JPS63166884A - 六員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン＠　（ＣＣＫ）及びガストリンは構造
類似の神経ペプチドであって、胃腸組織及び中枢神経系
中に存在する〔ブイ・マット、胃腸ホルモン類、ジー・
ビー・ジエイ・グラス編集、レイブンプレス、ニューヨ
ーク、第１６９Ｎ（ν。

Ｍｕｔｔ、　Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｌｌ
ｏｒｍｏｎｅｓ、　Ｇ、Ｂ、Ｊ、Ｇｌａｓｓ。

ｔ！ｄ、、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、、　
ｐ、１６９）及びジー・ニッソン（Ｇ、　Ｎ１５ｓｏｎ
）、同上、第１２７頁参照〕。

コレシストキニン類としては、その原車離型のアミノ酸
３３個の神経ペプチドたるＣＣＫ−３３〔マット及びジ
ジルペス（Ｊｏｒｐｅｓ）　、バイオケミカル・ジャー
ナル（Ｂｉｏｃｈｅｎ＋１ｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ）、
第１２５巻、第６７８頁、１９７１年参照〕、そのカル
ボキシル末端オクタペプチドたるＣＣＫ−８（天然神経
ペプチドでもありかつ最小の活性十分な配列）、並びに
３９−及び１２−アミノ酸型があり、一方ガストリンは
３４−１１７−及び１４−アミノ酸型として存在し、そ
の最小活性配列はＣ末端ペンタペプチドＧｌｙ−Ｔｒｐ
−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌｚであって、これは
ＣＣＫ及びガストリン双方に共通した構造成分である。

ＣＣＫは生理的飽満ホルモンであると考えられており、
したがって食欲調節に関し重要な役割を果たす他〔ジー
・ビー・スミス、食事及びその疾患、ニー・ジエイ・ス
タンカード及びイー・ステラ−編、レイブンプレス、ニ
ューヨーク、１９８４年、第６７頁（Ｇ、Ｐ、Ｓｍ１ｔ
ｈ、　Ｅａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ。

＾、Ｊ、５ｔｕｎｋａｒｄ　ａｎｄ　Ｂ、　５ｔｅｌｌ
ａｒ、　１Ｅｄｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８４．　ｐ、６７）　）　、
結腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌を促進しかつ胃排
出を阻害しているのであろう。それらはある中枢神経中
においてドーパミンと共存していることが報告され、し
たがってそれら自体が神経伝達物質として作用すること
以外にも、脳内でドーパミン作用系の活性化に関する役
割を果たしている〔ニー・ジェイ・プランジら、“中枢
神経系におけるペプチド類”、アニュアル・レボーツ・
オブ・メディシナル・ケミストリー、第１７巻、第３１
号、第３３頁、１９８２年　（八、Ｊ、Ｐｒａｎｇｅ　
　ｅｔ　　ａｌ、＋　　”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　１ｎｔ
ｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ
”、　Ａｎｎ、　Ｒｅｐｔｓ、　Ｍｅｓ。

Ｃｈｅｎ＋、＋　１７．３１．３３（１９Ｂ２））及び
そこで引用された文献；ジェイ・ニー・ウィリアムス、
バイオメディカル・リサーチ、第３巻、第１０７頁、１
９８２年（Ｊ、Ａ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｂｉｏｍｅｄ
、　Ｒｅｓ、、３．１０７（１９８２））；及び、ジェ
イ・イー・モージー、ライフ・サイエンス、第３０巻、
第４７９頁、１９８２年（Ｊ、ε。

Ｍｏｒｌｅｙ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　３０．
４７９（１９８２）参照〕。

他方、ガストリンの第一の役割は胃からの水及び電解質
の分泌を促進させることであり、それ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。

ガストリンの他の生理学的作用としては、粘膜血流量を
高めかつ胃前庭運動を高めることであって、ラットの研
究では、ＤＮＡ５ＲＮＡ及びタンパク質合成量の増加に
よって証明されるように、ガストリンが胃粘膜における
積極的な栄養作用を有することを示した。

ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗剤は、動物、特にヒ
トにおける胃腸（Ｇｌ）及び中枢神経（ＣＮＳ）系のＣ
ＣＫ関連及び／又はガストリン関連疾患を予防及び治療
するために使用されてきた。ＣＣＫ及びガストリンの生
物学的活性は一部重複しているため、拮抗剤も双方のレ
セプターに対して親和性を有する傾向がある。しかしな
がら、実際には異なるレセプターに対する選択性が十分
に高いため、特定のＣＣＫ又はガストリン関連疾患に対
して高い活性がしばしば確認される。

選択的ＣＣＫ拮抗剤は、動物の食欲調節系のＣＣＫ関連
疾患を治療するために使用される他、鎮痛剤による痛覚
消失を増強かつ持続させることから痛みの治療にも使用
され〔ピー・エル・ファリスら、サイエンス、第２２６
巻、第１２１５１．１９８４年（Ｐル、Ｆａｒｉｓ　ｅ
ｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　２２６．１２１５　（
１９８４）　）参照〕、一方選択的ガストリン拮抗剤は
、ＣＮＳ作用の調節のため、胃腸腫瘍の治療剤として、
並びにヒト及び動物における胃腸系のガストリン関連疾
患、例えば消化性潰瘍、ゾリンガー・エリソン（Ｚｏｌ
　ｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌ　１ｉｓｏｎ）症候群、胃前庭Ｇ
細胞増加症及びガストリン活性の低下が治療上有効であ
る他の症状の治療及び予防のために使用される。

ＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍に対する栄養作用
を有しているため〔ケー・オクヤマ、北海道ジャーナル
・オプ・メディシナル・サイエンス、第６０巻、第２０
６−２１６頁、１９８５年（に、Ｏｋｙａｍａ、　ｌ１
ｏｋｋａｉｄｏ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｓｃｉ、、６０．２
０６−２１６（１９８５））　）　、ＣＣＫ及びガスト
リンの拮抗剤はこれら腫瘍を治療するために使用される
〔アール・デー・ビヱーチャンブら、アンルズ・オブ・
サージエリ−１第２０２巻、第３０３頁、１９８５年（
Ｒ，Ｄ、Ｂｅａｕｃｈａｎ＋ｐ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｎ
ｎ−Ｓｕｒｇ、＋２０２．３０３（１９８５））参照〕
。

ＣＣＫレセプター拮抗剤の４種の異なる化学的分類につ
いて報告された。第一の分類は環状ヌクレオチド類の誘
導体からなり、その中ではジブチリル環状ＧＭＰが詳細
な構造−機能研究による最も有効であることが判明した
〔エヌ・バーロスら、アメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー、第２４２巻、Ｇ第１６１頁、１９８２
年（Ｎ。

Ｂａｒｌｏｓ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　八ｍｅｒｉｃａ
ｎ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｙ　　％２４２、Ｇ１６１　　（１９８２）及びピー・
ロバンクトら、モレキューラ・ファーマコロジー、第１
７巻、第２６８頁、１９８０年（Ｐ、Ｒｏｂｂｅｒｅｃ
ｈｔ　ｅｔａｌ、、　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｙ、１７　＋　２６８（１９８０））参照〕
。

第二の分類は、ＣＣＫのＣ末端断片及び類縁体たるペプ
チド拮抗剤からなり、その中ではＣＣＫの短鎖（Ｂｏｃ
−Ｍｅｔ−＾５ｐ−Ｐｈｅ−ＮＩＩｚ□　Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ）及び長鎖（Ｃｂｚ−Ｔｙｒ（ＳＯ
＋ｌＩ）　−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−八５ｐ
−ＮＨ２）双方のＣ末端断片が最近の構造−機能研究に
よるとＣＣＫ拮抗剤として作用しうる〔アール・チー・
ジエンセンら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・アクタ、第７５７巻、第２５０頁、１９８３年（
Ｒ，Ｔ、Ｊｅｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ａｃｔａ
、、　７５７．２５０　（１９８３）　）及びエム・ス
パナ−ケルら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー、第２５８巻、第６７４６頁、１８８３年（
Ｍ、５ｐａｎａｒｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　２５８．６７４６　（１９８３）”）参照〕。後者
の化合物は半作用剤（ｐａｒｔｉａｌ　ａｇｏｎｉｓｔ
）であることが最近報告された〔ジェイ・エム・ハワー
ドら、ガストロエンテロロジー、第８６巻、第５号、第
２部、第１１１８頁、１９８４年（Ｊ。

Ｍ、Ｈｏｗａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ　８６（５）　Ｐａｒｔ２　、１１１
８（１９８４））参照〕。

次いで、第三の分類のＣＣＫレセプター拮抗剤はアミノ
酸誘導体、即ちプロゲルミド、グルタミン酸誘導体及び
ｐ−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾト
リプト）等のＮ−アシルトリプトファン類からなる〔ダ
ブル・エフ・ハーネら、プロシーディング・オプ・ナシ
ョナル・アカデミ−・オブ・サイエンスオブＵＳＡ、第
７８巻、第６３０４頁、１９８１年（％１．Ｆ、Ｈａｈ
ｎｅ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃ
ａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｏｆ　　ｔｈｅ　　
Ｕｎｉｔｅｄ　　５ｔａｔｅｓ　　ｏｆ　　Ａｍｅｒｉ
ｃａ　　、　　７８、６３０４（１９８１））及びアー
ル・チー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ。

Ｊｅｎｓｅｎ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・アクタ・第７６１巻、第２６９頁、１９８３
年参照〕。しかしながら、これらすべての化合物は比較
的弱いＣＣＫ拮抗剤であって（ＩＣ５゜：通常１０−’
Ｍ　（更に有効なプロゲルミド類縁体が、エフ・マコベ
ックら、アルズナイムーフオーシュ・ドラッグ・リサー
チ、第３５巻、第２号、第１０４８頁、１９８５年（Ｐ
、Ｍａｋｏｖｅｃ　ｅｔ　ａｌ、＋Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆ
ｏｒｓｃｈ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｂ＋　３５　（
ｎ）　５１０４Ｂ（１９８５））及び西独特許出願筒Ｄ
　Ｅ３５２２５０６　Ａ　１号明細書で最近報告された
）、但しペプチド類の場合には１０−’Ｍに低下）、ペ
プチドＣＣＫ拮抗剤は実質的安定性及び吸収性に関する
問題を有している。

更に、第四の分類は醗酵源からの新規構造非ペプチドを
含む改良ＣＣＫ拮抗剤からなり〔アール・ニス・エル・
チャン（Ｒ，Ｓ、Ｌ、Ｃｈａｎｇ）ら、サイエンス、第
２３０巻、第１７７−１７９頁、１９８５年〕、この構
造に基づく３位置換ベンゾジアゼピン類〔公開欧州特許
出願第１６７．９１９号、第１６７、９２０号、第１６
９．３９２号明細書；ビー・イー・エバンス（Ｂ。

Ｅ、Ｅｖａｎｓ）ら、プロシーディング・オブ・ナショ
ナル・アカデミ−・オブ・サイエンスオブＵＳＡ。

第８３巻、第４９１８−４９２２頁、１９８６年；及び
アール・ニス・エル・チャンら、同上、第４９２３−４
９２６）も報告された。

ガストリンのインビボ作用に関して真に有効なレセプタ
ー拮抗剤は報告されておらず〔ジエイ・ニス・モーシー
、ガツト・ペプチ・アルサー・プロン、広島シンポジウ
ム、第２版、１９８３年、第１頁（Ｊ、Ｓ、Ｍｏｒｌｅ
ｙ、　Ｇｕｔ　Ｐｅｐｔ、　Ｕｌｃｅｒ　Ｐｒｏｃ、。

）１ｉｒｏｓｈｉｍａ　Ｓｙｍｐ、　２ｎｄ、　１９８
３　、ｐ、１））　、プロゲルミド及びある種のペプチ
ド類のような非常に弱いインビトロ拮抗剤のみが開示さ
れていたにすぎない〔ジェイ・マーチネズ（Ｊ、Ｍａｒ
ｔｉｎｅｚ）　、ジャーナル・オプ・メディシナル・ケ
ミストリー、第２７巻、第１５９７頁、１９８４年〕。

しかしながら最近、テトラガストリンの擬ペプチド類縁
体は前記薬剤よりも有効なガストリン拮抗剤であること
が報告された〔ジェイ・マーチネズら、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、第２８巻、第１８７
４−１８７９頁、１９８５年〕。

治療剤、特に不安緩解剤のような中枢神経系（ＣＮＳ）
薬剤として開発され、かつインビトロにおいて“ベンゾ
ジアゼピンレセプター”に対して強い結合性を示すベン
ゾジアゼピン（Ｂ　Ｚ　Ｄ）構造類は、ＣＣＫ又はガス
トリンレセプターと結合することが過去に報告されてい
なかった。ベンゾジアゼピン類はラット海馬神経のＣＣ
Ｋ誘導活性に拮抗することが明らかにされているが、こ
の作用はＣＣＫレセプターではなくベンゾジアゼピンレ
セプターによって媒介される〔ジェイ・ブラシエンら、
ネーチャー、第３１２巻、第３６３頁、１９８４年（Ｊ
、Ｂｒａｄｗｅｊｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ＋
　３１２．３６３　（１９８４）　）参照〕。報告され
たこれらＢＺＤの中で大部分は七員環の３位に結合する
置換基を有していないが、その理由は３位置換基が特に
サイズの増大につれて不安緩解活性を低下させてしまう
ことが周知であったためである。しかも、報告された３
位置換ベンゾジアゼピン類において、ＣＮＳ活性のため
に好ましい３位の立体化学はＬ−）リプトファン等のし
一アミノ酸に相当するＳ型であることが証明された。

したがって、哺乳動物、特にヒトの疾患状態においてコ
レシストキニン類及び／又はガストリンの作用に対して
更に効果的に拮抗する物質を同定することが、本発明の
目的であった。更に選択的にコレシストキニン類を阻害
するか又はガストリンを阻害する新規化合物を製造する
ことが、本発明のもう１つの目的であった。哺乳動物の
疾患状態においてコレシストキニン及び／又はガストリ
ンの機能に対する拮抗方法を開発することが、更にもう
１つの本発明の目的である。哺乳動物、特にヒトにおけ
る胃腸、中枢神経及び食欲調節系の疾患を予防もしくは
治療する方法又は動物の食物摂取量を高める方法を開発
することも、本発明の目的である。

本発明は式Ｉの６貝へテロ環をもつ芳香族ｌ。

４−ベンゾジアゼピン類に関するが、これはコレシスト
キニンｌ［（ＣＣＫ）及び／又はガストリンの拮抗剤で
あって、哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢神経及び食欲
調節系のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連疾患、例
えば過敏性腸症候群、潰瘍、過剰膵液もしくは胃液分泌
症、急性膵炎、運動性障害、神経弛緩症、遅発性運動異
常症、パーキンソン症、精神病、ジルデラツーレフト症
候群、食欲調節系の疾患、ゾリンガーーエリソン症候群
、胃前庭Ｇ細胞増加症、痛み（アヘン様鎮痛剤の増強に
よる）、並びに下部食道、胃、腸及び結腸の悪性腫瘍の
治療及び予防のために使用される。

ＣＣＫ拮抗剤として、それらは動物の植物摂取量を高め
るためにも使用される。

本発明の化合物は、下記式Ｉの化合物類；（Ｒ’　はＨ
，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、シクロ−Ｃ３−Ｃ？−アルキ
ル、（Ｃ１ｌｚ）ｎＣ−Ｒ９又は（ＣＨｚ）−ＮＲ’Ｒ
’である； Ｒ１はＨＳ　ｃ、−ｃ４−アルキル；−もしくは二置換
又は非置換フェニル（置換基はそれぞれ独立してハロゲ
ン、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ、
Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ
−ＣＩ−Ｃ４−アルキル、ニトロ、−ＣＦ：ｔＱＣ−Ｒ
’及びヒドロキシからなる群より選択される）；２−．
３−もしくは４−ピリジル；又は−（Ｃ）ｈ）−ＣＯＯ
Ｒ’である；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ，Ｃ，
−Ｃ４−アアルキル又はシクロ−ＣＩ−Ｃｔ−アルキル
であるある）のへテロ環を形成するように結合せしめら
れている； Ｒ６はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、シクロ−〇３−Ｃ？
−アルキル、非置換又は−もしくは二置換フェニル（置
換基はハロゲン、Ｃｌ−Ｃ４−アルキル、Ｃｌ−Ｃ４−
アルコキシ、ニトロ及びＣｈからなる群より選択される
）、又は非置換又は−もしくは二置換フェニル−ＣＩ−
Ｃｔ−アルキル（置換基はハロゲン、Ｃｔ−Ｃｔ−アル
キル、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ及びＣＦ３から
なる群より選択される）である； Ｒ７はα−もしくはβ−ナフチル、非置換又は−もしく
は二置換フェニル（置換基はハロゲン、−ＮＯ□、−０
１１、−ＮＲ’Ｒ’、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、シアノ、
フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、アセ
トキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルチオ、５ＣＦ３、ＣミＣ
１ｌ、ＣＨ，ＳＣＦ、　、Ｓ−フェニル及びＣ，−Ｃ，
−アルコキシからなる群より選択される）、 ＲＢは１−１、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、シクロ−Ｃ，−
Ｃ，−アルキル、−（ＣＵｔ）、−シクロ−Ｃ３−Ｃｔ
−アルキル、−Ｃ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、又は−ＣＯ
ＣＩＩＮＩＩＣＯＯＲＩ　１でＣ１１２Ｒ” ある； ＲｌｏはＨ，−ＯＨ又は−Ｃ１１，である：Ｒ口及びＲ
Ｉｚはそれぞれ独立してＣ，−Ｃ，−アルキル又はシク
ロ−〇３−Ｃ，−アルキルである；ＲＢ４はＣ，−Ｃ，
−アルキル又はフェニル−Ｃｔ−Ｃ４−アルキルである
； Ｒ１１ｌはＨ，ｃ、−ｃ、−アルキル、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル又はブチリルである；ｍは１〜４で
ある； ｎはＯ〜４である； ｑはＯ〜４である； ｒは１〜２である； Ｘｌは、Ｈ，−ＮＯ！、ＣＦ：ｌ　、ＣＮ１０ＨＳＣ＋
−Ｃａ−アルキル、ハロゲン、Ｃｌ−Ｃ４−アルキルチ
オ、Ｃｌ−Ｃ４−アルコキシ、−（ＣＨｚ）ｎＣＯＯＲ
’　、−ＮＲ’Ｒ’又はＯ−Ｃ−Ｒ’である； ＸＲ及び×３はそれぞれ独立してＨｌ−０１１、−Ｎｏ
、、ハロゲン、Ｃｌ−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，
−アルキル、Ｃｔ−Ｃａ−アルコキシ又はｌ −０−Ｃ−Ｒ’である； Ｘ４は、ｓ、ｏ、ｃ）ｌｚ又はＮＲ’　テある；Ｘ６は
０又はＮＨである； ＸＩＩはＨ又はＣｌ−Ｃ４−アルキルである；Ｘ９及び
Ｘ、はそれぞれ独立してＮＲ１８又は０；ＷはＣＲ’　
、　ＣＵＲＩｏ又はＣである；ＹはＮ−Ｒ’、Ｃ−Ｒ’
又はＣである；ｎ ＺはＮ、　ＮＲ’　、　ＣＲ’又はＣである；二は飽和
（−重）又は不飽和（二重）結合である〕 又はその薬学上許容される塩である。

化合物の立体化学性は、Ｄ、Ｌ又はＤＬである。

本明細書で用いられるｍ、ｎ、　９％　Ｒ％　Ｘ−、Ｃ
ｔ−Ｃ４−アルキル等のような各表現の定義は、それが
いずれかの構造において２回以上出現する場合には、他
の箇所の同一構造中におけるその定義から独立している
。

しかしながら、式Ｉの化合物において、ＣＣＫ拮抗のた
めに好ましい立体化学性はＤ−）リプトファンに関する
ものであり、その場合に式Ｉの４ａ位Ｃ及び６位Ｎはそ
れぞれＤ−）リプトファンのカルボニル炭素及びα−ア
ミノ窒素に対応し、かつＲ３がインドリルメチル側鎖部
位を占めている。一方、式■の化合物において、ガスト
リン拮抗のためには好ましい立体化学性は、Ｒ３の種類
に応じてＤ又はＬのいずれであってもよい。例えば、Ｒ
３が（ＣＬ）、Ｒ’又は（Ｃ１ｌｚ）　、ｌＸ’Ｃ（Ｃ
１ｌｚ）　ｑ　”’ｉ？ある場合に好ましい立体化学性
は上記Ｄ−１−リプトファンに対応し、Ｒ３が（ｃｎ、
）、−χ’−Ｃ−Ｘ；−（Ｃ１１り　ｎ−Ｒ’である場
合に好ましい立体化学性はＬ−１−リプトファンに対応
する。

本明細書で用いられるハロゲンとは、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ又
はＩでありｉＣ＋−Ｃ４−アルキルは直鎖もしくは分岐
鎖アルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル等であり
；Ｃｔ−Ｃｎ−アルコキシ及びＣｔ−Ｃｔ−アルキルチ
オにおけるアルキル部分は前記と同義である。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がＨ又はメチル、Ｒｚ
がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニル、Ｒ３Ｘ１がＨｌ及び
ｘ２がＨ，−ＮＯ，、ハロゲン、メチル又はメトキシで
あって、並びにＷがＣＲ’、ＹがＣＲ’　　；又はＷが
ＣＳＹがＣＲ’及びＺがＮ；又はＷＩ ＹがＣ１及びＺがＮＲ’である化合物である。特に、ガ
ストリン関連問題を予防するために好ましい化化学性は
Ｌ−）リプトフプンに対応する。ＣＣＫ関連問題を予防
及び治療するために好ましい化合ある化合物があり、立
体化学性はＤ−トリプトファンに対応する。

このような特に好ましい化合物としては、ＣＣＫ拮抗の
場合として： ５　　（Ｓ）−１，５−ジヒドロ−５−（２−インドー
ルカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−ａ
ｓ　−トリアジノ　（４，２−ａ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン： ５　（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−
ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）オン；５　　（Ｓ）−５−（２−
インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−７−フェ
ニル−５Ｈ−ピリミド（４，３−ａ）　　（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−３−オン； ５　（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）
−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド（４，３
−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−１−オン：及び ５　（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）
−２−メチル−７−フェニル−５−）リアジノ　（４，
３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−１，３−ジオン であり、ガストリン拮抗の場合として：５　　（Ｒ）−
１，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−ａｓ
−）リアジノ　〔４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン； ５　　（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（
３−メチルフェニルアミ人・カルボニルアミノ）−７−
フェニル−ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）オン；５　（Ｒ）−５
−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−１
−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド［４，３−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−オン； ５　　（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピ
リミド（４，３−ａ）　　ＣＩ、　　４）　ベンゾジア
ゼピン−１−オン；又は ５　　（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−３−トリ
アジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピ
ン−１，３−ジオン がある。

式Ｉの化合物の薬学上許容される塩としては、例えば無
毒性無機又は有機酸から形成される、式ｌの化合物の慣
用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩がある。例えば、
かかる慣用的無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸その他のような無機酸類から得られる
塩；及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ
ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸
、イセチオン酸その他のような有機酸類から得られる塩
がある。

式Ｉの化合物は、３位置換基の存在によって、従来技術
のベンゾジアゼピン類から明確に区別される。これら式
Ｉの化合物は、特に２位置換基の大きさが増すにつれて
、ＣＣＫレセプターと強く結合するが、しかしながらベ
ンゾジアゼピンレセプターとは非常に弱く結合するにし
かすぎない。

式Ｉの化合物は下記反応経路■〜■に従い製造される： ｚ　　　　　　　　〜 １　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｄ０８Ｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
略＾ フ 反応経路■ 反応経路■（続き） ０■ （Ｒ’＝ＣＨｚＣＨＲ−’） （ｎは、Ｒ７に結合する いて少なくとも１であり てはｎは少な（とも２で ＯＨ （Ｒ’＝Ｃｌ１Ｒ’） 原子がＣである場合にお ；それ以外の場合におい ある） 反応経路■ に＋ ０　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｒ３＝Ｃ−１１
’）（Ｒ’・Ｃ−Ｒ’）　　　　　　　　　　　　　　
　　０反応経路■（続き） （ＲＩｏ・ＯＨ） 反応経路ｌにおいて、１．４−ベンゾジアゼピン（１）
は、当業界で公知の方法に従い製造されるものであるが
、ローソン試薬で処理されてチオラクトン（２）を生成
する。化合物（２）は塩化水銀のような第二水銀塩の存
在下アンモニアで処理され、アミジン（３）を生成する
。（３）とジケテンとの反応により（４）を生成させ、
しかる後加熱によりピリミドベンゾジアゼピン−３−オ
ン（５）を生成させる。

次いで反応経路■において、反応経路Ｉからのアミジン
（３）はエトキシマロン酸ジエステルと共に加熱され、
１位にカルボニル基のあるピリミドベンゾジアゼピン類
を生成する。ケン化により酸（７）が得られ、次いでこ
の物質は（８）に脱カルボキシル化される。又は、（６
）と水素化ホウ素ナトリウムとの反応によりアルコール
（９）を生成させ、しかる後二酸化マンガンでの酸化に
よりアルデヒド（１０）を生成させる。（１０）のウォ
ルフーキシュナ−（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）反応
により２−メチル化合物（１１）を生成させる。

反応経路■において、反応経路Ｉからのアミジン（３）
はエトキシカルボニルイソシアネートで処理され、化合
物（１２）を生成する。加熱により、この化合物はｓ　
（ｓｙｖ＋）　−）リアジノジオン（１３）に環化され
る。ハロゲン化アルキルによる（１３）のアルキル化で
、２−アルキル誘導体（１４）を生成させる。

反応経路■において、反応経路■からの１．　４−ベン
ゾジアゼピン（１）は水素化ナトリウムの存在下ブロモ
酢酸エチルでアルキル化され、１位Ｎのアルキル化誘導
体（１５）を生成する。ローソン試薬による（１５）の
処理で、チオラクタム（１６）を生成させる。（１６）
とアルキルヒドラジンとの反応により、ａｓ（ａｓ３ｎ
ｗ）　−）リアジノベンゾジアゼピン類（１７）に環化
させる。又は、ヒドラジンしかる後アルキル化による（
１６）の反応によっても、（１７）を得ることができる
。

反応経路■において、反応経路■からのチオラクトン（
２）はヒドラジンで処理され、アミトラシン（１８）を
生成する。化合物（１８）はハロゲンカルボニル化合物
と反応してヒドラゾン類（１９）を生成し、しかる後加
熱によってａＳ−チアジノベンゾジアゼピン類（２０）
を生成する。又は、カルボニルエステル類による（１８
）の処理でヒドラゾン類（２１）を生成させ、しかる後
酢酸中での加熱により又はカルボニルジイミダゾールも
しくはポリリン酸との処理により１−カルボニル−ａＳ
−）リアジノベンゾジアゼピン類（２２）に環化される
。カルボニルアセタール類による（１８）の処理でヒド
ラゾン類（２３）を生成させ、しかる後濃硫酸との処理
によって１−ヒドロキシ−ａＳ−）リアジノベンゾジア
ゼピン類（２４）を生成させる。クロロカルボニルギ酸
エチルによる（１８）の処理でシュウ酸エステルヒドラ
ジド（２５）を生成させ、しかる後ピリジン中での加熱
により１．２−ジカルボニル−ａＳ−）リアジノベンゾ
ジアゼピン（２６）を生成させる。ヨウ化メチルによる
（２）のアルキル化で、チオイミノエーテル（２７）を
生成させる。ヒドラジノエステル類による（２７）の処
理でアミドラジノエステル類（２Ｂ）を生成させ、しか
る後酢酸中での加熱によりｌ−カルボニル−ａＳ−）リ
アジノベンゾジアゼピン類（２９）を生成させる。

反応経路■において、アニオン（３１）は、ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー、第４６巻、第３
９４５頁、１９８１年（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　％　４６．３９４５　（
１９８１））の操作法に従い、ジイソプロピルアミドリ
チウム（ＬＤＡ）又はカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド
を用いて、反応経路Ｉ−Ｖで製造された化合物から誘導
される。

（３１）は様々に処理することができる。例えば、ヒド
ロキシアルキル誘導体（３３）は（３１）の溶液にアル
デヒドを加えることにより得られる。エポキシドによる
（３１）の処理で、ヒドロキシエチル誘導体（３２）を
生成させる。ハロゲン化アルキルで（３１）を処理する
ことにより、アルキル誘導体（３０）が製造される。

（３１）を得るための別の方法は、経路１−Ｖにおける
Ｒ’＝Ｈの化合物を１，８−ジアザビシクロ（５，４，
０）ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の強塩基と共に加
熱しながら処理することである。

、・臭仄・・経路■は、式■のＲ３−ケト化合物の製法
について記載している。これらは、アニオン（３１）を
酸ハライド又は無水物で処理することにより製造される
。この反応では、異性体（３４）及び（３５）の双方を
生成する０反応が過酸化物の存在下で行なわれる場合に
は、ヒドロキシ化合物（３６）及び（３７）が製造され
る。

反応経路■は、Ｒ３が置換アミノである式■の化合物の
製法について記載している。アミノ化合物は、（３１）
のニトロソ化しかる後オキシム（３８）のラネーニッケ
ル及び水素で還元によって得られる。

（３９）がハロゲン化アルキルで処理される場合には、
Ｎ−アルキル誘導体（４１）が製造される。

酸ハライド又は無水物による（３９）の処理では、Ｎ−
アシル誘導体（４３）が製造される。

イソシアネートによる化合物（３９）の処理では、尿素
類（４２）が製造される。

化合＠ＩＪ（３９）はＮ保護α−アミノ酸及びＤＣＣも
しくはＤＰＰＡ　（ジフェニルホスホリルアジド）等の
カップリング試薬で処理することもでき、この場合には
構造（４０）のアミド類を生成する。

本発明の薬学上許容される塩類は、塩基部分を有する式
Ｉの化合物から慣用的な化学的方法によって合成される
。一般的に塩類は、適切な溶媒中又は各種溶媒の混合物
中で、遊離塩基を化学量論量又は過剰量の望ましい塩形
成用無機又は有機酸゛　と反応させることによって製造
される。

本発明の新規化合物において生物学的活性を調べかつそ
れらのＩＣ，。値を求めるスクリーニングは、有意のＣ
ＣＫ拮抗作用を確認するために、”’Ｉ−ＣＣＫ−レセ
プター結合アッセイ法及びインビトロ摘出組織標品を用
いて行なうことができる。有意のガストリン拮抗作用を
確認するためには、ＩｔＳｌ−ガストリン及び″Ｈ−ペ
ンタガストリン接合アッセイ法が用いられる。これら各
種の試験法は下記のとおりである； ＣＣＫレセプター結合（膵臓）法 ＩｚＳｌ−ポルトン−ハンター（Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈｕｎ
ｔｅｒ）試薬（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｊりで放射性標識
されたＣＣＫ−８はニューイングランド・ヌクレア（Ｎ
ｅｗＥｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ＋　ＮＥＮ）から
購入し、レセプター結合は、イニス（Ｉｎｎ　ｉｓ）及
びスナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）〔プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンスオブＵ
ＳＡ、第７７巻、第６９１７−６９２１頁、１９８０年
〕に従い、チャン及びロッティ（Ｌｏｔｔｉ）　　（プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ
・サイエンスオブＵ≦Ａ、第８３巻、第４９２３−９２
６頁、１９８６年〕に記載された多少の修正を加えて行
なわれる。

話頭により殺された雄性スプレィグードーリ−系（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００〜３５０　
ｇ）の全膵臓を解剖して脂肪組織を取除き、ブリンクマ
ン・ポリトロン（Ｉｌｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒ
ｏｎ）　ＰＴ　−１０により水冷５０ｍＭ）リスＨＣ１
（２５℃で９１１７．７）２０倍容量中でホモジナイズ
する。ホモジェネートを４８．０００　ｇで１０分間遠
心分離し、次いで得られるペレットをトリス緩衝液に再
懸濁し、上記のように遠心分離し、結合アッセイ緩衝液
（２５℃ｐＨ７，７の５０ｍＭ）リスＨＣ１，５＋ａＭ
ジチオスレイトール及び０．１ｍＭバシトラシン）２０
０倍容量に再懸濁する。

結合アッセイのために、緩衝液２５μβ（全結合用）　
、ＣＣＫ−８最終濃度ｌμＭとするために十分な量の未
標識ＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）又は本発明の
化合物（”’Ｉ−ＣＣＫ結合に対する拮抗性測定用）と
”’Ｉ−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０．０００ｃｐ
ｍ）　２５．１７１とを２本又は３本の試験管中の膜懸
濁液４５０μｌに加える。反応混合物を３７℃で３０分
間インキエベートし、しかる後ガラス繊維ＧＦ／Ｂフィ
ルターで濾過し、次いで速やかにＢ５Ａｌ■／　ｍ　Ａ
’含有氷冷トリスＨＣｌ１４ｒａｌで３回洗浄し、フィ
ルターをベックマン・ガンマ５０００　（Ｂｅｃｋ＋＋
＋ａｎ　Ｇａｍｍａ　５０００）で計測する。最も有効
な化合物による１２５　Ｉ　−ＣＣＫ結合阻害機序を調
べるスキャチャード（Ｓｃａ　ｔｃｈａｒｄ）分析〔ア
ンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・
サイエンス、第５１巻、第６６０頁、１９４９年（Ａｎ
ｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅ５ｍ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａ
ｄｅｍｙｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ＋　５１．６６０．１９
４９）　：ｌのために、１５Ｉ−ＣＣＫ−８をＣＣＫ−
８で段階的に希釈し、ＣＣＫ−８濃度を高める。

ＣＣＫレセプター結合（脳）法 ”５Ｉ−ＣＣＫ−９結合は、サイト−ら〔ジャーナル・
オブ・二ニーロケミスドリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３７巻、第４８３−
４９０頁、１９８１年）により記載された方法に同様に
行なわれるが、但しチャン及びロッティ　〔プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエ
ンスオブＵＳＡ、第８３巻、第４９２３−４９２４頁、
１９８６年〕により記載された修正を加える。

雄性ハートレー系（ｆｌａｒｔｌｅｙ）モルモット（３
００〜５００　ｇ）を話頭により殺し、脳を摘出して氷
冷５０１ｎＭトリスＨＣ１（１−リズマ（Ｔｒｉｚｍａ
）　　−７，４，２５℃でｐＨ７，４）に浸す、大脳皮
質を解剖してレセプター源として用い、新鮮なモルモッ
ト脳組織を１ｇ毎にトリス／トリダマ緩衝液１０ｍ１中
ブリンクマン・ポリトロンＰＴ−１０でホモジナイズす
る。ホモジエネートを４２，０００ｇで１５分間遠心分
離し、しかる欲得られるペレットを結合アッセイ用緩衝
液２００倍容量〔Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン
−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０＋＊
Ｍ、ＭｇＣｊ！５ｍＭ、エチレングリコール−ビス（β
−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴ
Ａ）１ｍＭ、ＢＳＡ　（牛血清アルブミン）０．４％及
びバシトラシン０．２５■／ｗａｌｌ、ｐＨ６，５）に
再懸濁する。

結合アッセイ法の他の部分は膵臓法に関して記載された
とおりであるが、但し反応混合物を遠心分離前に２５℃
で２時間インキエベートする。

摘出モルモット胆嚢法 話頭された雄性ハートレー系モルモッ）（４００〜６０
０　ｇ）の隣接組織のない胆嚢を半分ずつ、３２℃に維
持されかつ９５％ｏｚ及び５％ＣＯ２混合物をバブリン
グさせたＮａＣ１１１ＢｍＭ、ＫＣβ４．７５ａ＋Ｍ、
Ｃａ（Ｊ！　ｚ　２．５４＋＋＋Ｍ、ＫＨｚＰＯｎ　１
．１９　ｍＭ、Ｍｇ５Ｏａ　１．２　ｍＭ、ＮａＨＣＯ
ｚ　２５　ｎ＋Ｍ及びデキストロース１１ｍＭのタレブ
ス（Ｋｒｅｂ’ｓ）炭酸水素溶液の臓品温５ＩＩＩｌ中
に、胆管軸方向に張力１ｇをかけて吊下げる。組織は実
験開始前に平衡化させるため１時間の間１０分間毎に洗
浄し、試験片の軸方向収縮性はスタットハム（Ｓｔａｔ
ｈａｏ＋）ひずみゲージ（６０ｇ：ｏ、１２１ｍ）及び
ヒユーレット・パンカート（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ
ａｒｄ）　７７５８８記録計を用いて記録する。

ＣＣＫ−８を浴中に累積的に追加していき、ＥＣ２゜値
を回帰分析により求める。洗浄（１時間の間の１０分間
毎）終了後、試験化合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも
５分前に加え、試験化合物存在下のＣＣＫ−８ＥＣｓ。

値を同様に求める。

最大収縮応答性の低下を伴わずにＣＣＫ用量応答曲線が
右に移動することは、この方法においてＣＣＫの競合的
拮抗が生じたことを示している。

モルモット回腸から摘出された縦筋 神経叢が付着した縦筋片は、ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファー７コロ”：’−（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第２
３巻、第３５６−３６３頁、１９６４年；ジャーナル・
オプ・フィジオロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌｏｇｙ）第１９４巻、第１３−３３頁、１９６
９年に記載されているようにして調製する。雄性ハート
レー系モルモットを話頭し、回腸を摘出して（末端回腸
ｉｏａｍを捨て、それに隣接する２０ｃｍ片を用いる）
、１０ｃｍ０回腸片をガラスピペット上で引伸ばす。接
線に沿いこすりつけて一端に付着する腸間膜がら切離す
るためにコ、フトンアプリケーターを用いて、縦筋を基
底の環状筋から分離させ、縦筋を糸に結びっけ、静かに
引張ることにより、全体の筋肉からはぎ取る。約２ＣＩ
１１の片をタレブス溶液含有臓品温りｎ／ｉ中に吊下げ
、張力０．５ｇかけて３７℃で９５％ｏ２及び５％ＣＯ
□をバブリングさせる。ＣＣＫ−８を浴中に累積的に追
加していき、試験化合物の存在及び非存在下におけるＥ
Ｃ３゜値を上記胆嚢プロトコールで記載されているよう
に求める。

モルモット青線におけるガストリンレセプター結合性 モルモット胃粘膜腺は、プライスマンら、シー・ジャー
ナル・オブ・レセプター・リサーチ、第３巻、１９８３
年（Ｐｒａｉｓｓｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃ，Ｊ。

Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｒｅｓ、　３　：　（１９８３））
により若干の修正を加え、バーブリング及びオプリンタ
、アクタ・フィジオロジ力・スカンジナビカ、第９６＠
、第１５０頁、１９７６年（Ｂｅｒｇｌｉｎｇｈ　ａｎ
ｄ　０ｂｒｉｎｋ。

Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎ
ａｖｉｃａ　９６　：　１５０（１９７６）　）の操作
法に従い調製する。ｍ性ハートレー系モルモット（体重
３００〜５００　ｇ）由来胃粘膜を十分に洗浄し、Ｎａ
Ｃ１１３０ｇＭ、ＮａＨＣＯｉ　１２　ｍＭ、ＮａＨ２
ＰＯ４３ｍＭ、ＮａｚｌｌＰＯｎ　３　ｍＭ、ＫＪＰ０
４３１１Ｍ、ＭｇＳＯａ２Ｉｌ１Ｍ、ＣａＣｌ　、　　
Ｉ　ｎ＋Ｍ、グルコース５ｎ＋Ｍ、Ｌ−グルタミン４＋
ｎＭ及びＨＥＰＥＳ　２５ｍＭ、ｐＨ７，４からなる標
準的緩衝液中鋭利なハサミで切断する。切断組織を洗浄
し、３７℃振盪浴中で４０分間０．１％コラゲナーゼ及
び０．１％ＢＳＡ含有緩衝液と共にインキュベートし、
９５％ｏｚ及び５％ＣＯ！をバブリングさせる０組織を
５ｍｊ！ガラス製シリンジに２回通過させて青線を遊離
させ、次いで２００メツシユナイロンで濾過する。濾過
された腺を２’？０　３　　で５分間遠心分離し、再懸
濁及び遠心分離によって２回洗浄する。

洗浄されたモルモット青線をバシトラシン０．２５■／
ｌｌ１ｌ含有標準緩衝液２５Ｉ１１１に再懸濁する。

結合試験のために、緩衝液１０μｌ（全結合用）又はガ
ストリン（最終濃度１μＭ、非特異的結合用）又は試験
化合物とＩｔＪ−ガストリン（ＮＥＮ。

２２００　Ｃｉ／ｍｍｏ　ｌ　、最終濃度２５ｐＭ）若
しくは３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ／ｍ
ｍｏｊＬ最終濃度１　ｎＭ）とを３本の試験管内の青線
２２０μｌに加え、９５％０□及び５％ＣＯ２をバブリ
ングさせ、栓をする。反応混合物を、２５℃で３０分間
インキュベート後、減圧゛下ガラス製Ｇ／ＦＢフィルタ
ー（ワットマン）で濾過し、直ちに０．１％ＢＳＡ含有
標準緩衝液４ＩｌｌＮで４回洗浄する。フィルター上の
放射能は、＋２Ｊ−ガストリンの場合がベックマン・ガ
ンマ５５００　又ハ”ｌｌ−ペンタガストリンの場合が
液体シンチレーションカウンターを用いて測定する。

本発明のへテロ環縮合ベンゾジアゼピン類にはＣＣＫ及
びガストリンに拮抗しうる効力があるため、ＣＣＫ及び
／又はガストリンが関与する疾患を治療及び予防する上
で、哺乳動物、特にヒトの医薬としてこれらの化合物を
使用可能ならしめている。このような疾患の例としては
、胃腸障害、例えば特に過敏性腸症候群もしくは潰瘍、
過剰膵液もしくは胃液分泌症、急性膵炎、又は運動性障
害；ドーパミンとのＣＣＫ相互作用に起因する中枢神経
系障害、例えば神経弛緩症、遅発性運動異常症、パーキ
ンソン症、精神病又はジルデラツーレソト症候群；食欲
調節系障害：ゾリンガー・エリソン症候群、胃前庭Ｇ細
胞増加症又は痛み（アヘン様鎮痛剤の増強）；並びに、
下部食道、胃、腸及び結腸の腫瘍がある。

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、ヒトに
単独で投与されるか、又は好ましくは標準的調剤実務に
従い、医薬組成物中薬学上許容される担体もしくは希釈
剤、場合によりミョウバン等の公知の補助剤と組合され
て投与される。化合物は、経口的に又は非経口的に、例
えば静脈注射、筋肉注射、腹腔内、皮下及び局所的に投
与される。

本発明において、ＣＣＫ拮抗剤の経口用の場合には、選
択された化合物は例えば錠剤もしくはカプセルの形態で
又は水性溶液もしくは懸濁液として投与される。経口用
錠剤の場合では、通常使用される担体としてラクトース
及びコーンデンプンがあり、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤が通常使用される。カプセルとして経口投与
する場合に使用される希釈剤としてはラクトース及び乾
燥コーンデンプンがある。水性懸濁液が経口用として必
要である場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤として混合
される。所望であれば、ある種の甘味剤及び／又は香味
剤も添加可能である。筋注、腹腔内、皮下及び静注用の
場合、活性成分の無菌溶液が通常調製されるが、溶液の
ｐＨは適切に調整かつ緩衝化されねばならない。静注用
の場合、溶質の総濃度は製剤を等張化するために調節さ
れねばならない。

本発明の化合物又はその塩がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として使用される場合、−日量は通常
担当医によって決定されるが、一般的に投与量は個々の
患者の年令、体重及び応答性、並びに患者の症状の程度
に応じて変動する。しかしながら、大半の場合、を効−
日投与量は約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは０．５〜約２０■／　ｋｇ体重の範囲内であり、−
回で又は分割して投与される。しかしある場合において
は、これら制限外の用量を用いることが必要となろう。

過敏性腸症候群の治療の場合には、例えばＣＣＫ拮抗剤
１〜１０■／　ｋｇが１日２回に分けて経口投与される
。違背排出を治療する場合の投与量範囲は、薬剤が静注
又は経口のいずれで投与されたとしてもおそらく同一で
よいが、静注投与量の方が高い利用可能性を有している
ため若干少なくてすむ傾向がある。急性膵炎は好ましく
は静注投与で治療され、一方痙彎性及び／又は逆流性食
道炎、慢性膵炎、節後迷走神経遮断性（ｐａｓｔ　ｖａ
ｇａｔｏｍｙ）下痢、食欲不振又は胆管運動異常に関連
した痛みの治療には経口投与であることを要する。

ガストリン拮抗剤用の場合には、ガストリンレセプター
をもつ胃腸腫瘍の抑制剤として、ゾリンガーーエリソン
症候群の中枢神経系活性治療の調節剤として、又は消化
性潰瘍疾患の治療のために、１日１〜４回投与される０
、　１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量が必要であろう。

これらの化合物は動物においてＣＣＫの機能に拮抗する
ため、それらは動物の食物摂取量を高めるために約０．
０５〜５０■／　ｋｇ体重の一日量で飼料添加剤として
使用することもできる。

本発明は下記実施例を参照して更に明確にされるが、実
施例は説明のためであって制限するためのものではない
。

実施例１ １．５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−
）リアジノ　（４，３−ａ）（１□　４〕ベンゾジアゼ
ピン（２０、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ”　＝Ｐ
ｈ　、Ｒ’　−Ｈ） この化合物は、モフェットら、ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー、第１４巻、第１２３１
−１２４４頁、１９７７年（Ｍｏｆｆｅｔｅｔ　ａｌ、
、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４．１２３１−１２４４　（
１９７７）　）の方法に従い製造される。

実施例２ ２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
）リアジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジア
ゼピン（３８、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｗ＝ＣＨ
ｚ　、Ｙ＝ＣＣＨｓ　、Ｚ＝Ｎ） 乾燥テトラヒドロフラン６００１Ｉ１１中カリウムｔｅ
ｒ　ｔ−ブトキシド（２４，９ｇ、　２２２ｍｍｏｆｆ
ｉ）の懸濁液に窒素下−２０℃で乾燥ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルアルコール２００ｍｌを加える。次いでこの溶液にテ
トラヒドロフラン２６０ｍｌ中１．５−ジヒドロー２−
メチル−７−フェニル−ａｓ−）リアジノ（４，３−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン（２５ｇ）を漏斗で加え
、得られる溶液を一２０℃で２時間攪拌し、イソアミル
ニトリル１７．４ｍｌ　（１３０ｎ＋ｍｏ　ｊ！　）で
処理する。反応混合物を１５分間かけて０℃まで加温し
、冷水６０ｍｌ及び氷酢酸２０ｍＲの添加によって反応
停止させる。すべての溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エ
チル（６００ｎ１１）及び塩水（１００ｍＡり間で分配
し、相を分離させ、有機抽出液を乾燥しくＮａ２５Ｏ４
）　、’１ｍ縮する。

得られる生成物をエーテルで摩砕し、表題化合物を得る
。

実施例３ ５　　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ−２−メ
チル−７−フェニル−ａＳ−トリアジノ　〔４，３−ａ
）（１，４）ベンゾジアゼピン（３９、ｘｌ＝Ｈ１Ｒ２
＝Ｐｈ　、、Ｗ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＣＨ：ｌ、Ｚ＝Ｎ、ｎ
＝０） ２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ン５ｇ含有メタノール１５０ｍｊ２の溶液をエタノール
中活性ラネーニッケル触媒１のスラリー（１０ｇ）で処
理する。得られる懸濁液を６０ｐｓｉ（約４．２　ｋｇ
／　ｃｍ”　）　２３℃で３０時間パール（Ｐａｒｒ）
装置により水素添加し、触媒を濾去し、濾液を濃縮して
表題化合物を得る。

１ラネーニツケル触媒は、フィーザー＆フィーザー、有
機合成用試薬、第１巻、ジョン・ウィリー＆サンズ社、
ニューヨーク、１９６７年、第７２９頁（Ｆｉｅｓｅｒ
　＆　Ｆｉｅｓｅｒ、　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒＯｒ
ｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｖｏｌ　　Ｉ
、　　Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ。

Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６７　、ｐ、７２
９　）に従い製造される。

実施例４ ５　　（Ｒ，Ｓ）　−（２（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ
）＝１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａ
ｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピン 粗製５　　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ−２
−メチル−７−フェニル−ａｓ−）リアジノ（４，３−
ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（１，３７ｇ）・Ｂｏ
ｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１，３７ｇ。

５、１７ｍｍｏｌ）　、ｌ−ヒドロキシヘンソトリアソ
ール（ＨＢＴ）（０，７０ｇ、５．１７ｍｍｏ６）及び
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（０，９９ｇ。

５．１７ｍｍ９１）をＤＭＦ（３０ｍｎ）中で混合し、
室温で攪拌し、混合物のρ１（をトリエチルアミンで８
．５に調整する。０．５時間後、ＤＭＦを減圧除去し、
残渣を酢酸エチル及び１０％クエン酸（１０１１１１）
間で分配する。層を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄する。合わせた有ｎ層を塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ，で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、合わせ
た生成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、ジアステレオマ
ー混合物として標題化合物を得る。

実施例５ ５　　（Ｒ及び５）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイルアミン）−１，５−ジヒドロ−２−メチ
ル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ　し４゜３−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン ５　　（Ｒ，Ｓ）　−（２（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ
）−１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａ
ｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）　　Ｃ１，４）ベンゾ
ジアゼピン（１，８ｇ）を［ＥｔＯ八ｃへ（２５ｍ１）
に溶解し、０℃に冷却し、溶液を１０分間にわたりＨＣ
Ｉ　（ガス）で飽和させる。更に１０分間攪拌後、溶媒
を減圧除去する。残渣を水に溶解し、飽和ＮａｚＣＯ＊
（水性）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ　　（３Ｘ）で抽出
する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で
乾燥し、濾過し、減圧下で回転蒸発させ、泡状物を得る
。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ジ
アステレオマー１：１混合物を上部及び下部成分に分離
させる。各成分含有分画を濃縮乾固させ、分割されたジ
アステレオマーを得る。

実施例６ ５　（Ｒ）−及び５（Ｓ）−アミノ−１，５−ジヒドロ
−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ　（４
，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン５　　（Ｓ）　
−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミ
ノ）−１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−
ａｓ−トリアジノ（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジア
ゼピン（１，１５ｇ）ヲｃｎ□Ｃβｚ　　（２０ｍＪ）
中のフェニルイソチオシアネート（３９５ｍｇ、　２．
９３ｍｍｏ１）と混合し、混合物をスチーム浴上で濃縮
する。得られる油状物をＣＨｚＣｊ？ｇ　　（２０ｍｌ
）で２回希釈し、その際いずれの時においてもスチーム
浴上で再濃縮する。

油状物を減圧蒸発させ、その生成物をＴＦＡ（１５ｍ／
）で処理し、５２℃に調温された油浴中で１８分間加温
する。ＴＦＡを減圧除去し、残渣をＣｌ１２Ｃｊ２２で
２回及びＥｔ２０で処理する。生成物を各処理後に減圧
蒸発させ、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付す。生成物分画を減圧蒸発させ、残渣をｃｕｚｃ　
ｌ　２に溶解し、少量の５％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａｚ
ＳＯａで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題構造の５（
Ｓ）異性体を得る。

５　（Ｒ）　’−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイルアミノ）−１，５−ジヒドロ−２＝メチル−
７−フェニル−ａｓ−トリアジノ　〔４，３−ａ）（１
，４）ベンゾジアゼピンは、同様の方法によって、適切
な出発物質から標題化合物の５（Ｒ）エナンチオマーに
変換されて製造される。

実施例７ ５　　（Ｓ）　−１，５−ジヒドロ−５−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−２−メチル−７−フニニルー
ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジ
アゼピン（４３、Ｘ’　＝ＨＳＲ”　＝Ｐｈ（フェニル
）　、Ｒ’　＝ＮＨＣＯ−２−インドール、Ｗ＝ＣＨｚ
　、Ｙ＝ＣＣＨ３、Ｚ＝Ｎ）５　　（Ｓ）−５−アミノ
−１，５−ジヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ
−）リアジノ〔４゜３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
ン（５９５■）をＣＩＩｚＣｇｚ　　（１５１％１２）
　ニ’ｌ容解し、２−インドールカルボニルクロリド（
４０３ｑ、２．２４ｍｎ＋ｏｊ！りしかる後トリエチル
アミン（２２７ｍｇ、２．２４ｍｍｏ　１　）で処理す
る。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、合わせた生
成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、標題化合物を得る。

実施例８ ５　　（Ｒ）−１，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシ
フェニルアミノカルボニルアミノ）−２−メチル−７−
フェニル−ａｓ−）リアジノ　（４，３−ａ）（１，４
）ベンゾジアゼピン（４３、Ｘ’　＝Ｈ。

Ｗ＝　ＣＨ２、Ｙ、、　　ＣＨ３、Ｚ＝Ｎ）乾燥テトラ
ヒドロフラン８ｎ＋１中５（Ｒ）−アミノ−１，５−ジ
ヒドロ−２−メチル−７−フェニル−ａｓ−）リアジノ
　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン８５ｍｇ
の溶液に室温で３−メトキシフェニルイソシアネート（
４０μ／、０．３１５ｍｍｏ　ｌ　）を加える。攪拌を
８時間以上続け、反応混合物を濾過し、回収された固体
を熱メタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、標題化合物
を得る。

実施例９ ３．５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−ａｓ−
トリアジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジア
ゼピン−２−（ＩＨ）オン（１７、Ｘ’　＝Ｈ１Ｒ’　
　＝ＣＨｘ　、Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ″、＝Ｈ）この化合
物は、モフエットら、ジャーナル・オン・ヘテロサイク
リック・ケミストリー、第１４巻、第１２３１−１２４
４頁、１９７７年の方法に従い製造される。

実施例１０ ３−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ａｓ−
）リアジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジア
ゼピン−２−（ＩＨ）オン（３８、Ｘ’　＝Ｈ。

Ｒ２冨Ｐｈ　、Ｗ＝ＣＨｚ　、Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｎ　　ＣＨ
３）この化合物は実施例２の方法に従い製造される。

実施例１１ ５−アミノ−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェ
ニル−ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１゜４〕ベ
ンゾジアゼピン−２−（ＩＨ）オン（３９、Ｘ’　＝Ｈ
，Ｒ２＝Ｐｈ　、Ｗ＝ＣＨｚ　、Ｙ＝Ｃ。

Ｚ＝Ｎ　　ＣＨ３、ｎ＝０） この化合物は実施例３の方法に従い製造され、実施例４
〜６の方法に従い分割される。

実施例１２ ５　（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−
ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１４〕ベンゾジア
ゼピン−２−（ＩＨ）オン（４３、Ｉ Ｗ＝ＣＨｚ　、Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｎ　　ＣＨ３）この化合物
は実施例７の方法に従い製造される。

実施例１３ ５　　（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（
３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−７−フ
ェニル−ａｓ−トリアジノ　（４，３−ａ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−２−（ＩＨ）オン（４２、Ｘ’　＝
Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ　。

Ｙ＝Ｃ，Ｚ＝Ｎ　　ＣＨ３） この化合物は実施例８の方法に従い製造される。

実施例１４ １−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４゜３−
ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−オン（５、Ｘ’
　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　ＳＲ’　＝Ｈ）この化合物は、
クワダ（Ｋｕｗａｄａ）　　ら、Ｄ、０゜３、２２５１
２９１　　（１９７３年５月１０日）；ケミカル・アブ
ストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）
　、第７９巻、３２１１７−１１９７３年の方法に従い
製造される。

実施例１５ １−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニルピリミド
（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−、ｔ
：／　（３８、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｗ＝Ｃ−
ＣＩ′−１３、Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｃ”）この化合物は、実
施例２の方法に従い製造される。

実施例１６ ５−アミノ−１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−オ
ン（３９、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ、Ｉ Ｗ＝ＣＣＨ３、Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｃ，ｎ＝０）この化合物
は実施例３の方法に従い製造され、実施例４〜６の方法
に従い分割される。

実施例１７ ５　（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）
−１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド（４，３
−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−３−オン（４
３、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ’　−ＮＨＣＯ−
２−インドール、Ｗ＝Ｃ−ＣＨ：Ｉ、Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｃ
） この化合物は実施例７の方法に従い製造される。

実施例１８ ５　（Ｒ）　−５−（３−クロロフェニルアミノカルボ
ニルアミノ）−１−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリ
ミド（４，３−ａ）　　（１，４：ｌ　ヘンデジアゼビ
ン−３−オン（４２、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ　。

Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝Ｃ） この化合物は実施例８の方法に従い製造される。

実施例１９ ２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４゜３−
ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−１−オン（１１ＸＸ
’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ　、Ｒ３＝Ｉｌ）この化合物は、
スムスコウィクツ（Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ）Ｄ、Ｏ
，Ｓ、　２４００４４９　　（１９７４年７月１８日）
；ケミカル・アブストラクト、第８１巻、１０５５９０
１　＋、１９７４年の方法に従い製造される。

実施例２０ ２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニルピリミド
（４，３−ａ〕（１，４３ベンゾジアゼピン−１−オン
（３８、Ｘ’＝Ｈ１Ｒ”＝Ｐｈ。

）Ｉ Ｗ　＝　Ｃ−Ｙ　＝　ＣＣＨ３、Ｚ　＝　ＣＨ）この化
合物は実施例２の方法に従い製造される。

実施例２１ ５−アミノ−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−１
−オン（３９、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ、Ｗ＝Ｃ，Ｙ＝
ＣＣＨ３、Ｚ＝＝ＣＨ，ｎ＝ｏ）この化合物は実施例３
の方法に従い製造され、実施例４〜６の方法に従い分割
される。

実施例２２ ５　（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカルボ
ニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリ
ミド（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−
１−オン（４２、Ｘ’　＝Ｈ，，Ｒ２＝Ｙ　＝　Ｃ−Ｃ
Ｈｚ　、Ｚ　＝　ＣＨ）この化合物は実施例８の方法に
従い製造される。

実施例２３ ５　　（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ
）−２−メチル−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド（４，
３−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン−１−オニ／
（４３、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｐｈ　５Ｒ３＝１； ＮＨＣＯ−２−’インドール、ｗ＝ｃ、ｙ＝ｃ−ＣＨ３
、Ｚ＝ＣＨ） この化合物は実施例７の方法に従い製造される。

実施例２４ ２−メチル−７−フェニル−５−）リアジノ　〔４゜３
−ａ’３　　（１，４）ベンゾジアゼピン−１，３−ジ
オン（１４、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｒ”　＝Ｐ
ｈ　、Ｒ３＝Ｈ） この化合物は、モフエット及びルドツ４り（Ｒｕｄｚｉ
ｋ）　、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリ
ー、第１６巻、第１２５６頁、１９７３年）の方法に従
い製造される。

実施例２５ ２−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−ｓ−ト
リアジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−１，３−ジオン（３８、Ｘ’＝Ｈ１この化合物は
実施例２の方法に従い製造される。

実施例２６ ５−アミノ、−２−メチル−７−フェニル−３−トリア
ジノ　（４，３−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−１
，３−ジオン（３９、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　−この化合物
は、実施例３の方法に従い製造され、実施例４〜６の方
法に従い分割される。

実施例２７ ５　　（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ
）−２−メチル−７−フェニル−Ｓ−トリアジノ　（４
，３−ａ〕　（１，４）ベンゾジアゼピン−１，３−ジ
オン（４３、Ｘ　’　＝　Ｈ％　Ｒ２＝　Ｐ　ｂ、Ｒ３
＝ＮＨＣＯ−２−インドール、ｗ＝ｃ、ｙ−Ｎ−ＣＨ，
、ｚ＝Ｃ＞ この化合物は実施例７の方法に従い製造される。

実施例２８ ５　　（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−２−メチル−７−フェニル−５−）リ
アジノ　（４，３−ａ）　　（１，４）ペンゾジアゼビ
７−１．３−ジオン（４２、Ｘ’　＝Ｈ。

Ｙ　＝　Ｎ　−ＣＨ３、Ｚ　＝　Ｃ） この化合物は実施例８の方法に従い製造される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、シクロ−Ｃ
   ＿３−Ｃ＿７−アルキル、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼又は（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾４Ｒ＾５である； Ｒ＾２はＨ；Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル；一もしくは二
   置換又は非置換フェニル（置換基はそれぞれ 独立してハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４−アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルチオ
   、カルボキシル、カルボキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル、ニトロ、−ＣＦ＿３、ＯＣ−Ｒ＾４及びヒドロキシ
   からなる群より選択される）；２−、３−もしく は４−ピリジル；又は−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ＾６
   である； Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ
   ＾７、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル又はシクロ−Ｃ＿３−Ｃ＿７−アルキルで
   あるか、あるいは構造▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｋは２〜 ６である）のヘテロ環を形成するように結 合せしめられている； Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、シクロ−Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７−アルキル、非置換又は一もしくは二置換フ ェニル（置換基はそれぞれ独立してハロゲ ン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   コキシ、ニトロ及びＣＦ＿３からなる群より選択される
   ）又は非置換又は一もしくは二置換フェニル −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル（置換基はそれぞれ独立し
   てハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルコキシ、ニトロ及びＣＦ＿３からなる群より選
   択される）である； Ｒ＾７はα−もしくはβ−ナフチル、非置換又は一もし
   くは二置換フェニル（置換基はそ れぞれ独立してハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＨ、−ＮＲ
   ＾４Ｒ＾５、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、シアノ、フェ
   ニル、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、アセトキ
   シ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルチオ、ＳＣＦ＿３、Ｃ≡
   ＣＨ、ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、Ｓ−フェニル及びＣ＿１−
   Ｃ＿４−アルコキシからなる群より選択される）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＾８はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、シクロ−Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７−アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロ−
   Ｃ＿３−Ｃ＿７−アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル又は▲数式
   、化学式、表等があります▼で ある； Ｒ＾９はＯＨ、ＯＲ＾１＾１又は▲数式、化学式、表等
   があります▼である；Ｒ＾１＾０はＨ、−ＯＨ又は−Ｃ
   Ｈ＿３である；Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２はそれぞれ独
   立してＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル又はシクロ−Ｃ＿３−
   Ｃ＿７−アルキルである；Ｒ＾１＾４はＣ＿１−Ｃ＿４
   −アルキル又はフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルで
   ある； Ｒ＾１＾８はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ホルミル
   、アセチル、プロピオニル又はブチリルである； ｍは１〜４である； ｎは０〜４である； ｑは０〜４である； ｒは１〜２である； Ｘ＾１は、Ｈ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＣＯＯＲ＾６、−ＮＲ＾４Ｒ＾５又は▲数式
   、化学式、表等があります▼である； Ｘ＾２及びＸ＾３はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−Ｎ
   Ｏ＿２、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルチオ、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ
   又は▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｘ＾４Ｓ、Ｏ、ＣＨ＿２又はＮＲ＾８である；Ｘ＾６は
   Ｏ又はＮＨである； Ｘ＾８はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルである；Ｘ＾
   ９及びＸ＿ａはそれぞれ独立してＮＲ＾１＾８又はＯ；
   ＷはＣＲ＾１、ＣＨＲ＾１＾０又は▲数式、化学式、表
   等があります▼である；ＹはＮ−Ｒ＾１、Ｃ−Ｒ＾１又
   は▲数式、化学式、表等があります▼である；ＺはＮ、
   ＮＲ＾１、ＣＲ＾１又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である；■は飽和（一重）又は不飽和（二重）結 合である〕 又はその薬学上許容される塩。 ２、Ｒ＾１がＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルである；
   Ｒ＾２が非置換又は一もしくは二置換フェニル（置換基
   はそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ、ニトロ及び−ＣＦ＿
   ３からなる群より選択される）である；Ｒ＾３が−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＲ＾７、▲数式、化学式、表等があります
   ▼又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ＾９−Ｃ−Ｘ＿ａ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｑ−Ｒ＾７である；Ｒ＾７がα−もしくはβ
   −ナフチル、非置換又は一もしくは二置換フェニル（置
   換基はそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル、トリフルオロメチル及びＣ＿１−Ｃ＿
   ４−アルコキシからなる群より選択される） ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である； Ｒ＾８がＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルである；ｎが
   ０〜２である； ｑが０〜２である； ｒが１又は２である； Ｘ＾１がＨ、−ＮＯ＿２、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、
   ハロゲン又はＣ＿１−Ｃ＿４−アルコキシである； Ｘ＾２及びＸ＾３がそれぞれ独立してＨ、−ＮＯ＿２、
   ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル又はＣ＿１−Ｃ＿
   ４−アルコキシである； Ｘ＾４がＳ、Ｏ、ＣＨ＿２、又はＮＲ＾８である；Ｘ＾
   ８がＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルである；Ｘ＾９及
   びＸ＿ａがそれぞれ独立してＮＨ又はＯである； 特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその薬学上許容
   される塩。 ３、Ｒ＾１がＨ又はメチルである； Ｒ＾２がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニルである；Ｒ＾３
   が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼である； Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である； Ｘ＾１がＨである； Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロゲン、メチル又はメトキ
   シである； Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼である； ＹがＣ−Ｒ＾１である；及び ＺがＮである； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がＨ又はメチルである； Ｒ＾２がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニルである；Ｒ＾３
   が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼である； Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である； Ｘ＾１がＨである； Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロゲン、メチル又はメトキ
   シである； ＷがＣＨ＿２である； Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼である；及び ＺがＮ−Ｒ＾１である； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がＨ又はメチルである； Ｒ＾２がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニルである；Ｒ＾３
   が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼である； Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である； Ｘ＾１がＨである； Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロゲン、メチル又はメトキ
   シである； ＷがＣ−Ｒ＾１である； ＹがＣＨである；及び Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がＨ又はＣＨ＿３である； Ｒ＾２がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニルである；Ｒ＾３
   が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼である； Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である； Ｘ＾１がＨである； Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロゲン、メチル又はメトキ
   シである； Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼である； ＹがＣＲ＾１である；及び ＺがＣＨである； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がＨ又はＣＨ＿３である； Ｒ＾２がフェニル又はｏ−Ｆ−フェニルである；Ｒ＾３
   が▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学
   式、表等があります▼である； Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼である； Ｘ＾１がＨである； Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロゲン、メチル又はメトキ
   シである； Ｗが▲数式、化学式、表等があります▼である； ＹがＮ−Ｒ＾１である；及び Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である； 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、５（Ｓ）−１，５−ジヒドロ−５−（２−インドー
   ルカルボニルアミノ）−２−メチル −７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，２−ａ〕〔１
   ，４〕ベンゾジアゼピン； ５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ
   ）−３，５−ジヒドロ−３−メ チル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕
   〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２ （１Ｈ）オン； ５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   １−メチル−７−フェニル−５ Ｈ−ピリミド〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−３−オン； ５（Ｓ）−５−（２インドールカルボニル アミノ）−２−メチル−７−フェニル−５ Ｈ−ピリミド〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−１−オン；又は ５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ２−メチル−７−フェニル−ｓ −トリアジノ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−１，３−ジオン である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、５（Ｒ）−１，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシ
   フェニルアミノカルボニルアミノ） −２−メチル−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，
   ３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア ゼピン； ５（Ｒ）−３，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（３−
   メチルフェニルアミノカルボニ ルアミノ）−７−フェニル−ａｓ−トリアジノ〔４，３
   −ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ ピン−２（１Ｈ）オン； ５（Ｒ）−５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−１−メチル−７−フ ェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−オン； ５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
   ルアミノ）−２−メチル−７− フェニル−５Ｈ−ピリミド〔４，３−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−オン； 又は ５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
   ルアミノ）−２−メチル−７− フェニル−ｓ−トリアジノ〔４，３−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１，３−ジ オン である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、哺乳動物におけるコレシストキニン類もしくはガ
   ストリンの機能に拮抗する治療有効量の特許請求の範囲
   第１項記載の１種以上の化合物もしくはその薬学上許容
   される塩、及び薬学上許容される担体からなる組成物。 １１、補助剤を更に含有する、特許請求の範囲第１０項
   記載の組成物。 １２、治療有効量が約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であ
   る、特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １３、哺乳動物がヒトである、特許請求の範囲第１０項
   記載の組成物。 １４、哺乳動物における胃腸、中枢神経又は食欲調節系
   の疾患の予防又は治療方法であって、これらの哺乳動物
   に、特許請求の範囲第１項記載の治療有効量の１種以上
   の化合物又はその薬学上許容される塩を投与することか
   らなる方法。 １５、薬学上許容される担体、又は薬学上許容される担
   体及び補助剤も投与される、特許請求の範囲第１４項記
   載の方法。 １６、哺乳動物がヒトであり、治療有効量が約０．１〜
   約２０ｍｇ／ｋｇ体重であって一回もしくは分割された
   用量で投与される、特許請求の範囲第１４項記載の方法
   。 １７、動物における食物摂取量を高めるための方法であ
   って、 約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の特許請求の範囲第１
   項記載の１種以上の化合物又は薬学上許容される塩を投
   与することからなる方法。