JPS5973521A - 恐慌障害の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１次式■ Ｃ式中Ｘは−Ｈ，−ＣＨ，、−ＣＨ２−Ｎ＝（ＣＨ，）
２および−ＣＨ２−０４よりなる群から選ばれる貰子で
あり。

Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
。

１ −Ｃ−（ＣＨ，）ｎ−ＣＨ３゜ または １ −（シー（ＣＨ２）ｍ　−ＣＯＵＨ であり。

ｎは０〜１６１ｍは１〜１６である）のベンフラ（３） アゼピンならびにそｎらのへ−オキシドおよび薬理学的
に受容できる酸付加塩、ならびに薬剤学的担体欠全身投
与することよりなる。ヒトの恐慌障害（ｐａｎｉｃ　ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒ）ｙ治療するだめの予防および治療用組
成物に関する。

特発性発作である恐慌発作は遺伝性の生化学的障害であ
ると考えられ、大多数の対象者において１５〜６０才に
始まる。発作は患者にとって何ら明らかな理由なしに起
こり、呼吸先進、心臓の激（。

い鼓動１頭痛、四肢の麻痺または刺痛、ホットおよびコ
ールドフラッシュ、のどのｑ％瘍（ｌｕｍｐ）’／’Ｊ
：どの症状ン伴う。この発作は連続して起こり、患者は
家に拘束される可能性がある。

催眠療法および行動療法、ならびに化学療法。

特に塩酸イミブラミンまたは硫酸フエナルジンの投与を
含む種々の治療法が指示されている。後者は若干有効で
はあるが望ましくない副作用乞もつ。

クロリジ了ゼボキシドおよびジアゼパムが試みられたが
、恐慌発作の遮断には有効でないことが認められた。

（４） 式Ｉの化合物は不安障害の処置のために指示されていた
。

式■の化合物は米国特許第３．９８Ｚ０５２号（１９７
６年１０月１９日付与）；米国特許第４．１１６．９５
６号（１９７８年９月２６日付与）；米国特許第４，２
５０，０９４号（１９８１年２月１０日付与）；米国特
許第３，９８７，０５２号（１９７６年１０月１９日付
与）ならびにベルギー特許第７８２，６８０号またはフ
ランス特許第７２１５１１８芳容明細書に示された方法
、ならびに以下に示す方法により製造することができる
。

式■の化合物の酸化は普通は２段階法に従い。

オキサジリノ構造χ生成する。

式Ｉ（７）化合物の（５）Ｎ−オキシドは２−メトキシ
−５−フェニル−７−クロル−３Ｈ−１，４−ペンゾジ
了ゼビンールーオキシドをアセ千ルヒドラジンと反応さ
せろことによっても製造できる。この反応は反応に対し
不活性な溶剤、たとえば沸騰範囲約ｉｏｏ’ｃ以上の低
級アルカノール、特に１−ブタ／−ル４ｆ、−は１−ペ
ンタノール中で行うことが（５） できる。反応混合物乞還流することが好都合であり、好
都合な反応温度は１００〜１４０℃の範囲にある。これ
らの条件下では１反応時間は１２〜４８時間であろう。

式■の化合物の（５）Ｎ−オキシドの製造するための上
記の過酸酸化法（（よれば上記の中間体オキサジリノ化
合物が生成し、この化合物がさらに反応に対し不活性で
ありかつ常圧で１５０〜２００℃の温度において液状に
保たれうる適宜な溶剤中で加熱することにより転位して
目的の（５）Ｎ−オキシドとなる。適切な反応溶剤は、
１０〜１８個の炭素原子音もつ液状パラフィン系炭化水
素、および約１５０℃以上で沸騰てる他の炭化水素系溶
剤、たとえばメジ千しンである。反応は還流下に１０分
間ないし１時間行うことが好都合である。

式■の酸付加塩は遊離塩基を適量の無機または有機の酸
で中和することにより製造できる。酸の例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、乳酸、安息香酸、
サリチル酸、グリコール酸。

−ｙハク酸、ａ石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ（６
） ｒＩＩ（ｏａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、シクロヘキサンス
ルファミン酸、クエン酸およびメタンスルホン酸、その
他の酸である。中和はアミン酸付加塩の製造に一般に有
用であることが当業界で知られている各種の方法により
行うことができる。最も適切な方法の選択は、操作の便
利さ、経済的配慮、ならびに特にその遊離塩基、酸およ
び酸付加塩の溶解特性を含む各種の要素により左右され
るであろう酸が水に溶解性である場合、遊離塩基音当量
の酸を含有てろ水に溶解し１次いで水を蒸発により除去
することができる。若干の例では、特に冷却に際し。

塩が水溶液から沈澱し、蒸発させろ必要がない。

酸が比較的無極性の溶剤（たとえばジエチルエーテルま
たはジイソプロピルエーテル）に溶解でる場合、この種
の溶剤中における酸および遊離塩基の別個の溶液７当量
混和することができ、その際酸付加塩は無極性溶剤中に
おける溶解性が比較的低いため１通常は沈澱するであろ
う。あるいは遊離塩基ケ当量の酸と、中程度の極性にも
つ溶剤（たとえば比較的低級のアルカノール、比較的低
（７） 級のアルカノン、または比較的低級のアルカン酸の低較
的低級アルキルエステル）の存在下で混和することがで
きろ。これらの溶剤の例はそれぞれエタノール、アセト
ン、および酢酸工千ルである。

得られた酸付加塩の溶液ヶ次いで比較的極性の低い溶剤
（たとえばジエチルエーテルまたはヘキサン）と混和す
ることにより１通常は酸付加塩が沈殿するでおろち。こ
れらの酸付加塩は遊離塩基の品質音高めるのに有用であ
る。

本発明の組成物は１式■の化合物適敏乞含有する学位投
与剤形（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経
口液剤もしくは懸濁剤、ならびに経口液剤もしくは懸濁
剤、ならびに水中油型および油中水型の乳剤の形で人体
に投与するために提供される。

経口投与のためには固体または液体の牟位用量列形ケ製
造することができる。錠剤などの固体組成物な製造する
ためには１式Ｉの化合物を通常の成分、たとえばタルク
、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケ
イ酸アルミニウムマ（８） グネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、乳糖。

アラピアゴム。メチルセルロース、すらびに機能的に類
似の物質、たとえば製剤用の希釈剤または担体と混和す
る。カシェ剤は錠剤と同じ方法で製造され、形状におい
て、またショ糖その他の甘味剤および芳香剤を含有する
点においてのみ異なる。

最も簡単な態様においては、化合物乞不活性の製剤用希
釈剤と混和し、龍合物乞適宜な寸法の硬質ゼラチンカプ
セルに充填することによって１錠剤と同様にカプセル剤
が製造される。軟質ゼラチンカプセルは１本化合物と受
容できる植物油、軟質液状ワセリンその他の不活性な油
とのスラリーを機械封入することにより製造される。

経口投与のための液状単位投与剤形、たとえばシロップ
剤、エリキシル剤および懸濁剤を製造することもできる
。水溶性の形のものはシヨ糖、芳香性矯臭剤および保存
薬と共に水性賦形剤に溶解し、シロップとなすことがで
きる。エリキシル剤は水性アルコール系賦形剤（エタノ
ール）および適宜な甘味剤（たとえばショ糖およびサッ
カリン）（９） Ｚ芳香性矯臭剤と共に用いることにより製造されろ。

懸濁剤はシロップ用賦形剤ケ用いて懸濁化剤たとえばア
ラビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなどの補
助により製造ｆろことができる。

非経口投与のためには本化合物および無菌賦形剤（水が
好ましい）を用いて液状の学位投与剤形が製造されろ。

使用する賦形剤および濃度に応じて１本化合物ン賦形剤
に懸濁または溶ｙ！ｆさせろことができろ。液剤の製造
に際しては１本化合物Ｚ注射用水に溶解し、適宜なバイ
アルまたはアンプルに充填およびシールする前に滅菌す
ることができろ。佐剤、たとえば局所麻酔薬、保存薬お
よび緩衝剤を賦形剤に溶解することが有利である。安定
性を高めろため１組成物ンバイアルに充填したのち冷凍
し、真空下に水を除去することができろ。

この凍結乾燥した粉末ン次いでバイアルに封入し。

注射用水のバイアルを添えて、使用前に液体ン再構成す
る。非経口用懸濁剤もこれと実質的に同じ方法で製造さ
れるが、化合物は溶解されろ代わり（１０） に賦形剤に懸濁され、滅菌ｙｅ濾過によって行うことが
できない。化合物は無菌賦形剤に懸濁される前に工千し
ンオキシド下に置くことにより滅菌することができる。

化合物乞均一に分散させるため。

組成物に界面活性剤または湿潤側音含有させる。

本明ａ書において使用する単位用量刑形という語は１人
体および動物の単位用量として適した物理的に別個の単
位乞意味し、各単位は恐慌発作の予防または恐慌障害の
治療のためにあらかじめ定められた量の有効物質を、必
要な製剤用希釈剤。

担体または賦形剤と共に含有する。本発明の新規な単位
用量刑形の明細は１本明細書に詳述されるように＊　１
ａｌｉ効物質の特異な性質および達成される特定の作用
、ならびにｔｂｌヒトおよび動物に使用する有効物質な
どのｆヒ合物の技術分野に固有の制限により指示され、
直接に左右される。これらは本発明の特色である。本発
明において適切な単位用量刑形の例は錠剤、カプセル剤
、丸剤、坐剤。

散剤小部、顆粒剤、オブラート剤ないしはカシェ剤、茶
さじ量、大さじ量、　ｆｆＲびん量のもの、アン（１１
） プル削、バイアル剤１以上の別個のもの複数、ならびに
前記の他の形状である。

治療のための本化合物の用量は投与経路、患者の年令１
体重および状態、ならびにその化合物により左右される
。

Ｘが−【−１または−ＣＨ３である場合、約１〜１０ｍ
ｙ／日を１回に、または分割して投与するスケジュール
により１本組成物が有効である恐慌障害の治療に有効な
範囲が現金されろ。投与量は対象者の体＠　１　ｋｇお
よび１日当たり約０．０１〜約Ｑ、ａ７７１ｇ／　ｋｇ
に基づいて計算されろｎ Ｘが−ＣＨ，−Ｎ−（１，）２で、ｌｎる場合、約５〜
５゜ｍｙ／日暑１回に、４たは分割して投与でるスケジ
ュールにより１本組成物が有効である恐慌障害の治療に
有効な範囲か現金される。投与量は対象者の体ｆｌ　１
　ｋｇおよび１日当たり約０．０１５〜約２　ｍｇ　／
　ｉ＜ｇに承づいて計算されろ。

Ｘが−ＣＨ，−０−几である場合、約２〜２０ｍ５　　
Ｙ１回に投与するスケジュールにより１本組成物が有効
である恐慌障害の治療に有効な範囲がａ含さＣｌ２） れる。投与量は対象者の体重１ｋｉｇ当たり約０．０２
〜約０．８ｍ！？に基づいて計算される。

本化合物は便利なかつ有効な投与のため単位用量刑形で
、適切な製剤用担体と混和される。本発明の好ましい態
様においては、用量準位は全身処置用には本化合物”Ｙ
ｏ、１，０．５，１，５，１０，２０および５０ｍｇの
量含有し、非経口投与用には０．１〜１％Ｗ４の量含有
する。

本組成物は成人（１５才以上）の恐慌発作Ｚ予防および
治療するために有用である。恐慌発作。

ａｇａｒａ恐怖症、および不安恐怖症にかかりやすい成
人乞治療することができる。

下記の実施例は本発明の実施のための最良の形態である
と思われるものｔ説明するものであり。

制限するものと解釈すべきでない。

実施例　１ 下記の種類および量の成分からそれぞれ０．５ｍｇの８
−クロル−６−フェニル−，１ｉＨ−ｓ−）リアゾロ［
４，３−ａ’）Ｉ：１．ａ〕ベンゾジアゼピンを含有す
る錠剤１０，０００個の一組乞製造した。

（］３） リン酸二カルシウム　　　　　　　　　　　　１，５０
０　　ｇメチルセルロース、　Ｕ、８．Ｐ、（１５ｃｐ
ｓ、）　　　　　　６０　　ｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０　　ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　　　　　　　２００　ｇステアリン酸
カルシウム　　　　　　　　　　　　１２　　！！化合
物およびリン酸二カルシウムを十分に混和し、水中の７
．５　％メチルセルロース溶液と共に顆粒化し、スクリ
ーンＡ８Ｙ通過させ、注意深く乾燥させた。乾燥させた
顆粒をスクリーンＡ　１２　Ｙ通過させ、〃ルク、トウ
モロコシデンプンおよびステアリン酸カルシウムと十分
に混和し、打錠した。

これらの錠剤は１錠づつ１日４回の用量で恐慌発作ン予
防するのに有用である。

実施例　２ 下記の種類および量の成分からそれぞれ０．５ｍｇの８
−クロル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾ”［ａ、
３−ａ〕［１，Ａ〕ペンゾジ了ゼビン乞含有す（１４） る二個構成硬質ゼラチンカプセル剤１．０００個を製造
【−た。

タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２５　　ｇ硫酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　２５０　ｇこれらの成分を十分に混和し、適宜な寸
法のカプセル剤に充填した〇 こうして製造されたカプセル剤は１カプセルづつ１日４
回の用量で恐慌発作ヶ予防するのに有用であった。

実施例　３ 下記の成分から舌下錠１，０００個を製造した。

ポリエチレングリコール４．［］　００　（粉末）　　
　　１５０　　ｇポリエチレングリコール６．０００（
粉末）　　　　　７５　　ｇ成分を十分に混和し、打錠
して重量２２６ｍｇの舌下錠となした。

舌下に置かれたこの錠剤は１錠の用量で恐慌発（１５） 作の治療に有用である。

実施例　Ａ 微粉状化合物ヶまずトウモロコシ油に分散させて本物質
をカプセル封入できろ状態となし１次いで常法によりカ
プセル封入することによって、それぞれ１０ｍｇの６−
フェニル−４８−ｓ−）＋１了ゾ”　ＣＡ、　３−ａ’
：ＩＣ１、ＡＪベンゾジアゼピン乞金含有る経ロ用軟質
ゼラチンカプセル剤ン製造した。

１日１カプセルの服用により恐慌発作の予防に有用であ
る。

実施例　５ 下記の種類および量の成分からそれぞれ５ｇの８−クロ
ル−６−フェニル−ｄＨ−ｓ−）り了ゾロ［：４．３−
ａ］［１，ａ〕ベンゾジアゼピンを含有する錠剤１，０
００個を製造した〇 乳糖　　　　　　　　　６５５ｇ 微結晶セル、ロース（ＮＦ）　　　　　　　　　　　　
１２０　　／ｊデンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１６　　ｇ（１６） ステアリン酸マグネシウム粉末　　　　　　　　　Ａｇ
成分乞篩にかけ、混和し、打錠して５００ｍｇの錠剤と
なした。

この錠剤は１個づつ１日２回の用量で恐慌発作を予防す
るのに有用である。

実施例　６ 下記の成分力ら８−クロル−６−フェニル−ａＨ−８−
トリアゾｏ［：４．３−ａ〕［：１．ｌ’３ベンゾジア
ゼピン１ｍ、ｑ／ｍ１ｙａｌｌ−含有する筋肉内注射に
適した無菌製側音製造した。

安息香酸ベンジル　　　　　　　　　　　　　２００Ｉ
Ｒ１メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　
１，５ｇプロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５ｇ綿実油　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０００　　ｍ／となる量 この無菌製剤１１１Ｙ恐慌発作の治療のため注射する。

（１７） 実施例　７ 下記の種類および量の成分からそれぞれ５ｍｇの８−ク
ロル−１（（ジメ千ルアミノ）−メチル〕−６−フェニ
ル−ｄＨ−ｓ−トリ了ゾロ［４，３−ａ〕［１，ｄ］ベ
ンゾジアゼピン・メタンスルホン酸塩を含有イろ錠剤１
０，０００個の一組を製造した。

リン酸二カルシウム　　　　　　　　　　　　　１，５
００　　ｇメチルセルロース、（Ｊ、Ｓ、Ｐ（１５ｃｐ
ｓ）６０　　ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５０　ｇコーンスターチ　　　　　　　　
　　　　　　２００　ｇステアリン酸カルシウム　　　
　　　　　　　　　１２　　ｇ上記の化合物およびリン
酸二カルシウムを十分に混和し、水中の７．５　％メチ
ルセルロース溶液と共に顆粒化し、スクリーンＡｘ８’
１通過させ、注意深く乾燥させた。乾燥した顆粒乞スク
リーンＡＩ２を通過させ、タルク、コーンスターチおよ
びステアリン酸カルシウムと十分に混和し、打錠した。

この錠剤は１錠づつ１日４回の用量で恐慌発作（１８） の予防に有用である。

実施例　８ 下記の種類および量の成分からそれぞれ１０ｍｇの８−
クロル−１−［：（ジメチル了ミノ）−メチル〕−６−
フｘ　＝　／ｌ／　−ＡＨ−ｓ　−トリアゾｔ：ｌ　Ｃ
ａｔｓ−”］［１，Ａ］ベンゾジアゼピン・メタンスル
ホン酸塩を含有する二個構成硬質ゼラチンカプセル剤１
．００　Ｄ個ビ製造した〇 タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２５　　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　２５０　　ｙこれらの成分火十分に混和し、適宜な寸
法のカプセルに充填した。

こうして得られたカプセル剤は１カプセルづつ１日４回
の用量で恐慌発作の予防に有用である。

実施例　９ 下記の成分から舌下錠１，０００個ｗＨ造した。

（］９） ポリエチレングリコール４，０００　（粉末）　　　　
１５０　　ｇポリエチレングリコール６．０００（粉末
）　　　　　７５　　ｇこれらの成分ケ十分に混和し、
打錠して軍歌２Ａ５？ｌ＋、９の舌下錠とな１．た。

舌下に置かれたこの錠剤は１錠の用量で恐慌発作の治療
に有用である。

実施例　１０ 微粉状化合物ケまずトウモロコシ油に分散させて本物質
乞カプセル封入できる状態とな【２１次いで常法により
カプセル封入ｆろことによって、それぞれ２０ｍｇの８
−クロル−１−［（ジメチル了ミノ）−メチル〕−６−
フェニル−ｄＨ−ｓ−トリアゾロ［４，、’）−ａ’ｌ
［１，ａ〕ベンゾジアゼピン・メタンスルホン酸塩？含
有する経口用軟質ゼラチンカプセル剤を製造した。

１日１カプセルＱ）服用により恐慌発作乞予防するのに
有用である。

実施例　１１ 下記の種類および量の成分からそれぞｎ５０ｙｎｇの８
−クロル−１−［（ジメチル了ミノ）−メチル〕（２０
） −６−７工＝ルー４）１−ｓ　−トリアゾ”［４，３−
ａ］［１，４：１ベンゾジアゼピン・メタンスルホン酸
塩χ含有する錠剤１，０００　＠乞製造した。

乳糖　　　　　　　３５５ｇ 微結晶セルロースＮＦ　　　　　　　　　　　　　１２
Ｃ１ｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１６　　ｇステアリン酸マグネシウム粉末　　　　　
　　　　４ｇこれらの成分を篩にかけ、混和し、打錠し
て５００ｍ、ｙの錠剤となした。

この錠剤は１錠づつ１日２回の用量で恐慌発作の予防に
有用である。

実施例　１２ 下記の成分から８−クロル−１−〔Ｃジメチルアミノ）
−メチル〕−６−フェニル−１ＬＨ−ｓ−トリアゾロ［
４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン・メタンスル
ホン酸塩１０ｍｇ　／　ｍｌ　’Ｉｒ：含有てる筋肉内
注射に適した無菌製剤を製造した。

（２１） 安息香酸ベンジル　　　　　　　　　　　　　２００　
ＩｒＬｌメチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　
　　１．５１プロピルパラベン　　　　　　　　　　　
　　　　０．５ｇ綿実油　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０１００Ｏとなる量 この無菌製剤１ｍｌ乞恐慌発作の治療のため注射する。

実施例　１３ 下記の種類および量の成分からそれぞｎｏ、５ｍ、ｙの
８−クロル−１−メチル−６−フェニル−ｄＨ−ｓ−）
り了ゾロ［ｄ、３−ａ〕［１，Ａ〕ベンゾジアゼピンを
含有する錠剤１，０００個の一組を製造した。

リン酸二カルシウム　　　　　　　　　　　　１，５０
０　　ｇメチルセルロース、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、（１５ｃｐ
ｓ、）　　　　　６０　　ｇタルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５０　ｇトウモロコシテンブン
　　　　　　　　　　　　２００　ｇ（２２） ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　１２
　ｇ上記の化合物およびリン酸二カルシウムを十分に混
和ｌ７．水中の２５％メチルセルロース溶液と共に顆粒
化し、スクリーンＡ８Ｙ通過させ、注意深く乾燥させた
。乾燥した顆粒ＹＡ１２スクＩＪ　−ｙｗ通ａさせ、タ
ルク、トウモロコシデンプンおよびステアリン酸カルシ
ウムと十分に混和し、打錠した。

これらの錠剤は１錠づつ１日４回の用量で恐慌発作の予
防に有用である。

実施例　１４ 下記力種類および量の成分からそれぞれ０．５ｍｇの８
−クロル−１−メチル−６−フェニル−４Ｈ−５〜トリ
アゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンＹ含
有する二個構成硬質ゼラチンカプセルｉ、ｏｏｏ個ン製
造した。

タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
　　ｇステ了リン酸マグネシウム　　　　　　　　　２
５０　　ｇ（２３） 上記の成分？十分に混和し、適宜な寸法のカプセルに充
填した。

こうして得られ１こカプセルは１カプセルづつ１日４回
の用量で恐慌発作を予防するのに有用である。

実施例　１５ 下記の成分から舌下錠１，０００個乞製造１７た。

ポリエチレングリコール４，０００　（粉末）　　　　
１５０　　ｇポリエチレンジ１１コール６．０００　（
粉末）　　　　７５　ｇこれらの成分を十分に混和し、
打錠して重量２２６ｍ！？の舌下錠となした。

舌下に置かれたこの錠剤は１錠の用量で恐慌発作の治療
に有用である。

実施例　１６ 微粉状化合物をまずトウモロコシ油に分散させて本物質
ケカプセル封入できる状態となし１次いで常法によりカ
プセル封入することにより、それぞれ１０ｍｇの１−メ
チル−６−フエ＝　／Ｌ／　−ＡＨ−ｓ　−（２４） トリアゾロ［４，３−ａ］［１，１ベンゾジアゼピンＸ
製造した。

１日１カプセルの服用により、恐慌発作の予防に有用で
ある。

実施例　１７ 下記の種類および量の成分からそれぞれ５７ｎ９の８−
クロル−１−メチル−６−フェニル−ＡＨ−ｓ−トリア
ゾロ［，３−ａ］［：１．ｄ〕ベンゾジアゼピンＺ含有
する錠剤１，０００製造製造した。

乳糖　　　　　　　　　６５５ｇ 微結晶セルロースｒＮＦ）　　　　　　　　　　　　１
２０　　ｇデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１６　　ｇステアリン酸マグネシウム粉末　　　
　　　　　　４Ｉこれらの成分を篩にかけ、混和し、打
錠して５００ｍｇの錠剤となした。

この錠剤は１錠づつ１日２回の用量で恐慌発作の予防に
有用である。

（２５） 実施例　１８ 下記の成分から８−クロル−１−メチル−６−フェニル
−ａｌｌ−ｓ−ト１１アゾロ〔’＋５−ａ〕ｃ　１．’
］ペンゾジ了ゼピン１ｍｇ／ｍｌ乞含有する筋肉内注射
に適した無菌製剤を製造した。

安息香酸ベンジル　　　　　　　　　　　　　２００ｍ
１メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　１
・５ｇプロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　
　　０．５ｇ綿実油　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０００＃Ｌ／となる量 この無菌製剤１ｍｌ’ｆ２（恐慌発作の治療のために注
射する。

実施例　１９ 下記の種類および量の成分からそれぞれ０．５ｍｇの８
−クロル−１−ヒドロキシメチル−６−フェニル−Ａｌ
−１−８−）リアゾｏ　〔Ａ、　３−ａ　〕ＣＩ　、　
４１ペンゾジアゼビンン含有する錠剤ｉ、ｏｏｏ個の一
組ケ製造した。

（２６） リン酸二カルシウム　　　　　　　　　　　　１，５０
０　　、ｑメチルセルロース、　’Ｕ、Ｓ、’Ｐ、（１
５ｃｐｓ）　　　　　　　６０　　ｇり７．り　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０　　ｇト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　２００　
Ｉステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　１２
　ｇ上記の化合物およびリン酸二カルシウムＺ十分に混
和し、水中の７．５０Ｊ）メチルセルロース溶液と共に
顆粒化し、スクリーンＡ８を通過させ、注意深く乾燥さ
せた。乾燥した顆粒をスクリーンＡ１２Ｚ通過させ、タ
ルク、トウモロコシデンプンおよびステアリン酸カルシ
ウムと十分に混和し、打錠した。

これらの錠剤は４錠づつ１日４回の用量で恐慌発作の予
防に有用である。

実施例　２０ 下記の種類および量の成分からそれぞれ２ｍｇの８−ク
ロル−１−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ＡＨ−ｓ
−トリアゾｏ　［４，３−ａ〕［１，ｄｌペン（２７） ゾジアゼピン乞含有する二個構成硬質ゼラチンカプセル
ｉ、ｏ　ｏ　ｏ個７製造した。

タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
　　ｇ乳糖　　　　　　　　　２５０　ｇ これらの成分ン十分に混和し、適宜な寸法のカプセルに
充填した。

こうして得られたカプセルは１カプセルづつ１日４回の
用量で恐慌発作の予防に有用である。

実施例　２１ 下記の成分から舌下錠１，０００個を製造した。

ポリエチレングリコール４．０００　（粉末）　　　　
１５０　　ｇポリエチレングリコール６．０００（粉末
）　　　　　　　　７５　　ｇこれらの成分を十分に混
和し、打錠して重量２３０ｍｇの舌下錠となした。

舌下に置かれたこの錠剤は１錠の用量で恐慌発作の治療
に有用である。

（２８） 実施例　２２ 微粉状化合物乞まずトウモロコシ油に分散させて本物質
をカプセル封入できろ状態となし１次いで常法によりカ
プセル封入することによって、それぞれ１０ｍｇの８−
クロル−１−ヒドロキシメチ／Ｉ／−／Ｓ　−フｘ＝ル
ー４Ｈ−ｓ　−）リアゾロ〔４，３−ａ〕［１，ｄ）ベ
ンゾジアゼピンを含有する経ロ用軟質ゼラ争ンカプセル
を製造した。

１日１カプセルの服用により恐慌発作を予防するのに有
用である。

実施例　２６ 下記の種類および量の成分からそれぞれ１０ｍｇの８−
１０ルー１−ヒドロキシメチル−６−フェニル−４１−
１−ｓ　−トリアゾロ［：４，３−ａ］［１，４１ペン
ゾジ了ゼビンを含有する錠剤１，０００個を製造した。

乳糖　　　　　　　　　６５５ｇ 微結晶セルロースＮＦ　　　　　　　　　　　１２０　
ｇ（２９） デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６　　ｇステア１１ン酸マグネシウム粉末　　　　　　
　　　４ｇこれらの成分？篩にかけ、混和し、打錠して
５００ｙｎ、ｇの錠剤となした。

この錠剤は１鋺づつ１日２回の用量で恐慌発作を予防す
るのに有用である。

実施例　２４ 下記の成分から８−クロル−１−ヒドロキシメチル−６
−フェニル−ｄＨ−ｓ−トリアゾロ［、ｉ、、３−ａ〕
［１，４〕ベンゾジアゼピン２　ｍｇ　／ｍ／　Ｙ含有
する筋肉内注射に適した無菌製剤を製造した。

安息香酸ベンジル　　　　　　　　　　　　　２００ｍ
ｒメチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．５ｇプロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５ｇ綿実油　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０００＃ｌｌとなる量 この無菌製剤１ａン恐慌発作の治療のために注射する。

（３０） 実施例　２５ 前記実施例１９〜２４の方法に従って、各実施例の有効
化合物の１−メチル、エチルまたはプロピルエーテル、
１−アセテート、プロピルエーテルたはヘミスクシネー
トエステル同量を代わりに用いて１組成物を同様に製造
し、投与した。

実施例　２６ 前記実施例１〜２５の方法に従って、各実施例の有効化
合物のＮ−オキシドまたは塩酸塩同量を代わりに用いて
１組成物を同様に製造し、投与した。

特許出願人　　ザ・アップジョン・カンパニー（３１） １３９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式 Ｃ式中Ｘは−）（、−ＣＨ，、−Ｃ）ｌ、−Ｎ＝（Ｃ）
   ｌ、）、および−ＣＨ，−０−Ｒよりなる群から選ばれ
   る貰子であり。 凡は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
   。 １ （Ｊ １ −Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ＪＵＨテア、。 （１） ｎは０〜１６１ｍは１〜１６である）の化合物または薬
   理学的に受容できるそれらの酸付加塩もしくは（５）Ｎ
   −オキシド、ならびに製剤用担体を含む。 恐慌発作の治療または予防のための医薬組成物。 １２１　　化合物が８−クロル−１−ヒドロキシメチル
   −６−フエニ／Ｉ／　−４Ｈ−８−トリアゾｏ［：４’
   、３”ａ〕〔１，４〕ペンゾジ了ゼビンである。特許請
   求の範囲第１項記載の組成物。 （３：　　化合物が８−クロル−６−フェニル−４Ｈ−
   ８−トリ了ゾロ［ｄ、３−ａ〕［１，ｌ］ペンゾジ丁ゼ
   ビンである。特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （４）化合物が８−クロル−１−〔（ジメ千ル了ミノ）
   −メ千ル］−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリ丁ゾロ［ｄ
   、３−ａ’）［１，１］ペンゾジ了ゼビンである。特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 １５１　　化合物カ８−クロルー１−メ千ルー６−フエ
   二Ａ／　−＋ａＨ−ｓ−トリアゾ”［４，３−ａ〕［１
   ，ａ〕ペンゾジ了ゼピンである。特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 【２）