JPH06501686A - ポリアミン類を有する酸化窒素錯体 - Google Patents

ポリアミン類を有する酸化窒素錯体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫… ポリアミン類を有する酸化窒素錯体 １人差１ 本発明は、ある種のポリアミン類を有する安定な酸化窒素錯体を提供することに 関する。この錯体は高血圧を始めとする心臓血管系疾患の治療に有用である。
同様の効用を有する関連化合物が、１９８９年２月２８日付米国特許出願第０７ ／３１６．９５８号、但し現在では米国特許第４，９５４．５２６号付与；１９ ８９年９月１５日付米国特許出願第０７／４０９．５５２号および１９８９年１ ０月１８日付米国特許出願第０７７４２３．２７９号に開示されている。したが って、これらの特許及び特許出願は引用することにより本明細書の一部とする。
ｉ１蓋ｌ 内皮由来の弛緩因子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｒｅｌａｘｉ ｎｇ　ｆａｃｔｏｒ：　ＥＤ　ＲＦ　）は、不安定な体液内物質で、血管平滑筋 の弛緩に関連して相互に作用する物質のカスケードの一部をなしている。したが って、ＥＤＲＦは、血流に対する血管の抵抗のコントロールや、血圧のコントロ ールに重要である。血管拡張剤の中には、内皮細胞からＥＤＲＦを放出させて作 用を発現するものがある（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、　Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃｏｌ、２４．　１７５−１９７．１９８４）。　最近にい たり、パーマ−ら（Ｐａｌｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）は、ＥＤＲＦが簡単な分子で ある酸化窒素、即ちＮｏと同一であることを立証した（Ｎａｔｕ、ｒｅ　ｊ１７ ．５２４−５２６．１９８７）。これまでの仮説では、トリニトログリセリン、 亜硝酸アミル、Ｎ　ａ　Ｎ　Ｏ２、ニトロプルシドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　 ｎ１ｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ：　Ｓ　Ｎ　Ｐ　）のようなニトロ化合物系の血管 拡張剤の多くは、これらの化合物が血管拡張作用を持つＮｏ部分という共通する 部分に転換することによって、ＥＤＲＦに似た効果を発現するとされてきた（Ｋ ｒｕｓｚｙｎａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｏｘ。
＆ＡＩ）Ｉ）ｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、９ユ、４２９−４３８．１９８７；　Ｉ ｇｎａｒｒｏ、ＦＡＳＥＢ　Ｊ。
鼻、３１−３６．１９８９；　Ｉｇｎａｒｒｏ　ｅｔａｌ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、Ｅｘｐｅｒ。
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　２１８　３）　７３９−７４９．１９８１）。
また、キーファーら（Ｋｅｅｆｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）は、米国特許第４．９５４ ，５２６号において、哺乳動物に安定化した酸化窒素第一級アミン錯体を投与す ることよりなる哺乳動物の心臓血管系疾患の治療方法を開示している。この米国 特許第４．９５４．５２６号を引用することにより明確に本明細書の一部とする 。
スペルミンにｐｅｒｍｉｎｅ）はポリアミン（数個のアミノ基を含有する分子） で、それ自体いくらかの降圧作用があることが報告されている（Ｍａｒｍｏ、Ｂ ｅｒｒｉｎｏ、Ｃａｚｚｏｌａ、Ｆｉｌｉｐｐｅｌｌｉ。
Ｃａｆａｇｇｉ、Ｐｅｒｓｉｃｏ、５ｐａｄａｒ。
ａｎｄ　Ｎ１５ｔ、−１ｃｏ、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、１９ ８４．４３，５０９−５１５）。
さらに、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
Ｌユユエ、７６８−７７０　（１９６２）において、ロンギら（Ｌｏｎｇｈｉ　 ｅｔ　ａｌ、）は、高圧法を用いてＮ、Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミンと酸 化窒素を反応させてＭ　ｅ　Ｎ　（Ｎ２０２−）　ＣＮ２　ＣＮ２−Ｎ　（Ｎ２ ０２−）Ｍｅ　Ｍｅ−ＮＮ２”−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２”Ｍ　ｅを形成したこ とを報告した。本発明者らの予備研究を基礎として、ロンギらがＣＨ３Ｎ　Ｈ２ ”　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（Ｎ２０゜−）ＣＨ３構造の化合物を作り得たことはある かもしれない。ロンギらはこの化合物の用途については報告していない。
ｌユニ１ｊ 血管下部の平滑筋が正常に弛緩する際の重要なステップにおいて、体内の全ての 血管の内側を覆っている内皮細胞から酸化窒素が放出され、したがって、酸化窒 素が血圧のコントロールに重要な役割を果たすことが次第に証明されてきている 。したがって本発明の目的は、生体内においてコントロールしながら酸化窒素を 放出することが出来る化合物を開発することにある。
本発明の他の目的は、酸化窒素とポリアミン類の錯体であって、従来技術による 公知の酸化窒素・アミン錯体と比較して安定度が非常に高く、効果持続時間が長 くかつ強力な心臓血管系治療薬としての錯体を提供することにある。　一 本発明のさらに他の目的は、本発明の安定度が高く、かつ強力な酸化窒素・ポリ アミン錯体を使用して心臓血管系疾患を治療する方法、およびこの錯体を含有す る医薬組成物を提供することにある。
従って本発明は、有用な心臓血管系治療薬として次の一般式Ｌ　ＩＩおよびＩＩ Ｉで表される酸化窒素・ポリアミン錯体および医薬的に許容できるこれら錯体の 塩を提供する。
一般式Ｉニ 一般式ＩＩＩ　： 上記一般式■、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、ｂとｄはそれぞれ独立に０または１ であり；ｘ、ｙおよび２はそれぞれ独立に２〜１２であり；Ｒ１−Ｒ８はそれぞ れ独立に水素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖ま たは分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル 基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基また は２．２．２−　トリクロロ−ｔ−ブトキシ−カルボニル基であり；Ｒｏは水素 原子または炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基でありり；ｆはＯ〜 １２であるが、Ｂが置換ピペラジン部分；ｇは２〜６である。Ｎ２ｏ２−基の構 造は、一般式１．　ＩＩおよびＩｌｌで表される化合物は、一般式■でＲ，とＲ ３がメチル基、Ｒ２が水素原子、Ｘが２、ｂとｄがＯである場合の化合物を除い ては、新規化合物であると考えられる。
上記一般式ＩとＩＩのうちで、好ましい化合物はＲ１−Ｒ７がそれぞれ独立に水 素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖 のアルキル基、ベンジル基またはアセチル基であるものである。上記のうちさら に好ましい化合物としては、Ｒ２ないしＲ７がそれぞれ独立に水素原子、メチル 基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり、かつｘｌＹＳ　ｚが２〜４ であるものが挙げられる。上記のうち最も好ましい化合物としては、Ｒ１−Ｒ７ がそれぞれ独立に水素原子、メチル基、−ベンジル基またはアセチル基であり、 かっＸ−’ｙ’−ｚが２〜４であるものが挙げられる。
一般式ＩＩＩのうち好ましい化合物としては、Ｒ８が炭素数５〜６のシクロアル キル基、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、ベンジル基またはアセ チル基であるものが挙げられる。より好ましい化合物としては％　Ｒ，がメチル 基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であるもの、最も好ましい化合物と してはＲａがメチル基またはアセチル基であるものが挙げられる。
本発明は上記一般式Ｌ　ＩＩおよびＩＩＩの化合物を用いて心臓血管系疾患を治 療する方法に加えて、一般式■、ＩＩまたはＩＩＩの化合物または医薬的に許容 出来るその塩および医薬的に許容出来るこれらの担体を含有する医薬組成物をも 提供する。
一般式ｌ−１１１で表される化合物はすべて、本発明で開示される医薬に関連す る方法及び組成物に有用である。
及コ」」口り４脱１ 本発明を実施しようとする当業者を援助する目的をもって、下記に詳細な説明を 行う。但し、この解説を理由として、本発明を不当に制限しようとしてはならな い。この点に関連して、当業者が本開示を閲覧した結果、本発明により開示され た合成方法、投与方法等についである種の変法が可能、であること、この変法に よっても本発明の目的を達成できることを考えつく場合かあろう。この様な場合 、これらの変法は本発明によって開示されたものであり、かつ本発明の範囲内に あると見なされることに特に留意されたい。この点にさらに関連して、本明細書 により開示する発明に対する本発明者の権利は、後述の請求項およびその均等の 範囲によってのみ制限されるものであることに留意されたい。
本発明により開示する一般式Ｉ、ＴＩおよびＩＩＩの化合物はすべて、体内にお いて安定的に且つコントロールしながら酸化窒素（Ｎｏ）を放出させることが出 来る。
このようにＮｏをコントロールしながら放出できることから、一般式１．　ＩＩ およびＩＩＩの化合物が高血圧、動脈硬化、脳血管痙翠、冠状血管痙翠のような 心臓血管系疾患治療の貴重な薬剤となっている。血圧を下げることによって治療 出来る心臓血管系疾患であるならば、どんなものでも本発明の化合物を使って治 療することが出来る。
本発明で開示する一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物はすべて、心臓血管系疾 患の治療に貴重であり、本発明の方法に有効であると考えられているが、そのう ちのあるものは特に好ましいと思われている。このような好ましい化合物とは、 非常に高い安定性を持ち、かつこの安定性と関連して生体内での作用時間が長い 化合物のことである。この点につき、−酸化窒素に第一級、第二級アミノ基の両 方を含有するポリアミン類を反応させて製造した一般式１．１１およびＩＩＩの 化合物は、生体内で非常に高度の安定性を持ち、作用時間も長いことか認められ た。しかしながら、第二級アミンのみを含有するポリアミン類から製造した化合 物、第三級、第二級アミンしか含有しないポリアミン類から製造した化合物であ っても、なお比較的に安定であり、作用時間も長い。次に、ポリアミン類を原料 とする一般式■、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の製法を説明する。
一般式■、ＩＩおよびＩＩＩの化合物にはＮ２０□−基とプロトン電荷（Ｈ＋） が存在するが、これについては次の点に留意しなければならない。　（例えば、 ポリアミンと酸化窒素を反応させて）本発明の化合物を製造する場合、Ｎ２Ｏ２ 〜基が第二級アミン上に形成されるのが好ましくかつ一般的であり、第一級アミ ン上に形成されるのは好ましさの程度が低い。さらに、Ｎ２０２−基はほとんと の反応条件下で第三級以上の高い束縛性を持つアミン部分には形成されない。一 般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに見られるプロトンは不安定で、ドリフトし回る傾向 がある。つまり上記一般式おのおのの化合物は互換異性体の混合物である場合も ある。
したがって、Ｈ＋とＮ２０゜−の結合位置は錯体毎に（−製剤内であっても分子 毎に）異なることもある。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の特定の製法として、次の合成方法を説明 する。但しこ−の合成方法を本発明の化合物を製造するのに用いる方法を制限す るものと見なしてはならない。
本発明の化合物を製造するには、先ず適当なポリアミン類を用意し、その後適当 な条件下で酸化窒素と反応させて所望の化合物を得るのが好ましくＡと考えられ ている。この合成方法において本発明の化合物を製造するのに必要なポリアミン 類の多くは市場で入手可能である。例えば、米国ウィスコンシン州ミルウオーキ ー市所在のアルドリッチ・ケミカル（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、 ）は、本発明の化合物の形成に使用するポリアミン類の多くを製造して０る。
アルドリッチ社が市販しているポリアミン類のうち本発明に有用であるものの典 型例は次の通りである。
Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１，３−ブロノくンジアミン、ジエチレントリアミ ン、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン、Ｎ、Ｎ −ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、 Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、 １−（２−アミノエチル）ピペラジン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１，３−プ ロパンジアミン、 ３．３゛−イミノビスプロピルアミン、およびトリエチレンテトラアミンである 。− 上記のリストは、Ｎｏと反応させて本発明の化合物を形成することが出来る市販 のポリアミン類すべてを網羅しているわけではない。
本発明の化合物を製造するのに有用なポリアミン類はまた、当業者が熟知してい る方法を用いて合成することも出来る。この様な合成方法のうち典型的なものを 下記するが、これらの方法は所望次第で単独使用も出来るし、併用することもで きる。　Ｊ、Ｏｒ、Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、４９．　ｐ、２０２１−２０２３（１ ９８４）において、Ｄ、Ｏ，Ａｌｏｎｓｏ　Ｇａｒｒｉｄｏらが述べている方法 により、本発明の化合物を製造するのに有用なある種のジアミン類を製造するこ とが出来る。その方法を図解Ｉとして次に示す。
図解Ｉ Ｇａｒｒｉｄｏらが製造した化合物では、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基で、 Ｘは３であるが、製法に変化がなくともＲ４とＸとが変化する場合がある。第二 級アミンとハロゲン化アルキルとを反応させるのはよく知られているＣ−Ｎ結合 の形成方法であるが、この方法で使用する置換ベンジルアミンは普通、！λロ二 トトリ類と同様に、市場で入手可能である。
図解■で出来る化合物について、当業者の熟知する保護／脱保護法を反復実施す ることにより、置換かより進んだ誘導体を得ることが出来る。例えば、次の方法 を用いることが出来る。
誘導体化に必要な基と反応順序を変化させることにより、所望の置換パターンを 得ることが可能である。保護基として使用できるものは、ホルミル基、アセチル 基、ベンジル基、ベンゾイル基、トリフルオロメチル基、ｔ−ブトキシ−カルボ ニル基、２．３−ジメトキシベンゾイル基、フタロイル基および２．２．２−　 ）ジクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基がよく知られて（するが、これらのみに 限定されない。これらの基の使用方法と除去方法はよく知られている。しかしな がら、これらの方法をポリアミン類に適用する特定例は、トリアミン類、テトラ アミン類製造についての以下の引用文献中でも記述されている。
本発明の化合物の製造に有用なトリアミン類の製法はよく知られている。例えば 、Ｒ，Ｊ、Ｂｅｒｇｅｒｏｎは、　Ａ　ＣＣ，Ｃｈ　ｅ　ｍ、Ｒｅ　ｓ、、Ｖ　 ｏ　１．　１９゜ｐ、１０５−１１３　（１９８６）において、一般式Ｉの化合 物のトリアミン類似化合物を製造するのに適用出来る製造方法を開示している。
Ｂｅｒｇｅｒｏｎの方法は実質的には上記のジアミンの場合と同一である（即ち 、ハロニトリルでアルキル化した後、還元してアミンとする。続いて選択的にア ミン部位３箇所の保Ｍ／脱保護を行う）。さらに、Ｂｅｒｇｅｒｏｎは次の一般 式の化合物の製造も開示している。
この化合物を出発原料として、多くの、同様のＮ置換化合物を作ることが出来る 。つまり、保護基３個をおのおの独立に取り除くと所望のアミンとなり、これを さらに公知の方法により誘導体化することが出来る（例えば、　Ｒ，Ｊ、Ｂｅｒ ｇｅｒｏｎ　ら、　Ｊ、　Ｏｒ　。
Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、４９、ｐ、２９９７−３００１（１９８４）参照）。
上記の方法と同様の方法を用いて、本発明の化合物のテトラアミン類似化合物を 製造することが出来る。
例えば、Ｒ，Ｊ、Ｂｅｒｇｅｒｏｎらは、Ｊ、Ｏｒ。
Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、５３、ｐ、３１０８−３１１１（１９８８）において、次 のような、保護基４個を持つアミンの製造を開示している。
このアミンでは４個の窒素原子全てを差別化（ｄ　ｉ　ｆｆｅｒｅｎｔ　ｉａｔ 　１ｏｎ）することが可能である。
Ｂｅｒｇｅｒｏｎらが用いた方法では、介在するメチレン基の数（一般式ＩのＸ ％　７％　Ｚ）によって保護／脱保護工程が影響されることはない。むしろおの おの独立に適当なニトリルとアミンの出発原料を選択することによってメチレン 基の数を変えることさえ出来る。
したがって、この方法は他のテトラアミンの製法としても同様に有効である。
本発明の類似化合物製造に有用なジ、トリおよびテトラアミンの他の製法がＢ、 Ｃａｒｂｏｎｉらによって開示されている（Ｔｅｔ、Ｌｅｔ、、Ｖｏｌ、２９、 ｐ、１２７９−１２８２　（１９８８））。この技術は次の図解ＩＩに示す通り 、ジクロロボラン類とアジ化物（ａｚｉｄｅｓ）とを結合させることを基本とし ている。
図解ＩＩ この技術と上記の保護／脱保護技術を併用して、本発明の一般式１またはＩＩで 表される多くの化合物を製造するのに有用なポリアミンを作ることが出来る。
市場で入手できる保護基のついたピペリジンとピペラジンを出発原料として、上 記のジアミンの製法を用いれば、一般式ＩＩの化合物の製造に有用なポリアミン を作ることが出来る。その後、標準的な合成方法を用いて、保護基をアルキル基 またはアルキルアミノ基で置換し、また必要な場合アミノ基の脱保護を行う。
さらに、一般式ＩＩＩの化合物であるアミノアルキルピリジンの出発原料の一般 的な製法がＨ，Ｅ、Ｒｅ１ｃｈら（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｓエユ＼ 　５４３４−５４３６．１９５５）およびＧ、ＭａｇｎｕＳら（同誌、工１．４ １２７−４１３０，１９５６）によって開示されている。この方法では、市場で 入手可能な２．３または４−ビニル−ピリジンを各種の第一級アミンと反応させ る。ｇ＞２の原料を製造する場合、ピリジル部分はアミノ部分から充分に遠く離 れていて、お互いに全く別個の基として処理することが出来るので、上記した、 ごく普通の標準的なアミン製法を適用することが可能となる。
製造あるいは購入によって、適当なポリア−ミンを用意したならば、次の方法に よりこれを酸化窒素と反応させて本発明の一般式■、ＩＩおよびＩＩＩの化合物 を作る。
本発明の酸化窒素・ポリアミン錯体は、適当なポリアミンと酸化窒素とをＲ，Ｓ 、Ｄｒａｇｏらの方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、Ｖｏｌ、８３、ｐ。
１８１９−１８２２　（１９６１））に準じた方法により反応させて製造する。
Ｄｒａｇｏの方法により本発明の化合物を製造する場合、適当なポリアミンの溶 液を作り、溶液を冷却して（−７８℃）、これに酸化窒素を通気して、反応生成 物を析出させる。この方法の代わりに、上記引用文献中でＲ，Ｓ、Ｄｒａｇｏが 開示している高圧法による酸化窒素付加体の製法を用いても良い。後者の方法は 本発明全般に適用することが出来る。ＤｒａｇＯの方法によりポリアミン・酸化 窒素付加体が形成される際、ポリアミン中に窒素原子が幾つ存在していようとも 、分子１個にＮ２０２−基１個しか結合しない。これは酸化窒素付加体の塩が生 成と同時に析出してしまい、Ｄｒａｇｏらのどちらの方法ででも酸化窒素との反 応がこれ以上進まないからである。しかしながら、モノＮ２０□−錯体のように 、ポリアミンが充分な溶解度を持つ場合、ビス付加体を形成することが出来る。
上記で引用したＤｒａｇｏらの文献を本明細書の一部とすることをここで明確に しておく。
本発明による所望の酸化窒素付加体の製造が完了したら、所望の場合には本説明 中に明示されているように医薬的に許容できる塩を製造してもよい。塩の典型的 な製法は、本発明の一般式１、ＩＩＩおよびＩＩＩの化合物のいずれかのカリウ ム塩を作る方法である。これはこれらの化合物と水酸化カリウムとをエタノール 溶液またはこれに準する溶液中で反応させる方法である。
同様にして特にナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩も作ることが出 来る。
一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の製造に関する一般的な製法、手順、解説 は以上の通りであるが、次に実験の部について述べる。実験の部は、化合物合成 に関する部分と薬理試験に関する部分の二つの部分からなる。
全ての融点は無修正である。ＩＲスペクトルはパーキン−１ルアー　（Ｐｅｒｋ ｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）モデル４６７型格子赤外線分光光度計により測定した。ＵＶ スペクトルはスペクトロニック（Ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）７１０によって測定し た。”ＨＮＭＲスペクトルはパリアン（Ｖａｒｉａｎ）モデル　ＸＬ−２０ＯＮ ＭＲ分光計により２００ＭＨｚで測定した。Ｉ３ＣＮＭＲスペクトルは５０ＭＨ ｚにより行った。化学シフトは、テトラメチルンランまたは３−（トリメチルシ リル）プロピオネート−ｄ、ナトリウムを内標準としてδ値（ｐｐｍ）で表した 。元素分析は米国テネシー州ノックスビル市所在ガルブレイス研究所（Ｇａｌｂ ｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により実施された。
本明細書で特記した場合を除き、試薬およびアミンサンプルはすべてアルドリッ チ・ケミカル（Ａ　Ｉ　ｄ　ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、米 国ミゾリー州セントルイス市）製を用いた。スペルミンおよびスペルミジンはシ グマ化学会社（Ｓｉ　ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ　ｃａ　ｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）製を用 いた。Ｎ、Ｎｏ−ジメチル−１，４−ブタンジアミンはファルツ・エンド・バウ ワー社（Ｐｆａｌｔｚ　ａｎｄ　Ｂａｕｅｒ５　米国コネチカット州つォーター ベリー市）製を用いた。酸化窒素はマテソン・ガス・プロダクツ（Ｍａｔｈｅｓ ｏｎ　Ｇａｓ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のコマーシャルグレードであった。
加圧下の反応は、試料を標準モデル３９１１型水素添加装置のガラス瓶（Ｐａｒ ｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ、米国イリノイ州モリン市）中にお いて実施した。
実」（例」２ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミンのビスイ窒素）・加俸 Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン（９５０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ） を無水エチルエーテル　１００ｍＬに溶解した溶液をガラス製標準水素添加瓶に 置いた。この溶液中に窒素ガスを５分間通気した後、瓶を上記のＰａｒｒ装置に 入れた。瓶の周囲にはドライアイスを詰めて溶液を冷却し、これに圧力が７０ｐ ｓｉｇとなるまで酸化窒素（ＮＯ）を入れた。この混合物を攪拌しないで４時間 ドライアイス中に保持した後、徐々に室温に戻し、酸化窒素の存在下で２０時間 放置した。この間、圧力は４５ｐｓｉｇまで降下した。その後これを排気して窒 素ガスを流してフラッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）を行った。多量の白色沈澱物 を濾過した後エーテルで洗い、２時間真空乾燥させて、非晶質、白色粉体状の反 応生成物を得た。収率３，２１ｇ（２２％）；融点１１２〜１１４℃　ｄｅｃ、 ；ＩＲ（ＫＢｒベレット、ｉ＝強い、ｍ＝中くらい、Ｗ＝弱い、ｂｒ＝広いによ り概略の強度を示す）：２６００〜３０５０　（ｉ、ｂｒ）、２４００（ｉＳ　 ｂｒ）、１５９０（ｗ）、１５１０（ｍ）、１４７０（ｍ）、１３８０　（ｉ） 、１２７０（ｍ）、１１６ｏ（ｉ、ｂｒ）、１０１０７５（，９８５（ｉ）、９ ３０　（ｉ）、８１０（ｗ）、７５０（Ｗ）、６５０　（ｗ）；’ＨＮＭＲ（Ｄ ２０）δ１．４１　（２Ｈ，ｍ）、１．７２　（２Ｈ，ｍ）、２．６７　（３Ｈ ，ｓ）、　２．７４　（３Ｈ，ｓ）、　２．９７（４ＨＳ　ｄｔ）　；１３ＣＮ ＭＲ（Ｄ２０）　２６．１２．２６．５３、　３５８２、４５１６、５　１　． ９　４、５６７　３　ｐ　ｐ　ｍ。
大ｊ１吐ｌ ビス　２−（２−メチルアミノエチル　ピリジンのビス（ヒ窒、　・加俸 ２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（１１，２ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を １００ｍＬの無水エチルエーテルに溶解した溶液を上記と同様にして脱酸素化を 行いＰａｒｒ装置に入れた。ドライアイスにより溶液を冷却し、これに圧力が７ ５ｐｓｉｇとなるまで酸化窒素（ＮＯ）ガスを入れた。この混合物を攪拌しない で３時間ドライアイス中に保持した後、徐々に室温に戻し、酸化窒素の存在下で ２０時間放置した。３時間後圧力は４０ｐｓｉｇまで降下した。これを室温で調 整して７５ｐｓｉｇまで戻したが、−晩経過後再び４０ｐｓｉｇに降下していた 。無色、結晶状の沈澱物を濾過し、エーテルで洗った後、２時間真空乾燥させて 、美しい針状結晶の反応生成物を得た。収率５．９７ｇ（４４％）；融点７４〜 ７５℃　ｄｅｃ、；ＩＲ（ＫＢ　ｒベレット）２９００〜３０５０　（ｍＳ　ｂ ｒ）、２７８０　（ｉ、ｂｒ）、２３００〜２４５０　（ｍ、ｂｒ）、１５９０ 　（ｉ）、１５６５（ｍ）、１５１０（ｍ）、１４８０（ｍ）、１４４０　（ｉ ）、１３７０（ｉ）、　１２００（ｗ）、　１１６０　（ｉ、ｂｒ）、　１１２ ０（Ｗ）、　１０８０（Ｗ）、　９８５（ｍ）、　９４０　（ｍ）、　７９！５ （ｍ）、　７６０　（ｉ）；’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ２．７０　（３Ｈ，ｓ）、 ２．７２　（３Ｈ，ｓ）、２．７８　（２Ｈ，ｔ）、　３．１７　（２Ｈ，ｔ） 、　３．３２（２Ｈ，ｔ）３．３８　（２ＨＳ　ｔ）、　７２４〜７４１（４Ｈ Ｓ　ｍ）、７．７７　（ＬＨ，ｄ　ｔ）、７．８３（ＬＨ，ｄｔ）、　８．４２ 　（ＬＨ，ｄｍ）、８．４７（ＩＨ。
ｄｍ）。
叉」１１１ スペルミンのビス　酸　窒素　付加 スペルミン（８，１２ｇ、４０．１ｍｍｏ　Ｉ）を１５０ｍＬの乾燥テトラヒド ロフランに溶解した溶液を窒素で脱酸素化し、Ｐａｒｒ装置に入れた。溶液を室 温（約２２℃）で保持し、これに圧力が７５ｐｓｉｇとなるまで酸化窒素（Ｎｏ ）ガスを入れた。２０分以内に、溶液の表面が曇り、固体が形成し始めた。とき どき酸化窒素を加えて圧力を７０〜７５ｐｓｉｇに保ち、３日間断続的に溶液を 振とうした。過１１１１の圧力を排気して、５分間窒素ガスにより混合物のフラ ッシング（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）を行った。多量の白色沈澱物を濾過し、エーテル で洗った後、２時間真空乾燥させて、白色、非晶質粉体状の反応生成物を得た。
収率２９６ｇ（２８％）；融点１０５〜１０７℃　ｄｅｃ、；ＩＲ（ＫＢ　ｒペ レッ））２２００〜３２００　（ｉ、ｂ　ｒ）、１５８０　（ｍ、ｂｒ）　１４ ７０　（ｍ、ｂｒ）、　１３８０　（ｍ）、　１２７０（ｗ）、　１ｊ５０　（ ｉＳ　ｂｒ）、９４０　（ｍ、ｂｒ）　；”ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　δ１．３８（ ２ＨＳ　ｍ）、　１．５８　（４Ｈ，ｍ）、　１．７５（２Ｈ。
ｍ）、　２．７０〜２．８５　（８Ｈ，ｍ）、　２．９６（４Ｈ。
ｄｔ）　；　１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）　２６．３５、２７．６８、３０００、３ １５９、４０．９７、４１．０４．４８．５６、５０．６　７、５４．３７、５ ６．４４゜Ｎ−プロピル−１，３−プロパンジアミン（１１，Ｏｇｓ　９４．６ ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水エチルエーテルに溶解した溶液を窒素により脱酸 素化を行い、Ｐａｒｒ装置に入れた。ドライアイス／四塩化炭素浴中てこの溶液 を一２０℃に冷却し、圧力が７５ｐｓｉｇとなるまで酸化窒素（Ｎ　Ｏ）ガスを 入れた。４時間後、放置することにより室温に戻し、圧力を調整して再び７５ｐ ｓｉｇとした。２０時間後、過剰の圧力を排気し、５分間窒素ガスにより混合物 のフラッシングを行った。白色沈澱物を濾過し、エーテルで洗い、２時間真空乾 燥させて、白色、非晶質粉体状の反応生成物を得た。収率１．６１ｇ（９，７％ ）；融点９７〜９９℃ｄｅｃ、；ＩＲ（ＫＢｒベレット）２７００〜３１００（ ｉ、ｂｒ）、２５００　（ｉ、ｂｒ）、２１３゜（ｍ、ｂｒ）、　１６４０（ｗ ）、　１５４０（ｗ）、　１４７０（ｗ）、　１３７０　（ｉ）、　１２７０（ ｍ）、　１２２５　（ｉ）、　１１７０　（ｉ）、　１１５５（ｍ）、１０１０ ９０（、９７０（ｍ）、　９３０　（ｉ）、　７８０（ｗ）　；’ＨＮＭＲ（Ｄ ２０）　δ０．９０　（３Ｈ，ｔ）、１．３４　（２Ｈ，ｍ）、　１．６９　（ ２Ｈ，ｍ）、　２８８（２Ｈ，ｔ）、　３．０３　（２Ｈ，ｔ）、　３．０６（ ２Ｈ。
ｔ）　；１３（ＮＭＲ（Ｄ２０）１３．５７、２２２８．２６９１、４０５５、 ５３．８１、５８９３゜大ｊ■Ｉ支 スペルミジンのビス　酸化窒素）・前体スペルミジン（ｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ） （９，５ｇ。
６５．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を窒 素ガスにより脱酸素化を行い、Ｐａｒｒ装置に入れた。溶液を室温（約２２°Ｃ ）に保持し、圧力が７５ｐｓｉｇとなるまで酸化窒素（Ｎ　Ｏ）ガスを入れた。
ときどき酸化窒素を加えながら圧力を７０〜７５ｐｓｉｇに保ち、３日間断続的 に溶液を振とうした。過剰の圧力を排気し、５分間窒素ガスにより混合物のフラ ッシングを行った。エーテルをデカントすることにより、油状黄色固体物を分離 し、無水エチルアルコールにより粉砕して、白色の粉体を得た。さらに、これを 濾過、エーテルで洗い、真空乾燥させた。
収率０．８５ｇ　（６，３％）；融点９２〜９４℃　ｄｅｃ、　；ＩＲ（ＫＢｒ ベレット）２２００〜３２ｏ。
（ｉ、ｂｒ）、　２１５０　（ｗ、ｂｒ）、　１５７０（ｍ。
ｂｒ）、　１４７０（ｍ）、　１３５０　（ｍ、ｂｒ）、　１２７０（ｍ）、　 １１８０　（ｍＳ　ｂｒ）、　９３０（ｍ。
ｂ　ｒ）　；’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）１．３〜１．５　（２Ｈ。
ｍ）、　１．５〜１．７　（４ＨＸ　ｍ）、　２．７〜２．９　（４Ｈ，ｍ）、 　２．９〜３．０　（４Ｈ，ｍ）　；　１３ＣＮＭＲ（Ｄ２０）２６．０３、２ ９．２２、３０．００．　４０．９２、４２５３、５４３４、５６．３８゜■ スブレイグ・ドウリイ種（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の雄ラットを用いて 、ヘパリン含有食塩水を入れたカテーテルを介して血圧変換器を左側頚動脈に繋 ぎ、この実験動物の平均動脈圧（ｍｅａｎ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｐｒｅｓｓｕｒ ｅ：　Ｍ　Ａ　Ｐ　）に対する本発明のポリアミン・酸化窒素付加体の効果を測 定した。　ＭＡＰの記録はグラスレコーダー（Ｇｒａｓｓ　Ｒｅｃｏｒｄｅｒ） によった。ラットには、初回には３５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのネンブタール（Ｎ ｅｍｂｕ　ｔ　ａ　１）を投与して麻酔を施し、その後は必要に応じて小量を再 投与した。　試験サンプルは０．９％塩化ナトリウムに溶解し、下記の投与量を カテーテルを介して左側顎の一静脈に注射した。ＭＡＰに対する効果を表■に示 す。
表土 ポリアミン　、イ・加　の　効 例３１　３　１２６　４２　７４（５４分）例５　６　１３２　５６　９６（２ ７分）例２　７．５　１２８　４０　１１６（２２分）例４　１４　８４　３５ 　３５（１９分）１４　９１　３１　８０（６９分） 表Ｉの試験では、コントロールとしてＳＮＰ　にトロプルシドナトリウム）を用 いた。この薬剤は血管拡張剤として知られている。また、上記の試験で使用した スペルミン・２ＮＯサンプルの不純物として知られている遊離スペルミンについ てもコントロールとして試験を行った。これら二つのコントロールの作用持続時 間は共に、表Ｉの化合物はど長くはなかった。
本発明の化合物の作用持続時間は、米国特許出願第０７／３１６．９５８、第０ ７／４０９．５５２号および第０７／４２３．２７９号に記載の化合物よりも著 しく長かった。同様の試験における、後者の化合物の作用持続時間は１５分以下 であった。従って、本発明の化合物は投与頻度が少なくて済む利点がある。
サラに、４ｍｇ／ｍＬのスペルミン・２ＮＯを含有する食塩水を調製した。一方 、スプレイブ・ドウリイ種の、体重４８０ｇの雄ラットにネンブタール（ｎｅｍ ｂｕ　ｔ　ａ　］）を投与して麻酔を施し、右側頚動脈および右側大腿部静脈に カテーテルを挿入した。このラットに数種の投与量により上記の食塩水を注射し た。
すなわち、各回毎に投与量を増して行きながら５回の静脈注射を行った。結果を 表ＩＩに示す。
ＬＬ スペルミン・２ＮＯの斐　量とその　応　例３０．１　１３０／９０　１００／ ７０　約２０’　４０分以内に回復しなかった ０、３　９５／６５　７０／４８　約２５　変動のため定量化困難 １　９５／６５　６２／４５　約２８３８分で投与前に戻る３　９７／７０　５ ５／３０　約４０　測定出来ず・４０分経過しても回復しなかったことから、こ の値が正常な反応によるものかどうかは疑問である。
表ＩおよびＩＩの結果から、本発明の酸化窒素付加体が、人間を含む哺乳動物の 高血圧のような心臓血管系疾患の治療に有用であることが充分に良く立証された 。
Ｅｌ■滅」 本発明の化合物は、その化学構造がら静脈内投与すること、適当な医薬的に許容 できる担体または希釈剤と混合して医薬組成物に調製することが望ましい。例え ば、本発明の一般式■、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を前記の投与経路に通常用い られる方法により注射剤に製剤化する。これら製剤の典型的な製法と賦形剤を次 に示す。しかしながら、この例示をもって医薬組成物また投与経路について本発 明の範囲を制限するものと見なしてはならない。
本発明の化合物は、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたは プロピレングリコールなどの水性あるいは非水性溶媒に溶解、懸濁または乳化し て注射剤に製剤する。必要な場合、溶解補助剤、等張浸透剤、沈澱防止剤、乳化 剤、安定剤および防腐剤のような従来からの添加剤を加えも良い。また、ぶどう 糖、米国薬局方の無菌注射用水あるいは通常の食塩水などの医薬的に許容できる 担体により、本発明の化合物を非経口的に投与することも出来る。
本発明の化合物を心臓血管治療剤として使う場合の使用量は、投与する化合物、 心臓血管系疾患のタイプおよび選択する投与経路によって異なる。高血圧、動脈 硬化、脳血管痙彎または冠状血管痙彎を静脈内投与によって治療する場合−日当 り０６０１〜１０．０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇが適当な投与量であると考えられてい る。好ましくは、特定の心臓血管疾患を治療するのに充分な量であり、−日当り 約０．０５〜５．０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇが好ましい。
以上の通り本発明の説明を行ったが、同一物についても幾通りの方法があること は明らかである。これらの変法変種は、本発明の趣旨及び範囲とは別個の新機軸 であると見なすことはできない。従って当業者にとって自明の変更は全て次の請 求の範囲内に含まれるものとする。
国際調査報告 ＰＣＴ／ＵＳ９１１０６７］６ Ｉ１工、　Ｐｉｐ＠ｒａｚｉｎ＠−５ｕｂｓｔｉｔｕｔｓｄ　ｑｕａｔ＠ｒｎａ ｒｙ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ａｎｄセｈ■ ｕｓｅ　ｔｈ＠ｒ＠ｏｆ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ　５４４． 　５ｕｂｃｌａｓｓ　コ８２゜フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１３／３８　 ６７０１−４Ｃ２１３／４２　６７０１−４Ｃ ２９５／２２　６７０１−４Ｃ Ｉ

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｄおよびｂは同じでも異なっていても良く、おのおの０または１であり；Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、おのおの水素 原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖の アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、トリフル オロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２ −トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；ｘ、ｙおよびｚは同じでも異 なっていても良く、おのおの２〜１２であり；但し、Ｒ２が水素原子、ｘが２、 ｂとｄがそれぞれ０であるとき、Ｒ１とＲ３の双方がメチル基である化合物を除 く、で表される化合物または医薬的に許容できるその塩。
  2. ２．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、お のおの水素原子、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖または 分岐鎖のアルキル基、ベンジル基またはアセチル基である請求項１に記載の化合 物。
  3. ３．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、お のおの水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり；且 つｘ、ｙおよびｚは同じでも異なっていても良く、おのおの２〜４である請求項 ２に記載の化合物。
  4. ４．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、お のおの水素原子、メチル基、ベンジル基またはアセチル基である請求項３に記載 の化合物。
  5. ５．化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体であるか、あるいは医 薬的に許容できるそれらの塩である請求項１に記載の化合物。
  6. ６．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていても良く、おのおの水素原子、炭 素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル 基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、トリフルオロアセ チル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２−トリク ロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；ｆは０〜１２であるが、Ｂが▲数式、 化学式、表等があります▼で表される置換ピペラジン部分である場合には、ｆは ２〜１２である；で表される化合物または医薬的に許容できるその塩。
  7. ７．Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていても良く、おのおの水素原子、炭素数 ５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、ベ ンジル基またはアセチル基である請求項６に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていても良く、おのおの水素原子、メチル 基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり；ｆが２〜４である請求項７ に記載の化合物。
  9. ９．Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていても良く、おのおの水素原子、メチル 基またはアセチル基である請求項８に記載の化合物。
  10. １０．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ ８は水素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または 分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、 トリフルオロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２ ，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；Ｒ９は水素原子また は炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；ｇは２〜６である； で表される化合物または医薬的に許容できるその塩。
  11. １１．上記Ｒ８は炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖または 分岐鎖のアルキル基、ベンジル基またはアセチル基である請求項１０に記載の化 合物。
  12. １２．上記Ｒ８がメチル基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり；上 記ｇが２〜４である請求項１１に記載の化合物。
  13. １３．上記Ｒ８がメチル基またはアセチル基である請求項１２に記載の化合物。
  14. １４．化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼である か、または医薬的に許容できるその塩である請求項１０に記載の化合物。
  15. １５．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中ｄおよびｂは同じでも異なっていても良く、おのおの０または１であり；Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、おのおの水素 原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖の アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、トリフル オロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２ −トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；ｘ、ｙおよびｚは同じでも異 なっていても良く、おのおの２〜１２である；で表される化合物の医薬としての 使用。
  16. １６．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖また は分岐鎖のアルキル基、ベンジル基またはアセチル基であることを特徴とする請 求項１５に記載の使用。
  17. １７．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり； ｘ、ｙおよびｚが同じでも異なっていても良く、おのおの２〜４であることを特 徴とする請求項１５に記載の使用。
  18. １８．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、メチル基またはアセチル基であることを特徴とする請求項１ ５に記載の使用。
  19. １９． ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体として表される化合物 の医薬としての使用。
  20. ２０．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり ます▼であり；Ｒ６およびＲ７は同じでも異なっていても良く、おのおの水素原 子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のア ルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、トリフルオ ロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２− トリクロロ−ｔ−ブトキシ−カルボニル基であり；ｆは０〜１２であるが、Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼で表される置換ピペフジン部 分である場合には、ｆは２〜１２である；で表される化合物の医薬としての使用 。
  21. ２１．次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼式中Ｒ ８は水素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または 分岐鎖のアルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、 トリフルオロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２ ，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；Ｒ９は水素原子、ま たは炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり；ｇは２〜６である ；で表される化合物の医薬としての使用。
  22. ２２．次の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式Ｉ 式中ｄおよびｂは同じでも異なっていても良く、おのおの０または１であり：Ｒ １、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同じでも異なっていても良く、おのおの水 素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖 のアルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フタロイル基、アセチル基、トリフ ルオロアセチル基、ｐ−トルイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２， ２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル基であり；ｘ、ｙおよびｚは同じでも 異なっていても良く、おのおの２〜１２である；で表される化合物または医薬的 に許容できるその塩の心臓血管系疾患治療有効量および医薬的に許容できる担体 を含有する医薬組成物。
  23. ２３．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、炭素数５〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４の直鎖また は分岐鎖のアルキル基、ベンジル基またはアセチル基である請求項２２に記載の 医薬組成物。
  24. ２４．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、メチル基、エチル基、ベンジル基またはアセチル基であり； 且つｘ、ｙおよびｚは同じでも異なっていても良く、おのおの２〜４である請求 項２３に記載の医薬組成物。
  25. ２５．上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていても良く、 おのおの水素原子、メチル基またはアセチル基である請求項２４に記載の医薬組 成物。
  26. ２６．一般式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはその互換異性体もしくは医薬的に許容 できるそれらの塩である請求項２２に記載の医薬組成物。
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