JPS63166883A - ５−員環の複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン類（ＣＣＫ）およびガストリンは、胃
腸組織および中枢神経系に存在する構造上関連のある神
経ペプチド類である（Ｖ、マット、ガストロインテスチ
ナルホルモンズ、Ｇ、Ｂ、Ｊ、グラス、編集ラベンプレ
ス、ニューヨーク、１６９ｉおよびＧ、ニソソン、同書
、１２７真参照）。

コレシストキニン類は初めに分離された形態の３３個の
アミノ酸（マントおよびジョルベス、Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｊ、第１２５巻、６７８％（１９７１年）参照）、その
カルボキシル末端オクタペプチド、ＣＣＫ−８（天然の
神経ペプチドでもあり、十分活性な最少配列）、３９−
および１２−アミノ酸形態を包含し、一方、ガストリン
はＣＣＫとガストリンの両方に共通の構造要素であるＣ
末端ペンタペプチド、Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ
−Ｐｈｅ−Ｎ１１．の最少活性配列を有する３４−１１
７−および１４−アミノ酸形態で生じる。

ＣＣＫｗ４は生理的飽満ホルモンであり恐らく食欲調整
に重要な役割を果たしくＧ、Ｐ、スミス、イーティング
アンドイッツディソーダーズ、Ａ、Ｊ、スタンカードお
よびＥ、ステラ−編集ラベンプレス、ニューヨーク、１
９８４年、６７頁）さらにまた結腸の固有運動性、胆の
う収縮、膵臓酵素分泌を刺激し、胃をからにすることを
抑制すると考えられている。報告によればＣＣＫ類は特
定の中脳神経にドーパミンと共に存在し、従って脳のド
ーパミン作動系機能で役割を果たすことができ、さらに
本来の神経伝達物質として作用することができる（Ａ、
Ｊ、プランジ等、“ベブチドスインザセントラルナーバ
スシステム”、Ａｎｎ、Ｒｅｐｔｓ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。

第１７巻、３１．３３頁（１９８２年〕この文献を本明
細書に引用する、Ｊ、Ａ、ウィリアムス、Ｂｉｏｍｅｄ
。

Ｒｅｓ、第３巻、１０７頁（１９８２年〕およびＪ、Ｅ
。

モルレイ、ライフＳｃ＋　％第３０巻、４７９頁（１９
Ｂ　２年〕参照）。

他方、ガストリンの第１の役割は胃からの水および電解
質の分泌の刺激にあると考えられ、それ自体胃酸および
ペプシン分泌の制御にかかわり合っている。さらにまた
ガストリンの他の生理的作用は、粘膜血流の増加および
洞固有運動性の増進を包含し、これにはＤＮＡ、　ＲＮ
Ａおよびタンパク質合成の増加によって証明される通り
、ガストリンが胃粘膜の正の栄養効果を有することを示
したラット研究がある。

ＣＣＫおよびガストリンに対する拮抗物質は動物、特に
ヒトの胃腸（Ｇｌ）および中枢神経（ＣＮＳ）系のＣＣ
Ｋ関連および／またはガストリン関連疾病の予防および
治療に有用であった。まさにＣＣＫおよびガストリンの
生物学的作用にいくらかの一致がある通り、拮抗物質に
も両方の受容体に対して親和性がある傾向にある。しか
しながら実際の点では異なる受容体に十分な選択性があ
り、しばしば特定のＣＣＫまたはガストリン関連疾病に
対してより強い活性が確認されることもできる。

選択性ＣＣＫ拮抗物質はそれ自体動物の食欲調整系のＣ
ＣＫ関連疾病の治療並びにアヘン剤仲介無痛覚の相乗作
用および延長（従って疼痛の治療にコーティリティがあ
る）に有用であり（Ｐ、Ｌ、ハリス等、サイエンス、第
２２６′巻、１２１５頁（１９８４年）〕、一方、選択
性ガストリン拮抗物質は胃腸新生物に対する一時的緩和
のようなＣＮＳ作用の調節におよび消化性潰瘍、ゾリン
ジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞過形成およびガスト
リン作用の低下が治療価値を有する他の症状のようなヒ
トおよび動物の胃腸系のガストリン関連疾病の治療およ
び予防に有用である。

またＣＣＫおよびガストリンは特定の腫瘍に栄養作用も
あるために（Ｋ、オキャマ、北海道Ｊ　、　Ｍｅｄ　、
　Ｓｃ　ｉ　、第６０巻、２０６〜２１６頁（１９８５
）　）、ＣＣＫおよびガストリンの拮抗物質は、こらの
腫瘍に有用である（Ｒ，Ｄ、ボージャンプ等、Ａｎｎ、
Ｓｕｒｇｚ２０２．３０３頁（１９８５年）参照〕。

ＣＣＫ−受容体拮抗物質については４つの異なった化学
的クラスが報告されている。第１のクラスは環状ヌクレ
オチド類の誘導体を包含し、そのジブチリル環状ＧＭＰ
が詳細な構造機能の研究によって最も有効であることが
示されている（Ｎ。

バーロス等、Ａｏ＋、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、第２４２巻
、Ｇ　１６１頁（１９８２年）およびＰ、ロベリヒト等
、Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、第１７巻、２６８頁（１９８０
年）参照）。

第２のクラスはＣ末端フラグメントおよびＣＣＫ類似体
であるペプチド拮抗物質を包含し、最近の構造機能研究
によればＣＣＫの短い方の（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−
Ｐｈｅ−Ｎ１１．　、　Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ
２　）および長い方の（Ｃｂｚ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−
Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−＾５ｐ−ＮＨｚ）　
Ｃ末端フラグメントの両方がＣＣＫ拮抗物質として作用
することができる（Ｒ，Ｔ、イエンセン等、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ、第７５７巻、２５
０頁（１９８３年）およびＨ，スパナ−ケル等、Ｊ、Ｂ
ｉｏｌ。

Ｃｈｅｗ、第２５８巻、６７４６頁（１９８３年）参照
）。後者の化合物は、最近半アゴニストであることが報
告された（Ｊ、Ｍ、ホワード等、ガストロエンテロロジ
−８６（５）バート２．１１１８頁（１９８４年）参照
〕。

それからＣＣＫ−受容体拮抗物質の第３のクラスはアミ
ノ酸誘導体：プログルミド、グルタラミン酸の誘導体お
よびパラクロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベン
ゾトリプト）を含むＮ−アシルトリプトファン類を包含
している（Ｗ、Ｆ、ハーネ等、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａ
ｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、第７８巻、６３０４頁（
１９８１年）　Ｒ，Ｔ、イエンセン等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、第７６１巻、２６９頁（
１９８３年）参照〕。しかしながら、これらの化合物は
すべてＣＣＫの比較的弱い拮抗物’Ｊｉ　（一般的には
　ｔＣＳ。：　１０−’Ｍ　（Ｌかし最近さらに有効な
プロゲルミドの類僚体がＦ、マコベック等、アルツナイ
ム−フォルシュドラッグＲｅｓ　ｓ第３５巻（ＩＩ）、
１０４Ｂ頁（１９８５年）およびドイツ特許出願番号第
ＤＥ３５２２５０６Ａ１号に報告されている〕であるが
、ペプチド類の場合には１０−’Ｍに下がる）であり、
実質的に安定性および吸収性に問題がある。

さらに第４のクラスは醗酵源からの新規な構造を有する
非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗物質（Ｒ，Ｓ
、Ｌ、チヤツプ等、サイエンス、第２３０巻、１７７〜
１７９頁（１９８５年）〕がらなり、この構造に基づ（
３−置換ベンゾジアゼピン類〔公開された欧州特許出願
番号第１６７９１９号、同第１６７９２０号および同第
１６９３９２号、Ｂ、Ｅ、エバンス等、Ｐｒｏｃ、Ｎａ
ｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、第８３巻、４９
１８〜４９２２頁（１９８６年）およびＲ，Ｓ、Ｌ、チ
ヤツプ等、同書４９２３〜４９２６頁〕もまた報告され
ている。

ガストリンの生体内作用に実際に有効な受容体拮抗物質
は報告されておらず（Ｊ、Ｓ、モルレイ、Ｇｕｔ。

Ｐｅｐｔ、旧ｃｅｒ　Ｐｒｏｃ、第２回広島シンポジウ
ム、１９８３年、１頁）、プロゲルミドおよび特定のペ
プチド類のような極めて弱い試験管内拮抗物質が記載さ
れている〔（Ｊ、マルチネッ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
第２７巻、１５９７真（１９８４年）〕、シかしながら
最近テトラガストリンの偽像ペプチド［（１体が以前の
薬剤よりも有効なガストリン拮抗物質であることが報告
されている（Ｊ、マルチネッ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
。

第２８巻、１８７４〜１８７９頁（１９８５年）〕。

治療薬特に不安解消剤のような中枢神経系（ＣＮＳ）薬
剤として広く開発されており試験管内でベンゾジアゼピ
ン受容体に強い結合を示すベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）
構造のものは従来ＣＣＫまたはガストリン受容体に結合
することが報告されていなかった。ベンゾジアゼピン類
はラットの海馬ニューロンのＣＣＫ　ｇ発活性化を拮抗
することが知られているが、この作用はＣＣＫ受容体で
なくベンゾジアゼピン受容体によって仲介される（Ｊ、
Ｂｒａｄｗｅｊｎ等、ネイチェア第３１２巻、３６３頁
（１９８４年））、さらにこれらの報告されたＢＺＤ類
の大多数は３−置換基が特にこれらの置換基の大きさが
増大するにつれて不安解消作用が減じる結果となること
が当業界でよく知られているように７員環の３位に付い
た置換基を含有しない。さらに報告されている３−置換
ベンゾジアゼピン類の場合にはＣＮＳ作用に対して３位
における好適な立体化学はＳであり、Ｌ−１リプトフア
ンのようなし一アミノ酸に相当する。

従って本発明の目的は哺乳類、特にヒトの疾病症状のコ
レシストキニン類および／またはガストリンの作用をよ
り有効に拮抗する物質を同定することである。本発明の
別の目的は、コレシストキニン類をより選択的に阻害す
るかあるいはガストリンを阻害する新規な化合物を製造
することである。さらに本発明の別の目的は哺乳類の疾
病症状のコレシストキニンおよび／またはガストリンの
作用を拮抗する方法を開発することである。また本発明
の目的は哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および食欲
調整系の障害の予防または治療方法および動物の食物摂
取を増進させる方法を開発することである。

本発明はコレシストキニンｌ　（ＣＣＫ）および／また
はガストリンの拮抗物質であり、刺激性腸症候群、潰瘍
、膵臓または胃の過度の分泌、急性膵炎、固有運動性障
害、神経弛緩障害、晩発性運動障害、パーキンソン症候
群、精神病、ジルデラッーレフト症候群、食欲調整系障
害、ゾリンジャー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞過形成、
疼痛（オピオイド鎮痛剤の相乗作用による）および食堂
下部、胃、腸および結腸の悪性腫瘍を含む哺乳類特にヒ
トの胃腸、中枢神経および食欲調整系のＣＣＫ関連およ
び／またはガストリン関連障害の治療および予防に有用
である５員環の複素環の縮合環を有する芳香族１．４−
ベンゾジアゼピン類に関する。またＣＣＫの拮抗物質と
して動物の食物摂取を増進させるために使用することが
できる。

本発明の５員環の複素環の縮合環を存するｌ。

４−ベンゾジアゼピン類は式１ 〔式中 Ｒ１は１１、Ｃ１〜ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、シ
クロＣ１〜Ｃ，アルキルまたは置換されないまたはモノ
またはジ置換されたフェニル（置換基はハロ、Ｃ，−Ｃ
４アルキル、ＣＩ〜Ｃａ　フルコキシおよびヒドロキシ
からなる群から選択される）である。

Ｒ２ハＩＩ、Ｃ０〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、モ
ノまたはジ置換されたまたは置換されないフェニル（置
換基はハロ、０１〜ｃ４アルキル、ル、Ｃ：　＋　〜Ｃ
−アルコキシ、Ｃｌ〜Ｃａ　−１／Ｌ／　４’ルチオ、
カルボキシル、カルボキシル０１〜Ｃ４アルキル、ニト
ロ、−ＣＦ３　、ＯＣＲ’およびヒドロキシからなる群
から選択される）、２−１３−または４−ピリジルまた
は−（ＣＩＩｇ）、Ｃ０ＯＲ’である。

−（Ｃｔｌｚ）、ｌＮＲ”（ＣＨｚ）ｑ　Ｒ’、−（Ｃ
）Ｉり−Ｘ”Ｃ（Ｃ１ｌｚ）ｑＲ’、Ｒ４およびＲ５は
独立にＨ，Ｃ，−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、シク
ロＣ１〜Ｃ７アルキルであるかあるいは結合して−Ｎ（
Ｃ１ｌｚ）ｉ＝　　（ｋは２〜６である）形のへテロ環
を形成する。

Ｒ６はＨ，Ｃ，−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、シク
ロＣ３〜Ｃ，アルキル、置換されないまたはモノまたは
ジ置換されたフェニル（置換基はハロ％　Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ５〜Ｃ４アルコキシ、ニトロおよびＣＦ　ｓ
からなる群から選択される）または置換されないまたは
モノまたはゝ　ジ置換されたフェニルＣ３〜Ｃ１直鎖ま
たは分枝鎖アルキル（置換基はハロ、Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル％Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロおよびＣＦ３からな
る群から選択される）である。

Ｒ’は、αまたはβ−ナフチル、置換されないまたはモ
ノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハＬ１、−Ｎ
（ｈ　、０１１、−ＮＲ’Ｒ’　ＳＣ，〜Ｃ４１ｒｆｆ
ｉ’ｔまたは分岐鎖アルキル、シアノ、フェニル、トリ
フルオロメチル、アセチルアミノ、アセチルオキシ、Ｃ
１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルーｆ−オ、５ＣＦ３
、Ｃ−Ｃｌ１、ＣＩｌ□ＳＣＦ、　、　０ＣＨＦ、　、
Ｓ−フェニルまたはＣ３〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルコ
キシからなる群から選択される）、）ｘ３ Ｒ１１はト！、Ｃ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル、
シクロ０３〜Ｃ，アルキル、−（ｃｌ、−シクロＣ１〜
Ｃ７アルキル、　　ＣＣ１−Ｃａ直鎖または分岐鎖アル
キルまたは−ＣＣ）ＩＮＩＩＣＯＯＲ”である。

Ｃ１ｌ□ＲＩ２ ＲｌａはＨｌＯＨマタハ−ＣＨ：１　テアル。

Ｒｌ　ｌおよびＲＩ２は独立に０１〜Ｃ４直鎖または分
岐鎖アルキルまたはシクロＣ１〜Ｃ？アルキルである。

ＲＩ３はＨまたはＣ，−Ｃ，直鎖または分岐鎖アルキル
、シクロＣ８〜Ｃ，アルキル、 （ＣＨｚ）、０１１またはフェニルＣ２〜Ｃ４直鎖また
は分岐鎖アルキルである。

ＲｌａはＣｔ　−Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたた
はフェニルＣ１〜Ｃ１直鎖または分岐鎖アルキルである
。

ＲＩＳはＨまたはＣ−ＲＩ′である。

Ｒ，＋６はＨ、Ｃ＋　””　Ｃａ直鎖または分枝鎖アル
キル、シクロＣ１〜Ｃ，アルキルまたはフェニルＣ２〜
Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルである。

Ｉ？“７はｔｒ、ｃ、〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル
、Ｃ００Ｒ１６、フェニルまたはフェニルＣ，−Ｃ，直
鎮または分枝鎖アルキルである。

ＲｌＢは１１、Ｃ，−Ｃ，直鎖または分枝鎖アルキルま
たはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル
である。

ｍは１〜４である。

ｎはＯ〜４である。

ｑはＯ〜４である。

ｒは１または２である。

Ｘｌは１１、−ＮＯ□、ＣＦ、　、Ｃ〔１，　Ｃ，〜Ｃ
４直鎖または分枝鎖アルキル、ハロ、Ｃｔ””Ｃ４直鎖
または分枝鎖アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝
鎖アルコキシ、−（ＣＩ＋□）。Ｃ０ＯＲ’　、−ＮＲ
’Ｒ’または０−Ｃ−Ｒ’である。

×２およびｘ３は独立にＨｌ−ＯＨ１ＮＯ２、ハｏ、Ｃ
１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ４直
鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖
アルコキシまたは０−Ｃ−Ｒ’である。

×４はＳ、０、ＣＨ，またはＮＲ８である。

Ｘぜ°はＯまたはＨＨである。

ＸＩｌはＨまたはｃ、−Ｃ，直鎖または分枝鎖アルキル
である。

Ｘ９およびＸ、は独立にＮ　Ｒ１１または０である。

Ｗ＝ＣＲ’またはＮ Ｙ＝ＣＲ１３またはＮおよび Ｚ＝ＮまたはＣＲ’フ〕 で表わされる化合物およびその薬学的に許容できる塩で
ある。

本明細書中で使用されることであるが各表現の定、義即
ちｍ、、ｎ、ｐ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル等はいかなる構造
でも１回以上出て来る場合、同一構造内の他のとごろで
の定義と独立していることを意味する。

式１の化合物についてＣＣＫ拮抗作用として好適な立体
化学は、Ｄ−）リプトファンに関し、式ｌのＣ３ａおよ
びＮ′はＤ−トリプトファンのカルボニル炭素およびα
−アミノ窒素に対応し、Ｒ３はインドリルメチル側鎖の
位置を使用している。

弐１の化合物においてガストリン拮抗作用として好適な
立体化学はｒｓ　’の種類に依存するＤあるいはＩ、の
いずれかであってもよい。具体的にはＲ’　＝　（Ｃト
１２）、、Ｒ’または（ＣＨ２）ｌＩＸ”Ｃ（Ｃ１ｌ、
）、Ｒ’の場合、好適な立体化学は上記の通りのＤ−ト
リブトファンニ相当する。Ｒ’　＝　（Ｃｕｔ）　、Ｘ
”ＣＸ−（Ｃ１ｏｔ）　ＱＲ’の場合、好適な立体化学
はＬ−トリプトファンに相当する。

本明細占中で使用されることであるが、ハロはＦ、Ｃ１
、ＢｒまたばｌでありＣ１〜Ｃ４アルキルはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルお
よびｔ−ブチルを包含する。

本発明による好適な化合物はＲ１がＨまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり；ＲＺは置換されないまたはモノまたは
ジ置換されたフェニル（置換基はハロ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ニトロおよび−ＣＦ、か
らなる群から選択される）であり、Ｒ３は−（Ｃ１，）
、Ｒ’、 であり；Ｒ４および８％は独立にＨ，Ｃ，〜Ｃ４アルキ
ルであるかあるいは結合して−Ｎ（Ｃ１ｌｚ）ｈ（ｋは
４または５である）環を形成し、Ｒ７はαまたはβ−ナ
フチル、置換されないまたはモノまたはジ置換フェニル
（置換基はハロ、−Ｎ０２、ＣｌＮＣ４アルキル、０１
〜Ｃ４アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群
から選択される）、であり；Ｒ１１はＨまたはＣ，−Ｃ
，アルキルであリ、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり
；Ｒ１はＨ１Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロ０３〜Ｃ７ア
ルキルまたはぐＣ１１□）、、Ｃ−Ｒ’であり：Ｒ１６
はＣ＋　”　Ｃａアルキルであり：ｎはＯ〜２であり；
ｑはＯ〜２であり；Ｘｌは１１、−Ｎｏ、　、Ｃ，〜Ｃ
４アルキル、ハロまたはＣ５〜Ｃ４アルコキシであり；
ｘ２および×１は独立に１１、−Ｎｏ！、ハロ、Ｃ３〜
Ｃ４アルキルまたはＣ，−Ｃ，アルコキシであり；Ｘ９
および×１は独立にＮ）（またはＯである化合物である
。

特に好適な化合物は、Ｒ１がＩ（またはメチルでであり
、Ｒｔが Ｒ１″が１１、メチル、エチルまたはプロピルであり；
ｒｓｌ’７がＨ、メチルまたはエチルであり、ＸＩが１
１であり、Ｘ２が（（、−Ｎｏ、、ハロ、メチルまたは
メトキシであり；ＷがＣＲ’であり；Ｙが（：Ｒ１′で
あり；ＺがＣＲＩ　７であり；ＺがＣＲｌ　７である化
合物を包含する。他に特に好適な化合物としてＣ１１：
Ｒ１が）Ｉまたはメチルであり；Ｒ２がフェニルまＲ１
３が１（であり、ＸＩがＩＩであり；Ｘ２がＨ２Ｎ０ｚ
、ハロ、メチルまたはメトキシであり；Ｗが０１７１で
あり；ＹがＣＲ１３であり；ＺがＮである化合物を包含
する。さらに他の特に好適な化合物には、Ｒ１が１１ま
たはメチルであり、ＲｔがＲ１？がＨ、Ｃ１１３、Ｃ１
１□Ｃ１１１、Ｃ００ＩＩ、Ｃ００ＣＩＩ３またはＣ０
０ＣＨｚＣＨ＊であり、ｘｌがＨであり；Ｘ２がＦｌ、
−Ｎｏ２、ハロ、メチルまたはメトキシであり；ＷがＣ
Ｒ’であり：ＹがＮであり、Ｚがｃ　ＲＩ　７である化
合物を包含する。さらに他の特に好適な化であり、Ｒ４
およびＲ５が独立にＨ、メチル、エチルまたは−（Ｃ１
１□）４−であり、Ｒｔが１＜ｌ：ｌがメチル、エチル
、プロピルまたはＣ−Ｒ９であり：Ｒ１７がＨテあり、
　Ｘ　ｌがＲ７−あり、ｘ２がｌ（、−ＮＯ７、ハロ、
メチルまたはメトキシでＲ”）；ＷがＮであり；Ｙがｃ
Ｒ”であり；ＺがＣｂ１７である化合物を包含する。さ
らにそのＥ他の特に好適な化合物はＲ２がフェニルまた
はＯ−Ｆ＝−フェニルであり；Ｒ３′がＮ　ＨＣ−Ｒ？
またはＮ　）Ｉ　ＣＮ　Ｈ−Ｒ’であり；Ｒ７がＲ１′
が１１、メチル、ｃｏｏｃｏ、またはＣ００ＣＨＩＣＨ
コであり；Ｘ′が１１であり、×２がＦ（、−Ｎｏ□、
ハロ、メチルまたはメトキシであり；ＷがＮであり；Ｙ
がＮであり、ＺがＣＲ”である化合物を包含する。

４Ｃおさらに他の特に好適な化合物には、Ｒ２が）ｘｌ
が）ｌであり；Ｘ２がＨ％　　ＮＯ２、ハｏ、メチルま
たはメトキシであり；ＷがＮであり；ＹがＮであり；Ｚ
がＮである化合物を包含する。

特にさらに好適な化合物にはＣＣＫ拮抗用として ４　　（Ｓ）　−４−（２−インド−ルカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕−１
，４−ベンゾジアゼピン； ４　（Ｓ）　　−４−（４−クロロフェニルカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４ＩＩ−イミダゾ−（１゜２
−；Ｊ３−１．４−−ベンゾジアゼピン；４　　（Ｓ）
−４−（２−インドールカルボニルアミノ）　−１−メ
チル　６−フェニル−３−プロピル−４１１−イミダゾ
−ＣＩ、５−ａｌ−１，４−ベンゾジアゼピン； ４　　（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ
）−２−メチル−６−・フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［１
，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４　　（Ｓ）
−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−３−メチ
ル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ−（１，５−ａ〕
　−１，４−ベンゾジアゼピンおよび ４　　（Ｓ）−４−（２−イン］・−ルカルボニルアミ
ノ）−６−フェニル−４ＩＩ−テトラゾロ−〔１゜５−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンを、そしてガストリン
拮抗用として ４　　（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２
−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；４　（Ｒ）　−４
−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−６
−フェニル−４１（−イミダゾ−（１，２−ａ〕−１，
４−ベンゾジアゼピン；４　（Ｒ）−４−（３−−クロ
ロフェニルアミノカルボニル了ミノ）−１−メチル−６
−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−（１，２
−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４　　（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカル
ボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−（１
，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン
酸エチルエステル； ４　　（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボ
ニルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリ
アゾロ−（１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンお
よび ４　（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，
５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンを包含する。

式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば無ｌｆ
ｌ′ｌ’ｌ無機または有機酸から生成された式ｌの化合
物の通常無毒性の塩または第四級アンモニラｌ、塩を包
含する。具体的にはかかる通常無毒性の塩は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸なとの無機酸から誘導さ
れた塩および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、パモイソクアシソド、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、フヱニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリ
チル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ
マル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、イセチオン酸などの有機酸から製造し
た塩を包含する。

式Ｉの化合物は特に３−置換基の存在によって先行技術
のベンゾジアゼピン類と区別される。これらの式■化合
物はＣＣＫ受容体と強く結合するが、特に３−置換基の
大きさが増大するにつれてヘンゾジアゼピンー受容体に
は弱い結合しかしない。

弐１による化合物は次の通り図式１−Ｘｉこ従って製造
することができる。

区一式一旦二稙主と Ｒ２ ｎ− Ｒ： ９ｇ 反応図式■に言及すると、容易に入手し得る武（２）の
ベンゾジアゼピン類を出発物質として使用し、まずナト
リウムメトキシドで次にカルボベンゾキシブロモエチル
アミンで処理して（ａ〕を得る。化合物（ａ〕を氷酢酸
中ＨＢｒの溶液で処理してＭ離アミノ誘導体を得、エタ
ノール中還流下でアミンを加熱することによってその脱
水生成物（４）を生成する。

次に（４）を二酸化マンガンで酸化して式（１）の・イ
ミダゾベンゾジアゼピンを生成する。またこれらの後者
の化合物は式（２）の化合物をラウエソン試薬でチオア
ミド（５）に転化することによって製造できる。第一ア
ミン誘導体で処理し、エタノール中で加熱して（６）を
得、濃硫酸に触れた際にイミダゾベンゾジアゼピンＩＩ
　（１）を得た。式（１）化合物の別の合成は式（１）
（Ｒ”＝Ｈ）の化合物を使用し、図式■、ＸおよびＸＩ
に従って進行する。

反応図式Ｈに言及すると、５−フタルイミドメチルフラ
ン（７）を−４０〜−５０℃で塩化メチレンと無水メタ
ノールの混合液中臭素で処理した後気体のアンモニアを
導入してジヒドロフラン（８）をトランスおよびシス異
性体の約等モル量の混合物で得る。

より高い融点を有する（８）をエタノール中ラネーニッ
ケルを使用して接触水素添加してテトラヒドロフラン（
９）を生成する。（９）を加水分解して開環ジケトンα
０）を得る。他方、（８）から００に加水分解した後酢
酸中亜鉛であるいは水素添加のいずれかで還元して（Ｉ
ｏｌを製造してもよい。２−アミノベンゾフェノンα乃
を（９）とベンゼン中で触媒としてｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いて縮合してピロリルケトンＱ３１を得る。

０蕩からフタロイル基の除去およびｌ−メチル−６−フ
ェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕−（１，４）ベン
ゾジアゼピンａ０への閉環はエタノール中Ｑ湯の溶液を
ヒドラジン水和物と還流下で加熱することによって行な
う。反応中発生したフタラジンのほとんどは反応混合液
を濾過することによって固体として除去することができ
る。クロマトグラフィ分離した後再結晶してビロロヘン
ゾジアゼピンＱ４１を得る。次に化合物０むを図式ＩＸ
−ＸＩに従って武１の化合物に転化することができる。

ビロロペンゾジアセピン類への別の経路は図式１■で説
明する。■−置換ピロール類の合成に対し”ζクラウソ
ツーカースの方法を使用してアミノベンシアＬノンオキ
シ１．　ｆＱ　ｌ＋ωを２．５−ジメトキシテトラヒド
ロフランで処理して対応する２−（を−ピロリル）ケト
ン誘導体０ωを得る。次にオキシム類をホルムアルデヒ
ドとジメチルアミンで処理してマンニッヒ塩基０７）を
得、ヨウ化メチルでアルキル化して対応する第四級塩Ｏ
ｌを生成する。Ｎ−オキシド類０ωへの環化はＤＭＦ中
で加熱することによって達成し、ＰＣＩ　Ｓで脱酸素し
てピロロベンゾジアゼピンＣ２ｍを得る。

化合物（２Φは図式ＩＸ−ＸＩに従って式■のピロロベ
ンゾジアゼピン化合物に転化する。

反応図式■に言及すると、式Ｉのイミダベンゾジアゼピ
ン類は出発物質として式（２）のベンゾジアゼピン類を
使用して製造する。式（２）の化合物をジモルフォリノ
ホスホロクロリデートでイミノホスフェート（２１）に
転化する。イミノホスフェートを公知のニトロン、化合
物（２２）のアニオンと縮合してひとつの工程でイミダ
ベンゾジアゼピン（２ａ〕を得る。加水分解および脱炭
酸して（２４）を経由して＋１１を得る。

１．３−置換誘導体（１）の合成に対しては別の方法を
使用する（図式■）。式（２）ベンゾジアゼピンからチ
オアミドをラウエソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ
ｒｅａｇｅｎ　ｔ）で転化し、ラネーニッケルで脱硫し
て化合物（２５）を合成する。化合物（２５）をピリジ
ン中で塩化ニトロシルと反応させてｌ−ニトロソヘンゾ
ジアゼビン（２６）を容易に得、カリウムＬ−ブ１−キ
シドの存在下アルデヒドと縮合させてジアステレオマー
アルコールＩｆｆ　（２７）を得る。必要があればクロ
マトグラフィによってジアステレオマーを分離してもよ
い。次に化合物（２７）をラネーニッケルで触媒して還
元して対応するアミノアルコール（２８）を生成する。

アミノアルコール（２８）をアセトニトリルおよび塩化
アルミニウムと縮合してイミダシリン（２９）を得、こ
れは特性を示す必要はな（て直接活性二酸化マンガンで
酸化してイミダゾール（１）を生成する。

また式ｌのある種の化合物はイミダベンゾジアゼピンｆ
ｌｌ　（ＲＪ＝　Ｉ＋）から図式ＩＸ−ＸＩに従って製
造する。

図式■に言及するとゲトン（３０）をジメチルホルムア
ミド中でピラゾ〔１ジエステル（３Ｉ）のナトリウム塩
で処理し゛Ｃケトン（３２）に誘４ｇ、する。ニトロ基
のハロ置換基への転化は（３２）を塩化第一スズで還元
することを含むザンドマイヤー操作によって行ないアミ
ン化合物（３ａ〕を得る。亜硝酸でジアゾ化した後、ハ
ロリ゛ン化第−銅で処理してハロ化合物（３４）を得る
。次にパラジウム／炭素で水素化分解して脱ハロ（３４
）を得る。（３４）を（３５）にオキシム化し、酢酸中
亜鉛で処理して（３６）に還元的に環化することによっ
てピラゾロ（１，５−ａ〕（１，４）ベンゾジアゼピン
環系の合成を達成する。

ラクタムエステル（３６）のジヒドロベンゾジアゼピン
（３７）の還元は過剰のボランジメチルスルフィド複合
体で行ないラクタムとエステル基の両方を還元する。テ
トラヒドロフラン中ジボランを使用して（３７）さらに
一部還元アミノニスう−ルのｔ’ｋｔ合物を得る。（３
７）を２，３−ジクロロ　５．６−ジアツー１．４−ヘ
ンゾキノン（Ｄ　Ｄ　Ｑ　）で酸化して８−ハロ（１，
５−ａ３　　［１，４］ベンゾジアゼピン（３８）を生
成する。

アルコール（３８）はジヒドロアルコール（３７）を直
接（３９）に酸化し゛ζ全体の収用が低くなるよりもむ
しろ二酸化マンガンでアルデヒｌ’　（３９）に酸化す
る。

アルデヒｌ”　（３９）は種々の２＝置換ビラゾロヘン
ゾジアゼビンの製造の鋭敏な中間体Ｃある。カルボン酸
エステル（４０）は（３９）からシアン化すトリウムの
存在下アルコール中で二酸化マンガンで処理して製造す
る。次にエステルを酸加水分解によって酸にあるいはア
ンモニア、メチルアミンおよびジメチルアミンのような
アミンで処理してアミド（４２）に転化する。

さらにビラゾロヘンゾジアゼビンの２−メチル類似体は
化合物（３６）で出発して製造する。エステル官能基を
水素化ホウ素ナトリウムでアルコールに還元し、二酸化
マンガンで酸化してアルデヒドを得、順次ウォルフーキ
シュナー条件下でメチル化合物（４ａ〕を得る。（４ａ
〕のアミド基を還元した後ＤＩ）Ｑ酸化して生成物（４
４）を得る。

化合物（４４）は図式ＩＸ−ＸＩの方法に従って式Ｉの
化合物に転化する。

反応図式■に言及すると、アジド化合物（４５）はジメ
チルアセチレンジカルボキシレートで１．　３双極子付
加還化を受は化合物（４６）を生成する。

（４６）のオキシムを酢酸中亜鉛で還元し°ζアミ（（
４７）に還元される。アミドをジボランで還元した後、
二酸化マンガンで酸化して（４Ｈ）を生成し、エステル
をメチルに還元する。化合物（４Ｈ）を図式■−ＸＩに
従って式■化合物に転化する。

反応図式■に言及するとチオアミド（５）をメタノール
中ヒドラジンでアミトラシン（４９）に転化する。

次にジアゾ化してテトラゾロベンゾジアゼピン（１）を
生成し、化合物＋１）（Ｒ’　＝Ｈ）を図式ｌＸ−Ｘ１
ニ従って式Ｉの他の化合物に転化する。

そこで反応図式■に言及すると、（１）からリチウムジ
イソプロピルアミド（ＬＤＡ）あるいはカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシドを使用してＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第４
６巻、３９４５頁（１９８１年）の操作によってアニオ
ン（５０）を生成する。

（５０）の溶液にアルデヒドを添加することによってヒ
ドロキシアルキル誘導体（５ａ〕を生成する。

（５０）をエポキシドで処理してヒドロキシエチル誘導
体（５２）を生成しく５０）をアルキルハロゲン化物で
処理してアルキル３Ａ　導体（５１）を生成する。

（５１）を得るための別法は（１１をアルキルハロゲン
化物および１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌウン
デク−７−エン（ｒ）　Ｂ　ｔＪ）のような強塩基で処
理し、加熱する方法である。

またこれらの操作は（５１）〜（５ａ〕の異性体を生成
し、これは（５５）に類似している（反応図式Ｘ）。

同様に過酸化物の存在下、異性体の類似物およびヒドロ
キシ誘導体（５６）および（５７）を生成する。

反応図式Ｘは式ＩのＲ３＝ケト化合物の生成を記載して
いる。これはアニオン（５０）を酸ハロゲン化物または
無水物で処理することによって生成し、この反応が（５
４）および（５５）の両異性体を生成する。

反応を過酸化物の存在下で行なう時に、ヒドロキシ化合
物（５６）と（５７）が生成する。

反応図式×■はＲ３が置換°？ミノまたはアミノメチル
である式１化合物の生成を記載している。

複素環縮合ヘンゾジアゼピンｆｆ１Ｗ（５９）は公知で
あり、あるいは公知の化合物から容易に誘導できる。

またアミノ化合物は（５０）を二ｌ・０化した後、オキ
シム（５８）をラネーニノ）１ルおよび水素で還元する
ことによって得ることができる。

（５９）をアルキルハロゲン化物で処理した場合、Ｎ−
アルキル誘導体（６０）を生成する。

（５９）をα−ハロ酸、エステル、アミドなどのα−ハ
ロカルボン酸誘導体で処理した場合、対応するα−アミ
ン化合物（６１）を得る。

（５９）を酸ハロゲン化物または無水物で処理してＮ−
アシル誘導体（６２）を生成する。

また化合物（５９）をＮ−保護α−アミノ酸およびＤＣ
ＣまたはＤＰＰＡ　（ジフェニルホスホリルアジド）の
ようなカップリング剤で処理して構造（６ａ〕のアミド
を得ることができる。

化合物（５９）をイソシアネートで処理して尿素（６１
）を得る。

本発明の薬学的に許容できる塩は通常の化学方法によっ
て塩基性部分を含む式ｌの化合物から合成することがで
きる。一般に塩は′ｆ１離塩基を適当な溶媒中でまたは
種々の溶媒を組み合わせて化学ｍ論量のまたは過剰の所
望される塩生成無機または有Ｊａ酸と反応させろことに
よって製造する。

著しいＣＣＫ拮抗作用を確認するために、生物活性を定
晴し、ＩＣ１゜を得る本発明による新規化合物のスクリ
ーニングはＩ２５Ｉ−ＣＣＫ−受容体結合検定および試
験管内分離組織標本を使用して達成することができる。

著しいガストリン拮抗作用を確認するためには＋２５１
−ガストリンおよび３日−ペンタガストリン結合検定を
使用することができる。これらの試験には次を包含する
。

ＣＣＫ風六　佳Ａ（）゛ １２５！−ポルトンハンター試薬（２０００Ｃｉ／ミリ
モル）で放射線標識したＣ　ＣＫ−８をニューイングラ
ンドヌクレア（ＮＥＮ）から購入し受容体結合をインニ
スおよびスナイダー（Ｐｒｏ（。

ＮａＬｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、第７７巻、６９１７〜５
９２ｘｉ、１９８０年）に従ってチヤツプおよびロソチ
（Ｐｒｏｃ、ＮａＬｌ、八ｃａｄ、Ｓｃｉ、　　第　８
３　巻、　４９２３〜４９２　（ｉ頁、１９８６年）に
記載される通り、少し変更して行なう。

新曲によって犠牲にした雄のスプラグ−ダウレイラット
（２００〜３５０　ｇ）の全膵臓を脂肪組織から切り離
し、水冷却５０ｍＭトリス１１Ｃ１（２５℃におけるρ
１１？、７）２０容量中ブリンクマンポリトロンＰＴ−
１０で均質にした。ホモジネートを１０分間４Ｈ．００
０ｇで遠心分離した後、得られた沈殿物をトリス緩衝液
に再懸濁させ、上記の通り遠心分離し、結合検定緩衝液
（トリスｔｌｃ１５０　ｍＭ、　２５℃におけるｐＨ７
，７、ジチオスレイトール５ｍＭおよびバシトラシン０
．１ｍＭ）に再懸濁させる。

結合検定（ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ）のために緩衝
液（全結合に対して）または最終濃度ｌμＭのＣＣＫ−
８を十分得るだけの無標識ＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的
結合に対して）または本発明による化合物（”１−ＣＣ
Ｋ結合に対する拮抗作用の定量に対して）２５７Ｌ夕お
よび凰”ｌ−Ｃ１１：Ｋ　−８（３０，０００〜４０．
０００　ｃｐｓ）　　２５　ｐ　ｌを２組または３組の
試験管で膜懸濁液４５０μｌに添加する。反応混合液を
３５℃で３０分間保温した後、ガラス繊維ＯＦ／Ｂフィ
ルターで濾過し、次にＢ５Ａｌ■／ｍｌ’ｌｒ含む水冷
却トリスｌｌｃ１４ｍｌずつで３回速かに洗浄し、フィ
ルターをベックマンガンマ５０００で計数する。最も有
効な化合物による１！’　Ｉ　−ＣＣＫの阻害機構を定
量するスキャンチャード分析（Ａｎｎ。

〔１，Ｙ、Ａｃａｄ、５ｃｉｓ第５１巻、６６０頁、１
９４９年）のために”’Ｉ−ＣＣＫ−８をＣＣＫ−８（
７）増加濃度で漸次希釈する。

ＣＣＫ　′ｌ′木結入（″）法 ”Ｊ−ＣＣＫ−８結合をチヤツプおよびロッチ（Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、第８３巻、４９２３
〜４９２６頁、１９８６年）によって記載された変更を
伴う、サイト−等（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｓ＋、第３７
巻、４Ｈ３〜４９０頁、１９８１年）によって記載さ岬
な方法己同様！：　ｌ−て行なう。

雄のハートレーモルモット（３００〜５００　ｇ）を新
曲によって犠牲にし、脳を取り出し水冷却５０ｒｎＭｌ
−リスｌ１（１！　　（Ｔｒｉｚｍａ−７，４）　　（
２５℃におけるｐＨ７，４）中に入れる。大脳皮質を切
り離し、受容体源として使用し、新しいモルモットの脳
組織各ｌ；をトリス／トリズ°７緩衝液１ＯＩＩＩｌ中
、プリンクマンポリ１〜ロンＰ’Ｔ’−１０で均質にす
る。

ボモジネ−１・を１５分間４２．０００ｇで遠心分離し
た後得られた沈殿物を結合検定緩衝液（１０ｍＭＮ−２
−ヒドロキシエチルピペラジン＝Ｎ′−２−エタンスル
ホン酸（ＩＩＥＰＥｓ）、５　ｍＭ　ＭｇＣｊ！　２．
１ｍＭエタングリコール−ビス−（β−アミノエチルエ
ーテル）−〔１，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、２００容
量、０．４％ＢＳＡ　（ウシ血清アルブミン）およびバ
シトラシン（ｐＨ６、５）　０．２５■／ｖｐｌに再懸
濁させる。

結合検定法の残りは反応混合液を遠心分離に先立って２
５℃で２時間保温するほかは膵臓の方法に記載した通り
である。

八−ｔモルモットＵの去 新曲によって犠牲にした雄のハートレーモルモット（４
００〜６００　ｇ）の隣接組織のない胆のうの半分の２
個をｌ　ｌ　８ａ＋Ｍ　ＮａＣ１，４，７５ＩＩＭＫＣ
１，２，５４＋ｎＭ　ＣａＣ１ｚ　、１．１９＋ａＭ　
ＫＨｚＰ０４．１．２ｍＭＭｇ５Ｏａ　、２５＋Ｍ　Ｎ
ａｆｌＣＯ，および１１ｍＭデキストロースのクレブス
重炭酸塩溶液を含み、３２℃に維持するＩ−ａ品温５Ｉ
Ｉ１１に胆管の軸に沿ってＩｇの張力で懸濁させ、９５
％０□および５％ＣＯｔの混合で泡立てる。組織を１０
分毎に１時間洗浄して研究に着手する前に平衡状態を得
、−片の等尺性収縮をスターサム（６０ｇ、０．１２ｍ
ｍ）歪力ゲージおよびヒューレットーパソカード７７５
８８記録計を使用して記録する。

ＣＣＫ−８を浴に、漸増的に加えＥＣ，。を回帰分析を
使用して定量する。洗浄（１０分毎に１時間）した後、
試験される化合物を少なくとも５分で添加し次にＣＣＫ
−８を添加して試験される化合物が存在するＣＣＫ−８
のＥＣ，。を同様に定量する。

最大収縮応答が低下せずにＣＣＫ服用量応答曲線が右に
シフトすることはこの方法ではＣＣＫの競合的拮抗作用
を意味する。

至灰天ヱ上皿■勿分軽月 付着した神経叢のある縦筋片をｔｌｒｉ　Ｌ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃ。

第２３巻、３５６〜３６３頁、１９６４年、Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１９４巻、１３〜３３頁、１９６９
頁に記載される通り調製する。雄のハートレーモルモッ
トを新曲し、回腸を除き（回腸の末端ＩＱｃｍを捨て隣
の２０ｃｍ片を使用する）回腸の１Ｏｃａ＋片をガラス
ピペットに伸張する。綿棒を使用して一端で付着した腸
間膜から離し、下にある環状の筋肉から縦筋を分離して
縦筋を糸に結び、緩やかに引っばることによって全筋肉
からはがす。約２１の１片をタレブス液を含む臓品温５
　ｍｌに懸濁させ、０．５ｇの張力下３７℃において９
５％０２および５％ＣＯｔで泡立てる。その浴にＣＣＫ
−８を漸増的に添加し、試験される化合物の存在下また
は不存在下でＥＣ，。値を胆のうプロトコルで上述した
通り定量する。

モルモート１　に払するガストリン　０　士Ａモルモッ
トの胃粘膜腺をベルブリングおよびオブリンクＡｃｔ、
Ｐｈｙｓｉｏ１．５ｃａｎｄ、第９６巻、１ｓｏｐ（１
９７６年）の操作をプライスマン等Ｃ，，１゜Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ　Ｒｅｓ、第３巻（１９８３年）によりわずか
に変更して調製する。雄のハートレイモルモ。

ト（体重３００〜５００　ｇ）の胃粘膜を十分洗浄し、
ｐＨ７，４の次の１３０ｍＭ　ＮａＣ１、ｌ　２　ｍＭ
　Ｎａ１ｌＣＯｔ、３　ｍＭ　Ｎａｔ１２ＰＯ，，３ｍ
Ｍ　ＮａｚｌｌＰＯｎ、３　ｍＭ　ＫｚｌｌＰ０４．２
ｆｆｌＩＩＩＭｇＳ０４．１ｍＭ　Ｃａ（ｌｚ　、５ｍ
Ｍグルコース、４ｍＭＩ、−−グルタミンおよび２５ｍ
Ｍ　ＩＩＨＰＥＳからなる群から標準緩衝液に鋭いはさ
みで細かく切る。その細かく切った組織を洗浄し、０．
１％コラゲナーゼおよび０．１％ＢＳＡを含む緩衝液と
３７℃の振盪機浴中で４０分間保温し、９５％０□と５
％ＣＯ！で泡立てる０組織を５　ｔｅｌのガラス注１・
Ｊ２３に２回通して胃腸を遊離した後、メツシュナイロ
ンで濾過する。濾過した腺を２７０ｇで５分間遠心分離
し再懸濁および遠心分離によって２回洗浄する。

洗浄したモルモット胃腸をバシトラシン０．２５曙／ｍ
ｌを含む標準緩衝液２５Ｉｌｌに再懸濁させる。結合研
究のために緩衝液（全結合に対して）またはガストリン
（最終濃度ｌμＭ、非特異的結合に対して）または試験
化合物１０μｌおよび＋ｚｓｌ−ガ、２．１−Ｉ７７（
ＮＥ〔１，２２００　Ｃｉ　／ミリモル、最終２５ｐＭ
）または３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＦ５〔１，２２Ｃ
ｉ　／ミリモル、最終１ｎＭ）を３組管の胃腸２２０μ
ｌに添加し、９５％０２と５％ＣＯ□で通気し、キャッ
プをする。反応混合液を２５℃で３０分間保温した後、
減圧下ガラスＧ　／　Ｆ’　ｒ３フィルター（ホワソト
マン）で濾過し直ちにＯ０１％ＢＳＡを含む標準緩衝液
４　ｍｌずつで４回洗浄する。フィルター上の放射能を
１！Ｊ−ガストリンに対してベックマンガンマ５５００
または１Ｈ−ペンタガストリンに対して液体シンチレー
ション計数を使用して測定する。

本発明の５員環複素環を有する３−置換１．　４−ヘン
ゾジアゼピン類のＣＣＫおよびガストリン拮抗力はこれ
らの化合物をＣＣＫおよび／またはガストリンがかかわ
り合っている障害の治療および予防に哺乳類特にヒトの
薬学剤として有用にする。これらの疾病症状の具体例は
胃腸疾病特に刺激性腸症候群または潰瘍、膵臓または胃
の過剰分泌、急性膵炎、固有運動性障害または胃腸新生
物など、ＣＣＫのハーパミンとの相互作用に起因する中
枢神経系障害の神経遮断障害、晩発性運動障害、パーキ
ンソン症候群、精神病またはジルデラツーレソト病など
食欲調整系の障害、プリンジャー−エリソン症候群、洞
Ｇ細胞過形成または疼痛（アヘン剤仲介痛覚欠如の相乗
作用および延長による）並びに食道下部胃腸および結腸
の特定腫瘍を包含する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、標
準薬学実施による薬学組成物中中、独であるいは好適に
は薬学的に許容できる担体または賦形剤、適宜ミョウバ
ンのような公知のアジュバントと併用してヒトの患者に
投与することができる。

化合物は経口的にまたは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下
および局所投与を含む非経口的に投与することができる
。

本発明によればＣＣＫの拮抗物質の経口用途として選択
された化合物は例えば錠剤またはカプセル剤の形態でま
たは水溶液または懸濁液として投与することができる。

経口用錠剤の場合には一般に使用される担体はラクトー
スおよびコーンスターチを包含し、ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤が−ｉに使用される。カプセル形
態の経口投与に対して有用な賦形剤はラクトースおよび
乾燥コーンスターチを包含する。経口用に水性懸濁液剤
を必要とする場合は有効成分を乳化剤および沈殿防止剤
と混合する。所望ならば特定の甘味剤および／または香
味剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静
脈内に対しては有効成分の滅菌溶液を通常調製し、溶液
のｐＨを適当に調節し緩衝するべきである。静脈内用に
対しては製剤を等張にするために溶質の全濃度は制御す
べきである。

本発明による化合物はまたはその塩をヒト患者にＣＣＫ
またはガストリンの拮抗物質として使用する場合、日用
量は標準的には一般に年令、体重および個々の患者の応
答並びに患者の症状の程度により異なる用量で指示する
医師によって決定される。しかしながらはんんどの場合
有効な日用量は体重１　ｋｇ当たり約０．０５〜５０■
、好ましくは体重１　ｋｇ当たり約０．１〜２０■の範
囲にあり、１回または数回に分けた服用量で投与される
。しかしながらいくらかの場合にはこれらの限定外の用
量を使用することが必要であってよい。

例えば刺激性腸の治療には、ＣＣＫ　）、’；抗物質１
〜１０■／ｋｇは１日当たり２服用量（ｂ、ｉ、ｄ、）
に分けて経口的に（ｐ、ｏ、）投与される。胃の遅延空
腹の治療には薬剤が静脈内に（１，Ｖ、）あるいは経口
的に投与され、Ｉ、Ｖ１服用量の方が有効性が良好であ
るために恐らく少ない傾向にあるが用量範囲は同一と考
えられる。急性膵炎は優先的に１．ｖ、形態で治療され
るが、食道痙縮および／または反射、慢性膵炎、既往迷
走神経切除下痢または食欲欠乏または疼痛を伴った胆の
う運動障害の治療はｐ、ｏ、形態投与が望ましい。

ガストリン受容体を有する胃腸新生物の腫ｐＪＩ緩和剤
として、ゾリンジャー−エリソン症候群の中枢神経系作
用治療の調節剤としてまたは消化性潰瘍疾患の治療での
ガストリン拮抗物質の使用には用量ｏ、ｔ−ｔｏ■／　
ｋｇを１〜４回投与されるのが望ましい。

これらの化合物は動物のＣＣＫ作用を拮抗するために、
体重１　ｋｇ当たり約０．０５〜５０啄の量で飼料添加
物として使用して動物の食物ｊＨ取を増進させることも
できる。

次の実施例に言及することによって発明をさらに明確に
するが、これらは例示であって限定されるものではない
。

ス１１汁上 ６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕　　（１゜
４〕ベンゾジアゼピン（１４，Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐ
ｈ　　、　　Ｒ’　　＝Ｒ１３＝Ｒ１７＝Ｈ）　　の　
Ｌｊ告　　　　　　−この化合物をハラ等、Ｊ、Ｍｅｄ
、Ｃｈｅｍ、第２１巻、２６３〜２６Ｂ頁（１９７８年
）の方法に準じて製造する。

１隻■１ ４−オキシイミノ−６−フェニル−４１１−ピし１０（
ｌ、２−ａ、）−１，４−ベンゾジアゼピン（５８，Ｘ
’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝ＣＩ＋の１１
′告 一２０℃窒素下で乾燥テトラヒドロフラン６００１ＩＩ
ｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４，９ｇ、２
２２モル）の懸濁液に乾燥Ｌｅｒ　ｔ−ブチルフルコー
ル２００＋ａｌを添加する。次にこの溶液にテトラヒト
０フラン２６０ｍｊ！中６−フェニル−４１１−ピロロ
（１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（２５ｇ）
を添加漏斗で添加する。得られた溶液を一２０℃で約２
時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１７．４　ｃａｌ　（１
３０ミリモル）で処理する。

反応混合液を０℃で約１５分間にわたって暖め、冷却水
６０１１１１および氷酢酸２０＋ａｌを添加して冷却す
る。減圧下で全溶媒を除去し残渣を酢酸エチル（６００
ｍｊ２）と食塩水（１００ｎｊりに分配する。相を分離
し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ！５０４）し、濃縮する。

得られた抽出液をエーテルで粉砕して化合物（５８）を
得る。

ス去１吐１ ４　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
（１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９，ｘ
Ｉ＝ｌＬ　Ｒ２＝ｐｈ　、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｃ１１、ｎ＝Ｑ
の＋ｌ　＠　　　　　　　−−−−−−ｍ−４−オキシ
イミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕−
１，４−ベンゾジアゼピン５ｇを含むメタノール１５０
ｎｊ！の溶液をエタノール（１０ｇ）中油性ラネーニッ
ケル触媒１のスラリーで処理する。得られた懸濁液をパ
ー装置により６０ｐｓｉおよび２３℃で約３０時間水素
添加する。触媒を濾過で除去し濾液を濃縮して標記化合
物を生成する。

１ラネーニツケル触媒はフィーザーアンドフィーザー、
リジェンッフォアオーガニフクシンセシス、第１巻ジョ
ンウィレイアンドサンズ社、ニューヨーク、１９６７年
、７２９頁に準じて製造する。

尖施斑↓ ４　　（Ｒ，Ｓ）　−（２（Ｓ）　−ＬｅｒＬ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ
）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ］−１，
４−ベンゾジアゼピンの＋ｌ浩　　　　　　−粗４　（
Ｒ，Ｓ）−アミノ−６−・フェニル−４１］−ピロロ（
１，２）−１，４−ベンゾジアゼピン（１，３７ｇ’）
　、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（１，３７ｇ、５．
１７ミリモル）、ｌ−ヒト１１キシヘンシトリアゾール
（ＨＢＴ）（０，７０ｇ、５．１７ミリモル）およびｌ
−エチル−３−（：ｌ−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（Ｅ　Ｄ　Ｃ）（０，９９ｇ、５．１
７ミリモル）をＤ　Ｍ　Ｆ（３０１り中で混合し、室温
でＦｉｌ拌する。反応混合液をトリエチルアミンでｐＨ
８，５に調節する。

約２時間後、ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を酢酸エチ
ルおよび１０％クエン酸溶液（１０鴎ｌ）に分配する。

層を分離し有機層を重炭酸ナトリウム溶液（飽和Ｎａ１
ｌＣＯｚ）で洗浄する。合わせた有機層を食塩水で洗浄
、　ＮａｚＳＯ，で乾燥、濾過し、真空中で蒸発乾固す
る。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフィ処理し、
合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾固して標記化合物
をジアステレオマーの混合物として得る。

大施貫】 ４　（ＲおよびＳ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニ
ルプロパノイルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ
（１，’１−ａ〕−１，４−”＜ンゾジアゼビンの１゛
告 ４　　（Ｒａ〕　　　（２（Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ
）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−１，
４−ベンゾジアゼピン（１，８ｇ）をＥ　ｔＯＡｃ（２
５鴎ｌ）に溶解し、０℃に冷却してその溶液をＨ（１（
ｇ）で１０分間にわたって飽和する。さらに１０分攪拌
した後、真空中で溶媒を除去する。

残渣をＨ，Ｏに溶解し飽和Ｎａ２Ｃ０３（水性）で塩基
性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）、有機層を合わ
せ、食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥、濾過、真空
中で回転蒸発させて発泡体を得る。シリカゲルによりフ
ラッシュクロマトグラフィ処理してジアステレオマーの
１／１比率のものを上部および下部成分に分離する。そ
の成分を含む個々の画分を濃縮乾固し゛ζ分離したジア
ステレオマーを得る。

尖指拠旦 ４（Ｒ）−および４（Ｓ）−アミノ−６−フェニル−４
Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕−１，４−ヘンゾジア亙ざ’
ｌ’ｆｆｌ　　　　−−−−、−、、−４（Ｓ）　−（
２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミ・ノ
）−６−フェニル−４１（−ピロロ（１，２−ａ〕　　
−１，４−ベンゾジアゼピン（１，１５ｇ）をフェニル
イソチオシアネート（３９５■、２．９３ミリモル）と
Ｃ１Ｉ□Ｃ７！ｚ（２０鴎ｌ）中で混合し、その混合液
を蒸気浴上で濃縮する。得られた生成物をＣＨｚＣｊ！
ｚ（２０ｍ／）で２回希釈し、２回とも蒸気浴上で再び
濃縮する。生成物を真空中で発泡体に蒸発させ、ＴＦＡ
　（１５［０で処理し、５２℃に自動調温された油浴中
で１８分間加温し、ＴＦＡを真空中で除去する。

残渣をＣ１，Ｃ１２でさらに５ｔｚＯで２回希釈し、各
々処理した後真空中で蒸発させ得られた生成物をシリカ
ゲルによりクロマトグラフィ処理する。生成物画分を真
空中で蒸発させ、残渣をＣ１ｌ□Ｃ１，に溶解し、少礒
の５％Ｎ　ａ　ＯＩＩで洗浄し、ＮａｚＳＯ４で乾燥、
濾過、蒸発させて標記構造の４−（Ｓ）異性体を得る。

４　（Ｒ）　−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロ
パノイルアミノ）　　−６−フェニル−４ＩＩ−ピロロ
（１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピンを同様の操
作によって標記化合物の４−ＣＲ）鏡像異性体に転化し
た。

１侮±１ ４　　（Ｓ）−４−（２〜インドールカルボニルアミノ
）−６−フェニル−４１１−ビＬＪ　ｌ：Ｊ　（１、’
ｌ　−；１　）＝１，４−ベンゾジアゼピン（６２，Ｘ
’　＝Ｈ。

Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ３＝ＮＨＣＯ−２−インドール、Ｗ
＝Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）の１′６ ４　（Ｓ）　−４−アミノ−６ニフエニル−ピロロ（１
，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９５Ｎ）を
Ｃ１ｈＣ１ｔ　　（Ｌ　５　ｍｆｆ’）　ニ溶解し、塩
化２−インドールカルボニル（４０３■、２．２４ミリ
モル）次にトリエチルアミン（２２７■、２．２４ミリ
モル）で処理する。混合液を室温で約３０分間撹拌し、
真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルによりクロマトグ
ラフィ処理し、合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾固
する。３回Ｅｔ２０（１５ｍｌ）を添加し、真空中で蒸
発させて標記化合物を得る。

失施班工 ４　（Ｒ）　−４（３−メトキシフェニルアミノカルボ
ニルアミノ）−６−フェニル−４ＩＩ−ピロロ（１，２
−’ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（６１，Ｘ’　＝
Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ、 乾燥テトラヒドロフラン８　ｍｌ中４（Ｒ）−アミノ−
６−フェニル−４Ｈ−ピロロ（１，２−ａ〕−１，４−
ベンゾジアゼピン８５■の溶液に３−メトキシフェニル
イソシアネート（４０μｅ１０．３１５ミリモル）中室
温で攪拌する。さらに８時間撹拌を続け、反応混合物を
濾過し、集めた生成物を加熱メタノールで洗浄し、真空
中で乾燥する。

失ＪＬ［泳黒 ６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ（１，２−ａ〕（１，４
）ベンゾジアゼピン（１０図図式、Ｘ＝Ｈ３Ｒ’　　＝
Ｈ，，Ｒ”　　＝フェニルーＪ２−二上り塑）、造−−
この化合物をガルおよびカムグー、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ。

第４６巻、１５７５〜１５８５頁（１９８１年）の方法
に準じて製造する。

去施拠上皇 ４−オキシイミノ−６−フェニル−４１１−イミダゾ（
１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５８，Ｘ’
−Ｈ３Ｐ”　＝Ｐｈ　、、Ｗ＝Ｙ＝ＣＨ。

Ｚ＝Ｎ）の１″ この化合物を実施例２の方法により製造する。

尖施拠上土 ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ（１゜２−
ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（５９，Ｘ’＝Ｈ，Ｒ
”　＝Ｐｈ　、Ｗ＝＊Ｙ＝ＣＨ，Ｚ＝〔１，、ｎ＝０）
この化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜
６の方法により分割する。

人施炎上１ ４　（Ｓ）　−４−（４−１Ｉｍｌロフェニル力ルポニ
ルアミノ）−６−フェニル−４Ｉ（−イミダゾ〔！。

２−ａ〕−１，４＝−ベンゾジアゼピン（１゜ＸＩ　÷
Ｈ，Ｒ”　＝フェニル、Ｒ’　＝Ｈ。

この化合物を実施例７の方法により製造する。

実施史上ユ ４　　（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルカルボニルア
ミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ〔１゜２−ａ〕
　−１，４−ベンゾジアゼピン（１゜Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ’
　＝Ｈ，Ｒ”　＝フェニル、この化合物を実施例８の方
法により製造する。

犬ｍ土 ｌ−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン（１６
図図式、Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ、Ｒ１＝メチル、Ｒ
：ｌ　＝Ｈ，ＲＩ？＝プロピル）この化合物をワルサー
等、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｒａ。

第１５巻、８５５〜８５８真（１９７８年）の方法に準
じて製造する。

実隻斑土工 ｌ−メチル−４−オキシイミノ−６−フェニル−３−プ
ロピル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ〕−１，４−べ７
ゾジアゼピ７　（５８，Ｘ’　＝Ｈ。

Ｒ”　　　”　　Ｐｈ　　、　　Ｗ＝　　ＣＣＨｓ　　
、　　Ｙ　　＝Ｎ　１に旦二立用■Ｊｈ旦且り一一一一
一一一一一この化合物を実施例２の方法により製造する
。

去施拠土工 ４−アミノ−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル
−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ〕　−１，４−ベンゾジ
アゼピン（５９，Ｘ’　＝Ｈ，，Ｒ”＝Ｐｈ、Ｗ＝Ｃ−
ＣＨ３、Ｙ＝〔１，　　Ｚ＝ＣＣＨｚＣＨｔＣＩＩｘ、
ｎ＝０ この化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜
６の方法により分割する。

大胤桝土工 ４　　（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ
）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−４Ｈ−
イミダゾ（１，５−ａ〕−１，４−＜７ゾジアゼビン（
１，Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ’　　−メチル、Ｒ”　＝Ｐｈ　、
Ｒ３＝ＮＨＣＯ−２−インドール、ＲＩ？＝　ｎ−プロ
ピル） この化合物を実施例７の方法により製造する。

２施五土工 ４　（Ｒ）−４−（３−クロ°ロフェニルアミノ力ルポ
ニルアミノ）−１−メチル−６−フェニル−３−ブロビ
ル−４Ｈ−イミダゾ（１，２−ａ〕−１゜４−ベンゾジ
アゼピン（１，Ｘ’　＝ＨＳＲ’　＝メチル、Ｒ”　＝
Ｐｈ　、Ｒ”　＝ この化合物を実施例８の方法により製造する。

去庭炎上工 ６　　フェニ）Ｌｔ　　４Ｈ−ビラゾＯ（１，５−ａ〕
（１，４）ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エチル
エステル（４０，Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　。

且二二旦且心−（）−一一一一一一一一一一一一この化
合物をギルマン等、Ｊ、ｔ（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
Ｃｈｅ＋ｍ。

第１４巻、１１６３頁（１９７７年）の方法に準じ°ζ
製造する。

尖籐拠１立 ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ（１
，５−ａ〕（１，４）ベンゾジアゼピン−２−カルボン
酸、エチルエステル（５８，Ｘ’　＝Ｈ。

且り二旦しユ豊二Ｘエヱニ並匹ｈ」Ｌエヱニ立用）この
化合物を実施例２の方法により製造する。

実豊斑ｌ上 ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１゜５−
ａ〕（１，４）ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（５９，Ｘ’　＝Ｈ。

且り二旦し２里二凡エヱニ並匹Ｈ１ＣＨＬ工に立川）９
の化合物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６
の方法により分割する。

１廉±１１ ４　　（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４ＩＩ−ピラゾロ（１゜５−
ａ〕（１，４）ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸、エ
チルエステル（６１，Ｘ＝Ｈ。

Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ３＝ この化合物を実施例８の方法により製造する。

１施１１ユ ４−　（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ
）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ（１，
５−ａ〕　〔ｌ、４）ベンゾジアゼピン（６２，Ｘ’　
＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ３＝ＮＨＣＯ−２−一±２」
ニジとヨ光ｌ公ムニ！ニニＣＨエヨにＣＨ）−この化合
物を実施例１９〜２１および７の方法により製造する。

尖施拠１↓ ３−メチル−６−フェニル−６Ｈ−トリアゾロ（１，５
−ａ〕（１，４）−ベンゾジアゼピン（４Ｈ，Ｘ’　　
＝Ｈ１Ｒ”＝Ｐｈ） この化合物をコツフェン等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第
４０巻、８９４頁（１９７５年）の方法に準じて製造す
る。

尖施斑ｌＸ ３−メチル−４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−
トリアゾロ　（１，５−ａ〕　　（１，４）　−ベンゾ
ジアゼビ７　（５８，Ｘ’　　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　。

Ｗ＝Ｙ＝〔１，Ｚ＝Ｃ−ＣＨ この化合物を実施例２の方法により製造する。

夫施班ｌ工 ４−アミノ−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリア
ゾロ（１，５−ａ〕（１，４）−ベンゾシアーｔ’ビア
　（５９，Ｘ’　　＝ＨＳＲ”　＝Ｐｈ　％Ｗ＝Ｙ二Σ
工２＝匹二四」５ユーーー−一−−−−−−−この化合
物を実施例３の方法により製造し、実施例４〜６の方法
により分割する。

失嵐拠又工 ４　　（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ
）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ［１
，５−ａ〕　　（１゜４〕−ベンゾジアゼピン（６２，
Ｘ’　＝Ｈ，，Ｒ”士Ｐｈ　、　Ｒ３＝ＮＩＩＣＯ−２
−インドール、Ｗ＝Ｙ＝〔１，Ｚ＝Ｃ−Ｃ辻□Ｄ−この
化合物を実施例７の方法により製造する。

尖施拠１１ ４　　（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボ
ニルアミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリ
アゾロ（１，５−ａ〕　　（１，４）　　−ベンゾジア
ゼピン（６１，Ｘ’　＝Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　。

この化合物を実施例８の方法により製造する。

裏施班ｌエ ローフェニル−４Ｈ−テトラシロ（１，５−ｂ）（１，
４）ベンゾジアゼピン（１，図式■、Ｘ＝Ｈ１Ｒ２＝Ｐ
ｈ　、Ｒ３＝Ｈ） この化合物をヘスター等、テトラヘドロンレターズ、主
■、１６０９　　（１９７１）の方法に従って製造する
。

尖籐炭工準 ４−オキシイミノ−６−フェニル−４Ｈ−テトラシロ（
１，５−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン（５８，Ｘ’
　＝Ｈ１■ン２＝Ｐｈ　、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ）この化合物
を実施例２の方法により製造する。

ス韮１し」− ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−テトラシロ（１，５
−ｂ）（１，４）ベンゾジアゼピン（５９，Ｘ’　＝Ｈ
，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｗ＝Ｙ＝Ｚ＝Ｎ）この化合物を実施
例３の方法により製造し、実施例４〜６の方法により分
割する。

夫旅貰ユ１ ４　　（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ
）−６−フェニル−４Ｉ＋−テトラシロ〔１，５−ｂ）
（１，４）ベンゾジアゼピン（１４図式■、Ｘ’　　＝
Ｈ，Ｒ”　＝Ｐｈ　、Ｒ”　＝ＮＨＣＯ−２−インドー
ル この化合物を実施例７の方法により製造する。

Ｍｉｉ ４　（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−４１（−テトラシロ（１，
５−ａ〕（１，４３ヘンゾジアゼピン（１，図式■、Ｘ
’＝Ｈ１Ｒ”＝ｐｈ、この化合物を実施例８の方法によ
り製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   、シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキルまたは置換されないま
   たはモノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハロ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシお
   よびヒドロキシからなる群から独立に選択される）であ
   る。 Ｒ＾２はＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   ；モノまたはジ置換されたまたは置換されないフェニル
   （置換基はハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、カルボ
   キシル、カルボキシルＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ニトロ
   、−ＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼およ
   びヒドロキシからなる群から選択される）；２−、３−
   または４−ピリジル；または−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯ
   Ｒ＾６である。 Ｒ＾３は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾７、−（ＣＨ＿２）＿
   ｎＣＨＲ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＲ＾７、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＮＲ＾１＾８（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾７、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼である。 Ｒ＾４およびＲ＾５は独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖ま
   たは分岐鎖アルキル、シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキルで
   あるかあるいは結合して▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （ｋは２〜６である）形のヘテロ環を形成する。 Ｒ＾６はＨ；Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   ；シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキル；置換されないまたは
   モノまたはジ置換されたフェニル （置換基はハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシ、ニトロおよびＣＦ＿３から独立に選択
   される）；または置換されないまたはモノまたはジ置換
   されたフェニルＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキ
   ル（置換基はハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルコキシ、ニトロおよびＣＦ＿３からなる群か
   ら選択される）である。 Ｒ＾７は、αまたはβ−ナフチル；置換されないまたは
   モノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハロ、−Ｎ
   Ｏ＿２、−ＯＨ、−ＮＲ＾４Ｒ＾５、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖または分枝鎖アルキル、シアノ、フェニル、トリフル
   オロメチル、アセチルアミノ、アセチルオキシ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、ＳＣＦ＿３、
   Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ＿２ＳＣＦ＿３、ＯＣＨＦ＿２、Ｓ−フ
   ェニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルコキ
   シからなる群から選択される）； ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼である。 Ｒ＾８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   、シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   −シクロＣ＿３〜Ｃ＿７直鎖または分枝鎖アルキル、▲
   数式、化学式、表等があります▼Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖ま
   たは分枝鎖アルキルまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である。 Ｒ＾９はＯＨ、ＯＲ＾１＾１または▲数式、化学式、表
   等があります▼である。 Ｒ＾１＾０はＨ、ＯＨまたは−ＣＨ＿３である。 Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は独立にＣ＿１〜Ｃ＿４直
   鎖または分枝鎖アルキルまたはシクロＣ＿３〜Ｃ＿７ア
   ルキルである。 Ｒ＾１＾３はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖
   アルキル、シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、（ＣＨ＿２）＿ｍＮＨＲ＾１＾５（
   ＣＨ＿２）＿ｍＯＨまたはフェニルＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖
   または分枝鎖アルキルである。 Ｒ＾１＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   またはフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アル
   キルである。 Ｒ＾１＾５はＨまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼である。 Ｒ＾１＾６はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アル
   キル、シクロＣ＿３〜Ｃ＿７アルキルまたはフェニルＣ
   ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキルである。 Ｒ＾１＾７はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アル
   キル、ＣＯＯＲ＾１＾６、フェニルまたはフェニルＣ＿
   １〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキルである。 Ｒ＾１＾８はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アル
   キルまたはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブ
   チリルである。 ｍは１〜４である。 ｎは０〜４である。 ｑは０〜４である。 ｒは１または２である。 Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル、ハロ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   直鎖または分枝鎖アルコキシ、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ
   ＯＲ＾６、−ＮＲ＾４Ｒ＾５または▲数式、化学式、表
   等があります▼である。 Ｘ＾２およびＸ＾３は独立にＨ、−ＯＨ、−ＮＯ＿２、
   ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキルチオ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４直鎖または分枝鎖アルコキシまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼である。 Ｘ＾４はＳ、Ｏ、ＣＨ＿２またはＮＲ＾８である。 Ｘ＾６はＯまたはＨＨである。 Ｘ＾８はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アル
   キルである。 Ｘ＾９およびＸ＿ａは独立にＮＲ＾１＾８またはＯであ
   る。 Ｗ＝ＣＲ＾１またはＮ Ｙ＝ＣＲ＾１＾３またはＮ Ｚ＝ＮまたはＣＲ＾１＾７〕 で表わされる化合物またはその薬学的に許容できる塩。 ２、Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、
   Ｒ＾２が置換されないまたはモノまたはジ置換されたフ
   ェニル（置換基はハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシ、ニトロおよび−ＣＦ＿３からな
   る群から選択される）であり、Ｒ＾３が−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎＲ＾７、−（ＣＨ＿２）＿ｎＸ＾９Ｃ（ＣＨ＿２）
   ＿ｑＲ＾７または▲数式、化学式、表等があります▼で
   あり、 Ｒ＾４およびＲ＾５が独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルであるかあるいは結合して環▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｋは ４または５である）を形成し、Ｒ＾７がαまたはβ−ナ
   フチル、置換されないまたはモノまたはジ置換されたフ
   ェニル（置換基はハロ、−ＮＯ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシおよびトリフルオロ
   メチルからなる群から選択される）、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり、Ｒ＾８がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであ
   り、Ｒ＾１＾１がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾
   １＾３がＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、シクロＣ＿３〜
   Ｃ＿５アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＾１＾６がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり
   ；ｎが０〜２であり；ｑが０〜２であり；Ｘ＾１がＨ、
   −ＮＯ＿２、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ハロまたはＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルコキシであり；Ｘ＾２およびＸ＾３が独
   立にＨ、−ＮＯ＿２、ハロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシであり；Ｘ＾９およびび
   Ｘ＿ａが独立にＮＨまたはＯである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がＨまたはメチルであり；Ｒ＾２がフェニル
   またはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ＾３が▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり； Ｒ＾７が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｒ＾１＾３がＨ、メチル、エチルまたはプロピ
   ルであり；Ｒ＾１＾７がＨ、メチルまたはエチルであり
   ；Ｘ＾１がＨであり；Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロ、
   メチルまたはメトキシであり；ＷがＣＲ＾１であり；Ｙ
   がＣＲ＾１＾３であり；ＺがＣＲ＾１＾７である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１がＨまたはメチルであり；Ｒ＾２がフェニル
   またはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ＾３が▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり； Ｒ＾７が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｒ＾１＾３がＨであり；Ｘ＾１がＨであり；Ｘ
   ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロ、メチルまたはメトキシで
   あり；ＷがＣＲ＾１であり；ＹがＣＲ＾１＾３であり；
   ＺがＮである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、Ｒ＾１がＨまたはメチルであり；Ｒ＾２がフェニル
   またはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ＾３が▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼であり； Ｒ＾７が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｒ＾１＾７がＨ、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ＿３
   、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３またはＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３であり；Ｘ＾１がＨであり；Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿
   ２、ハロ、メチルまたはメトキシであり；ＷがＣＲ＾１
   であり；ＹがＮであり；ＺがＣＲ＾１＾７である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ６、Ｒ＾２がフェニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；
   Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＾４およびＲ＾５が独立にＨ、メチル、エチ
   ルまたは−（ＣＨ＿２）＿４−であり；Ｒ＾７が▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｒ＾９がＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣＨ＿２ＣＨ＿
   ３または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ
   ＾１＾３がメチル、エチル、プロピルまたは▲数式、化
   学式、表等があります▼であり：Ｒ＾１＾７がＨであり
   ；Ｘ＾１がＨであり；Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロ、
   メチルまたはメトキシであり；ＷがＮであり；ＹがＣＲ
   ＾１＾３であり；ＺがＣＲ＾１＾７である特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ７、Ｒ＾２がフェニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；
   Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｒ＾１＾７がＨ、メチル、ＣＯＯＣＨ＿３また
   はＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿３であり；Ｘ＾１がＨであり；
   Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、ハロ、メチルまたはメトキシ
   であり；ＷがＮであり；ＹがＮであり；ＺがＣＲ＾１＾
   ７である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８、Ｒ＾２がフェニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；
   Ｒ＾３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ＾７が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ であり；Ｘ＾１がＨであり；Ｘ＾２がＨ、−ＮＯ＿２、
   ハロ、メチルまたはメトキシであり；ＷがＮであり；Ｙ
   がＮであり；ＺがＮである特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ９、４（Ｓ）−４（２−インドールカルボニルアミノ）
   −６−フェニル−４Ｈ−ピロロ−〔１，２−ａ〕−１，
   ４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ
   ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−
   １，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４（２−インド
   ールカルボニルアミノ）−１−メチル−６−フェニル−
   ３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１，
   ４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ〔１，５−
   ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ−〔１，
   ５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；または ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕−１
   ，４−ベンゾジアゼピン；である特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 １０、４（Ｒ）−４（３−メトキシフェニルアミノカル
   ボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
   ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−
   ４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジア
   ゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
   ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エ
   チルエステル； ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾ
   ロ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；また
   は ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１項記載の５員環の複素環を有
   する１，４−ベンゾジアゼピン類またはその薬学的に許
   容できる塩の１種以上を哺乳類のコレシストキニン類ま
   たはガストリン作用の拮抗作用に治療上有効な量および
   薬学的に許容できる担体を包含している組成物。 １２、さらにアジュバントを包含している特許請求の範
   囲第１１項記載の組成物。 １３、治療上有効な量が体重１ｋｇ当たり約０．０５〜
   ５０ｍｇである特許請求の範囲第１１項記載の組成物。 １４、哺乳類がヒトである特許請求の範囲第１１項記載
   の組成物。 １５、特許請求の範囲第１項記載の５員環の複素環を有
   する１，４−ベンゾジアゼピン類またはその薬学的に許
   容できる塩の１種以上の治療上の有効量を哺乳類に投与
   することを特徴とする胃腸、中枢神経または食欲調整系
   のＣＣＫ関連および／またはガストリン関連疾病の予防
   または治療方法。 １６、また薬学的に許容できる担体または薬学的に許容
   できる担体およびアジュバントも投与する特許請求の範
   囲第１５項の方法。 １７、５員環の複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピ
   ン類が ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−１，４−
   ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ
   ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−
   １，４−ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−４−（２−イン
   ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−６−フェニル
   −３−プロピル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−１
   ，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｓ）−４−（２インドールカルボニルアミノ）−３
   −メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；および ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   ６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５−ａ〕−１
   ，４−ベンゾジアゼピンからなる群の化合物から選択さ
   れる特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １８、５員環の複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピ
   ン類が ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
   ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ
   〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
   ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−１−メチル−６−フェニル−３−プロピル−
   ４Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−１，４−ベンゾジア
   ゼピン； ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
   ルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン−２−カルボン酸エ
   チルエステル； ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−３−メチル−６−フェニル−４Ｈ−トリアゾ
   ロ−〔１，５−ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン；およ
   び ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
   アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−テトラゾロ−〔１，５
   −ａ〕−１，４−ベンゾジアゼピン からなる群の化合物から選択される特許請求の範囲第１
   ５項記載の方法。 １９、哺乳類がヒトであり治療上有効な量が体重１ｋｇ
   当たり約０．１〜２０ｍｇであり１回または数回に分け
   た服用量で投与される特許請求の範囲第１５項記載の方
   法。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の化合物または薬学的
   に許容できる塩の１種以上を体重１ｋｇ当たり約０．０
   ５〜５０ｍｇ投与することを特徴とする動物の食物摂取
   を増進させる方法。