JPH06239750A - ５員及び６員複素環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式（Ｉ） で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩からな
る医薬組成物。具体的一例を示すと、５（Ｓ）−５（４
−クロロフェニルカルボニルアミノ）−７−フェニル−
１，２，３，４；４ａ，５−ヘキサヒドロピリド−
〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンになる。 【効果】上記組成物は恐怖症または不安症の治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願はメルク社米国特許第４，７３５，
９３１号に関連する。コレシストキニン（ＣＣＫ）とガ
ストリンは、消化管組織と中枢神経系に存在する構造相
関のある神経ペプチドである（Ｖ．Ｍutt、“Ｇastroint
estinal Ｈormones”（「消化ホルモン」）、Ｇ.Ｂ.Ｊ.
Ｇlass 編、Ｒaven Ｐress, Ｎ．Ｙ．ｐ．１６９，及
びＧ．Ｎisson 前掲 ｐ．１２７参照）。

【０００２】ブタの腸からの３３−アミノ酸ポリペプチ
ドであるコレシストキニン（ＣＣＫ−３３）の単離（Ｍ
ｕｔｔ，Ｖ．ら、「ブタの コレシストキニン パンクレ
オザイミン、１、トロンビンとトリプシンによる切
断」、 Ｅuropean Ｊ. Ｂiochem.６、１５６（１９６
８））につづいて、この物質が末梢や中枢神経系のいろ
いろな部位で多様な分子形態で見つかることが発見され
た（Ｌarsson．Ｌ．ら「中枢と末梢神経系のコレシスト
キニンの局在化と分子の不均一性」、Ｂrain Ｒes．，
１６５、２０１（１９７９）。ホ類の脳で主要なフラグ
メントは、Ｃ末梢オクタペプチドＨ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ
（ＳＯ₃Ｈ）− Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ_26-33）とテ
トラペプチド、ＣＣＫ−４（ＣＣＫ_30-33）である。

【０００３】このＣ末端オクタペプチドは ＣＣＫの完
全な生物学的性質を持ち（Ｄockray，Ｇ.Ｊ.ら、「ヒツ
ジ脳からの２種のコレシストキニン オクタペプチドの
単離、構造、及び生体活性」、Ｎature, ２７４，７１１
（１９７８））、神経伝達物質を特徴づける多くの解剖
学的及び生化学的な基準を満足させる（Ｖanderhaeghe
n，Ｊ.Ｊ.ら、「Ｊ. Ｎeuronal Ｃholecystokinin」、
Ａnn. Ｎ.Ｙ. Ａcad. Ｓci.,４４８（１９８５））。ホ
乳類ＣＮＳ中に高濃度ＣＣＫ−８ｓが高濃度に存在する
ことは、特異的で高親和性の膜結合ＣＣＫ結合部位の発
見を補足するものである。（Ｉnnis，Ｒ.Ｂ.ら、「脳と
膵臓の特異的コレシストキニン レセプター」、Ｐroc.
Ｎatl. Ａcad. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.，７７，６９１７（１
９８０））。

【０００４】２つ以上の形態のＣＣＫレセプター形態が
存在する証拠は、Ｉnnis とＳnyderが１９８０にはじめ
て提出した（Ｉnnis, Ｒ．Ｂ．ら、「脳と膵臓の特異的
コレシストキニン レセプター」、Ｐroc. Ｎatl. Ａca
d. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ.,７７，６９１７（１９８０））。
現在、ＣＣＫレセプターは、ＣＣＫフラグメントとその
類似体への親和性に基づいて主に２つのサブタイプに分
けられている（Ｉnnis，Ｒ．Ｂ．ら、「脳と膵臓の特異
的コレシストキニン レセプター」、Ｐroc. Ｎatl.Ａca
d. Ｓci. Ｕ.Ｓ.Ａ., ７７、６９１７、（１９８
０））。異なるタイプのＣＣＫレセプターを区別する試
薬がその後開発されて、これらの帰属をさらに確かなも
のにすることができる（Ｃhang，Ｒ.Ｓ.Ｌ.ら、“Ｂioch
emical and Ｐharmacological Ｃharacterization of a
n Ｅxtremely Ｐotent and Ｓelective Ｎonpeptide Ｃ
holecystokinin Ａntagonist”（「とくに強力で選択的
な非ペプチド性コレシストキニン拮抗体の生化学的及び
薬物学的特徴づけ」）、Ｐroc. Ｎatl.Ａcad. Ｓci. Ｕ.
Ｓ.Ａ., ８３，４９２３（１９８６年））。

【０００５】これまで末梢ＣＣＫレセプターとして知ら
れていたＣＣＫ−Ａレセプターは、膵臓、胆のう及び結
腸等の器官に局在する。これらは、ＣＣＫ−８ｓに対し
ては高い親和性を、そして対応する脱硫酸フラグメント
やＣＣＫ−４及びガストリンに対しては低い親和性を示
す。最近のオートラジオグラムの結果、ＣＣＫ−Ａレセ
プターは脳にも局在する（Ｈill，Ｄ．Ｒ．ら“Ａutora
diographic Ｌocalization and Ｂiochemical Ｃharact
erization of Ｐeripheral Ｔype ＣＣＫ Ｒecepters i
n Ｒat ＣＮＳ Ｕsing Ｈighly Ｓelective Ｎonpeptid
e ＣＣＫ Ａntagonists”（「高い選択性を持つ非ペプ
チド性ＣＣＫ拮抗体を用いた、ラットＣＮＳ末梢タイプ
ＣＣＫレセプターのオートラジオグラムによる局在化と
生化学的特徴づけ」）、Ｊ．Ｎeurosci．７，２９６
７，（１９８７年）。

【０００６】脳の大半のＣＣＫレセプターはＣＣＫ−Ｂ
タイプである。これらはもともと中枢ＣＣＫレセプター
と呼ばれていた。ＣＣＫ−Ｂレセプターは脳に広く分布
し、ＣＣＫ−８ｓ、ＣＣＫ−４及びペンタガストリンに
対して高い親和性を示す（Ｈill，Ｄ.Ｒ．ら「高い選択
性を持つ非ペプチド性ＣＣＫ拮抗体を用いた、ラットＣ
ＮＳ末梢タイプＣＣＫレセプターのオートラジオグラム
による局在化と生化学的特徴づけ」、Ｊ. Ｎeurosci.,
７，２９６７（１９８７））。

【０００７】前記ＣＣＫレセプターサブタイプに加えて
３つ目のサブタイプである胃ガストリンレセプターが存
在し、これはＣＣＫ−Ｂレセプターサブタイプと密接な
関係があることが知られている（Ｂeinfeld，Ｍ．
Ｃ．，“Ｃholecystokinin in theＣentral Ｎervous
Ｓystem；a Ｍinireview”（「中枢神経系のコレシスト
キニン」）、Ｎeuropeptides，３，４１１１，（１９８
３））。このレセプターにおける最小の完全に機能する
ＣＣＫ配列はＣＣＫ−４である（Ｇregory，Ｒ．Ａ.,"A
Ｒeview of some Ｒecent Ｄevelopment in the Ｃhem
istry of the Ｇastrins”（「ガストリン化学における
いくつかの最近の進歩の報告」）、Ｂiorg．Ｃhem．
８，４９７（１９７９））。

【０００８】広範囲の生理学的反応がＣＣＫに帰されて
いる。この生体内での役割を確認する作業に際して、研
究者は、次々に追加されて今では非常に選択的で高親和
性の試薬をも含むことになった一群のＣＣＫ−Ａ拮抗体
にもっぱらたよっている（Ｅvans，Ｂ．Ｅ．“Ｒecent
Ｄevelopments in Ｃholecystokinin Ａntagonist Ｒes
erch”「コレシストキニン拮抗体研究の最近の進
歩」）、Ｄrugs Ｆuture，１４，９７１（１９８
９））。研究の道具としての価値に加えて、ＣＣＫ拮抗
剤は注目すべき治療への適用可能性がある（Ｇertz，
Ｂ.Ｊ.“Ｐotential ＣlinicalＡpplications of a Ｃ
ＣＫ Ａntagonist in Ｃholecystokinin Ａntagonist
s”（「コレシストキニン拮抗体のうちのあるＣＣＫ拮抗
体の臨床への適用可能性」）、Ａlan. Ｒ. Ｌiss. Ｉn
c.：Ｎ．Ｙ．，ｐｐ、３２７（１９８８））。

【０００９】最近、ＣＣＫのアゴニストと拮抗体への関
心が、これら化合物の臨床への適用可能性によって刺激
されている（Ｓilverman，Ｍ.Ａ.ら、“Ｃholecystokini
n Ｒecepter Ａntagonists, a Ｒeview”（「コレシス
トキニンレセプター拮抗体」）、Ａm. Ｊ. Ｇastroente
rol、８２、７０３（１９８７））。 脳でのＣＣＫの存
在の発見、ドーパミン作用の調節に関連した重要性、満
腹感への効果、そして侵害受容や不安や他の脳機能にお
ける役割 （Ｖanderhaeghen，Ｊ．Ｊ．，ら、“Ｊ．Ｎe
uronal Ｃholecystokinin”、Ａnn．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓ
ci．４４８ （１９８５）は、当然、ＣＣＫ−Ｂ選択的
試薬の研究をさかんにした。適当な生体活性フラグメン
トであるＣＣＫ-８ｓが１時間未満の半減期であるため
に（Ｄeschodt−Ｌanckman，Ｋ.,ら、“Ｄegradation of
Ｃholecystokinin-like Ｐeptides by aＣrude Ｒat
Ｂrain Ｓynaptosomal Ｆraction： a Ｓtudy by Ｈigh
ＰressureＬiquid Ｃhromatography”（「高圧液体ク
ロマトグラフィーを用いた未精製ラット脳シナプトソー
ム分画によるコレストキニン様ペプチドの劣化」）、Ｒ
eg．Ｄept.，２，１５（１９８１年））、高い能力、選
択性、長期のインビボでの経口での生体活性能力及び血
液−脳障害を突破する能力が、臨床に用いようとする物
質の開発には絶対的な基準である。これらは薬物として
のペプチドの不安定さを考慮すると、どうしても必要な
条件である（Ｖeber，Ｄ.Ｆ.,ら、“ＴheＤesignof Ｍet
abolically-stable Ｐeptide Ａnalogs”（「代謝に安
定なペプチド類似体の設計」、Ｔrends Ｎeurosci．
８，３９２（１９８５））。

【００１０】しかし、ペプチドの構造を安定化するとい
う方法を用いて、強力で選択的なペプチド性ＣＣＫ−Ｂ
レセプター配位子の開発に向けて進歩があった（Ｃharp
entier，Ｂ.ら、“Ｃyclic Ｃholecystokinin Ａnalogu
es with Ｈigh Ｓelectivityfor Ｃentral Ｒecepter
s” （「中枢レセプターに対し高い選択性を持つ環状コ
レシストキニン類似体」）、Ｐroc. Ｎatl. Ａcad. Ｓc
i. Ｕ.Ｓ.Ａ., ８５、１９６８（１９８８））。酵素的
劣化に耐性のある類縁体が現在入手可能である（Ｃharp
entier，Ｂ．ら、“Ｅnzyme-resistant ＣＣＫ Ａnalog
s with Ｈigh Ａffinities for Ｃentral Ｒecepters”
（「中枢レセプターに高い親和性を持つ酵素耐性ＣＣＫ
類似体」）、Ｐeptides，９，８３５（１９８８））。好
ましいレセプターへの結合特性があるにもかかわらず、
この種類の化合物は薬物として用いるために必要な前述
の要求を満たしていない。その結果、研究者は広範囲の
構造及び物理化学的特性を与える非ペプチド化合物に関
心を向けた。

【００１１】したがって、本発明の目的は、ホ乳類、と
くにヒトにおいて恐慌症状又は不安症状の治療に有用な
構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物の同定である。ま
た、構造式Ｉの化合物は腫瘍疾患の治療、眼の瞳孔収縮
の調節、痛みの治療や無痛覚の誘起、又は長期の薬物や
アルコールの治療や乱用で生じる禁断反応の治療にも有
用である。

【００１２】本発明は、ホ乳類、とくにヒトの症状又は
不安症状の治療に有用な縮合５員及び６員ヘテロ環を有
する芳香族１，４−ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物
に関する。また、構造式Ｉの化合物は、腫瘍の治療、眼
の瞳孔収縮の調節、痛みの治療や無痛状態の誘導、又は
長期の薬物やアルコールの治療や乱用で生じる禁断反応
の治療にも有用である。

【００１３】本発明の医薬組成物は以下の構造式Ｉに縮
合５員及び６員ヘテロ環を有する１，４−ベンゾジアゼ
ピンを含む：

【化１２】 （式中、Ｒ¹ はＨ又はＣ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル
であり；Ｒ² はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、
モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この場合、置
換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、カルボキシ
ル、カルボキシル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ニトロ、−Ｃ
Ｆ₃、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ 及びヒドロキシからなる群より
選ばれる）、２−，３−又は４−ピリジル、あるいは−
（ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ³ は、−（ＣＨ₂）
_nＲ⁷、−（ＣＨ₂）_nＣ（ＯＨ）ＨＲ⁷、−（ＣＨ₂）_nＣ
（＝Ｏ）Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ¹⁸（ＣＨ₂）_qＲ⁷、−
（ＣＨ₂）_nＸ⁹Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）_qＲ⁷、

【化１３】 であり；Ｒ⁴とＲ⁵は独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝
鎖アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルであるか、ある
いは、両者は結合して

【化１４】 （式中ｋは２乃至６である）の形態のヘテロ環を形成し
ており；Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、
シクロ-Ｃ₃−Ｃ₇アルキル、非置換又はモノ若しくはジ
置換フェニル（ここで置換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ及び
ＣＦ₃からなる群より選ばれる）、又は非置換又はモノ
若しくはジ置換フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖ア
ルキル（ここで置換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ及びＣＦ₃
からなる群より選ばれる）；Ｒ⁷ はα−又はβ−ナフチ
ル、非置換又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここに置
換基は ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ₁
−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキル、シアノ、フェニル、
トリフルオロメチル、アセチルアミノ、アセチルオキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖 又は 分枝鎖アルキルチオ、ＳＣＦ
₃、Ｃ≡ＣＨ、 ＣＨ₂ＳＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、Ｓ−フェニ
ル、又は Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルコキシ）、

【化１５】 であり；Ｒ⁸ はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキ
ル、シクロＣ₃−Ｃ₇−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−、シク
ロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄−直
鎖又は分枝鎖アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂Ｒ
¹²）ＨＮＨＣＯＯＲ¹¹であり；Ｒ¹⁰ はＨ、−ＯＨ又は
−ＣＨ₃であり；Ｒ¹¹ とＲ¹² は 独立的にＣ₁−Ｃ₄−直
鎖又は分枝鎖アルキル、又はシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキ
ルであり；Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄−直鎖若しくは分枝鎖アルキ
ル、又は、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖若しくは分枝鎖ア
ルキルであり；Ｒ¹⁸はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖ア
ルキル、又は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、又
はブチリルであり；ｍは１乃至４であり；ｎは０乃至４
であり；ｑは０乃至４であり；ｒは１又は２であり；Ｘ
¹ はＨ、−ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖
又は分枝鎖アルキル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分
枝鎖アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルコキ
シ、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ⁶、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、又は −Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴であり；Ｘ²とＸ³ は、独立的にＨ、−
ＯＨ、−ＮＯ₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖
アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ
₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ⁴であり；Ｘ⁴ はＳ、Ｏ、ＣＨ₂又はＮＲ⁸であ
り；Ｘ⁶ はＯ又はＨＨであり；Ｘ⁸ はＨ、又はＣ₁−Ｃ₄
−直鎖又は分枝鎖アルキルであり；Ｘ⁹ とＸ⁹ _a は独立
的にＮＲ¹⁸又はＯであり；Ｙ＝ＣＨ₂、ＮＲ¹、又は存在
せず；Ｚ＝Ｎ又はＣＨ₂である）又はその医薬的に許容
し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体。本明細書中で
用いる、ｍ、ｎ、ｐ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル等の各表記の
定義は、どの構造中についても２回以上現れた場合に
は、それぞれ同一構造中の他の部分の定義とは独立して
用いている。構造式Ｉの化合物において、ＣＣＫ−Ａ拮
抗作用に好ましい立体化学はＤ−トリプトファンに関連
するが、その場合、構造式Ｉの Ｃ^4a および Ｎ⁶（５員
ヘテロ環ではＣ^3a および Ｎ⁵）は それぞれＤ−トリプ
トファンのカルボニル炭素とα−アミノ窒素に対応して
おり、Ｒ³ はインドリルメチル側鎖の位置を占めてい
る。構造式Ｉの化合物において、ＣＣＫ−Ｂ又はガスト
リン拮抗作用に好ましい立体化学はＲ³ の性質に応じて
ＤまたはＬのいずれかである。たとえばＲ³ ＝（Ｃ
Ｈ₂）_nＲ⁷ 又は（ＣＨ₂）_nＸ⁹Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）_qＲ⁷
の場合、好ましい立体化学は前述のようにＤ-トリプト
ファンに対応する。Ｒ³＝（ＣＨ₂）_nＸ⁹Ｃ（＝Ｏ）Ｘ_a ⁹
（ＣＨ₂）_qＲ⁷ の場合、好ましい立体化学はＬ−トリプ
トファンに対応する。本明細書中においてハロゲンは
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルに
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル及びｔ−ブチルが含まれる。本発明の好
ましい化合物はＲ¹ がＨ又はメチルであり；Ｒ² がフェ
ニル又はＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ³ がＮＨＣ（＝
Ｏ）−Ｒ⁷ 又はＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷
が、

【化１６】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロ、メ
チル又はメトキシであり；Ｙが不存在でＺがＣＨ₂ であ
るか； Ｙは不存在でＺがＮであるか； ＹがＮＲ¹ でＺ
がＣＨ₂であるか； ＹがＣＨ₂でＺがＣＨ₂であるか；
ＹがＣＨ₂でＺがＮである化合物である。ＣＣＫ−Ｂレ
セプター又はガストリン関連の問題を防止するために
は、好ましい化合物は、Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ
⁷であり；Ｒ⁷ が

【化１７】 であり、立体化学がＬ−トリプトファンに対応する化合
物である。ＣＣＫ−Ａレセプター関連の問題を防止し、
処理するためには好ましい化合物においてＲ³ がＮＨＣ
（＝Ｏ）−Ｒ⁷〔Ｒ⁷は

【化１８】 （式中Ｘ²はハロゲンである）である〕であるか、また
Ｒ³がＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ⁷（Ｒ⁷は

【化１９】 である）であり、かつ立体化学がＤ−トリプトファンに
対応するものである。

【００１４】さらに、いっそう好ましい化合物には以下
のものが含まれるが、ＣＣＫ−Ａ拮抗作用のに関して
は：４（Ｓ）−４（２−インドールカルボニルアミノ）
−６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン；５（Ｓ）−５（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキ
サヒドロピリド−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン；５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルア
ミノ）−３−メチル−７−フェニル−１，２，３，４，
４ａ，５−ヘキサヒドロ−ピラジノ〔１,２−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン；４（Ｓ）−２，４−ジヒ
ドロ−４−（２−インドールカルボニルアミノ）−６−
フェニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン；又は５（Ｓ）−５−（２-インドー
ルカルボニルアミノ）−７−フェニル−１,２,３，５−
テトラヒドロ−ピリド〔１，２−ａ〕−〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン；が含まれる。またＣＣＫ−Ｂ及びガス
トリン拮抗作用に関しては：４（Ｒ）−４（３−メトキ
シフェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フエニル−
２，３，３ａ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，
２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；５（Ｒ）−５−
（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−７−
フェニル−１，２，３，４−４ａ，５−ヘキサヒドロピ
リド−〔１,２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；５
（Ｒ）−５−（３−クロロフェニルアミノカルボニルア
ミノ）−３−メチル−７−フェニル−１，２，３，４，
４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕−
〔１，４〕ベンゾジアゼピン；４（Ｒ）−２，４−ジヒ
ドロ−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルア
ミノ）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；又は５（Ｒ）−５−
（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−７−
フエニル−１，２，３，５−テトラヒドロピリド−
〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンがある。

【００１５】構造式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩
には、たとえば無毒性無機又は有機酸から形成した構造
式Ｉの化合物の無毒性塩や４級アンモニウム塩が含まれ
る。たとえば、このような通常の無毒性塩には以下のも
のがある。塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸等
の無機酸から誘導したもの；酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、
サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香
酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、イソチオン酸等の有機酸から
誘導したもの。

【００１６】構造式Ｉの化合物は、特に、３位の置換基
の存在によって従来のベンゾジアゼピンと区別される。
これら構造式Ｉ化合物は、ＣＣＫ−レセプターと強力に
結合するが、ベンゾジアゼピンレセプターには、とくに
３位の置換基のサイズが大きくなると、弱くしか結合し
ない。

【００１７】構造式Ｉの化合物は、以下の図式Ｉ乃至Ｖ
Ｉに従って製造できる。

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】 （式中のＲ³の定義においてｎは、Ｒ⁷に結合した原子が
Ｃの場合には少なくとも１であり、他の場合には少なく
とも２である）

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【００１８】反応図式Ｉについて述べると、ベンゾフェ
ノン（１）、アルコール（２）、ジイソプロピルエチル
アミン及びＮ−メチル−２−ピロリジンの混合物を１０
〜２０時間加熱してアルコール（３）を得る。このアル
コールを臭化チオニルで処理して臭化物（４）を得る。
（４）をエタノール中のアンモニアと共にオートクレー
ブ内で加熱してベンゾジアゼピン（５）を生成する。
（５）のニトロ基をＨＣｌ中の塩化第二スズで選択的に
還元してアミンに変えて、これをＳandmeyer条件下に脱
アシル化して（６）を得る。

【００１９】ヘキサヒドロピペラジノベンゾジアゼピン
の別の合成方法を反応図式IIに示す。エチル−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチルオキサミン
酸塩（７）を、酢酸中のｐ−置換アニリン（８）及びシ
アン化カリウムと共に加熱して、この２，３−ピペリジ
ンジオン（９）を得る。ニトリルの加水分解による少量
の対応するカルボキサミド誘導体がしばしば観察され
る。（９ａ）とアラン−トリエチルアミン錯体を反応さ
せて、１級アミン（１０）を生じる。適当な塩化カルボ
ン酸を用いて（１０）をアシル化して、（１１）を得る
が、これは亜リン酸オキシクロライドと亜リン酸５酸化
物の混合物と共に加熱すると容易に環化して、所望のヘ
キサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕−〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン（１２）を生じる。

【００２０】次に反応図式III について述べる。ベンゾ
ジアゼピン（１３）を、まずナトリウムメトキシドで処
理して、次にカルボベンゾキシ臭化エチル又はプロピル
アミンで処理して（１４）を得る。次に化合物（１４）
を氷酢酸中のＨＢｒ溶液で処理して遊離アミノ誘導体
（１５）を得る。（１５）をエタノール中で還流加熱し
て、環化脱水生成物（１６）を形成する。

【００２１】次に反応図式IV について述べると、リチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はカリウム−ｔ−
ブトキシドを用いて、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，４６，３９４
５（１９８１）の方法にしたがって、図式Ｉ〜Ｖで生成
した化合物からアニオン（１８）を作る。（１８）は多
様に処理できる。たとえば、アルデヒドを（１８）の溶
液に加えて、ヒドロキシアルキル誘導体（２０）が生じ
る。（１８）をエポキシドと処理するとヒドロキシエチ
ル誘導体（１９）を生じる。（１８）をハロゲン化アル
キルで処理すると、アルキル誘導体（１７）が生成す
る。（１７）を得る別の方法は、図式 III の化合物を
ハロゲン化アルキル及び１．８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の強塩基で処
理して加熱することである。

【００２２】反応図式Ｖは、構造式ＩのＲ³−ケト化合
物の形成を説明する。これらは、アニオン（１８）を酸
性ハロゲン化物又は酸無水物で処理して生成する。通
常、この反応で両アイソマー（２１）と（２２）が生成
する。過酸化物の存在下に反応を進めると、ヒドロキシ
化合物（２３）が生成する。反応図式 VI は、Ｒ³ が置
換されたアミノ部分である構造式Ｉの化合物の形成を説
明する。このアミノ化合物（２６）は（１８）をニトロ
ソ化した後にオキシム（２５）をレニー・ニッケル及び
水素で還元して得られる。（２６）をハロゲン化アルキ
ルで処理すると、Ｎ−アルキル誘導体（２８）が生成す
る。（２６）を酸性ハロゲン化物又は酸無水物で処理す
ると、Ｎ−アシル誘導体（３０）を生じる。又、化合物
（２６）をＮ−保護したα−アミノ酸及びＤＣＣやＤＰ
ＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）等のカップリング
試薬で処理して、構造式（２７）のアミドを得ることが
できる。

【００２３】化合物（２６）をイソシアン酸塩で処理す
ると尿素（２９）を得る。塩基性部分を持つ構造式Ｉの
化合物から、通常の化学的方法によって、本発明の化合
物の医薬的に許容し得る塩を合成できる。一般に、適当
な溶媒又はいろいろに組み合わせた溶媒混合物中で、遊
離塩基を等量又は過剰な所望の塩を形成する無機又は有
機酸と反応させて、これらの塩を調製する。

【００２４】重要なＣＣＫ−拮抗作用を同定するため
に、生体活性を決定してＩＣ₅₀の値を求めるための本発
明の新奇な化合物のスクリーニングを、¹²⁵Ｉ−ＣＣＫレ
セプター結合アッセイ及びインビトロで単離した組織調
製物を用いて行なうことができる。重要なガストリン拮
抗作用を同定するためには、¹²⁵Ｉ−ガストリン及び³Ｈ
−ペンタガストリン結合アッセイを用いる。これらのテ
ストは以下のように行なう：

【００２５】ＣＣＫレセプター結合（膵臓）法 ¹²⁵ Ｉ−Ｂolton Ｈunter 試薬で放射能標識した（２０
００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）ＣＣＫ−８をＮew Ｅnglad Ｎucl
ear（ＮＥＮ）から購入して、Ｉnnis 及び Ｓnyder（Ｐ
roc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．７７，６９１７〜６９２１,
（９８０）に従がって、Ｃhang 及び Ｌott；（Ｐroc．
Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ，８３，４９２３〜４９２
６，１９８６）が述べるような細部の変更を行なって、
レセプター結合を行なった。断頭して死亡させたオスＳ
prague −Ｄawleyラット（２００〜３５０ｇ）の全膵臓
を脂肪組織をとりのぞいて、Ｂrinkmann Ｐolytron Ｐ
Ｔ-１０を用いて、２０倍体積の氷冷した５０ｍｍトリ
スＨＣｌ（ｐＨ７．７、２５℃）でホモジネートした。
このホモジネートを４８，０００ｇで１０分間遠心分離
した後、得られたペレットをトリスバッファーに再懸濁
して前述のように遠心分離し、２００倍体積の結合アッ
セイバッファー（５０ｍｍトリスＨＣｌ、ｐＨ ７．
７、２５℃、５ｍｍジチオトレイトール及び０．１ｍｍ
バシトラシン）に再懸濁した。結合アッセイのために、
２５μｌのバッファー（全結合用）、又は最終濃度１μ
ＭのＣＣＫ−８を与えるのに十分な標識化しないＣＣＫ
−８硫酸塩（非特異的結合用）、又は本発明の化合物（
¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ結合に対する拮抗作用決定用）、及び２
５μｌの ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ−８（３０,０００〜４０,００
０ｃｐｍ）を、２組又は３組ずつ対にした試験管内の４
５０μｌの膜懸濁液に加える。反応混合物を３７℃で３
０分間インキュベートした後、グラスファイバーＧＦ／
Ｂフィルターで濾過して、このフィルターを１ ｍｇ／
ｍｌ ＢＳＡを含む３×４ｍｌの氷冷したトリスＨＣｌ
で洗浄して、Ｂeckman Ｇamma ５０００でフィルターを
カウントする。最も強力な化合物による ¹²⁵Ｉ−ＣＣＫ
結合を阻害する作用を決定するＳcatchard 分析（Ａn
n．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓci．５１，６６０，１９４９）を
行なうために、ＣＣＫ−８の濃度がふえるにしたがっ
て、¹²⁵Ｉ-ＣＣＫ−８を次第に希釈する。

【００２６】ＣＣＫレセプター結合（脳）法 ¹²⁵ Ｉ−ＣＣＫ−８結合を、Ｓaitoら（Ｊ．Ｎeuroche
m.，３７，４８３〜４９０，１９８１）の述べる方法に
似た方法で、Ｃhang 及びＬotti（Ｐroc．Ｎatl．Ａca
d．Ｓci．ＵＳＡ，８３，４９２３-４９２６，１９８
６）が述べる変更を加えて行なう。オスＨartleyモルモ
ット（３００〜５００ｇ）を断頭して死亡させて、脳を
とり出して氷冷した５０ｍｍトリスＨＣｌ（Ｔrizma−
７．４）〔ｐＨ７.４、２５℃〕に入る。大脳皮質を切
除してレセプター源として用いて、新鮮なモルモット脳
組織各１グラムをＢrinkmann Ｐolytron ＰＴ−１０を
用いてトリス／Ｔrizmaバッファー１０ｍｌ中でホモジ
ネートにする。ホモジネートを４２，０００ｇで１５分
間遠心分離した後、得られたペレットを、２００倍体積
の結合アッセイバッファー（１０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロ
キシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭエチレング
リコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，
Ｎ'−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、０.４％ＢＳＡ（ウシ血
清アルブミン）及び０.２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、ｐ
Ｈ６.５）に再懸濁する。反応混合物を遠心分離の前に
２５℃で２時間インキュベートすることをのぞいて、こ
の結合アッセイの以後の手順は、膵臓法で述べたものと
同様である。

【００２７】単離モルモット胆のう法 断頭して死亡させたオス Ｈartley モルモット（４００
〜６００ｇ）から取り出して臨接する組織をとりのぞい
た胆のう半量を２個用意して、１１８ｍｍ ＮａＣｌ、
４.７５ｍｍ ＫＣｌ、２.５４ｍｍ ＣａＣｌ₂、１.１９
ｍｍ ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍｍ ＭｇＳＯ₄、２５ｍｍ Ｎ
ａＨＣＯ₃ 及び １１ｍｍデキストロースのＫrebs炭酸
水素塩溶液を含む５ｍｌ液体培地（organ bath）中に、
胆管にそって１ｇの強力をかけてつるして、これを９５
％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂の混合気体を通気して３２℃に保
つ。１時間のあいだ１０分おきに組織を洗浄して、実験
に先だって平衡状態にする。そして、Ｓtatham（６０
ｇ：０.１２ｍｍ）張力計とＨewlett-Ｐackard ７７５
８８レコーダーを用いて、これらひも状細片の等長収縮
（isometric contraction）を記録する。ＣＣＫ−８を
累積的に（cumulatively）液体培地に加えて、回帰分析
を用いてＥＣ₅₀を決定する。洗浄（１時間のあいだ１０
分おき）終了後、テストすべき化合物をＣＣＫ−８を加
える少なくとも５分前に加えて、テストすべき化合物の
存在下でＣＣＫ−８のＥＣ₅₀を同様に決定する。最大中
心（centractile）反応が 減少することなくＣＣＫ投与
反応曲線が右に移動するのは、この方法でのＣＣＫの競
合的拮抗作用を示している。

【００２８】モルモット回腸から単離した外縦筋 神経叢が付いたひも状外縦筋を、Ｂrit．Ｊ．Ｐharmac．
２３：；３５６−３６３，１９６４；Ｊ．Ｐhysiol．１
９４：１３−３３，１９６９に述べるように調製する。
オス Ｈartley モルモットを断頭して回腸をとり出し
（回腸の末端１０ｃｍをとりのぞいて、それにつづく２
０ｃｍの部分を用いる）、ガラスピペット上に１０ｃｍ
の回腸をのばして置く。塗布綿を用いて、一方の端の腹
膜の扇形のひだが付着している部分から他方へと接線方
向にこすって、下層の内輪筋から外縦筋を分離して、こ
の外縦筋を糸にむすびつけてしずかに引っぱり、筋肉全
体からひきはがす。約２ｃｍの切片をＫrebs溶液を入れ
た５ｍｌの液体接地中につるして９５％Ｏ₂及び５％Ｃ
Ｏ₂を通気して３７℃で０．５ｇの張力をかける。胆の
うのプロトコルで述べたように、テストすべき化合物の
存在下及び不在の状態でＣＣＫ−８を累積的に液体培地
に加えて、ＥＣ₅₀の値を決定する。

【００２９】モルモット胃腺でのガストリンレセプター結合 Ｂerglingh とＯbrink（Ａcta．Ｐhysiol．Ｓcand．９
６：１５０（１９７６）の方法にＰraissmanら（Ｃ．
Ｊ．Ｒeceptor Ｒes．３：（１９８３））による若干の
変更を加えて、モルモット胃粘膜腺を調製する。オスＨ
artleyモルモット（体重３００〜５００ｇ）から取った
胃粘膜をよく洗浄して、以下を含む標準バッファー中で
細かなハサミを使って細かく切りきざむ。バッファー
は、１３０ｍｍＮａＣｌ、１２ｍｍ ＮａＨＣＯ₃、３ｍ
ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄、３ｍｍ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、３ｍｍ Ｋ₂Ｈ
ＰＯ₄、２ｍｍ ＭｇＳＯ₄、１ｍｍ ＣａＣｌ₂、５ｍｍ
グルコース、４ｍｍ Ｌ−グルタミン及び２５ｍｍ ＨＥ
ＲＰＥＳを含み、ｐＨ７．４である。きざんだ組織を洗
浄して、０．１％コラゲナーゼと０．１％ＢＳＡを含ん
だバッファーを用いて、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂を通気し
て４０分間振とう浴で３７℃でインキュベートする。組
織を２回、５ｍｌのガラスシリンジに通して胃腺を分離
させた後、２００メッシュナイロンで濾過する。濾過し
た腺を２７０ｇで５分間遠心分離して、再懸濁と遠心分
離を２回行なって洗浄する。洗浄したモルモット胃腺を
０．２５ｍｇ／ｍｌのバシトラシンを含んだ２５mlの標
準バッファーに再懸濁する。結合を調べるために、１０
μｌバッファー（全結合用）、又はガストリン（非特異
的結合用に最終濃度１μＭ）又は、テスト化合物と１０
μｌの¹²⁵Ｉ-ガストリン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍ
ｏｌ、最終２５ｐＨ）、又は³Ｈ−ペンタガストリン（Ｎ
ＥＮ２２Ｃｉ／ｍｍoｌ、最約１ｎＭ）を３対１組にし
た管内の２２０μｌの胃腺に加えて、９５％Ｏ₂及び５
％ＣＯ₂を通気してふたをする。２５℃で３０分間イン
キュベートした後、反応混合物を減圧下にガラスＧ／Ｆ
Ｂフィルター（Ｗhatman）で濾過して、ただちに０.１
％ＢＳＡを含む標準バッファー４×４ｍｌで洗浄する。
¹²⁵Ｉ−ガストリンについては Ｂeckman γ ５５００
を、³Ｈ−ペンタガストリンについては液体シンチレー
ションカウンターを用いて、フィルター上の放射能を測
定する。

【００３０】当該３位置換した、５及び６因ヘテロ環を
持つ１，４ベンゾジアゼピンはＣＣＫ及びガストリン拮
抗作用を持つので、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関係
する疾患の治療と予防に用いる、ホ乳類、とくにヒト用
の薬剤として有用である。

【００３１】さらに、構造式Ｉの化合物は、神経及び精
神の疾患を含む他の中枢神経系の疾患の治療又は予防に
も有用である。このような中枢神経系疾患の例として
は、不安症状や恐怖症状が含まれる。さらに他の中枢神
経系疾患には、恐怖症候群、先行不安、恐怖症不安、パ
ニック不安、慢性不安及び内因性（endogenous）不安が
含まれる。

【００３２】さらに、構造式Ｉの化合物は、腫瘍疾患の
治療にも有用である。このような腫瘍疾患の例として
は、小細胞腺癌及び、中枢神経系グリア及びニューロン
細胞の原発性腫瘍がある。このような腺癌及び腫瘍の例
には、食道下部、胃、腸、結腸、及び小細胞肺腫瘍を含
む肺の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００３３】さらに、構造式Ｉの化合物は、眼の瞳孔収
縮の調節に用いることができる。この化合物を、瞳孔収
縮をふせぐために、眼の検査や眼内外科手術の際に治療
を目的として用いることができる。さらにこの化合物を
虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷にともなって生じる瞳孔収
縮をふせぐのに用いることができる。

【００３４】又、構造式Ｉの化合物は、あへん剤を用い
た場合でも用いない場合でも、直接に無痛覚、又同様に
感覚喪失又は痛覚の喪失を誘導するのに用いることがで
きる。

【００３５】さらに構造式Ｉの化合物は、薬物又はアル
コールの長期治療又は乱用で生じる禁断反応の予防又は
治療に有用である。このような薬物にはコカイン、アル
コール又はニコチンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。

【００３６】本発明の化合物又はその医薬的に許容し得
る塩は、ヒトを対象として、単独でも、又は好ましくは
医薬的に許容し得る担体や希釈剤と組み合わせて、また
任意にミョウバン等の既知のアジュバントとともに、標
準的な薬剤処方に従がった医薬組成物として投与でき
る。この化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹
腔内、皮下、及は局所投与を含む非経口的に投与でき
る。

【００３７】本発明のＣＣＫ拮抗体を経口で用いるに
は、選択した化合物を、たとえば、錠剤又はカプセル剤
の形態で、又は水性溶液か懸濁剤として投与できる。経
口用錠剤の場合、乳糖やトウモロコシデンプンを含む通
常用いる担体と、ステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤が
通常加えられる。カプセル剤として経口投与するのに有
用な希釈剤には、乳糖や乾燥トウモロコシデンプンが含
まれる。水性懸濁剤を経口的に用いる必要のある場合、
活性成分を乳化及び懸濁剤と組み合わせる。望ましけれ
ば、ある種の甘味及び／又は着香料を加えてもよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に用いるには、通常、滅
菌した活性成分の溶液を調製して、溶液のｐＨを適当に
調整して緩衝する。静脈内に用いるには、溶質の全体の
濃度を調整して処方を等張にする必要がある。

【００３８】構造式Ｉの化合物をヒトを対象にしてＣＣ
Ｋ又はガストリン拮抗剤として用いる場合、一日の服用
量は、通常処方医師によって、年齢、体重、個々の患者
の反応、また同様に患者の症状の重度に従がって一般に
いろいろに決定される。しかし、ほとんどの例におい
て、効果的な一日の服用量は体重１ｋｇあたり約０．０
０５ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ
／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．
５ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、一
回で、又は数回に分けて投与する。場合によっては、こ
の服用レベルの範囲外で用いることが必要となり得る。
たとえば、１ｎｇ／ｋｇの少量の服用量、約０．００５
μｇないし約０．０５μｇ、あるいは約１００ｎｇない
し約１００μｇ／ｋｇで投与してもよい。

【００３９】パニック症候群、パニック症状、不安症状
等の効果的治療には、好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋ
ｇないし約０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣＫ拮抗剤を、一日１
回又は数回に分けて（ｂ．ｉ．ｄ．）経口的に（ｐ．
ｏ．）投与することができる。他の経路の投与もまた適
当である。無痛覚、感覚喪失又は痛覚の喪失を直接に誘
導するには、効果的服用量の範囲は、好ましくは約１０
０ｎｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与するこ
とである。経口投与、及び他の経路もまた用いることが
できる。更に以下に続く例の参考文献によって本発明は
定義される。以下に例を示すが、これだけに限定される
ものではない。

【００４０】実施例 １ ２，４−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−
〔１,２−ａ〕〔１、４〕−ベンゾジアゼピン（１６、
Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙは不存在）の製造 本化合物はＥarley 等の方法に従い調製される（Ｊ．Ｍ
ed．Ｃhem.，１１巻、７７４−７７７ページ、１９６８
年）。

【００４１】実施例 ２ ２,４−ジヒドロ−４−オキシイミノ−６−フェニル−
１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕〔１、４〕−ベンゾジ
アゼピン（５８、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙは不存
在、Ｚ＝Ｎ）の製造 ６００ｍＬの無水テトラヒドロフラン溶液に懸濁させた
カリウムターシャルブトキシド（２４．９ｇ、２２２ｍ
ｍｏｌｅ）に２００ｍＬの無水ターシャルブタノールを
−２０℃、窒素置換下で添加する。２６０ｍＬのテトラ
ヒドロフランに溶解した２，４−ジヒドロ−６−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕〔１、４〕−ベン
ゾジアゼピン（２５ｇ）に、この溶液を滴下フラスコを
用いて添加し、できた溶液を２時間−２０℃にて攪拌
し、１７．４ｍＬ（１３０ｍｍｏｌｅ）の亜硝酸イソア
ミルで処理する。この反応混合物をおよそ１５分間以上
かけて０℃まで暖め、６０ｍＬの冷水および２０ｍＬの
氷酢酸を添加し反応を停止し、全溶媒を減圧溜去する。
この残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和食塩水
（１００ｍＬ）で分液操作をし、有機層を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮する。この生成物をエーテルに滴下し
化合物（５８）を得る。

【００４２】実施例 ３ ４（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２，４−ジヒドロ−６−フェニ
ル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベ
ンゾジアゼピン（２６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙは
不存在、Ｚ＝Ｎ、ｎ＝０）の製造 ５ｇの２，４−ジヒドロ−４−オキシイミノ−６−フェ
ニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−
ベンゾジアゼピンが溶解した１５０ｍＬのメタノール溶
液を、活性ラネーニッケル触媒¹のエタノール泥状物質
（１０ｇ）で処理する。この懸濁液を６０ｐｓｉ、２３
℃、３０時間、Ｐａｒｒ装置で水素化し、触媒を濾過に
より除去する。この濾過を濃縮すると表題化合物が得ら
れる。¹ラネーニッケル触媒はＦieser ＆ Ｆieser、Ｒe
agents for Ｏrganic Ｓynthesis、Ｉ巻、Ｊohn Ｗiley
＆ Ｓons 会社、Ｎew Ｙork、１９６７年、７２９ペー
ジに従って調製する。

【００４３】実施例 ４ ４（Ｒ，Ｓ）−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−
２，４−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピンの調製 粗４（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２，４−ジヒドロ−６−フェ
ニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−
ペンゾジアゼピン（１．３７ｇ）、ボック−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１.３７ｇ、５．１７ｍｍｏｌｅ)、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０．７０ｇ、５．１７ｍ
ｍｏｌｅ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９９ｇ、
５．１７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解さ
せ、室温にて攪拌する。反応混合物のｐＨはトリエチル
アミンで８．５に調整し、３０分後ＤＭＦを減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルおよび１０％クエン酸溶液（１０
ｍＬ）で分液操作をする。有機層を炭酸水素ナトリウム
溶液（ＮａＨＣＯ₃、飽和）で 洗浄する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、減
圧濃縮乾固し、表題の化合物をジアステレオマー混合物
として得る。

【００４４】実施例 ５ ４（ＲおよびＳ）-（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニル
−プロパノイルアミノ）−２,４−ジヒドロ−６−フェ
ニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１,２−ａ〕−〔１,４〕−ベ
ンゾジアゼピンの製造 ４（Ｒ，Ｓ）−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−２，
４−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，
２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピン（１．８ｍ
ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却
し、この溶液を塩酸（ｇ）で１０分間以上かけて飽和す
る。更に１０分間攪拌した後、溶媒を減圧溜去する。こ
の残渣を水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム（水性）でア
ルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ）。有機層
を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過後、減圧蒸留する。シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィを行い、上部と下部に１／１のジアステ
レオマーを分離する。それぞれの成分を減圧乾固し、分
離したジアレステレオマーを得る。

【００４５】実施例 ６ ４（Ｒ）−および４（Ｓ）−アミノ−２，４−ジヒドロ
−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−
〔１、４〕−ベンゾジアゼピン ４（Ｓ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノ
イルアミノ）−２，４−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ
−イミダゾ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼ
ピン（１．１５ｇ）をフェニルイソチオシアネート（３
９５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を併せ、ジクロロメタン
（２０ｍＬ）に溶解し、混合物をスチームバス上で濃縮
する。生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２度希釈
し、各々スチームバス上で再度濃縮する。生成物を減圧
濃縮し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理し、オイルバス中で
５２℃にて１８分間加熱する。ＴＦＡを減圧溜去し、残
渣を２度ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（各々
処理後、減圧溜去する）で処理し、生成物をシリカゲル
でクロマトグラフィーを行う。生成物の画分を減圧溜去
し、残渣をジクロロメタンに溶解し、少量の５％水酸化
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、濾過
し、濃縮し、表題化合物の４−（Ｓ）異性体を得る。４
（Ｒ）−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ルアミノ）−２，４−ジヒドロ−６−フェニル−１Ｈ−
イミダゾ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピ
ンも同様な方法で表題化合物の４−（Ｒ）エナンチオマ
ーに変換される。

【００４６】実施例 ７ ４（Ｓ）−２，４−ジヒドロ−４−（２−インドールカ
ルボニルアミノ）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピン（３
０、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｒ³＝ＮＨＣＯ−２−イ
ンドール、Ｙは不存在、Ｚ＝Ｎ） ４（Ｓ）−４−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
〔１,２−ａ〕−〔１、４〕-ベンゾジアゼピン（５９５
ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、２−イ
ンドールカルボニルクロライド（４０３ｍｇ、２．２４
ｍｍｏｌｅ）で処理した後トリエチルアミン（２２７ｍ
ｇ、２．２４ｍｍｏｌｅ）で処理する。混合物を室温に
ておよそ３０分間攪拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーを行い、生成物の画分を併
せ、減圧濃縮乾固する。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）
を３回添加し、減圧濃縮すると表題化合物を得る。

【００４７】実施例 ８ ４（Ｒ）−２，４−ジヒドロ−４（３−メトキシフェニ
ルアミノカルボニルアミノ）−６−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピン
（２９、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、

【化２９】 Ｙは不存在、Ｚ＝Ｎ） ８ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した８５ｍｇの
４（Ｒ）-アミノ−２，４−ジヒドロ−６−フェニル−
１Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジ
アゼピンに３−メトキシフェニルイソシアネート（４０
μｌ、０．３１５ｍｍｏlｅ）を室温にて添加する。更
に８時間攪拌を続け、反応混合物を濾過し、集めた生成
物を熱メタノールで洗浄し、濃縮乾固する。

【００４８】実施例 ９ ７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロピリド
〔１,２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１６、Ｘ¹
＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙ＝ＣＨ₂） 本化合物は実施例１の方法に従い、５員環よりも縮合し
た６員環ヘテロ環を置換させるためにカルボベンゾキシ
プロピルアミンを用いて製造される。

【００４９】実施例１０ ５−オキシイミノ−７−フェニル−１，２，３，５−テ
トラヒドロピリド〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン（２５、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙ＝ＣＨ₂、
Ｚ＝Ｎ） 本化合物は実施例２の方法に従い製造される。

【００５０】実施例１１ ５−アミノ−７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロピリド〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
（２６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙ＝ＣＨ₂ 、Ｚ＝
Ｎ、ｎ＝０） 本化合物は実施例３の方法に従い製造され、実施例４か
ら６の方法に従い完成される。

【００５１】実施例１２ ５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
７−フェニル−１,２，３，５−テトラヒドロピリド
〔１,２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（３０、Ｘ¹
＝Ｈ、 Ｒ²＝フェニル、Ｒ３＝ＮＨＣＯ−２−インドー
ル、Ｙ＝ＣＨ₂、Ｚ＝Ｎ） 本化合物は実施例７の方法に従い製造される。

【００５２】実施例１３ ５（Ｒ）−５−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−７−フェニル−１，２，３，５−テトラヒド
ロピリド〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
（２９、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、

【化３０】 Ｙ＝ＣＨ₂、Ｚ＝Ｎ） 本化合物は実施例８の方法に従い製造される。

【００５３】実施例１４ ６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピロロ〔１,２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピ
ン（６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｙは不存在） 本化合物はＭuller およびＳtrauss の方法に従い製造
される（Ｈelv．Ｃhem．Ａcta．、６５巻、２１１８−
２１３２ページ、１９８２年）。

【００５４】実施例１５ ４−オキシイミノ−６−フェニル−２，３，３ａ，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２ａ〕−〔１、４〕
−ベンゾジアゼピン（２５、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、
Ｙは不存在、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物は実施例２の方法に従い、カリウムtert−ブト
キシドの代りにリチウムジイソプロピルアミドを用いて
製造される。

【００５５】実施例１６ ４−アミノ−６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベ
ンゾジアゼピン（２６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙは
不存在、Ｚ＝ＣＨ₂、ｎ＝０） 本化合物は実施例３の方法に従い製造され、２個のジア
ステレオマーはクロマトグラフィーを用いて分離し、実
施例４から６の方法に従い完成される。

【００５６】実施例１７ ４（Ｓ）−４−（２-インドールカルボニルアミノ）−
６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピロロ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベンゾジアゼピ
ン （３０、 Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｒ³＝ＮＨＣＯ
−２−インドール、Ｙは不存在、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物（３ａ位の立体配位はどちらでもよい）は実施
例７の方法に従い製造される。

【００５７】実施例１８ ４（Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニ
ルアミノ）−６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕−〔１、４〕−ベ
ンゾジアゼピン （２９、Ｘ¹＝Ｈ、Ｙは不存在、Ｚ＝Ｃ
Ｈ₂、Ｒ²＝フェニル、

【化３１】 本化合物（３ａ位の立体配位はどちらも）は実施例８の
方法に従い製造される。

【００５８】実施例１９ ７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒド
ロピリド〔１,２−ａ〕〔１、４〕−ベンゾジアゼピン
（６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ₂） 本化合物はＭullerおよびＳtraussの方法に従い製造さ
れる（Ｈelv．Ｃhem．Ａcta．、６５巻、２１１８−２
１３２ページ、１９８２年）。

【００５９】実施例２０ ５−オキシイミノ−７−フェニル−１，２，３，４，４
ａ，５−ヘキサヒドロピリド〔１，２−ａ〕〔１、４〕
−ベンゾジアゼピン（２５、Ｘ^１＝Ｈ、Ｒ²＝フェニ
ル、Ｙ＝ＣＨ₂、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物は実施例１５の方法に従い製造される。

【００６０】実施例２１ ５−アミノ−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５
−ヘキサヒドロピリド〔１,２−ａ〕〔１、４〕−ベン
ゾジアゼピン（２６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙ＝Ｃ
Ｈ₂、Ｚ＝ＣＨ₂、ｎ＝０） 本化合物は実施例３の方法に従い製造され、クロマトグ
ラフィーによってジアステレオマーは分離され、実施例
４から６の方法に従い完成される。

【００６１】実施例２２ ５（Ｒ）−５−（３−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ）−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５−
ヘキサヒドロピリド−〔１,２−ａ〕〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン（２９、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、

【化３２】 Ｙ＝ＣＨ₂、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物（４ａ位の立体配位はどちらも）は実施例８の
方法に従い製造される。

【００６２】実施例２３ ５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニルカルボニルアミ
ノ）−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキ
サヒドロピリド〔１，２−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジア
ゼピン（３０、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、

【化３３】 Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物（４ａ位の立体配位はどちらでも）は実施例７
の方法に従い製造される。

【００６３】実施例２４ ３−メチル−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５
−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕〔１、４〕−ベ
ンゾジアゼピン（１２、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニルあるい
は６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ₃） 本化合物はＭullerおよびＳtraussの方法（Ｈelv．Ｃhe
m．Ａcta．、６５巻、２１１８−２１３２ページ、１９
８２年）、あるいはＳmith等の方法（Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m．、２３巻、９５２−９５５ページ、１９８０年）に
より製造される。

【００６４】実施例２５ ３−メチル−５−オキシイミノ−７−フェニル−１，
２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ−〔１，
２−ａ〕〔１、４〕−ベンゾジアゼピン （２５、Ｘ¹＝
Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ₃、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物は実施例１５の方法に従い製造される。

【００６５】実施例２６ ５−アミノ−３−メチル−７−フェニル−１，２，３，
４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕
〔１、４〕−ベンゾジアゼピン（２６、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
フェニル、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ₃、Ｚ＝ＣＨ₂、ｎ＝０） 本化合物（４ａ位の立体配位はどちらも）は実施例３の
方法に従い製造され、実施例４から６の方法に従い完成
される。

【００６６】実施例２７ ５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボニルアミノ）−
３−メチル−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５
−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕〔１、４〕−ベ
ンゾジアゼピン （３０、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝フェニル、Ｒ³
＝ＮＨＣＯ−２−インドール、Ｙ＝Ｎ−ＣＨ₃、Ｚ＝Ｃ
Ｈ₂） 本化合物（４ａ位の立体配位はどちらも）は実施例７の
方法に従い製造される。

【００６７】実施例２８ ５（Ｒ）−５−（３−クロロフェニルアミノカルボニル
アミノ）−３−メチルル−７−フェニル−１，２，３，
４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕
〔１、４〕−ベンゾジアゼピン（２９、Ｘ¹＝Ｈ、Ｒ²＝
フェニル、

【化３４】 Ｙ＝Ｎ−ＣＨ₃、Ｚ＝ＣＨ₂） 本化合物（４ａ位の立体配位はどちらも）は実施例８の
方法に従い製造される。

フロントページの続き (72)発明者 ベン イー．エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール．パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 マーク ジー．ボック アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，レオン ドライヴ 1603

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はＨ又はＣ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル
   であり；Ｒ² はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、
   モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この場合、置
   換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、カルボキシ
   ル、カルボキシル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ニトロ、−Ｃ
   Ｆ₃、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴ 及びヒドロキシからなる群より
   選ばれる）、２−，３−又は４−ピリジル、あるいは−
   （ＣＨ₂）_mＣＯＯＲ⁶であり；Ｒ³ は、−（ＣＨ₂）
   _nＲ⁷、−（ＣＨ₂）_nＣ（ＯＨ）ＨＲ⁷、−（ＣＨ₂）_nＣ
   （＝Ｏ）Ｒ⁷、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ¹⁸（ＣＨ₂）_qＲ⁷、−
   （ＣＨ₂）_nＸ⁹Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）_qＲ⁷、 【化２】 であり；Ｒ⁴とＲ⁵は独立的にＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝
   鎖アルキル、シクロ−Ｃ₃−Ｃ₇アルキルであるか、ある
   いは、両者は結合して 【化３】 （式中ｋは２乃至６である）の形態のヘテロ環を形成し
   ており；Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄直鎖又は分枝鎖アルキル、
   シクロ-Ｃ₃−Ｃ₇アルキル、非置換又はモノ若しくはジ
   置換フェニル（ここで置換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁
   −Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ及び
   ＣＦ₃からなる群より選ばれる）、又は非置換又はモノ
   若しくはジ置換フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖ア
   ルキル（ここで置換基は独立的に ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、ニトロ及びＣＦ₃
   からなる群より選ばれる）；Ｒ⁷ はα−又はβ−ナフチ
   ル、非置換又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここに置
   換基は ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、Ｃ₁
   −Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキル、シアノ、フェニル、
   トリフルオロメチル、アセチルアミノ、アセチルオキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖 又は 分枝鎖アルキルチオ、ＳＣＦ
   ₃、Ｃ≡ＣＨ、 ＣＨ₂ＳＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、Ｓ−フェニ
   ル、又は Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルコキシ）、 【化４】 であり；Ｒ⁸ はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキ
   ル、シクロＣ₃−Ｃ₇−アルキル、−（ＣＨ₂）_n−、シク
   ロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ₁−Ｃ₄−直
   鎖又は分枝鎖アルキル、又は 【化５】 であり；Ｒ¹⁰ はＨ、−ＯＨ又は−ＣＨ₃であり；Ｒ¹¹
   とＲ¹² は 独立的にＣ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキ
   ル、又はシクロ−Ｃ₃−Ｃ₇−アルキルであり；Ｒ¹⁴はＣ
   ₁−Ｃ₄−直鎖若しくは分枝鎖アルキル、又は、フェニル
   −Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり；Ｒ¹⁸
   はＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキル、又は、ホル
   ミル、アセチル、プロピオニル、又はブチリルであり；
   ｍは１乃至４であり；ｎは０乃至４であり；ｑは０乃至
   ４であり；ｒは１又は２であり；Ｘ¹ はＨ、−ＮＯ₂、
   ＣＦ₃、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキ
   ル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキルチ
   オ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルコキシ、−（Ｃ
   Ｈ₂）_nＣＯＯＲ⁶、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、又は −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
   −Ｒ⁴であり；Ｘ²とＸ³ は、独立的にＨ、−ＯＨ、−Ｎ
   Ｏ₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキルチ
   オ、Ｃ₁−Ｃ₄−直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−直
   鎖又は分枝鎖アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁴
   であり；Ｘ⁴ はＳ、Ｏ、ＣＨ₂又はＮＲ⁸であり；Ｘ⁶ は
   Ｏ又はＨＨであり；Ｘ⁸ はＨ、又はＣ₁−Ｃ₄−直鎖又は
   分枝鎖アルキルであり；Ｘ⁹ とＸ⁹ _a は独立的にＮＲ¹⁸
   又はＯであり；ＹはＣＨ₂、ＮＲ¹、又は不存在であり；
   ＺはＮ又はＣＲ¹⁷である）の化合物又はその医薬的に許
   容し得る塩の治療的有効量、及び医薬的に許容し得る担
   体からなる、恐怖症又は不安症の治療に有効な医薬組成
   物。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
   Ｒ² が、モノ若しくはジ置換又は非置換フェニル（この
   場合、置換基は独立的にハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ニトロ及び−ＣＦ₃からなる群よ
   り選ばれる）であり；Ｒ³ は、−（ＣＨ₂）_nＲ⁷、−（Ｃ
   Ｈ₂）_nＸ⁹Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ₂）_qＲ⁷、又は−（ＣＨ₂）_n
   −Ｘ⁹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ⁹ _a−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁷であり；Ｒ
   ⁷ はα−又はβ−ナフチル、非置換又はモノ若しくはジ
   置換フェニル（ここに置換基は独立して ハロゲン、−
   ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、トリフルオロメチル、及
   びＣ₁-Ｃ₄−アルコキシから選ばれる）、 【化６】 であり；Ｒ⁸ はＨ又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルであり；ｎは
   ０乃至２であり；ｑは０乃至２であり；ｒが１又は２で
   あり；Ｘ¹がＨ、−ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲ
   ン又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシであり；Ｘ²とＸ³は 独立
   的にＨ、−ＮＯ₂、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁
   −Ｃ₄−アルコキシであり；Ｘ⁴ がＳ、Ｏ、ＣＨ₂又はＮ
   Ｒ⁸であり；Ｘ⁸ はＨ、又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルであ
   り；Ｘ⁹ とＸ⁹ _a は独立的にＮＨ又はＯである、請求項
   １記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療的
   有効量及び医薬的に許容し得る担体とからなる恐怖症又
   は不安症の治療に有用な医薬組成物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がＨ又はメチルであり；Ｒ² がフェニ
   ル又はＯ−Ｆ−フェニルであり；Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）
   −Ｒ⁷又はＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷ が 【化７】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロゲ
   ン、メチル又はメトキシであり；Ｙが不存在であり；Ｚ
   がＣＨ₂である）請求項１記載の化合物又はその医薬的
   に許容し得る塩の治療的有効量及び医薬的に許容し得る
   担体からなる恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成
   物。
4. 【請求項４】Ｒ² がフェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
   り；Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ⁷ 又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｈ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷ が 【化８】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロゲ
   ン、メチル又はメトキシであり；ＹがＣＨ₂であり；Ｚ
   がＣＨ₂である、請求項１記載の化合物又はその医薬的
   に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る担
   体とからなる恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成
   物。
5. 【請求項５】Ｒ² がフェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
   り；Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ⁷ 又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｈ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷ が 【化９】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロゲ
   ン、メチル又はメトキシであり；ＹがＮ−ＣＨ₃であ
   り；ＺがＮである、請求項１記載の化合物又はその医薬
   的に許容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る
   担体とからなる恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組
   成物。
6. 【請求項６】Ｒ² がフェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
   り；Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ⁷ 又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｈ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷ が 【化１０】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロゲ
   ン、メチル又はメトキシであり；ＹがＣＨ₂であり；Ｚ
   がＮである、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許
   容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る担体と
   からなる恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。
7. 【請求項７】Ｒ² がフェニル又はＯ−Ｆ−フェニルであ
   り；Ｒ³ がＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ⁷ 又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｈ−Ｒ⁷であり；Ｒ⁷ が 【化１１】 であり；Ｘ¹がＨであり；Ｘ² がＨ、−ＮＯ₂、ハロゲ
   ン、メチル又はメトキシであり；Ｙが不存在であり；Ｚ
   がＮである、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許
   容し得る塩の治療的有効量と医薬的に許容し得る担体と
   からなる恐怖症又は不安症の治療に有用な医薬組成物。
8. 【請求項８】４（Ｓ）−４（２−インドールカルボニル
   アミノ）−６−フェニル−２，３，３ａ，４−テトラヒ
   ドロ−１Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
   アゼピン；５（Ｓ）−５（４−クロロフェニルカルボニ
   ルアミノ）−７−フェニル−１，２，３，４；４ａ，５
   −ヘキサヒドロピリド−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベン
   ゾジアゼピン；５（Ｓ）−５−（２−インドールカルボ
   ニルアミノ）−３−メチル−７−フェニル−１，２，
   ３，４；４ａ，５−ヘキサヒドロ−ピラジノ〔１，２−
   ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；又は４（Ｓ）−２，
   ４−ジヒドロ−４−（２−インドールカルボニルアミ
   ノ）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕
   〔１，４〕ベンゾジアゼピンである請求項１記載の化合
   物の治療的有効量からなる恐怖症又は不安症の治療に有
   用な医薬組成物。
9. 【請求項９】４（Ｒ）−４（３−メトキシフェニルアミ
   ノカルボニルアミノ）−６−フエニル−２，３，３ａ−
   ４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕〔１，
   ４〕ベンゾジアゼピン；５（Ｒ）−５−（３−メチルフ
   ェニルアミノカルボニルアミノ）−７−フェニル−１，
   ２，３，４−４ａ，５−ヘキサヒドロピリド−〔１,２
   −ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン；５（Ｒ）−５−
   （３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３−
   メチル−７−フェニル−１，２，３，４，４ａ，５−ヘ
   キサヒドロ−ピラジノ〔１，２−ａ〕−〔１，４〕ベン
   ゾジアゼピン；４（Ｒ）−２，４−ジヒドロ−４−（３
   −メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−６−フ
   ェニル−１Ｈ−イミダゾ−〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベ
   ンゾジアゼピン；又は５（Ｒ）−５−（３−メチルフェ
   ニルアミノカルボニルアミノ）−７−フエニル−１，
   ２，３，５−テトラヒドロピリド−〔１，２−ａ〕
   〔１，４〕ベンゾジアゼピンである請求項１記載の化合
   物の治療的有効量からなる恐怖症又は不安症の治療に有
   用な医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物又はその医薬的
    に許容される塩の治療的有効量及び医薬的に許容される
    担体からなる、腫瘍疾患の治療、目の瞳孔収縮の調節、
    痛みの治療若しくは無痛覚の誘起、又は薬剤若しくはア
    ルコールの長期の治療若しくは濫用により生じる禁断反
    応の治療に有用な医薬組成物。
11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物の治療的に有効量が体重
    の約０．００５ｍｇ／ｋｇ乃至５０ｍｇ／ｋｇである請
    求項１記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物の治療的有効量は体重の
    約０．００５ｍｇ／ｋｇ乃至５０ｍｇ／ｋｇである請求
    項１０記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の治療的有効量
    を哺乳動物に投与することからなる恐慌症または不安症
    を治療する方法。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の治療的有効量
    を哺乳動物に投与することからなる、腫瘍疾患の治療、
    目の瞳孔収縮の調節、痛みの治療若しくは無痛覚の誘
    起、又は薬剤若しくはアルコールの長期の治療若しくは
    濫用により生じる禁断反応を治療する方法。
15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物の治療的有効量が単一又
    は分割投与される、体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ乃至
    約５０ｍｇ／ｋｇである請求項１３記載の方法。
16. 【請求項１６】 式Ｉの化合物の治療的有効量が単一又
    は分割投与される、体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ乃至
    約５０ｍｇ／ｋｇである請求項１４記載の方法。