JPWO2012153796A1 - ピリミドジアゼピノン化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式(I)(式中、Raは、水素原子などを表し、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはシクロアルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、Zは、置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基などを表す)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩などを提供する。

Description

本発明は、例えば疼痛（体的には、糖尿病性疼痛など）の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
糖尿病性ニューロパチーは、糖尿病合併症の中で最も発症率が高く、糖尿病患者のクオリティー・オブ・ライフ(QOL)に大きく関与する。糖尿病性ニューロパチーには様々な病型が認められるが、糖尿病性ニューロパチーにおける最大の治療目的は疼痛の緩解である[カレント・オピニオン・ニューロロジー(Current Opinion Neurology)、2002年、15巻、p.595-603]。現在、糖尿病性疼痛に対して、カプサイシン軟膏、抗うつ薬、抗痙攣薬やオピオイドなどが使用されている[ダイアベテス・ケア(Diabetes Care)、2009年、32巻、p.414-419]。しかし、発症機序の多様性により満足な治療効果が得られておらず、新たな薬剤の開発が望まれている。
ところで、γ-アミノ酪酸(GABA)誘導体であるガバペンチン(Gabapentin)やプレガバリン(Pregabalin)などは、中枢神経系(CNS)の疾患、知覚関連障害などに対する有効性が報告され、抗てんかん薬や鎮痛薬として知られている[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(TRENDS in Pharmacological Science)、2007年、28巻、p.75-82]。GabapentinおよびPregabalinは、α2δタンパク質への高い親和性を有していることから、これらが有する抗てんかん作用や鎮痛作用などの薬理作用は、α2δタンパク質に対する作用が重要な役割を担うと示唆されている[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry)、1996年、271巻、p.5768-5776、ジャーナル・オブ・メンブラン・バイオロジー（Journal of Membrane Biology）、2001年、184巻、p.35-43]。
すなわち、α2δタンパク質への高い親和性を示す化合物（α2δリガンド）は、CNSの疾患、知覚関連障害などの治療および／または予防剤として有用であると考えられている。具体的には、α2δリガンドは疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など)、偏頭痛、掻痒、下部尿路症状、過敏性腸症候群、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、睡眠障害などの疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられている。
一方、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療剤として有用なピリミドジアゼピノン誘導体が知られており、例えば、下記式(1-146)で表される化合物などが知られている(特許文献１参照)。
Figure 2012153796
国際公開第2008/149834号パンフレット
本発明の目的は、例えば疼痛（具体的には、糖尿病性疼痛など）の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（28）に関する。
(1) 一般式(I)
Figure 2012153796
(式中、Raは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはシクロアルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、Zは、置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基または置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基を表す)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(2) Raが、水素原子である(1)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(3) Zが、置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基である(1)または(2)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4) Zが、置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基である(1)または(2)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(5) 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(A)〜(Q)のいずれかで表される複素環である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
(6) 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(A)、(B)、(D)、(E)、(J)または(L)で表される複素環である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
(7) 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(E)、(J)または(L)で表される複素環である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
(8) 2つの6員環が縮合した2環式複素環基が下記式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(J1)、(J2)、(L1)または(L2)で表される基である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
(9) 置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基が、下記式（L1a）、(J1a)、(J2a)または(E1a)で表される基である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
（式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）
(10) 置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基が、下記式（L1a）または(J1a)で表される基である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
（式中、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同義である）
(11) R3、R4、R5およびR6が、同一または異なって、水素原子；メチル；エチル；またはフッ素原子、メトキシまたはジメチルアミノが置換したエチルもしくはプロピルである(10)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(12) Zが、下記式（L1b）、(J1b)、(J2b)または(E1b)で表される基である(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
（式中、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10bおよびR11bは、同一または異なって、水素原子または低級アルキルを表す）
(13) R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、R8b、R9b、R10bおよびR11bが、同一または異なって水素原子、メチル、エチルまたはプロピルである(12)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14) Zが、下記式（S1）、(T1)または(U1)で表される基である(1)、(2)または(4)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2012153796
（式中、R12a、R13a、R14a、R15aおよびR16aは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）
(15) R1が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R2が水素原子である(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16) R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(17) R1がメチルまたはエチルであり、R2が水素原子である(1)〜(14)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(18) 一般式(I)で表される化合物が、
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物7）、
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物8）、
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物10）、
(S)-2-エチルアミノ-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物11）、
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物14）、
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物15）、
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物38)、
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物39)、
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-(メトキシメチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物65）および
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-プロピルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物71)
のいずれかである(1)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(19) 一般式(I)で表される化合物が、
(S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-メチルチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物97)、
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物112)および
(S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物113)
のいずれかである(1)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(20) 一般式(I)で表される化合物が、
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物8）、
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物10）、
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物38)、
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物39)および
(S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物113)
のいずれかである(1)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) (1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤。
(22) (1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および／または予防剤。
(23) (1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む糖尿病性疼痛の治療および／または予防方法。
(24) (1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む疼痛の治療および／または予防方法。
(25) 糖尿病性疼痛の治療および／または予防に使用するための(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(26) 疼痛の治療および／または予防に使用するための(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27) 糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤製造のための(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(28) 疼痛の治療および／または予防剤製造のための(1)〜(20)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明により、α2δタンパク質への親和性を有し、例えば疼痛（具体的には、糖尿病性疼痛など）の治療および／または予防剤として有用な一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩などが提供される。
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニルなどがあげられる。
2つの6員環が縮合した2環式複素環基としては、例えば、2つの6員の環が縮合した2環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性複素環基があげられ、より具体的にはテトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-4H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-4H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリド[1,2-a]ピリミジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
中でも、下記式(ZA)のような結合手をもつ基が好ましい。
Figure 2012153796
（式中、環Aおよび環Bはそれぞれ炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子で構成される6員環で、2つの環のどちらか一方には窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子が含まれる）
置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基における2環式複素環基部分としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員の環と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む6員の環が縮合した2環性の縮環性複素環基があげられ、より具体的にはチエノ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、チエノ[3,4-d]ピリミジル、チエノ[3,2-d]ピリミジル、チエノ[3,2-c]ピリジル、フロ[3,2-c]ピリジル、ピロロ[2,3-d]ピリミジル、チエノ[2,3-d]ピリミジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジル、フロ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[3,2-c]ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジルなどがあげられる。
置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基および置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基における置換基(a)としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、下記置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基(b)の例示であげた基で置換されていてもよいC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXbRYb(式中、RXbおよびRYbは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられ、好ましくは例えば、オキソ；ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシおよび-NRXbbRYbb(式中、RXbbおよびRYbbは同一または異なって、水素原子またはC1-10アルキルを表す)から選ばれる基で置換されていてもよいC1-10アルキル；C3-8シクロアルキルなどがあげられ、さらにより好ましくは例えば、オキソ；フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシまたはジメチルアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；シクロプロピルなどがあげられる。
置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基(b)としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXRY（式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられ、好ましくは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルコキシおよび-NRXaaRYaa(式中、RXaaおよびRYaaは同一または異なって、水素原子またはC1-10アルキルを表す)などがあげられ、さらにより好ましくは、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシまたはジメチルアミノなどがあげられる。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキルおよびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記C6-14アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えばC1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基があげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した2環または3環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-4H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-4H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した2環または3環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T.W. Greene)著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)などに記載の方法]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物(I)のうち、Raが水素原子である化合物(IA)は、例えば以下の工程により製造することができる。
Figure 2012153796
（式中、Z、R1およびR2はそれぞれ前記と同義であり、Xはヨウ素原子、臭素原子、または塩素原子を表し、nは1または2を表す）
工程１
化合物(iv)は、WO2008/149834に記載の方法で得られる化合物(ii)を、溶媒中、触媒量から10当量の銅化合物またはパラジウム化合物の存在下、1〜10当量の化合物(iii)と、室温と140℃の間の温度で、5分間から72時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量から10当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から10当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。
銅化合物としては、例えば銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)などがあげられ、好ましくはヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)などがあげられる。パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミンなどがあげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセンなどがあげられ、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはTHF、1,4-ジオキサン、DMFなどがあげられる。
ここで、化合物(iii)は、市販品として、または公知の方法（例えば、日本化学会編 第5版 実験化学講座13などに記載の方法）に従い得ることができる。
工程2
化合物(v)は、化合物(iv)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸化剤で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0℃と50℃の間の温度で、5分間から72時間処理することによって製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ジクロロメタンなどがあげられる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸(m-CPBA)、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくはm-CPBAなどがあげられる。
なお、化合物(v)において、nが1である化合物とnが2である化合物は、それぞれ例えば酸化剤の当量数、反応の温度などを調節することにより得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率などは特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
工程3
化合物(I)は、化合物(v)を溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜5当量の化合物(vi)と、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から72時間反応させることによって製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジクロロエタン、ジメトキシエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン(NMP)、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、THF、1,2-ジクロロエタンなどがあげられる。
ここで、化合物(vi)は例えば市販品などとして得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうち、Raがハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシである化合物(IB)は、例えば実施例115〜120に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物(I)におけるZに含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999年)などに記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1表〜第11表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure 2012153796
Figure 2012153796
Figure 2012153796
Figure 2012153796
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Figure 2012153796
Figure 2012153796
Figure 2012153796
Figure 2012153796
次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１ α2δタンパク質結合実験
実験は、ウッドルッフ(Woodruff GN)らの報告(Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, p.5768-5776)を参考に、European Journal of Pharmacology, 1993, 244, p.293-301に記載に方法に準じて行った。
(1) ラット大脳皮質からの膜画分の調製
SD系雄性ラットを6週齢で購入し7日間以上予備飼育した後、大脳皮質を摘出した。摘出した大脳皮質を、トリス-スクロース・バッファーA[Tris-sucrose buffer A (0.32 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、1 mmol/L エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1 mmol/L グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA)、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含む、pH7.4)]により軽く洗浄した。大脳皮質をTris-sucrose buffer Aに入れ、テフロンホモジナイザーを用いて15ストローク(毎分250回転)ホモジナイズして粗抽出液を得た。粗抽出液を4 ℃、10分間、毎分2000回転で遠心し、上清を回収した。ここで得られた沈殿にTris-sucrose buffer Aを添加した後、上記と同様のホモジナイズおよび遠心操作を行い、得られた上清を上記で得られた上清と合わせることにより全回収上清とした。全回収上清を、4 ℃、30分間、毎分20000回転の遠心操作に供した後、上清(細胞質画分)を除いた。残った沈殿(細胞膜画分)にトリス-アセテート・バッファーA[Tris-acetate buffer A (5 mmol/L tris-acetate、1 mmol/L EDTA、1 mmol/L EGTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含む、pH 8.0)]を加えて、1時間撹拌した。撹拌した抽出液を4 ℃、30分間、毎分26500回転の遠心操作に供した後、得られた沈殿にトリス-スクロース・バッファーB [Tris-sucrose buffer B(1.2 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、pH7.4)]を添加し、遠心管に15 mLずつ分注した。各遠心管に9 mLのトリス-スクロース・バッファーC[Tris-sucrose buffer C(0.9 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、pH7.4)]を界面が乱れないように静かに重層した。この遠心管を4 ℃、90分間、毎分43000回転の遠心操作に供した後、Tris-sucrose buffer BとTris-sucrose buffer Cの界面に位置する膜画分をパスツールピペットにて回収した。回収した膜画分にトリス-アセテート・バッファーB[Tris-acetate buffer B (5 mmol/L tris-acetate、pH7.4)]を添加し、4 ℃、20分間、毎分26500回転で遠心した。得られた沈殿をTris-acetate buffer Bに再懸濁して大脳皮質膜画分とし、結合実験に使用するまで-80 ℃で保存した。結合実験に使用する際には、4 ℃、30分間、毎分32000回転で保存懸濁液を遠心した後、得られた沈殿に結合実験に用いるバインディング・バッファー[Binding buffer(0.1 w/v% ウシ血清アルブミン(BSA)を含む10 mmol/L 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES)溶液を水酸化ナトリウムでpH 7.4に調整)]を添加して、注射針をつけたシリンジを用いて再懸濁することにより目的の濃度に調整した。
(2) [3H]-Gabapentin結合阻害実験
96ウェル丸底プレートの各ウェルに、Binding bufferで最終濃度の5倍濃度に希釈した被験化合物20 μL、Binding bufferで100 nmol/Lに希釈した[3H]-Gabapentin [20 μL(最終濃度20 nmol/L)]、および上記(1)で得られたラット大脳皮質膜画分60 μL(12 μg 膜画分)を加えて十分に混和後、室温にて1時間反応させた。反応後、0.3 vol％ ポリエチレンイミンを50 μL/well加えたフィルタープレートおよびセルハーベスターを用いて反応サンプルを吸引ろ過した。その後、氷冷した洗浄緩衝液[Wash buffer (100 mmol/L NaCl、0.1 w/v％ BSA)]にてフィルターを洗浄した。洗浄後、乾燥させたフィルタープレートにシンチレーションカクテル（MicroScint-20、PerkinElmerより購入）を50 μL/well加え、フィルター上の放射活性を測定した。なお、被験化合物非存在下に得られた放射活性を全結合量とし、終濃度100 μmol/Lの非標識Gabapentinを被験化合物として加えて得られた放射活性を非特異的結合量とした。被験化合物存在下に得られた放射活性を被験化合物添加時の結合量として、被験化合物の結合阻害活性を下式にしたがって算出した。
Figure 2012153796
化合物1〜19、化合物21〜23、化合物25〜39、化合物44〜69、化合物71〜81、化合物83、化合物85、化合物90、化合物91、化合物93、化合物96〜113、化合物115、化合物117、化合物118は0.1μmol/Lの濃度で50%以上の阻害活性を示した。また、常法によりこれらの化合物のIC50値を算出した。
いくつかの化合物について、その結果を第12表に示した。
Figure 2012153796
上記の試験により、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩はα2δタンパク質への高い親和性を有することが確認された。したがって、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など)、偏頭痛、掻痒、下部尿路症状、過敏性腸症候群、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、睡眠障害などの疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
試験例2 ストレプトゾトシン誘発糖尿病性疼痛モデルにおける化合物の疼痛改善作用
ストレプトゾトシン(STZ)投与ラットは、インスリン依存型糖尿病モデルとして広く用いられている。本モデルにおいて、糖尿病性ニューロパチーの患者と同様に機械刺激に対する痛覚閾値の低下[ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Journal of Pharmacology)、1997年、第122巻、p.1478-1482]が認められる。
（1）STZ誘発糖尿病モデルの作製
STZ溶液は、0.05 mol/Lクエン酸水溶液(pH 4-4.5)に溶解して、30 mg/mLの濃度に調製した。STZ溶液（30 mg/mL）を2 mL/kgの容量でラットに腹腔内投与した（60 mg/kg）。STZ投与1週間後に250 mg/dL以上の血糖値を示したラットを糖尿病ラットとした。
（2）疼痛改善作用の測定
痛みの評価は、フォンフライ・フィラメント[von Frey filament, 商品名:touch test sensory evaluator、型番:model 58011、室町機械(株)製]を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり、上記の糖尿病ラットの足裏に刺激強度の異なるvon Frey filamentで圧刺激を加え、足を引っ込める刺激強度を求めた。その結果を基に、Dixonのup down法[アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー(Annual Review of Pharmacology and Toxycology)、1980年、第20巻、p.441-462]により50％痛覚閾値(Paw withdrawal threshold)(g)を算出した。
被験化合物の評価には、50％痛覚閾値が4 g未満のラットを用いた。被験化合物は0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、5 mL/kgの容量で経口投与した。その1時間後にvon Frey filamentを用いて痛覚閾値を測定した。被験化合物の痛み改善率は、以下の計算式により算出した。
Figure 2012153796
試験結果を第13表に示した。化合物8および化合物10は優れた抑制率を示し、糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤として有効であることが確認された。すなわち、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、優れた糖尿病性疼痛の治療および／または予防効果を有すると考えられた。
Figure 2012153796
上記の試験により、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、とりわけ糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
また、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、動態面でも優れた性質を示した。
さらに、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、動物に投与した場合、協調運動や睡眠時間などに影響せず、従って、副作用の少ない優れた疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など)などの疾患の治療および／または予防剤の有効成分として有用であると考えられた。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を参考例および実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。また、各化合物の命名にはChemBioDraw Ultra ver. 11.0.1を用いた。
参考例1 9-ブロモ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（化合物a）
市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン（2.00 g, 11.6 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解し、メルドラム酸（1.83 g, 12.7 mmol）およびオルトギ酸トリメチル（1.26 mL, 11.6 mmol）を加え、100 ℃にてメタノールを留去させながら1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、エタノールより結晶化させ、これをろ取することにより5-[(3-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチレン]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン（0.890 g, 23%）を得た。
5-[(3-ブロモピリジン-2-イルアミノ)メチレン]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン（860 mg, 2.63 mmol）をジフェニルエーテル（12 mL）に溶解し、マントルヒーターを使用して260 ℃にて15分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ヘキサンを加え、析出してきた結晶をろ取することにより化合物a（420 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 225, 227 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H).
参考例2 9-ブロモ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（化合物b）
市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン（3.00 g, 17.3 mmol）にポリリン酸（50.0 g）およびアセト酢酸エチル（2.64 mL, 20.8 mmol）を加え、100 ℃にて3時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、4.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。析出してきた結晶をろ取し、減圧下にて一晩乾燥させることにより化合物b（2.94 g, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
参考例3 9-ブロモ-2-エチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（化合物c）
市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン（2.00 g, 11.6 mmol）にポリリン酸（35.0 g）およびプロピオニル酢酸エチル（2.14 mL, 15.0 mmol）を加え、100 ℃にて4.5時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、4.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1）にて精製することにより化合物c（2.02 g, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.78 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
参考例4 9-ブロモ-2,3-ジメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（化合物d）
100 ℃に加熱したポリリン酸（75.0 mL）に市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン（24.0 g, 139 mmol）を加え、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル（29.4 mL, 208 mmol）を3回に分けて添加し、100 ℃にて4時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、6.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでリスラリーすることにより化合物d（27.1 g, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
参考例5 8-ブロモ-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物e）
市販の7-ブロモイサチン（18.0 g, 79.6 mmol）を5% 水酸化ナトリウム水溶液（400 mL）に溶解し、50 ℃にて30% 過酸化水素水（22.5 mL, 199 mmol）を滴下した後、50 ℃にて30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、2.0 mol/L 塩酸にて中和し、析出してきた結晶をろ取し、減圧下にて一晩乾燥させることにより2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（16.9 g, 98%）を得た。
2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（16.9 g, 78.0 mmol）をTHF（170 mL）に懸濁し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（19.0 g, 117 mmol）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（78.0 mL, 156 mmol）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を1.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルベンズアミド（18.4 g, 定量的収率）を得た。
2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルベンズアミド（18.4 g, 78.0 mol）をNMP（180 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（38.4 mL, 351 mmol）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（10.0 mL, 39.0 mmol）を加え、110 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎこみ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮して得られた残渣をジイソプロピルエーテルによりリスラリーすることにより化合物e（16.0 g, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (s, 3H), 7.37 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H).
参考例6 8-ブロモ-2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物f）
参考例5で得られる2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（850 mg, 3.93 mmol）を無水酢酸（3.7 mL, 39.3 mmol）に溶解し、100 ℃にて1.25時間攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンにて2回共沸することにより8-ブロモ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.944 g, 定量的収率）を得た。
8-ブロモ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.944 g, 3.93 mmol）をTHF（20 mL）に溶解し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（19.7 mL, 39.3 mmol）を加え、70 ℃にて1時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 4/1）にて精製することにより化合物f（0.661 g, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.67 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
参考例7 8-ブロモ-3-エチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物g）
参考例5で得られる2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（800 mg, 3.70 mmol）をTHF（40 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（901 mg, 5.55 mmol）を加え、70 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（3.70 mL, 7.41 mmol）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を1.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、5% クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより2-アミノ-3-ブロモ-N-エチルベンズアミド（883 mg, 98%）を得た。
2-アミノ-3-ブロモ-N-エチルベンズアミド（883 mg, 3.63 mol）をNMP（12 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（4.0 mL）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（0.80 mL）を加え、110 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎこみ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮することにより化合物g（803 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
参考例8 5-ブロモ-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物h）
市販の4-ブロモイサチン（2.50 g, 11.1 mmol）を1.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）に溶解し、55 ℃にて33% 過酸化水素水（1 mL）を滴下した後、55 ℃にて30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、2.0 mol/L 塩酸にて中和し、HP-20 レジンにて精製することにより2-アミノ-6-ブロモ安息香酸（1.60 g, 67%）を得た。
2-アミノ-6-ブロモ安息香酸（1.60 g, 7.41 mmol）をDMF（40 mL）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（1.50 g, 22.2 mmol）、トリエチルアミン（3.10 mL, 22.2 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩（2.84 g, 14.8 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（2.27 g, 14.8 mmol）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2/1）にて精製することにより2-アミノ-6-ブロモ-N-メチルベンズアミド（0.781 g, 46%）を得た。
2-アミノ-6-ブロモ-N-メチルベンズアミド（0.780 g, 3.41 mmol）をNMP（12 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（4.0 mL）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（0.80 mL）を加え、110 ℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎこみ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製することにより化合物h（0.490 g, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.54 (s, 3H), 7.48 (dd, J = 7.9, 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
参考例9 5-ブロモ-2-メチルイソキノリン-1-オン（化合物j）
市販の5-ブロモイソキノリン（1.09 g, 5.24 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、m-CPBA（2.09 g, 7.86 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を無水酢酸（18 mL）に溶解し、加熱還流条件下にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に2.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（36 mL）を加え、加熱還流条件下にて1時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をDMF（26 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.89 g, 20.9 mmol）およびヨウ化メチル（0.978 mL, 15.7 mmol）を加えて室温にて3.5時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1/1）にて精製することにより化合物j（0.355 g, 4工程 28%）を得た。
ESI-MS: m/z 238, 240 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.61 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例10 8-ブロモ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン（化合物k）
5-ブロモイソキノリンの代わりに市販の8-ブロモイソキノリン（547 mg, 2.63 mmol）を用い、参考例9と同様の方法により化合物k（297 mg, 48%）を得た。
ESI-MS: m/z 239 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.57 (s, 3H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).
参考例11 5-ブロモ-1-メチルキノリン-2(1H)-オン（化合物m）
5-ブロモイソキノリンの代わりに市販の5-ブロモキノリン（500 mg, 2.40 mmol）を用いて、参考例9と同様の方法により化合物m（252 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 239 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.62 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H).
参考例12 (S)-9-メチルアミノ-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物1-146）
WO2008/149834の実施例146と同様にして化合物1-146を得た。
参考例13：8-ブロモ-3-(2-メトキシエチル)キナゾリン-4(3H)-オン(化合物aa)
参考例5で得られた2-アミノ-3-ブロモ安息香酸(1 g, 4.63 mmol)にTHF(28 mL)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(976 mg, 6.02 mmol)を加え、混合物を還流下で30分間攪拌した後、室温まで冷却し、2-メトキシエチルアミン(0.805 mL, 9.26 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、10 % クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより2-アミノ-3-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(1.22 g, 96 %)を得た。
上記の2-アミノ-3-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(1.22 g, 4.47 mmol)をNMP(12 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(2.47 mL, 22.3 mmol)および4 mol/L 塩酸/ジオキサン溶液(0.588 mL, 2.23 mmol)を加え、110 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をヘプタン/トルエンから再結晶することにより、化合物aa(1.11g, 88%)を得た。
ESI-MS: m/z 283 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H).
参考例14：8-ブロモ-3-(3-メトキシプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン(化合物ab)
3-メトキシプロピルアミンを用い、参考例13と同様にして化合物abを得た。
ESI-MS: m/z 297 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.07 (tt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2H).
参考例15：8-ブロモ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)キナゾリン-4(3H)-オン(化合物ac)
N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを用い、参考例13と同様にして化合物acを得た。
ESI-MS: m/z 310 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.9 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.00-1.89 (m, 2H).
参考例16：8-ブロモ-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン(化合物ad)
N,N-ジメチルエチレンジアミンを用い、参考例13と同様にして化合物adを得た。
ESI-MS: m/z 296 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
参考例17：8-ブロモ-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン(化合物ae)
1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用い、参考例13と同様にして化合物aeを得た。
ESI-MS: m/z 297 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.31 (s, 6H).
参考例18：8-ブロモ-3-シクロプロピル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物af）
シクロプロピルアミンを用い、参考例13と同様にして化合物afを得た。
ESI-MS: m/z265, 267 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.93 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H).
参考例19：8-ブロモ-3-(2-フルオロエチル)-3H-キナゾリン-4-オン（化合物ag）
2-フルオロエチルアミン塩酸塩を用い、参考例13と同様にして化合物agを得た。
ESI-MS: m/z271, 273 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.33 (dt, J = 3.9, 27.3 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 3.9, 46.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H).
参考例20：8-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-3H-キナゾリン-4-オン（化合物ah）
2,2-ジフルオロエチルアミンを用い、参考例13と同様にして化合物ahを得た。
ESI-MS: m/z289, 291 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.35 (dt, J = 4.4, 13.6 Hz, 2H), 6.14 (dt, J = 4.0, 55.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H).
参考例21：8-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-キナゾリン-4-オン（化合物ai）
2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用い、参考例13と同様にして化合物aiを得た。
ESI-MS: m/z307, 309 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.69 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H).
参考例22：8-ブロモ-3-エチル-2-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物aj）
参考例5で得られた2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（1.00 g, 4.63 mmol）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、ピリジン（1.872 mL, 23.1 mmol）を加えた。0℃に冷却後、無水トリフルオロ酢酸（1.96 mL, 13.9 mmol）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 9/1）にて精製することにより8-ブロモ-2-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.93 g, 68%）を得た。
8-ブロモ-2-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.80 g, 2.72 mmol）をTHF（18 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（6.80 mL, 13.6 mmol）を加え、70℃にて22時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル= 4/1）にて精製することにより化合物aj（0.763 g, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z321, 323 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H).
参考例23：8-ブロモ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物ak）
参考例22で得られた8-ブロモ-2-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.50 g, 1.70 mmol）をTHF（11 mL）に溶解し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（4.25 mL, 8.50 mmol）を加え、70℃にて22時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル= 4/1）にて精製することにより化合物ak（0.465 g, 89%）を得た。
ESI-MS: m/z307, 309 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.74 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 7.7. 8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H).
参考例24：8-ブロモ-3-(2-フルオロエチル)-2-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物al）
参考例6で得られた8-ブロモ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.477 g, 1.99 mmol）をTHF（13 mL）に溶解し、2-フルオロエチルアミン塩酸塩（0.989 g, 9.94 mmol）およびトリエチルアミン（1.94 mL, 13.9 mmol）を加え、70℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 3/1）にて精製することにより化合物al（0.201 g, 36%）を得た。
ESI-MS: m/z285, 287 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.75 (s, 3H), 4.44 (dt, J = 4.9, 25.4 Hz, 2H), 4.77 (dt, J = 4.9, 47.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H).
参考例25：8-ブロモ-3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物am）
参考例6で得られた8-ブロモ-2-メチル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.500 g, 2.08 mmol）をTHF（14 mL）に溶解し、2,2-ジフルオロエチルアミン（0.600 g, 8.51 mmol）を加え、70℃にて2日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 4/1）にて精製することにより化合物am（0.157 g, 25%）を得た。
ESI-MS: m/z303, 305 [M + H]+.
参考例26：8-ブロモ-3-(2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エチル)-3H-キナゾリン-4-オン（化合物an）
参考例5で得られた2-アミノ-3-ブロモ安息香酸（1.50 g, 6.94 mmol）をTHF（69 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（1.35 g, 8.33 mmol）を加え、70 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、2-アミノエタノール（1.26 mL, 20.8 mmol）を加え、70 ℃にて4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、5% クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより2-アミノ-3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド（1.59 g, 88%）を得た。
2-アミノ-3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド（1.83 g, 7.06 mmol）をNMP（23.5 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（7.7 mL）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（8.8 mL）を加え、110 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎこみ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、混合物を酢酸エチルにて1回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 20/1）にて精製することにより8-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-キナゾリン-4-オン（1.90 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z269, 271 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.50 (br s, 1H), 4.00 (dt, J = 4.8, 4,8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H).
次いで、8-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-キナゾリン-4-オン（2.10 g, 7.80 mmol）をDMF（78 mL）に溶解し、0℃に冷却後、tert-ブチルクロロジメチルシラン（2.35 g, 15.6 mmol）およびイミダゾール（2.13 g, 31.2 mmol）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより化合物an（2.29 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z383, 385 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.02 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H).
参考例27：8-ブロモ-2-メトキシメチル-3メチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物ao）
参考例5で得られた2-アミノ-3-ブロモ-N-メチルベンズアミド（0.500 g, 2.18 mmol）にピリジン（0.883 mL, 10.9 mmol）および2-メトキシアセチルクロリド（0.438 mL, 4.80 mmol）を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 12/1）にて精製することにより3-ブロモ-2-(2-メトキシアセトアミド)-N-メチルベンズアミド（0.380 g, 58%）を得た。
3-ブロモ-2-(2-メトキシアセトアミド)-N-メチルベンズアミド（0.380 g, 1.26 mmol）を酢酸（30 mL）に溶解し、濃硫酸（1.1 mL）を加え、100℃にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムにて3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 4/1）にて精製することにより化合物ao（0.283 g, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z283, 285 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.50 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H).
参考例28：8-ブロモ-3-メチル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン（化合物ap）
4-アミノニコチン酸（5.0 g, 36.2 mmol）を酢酸（90 mL）に懸濁させ、臭素（3.73 mL, 72.4 mmol）の酢酸（27 mL）溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をホルムアミド（20 mL）に溶解し、180℃にて5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルでリスラリーすることにより8-ブロモ-3メチル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン（1.02 g, 13%）を得た。
8-ブロモ-3メチル-3H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-オン（1.02 g, 4.51 mmol）をDMF（23 mL）に溶解し、0℃にて60% 水素化ナトリウム（0.361 g, 9.03 mmol）を加え、0℃にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル（1.13 mL, 18.1 mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 1/3）にて精製することにより化合物ap（0.270 g, 25%）を得た。
ESI-MS: m/z240, 242 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.64 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
参考例29：9-ブロモ-2-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（化合物aq）
100 ℃に加熱したポリリン酸（45 g）に市販の2-アミノ-3-ブロモピリジン(965 mg, 5.41 mmol)および4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(2.11 mL, 14.0 mmol)を加え、100 ℃にて4時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、3.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより化合物aq(192 mg, 12%)を得た。
ESI-MS: m/z 293, 295 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 6.78 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.93 (dm, J = 7.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H).
参考例30；5-ブロモ-2-エチルイソキノリン-1(2H)-オン（化合物ar）
市販の5-ブロモイソキノリン（4.85 g, 23.3 mmol）をジクロロメタン（78 mL）に溶解し、m-CPBA（9.28 g, 35.0 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を無水酢酸（78.0 mL）に溶解し、還流下にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に2.0 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（156 mL）を加え、還流下にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、2.0 mol/L 塩酸水溶液にて中和した。析出してきた結晶をろ取し、減圧乾燥させることにより5-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン（2.28 g, 10.1 mmol, 43%）を得た。
5-ブロモイソキノリン-1(2H)-オン（501 mg, 2.23 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（134 mg, 3.35 mmol）およびヨウ化エチル（0.271 mL, 3.35 mmol）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 80/20）にて精製することにより化合物ar（268 mg, 1.06 mmol, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 252, 254 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例31：5-ブロモ-2-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン（化合物as）
市販の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン（1.02 g, 4.69 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、メタンスルホン酸（20 mL）およびアジ化ナトリウム（610 mg, 308 mmol）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、3.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 95/5）にて精製した。得られた生成物をDMF（24 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（221 mg, 5.52 mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸メチル（0.501 mL, 3.31 mmol）を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 70/30）にて精製することにより化合物as（295 mg, 1.22 mmol, 26%）を得た。
ESI-MS: m/z240, 242 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例32：5-ブロモ-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-オン（化合物at）
参考例31において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 85/15）にて溶出される画分より化合物at（449 mg, 1.87 mmol, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z240, 242 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例33：8-ブロモ-3-エチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物au）
参考例8で得られた2-アミノ-6-ブロモ安息香酸（0.955 g, 4.42 mmol）をDMF（22 mL）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（1.08 g, 13.3 mmol）、トリエチルアミン（1.85 mL, 13.3 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.70 g, 8.84 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物（1.35 g, 8.84 mmol）を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 7/3）にて精製することにより2-アミノ-6-ブロモ-N-エチルベンズアミド（0.744 g, 69%）を得た。
2-アミノ-6-ブロモ-N-エチルベンズアミド（0.75 g, 3.09 mmol）をNMP（10 mL）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（3.4 mL）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（3.9 mL）を加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて1回抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 7/3）にて精製することにより化合物au（0.206 g, 26%）を得た。
ESI-MS: m/z253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
参考例34：5-ブロモ-2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物av）
参考例8で得られた2-アミノ-6-ブロモ-N-メチルベンズアミド（0.75 g, 3.20 mmol）をNMP（11 mL）に溶解し、オルト酢酸トリメチル（4.0 mL）および4.0 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（4.0 mL）を加え、110℃にて9時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水中に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。混合物を酢酸エチルにて1回抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより化合物av（0.830 g, quant.）を得た。
ESI-MS: m/z253, 255 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H).
参考例35：3-ブロモ-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7 (6H)-オン（化合物aw）
市販の4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸（941 mg, 4.45 mmol）をジクロロメタン（45 mL）に溶解し、DMF（0.02 mL）および塩化オキサリル（0.891 mL, 9.35 mmol）を加え、還流下にて0.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をTHF（20 mL）に溶解し、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルメタンアミン（2.07 mL, 17.8 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 50/50）にて精製することによりN-{(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル}-4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキシアミド（1.28 g, 4.18 mmol, 94%）を得た。
N-{(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル}-4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキシアミド（229 mg, 0.747 mmol）をメタンスルホン酸（3 mL）に溶解し、120 ℃にて5日間攪拌した。反応液を3.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 50/50）にて精製することにより化合物aw（75.0 mg, 0.307 mmol, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z244, 246 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.66 (s, 3H), 6.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H).
参考例36：3-ブロモ-1,6-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7 (6H)-オン（化合物ax）
市販の1-(4-ブロモ-1H-ピロロ-2-イル)-2,2,2-トリクロロエタノン（3.02 g, 9.54 mmol）をアセトニトリルに溶解し、1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メタンアミン（1.10 mL, 9.46 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 70/30）にて精製することによりN-{(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル}-4-ブロモ-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド（388 mg, 1.34 mmol, 14%）を得た。
N-{(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル}-4-ブロモ-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド（375 mg, 1.29 mmol）をメタンスルホン酸（2.5 mL）に溶解し、45 ℃にて2.5日間攪拌した。反応液を3.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出してきた結晶をろ取し、減圧下にて一晩乾燥させることにより3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン（192 mg, 0.846 mmol, 65%）を得た。
3-ブロモ-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン（182 mg, 0.802 mmol）をDMF（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（665 mg, 4.81 mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸メチル（0.363 mL, 2.40 mmol）を加えて室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル ＝ 50/50）にて精製することにより化合物ax（148 mg, 0.614 mmol, 76%）を得た。
ESI-MS: m/z241, 243 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.57 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H).
参考例37：7-ブロモ-3-メチルチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物ay)
市販の4-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(2 g, 12.7 mmol)およびホルムアミジン酢酸塩(6.62 g, 63.6 mmol)の混合物にエタノール(20 mL)およびトリエチルアミン(1.77 mL, 12.7 mmol)を順に加え、還流下で1時間攪拌した後、0 ℃にて１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより残渣を得た。
得られた残渣を酢酸(210 mL)に溶解し、臭素(0.655 mL, 12.7 mmol)を加えて100 ℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ取した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣を上記不溶物と合わせることで7-ブロモチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.32 g)を得た。
7-ブロモチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(660 mg)をDMFに懸濁し、炭酸カリウム(1.18 g, 8.57 mmol)および4-トルエンスルホン酸メチル(0.517 mL, 3.43 mmol)を加えて室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/アセトン)で精製することにより化合物ay(292 mg, 3工程42 %)を得た。
ESI-MS: m/z 245 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.27 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.52 (s, 3H).
参考例38：7-ブロモ-3-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物az)
市販の3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(4 g, 25.4 mmol)を酢酸(40 mL)に溶解し、臭素(1.31 mL, 25.4 mmol)を酢酸(4 mL)に溶解したものを滴下した。室温にて終夜攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 95/5)で精製することにより、3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(1.53 g, 26 %)を得た。
3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.48 g, 2.03 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10.2 mL, 10.2 mmol)を加えて室温にて終夜攪拌した。反応液を1 mol/L塩酸で中和し、減圧濃縮した後、1,2-ジメトキシエタン(20 mL)に懸濁し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(193 mg, 43 %)を得た。
3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(190 mg, 0.856 mmol)をTHF(4 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(166 mg, 1.03 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した後、2 mol/L メチルアミン/THF溶液(1.29 mL, 2.58 mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製することにより、3-アミノ-4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(83.4 mg, 42 %)を得た。
3-アミノ-4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(80 mg, 0.340 mmol)をNMP(1 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(0.188 mL, 1.70 mmol)および4 mol/L 塩酸/ジオキサン溶液(0.043 mL, 0.170 mmol)を加えて110 ℃にて1.5 時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製することにより化合物az(53.5 mg, 76 %)を得た。
ESI-MS: m/z 245 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).
参考例39：7-ブロモ-3-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物ba)
参考例38で得られた3-アミノ-4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(1.32 g, 5.94 mmol)をTHF(7 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.16 g, 7.13 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した後、トリエチルアミン(4.14 mL, 29.7 mmol)および2-フルオロエチルアミン塩酸塩(1.19 g, 11.9 mmol)を加え、70 ℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製することにより、3-アミノ-4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)チオフェン-2-カルボキサミド(757 mg, 48 %)を得た。
3-アミノ-4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)チオフェン-2-カルボキサミド(377 mg, 1.41 mmol)を1-メチル-2-ピリミドン(7 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(0.780 mL, 7.06 mmol)および4 mol/L 塩酸/ジオキサン溶液(0.176 mL, 0.706 mmol)を加えて110 ℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより化合物ba(271 mg, 69 %)を得た。
ESI-MS: m/z 277 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.75 (dt, J= 47.2, 4.6 Hz, 2H), 4.37 (dt, J= 27.0, 4.6 Hz, 2H).
参考例40：7-ブロモ-3-(2-フルオロエチル)-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物bb)
参考例39で得られた3-アミノ-4-ブロモ-N-(2-フルオロエチル)チオフェン-2-カルボキサミド(377 mg, 1.41 mmol)を1-メチル-2-ピリミドン(7 mL)に溶解し、オルト酢酸トリメチル(0.898 mL, 7.06 mmol)および4 mol/L 塩酸/ジオキサン溶液(0.176 mL, 0.706 mmol)を加えて110 ℃にて終夜攪拌し、さらにオルト酢酸トリメチル(0.898 mL, 7.06 mmol)を加えて110 ℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をメタノールで洗浄することにより化合物bb(157 mg, 38 %)を得た。
ESI-MS: m/z 291 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.76 (s, 1H), 4.79 (dt, J = 47.5, 4.6 Hz, 2H), 4.47 (dt, J = 25.4, 4.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
参考例41：3-ブロモ-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物bc)
公知の方法（WO2004/100947）に従い合成した3-ブロモチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.09 g, 4.74 mmol)をDMF(24 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(1.96 g, 14.2 mmol)および4-トルエンスルホン酸メチル(0.858 mL, 5.68 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物bc(670 mg, 58 %)を得た。
ESI-MS: m/z 244 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H).
参考例42：3-ブロモ-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物bd)
4-ブロモフラン-2-カルボアルデヒド(2 g, 11.4 mmol)をピリジン(8 mL)に溶解し、ピペリジン(0.116 mL, 1.17 mmol)を加え、100 ℃にて終夜攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸(100 mL)に加え、室温にて30 分間攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、(E)-3-(4-ブロモフラン-2-イル)アクリル酸(2.32 g, 94 %)を得た。
(E)-3-(4-ブロモフラン-2-イル)アクリル酸(2.32 g, 10.7 mmol)をTHF(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.79 mL, 12.8 mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.53 mL, 11.8 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後、メタノール(10 mL)および水(10 mL)を加え、不溶物をろ取し、メタノール/水 = 1/1混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより、(E)-3-(4-ブロモフラン-2-イル)アクリル酸アジド(2.35 g, 91 %)を得た。
(E)-3-(4-ブロモフラン-2-イル)アクリル酸アジド(2.34 g, 9.67 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、還流下で30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、1,2-ジクロロベンゼン(40 mL)およびヨウ素(0.1 g, 0.394 mmol)を加えて還流下で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(20 mL)を加え、不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、3-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.63 g, 79 %)を得た。
3-ブロモフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(1.63 g, 7.62 mmol)をDMF(38 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(3.16 g, 22.9 mmol)および4-トルエンスルホン酸メチル(1.38 mL, 9.14 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製することにより、化合物bd(977 mg, 56 %)を得た。
ESI-MS: m/z 228 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
参考例43：5-ヨード-3,7-ジメチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(化合物be)
3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(1.5 g, 11.1 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(12 mL, 36.4 mmol)を加え、40 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、N-ヨードスクシンイミド(2.62 g, 11.7 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水(75 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥した後、クロロホルム/メタノール = 10/1混合溶媒で洗浄することにより5-ヨード-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(2.07 g, 71 %)を得た。
5-ヨード-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(800 mg, 3.06 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.27 g, 9.19 mmol)および4-トルエンスルホン酸メチル(0.971 mL, 6.44 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物be(521 mg, 59 %)を得た。
ESI-MS: m/z 290 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.25 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
参考例44：5-ヨード-3-メチル-7-トシル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(化合物bf)
参考例43で得られた5-ヨード-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(800 mg, 3.06 mmol)をDMF(30 mL)に溶解し、二炭酸-ジ-tert-ブチル(803 mg, 3.68 mmol)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(37.4 mg, 0.306 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水/ジエチルエーテル = 4/1を不溶物が析出するまで加え、室温にて30分間攪拌した。不溶物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ヨード-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボン酸tert-ブチル(650 mg, 59 %)を得た。
5-ヨード-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボン酸tert-ブチル(645 mg, 1.79 mmol)をDMF(18 mL)に溶解し、炭酸カリウム(494 mg, 3.57 mmol)および4-トルエンスルホン酸メチル(0.296 mL, 1.97 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボン酸tert-ブチル(577 mg, 86 %)を得た。
5-ヨード-3-メチル-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-カルボン酸tert-ブチル(575 mg, 1.53 mmol)に5% 塩酸/メタノール溶液(5 mL)を加え、60 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮することにより得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、5-ヨード-3-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(320 mg, 76 %)を得た。
5-ヨード-3-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(316 mg, 1.15 mmol)をTHF(11.5 mL)に懸濁し、4-トルエンスルホン酸クロリド(263 mg, 1.38 mmol)、トリエチルアミン(0.192 mL, 1.38 mmol)およびN,N-ジメチルアミノ-4-ピリジン(7.0 mg, 0.057 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム/メタノール/ジエチルエーテルから再結晶することにより化合物bf(418 mg, 85 %)を得た。
ESI-MS: m/z 430 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.36 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
参考例45：5-ブロモ-3-メチル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（化合物bg）
公知の方法（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, vol.21, No.18, p5521-5527）に従って合成した5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（0.380 g, 1.65 mmol）をDMF（16 mL）に溶解し、0℃に冷却後、60% 水素化ナトリウム（79.0 mg, 1.97 mmol）を加えて0℃にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.154 mL, 2.47 mmol）を加えて室温にて1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルにて2回抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより化合物bg（0.386 g, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z245, 247 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.60 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物1）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（250 mg, 0.999 mmol）をトルエン（15 mL）に溶解し、参考例１で得られる化合物a（350 mg, 1.56 mmol）、炭酸カリウム（414 mg, 3.00 mmol）、ヨウ化銅(I)（192 mg, 0.999 mmol）およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン（0.213 mL, 2.00 mmol）を加え、100 ℃にて4.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトを通してろ過し、ろ液を集めて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 40/1）にて精製することにより(S)-2-メチルチオ-6-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（248 mg, 63%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.77-3.97 (m, 4H), 4.46 (m, 1H), 6.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
工程２ 工程１で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（124 mg, 0.314 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解しm-CPBA（125 mg, 0.472 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（2 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（1.57 mL, 3.14 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCにて精製することにより化合物1（85.3 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.76-3.93 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
(S)-2-メチルアミノ-6-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物2）
実施例１の工程１で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（124 mg, 0.314 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解しm-CPBA（125 mg, 0.472 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（2 mL）に溶解し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（1.57 mL, 3.14 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCにて精製することにより化合物2（96.8 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.77-3.92 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物3）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（250 mg, 0.999 mmol）および化合物aの代わりに参考例2で得られる化合物b（358 mg, 1.50 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により、(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（348 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.65-3.95 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.98 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
工程２ 工程１で得られる(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（174 mg, 0.426 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物3（122 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.76-3.94 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.33 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物4）
実施例3の工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（174 mg, 0.426 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により、化合物4（107 mg, 64%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.67 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.75-3.96 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
(S)-6-(2-エチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物5）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（250 mg, 0.999 mmol）および化合物aの代わりに参考例3で得られる化合物c（505 mg, 2.00 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により、(S)-6-(2-エチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（174 mg, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.68-3.97 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
工程２ 工程１で得られる(S)-6-(2-エチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（87.0 mg, 0.206 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物5（68.5 mg, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.65-3.93 (m, 4H), 4.48 (m, 1H), 5.22 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
(S)-6-(2-エチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物6）
実施例5の工程1で得られる(S)-6-(2-エチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（87.0 mg, 0.206 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により、化合物6（70.4 mg, 84%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.65-3.96 (m, 4H), 4.51 (m, 1H), 5.22 (br s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物7）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.0 g, 63.9 mmol）をトルエン（160 mL）に懸濁し、参考例4で得られる化合物d（24.3 g, 95.9 mmol）、炭酸カリウム（26.5 mg, 192 mmol）、ヨウ化銅（I）（12.2 g, 63.9 mmol）およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン（13.6 mL, 128 mmol）を加え、100 ℃にて1.5時間攪拌した。さらにヨウ化銅（I）（12.2 g, 63.9 mmol）およびN,N’-ジメチルエチレンジアミン（13.6 mL, 128 mmol）を加え、100 ℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、10%アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を10%アンモニア水で2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノールでリスラリーすることにより(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.2 g, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.69-3.99 (m, 4H), 4.68 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.1, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H).
工程２ 工程１で得られる(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（2.00 g, 4.73 mmol）をジクロロメタン（24 mL）に溶解しm-CPBA（1.51 g, 5.68 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（24 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（4.73 mL, 9.46 mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール-水の混合溶媒でリスラリーすることにより化合物7（1.18 g, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 4H), 5.17 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物8）
実施例7の工程1で得られる(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.0 g, 37.8 mmol）をジクロロメタン（189 mL）に溶解しm-CPBA（12.0 g, 45.3 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（160 mL）に懸濁し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（37.8 mL, 75.6 mmol）を加え、60 ℃にて2.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールでリスラリーし、得られた固体を更に酢酸エチルでリスラリーすることにより化合物8（12.2 g, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.63-3.95 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.0, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物9）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（14.1 g, 56.1 mmol）および化合物dの代わりに参考例5で得られる化合物e（20.1 g, 84.2 mmol）を用い、実施例7の工程1と同様の方法により、(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（16.9 g, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.69-3.99 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
工程２ 工程１で得られる(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（2.50 g, 6.12 mmol）をジクロロメタン（31 mL）に溶解しm-CPBA（1.95 g, 7.34 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（31 mL）に懸濁し、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（6.12 mL, 12.2 mmol）を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノールでリスラリーすることにより化合物9（2.16 g, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77-3.98 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物10）
実施例9の工程1で得られる(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（17.2 g, 42.0 mmol）をジクロロメタン（210 mL）に溶解しm-CPBA（13.4 g, 50.4 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（170 mL）に懸濁し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（42.0 mL, 84.0 mmol）を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノールでリスラリーすることにより化合物10（13.9 g, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.65-3.97 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物11）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（250 mg, 0.999 mmol）および化合物aの代わりに参考例6で得られる化合物f（379 mg, 1.50 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により、(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（256 mg, 61%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.63 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.77-3.92 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（128 mg, 0.302 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物11（79.5 mg, 63%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75-3.96 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物12）
実施例11の工程1で得られる(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（128 mg, 0.302 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により、化合物12（82.5 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.73-3.95 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 5.17 (br s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物13）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（250 mg, 0.999 mmol）および化合物aの代わりに参考例7で得られる化合物g（379 mg, 1.50 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（186 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.73-4.15 (m, 6H), 4.38 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（93.0 mg, 0.220 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により化合物13（87.9 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.77-4.08 (m, 6H), 4.28 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物14）
実施例13の工程1で得られる(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（93.0 mg, 0.220 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により化合物14（81.9 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.78-4.11 (m, 6H), 4.29 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物15）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（342 mg, 1.37 mmol）および化合物aの代わりに参考例8で得られる化合物h（490 mg, 2.05 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（244 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.48 (s, 1.5H), 3.50 (s, 1.5H), 3.78-3.98 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 0.5H), 7.22 (dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 0.5H), 7.30 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 0.5H), 7.66-7.79 (m, 1.5H), 8.02 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 8.87 (s, 0.5H), 8.90 (s, 0.5H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（122 mg, 0.298 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により化合物15（79.8 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1.5H), 3.73-3.97 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.21 (br s, 1H), 7.22 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 0.5H), 7.30 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, 0.5H), 7.65-7.80 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物16）
実施例15の工程1で得られる(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（122 mg, 0.298 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により化合物16（78.6 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.00 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.49 (s, 1.5H), 3.51 (s, 1.5H), 3.75-4.14 (m, 4.5H), 4.56 (m, 0.5H), 5.18 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 0.5H), 7.30 (dd, J = 1.3, 7.6 Hz, 0.5H), 7.64-7.79 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物17）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（132 mg, 0.530 mmol）および化合物aの代わりに参考例9で得られる化合物j（188 mg, 0.790 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（179 mg, 29%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.63 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.71-4.21 (m, 4H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 0.6H), 7.47-7.57 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 0.4H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 8.85 (s, 0.6H) ,8.92 (s, 0.4H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（103 mg, 0.252 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により化合物17（62.2 mg, 61%）を得た。
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.70-4.10 (m, 4H), 5.65 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.41-7.53 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.80 (s, 0.6H), 8.85 (s, 0.4H).
(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物18）
実施例17の工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（179 mg, 0.440 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により化合物18（113 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.63 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.73-4.11 (m, 4H), 5.17 (br s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 7.42-7.54 (m, 2H), 8.41-8.45 (m, 1H), 8.82 (s, 0.5H) ,8.87 (s, 0.5H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物19）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび2-アミノ-6-ブロモピリジン（1.04 g, 5.99 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により(S)-6-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.584 g, 43%）を得た。
ESI-MS: m/z 343 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 7.6, 14.9 Hz, 1H), 3.74-3.97 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 7.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.584 g, 1.71 mmol）にポリリン酸（10.0 g）およびアセト酢酸エチル（0.324 mL, 2.56 mmol）を加え、100 ℃にて6.5時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、4.0 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。析出してきた結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール = 3/1）にて精製することにより(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.253 g, 36%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.35 (s, 1.5H), 2.37 (s, 1.5H), 2.50 (s, 3H), 3.62-4.16 (m, 4.5H), 4.85 (m, 0.5H), 6.11 (s, 0.5H), 6.16 (s, 0.5H), 6.70 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 0.5H), 6.76 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 0.5H), 7.36-7.59 (m, 2H), 8.76 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H).
工程3 工程2で得られる(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（126 mg, 0.310 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法により化合物19（96.4 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.37 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.64-4.08 (m, 4.5H), 4.81 (m, 0.5H), 5.31 (br s, 1H), 6.15 (s, 0.5H), 6.18 (s, 0.5H), 6.69 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 0.5H), 6.74 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 0.5H), 7.43-7.59 (m, 2H), 8.77 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H).
(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物20）
実施例19の工程2で得られる(S)-6-(2-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（126 mg, 0.310 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により化合物20（78.9 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.37 (s, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 2.99 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.65-4.07 (m, 4.5H), 4.81 (m, 0.5H), 5.19 (br s, 1H), 6.15 (s, 0.5H), 6.19 (s, 0.5H), 6.69 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 0.5H), 6.74 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 0.5H), 7.43-7.60 (m, 2H), 8.79 (s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(キノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物21）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（509 mg, 2.03 mmol）および化合物aの代わりに市販の8-ブロモキノリン（0.400 mL, 3.06 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法により(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（741 mg, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54-1.72 (m, 1H), 1.84-2.23 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.75-4.17 (m, 5H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.88-8.93 (m, 2H).
工程2 工程1で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（343 mg, 0.909 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解しm-CPBA（266 mg, 1.00 mmol）を加え、氷冷下10分間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（3 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン/THF溶液（2.00 mL, 4.00 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物21（258 mg, 76%）を得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.21-1.28 (m, 3H), 1.45-1.70 (m, 1H), 1.77-2.25 (m, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.65-4.10 (m, 5H), 5.11 (br s, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.88-8.92 (m, 1H).
(S)-2-メチルアミノ-6-(キノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物22）
実施例21の工程1で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-8-イル) -6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（343 mg, 0.909 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解しm-CPBA（266 mg, 1.00 mmol）を加え、氷冷下10分間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（3 mL）に溶解し、2.0 mol/L メチルアミン/THF溶液（2.00 mL, 4.00 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）にて精製することにより、化合物22（289 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.51-1.71 (m, 1H), 1.79-2.20 (m, 3H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 3.68-4.10 (m, 5H), 5.12 (br s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.88-8.92 (m, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(イソキノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物23）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（427 mg, 1.71 mmol）および8-ブロモキノリンの代わりに市販の8−ブロモイソキノリン（390 mg, 2.44 mmol）を用いて、実施例21の工程1と同様の方法により(S)-6-(イソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（193 mg, 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54-1.77 (m, 1H), 1.83-2.26 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.69-4.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J= 7.2, 1.0 Hz, 0.4H), 7.49 (dd, J= 7.2, 1.0 Hz, 0.6H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 1H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.89 (s, 0.6H), 8.94 (s, 0.4H), 9.20 (s, 0.6H), 9.29 (s, 0.4H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(イソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（91.0 mg, 0.241 mmol）を用いて、実施例21の工程2と同様の方法により化合物23（70.2 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.19-1.31 (m, 3H), 1.54-1.74 (m, 1H), 1.79-2.21 (m, 3H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.65-4.24 (m, 5H), 5.57 (br s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 0.4H), 7.48 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 0.6H), 7.67-7.85 (m, 3H), 8.54-8.60 (m, 1H), 8.79-8.90 (m, 1H), 9.21 (s, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H).
(S)- (イソキノリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物24）
実施例23の工程1で得られる(S)-6-(イソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（91.0 mg, 0.241 mmol）を用いて、実施例22と同様の方法により化合物24（86.5 mg, 99%）を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.55-2.22 (m, 4H), 3.02-3.06 (m, 3H), 3.64-4.25 (m, 5H), 5.29 (br s, 1H), 7.40 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 0.4H), 7.48 (dd, J= 7.1, 1.0 Hz, 0.6H), 7.67-7.85 (m, 3H), 8.54-8.61 (m, 1H), 8.79-8.91 (m, 1H), 9.21 (s, 0.6H), 9.32 (s, 0.4H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(イソキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物25）
工程１ WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（530 mg, 2.12 mmol）および8-ブロモキノリンの代わりに市販の5-ブロモイソキノリン（674 mg, 2.44 mmol）を用いて、実施例21の工程1と同様の方法により (S)-6-(イソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（802 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+.
工程2 工程1で得られる(S)-6-(イソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（121 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例21の工程2と同様の方法により化合物25（56.3 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.76-2.21 (m, 3H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.57-4.15 (m, 5H), 5.42 (br s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.91-8.02 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.81-8.89 (m, 1H), 9.31 (s, 1H).
(S)-6-(イソキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物26）
実施例25の工程1で得られる(S)-6-(イソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（121 mg, 0.320 mmol）を用いて、実施例22と同様の方法により化合物26（85.3 mg, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.74 (m, 1H), 1.80-2.21 (m, 3H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 3.57-4.16 (m, 5H), 5.61 (br s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.92-8.00 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 8.78-8.91 (m, 1H), 9.30 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(キノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物27）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（509 mg, 2.03 mmol）および8-ブロモキノリンの代わりに市販の5-ブロモキノリン（617 mg, 3.00 mmol）を用いて、実施例21の工程1と同様の方法により(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（765 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.52-1.78 (m, 1H), 1.83-2.29 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.65-4.25 (m, 5H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.71-7.81 (m, 1H), 8.01-8.19 (m, 2H), 8.87-9.00 (m, 2H).
工程2 工程1で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（383 mg, 1.01 mmol）を用いて、実施例21の工程2と同様の方法により化合物27（373 mg, 99%）を得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.22-1.30 (m, 3H), 1.53-1.76 (m, 1H), 1.81-2.25 (m, 3H), 3.43-3.56 (m, 2H), 3.57-4.18 (m, 5H), 5.34 (br s, 1H), 7.35-7.49 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.03-8.20 (m, 2H), 8.79-8.90 (m, 1H), 8.90-8.97 (m, 1H).
(S)-2-メチルアミノ-6-(キノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物28）
実施例27の工程1で得られる(S)-2-メチルチオ-6-(キノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（383 mg, 1.01 mmol）を用いて、実施例22と同様の方法により化合物28（79.3 mg, 22%）を得た。
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.75 (m, 1H), 1.79-2.25 (m, 3H), 3.03 (s, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H), 3.58-4.21 (m, 5H), 5.47 (br s, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 7.70-7.79 (m, 1H), 8.04-8.20 (m, 2H), 8.79-8.90 (m, 1H), 8.92-8.97 (m, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物29）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（260 mg, 1.04 mmol）および8-ブロモイソキノリンの代わりに、参考例10で得られる化合物k（295 mg, 1.24 mmol）を用いて、実施例21の工程1と同様の方法により(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（117 mg, 28%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53-1.74 (m, 1H), 1.81-2.24 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.46-4.24 (m, 8H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.44-7.68 (m, 2H), 8.92 (s, 0.6H), 8.95 (s, 0.4H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（52.5 mg, 0.129 mmol）を用いて、実施例21の工程2と同様の方法により化合物29（27.4 mg, 52%）を得た。
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.18-1.33 (m, 3H), 1.51-1.74 (m, 1H), 1.76-2.27 (m, 3H), 3.37-4.24 (m, 10H), 5.49 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 0.4H), 7.22-7.30 (m, 0.6H), 7.41-7.69 (m, 2H), 8.79-8.91 (m, 1H).
(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物30）
実施例29の工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（52.5 mg, 0.129 mmol）を用いて、実施例22と同様の方法により化合物30（50.2 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.50-1.72 (m, 1H), 1.76-2.18 (m, 3H), 2.92-3.03 (m, 3H), 3.42-4.21 (m, 8H), 5.50 (br s, 1H), 6.39-6.51 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 0.4H), 7.22-7.28 (m, 0.6H), 7.41-7.68 (m, 2H), 8.75-8.91 (m, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物31）
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（240 mg, 0.959 mmol）および8-ブロモイソキノリンの代わりに参考例11で得られる化合物m（240 mg, 1.01 mmol）を用いて、実施例21の工程1と同様の方法により(S)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（119 mg, 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.57-1.77 (m, 1H), 1.82-2.31 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 3H), 3.83-4.16 (m, 5H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.46-7.67 (m, 2H), 8.87 (s, 0.6H), 8.92 (s, 0.4H).
工程2 工程1で得られる(S)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（67.5 mg, 0.166 mmol）を用いて、実施例21の工程2と同様の方法により化合物31（47.2 mg, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.21-1.29 (m, 3H), 1.55-1.79 (m, 1H), 1.81-2.26 (m, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.72-4.12 (m, 8H), 5.32 (br s, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 7.01-7.14 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.55-7.73 (m, 2H), 8.76-8.89 (m, 1H).
(S)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物32）
実施例31の工程1で得られる(S)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（67.5 mg, 0.166 mmol）を用いて、実施例22と同様の方法により化合物32（45.5 mg, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.58-1.77 (m, 1H), 1.80-2.44 (m, 3H), 3.00-3.06 (m, 3H), 3.72-4.14 (m, 8H), 6.71-6.77 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 8.74-8.89 (m, 1H).
(S)- 2-アミノ-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物33)
実施例13の工程1で得られた(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（295 mg, 0.698 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、m-CPBA（222 mg, 0.838 mmol）を加え、0.25時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（1 mL）に溶解し、25%アンモニア水（1.00 mL, 14.6 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 97/3）にて精製することにより化合物33（210 mg, 0.536 mmol, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z392 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.80-2.24 (m, 4H), 3.58-4.51 (m, 7H), 5.17 (br s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物34)
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(200 mg, 0.799 mmol)、参考例13で得られた化合物aa(339 mg, 1.20 mmol)および炭酸カリウム(331 mg, 2.40 mmol)の混合物にトルエン(4 mL)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.179 mL, 1.68 mmol)およびヨウ化銅(I)(152 mg, 0.799 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下、110 ℃にて3時間攪拌した。さらに化合物aa(226 mg, 0.799 mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.179 mL, 1.68 mmol)およびヨウ化銅(I)(152 mg, 0.799 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製することにより(S)-6-(3-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(365 mg, > 99 %)を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.01-3.79 (m, 3H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.33 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H).
工程2 工程1で得られた(S)-6-(3-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(360 mg, 0.796 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、0℃にてm-CPBA(232 mg, 0.875 mmol)を加え、0 ℃にて15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。
工程3 工程2で得られた残渣の半分量に2 mol/L メチルアミン/THF溶液(1.99 mL, 3.98 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解してジイソプロピルエーテル中に滴下し、析出した固体をろ取した後、減圧乾燥することにより、化合物34(128 mg, 2工程74 %)を得た。
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02-3.75 (m, 3H), 3.73-3.63 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.24-1.78 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 1H).
(S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物35)
実施例34の工程2で得られた残渣の半分量に2 mol/L エチルアミン/THF溶液(1.99 mL, 3.98 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解してジイソプロピルエーテル中に滴下し、析出した固体をろ取した後、減圧乾燥することにより、化合物35(152 mg, 2工程85 %)を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00-3.74 (m, 3H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.47 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.21-1.78 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(S)-6-(3-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物36)
参考例14で得られた化合物abを用い、実施例34と同様にして、化合物36を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.43-4.20 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02-3.74 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H).
(S)-6-(3-(3-メトキシプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物37)
参考例14で得られた化合物abを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物37を得た。
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.47-4.15 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01-3.72 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 4H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物38)
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(200 mg, 0.799 mmol)および炭酸カリウム(331 mg, 2.40 mmol)の混合物にトルエン(4 mL)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.180 mL, 1.68 mmol)およびヨウ化銅(I)(152 mg, 0.799 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下、室温にて5分間攪拌した後、参考例15で得られた化合物ac(267 mg, 8.99 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110 ℃にて2時間攪拌した。反応液にN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.180 mL, 1.68 mmol)およびヨウ化銅(I)(152 mg, 0.799 mmol)を加え、窒素雰囲気下、110 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し(S)−6−(3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(457 mg)を得た。
工程2 工程1で得られた(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(100 mg)をジクロロメタン(1.9 mL)に溶解し、4-トルエンスルホン酸・一水和物(48 mg, 0.250 mmol)を加えて固体が全て溶解するまで超音波照射した。反応液を0 ℃に冷却してm-CPBA(61 mg, 0.229 mmol)を加え、0 ℃にて15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。
工程3 工程2で得られた残渣に2 mol/L メチルアミン/THF溶液(1.05 mL, 2.09 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、ジエチルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物38 (23.8 mg, 3工程25 %)を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.04 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.01-3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.32 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.68-1.56 (m, 1H).
(S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物39)
工程１ 実施例38の工程１で得られた (S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(100 mg)をジクロロメタン(1.9 mL)に溶解し、4-トルエンスルホン酸・一水和物(48 mg, 0.250 mmol)を加えて固体が全て溶解するまで超音波照射した。反応液を0 ℃に冷却してm-CPBA(61 mg, 0.229 mmol)を加え、0 ℃にて15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。
工程２ 工程１で得られた残渣に2 mol/L エチルアミン/THF溶液(1.05 mL, 2.09 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、ジエチルエーテルに懸濁し、不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物39 (28.8 mg, 3工程29 %)を得た。
ESI-MS: m/z 477 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.27 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00-3.72 (m, 3H), 3.67 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物40)
参考例16で得られた化合物adを用い、実施例34と同様にして、化合物40を得た。
ESI-MS: m/z 449 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.05 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.01-3.76 (m, 2H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.65 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H).
(S)-6-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物41)
参考例16で得られた化合物adを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物41を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00-3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.71-1.53 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-6-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物42)
参考例17で得られた化合物aeを用い、実施例34と同様にして、化合物42を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.63 (br s, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
(S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物43)
参考例17で得られた化合物aeを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物43を得た。
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.01-3.74 (m, 3H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-2-アミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)- 6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物44）
実施例9の工程1で得られた(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（1.58 g, 3.87 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、m-CPBA（1.00 g, 5.80 mmol）を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（19 mL）に懸濁し、25% アンモニア水（3.35 mL, 38.7 mmol）を加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 15/1）にて精製後、アセトニトリルでリスラリーすることにより化合物44（0.680 g, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.65-3.99 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.01 (br s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-6-(3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物45）
参考例18の化合物afを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物45を得た。
ESI-MS: m/z432 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.91 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.63-3.99 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-6-(3-シクロプロピル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物46）
参考例18の化合物afを用い、実施例34と同様にして、化合物46を得た。
ESI-MS: m/z418 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.91 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.63-3.97 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物47）
参考例19の化合物agを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物47を得た。
ESI-MS: m/z438 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.67-3.98 (m, 4H), 4.22-4.37 (m, 3H), 4.74 (dt, J = 3.9, 46.8 Hz, 2H), 5.13 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物48）
参考例19の化合物agを用い、実施例34と同様にして、化合物48を得た。
ESI-MS: m/z424 [M + H]+.
(S)-2-アミノ-6-(3-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物49）
参考例19の化合物agを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物49を得た。
ESI-MS: m/z410 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.67-3.98 (m, 4H), 4.22-4.38 (m, 3H), 4.74 (dq, J = 4.8, 46.8 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物50）
参考例20の化合物ahを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物50を得た。
ESI-MS: m/z456 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.66-3.99 (m, 4H), 4.23-4.38 (m, 3H), 5.13 (br s, 1H), 6.14 (dt, J = 4.9, 56.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物51）
参考例20の化合物ahを用い、実施例34と同様にして、化合物51を得た。
ESI-MS: m/z442 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.66-3.98 (m, 4H), 4.21-4.38 (m, 3H), 5.15 (br s, 1H), 6.14 (dt, J = 3.9, 55.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(4-オキソ-3-(2,2,2-ジフルオロエチル)- 3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)- 6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物52）
参考例21の化合物aiを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物52を得た。
ESI-MS: m/z474 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.66-3.99 (m, 4H),4.26 (m, 1H), 4.52-4.76 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-2-メチルアミノ-6-(4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)- 3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物53）
参考例21の化合物aiを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物53を得た。
ESI-MS: m/z460 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.67-4.00 (m, 4H), 4.28 (m, 1H), 4.52-4.77 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (dd, J= 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物54）
参考例22の化合物ajを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物54を得た。
ESI-MS: m/z488 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.65-3.94 (m, 4H), 4.19-4.53 (m, 3H), 5.13 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物55）
参考例22の化合物ajを用い、実施例34と同様にして、化合物55を得た。
ESI-MS: m/z474 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.65-3.94 (m, 4H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 8.17 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物56）
参考例23の化合物akを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物56を得た。
ESI-MS: m/z474 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.66-3.94 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物57）
参考例23の化合物akを用い、実施例34と同様にして、化合物57を得た。
ESI-MS: m/z460 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.65-3.95 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.15 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-2-アミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-2-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物58）
参考例23の化合物akを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物58を得た。
ESI-MS: m/z446 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.66-3.91 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.00 (br s, 2H), 7.64 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-(2-フルオロエチル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物59）
参考例24の化合物alを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物59を得た。
ESI-MS: m/z452 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.66-3.96 (m, 4H), 4.31-4.48 (m, 3H), 4.77 (dq, J = 4.9, 47.8 Hz, 2H), 5.10 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2-フルオロエチル-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物60）
参考例24の化合物alを用い、実施例34と同様にして、化合物60を得た。
ESI-MS: m/z438 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.65-3.95 (m, 4H), 4.35-4.46 (m, 3H), 4.78 (dq, J = 4.9, 47.8 Hz, 2H), 5.10 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
(S)-6-(3-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物61）
参考例25の化合物amを用い、実施例34と同様にして、化合物61を得た。
ESI-MS: m/z456 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.64-3.98 (m, 4H), 4.35-4.46 (m, 3H), 5.11 (br s, 1H), 6.18 (dq, J = 4.8, 56.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物62）
工程1 参考例26の化合物anを用い、実施例34の工程1と同様にして、 (S)-6-(3-(2-tert-ブチルジメチルシロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.423 g, 53%）を得た。
ESI-MS: m/z553 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.74-4.10 (m, 8H), 4.29 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
工程2 工程1で得られた(S)-6-(3-(2-tert-ブチルジメチルシロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.423 g, 0.765 mmol）をTHF（3.8 mL）に溶解し、1.0 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液（1.53 mL, 1.53 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 20/1）にて精製することにより(S)-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.336 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z439 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.69-4.12 (m, 8H), 4.36 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
工程3 工程2で得られた(S)-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンを用い、実施例34の工程2および実施例35と同様にして、化合物62を得た。
(S)- 6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物63）
実施例62の工程2で得られた(S)-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.110 g, 0.250 mmol）を用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物63を得た。
ESI-MS: m/z422 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.66-3.99 (m, 6H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 5.10 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-2-アミノ-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物64）
実施例62の工程2で得られた(S)-6-(3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.110 g, 0.250 mmol）を用い、実施例44と同様にして、化合物64を得た。
ESI-MS: m/z408 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.24-3.42 (m, 5H), 3.68-3.99 (m, 7H), 7.55(dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-(メトキシメチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物65）
参考例27の化合物aoを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物65を得た。
ESI-MS: m/z450 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.66-3.98 (m, 4H), 4.43-4.56 (m, 3H), 5.38 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
(S)-6-(2-(メトキシメチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物66）
参考例27の化合物aoを用い、実施例34と同様にして、化合物66を得た。
ESI-MS: m/z436 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.66-3.96 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.42-4.56 (m, 3H), 5.29 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.0, 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物67）
参考例28の化合物apを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物67を得た。
ESI-MS: m/z407 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物68）
参考例28の化合物apを用い、実施例34と同様にして、化合物68を得た。
ESI-MS: m/z393 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 7.3, 15.0 Hz, 1H), 4.12-4.22 (m, 1H), 7.15 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
(S)-2-(2-フルオロエチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物69)
実施例9の工程１で得られた(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび2-フルオロエチルアミン・1塩酸塩を用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物69を得た。
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45-2.26 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.60-4.00 (m, 6H), 4.21-4.42 (m, 1H), 4.50-4.71 (m, 2H), 5.46 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物70)
実施例9の工程１で得られた(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび2,2-ジフルオロエチルアミンを用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物70を得た。
ESI-MS: m/z 442 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.51-2.27 (m, 4H), 3.51-4.00 (m, 9H), 4.16-4.50 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.77-6.22 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-プロピルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物71)
実施例9の工程1で得られた(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび1-プロピルアミンを用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物71を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.52-4.03 (m, 8H), 4.17-4.45 (m, 1H), 5.35 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-(2-フルオロエチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物72)
実施例7の工程1で得られた(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび2-フルオロエチルアミン・1塩酸塩を用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物72を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.74 (m, 1H), 1.83-2.12 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.62-3.92 (m, 6H), 4.49-4.73 (m, 3H), 5.46 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H).
(S)-2-(2,2-ジフルオロエチルアミノ)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物73)
実施例7の工程1で得られた(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび2,2-ジフルオロエチルアミンを用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物73を得た。
ESI-MS: m/z 456 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80 (m, 1H), 1.85-2.15 (m, 2H), 2.16-2.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.59-4.01 (m, 6H), 4.23-4.90 (m, 1H), 5.47-6.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-プロピルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物74)
実施例7の工程1で得られた(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび1-プロピルアミンを用い、実施例34の工程2〜3と同様にして、化合物74を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.84-2.11 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.61-3.96 (m, 4H), 4.31-4.79 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
(S)- 2-エチルアミノ-6-(4-オキソ-2-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物75)
参考例29で得られた化合物aqを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物75を得た。
ESI-MS: m/z460 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.31 (m, 3H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.83-2.17 (m, 2H), 2.21-2.34 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 2H), 3.63-4.03 (m, 4H), 4.52-4.72 (m, 1H), 6.17 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.3, 7.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H).
(S)- 2-メチルアミノ-6-(4-オキソ-2-トリフルオロメチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物76)
参考例29で得られた化合物aqを用い、実施例34と同様にして、化合物76を得た。
ESI-MS: m/z446 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.74 (m, 1H), 1.85-2.14 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 1H), 3.04 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.55-4.07 (m, 4H), 4.49-4.80 (m, 1H), 6.81 (br s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H).
(S)-6-(2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物77)
参考例30で得られた化合物arを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物77を得た。
ESI-MS: m/z419 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53-2.23 (m, 4H), 3.40-4.17 (m, 9H), 5.31 (br s, 1H), 6.35 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.38-7.57 (m, 2H), 8.38-8.47 (m, 1H), 8.76-8.91 (m, 1H).
(S)-6-(2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物78)
参考例30で得られた化合物arを用い、実施例34と同様にして、化合物78を得た。
ESI-MS: m/z405 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56-1.73 (m, 1H), 1.81-2.27 (m, 3H), 3.00-3.05 (m, 3H), 3.53-4.14 (m, 7H), 5.39 (br s, 1H), 6.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 8.40-8.49 (m, 1H), 8.76-8.92 (m, 1H).
(S)-2-アミノ-6-(2-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物79)
参考例30で得られた化合物arを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物79を得た。
ESI-MS: m/z391 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53-1.71 (m, 1H), 1.80-2.36 (m, 3H), 3.42-4.14 (m, 8H), 5.33 (br s, 2H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.80 (s, 0.6H), 8.86 (s, 0.4H).
(S)-2-アミノ-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物80)
実施例17の工程1で得られる(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（270 mg, 0.663 mmol）を用い、実施例44と同様にして、化合物80を得た。
ESI-MS: m/z377 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.71 (m, 1H), 1.81-2.23 (m, 3H), 3.56-4.17 (m, 8H), 5.15 (br s, 2H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 8.82 (s, 0.6H), 8.87 (s, 0.4H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物81)
参考例31で得られた化合物asを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物81を得た。
ESI-MS: m/z407 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.19-1.30 (m, 3H), 1.53-1.74 (m, 1H), 1.78-2.27 (m, 3H), 2.70-3.20 (m, 5H), 3.40-4.10 (m, 9H), 5.52 (br s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.72-8.87 (m, 1H).
(S)-6-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物82)
参考例31で得られた化合物asを用い、実施例34と同様にして、化合物82を得た。
ESI-MS: m/z393 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.77 (m, 1H), 1.80-2.27 (m, 3H), 2.70-3.11 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.40-4.09 (m, 7H), 5.20 (br s, 1H), 7.21-7.33 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.75-8.88 (m, 1H).
(S)-2-エチルアミノ-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物83)
参考例32で得られた化合物atを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物83を得た。
ESI-MS: m/z407 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54-2.27 (m, 4H), 2.47-2.97 (m, 4H), 3.30-3.61 (m, 5H), 3.70-4.12 (m, 5H), 5.35 (br s, 1H), 6.84-7.00 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 1H), 8.73-8.83 (m, 1H).
(S)-6-(1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物84)
参考例32で得られた化合物atを用い、実施例34と同様にして、化合物84を得た。
ESI-MS: m/z393 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.98 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.47-3.05 (m, 7H), 3.35-3.39 (m, 3H), 3.49-4.09 (m, 5H), 5.34 (br s, 1H), 6.84-7.00 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H), 8.75-8.86 (m, 1H).
(S)-2-アミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物85）
実施例15の工程1で得られた(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.100 g, 0.245 mmol）を用い、実施例44と同様にして、化合物85を得た。
ESI-MS: m/z378 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.66-4.15 (m, 4.5H), 4.59 (m, 0.5H), 4.96 (br s, 2H), 7.21 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 0.5H), 7.30 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 0.5H), 7.65-7.79 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.88 (s, 0.5H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物86）
参考例33の化合物auを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物86を得た。
ESI-MS: m/z420 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.72-4.15 (m, 6.5H), 4.58 (m, 0.5H), 5.07 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.64-7.77 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.83 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H).
(S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物87）
参考例29の化合物aqを用い、実施例34と同様にして、化合物87を得た。
ESI-MS: m/z406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.74-4.15 (m, 6.5H), 4.58 (m, 0.5H), 5.05 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.64-7.77 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.84 (s, 0.5H), 8.87 (s, 0.5H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物88）
参考例34の化合物avを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物88を得た。
ESI-MS: m/z420 [M + H]+.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.70-4.13 (m, 4.5H), 4.58 (m, 0.5H), 5.12 (br s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.1, 7.3 Hz, 0.5H), 7.23 (dd, J = 1.1, 7.3 Hz, 0.5H), 7.54-7.75 (m, 2H), 8.83 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H).
(S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物89）
参考例34の化合物avを用い、実施例34と同様にして、化合物89を得た。
ESI-MS: m/z406 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.73-4.13 (m, 4.5H), 4.60 (m, 0.5H), 5.05 (br s, 1H), 7.14 (dd, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.23 (dd, J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.55-7.75 (m, 2H), 8.84 (s, 0.5H), 8.86 (s, 0.5H).
(S)-3-(2-エチルアミノ-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン（化合物90）
参考例35で得られた化合物awを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物90を得た。
ESI-MS: m/z411 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.76 (m, 1H), 1.78-2.13 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.71-4.02 (m, 5H), 6.05 (br s, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
(S)-6-メチル-3-(2-メチルアミノ-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン（化合物91）
参考例35で得られた化合物awを用い、実施例34と同様にして、化合物91を得た。
ESI-MS: m/z397 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.48-1.97 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 3.02 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.71-4.01 (m, 5H), 5.23 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
(S)-3-(2-アミノ-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン（化合物92）
参考例35で得られた化合物awを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物92を得た。
ESI-MS: m/z383 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.74 (m, 1H), 1.77-2.12 (m, 2H), 2.14-2.26 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.70-4.01 (m, 5H), 5.11 (br s, 2H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
(S)-6-(1,6-ジメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物93）
参考例36で得られた化合物axを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物93を得た。
ESI-MS: m/z408 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.55-1.74 (m, 1H), 1.79-2.12 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.67-4.00 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
(S)-6-(1,6-ジメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物94）
参考例36で得られた化合物axを用い、実施例34と同様にして、化合物94を得た。
ESI-MS: m/z394 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.50-1.68 (m, 1H), 1.69-2.04 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.60-3.95 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
(S)-2-アミノ-6-(1,6-ジメチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物95）
参考例36で得られた化合物axを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物95を得た。
ESI-MS: m/z380 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.74 (m, 1H), 1.80-2.13 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.71-3.92 (m, 5H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 6.02-6.48 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
(S)-3-メチル-7-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物96)
参考例37で得られた化合物ayを用い、実施例34と同様にして、化合物96を得た。
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.95-3.66 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H).
(S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-メチルチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物97)
参考例37で得られた化合物ayを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物97を得た。
ESI-MS: m/z 412 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.89-3.65 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-3-メチル-7-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物98)
参考例38で得られた化合物azを用い、実施例34と同様にして、化合物98を得た。
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 1H).
(S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物99)
参考例38で得られた化合物azを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物99を得た。
ESI-MS: m/z 412 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.94 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.12-1.78 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-3-(2-フルオロエチル)-7-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物100)
参考例39で得られた化合物baを用い、実施例34と同様にして、化合物100を得た。
ESI-MS: m/z 430 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 46.8, 4.4 Hz, 2H), 4.41-4.19 (m, 3H), 3.97 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.91-3.70 (m, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H).
(S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-(2-フルオロエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物101)
参考例39で得られた化合物baを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物101を得た。
ESI-MS: m/z 444 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 46.8, 4.4 Hz, 2H), 4.42-4.18 (m, 3H), 3.97 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 3.88-3.71 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-3-(2-フルオロエチル)-2-メチル-7-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物102)
参考例40で得られた化合物bbを用い、実施例34と同様にして、化合物102を得た。
ESI-MS: m/z 444 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.79 (dt, J = 47.5, 4.6 Hz, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H).
(S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-(2-フルオロエチル)-2メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物103)
参考例40で得られた化合物bbを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物103を得た。
ESI-MS: m/z 458 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.79 (dt, J = 47.2, 4.4 Hz, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-5-メチル-3-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物104)
参考例41で得られた化合物bcを用い、実施例34と同様にして、化合物104を得た。
ESI-MS: m/z 397 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.63-4.07 (m, 1H), 4.07-3.60 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 1H).
(S)-3-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物105)
参考例41で得られた化合物bcを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物105を得た。
ESI-MS: m/z 411 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.65-4.09 (m, 1H), 4.09-3.59 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-5-メチル-3-(2-(メチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物106)
参考例42で得られた化合物bdを用い、実施例34と同様にして、化合物106を得た。
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H).
(S)-3-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物107)
参考例42で得られた化合物bdを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物107を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-(2-アミノ-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(化合物108)
参考例42で得られた化合物bdを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物108を得た。
ESI-MS: m/z 367 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 1H).
(S)-6-(3,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物109)
参考例43で得られた化合物beを用い、実施例34と同様にして、化合物109を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.08-1.84 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 1H).
(S)-6-(3,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物110)
参考例43で得られた化合物beを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物110を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.88-3.71 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-2-アミノ-6-(3,7-ジメチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物111)
参考例43で得られた化合物beを用い、実施例34の工程1および実施例44と同様にして、化合物111を得た。
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.68-1.54 (m, 1H).
(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物112)
工程1 WO2008/149834の参考例3で得られる(S)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(408 mg, 1.63 mmol)、参考例44で得られた化合物bf(415 mg, 1.09 mmol)および炭酸カリウム(450 mg, 3.26 mmol)の混合物にトルエン(4 mL)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.243 mL, 2.28 mmol)およびヨウ化銅(I)(207 mg, 1.09 mmol)を順に加え、窒素雰囲気下、10 ℃にて2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製することにより(S)−6−(3−メチル−4−オキソ−7-トシル-4,7−ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(197 mg, 33 %)を得た。
ESI-MS: m/z 552 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.12-1.83 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H).
工程2 工程1で得られた(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-7-トシル-4,7−ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(195 mg, 0.353 mmol)をTHF(3 mL)に懸濁し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.53 mL, 3.53 mmol)および2-プロパノール(1 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和し、減圧濃縮することにより得られた残渣に水を加え、不溶物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄することにより、(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(141 mg, 100 %)を得た。
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H).
工程3 工程2で得られた(S)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(137 mg, 0.345 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、0 ℃にてm-CPBA(101 mg, 0.379 mmol)を加え、0 ℃にて15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を得た。
工程4 工程3で得られた残渣の半分量をTHF(1 mL)に溶解し、2 mol/L メチルアミン/THF溶液(1 mL, 2.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をHPLC(0.01 mol/L 酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製することにより化合物112 (11.4 mg, 2工程17 %)を得た。
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.16-6.82 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.80-3.54 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H).
(S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物113)
実施例112の工程3で得られた残渣の半分量をTHF(1 mL)に溶解し、2 mol/L エチルアミン/THF溶液(1 mL, 2.00 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をHPLC(0.01 mol/L 酢酸アンモニウム水溶液/メタノール)で精製することにより化合物113 (11.2 mg, 2工程16 %)を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.27-6.88 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.89-3.54 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 1H), 1.18-1.08 (m, 3H).
(S)-2-メチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物114）
参考例45の化合物bgを用い、実施例34と同様にして、化合物114を得た。
ESI-MS: m/z398 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.79 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.71-3.92 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
(7aS,9R)-2-エチルアミノ-9-フルオロ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物115）
工程1 市販の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸（3.0 g, 12.9 mmol）を2,2-ジメトキシエタン（43 mL）に溶解し、-20℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート（1.86 mL, 14.2 mmol）およびN-メチルモルホリン（1.56 mL, 14.2 mmol）を加え、-20℃にて30分間攪拌した。析出物をろ過により除去し、ろ液を-20℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（0.535 g, 14.2 mmol）の水溶液（15 mL）を加え、-20℃にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 3/1）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（2.81 g, quant.）を得た。
ESI-MS: m/z 120 [M - Boc + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.49 (s, 9H), 1.87 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.44 (ddd, J = 3.3, 13.2, 35.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 5.9, 11.7 Hz, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.09 (ddd, J = 4.0, 4.0, 53.1 Hz, 1H).
工程2 工程1で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（2.81 g, 12.8 mmol）をトルエン（64 mL）に溶解し、N-Boc-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（5.81 g, 19.2 mmmol）、トリフェニルホスフィン（5.04 g, 19.2 mmol）および40% ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（7.61 mL, 19.2 mmol）を加え、65℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出物をろ過により除去した。ろ液に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、トルエンにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 3/1）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート（2.92 g, 45%）を得た。
ESI-MS: m/z504 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.37 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.16 (m 1H), 2.38 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 4.0, 13.2, 33.4 Hz, 1H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.5, 14.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.17 (brd, J = 53.9 Hz, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 8.30 (m, 1H).
工程3 工程2で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート（2.79 g, 5.54 mmol）を酢酸エチル（15 mL）に溶解し、4 mol/L 塩酸/酢酸エチル（30 mL）を加え、室温にて3時間攪拌した。析出した結晶をろ過により取得することによりN-(((2S, 4R)-4-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（1.41 g, 75%）を得た。
ESI-MS: m/z304 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.94 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.30-3.67 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.41 (ddd, J = 3.3, 3.3, 52.8 Hz, 1H), 7.85-7.99 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 8.36 (brs, 1H), 9.64 (brs, 1H).
工程4 工程3で得られたN-(((2S, 4R)-4-フルオロピリミジン-2-イル)メチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（1.41 g, 4.15 mmol）を1,4-ジオキサン（21 mL）に溶解し、4-クロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.93 g, 8.30 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.90 mL, 16.6 mmol）を加え、90℃にて2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 1/1）にて精製することによりエチル 4-((2S, 4R)-4-フルオロ-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.01 g, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z304 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.17-2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.10 (ddd, J = 2.6, 13.5, 20.5 Hz, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.9, 13.6, 40.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.23 (ddd, J = 2.9, 2.9, 52.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.83 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 8.55 (s, 1H).
工程5 工程4で得られたエチル 4-((2S, 4R)-4-フルオロ-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.01 g, 4.02 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解し、メルカプト酢酸（1.12 mL, 16.1 mmol）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)（4.85 mL, 32.2 mmol）を加え、70℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより(7aS, 9R)-9-フルオロ-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（0.841 g, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z269 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.86 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 3.7, 8.1, 15.0 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 1.1, 8.4, 15.0 Hz, 1H), 4.01-4.23 (m, 3H), 5.31 (ddd, J = 3.3, 3.3, 52.8 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H).
工程6 工程5で得られた(7aS, 9R)-9-フルオロ-2-(メチルチオ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび参考例5で得られた化合物eを用い、実施例34の工程1〜2および実施例35と同様にして、化合物115を得た。
ESI-MS: m/z424 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.91-4.26 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 5.29 (ddd, J = 3.3, 52.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
(7aS,9S)- 9-フルオロ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物116）
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸の代わりに(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸を用い、実施例115と同様にして化合物116を得た。
ESI-MS: m/z410 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.13 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.26 (br d, J = 53.7 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
(7aS,9S)- 2-エチルアミノ-9-メトキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物117）
工程1 炭酸ジ-tert-ブチル（15.8 g, 72.4 mmol）をTHF（40 mL）に溶解し、市販の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（10.0 g, 76.0 mmol）および10% 炭酸ナトリウム水溶液（80 mL）を加え、室温にて24時間攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、酢酸エチルにて洗浄した。水層に1 mol/L 塩酸を加えてpHを3に調整した後、酢酸エチルにて1回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣を2,2-ジメトキシエタン（70 mL）に溶解し、-20℃に冷却後、イソブチルクロロホルメート（9.51 mL, 72.4 mmol）およびN-メチルモルホリン（7.96 mL, 72.4 mmol）を加え、-20℃にて30分間攪拌した。析出物をろ過により除去し、ろ液を20℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（2.74 g, 72.4 mmol）の水溶液（60 mL）を加え、-20℃にて30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（12.3 g, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 118 [M - Boc + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.43 (s, 9H), 1.66 (br m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.33-3.73 (m. 5H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (br m, 1H), 5.25 (br d, J = 6.5 Hz, 1H).
工程2 工程1で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート（3.0 g, 13.8 mmol）をジクロロメタン（70 mL）に溶解し、塩化tert-ブチルジメチルシラン（2.71 g, 18.0 mmol）、トリエチルアミン（2.50 mL, 18.0 mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（0.169 g, 1.38 mmol）を加え、室温にて24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 2/1）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（3.52 g, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 232 [M - Boc + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 0.05 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.43 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.96 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.45 (br d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.64 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.46 (m, 1H).
工程3 工程2で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（2.0 g, 6.03 mmol）をDMF（30 mL）に溶解し、0℃に冷却後、60%水素化ナトリウム（0.314 g, 7.84 mmol）加え、0℃にて20分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.745 mL, 12.1 mmol）を加え、室温にて2.5時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 10/1）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート（1.96 g, 94%）を得た。
ESI-MS: m/z 246 [M - Boc + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.01 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 5.1, 11.4 Hz, 1H), 3.52 (br m, 1H), 3.63 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.90-4.03 (m, 2H).
工程4 工程3で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート（1.96 g, 5.67 mmol）をTHF（28 mL）に溶解し、1.0 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液（11.3 mL, 11.3 mmol）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 1/1）にて精製することにより(2S, 4R)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレート（1.29 g, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 132 [M - Boc + H]+.
1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.47 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 4.4, 11.7 Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.01 (m, 1H).
工程5 工程4で得られた(2S, 4R)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例115と同様にして化合物117を得た。
ESI-MS: m/z436 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.84-4.03 (m, 4H), 4.49 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
(7aS,9R)-2-エチルアミノ-9-ヒドロキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物118）
工程1 市販の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（10 g, 43.2 mmol）をDMF（108 mL）に溶解し、0℃に冷却後、炭酸カリウム（17.9 g, 130 mmol）およびヨウ化メチル（4.06 mL, 64.9 mmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣をDMF（108 mL）に溶解し、0℃にて塩化tert-ブチルジメチルシラン（13.0 g, 80.0 mmol）およびイミダゾール（11.8 g, 173 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 5/1）にて精製することにより(2S, 4R)-1-tert-ブチル 2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（15.3 g, 98%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.07 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.38 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 5.1, 11.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.33-4.46 (m, 2H).
工程2 水素化アルミニウムリチウム（0.739 g, 19.5 mmol）をTHF（60mL）に溶解し、0℃に冷却後、工程1で得られた(2S, 4R)-1-tert-ブチル 2-メチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（7.0 g, 19.5 mmol）のTHF溶液（30 mL）を加え、室温にて40分間攪拌した。反応液に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 5/1）にて精製することにより(2S, 4R)-1-tert-ブチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（4.62 g, 72%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 4.4, 11.4 Hz, 1H), 3.46 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.31 (m, 1H).
工程3 工程2で得られた(2S, 4R)-1-tert-ブチル 4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート（5.29 g, 16.0 mmol）をトルエン（80 mL）に溶解し、N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（7.24 g, 23.9 mmmol）、トリフェニルホスフィン（6.28 g, 23.9 mmol）および40% ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（9.47 mL, 23.9 mmol）を加え、65℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出物をろ過により除去した。ろ液に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、トルエンにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 3/1）にて精製した。
得られた生成物を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、4 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（40 mL）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。析出してきた結晶をろ過により取得することによりN-(((2S, 4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)メチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（1.58 g, 29%）を得た。
ESI-MS: m/z338 [M + H]+. 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.79 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.83-7.98 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 8.37 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H).
工程4 工程3で得られたN-(((2S, 4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)メチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（1.58 g, 4.68 mmol）を1,4-ジオキサン（31 mL）に溶解し、4-クロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチル（2.18 g, 9.36 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.27 mL, 18.7 mmol）を加え、90℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 1/4）にて精製することによりエチル 4-((2S, 4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.22 g, quant.）を得た。
ESI-MS: m/z498 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.85 (br dd, J = 1.8, 12.8 Hz, 1H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 3.3, 12.5 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (s, 1H).
工程5 工程4で得られたエチル 4-((2S, 4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.15 g, 4.32 mmol）をDMF（43 mL）に溶解し、0℃にて塩化tert-ブチルジメチルシラン（1.30 g, 8.64 mmol）およびイミダゾール（1.18 g, 17.3 mmol）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン/酢酸エチル = 1/1）にて精製することによりエチル 4-((2S, 4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.51 g, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z612 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 0.02 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.45-3.61 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 3.3, 11.7 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.49 (s, 1H).
工程6 工程5で得られたエチル 4-((2S, 4R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)ピロリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート（2.51 g, 4.10 mmol）をエタノール（27mL）に溶解し、メルカプト酢酸（0.855 mL, 12.3 mmol）およびDBU（3.71 mL, 24.6 mmol）を加え、70℃にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより(7aS,9R)-9-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（1.37 g, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z381 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.73 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.29 (ddd, J = 3.7, 8.1, 14.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 8.1, 14.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 1.5, 13.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.42 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H).
工程7 工程6で得られた(7aS,9R)-9-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび参考例5で得られた化合物eを用い、実施例34の工程1と同様にして得た化合物を、1.0 mol/L テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液で処理し、次いで実施例34の工程2および実施例35と同様にして、化合物118を得た。
ESI-MS: m/z422 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.37-3.51 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.90-4.06 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
(7aS,9S)-2-エチルアミノ-9-ヒドロキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物119）
工程1 実施例118の工程6で得られた(7aS,9R)-9-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンおよび参考例5で得られた化合物eを用い、実施例34の工程1と同様にして得た化合物をTHF（10 mL）に溶解し、4-ニトロ安息香酸（252 mg, 1.51 mmol）、トリフェニルホスフィン（395 mg, 1.51 mmol）および40% ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（0.685 mL, 1.51 mmol）を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、クロルホルムにて希釈後、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより(7aS,9S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-9-(4-ニトロベンゾイロキシ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（397 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z574 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.06-4.38 (m, 4H), 5.65 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19-8.37 (m, 4H), 8.98 (s, 1H).
工程2 工程1で得られる(7aS,9S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-9-(4-ニトロベンゾイロキシ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（947 mg, 1.65 mmol）をメタノール（8.2 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.3 mL, 3.3 mmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 10/1）にて精製することにより (7aS,9S)-9-ヒドロキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（317 mg, 45%）を得た。
ESI-MS: m/z425 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3, 80℃) δ: 1.79 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.90-4.14 (m, 3H), 4.42-4.59 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.3, 7.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
工程3 工程2で得られた(7aS,9S)-9-ヒドロキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オンを用い、実施例34の工程2および実施例35と同様にして、化合物119を得た。
ESI-MS: m/z422 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.79-4.13 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
(7aS,9S)-2-エチルアミノ-9-メトキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物120）
工程１ 実施例119の工程2で得られた(7aS,9S)-9-ヒドロキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（113 mg, 0.266 mmol）をDMF（2.7 mL）に溶解し、0℃にて60% 水素化ナトリウム（13.0 mg, 0.319 mmol）を加えた後、0℃にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.050 mL, 0.319 mmol）を加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて希釈後、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 20/1）にて精製することにより(7aS,9S)- 9-メトキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（45.0 mg, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z439 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.78 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H).
工程2 工程1で得られた(7aS,9S)- 9-メトキシ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルチオ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（27.0 mg, 0.062 mmol）を用い、実施例34の工程2および実施例35と同様にして、化合物120を得た。
ESI-MS: m/z436 [M + H]+. 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1,24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.63 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.86-4.10 (m, 4H), 4.39 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
錠剤(化合物39)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物39、40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
Figure 2012153796
化合物（I）は、α2δタンパク質への親和性を有し、例えば疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など)、偏頭痛、掻痒、下部尿路症状、過敏性腸症候群、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、睡眠障害などの疾患の治療および／または予防剤などとして利用することができる。

Claims (22)

  1. 一般式(I)
    Figure 2012153796
     (式中、Raは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表し、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはシクロアルキルを表すか、R1とR2がそれぞれが隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成し、Zは、置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基または置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基を表す)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Raが、水素原子である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Zが、置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基である請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Zが、置換基を有していてもよい5員環複素環と置換基を有していてもよい6員環複素環が縮合した2環式複素環基である請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(A)〜(Q)のいずれかで表される複素環である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
  6. 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(A)、(B)、(D)、(E)、(J)または(L)で表される複素環である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
  7. 2つの6員環が縮合した2環式複素環基の2環式複素環部分が下記式(E)、(J)または(L)で表される複素環である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
  8. 2つの6員環が縮合した2環式複素環基が下記式(A1)、(A2)、(B1)、(B2)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(J1)、(J2)、(L1)または(L2)で表される基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
  9. 置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基が、下記式（L1a）、(J1a)、(J2a)または(E1a)で表される基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
     （式中、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）
  10. 置換基を有していてもよい2つの6員環が縮合した2環式複素環基が、下記式（L1a）または(J1a)で表される基である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2012153796
     （式中、R3、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同義である）
  11. R1が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R2が水素原子である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. R1が低級アルキルであり、R2が水素原子である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 一般式(I)で表される化合物が、
    (S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-エチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物7）、
    (S)-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物8）、
    (S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物10）、
    (S)-2-エチルアミノ-6-(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物11）、
    (S)-6-(3-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-メチルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物14）、
    (S)-2-エチルアミノ-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物15）、
    (S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物38)、
    (S)-6-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-(エチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物39)、
    (S)-2-エチルアミノ-6-(2-(メトキシメチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン（化合物65）および
    (S)-6-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)-2-プロピルアミノ-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物71)
    のいずれかである請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 一般式(I)で表される化合物が、
    (S)-7-(2-(エチルアミノ)-5-オキソ-7a,8,9,10-テトラヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-6(7H)-イル)-3-メチルチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン(化合物97)、
    (S)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-2-(メチルアミノ)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物112)および
    (S)-2-(エチルアミノ)-6-(3-メチル-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-6,7,7a,8,9,10-ヘキサヒドロ-5H-ピリミド[5,4-f]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5-オン(化合物113)
    のいずれかである請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤。
  16. 請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および／または予防剤。
  17. 請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む糖尿病性疼痛の治療および／または予防方法。
  18. 請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む疼痛の治療および／または予防方法。
  19. 糖尿病性疼痛の治療および／または予防に使用するための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 疼痛の治療および／または予防に使用するための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 糖尿病性疼痛の治療および／または予防剤製造のための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  22. 疼痛の治療および／または予防剤製造のための請求項１〜14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。


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