ES2693152T3 - Compuesto de pirimido-diazepinona - Google Patents

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ES2693152T3
ES2693152T3 ES12782805.1T ES12782805T ES2693152T3 ES 2693152 T3 ES2693152 T3 ES 2693152T3 ES 12782805 T ES12782805 T ES 12782805T ES 2693152 T3 ES2693152 T3 ES 2693152T3
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Nobumasa Otsubo
Shuko Okazaki
Yukihito Tsukumo
Kyoichiro Iida
Masayoshi Nakoji
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **Fórmula** en la que Ra representa un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, o alcoxi en el que el resto alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo, o R1 y R2 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente al mismo para formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y Z representa un grupo heterocíclico bicíclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos se condensan entre sí, en la que; el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico aromático, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoílo C2-11, aroílo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoílo C1-10 o dialquilcarbamoílo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoílo C1-10 pueden ser iguales o diferentes; Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en oxo, halógeno, hidroxilo, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico aromático, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXbRYb, alcanoílo C2-11, aroílo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoílo C1-10, o dialquilcarbamoílo C1-10; RX, RY, RXb y RYb pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterocíclico aromático, aralquilo C7-16, alcanoílo C2-11, aroílo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, o aralquiloxicarbonilo C7-16; en la que el alquilo C1-10, el resto alquilo C1-10 del alcoxi C1-10, alcanoiloxi C2-11, alquilsulfanilo C1-10, alcanoílo C2- 11, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarbamoilo C1-10 y dialquilcarbamoílo C1-10 están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoílo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico aromático, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoílo C2-11, aroílo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoílo C1-10 o dialquilcarbamoílo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoílo C1-10 pueden ser iguales o diferentes.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de pirimido-diazepinona Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, util como agente terapeutico y/o preventivo para, por ejemplo, dolor (espedficamente, dolor diabetico, y similares).
Antecedentes de la tecnica
La neuropatfa diabetica tiene la incidencia mas alta entre todas las complicaciones de la diabetes, y afecta en gran medida a la calidad de vida (QOL) de los pacientes con diabetes. Aunque se han identificado diversos tipos de neuropatias diabeticas, el objetivo principal del tratamiento de la neuropatfa diabetica es aliviar el dolor [Current Opinion Neurology, 2002, Vol. 15, pag. 595-603]. Hasta la fecha, se han usado farmacos tales como los unguentos de capsaicina, antidepresivos, anticonvulsivos y opiaceos para el dolor diabetico [Diabetes Care, 2009, Vol. 32, pag. 414-419]. Sin embargo, debido a la diversidad del mecanismo de inicio, los efectos terapeuticos no son satisfactorios y se desea el desarrollo de nuevos farmacos.
Mientras tanto, se informa que algunos derivados del acido Y-aminobutmco (GABA) tal como la gabapentina y la pregabalina son eficaces contra las enfermedades del sistema nervioso central (SNC), los trastornos perceptivos y similares, y estos se conocen como farmacos antiepilepticos y analgesicos. [TRENDS en Pharmacological Science, 2007, Vol. 28, pag. 75-82]. Debido a que la gabapentina y la pregabalina tienen una alta afinidad por la protema a2§, se sugiere que el efecto sobre la protema a2§ desempena un papel importante en los efectos antiepilepticos, antalgicos y otros efectos farmacologicos de estos farmacos [The Journal of Biological Chemistry, 1996, Vol. 271, pag. 5768-5776, Journal of Membrane Biology, 2001, Vol. 184, pag. 35-43].
Por lo tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad por la protema a2S (ligandos a2S) se consideran utiles como agentes terapeuticos y/o preventivos para las enfermedades del SNC, trastornos de la percepcion, y similares. Espedficamente, los ligandos a2§ se consideran utiles como agentes terapeuticos y/o preventivos para enfermedades tal como el dolor (por ejemplo, dolor neuropatico, neuralgia del trigemino, dolor diabetico, neuralgia posherpetica, dolor fantasma, dolor neuropatico en la parte inferior de la espalda, dolor relacionado con el VIH, smdrome de fibromialgia, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, dolor postoperatorio, dolor despues de la extraccion de dientes, dolor musculoesqueletico cronico, dolor nociceptivo, dolor psicogenico, dolor menstrual, y similares), migrana, prurito, smtomas del tracto urinario inferior, smdrome del intestino irritable, epilepsia, smdrome de las piernas inquietas, sofocos, trastorno del estado de animo, trastorno del sueno, y similares.
Mientras tanto, se conoce un derivado de pirimidodiazepinona que tiene una afinidad por la protema a2§ y es util como agente terapeutico para el dolor, el prurito y similares. Por ejemplo, se conoce el compuesto representado por la siguiente formula (1-146), y similares (vease el Documento de Patente 1).
[Formula quimica 1]
imagen1
Lista de documento de la tecnica anterior Documento de patente Documento de patente 1: WO2008/149834 Sumario de la invencion
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imagen2
en la que Ra representa un atomo de hidrogeno, halogeno, hidroxi, o alcoxi en el que el resto alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 10 atomos de carbono, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono o cicloalquilo, o R1 y R2 se combinan junto con el atomo de nitrogeno adyacente al mismo para formar un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, y Z representa un grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos se condensan entre sf, en la que; el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10 o dialquilcarbamoflo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoflo C1-10 pueden ser iguales o diferentes;
Z esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en oxo, halogeno, hidroxilo, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXbRYb,
alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10, o dialquilcarbamoflo C1-10;
R , R , R y R pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico aromatico, aralquilo C7-16, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, o aralquiloxicarbonilo C7-16;
en la que el alquilo C1-10, el resto alquilo C1-10 del alcoxi C1-10, alcanoiloxi C2-11, alquilsulfanilo C1-10, alcanoflo C2- 11, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarbamoilo C1-10 y dialquilcarbamoflo C1-10 estan opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10 o dialquilcarbamoflo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoflo C1-10 pueden ser iguales o diferentes.
En una realizacion, Ra es un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion, el resto anular heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis
miembros estan condensados entre si es un anillo heterodclico representado por la siguiente formula (A), (B), (D),
(E), (J), o (L),
[Formula quimica 15]
imagen3
En otra realizacion, el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre si, es un grupo representado por la siguiente formula (A1), (A2), (B1), (B2), (D1), (D2), (E1), (E2), (J1), (J2), (L1), o (L2),
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En otra realizacion, el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, es un grupo representado por la siguiente formula (Lla), (J1a), (J2a), o (Ela),
[Formula quimica 18]
imagen5
en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de
hidrogeno, o alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, en la que el alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono tiene sustituyentes seleccionados de acuerdo con las definiciones del primer aspecto de la invencion.
En otra realizacion, el grupo heterodclico biciclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, es un grupo representado por la siguiente formula (L1a) o (J1a),
[Formula quimica 19]
imagen6
en la que R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito en la realizacion anterior.
En otra realizacion, R1 es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, y R2 es un atomo de hidrogeno.
En otra realizacion, el compuesto representado por la formula general (I) es uno cualquiera de:
(S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 7),
(S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 8),
(S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 10),
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(S)-2-etilamino-6-(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5W-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 11),
(S)-6-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pmmido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 14),
(S)-2-etilamino-6-(3-metN-4-oxo-3,4-dihidroquinazoNn-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 15),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propN)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-N)-2-(metNamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 38),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propN)-4-oxo-3,4-dihidroquinazoNn-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 39),
(S)-2-etilamino-6-(2-(metoximetil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazoNn-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 65), y
(S)-6-(3-metN-4-oxo-3,4-dihidroquinazoNn-8-il)-2-propilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pmmido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 71).
En un segundo aspecto, los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor diabetico.
En un tercer aspecto, los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor.
En un cuarto aspecto, los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor diabetico.
En un quinto aspecto, los compuestos o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor.
Problemas a solucionar por medio de la invencion
Un objeto de la presente invencion es para proporcionar un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, util como agente terapeutico y/o preventivo para, por ejemplo, dolor (espedficamente, dolor diabetico, y similares).
Medios para solucionar los problemas
La presente invencion se refiere a los siguientes puntos (3), (5) a (13), (15) a (18), y (25) a (28).
(1) Un compuesto representado por la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo o cicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se combinan junto con el atomo de nitrogeno adyacente a los mismos para formar un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, y Z representa un grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, o un grupo heterodclico bidclico en el que un anillo heterodclico de cinco miembros opcionalmente sustituidos y un anillo heterodclico de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf).
(2) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1), en el que Ra es un atomo de hidrogeno.
(3) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1) o (2), en el que Z es un grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sr
[Formula quimica 2]
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(4) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1) o (2), en el que Z es un grupo heterodclico bidclico en el que un anillo heterodclico de cinco miembros opcionalmente sustituidos y un anillo heterodclico de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sr
(5) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que el resto del anillo heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf, es un anillo heterodclico representado por una cualquiera de las siguientes formulas (A) a (Q).
[Formula qmmica 3]
imagen8
(6) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que el resto del anillo heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf es un anillo heterodclico representado por la siguiente formula (A), (B), (D), (E), (J), o (L).
[Formula qmmica 4]
imagen9
(7) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos
(I) a (3), en el que el resto del anillo heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf es un anillo heterodclico representado por la siguiente formula (E),
(J) , o (L).
[Formula qmmica 5]
imagen10
(8) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf es un grupo representado por la siguiente formula (A1), (A2), (B1), (B2), (D1), (D2), (E1), (E2), (J1), (J2), (L1), o (L2).
imagen11
(9) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente 5 sustituidos estan condensados entre s^ es un grupo representado por la siguiente formula (L1a), (J1a), (J2a), o
(E1a),
[Formula quimica 7]
imagen12
(en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo
10 de hidrogeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido).
(10) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf es un grupo representado por la siguiente formula (L1a) o (J1a),
[Formula quimica 8]
imagen13
15 3 4 5 6
(en la que R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente).
(11) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (10), en el que R3, R4, R5, y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno; metilo; etilo; o etilo o propilo sustituido con un atomo de fluor, metoxi, o dimetilamino.
20 (12) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los
puntos (1) a (3), en el que Z es un grupo representado por la siguiente formula (L1b), (J1b), (J2b), o (E1b),
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(en la que, R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, y R11b pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un
atomo de hidrogeno, o alquilo inferior).
(13) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (12), en el que R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, y R11b pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, metilo, etilo, o propilo.
(14) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1), (2), o (4), en el que Z es un grupo representado por la siguiente formula (S1), (T1), o (U1),
[Formula qmmica 10]
imagen15
12a 13a 14a 15a 16a
(en la que, R , R , R , R , y R pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido).
(15) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (14), en el que R1 es alquilo inferior o cicloalquilo, y R2 es un atomo de hidrogeno.
(16) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (14), en el que R1 es alquilo inferior, y R2 es un atomo de hidrogeno.
(17) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (14), en el que R1 es metilo o etilo, y R2 es un atomo de hidrogeno.
(18) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1), en el que el compuesto representado por la formula general (I) es uno cualquiera de:
(S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 7),
(S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 8),
(S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 10),
(S)-2-etilamino-6-(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 11),
(S)-6-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 14),
(S)-2-etilamino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 15),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 38),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 39),
(S)-2-etilamino-6-(2-(metoximetil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 65), y
(S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-propilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 71).
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(19) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1), en el que el compuesto representado por la formula general (I) es uno cualquiera de:
(S)-7-(2-(etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-3- metiltieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (compuesto 97),
(S)-6-(3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 112), y
(S)-2-(etilamino)-6-(3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 113).
(20) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con el punto (1), en el que el compuesto representado por la formula general (I) es uno cualquiera de:
(S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 8),
(S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 10),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 38),
(S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 39), y
(S)-2-(etilamino)-6-(3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 113).
(21) Un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor diabetico, que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20).
(22) Un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor, que comprende, como principio activo, el compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20).
(23) Un metodo para tratar y/o prevenir el dolor diabetico, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20).
(24) Un metodo para tratar y/o prevenir el dolor, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20).
(25) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20) para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor diabetico.
(26) El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20) para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor.
(27) Uso del compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20) para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor diabetico.
(28) Uso del compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (1) a (20) para la fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor.
Efectos de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto representado por la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene afinidad por la protema a2§, y util como agente terapeutico y/o preventivo para, por ejemplo, dolor (espedficamente, dolor diabetico, y similares), y similares.
Modo para llevar a cabo la invencion
A continuacion, los compuestos representados por la formula general (I) se denominan Compuestos (I). Los compuestos que tienen los otros numeros de formula se mencionan de la misma manera.
En la definicion de cada grupo de formula general (I), los ejemplos del alquilo inferior, y el resto alquilo inferior del alcoxi inferior incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 atomos de carbono, mas espedficamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.
Los ejemplos del cicloalquilo incluyen cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, mas espedficamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterodclico que contiene nitrogeno formado junto con el atomo de nitrogeno adyacente incluyen un grupo heterodclico monodclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un atomo de nitrogeno (el grupo heterodclico monodclico puede contener uno o mas atomos de nitrogeno diferentes, uno o mas atomos de oxfgeno, o uno o mas atomos de azufre), mas espedficamente, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino,
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azepanilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazolidinilo, 2H-oxazolilo, tioxazolidinilo, 2H-tioxazolilo, morfolino, tiomorfolinilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf incluyen un grupo heterodclico condensado bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre sf, y que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, mas espedficamente, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-4H- cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-4H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo,
dihidrobenzodioxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirido[1,2-a]pirimidinilo, dihidroquinazolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, y similares.
Se prefieren los grupos con un enlace, como se representa mediante la siguiente formula (ZA).
[Formula quimica 11]
imagen16
(en la que el anillo A y el anillo B representan cada uno un anillo de seis miembros que consiste en atomos seleccionados de un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, y uno del anillo A y el anillo B contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre). Los ejemplos del resto del grupo heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico de acuerdo con la descripcion en la que un anillo heterodclico de cinco miembros opcionalmente sustituidos y un anillo heterodclico de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf incluyen un grupo heterodclico condensado bidclico en el que un anillo de cinco miembros que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, y un anillo de seis miembros que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre estan condensados entre sf, mas espedficamente, tieno[2,3-c]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, tieno[3,4- d]pirimidilo, tieno[3,2-d]pirimidilo, tieno[3,2-c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, pirrolo[2,3-d]pirimidilo, tieno[2,3-d]pirimidilo, pirazolo[3,4-c]piridilo, pirazolo[4,3-d]pirimidilo, furo[2,3-c]piridilo, pirrolo[3,2-c]piridilo, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]piradilo, y similares.
Los ejemplos de los sustituyente (a) del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, y el grupo heterodclico bidclico en el que un anillo heterodclico de cinco miembros opcionalmente sustituidos y un anillo heterodclico de seis miembros opcionalmente sustituidos, estan condensados entre sf, que pueden ser iguales o diferentes y en una cantidad de 1 a 3, incluyen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoMo, alquilo C1-10 que puede estar sustituido con los grupos ilustrados en los siguientes sustituyentes (b) del alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NR R (en la que, R y R pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico aromatico, aralquilo C7-16, alcanoflo C2- 11, aroMo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, o aralquiloxicarbonilo C7-16), alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10, dialquilcarbamoflo C1-10, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen oxo; alquilo C1-10 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado de halogeno, hidroxi, alcoxi C1-10, y - NRXbbRYbb (en la que RXbb y RYbb pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, o alquilo C1-10); cicloalquilo C3-8; y similares. Los ejemplos mas preferidos incluyen oxo; alquilo C1-10 que puede estar sustituido con un atomo de fluor, hidroxi, metoxi, o dimetilamino; y ciclopropilo; y similares.
Los ejemplos de los sustituyentes (b) del alquilo inferior opcionalmente sustituido, que pueden ser iguales o diferentes y en una cantidad de 1 a 3, incluyen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromaticoYalcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7- 15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY (en la que Rx y RY pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico aromatico, aralquilo C7-16, alcanoflo C2- 11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1.10, o aralquiloxicarbonilo C7-16), alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1.10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10, dialquilcarbamoflo C1-10, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen halogeno, hidroxi, alcoxi C1-10, -NRXaaRYaa (en la que RXaa y RYaa pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, o alquilo C1-10), y similares. Los ejemplos mas preferidos incluyen un atomo de fluor, hidroxi, metoxi, dimetilamino, y similares.
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En los ejemplos anteriores de los sustituyentes, los ejemplos del alquilo C1-10, y el resto alquilo C1-10 del alcoxi C1-10, el alcanoiloxi C2-11, el alquilsulfanilo C1-10, el alcanoMo C2-11, el alcoxicarbonilo C1-10, el alquilcarbamoMo C1-10, y el dialquilcarbamoflo C1-10 incluyen los grupos ilustrados en los ejemplos anteriores para el alquilo inferior. Los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoMo C1-10 pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del cicloalquilo C3-8, y el resto cicloalquilo del cicloalcoxi C3-8 incluyen los grupos ilustrados en los ejemplos anteriores para el cicloalquilo.
Los ejemplos del arilo C6-14, y el resto arilo del ariloxi C6-14, el aroflo C7-15, el aroiloxi C7-15, y el ariloxicarbonilo C6-14 incluyen fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo y similares.
Los ejemplos del resto arilo del aralquiloxi C7-16, aralquilo C7-16, y el aralquiloxicarbonilo C7-16 incluyen los grupos ilustrados en los ejemplos anteriores para el arilo C6-14, y los ejemplos del resto alquilo del mismo incluyen alquileno C1-10, mas espedficamente, los grupos formados eliminando un atomo de hidrogeno de los grupos ilustrados en los ejemplos anteriores para el alquilo inferior.
Los ejemplos del grupo heterodclico alifatico incluyen un grupo heterodclico monodclico alifatico de cinco o seis miembros que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre; un grupo heterodclico alifatico condensado bidclico o tridclico formado condensando anillos de tres a ocho miembros y que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre; y similares, mas espedficamente, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo,
dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, dihidrobenzooxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo,
tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-4H-cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo,
dihidro-4H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo y similares.
Los ejemplos del grupo heterodclico aromatico incluyen un grupo heterodclico monodclico aromatico de cinco o seis miembros que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre; un grupo heterodclico aromatico condensado bidclico o tridclico formado condensando anillos de tres a ocho miembros y que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre; y similares, mas espedficamente, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y similares.
El halogeno se refiere a cada atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de las sales farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables, sales de metales, sales de amonio, sales de adicion de amina organica, sales de adicion de aminoacidos, y similares. Los ejemplos de las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen sales de acidos inorganicos, tal como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, y fosfato; sales de acidos organicos tales como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, metanosulfonato, y similares. Los ejemplos de las sales de metales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos, tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metales alcalinoterreos tal como sal de magnesio, sal de calcio, y similares; sales de aluminio; sales de cinc; y similares. Los ejemplos de sales de amonio farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, o similares. Los ejemplos de sales de adicion de amina organica farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de morfolina, piperidina, o similares. Los ejemplos de sales de adicion de aminoacidos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de lisina, glicina, fenilalanina, acido aspartico, acido glutamico, o similares.
A continuacion se describen los procesos de produccion del Compuesto (I).
En los procesos de produccion a continuacion, cuando los grupos definidos experimentan cambios en las condiciones de los procesos de produccion, o son inapropiados para llevar a cabo los procesos de produccion, los productos deseados se pueden producir mediante el uso de un metodo de introduccion y eliminacion de grupos protectores comunmente utilizados en la qmmica de smtesis organica [por ejemplo, tal como el metodo descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edicion; T. W. Greene; John Wiley & Sons Inc. (1999)]. Ademas, el orden de las etapas de reaccion en procedimientos tales como la introduccion de sustituyentes puede cambiarse, si es necesario.
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Proceso de produccion 1
El compuesto (IA) en el que Ra del Compuesto (I) es un atomo de hidrogeno puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con las siguiente etapas.
[Formula quimica 12]
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(en la que Z, R1, y R2 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente, respectivamente, X representa un atomo de yodo, un atomo de bromo o un atomo de cloro, y n representa 1 o 2).
Etapa 1
El Compuesto (iv) puede producirse haciendo reaccionar el Compuesto (ii) obtenido de acuerdo con el metodo descrito en el documento WO2008/149834 con 1 a 10 equivalentes del Compuesto (iii) en un disolvente en presencia de una cantidad catalttica de 10 equivalentes de un compuesto de cobre o un compuesto de paladio a una temperatura entre la temperatura ambiente y 140 °C durante 5 minutos a 72 horas. La reaccion tambien puede realizarse en presencia de una cantidad catalitica a 10 equivalentes de una base, o mas en presencia de una cantidad catalftica a 10 equivalentes de un compuesto organofosforado.
Los ejemplos del compuesto de cobre incluyen cobre (0), yoduro de cobre (I), yoduro de cobre (II), acetato de cobre (II), oxido de cobre (II), cloruro de cobre (I), y similares. Los ejemplos preferidos incluyen yoduro de cobre (I), acetato de cobre (II), y similares. Los ejemplos del compuesto de paladio incluyen acetato de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio (II), cloruro (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II), y similares. Los ejemplos preferidos incluyen acetato de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y similares. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, cloruro de litio, cloruro de potasio, ferc-butoxido potasico, ferc- butoxido sodico, trietilamina, acetato de potasio, etoxido sodico, carbonato sodico, hidroxido sodico, fosfato de potasio, etilendiamina, glicina, /V-metilpirrolidina, piridina y similares. Los ejemplos preferidos incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, ferc-butoxido potasico, fosfato de potasio, etilendiamina, y similares. Los ejemplos del compuesto organofosforado incluyen trifenilfosfina, tri(2-furil)fosfina, 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,W-
dimetilamino)bifenilo, difenilfosfinoferroceno, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen 2-diciclohexilfosfino-2’- (W,W-dimetilamino)bifenilo, y similares. Los ejemplos del disolvente incluyen eter dietflico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, W,W-dimetilformamida (DMF), W,V-dimetilacetoamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), benceno, tolueno, xileno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, alcohol isopropflico, butanol, hexano, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen THF, 1,4-dioxano, DMF y similares.
En el presente documento, el compuesto (iii) se puede obtener como un producto disponible comercialmente, o usando metodos conocidos (por ejemplo, Jikken Kagaku Kouza 13, 5a Edicion, The Chemical Society of Japan).
Etapa 2
El Compuesto (v) se puede producir tratando el Compuesto (iv) con 1 equivalente a una gran cantidad en exceso, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes de un agente de oxidacion en un disolvente a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, preferiblemente entre 0 °C y 50 °C, durante de 5 minutos a 72 horas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, dimetoxietano, eter dietflico, diisopropil eter, metanol, etanol, alcohol isopropflico, benceno, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua y similares. Estos se pueden usar solos o mezclados. Los ejemplos preferidos incluyen diclorometano y similares.
Los ejemplos del agente de oxidacion incluyen acido m-cloroperbenzoico (m-CPBA), peroxido de benzoflo, acido peracetico, peroxido de hidrogeno, peryodato de sodio, y similares. Los ejemplos preferidos incluyen m-CPBA, y similares.
Entre los Compuestos (v), los compuestos en los que n es 1 y los compuestos en los que n es 2 se obtienen, por ejemplo, ajustando el numero equivalente del agente de oxidacion, la temperatura de reaccion y similares, y estos pueden obtenerse como una mezcla. En el caso de una mezcla, las proporciones y similares no estan particularmente limitadas, y los compuestos se pueden usar directamente en la siguiente etapa, en cualquier caso.
Etapa 3
El Compuesto (I) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (v) con 1 equivalente con respecto a una gran cantidad en exceso, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes del Compuesto (vi) en un disolvente a una temperatura entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente usado, preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente usado, durante de 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, DMF, DMA, W-metilpirrolidona (NMP), DMSO, benceno, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetato de etilo, y similares. Estos se pueden usar solos o mezclados. Los ejemplos preferidos incluyen THF, 1,2-dicloroetano, y similares.
En el presente documento, el compuesto (vi) puede obtenerse como, por ejemplo, un producto disponible en el mercado, y similares.
Proceso de produccion 2
El compuesto (IB) en el que Ra del Compuesto (I) es halogeno, hidroxi, o alcoxi inferior puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con los metodos descritos en Ejemplos 115 a 120.
La transformacion de los grupos funcionales contenidos en Z del Compuesto (I) se puede realizar utilizando metodos conocidos [por ejemplo, los metodos descritos en Comprehensive Organic Transformations, 2a edicion, R. C. Larock, Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999), y similares] o metodos modificados de los mismos.
Los intermedios y los compuestos diana en cada proceso de produccion anterior se pueden aislar y purificar sometiendolos a diversos metodos de separacion y purificacion comunmente utilizados en la qrnmica de smtesis organica, incluyendo, por ejemplo, filtracion, extraccion, lavados, secado, concentracion, recristalizacion, diversas tecnicas de cromatograffa, y similares. Los intermedios se pueden usar en la siguiente reaccion sin purificarse.
El Compuesto (I) puede existir como estereoisomeros tales como isomeros geometricos e isomeros opticos, y tautomeros, y similares. Todos los isomeros posibles, incluidos los anteriores y las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Para obtener una sal del Compuesto (I), cuando el Compuesto (I) se obtiene en forma de una sal, se puede purificar tal como esta. Ademas, cuando el Compuesto (I) se obtiene en forma libre, el Compuesto (I) se puede disolver o suspender en un disolvente adecuado, seguido de la adicion de un acido o una base para formar una sal. Despues, la sal resultante puede aislarse y purificarse.
El Compuesto (I) y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes. Dichos aductos tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Los ejemplos espedficos del Compuesto (I) obtenido en la presente invencion se presentan como los compuestos 189 y 115-120 en las Tablas 1 a 11 a continuacion. Cabe senalar que los compuestos de la presente invencion no se limitan a lo siguiente.
Tabla 1
[Tabla 2]
imagen18
10
10
CH3CH2-
CH3-
CH3CH2-
CH3-
CH3CH2-
CH3-
CH3CH2-
CH3-
CH3CH2-
CH3-
Tabla 2
imagen19
imagen20
11
12
11
12
CH3CH2-
CH3-
imagen21
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
9
9
5
[Tabla 3]
imagen22
15
16
15
16
imagen23
17 17
18 18
CH3CH2-
CH3-
imagen24
Tabla 3
imagen25
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R1
19
19
CH3CH2-
20
20
CH3-
21
21
CH3CH2-
22
22
CH3-
23
23
CH3CH2-
24
24
CH3-
25
25
CH3CH2-
26
26
CH3-
Z
imagen26
imagen27
Tabla 4
imagen28
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R1
27
27
CH3CH2-
28
28
CH3-
29
29
CH3CH2-
30
30
CH3-
31
31
CH3CH2-
32
32
CH3-
imagen29
[Tabla 5]
Tabla 5
imagen30
33
33
H-
34
34
CH3-
35
35
CH3CH2-
36
36
CH3-
37
37
CH3CH2-
imagen31
Z
5
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R1
38
38
CH3-
39
39
CH3CH2-
40
40
CH3-
41
41
CH3CH2-
42
42
CH3-
43
43
CH3CH2-
Z
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
[Tabla 6]
imagen36
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R1
44
44
H-
45
45
CH3CH2-
46
46
CH3-
47
47
CH3CH2-
48
48
CH3-
49
49
H-
50
50
CH3CH2-
51
51
CH3-
52
52
CH3CH2-
53
53
CH3-
54
54
CH3CH2-
55
55
CH3-
56
56
CH3CH2-
57
57
CH3-
58
58
H-
Z
imagen37
imagen38
mplo N.°
Compuesto N.° R1
59
59
CH3CH2-
60
60
CH3-
61
61
CH3-
62
62
CH3CH2-
63
63
CH3-
64
64
H-
65
65
CH3CH2-
66
66
CH3-
67
67
CH3CH2-
68
68
CH3-
69
69
FCH2CH2-
70
70
F2CHCH2-
71
71
CH3CH2CH2-
imagen39
Z
imagen40
72
73
74
75
76
77
78
79
80 81 82 83
84
72
FCH2CH2-
73
F2CHCH2-
74
CH3CH2CH2-
75
CH3CH2-
76
CH3-
77
CH3CH2-
78
CH3-
79
H-
80
H-
81
CH3CH2-
82
CH3-
83
CH3CH2-
84 CH3-
imagen41
imagen42
Ejemplo N.° Compuesto N.° R1
Z
85 85 H-
imagen43
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
86
CH3CH2-
87
CH3-
88
CH3CH2-
89
CH3-
90
CH3CH2-
91
CH3-
92
H-
93
CH3CH2-
94
CH3-
95
H-
96
CH3-
97
CH3CH2-
98
CH3-
99
CH3CH2-
imagen44
imagen45
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imagen49
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R1
100
100
CH3-
101
101
CH3CH2-
102
102
CH3-
103
103
CH3CH2-
104
105
106
104
CH3-
105 CH3CH2-
106 CH3-
imagen50
Z
107
107
CH3CH2-
108
108
H-
109
109
CH3-
110
110
CH3CH2-
111
111
H-
112
112
CH3-
113
113
CH3CH2-
114
114
CH3-
imagen51
5
10
15
20
25
30
imagen52
Ejemplo N.°
Compuesto N.° R* 1
115
115
CH3CH2-
116
116
CH3-
117
117
CH3CH2-
118
118
CH3CH2-
119
119
CH3CH2-
120
120
CH3CH2-
X
imagen53
A continuacion, los efectos farmacologicos de los compuestos representativos (I) se describen a continuacion en detalle usando los Ejemplos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 1: Experimento de union a protema a2§
El experimento se realizo de acuerdo con los metodos descritos en European Journal of Pharmacology, 1993, 244, pag. 293-301, usando el informe de Woodruff GN et al. como referencia (Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, pag. 5768-5776).
(1) Preparacion de la fraccion de membrana de la corteza cerebral de rata
Se compro una rata SD macho a la edad de 6 semanas y se mantuvo durante al menos 7 dfas antes del experimento. Se retiro la corteza cerebral y se lavo suavemente con tampon A de Tris-sacarosa (que contema 0,32 mol/l de sacarosa, 5 mmol/l de tris-acetato, 1 mmol/l de acido etilendiaminatetraacetico (EDTA), 1 mmol/l de acido etilenglicol tetraacetico (EGTA), y un comprimido de coctel inhibidor de proteasas, pH 7,4). La corteza cerebral se coloco en tampon A de Tris-sacarosa y se homogeneizo en 15 movimientos (250 rpm) utilizando un homogeneizador de teflon para obtener un extracto en bruto. El extracto en bruto se centrifugo a 4 °C durante 10 minutos a 2.000 rpm, y se recogio el sobrenadante. Despues de anadir el tampon A de Tris-sacarosa al precipitado resultante, se realizaron los mismos procedimientos de homogeneizacion y centrifugacion que anteriormente, y el sobrenadante resultante se mezclo con el sobrenadante obtenido previamente para obtener un sobrenadante recolectado total. El sobrenadante total recogido se centrifugo a 4 °C durante 30 minutos a 20.000 rpm, y se elimino el sobrenadante (fraccion citosolica). Se anadio tampon de tris-acetato A (que contema 5 mmol/l de tris-acetato, 1 mmol/l de EDTA, 1 mmol/l de EGTA, y un comprimido de coctel inhibidor de proteasa, pH 8,0) al precipitado restante (fraccion de membrana celular), y la mezcla se agito durante 1 hora. El extracto agitado se centrifugo a 4 °C durante 30 minutos a 26.500 rpm, y se anadio tampon de Tris-sacarosa B (que contema 1,2 mol/l de sacarosa, 5 mmol/l de tris-acetato, pH 7,4) al precipitado resultante. La mezcla se dispenso en tubos de centnfuga en porciones de 15 ml, y 9 ml de tampon de Tris-sacarosa C (que contema 0,9 mol/l de sacarosa, 5 mmol/l de tris-acetato, pH 7,4) se colocaron suavemente sobre la mezcla en cada tubo de centnfuga sin alterar la interfaz. Los tubos de centrifugacion se centrifugaron a 4 °C durante 90 minutos a 43.000 rpm, y la fraccion de membrana en la interfaz del tampon de Tris- sacarosa B y el tampon de T ris-sacarosa C se recogio con una pipeta Pasteur. Despues de anadir el tampon de T ris- acetato B (5 mmol/l de tris-acetato, pH 7,4) a la fraccion de membrana recolectada, la mezcla se centrifugo a 4 °C durante 20 minutos a 26.500 rpm. El precipitado resultante se resuspendio en tampon de Tris-acetato B para obtener
5
10
15
20
25
30
35
una fraccion de membrana de la corteza cerebral, y la fraccion de membrana de la corteza cerebral se almaceno a - 80 °C hasta su uso en el experimento de union. Para el experimento de union, la suspension almacenada se centrifugo a 4 °C durante 30 minutos a 32,000 rpm, y el tampon de union [una solucion 10 mmol/l de acido 4-(2- hidroxietilo)-1-piperazinaetanosulfonico (HEPES) que contema albumina de suero bovino (BSA) al 0,1 % p/v ajustada a pH 7,4 con hidroxido de sodio] para el experimento de union, se anadio al precipitado obtenido, y se resuspendio con una jeringa equipada con una aguja de inyeccion para ajustarla a la concentracion deseada.
(2) Experimento de inhibicion de la union a [3H]-gabapentina
Un compuesto de ensayo (20 jl) diluido hasta 5 veces de la concentracion final con tampon de union, [3H]- gabapentina diluida a 100 nmol/l con tampon de union [20 jl (concentracion final 20 nmol/l)], y la fraccion de membrana de la corteza cerebral de rata (60 jl; 12 jg de fraccion de membrana) obtenida en el punto (1) anterior se anadieron a cada pocillo de una placa de fondo redondo de 96 pocillos. Despues de mezclarse suficientemente, se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la reaccion, la muestra de reaccion se filtro por succion utilizando una placa de filtro con 50 jl/pocillo de polietilenimina al 0,3% vol. anadida, y un recolector de celulas. El filtro se lavo luego con tampon de lavado enfriado con hielo (100 mmol/l de NaCl, BSA al 0,1 % p/v). Despues de lavarse, la placa del filtro se seco y se anadio un coctel de centelleo (MicroScint-20, adquirido en PerkinElmer) (50 jl/pocillo), y se midio la radioactividad en el filtro. La radioactividad obtenida en ausencia del compuesto de ensayo se midio como la cantidad de union total, y la radioactividad obtenida mediante la adicion de una gabapentina sin marcar (concentracion final de 100 jmol/l) como compuesto de ensayo se midio como una cantidad de union no espedfica. La actividad inhibitoria de union del compuesto de ensayo se calculo de acuerdo con la siguiente ecuacion, utilizando la radioactividad en presencia del compuesto de prueba como la cantidad de union despues de la adicion del compuesto de ensayo.
[Ecuacion 1]
(Cantidad de union total) - (Cantidad de union despues de la adicion del compuesto Tasa de inhibicion (%) = de ensayo)
100 x -------------------------------------------------------------------‘---------------------------------------------------------
(Cantidad de union total) - (Cantidad de union no espedfica)
Los compuestos 1 a 19, los compuestos 21 a 23, los compuestos 25 a 39, los compuestos 44 a 69, los compuestos 71 a 81, el compuesto 83, el compuesto 85, el compuesto 90, el compuesto 91, el compuesto 93, los compuestos 96 a 113, el compuesto 115, el compuesto 117, y el compuesto 118 mostraron una actividad inhibidora del 50% o superior a una concentracion de 0,1 jmol/l. Los valores de CI50 de estos compuestos se calcularon usando un metodo ordinario.
Los resultados para algunos de los compuestos se presentan en la Tabla 12.
[Tabla 12]
_____________________Tabla 12_____________________
Compuesto N.° Actividad de union del receptor a2§ (CI50)
3
5,2 nmol/l
7
2,7 nmol
8
4,7 nmol
10
2,6 nmol
11
2,6 nmol
14
4,0 nmol
15
3,9 nmol
17
5,0 nmol
38
1,2 nmol
39
0,7 nmol
59
4,8 nmol
65
3,8 nmol
68
4,1 nmol
71
3,0 nmol
97
3,0 nmol
112
3,6 nmol
113
2,6 nmol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mismo, sea util como agente terapeutico y/o preventivo para enfermedades tal como dolor (por ejemplo, dolor neuropatico, neuralgia del trigemino, dolor diabetico, neuralgia posherpetica, dolor fantasma, dolor neuropatico en la parte inferior de la espalda, dolor relacionado con el VIH, smdrome de fibromialgia, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, dolor postoperatorio, dolor despues de la extraccion de dientes, dolor musculoesqueletico cronico, dolor nociceptivo, dolor psicogenico, dolor menstrual, y similares), migrana, prurito, smtomas del tracto urinario inferior, smdrome del intestino irritable, epilepsia, smdrome de las piernas inquietas, sofocos, trastorno del estado de animo, trastorno del sueno, y similares.
Ejemplo de ensayo 2: Efecto de alivio del dolor de los compuestos en el modelo de dolor diabetico inducido por estreptozotocina
Las ratas administradas con estreptozotocina (STZ) se usan ampliamente como un modelo de diabetes dependiente de insulina. En este modelo, se observan umbrales de dolor disminuidos en respuesta a la estimulacion mecanica como se observa en pacientes con neuropatfa diabetica [British Journal of Pharmacology, 1997, Vol. 122, pag. 14781482].
(1) Preparacion del modelo de diabetes inducida por STZ
Se preparo una solucion de STZ como una solucion de 30 mg/ml al disolverse en una solucion acuosa de acido citrico de 0,05 mol/l (pH 4 a 4,5). La solucion de STZ (30 mg/ml) se administro por via intraperitoneal en un volumen de 2 ml/kg a ratas (60 mg/kg). Se obtuvieron ratas que mostraban niveles de glucosa en sangre de 250 mg/dl o mas altos despues de 1 semana desde la administracion de STZ como ratas diabeticas.
(2) Medicion del efecto de alivio del dolor
La evaluacion del dolor se realizo con los filamentos de von Frey [nombre del producto: Touch Test Sensory Evaluator, Modelo numero: Modelo 58011, Muromachi Kikai Co., Ltd.], y los resultados se calcularon como umbrales de dolor. Espedficamente, las ratas diabeticas anteriores se estimularon por la presion aplicada en la parte inferior de los patas con filamentos de von Frey de fuerzas de estfmulo variables, y se determino la fuerza de estfmulo a la que los ratones retiraron sus patas. A partir del resultado, se calculo un umbral de dolor del 50% (umbral de retirada de la pata) (g) usando el metodo de ascendente y descendente de Dixon [Annual Review of Pharmacology and Toxycology, 1980, Vol. 20, pag. 441-462].
Se usaron ratas con un umbral de dolor del 50% de menos de 4 g para la evaluacion de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se suspendieron cada uno en una solucion acuosa de metilcelulosa al 0,5% y se administraron por via oral en un volumen de 5 ml/kg. Despues de 1 hora, el umbral del dolor se midio utilizando filamentos de von Frey. La tasa de alivio del dolor del compuesto de ensayo se calculo utilizando la siguiente ecuacion.
[Ecuacion 2]
If Umbral del 50% despues de la .
I administracion del compuesto de 1 ensayo
Tasa de alivio (%) = 100 x ■
(Umbral del 50% de rata normal)
Umbral del 50% despues de la administracion de / disolvente
Umbral del 50% despues de la administracion de / disolvente
imagen54
imagen55
Los resultados de ensayo se presentan en la Tabla 13. El Compuesto 8 y el Compuesto 10 mostraron una buena tasa de inhibicion, y se confirmo la utilidad de estos compuestos como agentes terapeuticos y/o preventivos para el dolor diabetico. Concretamente, se sugirio que el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo muestra buenos efectos terapeuticos y/o preventivos sobre el dolor diabetico.
[Tabla 13]
Tabla 13 Efecto de alivio en el modelo de dolor diabetico inducido por estreptozotocina
Compuesto de ensayo (dosis)
Tasa de alivio
Compuesto 8 (1 mg/kg)
85%
Compuesto 10 (1 mg/kg)
91 %
Compuesto 1-146 (1 mg/kg)
6 %
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El Compuesto (I), o una sal farmaceuticamente del mismo, tambien tema buenas propiedades farmacocineticas.
Ademas, la administracion del Compuesto (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a un animal no afecto a su movimiento coordinado, el tiempo de sueno, y similares. Por lo tanto, se considero que el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tema pocos efectos secundarios, y era util como un buen principio activo de agentes terapeuticos y/o preventivos para enfermedades tal como el dolor (por ejemplo, dolor neuropatico, neuralgia del trigemino, dolor diabetico, neuralgia posherpetica, dolor fantasma, dolor neuropatico en la parte inferior de la espalda, dolor relacionado con el VIH, smdrome de fibromialgia, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, dolor postoperatorio, dolor despues de la extraccion de dientes, dolor musculoesqueletico cronico, dolor nociceptivo, dolor psicogenico, dolor menstrual, y similares), y similares.
Una formulacion farmaceutica relacionada con la presente invencion puede contener el Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un principio activo solo o como una mezcla con cualquier otro principio activo para el tratamiento. Ademas, estas formulaciones farmaceuticas se producen mezclando el principio activo con uno o mas vetnculos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes, excipientes y similares), y luego sometiendo la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de farmacia.
En cuanto a la ruta de administracion, se prefiere seleccionar la ruta mas eficaz de la administracion. Los ejemplos de la via de administracion incluyen administracion oral o administracion parenteral tal como administracion intravenosa.
Los ejemplos de la forma de dosificacion incluyen un comprimido, una inyeccion y similares.
Las formas de dosificacion adecuadas para la administracion oral, por ejemplo, tales como comprimidos, pueden producirse usando excipientes tales como lactosa, disgregantes tales como almidon, lubricantes tales como estearato de magnesio, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa y similares.
Las formas de dosificacion adecuadas para la administracion parenteral, por ejemplo, tales como inyecciones, pueden producirse usando un diluyente o un disolvente, tal como una solucion salina, una solucion de glucosa, o una mezcla de salmuera y una solucion de glucosa, y similares.
Las dosis y las frecuencias de administracion del Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden variar dependiendo de la forma de dosificacion, la edad y el peso corporal de un paciente, la naturaleza o gravedad del smtoma a tratar, y similares. En la administracion oral, en general, se administra una dosis de 0,01 mg a 1.000 mg, preferiblemente, de 0,05 a 100 mg, a un paciente adulto una o varias veces al dfa. En la administracion parenteral, tal como la administracion intravenosa, se administra una dosis de 0,001 mg a 1.000 mg, preferiblemente, de 0,01 a 100 mg, a un paciente adulto una o varias veces al dfa. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion vanan segun las diversas condiciones descritas anteriormente.
La presente invencion se describe a continuacion con mayor detalle utilizando Ejemplos de referencia y Ejemplos. Debe observarse que el alcance de la invencion no esta limitado por los siguientes Ejemplos.
Se ha de apreciar que los espectros de resonancia magnetica nuclear de protones (1H RMN) utilizados en los Ejemplos de referencia y los Ejemplos se midieron a 270 MHz o 300 MHz, y los protones intercambiables pueden no observarse claramente dependiendo del compuesto y las condiciones de medicion. La notacion comun se utiliza para representar la multiplicidad de la senal. El sfmbolo a representa una senal aparentemente amplia. Se uso ChemBioDraw Ultra ver. 11.0.1 para la nomenclatura de los compuestos.
Ejemplo de referencia 1
9-Bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Compuesto a)
Se disolvio 2-amino-3-bromopiridina disponible en el mercado (2,00 g, 11,6 mmol) en etanol (100 ml), y se anadieron acido de Meldrum (1,83 g, 12,7 mmol) y ortoformiato de trimetilo (1,26 ml, 11,6 mmol). La mezcla se agito durante 1,5 horas mientras se evaporo metanol a 100 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se cristalizo en etanol, y se recogio por filtracion para dar 5-[(3-bromopiridin-2-ilamino)metileno]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano- 4,6-diona (0,890 g, 23%).
Se disolvio 5-[(3-bromopiridin-2-ilamino)metileno]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (860 mg, 2,63 mmol) en difenil eter (12 ml) y la mezcla se agito a 260 °C durante 15 minutos usando un calentador de manto. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio hexano. Despues, los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar el Compuesto a (420 mg, 71%).
ESI-MS: m/z 225, 227 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 6,52 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H).
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Ejemplo de referencia 2
9-Bromo-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Compuesto b)
Se anadieron acido polifosforico (50,0 g) y acetoacetato de etilo (2,64 ml, 20,8 mmol) a 2-amino-3-bromopiridina disponible en el mercado (3,00 g, 17,3 mmol) y la mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa de 4,0 mol/l de hidroxido sodico. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se secaron durante una noche a presion reducida para dar el Compuesto b (2,94 g, 71%).
ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,53 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 3
9-Bromo-2-etil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Compuesto c)
Se anadieron acido polifosforico (35,0 g) y propionilacetato de etilo (2,14 ml, 15,0 mmol) a 2-amino-3-bromopiridina disponible en el mercado (2,00 g, 11,6 mmol) y la mezcla se agito a 100 °C durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se neutralizo con una solucion acuosa de 4,0 mol/l de hidroxido sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el Compuesto c (2,02 g, 69%).
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,78 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 4
9-Bromo-2,3-dimetil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Compuesto d)
Se anadio 2-amino-3-bromopiridina disponible en el mercado (24,0 g, 139 mmol) a acido polifosforico (75,0 ml) calentado a 100 °C, y se anadio 2-metil-3-oxobutanoato de etilo (29,4 ml, 208 mmol) en tres porciones separadas. Despues, la mezcla se agito a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se neutralizo con una solucion acuosa de 6,0 mol de hidroxido sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo obtenido se suspendio de nuevo en eter diisopropflico para dar el Compuesto d (27,1
g, 77%). + 1
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 5
8-Bromo-3-metil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto e)
Se disolvio 7-bromoisatina disponible en el mercado (18,0 g, 79,6 mmol) en una solucion acuosa al 5% de hidroxido sodico (400 ml), y se anadio por goteo peroxido de hidrogeno al 30%-agua (22,5 ml, 199 mmol) a 50 °C. La mezcla se agito a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se neutralizo con 2,0 mol/l de acido clorhndrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se secaron durante una noche a presion reducida para dar acido 2-amino-3-bromobenzoico (16,9 g, 98%).
Se suspendio acido 2-amino-3-bromobenzoico (16,9 g, 78,0 mmol) en THF (170 ml), y se anadio 1,1'- carbonildiimidazol (19,0 g, 117 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (78,0 ml, 156 mmol), y la mezcla se agito a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo. La solucion resultante se lavo con una solucion acuosa 1,0 mol/l de hidroxido sodico, una solucion acuosa al 5% de acido dtrico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-amino-3- bromo-W-metilbenzamida (18,4 g, rendimiento cuantitativo).
Se disolvio 2-amino-3-bromo-W-metilbenzamida (18,4 g, 78,0 mol) en NMP (180 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (38,4 ml, 351 mmol) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (10,0 ml, 39,0 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio de nuevo en eter diisopropflico para dar el Compuesto e (16,0 g, 86%).
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ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8: 3,62 (s, 3H), 7,37 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 6
8-Bromo-2,3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto f)
Se disolvio acido 2-amino-3-bromobenzoico (850 mg, 3,93 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en anhffdrido acetico (3,7 ml, 39,3 mmol), y la solucion se agito a 100 °C durante 1,25 horas. La mezcla de reaccion se concentro, y se destilo azeotropicamente dos veces con tolueno para dar 8-bromo-2-metil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4- ona (0,944 g, rendimiento cuantitativo).
Se disolvio 8-bromo-2-metil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,944 g, 3,93 mmol) en THF (20 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (19,7 ml, 39,3 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 1 hora. Despues de concentrar la mezcla de reaccion, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto f (0,661 g, 66%).
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 2,67 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 7,27 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 7
8-Bromo-3-etil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto g)
Se disolvio acido 2-amino-3-bromobenzoico (800 mg, 3,70 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en THF (40 ml), y se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (901 mg, 5,55 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (3,70 ml, 7,41 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo. La solucion resultante se lavo con una solucion acuosa 1,0 mol/l de hidroxido sodico, una solucion acuosa al 5% de acido cftrico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-amino-3-bromo-W-etilbenzamida (883 mg, 98%).
Se disolvio 2-amino-3-bromo-W-etilbenzamida (883 mg, 3,63 mol) en NMP (12 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (4,0 ml) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (0,80 ml). La mezcla se agito a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada. El producto se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar el Compuesto g (803 mg, 87%).
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 8
5-Bromo-3-metil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto h)
Se disolvio 4-bromoisatina disponible en el mercado (2,50 g, 11,1 mmol) en una solucion acuosa 1,5 mol/l de hidroxido sodico (20 ml), y se anadio gota a gota peroxido de hidrogeno agua al 33% (1 ml) a 55 °C. Despues de agitarse a 55 °C durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se neutralizo con 2,0 mol/l de acido clorhffdrico, y se purifico con resina HP-20 para dar acido 2-amino-6-bromobenzoico (1,60 g, 67%).
Se disolvio acido 2-amino-6-bromobenzoico (1,60 g, 7,41 mmol) en DMF (40 ml), y se anadieron clorhidrato de metilamina (1,50 g, 22,2 mmol), trietilamina (3,10 ml, 22,2 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimidahidrocloruro (2,84 g, 14,8 mmol) y 1-hidroxibenzotriazolhidrato (2,27 g, 14,8 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo acetato de etilo, y se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 2-amino-6-bromo-W- metilbenzamida (0,781 g, 46%).
Se disolvio 2-amino-6-bromo-W-metilbenzamida (0,780 g, 3,41 mmol) en NMP (12 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (4,0 ml) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (0,80 ml). La mezcla se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo) para dar el Compuesto h (0,490 g, 60%).
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ESI-MS: m/z 239, 241 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 3,54 (s, 3H), 7,48 (dd, J = 7,9, 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 9
5-Bromo-2-metilisoquinolin-1-ona (Compuesto j)
Se disolvio 5-bromoisoquinolina disponible en el mercado (1,09 g, 5,24 mmol) en diclorometano (20 ml), y se anadio m-CPBA (2,09 g, 7,86 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en anhfdrido acetico (18 ml), y se agito durante 3 horas con calor y reflujo. Se anadio una solucion acuosa 2,0 mol/l de hidroxido sodico (36 ml) al residuo obtenida concentrando la mezcla de reaccion a presion reducida, y la mezcla se agito durante 1 hora a reflujo. Despues de la extraccion de la mezcla de reaccion con cloroformo, la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en DMF (26 ml), y se anadieron carbonato potasico (2,89 g, 20,9 mmol) y yoduro de metilo (0,978 ml, 15,7 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo despues de anadir agua. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto j (0,355 g, 4 etapas al 28%).
ESI-MS: m/z 238, 240 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 3,61 (s, 3H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 10
8-Bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (Compuesto k)
El compuesto k (297 mg, 48%) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 9, usando 8- bromoisoquinolina disponible en el mercado (547 mg, 2,63 mmol) en lugar de 5-bromoisoquinolina.
ESI-MS: m/z 239 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 3,57 (s, 3H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 11
5-Bromo-1-metilquinolin-2(1H)-ona (Compuesto m)
El compuesto m (252 mg, 44%) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 9, usando 5- bromoquinolina disponible en el mercado (500 mg, 2,40 mmol) en lugar de 5-bromoisoquinolina.
ESI-MS: m/z 239 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 3,62 (s, 3H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 12
(S)-9-Metilamino-5-(1-metilindolin-2,3-dion-4-il)-1,2,3,3a,4,5-hexahidro-5,8,10,10b-tetraazabenzo[e]azulen-6-ona (Compuesto 1-146)
El compuesto 1-146 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 146 del documento WO2008/149834.
Ejemplo de referencia 13
8-Bromo-3-(2-metoxietil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto aa)
Se anadieron THF (28 ml) y 1,1'-carbonildiimidazol (976 mg, 6,02 mmol) a acido 2-amino-3-bromobenzoico (1 g, 4,63 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5. La mezcla se agito durante 30 minutos a reflujo y se enfrio a temperatura ambiente. Despues de anadir 2-metoxietilamina (0,805 ml, 9,26 mmol), la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico, una solucion acuosa al 10 % de acido cftrico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-amino-3-bromo-W-(2-metoxietil)benzamida (1,22 g, 96%).
Se disolvio 2-amino-3-bromo-W-(2-metoxietil)benzamida (1,22 g, 4,47 mmol) anterior en NMP (12 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (2,47 ml, 22,3 mmol) y una solucion 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/dioxano (0,588 ml, 2,23 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante 2 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo en heptano/tolueno para dar el Compuesto aa (1,11 g, 88%).
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ESI-MS: m/z 283 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 8,28 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,7,
1.5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 14
8-Bromo-3-(3-metoxipropil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto ab)
El compuesto ab se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando 3-metoxipropilamina. ESI-MS: m/z 297 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,28 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,7,
1.5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,07 (tt, J =
5,9, 5,9 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 15
8-Bromo-3-(3-(dimetilamino)propil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto ac)
El compuesto ac se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando N,N-dimetilpropano-1,3- diamina. ESI-MS: m/z 310 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 7,9 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,00-1,89 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 16
8-Bromo-3-(2-(dimetilamino)etil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto ad)
El compuesto ad se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando N,N- dimetiletilendiamina. ESI-MS: m/z 296 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 17
8-Bromo-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)quinazolin-4(3H)-ona (Compuesto ae)
El compuesto ae se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando 1-amino-2-metilpropan- 2-ol.
ESI-MS: m/z 297 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 18
8-Bromo-3-ciclopropil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto af)
El compuesto af se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando ciclopropilamina. ESI- MS: m/z 265, 267 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 0,93 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9
Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 19
8-Bromo-3-(2-fluoroetil)-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto ag)
El compuesto ag se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando clorhidrato de 2- fluoroetilamina.
ESI-MS: m/z 271.273 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 4,33 (dt, J = 3,9, 27,3 Hz, 2H), 4,74 (dt, J = 3,9, 46,8 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 20
8-Bromo-3-(2,2-difluoroetil)-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto ah)
El compuesto ah se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando 2,2-difluoroetilamina. ESI-MS: m/z 289, 291 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 4,35 (dt, J = 4,4, 13,6 Hz, 2H), 6,14 (dt, J = 4,0, 55,7 Hz,
1H), 7,41 (dd, J = 7,7, 8,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 21
8-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto ai)
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El compuesto ai se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, usando 2,2,2-trifluoroetilamina. ESI-MS: m/z 307, 309 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 4,69 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 22
8-Bromo-3-etil-2-trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto aj)
Se disolvio acido 2-amino-3-bromobenzoico (1,00 g, 4,63 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en acetonitrilo (15 ml), y se anadio piridina (1,872 ml, 23,1 mmol). Despues de enfriar la mezcla a 0 °C, se anadio acido trifluoroacetico anhidro (1,96 ml, 13,9 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 9/1) para dar 8-bromo-2-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,93 g, 68%).
Se disolvio 8-Bromo-2-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,80 g, 2,72 mmol) en THF (18 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (6,80 ml, 13,6 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 22 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto aj (0,763 g, 87%).
ESI-MS: m/z 321.323 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,26 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 7,8. 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 23
8-Bromo-3-metil-2-trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto ak)
Se disolvio 8-bromo-2-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,50 g, 1,70 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 22 en THF (11 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (4,25 ml, 8,50 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 22 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto ak (0,465 g, 89%).
ESI-MS: m/z 307, 309 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 3,74 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 7,7. 8,1 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 24
8-Bromo-3-(2-fluoroetil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto al)
Se disolvio 8-bromo-2-metil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,477 g, 1,99 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 6 en THF (13 ml), y se anadieron clorhidrato de 2-fluoroetilamina (0,989 g, 9,94 mmol) y trietilamina (1,94 ml, 13,9 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 3/1) para dar el Compuesto al (0,201 g, 36%).
ESI-MS: m/z 285, 287 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 2,75 (s, 3H), 4,44 (dt, J = 4,9, 25,4 Hz, 2H), 4,77 (dt, J =
4,9, 47,8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 25
8-Bromo-3-(2,2-difluoroetil)-2-metil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto am)
Se disolvio 8-bromo-2-metil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (0,500 g, 2,08 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 6 en THF (14 ml), y se anadio 2,2-difluoroetilamina (0,600 g, 8,51 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en
columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto am (0,157 g, 25%).
ESI-MS: m/z 303, 305 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 26
8-Bromo-3-(2-(ferc-butildimetilsiloxi)etil)-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto an)
Se disolvio acido 2-amino-3-bromobenzoico (1,50 g, 6,94 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en THF (69 ml), y se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (1,35 g, 8,33 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio 2-aminoetanol (1,26 ml, 20,8 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa 1,0 mol/l de hidroxido sodico, una solucion acuosa al 5% de acido cftrico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de
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magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar 2-amino-3-bromo-W-(2-hidroxietil)benzamida (1,59 g, 88%).
Se disolvio 2-amino-3-bromo-A/-(2-hidroxietil)benzamida (1,83 g, 7,06 mmol) en NMP (23,5 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (7,7 ml) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (8,8 ml). La mezcla se agito a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues, la mezcla se extrajo una vez con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar 8-bromo-3-(2-hidroxietil)-3H-quinazolin-4-ona (1,90 g, cuantitativo). ESI-MS: m/z 269, 271 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 2,50 (s a, 1H), 4,00 (dt, J = 4,8, 4,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H).
Posteriormente, se disolvio 8-bromo-3-(2-hidroxietil)-3H-quinazolin-4-ona (2,10 g, 7,80 mmol) en DMF (78 ml) y se enfrio to 0 °C. Despues de anadir ferc-butilclorodimetilsilano (2,35 g, 15,6 mmol) e imidazol (2,13 g, 31,2 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar el Compuesto an (2,29 g, cuantitativo).
ESI-MS: m/z 383, 385 [M + H]+. rH RMN (CDCla) 8 (ppm): 0,02 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 3,97 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,34 (dd, J =
1,9, 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 27
8-Bromo-2-metoximetil-3metil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto ao)
Se anadieron piridina (0,883 ml, 10,9 mmol) y 2-metoxiacetilcloruro (0,438 ml, 4,80 mmol) a 2-amino-3-bromo-W- metilbenzamida (0,500 g, 2,18 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 5, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Despues de acidificar la mezcla de reaccion mediante la adicion de 2 mol/l de acido clorhfdrico, la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 12/1) para dar 3-bromo-2-(2-metoxiacetamido)- W-metilbenzamida (0,380 g, 58%).
Se disolvio 3-bromo-2-(2-metoxiacetamido)-W-metilbenzamida (0,380 g, 1,26 mmol) en acido acetico (30 ml), y se anadio acido sulfurico concentrado (1,1 ml). La mezcla se agito a 100 °C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel
de sflice (heptano/acetato de etilo = 4/1) para dar el Compuesto ao (0,283 g, 79%).
ESI-MS: m/z 283, 285 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 3,50 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,7,
7,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 28
8-Bromo-3-metil-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (Compuesto ap)
Se suspendio acido 4-aminonicotmico (5,0 g, 36,2 mmol) en acido acetico (90 ml), y se anadio una solucion de bromo (3,73 ml, 72,4 mmol) en acido acetico (27 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con eter diefflico, y el solido se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida. El solido resultante se disolvio en formamida (20 ml), y la solucion se agito a 180 °C durante 5 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio de nuevo en acetato de etilo para dar 8-bromo-3 metil-3H-pirido[4,3- d]pirimidin-4-ona (1,02 g, 13%).
Se disolvio 8-bromo-3metil-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona (1,02 g, 4,51 mmol) en DMF (23 ml), y se anadio hidruro sodico al 60% (0,361 g, 9,03 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Despues de anadir yoduro de metilo (1,13 ml, 18,1 mmol) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, la reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Despues de extraer la mezcla de reaccion con acetato de etilo, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/3) para dar el Compuesto ap (0,270 g, 25%).
ESI-MS: m/z 240, 242 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 3,64 (s, 3H), 8,30 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,43 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 29
9-Bromo-2-trifluorometil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (Compuesto aq)
Se anadieron 2-amino-3-bromopiridina disponible en el mercado (965 mg, 5,41 mmol) y 4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de etilo (2,11 ml, l4,0 mmol) a acido polifosforico (45 g) calentado a 100 °C, y la mezcla se agito a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se neutralizo con una solucion acuosa de 3,0 mol de hidroxido sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar el Compuesto aq (192 mg, 12%).
ESI-MS: m/z 293, 295 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 6,78 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,93 (dm, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 30
5-Bromo-2-etilisoquinolin-1(2H)-ona (Compuesto ar)
Se disolvio 5-bromoisoquinolina disponible en el mercado (4,85 g, 23,3 mmol) en diclorometano (78 ml), y se anadio m-CPBA (9,28 g, 35,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en anhffdrido acetico (78,0 ml), y se agito durante 1 hora a reflujo. Se anadio una solucion acuosa 2,0 mol/l de hidroxido sodico (156 ml) al residuo obtenido concentrando la mezcla de reaccion a presion reducida, y la mezcla se agito durante 2 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se neutralizo con una solucion acuosa 2,0 mol/l de acido clorhffdrico. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se secaron a presion reducida para dar 5-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (2,28 g, 10,1 mmol, 43%).
Se disolvio 5-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (501 mg, 2,23 mmol) en DMF (10 ml), y se anadieron hidruro sodico (134 mg, 3,35 mmol) y yoduro de etilo (0,271 ml, 3,35 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir una solucion acuosa saturada cloruro de amonio, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 80/20) para dar el Compuesto ar (268 mg, 1,06 mmol, 47%).
ESI-MS: m/z 252, 254 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,06 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 31
5-Bromo-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Compuesto as)
Se disolvio 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona disponible en el mercado (1,02 g, 4,69 mmol) en diclorometano (20 ml), y se anadieron acido metanosulfonico (20 ml) y azida sodica (610 mg, 308 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se neutralizo con una solucion acuosa 3,0 mol/l de hidroxido sodico, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 95/5). El producto obtenido se disolvio en DMF (24 ml), y se anadieron hidruro sodico (221 mg, 5,52 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de metilo (0,501 ml, 3,31 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 70/30) para dar el Compuesto as (295 mg, 1,22 mmol, 26%).
ESI-MS: m/z 240, 242 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,8 Hz,
2H), 7,21 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 32
5-Bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ona (Compuesto at)
El compuesto at (449 mg, 1,87 mmol, 39%) se obtuvo de la fraccion eluida por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 85/15) en el Ejemplo de referencia 31.
ESI-MS: m/z 240, 242 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35 (s,
3H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
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Ejemplo de referencia 33
8-Bromo-3-etil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto au)
Se disolvio acido 2-amino-6-bromobenzoico (0,955 g, 4,42 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 8 en DMF (22 ml). Despues de anadir clorhidrato de etilamina (1,08 g, 13,3 mmol), trietilamina (1,85 ml, 13,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,70 g, 8,84 mmol) y 1-hidroxibenzotriazolelhidrato (1,35 g, 8,84 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo acetato de etilo, y se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 7/3) para dar 2-amino-6-bromo- W-etilbenzamida (0,744 g, 69%).
Se disolvio 2-amino-6-bromo-W-etilbenzamida (0,75 g, 3,09 mmol) en NMP (10 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (3,4 ml) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (3,9 ml). La mezcla se agito a 110 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de extraer la mezcla una vez con acetato de etilo, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 7/3) para dar el Compuesto au (0,206 g, 26%).
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 34
5-Bromo-2,3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (Compuesto av)
Se disolvio 2-amino-6-bromo-W-metilbenzamida (0,75 g, 3,20 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 8 en NMP (11 ml), y se anadieron ortoacetato de trimetilo (4,0 ml) y una solucion 4,0 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (4,0 ml). La mezcla se agito a 110 °C durante 9 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Despues de extraer la mezcla una vez con acetato de etilo, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar el Compuesto av (0,830 g, cuant.).
ESI-MS: m/z 253, 255 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 35
3-Bromo-6-metiltieno[2,3-c]piridin-7(6H)-ona (Compuesto aw)
Se disolvio acido 4-bromotiofeno-2-carboxflico disponible en el mercado (941 mg, 4,45 mmol) en diclorometano (45 ml), y se anadieron DMF (0,02 ml) y cloruro de oxalilo (0,891 ml, 9,35 mmol). La mezcla se agito durante 0,5 horas a reflujo. Despues de concentrar la mezcla de reaccion, el residuo obtenido se disolvio en THF (20 ml), y se anadio 1- (1,3-dioxolan-2-il)-W-metilmetanamina (2,07 ml, 17,8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de anadir cloruro de amonio saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 50/50) para dar W-{(1,3- dioxolan-2-il)metil}-4-bromo-W-metiltiofeno-2-carboxamido (1,28 g, 4,18 mmol, 94%).
Se disolvio W-{(1,3-dioxolan-2-il)metil}-4-bromo-W-metiltiofeno-2-carboxamido (229 mg, 0,747 mmol) en acido metanosulfonico (3 ml) y la mezcla se agito a 120 °C durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa 3,0 mol/l de hidroxido sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 50/50) para dar el Compuesto aw (75,0 mg, 0,307 mmol, 41%). ESI- MS: m/z 244, 246 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 3,66 (s, 3H), 6,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 36
3-Bromo-1,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona (Compuesto ax)
Se disolvio 1-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-2,2,2-tricloroetanona disponible en el mercado (3,02 g, 9,54 mmol) en acetonitrilo, y se anadio 1-(1,3-dioxolan-2-il)-W-metanoamina (1,10 ml, 9,46 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 70/30) para dar W-{(1,3- dioxolan-2-il)metil}-4-bromo-W-metil-1H-pirrol-2-carboxamido (388 mg, 1,34 mmol, 14%).
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Se disolvio W-{(1,3-Dioxolan-2-il)metil}-4-bromo-W-metil-1H-pirrol-2-carboxamido (375 mg, 1,29 mmol) en acido metanosulfonico (2,5 ml) y la mezcla se agito a 45 °C durante 2,5 d^as. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion acuosa 3,0 mol/l hidroxido sodico, y los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se secaron durante una noche a presion reducida para dar 3-bromo-6-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona (192 mg, 0,846 mmol, 65%).
Se disolvio 3-bromo-6-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona (182 mg, 0,802 mmol) en DMF (4 ml), y se anadieron carbonato potasico (665 mg, 4,8l mmol) y 4-metilbencenosulfonato de metilo (0,363 ml, 2,40 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de anadir una solucion acuosa saturada cloruro de amonio, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 50/50) para dar el Compuesto ax (148 mg, 0,614 mmol, 76%).
ESI-MS: m/z 241.243 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 3,57 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 37
7-Bromo-3-metiltieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto ay)
Se anadieron sucesivamente etanol (20 ml) y trietilamina (1,77 ml, 12,7 mmol) a una mezcla de 4-aminotiofeno-3- carboxilato de metilo disponible en el mercado (2 g, 12,7 mmol) y formamidina acetato (6,62 g, 63,6 mmol). La mezcla se agito durante 1 hora a reflujo, y despues a 0 °C durante 1 hora. El solido precipitado se recogio por filtracion, se lavo con etanol, y se seco a presion reducida para dar un residuo.
El residuo obtenido se disolvio en acido acetico (210 ml), y se anadio bromo (0,655 ml, 12,7 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico al residuo obtenido. La materia insoluble se recogio por filtracion, y el filtrado se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se combino con la materia insoluble para dar 7-bromotieno[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona (1,32 g).
Se suspendio 7-bromotieno[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (660 mg) en DMF, y se anadieron carbonato potasico (1,18 g, 8,57 mmol) y 4-toluenosulfonato de metilo (0,517 ml, 3,43 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de anadir agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetona) para dar el Compuesto ay (292 mg, 3 etapas, 42%).
ESI-MS: m/z 245 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,27 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 38
7-Bromo-3-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto az)
Se disolvio 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo disponible en el mercado (4 g, 25,4 mmol) en acido acetico (40 ml), y se anadio en gotas una solucion de bromo (1,31 ml, 25,4 mmol) en acido acetico (4 ml) sobre la mezcla. La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 95/5) para dar 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (1,53 g, 26%).
Se disolvio 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metilo (0,48 g, 2,03 mmol) en metanol (10 ml), y se anadio una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico (10,2 ml, 10,2 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con 1 mol/l acido clortffdrico, se concentro a presion reducida, se suspendio en 1,2-dimetoxietano (20 ml), y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida para dar acido 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxflico (193 mg, 43%).
Se disolvio acido 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxflico (190 mg, 0,856 mmol) en THF (4 ml), y se anadio 1,1'- carbonildiimidazol (166 mg, 1,03 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir una solucion 2 mol/l de metilamina/THF (1,29 ml, 2,58 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo) para dar 3-amino-4-bromo-W-metiltiofeno-2- carboxamida (83,4 mg, 42%).
Se disolvio 3-amino-4-bromo-W-metiltiofeno-2-carboxamida (80 mg, 0,340 mmol) en NMP (1 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (0,188 ml, 1,70 mmol) y una solucion 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/dioxano (0,043 ml,
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0,170 mmol). La mezcla se agito a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (heptano/acetato de etilo) para dar el Compuesto az (53,5 mg, 76%).
ESI-MS: m/z 245 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 39
7-Bromo-3-(2-fluoroetil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto ba)
Se disolvio acido 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxflico (1,32 g, 5,94 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 38 en THF (7 ml), y se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (1,16 g, 7,13 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente, y se anadieron trietilamina (4,14 ml, 29,7 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1,19 g,
11.9 mmol). La mezcla se agito durante una noche a 70 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se extrajo con cloroformo despues de anadir salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo) para dar 3-amino-4-bromo-W-(2-fluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (757 mg, 48%).
Se disolvio 3-amino-4-bromo-W-(2-fluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (377 mg, 1,41 mmol) en 1-metil-2-pirimidona (7 ml), y se anadieron ortoformiato de trimetilo (0,780 ml, 7,06 mmol) y una solucion 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/dioxano (0,176 ml, 0,706 mmol). La mezcla se agito durante una noche a 110 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. El solido precipitado se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar el Compuesto ba (271 mg, 69%).
ESI-MS: m/z 277 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,19 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,75 (dt, J = 47,2, 4,6 Hz, 2H), 4,37 (dt, J = 27,0, 4,6 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 40
7-Bromo-3-(2-fluoroetil)-2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto bb)
Se disolvio 3-amino-4-bromo-W-(2-fluoroetil)tiofeno-2-carboxamida (377 mg, 1,41 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 39 en 1-metil-2-pirimidona (7 ml), y se anadieron ortoacetato de trimetilo (0,898 ml, 7,06 mmol) y una solucion 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/dioxano (0,176 ml, 0,706 mmol). La mezcla se agito durante una noche a 110 °C, y se agito adicionalmente durante una noche a 110 °C despues de anadir ortoacetato de trimetilo (0,898 ml, 7,06 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo despues de anadir agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con metanol para dar el Compuesto bb (157 mg, 38%). ESI-MS: m/z 291 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 7,76 (s, 1H), 4,79 (dt, J = 47,5, 4,6 Hz, 2H), 4,47 (dt, J = 25,4,
4.9 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 41
3-Bromo-5-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (Compuesto bc)
Se suspendio 3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,09 g, 4,74 mmol) sintetizada de acuerdo con un metodo conocido (documento WO2004/100947) en DMF (24 ml), y se anadieron carbonato potasico (1,96 g, 14,2 mmol) y 4- toluenosulfonato de metilo (0,858 ml, 5,68 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico a la mezcla de reaccion, la materia insoluble se filtro, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con eter dietflico para dar el Compuesto bc (670 mg, 58%).
ESI-MS: m/z 244 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 7,23 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 42
3-Bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (Compuesto bd)
Se disolvio 4-bromofuran-2-carbaldel‘ndo (2 g, 11,4 mmol) en piridina (8 ml), y se anadio piperidina (0,116 ml, 1,17 mmol). La mezcla se agito durante una noche a 100 °C. Despues de anadir 1 mol/l de acido clorhfdrico (100 ml), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar acido (E)-3-(4-bromofuran-2-il)acnlico (2,32 g, 94%).
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Se disolvio acido (E)-3-(4-bromofuran-2-il)acnlico (2,32 g, 10,7 mmol) en THF (25 ml), y se anadieron trietilamina (1,79 ml, 12,8 mmol) y difenil fosforil azida (2,53 ml, 11,8 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. Despues de concentrar la capa organica a presion reducida, se anadieron metanol (10 ml) y agua (10 ml). La materia insoluble se recogio por filtracion, se lavo con un disolvente mixto metanol/agua = 1/1, y se seco a presion reducida para dar azida del acido (E)-3-(4-bromofuran-2-il)acnlico (2,35 g, 91%).
Se disolvio azida del acido (E)-3-(4-Bromofuran-2-il)acnlico (2,34 g, 9,67 mmol) en tolueno (40 ml), y se agito durante 30 minutos a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Despues de anadir 1,2-diclorobenceno (40 ml) y yodo (0,1 g, 0,394 mmol), la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio eter diefflico (20 ml). La materia insoluble se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar 3-bromofuro[3,2-c]piridin-4(5H)- ona (1,63 g, 79%).
Se suspendio 3-bromofuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (1,63 g, 7,62 mmol) en DMF (38 ml), y se anadieron carbonato potasico (3,16 g, 22,9 mmol) y 4-toluenosulfonato de metilo (1,38 ml, 9,14 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico a la mezcla de reaccion, la materia insoluble se filtro, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo) para dar el Compuesto bd (977 mg, 56%). ESI-MS: m/z 228 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,43 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 43
5-Yodo-3,7-dimetil-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (Compuesto be)
Se disolvio 3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (1,5 g, 11,1 mmol) en DMF (30 ml), y se anadio N,0- bistrimetilsililacetamida (12 ml, 36,4 mmol). La mezcla se agito a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio W-yodosuccinimida (2,62 g, 11,7 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir agua (75 ml), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La materia insoluble se recogio por filtracion, se seco a presion reducida, y se lavo con un disolvente mixto de cloroformo/metanol = 10/1 para dar 5-yodo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (2,07 g, 71%).
Se disolvio 5-yodo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (800 mg, 3,06 mmol) en DMF (30 ml), y se anadieron carbonato potasico (1,27 g, 9,19 mmol) y 4-toluenosulfonato de metilo (0,971 ml, 6,44 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se lavo con eter diefflico para dar el Compuesto be (521 mg, 59%). ESI-MS: m/z 290 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,25 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 44
5-Yodo-3-metil-7-tosil-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (Compuesto bf)
Se disolvio 5-yodo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (800 mg, 3,06 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 43 en DMF (30 ml), y se anadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (803 mg, 3,68 mmol) y W,W-dimetil-4-aminopiridina (37,4 mg, 0,306 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron agua/eter diefflico = 4/1 a la mezcla de reaccion hasta que la materia insoluble precipito, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se recogio por filtracion, y se lavo con eter diefflico para dar 5-yodo-4-oxo- 3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7(4H)-carboxilato de ferc-butilo (650 mg, 59%).
Se disolvio 5-yodo-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7(4H)-carboxilato de ferc-butilo (645 mg, 1,79 mmol) en DMF (18 ml), y se anadieron carbonato potasico (494 mg, 3,57 mmol) y 4-toluenosulfonato de metilo (0,296 ml, 1,97 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para dar 5-yodo-3-metil-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7(4H)-carboxilato de ferc- butilo (577 mg, 86%).
Se anadio una solucion al 5% de cloruro de hidrogeno/metanol (5 ml) a 5-yodo-3-metil-4-oxo-3H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7(4H)-carboxilato de ferc-butilo (575 mg, 1,53 mmol) y la mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico al residuo obtenido concentrando la mezcla de reaccion a presion reducida. La materia insoluble se recogio por filtracion, se lavo con agua, y se seco a presion reducida para dar 5-yodo-3-metil-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)- ona (320 mg, 76%).
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Se suspendio 5-yodo-3-metil-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (316 mg, 1,15 mmol) en THF (11,5 ml), y se anadieron cloruro de acido 4-toluenosulfonico (263 mg, 1,38 mmol), trietilamina (0,192 ml, 1,38 mmol) y N,N- dimetilamino-4-piridina (7,0 mg, 0,057 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de anadir salmuera saturada, la mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se recristalizo en cloroformo/metanol/eter dietilico para dar el Compuesto bf (418 mg, 85%).
ESI-MS: m/z 430 [M + H]+. 1H RMN (DIVISOR) 8 (ppm): 8,36 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 45
5-Bromo-3-metil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (Compuesto bg)
Se disolvio 5-bromotieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,380 g, 1,65 mmol) sintetizada de acuerdo con un metodo conocido (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, vol, 21, N.° 18, pag. 5521-5527) en DMF (16 ml). Despues de enfriar la solucion a 0 °C, se anadio hidruro sodico al 60% (79,0 mg, 1,97 mmol), y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Despues de anadir yoduro de metilo (0,154 ml, 2,47 mmol) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida para dar el Compuesto bg (0,386 g, 96%).
ESI-MS: m/z 245, 247 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 3,60 (s, 3H), 7,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
Ejemplo 1
(S)-2-Etilamino-6-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 1)
Etapa 1
Se disolvio (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (250 mg, 0,999 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834 en tolueno (15 ml). Despues de anadir el compuesto a (350 mg, 1,56 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 1, carbonato potasico (414 mg, 3,00 mmol), yoduro de cobre (I) (192 mg, 0,999 mmol) y -dimetiletilendiamina (0,213 ml, 2,00 mmol), la mezcla se agito a 100 °C durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se filtro a traves de Celite. El filtrado se recogio, y se concentro. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 40/1) para dar (S)-2-metiltio-6-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10- hexahidro-5H-pirimido[5,4-flpirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (248 mg, 63%).
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,66 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,77-3,97 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-2-metiltio-6-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (124 mg, 0,314 mmol) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (5 ml), y se anadio m-CPBA (125 mg, 0,472 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en THF (2 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (1,57 ml, 3,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por TLC preparativa para dar el Compuesto 1 (85,3 mg, 69%).
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,76-3,93 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 5,25 (s a, 1H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 2
(S)-2-Metilamino-6-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 2)
Se disolvio (S)-2-Metiltio-6-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (124 mg, 0,314 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 1 en diclorometano (5 ml), y se anadio m-CPBA (125 mg, 0,472 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida.
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El residuo obtenido se disolvio en THF (2 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (1,57 ml, 3,14 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por TLC preparativa para dar el Compuesto 2 (96,8 mg, 82 %). ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,66 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,01 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 3,77-3,92 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 5,33 (s a, 1H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 3
(S)-2-Etilamino-6-(2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 3)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(2-Metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (348 mg, 85%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (250 mg, 0,999 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el Compuesto b (358 mg, 1,50 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 2, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,68 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,65-3,95 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 2
El compuesto 3 (122 mg, 71%) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(2- metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (174 mg, 0,426 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,76-3,94 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 5,33 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 4
(S)-6-(2-Metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 4)
El compuesto 4 (107 mg, 64%) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(2-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (174
mg, 0,426 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 3. ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RmN (CDCh) 8 (ppm): 1,67 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,75-3,96 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 5,32 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,99 (dd, J =
1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 5
(S)-6-(2-Etil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 5)
Etapa 1
(S)-6-(2-Etil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (174 mg, 41%) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (250 mg, 0,999 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto c (505 mg, 2,00 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 3, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,65 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68-3,97 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 2
El compuesto 5 (68,5 mg, 79 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(2- etil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 5-ona (87,0 mg, 0,206 mmol) obtenida en la etapa 1.
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ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,67 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,65-3,93 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 5,22 (s a, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,99 (dd, J =
1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 6
(S)-6-(2-Etil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 6)
El compuesto 6 (70,4 mg, 84 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(2-etil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (87,0
mg, 0,206 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 5. ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,67 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,65-3,96 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 5,22 (s a, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 7
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 7)
Etapa 1
Se suspendio (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (16,0 g, 63,9 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834 en tolueno (160 ml). Despues de anadir el compuesto d (24,3 g, 95,9 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 4, carbonato potasico (26,5 mg, 192 mmol), yoduro de cobre (I) (12,2 g, 63,9 mmol) y W,W'-dimetiletilendiamina (13,6 ml, 128 mmol), la mezcla se agito a 100 °C durante 1,5 horas. Despues, se anadieron yoduro de cobre (I) (12,2 g, 63,9 mmol) y W,W'-dimetiletilendiamina (13,6 ml, 128 mmol), y la mezcla se agito a 100 °C durante 2,5 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, se anadio amoniaco al 10%-agua, y la mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo dos veces con amoniaco al 10% agua, y despues con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio de nuevo en metanol para dar (S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (16,2 g, 60%).
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8: 1,69 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (m, 1H),
2,43 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,69-3,99 (m, 4H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,1, 7,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (2,00 g, 4,73 mmol) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (24 ml), y se anadio m-CPBA (1,51 g, 5,68 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en THF (24 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (4,73 ml, 9,46 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se suspendio de nuevo en un disolvente mixto etanol-agua para dar el Compuesto 7 (1,18 g, 60%).
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 4H), 5,17 (s a, 1H), 7,07 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 8
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 8)
Se disolvio (S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (16,0 g, 37,8 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 7 en diclorometano (189 ml), y se anadio m-CPBA (12,0 g, 45,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato sodico, una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en THF (160 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (37,8 ml, 75,6 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante 2,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se disolvio en cloroformo, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio de nuevo en etanol, y el solido resultante se suspendio de nuevo adicionalmente en acetato de etilo para dar el Compuesto 8 (12,2 g, 80%).
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8: 1,68 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,24 (s, 3H),
2,43 (s, 3H), 3,03 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,63-3,95 (m, 4H), 4,54 (m, 1H), 5,13 (s a, 1H), 7,07 (dd, J = 7,0, 7,3 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 1,3, 7,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 9
(S)-2-Etilamino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 9)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (16,9 g, 74%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 7 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (14,1 g, 56,1 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto e (20,1 g, 84,2 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 5, en lugar del compuesto d.
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8: 1,66 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,56 (s, 3H),
3,57 (s, 3H), 3,69-3,99 (m, 4H), 4,37 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,01 (s,
1H), 8,31 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (2,50 g, 6,12 mmol) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (31 ml), y se anadio m-CPBA (1,95 g, 7,34 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato sodico y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en THF (31 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (6,12 ml, 12,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se suspendio de nuevo en etanol para dar el Compuesto 9 (2,16 g, 87%). ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,77-3,98 (m, 4H), 4,29 (m, 1H), 5,20 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 10
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 10)
Se disolvio (S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (17,2 g, 42,0 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 9 en diclorometano (210 ml), y se anadio m-CPBA (13,4 g, 50,4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa tiosulfato sodico y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en THF (170 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (42,0 ml, 84,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se suspendio de nuevo en etanol para dar el Compuesto 10 (13,9 g, 85 %).
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8: 1,62 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,02 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,65-3,97 (m, 4H), 4,29 (m, 1H), 5,08 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,5,
7,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 11
(S)-2-Etilamino-6-(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 11)
Etapa 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (250 mg, 0,999 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto f (379 mg, 1,50 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 6, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,63 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,77-3,92 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Etapa 2
El compuesto 11 (79,5 mg, 63 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(2,3- dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (128 mg, 0,302 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,75-3,96 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 5,30 (s a, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 12
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 12)
El compuesto 12 (82,5 mg, 68 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (128 mg, 0,302 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 11. ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,73-3,95 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 5,17 (s a, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 1,6,
7.9 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 13
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 13)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(3-Etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (186 mg, 44%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (250 mg, 0,999 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto g (379 mg, 1,50 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 7, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,73-4,15 (m, 6H), 4,38 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H).
Etapa 2
El compuesto 13 (87,9 mg, 95 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(3- etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona (93,0 mg, 0,220 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,77-4,08 (m, 6H), 4,28 (m, 1H), 5,20 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 14
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 14)
El compuesto 14 (81,9 mg, 92 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(3-etil-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (93,0 mg, 0,220 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 13. ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. *H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,78-4,11 (m, 6H), 4,29 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,6,
7.9 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (244 mg, 44%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (342 mg, 1,37 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto h (490 mg, 2,05 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 8, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,48 (s, 1,5H), 3,50 (s, 1,5H), 3,78-3,98 (m, 4H), 4,12 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,6, 6,3 Hz, 0,5H), 7,22 (dd, J = 2,6, 6,3 Hz, 0,5H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 0,5H), 7,66-7,79 (m, 1,5H), 8,02 (s, 0,5H), 8,03 (s, 0,5H), 8,87 (s, 0,5H), 8,90 (s, 0,5H).
Etapa 2
El compuesto 15 (79,8 mg, 66 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(3- metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 5-ona (122 mg, 0,298 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,50 (s, 1,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,73-3,97 (m, 4H), 4,11 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H), 7,22 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 0,5H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 0,5H), 7,65-7,80 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,84 (s, 0,5H), 8,86 (s, 0,5H).
Ejemplo 16
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 16)
El compuesto 16 (78,6 mg, 67 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(3-metil-4-oxo- 3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (122
mg, 0,298 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 15. ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,62 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 3,49 (s, 1,5H), 3,51 (s, 1,5H), 3,75-4,14 (m, 4,5H), 4,56 (m, 0,5H), 5,18 (s a, 1H), 7,21 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 0,5H), 7,30 (dd, J = 1,3, 7,6 Hz, 0,5H), 7,64-7,79 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,83 (s, 0,5H), 8,86 (s, 0,5H).
Ejemplo 17
(S)-2-Etilamino-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 17)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(2-Metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (179 mg, 29%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (132 mg, 0,530 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto j (188 mg, 0,790 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 9, en lugar del compuesto a.
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,63 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,71-4,21 (m, 4H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 6,42 (d, J = 7,7 Hz, 0,4H), 7,05 (d, J =
7,7 Hz, 0,4H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 0,4H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 0,6H), 7,47-7,57 (m, 1H),
8,43 (d, J = 7,3 Hz, 0,4H), 8,44 (d, J = 7,3 Hz, 0,6H), 8,85 (s, 0,6H), 8,92 (s, 0,4H).
Etapa 2
El compuesto 17 (62,2 mg, 61 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(2- metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 5-ona (103 mg, 0,252 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,70-4,10 (m, 4H), 5,65 (s a, 1H), 6,32 (d, J = 7,6 Hz, 0,6H), 6,44 (d, J = 7,6 Hz, 0,4H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 0,4H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 0,6H), 7,41-7,53 (m, 2H), 8,42 (m, 1H), 8,80 (s, 0,6H), 8,85 (s, 0,4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto 18 (113 mg, 66 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(2-metil-1-oxo- 1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (179 mg, 0,440 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 17. ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,63 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,02 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 1,5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,73-4,11 (m, 4H), 5,17 (s a, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,42-7,54 (m, 2H), 8,41-8,45 (m, 1H), 8,82 (s, 0,5H), 8,87 (s, 0,5H).
Ejemplo 19
(S)-2-Etilamino-6-(2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 19)
Etapa 1
(S)-6-(6-Aminopiridin-2-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,584 g, 43%) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1, usando (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10- hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y 2-amino-6-bromopiridina (1,04 g, 5,99 mmol).
ESI-MS: m/z 343 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 7,6, 14,9 Hz, 1H), 3,74-3,97 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,77 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Etapa 2
Se anadieron acido polifosforico (10,0 g) y acetoacetato de etilo (0,324 ml, 2,56 mmol) a (S)-6-(6-aminopiridin-2-il)-2- metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,584 g, 1,71 mmol) obtenida en la etapa 1, y la mezcla se agito a 100 °C durante 6,5 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con una solucion acuosa de 4,0 mol/l de hidroxido sodico. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion, y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol = 3/1) para dar (S)-6-(2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,253 g, 36%).
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,35 (s, 1,5H), 2,37 (s, 1,5H), 2,50 (s, 3H), 3,62-4,16 (m, 4,5H), 4,85 (m, 0,5H), 6,11 (s, 0,5H), 6,16 (s, 0,5H), 6,70 (dd, J =
1,7, 6,9 Hz, 0,5H), 6,76 (dd, J = 2,3, 6,3 Hz, 0,5H), 7,36-7,59 (m, 2H), 8,76 (s, 0,5H), 8,79 (s, 0,5H).
Etapa 3
El compuesto 19 (96,4 mg, 77 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando (S)-6-(2- metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (126 mg, 0,310 mmol) obtenida en la etapa 2.
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,37 (s, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,64-4,08 (m, 4,5H), 4,81 (m, 0,5H), 5,31 (s a, 1H), 6,15 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,69 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 0,5H), 6,74 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, 0,5H), 7,43-7,59 (m, 2H), 8,77 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H).
Ejemplo 20
(S)-6-(2-Metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 20)
El compuesto 20 (78,9 mg, 65 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando (S)-6-(2-metil-4-oxo- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (126 mg, 0,310 mmol) obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 19. ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,66 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,37 (s, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 2,99 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,65
4,07 (m, 4,5H), 4,81 (m, 0,5H), 5,19 (s a, 1H), 6,15 (s, 0,5H), 6,19 (s, 0,5H), 6,69 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 0,5H), 6,74 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, 0,5H), 7,43-7,60 (m, 2H), 8,79 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H).
Ejemplo 21
(S)-2-Etilamino-6-(quinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 21)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo (S)-2-metiltio-6-(quinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (741 mg, 97%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro- 5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (509 mg, 2,03 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y 8-bromoquinolina disponible en el mercado (0,400 ml, 3,06 mmol), en lugar del compuesto a. ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,54-1,72 (m, 1H), 1,84-2,23 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,75-4,17 (m, 5H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 8,17-8,23 (m, 1H), 8,88-8,93 (m, 2H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-2-Metiltio-6-(quinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (343 mg, 0,909 mmol) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (3 ml), y se anadio m-CPBA (266 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agito en una condicion enfriada con hielo durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en THF (3 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de etilamina/THF (2,00 ml, 4,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para dar el Compuesto 21 (258 mg, 76%).
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,21-1,28 (m, 3H), 1,45-1,70 (m, 1H), 1,77-2,25 (m, 3H), 3,42
3,54 (m, 2H), 3,65-4,10 (m, 5H), 5,11 (s a, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,88-8,92 (m, 1H).
Ejemplo 22
(S)-2-Metilamino-6-(quinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 22)
Se disolvio (S)-2-metiltio-6-(quinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (343 mg, 0,909 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 21 en diclorometano (3 ml), y se anadio m-CPBA (266 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agito en una condicion enfriada con hielo durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en THF (3 ml), y se anadio una solucion 2,0 mol/l de metilamina/THF (2,00 ml, 4,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para dar el Compuesto 22 (289 mg, 88 %).
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,51-1,71 (m, 1H), 1,79-2,20 (m, 3H), 3,02 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,68-4,10 (m, 5H), 5,12 (s a, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,88-8,92 (m, 1H).
Ejemplo 23
(S)-2-Etilamino-6-(isoquinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 23)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(Isoquinolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (193 mg, 30%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro- 5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (427 mg, 1,71 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y 8-bromoisoquinolina disponible en el mercado (390 mg, 2,44 mmol), en lugar de 8- bromoquinolina. ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,54-1,77 (m, 1H), 1,83-2,26 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,69-4,31 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 0,4H), 7,49 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 0,6H), 7,67-7,78 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 1H), 8,56-8,63 (m, 1H), 8,89 (s, 0,6H), 8,94 (s, 0,4H), 9,20 (s, 0,6H), 9,29 (s, 0,4H).
Etapa 2
El compuesto 23 (70,2 mg, 78 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 21, usando (S)-6- (isoquinolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (91,0 mg, 0,241 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,19-1,31 (m, 3H), 1,54-1,74 (m, 1H), 1,79-2,21 (m, 3H), 3,43
3,55 (m, 2H), 3,65-4,24 (m, 5H), 5,57 (s a, 1H), 7,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 0,4H), 7,48 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 0,6H), 7,677,85 (m, 3H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,79-8,90 (m, 1H), 9,21 (s, 0,6H), 9,32 (s, 0,4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto 24 (86,5 mg, 99 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 22, usando (S)-6-(isoquinolin-8- il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (91,0 mg, 0,241 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 23.
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,55-2,22 (m, 4H), 3,02-3,06 (m, 3H), 3,64-4,25 (m, 5H), 5,29 (s
а, 1H), 7,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 0,4H), 7,48 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 0,6H), 7,67-7,85 (m, 3H), 8,54-8,61 (m, 1H), 8,798,91 (m, 1H), 9,21 (s, 0,6H), 9,32 (s, 0,4H).
Ejemplo 25
(S)-2-Etilamino-6-(isoquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 25)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(Isoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (802 mg, rendimiento cuantitativo) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando (S)-2-metiltio-
б, 7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (530 mg, 2,12 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y 5-bromoisoquinolina disponible en el mercado (674 mg,
2,44 mmol), en lugar de 8-bromoquinolina.
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+.
Etapa 2
El compuesto 25 (56,3 mg, 47 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 21, usando (S)-6- (isoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (121 mg, 0,320 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,54-1,75 (m, 1H), 1,76-2,21 (m, 3H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,57-4,15 (m, 5H), 5,42 (s a, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,91-8,02 (m, 1H), 8,538,58 (m, 1H), 8,81-8,89 (m, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 26
(S)-6-(Isoquinolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 26)
El compuesto 26 (85,3 mg, 74 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 22, usando (S)-6-(isoquinolin-5- il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (121 mg, 0,320 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 25.
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,53-1,74 (m, 1H), 1,80-2,21 (m, 3H), 3,02 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,57-4,16 (m, 5H), 5,61 (s a, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,92-8,00 (m, 1H), 8,53-8,58 (m, 1H), 8,78-8,91 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 27
(S)-2-Etilamino-6-(quinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 27)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-2-metiltio-6-(quinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (765 mg, rendimiento cuantitativo) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando (S)-2-metiltio- 6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (509 mg, 2,03 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y 5-bromoquinolina disponible en el mercado (617 mg, 3,00 mmol), en lugar de 8-bromoquinolina.
ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,52-1,78 (m, 1H), 1,83-2,29 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,65-4,25 (m, 5H), 7,36-7,50 (m, 2H), 7,71-7,81 (m, 1H), 8,01-8,19 (m, 2H), 8,87-9,00 (m, 2H).
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40
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50
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60
El compuesto 27 (373 mg, 99 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 21, usando (S)-2- metiltio-6-(quinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (383 mg, 1,01 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,22-1,30 (m, 3H), 1,53-1,76 (m, 1H), 1,81-2,25 (m, 3H), 3,43
3,56 (m, 2H), 3,57-4,18 (m, 5H), 5,34 (s a, 1H), 7,35-7,49 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,03-8,20 (m, 2H), 8,79-8,90 (m, 1H), 8,90-8,97 (m, 1H).
Ejemplo 28
(S)-2-Metilamino-6-(quinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 28)
El compuesto 28 (79,3 mg, 22 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 22, usando (S)-2-metiltio-6- (quinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (383 mg, 1,01 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 27.
ESI-MS: m/z 361 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,53-1,75 (m, 1H), 1,79-2,25 (m, 3H), 3,03 (s, 1,5H), 3,05 (s, 1,5H), 3,58-4,21 (m, 5H), 5,47 (s a, 1H), 7,36-7,49 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 1H), 8,04-8,20 (m, 2H), 8,79-8,90 (m, 1H), 8,92-8,97 (m, 1H).
Ejemplo 29
(S)-2-Etilamino-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 29)
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (117 mg, 28%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando (S)- 2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (260 mg, 1,04 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto k (295 mg, 1,24 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 10, en lugar de 8-bromoisoquinolina.
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,53-1,74 (m, 1H), 1,81-2,24 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,46-4,24 (m, 8H), 6,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 0,4H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 0,6H), 7,447,68 (m, 2H), 8,92 (s, 0,6H), 8,95 (s, 0,4H).
Etapa 2
El compuesto 29 (27,4 mg, 52 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 21, usando (S)-6-(2- metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 5-ona (52,5 mg, 0,129 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,18-1,33 (m, 3H), 1,51-1,74 (m, 1H), 1,76-2,27 (m, 3H), 3,374,24 (m, 10H), 5,49 (s a, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 0,4H), 7,227,30 (m, 0,6H), 7,41-7,69 (m, 2H), 8,79-8,91 (m, 1H).
Ejemplo 30
(S)-6-(2-Metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 30)
El compuesto 30 (50,2 mg, rendimiento cuantitativo) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 22, usando (S)-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pmmido[5,4-f|pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (52,5 mg, 0,129 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 29.
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,50-1,72 (m, 1H), 1,76-2,18 (m, 3H), 2,92-3,03 (m, 3H), 3,424,21 (m, 8H), 5,50 (s a, 1H), 6,39-6,51 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 0,4H), 7,22-7,28 (m, 0,6H), 7,41-7,68 (m, 2H), 8,75-8,91 (m, 1H).
Ejemplo 31
(S)-2-Etilamino-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 31)
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65
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (119 mg, 30%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando (S)- 2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (240 mg, 0,959 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y el compuesto m (240 mg, 1,01 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 11, en lugar de 8-bromoisoquinolina.
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,57-1,77 (m, 1H), 1,82-2,31 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 3H), 3,83-4,16 (m, 5H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 0,4H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 0,6H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,46-7,67 (m, 2H), 8,87 (s, 0,6H), 8,92 (s, 0,4H).
Etapa 2
El compuesto 31 (47,2 mg, 70 %) se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 21, usando (S)-6-(1- metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona (67,5 mg, 0,166 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,21-1,29 (m, 3H), 1,55-1,79 (m, 1H), 1,81-2,26 (m, 3H), 3,433,54 (m, 2H), 3,72-4,12 (m, 8H), 5,32 (s a, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 7,01-7,14 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,55-7,73 (m, 2H), 8,76-8,89 (m, 1H).
Ejemplo 32
(S)-6-(1-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 32)
El compuesto 32 (45,5 mg, 70 %) se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 22, usando (S)-6-(1-metil-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (67,5
mg, 0,166 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 31.
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,58-1,77 (m, 1H), 1,80-2,44 (m, 3H), 3,00-3,06 (m, 3H), 3,724,14 (m, 8H), 6,71-6,77 (m, 1H), 7,02-7,14 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,55-7,72 (m, 2H), 8,74-8,89 (m, 1H).
Ejemplo 33
(S)-2-Amino-6-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 33)
Se disolvio (S)-6-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (295 mg, 0,698 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 13 en diclorometano (3 ml), y se anadio m-CPBA (222 mg, 0,838 mmol). La mezcla se agito durante 0,25 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se disolvio en THF (1 ml), y se anadio amoniaco al 25%-agua (1,00 ml, 14,6 mmol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 97/3) para dar el Compuesto 33 (210 mg, 0,536 mmol, 77%).
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,55-1,68 (m, 1H), 1,80-2,24 (m, 4H), 3,58-4,51 (m, 7H), 5,17 (s a, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 34
(S)-6-(3-(2-Metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 34)
Etapa 1
Se anadieron sucesivamente tolueno (4 ml), W,W'-dimetiletilendiamina (0,179 ml, 1,68 mmol) y yoduro de cobre (I) (152 mg, 0,799 mmol) a una mezcla de (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (200 mg, 0,799 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, el compuesto aa (339 mg, 1,20 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 13, y carbonato potasico (331 mg, 2,40 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 3 horas. La mezcla se agito adicionalmente en una atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 2 horas despues de anadir el compuesto aa (226 mg, 0,799 mmol), W,W'-dimetiletilendiamina (0,179 ml, 1,68 mmol) y yoduro de cobre (I) (152 mg, 0,799 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para
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25
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dar (S)-6-(3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (365 mg, > 99%).
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,89 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,16 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,01-3,79 (m, 3H), 3,79-3,62 (m, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-6-(3-(2-Metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-
pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (360 mg, 0,796 mmol) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (8 ml), y se anadio m-CPBA (232 mg, 0,875 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada, la mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para dar un residuo.
Etapa 3
Se anadio una solucion 2 mol/l de metilamina/THF (1,99 ml, 3,98 mmol) a media cantidad del residuo obtenido en la etapa 2, y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol). El producto en bruto obtenido se disolvio en cloroformo, y se anadio por goteo en diisopropil eter. El solido precipitado se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar el Compuesto 34 (128 mg, 2 etapas al 74%).
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,15 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,023,75 (m, 3H), 3,73-3,63 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,24-1,78 (m, 3H), 1,71-1,51 (m, 1H).
Ejemplo 35
(S)-2-(Etilamino)-6-(3-(2-metoxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 35)
Se anadio una solucion 2 mol/l de etilamina/THF (1,99 ml, 3,98 mmol) a media cantidad del residuo obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 34, y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol). El producto en bruto obtenido se disolvio en cloroformo, y se anadio por goteo en diisopropil eter. El solido precipitado se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar el Compuesto 35 (152 mg, 2 etapas al 85 %). ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H),
8,06 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H), 4,15 (t, J =
4.8 Hz, 2H), 4,00-3,74 (m, 3H), 3,74-3,62 (m, 3H), 3,47 (dt, J = 13,8, 6,6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,21-1,78 (m, 3H), 1,71-1,53 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 36
(S)-6-(3-(3-Metoxipropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 36)
El compuesto 36 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ab obtenido en el Ejemplo de referencia 14.
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,83 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,45 (s a, 1H), 4,43-4,20 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,02-3,74 (m, 3H), 3,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,01 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,10
1,97 (m, 1H), 1,97-1,81 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 37
(S)-6-(3-(3-Metoxipropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 37)
El compuesto 37 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ab obtenido en el Ejemplo de referencia 14.
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,82 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,40 (s a, 1H), 4,47-4,15 (m, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,01-3,72 (m, 3H), 3,67 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,20-1,97 (m, 4H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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(S)-6-(3-(3-(Dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 38)
Etapa 1
Se anadieron sucesivamente tolueno (4 ml), N,N'-dimetiletilendiamina (0,180 ml, 1,68 mmol) y yoduro de cobre (I) (152 mg, 0,799 mmol) a una mezcla de (S)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (200 mg, 0,799 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, y carbonato potasico (331 mg, 2,40 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se anadio el compuesto ac (267 mg, 8,99 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 15. La mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 2 horas. Despues, se anadieron N,N’- dimetiletilendiamina (0,180 ml, 1,68 mmol) y yoduro de cobre (I) (152 mg, 0,799 mmol), y la mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de nitrogeno a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para dar (S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo- 3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (457 mg).
Etapa 2
Se disolvio (S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (100 mg) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (1,9 ml), y se anadio acido 4-toluenosulfonico monohidrato (48 mg, 0,250 mmol). La mezcla se sometio a sonicacion hasta que todo el solido se disolvio. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 0 °C, se anadio m-CPBA (61 mg, 0,229 mmol), y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para dar un residuo.
Etapa 3
Se anadio una solucion 2 mol/l de metilamina/THF (1,05 ml, 2,09 mmol) al residuo obtenido en la etapa 2, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol), y se suspendio en eter diefflico. La materia insoluble se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar el Compuesto 38 (23,8 mg, 3 etapas al 25%).
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,84 (s, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,11 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 4,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,01-3,73 (m, 3H), 3,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,68-1,56 (m, 1H).
Ejemplo 39
(S)-6-(3-(3-(Dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-aj[1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 39)
Etapa 1
Se disolvio (S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (100 mg) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 38 en diclorometano (1,9 ml), y se anadio acido 4-toluenosulfonico monohidrato (48 mg, 0,250 mmol). La mezcla se sometio a sonicacion hasta que todo el solido se disolvio. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 0 °C, se anadio m-CPBA (61 mg, 0,229 mmol), y la mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para dar un residuo.
Etapa 2
Se anadio una solucion 2 mol/l de etilamina/THF (1,05 ml, 2,09 mmol) al residuo obtenido en la etapa 1, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol), y se suspendio en eter diefflico. La materia insoluble se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida para dar el Compuesto 39 (28,8 mg, 3 etapas al 29 %).
ESI-MS: m/z 477 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,27 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,13 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,00-3,72 (m, 3H),
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3.67 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,81 (m, 4H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 40
(S)-6-(3-(2-(Dimetilamino)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 40)
El compuesto 40 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ad obtenido en el Ejemplo de referencia 16.
ESI-MS: m/z 449 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 5,77 (s a, 1H), 4,29 (s a, 1H), 4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,01-3,76 (m, 2H), 3,69 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,08
1,98 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 1H).
Ejemplo 41
(S)-6-(3-(2-(Dimetilamino)etil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 41)
El compuesto 41 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ad obtenido en el Ejemplo de referencia 16.
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,31 (s a, 1H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00-3,73 (m, 3H),
3.68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,71-1,53 (m, 1H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 42
(S)-6-(3-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 42)
El compuesto 42 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ae obtenido en el Ejemplo de referencia 17.
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,12 (s a, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,00-3,75 (m, 3H), 3,70 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,63 (s a, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Ejemplo 43
(S)-2-(Etilamino)-6-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 43)
El compuesto 43 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ae obtenido en el Ejemplo de referencia 17.
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,82 (s, 1H), 8,30-8,26 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,14 (s a, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,01-3,74 (m, 3H), 3,69 (d, J =
14,6 Hz, 1H), 3,54-3,41 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 44
(S)-2-Amino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 44)
Se disolvio (S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-
f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (1,58 g, 3,87 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 9 en diclorometano (20 ml), y se anadio m-CPBA (1,00 g, 5,80 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo anadiendo cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa de tiosulfato sodico y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se suspendio en THF (19 ml), y se anadio amoniaco al 25%-agua (3,35 ml, 38,7 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 19 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 15/1), y se suspendio de nuevo en acetonitrilo para dar el Compuesto 44 (0,680 g, 47%).
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ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8: 1,62 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,65-3,99 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (s a, 2H), 7,53 (dd, J = 7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 45
(S)-6-(3-Ciclopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 45)
El compuesto 45 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto af en el Ejemplo de referencia 18.
ESI-MS: m/z 432 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 0,91 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,63-3,99 (m, 4H), 4,29 (m, 1H), 5,11 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 46
(S)-6-(3-Ciclopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 46)
El compuesto 46 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto af en el Ejemplo de referencia 18. ESI-MS: m/z 418 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 0,91 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,63-3,97 (m, 4H), 4,28 (m, 1H), 5,14 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 47
(S)-2-Etilamino-6-(3-(2-fluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 47)
El compuesto 47 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ag en el Ejemplo de referencia 19.
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,67-3,98 (m, 4H), 4,22-4,37 (m, 3H), 4,74 (dt, J = 3,9, 46,8 Hz, 2H), 5,13 (s a, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 48
(S)-6-(3-(2-Fluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 48)
El compuesto 48 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ag en el Ejemplo de referencia 19. ESI-MS: m/z 424 [M + H]+.
Ejemplo 49
(S)-2-Amino-6-(3-(2-fluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 49)
El compuesto 49 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto ag en el Ejemplo de referencia 19.
ESI-MS: m/z 410 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,67
3,98 (m, 4H), 4,22-4,38 (m, 3H), 4,74 (dc, J = 4,8, 46,8 Hz, 2H), 4,99 (s a, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 50
(S)-6-(3-(2,2-Difluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 50)
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ESI-MS: m/z 456 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,66-3,99 (m, 4H), 4,23-4,38 (m, 3H), 5,13 (s a, 1H), 6,14 (dt, J = 4,9, 56,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 51
(S)-6-(3-(2,2-Difluoroetil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 51)
El compuesto 51 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ah en el Ejemplo de referencia 20.
ESI-MS: m/z 442 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,66-3,98 (m, 4H), 4,21-4,38 (m, 3H), 5,15 (s a, 1H), 6,14 (dt, J = 3,9, 55,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8,
7,8 Hz, 1H), 7, 72 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 52
(S)-2-Etilamino-6-(4-oxo-3-(2,2,2-difluoroetil)-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 52)
El compuesto 52 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ai en el Ejemplo de referencia 21.
ESI-MS: m/z 474 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,66-3,99 (m, 4H),4,26 (m, 1H), 4,52-4,76 (m, 2H), 5,12 (s a, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 53
(S)-2-Metilamino-6-(4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 53)
El compuesto 53 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ai en el Ejemplo de referencia 21.
ESI-MS: m/z 460 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,66 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,67-4,00 (m, 4H), 4,28 (m, 1H), 4,52-4,77 (m, 2H), 5,14 (s a, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 54
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 54)
El compuesto 54 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto aj en el Ejemplo de referencia 22.
ESI-MS: m/z 488 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,65-3,94 (m, 4H), 4,19-4,53 (m, 3H), 5,13 (s a, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 55
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 55)
El compuesto 55 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto aj en el Ejemplo de referencia 22. ESI-MS: m/z 474 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,03 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,65-3,94 (m, 4H), 4,23 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,11 (s a, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,5, 8,17 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto 56 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ak en el Ejemplo de referencia 23.
ESI-MS: m/z 474 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,66-3,94 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,52 (m, 1H), 5,16 (s a, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8,
7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 57
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 57)
El compuesto 57 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ak en el Ejemplo de referencia 23. ESI-MS: m/z 460 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,65 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,03 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,65-3,95 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,15 (s a, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 58
(S)-2-Amino-6-(3-metil-4-oxo-2-trifluorometil-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 58)
El compuesto 58 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto ak en el Ejemplo de referencia 23.
ESI-MS: m/z 446 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,663,91 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,00 (s a, 2H), 7,64 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 59
(S)-2-Etilamino-6-(3-(2-fluoroetil)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 59)
El compuesto 59 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto al en el Ejemplo de referencia 24.
ESI-MS: m/z 452 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,66-3,96 (m, 4H), 4,31-4,48 (m, 3H), 4,77 (dc, J = 4,9, 47,8 Hz, 2H), 5,10 (s a, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 60
(S)-6-(3-(2-Fluoroetil-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 60)
El compuesto 60 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto al en el Ejemplo de referencia 24. ESI-MS: m/z 438 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,17
(m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,03 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,65-3,95 (m, 4H), 4,35-4,46 (m, 3H), 4,78 (dc, J = 4,9, 47,8 Hz, 2H),
5,10 (s a, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 61
(S)-6-(3-(2,2-Difluoroetil)-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 61)
El compuesto 61 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto am en el Ejemplo de
referencia 25. ESI-MS: m/z 456 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,65 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,16
(m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,64-3,98 (m, 4H), 4,35-4,46 (m, 3H), 5,11 (s a, 1H), 6,18 (dc, J = 4,8,
56,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etapa 1
Se obtuvo (S)-6-(3-(2-ferc-butildimetilsiloxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,423 g, 53%) de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, usando el compuesto an en el Ejemplo de referencia 26.
ESI-MS: m/z 553 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8: 0,06 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,74-4,10 (m, 8H), 4,29 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (S)-6-(3-(2-ferc-butildimetilsiloxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro- 5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,423 g, 0,765 mmol) obtenida en la etapa 1 en THF (3,8 ml), y se anadio una solucion 1,0 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio/THF (1,53 ml, 1,53 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar (S)-6-(3- (2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (0,336 g, cuantitativo). ESI-MS: m/z 439 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8: 1,63 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,44 (s a, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,69-4,12 (m, 8H), 4,36 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Etapa 3
El compuesto 62 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando (S)-6-(3- (2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en la etapa 2.
Ejemplo 63
(S)-6-(3-(2-Hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 63)
El compuesto 63 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(3-(2- hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (0,110 g, 0,250 mmol) obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 62.
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,66-3,99 (m, 6H), 4,10-4,17 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 5,10 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 64
(S)-2-Amino-6-(3-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 64)
El compuesto 64 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 44, usando (S)-6-(3-(2-hidroxietil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[12-a][1,4]diazepin-5-ona (0,110 g, 0,250 mmol) obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 62. ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,24-3,42 (m, 5H), 3,68-3,99 (m, 7H), 7,55 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 65
(S)-2-Etilamino-6-(2-(metoximetil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 65)
El compuesto 65 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ao en el Ejemplo de referencia 27.
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,66-3,98 (m, 4H), 4,43-4,56 (m, 3H), 5,38 (s a, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 66
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto 66 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ao en el Ejemplo de referencia 27.
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,63 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,66-3,96 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 4,42-4,56 (m, 3H), 5,29 (s a, 1H), 7,51 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 67
(S)-2-Etilamino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 67)
El compuesto 67 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ap en el Ejemplo de referencia 28.
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,15 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,65-3,77 (m, 3H), 3,85 (dd, J = 7,3, 14,7 Hz, 1H), 4,11-4,22 (m, 1H), 7,25 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 68
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 68)
El compuesto 68 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ap en el Ejemplo de referencia 28.
ESI-MS: m/z 393 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,59 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,68-3,78 (m, 3H), 3,85 (dd, J = 7,3, 15,0 Hz, 1H), 4,12-4,22 (m, 1H), 7,15 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 69
(S)-2-(2-Fluoroetilamino)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 69)
El compuesto 69 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-4H-pmdo[1,2-a]pmmidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pmmido[5,4-f|pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 9, y monoclorhidrato de 2-fluoroetilamina.
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,45-2,26 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,60-4,00 (m, 6H), 4,21-4,42 (m, 1H), 4,50-4,71 (m, 2H), 5,46 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 70
(S)-2-(2,2-Difluoroetilamino)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 70)
El compuesto 70 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 9, y 2,2-difluoroetilamina.
ESI-MS: m/z 442 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,51-2,27 (m, 4H), 3,51-4,00 (m, 9H), 4,16-4,50 (m, 1H), 5,43 (s a, 1H), 5,77-6,22 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 71
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-propilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 71)
El compuesto 71 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(3-metil-4- oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 9, y 1-propilamina.
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,81-1,96 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 3,35-3,47 (m, 2H), 3,52-4,03 (m, 8H), 4,17-4,45 (m, 1H), 5,35 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 72
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(2-fluoroetilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- /]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 72)
El compuesto 72 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-4H-pmdo[1,2-a]pmmidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pmmido[5,4-f|pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-5-
ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 7, y monoclorhidrato de 2-fluoroetilamina.
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,52-1,74 (m, 1H), 1,83-2,12 (m, 2H), 2,17-2,31 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,62-3,92 (m, 6H), 4,49-4,73 (m, 3H), 5,46 (s a, 1H), 7,07 (dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 73
(S)-2-(2,2-Difluoroetilamino)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 73)
El compuesto 73 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 7, y 2,2-difluoroetilamina.
ESI-MS: m/z 456 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,60-1,80 (m, 1H), 1,85-2,15 (m, 2H), 2,16-2,36 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,59-4,01 (m, 6H), 4,23-4,90 (m, 1H), 5,47-6,20 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Ejemplo 74
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-propilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 74)
El compuesto 74 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 34, usando (S)-6-(2,3-dimetil-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5- ona obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 7, y 1-propilamina.
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,55-1,72 (m, 3H), 1,84-2,11 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,33-3,48 (m, 2H), 3,61-3,96 (m, 4H), 4,31-4,79 (m, 1H), 5,23 (s a, 1H), 7,07 (dd, J =
7.3, 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 75
(S)-2-Etilamino-6-(4-oxo-2-trifluorometil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 75)
El compuesto 75 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto aq obtenido en el Ejemplo de referencia 29.
ESI-MS: m/z 460 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,22-1,31 (m, 3H), 1,55-1,73 (m, 1H), 1,83-2,17 (m, 2H), 2,212,34 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 2H), 3,63-4,03 (m, 4H), 4,52-4,72 (m, 1H), 6,17 (s a, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,3, 7,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 76
(S)-2-Metilamino-6-(4-oxo-2-trifluorometil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 76)
El compuesto 76 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto aq obtenido en el Ejemplo de referencia 29.
ESI-MS: m/z 446 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,56-1,74 (m, 1H), 1,85-2,14 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 1H), 3,04 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 3,55-4,07 (m, 4H), 4,49-4,80 (m, 1H), 6,81 (s a, 1H), 7,34 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J =
7.3, 1,5 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,07 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 77
(S)-6-(2-Etil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 77)
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
60
65
ESI-MS: m/z 419 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53-2,23 (m, 4H), 3,40-4,17 (m, 9H), 5,31 (s a, 1H), 6,35 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,387,57 (m, 2H), 8,38-8,47 (m, 1H), 8,76-8,91 (m, 1H).
Ejemplo 78
(S)-6-(2-Etil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 78)
El compuesto 78 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ar obtenido en el Ejemplo de referencia 30.
ESI-MS: m/z 405 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56-1,73 (m, 1H), 1,81-2,27 (m, 3H), 3,00-3,05 (m, 3H), 3,53-4,14 (m, 7H), 5,39 (s a, 1H), 6,35 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 6,47 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H), 8,40-8,49 (m, 1H), 8,76-8,92 (m, 1H).
Ejemplo 79
(S)-2-Amino-6-(2-etil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 79)
El compuesto 79 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto ar obtenido en el Ejemplo de referencia 30.
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,53-1,71 (m, 1H), 1,80-2,36 (m, 3H), 3,42-4,14 (m, 8H), 5,33 (s a, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,41-7,54 (m, 2H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,80 (s, 0,6H), 8,86 (s, 0,4H).
Ejemplo 80
(S)-2-Amino-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 80)
El compuesto 80 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 44, usando (S)-6-(2-metil-1-oxo-1,2- dihidroisoquinolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (270 mg, 0,663 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 17. ESI-MS: m/z 377 [M + H]+. ^H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,55-1,71 (m, 1H), 1,81-2,23 (m, 3H), 3,56-4,17 (m, 8H), 5,15 (s a, 2H), 6,32 (d, J = 7,8 Hz, 0,6H), 6,44 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H),
7,04-7,12 (m, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 8,40-8,45 (m, 1H), 8,82 (s, 0,6H), 8,87 (s, 0,4H).
Ejemplo 81
(S)-2-Etilamino-6-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 81)
El compuesto 81 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto as obtenido en el Ejemplo de referencia 31.
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,19-1,30 (m, 3H), 1,53-1,74 (m, 1H), 1,78-2,27 (m, 3H), 2,703,20 (m, 5H), 3,40-4,10 (m, 9H), 5,52 (s a, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 1H), 8,72-8,87 (m, 1H).
Ejemplo 82
(S)-6-(2-Metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 82)
El compuesto 82 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto as obtenido en el Ejemplo de referencia 31.
ESI-MS: m/z 393 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,54-1,77 (m, 1H), 1,80-2,27 (m, 3H), 2,70-3,11 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 3,40-4,09 (m, 7H), 5,20 (s a, 1H), 7,21-7,33 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 1H), 8,75-8,88 (m, 1H).
Ejemplo 83
(S)-2-Etilamino-6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 83)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54-2,27 (m, 4H), 2,47-2,97 (m, 4H), 3,30-3,61 (m, 5H), 3,70-4,12 (m, 5H), 5,35 (s a, 1H), 6,84-7,00 (m, 2H), 7,24-7,37 (m, 1H), 8,73-8,83 (m, 1H).
Ejemplo 84
(S)-6-(1-Metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 84)
El compuesto 84 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto at obtenido en el Ejemplo de referencia 32.
ESI-MS: m/z 393 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,57-1,98 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 2,473,05 (m, 7H), 3,35-3,39 (m, 3H), 3,49-4,09 (m, 5H), 5,34 (s a, 1H), 6,84-7,00 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 1H), 8,75-8,86 (m, 1H).
Ejemplo 85
(S)-2-Amino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 85)
El compuesto 85 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 44, usando (S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro- quinazolin-5-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (0,100 g, 0,245 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo 15. ESI-MS: m/z 378 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,62 (m, 1H),
1.89 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,66-4,15 (m, 4,5H), 4,59 (m, 0,5H), 4,96 (s a, 2H), 7,21 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 0,5H), 7,30 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 0,5H), 7,65-7,79 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,84 (s, 0,5H), 8,88 (s, 0,5H).
Ejemplo 86
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 86)
El compuesto 86 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto au en el Ejemplo de referencia 33.
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62 (m, 1H),
1.89 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,72-4,15 (m, 6,5H), 4,58 (m, 0,5H), 5,07 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,64-7,77 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,83 (s, 0,5H), 8,86 (s, 0,5H).
Ejemplo 87
(S)-6-(3-Etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 87)
El compuesto 87 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto aq en el Ejemplo de referencia 29. ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,01 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,74-4,15 (m, 6,5H), 4,58 (m, 0,5H), 5,05 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,64-7,77 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,84 (s, 0,5H), 8,87 (s, 0,5H).
Ejemplo 88
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 88)
El compuesto 88 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto av en el Ejemplo de referencia 34.
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+.
1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,41-3,56 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,70-4,13 (m, 4,5H), 4,58 (m, 0,5H), 5,12 (s a, 1H), 7,14 (dd, J = 1,1, 7,3 Hz, 0,5H), 7,23 (dd, J = 1,1, 7,3 Hz, 0,5H), 7,54-7,75 (m, 2H), 8,83 (s, 0,5H), 8,86 (s, 0,5H).
Ejemplo 89
(S)-6-(2,3-Dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 89)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 6 (ppm): 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,52 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,73-4,13 (m, 4,5H), 4,60 (m, 0,5H), 5,05 (s a, 1H), 7,14 (dd, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,23 (dd, J = 6,8 Hz, 0,5H), 7,55-7,75 (m, 2H), 8,84 (s, 0,5H), 8,86 (s, 0,5H).
Los siguientes Ejemplos 90-114 son solamente para referencia.
Ejemplo 90
(S)-3-(2-Etilamino-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-6-metiltieno[2,3- c]piridin-7(6H)-ona (Compuesto 90)
El compuesto 90 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto aw obtenido en el Ejemplo de referencia 35.
ESI-MS: m/z 411 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 6 (ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56-1,76 (m, 1H), 1,78-2,13 (m, 2H),
2.14- 2,26 (m, 1H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,71-4,02 (m, 5H), 6,05 (s a, 1H), 6,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo 91
(S)-6-Metil-3-(2-metilamino-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)tieno[2,3- c]piridin-7(6H)-ona (Compuesto 91)
El compuesto 91 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto aw obtenido en el Ejemplo de referencia 35.
ESI-MS: m/z 397 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 1,48-1,97 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 3,02 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,71-4,01 (m, 5H), 5,23 (s a, 1H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 92
(S)-3-(2-Amino-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-6-metiltieno[2,3- c]piridin-7(6H)-ona (Compuesto 92)
El compuesto 92 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto aw obtenido en el Ejemplo de referencia 35.
ESI-MS: m/z 383 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 6 (ppm): 1,55-1,74 (m, 1H), 1,77-2,12 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,70-4,01 (m, 5H), 5,11 (s a, 2H), 6,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 93
(S)-6-(1,6-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 93)
El compuesto 93 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ax obtenido en el Ejemplo de referencia 36.
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 6 (ppm): 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,55-1,74 (m, 1H), 1,79-2,12 (m, 2H),
2.14- 2,25 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,67-4,00 (m, 5H), 4,16 (s, 3H), 6,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 (s a, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 94
(S)-6-(1,6-Dimetil-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 94)
El compuesto 94 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ax obtenido en el Ejemplo de referencia 36.
ESI-MS: m/z 394 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,50-1,68 (m, 1H), 1,69-2,04 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,60-3,95 (m, 5H), 4,05 (s, 3H), 6,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Ejemplo 95
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto 95 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto ax obtenido en el Ejemplo de referencia 36.
ESI-MS: m/z 380 [M + H]+. 1H RMN (CDCl3) 8 (ppm): 1,57-1,74 (m, 1H), 1,80-2,13 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,71-3,92 (m, 5H), 3,91-4,04 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 6,02-6,48 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Ejemplo 96
(S)-3-Metil-7-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)tieno[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 96)
El compuesto 96 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ay obtenido en el Ejemplo de referencia 37.
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,75 (d, J =
14.6 Hz, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 3,95-3,66 (m, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,12
2,01 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 97
(S)-7-(2-(Etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-3-metiltieno[3,4- d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 97)
El compuesto 97 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ay obtenido en el Ejemplo de referencia 37.
ESI-MS: m/z 412 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,75 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 3,89-3,65 (m, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,12
2,00 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 98
(S)-3-Metil-7-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)tieno[3,2- d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 98)
El compuesto 98 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto az obtenido en el Ejemplo de referencia 38.
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,88-3,74 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,101,80 (m, 2H), 1,73-1,56 (m, 1H).
Ejemplo 99
(S)-7-(2-(Etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-3-metiltieno[3,2- d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 99)
El compuesto 99 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto az obtenido en el Ejemplo de referencia 38.
ESI-MS: m/z 412 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,94 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,88-3,74 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 1H), 2,12-1,78 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 100
(S)-3-(2-Fluoroetil)-7-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)- il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 100)
El compuesto 100 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto ba obtenido en el Ejemplo de referencia 39.
ESI-MS: m/z 430 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,75 (dt, J = 46,8, 4,4 Hz, 2H), 4,41-4,19 (m, 3H), 3,97 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,91-3,70 (m, 3H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,312,21 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 101
(S)-7-(2-(Etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(1H)-il)-3-(2- fluoroetil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 101)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El compuesto 101 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto ba obtenido en el Ejemplo de referencia 39.
ESI-MS: m/z 444 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,75 (dt, J = 46,8, 4,4 Hz, 2H), 4,42-4,18 (m, 3H), 3,97 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88-3,71 (m, 3H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 102
(S)-3-(2-Fluoroetil)-2-metil-7-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/:]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-
6(7H)-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
(Compuesto 102)
El compuesto 102 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto bb obtenido en el Ejemplo de referencia 40.
ESI-MS: m/z 444 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,79 (dt, J = 47,5, 4,6
Hz, 2H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,90-3,74 (m, 3H), 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H),
2,66 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 1H).
Ejemplo 103
(S)-7-(2-(Etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-3-(2-fluoroetil)- 2metiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (Compuesto 103)
El compuesto 103 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto bb obtenido en el Ejemplo de referencia 40.
ESI-MS: m/z 458 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,79 (dt, J = 47,2, 4,4
Hz, 2H), 4,53-4,38 (m, 2H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,88-3,72 (m, 3H), 3,52-3,42 (m, 2H), 2,66
(s, 3H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 104
(S)-5-Metil-3-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)tieno[3,2- c]piridin-4(5H)-ona (Compuesto 104)
El compuesto 104 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto bc obtenido en el Ejemplo de referencia 41.
ESI-MS: m/z 397 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,84 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,63-4,07 (m, 1H), 4,07-3,60 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,00 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,23-2,08 (m, 1H), 2,07-1,77 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 1H).
Ejemplo 105
(S)-3-(2-(Etilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-5-metiltieno[3,2- c]piridin-4(5H)-ona (Compuesto 105)
El compuesto 105 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto bc obtenido en el Ejemplo de referencia 41.
ESI-MS: m/z 411 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,84 (s, 1H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,65-4,09 (m, 1H), 4,09-3,59 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 1H),
2,05-1,79 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 106
(S)-5-Metil-3-(2-(metilamino)-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)furo[3,2- c]piridin-4(5H)-ona (Compuesto 106)
El compuesto 106 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto bd obtenido en el Ejemplo de referencia 42.
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,81 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J =
6.8 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 3,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,89-3,70 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,00 (d, J =
4.9 Hz, 3H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,06-1,84 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto 107 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto bd obtenido en el Ejemplo de referencia 42.
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,81 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,32-4,17 (m, 1H), 3,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,88-3,70 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,06-1,82 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 108
(S)-(2-Amino-5-oxo-7a,8,9,10-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(7H)-il)-5-metilfuro[3,2-c]piridin- 4(5H)-ona (Compuesto 108)
El compuesto 108 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto bd obtenido en el Ejemplo de referencia 42.
ESI-MS: m/z 367 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 8,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,32-4,20 (m, 1H), 3,95 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,07-1,83 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 1H).
Ejemplo 109
(S)-6-(3,7-Dimetil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-
pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona
(Compuesto 109)
El compuesto 109 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 34, usando el compuesto be obtenido en el Ejemplo de referencia 43.
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 3,93 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,88-3,70 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,00 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,36-2,22 (m, 1H), 2,081,84 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 1H).
Ejemplo 110
(S)-6-(3,7-Dimetil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 110)
El compuesto 110 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando el compuesto be obtenido en el Ejemplo de referencia 43.
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 8,79 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 3,93 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,88-3,71 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 111
(S)-2-Amino-6-(3,7-dimetil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 111)
El compuesto 111 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 44, usando el compuesto be obtenido en el Ejemplo de referencia 43.
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 8,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 1H), 3,92 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,31-2,22 (m, 1H),
2,05-1,82 (m, 5H), 1,68-1,54 (m, 1H).
Ejemplo 112
(S)-6-(3-Metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 112)
Etapa 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a][1,4]diazepin-5-ona (408 mg, 1,63 mmol) obtenida en el Ejemplo de referencia 3 del documento WO2008/149834, el compuesto bf (415 mg, 1,09 mmol) obtenido en el Ejemplo de referencia 44, y carbonato potasico (450 mg, 3,26 mmol). La mezcla se agito en una atmosfera de nitrogeno a 10 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y se filtro a traves de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol) para dar (S)-6-(3-metil-4- oxo-7-tosil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (197 mg, 33%).
ESI-MS: m/z 552 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 6 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,10-8,03 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,92-3,73 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,12-1,83 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 1H).
Etapa 2
Se suspendio (S)-6-(3-Metil-4-oxo-7-tosil-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-
hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (195 mg, 0,353 mmol) obtenida en la etapa 1 en THF (3 ml), y se anadieron una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico (3,53 ml, 3,53 mmol) y 2-propanol (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de neutralizar la mezcla de reaccion mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, se anadio agua al residuo obtenido concentrando la mezcla a presion reducida. La materia insoluble se recogio por filtracion, y se lavo con agua y eter dietflico para dar (S)-6-(3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (141 mg, 100%).
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 11,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,304,19 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,90-1,73 (m, 1H), 1,66-1,51 (m, 1H).
Etapa 3
Se disolvio (S)-6-(3-Metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-
pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (137 mg, 0,345 mmol) obtenida en la etapa 2 en diclorometano (3 ml), y se anadio m-CPBA (101 mg, 0,379 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo despues de anadir una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentro a presion reducida para dar un residuo.
Etapa 4
La mitad del residuo obtenido en la etapa 3 se disolvio en THF (1 ml), y se anadio una solucion 2 mol/l de metilamina/THF (1 ml, 2,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo despues de anadir salmuera saturada. La capa organica se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por HPLC (solucion acuosa 0,01 mol/l de acetato amonico/metanol) para dar el Compuesto 112 (11,4 mg, 2 etapas al 17%).
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+ 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 11,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,16-6,82 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,80-3,54 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 1H), 1,63-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 113
(S)-2-(Etilamino)-6-(3-metil-4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 113)
La mitad del residuo obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 112 se disolvio en THF (1 ml), y se anadio una solucion 2 mol/l de etilamina/THF (1 ml, 2,00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se extrajo con cloroformo despues de anadir salmuera saturada. La capa organica se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por HPLC (solucion acuosa 0,01 mol/l de acetato amonico/metanol) para dar el Compuesto 113 (11,2 mg, 2 etapas al 16 %).
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 6 (ppm): 11,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,27-6,88 (m, 2H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,89-3,54 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,36-3,25 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,87-1,69 (m, 1H), 1,69-1,48 (m, 1H), 1,18-1,08 (m, 3H).
Ejemplo 114
(S)-2-Metilamino-6-(3-metil-4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f|pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 114)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+. 1H RMN (CDCI3) 8 (ppm): 1,79 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,01 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,71-3,92 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 5,62 (s a, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 115
(7aS,9R)-2-Etilamino-9-fluoro-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 115)
Etapa 1
Se disolvio acido (2S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxflico disponible en el mercado (3,0 g, 12,9 mmol) en 2,2-dimetoxietano (43 ml). Despues de enfriar la mezcla a -20 °C, se anadieron cloroformiato de isobutilo (1,86 ml, 14,2 mmol) y W-metilmorfolina (1,56 ml, 14,2 mmol), y la mezcla se agito a -20 °C durante 30 minutos. Despues de eliminar el precipitado por filtracion, el filtrado se enfrio a -20 °C, y se anadio una solucion acuosa de borohidruro sodico (0,535 g, 14,2 mmol) (15 ml). La mezcla se agito a -20 °C durante 30 minutos. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 3/1) para dar 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (2,81 g, cuant.). ESI-MS: m/z 120 [M - Boc + H]+. 1H RMN (CDCls, 80 °C) 8 (ppm): 1,49 (s, 9H), 1,87 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,44 (ddd, J = 3,3, 13,2, 35,9 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,9, 11,7 Hz, 1H), 3,77-3,94 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,09 (ddd, J = 4,0, 4,0, 53,1 Hz, 1H).
Etapa 2
Se disolvio 4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (2,81 g, 12,8 mmol) obtenido en la etapa 1 en tolueno (64 ml), y se anadieron W-Boc-2-nitrobencenosulfonamida (5,81 g, 19,2 mmmol), trifenilfosfina (5,04 g, 19,2 mmol) y una solucion al 40% de dietilazodicarboxilato/tolueno (7,61 ml, 19,2 mmol). La mezcla se agito a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el precipitado se retiro por filtracion. Despues de anadir una solucion acuosa 2 mol/l de hidroxido sodico al filtrado, la mezcla se extrajo con tolueno, y se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 3/1) para dar 2-((W-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenilsulfonamido)metil)-4-fluoropirrolidin-1- carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (2,92 g, 45%).
ESI-MS: m/z 504 [M + H]+. 1H RMN (CDCla, 80 °C) 8 (ppm): 1,37 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 2,16 (m 1H), 2,38 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 4,0, 13,2, 33,4 Hz, 1H), 3,88-4,01 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,5, 14,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 5,17 (d a, J =
53,9 Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 3H), 8,30 (m, 1H).
Etapa 3
Se disolvio 2-((W-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenilsulfonamido)metil)-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc- butilo (2,79 g, 5,54 mmol) obtenido en la etapa 2 en acetato de etilo (15 ml), y se anadio 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (30 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar W-(((2S,4R)-4-fluoropirimidin-2-il)metil)-2-nitrobencenosulfonamida (1,41 g, 75%). ESI-MS: m/z 304 [M + H]+. 1H RMN (CDCls, 80 °C) 8 (ppm): 1,94 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,30-3,67 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 5,41 (ddd, J = 3,3, 3,3, 52,8 Hz, 1H), 7,85-7,99 (m, 3H), 8,09 (m, 1H), 8,36 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H).
Etapa 4
Se disolvio W-(((2S,4R)-4-Fluoropirimidin-2-il)metil)-2-nitrobencenosulfonamida (1,41 g, 4,15 mmol) obtenida en la etapa 3 en 1,4-dioxano (21 ml), y se anadieron 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (1,93 g, 8,30 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (2,90 ml, 16,6 mmol). La mezcla se agito a 90 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/1) para dar 4-((2S,4R)-4- fluoro-2-((2-nitrofenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (2,01 g, 97%).
ESI-MS: m/z 304 [M + H]+. 1H RMN (CDCls, 80 °C) 8 (ppm): 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,17-2,57 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,10 (ddd, J = 2,6, 13,5, 20,5 Hz, 1H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,9, 13,6, 40,0 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,23 (ddd, J = 2,9, 2,9, 52,4 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 4,8, 7,7 Hz, 1H), 7,67-7,83 (m, 3H), 8,08 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Etapa 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU)(4,85 ml, 32,2 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar (7aS, 9R)-9-fluoro-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (0,841 g, 78%).
ESI-MS: m/z 269 [M + H]+. 1H RMN (CDCh, 80 °C) 8 (ppm): 1,86 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 3,35 (ddd, J = 3,7, 8,1, 15,0 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 1,1, 8,4, 15,0 Hz, 1H), 4,01-4,23 (m, 3H), 5,31 (ddd, J = 3,3, 3,3, 52,8 Hz, 1H), 7,42 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H).
Etapa 6
El compuesto 115 se obtuvo de la misma manera que en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando (7aS, 9R)-9-fluoro-2-(metiltio)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en la etapa 5, y el compuesto e obtenido en el Ejemplo de referencia 5.
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,72 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,91-4,26 (m, 4H), 4,64 (m, 1H), 5,20 (s a, 1H), 5,29 (ddd, J = 3,3, 52,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,7, 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H).
Ejemplo 116
(7aS,9S)-9-Fluoro-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 116)
El compuesto 116 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 115 usando acido (2S,4S)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxflico, en lugar de usando acido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4- fluoropirrolidin-2-carboxflico.
ESI-MS: m/z 410 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 2,13 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,26 (d a, J = 53,7 Hz, 1H), 5,44 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 117
(7aS,9S)-2-Etilamino-9-metoxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 117)
Etapa 1
Se disolvio carbonato de di-terc-butilo (15,8 g, 72,4 mmol) en THF (40 ml), y se anadieron acido (2S,4R)-4- hidroxipirrolidin-2-carboxflico disponible en el mercado (10,0 g, 76,0 mmol) y una solucion acuosa al 10% de carbonato sodico (80 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente organico se retiro a presion reducida, y se lavo con acetato de etilo. Despues de ajustar el pH a 3 anadiendo 1 mol/l de acido clorhfdrico a la capa acuosa, la mezcla se extrajo una vez con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida.
El residuo obtenido se disolvio en 2,2-dimetoxietano (70 ml) y se enfrio a -20 °C. Despues, se anadieron cloroformiato de isobutilo (9,51 ml, 72,4 mmol) y W-metilmorfolina (7,96 ml, 72,4 mmol), y la mezcla se agito a -20 °C durante 30 minutos. Despues de eliminar el precipitado por filtracion, el filtrado se enfrio a 20 °C, y se anadio una solucion acuosa de borohidruro sodico (2,74 g, 72,4 mmol) (60 ml). La mezcla se agito a -20 °C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y despues, tras anadir una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico, se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar 4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (12,3 g, 78%). ESI-MS: m/z 118 [M - Boc + H]+. 1H RMN (CDCh, 80 °C) 8 (ppm): 1,43 (s, 9H), 1,66 (m a, 1H), 2,01 (m, 1H), 3,33-3,73 (m. 5H), 4,14 (m, 1H), 4,35 (m a, 1H), 5,25 (d a, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa 2
Se disolvio 4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (3,0 g, 13,8 mmol) obtenido en la etapa 1 en diclorometano (70 ml), y se anadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (2,71 g, 18,0 mmol), trietilamina (2,50 ml, 18,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,169 g, 1,38 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida, el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 2/1) para dar 2-((terc- butildimetilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (3,52 g, 77%).
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ESI-MS: m/z 232 [M - Boc + H]+. 1H RMN (CDCI3, 80 °C) 8 (ppm): 0,05 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,43 (d a, J = 4,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,96 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,45 (d a, J = 3,7 Hz, 2H), 3,64 (d a, J = 9,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,46 (m, 1H).
Etapa 3
Se disolvio 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (2,0 g, 6,03 mmol) obtenido en la etapa 2 en DMF (30 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio hidruro sodico al 60% (0,314 g, 7,84 mmol), y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Despues de anadir yoduro de metilo (0,745 ml, 12,1 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se diluyo anadiendo acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 10/1) para dar 2-((terc- butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (1,96 g, 94%).
ESI-MS: m/z 246 [M - Boc + H]+. 1H RMN (CDCla, 80 °C) 8 (ppm): 0,05 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 5,1, 11,4 Hz, 1H), 3,52 (m a, 1H), 3,63 (dd, J = 2,6, 9,9 Hz, 1H), 3,80 (s a, 1H), 3,90-4,03 (m, 2H).
Etapa 4
Se disolvio 2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (1,96 g, 5,67 mmol) obtenido en la etapa 3 en THF (28 ml), y se anadio una solucion 1,0 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio/THF (11,3 ml, 11,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/1) para dar 2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (1,29 g, 98%).
ESI-MS: m/z 132 [M - Boc + H]+.
1H RMN (CDCla, 80 °C) 8 (ppm): 1,47 (s, 9H), 1,73 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 4,4, 11,7 Hz, 1H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 2,9, 11,7 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,01 (m, 1H).
Etapa 5
El compuesto 117 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 115, usando 2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin- 1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo obtenido en la etapa 4. ESI-MS: m/z 436 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,67 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,84-4,03 (m, 4H), 4,49 (m, 1H), 5,14 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 118
(7aS,9R)-2-Etilamino-9-hidroxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 118)
Etapa 1
Se disolvio acido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxflico disponible en el mercado (10 g, 43,2 mmol) en DMF (108 ml) y se enfrio a 0 °C. Despues, se anadieron carbonato potasico (17,9 g, 130 mmol) y yoduro de metilo (4,06 ml, 64,9 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida.
El residuo obtenido se disolvio en DMF (108 ml), y se anadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (13,0 g, 80,0 mmol) e imidazol (11,8 g, 173 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 5/1) para dar 2-metil-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1,2- dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo (15,3 g, 98%).
1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 0,07 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,38 (d a, J = 11,0 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 5,1, 11,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,33-4,46 (m, 2H).
Etapa 2
Se disolvio hidruro de litio y aluminio (0,739 g, 19,5 mmol) en THF (60 ml) y se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio una solucion THF (30 ml) de 2-metil-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo (7,0 g, 19,5 mmol) obtenido en la etapa 1, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se extrajo dos veces con acetato de etilo despues de anadir una solucion acuosa 2 mol/l de hidroxido sodico. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro
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a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 5/1) para dar 4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-ferc-butilo (4,62 g, 72%). 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 0,08 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,71 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 4,4, 11,4 Hz, 1H), 3,46 (d a, J = 11,3 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,31 (m, 1H).
Etapa 3
Se disolvio 4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-ferc-butilo (5,29 g, 16,0 mmol) obtenido en la etapa 2 en tolueno (80 ml), y se anadieron W-ferc-butiloxicarbonil-2-nitrobencenosulfonamida (7,24 g, 23,9 mmmol), trifenilfosfina (6,28 g, 23,9 mmol) y una solucion al 40% de dietilazodicarboxilato/tolueno (9,47 ml, 23,9 mmol). La mezcla se agito a 65 °C durante 1 hora. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente, el precipitado se retiro por filtracion. Despues de anadir una solucion acuosa 2 mol/l de hidroxido sodico al filtrado, la mezcla se extrajo con tolueno, y se lavo con salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 3/1).
El producto resultante se disolvio en acetato de etilo (20 ml), y se anadio una solucion 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/1,4-dioxano (40 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar W-(((2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-il)metil)-2-nitrobencenosulfonamida (1,58 g, 29%). ESI-MS: m/z 338 [M + H]+. 1H RMN (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,79 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 7,83-7,98 (m, 3H), 8,09 (m, 1H), 8,37 (s a, 1H), 9,38 (s a, 1H).
Etapa 4
Se disolvio W-(((2S,4R)-4-Hidroxipirrolidin-2-il)metil)-2-nitrobencenosulfonamida (1,58 g, 4,68 mmol) obtenida en la etapa 3 en 1,4-dioxano (31 ml), y se anadieron 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (2,18 g, 9,36 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (3,27 ml, 18,7 mmol). La mezcla se agito a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/4) para dar 4-((2S,4R)-4- hidroxi-2-((2-nitrofenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1 -il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (2,22 g, cuant.). ESI- MS: m/z 498 [M + H]+. 1H RMN (CDCla, 80 °C) 8 (ppm): 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,85 (dd a, J = 1,8, 12,8 Hz, 1H), 3,45-3,61 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 3,3, 12,5 Hz, 1H), 4,26-4,36 (m, 2H), 4,49 (s a, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
Etapa 5
Se disolvio 4-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((2-nitrofenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (2,15 g, 4,32 mmol) obtenido en la etapa 4 en DMF (43 ml), y se anadieron cloruro de ferc-butildimetilsililo (1,30 g, 8,64 mmol) e imidazol (1,18 g, 17,3 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (heptano/acetato de etilo = 1/1) para dar 4-((2S,4R)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-((2- nitrofenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (2,51 g, 95%).
ESI-MS: m/z 612 [M + H]+. 1H RMN (CDCls, 80 °C) 8 (ppm): 0,02 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,74 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07-2,12 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,72 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,45-3,61 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 3,3, 11,7 Hz, 1H), 4,28-4,43 (m, 3H), 4,79 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,49 (s, 1H).
Etapa 6
Se disolvio 4-((2S,4R)-4-(ferc-butildimetilsililoxi)-2-((2-nitrofenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-5- carboxilato de etilo (2,51 g, 4,10 mmol) obtenido en la etapa 5 en etanol (27 ml), y se anadieron acido mercaptoacetico (0,855 ml, 12,3 mmol) y DBU (3,71 ml, 24,6 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar (7aS,9R)-9-(ferc-butildimetilsiloxi)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro- 5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (1,37 g, 88%).
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+. 1H RMN (CDCls, 80 °C) 8 (ppm): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,73 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,29 (ddd, J = 3,7, 8,1, 14,7 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 8,1, 14,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 1,5, 13,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 4,0, 13,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,42 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,63 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H).
Etapa 7
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etapa 6 y el compuesto e obtenido en el Ejemplo de referencia 5 se trato con una solucion 1,0 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio/THF, despues el compuesto ll8 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35.
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+. 1H RMN (CDCla, 80 °C) 8 (ppm): 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,72 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,373,51 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,90-4,06 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,60 (s a, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Ejemplo 119
(7aS,9S)-2-Etilamino-9-hidroxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 119)
Etapa 1
Un compuesto obtenido de la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo 34 usando (7aS,9R)-9-(terc- butildimetilsiloxi)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en la etapa 6 del Ejemplo 118 y el compuesto e obtenido en el Ejemplo de referencia 5 se disolvio en THF (10 ml). Despues, se anadieron acido 4-nitrobenzoico (252 mg, 1,51 mmol), trifenilfosfina (395 mg, 1,51 mmol) y una solucion al 40% de dietilazodicarboxilato/tolueno (0,685 ml, 1,51 mmol), y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa 2 mol/l de hidroxido sodico. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo) para dar (7aS,9S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-9-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (397 mg, 73%).
ESI-MS: m/z 574 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8: 2,08 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,79 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,06-4,38 (m, 4H), 5,65 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,19-8,37 (m, 4H), 8,98 (s, 1H).
Etapa 2
Se disolvio (7aS,9S)-6-(3-Metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-9-(4-nitrobenzoiloxi)-6,7,7a,8,9,10-
hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (947 mg, 1,65 mmol) obtenida en la etapa 1 en metanol (8,2 ml), y se anadio una solucion acuosa 1 mol/l de hidroxido sodico (3,3 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se diluyo con cloroformo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 10/1) para dar (7aS,9S)-9-hidroxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio- 6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (317 mg, 45%).
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+. 1H RMN (CDCh, 80 °C) 8: 1,79 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,90-4,14 (m, 3H), 4,42-4,59 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,3, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
Etapa 3
El compuesto 119 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando (7aS,9S)-9-hidroxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona obtenida en la etapa 2.
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+. 1H RMN (CDCh) 8 (ppm): 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,63 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,79-4,13 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 5,41 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 120
(7aS,9S)-2-Etilamino-9-metoxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (Compuesto 120)
Etapa 1
Se disolvio (7aS,9S)-9-Hidroxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-
pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (113 mg, 0,266 mmol) obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 119 en DMF (2,7 ml), y se anadio hidruro sodico al 60% (13,0 mg, 0,319 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Despues de anadir yoduro de metilo (0,050 ml, 0,319 mmol), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Despues de anadir una solucion acuosa saturada cloruro de amonio, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con agua y salmuera saturada. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna
5
10
15
20
25
30
35
40
sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 20/1) para dar (7aS,9S)-9-metoxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8- il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-/]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (45,0 mg, 39%).
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+. 1H RMN (CDCls) 8 (ppm): 1,78 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,66 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,00-4,14 (m, 4H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H).
Etapa 2
El compuesto 120 se obtuvo de la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo 34, y el Ejemplo 35, usando (7aS,9S)-9-metoxi-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metiltio-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (27,0 mg, 0,062 mmol) obtenida en la etapa 1.
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+. 1H RMN (CDCla) 8 (ppm): 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,63 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,86-4,10 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 5,14 (s a, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo 121
Comprimido (Compuesto 39)
Los comprimidos que tienen los siguientes ingredientes se preparan de acuerdo con el metodo convencional. El Compuesto 39 (40 g), la lactosa (286.8 g) y el almidon de patata (60 g) se mezclan, y se le anade una solucion acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa utilizando un metodo convencional, se granula, se seca, y se dimensiona para formar granulos de compresion. Se anade estearato de magnesio (1,2 g) y se mezcla con los granulos de compresion, y la mezcla se comprime en comprimidos usando una maquina de fabricacion de comprimidos con un mortero que tiene un diametro de 8 mm (Kikusui, Modelo RT-15) (que contiene 20 mg de principio activo por comprimido).
[Tabla 14]
Tabla 14
Formulacion
Compuesto 39
20 mg
lactosa
143,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) tiene afinidad por la protema a28, y se puede usar como agente terapeutico y/o preventivo para enfermedades tales como el dolor (por ejemplo, dolor neuropatico, neuralgia del trigemino, dolor diabetico, neuralgia posherpetica, dolor fantasma, dolor neuropatico en la parte inferior de la espalda, dolor relacionado con el VIH, smdrome de fibromialgia, dolor por cancer, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor cronico, dolor postoperatorio, dolor despues de la extraccion de dientes, dolor musculoesqueletico cronico, dolor nociceptivo, dolor psicogenico, dolor menstrual, y similares), migrana, prurito, smtomas del tracto urinario inferior, smdrome del intestino irritable, epilepsia, smdrome de las piernas inquietas, sofocos, trastornos del estado de animo, y trastornos del sueno, y similares.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto representado por la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    [Formula quimica 13]
    imagen1
    en la que Ra representa un atomo de hidrogeno, halogeno, hidroxi, o alcoxi en el que el resto alquilo es lineal o ramificado y tiene de 1 a 10 atomos de carbono, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono o cicloalquilo, o R1 y R2 se combinan junto con el atomo de nitrogeno adyacente al mismo para formar un grupo heterodclico que contiene nitrogeno, y Z representa un grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos se condensan entre sf, en la que;
    el alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoMo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10 o dialquilcarbamoflo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoflo C1-10 pueden ser iguales o diferentes;
    Z esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en oxo, halogeno, hidroxilo, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXbRYb, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10, o dialquilcarbamoflo C1-10;
    R , R , R y R pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico aromatico, aralquilo C7-16, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, o aralquiloxicarbonilo C7-16;
    en la que el alquilo C1-10, el resto alquilo C1-10 del alcoxi C1-10, alcanoiloxi C2-11, alquilsulfanilo C1-10, alcanoflo C2- 11, alcoxicarbonilo C1-10, alquilcarbamoilo C1-10 y dialquilcarbamoflo C1-10 estan opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamoflo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heterodclico alifatico, un grupo heterodclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, aroiloxi C7-15, alquilsulfanilo C1-10, -NRXRY, alcanoflo C2-11, aroflo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamoflo C1-10 o dialquilcarbamoflo C1-10, en la que los dos restos alquilo C1-10 del dialquilcarbamoflo C1-10 pueden ser iguales o diferentes.
  2. 2. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Ra es un atomo de hidrogeno.
  3. 3. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el resto del anillo heterodclico bidclico del grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre si es un anillo heterodclico representado por la siguiente formula (A), (B), (D), (E), (J), o (L),
    [Formula quimica 15]
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
  4. 4. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros estan condensados entre s^ es un grupo representado por la siguiente formula (A1), (A2), (B1), (B2), (D1), (D2), (E1), (E2), (J1), (J2), (L1), o (L2),
    [Formula quimica 17]
    imagen3
  5. 5. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, es un grupo representado por la siguiente formula (L1a), (J1a), (J2a), o (E1a),
    [Formula quimica 18]
    imagen4
    en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un atomo de
    hidrogeno, o alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, en la que el alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 atomos de carbono tiene sustituyentes seleccionados de acuerdo con las definiciones de la reivindicacion 1.
  6. 6. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 y 2, en el que el grupo heterodclico bidclico en el que dos anillos de seis miembros
    opcionalmente sustituidos estan condensados entre sf, es un grupo representado por la siguiente formula (L1a) o
    (J1a),
    [Formula quimica 19]
    imagen5
    en la que R3, R4, R5, y R6 tienen las mismas definiciones que se han descrito en la reivindicacion 5.
  7. 7. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, y R2 es un atomo de hidrogeno.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  8. 8. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto representado por la formula general (I) es uno cualquiera de:
    (S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-etilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 7),
    (S)-6-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 8),
    (S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 10),
    (S)-2-etilamino-6-(2,3-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4- f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 11),
    (S)-6-(3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-metilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 14),
    (S)-2-etilamino-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 15),
    (S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(metilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 38),
    (S)-6-(3-(3-(dimetilamino)propil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-(etilamino)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 39),
    (S)-2-etilamino-6-(2-(metoximetil)-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H- pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 65), y
    (S)-6-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-2-propilamino-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-5H-pirimido[5,4-f]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-5-ona (compuesto 71).
  9. 9. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor diabetico.
  10. 10. El compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento y/o prevencion del dolor.
  11. 11. Uso del compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para una fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor diabetico.
  12. 12. Uso del compuesto, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para una fabricacion de un agente terapeutico y/o preventivo para el dolor.
    cualquiera de las cualquiera de las
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