JPH05255090A - ５員ヘテロ環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン - Google Patents
５員ヘテロ環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピンInfo
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- JPH05255090A JPH05255090A JP4197403A JP19740392A JPH05255090A JP H05255090 A JPH05255090 A JP H05255090A JP 4197403 A JP4197403 A JP 4197403A JP 19740392 A JP19740392 A JP 19740392A JP H05255090 A JPH05255090 A JP H05255090A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキルなど、Ｒ
２はＨ、アルキル、フェニルなど、Ｒ３は−（ＣＨ２）
ｎＲ７，−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ７など、Ｒ７は
ナフチル、フェニルなど、Ｒ１３はＨ、アルキル、シク
ロアルキルなど、Ｒ１７はＨ、アルキル、フェニルな
ど、ｎは０〜４、ｒは１又は２、Ｘ１はＨ，−ＮＯ２，
ＣＦ３など、ＷはＣＲ１又はＮ、ＹはＣＲ１３又はＮ、
ＺはＮ又はＣＲ１７を示す〕で表わされる化合物の医薬
的に有効な量を含有する医薬組成物。 【効果】 上記組成物は恐怖症状又は不安症状の治療に
有効である。
２はＨ、アルキル、フェニルなど、Ｒ３は−（ＣＨ２）
ｎＲ７，−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ７など、Ｒ７は
ナフチル、フェニルなど、Ｒ１３はＨ、アルキル、シク
ロアルキルなど、Ｒ１７はＨ、アルキル、フェニルな
ど、ｎは０〜４、ｒは１又は２、Ｘ１はＨ，−ＮＯ２，
ＣＦ３など、ＷはＣＲ１又はＮ、ＹはＣＲ１３又はＮ、
ＺはＮ又はＣＲ１７を示す〕で表わされる化合物の医薬
的に有効な量を含有する医薬組成物。 【効果】 上記組成物は恐怖症状又は不安症状の治療に
有効である。
Description
【０００１】本出願はメルク社米国特許第４０９，９９
５号に関連する。コレシストキニン（ＣＣＫ）とガスト
リンは、消化管組織と中枢神経系に存在する構造相関の
ある神経ペプチドである（V. Mutt,“ Gastrointestira
l Hormones”（「消化ホルモン」），G. B. J. Glass
編，Raven Press, N. Y., p.１６９，及びG. Nisson 前
掲p.１２７参照）。
５号に関連する。コレシストキニン（ＣＣＫ）とガスト
リンは、消化管組織と中枢神経系に存在する構造相関の
ある神経ペプチドである（V. Mutt,“ Gastrointestira
l Hormones”（「消化ホルモン」），G. B. J. Glass
編，Raven Press, N. Y., p.１６９，及びG. Nisson 前
掲p.１２７参照）。
【０００２】ブタの腸からの３３−アミノ酸ポリペプチ
ドであるコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離（Mu
tt, V.ら、「ブタのコレシストキニンパンクレオザイミ
ン．１．トロンビンとトリプシンによる切断」、Europe
an J. Biochem.６，１５６，（１９６８））につづい
て、この物質が末梢や中枢神経系のいろいろな部位で多
様な分子形態で見つかることが発見された（Larsson.
L. ら、「中枢と末梢神経系のコレシストキニンの局在
化と分子の不均一性」、Brain Res., １６５，２０１
（１９７９））。ホ乳類の脳で主要なフラグメントは、
Ｃ末端オクタペプチドH-Asp-Tyy(SO3H)-Met-Gly-Trp-Me
t-Asp-Phe-NH2 （ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣＫ26-30)とテトラ
ペプチドＣＣＫ−４（ＣＣＫ３０−３３）である。
ドであるコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離（Mu
tt, V.ら、「ブタのコレシストキニンパンクレオザイミ
ン．１．トロンビンとトリプシンによる切断」、Europe
an J. Biochem.６，１５６，（１９６８））につづい
て、この物質が末梢や中枢神経系のいろいろな部位で多
様な分子形態で見つかることが発見された（Larsson.
L. ら、「中枢と末梢神経系のコレシストキニンの局在
化と分子の不均一性」、Brain Res., １６５，２０１
（１９７９））。ホ乳類の脳で主要なフラグメントは、
Ｃ末端オクタペプチドH-Asp-Tyy(SO3H)-Met-Gly-Trp-Me
t-Asp-Phe-NH2 （ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣＫ26-30)とテトラ
ペプチドＣＣＫ−４（ＣＣＫ３０−３３）である。
【０００３】このＣ末端オクタペプチドはＣＣＫの完全
な生物学的性質を持ち（Dockray, G. J.ら、「ヒツジ脳
からの２種のコレシストキニンオクタペプチドの単離、
構造及び生体活性」、Nature, ２７４，７１１（１９７
８））、神経伝達物質を特徴づける多くの解剖学的及び
生化学的な基準を満足させる（Vanderhaeghen, J. J.
ら、「J. Neuronal Cholecystokinin 」、Ann, N. Y, A
cad. Sci.,４４８，（１９８５））。ホ乳類ＣＮＳ中に
ＣＣＫ−８ｓが高濃度に存在することは、特異的で高親
和性の膜結合ＣＣＫ結合部位の発見を補足するものであ
る。（Innis, R．B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシス
トキニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,７７，６９１７（１９８０））。
な生物学的性質を持ち（Dockray, G. J.ら、「ヒツジ脳
からの２種のコレシストキニンオクタペプチドの単離、
構造及び生体活性」、Nature, ２７４，７１１（１９７
８））、神経伝達物質を特徴づける多くの解剖学的及び
生化学的な基準を満足させる（Vanderhaeghen, J. J.
ら、「J. Neuronal Cholecystokinin 」、Ann, N. Y, A
cad. Sci.,４４８，（１９８５））。ホ乳類ＣＮＳ中に
ＣＣＫ−８ｓが高濃度に存在することは、特異的で高親
和性の膜結合ＣＣＫ結合部位の発見を補足するものであ
る。（Innis, R．B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシス
トキニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,７７，６９１７（１９８０））。
【０００４】２つ以上の形態のＣＣＫレセプターが存在
する証拠は、Innis とSuyderが１９８０にはじめて提出
した（Innis, R．B.ら、「脳と膵臓の特異的コレシスト
キニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,７７，６９１７（１９８０））。現在、ＣＣＫレセ
プターは、ＣＣＫフラグメントとその類似体への親和性
に基づいて主に２つのサブタイプに分けられている（In
nis, R． B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシストキニン
レセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,７
７，６９１７，（１９８０））。異なるタイプのＣＣＫ
レセプターを区別する試薬がその後開発されて、これら
の帰属をさらに確かなものにすることができる（Chang,
R. S. L. ら、“Biochenical and Pharmacological Ch
aracterization of an Extrenely Potent and Selectiv
e Nonpeptide Cholecystokinin Antagonist ”（「とく
に強力で選択的な非ペプチド性コレシストキニン拮抗体
の生化学的及び薬物学的特徴づけ」）、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. U. S. A.,８３，４９２３（１９８６））。
する証拠は、Innis とSuyderが１９８０にはじめて提出
した（Innis, R．B.ら、「脳と膵臓の特異的コレシスト
キニンレセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,７７，６９１７（１９８０））。現在、ＣＣＫレセ
プターは、ＣＣＫフラグメントとその類似体への親和性
に基づいて主に２つのサブタイプに分けられている（In
nis, R． B. ら、「脳と膵臓の特異的コレシストキニン
レセプター」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,７
７，６９１７，（１９８０））。異なるタイプのＣＣＫ
レセプターを区別する試薬がその後開発されて、これら
の帰属をさらに確かなものにすることができる（Chang,
R. S. L. ら、“Biochenical and Pharmacological Ch
aracterization of an Extrenely Potent and Selectiv
e Nonpeptide Cholecystokinin Antagonist ”（「とく
に強力で選択的な非ペプチド性コレシストキニン拮抗体
の生化学的及び薬物学的特徴づけ」）、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. U. S. A.,８３，４９２３（１９８６））。
【０００５】これまで末梢ＣＣＫレセプターとして知ら
れていたＣＣＫ−Ａレセプターは、膵臓、胆のう及び結
腸等の器官に局在する。これらは、ＣＣＫ−８ｓに対し
ては高い親和性を、そして対応する脱硫酸フラグメント
やＣＣＫ−４及びガストリンに対しては低い親和性を示
す。最近のオートラジオグラムの結果、ＣＣＫ−Ａレセ
プターは脳にも局在する（Hill, D. R. ら、“Autoradi
ographic Localization and Biochemical Characteriza
tion of Peripheral Type ＣＣＫ Receptors in Rat CN
S Using Highly Selective Nonpeptide ＣＣＫ Antagon
ists”（「高い選択性を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体
を用いた、ラットＣＮＳ末梢タイプＣＣＫレセプターの
オートラジオグラムによる局在化と生化学的特徴づ
け」、J. Neurosci., ７，２９６７，（１９８７））。
れていたＣＣＫ−Ａレセプターは、膵臓、胆のう及び結
腸等の器官に局在する。これらは、ＣＣＫ−８ｓに対し
ては高い親和性を、そして対応する脱硫酸フラグメント
やＣＣＫ−４及びガストリンに対しては低い親和性を示
す。最近のオートラジオグラムの結果、ＣＣＫ−Ａレセ
プターは脳にも局在する（Hill, D. R. ら、“Autoradi
ographic Localization and Biochemical Characteriza
tion of Peripheral Type ＣＣＫ Receptors in Rat CN
S Using Highly Selective Nonpeptide ＣＣＫ Antagon
ists”（「高い選択性を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体
を用いた、ラットＣＮＳ末梢タイプＣＣＫレセプターの
オートラジオグラムによる局在化と生化学的特徴づ
け」、J. Neurosci., ７，２９６７，（１９８７））。
【０００６】脳の大半のＣＣＫレセプターはＣＣＫ−Ｂ
タイプである。これらはもともと中枢ＣＣＫレセプター
と呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布
し、ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに
対して高い親和性を示す（Hill, D. R. ら「高い選択性
を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体を用いた、ラットＣＮ
Ｓ末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラムに
よる局在化と生化学的特徴づけ」、J. Neurosci., ７，
２９６７（１９８７））。
タイプである。これらはもともと中枢ＣＣＫレセプター
と呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布
し、ＣＣＫ−８ｓ，ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに
対して高い親和性を示す（Hill, D. R. ら「高い選択性
を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体を用いた、ラットＣＮ
Ｓ末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラムに
よる局在化と生化学的特徴づけ」、J. Neurosci., ７，
２９６７（１９８７））。
【０００７】前記ＣＣＫレセプターサブタイプに加え
て、３つ目のサブタイプである胃ガストリンレセプター
が存在し、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと密
接な関係があることが知られている（Beinfeld, M. C.,
“ Cholecystokinin in the Central Nerrous Systen；
a Minirevier”（「中枢神経系のコレシストキニ
ン」），Neuropeptides,３，４１１１，（１９８
３））。このレセプターにおける最小の完全に機能する
ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である（Gregory. R. A., “A
Reviewof some Recent Development in the Chemistry
of the Gastrins”（「ガストリン化学におけるいくつ
かの最新の進歩の報告」）、Biorg. Chen.８，４９７
（１９７９））。
て、３つ目のサブタイプである胃ガストリンレセプター
が存在し、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと密
接な関係があることが知られている（Beinfeld, M. C.,
“ Cholecystokinin in the Central Nerrous Systen；
a Minirevier”（「中枢神経系のコレシストキニ
ン」），Neuropeptides,３，４１１１，（１９８
３））。このレセプターにおける最小の完全に機能する
ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である（Gregory. R. A., “A
Reviewof some Recent Development in the Chemistry
of the Gastrins”（「ガストリン化学におけるいくつ
かの最新の進歩の報告」）、Biorg. Chen.８，４９７
（１９７９））。
【０００８】広範囲の生理学的反応がＣＣＫに帰されて
いる。この生体内での役割を確認する作業に際して、研
究者は、次々に追加されて今では非常に選択的で高親和
性の試薬をも含むことになった一群のＣＣＫ−Ａ拮抗体
にもっぱらたよっている（Evans, B. E. " Recent Deve
lopments in Cholecystokinin Antagonist Reserch "
「コレシストキニン拮抗体研究の最近の進歩」）、Drag
s Future, １４，９７１（１９８９））。研究の道具と
しての価値に加えて、ＣＣＫ拮抗体は注目すべき治療へ
の適用可能性がある（Gertz, B. J. "Potential Clinic
al Applicationsof a CCK Antagonist in Cholecystoki
nin Antagonists "( 「コレシストキニン拮抗体のうち
のあるＣＣＫ拮抗体の臨床への適用可能性」）．Alan.
R. Liss, Inc, : N. Y., pp ３２７（１９８８）) 。
いる。この生体内での役割を確認する作業に際して、研
究者は、次々に追加されて今では非常に選択的で高親和
性の試薬をも含むことになった一群のＣＣＫ−Ａ拮抗体
にもっぱらたよっている（Evans, B. E. " Recent Deve
lopments in Cholecystokinin Antagonist Reserch "
「コレシストキニン拮抗体研究の最近の進歩」）、Drag
s Future, １４，９７１（１９８９））。研究の道具と
しての価値に加えて、ＣＣＫ拮抗体は注目すべき治療へ
の適用可能性がある（Gertz, B. J. "Potential Clinic
al Applicationsof a CCK Antagonist in Cholecystoki
nin Antagonists "( 「コレシストキニン拮抗体のうち
のあるＣＣＫ拮抗体の臨床への適用可能性」）．Alan.
R. Liss, Inc, : N. Y., pp ３２７（１９８８）) 。
【０００９】最近、ＣＣＫのアゴニストと拮抗体への関
心が、これら化合物の臨床への適用可能性によって刺激
されている（silverman, M. A.ら．" Cholecystokinin
Receptor Antagonists a Review " （「コレシストキニ
ンレセプター拮抗体」）、Am. J. Gastroenterol, ８
２，７０３，（１９８７））。脳でのＣＣＫの存在の発
見、ドーパミン作用の調節に関連した重要性、満腹感へ
の効果、そして侵害受容や不安や他の脳機能における役
割（Vanderhaeghen, J. J., ら、" J. NeuronalCholecy
stokinin ", Ann. N. Y. Acad. Sci. ４４８（１９８
５）は当然、ＣＣＫ−Ｂ選択的試薬の研究をさかんにし
た。適当な生体活性フラグメントであるＣＣＫ−８ｓが
１時間未満の半減期であるために（Deschodt-Lanckman,
K.,ら、“Degradation of Cholecystokinin-like Pept
ides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction :
a Study by High Pressure Liquid Chromatography "
（「高圧液体クロマトグラフィーを用いた未精製ラット
脳シナプトソーム分画によるコレシストキニン様ペプチ
ドの劣化」）、Reg. Pept.,２，１５（１９８１））。
高い能力、選択性、長期のインビボでの安定性、経口で
の生体活性能力及び血液−脳障害を突破する能力が、臨
床に用いようとする物質の開発には絶対的な基準であ
る。これらは、薬物としてのペプチドの不安定さを考慮
すると、どうしても必要な条件である（Veber, D. F.,
ら．"The Design of Metabolically-Stable Peptide An
alogs " （「代謝に安定なペプチド類似体の設計」、Tr
ends Neurosci . ８，３９２（１９８５））。
心が、これら化合物の臨床への適用可能性によって刺激
されている（silverman, M. A.ら．" Cholecystokinin
Receptor Antagonists a Review " （「コレシストキニ
ンレセプター拮抗体」）、Am. J. Gastroenterol, ８
２，７０３，（１９８７））。脳でのＣＣＫの存在の発
見、ドーパミン作用の調節に関連した重要性、満腹感へ
の効果、そして侵害受容や不安や他の脳機能における役
割（Vanderhaeghen, J. J., ら、" J. NeuronalCholecy
stokinin ", Ann. N. Y. Acad. Sci. ４４８（１９８
５）は当然、ＣＣＫ−Ｂ選択的試薬の研究をさかんにし
た。適当な生体活性フラグメントであるＣＣＫ−８ｓが
１時間未満の半減期であるために（Deschodt-Lanckman,
K.,ら、“Degradation of Cholecystokinin-like Pept
ides by a Crude Rat Brain Synaptosomal Fraction :
a Study by High Pressure Liquid Chromatography "
（「高圧液体クロマトグラフィーを用いた未精製ラット
脳シナプトソーム分画によるコレシストキニン様ペプチ
ドの劣化」）、Reg. Pept.,２，１５（１９８１））。
高い能力、選択性、長期のインビボでの安定性、経口で
の生体活性能力及び血液−脳障害を突破する能力が、臨
床に用いようとする物質の開発には絶対的な基準であ
る。これらは、薬物としてのペプチドの不安定さを考慮
すると、どうしても必要な条件である（Veber, D. F.,
ら．"The Design of Metabolically-Stable Peptide An
alogs " （「代謝に安定なペプチド類似体の設計」、Tr
ends Neurosci . ８，３９２（１９８５））。
【００１０】しかし、ペプチドの構造を安定化するとい
う方法を用いて、強力で選択的なペプチド性ＣＣＫ−Ｂ
レセプター配位子の開発に向けて進歩があった（Charpe
ntier, B. ら，“ Cyclic Cholecystokinin Analogues
with High Selectivity forCentral Receptors "
（「中枢レセプターに対し高い選択性を持つ環状コレシ
ストキニン類似体」）、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,８５，１９６８，（１９８８））。酵素的劣化に耐
性のある類似体が現在入手可能である（Charpentier,
B. ら，" Enzyme-resistant CCK Analogs with High Af
finities for Central Receptors "(「中枢レセプター
に高い親和性を持つ酵素耐性ＣＣＫ類似体」），Peptid
es, ９，８３５（１９８８））。好ましいレセプターへ
の結合特性があるにもかかわらず、この種の化合物は、
薬物として用いるために必要な前述の要求を満たしてい
ない。その結果、研究者は広範囲の構造及び物理化学的
特性を与える非ペプチド化合物に関心を向けた。
う方法を用いて、強力で選択的なペプチド性ＣＣＫ−Ｂ
レセプター配位子の開発に向けて進歩があった（Charpe
ntier, B. ら，“ Cyclic Cholecystokinin Analogues
with High Selectivity forCentral Receptors "
（「中枢レセプターに対し高い選択性を持つ環状コレシ
ストキニン類似体」）、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A.,８５，１９６８，（１９８８））。酵素的劣化に耐
性のある類似体が現在入手可能である（Charpentier,
B. ら，" Enzyme-resistant CCK Analogs with High Af
finities for Central Receptors "(「中枢レセプター
に高い親和性を持つ酵素耐性ＣＣＫ類似体」），Peptid
es, ９，８３５（１９８８））。好ましいレセプターへ
の結合特性があるにもかかわらず、この種の化合物は、
薬物として用いるために必要な前述の要求を満たしてい
ない。その結果、研究者は広範囲の構造及び物理化学的
特性を与える非ペプチド化合物に関心を向けた。
【００１１】したがって、本発明の目的は、ホ乳類、と
くにヒトの恐怖症状又は不安症状の治療に有用な構造式
Ｉの化合物を含む医薬組成物の同定である。また、構造
式Ｉの化合物は、腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の調
節、治療又は薬もしくはアルコールの乱用で生じる禁断
反応の治療にも有用である。
くにヒトの恐怖症状又は不安症状の治療に有用な構造式
Ｉの化合物を含む医薬組成物の同定である。また、構造
式Ｉの化合物は、腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮の調
節、治療又は薬もしくはアルコールの乱用で生じる禁断
反応の治療にも有用である。
【００１２】本発明は、ホ乳類、とくにヒトの恐怖症状
又は不安症状の治療に有用な縮合５員及び６員ヘテロ環
を有する芳香族１，４−ベンゾジアゼピンを含む医薬組
成物に関する。また、構造式Ｉの化合物は、腫瘍の治
療、眼の瞳孔収縮の調節、治療又は薬もしくはアルコー
ルの乱用で生じる禁断反応の治療にも有用である。
又は不安症状の治療に有用な縮合５員及び６員ヘテロ環
を有する芳香族１，４−ベンゾジアゼピンを含む医薬組
成物に関する。また、構造式Ｉの化合物は、腫瘍の治
療、眼の瞳孔収縮の調節、治療又は薬もしくはアルコー
ルの乱用で生じる禁断反応の治療にも有用である。
【００１３】本発明の医薬組成物は以下の構造式Ｉ：
【化１３】 （式中、R1は、Ｈ，C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル、シ
クロ−C3−C7アルキル、又は非置換又はモノ若しくはジ
置換フェニル（この場合、置換基はハロ、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群より
選ばれる）であり；R2は、Ｈ，C1−C4直鎖又は分枝鎖ア
ルキル、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この
場合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシル
−C1−C4アルキル、ニトロ、−CF3、OC（＝Ｏ）R4及び
ヒドロキシからなる群より選ばれる）、２−、３−又は
４−ピリジル、あるいは−（CH2)mCOOR6であり；R3は、
クロ−C3−C7アルキル、又は非置換又はモノ若しくはジ
置換フェニル（この場合、置換基はハロ、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群より
選ばれる）であり；R2は、Ｈ，C1−C4直鎖又は分枝鎖ア
ルキル、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この
場合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシル
−C1−C4アルキル、ニトロ、−CF3、OC（＝Ｏ）R4及び
ヒドロキシからなる群より選ばれる）、２−、３−又は
４−ピリジル、あるいは−（CH2)mCOOR6であり；R3は、
【化１４】 であり；R4とR5は、独立的にＨ，C1−C4直鎖又は分枝鎖
アルキル、シクロ−C3−C7アルキルであるか、あるいは
結合して−Ｎ（CH2 ）Ｋ（式中、Ｋは２乃至６である）
の形態のヘテロ環を形成しており；R6は、Ｈ，C1−C4直
鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7アルキル、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハ
ロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ及びCF
3 からなる群より選ばれる）、又は非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル−C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル
（ここで置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ニトロ及びCF3 からなる群より選ばれる）であ
り；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−NO2 、−
OH、−NR4R5 、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、シア
ノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、
アセチルオキシ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチ
オ、SCF3、Ｃ≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、Ｓ−フェニル、
又はC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシからなる群より
選ばれる）、
アルキル、シクロ−C3−C7アルキルであるか、あるいは
結合して−Ｎ（CH2 ）Ｋ（式中、Ｋは２乃至６である）
の形態のヘテロ環を形成しており；R6は、Ｈ，C1−C4直
鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7アルキル、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハ
ロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ及びCF
3 からなる群より選ばれる）、又は非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル−C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル
（ここで置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ニトロ及びCF3 からなる群より選ばれる）であ
り；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−NO2 、−
OH、−NR4R5 、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、シア
ノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、
アセチルオキシ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチ
オ、SCF3、Ｃ≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、Ｓ−フェニル、
又はC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシからなる群より
選ばれる）、
【化１５】 であり；R8は、Ｈ，C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、
シクロC3−C7−アルキル、−(CH2)n−シクロ−C3−C7−
アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キル、又は
シクロC3−C7−アルキル、−(CH2)n−シクロ−C3−C7−
アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キル、又は
【化１６】 であり；R9は、
【化１７】 であり；R10 は、Ｈ、−OH、又はCH3 であり；R11 と R
12は、独立的にC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル又はシ
クロ−C3−C7−アルキルであり；R13 は、Ｈ又はC1−C4
−直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7−アルキ
ル、(CH2)nC(＝Ｏ）R9、(CH2)mOC（＝Ｏ）R11 、(CH2)m
NHR15 、(CH2)mOH、又はフェニル−C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキルであり；R14 は、C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキル、又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキルであり；R15 は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）−R11
であり；R16 は、Ｈ，C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、シクロ−C3−C7−アルキル、又はフェニル−C1−
C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；R17 は、Ｈ，
C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、COOR16、フェニ
ル又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル
であり；R18 は、Ｈ，C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブ
チリルであり；ｍは、１乃至４であり；ｎは、０乃至４
であり；ｑは、０乃至４であり；ｒは、１又は２であ
り；X1は、Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、C1−C4−直鎖又
は分枝鎖アルキル、ハロ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−(C
H2)nCOOR6 、−NR4R5 、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であ
り；X2とX3は、独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハロ、C1−
C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキル、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であり；X4は、Ｓ、Ｏ、CH2 、
又はNR8 であり；X6は、Ｏ又はNHであり；X8は、Ｈ又は
C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルであり；X9とX9a は独
立的にNR18又はＯであり；Ｗは、CR1 又はＮであり；Ｙ
は、CR13又はＮであり；Ｚは、Ｎ又はCR17である）で示
される縮合５員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼ
ピンの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有
効量、及び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は
不安症の治療に有用な医薬組成物である。
12は、独立的にC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル又はシ
クロ−C3−C7−アルキルであり；R13 は、Ｈ又はC1−C4
−直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7−アルキ
ル、(CH2)nC(＝Ｏ）R9、(CH2)mOC（＝Ｏ）R11 、(CH2)m
NHR15 、(CH2)mOH、又はフェニル−C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキルであり；R14 は、C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキル、又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキルであり；R15 は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）−R11
であり；R16 は、Ｈ，C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、シクロ−C3−C7−アルキル、又はフェニル−C1−
C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；R17 は、Ｈ，
C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、COOR16、フェニ
ル又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル
であり；R18 は、Ｈ，C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブ
チリルであり；ｍは、１乃至４であり；ｎは、０乃至４
であり；ｑは、０乃至４であり；ｒは、１又は２であ
り；X1は、Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、C1−C4−直鎖又
は分枝鎖アルキル、ハロ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−(C
H2)nCOOR6 、−NR4R5 、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であ
り；X2とX3は、独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハロ、C1−
C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキル、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であり；X4は、Ｓ、Ｏ、CH2 、
又はNR8 であり；X6は、Ｏ又はNHであり；X8は、Ｈ又は
C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルであり；X9とX9a は独
立的にNR18又はＯであり；Ｗは、CR1 又はＮであり；Ｙ
は、CR13又はＮであり；Ｚは、Ｎ又はCR17である）で示
される縮合５員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼ
ピンの化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有
効量、及び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は
不安症の治療に有用な医薬組成物である。
【００１４】本明細書中で用いる、ｍ、ｎ、ｐ、C1−C4
−アルキル等の各表記の定義は、どの構造中についても
２回以上現われた場合には、それぞれ同一構造中の他の
部分の定義とは独立して用いている。
−アルキル等の各表記の定義は、どの構造中についても
２回以上現われた場合には、それぞれ同一構造中の他の
部分の定義とは独立して用いている。
【００１５】構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に
おいて、ＣＣＫ−拮抗作用に好ましい立体化学はＤ−ト
リプトファンに関連するが、その場合構造式ＩのC3a と
N5はＤ−トリプトファンのカルボニル炭素とα−アミノ
窒素に対応しており、R3はインドリルメチル側鎖の位置
を占めている。
おいて、ＣＣＫ−拮抗作用に好ましい立体化学はＤ−ト
リプトファンに関連するが、その場合構造式ＩのC3a と
N5はＤ−トリプトファンのカルボニル炭素とα−アミノ
窒素に対応しており、R3はインドリルメチル側鎖の位置
を占めている。
【００１６】構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に
おいて、ＣＣＫ−Ｂ又はガストリン拮抗作用に好ましい
は立体化学は、R3の性質に応じてＤ又はＬのいずれかで
ある。たとえばR3＝（CH2)n R7又は（CH2)n X9C （＝
０）（CH2)q R7の場合、好ましい立体化学は前述のよう
にＤ−トリプトファンに対応する。R3＝（CH2)n X9C
（＝０）Xa9(CH2)q R7の場合、好ましい立体化学はＬ−
トリプトファンに対応する。
おいて、ＣＣＫ−Ｂ又はガストリン拮抗作用に好ましい
は立体化学は、R3の性質に応じてＤ又はＬのいずれかで
ある。たとえばR3＝（CH2)n R7又は（CH2)n X9C （＝
０）（CH2)q R7の場合、好ましい立体化学は前述のよう
にＤ−トリプトファンに対応する。R3＝（CH2)n X9C
（＝０）Xa9(CH2)q R7の場合、好ましい立体化学はＬ−
トリプトファンに対応する。
【００１７】ここで用いるハロは、Ｆ、Cl、Br、又はＩ
であり；C1−C4アルキルには、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
が含まれる。本発明の化合物を含む好ましい医薬組成物
は、R1が、Ｈ又はC1−C4−アルキルであり；R2が、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル（この場合、置換基
はハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニト
ロ及び−CF3 からなる群より選ばれる）であり；R3が、
−（CH2)nR7 、−（CH2)nX9C（Ｃ＝Ｏ）（CH2)qR7 、又
は−(CH2)n−X9−Ｃ（＝Ｏ）−X9a (CH2)q−R7であり；
R4およびR5が、独立的にＨ，C1−C4−アルキル又は結合
して環−Ｎ（CH2)k を形成し（ここでＫは４又は５であ
る）；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若
しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−NO2 、
C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロ
メチル
であり；C1−C4アルキルには、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
が含まれる。本発明の化合物を含む好ましい医薬組成物
は、R1が、Ｈ又はC1−C4−アルキルであり；R2が、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル（この場合、置換基
はハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニト
ロ及び−CF3 からなる群より選ばれる）であり；R3が、
−（CH2)nR7 、−（CH2)nX9C（Ｃ＝Ｏ）（CH2)qR7 、又
は−(CH2)n−X9−Ｃ（＝Ｏ）−X9a (CH2)q−R7であり；
R4およびR5が、独立的にＨ，C1−C4−アルキル又は結合
して環−Ｎ（CH2)k を形成し（ここでＫは４又は５であ
る）；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若
しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−NO2 、
C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロ
メチル
【化１８】 であり；R8は、Ｈ又はC1−C4−アルキルであり；R
11 は、C1−C4−アルキルであり；R13 は、Ｈ、C1−C4
−アルキル、シクロ−C3−C7−アルキル又は（CH2)nC
（＝０）−R9であり；R16 は、C1−C4−アルキルであ
り；ｎは、０乃至２であり；ｑは、０乃至２であり；X1
は、Ｈ、−NO2 、−C1−C4−アルキル、ハロ又はC1−C4
−アルコキシであり；X2とX3は、独立的にＨ、−NO2 、
ハロ、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルコキシであ
り；X9とX9a は、独立的にNH又はＯである。
11 は、C1−C4−アルキルであり；R13 は、Ｈ、C1−C4
−アルキル、シクロ−C3−C7−アルキル又は（CH2)nC
（＝０）−R9であり；R16 は、C1−C4−アルキルであ
り；ｎは、０乃至２であり；ｑは、０乃至２であり；X1
は、Ｈ、−NO2 、−C1−C4−アルキル、ハロ又はC1−C4
−アルコキシであり；X2とX3は、独立的にＨ、−NO2 、
ハロ、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルコキシであ
り；X9とX9a は、独立的にNH又はＯである。
【００１８】本発明の化合物を含む特に好ましい組成物
は、R1が、Ｈ又はメチルであり；R2が、フェニル又はＯ
−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNH
C （＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、
は、R1が、Ｈ又はメチルであり；R2が、フェニル又はＯ
−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNH
C （＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、
【化１９】 であり；R13 が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであ
り；R17 が、Ｈ、メチル又はエチルであり；X1がＨであ
り；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであ
り；Ｗが、CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、CR17
である。
り；R17 が、Ｈ、メチル又はエチルであり；X1がＨであ
り；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであ
り；Ｗが、CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、CR17
である。
【００１９】他の特に好ましい化合物は、R1が、Ｈ又は
メチルであり；R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7
であり；R7が、
メチルであり；R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7
であり；R7が、
【化２０】 であり；R13 が、Ｈであり；X1が、Ｈであり；X2が、
Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであり；Ｗが、
CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、Ｎである。
Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであり；Ｗが、
CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、Ｎである。
【００２０】他の更に好ましい化合物は、R1が、Ｈ又は
メチルであり；R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝０）−R7又はNHC(＝０）NH−R7で
あり；R7が、
メチルであり；R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝０）−R7又はNHC(＝０）NH−R7で
あり；R7が、
【化２１】 であり；R17 が、Ｈ、CH3 、CH2CH3、COOH、COOCH3、又
はCOOCH2CH3 であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO
2 、ハロ、メチル、又はメトキシであり；Ｗが、CR1 で
あり；Ｙが、Ｎであり；Ｚが、CR17である。
はCOOCH2CH3 であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO
2 、ハロ、メチル、又はメトキシであり；Ｗが、CR1 で
あり；Ｙが、Ｎであり；Ｚが、CR17である。
【００２１】他の好ましい化合物は、R2が、フェニル又
はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又は
NHC(＝Ｏ）NH−R7であり；R4とR5が、独立的にＨ、メチ
ル、エチル又は−（CH2)4 −であり；R7が、
はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又は
NHC(＝Ｏ）NH−R7であり；R4とR5が、独立的にＨ、メチ
ル、エチル又は−（CH2)4 −であり；R7が、
【化２２】 であり；R9が、
【化２３】 であり；R13 が、メチル、エチル、プロピル又はＣ（＝
Ｏ）−R9であり；R17 が、Ｈであり；X1が、Ｈであり；
X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル、又はメトキシであ
り；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、CR13であり；及びＺが、CR
17である。
Ｏ）−R9であり；R17 が、Ｈであり；X1が、Ｈであり；
X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル、又はメトキシであ
り；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、CR13であり；及びＺが、CR
17である。
【００２２】他の好ましい化合物は、R2が、フェニル又
はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又は
NHC(＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、
はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又は
NHC(＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、
【化２４】 であり；R17 が、Ｈ、メチル、COOCH3、又はCOOCH2CH3
であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、CR17である。
であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、CR17である。
【００２３】本発明の化合物を含む他の更に好ましい医
薬組成物は、R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
り；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又はNHC(＝Ｏ）NH−R7であ
り；R7が、
薬組成物は、R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
り；R3が、NHC(＝Ｏ）−R7又はNHC(＝Ｏ）NH−R7であ
り；R7が、
【化２５】 であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、Ｎである。
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、Ｎである。
【００２４】ＣＣＫ拮抗作用として、本発明の化合物を
含有する好ましい医薬組成物は、４（Ｓ）−４（２−イ
ンドールカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピ
ロロ−〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４
（Ｓ）−４（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４−（２−インドー
ルカルボニルアミノ）−１−メチル−６−フェニル−３
−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，４
−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４−（２−インドール
カルボニルアミノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ
−ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ−
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；及び４
（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６
−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピンであり；ＣＣＫ−Ｂ及びガストリ
ン拮抗作用としては：４（Ｒ）−４−（３−メトキシフ
ェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；
４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）−４−（３
−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）
−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５−ａ〕
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチル
エステル；４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ
−トリアゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；又は４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカ
ルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンである。
含有する好ましい医薬組成物は、４（Ｓ）−４（２−イ
ンドールカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピ
ロロ−〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４
（Ｓ）−４（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４−（２−インドー
ルカルボニルアミノ）−１−メチル−６−フェニル−３
−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，４
−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４−（２−インドール
カルボニルアミノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ
−ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ−
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；及び４
（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６
−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピンであり；ＣＣＫ−Ｂ及びガストリ
ン拮抗作用としては：４（Ｒ）−４−（３−メトキシフ
ェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；
４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）−４−（３
−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）
−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５−ａ〕
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチル
エステル；４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ
−トリアゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；又は４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカ
ルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンである。
【００２５】構造式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩
には、たとえば、無毒性無機又は有機酸から形成した構
造式Ｉの化合物の無毒性塩や４級アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、このような通常の無毒性塩には以下の
ものがある。塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸から誘導したもの；酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、イソチオン酸等の有機酸から
誘導したもの。
には、たとえば、無毒性無機又は有機酸から形成した構
造式Ｉの化合物の無毒性塩や４級アンモニウム塩が含ま
れる。たとえば、このような通常の無毒性塩には以下の
ものがある。塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸
等の無機酸から誘導したもの；酢酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、イソチオン酸等の有機酸から
誘導したもの。
【００２６】構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は、特に、３位の置換基の存在によって従来のベンゾジ
アゼピンと区別される。これら構造式Ｉの化合物は、Ｃ
ＣＫレセプターと強力に結合するが、ベンゾジアゼピン
レセプターには、とくに３位の置換基のサイズが大きく
なると、弱くしか結合しない。
は、特に、３位の置換基の存在によって従来のベンゾジ
アゼピンと区別される。これら構造式Ｉの化合物は、Ｃ
ＣＫレセプターと強力に結合するが、ベンゾジアゼピン
レセプターには、とくに３位の置換基のサイズが大きく
なると、弱くしか結合しない。
【００２７】構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は、以下の図式Ｉ乃至XIに従って製造できる。
は、以下の図式Ｉ乃至XIに従って製造できる。
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【００２８】反応図式Ｉを参照して説明すると、容易に
入手できる式（２）のベンゾジアゼピンを出発物質とし
て使用し、先ずナトリウムメトキシドで、次いでアルボ
ベンゾキシブロモエチルアミンで処理して（３）を得
る。化合物（３）を氷酢酸中のHBr 溶液で処理して遊離
アミン誘導体を得て、そのアミンをエタノール中で還流
下に加熱して脱水生成物（４）を生成する。次いで二酸
化マンガンで（４）を酸化して式（Ｉ）のイミダゾベン
ゾジアゼピンを生成する。これら後者の化合物はまた式
（２）の化合物のローウェッセン（Lawesson）試薬によ
るチオアミド（５）への転換によっても合成される。第
一級アミン誘導体による処理およびエタノール中での加
熱で（６）を生じ、それを濃硫酸にさらしてイミダゾベ
ンゾジアゼピン（１）を得る。式（Ｉ）の化合物の代わ
りの合成では式（Ｉ）（R3＝Ｈ）の化合物を使用し、図
式IX、Ｘ、およびXIに従って進行する。
入手できる式（２）のベンゾジアゼピンを出発物質とし
て使用し、先ずナトリウムメトキシドで、次いでアルボ
ベンゾキシブロモエチルアミンで処理して（３）を得
る。化合物（３）を氷酢酸中のHBr 溶液で処理して遊離
アミン誘導体を得て、そのアミンをエタノール中で還流
下に加熱して脱水生成物（４）を生成する。次いで二酸
化マンガンで（４）を酸化して式（Ｉ）のイミダゾベン
ゾジアゼピンを生成する。これら後者の化合物はまた式
（２）の化合物のローウェッセン（Lawesson）試薬によ
るチオアミド（５）への転換によっても合成される。第
一級アミン誘導体による処理およびエタノール中での加
熱で（６）を生じ、それを濃硫酸にさらしてイミダゾベ
ンゾジアゼピン（１）を得る。式（Ｉ）の化合物の代わ
りの合成では式（Ｉ）（R3＝Ｈ）の化合物を使用し、図
式IX、Ｘ、およびXIに従って進行する。
【００２９】反応図式IIを参照して説明すると、−４０
〜−５０℃で塩化メチレンと無水アルコールの混合物中
の臭素、続いてガス状アンモニアの導入によって５−フ
タルイミドメチルフラン（７）を処理してトランスおよ
びシス異性体のほぼ等モル混合物のジヒドロフラン
（８）を得る。
〜−５０℃で塩化メチレンと無水アルコールの混合物中
の臭素、続いてガス状アンモニアの導入によって５−フ
タルイミドメチルフラン（７）を処理してトランスおよ
びシス異性体のほぼ等モル混合物のジヒドロフラン
（８）を得る。
【００３０】エタノール中のラネーニッケルを使用する
高い融点を持つ（８）の接触水素添加でテトラヒドロフ
ラン（９）を得る。（９）の加水分解で開環ジケトン
（１０）を得る。代わりに、（１０）は（８）から（１
１）へ加水分解し、続いて酢酸中の亜鉛による還元によ
りまたは水素添加により合成することができる。触媒と
してｐ−トルエンスルホン酸を使用してベンゼン中の
（９）と２−アミノベンゾフェノン（１２）の縮合でピ
ロリルケトン（１３）を得る。
高い融点を持つ（８）の接触水素添加でテトラヒドロフ
ラン（９）を得る。（９）の加水分解で開環ジケトン
（１０）を得る。代わりに、（１０）は（８）から（１
１）へ加水分解し、続いて酢酸中の亜鉛による還元によ
りまたは水素添加により合成することができる。触媒と
してｐ−トルエンスルホン酸を使用してベンゼン中の
（９）と２−アミノベンゾフェノン（１２）の縮合でピ
ロリルケトン（１３）を得る。
【００３１】（１３）からフタロイル基を除去して１−
メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１４）へ開環すること
は、ヒドラジン水和物と共にエタノール中の（１３）の
溶液を還流加熱することにより達成される。反応で生成
したフタラジンの大部分は反応混合物から濾過により固
体として除去できる。クロマトグラフ単離続いて再結晶
によりピロロベンゾジアゼピン（１４）を得る。化合物
（１４）は次いで図式IX−XIに従い式Ｉの化合物に転換
できる。
メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１４）へ開環すること
は、ヒドラジン水和物と共にエタノール中の（１３）の
溶液を還流加熱することにより達成される。反応で生成
したフタラジンの大部分は反応混合物から濾過により固
体として除去できる。クロマトグラフ単離続いて再結晶
によりピロロベンゾジアゼピン（１４）を得る。化合物
（１４）は次いで図式IX−XIに従い式Ｉの化合物に転換
できる。
【００３２】ピロロベンゾジアゼピンへの代わりの経路
を図式III に概説する。一置換ピロールの合成のための
クラウソン−カアス（Clauson-Kaas）の方法を使用し
て、アミノベンゾフェノンオキシム（１５）を２，５−
ジメトキシテトラヒドロフランで処理して対応する２−
（１−ピロリル）ケトン誘導体（１６）を得る。次いで
ホルムアルデヒドとジメチルアミンでオキシムを処理し
てマンニッヒ塩基（１７）を得て、それをヨー化メチル
でアルキル化して対応する第四級塩（１８）を得る。Ｎ
−オキシド（１９）への環化はＤＭＦ中での加熱により
達成され、PCl5で脱酸素してピロロベンゾジアゼピン
（２０）を得る。
を図式III に概説する。一置換ピロールの合成のための
クラウソン−カアス（Clauson-Kaas）の方法を使用し
て、アミノベンゾフェノンオキシム（１５）を２，５−
ジメトキシテトラヒドロフランで処理して対応する２−
（１−ピロリル）ケトン誘導体（１６）を得る。次いで
ホルムアルデヒドとジメチルアミンでオキシムを処理し
てマンニッヒ塩基（１７）を得て、それをヨー化メチル
でアルキル化して対応する第四級塩（１８）を得る。Ｎ
−オキシド（１９）への環化はＤＭＦ中での加熱により
達成され、PCl5で脱酸素してピロロベンゾジアゼピン
（２０）を得る。
【００３３】化合物（２０）は図式IX−XIによって式Ｉ
の化合物ピロロベンゾジアゼピンに転換される。反応図
式IVを参照して説明すると、式Ｉのイミダゾベンゾジア
ゼピンは出発物質として式（２）のベンゾジアゼピンを
使用して合成される。式（２）の化合物はジモルホリノ
ホスホロクロリデートによってイミノホスフェート（２
１）に転換される。イミノホスフェートと既知のニトロ
ン、化合物２２のアニオンとの縮合で、一工程でイミダ
ゾベンゾジアゼピン（２３）を生じる。加水分解および
脱カルボキシルで（２４）を経て（１）を得る。
の化合物ピロロベンゾジアゼピンに転換される。反応図
式IVを参照して説明すると、式Ｉのイミダゾベンゾジア
ゼピンは出発物質として式（２）のベンゾジアゼピンを
使用して合成される。式（２）の化合物はジモルホリノ
ホスホロクロリデートによってイミノホスフェート（２
１）に転換される。イミノホスフェートと既知のニトロ
ン、化合物２２のアニオンとの縮合で、一工程でイミダ
ゾベンゾジアゼピン（２３）を生じる。加水分解および
脱カルボキシルで（２４）を経て（１）を得る。
【００３４】異なる手がかりが１，３−置換誘導体
（１）（図式Ｖ）の合成のために使用される。化合物
（２５）をローウェッセン試薬によるチオアミドへの転
換およびラネーニッケルによる脱硫により式（２）のベ
ンゾジアゼピンから合成する。ピリジン中の塩化ニトロ
シルと化合物（２５）の反応により容易に得られる、１
−ニトロベンゾジアゼピン（２６）をカリウムｔ−ブト
キシドの存在下にアルデヒドと縮合してジアステレオマ
ーのアルコール（２７）を得る。ジアステレオマーは必
要ならばクロマトグラフィにより分離できる。化合物
（２７）は次いでラネーニッケルで接触的に還元して対
応するアミノアルコール（２８）を得ることができる。
（１）（図式Ｖ）の合成のために使用される。化合物
（２５）をローウェッセン試薬によるチオアミドへの転
換およびラネーニッケルによる脱硫により式（２）のベ
ンゾジアゼピンから合成する。ピリジン中の塩化ニトロ
シルと化合物（２５）の反応により容易に得られる、１
−ニトロベンゾジアゼピン（２６）をカリウムｔ−ブト
キシドの存在下にアルデヒドと縮合してジアステレオマ
ーのアルコール（２７）を得る。ジアステレオマーは必
要ならばクロマトグラフィにより分離できる。化合物
（２７）は次いでラネーニッケルで接触的に還元して対
応するアミノアルコール（２８）を得ることができる。
【００３５】アミノアルコール（２８）をアセトニトリ
ルおよび塩化アルミニウムと縮合してイミダゾリン（２
９）（特性を記述する必要がない）を得て、活性化二酸
化マンガンで直接酸化してイミダゾール（１）を得る。
ルおよび塩化アルミニウムと縮合してイミダゾリン（２
９）（特性を記述する必要がない）を得て、活性化二酸
化マンガンで直接酸化してイミダゾール（１）を得る。
【００３６】式Ｉのある特定の化合物もまた図式IX−XI
の方法によってイミダゾベンゾジアゼピン（１）（R3＝
Ｈ）から合成される。
の方法によってイミダゾベンゾジアゼピン（１）（R3＝
Ｈ）から合成される。
【００３７】反応図式VIを参照して説明すると、ジメチ
ルホルムアミド中で、ピラゾロジエステルのナトリウム
塩（３１）でケトン（３０）を処理してケトン（３２）
を得る。ニトロ基のハロ置換基への転換は塩化第一スズ
による（３２）の還元を含むサンドマイヤー（Sandmeye
r ）の手順により行なわれてアミノ化合物（３３）を得
る。亜硝酸によるジアゾ化続いてハロゲン化第一銅によ
る処理によりハロ化合物（３４）を得る。次いで脱ハロ
（３４）を炭素上のパラジウムによる水素化分解により
得る。ピラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン環系統の合成は（３４）の化合物（３５）へのオキ
シム化により達成され、それは酢酸中の亜鉛による処理
により（３６）へ還元的に環化される。
ルホルムアミド中で、ピラゾロジエステルのナトリウム
塩（３１）でケトン（３０）を処理してケトン（３２）
を得る。ニトロ基のハロ置換基への転換は塩化第一スズ
による（３２）の還元を含むサンドマイヤー（Sandmeye
r ）の手順により行なわれてアミノ化合物（３３）を得
る。亜硝酸によるジアゾ化続いてハロゲン化第一銅によ
る処理によりハロ化合物（３４）を得る。次いで脱ハロ
（３４）を炭素上のパラジウムによる水素化分解により
得る。ピラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン環系統の合成は（３４）の化合物（３５）へのオキ
シム化により達成され、それは酢酸中の亜鉛による処理
により（３６）へ還元的に環化される。
【００３８】ラクタムエステル（３６）のヒドロベンゾ
ジアゼピン（３７）への還元は、ラクタムおよびエステ
ル基の両方を還元する過剰のボランジメチルスルフィド
錯体を使用して行われる。テトラヒドロフラン中のジボ
ランを使用して部分的に還元されたアミノエステルに加
えて（３７）の混合物を得る。２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で（３
７）を酸化して８−ハロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン（３８）を得た。
ジアゼピン（３７）への還元は、ラクタムおよびエステ
ル基の両方を還元する過剰のボランジメチルスルフィド
錯体を使用して行われる。テトラヒドロフラン中のジボ
ランを使用して部分的に還元されたアミノエステルに加
えて（３７）の混合物を得る。２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で（３
７）を酸化して８−ハロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン（３８）を得た。
【００３９】より低い全体の収率に終わる、ジヒドロア
ルコール（３７）を直接（３９）に酸化するよりもむし
ろ、アルコール（３８）を二酸化マンガンでアルデヒド
（３９）に酸化する。
ルコール（３７）を直接（３９）に酸化するよりもむし
ろ、アルコール（３８）を二酸化マンガンでアルデヒド
（３９）に酸化する。
【００４０】アルデヒド（３９）は、さまざまな２−置
換ピラゾロベンゾジアゼピンの合成のための用途の広い
中間体である。カルボン酸エステル（４０）はシアン化
ナトリウムの存在下にアルコール中の二酸化マンガンで
処理して（３９）から合成される。該エステルはその後
酸加水分解により酸（４１）に、またはアンモニア、メ
チルアミンおよびメチルアミンのようなアミンで処理し
てアミド（４２）に転換される。
換ピラゾロベンゾジアゼピンの合成のための用途の広い
中間体である。カルボン酸エステル（４０）はシアン化
ナトリウムの存在下にアルコール中の二酸化マンガンで
処理して（３９）から合成される。該エステルはその後
酸加水分解により酸（４１）に、またはアンモニア、メ
チルアミンおよびメチルアミンのようなアミンで処理し
てアミド（４２）に転換される。
【００４１】さらにピラゾロベンゾジアゼピン、２−メ
チル類似体を化合物（３６）で出発して合成する。エス
テル機能は、順番に、ウオルフ−キシュナー（Wolff Ki
shner ）条件下に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによ
りアルコールまで還元され、アルデヒドを生じる二酸化
マンガンによる酸化によって、メチル化合物（４３）を
得る。生成物（４４）を（４３）のアミド基の還元、続
いてＤＤＱの酸化により得る。
チル類似体を化合物（３６）で出発して合成する。エス
テル機能は、順番に、ウオルフ−キシュナー（Wolff Ki
shner ）条件下に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによ
りアルコールまで還元され、アルデヒドを生じる二酸化
マンガンによる酸化によって、メチル化合物（４３）を
得る。生成物（４４）を（４３）のアミド基の還元、続
いてＤＤＱの酸化により得る。
【００４２】化合物（４４）を図式IX−XIの方法によっ
て式Ｉの化合物に転換する。
て式Ｉの化合物に転換する。
【００４３】反応図式VII を参照して説明すると、アジ
ド化合物（４５）はジカルボン酸ジメチルアセチレンに
よる１，３−双極子付加環化を受けて化合物（４６）を
生じる。（４６）のオキシムは酢酸中の亜鉛で還元され
てアミド（４７）への環化を生じる。ジボランによるア
ミドの還元、続いて二酸化マンガンによる酸化でそのエ
ステルがメチルに還元される（４８）を生じる。化合物
（４８）は図式IX−XIによって式Ｉの化合物に転換され
る。
ド化合物（４５）はジカルボン酸ジメチルアセチレンに
よる１，３−双極子付加環化を受けて化合物（４６）を
生じる。（４６）のオキシムは酢酸中の亜鉛で還元され
てアミド（４７）への環化を生じる。ジボランによるア
ミドの還元、続いて二酸化マンガンによる酸化でそのエ
ステルがメチルに還元される（４８）を生じる。化合物
（４８）は図式IX−XIによって式Ｉの化合物に転換され
る。
【００４４】反応図式VIIIを参照して説明すると、チオ
アミド（５）はメタノール中のヒドラジンでアミドラゾ
ン（４９）に転換される。次いでジアゾ化でテトラゾロ
ベンゾジアゼピン（１）を生成し、化合物（１）（R3＝
Ｈ）は図式IX−XIによって式Ｉの他の化合物に転換す
る。
アミド（５）はメタノール中のヒドラジンでアミドラゾ
ン（４９）に転換される。次いでジアゾ化でテトラゾロ
ベンゾジアゼピン（１）を生成し、化合物（１）（R3＝
Ｈ）は図式IX−XIによって式Ｉの他の化合物に転換す
る。
【００４５】反応図式IXを参照して説明すると、リチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムtert
−ブトキシドを使用してJ. Org. Chem.,４６，３９４５
（１９８１）の手順によりアニオン（５０）を（１）か
ら生成する。
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムtert
−ブトキシドを使用してJ. Org. Chem.,４６，３９４５
（１９８１）の手順によりアニオン（５０）を（１）か
ら生成する。
【００４６】ヒドロキシアルキル誘導体を（５０）の溶
液にアルデヒドを添加して生成する。エポキシドで（５
０）を処理してヒドロキシエチル誘導体（５２）を得、
ハロゲン化アルキル（５０）を処理してアルキル誘導体
を生成する。
液にアルデヒドを添加して生成する。エポキシドで（５
０）を処理してヒドロキシエチル誘導体（５２）を得、
ハロゲン化アルキル（５０）を処理してアルキル誘導体
を生成する。
【００４７】（５１）を得るための代わりの手順は、ハ
ロゲン化アルキルと１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような強塩基で処
理して加熱することである。
ロゲン化アルキルと１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような強塩基で処
理して加熱することである。
【００４８】これらの手順もまた（５５）の類似体であ
る（５１）〜（５３）の異性体を生成する（反応図式
Ｘ）。同様に、過酸化物の存在において、異性体および
ヒドロキシ誘導体の類似体（５６）および（５７）が生
成する。
る（５１）〜（５３）の異性体を生成する（反応図式
Ｘ）。同様に、過酸化物の存在において、異性体および
ヒドロキシ誘導体の類似体（５６）および（５７）が生
成する。
【００４９】反応図式Ｘは式ＩのR3がケトである化合物
の生成を記載している。これらは酸ハロゲン化物または
酸無水物でアニオン（５０）を処理して生成されるが、
この反応は（５４）と（５５）の両異性体を生成する。
反応が過酸化物の存在下に行われるとき、ヒドロキシ化
合物（５６）および（５７）が生成する。
の生成を記載している。これらは酸ハロゲン化物または
酸無水物でアニオン（５０）を処理して生成されるが、
この反応は（５４）と（５５）の両異性体を生成する。
反応が過酸化物の存在下に行われるとき、ヒドロキシ化
合物（５６）および（５７）が生成する。
【００５０】反応図式XIは、R3が置換アミノまたはアミ
ノメチルである式Ｉの化合物の生成を記載している。
ノメチルである式Ｉの化合物の生成を記載している。
【００５１】複素環式縮合ベンゾジアゼピン（５９）は
既知であるかまたは既知の化合物から容易に誘導され
る。アミノ化合物はまた（５０）のニトロソ化、続いて
ラネーニッケルと水素によるオキシム（５８）の還元に
よって得ることができる。
既知であるかまたは既知の化合物から容易に誘導され
る。アミノ化合物はまた（５０）のニトロソ化、続いて
ラネーニッケルと水素によるオキシム（５８）の還元に
よって得ることができる。
【００５２】（５９）がハロゲン化アルキルで処理され
るとき、Ｎ−アルキル誘導体（６０）が生成する。
るとき、Ｎ−アルキル誘導体（６０）が生成する。
【００５３】（５９）がα−ハロ酸、エステル、アミド
などのようなα−ハロカルボン酸誘導体で処理されると
き、対応するα−アミノ化合物（６１）を得る。
などのようなα−ハロカルボン酸誘導体で処理されると
き、対応するα−アミノ化合物（６１）を得る。
【００５４】酸ハロゲン化物または酸無水物で（５９）
を処理してＮ−アシル誘導体（６２）を生成する。
を処理してＮ−アシル誘導体（６２）を生成する。
【００５５】化合物（５９）はまたＮ−保護α−アミノ
酸とＤＣＣまたはＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジ
ド）のようなカップリング剤で処理して構造（６３）の
アミドを得ることができる。
酸とＤＣＣまたはＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジ
ド）のようなカップリング剤で処理して構造（６３）の
アミドを得ることができる。
【００５６】イソシアネートで化合物（５９）を処理し
て尿素（６１）を生じる。
て尿素（６１）を生じる。
【００５７】塩基性部分を持つ構造式Ｉの化合物から、
通常の化学的方法によって、本発明の化合物の医薬的に
許容し得る塩を合成できる。一般に、適当な溶媒又はい
ろいろに組み合わせた溶媒混合物中で、遊離塩基を等量
又は過剰な所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応さ
せて、これらの塩を調製する。
通常の化学的方法によって、本発明の化合物の医薬的に
許容し得る塩を合成できる。一般に、適当な溶媒又はい
ろいろに組み合わせた溶媒混合物中で、遊離塩基を等量
又は過剰な所望の塩を形成する無機又は有機酸と反応さ
せて、これらの塩を調製する。
【００５８】重要なＣＣＫ−拮抗作用を同定するため
に、生体活性を決定してIC50の値を求めるための本発明
の新奇な化合物のスクリーニングを、125I−ＣＣＫレセ
プター結合アッセイ及びインヒドロで単離した組織調製
物を用いて行なうことができる。重要なガストリン拮抗
作用を同定するためには、125I−ガストリン及び3H−ペ
ンタガストリン結合アッセイを用いる。これらのテスト
は以下のように行なう：
に、生体活性を決定してIC50の値を求めるための本発明
の新奇な化合物のスクリーニングを、125I−ＣＣＫレセ
プター結合アッセイ及びインヒドロで単離した組織調製
物を用いて行なうことができる。重要なガストリン拮抗
作用を同定するためには、125I−ガストリン及び3H−ペ
ンタガストリン結合アッセイを用いる。これらのテスト
は以下のように行なう：
【００５９】ＣＣＫレセプター結合（膵臓）法 125 I−Bolton Hunter 試薬で放射能標識した（２０００
Ci／mmol）ＣＣＫ−８をNew England Nuclear （NEN
）から購入して、Innis 及びSnyder（Proc. Natl. Aca
d. Sci.７７，６９１７〜６９２１，１９８０）に従が
って、Chang 及びLotti （Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, ８３，４９２３〜４９２６，１９８６）が述べるよ
うな細部の変更を行なって、レセプター結合を行なっ
た。断頭して死亡させたオスSprague −Dawleyラット
（２００〜３５０ｇ）の全膵臓を脂肪組織をとりのぞい
て、Brinkmann Polytron PT−１０を用いて、２０倍体
積の氷冷した５０mMトリス HCl（pH７．７，２５℃）で
ホモジネートにした。このホモジネートを４８，０００
ｇで１０分間遠心分離した後、得られたペレットをトリ
スバッファーに再懸濁して前述のように遠心分離し、２
００倍体積の結合アッセイバッファー（５０mMトリス H
Cl，pH７．７，２５℃，５mMジチオトレイトール及び
０．１mMバシトラシン）に再懸濁した。結合アッセイの
ために、２５mlのバッファー（全結合用）、又は最終濃
度１mMのＣＣＫ−８を与えるのに十分な標識化しないＣ
ＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）、又は本発明の化合
物（125I−ＣＣＫ結合に対する拮抗作用決定用）、及び
２５mlの125I−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０，００
０cpm ）を、２組又は３組ずつ対にした試験管内の４５
０mlの膜懸濁液に加える。反応混合物を３７℃で３０分
間インキュベートした後、グラスファイバーGF／Ｂフィ
ルターで濾過して、このフィルターを１mg／ml BSAを含
む３×４mlの氷冷したトリス HClで洗浄して、Beckman
Gamma５０００でフィルターをカウントする。最も強力
な化合物による125I−ＣＣＫ結合を阻害する作用を決定
するScatchard 分析（Ann. N. Y. Acad. Sci，５１，６
６０，１９４９）を行なうために、ＣＣＫ−８の濃度が
ふえるにしたがって、125I−ＣＣＫ−８を次第に希釈す
る。
Ci／mmol）ＣＣＫ−８をNew England Nuclear （NEN
）から購入して、Innis 及びSnyder（Proc. Natl. Aca
d. Sci.７７，６９１７〜６９２１，１９８０）に従が
って、Chang 及びLotti （Proc. Natl. Acad. Sci. US
A, ８３，４９２３〜４９２６，１９８６）が述べるよ
うな細部の変更を行なって、レセプター結合を行なっ
た。断頭して死亡させたオスSprague −Dawleyラット
（２００〜３５０ｇ）の全膵臓を脂肪組織をとりのぞい
て、Brinkmann Polytron PT−１０を用いて、２０倍体
積の氷冷した５０mMトリス HCl（pH７．７，２５℃）で
ホモジネートにした。このホモジネートを４８，０００
ｇで１０分間遠心分離した後、得られたペレットをトリ
スバッファーに再懸濁して前述のように遠心分離し、２
００倍体積の結合アッセイバッファー（５０mMトリス H
Cl，pH７．７，２５℃，５mMジチオトレイトール及び
０．１mMバシトラシン）に再懸濁した。結合アッセイの
ために、２５mlのバッファー（全結合用）、又は最終濃
度１mMのＣＣＫ−８を与えるのに十分な標識化しないＣ
ＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）、又は本発明の化合
物（125I−ＣＣＫ結合に対する拮抗作用決定用）、及び
２５mlの125I−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０，００
０cpm ）を、２組又は３組ずつ対にした試験管内の４５
０mlの膜懸濁液に加える。反応混合物を３７℃で３０分
間インキュベートした後、グラスファイバーGF／Ｂフィ
ルターで濾過して、このフィルターを１mg／ml BSAを含
む３×４mlの氷冷したトリス HClで洗浄して、Beckman
Gamma５０００でフィルターをカウントする。最も強力
な化合物による125I−ＣＣＫ結合を阻害する作用を決定
するScatchard 分析（Ann. N. Y. Acad. Sci，５１，６
６０，１９４９）を行なうために、ＣＣＫ−８の濃度が
ふえるにしたがって、125I−ＣＣＫ−８を次第に希釈す
る。
【００６０】ＣＣＫレセプター結合（脳）法 125 I−ＣＣＫ−８結合を、Saito ら（J. Neurochem.,３
７，４８３〜４９０，１９８１）の述べる方法に似た方
法で、Chang 及び Lotti（Proc. Natl. Acad.Sci. USA,
８３，４９２３〜４９２６，１９８６）が述べる変更
を加えて行なう。オスHartley モルモット（３００〜５
００ｇ）を断頭して死亡させて、脳をとり出して氷冷し
た５０mmトリス HCl（Trizma−７．４）〔 pH ７．４，
２５℃〕に入れる。大脳皮質を切除してレセプター源と
して用いて、新鮮なモルモット脳組織各１グラムをBrin
kmann Polytron PT−１０を用いてトリス／Trizmaバッ
ファー１０ml中でホモジネートにする。ホモジネートを
４２，０００ｇで１５分間遠心分離した後、得られたペ
レットを、２００倍体積の結合アッセイバッファー（１
０mMＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸（HEPES ），５mM MgCl2, １mMエチ
レングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）
−Ｎ，Ｎ′−テトラ酢酸（EGTA），０．４％BSA （ウシ
血清アルブミン）及び０．２５mg／mlバシトラシン，pH
６．５）に再懸濁する。反応混合物を遠心分離の前に２
５℃で２時間インキュベートすることをのぞいて、この
結合アッセイの以後の手順は、膵臓法で述べたものと同
様である。
７，４８３〜４９０，１９８１）の述べる方法に似た方
法で、Chang 及び Lotti（Proc. Natl. Acad.Sci. USA,
８３，４９２３〜４９２６，１９８６）が述べる変更
を加えて行なう。オスHartley モルモット（３００〜５
００ｇ）を断頭して死亡させて、脳をとり出して氷冷し
た５０mmトリス HCl（Trizma−７．４）〔 pH ７．４，
２５℃〕に入れる。大脳皮質を切除してレセプター源と
して用いて、新鮮なモルモット脳組織各１グラムをBrin
kmann Polytron PT−１０を用いてトリス／Trizmaバッ
ファー１０ml中でホモジネートにする。ホモジネートを
４２，０００ｇで１５分間遠心分離した後、得られたペ
レットを、２００倍体積の結合アッセイバッファー（１
０mMＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸（HEPES ），５mM MgCl2, １mMエチ
レングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）
−Ｎ，Ｎ′−テトラ酢酸（EGTA），０．４％BSA （ウシ
血清アルブミン）及び０．２５mg／mlバシトラシン，pH
６．５）に再懸濁する。反応混合物を遠心分離の前に２
５℃で２時間インキュベートすることをのぞいて、この
結合アッセイの以後の手順は、膵臓法で述べたものと同
様である。
【００６１】単離モルモット胆のう法 断頭して死亡させたオスHartley モルモット（４００〜
６００ｇ）から取り出して臨接する組織をとりのぞいた
胆のう半量を２個用意して、１１８mM NaCl,４．７５mM
KCl, ２．５４mM CaCl2, １．１９mM KH2PO4,１．２mM
MgSO4, ２５mMNaHCO3及び１１mMデキストロースのKreb
s 炭酸水素塩溶液を含む５ml液体培地（organ bath）中
に、胆管にそって１ｇの張力をかけてつるして、これを
９５％O2及び５％CO2 の混合気体を通気して３２℃に保
つ。１時間のあいだ１０分おきに組織を洗浄して、実験
に先だって平衡状態にする。そして、Statham （６０
ｇ：０．１２mm）張力計とHewlett −Packard ７７５８
８レコーダーを用いて、これらひも状細片の等長収縮
（isometric contraction）を記録する。ＣＣＫ−８を
累積的に（cumulatively）液体培地に加えて、回帰分析
を用いてEC50を決定する。洗浄（１時間のあいだ１０分
おき）終了後、テストすべき化合物をＣＣＫ−８を加え
る少なくとも５分前に加えて、テストすべき化合物の存
在下でＣＣＫ−８のEC50を同様に決定する。最大中心
（centractile ）反応が減少することなくＣＣＫ投与反
応曲線が右に移動するのは、この方法でのＣＣＫの競合
的拮抗作用を示している。
６００ｇ）から取り出して臨接する組織をとりのぞいた
胆のう半量を２個用意して、１１８mM NaCl,４．７５mM
KCl, ２．５４mM CaCl2, １．１９mM KH2PO4,１．２mM
MgSO4, ２５mMNaHCO3及び１１mMデキストロースのKreb
s 炭酸水素塩溶液を含む５ml液体培地（organ bath）中
に、胆管にそって１ｇの張力をかけてつるして、これを
９５％O2及び５％CO2 の混合気体を通気して３２℃に保
つ。１時間のあいだ１０分おきに組織を洗浄して、実験
に先だって平衡状態にする。そして、Statham （６０
ｇ：０．１２mm）張力計とHewlett −Packard ７７５８
８レコーダーを用いて、これらひも状細片の等長収縮
（isometric contraction）を記録する。ＣＣＫ−８を
累積的に（cumulatively）液体培地に加えて、回帰分析
を用いてEC50を決定する。洗浄（１時間のあいだ１０分
おき）終了後、テストすべき化合物をＣＣＫ−８を加え
る少なくとも５分前に加えて、テストすべき化合物の存
在下でＣＣＫ−８のEC50を同様に決定する。最大中心
（centractile ）反応が減少することなくＣＣＫ投与反
応曲線が右に移動するのは、この方法でのＣＣＫの競合
的拮抗作用を示している。
【００６２】モルモット回腸から単離した外縦筋 神経叢が付いたひも状外縦筋を、Brit. J. Pharmac. ２
３：；３５６−３６３，１９６４；J. Physiol. １９
４：１３−３３，１９６９に述べるように調製する。オ
スHartley モルモットを断頭して回腸をとり出し（回腸
の末端１０cmをとりのぞいて、それにつづく２０cmの部
分を用いる）、ガラスピペット上に１０cmの回腸をのば
して置く。塗布綿を用いて、一方の端の腹膜の扇形のひ
だが付着している部分から他方へと接線方向にこすっ
て、下層の内輪筋から外縦筋を分離して、この外縦筋を
糸にむすびつけてしずかに引っぱり、筋肉全体からひき
はがす。約２cmの切片をkrebs 溶液を入れた５mlの液体
培地中につるして９５％O2及び５％CO2 を通気して３７
℃で０．５ｇの張力をかける。胆のうのプロトコルで述
べたように、テストすべき化合物の存在下及び不在の状
態でＣＣＫ−８を累積的に液体培地に加えて、EC50の値
を決定する。
３：；３５６−３６３，１９６４；J. Physiol. １９
４：１３−３３，１９６９に述べるように調製する。オ
スHartley モルモットを断頭して回腸をとり出し（回腸
の末端１０cmをとりのぞいて、それにつづく２０cmの部
分を用いる）、ガラスピペット上に１０cmの回腸をのば
して置く。塗布綿を用いて、一方の端の腹膜の扇形のひ
だが付着している部分から他方へと接線方向にこすっ
て、下層の内輪筋から外縦筋を分離して、この外縦筋を
糸にむすびつけてしずかに引っぱり、筋肉全体からひき
はがす。約２cmの切片をkrebs 溶液を入れた５mlの液体
培地中につるして９５％O2及び５％CO2 を通気して３７
℃で０．５ｇの張力をかける。胆のうのプロトコルで述
べたように、テストすべき化合物の存在下及び不在の状
態でＣＣＫ−８を累積的に液体培地に加えて、EC50の値
を決定する。
【００６３】モルモット胃腺でのガストリンレセプター
結合 Berglingh とObrink（Acta. Physiol. Scand. ９６：１
５０（１９７６）の方法にpraissman ら（C. J. Recept
ar Res.３：（１９８３））による若干の変更を加え
て、モルモット胃粘膜腺を調製する。オスHartley モル
モット（体重３００〜５００ｇ）から取った胃粘膜をよ
く洗浄して、以下を含む標準バッファー中で細かなハサ
ミを使って細かく切りきざむ。バッファーは、１３０mM
NaCl 、１２mM NaHCO3 、３mM NaH2PO4、３mM Na2HP
O4、３mM K2HPO4 、２mM MgSO4、１mMCaCl2、５mMグル
コース、４mMＬ−グルタミン及び２５mM HERPES を含
み、pH７．４である。きざんだ組織を洗浄して、０．１
％コラゲナーゼと０．１％BSA を含んだバッファーを用
いて、９５％O2と５％CO2 を通気して４０分間振とう浴
で３７℃でインキュベートする。組織を２回、５mlのガ
ラスシリンジに通して胃腺を分離させた後、２００メッ
シュナイロンで濾過する。濾過した腺を２７０ｇで５分
間遠心分離して、再懸濁と遠心分離を２回行なって洗浄
する。洗浄したモルモット胃腺を０．２５mg／mlのバシ
トラシンを含んだ２５mlの標準バッファーに再懸濁す
る。結合を調べるために、１０μl バッファー（全結合
用）、又はガストリン（非特異的結合用に最終濃度１m
M）又は、テスト化合物と１０μl の125I−ガストリン
（NEN,２２００Ci／mmol，最終２５pM) 、又は3H−ペン
タガストリン（NEN, ２２ Ci／mmol，最終１nM) を３
対１組にした管内の２２０μl の胃腺に加えて、９５％
O2及び５％CO2 を通気してふたをする。２５℃で３０分
間インキュベートした後、反応混合物を減圧下にガラス
Ｇ／ＦＢフィルター（Whatman ）で濾過して、ただちに
０．１％BSA を含む標準バッファー４×４mlで洗浄す
る。125I−ガストリンについてはBeckman γ５５００
を、3H−ペンタガストリンについては液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて、フィルター上の放射能を測定
する。
結合 Berglingh とObrink（Acta. Physiol. Scand. ９６：１
５０（１９７６）の方法にpraissman ら（C. J. Recept
ar Res.３：（１９８３））による若干の変更を加え
て、モルモット胃粘膜腺を調製する。オスHartley モル
モット（体重３００〜５００ｇ）から取った胃粘膜をよ
く洗浄して、以下を含む標準バッファー中で細かなハサ
ミを使って細かく切りきざむ。バッファーは、１３０mM
NaCl 、１２mM NaHCO3 、３mM NaH2PO4、３mM Na2HP
O4、３mM K2HPO4 、２mM MgSO4、１mMCaCl2、５mMグル
コース、４mMＬ−グルタミン及び２５mM HERPES を含
み、pH７．４である。きざんだ組織を洗浄して、０．１
％コラゲナーゼと０．１％BSA を含んだバッファーを用
いて、９５％O2と５％CO2 を通気して４０分間振とう浴
で３７℃でインキュベートする。組織を２回、５mlのガ
ラスシリンジに通して胃腺を分離させた後、２００メッ
シュナイロンで濾過する。濾過した腺を２７０ｇで５分
間遠心分離して、再懸濁と遠心分離を２回行なって洗浄
する。洗浄したモルモット胃腺を０．２５mg／mlのバシ
トラシンを含んだ２５mlの標準バッファーに再懸濁す
る。結合を調べるために、１０μl バッファー（全結合
用）、又はガストリン（非特異的結合用に最終濃度１m
M）又は、テスト化合物と１０μl の125I−ガストリン
（NEN,２２００Ci／mmol，最終２５pM) 、又は3H−ペン
タガストリン（NEN, ２２ Ci／mmol，最終１nM) を３
対１組にした管内の２２０μl の胃腺に加えて、９５％
O2及び５％CO2 を通気してふたをする。２５℃で３０分
間インキュベートした後、反応混合物を減圧下にガラス
Ｇ／ＦＢフィルター（Whatman ）で濾過して、ただちに
０．１％BSA を含む標準バッファー４×４mlで洗浄す
る。125I−ガストリンについてはBeckman γ５５００
を、3H−ペンタガストリンについては液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて、フィルター上の放射能を測定
する。
【００６４】構造式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は、神経及び精神の疾患を含む他の中枢神経系の疾患の
治療又は予防にも有用である。このような中枢神経系疾
患の例としては、不安症状や恐怖症状が含まれる。さら
に他の中枢神経系疾患には、恐怖症候群、先行不安、恐
怖症不安、パニック不安、慢性不安及び内因性（endoge
nous）不安が含まれる。
は、神経及び精神の疾患を含む他の中枢神経系の疾患の
治療又は予防にも有用である。このような中枢神経系疾
患の例としては、不安症状や恐怖症状が含まれる。さら
に他の中枢神経系疾患には、恐怖症候群、先行不安、恐
怖症不安、パニック不安、慢性不安及び内因性（endoge
nous）不安が含まれる。
【００６５】さらに、構造式Ｉの化合物を含有する医薬
組成物は、眼の瞳孔収縮の調節に用いることができる。
この化合物を、瞳孔収縮をふせぐために、眼の検査や眼
内外科手術の際に治療を目的として用いることができ
る。さらにこの化合物を虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷に
ともなって生じる瞳孔収縮をふせぐのに用いることがで
きる。
組成物は、眼の瞳孔収縮の調節に用いることができる。
この化合物を、瞳孔収縮をふせぐために、眼の検査や眼
内外科手術の際に治療を目的として用いることができ
る。さらにこの化合物を虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷に
ともなって生じる瞳孔収縮をふせぐのに用いることがで
きる。
【００６６】さらに、構造式Ｉの化合物を含有する医薬
組成物は、薬物又はアルコールの長期治療又は乱用で生
じる禁断反応の予防又は治療に有用である。このような
薬物にはコカイン、アルコール又はニコチンが含まれる
が、こらに限定されるものではない。
組成物は、薬物又はアルコールの長期治療又は乱用で生
じる禁断反応の予防又は治療に有用である。このような
薬物にはコカイン、アルコール又はニコチンが含まれる
が、こらに限定されるものではない。
【００６７】本発明の化合物又はその医薬的に許容し得
る塩は、ヒトを対象として、単独でも、又は好ましくは
医薬的に許容し得る担体や希釈剤と組み合わせて、また
任意にミョウバン等の既知のアジュバントとともに、標
準的な薬剤処方に従がった医薬組成物として投与でき
る。この化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、
腹腔内、皮下、及び局所投与を含む非経口的に投与でき
る。
る塩は、ヒトを対象として、単独でも、又は好ましくは
医薬的に許容し得る担体や希釈剤と組み合わせて、また
任意にミョウバン等の既知のアジュバントとともに、標
準的な薬剤処方に従がった医薬組成物として投与でき
る。この化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、
腹腔内、皮下、及び局所投与を含む非経口的に投与でき
る。
【００６８】本発明のＣＣＫ拮抗体を経口で用いるに
は、選択した化合物、たとえば、錠剤又はカプセル剤の
形態で、又は水性溶液か懸濁剤として投与できる。経口
用錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンを含む通常
用いる担体と、ステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤が通
常加えられる。カプセル剤として経口投与するのに有用
な希釈剤には、乳糖や乾燥トウモロコシデンプンが含ま
れる。水性懸濁剤を経口的に用いる必要のある場合、活
性成分を乳化及び懸濁剤と組み合わせる。望ましけれ
ば、ある種の甘味及び／又は着香料を加えてもよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に用いるには、通常、滅
菌した活性成分の溶液を調製して、溶液のpHを適当に調
整して緩衝する。静脈内に用いるには、溶質の全体の濃
度を調整して処方を等張にする必要がある。
は、選択した化合物、たとえば、錠剤又はカプセル剤の
形態で、又は水性溶液か懸濁剤として投与できる。経口
用錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンを含む通常
用いる担体と、ステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤が通
常加えられる。カプセル剤として経口投与するのに有用
な希釈剤には、乳糖や乾燥トウモロコシデンプンが含ま
れる。水性懸濁剤を経口的に用いる必要のある場合、活
性成分を乳化及び懸濁剤と組み合わせる。望ましけれ
ば、ある種の甘味及び／又は着香料を加えてもよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に用いるには、通常、滅
菌した活性成分の溶液を調製して、溶液のpHを適当に調
整して緩衝する。静脈内に用いるには、溶質の全体の濃
度を調整して処方を等張にする必要がある。
【００６９】構造式Ｉの化合物をヒトを対象にしてＣＣ
Ｋ又はガストリン拮抗剤として用いる場合、一日の服用
量は、通常処方医師によって、年齢、体重、個々の疾患
の反応、また同様に疾患の症状の重度に従がって一般に
いろいろに決定される。しかし、ほとんどの例におい
て、効果的な一日の服用量は、体重１kgあたり約０．０
０５mgないし約５０mg、好ましくは約０．０５mg／kgな
いし約５０mg／kg、最も好ましくは約０．５mg／kgない
し約２０mg／kgの範囲であり、一回で、又は数回に分け
て投与する。場合によっては、この服用レベルの範囲外
で用いることが必要となり得る。たとえば、１ng／kgの
少量の服用量、約０．００５μg ないし約０．０５μg
、あるいは約１００ngないし約１００μg ／kgで投与
してもよい。
Ｋ又はガストリン拮抗剤として用いる場合、一日の服用
量は、通常処方医師によって、年齢、体重、個々の疾患
の反応、また同様に疾患の症状の重度に従がって一般に
いろいろに決定される。しかし、ほとんどの例におい
て、効果的な一日の服用量は、体重１kgあたり約０．０
０５mgないし約５０mg、好ましくは約０．０５mg／kgな
いし約５０mg／kg、最も好ましくは約０．５mg／kgない
し約２０mg／kgの範囲であり、一回で、又は数回に分け
て投与する。場合によっては、この服用レベルの範囲外
で用いることが必要となり得る。たとえば、１ng／kgの
少量の服用量、約０．００５μg ないし約０．０５μg
、あるいは約１００ngないし約１００μg ／kgで投与
してもよい。
【００７０】パニック症候群、パニック症状、不安症状
等の効果的治療には、好ましくは、約０．０５mg／kgな
いし約０．５mg／kgのＣＣＫ拮抗剤を、一日１回又は数
回に分けて（b. i. d.）経口的に（p. o. ）投与するこ
とができる。他の経路の投与もまた適当である。本発明
を次の実施例を参照して更に明確にするが、これらの実
施例は説明するためのものであって本発明を限定するも
のではない。
等の効果的治療には、好ましくは、約０．０５mg／kgな
いし約０．５mg／kgのＣＣＫ拮抗剤を、一日１回又は数
回に分けて（b. i. d.）経口的に（p. o. ）投与するこ
とができる。他の経路の投与もまた適当である。本発明
を次の実施例を参照して更に明確にするが、これらの実
施例は説明するためのものであって本発明を限定するも
のではない。
【００７１】実施例１ ６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン（１４、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R1＝R13 ＝
R17 ＝Ｈ）の製造 本化合物をHara等、J. Med. Chem. 、２１、２６３−２
６８（１９７８）の方法により製造する。
ベンゾジアゼピン（１４、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R1＝R13 ＝
R17 ＝Ｈ）の製造 本化合物をHara等、J. Med. Chem. 、２１、２６３−２
６８（１９７８）の方法により製造する。
【００７２】実施例２ ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５８、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝CH) の製造 乾燥テトラヒドロフラン６００ml中のカリウムtert−ブ
トキシド（２４．９ｇ、２２２ミリモル）の懸濁液に窒
素下に−２０℃で乾燥tert−ブチルアルコール２００ml
を添加する。この溶液に次いで、添加漏斗により、テト
ラヒドロフラン２６０ml中の６−フェニル−４Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（２５
ｇ）を添加する。その結果生じる溶液を−２０℃で約２
時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１７．４ml（１３０ミリ
モル）で処理する。反応混合物をおおよそ１５分間にわ
たって０℃まで暖め、冷水６０mlおよび氷酢酸２０mlの
添加により失活させる。すべての溶媒を減圧下で除去
し、残分を酢酸エチル（６００ml）と食塩水（１００m
l）に分配する。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（MgS
O4 ）濃縮する。その結果生じる生成物をエーテルで粉
砕し化合物（５８）を得る。
２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５８、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝CH) の製造 乾燥テトラヒドロフラン６００ml中のカリウムtert−ブ
トキシド（２４．９ｇ、２２２ミリモル）の懸濁液に窒
素下に−２０℃で乾燥tert−ブチルアルコール２００ml
を添加する。この溶液に次いで、添加漏斗により、テト
ラヒドロフラン２６０ml中の６−フェニル−４Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（２５
ｇ）を添加する。その結果生じる溶液を−２０℃で約２
時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１７．４ml（１３０ミリ
モル）で処理する。反応混合物をおおよそ１５分間にわ
たって０℃まで暖め、冷水６０mlおよび氷酢酸２０mlの
添加により失活させる。すべての溶媒を減圧下で除去
し、残分を酢酸エチル（６００ml）と食塩水（１００m
l）に分配する。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（MgS
O4 ）濃縮する。その結果生じる生成物をエーテルで粉
砕し化合物（５８）を得る。
【００７３】実施例３ ４（Ｒ，Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝CH、ｎ＝０）の製造 ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン５ｇを含有するメ
タノール１５０mlの溶液をエタノール（１０ｇ）中の活
性Raney −ニッケル触媒1)のスラリーで処理する。その
結果生じる懸濁液をParr装置上で６０psi および２３℃
で約３０時間水素添加する。触媒を濾過により除去し、
濾液を濃縮して標題の化合物を得る。1) Raney −ニッケル触媒をFieser、Fieser、Reagents f
or Organic Synthesis（有機合成のための試薬）、第１
巻、John Wiley, Sons, Inc., New York１９６７、７２
９により製造する。
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝CH、ｎ＝０）の製造 ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン５ｇを含有するメ
タノール１５０mlの溶液をエタノール（１０ｇ）中の活
性Raney −ニッケル触媒1)のスラリーで処理する。その
結果生じる懸濁液をParr装置上で６０psi および２３℃
で約３０時間水素添加する。触媒を濾過により除去し、
濾液を濃縮して標題の化合物を得る。1) Raney −ニッケル触媒をFieser、Fieser、Reagents f
or Organic Synthesis（有機合成のための試薬）、第１
巻、John Wiley, Sons, Inc., New York１９６７、７２
９により製造する。
【００７４】実施例４ ４（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−６−フェ
ニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジ
アゼピンの製造 粗製４（Ｒ，Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１．３
７ｇ）、Boc −Ｌ−フェニル−アラニン（１．３７ｇ、
５．１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＢＴ）（０．７０ｇ、５．１７ミリモル）、およ
び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．９９ｇ、５．１
７ミリモル）をＤＭＦ（３０ml）中で合わせ、室温で攪
拌する。反応混合物のpHをトリエチルアミンで８．５に
調節する。おおよそ１／２時間後、ＤＭＦを真空で除去
し、残分を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液（１０ml）
に分配する。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶
液（NaHCO3、飽和）で洗浄する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空で乾燥
まで蒸発する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥ま
で蒸発しジアステレオマーの混合物として標題の化合物
を得る。
アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−６−フェ
ニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジ
アゼピンの製造 粗製４（Ｒ，Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロ
ロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１．３
７ｇ）、Boc −Ｌ−フェニル−アラニン（１．３７ｇ、
５．１７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＢＴ）（０．７０ｇ、５．１７ミリモル）、およ
び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０．９９ｇ、５．１
７ミリモル）をＤＭＦ（３０ml）中で合わせ、室温で攪
拌する。反応混合物のpHをトリエチルアミンで８．５に
調節する。おおよそ１／２時間後、ＤＭＦを真空で除去
し、残分を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液（１０ml）
に分配する。層を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶
液（NaHCO3、飽和）で洗浄する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空で乾燥
まで蒸発する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥ま
で蒸発しジアステレオマーの混合物として標題の化合物
を得る。
【００７５】実施例５ ４（ＲおよびＳ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
プロパノイルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 ４（ＲＳ）−（２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−６−フェニ
ル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジア
ゼピン（１．８ｇ）をEtOAc （２５ml）に溶解し、０℃
まで冷却し、溶液をHCl （ｇ）で１０分間にわたって飽
和する。更に１０分間攪拌後、溶媒を真空で除去する。
残分をH2O に溶解し、飽和Na2CO3（水）で塩基性にして
EtOAc （３回）で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して真空で回転蒸発し
て発泡体を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーでジアステレオマーの１／１の１組を上部およ
び下部の成分に分離する。成分を含有する個々のフラク
ションを乾燥まで濃縮し、分離されたジアステレオマー
を得る。
プロパノイルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 ４（ＲＳ）−（２（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−６−フェニ
ル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジア
ゼピン（１．８ｇ）をEtOAc （２５ml）に溶解し、０℃
まで冷却し、溶液をHCl （ｇ）で１０分間にわたって飽
和する。更に１０分間攪拌後、溶媒を真空で除去する。
残分をH2O に溶解し、飽和Na2CO3（水）で塩基性にして
EtOAc （３回）で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して真空で回転蒸発し
て発泡体を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーでジアステレオマーの１／１の１組を上部およ
び下部の成分に分離する。成分を含有する個々のフラク
ションを乾燥まで濃縮し、分離されたジアステレオマー
を得る。
【００７６】実施例６ ４（Ｒ）および４（Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンの
製造 ４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ）をCH2C
l2（２０ml）中のフェニルイソチオシアネート（３９５
mg、２．９３ミリモル）と合わせ、混合物を蒸気浴上で
濃縮する。その結果生じる生成物CH2Cl2（２０ml）で２
回希釈し、両方とも蒸気浴上で再濃縮する。生成物を発
泡体まで真空で蒸発し、それをＴＦＡ（１５ml）で処理
し、ＴＦＡを真空で除去しながら、５２℃に自動温度調
節された油浴で１８分間暖める。残分をCH2Cl2とEt2Oで
２回処理し、それぞれの処理後真空で蒸発し、その結果
生じる生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
する。生成物フラクションを真空で蒸発し、残分をCH2C
l2に溶解し、少量の５％NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、蒸発して標題の化合物の４−（Ｓ）異性体
を得る。４（Ｒ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
プロパノイルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンを同様の手
順により標題の化合物の４−（Ｒ）鏡像異性体に転化し
た。
−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンの
製造 ４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ）をCH2C
l2（２０ml）中のフェニルイソチオシアネート（３９５
mg、２．９３ミリモル）と合わせ、混合物を蒸気浴上で
濃縮する。その結果生じる生成物CH2Cl2（２０ml）で２
回希釈し、両方とも蒸気浴上で再濃縮する。生成物を発
泡体まで真空で蒸発し、それをＴＦＡ（１５ml）で処理
し、ＴＦＡを真空で除去しながら、５２℃に自動温度調
節された油浴で１８分間暖める。残分をCH2Cl2とEt2Oで
２回処理し、それぞれの処理後真空で蒸発し、その結果
生じる生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
する。生成物フラクションを真空で蒸発し、残分をCH2C
l2に溶解し、少量の５％NaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、蒸発して標題の化合物の４−（Ｓ）異性体
を得る。４（Ｒ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
プロパノイルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンを同様の手
順により標題の化合物の４−（Ｒ）鏡像異性体に転化し
た。
【００７７】実施例７ ４（Ｓ）−４−（２−インドーレカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕−１，４
−ベンゾジアゼピン（６２、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R3＝NHCO
−２−インドール、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）の製造 ４（Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９５m
g）をCH2Cl2（１５ml）に溶解し、２−インドールカル
ボニル塩化物（４０３mg、２．２４ミリモル）、続いて
トリエチルアミン（２２７mg、２．２４ミリモル）で処
理する。混合物を室温でおおよそ３０分間攪拌し、真空
で濃縮する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥まで
蒸発する。３回、Et2O（１５ml）を添加し真空で蒸発し
て標題の化合物を得る。
６−フェニル−４Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕−１，４
−ベンゾジアゼピン（６２、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R3＝NHCO
−２−インドール、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）の製造 ４（Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９５m
g）をCH2Cl2（１５ml）に溶解し、２−インドールカル
ボニル塩化物（４０３mg、２．２４ミリモル）、続いて
トリエチルアミン（２２７mg、２．２４ミリモル）で処
理する。混合物を室温でおおよそ３０分間攪拌し、真空
で濃縮する。残分をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、合わせた生成物フラクションを真空で乾燥まで
蒸発する。３回、Et2O（１５ml）を添加し真空で蒸発し
て標題の化合物を得る。
【００７８】実施例８ ４（Ｒ）−４（３−メトキシフェニルアミノカルボニル
アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
１，４−ベンゾジアゼピン（６１、X1＝Ｈ、R2
アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
１，４−ベンゾジアゼピン（６１、X1＝Ｈ、R2
【化４２】 乾燥テトラヒドロフラン８ml中の８５mgの４（Ｒ）−ア
ミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
１，４−ベンゾジアゼピンの溶液を３−メトキシフェニ
ルイソシアネート（４０ml、０．３１５ミリモル）中で
室温にて攪拌する。攪拌を８時間継続し反応混合物を濾
過し、集めた生成物を熱メタノールで洗浄し真空で乾燥
する。
ミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−
１，４−ベンゾジアゼピンの溶液を３−メトキシフェニ
ルイソシアネート（４０ml、０．３１５ミリモル）中で
室温にて攪拌する。攪拌を８時間継続し反応混合物を濾
過し、集めた生成物を熱メタノールで洗浄し真空で乾燥
する。
【００７９】実施例９ ６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン（１、図式III 、Ｘ＝Ｈ、R1＝
Ｈ、R2＝フェニル、R3＝Ｈ）の製造 本化合物をGallおよびKamdar、J. Org. Chem．、４６、
１５７５−１５８５（１９８１）の方法により製造す
る。
４〕ベンゾジアゼピン（１、図式III 、Ｘ＝Ｈ、R1＝
Ｈ、R2＝フェニル、R3＝Ｈ）の製造 本化合物をGallおよびKamdar、J. Org. Chem．、４６、
１５７５−１５８５（１９８１）の方法により製造す
る。
【００８０】実施例１０ ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５８、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝CH、Ｚ＝Ｎ）の製造 本化合物を実施例２の方法により製造する。
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５８、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝CH、Ｚ＝Ｎ）の製造 本化合物を実施例２の方法により製造する。
【００８１】実施例１１ ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９、X1＝Ｈ、R2＝
Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ch、Ｚ＝Ｎ、ｎ＝０ 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９、X1＝Ｈ、R2＝
Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ch、Ｚ＝Ｎ、ｎ＝０ 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
【００８２】実施例１２ ４（Ｓ）−４−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕
−１，４−ベンゾジアゼピン（１、X1＝Ｈ、
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕
−１，４−ベンゾジアゼピン（１、X1＝Ｈ、
【化４３】 本化合物を実施例７の方法により製造する。
【００８３】実施例１３ ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、X1＝Ｈ、R1＝
Ｈ、
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、X1＝Ｈ、R1＝
Ｈ、
【化４４】 本化合物を実施例８の方法により製造する。
【００８４】実施例１４ １−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、
図式Ｖ、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R1＝メチル、R3＝Ｈ、R17 ＝
プロピル） 本化合物をWalser等、J. Heterocyclic Chem.、１５、
８５５−８５８（１９７８）の方法により製造する。
ダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、
図式Ｖ、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R1＝メチル、R3＝Ｈ、R17 ＝
プロピル） 本化合物をWalser等、J. Heterocyclic Chem.、１５、
８５５−８５８（１９７８）の方法により製造する。
【００８５】実施例１５ １−メチル−４−オキシイミノ−６−フェニル−３−プ
ロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベ
ンゾジアゼピン（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｃ−C
H3 、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH2CH2CH3 ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
ロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベ
ンゾジアゼピン（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｃ−C
H3 、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH2CH2CH3 ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
【００８６】実施例１６ ４−アミノ−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジア
ゼピン（５９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｃ−CH3 、Ｙ＝
Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH2CH2CH3 、ｎ＝０） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジア
ゼピン（５９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｃ−CH3 、Ｙ＝
Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH2CH2CH3 、ｎ＝０） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
【００８７】実施例１７ ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、
X1＝Ｈ、R1＝メチル、R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドー
ル、R17 ＝ｎ−プロピル） 本化合物を実施例７の方法により合成する。
１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１、
X1＝Ｈ、R1＝メチル、R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドー
ル、R17 ＝ｎ−プロピル） 本化合物を実施例７の方法により合成する。
【００８８】実施例１８ ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼ
ピン（１、X1＝Ｈ、R1＝メチル、R2＝Ph、R3＝
アミノ）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼ
ピン（１、X1＝Ｈ、R1＝メチル、R2＝Ph、R3＝
【化４５】 本化合物を実施例８の方法により製造する。
【００８９】実施例１９ ６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチルエステ
ル（４０、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R11 ＝ CH2CH3 ） 本化合物をGilman等、J. Heterocyclic Chem.、１４、
１１６３（１９７７）の方法により製造する。
４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチルエステ
ル（４０、X1＝Ｈ、R2＝Ph、R11 ＝ CH2CH3 ） 本化合物をGilman等、J. Heterocyclic Chem.、１４、
１１６３（１９７７）の方法により製造する。
【００９０】実施例２０ ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カル
ボン酸、エチルエステル（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝
Ｎ、Ｙ＝COOCH2CH3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カル
ボン酸、エチルエステル（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝
Ｎ、Ｙ＝COOCH2CH3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
【００９１】実施例２１ ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（５９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝CO
OCH2CH3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（５９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝CO
OCH2CH3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
【００９２】実施例２２ ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（６１、Ｘ＝Ｈ、R2＝Ph、R3＝
ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（６１、Ｘ＝Ｈ、R2＝Ph、R3＝
【化４６】 本化合物を実施例８の方法により製造する。
【００９３】実施例２３ ４−（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）
−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（６２、X1 ＝Ｈ、R2
＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール、Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ−CH
3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例１９〜２１および７の方法により製造
する。
−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（６２、X1 ＝Ｈ、R2
＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール、Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ−CH
3 、Ｚ＝CH） 本化合物を実施例１９〜２１および７の方法により製造
する。
【００９４】実施例２４ ３−メチル−６−フェニル−６Ｈ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（４８、X1＝Ｈ、
R2＝Ph） 本化合物をCoffen等、J. Org. Chem. 、４０、８９４
（１９７５）の方法により製造する。
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（４８、X1＝Ｈ、
R2＝Ph） 本化合物をCoffen等、J. Org. Chem. 、４０、８９４
（１９７５）の方法により製造する。
【００９５】実施例２５ ３−メチル−４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH
3 ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
トリアゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピ
ン（５８、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH
3 ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
【００９６】実施例２６ ４−アミノ−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（５
９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH 3 ） 本化合物を実施例３の方法により合成し、実施例４〜６
の方法により分割する。
ゾロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（５
９、X1＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ−CH 3 ） 本化合物を実施例３の方法により合成し、実施例４〜６
の方法により分割する。
【００９７】実施例２７ ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（６２、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝
Ｃ−CH3 ） 本化合物を実施例７の方法により製造する。
３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（６２、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール、Ｗ＝Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝
Ｃ−CH3 ） 本化合物を実施例７の方法により製造する。
【００９８】実施例２８ ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（６
１、
アミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（６
１、
【化４７】 本化合物を実施例８の方法により製造する。
【００９９】実施例２９ ６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン（１、図式VII 、Ｘ＝Ｈ、R2＝
Ph、R3＝Ｈ） 本化合物をHester等、Tetrahedron Lett.、２０、１６
０９（１９７１）の方法により製造する。
４〕−ベンゾジアゼピン（１、図式VII 、Ｘ＝Ｈ、R2＝
Ph、R3＝Ｈ） 本化合物をHester等、Tetrahedron Lett.、２０、１６
０９（１９７１）の方法により製造する。
【０１００】実施例３０ ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕 ベンゾジアゼピン（５８、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
〔１，５−ａ〕〔１，４〕 ベンゾジアゼピン（５８、X1
＝Ｈ、R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ） 本化合物を実施例２の方法により製造する。
【０１０１】実施例３１ ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（５９、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（５９、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ） 本化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。
【０１０２】実施例３２ ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１、図式VIII、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール） 本化合物を実施例７の方法により製造する。
６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１、図式VIII、X1＝Ｈ、
R2＝Ph、R3＝NHCO−２−インドール） 本化合物を実施例７の方法により製造する。
【０１０３】実施例３３ ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（１、図式VIII、
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ〔１，５−
ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン（１、図式VIII、
【化４８】 本化合物を実施例８の方法により製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/04 １５３ 7019−4Ｃ (72)発明者 ベン イー．エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー．ボック アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，レオン ドライヴ 1603
Claims (17)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 R1は、Ｈ，C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3
−C7アルキル、又は非置換又はモノ若しくはジ置換フェ
ニル（この場合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−
C4アルコキシ、及びヒドロキシからなる群より選ばれ
る）であり；R2は、Ｈ，C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキ
ル、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この場
合、置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシル
−C1−C4アルキル、ニトロ、−CF3、OC（＝Ｏ）R4及び
ヒドロキシからなる群より選ばれる）、２−、３−又は
４−ピリジル、あるいは−（CH2)mCOOR6であり；R3は、 【化２】 であり；R4とR5は、独立的にＨ、C1−C4直鎖又は分枝鎖
アルキル、シクロ−C3−C7アルキルであるか、あるいは
結合して−Ｎ（CH2 ）Ｋ（式中、Ｋは２乃至６である）
の形態のヘテロ環を形成しており；R6は、Ｈ，C1−C4直
鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7アルキル、非置
換又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハ
ロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ及びCF
3 からなる群より選ばれる）、又は非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル−C1−C4直鎖又は分枝鎖アルキル
（ここで置換基はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、ニトロ及びCF3 からなる群より選ばれる）であ
り；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若し
くはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−NO2 、−
OH、−NR4R5 、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、シア
ノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、
アセチルオキシ、C1−C4−直鎖又は分子鎖アルキルチ
オ、SCF3、Ｃ≡CH、CH2SCF3 、OCHF2 、Ｓ−フェニル、
又はC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシからなる群より
選ばれる）、 【化３】 であり；R8は、Ｈ，C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル、
シクロC3−C7アルキル、−(CH2)n−シクロ−C3−C7−直
鎖又は分枝鎖アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−C1−C4−直鎖又
は分枝鎖アルキル、又は 【化４】 であり、；R9は、 【化５】 であり；R10 は、Ｈ、−OH、又はCH3 であり；R11 と R
12は、独立的にC1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキル又はシ
クロ−C3−C7−アルキルであり；R13 は、Ｈ又はC1−C4
−直鎖又は分枝鎖アルキル、シクロ−C3−C7−アルキ
ル、(CH2)n(C＝Ｏ）R9、(CH2)mOC（＝Ｏ）R11 、(CH2)m
NHR15 、(CH2)mOH、又はフェニル−C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキルであり；R14 は、C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキル、又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分
枝鎖アルキルであり；R15 は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）−R11
であり；R16 は、Ｈ、C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、シクロ−C3−C7−アルキル、又はフェニル−C1−
C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；R17 は、Ｈ，
C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、COOR16、フェニ
ル又はフェニル−C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アルキル
であり；R18 は、Ｈ，C1−C4−直鎖若しくは分枝鎖アル
キル、又はホルミル、アセチル、プロピオニル、又はブ
チリルであり；ｍは、１乃至４であり；ｎは、０乃至４
であり；ｇは、０乃至４であり；ｒは、１又は２であ
り；X1は、Ｈ、−NO2 、CF3 、CN、OH、C1−C4−直鎖又
は分枝鎖アルキル、ハロ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アル
キルチオ、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−(C
H2)nCOOR6 、−NR4R5 、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であ
り；X2とX3は、独立的にＨ、−OH、−NO2 、ハロ、C1−
C4−直鎖又は分枝鎖アルキルチオ、C1−C4−直鎖又は分
枝鎖アルキル、C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又
は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R4であり；X4は、Ｓ、Ｏ、CH2 、
又はNR8 であり；X6は、Ｏ又はNHであり；X8は、Ｈ又は
C1−C4−直鎖又は分枝鎖アルキルであり；X9とX9a は独
立的にNR18又はＯであり；Ｗは、CR1 又はＮであり；Ｙ
は、CR13又はＮであり；Ｚは、Ｎ又はCR17である）の化
合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量、及
び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の
治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項２】 R1が、Ｈ又はC1−C4−アルキルであり；
R2が、非置換又はモノ若しくはジ置換フェニル（この場
合、置換基はハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコ
キシ、ニトロ及び−CF3 からなる群より選ばれる）であ
り；R3が、−（CH2)nR7 、−（CH2)nX9C（＝Ｏ）（CH2)
qR7 、又は−(CH2)n−X9−Ｃ（＝Ｏ）−X9a (CH2)q−R7
であり；R4及びR5が、独立的にＨ、C1−C4−アルキル又
は結合して環−Ｎ（CH2)k を形成し（ここでＫは４又は
５である）；R7は、α−又はβ−ナフチル、非置換又は
モノ若しくはジ置換フェニル（ここで置換基はハロ、−
NO2 、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフ
ルオロメチル 【化６】 であり；R8は、Ｈ又はC1−C4−アルキルであり；R
11 は、C1−C4−アルキルであり；R13 は、Ｈ，C1−C4
−アルキル、シクロ−C3−C5−アルキル又は（CH2)nC
（＝Ｏ）−R9であり；R16 は、C1−C4−アルキルであ
り；ｎは、０乃至２であり；ｑは、０乃至２であり；X1
は、Ｈ、−NO2 、−C1−C4−アルキル、ハロ又はC1−C4
−アルコキシであり；X2とX3は、独立的にＨ、−NO2 、
ハロ、C1−C4−アルキル又はC1−C4−アルコキシであ
り；X9とX9a は、独立的にNH又はＯである、請求項１記
載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効
量及び医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安
症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項３】 R1が、Ｈ又はメチルであり；R2が、フェ
ニル又はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC （＝Ｏ）
−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、 【化７】 であり；R13 が、Ｈ、メチル、エチル又はプロピルであ
り；R17 が、Ｈ、メチル又はエチルであり；X1が、Ｈで
あり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシで
あり；Ｗが、CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、CR
17である、請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容
し得る塩の治療的有効量及び医薬的に許容し得る担体と
を含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項４】 R1が、Ｈ又はメチルであり；R2が、フェ
ニル又はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC （＝Ｏ）
−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、 【化８】 であり；R13 が、Ｈであり；X1が、Ｈであり；X2が、
Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル又はメトキシであり；Ｗが、
CR1 であり；Ｙが、CR13であり；Ｚが、Ｎである、請求
項２記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療
的有効量と医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は
不安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項５】 R1が、Ｈ又はメチルであり；R2が、フェ
ニル又はＯ−Ｆ−フェニルであり；R3が、NHC （＝Ｏ）
−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7であり；R7が、 【化９】 であり；R17 が、Ｈ、CH3 、CH2CH3、COOH、COOCH3、又
はCOOCH2CH3 であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO
2 、ハロ、メチル又はメトキシであり；Ｗが、CR1 であ
り；Ｙが、Ｎであり；Ｚが、CR17である、請求項２記載
の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量
と医薬的に許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の
治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項６】 R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7
であり；R4とR5が、独立的にＨ、メチル、エチル又は−
（CH2)4 −であり；R7が、 【化１０】 であり；R9が、OH、又はOCH3であり；R13 が、Ｃ（＝
Ｏ）−R9であり；R17 が、Ｈであり；X1が、Ｈであり；
X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メチル、又はメトキシであ
り；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、CR13であり；及びＺが、CR
17である、請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容
し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る担体とを
含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項７】 R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7
であり；R7が、 【化１１】 であり；R17 が、Ｈ、メチル、COOCH3、又はCOOCH2CH3
であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、CR17である、請求項２記載の化合物又
はその医薬的に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に
許容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の治療に有用
な医薬組成物。 - 【請求項８】 R2が、フェニル又はＯ−Ｆ−フェニルで
あり；R3が、NHC （＝Ｏ）−R7又はNHC （＝Ｏ）NH−R7
であり；R7が、 【化１２】 であり；X1が、Ｈであり；X2が、Ｈ、−NO2 、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｗが、Ｎであり；Ｙが、Ｎで
あり；及びＺが、Ｎである、請求項２記載の化合物又は
その医薬的に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許
容し得る担体とを含む恐怖症又は不安症の治療に有用な
医薬組成物。 - 【請求項９】 ４（Ｓ）−４（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ−〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４（４−
クロロフェニルカルボニルアミノ）−６−フェニル−４
Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼ
ピン；４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ
−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−２−メチル−６−フェニル−６−フェニル−４Ｈ
−ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；又は４
（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６
−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピンである、請求項２記載の化合物の
治療的有効量を含む恐怖症又は不安症の治療に有用な医
薬組成物。 - 【請求項１０】 ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニ
ルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピ
ロロ〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４
（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルア
ミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）−４−（３
−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−
〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）
−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５−ａ〕
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチル
エステル；４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ
−トリアゾ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピ
ン；又は４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカ
ルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−
〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンである、請
求項２記載の化合物の治療的有効量を含む恐怖症又は不
安症の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物又はその医薬的
に許容される塩の治療的有効量及び医薬的に許容される
担体とを含む、目の瞳孔収縮の調節、又は薬剤若しくは
アルコールの長期の治療もしくは濫用により生じる禁断
症反応の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項１２】 単一又は分割投与される式Ｉの化合物
の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／kg乃至約５
０mg／kgである請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 １回又は分割服用量にて投与される式
Ｉの化合物の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／
kg乃至約５０mg／kgである請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の治療的有効量
を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の恐怖症又
は不安症を治療する方法。 - 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の治療的有効量
を哺乳動物に投与することを含む、目の瞳孔収縮の調
節、又は薬剤若しくはアルコールの長期の治療若しくは
濫用により生じる禁断反応を治療する方法。 - 【請求項１６】 単一又は分割投与される式Ｉの化合物
の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／kg乃至約５
０mg／kgである請求項１４記載の方法。 - 【請求項１７】 単一又は分割投与される式Ｉの化合物
の治療的有効量が、体重の約０．００５mg／kg乃至約５
０mg／kgである請求項１５記載の方法。
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- 1992-06-15 JP JP4197403A patent/JPH05255090A/ja active Pending
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