JPH08301872A - ５および６員複素環式環を有する２−ベンゾアゼピン類 - Google Patents
５および６員複素環式環を有する２−ベンゾアゼピン類Info
- Publication number
- JPH08301872A JPH08301872A JP4168191A JP16819192A JPH08301872A JP H08301872 A JPH08301872 A JP H08301872A JP 4168191 A JP4168191 A JP 4168191A JP 16819192 A JP16819192 A JP 16819192A JP H08301872 A JPH08301872 A JP H08301872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- treatment
- compound
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は５または６員環の縮合複素環を有する
芳香族２−ベンゾアゼピン類を含有する医薬組成物に関
する。 【効果】本組成物は恐慌性障害または不安障害の治療に
有用である
芳香族２−ベンゾアゼピン類を含有する医薬組成物に関
する。 【効果】本組成物は恐慌性障害または不安障害の治療に
有用である
Description
【０００１】本出願はメルクの米国特許出願第３５３，
２２４号に関する。コレシストキニン（ＣＣＫ）および
ガストリンは胃腸組織および中枢神経系に存在する構造
上関連のある神経ペプチドである（Ｖ.マツト（Ｍut
t）、ガストロインテスケナルホルモンズ、Ｇ．Ｂ．
Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ.Ｙ．１６９頁およ
びＧ．ニッション（Ｎisson）、同書、１２７頁）。
２２４号に関する。コレシストキニン（ＣＣＫ）および
ガストリンは胃腸組織および中枢神経系に存在する構造
上関連のある神経ペプチドである（Ｖ.マツト（Ｍut
t）、ガストロインテスケナルホルモンズ、Ｇ．Ｂ．
Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ.Ｙ．１６９頁およ
びＧ．ニッション（Ｎisson）、同書、１２７頁）。
【０００２】３３−アミノ酸ポリペプチドであるコレシ
ストキニン（ＣＣＫ−３３）を豚の腸から単離した（マ
ット．Ｖ 等“ストラクチュア オブ ポーサイン コレシ
ストキニン パンクレオチミン、１、 クレベジ ウイズ
トロンビン アンド トリプシン”、Ｅuropean Ｊ. Ｂioc
hem. 第６巻、１５６頁（１９６８年）ことに続いて、
末梢および中枢神経系にわたる種々の部位に多数の分子
形態として存在するという発見があった。ラーソン（Ｌ
arsson）Ｌ．等“ローカリゼーション アンドモレキュラ
ー ヘテロジェネイティ オブ コレシストキニン イン
ザ セントラルアンド ペリフェラル ナーバス システ
ム”、Ｂrain Ｒes. 第１６５巻、２０１頁（１９７９
年）。哺乳動物脳における主な断片はカルボキシ末端オ
クタペプチド、Ｈ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ2３Ｈ）− Ｍ
ｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2（ＣＣＫ−８、ＣＣＫ26-33）およびテトラペプチド、
ＣＣＫ−４（ＣＣＫ30-33）である。
ストキニン（ＣＣＫ−３３）を豚の腸から単離した（マ
ット．Ｖ 等“ストラクチュア オブ ポーサイン コレシ
ストキニン パンクレオチミン、１、 クレベジ ウイズ
トロンビン アンド トリプシン”、Ｅuropean Ｊ. Ｂioc
hem. 第６巻、１５６頁（１９６８年）ことに続いて、
末梢および中枢神経系にわたる種々の部位に多数の分子
形態として存在するという発見があった。ラーソン（Ｌ
arsson）Ｌ．等“ローカリゼーション アンドモレキュラ
ー ヘテロジェネイティ オブ コレシストキニン イン
ザ セントラルアンド ペリフェラル ナーバス システ
ム”、Ｂrain Ｒes. 第１６５巻、２０１頁（１９７９
年）。哺乳動物脳における主な断片はカルボキシ末端オ
クタペプチド、Ｈ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ2３Ｈ）− Ｍ
ｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ
2（ＣＣＫ−８、ＣＣＫ26-33）およびテトラペプチド、
ＣＣＫ−４（ＣＣＫ30-33）である。
【０００３】カルボキシ末端オクタペプチドはＣＣＫの
全生物作用を有し、“アイソレーション、ストラクチュ
ア アンド バイオロジカル アクティビティー オブ ツ
ー コレシストキニン オクタペプチデス フロム シープ
ブレイン”ネーチャー 第２７４巻、７１１頁（１９７
８年）、神経伝達物質の特徴である多くの解剖および生
化学基準に適合している、バンデルハエグヘン（Ｖande
rhaeghen）．Ｊ．Ｊ．等“Ｊ.ニューロナル コレシスト
キニン”Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci．第４４８頁（１９
８５年）。哺乳動物ＣＮＳにおける高濃度ＣＣＫ−８ｓ
の存在により特異的で高親和性の膜結合ＣＣＫ結合部位
の所見が補足される、イニス（Ｉnnis）．Ｒ．Ｂ．等、
“ディステインクト コレシストキニン レセプター イ
ン ブレインアンド パンクレアス”、Ｐroc. Ｎatl. Ａc
ad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第７７巻 ６９１７頁（１９８０
年）。
全生物作用を有し、“アイソレーション、ストラクチュ
ア アンド バイオロジカル アクティビティー オブ ツ
ー コレシストキニン オクタペプチデス フロム シープ
ブレイン”ネーチャー 第２７４巻、７１１頁（１９７
８年）、神経伝達物質の特徴である多くの解剖および生
化学基準に適合している、バンデルハエグヘン（Ｖande
rhaeghen）．Ｊ．Ｊ．等“Ｊ.ニューロナル コレシスト
キニン”Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci．第４４８頁（１９
８５年）。哺乳動物ＣＮＳにおける高濃度ＣＣＫ−８ｓ
の存在により特異的で高親和性の膜結合ＣＣＫ結合部位
の所見が補足される、イニス（Ｉnnis）．Ｒ．Ｂ．等、
“ディステインクト コレシストキニン レセプター イ
ン ブレインアンド パンクレアス”、Ｐroc. Ｎatl. Ａc
ad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第７７巻 ６９１７頁（１９８０
年）。
【０００４】１個以上のＣＣＫレセプター形態が存在す
る証拠はまず１９８０年にイニスおよびスナイダー（Ｓ
nyder）、イニス．Ｒ．Ｂ．等“ディステインクト コレ
シストキニン レセプターズ イン ブレイン アンド パ
ンクレアス”、Ｐroc. Ｎatl.Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.
第７７巻６９１７頁（１９８０年）によって示された。
現在ＣＣＫレセプターはＣＣＫ断片と類縁体の親和性に
基づいて主として２種のサブタイプに分けられている。
イニス．Ｒ．Ｂ．等、“ディスティンクト コレシストキ
ニン レセプターズ イン ブレイン アンド パンクレア
ス”Ｐroc. Ｎatl.Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.第７７巻、
６９１７頁（１９８０年）。示されたＣＣＫレセプター
異種タイプを区別する物質を引き続き開発するとさらに
これらの帰属が支持される。チャング（Ｃhang）．Ｒ．
Ｓ．Ｌ．等 “バイオケミカル アンドファーマコロジカ
ル キャラクタリゼーション オブ アン エクストリー
ムリーポテント アンド セレクティブ ノンペプチド コ
レシストキニン アンタゴニスト”、Ｐroc. Ｎatl. Ａ
cad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第８３巻 ４９２３頁（１９８６
年）。
る証拠はまず１９８０年にイニスおよびスナイダー（Ｓ
nyder）、イニス．Ｒ．Ｂ．等“ディステインクト コレ
シストキニン レセプターズ イン ブレイン アンド パ
ンクレアス”、Ｐroc. Ｎatl.Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.
第７７巻６９１７頁（１９８０年）によって示された。
現在ＣＣＫレセプターはＣＣＫ断片と類縁体の親和性に
基づいて主として２種のサブタイプに分けられている。
イニス．Ｒ．Ｂ．等、“ディスティンクト コレシストキ
ニン レセプターズ イン ブレイン アンド パンクレア
ス”Ｐroc. Ｎatl.Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.第７７巻、
６９１７頁（１９８０年）。示されたＣＣＫレセプター
異種タイプを区別する物質を引き続き開発するとさらに
これらの帰属が支持される。チャング（Ｃhang）．Ｒ．
Ｓ．Ｌ．等 “バイオケミカル アンドファーマコロジカ
ル キャラクタリゼーション オブ アン エクストリー
ムリーポテント アンド セレクティブ ノンペプチド コ
レシストキニン アンタゴニスト”、Ｐroc. Ｎatl. Ａ
cad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第８３巻 ４９２３頁（１９８６
年）。
【０００５】以前には末梢ＣＣＫレセプターとして知ら
れるＣＣＫ−Ａレセプターは 膵臓、胆嚢および結腸の
ような臓器に位置する。これらはＣＣＫ−８ｓに対して
親和性が高く、対応する脱硫酸断片、ＣＣＫ−８ｄ、Ｃ
ＣＫ−４およびガストリンに対しては親和性が低い。最
近のオートラジオグラフィーの結果では脳にもＣＣＫ−
Ａレセプターが局在している。ヒル（Ｈill）Ｄ．Ｒ．
等“オートラジオグラフィック ローカリゼーション
アンド バイオケミカル キャラクタリゼーション オブ
ペリフェラル タイプ ＣＣＫ レセプターズ イン ラッ
ト ＣＮＳ ユージングハイリー セレクティブ ノンペプ
チド ＣＣＫ アンタゴニスト”Ｊ．Ｎeurosci.第７巻２
９６７頁（１９８７年）。
れるＣＣＫ−Ａレセプターは 膵臓、胆嚢および結腸の
ような臓器に位置する。これらはＣＣＫ−８ｓに対して
親和性が高く、対応する脱硫酸断片、ＣＣＫ−８ｄ、Ｃ
ＣＫ−４およびガストリンに対しては親和性が低い。最
近のオートラジオグラフィーの結果では脳にもＣＣＫ−
Ａレセプターが局在している。ヒル（Ｈill）Ｄ．Ｒ．
等“オートラジオグラフィック ローカリゼーション
アンド バイオケミカル キャラクタリゼーション オブ
ペリフェラル タイプ ＣＣＫ レセプターズ イン ラッ
ト ＣＮＳ ユージングハイリー セレクティブ ノンペプ
チド ＣＣＫ アンタゴニスト”Ｊ．Ｎeurosci.第７巻２
９６７頁（１９８７年）。
【０００６】脳における大部分のＣＣＫレセプターはＣ
ＣＫ−Ｂ型である。これらは以前には中枢ＣＣＫレセプ
ターと呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く
分布しＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４およびペンタガストリ
ンに親和性が高い。ヒル.Ｄ．Ｒ．等、“オートラジオグ
ラフィック ローカリゼーション アンド バイオケミカ
ル キャラクタリゼーション オブ ペリフェラル タイ
プ ＣＣＫ レセプターズインラット ＣＮＳ ユージング
ハイリー セレクティブ ノンペプチド ＣＣＫアンタゴ
ニスツ”、Ｊ. Ｎeurosci. 第７巻２９６７頁（１９８
７年）。
ＣＫ−Ｂ型である。これらは以前には中枢ＣＣＫレセプ
ターと呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く
分布しＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４およびペンタガストリ
ンに親和性が高い。ヒル.Ｄ．Ｒ．等、“オートラジオグ
ラフィック ローカリゼーション アンド バイオケミカ
ル キャラクタリゼーション オブ ペリフェラル タイ
プ ＣＣＫ レセプターズインラット ＣＮＳ ユージング
ハイリー セレクティブ ノンペプチド ＣＣＫアンタゴ
ニスツ”、Ｊ. Ｎeurosci. 第７巻２９６７頁（１９８
７年）。
【０００７】上述のＣＣＫレセプターサブタイプのほか
に３番目のタイプである胃ガストリンレセプターがあ
り、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプに密接に関
係していると思われる。ベインフェルド（Ｂeinfeld）
Ｍ．Ｃ．“コレシストキニン イン ザ セントラル ナー
バス システム；ア ミニレビュー”ニューロペプチデ
ス、第３巻４１１１頁（１９８３年）。このレセプター
において十分強力な最小のＣＣＫ配列はＣＣＫ−４であ
る。グレゴリー（Ｇregory）.Ｒ．Ａ．“ア レビューオ
ブ サム リーセント デベロップメント イン ザ ケミス
トリー オブ ザガストリンス”、Ｂiorg. Ｃhem. 第８巻
４９７頁（１９７９年）。
に３番目のタイプである胃ガストリンレセプターがあ
り、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプに密接に関
係していると思われる。ベインフェルド（Ｂeinfeld）
Ｍ．Ｃ．“コレシストキニン イン ザ セントラル ナー
バス システム；ア ミニレビュー”ニューロペプチデ
ス、第３巻４１１１頁（１９８３年）。このレセプター
において十分強力な最小のＣＣＫ配列はＣＣＫ−４であ
る。グレゴリー（Ｇregory）.Ｒ．Ａ．“ア レビューオ
ブ サム リーセント デベロップメント イン ザ ケミス
トリー オブ ザガストリンス”、Ｂiorg. Ｃhem. 第８巻
４９７頁（１９７９年）。
【０００８】広範囲の生理的応答はＣＣＫによるもので
ある。その生物学的役割を解明する努力としての探求は
主として着実に補充、改良されて 今では非常に選択的
な高親和性物質を含むＣＣＫ−Ａ拮抗剤のコレクション
にたよっていた。エバンス（Ｅvans）．Ｂ．Ｅ．“リー
セント デベロップメンツ イン コレシストキニン アン
タゴニスト リサーチ”ドラッグス フューチャー、第１
４巻９７１頁（１９８９年）。探求手段としての価値の
ほかにＣＣＫ拮抗剤にはかなりの治療可能性が残ってい
る。ゲルツ（Ｇｅｒｔｚ）．Ｂ．Ｊ．“ポテンシャル
クリニカル アプリケーションズ、オブ ア ＣＣＫ アン
タゴニスト イン コレシストキニン アンタゴニス
ツ”、アラン Ｒ．リス社、ニューヨーク、３２７頁
（１９８８年）。
ある。その生物学的役割を解明する努力としての探求は
主として着実に補充、改良されて 今では非常に選択的
な高親和性物質を含むＣＣＫ−Ａ拮抗剤のコレクション
にたよっていた。エバンス（Ｅvans）．Ｂ．Ｅ．“リー
セント デベロップメンツ イン コレシストキニン アン
タゴニスト リサーチ”ドラッグス フューチャー、第１
４巻９７１頁（１９８９年）。探求手段としての価値の
ほかにＣＣＫ拮抗剤にはかなりの治療可能性が残ってい
る。ゲルツ（Ｇｅｒｔｚ）．Ｂ．Ｊ．“ポテンシャル
クリニカル アプリケーションズ、オブ ア ＣＣＫ アン
タゴニスト イン コレシストキニン アンタゴニス
ツ”、アラン Ｒ．リス社、ニューヨーク、３２７頁
（１９８８年）。
【０００９】近年ＣＣＫの作動薬および拮抗薬はそのよ
うな化合物の可能性のある臨床応用によって促進され
た。シルバーマン（Ｓilverman）．Ｍ．Ａ．等、“コレ
シストキニン レセプター アンタゴニスト、ア レビュ
ー”、Ａm. Ｊ. Ｇastroenterol、第８２巻７０３頁（１
９８７年）。脳におけるＣＣＫ存在の発見およびそのド
ーパミン作動性機能調節、安全性についての効果、痛
覚、不安および他の脳機能におけるその役割、バンデル
ハエグヘン．Ｊ．Ｊ．等、“Ｊ.ニューロナル コレシス
トキニン”、Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci. ４４８頁（１
９８５年）がＣＣＫ−Ｂ選択物質の探索を強化したこと
は理解できる。適切な生物活性断片、ＣＣＫ−８ｓの半
減期が１時間以下であるので、デスチョット−ランクマ
ン（Ｄ−Ｌ）．Ｋ．等“デクラデーション オブ コレシ
ストキニン-ライク ペプチデス バイアクルード ラット
ブレイン シナプトンマル フラクション ： ア スタデ
ィ バイハイプレッシャー リキッド クロマトグラフィ
ー”、Ｒeg．Ｄept．第２巻１５頁（１９８１年）、臨床
用薬剤の開発には高効力の基準、選択性および血液−脳
関門の浸透可能性が含まれる。これらはペプチドの薬剤
としての細かい水準を示す厳密な必要条件である。ベバ
ー（Ｖeber）.Ｄ．Ｆ．等“ザ デザイン オブ メタボリ
カリー −スティブル ペプチド アナログズ”、Ｔrends
Ｎeurosci．第８巻３９２頁（１９８５年）。
うな化合物の可能性のある臨床応用によって促進され
た。シルバーマン（Ｓilverman）．Ｍ．Ａ．等、“コレ
シストキニン レセプター アンタゴニスト、ア レビュ
ー”、Ａm. Ｊ. Ｇastroenterol、第８２巻７０３頁（１
９８７年）。脳におけるＣＣＫ存在の発見およびそのド
ーパミン作動性機能調節、安全性についての効果、痛
覚、不安および他の脳機能におけるその役割、バンデル
ハエグヘン．Ｊ．Ｊ．等、“Ｊ.ニューロナル コレシス
トキニン”、Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci. ４４８頁（１
９８５年）がＣＣＫ−Ｂ選択物質の探索を強化したこと
は理解できる。適切な生物活性断片、ＣＣＫ−８ｓの半
減期が１時間以下であるので、デスチョット−ランクマ
ン（Ｄ−Ｌ）．Ｋ．等“デクラデーション オブ コレシ
ストキニン-ライク ペプチデス バイアクルード ラット
ブレイン シナプトンマル フラクション ： ア スタデ
ィ バイハイプレッシャー リキッド クロマトグラフィ
ー”、Ｒeg．Ｄept．第２巻１５頁（１９８１年）、臨床
用薬剤の開発には高効力の基準、選択性および血液−脳
関門の浸透可能性が含まれる。これらはペプチドの薬剤
としての細かい水準を示す厳密な必要条件である。ベバ
ー（Ｖeber）.Ｄ．Ｆ．等“ザ デザイン オブ メタボリ
カリー −スティブル ペプチド アナログズ”、Ｔrends
Ｎeurosci．第８巻３９２頁（１９８５年）。
【００１０】しかし、ペプチド構造を安定化する方策を
使用することによって非常に強力な選択的ペプチドＣＣ
Ｋ−Ｂレセプターリガンドを開発する方向に進歩してき
た。チャペンチア（Ｃharpentier）．Ｂ．等、“サイク
リック コレシストキニン アナログス ウイズ ハイセレ
クティビティー フォア セントラル レセプターズ”、Ｐ
roc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第８５巻、１９６
８頁（１９８８年）。酵素分解耐性が証明されている類
縁体は現在有効である。チャーペンチア．Ｂ．等、“エ
ンザイム−レジスタント ＣＣＫ アナログス ウイズ ハ
イアフィニティーズ フォア セントラル レセプター
ズ”ペプチデス、第９巻、８３５頁（１９８８年）。好
ましいレセプター結合作用にかかわらず、この種類の化
合物は薬剤を特徴づける前述の重要な必要条件を満たし
ていない。これに応じて探求は広範囲の構造および物理
化学的特性を与える非ペプチド化合物に変わった。
使用することによって非常に強力な選択的ペプチドＣＣ
Ｋ−Ｂレセプターリガンドを開発する方向に進歩してき
た。チャペンチア（Ｃharpentier）．Ｂ．等、“サイク
リック コレシストキニン アナログス ウイズ ハイセレ
クティビティー フォア セントラル レセプターズ”、Ｐ
roc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ. 第８５巻、１９６
８頁（１９８８年）。酵素分解耐性が証明されている類
縁体は現在有効である。チャーペンチア．Ｂ．等、“エ
ンザイム−レジスタント ＣＣＫ アナログス ウイズ ハ
イアフィニティーズ フォア セントラル レセプター
ズ”ペプチデス、第９巻、８３５頁（１９８８年）。好
ましいレセプター結合作用にかかわらず、この種類の化
合物は薬剤を特徴づける前述の重要な必要条件を満たし
ていない。これに応じて探求は広範囲の構造および物理
化学的特性を与える非ペプチド化合物に変わった。
【００１１】従って本発明の目的は哺乳動物、特にヒト
において恐慌性障害または不安障害の治療に有用な式Ｉ
の化合物を含有する医薬組成物を確認することであっ
た。本発明のもう１つの目的は腫瘍的障害の治療、眼に
おける瞳孔収縮の制御、疼痛の治療または鎮痛の誘発ま
たは薬剤またはアルコールの治療または乱用によって生
じた離脱応答の治療に有用な式Ｉの化合物を含有する医
薬組成物を製造することであった。
において恐慌性障害または不安障害の治療に有用な式Ｉ
の化合物を含有する医薬組成物を確認することであっ
た。本発明のもう１つの目的は腫瘍的障害の治療、眼に
おける瞳孔収縮の制御、疼痛の治療または鎮痛の誘発ま
たは薬剤またはアルコールの治療または乱用によって生
じた離脱応答の治療に有用な式Ｉの化合物を含有する医
薬組成物を製造することであった。
【００１２】そこで式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
が哺乳動物、特にヒトにおいて恐慌性障害または不安障
害の治療に有用であることを見い出した。式Ｉの化合物
はまた腫瘍的障害の治療、眼における瞳孔収縮の制御、
疼痛の治療または鎮痛の誘発または薬剤またはアルコー
ルの治療または乱用によって生じた離脱応答の治療にも
有用である。
が哺乳動物、特にヒトにおいて恐慌性障害または不安障
害の治療に有用であることを見い出した。式Ｉの化合物
はまた腫瘍的障害の治療、眼における瞳孔収縮の制御、
疼痛の治療または鎮痛の誘発または薬剤またはアルコー
ルの治療または乱用によって生じた離脱応答の治療にも
有用である。
【００１３】本発明の医薬組成物は式Ｉ：
【化２２】 ｛式中、Ｒ1 はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ−Ｃ3
−Ｃ7−アルキル、
−Ｃ7−アルキル、
【化２３】 ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、チオ−Ｃ1−Ｃ4−ア
ルコキシ、ＯＨまたはＳＨであり；Ｒ2 はＨ； Ｃ1−Ｃ
4−アルキル， モノまたはジ置換されたまたは置換され
ないフェニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1
−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、カルボ
キシル、カルボキシ-Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ニトロ、 −
ＣＦ3、
ルコキシ、ＯＨまたはＳＨであり；Ｒ2 はＨ； Ｃ1−Ｃ
4−アルキル， モノまたはジ置換されたまたは置換され
ないフェニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1
−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、カルボ
キシル、カルボキシ-Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ニトロ、 −
ＣＦ3、
【化２４】 およびヒドロキシからなる群から独立して選択され
る）；２−，３−または４−ピリジルまたは−（Ｃ
Ｈ2）mＣＯＯＲ6であり；Ｒ3 は
る）；２−，３−または４−ピリジルまたは−（Ｃ
Ｈ2）mＣＯＯＲ6であり；Ｒ3 は
【化２５】 であり；Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7−アルキルであるかまたは結
合して構造
ルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7−アルキルであるかまたは結
合して構造
【化２６】 （ｋは２〜６である）を有するヘテロ環を形成し；Ｒ6
はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ-Ｃ3−Ｃ7−アルキ
ル、置換されないかまたはモノまたはジ置換されたフェ
ニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−
アルコキシ、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から独立し
て選択される）または置換されないかまたはモノまたは
ジ置換されたフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル（置換基は
ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ニ
トロおよびＣＦ3からなる群から独立して選択される）
であり；Ｒ7 はαまたはβ−ナフチル、置換されないか
またはモノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハ
ロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、 シアノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチ
ルアミノ、アセチルオキシ、 Ｃ1−Ｃ4 −アルキルチ
オ、ＳＣＦ3、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ2ＳＣＦ3、Ｓ−フェニル
またはＣ1-Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選
択される）、
はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ-Ｃ3−Ｃ7−アルキ
ル、置換されないかまたはモノまたはジ置換されたフェ
ニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−
アルコキシ、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から独立し
て選択される）または置換されないかまたはモノまたは
ジ置換されたフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル（置換基は
ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ニ
トロおよびＣＦ3からなる群から独立して選択される）
であり；Ｒ7 はαまたはβ−ナフチル、置換されないか
またはモノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハ
ロ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、 シアノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチ
ルアミノ、アセチルオキシ、 Ｃ1−Ｃ4 −アルキルチ
オ、ＳＣＦ3、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ2ＳＣＦ3、Ｓ−フェニル
またはＣ1-Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選
択される）、
【化２７】 であり；Ｒ8 はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ−Ｃ3
−Ｃ7−アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロ−Ｃ3−Ｃ7−
アルキル、
−Ｃ7−アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロ−Ｃ3−Ｃ7−
アルキル、
【化２８】 であり；Ｒ9 はＯＨ、ＯＲ11またはＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ
10 はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ3であり；Ｒ11およびＲ12
は独立してＣ1−Ｃ4−アルキルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7
−アルキルであり；Ｒ13 は
10 はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ3であり；Ｒ11およびＲ12
は独立してＣ1−Ｃ4−アルキルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7
−アルキルであり；Ｒ13 は
【化２９】 であり；Ｒ14はＣ1−Ｃ4−アルキルまたはフェニル−Ｃ
1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ18はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル
であり；ｍは１〜４であり；ｎは０〜４であり；ｑは０
〜４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−ＮＯ
2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロ、Ｃ
1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＲ6、−ＮＲ4Ｒ5または
1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ18はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル
であり；ｍは１〜４であり；ｎは０〜４であり；ｑは０
〜４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−ＮＯ
2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロ、Ｃ
1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＲ6、−ＮＲ4Ｒ5または
【化３０】 であり；Ｘ2およびＸ3は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｎ
Ｏ2、ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、 Ｃ1−Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシまたは
Ｏ2、ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、 Ｃ1−Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシまたは
【化３１】 であり；Ｘ4 はＳ、Ｏ、ＣＨ2またはＮＲ8であり；Ｘ6
はＯまたはＨＨであり；Ｘ8 はＨまたはＣ1−Ｃ4−アル
キルであり；Ｘ9 およびＸ9 a は独立してＮＲ18または
Ｏであり；ＷはＣＲ1、ＮまたはＮＨであり；ＹはＮ、
ＳまたはＯであり；ＺはＣ−Ｈまたは存在せず；そして
はＯまたはＨＨであり；Ｘ8 はＨまたはＣ1−Ｃ4−アル
キルであり；Ｘ9 およびＸ9 a は独立してＮＲ18または
Ｏであり；ＷはＣＲ1、ＮまたはＮＨであり；ＹはＮ、
ＳまたはＯであり；ＺはＣ−Ｈまたは存在せず；そして
【化３２】 は飽和（単）または不飽和（二重）結合である。｝を有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学
的に許容しうる担体を含有する。
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学
的に許容しうる担体を含有する。
【００１４】化合物の立体化学はＤ．ＬまたはＤＬであ
る。本明細書で用いられる各々の表現例えばｍ．ｎ．
ｐ．低級アルキル等の定義はいずれの構造中においても
１個以上存在する場合にはその同一構造中の他の箇所の
定義とは独立しているものとする。
る。本明細書で用いられる各々の表現例えばｍ．ｎ．
ｐ．低級アルキル等の定義はいずれの構造中においても
１個以上存在する場合にはその同一構造中の他の箇所の
定義とは独立しているものとする。
【００１５】しかしながら式Ｉの化合物においてＣＣＫ
拮抗作用に好ましい立体化学はＤ−トリプトファンに関
係があり、式Ｉの Ｃ3a および Ｎ5（ピリミド類縁体の
Ｃ4aおよびＮ6）は Ｄ−トリプトファンのカルボニル炭
素とα−アミノ窒素に各々対応し、Ｒ3 はインドリルメ
チル側鎖の位置を占める。さらにまた式Ｉの化合物にお
いてガストリン拮抗作用の好ましい立体化学はＲ3 の種
類に依存してＤまたはＬである。例えばＲ3 が（Ｃ
Ｈ2）nＲ7または
拮抗作用に好ましい立体化学はＤ−トリプトファンに関
係があり、式Ｉの Ｃ3a および Ｎ5（ピリミド類縁体の
Ｃ4aおよびＮ6）は Ｄ−トリプトファンのカルボニル炭
素とα−アミノ窒素に各々対応し、Ｒ3 はインドリルメ
チル側鎖の位置を占める。さらにまた式Ｉの化合物にお
いてガストリン拮抗作用の好ましい立体化学はＲ3 の種
類に依存してＤまたはＬである。例えばＲ3 が（Ｃ
Ｈ2）nＲ7または
【化３３】 である場合、好ましい立体化学は上記のようにＤ-トリ
プトファンに対応し、Ｒ3が
プトファンに対応し、Ｒ3が
【化３４】 である場合、好ましい立体化学はＬ−トリプトファンに
対応する。
対応する。
【００１６】本明細書で用いられるハロはＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩであり、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基は直鎖または
分枝鎖アルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙
げられる。
ｒまたはＩであり、Ｃ1−Ｃ4−アルキル基は直鎖または
分枝鎖アルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが挙
げられる。
【００１７】本発明による化合物を含有する好ましい医
薬組成物はＲ1 がＨまたはメチルであり、Ｒ2 がフェニ
ルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり、Ｒ3 が
薬組成物はＲ1 がＨまたはメチルであり、Ｒ2 がフェニ
ルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり、Ｒ3 が
【化３５】 であり、Ｒ7 が
【化３６】 であり、Ｘ1およびＸ2 が独立してＨ、−ＮＯ2、ハロ、
メチルまたはメトキシであり、ＷがＣＲ1であり、Ｙが
Ｎであり、ＺがＣＨであるか、またはＷがＣＲ1である
か、ＹがＳであるか、Ｚが存在しないか、またはＷがＣ
Ｒ1 であり、ＹがＯであり、Ｚが存在しないか、または
ＷがＮＨであり、ＹがＮであり、Ｚが存在しない化合物
である。好ましい医薬組成物のもう１つの代表例として
はＲ3 が
メチルまたはメトキシであり、ＷがＣＲ1であり、Ｙが
Ｎであり、ＺがＣＨであるか、またはＷがＣＲ1である
か、ＹがＳであるか、Ｚが存在しないか、またはＷがＣ
Ｒ1 であり、ＹがＯであり、Ｚが存在しないか、または
ＷがＮＨであり、ＹがＮであり、Ｚが存在しない化合物
である。好ましい医薬組成物のもう１つの代表例として
はＲ3 が
【化３７】 であり、Ｒ7 が
【化３８】 であり、立体化学がＬ−トリプトファンに対応する化合
物である。
物である。
【００１８】ＣＣＫ関連の問題を予防および治療する場
合、好ましい化合物はＲ3が
合、好ましい化合物はＲ3が
【化３９】 であり、Ｒ7が
【化４０】 であり、Ｘ2がハロであり、Ｒ3が
【化４１】 であり、Ｒ7が
【化４２】 であり、立体化学がＤ−トリプトファンに対応する化合
物である。
物である。
【００１９】このような特に好ましい医薬組成物として
はＣＣＫ−拮抗作用の場合５（Ｓ）−５−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｓ）−
４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）−２−メ
チル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ−〔５，４−ｄ〕
〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｓ）−４−（２−インドー
ルカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンまたは４（Ｓ）
−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６−フェ
ニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕チアゾロ−〔５，４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンおよびガストリン拮抗作用
の場合、５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−７−フエニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｒ）−４−
（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２−
メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ−〔５，４−
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｒ）−４−（３−クロ
ロフェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−
４Ｈ−オキサゾロ−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ンまたは４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−
〔１，２，３〕トリアゾロ−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベン
ゾアゼピン、および薬学的に許容しうる担体を包含す
る。
はＣＣＫ−拮抗作用の場合５（Ｓ）−５−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｓ）−
４−（４−クロロフェニルカルボニルアミノ）−２−メ
チル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ−〔５，４−ｄ〕
〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｓ）−４−（２−インドー
ルカルボニルアミノ）−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾ
ロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンまたは４（Ｓ）
−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６−フェ
ニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕チアゾロ−〔５，４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンおよびガストリン拮抗作用
の場合、５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−７−フエニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｒ）−４−
（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２−
メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ−〔５，４−
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、４（Ｒ）−４−（３−クロ
ロフェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−
４Ｈ−オキサゾロ−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ンまたは４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノ
カルボニルアミノ）−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−
〔１，２，３〕トリアゾロ−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベン
ゾアゼピン、および薬学的に許容しうる担体を包含す
る。
【００２０】式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩とし
ては例えば非毒性無機または有機酸化ら生成された化合
物の従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含す
る。例えばそういった従来の非毒性塩としては塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸からの誘導体
および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、パ
モン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル
酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファ
ニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
イセチオン酸等の有機酸から調製された塩が挙げられ
る。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は特に３−置換
基の存在によって先行技術のベンゾアゼピン類から区別
される。これらの式Ｉ化合物はＣＣＫ−レセプターに強
く結合するが、特に３−置換基のサイズが増大するにつ
れてベンゾアゼピン−レセプターへの結合はわずかに弱
い。
ては例えば非毒性無機または有機酸化ら生成された化合
物の従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含す
る。例えばそういった従来の非毒性塩としては塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸からの誘導体
および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、パ
モン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル
酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファ
ニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
イセチオン酸等の有機酸から調製された塩が挙げられ
る。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は特に３−置換
基の存在によって先行技術のベンゾアゼピン類から区別
される。これらの式Ｉ化合物はＣＣＫ−レセプターに強
く結合するが、特に３−置換基のサイズが増大するにつ
れてベンゾアゼピン−レセプターへの結合はわずかに弱
い。
【００２１】式Ｉによる化合物は以下のように図式１〜
８に従って製造することができる。
８に従って製造することができる。
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【００２２】反応図式１に関してアリールヨーダイドと
モノ置換アセチレンとのパラジウム触媒カップリング反
応に必要なヨードベンゾフェノン２は対応するＯ−アミ
ノベンゾフェノン１をニトロシルスルフェートでジアゾ
化し次いでジアゾニウム塩を水性ヨウ化カリウムで処理
することによって容易に製造される。ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ
化第一銅の存在下ジエチルアミンと塩化メチレンの混合
液中で２をプロパルギルフタルイミドとカップリングさ
せるとアセチレンベンゾフェノン３を得る。エタノール
中４．０％水性メチルアミンで３からフタロイル保護基
を除去するとアミン４をほぼ量的収量で得、これはベン
ゾアゼピン環の構成に必要な原子を含有する。４中のア
セチレンをギ酸中冷却濃硫酸または硫酸水銀で水和する
と反応媒体を塩基性にした後、おそらくはアミノケトン
５を経て２−ベンゾアゼピン−５−オン６を得る。
モノ置換アセチレンとのパラジウム触媒カップリング反
応に必要なヨードベンゾフェノン２は対応するＯ−アミ
ノベンゾフェノン１をニトロシルスルフェートでジアゾ
化し次いでジアゾニウム塩を水性ヨウ化カリウムで処理
することによって容易に製造される。ジクロロビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびヨウ
化第一銅の存在下ジエチルアミンと塩化メチレンの混合
液中で２をプロパルギルフタルイミドとカップリングさ
せるとアセチレンベンゾフェノン３を得る。エタノール
中４．０％水性メチルアミンで３からフタロイル保護基
を除去するとアミン４をほぼ量的収量で得、これはベン
ゾアゼピン環の構成に必要な原子を含有する。４中のア
セチレンをギ酸中冷却濃硫酸または硫酸水銀で水和する
と反応媒体を塩基性にした後、おそらくはアミノケトン
５を経て２−ベンゾアゼピン−５−オン６を得る。
【００２３】６をジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールでＤＭＦ中室温と８０℃の間で処理すると（ジメチ
ルアミノ）メチレンケトン７を高収率で得る。アセトン
アミジン、イソブチルアミジン、チオウレアおよびグア
ニジンによって例示される試薬を７にナトリウムメトキ
シドの存在下で加えると対応する２−置換ピリミドベン
ゾアゼピン９を生じる。
ールでＤＭＦ中室温と８０℃の間で処理すると（ジメチ
ルアミノ）メチレンケトン７を高収率で得る。アセトン
アミジン、イソブチルアミジン、チオウレアおよびグア
ニジンによって例示される試薬を７にナトリウムメトキ
シドの存在下で加えると対応する２−置換ピリミドベン
ゾアゼピン９を生じる。
【００２４】反応図式１の続きでは２−アミノ誘導体９
は７と適切に置換されたグアニジンまたはアミジンによ
り容易に得られなかった２位に置換基を有するピリミド
ベンゾアゼピンを製造するために有用な化合物であるこ
とがわかる。９を水性硫酸で加水分解するとピリミドン
１０を得、これをオキシ塩化リンで処理する場合にはク
ロロ誘導体１１を生じる。１１中の塩素をアルコキシド
またはアミンで置換すると、対応するアルコキシまたは
アミノ誘導体９を得る。さらに１１をマロン酸ナトリウ
ムエステルと反応させると処理した際エステル１２を得
る。１２を水性水酸化ナトリウムで加水分解すると酸１
３を生じ、１２をアミンで処理すると１４を生じる。
は７と適切に置換されたグアニジンまたはアミジンによ
り容易に得られなかった２位に置換基を有するピリミド
ベンゾアゼピンを製造するために有用な化合物であるこ
とがわかる。９を水性硫酸で加水分解するとピリミドン
１０を得、これをオキシ塩化リンで処理する場合にはク
ロロ誘導体１１を生じる。１１中の塩素をアルコキシド
またはアミンで置換すると、対応するアルコキシまたは
アミノ誘導体９を得る。さらに１１をマロン酸ナトリウ
ムエステルと反応させると処理した際エステル１２を得
る。１２を水性水酸化ナトリウムで加水分解すると酸１
３を生じ、１２をアミンで処理すると１４を生じる。
【００２５】チアゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼ
ピンの製造のための出発物質はアセチレン化合物３であ
る。３をギ酸／水で硫酸水銀の存在下で水和するとケト
ン１５を得る。１５を臭化第二銅で臭素化するとブロモ
ケトン１６を得、これをチオウレアまたはチオアミドと
容易に縮合させてチアゾール１７を得る。１７をメチル
アミンで処理してフタロイル基を除去するとチアゾロ
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン１８を得る、図式
２参照。
ピンの製造のための出発物質はアセチレン化合物３であ
る。３をギ酸／水で硫酸水銀の存在下で水和するとケト
ン１５を得る。１５を臭化第二銅で臭素化するとブロモ
ケトン１６を得、これをチオウレアまたはチオアミドと
容易に縮合させてチアゾール１７を得る。１７をメチル
アミンで処理してフタロイル基を除去するとチアゾロ
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン１８を得る、図式
２参照。
【００２６】化合物１８の効率の低い合成はアルコール
１９で出発し、図式３に示される。１９をピリジニウム
クロロクロメートで酸化するとアルデヒド２０を得、こ
れはさらにコレー（Ｃorey）等の方法（Ｊ．Ａmer. Ｃh
em. Ｓoc. （１９６８年）、第９０巻、５６１６頁）に
よって酸化され、メチルエステル２１を得る。２１をア
セトニトリルのアニオンと縮合させるとケトニトリル２
２を得る。２２を臭化第二銅で処理するとブロモケトン
２３を得、これを精製せずにチオウレアと縮合させると
チアゾール２４を得る。２４を酢酸無水物で処理すると
２５を得、これをケトン２６に酸化する。２６を触媒と
してラネーニッケルを用いて水素化すると直接環化−ベ
ンゾアゼピン２７を得る。２７を塩基加水分解すると図
式２の方法によって製造した生成物と同一のアミン１８
を得る。
１９で出発し、図式３に示される。１９をピリジニウム
クロロクロメートで酸化するとアルデヒド２０を得、こ
れはさらにコレー（Ｃorey）等の方法（Ｊ．Ａmer. Ｃh
em. Ｓoc. （１９６８年）、第９０巻、５６１６頁）に
よって酸化され、メチルエステル２１を得る。２１をア
セトニトリルのアニオンと縮合させるとケトニトリル２
２を得る。２２を臭化第二銅で処理するとブロモケトン
２３を得、これを精製せずにチオウレアと縮合させると
チアゾール２４を得る。２４を酢酸無水物で処理すると
２５を得、これをケトン２６に酸化する。２６を触媒と
してラネーニッケルを用いて水素化すると直接環化−ベ
ンゾアゼピン２７を得る。２７を塩基加水分解すると図
式２の方法によって製造した生成物と同一のアミン１８
を得る。
【００２７】図式４に関してピリミドベンゾアゼピン９
を酢酸および塩化メチレン中亜鉛で還元し、得られたア
ミンをｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロア
セテートとしてほごする。２８をメタクロロ過安息香酸
で酸化するとオキサゾール２９といくらかのピリミジン
Ｎ−オキシドを得る。２９をナトリウムメトキシドで処
理するとオキサゾロベンゾアゼピン３０を得る。
を酢酸および塩化メチレン中亜鉛で還元し、得られたア
ミンをｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロア
セテートとしてほごする。２８をメタクロロ過安息香酸
で酸化するとオキサゾール２９といくらかのピリミジン
Ｎ−オキシドを得る。２９をナトリウムメトキシドで処
理するとオキサゾロベンゾアゼピン３０を得る。
【００２８】その製造を図式１に記載した容易に入手し
得るアセチレンベンゾフェノン３は図式５に示されるよ
うにトリアゾロベンゾアゼピン環系の合成の便利な出発
点である。３をアジドナトリウムで酢酸を含有する加温
ジメチルスルホキシド中で処理するとトリアゾール３１
の清々が生じる。１からフタロイル基をエタノール中で
４０％水性メチルアミンで除去すると開鎖誘導体を生じ
これは各々所望のトリアゾロベンゾアゼピン３４に自然
に閉環する。
得るアセチレンベンゾフェノン３は図式５に示されるよ
うにトリアゾロベンゾアゼピン環系の合成の便利な出発
点である。３をアジドナトリウムで酢酸を含有する加温
ジメチルスルホキシド中で処理するとトリアゾール３１
の清々が生じる。１からフタロイル基をエタノール中で
４０％水性メチルアミンで除去すると開鎖誘導体を生じ
これは各々所望のトリアゾロベンゾアゼピン３４に自然
に閉環する。
【００２９】ベンゾフェノンをハロゲン原子でオルト位
に置換する場合、アセチレンへのアジドナトリウム添加
は少なくとも１当量の酢酸または類似のプトン源の使用
を必要とする。酢酸が存在しない場合には最初に生成さ
れるトリアゾールアニオンはオルトハロゲンを置換し、
９トリアゾロジベンゾアゼピンの生成が生じる。酢酸を
使用すると最初に生成したアニオンをプロトン化し、得
られたトリアゾールの弱い求核基はハロゲンを置換しな
いようである。この方法はオルト置換基が塩素である場
合に良好に作用する。３１のフッ素の置換は酢酸で十分
に抑えることができないのでカルボニル基を還元してベ
ンズヒドロール３２を得ることによりフッ素を有する炭
素原子を失活させることが必要である。３２をジメチル
スルホキシド中でアジドナトリウムおよび酢酸と反応さ
せるとトリアゾール３３を得る。３３をジョーンズ試薬
で酸化すると３１を得る。
に置換する場合、アセチレンへのアジドナトリウム添加
は少なくとも１当量の酢酸または類似のプトン源の使用
を必要とする。酢酸が存在しない場合には最初に生成さ
れるトリアゾールアニオンはオルトハロゲンを置換し、
９トリアゾロジベンゾアゼピンの生成が生じる。酢酸を
使用すると最初に生成したアニオンをプロトン化し、得
られたトリアゾールの弱い求核基はハロゲンを置換しな
いようである。この方法はオルト置換基が塩素である場
合に良好に作用する。３１のフッ素の置換は酢酸で十分
に抑えることができないのでカルボニル基を還元してベ
ンズヒドロール３２を得ることによりフッ素を有する炭
素原子を失活させることが必要である。３２をジメチル
スルホキシド中でアジドナトリウムおよび酢酸と反応さ
せるとトリアゾール３３を得る。３３をジョーンズ試薬
で酸化すると３１を得る。
【００３０】３４の合成の別法としてはアジドナトリウ
ムとベンゾエート３５の反応を使用する。この方法によ
りトリアゾール環が生成されるばかりでなく、アジドイ
オンが３５のベンゾエート基に置換してトリアゾロアジ
ド３６が生じる。３６を触媒としてラネーニッケルを用
いて水素化するとアミノ化合物を得、これはその場でト
リアゾロベンゾアゼピン３４に環化する。
ムとベンゾエート３５の反応を使用する。この方法によ
りトリアゾール環が生成されるばかりでなく、アジドイ
オンが３５のベンゾエート基に置換してトリアゾロアジ
ド３６が生じる。３６を触媒としてラネーニッケルを用
いて水素化するとアミノ化合物を得、これはその場でト
リアゾロベンゾアゼピン３４に環化する。
【００３１】ここで反応図式６に関して、アニオン３７
は図式１〜５で生成した化合物からリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドを用いて Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．第４６巻、３９４５頁
（１９８１年）の方法によって生じる。
は図式１〜５で生成した化合物からリチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドを用いて Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．第４６巻、３９４５頁
（１９８１年）の方法によって生じる。
【００３２】化合物３７は種々に処理することができ
る。例えばヒドロキシアルキル誘導体４０はアルデヒド
を３７の溶液に加えることによって生じる。３７をエポ
キシドで処理するとヒドロキシエチル誘導体３９を得
る。３７をアルキルハライドで処理することによってア
ルキル誘導体３８が生成される。
る。例えばヒドロキシアルキル誘導体４０はアルデヒド
を３７の溶液に加えることによって生じる。３７をエポ
キシドで処理するとヒドロキシエチル誘導体３９を得
る。３７をアルキルハライドで処理することによってア
ルキル誘導体３８が生成される。
【００３３】３７を得るための別法は図式１-５からの
化合物をアルキルハライドおよび１，８−ジアザシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような
強塩基を用いて加熱処理することである。
化合物をアルキルハライドおよび１，８−ジアザシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような
強塩基を用いて加熱処理することである。
【００３４】反応図式７は式Ｉの Ｒ3＝ケト化合物の生
成を記載する。これらはアニオン３７を酸ハライドまた
は無水物で処理することによって生成される。この反応
は４１および４２両異性体を生じる。反応がパーオキシ
ドの存在下で行なわれる場合にはヒドロキシ化合物４３
および４４が生成される。
成を記載する。これらはアニオン３７を酸ハライドまた
は無水物で処理することによって生成される。この反応
は４１および４２両異性体を生じる。反応がパーオキシ
ドの存在下で行なわれる場合にはヒドロキシ化合物４３
および４４が生成される。
【００３５】反応図式８はＲ3 が置換アミノまたはアミ
ノメチルである式Ｉ化合物の生成を記載する。複素環縮
合ベンゾアゼピンは既知であり、既知の化合物から容易
に誘導される。アミノ化合物もまた３７をニトロ化しつ
いでオキシム４４をラネーニッケルおよび水素で還元す
ることによって得ることができる。
ノメチルである式Ｉ化合物の生成を記載する。複素環縮
合ベンゾアゼピンは既知であり、既知の化合物から容易
に誘導される。アミノ化合物もまた３７をニトロ化しつ
いでオキシム４４をラネーニッケルおよび水素で還元す
ることによって得ることができる。
【００３６】４５をアルキルハライドで処理する場合、
Ｎ−アルキル誘導体４６が生成される。４５を酸ハライ
ドまたは無水物で処理するとＮ-アシル誘導体４８を生
じる。化合物４５はまたＮ−保護α−アミノ酸およびＤ
ＣＣまたはＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）の
ようなカップリング試薬で処理して構造４９のアミドを
得ることができる。化合物４５をイソシアネートで処理
するとウレア４７を得る。
Ｎ−アルキル誘導体４６が生成される。４５を酸ハライ
ドまたは無水物で処理するとＮ-アシル誘導体４８を生
じる。化合物４５はまたＮ−保護α−アミノ酸およびＤ
ＣＣまたはＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）の
ようなカップリング試薬で処理して構造４９のアミドを
得ることができる。化合物４５をイソシアネートで処理
するとウレア４７を得る。
【００３７】本発明の薬学的に許容しうる塩は酸性部分
を含む式Ｉの化合物から従来の化学的方法によって合成
することができる。一般に塩は適切な溶媒または溶媒の
種々の組合わせ中において化学量論的量または過剰量の
所望の塩生成無機または有機塩基と遊離酸を反応させる
ことによって製造される。
を含む式Ｉの化合物から従来の化学的方法によって合成
することができる。一般に塩は適切な溶媒または溶媒の
種々の組合わせ中において化学量論的量または過剰量の
所望の塩生成無機または有機塩基と遊離酸を反応させる
ことによって製造される。
【００３８】式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩とし
ては式Ｉの塩基性部分を適量の無機酸例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等または有機酸例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、パモン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオ
ン酸等で処理する従来の方法によって製造される式Ｉの
化合物の従来の非毒性塩を包含する。
ては式Ｉの塩基性部分を適量の無機酸例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等または有機酸例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、パモン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオ
ン酸等で処理する従来の方法によって製造される式Ｉの
化合物の従来の非毒性塩を包含する。
【００３９】本発明による新規な化合物の生物活性を定
量し、ＩＣ50を得る（ＣＣＫ）ためのスクリーニングは
125Ｉ−ＣＣＫ−レセプター結合アッセイおよびインビ
トロ摘出組織調製物を用いて達成することができる。有
効ガストリンきっこうさようをかくにんするために 125
Ｉ−ガストリンおよび 3Ｈ−ペンタガストリン結合アッ
セイを用いる。これらの試験は以下を含む。
量し、ＩＣ50を得る（ＣＣＫ）ためのスクリーニングは
125Ｉ−ＣＣＫ−レセプター結合アッセイおよびインビ
トロ摘出組織調製物を用いて達成することができる。有
効ガストリンきっこうさようをかくにんするために 125
Ｉ−ガストリンおよび 3Ｈ−ペンタガストリン結合アッ
セイを用いる。これらの試験は以下を含む。
【００４０】ＣＣＫレセプター結合（膵臓）法 125 Ｉ−ボルドンハンター試薬（２０００Ｃi／ミリモ
ル）で放射性標識したＣＣＫ−８をニューイングランド
ヌクレア（ＮＥＮ）から購入し、レセプター結合をイニ
ス（Ｉnnis）およびスナイダー（Ｓnyder）（Ｐroc. Ｎ
atl.Ａcad. Ｓci．第７７巻、６９１７〜６９２１頁、
１９８０年）に従って行なうが チャング（ Ｃhang）お
よび ロッチ（Ｌotti）（Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci．
Ｕ.Ｓ.Ａ.第８３巻、４９２３〜４９２６頁、１９８６
年）に記載されるように若干修正を加える。断頭により
犠牲にした雄スプラグ−ドーリーラット（２００〜３５
０ｇ）の全膵臓を脂肪組織から切り離し、２０倍容量の
氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中ブ
リンクマンポリトロンＰＴ−１０でホモジナイズする。
ホモジネートを４８，０００ｇで１０分間遠心分離し、
次いで得られた沈降物をトリス緩衝液に再浮遊させ上記
のように遠心分離し２００倍容量の結合アッセイ用緩衝
液（２５℃でｐＨ７．７の５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍ
Ｍジチオスレイトールおよび０．１ｍＭバシトラシン）
に再浮遊させる。結合アッセイの場合、緩衝液（全結合
用）または最終濃度１ｍＭのＣＣＫ−８を十分得る非標
識ＣＣＫ−８スルフェート（非特異的結合用）または本
発明による化合物（125Ｉ-ＣＣＫ結合阻害測定用）２５
ｍｌと125Ｉ−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０,０００
ｃｐｍ）２５ｍｌを試験管中の膜浮遊液４５０ｍｌに加
え、２回または３回繰り返す。反応混合液を３７℃で３
０分間インキュベートし、次いでガラス繊維ＧＦ／Ｂフ
ィルターで濾過し、次に １ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有す
る氷冷トリスＨＣｌ ４ｍｌずつで３回迅速に洗浄し、
フィルターはベックマンガンマ５０００で計数する。最
も効力のある化合物による125Ｉ-ＣＣＫ結合阻害機構を
測定するスカッチャード分析の場合（Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａc
ad. Ｓci．第５１巻、６６０頁、１９４９年）は125Ｉ-
ＣＣＫ−８を漸進的に希釈し、ＣＣＫ−８の濃度を高め
る。
ル）で放射性標識したＣＣＫ−８をニューイングランド
ヌクレア（ＮＥＮ）から購入し、レセプター結合をイニ
ス（Ｉnnis）およびスナイダー（Ｓnyder）（Ｐroc. Ｎ
atl.Ａcad. Ｓci．第７７巻、６９１７〜６９２１頁、
１９８０年）に従って行なうが チャング（ Ｃhang）お
よび ロッチ（Ｌotti）（Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci．
Ｕ.Ｓ.Ａ.第８３巻、４９２３〜４９２６頁、１９８６
年）に記載されるように若干修正を加える。断頭により
犠牲にした雄スプラグ−ドーリーラット（２００〜３５
０ｇ）の全膵臓を脂肪組織から切り離し、２０倍容量の
氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．７）中ブ
リンクマンポリトロンＰＴ−１０でホモジナイズする。
ホモジネートを４８，０００ｇで１０分間遠心分離し、
次いで得られた沈降物をトリス緩衝液に再浮遊させ上記
のように遠心分離し２００倍容量の結合アッセイ用緩衝
液（２５℃でｐＨ７．７の５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍ
Ｍジチオスレイトールおよび０．１ｍＭバシトラシン）
に再浮遊させる。結合アッセイの場合、緩衝液（全結合
用）または最終濃度１ｍＭのＣＣＫ−８を十分得る非標
識ＣＣＫ−８スルフェート（非特異的結合用）または本
発明による化合物（125Ｉ-ＣＣＫ結合阻害測定用）２５
ｍｌと125Ｉ−ＣＣＫ−８（３０，０００〜４０,０００
ｃｐｍ）２５ｍｌを試験管中の膜浮遊液４５０ｍｌに加
え、２回または３回繰り返す。反応混合液を３７℃で３
０分間インキュベートし、次いでガラス繊維ＧＦ／Ｂフ
ィルターで濾過し、次に １ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有す
る氷冷トリスＨＣｌ ４ｍｌずつで３回迅速に洗浄し、
フィルターはベックマンガンマ５０００で計数する。最
も効力のある化合物による125Ｉ-ＣＣＫ結合阻害機構を
測定するスカッチャード分析の場合（Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａc
ad. Ｓci．第５１巻、６６０頁、１９４９年）は125Ｉ-
ＣＣＫ−８を漸進的に希釈し、ＣＣＫ−８の濃度を高め
る。
【００４１】ＣＣＫレセプター結合（脳）法 125 Ｉ-ＣＣＫ−８結合をサイトー等（Ｊ．Ｎeurochem．
第３７巻、４８３〜４９０頁、１９８１年）に記載され
る方法と同様に行なうが、チャング（Ｃhang）および
ロッチ（Ｌotti）（Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci．第８
３巻、４９２３〜４９２４頁、１９８６年）に記載され
る修正を加える。雄ハートレーモルモット（３００〜５
００ｇ）を断頭により犠牲にし、脳を取出し、氷冷５０
ｍＭトリスＨＣｌ（トリズマー７．４）〔２５℃でｐＨ
７．４〕に入れる。大脳皮質を切除し、レセプター源と
して用い、新しいモルモット脳組織各１ｇをトリス／ト
リズマ緩衝液中ブリンクマンポリトロンＰＴ−１０でホ
モジナイズする。ホモジネートを４２，０００ｇで１５
分間遠心分離し、次いで得られた沈降物を２００倍容量
の結合アッセイ用緩衝液（１０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈ
ＥＰＥＳ）、５ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭ エチレングリコ
ールビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ'−
テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０.４％ＢＳＡ（ウシ血清ア
ルブミン）および０．２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン（ｐ
Ｈ６．５）に再浮遊する。結合アッセイ法の残りは、反
応混合液を遠心分離前に２５℃で２時間インキュベート
する以外は膵臓法で記載した通りである。
第３７巻、４８３〜４９０頁、１９８１年）に記載され
る方法と同様に行なうが、チャング（Ｃhang）および
ロッチ（Ｌotti）（Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓci．第８
３巻、４９２３〜４９２４頁、１９８６年）に記載され
る修正を加える。雄ハートレーモルモット（３００〜５
００ｇ）を断頭により犠牲にし、脳を取出し、氷冷５０
ｍＭトリスＨＣｌ（トリズマー７．４）〔２５℃でｐＨ
７．４〕に入れる。大脳皮質を切除し、レセプター源と
して用い、新しいモルモット脳組織各１ｇをトリス／ト
リズマ緩衝液中ブリンクマンポリトロンＰＴ−１０でホ
モジナイズする。ホモジネートを４２，０００ｇで１５
分間遠心分離し、次いで得られた沈降物を２００倍容量
の結合アッセイ用緩衝液（１０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキ
シエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（Ｈ
ＥＰＥＳ）、５ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭ エチレングリコ
ールビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ'−
テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０.４％ＢＳＡ（ウシ血清ア
ルブミン）および０．２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン（ｐ
Ｈ６．５）に再浮遊する。結合アッセイ法の残りは、反
応混合液を遠心分離前に２５℃で２時間インキュベート
する以外は膵臓法で記載した通りである。
【００４２】摘出モルモット胆嚢法 断頭により犠牲にした雄ハートレーモルモット（４００
〜６００ｇ）の隣接組織から切り離した胆嚢の２つの半
分を１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．７５ｍＭ ＫＣｌ、
２．５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、
１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3 およ
び１１ｍＭ デキストロースのクレブス炭酸水素溶液を
含有する５ｍｌ臓器浴中に胆管軸に沿い張力１ｇで吊下
げ、これを３２℃に維持し、９５％Ｏ2 および５％ＣＯ
2 の混合を通気する。組織を１０分毎に１時間洗浄して
研究開始前に平衡化し、組織片の等尺性収縮をスタッタ
ム（６０ｇ：０．１２ｍｍ）歪ゲージおよびヒューレッ
トパッカード７７５８８レコーダーを用いて記録する。
ＣＣＫ−８を浴中に漸進的に加えＥＣ50を回帰分析によ
り求める。洗浄後（１０分毎に１時間）、試験される化
合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に加え試験さ
れる化合物の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ50を同様
に求める。最大収縮応答の減少のないＣＣＫ用量応答曲
線の右への移動はこの方法からのＣＣＫの競合的拮抗作
用を示す。
〜６００ｇ）の隣接組織から切り離した胆嚢の２つの半
分を１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．７５ｍＭ ＫＣｌ、
２．５４ｍＭ ＣａＣｌ2、１.１９ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、
１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3 およ
び１１ｍＭ デキストロースのクレブス炭酸水素溶液を
含有する５ｍｌ臓器浴中に胆管軸に沿い張力１ｇで吊下
げ、これを３２℃に維持し、９５％Ｏ2 および５％ＣＯ
2 の混合を通気する。組織を１０分毎に１時間洗浄して
研究開始前に平衡化し、組織片の等尺性収縮をスタッタ
ム（６０ｇ：０．１２ｍｍ）歪ゲージおよびヒューレッ
トパッカード７７５８８レコーダーを用いて記録する。
ＣＣＫ−８を浴中に漸進的に加えＥＣ50を回帰分析によ
り求める。洗浄後（１０分毎に１時間）、試験される化
合物をＣＣＫ−８添加の少なくとも５分前に加え試験さ
れる化合物の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ50を同様
に求める。最大収縮応答の減少のないＣＣＫ用量応答曲
線の右への移動はこの方法からのＣＣＫの競合的拮抗作
用を示す。
【００４３】モルモット回腸の摘出縦筋 神経叢付着縦筋片をＢrit. Ｊ. Ｐharmac. 第２３巻、
３５６〜３６３頁、１９６４年、Ｊ. Ｐhysiol. 第１９
４巻、１３〜３３頁、１９６９年に記載されているよう
に調製する。雄ハートレーモルモットを断頭し、回腸を
取出し（末端回腸を捨て隣接する２０ｃｍ片を用い
る）、回腸の１０ｃｍ片をガラスピペット上に拡げる。
一端の腸間膜付着物から接線方向にこすり取るためにコ
ットンアプリケーターを用いて縦筋を下部環状筋から分
離し、縦筋を糸に結びつけ穏やかに引っ張ることにより
全体筋からはぎ取る。約２ｃｍの部分をクレブス溶液含
有する５ｍｌ臓器浴中で吊下げ、張力０．５ｇ下３７℃
で９５％Ｏ2および５％ＣＯ2を通気する。ＣＣＫ−８を
浴中に漸進的に加え、試験される化合物の存在及び非存
在下におけるＥＣ50値を前記胆嚢プロトコールに記載さ
れているように求める。
３５６〜３６３頁、１９６４年、Ｊ. Ｐhysiol. 第１９
４巻、１３〜３３頁、１９６９年に記載されているよう
に調製する。雄ハートレーモルモットを断頭し、回腸を
取出し（末端回腸を捨て隣接する２０ｃｍ片を用い
る）、回腸の１０ｃｍ片をガラスピペット上に拡げる。
一端の腸間膜付着物から接線方向にこすり取るためにコ
ットンアプリケーターを用いて縦筋を下部環状筋から分
離し、縦筋を糸に結びつけ穏やかに引っ張ることにより
全体筋からはぎ取る。約２ｃｍの部分をクレブス溶液含
有する５ｍｌ臓器浴中で吊下げ、張力０．５ｇ下３７℃
で９５％Ｏ2および５％ＣＯ2を通気する。ＣＣＫ−８を
浴中に漸進的に加え、試験される化合物の存在及び非存
在下におけるＥＣ50値を前記胆嚢プロトコールに記載さ
れているように求める。
【００４４】モルモット胃腺におけるガストリンレセプ
ター結合 モルモット胃粘膜腺をバーグリン（Ｂerglingh）および
オブリンク（Ｏbrink）、Ａcta Ｐhysiol. Ｓcand. 第
９６巻、１５０頁（１９７６年）の方法によって調製す
るがプライスマン（Ｐraissman）等に従い若干修正を加
える。雄ハートレーモルモット（体重３００〜５００
ｇ）の胃粘膜を十分に洗浄し、次の１３０ｍＭＮａＣ
ｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、３ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、
３ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、３ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、２ｍＭ
ＭｇＳＯ4、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭグルコース、４
ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐ
Ｈ７．４からなる標準緩衝液中に鋭利なハサミで切り刻
む。刻んだ組織を洗浄し、０．１％コラゲナーゼおよび
０．１％ＢＳＡを含有する緩衝液の入った３７℃振盪浴
中で４０分間インキュベートし、９５％Ｏ2および５％
ＣＯ2を通気する。組織を５ｍｌのガラスシリンジに２
回通して胃腺を遊離させ、次いで２００メッシュナイロ
ンで濾過する。濾取した腺を２７０ｇで５分間遠心分離
し、再浮遊および遠心分離によって２回洗浄する。洗浄
したモルモット胃腺をバシトラシン０．２５ｍｇ／ｍｌ
を含有する標準緩衝液２５ｍｌに再浮遊させる。結合研
究用に緩衝液（全結合用）またはガストリン（最終濃度
１ｍＭ、非特異的結合用）または試験化合物１０ｍｌお
よび 125Ｉ−ガストリン（ＮＥＮ、２２００ Ｃi／ミリ
モル、最終２５ｐＭ）または 3Ｈ−ペンタガストリン
（ＮＥＮ、２２ Ｃi／ミリモル、最終２５ｎＭ）１０ｍ
ｌを３本の試験管中の胃腺２２０ｍｌに加え、９５％Ｏ
2および５％ＣＯ2を通気し、栓をする。２５℃で３０分
間インキュベートした後、反応混合液を減圧下ガラスＧ
／ＦＢフィルター（ワットマン）で濾過し、直ちに０．
１％ＢＳＡを含有する標準緩衝液４ｍｌずつで４回洗浄
する。フィルターの放射能を 125Ｉ−ガストリンの場合
ベックマン ガンマ５５００または3Ｈ−ペンタガストリ
ンの場合、液体シンチレーション カウンティングを用
いて測定する。
ター結合 モルモット胃粘膜腺をバーグリン（Ｂerglingh）および
オブリンク（Ｏbrink）、Ａcta Ｐhysiol. Ｓcand. 第
９６巻、１５０頁（１９７６年）の方法によって調製す
るがプライスマン（Ｐraissman）等に従い若干修正を加
える。雄ハートレーモルモット（体重３００〜５００
ｇ）の胃粘膜を十分に洗浄し、次の１３０ｍＭＮａＣ
ｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、３ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、
３ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、３ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、２ｍＭ
ＭｇＳＯ4、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭグルコース、４
ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐ
Ｈ７．４からなる標準緩衝液中に鋭利なハサミで切り刻
む。刻んだ組織を洗浄し、０．１％コラゲナーゼおよび
０．１％ＢＳＡを含有する緩衝液の入った３７℃振盪浴
中で４０分間インキュベートし、９５％Ｏ2および５％
ＣＯ2を通気する。組織を５ｍｌのガラスシリンジに２
回通して胃腺を遊離させ、次いで２００メッシュナイロ
ンで濾過する。濾取した腺を２７０ｇで５分間遠心分離
し、再浮遊および遠心分離によって２回洗浄する。洗浄
したモルモット胃腺をバシトラシン０．２５ｍｇ／ｍｌ
を含有する標準緩衝液２５ｍｌに再浮遊させる。結合研
究用に緩衝液（全結合用）またはガストリン（最終濃度
１ｍＭ、非特異的結合用）または試験化合物１０ｍｌお
よび 125Ｉ−ガストリン（ＮＥＮ、２２００ Ｃi／ミリ
モル、最終２５ｐＭ）または 3Ｈ−ペンタガストリン
（ＮＥＮ、２２ Ｃi／ミリモル、最終２５ｎＭ）１０ｍ
ｌを３本の試験管中の胃腺２２０ｍｌに加え、９５％Ｏ
2および５％ＣＯ2を通気し、栓をする。２５℃で３０分
間インキュベートした後、反応混合液を減圧下ガラスＧ
／ＦＢフィルター（ワットマン）で濾過し、直ちに０．
１％ＢＳＡを含有する標準緩衝液４ｍｌずつで４回洗浄
する。フィルターの放射能を 125Ｉ−ガストリンの場合
ベックマン ガンマ５５００または3Ｈ−ペンタガストリ
ンの場合、液体シンチレーション カウンティングを用
いて測定する。
【００４５】式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はさら
に神経および精神障害を含む中枢神経系障害の治療また
は予防にも有用である。このような中枢神経系障害の具
体例としては不安障害および恐慌性障害がある。さらに
中枢神経系障害の具体例としては恐慌性症候群、予期不
安、恐怖不安、恐慌性不安、慢性不安および内因性不安
があげられる。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はさ
らに腫瘍的障害の治療に有用である。このような腫瘍的
障害の具体例としては小細胞腺癌および中枢神経系グリ
アおよびニューロン細胞の一次腫瘍がある。このような
腺癌および腫瘍の具体例としては食道下部、胃、腸、結
腸および肺の小細胞肺癌を含む腫瘍が挙げられるがこれ
らに限定されない。
に神経および精神障害を含む中枢神経系障害の治療また
は予防にも有用である。このような中枢神経系障害の具
体例としては不安障害および恐慌性障害がある。さらに
中枢神経系障害の具体例としては恐慌性症候群、予期不
安、恐怖不安、恐慌性不安、慢性不安および内因性不安
があげられる。式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はさ
らに腫瘍的障害の治療に有用である。このような腫瘍的
障害の具体例としては小細胞腺癌および中枢神経系グリ
アおよびニューロン細胞の一次腫瘍がある。このような
腺癌および腫瘍の具体例としては食道下部、胃、腸、結
腸および肺の小細胞肺癌を含む腫瘍が挙げられるがこれ
らに限定されない。
【００４６】式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はさら
に眼における瞳孔収縮を制御するために使用することが
できる。化合物を縮瞳を予防するために眼検査および眼
内手術中に治療用として使用することができる。化合物
はさらに虹彩炎、ブドウ膜炎および外傷に伴って生じる
縮瞳を抑制するために使用することができる。
に眼における瞳孔収縮を制御するために使用することが
できる。化合物を縮瞳を予防するために眼検査および眼
内手術中に治療用として使用することができる。化合物
はさらに虹彩炎、ブドウ膜炎および外傷に伴って生じる
縮瞳を抑制するために使用することができる。
【００４７】式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はまた
鎮痛、オピエートまたは非オピエート仲介並びに麻酔ま
たは痛覚の消失を直接誘発させるのに有用である。式Ｉ
の化合物を含有する医薬組成物はさらに薬剤またはアル
コールの長期治療または乱用によって生じる離脱応答の
予防または治療に有用である。このような薬剤としては
コロイン、アルコールまたはニコチンがあるがこれらに
限定されない。更に本発明の実施態様は式Ｉの化合物の
有効量および薬学的に許容しうる担体を包含している組
成物である。
鎮痛、オピエートまたは非オピエート仲介並びに麻酔ま
たは痛覚の消失を直接誘発させるのに有用である。式Ｉ
の化合物を含有する医薬組成物はさらに薬剤またはアル
コールの長期治療または乱用によって生じる離脱応答の
予防または治療に有用である。このような薬剤としては
コロイン、アルコールまたはニコチンがあるがこれらに
限定されない。更に本発明の実施態様は式Ｉの化合物の
有効量および薬学的に許容しうる担体を包含している組
成物である。
【００４８】式Ｉによる化合物がヒトにおいてＣＣＫま
たはガストリンの拮抗剤として用いられる場合、日用量
は通常担当医によって決定されるが一般に投薬量は各患
者の年齢、体重および応答、並びに患者の症状の程度に
応じて異なる。しかしながら大半の場合、有効な日用量
は約０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０
５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重最も好ましくは約０．５〜２０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり１回または数回に分けて
投与される。しかしながらある場合には、これらの限定
を超えた投薬量レベルを用いることが必要である。例え
ば約１ｎｇ／ｋｇ、約０．００５〜０．０５μｇまたは
約１００ｎｇ〜１００μｇ／ｋｇのような低い用量を投
与することができる。恐慌性症候群、恐慌性障害、不安
障害等の有効治療の場合には、好ましくは約０．０５〜
０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗剤を経口的（ｐ．ｏ．）
に１回または数回に分けて投与することができる（ｂ．
ｉ．ｄ．）。他の投与経路も適切である。
たはガストリンの拮抗剤として用いられる場合、日用量
は通常担当医によって決定されるが一般に投薬量は各患
者の年齢、体重および応答、並びに患者の症状の程度に
応じて異なる。しかしながら大半の場合、有効な日用量
は約０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０
５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重最も好ましくは約０．５〜２０
ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり１回または数回に分けて
投与される。しかしながらある場合には、これらの限定
を超えた投薬量レベルを用いることが必要である。例え
ば約１ｎｇ／ｋｇ、約０．００５〜０．０５μｇまたは
約１００ｎｇ〜１００μｇ／ｋｇのような低い用量を投
与することができる。恐慌性症候群、恐慌性障害、不安
障害等の有効治療の場合には、好ましくは約０．０５〜
０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗剤を経口的（ｐ．ｏ．）
に１回または数回に分けて投与することができる（ｂ．
ｉ．ｄ．）。他の投与経路も適切である。
【００４９】鎮痛、麻酔または痛覚の消失を直接誘発さ
せる場合には効果的な投薬量範囲は腹腔内投与による約
１００ｎｇ〜１ｍｇ／ｋｇが好ましい。経口投与等が他
の経路である。
せる場合には効果的な投薬量範囲は腹腔内投与による約
１００ｎｇ〜１ｍｇ／ｋｇが好ましい。経口投与等が他
の経路である。
【００５０】本発明の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩は単独で、好ましくは医薬組成物として薬学的に
許容しうる担体と組合わせて、場合によりミョウバンの
ような既知のアジュバントと共に標準的実施に従ってヒ
トに投与することができる。化合物は静注、筋注、腹腔
内、皮下および局所投与を含む経口または非経口投与す
ることができる。
うる塩は単独で、好ましくは医薬組成物として薬学的に
許容しうる担体と組合わせて、場合によりミョウバンの
ような既知のアジュバントと共に標準的実施に従ってヒ
トに投与することができる。化合物は静注、筋注、腹腔
内、皮下および局所投与を含む経口または非経口投与す
ることができる。
【００５１】ＣＣＫ拮抗剤の経口用の場合には本発明に
よれば選択された化合物を例えば錠剤またはカプセル剤
としてまたは水溶液または懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に常用される担体としてはラ
クトースおよびコーンスターチがあり、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤も通常添加される。カプセル
としての経口投与の場合に有用な希釈剤としてはラクト
ースおよび乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経
口用に必要とされる場合、有効成分は乳化剤および懸濁
化剤と混合され。所望であれば、特定の甘味剤および／
または香味剤を添加することができる。筋注、腹腔内、
皮下および静注用の場合、有効成分の無菌溶液が通常調
製されるが、溶液のｐＨは適切且つ緩衝化されるべきで
ある。静注用の場合、溶質の総濃度は製剤を等張化させ
るために調節されねばならない。本発明はさらに以下の
実施例によって明確にされるが、これらは具体的に説明
するものであり限定するものではない。
よれば選択された化合物を例えば錠剤またはカプセル剤
としてまたは水溶液または懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に常用される担体としてはラ
クトースおよびコーンスターチがあり、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤も通常添加される。カプセル
としての経口投与の場合に有用な希釈剤としてはラクト
ースおよび乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液が経
口用に必要とされる場合、有効成分は乳化剤および懸濁
化剤と混合され。所望であれば、特定の甘味剤および／
または香味剤を添加することができる。筋注、腹腔内、
皮下および静注用の場合、有効成分の無菌溶液が通常調
製されるが、溶液のｐＨは適切且つ緩衝化されるべきで
ある。静注用の場合、溶質の総濃度は製剤を等張化させ
るために調節されねばならない。本発明はさらに以下の
実施例によって明確にされるが、これらは具体的に説明
するものであり限定するものではない。
【００５２】実施例１ ７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン（９,Ｘ1＝Ｈ，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ）の製
造 この化合物はトリブルルスキー（Ｔrybrulski）等、Ｊ.
Ｍed. Ｃhem．第２６巻、１５８９〜１５９６頁（１９
８３年）の方法に従って製造する。
ンゾアゼピン（９,Ｘ1＝Ｈ，Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ）の製
造 この化合物はトリブルルスキー（Ｔrybrulski）等、Ｊ.
Ｍed. Ｃhem．第２６巻、１５８９〜１５９６頁（１９
８３年）の方法に従って製造する。
【００５３】実施例２ ５−オキシミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４,Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝
Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ）の製造 乾燥テトラヒドロフラン６００ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ
-ブトキシド（２４.９ｇ，２２２ミリモル）の懸濁液に
乾燥ブチルアルコール２００ｍｌを窒素下−２０℃で加
える。この溶液にテトラヒドロフラン２６０ｍｌ中７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピン（２５ｇ）を添加漏斗により加える。得られた
溶液を−２０℃で約２時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１
７.４ｍｌ（１３０ミリモル）で処理する。この反応混
合液を約１５分かけて０℃に温め、冷水６０ｍｌと氷酢
酸２０ｍｌを加えて急冷させる。減圧下で溶媒を全部除
去し残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）と食塩水（１０
０ｍｌ）に分配する。相を分離し、有機抽出液を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、エーテルで摩砕する。
４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４,Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝
Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ）の製造 乾燥テトラヒドロフラン６００ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ
-ブトキシド（２４.９ｇ，２２２ミリモル）の懸濁液に
乾燥ブチルアルコール２００ｍｌを窒素下−２０℃で加
える。この溶液にテトラヒドロフラン２６０ｍｌ中７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピン（２５ｇ）を添加漏斗により加える。得られた
溶液を−２０℃で約２時間攪拌し、亜硝酸イソアミル１
７.４ｍｌ（１３０ミリモル）で処理する。この反応混
合液を約１５分かけて０℃に温め、冷水６０ｍｌと氷酢
酸２０ｍｌを加えて急冷させる。減圧下で溶媒を全部除
去し残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）と食塩水（１０
０ｍｌ）に分配する。相を分離し、有機抽出液を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、エーテルで摩砕する。
【００５４】実施例３ ５（Ｒ，Ｓ）−アミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ，ｎ＝
０）の製造 ５−オキシミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン５ｇを含有するメタノー
ル１５０ｍｌの溶液をエタノール中活性ラネー・ニッケ
ル触媒1 のスラリー（１０ｇ）で処理する。得られた懸
濁液をパー装置により６０ｐｓｉ、２３℃で約３０時間
水素添加する。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮して標
記化合物を得る。1ラネー・ニッケル触媒はフィーザー
アンド フィーザー（Ｆieser）、リージェンツ フォア
オーガニック シンセシス、第Ｉ巻、ジョン ウィリー
アンド サンズ社、ニューヨーク、１９６７年、７２９
頁に従って調製する。
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ，ｎ＝
０）の製造 ５−オキシミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，
４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン５ｇを含有するメタノー
ル１５０ｍｌの溶液をエタノール中活性ラネー・ニッケ
ル触媒1 のスラリー（１０ｇ）で処理する。得られた懸
濁液をパー装置により６０ｐｓｉ、２３℃で約３０時間
水素添加する。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮して標
記化合物を得る。1ラネー・ニッケル触媒はフィーザー
アンド フィーザー（Ｆieser）、リージェンツ フォア
オーガニック シンセシス、第Ｉ巻、ジョン ウィリー
アンド サンズ社、ニューヨーク、１９６７年、７２９
頁に従って調製する。
【００５５】実施例４ ５（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピンの製造 粗５（Ｒ，Ｓ）−アミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド〔５,４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１．３７
ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１．３７ｇ、
５．１７ミリモル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＢＴ）（０.７０ｇ、５．１７ミリモル）および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．９９ｇ、
５．１７ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合し、
室温で攪拌する。この混合液をトリエチルアミンでｐＨ
９．５に調整する。約１／２時間後、ＤＭＦを真空中で
除去し、残留物を塩かメチレンと１０％クエン酸溶液に
分配する。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ3 飽和溶
液、水及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、真空中で蒸発乾固する。残留物をシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理し、合わせた生成物画
分を真空中で蒸発乾固して標記化合物をジアステレオマ
ーの混合液として得る。
ニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピンの製造 粗５（Ｒ，Ｓ）−アミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミ
ド〔５,４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１．３７
ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１．３７ｇ、
５．１７ミリモル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＢＴ）（０.７０ｇ、５．１７ミリモル）および１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（０．９９ｇ、
５．１７ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合し、
室温で攪拌する。この混合液をトリエチルアミンでｐＨ
９．５に調整する。約１／２時間後、ＤＭＦを真空中で
除去し、残留物を塩かメチレンと１０％クエン酸溶液に
分配する。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ3 飽和溶
液、水及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、真空中で蒸発乾固する。残留物をシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理し、合わせた生成物画
分を真空中で蒸発乾固して標記化合物をジアステレオマ
ーの混合液として得る。
【００５６】実施例５ ５（ＲおよびＳ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
プロパノイルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンの製造 ５（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４-ｄ〕〔２〕ベンゾア
ゼピン（１.８ｇ）をＥｔＤＡｃ（２５ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却し、この溶液をＨＣｌ（ｇ）で１０分間
かけて飽和する。さらに１０分攪拌した後、溶媒を真空
中で除去する。生成物をＨ2Ｏに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
（水性）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出す
る。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、真空中で回転蒸発する。シリカゲルによ
りフラッシュクロマトグラフィー処理して、１／１対の
ジアステレオマーを分離し、個々の成分を含有する画分
を濃縮乾固して分離したジアステレオマーを得る。
プロパノイルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンの製造 ５（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−７−
フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４-ｄ〕〔２〕ベンゾア
ゼピン（１.８ｇ）をＥｔＤＡｃ（２５ｍｌ）に溶解
し、０℃に冷却し、この溶液をＨＣｌ（ｇ）で１０分間
かけて飽和する。さらに１０分攪拌した後、溶媒を真空
中で除去する。生成物をＨ2Ｏに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3
（水性）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出す
る。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、濾過し、真空中で回転蒸発する。シリカゲルによ
りフラッシュクロマトグラフィー処理して、１／１対の
ジアステレオマーを分離し、個々の成分を含有する画分
を濃縮乾固して分離したジアステレオマーを得る。
【００５７】実施例６ ５（Ｒ）−および５（Ｓ）−アミノ−７−フェニル−５
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンの製
造 ５（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１.１５ｇ）をフェニル
イソチオシアネート（３９５ｍｇ，２．９３ミリモル）
とＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）中で混合し、この混合液を蒸
気浴上で濃縮する。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２０
ｍｌ）で２回希釈し、２回共蒸気浴上で再濃縮する。油
状物を真空中で蒸発させて泡状物を得、これをＴＦＡ
（１５ｍｌ）で処理し、５２゜に保たれた油浴中で１８
分間加温する。ＴＦＡを真空中で除する。残留物をＣＨ
2Ｃl2で２回およびＥｔ2Ｏで処理し、各々の処理後真空
中で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理する。生成物画分を真空中で蒸発さ
せ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、少量の５％ＮａＯＨ
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて標
記構造の５（Ｓ）−異性体を得る。５（Ｒ）−（２
（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−
７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベ
ンゾアゼピンを同様の方法によって標記化合物の５
（Ｒ）−鏡像異性体に変換した。
Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンの製
造 ５（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１.１５ｇ）をフェニル
イソチオシアネート（３９５ｍｇ，２．９３ミリモル）
とＣＨ2ＣＨ2（２０ｍｌ）中で混合し、この混合液を蒸
気浴上で濃縮する。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２０
ｍｌ）で２回希釈し、２回共蒸気浴上で再濃縮する。油
状物を真空中で蒸発させて泡状物を得、これをＴＦＡ
（１５ｍｌ）で処理し、５２゜に保たれた油浴中で１８
分間加温する。ＴＦＡを真空中で除する。残留物をＣＨ
2Ｃl2で２回およびＥｔ2Ｏで処理し、各々の処理後真空
中で蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理する。生成物画分を真空中で蒸発さ
せ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、少量の５％ＮａＯＨ
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて標
記構造の５（Ｓ）−異性体を得る。５（Ｒ）−（２
（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−
７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベ
ンゾアゼピンを同様の方法によって標記化合物の５
（Ｒ）−鏡像異性体に変換した。
【００５８】実施例７ ５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｄ〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3＝ＮＨ
ＣＯ−２−インドール、Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ）
の製造 ５（Ｓ）−５−アミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（５９５ｍｇ）を
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）次い
でトリエチルアミン（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル）
で処理する。この混合液を室温で約３０分間攪拌し、真
空中で濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラ
フィー処理し、合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾固
する。Ｅｔ2Ｏ（１５ｍｌ）を３回で加え、真空中で蒸
発させて標記化合物を得る。
７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５,４−ｄ〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3＝ＮＨ
ＣＯ−２−インドール、Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ＝ＣＨ）
の製造 ５（Ｓ）−５−アミノ−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（５９５ｍｇ）を
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカル
ボニルクロリド（４０３ｍｇ，２．２４ミリモル）次い
でトリエチルアミン（２２７ｍｇ，２．２４ミリモル）
で処理する。この混合液を室温で約３０分間攪拌し、真
空中で濃縮し、残留物をシリカゲルによりクロマトグラ
フィー処理し、合わせた生成物画分を真空中で蒸発乾固
する。Ｅｔ2Ｏ（１５ｍｌ）を３回で加え、真空中で蒸
発させて標記化合物を得る。
【００５９】実施例８ ５（Ｒ）−５（３−メトキシフェニルアミノカルボニル
アミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン
アミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド〔５，４−
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン
【化５７】 の製造 乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ中５（Ｒ）−アミノ−７
−フェニル−５−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピン８５ｍｇの溶液に３−メトキシフェニルイソシ
アネート（４０ｍｌ、０．３１５ミリモル）を室温で加
える。この混合液を約８時間攪拌して反応混合液を濾過
し、集めた固形分を熱メタノールで洗浄し、真空中で乾
燥して標記生成物を得る。
−フェニル−５−ピリミド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾ
アゼピン８５ｍｇの溶液に３−メトキシフェニルイソシ
アネート（４０ｍｌ、０．３１５ミリモル）を室温で加
える。この混合液を約８時間攪拌して反応混合液を濾過
し、集めた固形分を熱メタノールで洗浄し、真空中で乾
燥して標記生成物を得る。
【００６０】実施例９ ２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ〔５，４−
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１８，Ｘ＝Ｈ，Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝フェニル）の製造 この化合物はベンジャミン（Ｂenjamin）等、Ｊ. Ｍed.
Ｃhem．第２６巻、１００〜１０３頁（１９８３年）の
方法に従って製造する。
ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（１８，Ｘ＝Ｈ，Ｒ1＝Ｃ
Ｈ3、Ｒ2＝フェニル）の製造 この化合物はベンジャミン（Ｂenjamin）等、Ｊ. Ｍed.
Ｃhem．第２６巻、１００〜１０３頁（１９８３年）の
方法に従って製造する。
【００６１】実施例１０ ２−メチル−４−オキシミノ−６−フェニル−４Ｈ−チ
アゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４，Ｘ
1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在
しない）の製造 この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
アゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４，Ｘ
1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在
しない）の製造 この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
【００６２】実施例１１ ４−アミノ−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾ
ロ〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2
＝Ｐｈ，Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
ロ〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2
＝Ｐｈ，Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
【００６３】実施例１２ ４（Ｓ）−４−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ
〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，
ノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ
〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，
【化５８】 Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在しない）
【００６４】実施例１３ ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ
〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1＝Ｈ，
アミノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ
〔５，４−ｄ〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1＝Ｈ，
【化５９】 Ｗ＝Ｃ−ＣＨ3，Ｙ＝Ｓ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例８の方法に従って製造する。
【００６５】実施例１４ ６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕
ベンゾアゼピン（３０，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ1＝
Ｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない） この化合物はトリブルスキー等、Ｊ. Ｍed. Ｃhem．第
２６巻、１５９６〜１６０１頁（１９８３年）の方法に
従って製造する。
ベンゾアゼピン（３０，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ1＝
Ｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない） この化合物はトリブルスキー等、Ｊ. Ｍed. Ｃhem．第
２６巻、１５９６〜１６０１頁（１９８３年）の方法に
従って製造する。
【００６６】実施例１５ ４−オキシミノ−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４４，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
【００６７】実施例１６ ４−アミノ−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５，４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝
Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない、ｎ＝０） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝
Ｐｈ，Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない、ｎ＝０） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
【００６８】実施例１７ ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５,４−ｄ〕〔２〕
ベンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3 ＝Ｎ
ＨＣＯ−２−インドール、Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在
しない） この化合物は実施例７の方法に従って製造する。
６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５,４−ｄ〕〔２〕
ベンゾアゼピン（４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3 ＝Ｎ
ＨＣＯ−２−インドール、Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在
しない） この化合物は実施例７の方法に従って製造する。
【００６９】実施例１８ ４（Ｒ）−４（３−クロロフェニルアミノカルボニルア
ミノ）−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５,４-ｄ〕
〔２〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝
ミノ）−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５,４-ｄ〕
〔２〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝
【化６０】 Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例８の方法に従って製造する。
【００７０】実施例１９ ６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（３４，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ） この化合物はトリブルスキー等、Ｊ. Ｍed. Ｃhem．第２
６巻、３６７〜３７２頁（１９８３年）の方法に従って
製造する。
〔４，５−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン（３４，Ｘ1＝
Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ） この化合物はトリブルスキー等、Ｊ. Ｍed. Ｃhem．第２
６巻、３６７〜３７２頁（１９８３年）の方法に従って
製造する。
【００７１】実施例２０ ４−オキシミノ−６−フェニル−２Ｈ,４Ｈ−〔１，
２，３〕トリアゾロ〔４,５−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ン（４４，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，
Ｚは存在しない） この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
２，３〕トリアゾロ〔４,５−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ン（４４，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，
Ｚは存在しない） この化合物は実施例２の方法に従って製造する。
【００７２】実施例２１ ４−アミノ−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，
３〕トリアゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン
（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ
は存在しない） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
３〕トリアゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン
（４５，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｐｈ，Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚ
は存在しない） この化合物は実施例３の方法に従って製造し、実施例４
−６の方法に従って分割する。
【００７３】実施例２２ ４（Ｒ）−４（３−メトキシフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕
−トリアゾロ〔５,４-ｄ〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1
＝Ｈ，
アミノ）−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕
−トリアゾロ〔５,４-ｄ〕ベンゾアゼピン（４７，Ｘ1
＝Ｈ，
【化６１】 Ｗ＝ＣＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例８の方法に従って製造する。
【００７４】実施例２３ ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕ベンゾアゼ
ピン （４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3＝ＮＨＣＯ−２
−インドール、Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例７の方法に従って製造する。
６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕ベンゾアゼ
ピン （４８，Ｘ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｐｈ，Ｒ3＝ＮＨＣＯ−２
−インドール、Ｗ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｎ，Ｚは存在しない） この化合物は実施例７の方法に従って製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３９１ ３９１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 223:16 239:26） (Ｃ０７Ｄ 487/04 223:16 249:04） (Ｃ０７Ｄ 498/04 223:16 263:32） (Ｃ０７Ｄ 513/04 223:16 277:22） (72)発明者 ベン イー．エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー．ボック アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，レオン ドライヴ 1603
Claims (15)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ｛Ｒ1 はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ−Ｃ3−Ｃ7−
アルキル、 【化２】 ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、チオ−Ｃ1−Ｃ4−ア
ルコキシ、ＯＨまたはＳＨであり；Ｒ2 はＨ； Ｃ1−Ｃ
4−アルキル； モノまたはジ置換されたまたは置換され
ないフェニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1
−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、カルボ
キシル、カルボキシ-Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ニトロ、−Ｃ
Ｆ3、 【化３】 およびヒドロキシからなる群から独立して選択され
る）；２−，３−または４−ピリジル；または−（ＣＨ
2）mＣＯＯＲ6であり；Ｒ3 は 【化４】 であり；Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7−アルキルであり、または結
合して構造 【化５】 （ｋは２〜６である）を有するヘテロ環を形成し；Ｒ6
はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ-Ｃ3−Ｃ7−アルキ
ル、置換されないかまたはモノまたはジ置換されたフェ
ニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−
アルコキシ、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から独立し
て選択される）、または 置換されないかまたはモノま
たはジ置換されたフェニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル（置換
基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキ
シ、ニトロおよびＣＦ３から群から選択される）であ
り；Ｒ7 はαまたはβ−ナフチル、置換されないかまた
はモノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハロ、−
ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＲ4Ｒ5、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シ
アノ、フェニル、トリフルオロメチル、アセチルアミ
ノ、アセチルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、ＳＣＦ
3、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ2ＳＣＦ3、ＯＣＨＦ3、Ｓ−フェニル
およびＣ1-Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選
択される）、 【化６】 であり；Ｒ8 はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、シクロ−Ｃ3
−Ｃ7−アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロ−Ｃ3−Ｃ7−
アルキル、 【化７】 であり；Ｒ9 はＯＨ、ＯＲ11またはＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ
10 はＨ、−ＯＨまたは−ＣＨ3であり；Ｒ11およびＲ12
は独立してＣ1−Ｃ4−アルキルまたはシクロ−Ｃ3−Ｃ7
−アルキルであり；Ｒ13 は 【化８】 であり；Ｒ14はＣ1−Ｃ4−アルキルまたはフェニル−Ｃ
1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ18はＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル
であり；ｍは１〜４であり；ｎは０〜４であり；ｑは０
〜４であり；ｒは１または２であり；Ｘ1 はＨ、−ＮＯ
2、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロ、Ｃ
1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＲ6、−ＮＲ4Ｒ5または 【化９】 であり；Ｘ2およびＸ3は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｎ
Ｏ2、ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシまたは 【化１０】 であり；Ｘ4 はＳ、Ｏ、ＣＨ2またはＮＲ8であり；Ｘ6
はＯまたはＨＨであり；Ｘ8 はＨまたはＣ1−Ｃ4−アル
キルであり；Ｘ9 およびＸ9 a は独立してＮＲ18または
Ｏであり；ＷはＣＲ1、ＮまたはＮＨであり；ＹはＮ、
ＳまたはＯであり；ＺはＣ−Ｈまたは不存在であり； 【化１１】 は飽和（単）または不飽和（二重）結合である。｝を有
する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の治療的に
有効な量および薬学的に許容しうる担体を包含している
恐慌性障害または不安障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項２】Ｒ1がＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであ
り；Ｒ2 が置換されないかまたはモノまたはジ置換され
たフェニル（置換基はハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−
Ｃ4−アルコキシ、ニトロおよび−ＣＦ3からなる群から
選択される）であり；Ｒ3 が 【化１２】 であり；Ｒ7 がαまたはβ−ナフチル、置換されないか
またはモノまたはジ置換されたフェニル（置換基はハ
ロ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチ
ル、およびＣ1-Ｃ4−アルコキシからなる群から選択さ
れる）、 【化１３】 であり；Ｒ8 がＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；ｎ
が０〜２であり；ｑが０〜２であり；ｒが１または２で
あり；Ｘ1がＨ、−ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ハロま
たはＣ1−Ｃ4−アルコキシであり；Ｘ2 およびＸ3 が独
立してＨ、−ＮＯ2、ハロ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルまたは
Ｃ1−Ｃ4−アルコキシであり；Ｘ4 がＳ、Ｏ、ＣＨ2ま
たはＮＲ8であり；Ｘ8 がＨまたはＣ1−Ｃ4−アルキル
であり；Ｘ9 およびＸ9 a が独立してＮＨまたはＯであ
る請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
塩の治療的に有効な量および薬学的に許容しうる担体を
包含している恐慌性障害または不安障害の治療に有用な
医薬組成物。 - 【請求項３】Ｒ1がＨまたはメチルであり；Ｒ2 がフェ
ニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ3 が 【化１４】 であり；Ｒ7 が 【化１５】 であり；Ｘ1がＨであり；Ｘ2 がＨ、−ＮＯ2、ハロ、メ
チルまたはメトキシであり；ＷがＣＲ1であり；ＹがＮ
であり；ＺがＣＨである請求項１記載の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量および薬学
的に許容しうる担体を包含している恐慌性障害または不
安障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項４】Ｒ1がＨまたはメチルであり；Ｒ2 がフェ
ニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ3 が 【化１６】 であり；Ｒ7 が 【化１７】 であり；Ｘ1がＨであり；Ｘ2 がＨ、−ＮＯ2、ハロ、メ
チルまたはメトキシであり；ＷがＣＲ1であり；ＹがＳ
であり；Ｚが存在しない請求項１記載の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量および薬学
的に許容しうる担体を包含している恐慌性障害または不
安障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項５】Ｒ1がＨまたはメチルであり；Ｒ2 がフェ
ニルまたはＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ3 が 【化１８】 であり；Ｒ7 が 【化１９】 であり；Ｘ1がＨであり；Ｘ2 がＨ、−ＮＯ2、ハロ、メ
チルまたはメトキシであり；ＷがＣＲ1であり；ＹがＯ
であり；Ｚが存在しない請求項１記載の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量および薬学
的に許容しうる担体を包含している恐慌性障害または不
安障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項６】Ｒ2 がフェニルまたはＯ−Ｆ−フェニルで
あり；Ｒ3 が 【化２０】 であり；Ｒ7 が 【化２１】 であり；Ｘ1がＨであり；Ｘ2 がＨ、−ＮＯ2、ハロ、メ
チルまたはメトキシであり；ＷがＮＨであり；ＹがＮで
あり；Ｚが存在しない請求項１記載の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量および薬学的
に許容しうる担体を包含している恐慌性障害または不安
障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項７】５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−７−フェニル−５Ｈ−ピリミド−〔５，４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、 ４（Ｓ）−４−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ−
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、 ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ〔５，４−ｄ〕〔２〕
ベンゾアゼピンまたは ４（Ｓ）−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，３〕チアゾロ−
〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンである請求項１記
載の化合物の治療的に有効な量を包含している恐慌性障
害または不安障害の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項８】５（Ｒ）−５−（３−メトキシフェニルア
ミノカルボニルアミノ）−７−フエニル−５Ｈ−ピリミ
ド〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、 ４（Ｒ）−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−２−メチル−６−フェニル−４Ｈ−チアゾロ
−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン、 ４（Ｒ）−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ）−６−フェニル−４Ｈ−オキサゾロ−〔５，４
−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピンまたは ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−〔１，２，
３〕トリアゾロ−〔５，４−ｄ〕〔２〕ベンゾアゼピン
である請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を包含
している恐慌性障害または不安障害の治療に有用な医薬
組成物。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物またはその薬学的
に許容しうる塩の治療的に有効な量および薬学的に許容
しうる担体を包含している腫瘍的障害の治療、眼におけ
る瞳孔収縮の制御、疼痛の治療または鎮痛の誘発または
薬剤またはアルコールの長期治療または乱用によって生
じた離脱応答の治療に有用な医薬組成物。 - 【請求項１０】 式Ｉの化合物の治療的に有効な量が体
重１kg 当たり約０．００５〜５０ｍｇである請求項１
記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 式Ｉの化合物の治療的に有効な量が体
重１kg 当たり約０．００５〜５０ｍｇである請求項９
記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の治療的に有効
な量を哺乳動物に投与することを特徴とする恐慌性障害
または不安障害の治療方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の治療的に有効
な量を哺乳動物に投与することを特徴とする腫瘍的障害
の治療、眼における瞳孔収縮の制御、疼痛の治療または
鎮痛の誘発または薬剤またはアルコールの長期治療また
は乱用によって生じた離脱応答の治療方法。 - 【請求項１４】 式Ｉの化合物の治療的に有効な量が体
重１kg 当たり約０．０５〜５０ｍｇであり、１回また
は数回に分けて投与される請求項１２記載の方法。 - 【請求項１５】 式Ｉの化合物の治療的に有効な量が体
重１kg 当たり約０．０５〜５０ｍｇであり、１回また
は数回に分けて投与される請求項１３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/701,275 US5210082A (en) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders |
| US701275 | 1991-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301872A true JPH08301872A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=24816702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4168191A Pending JPH08301872A (ja) | 1991-05-16 | 1992-05-18 | ５および６員複素環式環を有する２−ベンゾアゼピン類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5210082A (ja) |
| EP (1) | EP0514131A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08301872A (ja) |
| CA (1) | CA2068459A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503277B2 (en) * | 1991-08-12 | 2003-01-07 | Peter M. Bonutti | Method of transplanting human body tissue |
| WO1998035707A1 (en) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Thomas Jefferson University | Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same |
| WO2005111039A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase |
| WO2008021038A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
| CL2007003244A1 (es) * | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
| MX2011006725A (es) | 2008-12-22 | 2011-09-15 | Millennium Pharm Inc | Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20. |
| JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
| CA2788774A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate |
| US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
| CA2907726A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
| WO2017015316A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents |
| AU2022292554A1 (en) | 2021-06-14 | 2024-01-04 | Scorpion Therapeutics, Inc. | Urea derivatives which can be used to treat cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4269774A (en) * | 1980-06-23 | 1981-05-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines |
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| EP0273697A3 (en) * | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
| SE8901149D0 (sv) * | 1989-04-03 | 1989-04-03 | Pharmacia Ab | Medel foer inducering respektive foerhindrande av pupillkonstriktion i oegat |
| ATE119040T1 (de) * | 1989-08-04 | 1995-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Zentrale cholecystokinin-antagonisten zur behandlung von psychiatrischen krankheiten. |
-
1991
- 1991-05-16 US US07/701,275 patent/US5210082A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-12 EP EP92304261A patent/EP0514131A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-12 CA CA002068459A patent/CA2068459A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-18 JP JP4168191A patent/JPH08301872A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0514131A1 (en) | 1992-11-19 |
| CA2068459A1 (en) | 1992-11-17 |
| US5210082A (en) | 1993-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5166151A (en) | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof | |
| US5206234A (en) | Benzolactam analogs as antagonists of cck | |
| US5324726A (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US5177071A (en) | 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder | |
| JPH069579A (ja) | 新しいベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH0665215A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH07504908A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用 | |
| JPH05255279A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| CA2056809A1 (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US5185331A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| JPH08301872A (ja) | ５および６員複素環式環を有する２−ベンゾアゼピン類 | |
| JPWO2008001859A1 (ja) | オピオイドδ受容体アゴニスト | |
| CA2071181A1 (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US4847248A (en) | 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists | |
| JP4890710B2 (ja) | ピリドモルフィナン類、チエノモルフィナン類及びそれらの使用 | |
| JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
| JPH03204866A (ja) | オキシトシン拮抗薬としての３―置換―１，４―ベンゾジアゼピン類 | |
| JPS63166883A (ja) | ５−員環の複素環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 | |
| JPH0680650A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| EP0273697A2 (en) | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings | |
| JPH05255090A (ja) | ５員ヘテロ環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン | |
| US4735941A (en) | 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents | |
| EA005071B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ | |
| JPH06239750A (ja) | ５員及び６員複素環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 | |
| US5378838A (en) | Benzodiazepine cholecystokinin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19971015 |