−33)の単離(Mu
tt, V.ら、「ブタのコレシストキニンパンクレオザイミ
ン.1.トロンビンとトリプシンによる切断」、Europe
an J. Biochem.6,156,(1968))につづい
て、この物質が末梢や中枢神経系のいろいろな部位で多
様な分子形態で見つかることが発見された(Larsson.
L. ら、「中枢と末梢神経系のコレシストキニンの局在
化と分子の不均一性」、Brain Res., 165,201
(1979))。ホ乳類の脳で主要なフラグメントは、
C末端オクタペプチドH-Asp-Tyy(SO3H)-Met-Gly-Trp-Me
t-Asp-Phe-NH2 (CCK−8s,CCK26-30)とテトラ
ペプチドCCK−4(CCK30−33)である。
【0003】このC末端オクタペプチドはCCKの完全
な生物学的性質を持ち(Dockray, G. J.ら、「ヒツジ脳
からの2種のコレシストキニンオクタペプチドの単離、
構造及び生体活性」、Nature, 274,711(197
8))、神経伝達物質を特徴づける多くの解剖学的及び
生化学的な基準を満足させる(Vanderhaeghen, J. J.
ら、「J. Neuronal Cholecystokinin 」、Ann, N. Y, A
cad. Sci.,448,(1985))。ホ乳類CNS中に
CCK−8sが高濃度に存在することは、特異的で高親
和性の膜結合CCK結合部位の発見を補足するものであ
る。(Innis, R.B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシス
トキニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,77,6917(1980))。
【0004】2つ以上の形態のCCKレセプターが存在
する証拠は、Innis とSuyderが1980にはじめて提出
した(Innis, R.B.ら、「脳と膵臓の特異的コレシスト
キニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,77,6917(1980))。現在、CCKレセ
プターは、CCKフラグメントとその類似体への親和性
に基づいて主に2つのサブタイプに分けられている(In
nis, R. B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシストキニン
レセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,7
7,6917,(1980))。異なるタイプのCCK
レセプターを区別する試薬がその後開発されて、これら
の帰属をさらに確かなものにすることができる(Chang,
R. S. L. ら、“Biochenical and Pharmacological Ch
aracterization of an Extrenely Potent and Selectiv
e Nonpeptide Cholecystokinin Antagonist ”(「とく
に強力で選択的な非ペプチド性コレシストキニン拮抗体
の生化学的及び薬物学的特徴づけ」)、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. U. S. A.,83,4923(1986))。
【0005】これまで末梢CCKレセプターとして知ら
れていたCCK−Aレセプターは、膵臓、胆のう及び結
腸等の器官に局在する。これらは、CCK−8sに対し
ては高い親和性を、そして対応する脱硫酸フラグメント
やCCK−4及びガストリンに対しては低い親和性を示
す。最近のオートラジオグラムの結果、CCK−Aレセ
プターは脳にも局在する(Hill, D. R. ら、“Autoradi
ographic Localization and Biochemical Characteriza
tion of Peripheral Type CCK Receptors in Rat CN
S Using Highly Selective Nonpeptide CCK Antagon
ists”(「高い選択性を持つ非ペプチド性CCK拮抗体
を用いた、ラットCNS末梢タイプCCKレセプターの
オートラジオグラムによる局在化と生化学的特徴づ
け」、J. Neurosci., 7,2967,(1987))。
【0006】脳の大半のCCKレセプターはCCK−B
タイプである。これらはもともと中枢CCKレセプター
と呼ばれていた。CCK−Bレセプターは脳に広く分布
し、CCK−8s,CCK−4及びペンタガストリンに
対して高い親和性を示す(Hill, D. R. ら「高い選択性
を持つ非ペプチド性CCK拮抗体を用いた、ラットCN
S末梢タイプCCKレセプターのオートラジオグラムに
よる局在化と生化学的特徴づけ」、J. Neurosci., 7,
2967(1987))。
【0007】前記CCKレセプターサブタイプに加え
て、3つ目のサブタイプである胃ガストリンレセプター
が存在し、これはCCK−Bレセプターサブタイプと密
接な関係があることが知られている(Beinfeld, M. C.,
“ Cholecystokinin in the Central Nerrous Systen;
a Minirevier”(「中枢神経系のコレシストキニ
ン」),Neuropeptides,3,4111,(198
3))。このレセプターにおける最小の完全に機能する
CCK配列はCCK−4である(Gregory. R. A., “A
Reviewof some Recent Development in the Chemistry
of the Gastrins”(「ガストリン化学におけるいくつ
かの最新の進歩の報告」)、Biorg. Chen.8,497
(1979))。
【0008】広範囲の生理学的反応がCCKに帰されて
いる。この生体内での役割を確認する作業に際して、研
究者は、次々に追加されて今では非常に選択的で高親和
性の試薬をも含むことになった一群のCCK−A拮抗体
にもっぱらたよっている(Evans, B. E. " Recent Deve
lopments in Cholecystokinin Antagonist Reserch "
「コレシストキニン拮抗体研究の最近の進歩」)、Drag
s Future, 14,971(1989))。研究の道具と
しての価値に加えて、CCK拮抗体は注目すべき治療へ
の適用可能性がある(Gertz, B. J. "Potential Clinic
al Applicationsof a CCK Antagonist in Cholecystoki
nin Antagonists "( 「コレシストキニン拮抗体のうち
のあるCCK拮抗体の臨床への適用可能性」).Alan.
R. Liss, Inc, : N. Y., pp 327(1988)) 。
【0009】最近、CCKのアゴニストと拮抗体への関
心が、これら化合物の臨床への適用可能性によって刺激
されている(silverman, M. A.ら." Cholecystokinin
Receptor Antagonists a Review " (「コレシストキニ
ンレセプター拮抗体」)、Am. J. Gastroenterol, 8
2,703,(1987))。脳でのCCKの存在の発
見、ドーパミン作用の調節に関連した重要性、満腹感へ
の効果、そして侵害受容や不安や他の脳機能における役
割(Vanderhaeghen, J. J., ら、" J. NeuronalCholecy
stokinin ", Ann. N. Y. Acad. Sci. 448(198
5)は当然、CCK−B選択的試薬の研究をさかんにし
た。適当な生体活性フラグメントであるCCK−8sが
1時間未満の半減期であるために(Deschodt-Lanckman,
K.,ら、“Degradation of Cholecystokinin-like Pept
ides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction :
a Study by High Pressure Liquid Chromatography "
(「高圧液体クロマトグラフィーを用いた未精製ラット
脳シナプトソーム分画によるコレシストキニン様ペプチ
ドの劣化」)、Reg. Pept.,2,15(1981))。
高い能力、選択性、長期のインビボでの安定性、経口で
の生体活性能力及び血液−脳障害を突破する能力が、臨
床に用いようとする物質の開発には絶対的な基準であ
る。これらは、薬物としてのペプチドの不安定さを考慮
すると、どうしても必要な条件である(Veber, D. F.,
ら."The Design of Metabolically-Stable Peptide An
alogs " (「代謝に安定なペプチド類似体の設計」、Tr
ends Neurosci . 8,392(1985))。
【0010】しかし、ペプチドの構造を安定化するとい
う方法を用いて、強力で選択的なペプチド性CCK−B
レセプター配位子の開発に向けて進歩があった(Charpe
ntier, B. ら,“ Cyclic Cholecystokinin Analogues
with High Selectivity forCentral Receptors "
(「中枢レセプターに対し高い選択性を持つ環状コレシ
ストキニン類似体」)、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,85,1968,(1988))。酵素的劣化に耐
性のある類似体が現在入手可能である(Charpentier,
B. ら," Enzyme-resistant CCK Analogs with High Af
finities for Central Receptors "(「中枢レセプター
に高い親和性を持つ酵素耐性CCK類似体」),Peptid
es, 9,835(1988))。好ましいレセプターへ
の結合特性があるにもかかわらず、この種の化合物は、
薬物として用いるために必要な前述の要求を満たしてい
ない。その結果、研究者は広範囲の構造及び物理化学的
特性を与える非ペプチド化合物に関心を向けた。
【0011】したがって、本発明の目的は、ホ乳類、と
くにヒトの恐怖症状又は不安症状の治療に有用な構造式
Iの化合物を含む医薬組成物の同定である。また、構造
式Iの化合物は、腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の調
節、治療又は薬もしくはアルコールの乱用で生じる禁断
反応の治療にも有用である。
【0012】本発明は、ホ乳類、とくにヒトの恐怖症状
又は不安症状の治療に有用な縮合5員及び6員ヘテロ環
を有する芳香族1,4−ベンゾジアゼピンを含む医薬組
成物に関する。また、構造式Iの化合物は、腫瘍の治
療、眼の瞳孔収縮の調節、治療又は薬もしくはアルコー
ルの乱用で生じる禁断反応の治療にも有用である。
【0013】本発明の医薬組成物は以下の構造式I:
【化13】 (式中、R1は、H,C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル、シ
クロ−C3−C7アルキル、又は非置換又はモノ若しくはジ
置換フェニル(この場合、置換基はハロ、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群より
選ばれる)であり;R2は、H,C1−C4直鎖又は分枝鎖ア
ルキル、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル(この
場合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシル
−C1−C4アルキル、ニトロ、−CF3、OC(=O)R4及び
ヒドロキシからなる群より選ばれる)、2−、3−又は
4−ピリジル、あるいは−(CH2)mCOOR6であり;R3は、
【化14】 であり;R4とR5は、独立的にH,C1−C4直鎖又は分枝鎖
アルキル、シクロ−C3−C7アルキルであるか、あるいは
結合して−N(CH2 )K(式中、Kは2乃至6である)
の形態のヘテロ環を形成しており;R6は、H,C1−C4
鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7アルキル、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル(ここで置換基はハ
ロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ及びCF
3 からなる群より選ばれる)、又は非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル−C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル
(ここで置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ニトロ及びCF3 からなる群より選ばれる)であ
り;R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル(ここで置換基はハロ、−NO2 、−
OH、−NR4R5 、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、シア
ノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、
アセチルオキシ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチ
オ、SCF3、C≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、S−フェニル、
又はC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシからなる群より
選ばれる)、
【化15】 であり;R8は、H,C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、
シクロC3−C7−アルキル、−(CH2)n−シクロ−C3−C7
アルキル、−C(=O)−C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キル、又は
【化16】 であり;R9は、
【化17】 であり;R10 は、H、−OH、又はCH3 であり;R11 と R
12は、独立的にC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル又はシ
クロ−C3−C7−アルキルであり;R13 は、H又はC1−C4
−直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7−アルキ
ル、(CH2)nC(=O)R9、(CH2)mOC(=O)R11 、(CH2)m
NHR15 、(CH2)mOH、又はフェニル−C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキルであり;R14 は、C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキル、又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキルであり;R15 は、H又はC(=O)−R11
であり;R16 は、H,C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、シクロ−C3−C7−アルキル、又はフェニル−C1
C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり;R17 は、H,
C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、COOR16、フェニ
ル又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル
であり;R18 は、H,C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブ
チリルであり;mは、1乃至4であり;nは、0乃至4
であり;qは、0乃至4であり;rは、1又は2であ
り;X1は、H、−NO2 、CF3 、CN、OH、C1−C4−直鎖又
は分枝鎖アルキル、ハロ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−(C
H2)nCOOR6 、−NR4R5 、又は−O−C(=O)−R4であ
り;X2とX3は、独立的にH、−OH、−NO2 、ハロ、C1
C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキル、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又
は−O−C(=O)−R4であり;X4は、S、O、CH2
又はNR8 であり;X6は、O又はNHであり;X8は、H又は
C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルであり;X9とX9a は独
立的にNR18又はOであり;Wは、CR1 又はNであり;Y
は、CR13又はNであり;Zは、N又はCR17である)で示
される縮合5員ヘテロ環を有する1,4−ベンゾジアゼ
ピンの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有
効量、及び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は
不安症の治療に有用な医薬組成物である。
【0014】本明細書中で用いる、m、n、p、C1−C4
−アルキル等の各表記の定義は、どの構造中についても
2回以上現われた場合には、それぞれ同一構造中の他の
部分の定義とは独立して用いている。
【0015】構造式Iの化合物を含有する医薬組成物に
おいて、CCK−拮抗作用に好ましい立体化学はD−ト
リプトファンに関連するが、その場合構造式IのC3a
N5はD−トリプトファンのカルボニル炭素とα−アミノ
窒素に対応しており、R3はインドリルメチル側鎖の位置
を占めている。
【0016】構造式Iの化合物を含有する医薬組成物に
おいて、CCK−B又はガストリン拮抗作用に好ましい
は立体化学は、R3の性質に応じてD又はLのいずれかで
ある。たとえばR3=(CH2)n R7又は(CH2)n X9C (=
0)(CH2)q R7の場合、好ましい立体化学は前述のよう
にD−トリプトファンに対応する。R3=(CH2)n X9C
(=0)Xa9(CH2)q R7の場合、好ましい立体化学はL−
トリプトファンに対応する。
【0017】ここで用いるハロは、F、Cl、Br、又はI
であり;C1−C4アルキルには、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びt−ブチル
が含まれる。本発明の化合物を含む好ましい医薬組成物
は、R1が、H又はC1−C4−アルキルであり;R2が、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル(この場合、置換基
はハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニト
ロ及び−CF3 からなる群より選ばれる)であり;R3が、
−(CH2)nR7 、−(CH2)nX9C(C=O)(CH2)qR7 、又
は−(CH2)n−X9−C(=O)−X9a (CH2)q−R7であり;
R4およびR5が、独立的にH,C1−C4−アルキル又は結合
して環−N(CH2)k を形成し(ここでKは4又は5であ
る);R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若
しくはジ置換フェニル(ここで置換基はハロ、−NO2
C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロ
メチル
【化18】 であり;R8は、H又はC1−C4−アルキルであり;R
11 は、C1−C4−アルキルであり;R13 は、H、C1−C4
−アルキル、シクロ−C3−C7−アルキル又は(CH2)nC
(=0)−R9であり;R16 は、C1−C4−アルキルであ
り;nは、0乃至2であり;qは、0乃至2であり;X1
は、H、−NO2 、−C1−C4−アルキル、ハロ又はC1−C4
−アルコキシであり;X2とX3は、独立的にH、−NO2
ハロ、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルコキシであ
り;X9とX9a は、独立的にNH又はOである。
【0018】本発明の化合物を含む特に好ましい組成物
は、R1が、H又はメチルであり;R2が、フェニル又はO
−F−フェニルであり;R3が、NHC (=O)−R7又はNH
C (=O)NH−R7であり;R7が、
【化19】 であり;R13 が、H、メチル、エチル又はプロピルであ
り;R17 が、H、メチル又はエチルであり;X1がHであ
り;X2が、H、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであ
り;Wが、CR1 であり;Yが、CR13であり;Zが、CR17
である。
【0019】他の特に好ましい化合物は、R1が、H又は
メチルであり;R2が、フェニル又はO−F−フェニルで
あり;R3が、NHC (=O)−R7又はNHC (=O)NH−R7
であり;R7が、
【化20】 であり;R13 が、Hであり;X1が、Hであり;X2が、
H、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであり;Wが、
CR1 であり;Yが、CR13であり;Zが、Nである。
【0020】他の更に好ましい化合物は、R1が、H又は
メチルであり;R2が、フェニル又はO−F−フェニルで
あり;R3が、NHC (=0)−R7又はNHC(=0)NH−R7
あり;R7が、
【化21】 であり;R17 が、H、CH3 、CH2CH3、COOH、COOCH3、又
はCOOCH2CH3 であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO
2 、ハロ、メチル、又はメトキシであり;Wが、CR1
あり;Yが、Nであり;Zが、CR17である。
【0021】他の好ましい化合物は、R2が、フェニル又
はO−F−フェニルであり;R3が、NHC(=O)−R7又は
NHC(=O)NH−R7であり;R4とR5が、独立的にH、メチ
ル、エチル又は−(CH2)4 −であり;R7が、
【化22】 であり;R9が、
【化23】 であり;R13 が、メチル、エチル、プロピル又はC(=
O)−R9であり;R17 が、Hであり;X1が、Hであり;
X2が、H、−NO2 、ハロ、メチル、又はメトキシであ
り;Wが、Nであり;Yが、CR13であり;及びZが、CR
17である。
【0022】他の好ましい化合物は、R2が、フェニル又
はO−F−フェニルであり;R3が、NHC(=O)−R7又は
NHC(=O)NH−R7であり;R7が、
【化24】 であり;R17 が、H、メチル、COOCH3、又はCOOCH2CH3
であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり;Wが、Nであり;Yが、Nで
あり;及びZが、CR17である。
【0023】本発明の化合物を含む他の更に好ましい医
薬組成物は、R2が、フェニル又はO−F−フェニルであ
り;R3が、NHC(=O)−R7又はNHC(=O)NH−R7であ
り;R7が、
【化25】 であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり;Wが、Nであり;Yが、Nで
あり;及びZが、Nである。
【0024】CCK拮抗作用として、本発明の化合物を
含有する好ましい医薬組成物は、4(S)−4(2−イ
ンドールカルボニルアミノ)−6−フェニル−4H−ピ
ロロ−〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4
(S)−4(4−クロロフェニルカルボニルアミノ)−
6−フェニル−4H−イミダゾ−〔1,2−a〕−1,
4−ベンゾジアゼピン;4(S)−4−(2−インドー
ルカルボニルアミノ)−1−メチル−6−フェニル−3
−プロピル−4H−イミダゾ−〔1,5−a〕−1,4
−ベンゾジアゼピン;4(S)−4−(2−インドール
カルボニルアミノ)−2−メチル−6−フェニル−4H
−ピラゾロ〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
ン;4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミ
ノ)−3−メチル−6−フェニル−4H−トリアゾロ−
〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;及び4
(S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)−6
−フェニル−4H−テトラゾロ−〔1,5−a〕−1,
4−ベンゾジアゼピンであり;CCK−B及びガストリ
ン拮抗作用としては:4(R)−4−(3−メトキシフ
ェニルアミノカルボニルアミノ)−6−フェニル−4H
−ピロロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;
4(R)−4−(3−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ)−6−フェニル−4H−イミダゾ−〔1,2−
a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4(R)−4−(3
−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ)−1−メチ
ル−6−フェニル−3−プロピル−4H−イミダゾ−
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4(R)
−4−(3−メトキシフェニルアミノカルボニルアミ
ノ)−6−フェニル−4H−ピラゾロ−〔1,5−a〕
−1,4−ベンゾジアゼピン−2−カルボン酸、エチル
エステル;4(R)−4−(3−メチルフェニルアミノ
カルボニルアミノ)−3−メチル−6−フェニル−4H
−トリアゾ−〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
ン;又は4(R)−4−(3−クロロフェニルアミノカ
ルボニルアミノ)−6−フェニル−4H−テトラゾロ−
〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピンである。
【0025】構造式Iの化合物の医薬的に許容し得る塩
には、たとえば、無毒性無機又は有機酸から形成した構
造式Iの化合物の無毒性塩や4級アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、このような通常の無毒性塩には以下の
ものがある。塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸から誘導したもの;酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、イソチオン酸等の有機酸から
誘導したもの。
【0026】構造式Iの化合物を含有する医薬組成物
は、特に、3位の置換基の存在によって従来のベンゾジ
アゼピンと区別される。これら構造式Iの化合物は、C
CKレセプターと強力に結合するが、ベンゾジアゼピン
レセプターには、とくに3位の置換基のサイズが大きく
なると、弱くしか結合しない。
【0027】構造式Iの化合物を含有する医薬組成物
は、以下の図式I乃至XIに従って製造できる。
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【0028】反応図式Iを参照して説明すると、容易に
入手できる式(2)のベンゾジアゼピンを出発物質とし
て使用し、先ずナトリウムメトキシドで、次いでアルボ
ベンゾキシブロモエチルアミンで処理して(3)を得
る。化合物(3)を氷酢酸中のHBr 溶液で処理して遊離
アミン誘導体を得て、そのアミンをエタノール中で還流
下に加熱して脱水生成物(4)を生成する。次いで二酸
化マンガンで(4)を酸化して式(I)のイミダゾベン
ゾジアゼピンを生成する。これら後者の化合物はまた式
(2)の化合物のローウェッセン(Lawesson)試薬によ
るチオアミド(5)への転換によっても合成される。第
一級アミン誘導体による処理およびエタノール中での加
熱で(6)を生じ、それを濃硫酸にさらしてイミダゾベ
ンゾジアゼピン(1)を得る。式(I)の化合物の代わ
りの合成では式(I)(R3=H)の化合物を使用し、図
式IX、X、およびXIに従って進行する。
【0029】反応図式IIを参照して説明すると、−40
〜−50℃で塩化メチレンと無水アルコールの混合物中
の臭素、続いてガス状アンモニアの導入によって5−フ
タルイミドメチルフラン(7)を処理してトランスおよ
びシス異性体のほぼ等モル混合物のジヒドロフラン
(8)を得る。
【0030】エタノール中のラネーニッケルを使用する
高い融点を持つ(8)の接触水素添加でテトラヒドロフ
ラン(9)を得る。(9)の加水分解で開環ジケトン
(10)を得る。代わりに、(10)は(8)から(1
1)へ加水分解し、続いて酢酸中の亜鉛による還元によ
りまたは水素添加により合成することができる。触媒と
してp−トルエンスルホン酸を使用してベンゼン中の
(9)と2−アミノベンゾフェノン(12)の縮合でピ
ロリルケトン(13)を得る。
【0031】(13)からフタロイル基を除去して1−
メチル−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,2−a〕−
〔1,4〕ベンゾジアゼピン(14)へ開環すること
は、ヒドラジン水和物と共にエタノール中の(13)の
溶液を還流加熱することにより達成される。反応で生成
したフタラジンの大部分は反応混合物から濾過により固
体として除去できる。クロマトグラフ単離続いて再結晶
によりピロロベンゾジアゼピン(14)を得る。化合物
(14)は次いで図式IX−XIに従い式Iの化合物に転換
できる。
【0032】ピロロベンゾジアゼピンへの代わりの経路
を図式III に概説する。一置換ピロールの合成のための
クラウソン−カアス(Clauson-Kaas)の方法を使用し
て、アミノベンゾフェノンオキシム(15)を2,5−
ジメトキシテトラヒドロフランで処理して対応する2−
(1−ピロリル)ケトン誘導体(16)を得る。次いで
ホルムアルデヒドとジメチルアミンでオキシムを処理し
てマンニッヒ塩基(17)を得て、それをヨー化メチル
でアルキル化して対応する第四級塩(18)を得る。N
−オキシド(19)への環化はDMF中での加熱により
達成され、PCl5で脱酸素してピロロベンゾジアゼピン
(20)を得る。
【0033】化合物(20)は図式IX−XIによって式I
の化合物ピロロベンゾジアゼピンに転換される。反応図
式IVを参照して説明すると、式Iのイミダゾベンゾジア
ゼピンは出発物質として式(2)のベンゾジアゼピンを
使用して合成される。式(2)の化合物はジモルホリノ
ホスホロクロリデートによってイミノホスフェート(2
1)に転換される。イミノホスフェートと既知のニトロ
ン、化合物22のアニオンとの縮合で、一工程でイミダ
ゾベンゾジアゼピン(23)を生じる。加水分解および
脱カルボキシルで(24)を経て(1)を得る。
【0034】異なる手がかりが1,3−置換誘導体
(1)(図式V)の合成のために使用される。化合物
(25)をローウェッセン試薬によるチオアミドへの転
換およびラネーニッケルによる脱硫により式(2)のベ
ンゾジアゼピンから合成する。ピリジン中の塩化ニトロ
シルと化合物(25)の反応により容易に得られる、1
−ニトロベンゾジアゼピン(26)をカリウムt−ブト
キシドの存在下にアルデヒドと縮合してジアステレオマ
ーのアルコール(27)を得る。ジアステレオマーは必
要ならばクロマトグラフィにより分離できる。化合物
(27)は次いでラネーニッケルで接触的に還元して対
応するアミノアルコール(28)を得ることができる。
【0035】アミノアルコール(28)をアセトニトリ
ルおよび塩化アルミニウムと縮合してイミダゾリン(2
9)(特性を記述する必要がない)を得て、活性化二酸
化マンガンで直接酸化してイミダゾール(1)を得る。
【0036】式Iのある特定の化合物もまた図式IX−XI
の方法によってイミダゾベンゾジアゼピン(1)(R3
H)から合成される。
【0037】反応図式VIを参照して説明すると、ジメチ
ルホルムアミド中で、ピラゾロジエステルのナトリウム
塩(31)でケトン(30)を処理してケトン(32)
を得る。ニトロ基のハロ置換基への転換は塩化第一スズ
による(32)の還元を含むサンドマイヤー(Sandmeye
r )の手順により行なわれてアミノ化合物(33)を得
る。亜硝酸によるジアゾ化続いてハロゲン化第一銅によ
る処理によりハロ化合物(34)を得る。次いで脱ハロ
(34)を炭素上のパラジウムによる水素化分解により
得る。ピラゾロ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン環系統の合成は(34)の化合物(35)へのオキ
シム化により達成され、それは酢酸中の亜鉛による処理
により(36)へ還元的に環化される。
【0038】ラクタムエステル(36)のヒドロベンゾ
ジアゼピン(37)への還元は、ラクタムおよびエステ
ル基の両方を還元する過剰のボランジメチルスルフィド
錯体を使用して行われる。テトラヒドロフラン中のジボ
ランを使用して部分的に還元されたアミノエステルに加
えて(37)の混合物を得る。2,3−ジクロロ−5,
6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)で(3
7)を酸化して8−ハロ〔1,5−a〕〔1,4〕ベン
ゾジアゼピン(38)を得た。
【0039】より低い全体の収率に終わる、ジヒドロア
ルコール(37)を直接(39)に酸化するよりもむし
ろ、アルコール(38)を二酸化マンガンでアルデヒド
(39)に酸化する。
【0040】アルデヒド(39)は、さまざまな2−置
換ピラゾロベンゾジアゼピンの合成のための用途の広い
中間体である。カルボン酸エステル(40)はシアン化
ナトリウムの存在下にアルコール中の二酸化マンガンで
処理して(39)から合成される。該エステルはその後
酸加水分解により酸(41)に、またはアンモニア、メ
チルアミンおよびメチルアミンのようなアミンで処理し
てアミド(42)に転換される。
【0041】さらにピラゾロベンゾジアゼピン、2−メ
チル類似体を化合物(36)で出発して合成する。エス
テル機能は、順番に、ウオルフ−キシュナー(Wolff Ki
shner )条件下に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによ
りアルコールまで還元され、アルデヒドを生じる二酸化
マンガンによる酸化によって、メチル化合物(43)を
得る。生成物(44)を(43)のアミド基の還元、続
いてDDQの酸化により得る。
【0042】化合物(44)を図式IX−XIの方法によっ
て式Iの化合物に転換する。
【0043】反応図式VII を参照して説明すると、アジ
ド化合物(45)はジカルボン酸ジメチルアセチレンに
よる1,3−双極子付加環化を受けて化合物(46)を
生じる。(46)のオキシムは酢酸中の亜鉛で還元され
てアミド(47)への環化を生じる。ジボランによるア
ミドの還元、続いて二酸化マンガンによる酸化でそのエ
ステルがメチルに還元される(48)を生じる。化合物
(48)は図式IX−XIによって式Iの化合物に転換され
る。
【0044】反応図式VIIIを参照して説明すると、チオ
アミド(5)はメタノール中のヒドラジンでアミドラゾ
ン(49)に転換される。次いでジアゾ化でテトラゾロ
ベンゾジアゼピン(1)を生成し、化合物(1)(R3
H)は図式IX−XIによって式Iの他の化合物に転換す
る。
【0045】反応図式IXを参照して説明すると、リチウ
ムジイソプロピルアミド(LDA)またはカリウムtert
−ブトキシドを使用してJ. Org. Chem.,46,3945
(1981)の手順によりアニオン(50)を(1)か
ら生成する。
【0046】ヒドロキシアルキル誘導体を(50)の溶
液にアルデヒドを添加して生成する。エポキシドで(5
0)を処理してヒドロキシエチル誘導体(52)を得、
ハロゲン化アルキル(50)を処理してアルキル誘導体
を生成する。
【0047】(51)を得るための代わりの手順は、ハ
ロゲン化アルキルと1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデク−7−エン(DBU)のような強塩基で処
理して加熱することである。
【0048】これらの手順もまた(55)の類似体であ
る(51)〜(53)の異性体を生成する(反応図式
X)。同様に、過酸化物の存在において、異性体および
ヒドロキシ誘導体の類似体(56)および(57)が生
成する。
【0049】反応図式Xは式IのR3がケトである化合物
の生成を記載している。これらは酸ハロゲン化物または
酸無水物でアニオン(50)を処理して生成されるが、
この反応は(54)と(55)の両異性体を生成する。
反応が過酸化物の存在下に行われるとき、ヒドロキシ化
合物(56)および(57)が生成する。
【0050】反応図式XIは、R3が置換アミノまたはアミ
ノメチルである式Iの化合物の生成を記載している。
【0051】複素環式縮合ベンゾジアゼピン(59)は
既知であるかまたは既知の化合物から容易に誘導され
る。アミノ化合物はまた(50)のニトロソ化、続いて
ラネーニッケルと水素によるオキシム(58)の還元に
よって得ることができる。
【0052】(59)がハロゲン化アルキルで処理され
るとき、N−アルキル誘導体(60)が生成する。
【0053】(59)がα−ハロ酸、エステル、アミド
などのようなα−ハロカルボン酸誘導体で処理されると
き、対応するα−アミノ化合物(61)を得る。
【0054】酸ハロゲン化物または酸無水物で(59)
を処理してN−アシル誘導体(62)を生成する。
【0055】化合物(59)はまたN−保護α−アミノ
酸とDCCまたはDPPA(ジフェニルホスホリルアジ
ド)のようなカップリング剤で処理して構造(63)の
アミドを得ることができる。
【0056】イソシアネートで化合物(59)を処理し
て尿素(61)を生じる。
【0057】塩基性部分を持つ構造式Iの化合物から、
通常の化学的方法によって、本発明の化合物の医薬的に
許容し得る塩を合成できる。一般に、適当な溶媒又はい
ろいろに組み合わせた溶媒混合物中で、遊離塩基を等量
又は過剰な所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応さ
せて、これらの塩を調製する。
【0058】重要なCCK−拮抗作用を同定するため
に、生体活性を決定してIC50の値を求めるための本発明
の新奇な化合物のスクリーニングを、125I−CCKレセ
プター結合アッセイ及びインヒドロで単離した組織調製
物を用いて行なうことができる。重要なガストリン拮抗
作用を同定するためには、125I−ガストリン及び3H−ペ
ンタガストリン結合アッセイを用いる。これらのテスト
は以下のように行なう:
【0059】CCKレセプター結合(膵臓)法 125 I−Bolton Hunter 試薬で放射能標識した(2000
Ci/mmol)CCK−8をNew England Nuclear (NEN
)から購入して、Innis 及びSnyder(Proc. Natl. Aca
d. Sci.77,6917〜6921,1980)に従が
って、Chang 及びLotti (Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, 83,4923〜4926,1986)が述べるよ
うな細部の変更を行なって、レセプター結合を行なっ
た。断頭して死亡させたオスSprague −Dawleyラット
(200〜350g)の全膵臓を脂肪組織をとりのぞい
て、Brinkmann Polytron PT−10を用いて、20倍体
積の氷冷した50mMトリス HCl(pH7.7,25℃)で
ホモジネートにした。このホモジネートを48,000
gで10分間遠心分離した後、得られたペレットをトリ
スバッファーに再懸濁して前述のように遠心分離し、2
00倍体積の結合アッセイバッファー(50mMトリス H
Cl,pH7.7,25℃,5mMジチオトレイトール及び
0.1mMバシトラシン)に再懸濁した。結合アッセイの
ために、25mlのバッファー(全結合用)、又は最終濃
度1mMのCCK−8を与えるのに十分な標識化しないC
CK−8硫酸塩(非特異的結合用)、又は本発明の化合
物(125I−CCK結合に対する拮抗作用決定用)、及び
25mlの125I−CCK−8(30,000〜40,00
0cpm )を、2組又は3組ずつ対にした試験管内の45
0mlの膜懸濁液に加える。反応混合物を37℃で30分
間インキュベートした後、グラスファイバーGF/Bフィ
ルターで濾過して、このフィルターを1mg/ml BSAを含
む3×4mlの氷冷したトリス HClで洗浄して、Beckman
Gamma5000でフィルターをカウントする。最も強力
な化合物による125I−CCK結合を阻害する作用を決定
するScatchard 分析(Ann. N. Y. Acad. Sci,51,6
60,1949)を行なうために、CCK−8の濃度が
ふえるにしたがって、125I−CCK−8を次第に希釈す
る。
【0060】CCKレセプター結合(脳)法 125 I−CCK−8結合を、Saito ら(J. Neurochem.,3
7,483〜490,1981)の述べる方法に似た方
法で、Chang 及び Lotti(Proc. Natl. Acad.Sci. USA,
83,4923〜4926,1986)が述べる変更
を加えて行なう。オスHartley モルモット(300〜5
00g)を断頭して死亡させて、脳をとり出して氷冷し
た50mmトリス HCl(Trizma−7.4)〔 pH 7.4,
25℃〕に入れる。大脳皮質を切除してレセプター源と
して用いて、新鮮なモルモット脳組織各1グラムをBrin
kmann Polytron PT−10を用いてトリス/Trizmaバッ
ファー10ml中でホモジネートにする。ホモジネートを
42,000gで15分間遠心分離した後、得られたペ
レットを、200倍体積の結合アッセイバッファー(1
0mMN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N′−2−
エタンスルホン酸(HEPES ),5mM MgCl2, 1mMエチ
レングリコール−ビス−(β−アミノエチルエーテル)
−N,N′−テトラ酢酸(EGTA),0.4%BSA (ウシ
血清アルブミン)及び0.25mg/mlバシトラシン,pH
6.5)に再懸濁する。反応混合物を遠心分離の前に2
5℃で2時間インキュベートすることをのぞいて、この
結合アッセイの以後の手順は、膵臓法で述べたものと同
様である。
【0061】単離モルモット胆のう法 断頭して死亡させたオスHartley モルモット(400〜
600g)から取り出して臨接する組織をとりのぞいた
胆のう半量を2個用意して、118mM NaCl,4.75mM
KCl, 2.54mM CaCl2, 1.19mM KH2PO4,1.2mM
MgSO4, 25mMNaHCO3及び11mMデキストロースのKreb
s 炭酸水素塩溶液を含む5ml液体培地(organ bath)中
に、胆管にそって1gの張力をかけてつるして、これを
95%O2及び5%CO2 の混合気体を通気して32℃に保
つ。1時間のあいだ10分おきに組織を洗浄して、実験
に先だって平衡状態にする。そして、Statham (60
g:0.12mm)張力計とHewlett −Packard 7758
8レコーダーを用いて、これらひも状細片の等長収縮
(isometric contraction)を記録する。CCK−8を
累積的に(cumulatively)液体培地に加えて、回帰分析
を用いてEC50を決定する。洗浄(1時間のあいだ10分
おき)終了後、テストすべき化合物をCCK−8を加え
る少なくとも5分前に加えて、テストすべき化合物の存
在下でCCK−8のEC50を同様に決定する。最大中心
(centractile )反応が減少することなくCCK投与反
応曲線が右に移動するのは、この方法でのCCKの競合
的拮抗作用を示している。
【0062】モルモット回腸から単離した外縦筋 神経叢が付いたひも状外縦筋を、Brit. J. Pharmac. 2
3:;356−363,1964;J. Physiol. 19
4:13−33,1969に述べるように調製する。オ
スHartley モルモットを断頭して回腸をとり出し(回腸
の末端10cmをとりのぞいて、それにつづく20cmの部
分を用いる)、ガラスピペット上に10cmの回腸をのば
して置く。塗布綿を用いて、一方の端の腹膜の扇形のひ
だが付着している部分から他方へと接線方向にこすっ
て、下層の内輪筋から外縦筋を分離して、この外縦筋を
糸にむすびつけてしずかに引っぱり、筋肉全体からひき
はがす。約2cmの切片をkrebs 溶液を入れた5mlの液体
培地中につるして95%O2及び5%CO2 を通気して37
℃で0.5gの張力をかける。胆のうのプロトコルで述
べたように、テストすべき化合物の存在下及び不在の状
態でCCK−8を累積的に液体培地に加えて、EC50の値
を決定する。
【0063】モルモット胃腺でのガストリンレセプター
結合 Berglingh とObrink(Acta. Physiol. Scand. 96:1
50(1976)の方法にpraissman ら(C. J. Recept
ar Res.3:(1983))による若干の変更を加え
て、モルモット胃粘膜腺を調製する。オスHartley モル
モット(体重300〜500g)から取った胃粘膜をよ
く洗浄して、以下を含む標準バッファー中で細かなハサ
ミを使って細かく切りきざむ。バッファーは、130mM
NaCl 、12mM NaHCO3 、3mM NaH2PO4、3mM Na2HP
O4、3mM K2HPO4 、2mM MgSO4、1mMCaCl2、5mMグル
コース、4mML−グルタミン及び25mM HERPES を含
み、pH7.4である。きざんだ組織を洗浄して、0.1
%コラゲナーゼと0.1%BSA を含んだバッファーを用
いて、95%O2と5%CO2 を通気して40分間振とう浴
で37℃でインキュベートする。組織を2回、5mlのガ
ラスシリンジに通して胃腺を分離させた後、200メッ
シュナイロンで濾過する。濾過した腺を270gで5分
間遠心分離して、再懸濁と遠心分離を2回行なって洗浄
する。洗浄したモルモット胃腺を0.25mg/mlのバシ
トラシンを含んだ25mlの標準バッファーに再懸濁す
る。結合を調べるために、10μl バッファー(全結合
用)、又はガストリン(非特異的結合用に最終濃度1m
M)又は、テスト化合物と10μl の125I−ガストリン
(NEN,2200Ci/mmol,最終25pM) 、又は3H−ペン
タガストリン(NEN, 22 Ci/mmol,最終1nM) を3
対1組にした管内の220μl の胃腺に加えて、95%
O2及び5%CO2 を通気してふたをする。25℃で30分
間インキュベートした後、反応混合物を減圧下にガラス
G/FBフィルター(Whatman )で濾過して、ただちに
0.1%BSA を含む標準バッファー4×4mlで洗浄す
る。125I−ガストリンについてはBeckman γ5500
を、3H−ペンタガストリンについては液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて、フィルター上の放射能を測定
する。
【0064】構造式Iの化合物を含有する医薬組成物
は、神経及び精神の疾患を含む他の中枢神経系の疾患の
治療又は予防にも有用である。このような中枢神経系疾
患の例としては、不安症状や恐怖症状が含まれる。さら
に他の中枢神経系疾患には、恐怖症候群、先行不安、恐
怖症不安、パニック不安、慢性不安及び内因性(endoge
nous)不安が含まれる。
【0065】さらに、構造式Iの化合物を含有する医薬
組成物は、眼の瞳孔収縮の調節に用いることができる。
この化合物を、瞳孔収縮をふせぐために、眼の検査や眼
内外科手術の際に治療を目的として用いることができ
る。さらにこの化合物を虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷に
ともなって生じる瞳孔収縮をふせぐのに用いることがで
きる。
【0066】さらに、構造式Iの化合物を含有する医薬
組成物は、薬物又はアルコールの長期治療又は乱用で生
じる禁断反応の予防又は治療に有用である。このような
薬物にはコカイン、アルコール又はニコチンが含まれる
が、こらに限定されるものではない。
【0067】本発明の化合物又はその医薬的に許容し得
る塩は、ヒトを対象として、単独でも、又は好ましくは
医薬的に許容し得る担体や希釈剤と組み合わせて、また
任意にミョウバン等の既知のアジュバントとともに、標
準的な薬剤処方に従がった医薬組成物として投与でき
る。この化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、
腹腔内、皮下、及び局所投与を含む非経口的に投与でき
る。
【0068】本発明のCCK拮抗体を経口で用いるに
は、選択した化合物、たとえば、錠剤又はカプセル剤の
形態で、又は水性溶液か懸濁剤として投与できる。経口
用錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンを含む通常
用いる担体と、ステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤が通
常加えられる。カプセル剤として経口投与するのに有用
な希釈剤には、乳糖や乾燥トウモロコシデンプンが含ま
れる。水性懸濁剤を経口的に用いる必要のある場合、活
性成分を乳化及び懸濁剤と組み合わせる。望ましけれ
ば、ある種の甘味及び/又は着香料を加えてもよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に用いるには、通常、滅
菌した活性成分の溶液を調製して、溶液のpHを適当に調
整して緩衝する。静脈内に用いるには、溶質の全体の濃
度を調整して処方を等張にする必要がある。
【0069】構造式Iの化合物をヒトを対象にしてCC
K又はガストリン拮抗剤として用いる場合、一日の服用
量は、通常処方医師によって、年齢、体重、個々の疾患
の反応、また同様に疾患の症状の重度に従がって一般に
いろいろに決定される。しかし、ほとんどの例におい
て、効果的な一日の服用量は、体重1kgあたり約0.0
05mgないし約50mg、好ましくは約0.05mg/kgな
いし約50mg/kg、最も好ましくは約0.5mg/kgない
し約20mg/kgの範囲であり、一回で、又は数回に分け
て投与する。場合によっては、この服用レベルの範囲外
で用いることが必要となり得る。たとえば、1ng/kgの
少量の服用量、約0.005μg ないし約0.05μg
、あるいは約100ngないし約100μg /kgで投与
してもよい。
【0070】パニック症候群、パニック症状、不安症状
等の効果的治療には、好ましくは、約0.05mg/kgな
いし約0.5mg/kgのCCK拮抗剤を、一日1回又は数
回に分けて(b. i. d.)経口的に(p. o. )投与するこ
とができる。他の経路の投与もまた適当である。本発明
を次の実施例を参照して更に明確にするが、これらの実
施例は説明するためのものであって本発明を限定するも
のではない。
【0071】実施例1 6−フェニル−4H−ピロロ〔1,2−a〕〔1,4〕
ベンゾジアゼピン(14、X1=H、R2=Ph、R1=R13
R17 =H)の製造 本化合物をHara等、J. Med. Chem. 21、263−2
68(1978)の方法により製造する。
【0072】実施例2 4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,
2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(58、X1=H、
R2=Ph、W=Y=Z=CH) の製造 乾燥テトラヒドロフラン600ml中のカリウムtert−ブ
トキシド(24.9g、222ミリモル)の懸濁液に窒
素下に−20℃で乾燥tert−ブチルアルコール200ml
を添加する。この溶液に次いで、添加漏斗により、テト
ラヒドロフラン260ml中の6−フェニル−4H−ピロ
ロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(25
g)を添加する。その結果生じる溶液を−20℃で約2
時間攪拌し、亜硝酸イソアミル17.4ml(130ミリ
モル)で処理する。反応混合物をおおよそ15分間にわ
たって0℃まで暖め、冷水60mlおよび氷酢酸20mlの
添加により失活させる。すべての溶媒を減圧下で除去
し、残分を酢酸エチル(600ml)と食塩水(100m
l)に分配する。相を分離し、有機抽出物を乾燥し(MgS
O4 )濃縮する。その結果生じる生成物をエーテルで粉
砕し化合物(58)を得る。
【0073】実施例3 4(R,S)−アミノ−6−フェニル−4H−ピロロ
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(59、X1
=H、R2=Ph、W=Y=Z=CH、n=0)の製造 4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,
2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン5gを含有するメ
タノール150mlの溶液をエタノール(10g)中の活
性Raney −ニッケル触媒1)のスラリーで処理する。その
結果生じる懸濁液をParr装置上で60psi および23℃
で約30時間水素添加する。触媒を濾過により除去し、
濾液を濃縮して標題の化合物を得る。1) Raney −ニッケル触媒をFieser、Fieser、Reagents f
or Organic Synthesis(有機合成のための試薬)、第1
巻、John Wiley, Sons, Inc., New York1967、72
9により製造する。
【0074】実施例4 4(R,S)−(2(S)−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−3−フェニルプロパノイルアミノ)−6−フェ
ニル−4H−ピロロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジ
アゼピンの製造 粗製4(R,S)−アミノ−6−フェニル−4H−ピロ
ロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(1.3
7g)、Boc −L−フェニル−アラニン(1.37g、
5.17ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HBT)(0.70g、5.17ミリモル)、およ
び1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩(EDC)(0.99g、5.1
7ミリモル)をDMF(30ml)中で合わせ、室温で攪
拌する。反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.5に
調節する。おおよそ1/2時間後、DMFを真空で除去
し、残分を酢酸エチルと10%クエン酸溶液(10ml)
に分配する。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶
液(NaHCO3、飽和)で洗浄する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空で乾燥
まで蒸発する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥ま
で蒸発しジアステレオマーの混合物として標題の化合物
を得る。
【0075】実施例5 4(RおよびS)−(2(S)−アミノ−3−フェニル
プロパノイルアミノ)−6−フェニル−4H−ピロロ
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピンの製 4(RS)−(2(S)−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−3−フェニルプロパノイルアミノ)−6−フェニ
ル−4H−ピロロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジア
ゼピン(1.8g)をEtOAc (25ml)に溶解し、0℃
まで冷却し、溶液をHCl (g)で10分間にわたって飽
和する。更に10分間攪拌後、溶媒を真空で除去する。
残分をH2O に溶解し、飽和Na2CO3(水)で塩基性にして
EtOAc (3回)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して真空で回転蒸発し
て発泡体を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーでジアステレオマーの1/1の1組を上部およ
び下部の成分に分離する。成分を含有する個々のフラク
ションを乾燥まで濃縮し、分離されたジアステレオマー
を得る。
【0076】実施例6 4(R)および4(S)−アミノ−6−フェニル−4H
−ピロロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピンの
製造 4(S)−(2(S)−アミノ−3−フェニルプロパノ
イルアミノ)−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,2−
a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(1.15g)をCH2C
l2(20ml)中のフェニルイソチオシアネート(395
mg、2.93ミリモル)と合わせ、混合物を蒸気浴上で
濃縮する。その結果生じる生成物CH2Cl2(20ml)で2
回希釈し、両方とも蒸気浴上で再濃縮する。生成物を発
泡体まで真空で蒸発し、それをTFA(15ml)で処理
し、TFAを真空で除去しながら、52℃に自動温度調
節された油浴で18分間暖める。残分をCH2Cl2とEt2Oで
2回処理し、それぞれの処理後真空で蒸発し、その結果
生じる生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
する。生成物フラクションを真空で蒸発し、残分をCH2C
l2に溶解し、少量の5%NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、蒸発して標題の化合物の4−(S)異性体
を得る。4(R)−(2(S)−アミノ−3−フェニル
プロパノイルアミノ)−6−フェニル−4H−ピロロ
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピンを同様の手
順により標題の化合物の4−(R)鏡像異性体に転化し
た。
【0077】実施例7 4(S)−4−(2−インドーレカルボニルアミノ)−
6−フェニル−4H−ピロロ−〔1,2−a〕−1,4
−ベンゾジアゼピン(62、X1=H、R2=Ph、R3=NHCO
−2−インドール、W=Y=Z=H)の製造 4(S)−4−アミノ−6−フェニル−4H−ピロロ
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(595m
g)をCH2Cl2(15ml)に溶解し、2−インドールカル
ボニル塩化物(403mg、2.24ミリモル)、続いて
トリエチルアミン(227mg、2.24ミリモル)で処
理する。混合物を室温でおおよそ30分間攪拌し、真空
で濃縮する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥まで
蒸発する。3回、Et2O(15ml)を添加し真空で蒸発し
て標題の化合物を得る。
【0078】実施例8 4(R)−4(3−メトキシフェニルアミノカルボニル
アミノ−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,2−a〕−
1,4−ベンゾジアゼピン(61、X1=H、R2
【化42】 乾燥テトラヒドロフラン8ml中の85mgの4(R)−ア
ミノ−6−フェニル−4H−ピロロ〔1,2−a〕−
1,4−ベンゾジアゼピンの溶液を3−メトキシフェニ
ルイソシアネート(40ml、0.315ミリモル)中で
室温にて攪拌する。攪拌を8時間継続し反応混合物を濾
過し、集めた生成物を熱メタノールで洗浄し真空で乾燥
する。
【0079】実施例9 6−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−a〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン(1、図式III 、X=H、R1
H、R2=フェニル、R3=H)の製造 本化合物をGallおよびKamdar、J. Org. Chem.46
1575−1585(1981)の方法により製造す
る。
【0080】実施例10 4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−イミダゾ
〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(58、X1
=H、R2=Ph、W=Y=CH、Z=N)の製造 本化合物を実施例2の方法により製造する。
【0081】実施例11 4−アミノ−6−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−
a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(59、X1=H、R2
Ph、W=Y=Ch、Z=N、n=0 本化合物を実施例3の方法により製造し、実施例4〜6
の方法により分割する。
【0082】実施例12 4(S)−4−(4−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ)−6−フェニル−4H−イミダゾ−〔1,2−a〕
−1,4−ベンゾジアゼピン(1、X1=H、
【化43】 本化合物を実施例7の方法により製造する。
【0083】実施例13 4(R)−4−(3−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ)−6−フェニル−4H−イミダゾ〔1,2−
a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(1、X1=H、R1
H、
【化44】 本化合物を実施例8の方法により製造する。
【0084】実施例14 1−メチル−6−フェニル−3−プロピル−4H−イミ
ダゾ〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(1、
図式V、X1=H、R2=Ph、R1=メチル、R3=H、R17
プロピル) 本化合物をWalser等、J. Heterocyclic Chem.、15
855−858(1978)の方法により製造する。
【0085】実施例15 1−メチル−4−オキシイミノ−6−フェニル−3−プ
ロピル−4H−イミダゾ−〔1,5−a〕−1,4−ベ
ンゾジアゼピン(58、X1=H、R2=Ph、W=C−C
H3 、Y=N、Z=C−CH2CH2CH3 本化合物を実施例2の方法により製造する。
【0086】実施例16 4−アミノ−1−メチル−6−フェニル−3−プロピル
−4H−イミダゾ〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジア
ゼピン(59、X1=H、R2=Ph、W=C−CH3 、Y=
N、Z=C−CH2CH2CH3 、n=0) 本化合物を実施例3の方法により製造し、実施例4〜6
の方法により分割する。
【0087】実施例17 4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)−
1−メチル−6−フェニル−3−プロピル−4H−イミ
ダゾ〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン(1、
X1=H、R1=メチル、R2=Ph、R3=NHCO−2−インドー
ル、R17 =n−プロピル) 本化合物を実施例7の方法により合成する。
【0088】実施例18 4(R)−4−(3−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ)−1−メチル−6−フェニル−3−プロピル−
4H−イミダゾ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼ
ピン(1、X1=H、R1=メチル、R2=Ph、R3
【化45】 本化合物を実施例8の方法により製造する。
【0089】実施例19 6−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−2−カルボン酸、エチルエステ
ル(40、X1=H、R2=Ph、R11 = CH2CH3 本化合物をGilman等、J. Heterocyclic Chem.、14
1163(1977)の方法により製造する。
【0090】実施例20 4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−ピラゾロ
〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−2−カル
ボン酸、エチルエステル(58、X1=H、R2=Ph、W=
N、Y=COOCH2CH3 、Z=CH) 本化合物を実施例2の方法により製造する。
【0091】実施例21 4−アミノ−6−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−
a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−2−カルボン酸、エ
チルエステル(59、X1=H、R2=Ph、W=N、Y=CO
OCH2CH3 、Z=CH) 本化合物を実施例3の方法により製造し、実施例4〜6
の方法により分割する。
【0092】実施例22 4(R)−4−(3−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ)−6−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−
a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−2−カルボン酸、エ
チルエステル(61、X=H、R2=Ph、R3
【化46】 本化合物を実施例8の方法により製造する。
【0093】実施例23 4−(S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)
−2−メチル−6−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5
−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン(62、X1 =H、R2
=Ph、R3=NHCO−2−インドール、W=N、Y=C−CH
3 、Z=CH) 本化合物を実施例19〜21および7の方法により製造
する。
【0094】実施例24 3−メチル−6−フェニル−6H−トリアゾロ〔1,5
−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(48、X1=H、
R2=Ph) 本化合物をCoffen等、J. Org. Chem. 、40、894
(1975)の方法により製造する。
【0095】実施例25 3−メチル−4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−
トリアゾロ〔1,5−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピ
ン(58、X1=H、R2=Ph、W=Y=N、Z=C−CH
3 本化合物を実施例2の方法により製造する。
【0096】実施例26 4−アミノ−3−メチル−6−フェニル−4H−トリア
ゾロ〔1,5−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(5
9、X1=H、R2=Ph、W=Y=N、Z=C−CH 3 本化合物を実施例3の方法により合成し、実施例4〜6
の方法により分割する。
【0097】実施例27 4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)−
3−メチル−6−フェニル−4H−トリアゾロ〔1,5
−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(62、X1=H、
R2=Ph、R3=NHCO−2−インドール、W=Y=N、Z=
C−CH3 本化合物を実施例7の方法により製造する。
【0098】実施例28 4(R)−4−(3−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ)−3−メチル−6−フェニル−4H−トリアゾ
ロ〔1,5−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(6
1、
【化47】 本化合物を実施例8の方法により製造する。
【0099】実施例29 6−フェニル−4H−テトラゾロ〔1,5−a〕〔1,
4〕−ベンゾジアゼピン(1、図式VII 、X=H、R2
Ph、R3=H) 本化合物をHester等、Tetrahedron Lett.20、16
09(1971)の方法により製造する。
【0100】実施例30 4−オキシイミノ−6−フェニル−4H−テトラゾロ
〔1,5−a〕〔1,4 ベンゾジアゼピン(58、X1
=H、R2=Ph、W=Y=Z=N) 本化合物を実施例2の方法により製造する。
【0101】実施例31 4−アミノ−6−フェニル−4H−テトラゾロ〔1,5
−a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(59、X1=H、
R2=Ph、W=Y=Z=N) 本化合物を実施例3の方法により製造し、実施例4〜6
の方法により分割する。
【0102】実施例32 4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)−
6−フェニル−4H−テトラゾロ−〔1,5−a〕
〔1,4〕ベンゾジアゼピン(1、図式VIII、X1H、
R2=Ph、R3=NHCO−2−インドール) 本化合物を実施例7の方法により製造する。
【0103】実施例33 4(R)−4−(3−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ)−6−フェニル−4H−テトラゾロ〔1,5−
a〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン(1、図式VIII、
【化48】 本化合物を実施例8の方法により製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 487/04 153 7019−4C (72)発明者 ベン イー.エヴァンス アメリカ合衆国,19446 ペンシルヴァニ ア,ランスデール,パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー.ボック アメリカ合衆国,19440 ペンシルヴァニ ア,ハットフィールド,レオン ドライヴ 1603

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式: 【化1】 (式中、 R1は、H,C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3
    −C7アルキル、又は非置換又はモノ若しくはジ置換フェ
    ニル(この場合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1
    C4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群より選ばれ
    る)であり;R2は、H,C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキ
    ル、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル(この場
    合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
    シ、C1−C4アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシル
    −C1−C4アルキル、ニトロ、−CF3、OC(=O)R4及び
    ヒドロキシからなる群より選ばれる)、2−、3−又は
    4−ピリジル、あるいは−(CH2)mCOOR6であり;R3は、 【化2】 であり;R4とR5は、独立的にH、C1−C4直鎖又は分枝鎖
    アルキル、シクロ−C3−C7アルキルであるか、あるいは
    結合して−N(CH2 )K(式中、Kは2乃至6である)
    の形態のヘテロ環を形成しており;R6は、H,C1−C4
    鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7アルキル、非置
    換又はモノ若しくはジ置換フェニル(ここで置換基はハ
    ロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ及びCF
    3 からなる群より選ばれる)、又は非置換又はモノ若し
    くはジ置換フェニル−C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル
    (ここで置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
    キシ、ニトロ及びCF3 からなる群より選ばれる)であ
    り;R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若し
    くはジ置換フェニル(ここで置換基はハロ、−NO2 、−
    OH、−NR4R5 、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、シア
    ノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、
    アセチルオキシ、C1−C4−直鎖又は分子鎖アルキルチ
    オ、SCF3、C≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、S−フェニル、
    又はC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシからなる群より
    選ばれる)、 【化3】 であり;R8は、H,C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、
    シクロC3−C7アルキル、−(CH2)n−シクロ−C3−C7−直
    鎖又は分枝鎖アルキル、−C(=O)−C1−C4−直鎖又
    は分枝鎖アルキル、又は 【化4】 であり、;R9は、 【化5】 であり;R10 は、H、−OH、又はCH3 であり;R11 と R
    12は、独立的にC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル又はシ
    クロ−C3−C7−アルキルであり;R13 は、H又はC1−C4
    −直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7−アルキ
    ル、(CH2)n(C=O)R9、(CH2)mOC(=O)R11 、(CH2)m
    NHR15 、(CH2)mOH、又はフェニル−C1−C4−直鎖又は分
    枝鎖アルキルであり;R14 は、C1−C4−直鎖若しくは分
    枝鎖アルキル、又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分
    枝鎖アルキルであり;R15 は、H又はC(=O)−R11
    であり;R16 は、H、C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
    キル、シクロ−C3−C7−アルキル、又はフェニル−C1
    C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり;R17 は、H,
    C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、COOR16、フェニ
    ル又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル
    であり;R18 は、H,C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
    キル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブ
    チリルであり;mは、1乃至4であり;nは、0乃至4
    であり;gは、0乃至4であり;rは、1又は2であ
    り;X1は、H、−NO2 、CF3 、CN、OH、C1−C4−直鎖又
    は分枝鎖アルキル、ハロ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
    キルチオ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−(C
    H2)nCOOR6 、−NR4R5 、又は−O−C(=O)−R4であ
    り;X2とX3は、独立的にH、−OH、−NO2 、ハロ、C1
    C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、C1−C4−直鎖又は分
    枝鎖アルキル、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又
    は−O−C(=O)−R4であり;X4は、S、O、CH2
    又はNR8 であり;X6は、O又はNHであり;X8は、H又は
    C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルであり;X9とX9a は独
    立的にNR18又はOであり;Wは、CR1 又はNであり;Y
    は、CR13又はNであり;Zは、N又はCR17である)の化
    合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量、及
    び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の
    治療に有用な医薬組成物。
  2. 【請求項2】 R1が、H又はC1−C4−アルキルであり;
    R2が、非置換又はモノ若しくはジ置換フェニル(この場
    合、置換基はハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコ
    キシ、ニトロ及び−CF3 からなる群より選ばれる)であ
    り;R3が、−(CH2)nR7 、−(CH2)nX9C(=O)(CH2)
    qR7 、又は−(CH2)n−X9−C(=O)−X9a (CH2)q−R7
    であり;R4及びR5が、独立的にH、C1−C4−アルキル又
    は結合して環−N(CH2)k を形成し(ここでKは4又は
    5である);R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又は
    モノ若しくはジ置換フェニル(ここで置換基はハロ、−
    NO2 、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフ
    ルオロメチル 【化6】 であり;R8は、H又はC1−C4−アルキルであり;R
    11 は、C1−C4−アルキルであり;R13 は、H,C1−C4
    −アルキル、シクロ−C3−C5−アルキル又は(CH2)nC
    (=O)−R9であり;R16 は、C1−C4−アルキルであ
    り;nは、0乃至2であり;qは、0乃至2であり;X1
    は、H、−NO2 、−C1−C4−アルキル、ハロ又はC1−C4
    −アルコキシであり;X2とX3は、独立的にH、−NO2
    ハロ、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルコキシであ
    り;X9とX9a は、独立的にNH又はOである、請求項1記
    載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効
    量及び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安
    症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。
  3. 【請求項3】 R1が、H又はメチルであり;R2が、フェ
    ニル又はO−F−フェニルであり;R3が、NHC (=O)
    −R7又はNHC (=O)NH−R7であり;R7が、 【化7】 であり;R13 が、H、メチル、エチル又はプロピルであ
    り;R17 が、H、メチル又はエチルであり;X1が、Hで
    あり;X2が、H、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシで
    あり;Wが、CR1 であり;Yが、CR13であり;Zが、CR
    17である、請求項2記載の化合物又はその医薬的に許容
    し得る塩の治療的有効量及び医薬的に許容し得る担体と
    を含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。
  4. 【請求項4】 R1が、H又はメチルであり;R2が、フェ
    ニル又はO−F−フェニルであり;R3が、NHC (=O)
    −R7又はNHC (=O)NH−R7であり;R7が、 【化8】 であり;R13 が、Hであり;X1が、Hであり;X2が、
    H、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであり;Wが、
    CR1 であり;Yが、CR13であり;Zが、Nである、請求
    項2記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療
    的有効量と医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は
    不安症の治療に有用な医薬組成物。
  5. 【請求項5】 R1が、H又はメチルであり;R2が、フェ
    ニル又はO−F−フェニルであり;R3が、NHC (=O)
    −R7又はNHC (=O)NH−R7であり;R7が、 【化9】 であり;R17 が、H、CH3 、CH2CH3、COOH、COOCH3、又
    はCOOCH2CH3 であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO
    2 、ハロ、メチル又はメトキシであり;Wが、CR1 であ
    り;Yが、Nであり;Zが、CR17である、請求項2記載
    の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量
    と医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の
    治療に有用な医薬組成物。
  6. 【請求項6】 R2が、フェニル又はO−F−フェニルで
    あり;R3が、NHC (=O)−R7又はNHC (=O)NH−R7
    であり;R4とR5が、独立的にH、メチル、エチル又は−
    (CH2)4 −であり;R7が、 【化10】 であり;R9が、OH、又はOCH3であり;R13 が、C(=
    O)−R9であり;R17 が、Hであり;X1が、Hであり;
    X2が、H、−NO2 、ハロ、メチル、又はメトキシであ
    り;Wが、Nであり;Yが、CR13であり;及びZが、CR
    17である、請求項2記載の化合物又はその医薬的に許容
    し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る担体とを
    含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。
  7. 【請求項7】 R2が、フェニル又はO−F−フェニルで
    あり;R3が、NHC (=O)−R7又はNHC (=O)NH−R7
    であり;R7が、 【化11】 であり;R17 が、H、メチル、COOCH3、又はCOOCH2CH3
    であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO2 、ハロ、メ
    チル又はメトキシであり;Wが、Nであり;Yが、Nで
    あり;及びZが、CR17である、請求項2記載の化合物又
    はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に
    許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の治療に有用
    な医薬組成物。
  8. 【請求項8】 R2が、フェニル又はO−F−フェニルで
    あり;R3が、NHC (=O)−R7又はNHC (=O)NH−R7
    であり;R7が、 【化12】 であり;X1が、Hであり;X2が、H、−NO2 、ハロ、メ
    チル又はメトキシであり;Wが、Nであり;Yが、Nで
    あり;及びZが、Nである、請求項2記載の化合物又は
    その医薬的に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許
    容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の治療に有用な
    医薬組成物。
  9. 【請求項9】 4(S)−4(2−インドールカルボニ
    ルアミノ)−6−フェニル−4H−ピロロ−〔1,2−
    a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4(S)−4(4−
    クロロフェニルカルボニルアミノ)−6−フェニル−4
    H−イミダゾ−〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン;4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミ
    ノ)−1−メチル−6−フェニル−3−プロピル−4H
    −イミダゾ−〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン;4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミ
    ノ)−2−メチル−6−フェニル−6−フェニル−4H
    −ピラゾロ〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン;4(S)−4−(2−インドールカルボニルアミ
    ノ)−3−メチル−6−フェニル−4H−トリアゾロ
    〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;又は4
    (S)−4−(2−インドールカルボニルアミノ)−6
    −フェニル−4H−テトラゾロ−〔1,5−a〕−1,
    4−ベンゾジアゼピンである、請求項2記載の化合物の
    治療的有効量を含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医
    薬組成物。
  10. 【請求項10】 4(R)−4−(3−メトキシフェニ
    ルアミノカルボニルアミノ)−6−フェニル−4H−ピ
    ロロ〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4
    (R)−4−(3−メチルフェニルアミノカルボニルア
    ミノ)−6−フェニル−4H−イミダゾ−〔1,2−
    a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4(R)−4−(3
    −クロロフェニルアミノカルボニルアミノ)−1−メチ
    ル−6−フェニル−3−プロピル−4H−イミダゾ−
    〔1,2−a〕−1,4−ベンゾジアゼピン;4(R)
    −4−(3−メトキシフェニルアミノカルボニルアミ
    ノ)−6−フェニル−4H−ピラゾロ−〔1,5−a〕
    −1,4−ベンゾジアゼピン−2−カルボン酸、エチル
    エステル;4(R)−4−(3−メチルフェニルアミノ
    カルボニルアミノ)−3−メチル−6−フェニル−4H
    −トリアゾ−〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン;又は4(R)−4−(3−クロロフェニルアミノカ
    ルボニルアミノ)−6−フェニル−4H−テトラゾロ−
    〔1,5−a〕−1,4−ベンゾジアゼピンである、請
    求項2記載の化合物の治療的有効量を含む恐怖症又は不
    安症の治療に有用な医薬組成物。
  11. 【請求項11】 請求項1記載の化合物又はその医薬的
    に許容される塩の治療的有効量及び医薬的に許容される
    担体とを含む、目の瞳孔収縮の調節、又は薬剤若しくは
    アルコールの長期の治療もしくは濫用により生じる禁断
    症反応の治療に有用な医薬組成物。
  12. 【請求項12】 単一又は分割投与される式Iの化合物
    の治療的有効量が、体重の約0.005mg/kg乃至約5
    0mg/kgである請求項1記載の医薬組成物。
  13. 【請求項13】 1回又は分割服用量にて投与される式
    Iの化合物の治療的有効量が、体重の約0.005mg/
    kg乃至約50mg/kgである請求項2記載の医薬組成物。
  14. 【請求項14】 請求項1記載の化合物の治療的有効量
    を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の恐怖症又
    は不安症を治療する方法。
  15. 【請求項15】 請求項1記載の化合物の治療的有効量
    を哺乳動物に投与することを含む、目の瞳孔収縮の調
    節、又は薬剤若しくはアルコールの長期の治療若しくは
    濫用により生じる禁断反応を治療する方法。
  16. 【請求項16】 単一又は分割投与される式Iの化合物
    の治療的有効量が、体重の約0.005mg/kg乃至約5
    0mg/kgである請求項14記載の方法。
  17. 【請求項17】 単一又は分割投与される式Iの化合物
    の治療的有効量が、体重の約0.005mg/kg乃至約5
    0mg/kgである請求項15記載の方法。
JP4197403A 1991-06-14 1992-06-15 5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン Pending JPH05255090A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US715528 1985-03-25
US71552891A 1991-06-14 1991-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05255090A true JPH05255090A (ja) 1993-10-05

Family

ID=24874408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4197403A Pending JPH05255090A (ja) 1991-06-14 1992-06-15 5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0523846A3 (ja)
JP (1) JPH05255090A (ja)
CA (1) CA2071092A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079170A1 (es) 2009-12-10 2011-12-28 Lilly Co Eli Compuesto de ciclopropil-benzamida-imidazo-benzazepina inhibidor de diacil-glicerol aciltransferasa, sal del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de obesidad o para mejorar la sensibilidad a insulina y compuesto intermedio par
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
IL309232A (en) 2021-06-14 2024-02-01 Scorpion Therapeutics Inc History of urea which can be used to treat cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5176414A (en) * 1974-11-15 1976-07-02 Upjohn Co Fuansho oyobi fuminsho no chiryoyoseizaisoseibutsu
JPS5365894A (en) * 1976-11-24 1978-06-12 Teijin Ltd Novel benzodiazepin derivs.
JPS5973521A (ja) * 1982-09-16 1984-04-25 ザ・アツプジヨン・カンパニ− 恐慌障害の治療用組成物
JPS6067486A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Osaka Soda Co Ltd 不斉基を有する光学活性有機錫化合物
JPS63166883A (ja) * 1986-12-23 1988-07-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド 5−員環の複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663321A (en) * 1984-06-26 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5176414A (en) * 1974-11-15 1976-07-02 Upjohn Co Fuansho oyobi fuminsho no chiryoyoseizaisoseibutsu
JPS5365894A (en) * 1976-11-24 1978-06-12 Teijin Ltd Novel benzodiazepin derivs.
JPS5973521A (ja) * 1982-09-16 1984-04-25 ザ・アツプジヨン・カンパニ− 恐慌障害の治療用組成物
JPS6067486A (ja) * 1983-09-24 1985-04-17 Osaka Soda Co Ltd 不斉基を有する光学活性有機錫化合物
JPS63166883A (ja) * 1986-12-23 1988-07-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド 5−員環の複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類

Also Published As

Publication number Publication date
CA2071092A1 (en) 1992-12-15
EP0523846A3 (en) 1993-03-17
EP0523846A2 (en) 1993-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5324726A (en) Benzodiazepine analogs
IE904562A1 (en) Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for¹directly inducing analgesia
US5177071A (en) 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
US4663321A (en) Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
IE904560A1 (en) New benzodiazepine analogs
IE904556A1 (en) New benzodiazepine analogs
US5166151A (en) 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5185331A (en) Triazolobenzodiazepines
CA2056809A1 (en) Benzodiazepine analogs
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
US4847248A (en) 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
JPH06321917A (ja) 新規なベンゾジアゼピン類似体
EP0272866A1 (en) 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
JPH05255090A (ja) 5員ヘテロ環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン
JPH0680649A (ja) コレシストキニン拮抗剤
US5210082A (en) 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
JP2004502677A (ja) バソプレシン拮抗質としての非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン
US4735941A (en) 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
EP0273697A2 (en) 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
JPH08508743A (ja) Cckおよび/またはガストリン拮抗作用を有する1,5−ベンゾジアゼピン誘導体
US5206237A (en) Benzodiazepine analogs
JPH06239750A (ja) 5員及び6員複素環式環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類
JPS63166884A (ja) 六員ヘテロ環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類
JPS6130589A (ja) トリアゾロベンゾジアゼピン

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 19950419