JP2008506661A - 炎症性疾患用治療剤としての、parp及びsir調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
調製:仏国特許第1505795号(1967年、Thomae)、CA. 70, 4154w (1969);
薬理:W. Ebenem et al. Arzneimittel−Forsch. 27, 356 (1977);
薬物動態:R. Hammes et al., ibid. 928;
作用メカニズム:G. Heller et al., Verh. Deut. Ges. Inn. Med. 84, 991 (1978), C.A. 90, 132984s (1979);
人体薬理:H. Brunnen et al., Arzneimittel−Forsch. 27, 684 (1977);
多施設比較臨床試験:Scand. J. Gastroenterol. 17, Suppl. 81, 1−42 (1982);
薬理及び治療効果のレビュー:A. A. Carmine, R. N. Brogden, Drugs 30, 85−126 (1985);
包括的既述:H. A. El−Obeid et al., in Analytical Profiles of Drug Substances, Vol 16, K. Florey, Ed.(Academic Press, New York, 1987)pp 445−506.
A及びBは、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環であって、前記環は、ハロ、例えば、F、Cl、Br、又はIなど、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、又はジ(C1〜C4−アルキル)アミノで任意選択で一置換又は多置換されていてもよく;
Wは、S、O、NR1、又はCHR1であり;
R1は、水素、Y、又はCOYであり;
R2は、水素又はC1〜C4−(ハロ)−アルキルであり;かつ
Yは、C1〜C6(ハロ)アルキル又はC3〜C8シクロ−(ハロ)−アルキルであって、ここで、前記アルキル又はシクロアルキル基は、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環で任意選択で置換されていてもよく、前記環は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、又はZで任意選択で一置換又は多置換されていてもよく;
Zは、N(R4)2基でω−置換されたC1〜C6−(ハロ)−アルキル基であって、ここで、R4は、それぞれ独立に、水素、C1〜C8アルキル、若しくはCO−C1〜C8−アルキルであるか、又は両方のR4が一緒になって、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員若しくは6員環を形成しており、前記環は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、及びC1〜C4−(ハロ)−アルコキシで任意選択で一置換又は多置換されていてもよい]
の化合物、又はこれらの塩若しくは誘導体の使用に関する。
Xは、N又はCR3であり;
V1、V2、又はV3は、−O−、−S−、及びNR6から選択され;
R3は、それぞれの場合において、独立に、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、又はジ(C1〜C4−アルキル)アミノであり;
mは、0〜2の整数であり;かつ
R6は、水素又はC1〜C4−(ハロ)アルキルである]
から選択される。
R3は、先に定義したとおりであり;
mは、0〜2の整数であり;
rは、0又は1であり;かつ
R6は、水素又はメチルである]
から選択される。
から選択される。1つの実施態様では、R1はYである。この場合、Yは、好ましくは、C3〜C8シクロ(ハロ)−アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルなどである。
R7は、水素、ハロ、又はC1〜C4−(ハロ)アルキルであり;
qは、1〜4の整数であり、好ましくは1であり;かつ
R8は、少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環であって、ここで、前記環は、C1〜C4(ハロ)アルキル又は先に定義したとおりのω−アミノ−置換アルキルZ基で任意選択で一置換又は多置換されていてもよい]
から選択される。
から選択される。
[実施例1:PARP1阻害]
(1. 材料及び方法)
(1.1 生物学的試験系:化学的虚血及び神経保護のための細胞培養モデル)
全ての実験のために、129/svマウス由来のD3胚幹(ES)細胞[Okabe et al., 1996]を、以前に記載されたとおり[Sommer et al., 2004]、2、4、7、及び9日目に継代して、12日間培養した。傷害条件:細胞(24ウェルプレート)を、新鮮培地中、20 nMのEPOとともに、又はEPOを加えずに、37℃で24時間プレインキュベートした。細胞を、低K+溶液(140 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 11mM グルコース, 15 mM Hepes−NaOH, pH 7.35)で一回すすいだ。細胞(EPOでプレインキュベートしたものか、又はしてないもののいずれか)を、低K+溶液、又は1 mMのKCNを補充したグルコース不含低K+溶液(化学的虚血溶液[Kume et al., 2002])のいずれかで、最大で45分間(37℃)インキュベートした。生存ニューロン数を評価するためのバイタリティコントロールを、低用量のグルタメート(10μM)を用いた短時間の刺激により行った。その後、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、ついでタンパク質を採取(harvest)した。細胞浮遊液を500×Gでペレット状にし、9 M尿素4%CHAPS中に溶解した。細胞溶解物をNAP−10カラム(Amersham Biosciences)で脱塩し、同一のバッファーで予め平衡化し、タンパク質含量を測定した。
カルシウムイメージングによる機能試験を、基本的には記載されているとおりに実施した[Sommer et al., 2004]。簡単に述べると、細胞を、DMEM中2μMのfura−2 AMで、37℃、45分間、暗所で負荷した。[Ca2+]の相対的変動の測定を、Polychrom IV Monochromator(Xe−lamp, USHIO)を備えた倒立落射蛍光顕微鏡(Olympus IX70 S1F2)で行った。励起波長(λ1、λ2)及び発光波長は、それぞれ、340、380、及び510 nmであった。適切な刺激後のデータ収集及び分析は、MetaFluorソフトウェア(Universal Imaging Corporation)を用いて実施した。画像解像度は、168×129ピクセル(ビニング8×8、ピクセルサイズ6.8×6.8μm)であった。形態学的基準及び一時的(occasional)免疫染色(図示せず)により、またそのカルシウムレベルが、最初の刺激後に静止状態に戻ったものにより、ニューロンであると同定された細胞のみを考慮に入れた。コントロールには、名目上(nominal)ゼロのカルシウム(ネガティブ)及び5μMのイオノマイシン(ポジティブ)、10μMのグルタメート(ポジティブ)及びデポラリゼーション(55 mM K+)(ポジティブ)を含めた。薬理作用のある物質を、かん流システムDAD−12を備えたマルチバルブのシングルアウトプットフォーカルドラッグアプリケーション装置(ALA Scientific)により適用した。比率イメージを、実験全体にわたる比較のためのバックグラウンド蛍光スケールを超える、蛍光の相対的変動のパーセンテージとして示した[Sommer et al., 2004に記載のとおり]。それぞれの刺激イベントの間、20の画像ペアを収集した。
標的タンパク質に対する不可逆的な、すなわち共有結合した、アフィニティ試薬(Fishhook)の合成のための出発構造としてピレンゼピンを用いた。−SCN反応基を導入し、これは、化合物の結合部位内又はその近辺でリジンと結合する。ビオチン化リンカーは、結合タンパク質の濃縮に役立つ。合成は、本明細書に参照として援用される、共に係属中の米国特許出願公開第60/588354号及び60/620323号に詳述している。合成スキームを図1に示す。アフィニティ試薬として用いられた最終生成物は、チオシアネート11−[2−(4−ビオシチニル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−5,11−ジヒドロ−ベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]ジアゼピン−6−オン、(11)である。
アフィニティ試薬11を用いて、D3 ES細胞及び他の細胞系の粗細胞抽出物の分画からの標的に共有結合させ、その後、アフィニティ精製された物質を、1D PAGE、免疫染色、及び質量分析により分析した。
その後の分画、単離、及びさらなる分析は、出版されている標準手順(Sommer et al. 2004)に従って実施した。市販の抗PARP抗体を、ウエスタンブロット染色のために用いた。ピレンゼピン−タグタンパク質の独立した同定のための質量分析は、最近他の文献に記載されたとおり(Vogt et al., 2003, Cahill et al., 2003)に実施した。
供給者の指示に従って、R&D SystemsのPARP阻害アッセイ(カタログ番号TA4669)を用いた。
SIR2活性の測定のために、NAD−依存性ヒストンデアセチラーゼ活性CycLex(登録商標)SIR2アッセイキット(カタログ番号CY−1151)の定量試験キットを、製造者の指示(CycLex Co., Ltd. 1063−103 Ohara, Tera−Sawaoka Ina, Nagano 396−0002 Japan)に従って使用した。SIRアッセイにおいて試験される全ての物質を、リシル−エンドペプチドへの影響について照合した。このコントロールのために、すでに脱アセチル化された基質ペプチドを、リシル−エンドペプチダーゼ活性を直接測定するために用いた。
3T3線維芽細胞、A549細胞、V56胚幹細胞、及び神経分化V56胚幹細胞のLPSチャレンジは、ピレンゼピン及び関連化合物の存在又は不在下で、細胞を100 ng/mLのリポ多糖類(LPS, E.coli 0111:B4 LPS, Sigma)に60分間暴露することにより、同様に実施した。細胞ペレットを、1Dポリアクリルアミドゲルの抗Cox−2及び抗iNOS抗体を用いたウエスタンブロット染色によりさらに調べた。
(2.1 化学的虚血におけるピレンゼピンの神経保護効果)
図2には、前記方法のセクションで概説した機能モデルにおけるピレンゼピン及びLS−75の神経保護効果を示す。
ついで、我々は、図1に示すとおりの反応性ピレンゼピン誘導体の合成を進めた;標的タンパク質に対する不可逆的な、すなわち共有結合した、アフィニティ試薬の合成のための出発構造としてピレンゼピンを用いた。−SCN反応基は、化合物の結合部位内又はその近辺でリジンと結合する。ビオチン化リンカーは、結合タンパク質の濃縮に役立つ。最終的なアフィニティ試薬、チオシアネート−11−[2−(4−ビオシチニル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−5,11−ジヒドロ−ベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]ジアゼピン−6−オン(化合物(11)、図1)を用いて、D3胚幹細胞の粗細胞抽出物の分画からの標的に共有結合させ、それに続いて、アフィニティ精製された物質を、1D PAGE(図3a)、質量分析、及び免疫染色により分析した。銀染色したゲルのMALDI−TOF分析により、濃縮フラクションにおけるPARP−1及びSIR−2の存在が示され、これは、抗PARPモノクローナル抗体(113及び89 kDのバンド、図3b)及びSIR−2に対する特異抗体(110 kD、図3c)を用いた対応する1Dゲルのウエスタンブロット染色により独立して確認された。
図4aには、SIR−2及びPARP−1活性に対する酵素試験を示しており、これにより、アフィニティタグは両方のタンパク質と相互作用するけれども、ピレンゼピン及びLS−75は、それぞれ、200及び18μMのIC50値を有するPARP−1阻害剤であり、同様に、SIR−2を阻害するようではあるが、これはIC50値が1〜5 mMを超えるという非常に高濃度の場合に限られることが明らかとなっている。図4の表にはコントロールが含まれる:ニコチンアミドは、我々のアッセイにおいて、およそ55μMのSIR−2阻害に対するIC50値を有しており、フェナントリドン(phenanthridone)などの典型的なPARP−1阻害剤は、我々のアッセイにおいて、7μMのIC50値を有しており、これは、以前の報告と一致している(North, B.J., Verdin, E. Sirtuins:SIR2−related NAD−dependent protein deacetylases. Genome Biol. 5, 224f, 2004;Southan GJ, Szabo C. Poly(ADP−ribose) polymerase inhibitors. Curr Med Chem. 2003 Feb;10 (4):321−40)。
・6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン(PBD又はLS−75)(コア構造、PARP1阻害試験及び細胞系神経保護アッセイで用いられる);
・ダンフェナシンヒドロブロミド(Danfenacin hydrobromide)(Enablex(商標)、Novartis、M3ムスカリンアンタゴニスト、2004年に販売);
・酒石酸アルバメリン(Alvameline)(Lu 25−109T、Lundbeck、M1アゴニスト、M2及びM3アンタゴニスト、ADの治療に有効でないので、臨床研究の第三段階で中断されている);
・インパトロピウム(Impatropium)(M1、M2、及びM3アンタゴニスト、気管支拡張薬)
・臭化チオトロピウム(Spiriva、Boehringer、M1、M2、及びM3アンタゴニスト、気管支拡張薬、2001−2年から販売);
・メトクロプラミド、ムスカリンアンタゴニスト(非選択性のもの)、ドーパミンD2アンタゴニスト;
・テレンゼピンジヒドロクロリド、Sigma;
・クロゼピン;
・ビラミューン;
・ピペンゾレート、Sigma;
・QNB、Sigma。
我々は、3T3線維芽細胞(図5a)、A549細胞(図5b)、未分化V56胚幹細胞(図5c)、及び神経分化V56胚幹細胞(図5d)を、100 ng/mLのリポ多糖類(E.coli 0111:B4 LPS, Sigma)で60分間刺激した。炎症マーカーとして、我々は、1D PAゲルのウエスタンブロットの適切な抗体での染色により、Cox−2及びiNOS発現を再度定量化した。その結果、ピレンゼピン及びLS−75などの関連物質は、LPS−誘発性の死から細胞を保護し(図5a〜d)、(ii)この保護効果は、誘導性炎症マーカーiNOS及びCox−2の発現の減少を伴う(図2と同様、図示せず)ことが示される。細胞の生存を、トリパンブルー染色により評価した。
PARP−1及びSIR−2に対する直接的効果の次に、前記物質は、様々な関連シグナリング経路において重要であると考えられている一過性(transient)の膜ドメインであるコレステロールに富む脂質ラフトを介して、その効果をもたらすようである(Cuschieri J. Implications of lipid raft disintegration:enhanced anti−inflammatory macrophage phenotype. Surgery. 2004 Aug;136 (2):169−75;Chu CL, Buczek−Thomas JA, Nugent MA. Heparan sulphate proteoglycans modulate fibroblast growth factor−2 binding through a lipid raft−mediated mechanism. Biochem J. 2004 Apr 15;379 (Pt2):331−41;Argyris EG, Acheampong E, Nunnari G, Mukhtar M, Williams KJ, Pomerantz RJ. Human immunodeficiency virus type 1 enters primary human brain microvascular endothelial cells by a mechanism involving cell surface proteoglycans independent of lipid rafts. J Virol. 2003 Nov;77 (22):12140−51;Nagy P, Vereb G, Sebestyen Z, Horvath G, Lockett SJ, Damjanovich S, Park JW, Jovin TM, Szollosi J. Lipid rafts and the local density of ErbB proteins influence the biological role of homo− and heteroassociations of ErbB2. J Cell Sci. 2002 Nov 15;115 (Pt 22):4251−6
2)。
ポリ−ADP−リボシル化タンパク質に対する特異抗体(一次抗体:抗−ポリ−(ADP−リボース)−抗原;マウス、Biomol;カタログ番号SA−216;二次抗体:抗マウス、AP;Sigma A9316)を用いて、細胞条件下、PARP阻害を測定するための半定量アッセイを実施した。図8に示すように、KCN/グルコース欠乏による神経細胞の虚血性傷害(前記方法のセクションで他に記載したとおり)は、この抗体を用いて染色されるもの、特に100〜250 kDの範囲にある多くのタンパク質のかなりの増加を誘起する。この効果は、神経保護濃度のLS−75の添加により逆転される;ここで、我々は、それぞれ、1及び10μMのLS−75の存在による、虚血性傷害の間のポリ−ADP−リボシル化タンパク質の減少を示す。これらの効果のIC50は、1μM未満(およそ0.3μM)である。
ピレンゼピン及びその代謝産物であるLS−75の血液脳関門(BBS)の通過を測定した。図6にすでに示したとおり、虚血の間の、例えばLS−75などの神経保護効果は、コレステロール除去剤(depleting agent)であるメチル−b−シクロデキストリンが神経保護作用を妨げたことから、(脂質ラフト形成)コレステロールの存在によって決まるようである。これは、これらのラフトが、根底にあるシグナル伝達において重要な役割を担うという考えと一致する(図7も参照されたい)。図9に示すとおり、我々は、標準HPLC検出(Dusci et al., (2002) J. Chromatogr. B, 773, 191 ff. and Huq et al., (2003) Simplified method development for the extraction of acidic, basic and neutral drugs with a single SPE sorbent−strata X;Phenomenex Inc. Torrance, CA, USA;Application note SPE/TN−004による)を用いて、試験動物の血清及び脳脊髄液(CSF)中のピレンゼピン及びその2種類の主要な代謝産物(dm−ピレンゼピン及びLS−75)を定量化した。これらの実験のために、それぞれ32匹のラットのセットに、屠殺後3時間又は6時間のいずれかにおいて、50 mg/kgのピレンゼピン又はLS−75を与え、ついでその血漿及びCSFを回収した(128頭の動物);これらの実験原理の基礎をなす、ピレンゼピンの薬物動態及びバイオアベイラビリティに関する入手可能な情報についての文献は、例えば:Jaup and Blomstrand, 1980, Scand. J. Gastroenterol. 66, 35ff.;Homon et al., 1987, Therapeutic Drug Monitoring 9, 236ffなどである。
LS−75を直接適用した場合には、図11に示すとおり、BBBの実質的通過が起こる;重要なポイントは、ピレンゼピン適用後であっても、より長いピーク時間を伴うが、脳におけるLS−75代謝産物の量の増加が観察されることである。換言すれば、ピレンゼピンは、より活性のPARP−1阻害剤であるLS−75を脳へと輸送するためのビヒクルとして役立つ;これは、完全に新しい原理である:潜在的に、ピレンゼピンのムスカリン結合部位は、分子全体(末梢中ではあまり抗PARP−1活性ではない)をコレステロールに富むラフトに標的化し、その後、分子の活性部分(この場合は、代謝産物でありPARP−1阻害剤であるLS−75)を脳へとデリバリーするのにちょうど役に立つ。我々は、コレステロールに富むラフト、又はラフトタンパク質(ここでは、ムスカリンレセプター)と結合し、それに続いて、分子全体の活性部分のBBB通過を可能にし、この場合、脳におけるPARP−1阻害剤(LS−75)を豊富にする一部分を有する、二重態様の関連物質を請求する。
我々の結果は、ピレンゼピン及び関連化合物、特にPBD/LS−75が、PARPと結合し、PARP阻害剤として作用することを明白に示している。
(1. 材料及び方法)
(1.1 SIR2活性試験)
SIR2活性の測定のために、NAD−依存性ヒストンデアセチラーゼ活性CycLex(登録商標)SIR2アッセイキット(カタログ番号CY−1151)の定量試験キットを、製造者の指示(CycLex Co., Ltd. 1063−103 Ohara, Tera−Sawaoka Ina, Nagano 396−0002 Japan)に従って使用した。
様々なSIR2含有フラクション由来のゲルを、標準手順に従って、ニトロセルロース膜にブロットした。タンパク質を、高感度ケミルミネッセンス(ECL)を用いて可視化し、その際、Sir 2染色のために以下の抗体を用いた:一次抗体:A−SiR 2(Upstate, biomol 07−131;Lot:22073);5%BSAr/1×TBST中1:5000;二次抗体:A−ウサギPE(A−0545);5%BSA/1×TBST中1:1000。
(2.1 ペレンゼピンアフィニティタグとのSIR2の相互作用、ペレンジピン標的としてのSIR2の同定)
図3cは、V56細胞抽出物の1Dゲルを特異抗体で免疫染色することにより実証されるとおり、実施例1に従って調製されたピレンゼピンアフィニティタグは、SIR2と不可逆的に結合し、この追加標的の濃縮を提供することが示されている。詳細については、図3の説明に示す。
Sommer et al., (2004) に記載されたとおりのネズミ科の胚幹細胞由来の粗抽出物と、記載したとおりの市販のSIR2活性試験を用いて、薬剤で処理していない粗抽出物と比較して、以下の値を記録した。
我々の結果は、ピレンゼピン及び関連構造が、SIR−2と結合し、弱いSIR−2阻害剤として作用できること明白に示している。
本明細書に記載の様々な細胞傷害モデルにおいて、アポトーシス性及び炎症誘発性マーカー、例えばCox−2などの増加を伴うアポトーシス細胞死をその後に導く、細胞の最初のカルシウム過負荷が常に観察される(図2c及びLPS実験の対応する結果を参照されたい)。
ピレンゼピン、及びPBD/LS−75などの関連化合物の神経保護効果、より一般的にはその細胞保護効果は、一方では、PARP−1及びSIR−2結合及び阻害を介して媒介されているようであり、他方では、いわゆる脂質ラフトにおける膜関連タンパク質複合体の特別な集合を必要とするようである。
Claims (18)
- 炎症性成分と関連する疾患の予防又は治療用薬剤の製造のための、下記式I:
A及びBは、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環であって、前記環は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、又はジ(C1〜C4−アルキル)アミノで任意選択で一置換又は多置換されていてもよく;
Wは、S、O、NR1、又はCHR1であり;
R1は、水素、Y、又はCOYであり;
R2は、水素又はC1〜C4−(ハロ)−アルキルであり;かつ
Yは、C1〜C6(ハロ)アルキル又はC3〜C8シクロ−(ハロ)−アルキルであって、ここで、前記アルキル又はシクロアルキル基は、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環で任意選択で置換されていてもよく、前記環は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、又はZで任意選択で一置換又は多置換されていてもよく;
Zは、N(R4)2基でω−置換されたC1〜C6−(ハロ)−アルキル基であって、ここで、R4は、それぞれ独立に、水素、C1〜C8アルキル、若しくはCO−C1〜C8−アルキルであるか、又は両方のR4が一緒になって、N、S、及びOから選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員若しくは6員環を形成しており、前記環は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、及びC1〜C4−(ハロ)−アルコキシで任意選択で一置換又は多置換されていてもよい]
の化合物、又はこれらの塩若しくは誘導体の使用。 - 炎症性又は炎症関連性の肺疾患の予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 上皮変性又は上皮炎症状態の予防又は治療用薬剤、特に炎症性成分と関連する肺疾患、例えば、重症敗血症、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、又は肺癌などの予防及び/又は治療用薬剤の製造のための、請求項1又は2記載の使用。
- 特に嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子(CFTR)Cl−チャネルの機能障害を有するヒトにおける、嚢胞性線維症の予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1乃至3のいずれか一項記載の使用。
- 特に嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子(CFTR)Cl−チャネルの機能障害を有するヒトにおける、胃腸系の潰瘍状態、又は他の炎症状態若しくは炎症関連状態の予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 癌の予防又は進行に関与する炎症又は炎症関連プロセスの予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患に関与する炎症又は炎症関連プロセスの予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 炎症性又は炎症関連性の痛みの予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 炎症性又は炎症関連性の眼疾患の予防又は治療用薬剤の製造のための、請求項1記載の使用。
- 前記A及びB環式基が、下記式:
Xは、N又はCR3であり;
V1、V2、又はV3は、−O−、−S−、及びNR6から選択され;
R3は、ハロ、C1〜C4−(ハロ)−アルキル、C1〜C4−(ハロ)−アルコキシ、アミノ、C1〜C4−アルキル−アミノ、又はジ(C1〜C4−アルキル)アミノであり;
mは、0〜2の整数であり;かつ
R6は、水素又はC1〜C4−(ハロ)アルキルである]
から選択される、請求項1乃至9のいずれか一項記載の使用。 - 前記A及びB環式基が、下記式:
R3は、請求項6中で定義したとおりであり;
mは、0〜2の整数であり;
rは、0又は1であり;かつ
R6は、水素又はメチルである]
から選択される、請求項10記載の使用。 - R1がYであり、YがC3〜C8−シクロ(ハロ)アルキルである、請求項1乃至11のいずれか一項記載の使用。
- R1がCOYであり、Yが、下記式:
R7は、水素、ハロ、又はC1〜C4−(ハロ)アルキルであり;
qは、1〜4の整数であり、好ましくは1であり;かつ
R8は、少なくとも1つのヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい5員又は6員環であって、ここで、前記環は、C1〜C4(ハロ)アルキル又は請求項1中で定義したとおりのω−アミノ−置換アルキルZ基で任意選択で一置換又は多置換されていてもよい]
から選択される、請求項1乃至11のいずれか一項記載の使用。 - R8が、下記式:
から選択される、請求項13記載の使用。 - 前記式Iの化合物が、ピレンゼピン、LS−75、オテンゼパド、AQ−RA741、ビラミューン、BIBN 99、DIBD、テレンゼピン、及びこれらの塩又は誘導体から選択される、請求項1乃至14のいずれか一項記載の使用。
- 炎症性成分と関連する疾患、例えば、重症敗血症、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、若しくは肺癌などの肺疾患、痛み、又は眼疾患などの予防及び/又は治療用薬剤の製造のための、
(i)M1ムスカリンレセプター阻害剤であり、かつ
(ii)PARP阻害剤である、
化合物の使用。 - 炎症性成分と関連する疾患、例えば、重症敗血症、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、若しくは肺癌などの肺疾患、痛み、又は眼疾患などの予防及び/又は治療用薬剤の製造のための、
(i)M1ムスカリンレセプター阻害剤であり、
(ii)PARP阻害剤であり、かつ
(iii)SIR2モジュレーターである、
化合物の使用。 - 前記化合物が、中程度に強いPARP阻害剤である、請求項16又は17記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011513203A (ja) * | 2008-03-14 | 2011-04-28 | 大塚製薬株式会社 | Mmp−2及び/又はmmp−9阻害剤 |
WO2012153796A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 協和発酵キリン株式会社 | ピリミドジアゼピノン化合物 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200811173A (en) * | 2006-02-15 | 2008-03-01 | Abbott Lab | Pyrazoloquinolones are potent PART inhibitors |
EP2114948B1 (en) * | 2006-12-28 | 2014-06-25 | AbbVie Inc. | Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
AU2008270247A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Ac Immune S.A. | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
BR122020025248B1 (pt) | 2007-11-16 | 2022-05-03 | Mind-Nrg Sa | Uso de uma isoforma recombinante solúvel de neuregulina-1, e composição farmacêutica ou kit |
WO2010081825A2 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
ITFI20090005A1 (it) * | 2009-01-19 | 2010-07-20 | Alberto Chiarugi | Formulazioni farmaceutiche per indurre immunosoppressione attraverso l'inibizione del fenomeno dell'epitope spreading e loro uso. |
MX2012013735A (es) | 2010-05-28 | 2013-04-29 | Mind Nrg Sa | Isoformas de neuregulina, polipeptidos de neuregulina y usos de los mismos. |
WO2012071573A2 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Mount Sinai School Of Medicine | Materials and methods for the prevention and treatment of cancer |
US9765075B2 (en) * | 2013-05-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Llc | Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators |
GB201510010D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
EP3324966A4 (en) * | 2015-07-20 | 2019-04-10 | Chase Pharmaceuticals Corporation | MUSCARINIC COMBINATION OF A SELECTIVE M2 RECEPTOR ANTAGONIST AND A PERIPHERAL NON-SELECTIVE ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF HYPOCHOLINERGIC DISORDERS |
EP3325623B3 (en) | 2015-07-23 | 2021-01-20 | Institut Curie | Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer |
GB201514928D0 (en) | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
CN105663137A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-06-15 | 王真 | 哌仑西平在制备治疗脓毒症疾病的药物中的应用 |
US11801241B2 (en) * | 2017-03-03 | 2023-10-31 | The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Muscarinic M2 receptor blockade to delay or prevent onset of progressive memory decline |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
EP3765613A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
KR20210079213A (ko) | 2019-12-19 | 2021-06-29 | 주식회사 스탠다임 | 시누클레인병증 치료용 조성물 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2239396A (en) * | 1988-06-30 | 1991-07-03 | Corint Ltd | Combined cimetidine-pirenzepine formulation for treating peptic ulcers and erosions. |
WO1997000258A1 (fr) * | 1995-06-15 | 1997-01-03 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Composes de benzazepine tricyclique |
WO2004052847A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-06-24 | Eli Lilly And Company | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2648667A (en) | 1951-04-18 | 1953-08-11 | Hoffmann La Roche | Esters of 1-azabicycloalkanols |
NL281394A (ja) | 1961-07-25 | |||
CH438343A (de) | 1962-11-08 | 1967-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen |
FR1505795A (fr) | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
DE1795183B1 (de) | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
DE2424811C3 (de) | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4210648A (en) | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
DE2724434A1 (de) | 1977-05-31 | 1979-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS5513238A (en) | 1978-07-17 | 1980-01-30 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Novel compound having immunoactivating action, its preparation and application |
GB2053187A (en) | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
DK334580A (da) | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede tetraazatricycler |
NO149598C (no) | 1979-09-11 | 1984-05-16 | Raufoss Ammunisjonsfabrikker | Klemring for roerkobling |
IT1130973B (it) | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
US4381301A (en) | 1980-05-07 | 1983-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments |
DE3204401A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3204403A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0213293B1 (de) | 1985-06-27 | 1992-01-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
FI880814A (fi) | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
IT8721978A0 (it) | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici triciclici. |
DE3855159D1 (de) | 1987-12-22 | 1996-05-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Thienotricyclen zur Behandlung von Erkrankungen der Bronchien |
US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
CA2030056C (en) | 1989-11-17 | 1995-10-17 | Karl D. Hargrave | 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection |
US5324832A (en) | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
US5576436A (en) | 1991-08-01 | 1996-11-19 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Fluorescent ligands |
US5716952A (en) | 1992-03-18 | 1998-02-10 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists |
US5817679A (en) | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
US6060473A (en) | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
ES2180575T3 (es) | 1993-04-05 | 2003-02-16 | Pharmaceutical Discovery Corp | Pirido(2,3-b)(1,4)benzodiazepinonas como ligando de receptor m2 para el tratamiento de trastornos neurologicos. |
MXPA94006948A (es) | 1993-09-10 | 2003-12-02 | Cytomed Inc | Epibatidina y derivados de la misma como agonistasy antagonistas del receptor colinergico. |
CA2180122A1 (en) | 1994-01-03 | 1995-07-13 | Sui Xiong Cai | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the usethereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
US6117889A (en) | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
GB9408465D0 (en) | 1994-04-27 | 1994-06-22 | Univ Mcgill | Apolipoprotein e polymorphism & treatment of alzheimer's disease |
US6022683A (en) | 1996-12-16 | 2000-02-08 | Nova Molecular Inc. | Methods for assessing the prognosis of a patient with a neurodegenerative disease |
US5705499A (en) | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
GB9805557D0 (en) * | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Merck Sharp & Dohme | A combination of therapeutic agents |
US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
CA2372116A1 (en) | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Claude Dufresne | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
US6365591B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-04-02 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company | Isoxazolecarboxamide derivatives |
US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
DE19962793A1 (de) | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Axel Johnson Engineering Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur biologischen Abwasserreinigung |
US20020142303A1 (en) * | 2000-02-24 | 2002-10-03 | Parekh Rajesh Bhikhu | Proteins, genes and their use for diagnosis and treatment of Schizophrenia |
US6403584B1 (en) | 2000-06-22 | 2002-06-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted nipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion |
US6579889B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-06-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted isonipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion |
US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2002083863A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
CN1509172A (zh) * | 2001-05-25 | 2004-06-30 | ά����ҩ��˾ | 哌仑西平眼用凝胶剂 |
US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
ITGE20010064A1 (it) | 2001-08-01 | 2003-02-01 | Ultraflex Spa | Attrezzatura di timoneria per imbarcazioni con volante inclinabile e regolabile in altezza. |
KR100432283B1 (ko) | 2001-10-27 | 2004-05-22 | 한국과학기술연구원 | 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체 |
KR100437972B1 (ko) | 2001-10-27 | 2004-07-02 | 한국과학기술연구원 | 피롤리디논 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는제약 조성물 |
PL370799A1 (en) | 2001-12-03 | 2005-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CN100352806C (zh) | 2001-12-03 | 2007-12-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的4-哌啶基烷基胺衍生物 |
US6756392B2 (en) | 2002-02-11 | 2004-06-29 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2239396A (en) * | 1988-06-30 | 1991-07-03 | Corint Ltd | Combined cimetidine-pirenzepine formulation for treating peptic ulcers and erosions. |
WO1997000258A1 (fr) * | 1995-06-15 | 1997-01-03 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Composes de benzazepine tricyclique |
WO2004052847A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-06-24 | Eli Lilly And Company | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011513203A (ja) * | 2008-03-14 | 2011-04-28 | 大塚製薬株式会社 | Mmp−2及び/又はmmp−9阻害剤 |
WO2012153796A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 協和発酵キリン株式会社 | ピリミドジアゼピノン化合物 |
JPWO2012153796A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2014-07-31 | 協和発酵キリン株式会社 | ピリミドジアゼピノン化合物 |
US9453021B2 (en) | 2011-05-10 | 2016-09-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pyrimidodiazepinone compound |
JP6110787B2 (ja) * | 2011-05-10 | 2017-04-05 | 協和発酵キリン株式会社 | ピリミドジアゼピノン化合物 |
Also Published As
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