ES2900299T3

ES2900299T3 - Derivados de diazepinona y su uso en el tratamiento de infecciones de hepatitis B

Info

Publication number: ES2900299T3
Application number: ES17739808T
Authority: ES
Inventors: Scott Kuduk; George D Hartman
Original assignee: Novira Therapeutics LLC
Current assignee: Novira Therapeutics LLC
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2022-03-16
Anticipated expiration: 2037-06-29
Also published as: CN109641896A; JP2019524684A; JP6935433B2; US20200181144A1; MA45550A; EP3478683B1; AU2017290755B2; WO2018005883A1; EP3478683A1; CN114057739A; AU2017290755A1; US10975077B2; TW201808952A; US20210188849A1; CN109641896B; CA3029566A1; JP2021191764A

Abstract

Un compuesto de Fórmula IA: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es CH2 o C=O; R1 es H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil C1-C6-OH, o haloalquilo de C1-C6; R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0- C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C0-C6-N(R7)2, alquil C0-C6- SR8, alquil C0-C6-S(O)R8, alquil C0-C6-S(O)2R8, alquil C0-C6-C(O)OR9, alquil C0-C6-OC(O)R9, alquil C0-C6-OC(O)OR9, alquil C0-C6-OC(O)N(R7)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R7)2, en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o dos grupos R2 juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo; R3 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O- alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH; R4 se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, - SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH; R5 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH; R6 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6; R7 se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, C(O)alquilo de C1-C6 y alquil C1-C6-OH; R8 se selecciona de H y alquilo de C1-C6; R9 se selecciona de H y alquilo de C1-C6; Ra se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O- alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH; Rb se selecciona independientemente, en cada aparición, de H y alquilo de C1-C6; m es 0, 1, 2, 3, o 4; n es 0, 1, 2, 3, o 4; 0 p es 0, 1, 2, 3, o 4; q es 0 o 1; y una línea ---- denota un doble enlace opcional.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de diazepinona y su uso en el tratamiento de infecciones de hepatitis B

ANTECEDENTES

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud mundial importante que afecta a alrededor del 5% de la población mundial (alrededor de 350 millones de personas en todo el mundo y 1,25 millones de personas en los EE. UU.).

A pesar de la disponibilidad de una vacuna profiláctica contra el VHB, la carga de la infección crónica por el VHB sigue siendo un problema médico mundial importante no resuelto, debido a las opciones de tratamiento subóptimas y las tasas sostenidas de nuevas infecciones en la mayor parte del mundo en desarrollo. Los tratamientos actuales no proporcionan una cura, y están limitados a sólo dos clases de agentes (interferón alfa y análogos de nucleósidos / inhibidores de la polimerasa viral); los problemas de resistencia a los medicamentos, baja eficacia, y tolerabilidad limitan su impacto. Las bajas tasas de curación del VHB se atribuyen, al menos en parte, al hecho de que es difícil lograr la supresión completa de la producción de virus con un solo agente antivírico. Sin embargo, la supresión persistente del ADN del VHB ralentiza la progresión de la enfermedad hepática y ayuda a prevenir el carcinoma hepatocelular. Las metas de la terapia actual para los pacientes infectados por el VHB se dirigen a reducir el ADN del VHB en suero hasta niveles bajos o indetectables, y en última instancia, a reducir o prevenir el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular.

La proteína de la cápside del VHB desempeña funciones esenciales durante el ciclo de vida viral. Las proteínas de la cápside/núcleo del VHB forman partículas virales metaestables o capas proteicas que protegen el genoma viral durante el paso intercelular, y también desempeñan un papel central en los procesos de replicación viral, incluyendo la encapsidación del genoma, la replicación del genoma, y la morfogénesis y salida del virión. Las estructuras de la cápside también responden a las señales ambientales para permitir el desrecubrimiento después de la entrada del virus. De manera consistente, se ha encontrado que el momento apropiado del ensamblaje y desensamblaje de la cápside, la estabilidad apropiada de la cápside y la función de la proteína central son críticas para la infectividad viral. Existe una necesidad en la técnica de agentes terapéuticos que puedan aumentar la supresión de la producción de virus, y que puedan tratar, mejorar o prevenir la infección por VHB. La administración de tales agentes terapéuticos a un paciente infectado por el VHB, ya sea como monoterapia o en combinación con otros tratamientos del VHB o tratamientos auxiliares, conducirá a una carga viral significativamente reducida, un mejor pronóstico, una disminución de la progresión de la enfermedad, y un aumento de las tasas de seroconversión.

El documento US2015132258 se refiere a compuestos para el tratamiento de la infección por VHB.

SUMARIO

Se proporcionan aquí compuestos útiles para el tratamiento de la infección por VHB en un sujeto que lo necesite. De este modo, en un aspecto, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CH²o C=O;

R1 es H, alquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, alquil C¹-C⁶-OH, o haloalquilo de C¹-C⁶;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R³se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C⁶, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁴se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo,

-Cn , -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁵se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil C0-C6-cicloalquilo de C³-C⁶;

R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, C(O)alquilo de C1-C6 y alquil C1-C6-OH;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

Ra se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de

C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

Rb se selecciona independientemente, en cada aparición, de H y alquilo de C1-C6;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

q es 0 o 1; y

una línea —— denota un doble enlace opcional.

En una realización, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CH2 o C=O;

R¹es H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil C1-C6-OH, o haloalquilo de C1-C6;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil ó)-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo;

R³se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁴se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R5 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, y alquil C⁰-C⁶-cicloalquilo de C³-C⁶; R7 se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R8 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

Ra se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, -O alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

Rb se selecciona independientemente, en cada aparición, de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1,2, 3, o 4;

n es 0, 1,2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

q es 0 o 1; y

una línea ^ denota un doble enlace opcional.

En una realización, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, el compuesto de Fórmula I o Fórmula II tiene la estructura de Fórmula III:

En otra realización, se proporciona aquí un compuesto de Fórmula V:

farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CH2 o C=O;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

R⁴se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -Cn , -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁵se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

Ra se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4; y

una línea denota un doble enlace opcional.

En otro aspecto, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, II, III, IV o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, se proporciona aquí un método para inhibir o reducir la formación o presencia de partículas que contienen ADN del VHB o partículas que contienen ARN del VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, II, III, IV o V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, cualquiera de los métodos proporcionados aquí puede comprender además administrar al individuo al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, agentes inmunomoduladores, interferón, inhibidor de la entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador del ensamblaje de la cápside, inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de ciclofilina/TNF, un agonista de TLR, una vacuna contra el VHB, y cualquier combinación de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra la estructura cristalina de rayos X del análogo del ácido di p-nitro-benzoico del Intermedio 16, también denominado compuesto 151.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se proporcionan aquí compuestos, por ejemplo los compuestos de Fórmulas I, II, III, IV o V, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento y prevención de la infección por VHB en sujetos.

Sin estar ligados a ningún mecanismo de acción particular, se cree que estos compuestos modulan o interrumpen el ensamblaje del VHB y otras funciones de la proteína del núcleo del VHB necesarias para la replicación del VHB o la generación de partículas infecciosas. Además, o alternativamente, los compuestos pueden interrumpir el ensamblaje de la cápside del VHB para inducir la producción de partículas virales defectuosas con una infectividad o capacidad de replicación muy reducida. En otras palabras, los compuestos proporcionados aquí pueden actuar como moduladores del ensamblaje de la cápside modulando (por ejemplo, acelerando, retrasando, inhibiendo, interrumpiendo o reduciendo) el ensamblaje o desensamblaje normal de la cápside viral, uniendo las cápsides, y/o alterando el metabolismo de las poliproteínas y precursores celulares. La modulación puede ocurrir cuando la proteína de la cápside está madura, o durante la infectividad viral. Los compuestos descritos pueden usarse en métodos para modular la actividad o propiedades del ADNccc del VHB, o la generación o liberación de partículas de ARN del VHB desde el interior de una célula infectada.

En una realización, los compuestos descritos aquí son adecuados para monoterapia, y son eficaces contra cepas de VHB naturales o nativas y contra cepas de VHB resistentes a fármacos actualmente conocidos. En otra realización, los compuestos descritos aquí son adecuados para uso en terapia de combinación.

Definiciones

A continuación, se enumeran las definiciones de diversos términos utilizados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se limiten de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí generalmente tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Generalmente, la nomenclatura usada aquí y los procedimientos de laboratorio en cultivo celular, genética molecular, química orgánica, y química de péptidos son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica.

Como se usa aquí, los artículos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante.

Como se usa aquí, la expresión "alrededor de" será entendido por personas con conocimientos ordinarios en la técnica, y variará hasta cierto punto según el contexto en el que se use. Como se usa aquí cuando se hace referencia a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal, y similares, la expresión "alrededor de" pretende abarcar variaciones de ± 20% o ± 10%, incluyendo ± 5%, ± 1%, y ± 0,1% del valor especificado, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar los métodos descritos.

Como se usa aquí, la expresión "modulador del ensamblaje de la cápside" se refiere a un compuesto que interrumpe o acelera o inhibe o dificulta o retrasa o reduce o modifica el ensamblaje normal de la cápside (por ejemplo, durante la maduración) o el desensamblaje normal de la cápside (por ejemplo, durante la infectividad) o perturba la estabilidad de la cápside, lo que induce una morfología y función aberrantes de la cápside. En una realización, un modulador del ensamblaje de la cápside acelera el ensamblaje o el desensamblaje de la cápside, induciendo así una morfología aberrante de la cápside. En otra realización, un modulador del ensamblaje de la cápside interactúa (por ejemplo, se une en un sitio activo, se une en un sitio alostérico, modifica o dificulta el plegamiento, y similares) con la proteína de ensamblaje de la cápside principal (CA), interrumpiendo así el ensamblaje o desensamblaje de la cápside. En aún otra realización, un modulador del ensamblaje de la cápside provoca una perturbación en la estructura o función de CA (por ejemplo, la capacidad de CA para ensamblar, desensamblar, unirse a un sustrato, plegarse en una conformación adecuada, o similar), que atenúa la infectividad viral o es letal para el virus.

Como se usa aquí, el término "tratamiento" o "tratar" se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto descrito (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente, o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente (por ejemplo, para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene una infección por VHB, un síntoma de infección por VHB, o la posibilidad de desarrollar una infección por VHB, con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, recuperarse de, o afectar la infección por VHB, los síntomas de la infección por VHB, o la posibilidad de desarrollar una infección por VHB. Dichos tratamientos pueden adaptarse o modificarse específicamente, basándose en los conocimientos obtenidos en el campo de la farmacogenómica.

Como se usa aquí, el término "prevenir" o "prevención" significa ningún desarrollo del trastorno o de la enfermedad si no se ha producido ninguno, o ningún otro desarrollo del trastorno o de la enfermedad si ya se ha desarrollado el trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad de aquel para prevenir algunos o todos los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad.

Como se usa aquí, el término "paciente", "individuo" o "sujeto" se refiere a un ser humano o un mamífero no humano. Los mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y animales domésticos, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferiblemente, el paciente, sujeto o individuo es un ser humano.

Como se usa aquí, las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz", y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica usando experimentación rutinaria.

Como se usa aquí, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o sin interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que está contenido.

Como se usa aquí, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Como se usa aquí, el término "composición" o "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, que incluyen, pero no se limitan a, administración intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, y tópica.

Como se usa aquí, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, estabilizador, agente dispersante, agente de suspensión, diluyente, excipiente, agente espesante, disolvente, o material encapsulante, implicado en llevar o transportar un compuesto útil dentro de la invención dentro o hacia el paciente de manera que pueda realizar su función pretendida. Normalmente, tales construcciones se llevan o transportan desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación, incluyendo el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja; glicoles, tal como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua libre de pirógenos; disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico; disoluciones de amortiguador de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Como se usa aquí, "vehículo farmacéuticamente aceptable" también incluye todos y cada uno de los recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, y similares, que sean compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención, y fisiológicamente aceptables para el paciente. También se pueden incorporar compuestos activos suplementarios en las composiciones. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas utilizadas en la práctica de la invención se conocen en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).

Como se usa aquí, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, alquilo de C0-C6 significa nada o un alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono), e incluye cadenas lineales y ramificadas. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, y hexilo. Otros ejemplos de alquilo de C1-C6 incluyen etilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo, y n-hexilo.

Como se usa aquí, el término "alquenilo" indica un grupo monovalente derivado de un resto hidrocarbonado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El doble enlace puede ser o no el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquenilo (por ejemplo, alquenilo de C2-C8) incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, prop-1 -en-2-ilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, heptenilo, octenilo, y similares.

Como se usa aquí, el término "halo" o "halógeno", solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor, cloro, o bromo, más preferiblemente flúor o cloro.

Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a radicales alquilo en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo como se definió anteriormente. Haloalquilo abarca radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo, y polihaloalquilo. El término "haloalquilo" incluye, pero no se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, y pentafluoroetilo.

Como se usa aquí, el término cicloalquilo se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en el que cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. En una realización, el grupo cicloalquilo está saturado o parcialmente insaturado. En otra realización, el grupo cicloalquilo se fusiona con un anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen 3 a 10 átomos anulares (cicloalquilo de C3-C10), grupos que tienen 3 a 8 átomos anulares (cicloalquilo de C3-C8), grupos que tienen 3 a 7 átomos anulares (cicloalquilo de C3-C7), y grupos que tiene 3 a 6 átomos anulares (cicloalquilo de C3-C6). Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los cicloalquilos dicíclicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidronaftilo, indanilo, y tetrahidropentaleno. Los cicloalquilos policíclicos incluyen adamantina y norbornano. El término cicloalquilo incluye grupos cíclicos no aromáticos insaturados, que contienen al menos un doble enlace carbono carbono o un triple enlace carbono carbono.

Como se usa aquí, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo heteroalicíclico que contiene uno a cuatro heteroátomos anulares, cada uno seleccionado de O, S y N. En una realización, cada grupo heterociclilo tiene de 3 a 10 átomos en su sistema anular, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los sustituyentes heterociclilo pueden definirse alternativamente por el número de átomos de carbono, por ejemplo heterociclilo de C2-C8 indica el número de átomos de carbono contenidos en el grupo heterocíclico sin incluir el número de heteroátomos. Por ejemplo, un heterociclilo de C2-C8 incluirá uno a cuatro heteroátomos adicionales. Preferiblemente, el grupo heterociclilo tiene menos de tres heteroátomos. Más preferiblemente, el grupo heterociclilo tiene uno a dos heteroátomos. En otra realización, el grupo heterocicloalquilo está condensado con un anillo aromático. En una realización, los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente, y el átomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente. El sistema heterocíclico puede estar unido, a menos que se indique lo contrario, en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable.

Un ejemplo de un grupo heterociclilo de 3 miembros incluye, y no se limita a, aziridina. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 4 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidina y una beta-lactama. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, oxazolidina y tiazolidindiona. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidina, morfolina y piperazina.

Otros ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo incluyen grupos monocíclicos tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, imidazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4-dihidropiridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina, y óxido de hexametileno.

Como se usa aquí, el término “aromático” se refiere a un carbociclo o heterociclo con uno o más anillos poliinsaturados y que tiene carácter aromático, es decir, que tiene (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados, en el que n es un número entero.

Como se usa aquí, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se indique lo contrario, un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos), en el que dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera colgante, tal como un bifenilo, o pueden estar condensados, tal como naftaleno. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, antracilo y naftilo. Los ejemplos preferidos son fenilo (por ejemplo, arilo de C⁶) y bifenilo (por ejemplo, arilo de C12). En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a dieciséis átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de seis a doce átomos de carbono (por ejemplo, arilo de C6-C12). En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen seis átomos de carbono (por ejemplo, arilo de C⁶).

Como se usa aquí, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático. Los sustituyentes heteroarilo pueden definirse por el número de átomos de carbono, por ejemplo heteroarilo de C1-C9 indica el número de átomos de carbono contenidos en el grupo heteroarilo sin incluir el número de heteroátomos. Por ejemplo, un heteroarilo de C1-C9 incluirá uno a cuatro heteroátomos adicionales. Preferiblemente, el grupo heteroarilo tiene menos de tres heteroátomos. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo tiene uno a dos heteroátomos. Un heteroarilo policíclico puede incluir uno o más anillos que están parcialmente saturados. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo (que incluye, por ejemplo, 2- y 4-pirimidinilo), piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo (que incluye, por ejemplo, 2-pirrolilo), imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo (que incluye, por ejemplo, 3- y 5-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo.

Los ejemplos no limitantes de heterociclos policíclicos y heteroarilos incluyen indolilo (que incluye, por ejemplo, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-indolilo), indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo (que incluye, por ejemplo, 1- y 5-isoquinolilo), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo (que incluye, por ejemplo, 2- y 5-quinoxalinilo), quinazolinilo, ftalazinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarina, 1,5-naftiridinilo, benzofurilo (que incluye, por ejemplo, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzofurilo), 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotienilo (que incluye, por ejemplo, 3-, 4-, 5-, 6- y 7-benzotienilo), benzoxazolilo, benzotiazolilo (que incluye, por ejemplo, 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo), purinilo, bencimidazolilo (que incluye, por ejemplo, 2-bencimidazolilo), benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolizidinilo, y quinolizidinilo.

Como se usa aquí, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado al hidrógeno como sustituyente unido a otro grupo.

Como se usa aquí, la terminología "seleccionado de ..." (por ejemplo, "R⁴se selecciona de A, B y C") se entiende que es equivalente a la terminología "seleccionado del grupo que consiste en ...» (por ejemplo, "R⁴se selecciona del grupo que consiste en A, B y C").

Compuestos

Se proporcionan aquí compuestos que tienen la estructura de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En realizaciones, A es CH2 o C=O. En realizaciones, A es CH2. En otras realizaciones, A es C=O.

R¹puede ser H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil C1-C6-OH, o haloalquilo de C1-C6. En realizaciones, R¹es H. En realizaciones, R¹es alquilo de C1-C6. En realizaciones particulares, R¹es -CH3. En realizaciones, R¹es alquenilo de C1-C6. En realizaciones, R¹es alquil C1-C6-OH. En realizaciones, R¹es haloalquilo de C1-C6.

En realizaciones, puede haber 0, 1 ,2, 3, o 4 sustituyentes R²: m es 0, 1, 2, 3, o 4. Cada R²se puede seleccionar independientemente de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6,

alquil C0-C6-OR6, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo.

En ciertas realizaciones, m es 0, y no hay ninguna sustitución R². En ciertas realizaciones, m es 1, y hay una sustitución R². En ciertas realizaciones, m es 2, y hay dos sustituciones R². En ciertas realizaciones, m es 3, y hay tres sustituciones R². En ciertas realizaciones, m es 4, y hay cuatro sustituciones R².

En ciertas realizaciones, al menos un R²es -OH. En ciertas realizaciones, al menos un R²es halo. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquileno de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OR6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-SR8. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-S(O)R⁸. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-S(O)2R⁸. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-C(O)OR⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)R⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)OR⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo.

En ciertas realizaciones, R²está sustituido con 1, 2 o 3 grupos. Cada aparición de R²como alquilo, alquileno, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida con -OH o halo. Por ejemplo, R²puede ser alquilo, y el alquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser alquilo, y el alquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor. En una realización particular, R²puede ser CH2OH. R²puede ser alquileno, y el grupo alquileno está sustituido con -OH; o R²puede ser alquileno, y el grupo alquileno está sustituido con al menos un átomo de flúor. R²puede ser cicloalquilo, y el cicloalquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser cicloalquilo, y el cicloalquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor. R²puede ser heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor. En ciertas realizaciones, dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está sustituido con al menos 1 -OH. En ciertas realizaciones, dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está sustituido con al menos 1 halógeno.

En ciertas realizaciones, R²puede ser alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos halo. En ciertas realizaciones, R²puede ser alquil C0-C6-OR6, en el que R⁶es haloalquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, R²puede ser (CH2)1-2-O-alquilo de C1-C3, en el que alquilo de C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos halo. En ciertas realizaciones, m es 1 o 2.

En realizaciones, puede haber 0, 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R³: n es 0, 1, 2, 3, o 4. En ciertas realizaciones, n es 0, y no hay ninguna sustitución R³. En ciertas realizaciones, n es 1, y hay una sustitución R³. En ciertas realizaciones, n es 2, y hay dos sustituciones R³. En ciertas realizaciones, n es 3, y hay tres sustituciones R³. En ciertas realizaciones, n es 4, y hay cuatro sustituciones R³.

Cada R³se puede seleccionar independientemente de -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, al menos un R³es -OH. En ciertas realizaciones, al menos un R³es halo. En ciertas realizaciones, al menos un R³es alquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R³es haloalquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R³es -O-alquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R³es alquilo de C1-C6-OH.

R⁴se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C⁶-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6. En una realización particular, R⁴es fenilo, en el que el fenilo está sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6. En otra realización particular, R⁴es piridilo, en el que el piridilo está sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C⁶.

R⁵se puede seleccionar de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En una realización particular, R⁵es H.

R⁶se puede seleccionar de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil Cü-C⁶-cicloalquilo de C3-C6. En una realización particular, R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

R⁷se puede seleccionar independientemente de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, C(O)alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En una realización particular, R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, y alquilo de C1-C6. En otra realización, R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de haloalquilo de C1-C6, y C(O)alquilo de C1-C6.

R⁸se puede seleccionar de H y alquilo de C1-C6.

R⁹se puede seleccionar de H y alquilo de C1-C6.

Ra se puede seleccionar independientemente de H, -OH, halo, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C⁶, y alquil C1-C6-OH.

Rb se puede seleccionar independientemente de H y alquilo de C1-C6.

m puede ser 0, 1, 2, 3, o 4.

n puede ser 0, 1,2, 3, o 4.

p puede ser 0, 1,2, 3, o 4.

q puede ser 0 o 1.

una línea denota un doble enlace opcional.

R¹puede ser H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil C1-C6-OH, o haloalquilo de C1-C6. En realizaciones, R¹es H. En realizaciones, R¹es alquilo de C1-C6. En realizaciones, R¹es alquenilo de C1-C6. En realizaciones, R¹es alquil C1-C6-OH. En realizaciones, R¹es haloalquilo de C1-C6.

En realizaciones, puede haber 0, 1,2, 3, o 4 sustituyentes R²: m es 0, 1,2, 3, o 4.

Cada R²se puede seleccionar independientemente de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil Cü-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C^ü-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, o alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, m es 0, y no hay ninguna sustitución R². En ciertas realizaciones, m es 1, y hay una sustitución R². En ciertas realizaciones, m es 2, y hay dos sustituciones R². En ciertas realizaciones, m es 3, y hay tres sustituciones R². En ciertas realizaciones, m es 4, y hay cuatro sustituciones R².

En ciertas realizaciones, al menos un R²es -OH. En ciertas realizaciones, al menos un R²es halo. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquilo de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquileno de C1-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OR6. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-SR8. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-S(O)R⁸. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-S(O)2R⁸. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-C(O)OR⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)R⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)OR⁹. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2. En ciertas realizaciones, al menos un R²es alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2.

En ciertas realizaciones, R²está sustituido con 1, 2 o 3 grupos. Cada aparición de R²como alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida con -OH o halo. Por ejemplo, R²puede ser alquilo, y el alquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser alquilo, y el alquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor. R²puede ser cicloalquilo, y el cicloalquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser cicloalquilo, y el cicloalquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor. R²puede ser heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo está sustituido con -OH; o R²puede ser heterocicloalquilo, y el heterocicloalquilo está sustituido con al menos un átomo de flúor.

R⁴se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9, (CRaRb)p-arilo de C6-C12, (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6, en el que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C⁶, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C9 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C⁶-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C⁶, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En ciertas realizaciones, R⁴es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6. En una realización particular, R⁴es fenilo, en el que el fenilo está sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6. En otra realización particular, R⁴es piridilo, en el que el piridilo está sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C⁶.

R⁶se puede seleccionar de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6. En una realización particular, R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

R⁷se puede seleccionar independientemente de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH. En una realización particular, R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, y alquilo de C1-C6.

R⁸se puede seleccionar de H y alquilo de C1-C6.

R⁹se puede seleccionar de H y alquilo de C1-C6.

Rb se puede seleccionar independientemente de H y alquilo de C1-C6.

m puede ser 0, 1, 2, 3, o 4.

n puede ser 0, 1,2, 3, o 4.

p puede ser 0, 1,2, 3, o 4.

q puede ser 0 o 1.

una línea — - denota un doble enlace opcional.

En una realización del compuesto de Fórmula I, A es C=O.

En otra realización del compuesto de Fórmula I, A es CH2. En una realización del compuesto de Fórmula I, q es 1. En otra realización del compuesto de Fórmula I, R¹es H, alquilo de C1-C6, o haloalquilo de C1-C6. En una realización particular, R¹es alquilo de C1-C6. En otra realización particular, R¹es -CH3 o -CH2CHF2. En una realización más particular, R¹es -CH3

En otra realización del compuesto de Fórmula I, R⁴es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6, y R⁵es H.

En otra realización particular of Fórmula I, R¹es alquilo de C1-C6; R²es alquilo de C1-C6 o alquil C0-C6-OR6, en la que alquilo está sustituido con halo, y R⁶es H o haloalquilo de C1-C6; R³es alquilo de C1-C6; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1.

En otra realización particular of Fórmula I, R¹es metilo; R²es -CH2F o CH2-O-CH2CHF2; R³es metilo; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de F y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1. En otra realización particular of Fórmula I, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2F, R⁴es fenilo o piridilo, en la que the fenilo o piridilo está sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula I, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2OCH2CHF2, R⁴es fenilo o piridilo, en la que el fenilo o el piridilo está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, n es 1, y R³es alquilo de C1-C6.

En otra realización, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización del compuesto de Fórmula II, R¹es H, alquilo de C1-C6, o haloalquilo de C1-C6. En una realización particular, R¹es alquilo de C1-C6. En otra realización particular, R¹es -CH3 o -CH2CHF2. En una realización más particular, R¹es -CH3

En otra realización del compuesto de Fórmula II, R⁴es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6, y R⁵es H.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que m es 0, 1, o 2.

En una realización del compuesto de Fórmula III, R¹es H, alquilo de C1-C6, o haloalquilo de C1-C6. En una realización particular, R¹es alquilo de C1-C6. En otra realización particular, R¹es -CH3 o -CH2CHF2. En una realización más particular, R¹es -CH³

En otra realización del compuesto de Fórmula III, R⁴es fenilo o piridilo, en el que dicho fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6 y haloalquilo de C1-C6, y R⁵es H.

En otra realización, se proporcionan aquí compuestos que tienen la estructura de Fórmula V:

farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que

A es CH2 o C=O;

R⁵se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4; y

una línea

denota un doble enlace opcional.

En una realización del compuesto de Fórmula V, A es C=O. En otra realización, R¹es H o alquilo de C1-C6. En otra realización, R¹es -CH3. En aún otra realización, m es 0.

En otra realización del compuesto de Fórmula V, R⁴es (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C5 o (CRaRb)p-arilo de C⁶, en la que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

Ra es H o alquilo de C1-C6;

Rb es H o alquilo de C1-C6; y

p es 0 o 1.

En aún otra realización del compuesto de Fórmula V, A es C=O;

R¹es -CH3;

R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12, en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquilo de C1-C6;

R⁵es H;

m es 0;

n es 0; y

p es 0.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, m es 0, 1, o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil Co-C⁶-OR⁶, alquil C^ü-C6-N(R⁷)2, alquil Cü-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil Cü-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-SR⁸, alquil Co-C⁶-S(O)R⁸, alquil Co-C6-S(O)2R⁸, alquil Co-C⁶-C(O)OR⁹, y alquil Co-C6-C(O)N(R⁷)2, en el que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, m es 1, o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -CH²N(H)(C(O)-CH³),-CH²N(H)CH²CHF², CH²N(H)CH²CF³, o CH(OH)CH=CH2; o dos grupos R²juntos forman un spiro-ciclobutilo, que está sustituido con -OH. En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, m es 0, 1, o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil Co-C⁶-OR⁶, alquil Co-C6-N(R⁷)2, alquil Co-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil Co-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en el que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de =CH2, -CH2OH, -OH, -F, -CH3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CHF2, -NH2, -N(CH³)², morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, -SCH3, -S(O)CH³, -S(O)²CH³, -CH²C(O)OCH³, -CH²CH²OH, -C(O)OH, -C(O)OCH³, -C(O)OCH²CH³, -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)², -C(OH)(CH³)², -CH(OH)CH³,-CH(OH)CH²CH³, y -CH(OH)-ciclopropilo, en los que morfolinilo, azetidinilo, y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo. En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III, m es 0, 1, o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, alquil C0-C⁶-OR⁶, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en el que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III, m es 1 o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de =CH2, -CH2OH, -OH, -F, -CH3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CHF2, -NH2, -N(CH³)², morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, -SCH3, -S(O)CH³, -S(O)²CH³, -CH²C(O)OCH³, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OCH³, -C(O)OCH²CH³, -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)², -C(OH)(CH³)², -CH(OH)CH³,-CH(OH)CH²CH³, y -CH(OH)-ciclopropilo, en los que morfolinilo, azetidinilo, y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III, n es 0, 1, o 2; y R³está, en cada aparición, seleccionado de -OH, halo, y alquilo de C1-C6.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmula V, n es 0, 1, o 2; y R³está, en cada aparición, seleccionado de -OH, halo, y alquilo de C1-C6.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R⁴es (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C5 o (CRaRb)p-arilo de C⁶, en la que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C⁶, y alquil C1-C6-OH;

Ra es H o alquilo de C1-C6;

Rb es H o alquilo de C1-C6; y

p es 0 o 1.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R⁴es heteroarilo de C1-C5 o arilo de C⁶, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

En aún otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R⁴es fenilo o piridinilo, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R⁴se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R4 se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, III, o V, R4 es

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II o III, R⁴es (CRaRb)p-heteroarilo de C1-C5 o (CRaRb)p-arilo de C⁶, en la que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, -O-alquilo de C1-C⁶, y alquil C1-C6-OH;

Ra es H o alquilo de C1-C6;

Rb es H o alquilo de C1-C6; y

p es 0 o 1.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II o III, R⁴es heteroarilo de C1-C5 o arilo de C⁶, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

En aún otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II o III, R⁴es fenilo o piridinilo, estando cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II o III, R4 se selecciona del grupo que consiste en:

En otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II o III, R4 se selecciona del grupo que consiste en:

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III, R5 es H o alquilo de C¹-C⁶.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III, R5 es H.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmula V, R5 es H o alquilo de C¹-C⁶.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmula V, R⁵es H. En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III,

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C ^j-C⁶-N(R7)², alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R⁵es H;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6; R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, C(O)alquilo de C1-C6 y alquil C1-C6-OH;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

En otra realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III,

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en la que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

dos grupos R²juntos forman un espiro cicloalquilo de C3-C6, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R⁵es H;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y haloalquil de C1-C6;

R⁸es alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

En una realización del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I, II, o III,

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil Cü-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil Cü-C⁶-N(R7)², alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en los que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12, en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquilo de C1-C6;

R⁵es H;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C1-C6, y alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6; R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C1-C6, y alquil C1-C6-OH;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR6, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR⁸, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, y alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2, en la que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo;

R⁵es H;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y haloalquil de C1-C6;

R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H y alquilo de C1-C6;

R⁸es alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R⁵es H;

R⁸se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C1-C6;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

A es C=O;

R¹es alquilo de C1-C6;

R⁵es H;

R⁶se selecciona de H, alquilo de C1-C6, y haloalquil de C1-C6;

R⁸es alquilo de C1-C6;

R⁹se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

En otra realización, el compuesto de Fórmula III tiene la estructura de la Fórmula IV

en la que

m es 1 o 2; y

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -CH²N(H)(C(O)-CH³),-CH²N(H)CH²CHF², CH²N(H)CH²CF³, y CH(OH)CH=CH2; o dos grupos R²juntos forman un spiro-ciclobutilo, que está sustituido con -Oh . En otra realización, R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de =CH2, -CH2OH, -OH, -F, -CH3, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CHF2, -NH2, -N(CH³)², morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, -SCH3, -S(O)CH³, -S(O)²CH³, -CH²C(O)OCH³, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OCH³, -C(O)OCH²CH³, -C(O)NHCH³, -C(O)N(CH³)², -C(OH)(CH³)², -CH(OH)CH³,-CH(OH)CH²CH³, y -CH(OH)-ciclopropilo, en los que morfolinilo, azetidinilo, y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo.

En otra realización de Fórmula IV,

m es 1 o 2; y

Se proporcionan aquí compuestos según las siguientes realizaciones:

En una realización de la Fórmula I, A es C=O; R¹es alquilo de C1-C6; R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12 sustituido con al menos un halo; R⁵es H; n es 0; p es 0; m es 1 o 2; y cada R²se selecciona independientemente de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil C0-C6-cicloalquilo de C3-C6, alquil C0-C6-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR⁶, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C⁶-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-OC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, o alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2. En tal realización, si R²es alquilo, alquileno, cicloalquilo o heterocicloalquilo, R²puede estar sustituido con -OH o halo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH²N(H)(C(O)CH³), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es -CH²N(H)(CH²CHF²), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF³, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es -CH²N(H)(CH²CF³), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH²N(H)(CH²CF³), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH=CH2, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH=CH2, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH=CH2, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(H)(CH2CHF2), R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, dos grupos R²juntos forman un espiro-ciclobutilo, que está sustituido con -OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En una realización de la Fórmula I, A es C=O; R¹es alquilo de C1-C6; R⁴es (CRaRb)p-arilo de C6-C12 sustituido con al menos un halo; R⁵es H; n es 0; p es 0; m es 1 o 2; y cada R²se selecciona independientemente de -OH, halo, alquilo de C1-C6, alquileno de C1-C6, alquil Cü-C⁶-cicloalquilo de C3-C6, alquil Cü-C⁶-heterocicloalquilo de C2-C6, alquil C0-C6-OR⁶, alquil C0-C6-N(R⁷)2, alquil C0-C6-SR8, alquil C0-C6-S(O)R⁸, alquil C0-C6-S(O)2R⁸, alquil C0-C6-C(O)OR⁹, alquil C0-C⁶-OC(O)R⁹, alquil C0-C6-oC(O)OR⁹, alquil C0-C6-OC(O)N(R⁷)2, o alquil C0-C6-C(O)N(R⁷)2. En tal realización, si R²es alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, R²puede estar sustituido con -OH o halo.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH2-ciclopropilo, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0. En otra realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -N(H)(alquilo de C1-C6), R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es alquilo de C1-C6 y la otra aparición de R²es -C(O)OCH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es alquilo de C1-C6 y la otra aparición de R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es heterocicloalquilo de C²-C⁶que está sustituido con dos grupos flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es heterocicloalquilo de C²-C⁶, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2-heterocicloalquilo de C2-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2-heterocicloalquilo de C2-C6 que está sustituido con dos grupos flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2N(alquilo de C1-C6)(alquilo de C1-C6), R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2NH2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es -CH2CHF2 y la otra aparición de R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH2CH2F, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH2CHF2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)OCH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)N(alquilo de C1-C6)(alquilo de C1-C6), R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es alquilo de C1-C6 y la otra aparición de R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es alquilo de C1-C6 y la otra aparición de R²es -C(O)OH, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6; R²es alquilo de C1-C6 o alquil C0-C6-OR6, en la que alquilo está sustituido con halo, y R⁶es H o haloalquilo de C1-C6; R³es alquilo de C1-C6; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1.

En otra realización particular de Fórmula II, R¹es metilo; R²es -CH2F o CH2-O-CH2CHF2; R³es metilo; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de F y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1. En otra realización particular de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2F, R⁴es fenilo o piridilo, en el que el fenilo o piridilo está sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2OCH2CHF2, R⁴es fenilo o piridilo, en la que el fenilo o el piridilo está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, n es 1, y R³es alquilo de C1-C6.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es -CH²-heterocicloalquilo de C²-C⁶que está sustituido con dos grupos flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF³, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2NH2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -N(H)(alquilo de C1-C6), R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de la Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2-heterocicloalquilo de C2-C6 que está sustituido con dos grupos flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2NH2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH2CHF2, R⁴es fenilo sustituido con 1 2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En aún otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 grupos flúor, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)CH²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-4 grupos flúor, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquil C1-C6-OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En otra realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor, bromo, y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es piridina sustituida con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y Me, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es metilo y la otra aparición de R²es flúor, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es metilo, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R²es CH2OH, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH(OH)CH²CH³, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH(OH)CH²CH³, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente de flúor y CN, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es CH(OH)CH²CH³, R³es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 1. En una realización más particular, R³es (R)-metilo.

En una realización de la Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es =CH2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, una aparición de R²es -OH y la otra aparición de R²es -CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, ambas apariciones de R²son flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 2, y n es 0. En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es piridilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y -CN, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y -CH3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor y -CF3, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es piridilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es flúor, R⁴es piridilo sustituido con 1-3 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y bromo, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH3, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -OCH3, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -OCH2CH3, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -OCH2CHF2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es -NH², R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C¹-C⁶, R²es -N(CH³)², R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es morfolin-1 -ilo, R⁴es fenilo sustituido con 1 2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es 3,3-difluoroazetidin-1 -ilo, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0. En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es azetidin-1-ilo, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es pirrolidin-1-ilo, R⁴es fenilo sustituido con 1 2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -SCH3, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -S(O)CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -S(O)²CH³, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH²C(O)OCH³, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2CH2OH, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)OCH³, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(OH)(CH³)², R⁴es fenilo sustituido con 1 2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)NHCH³, R⁴es fenilo sustituido con 1 2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -C(O)N(CH³)², R⁴es fenilo sustituido con 1 2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH(OH)-ciclopropilo, R⁴es fenilo sustituido con 1 -2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En una realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CHF2, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización de Fórmula III, R¹es haloalquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 0.

En una realización de Fórmula I, R¹es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, n es 0, y q es 0.

En una realización de Fórmula II, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH3, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 1, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6; R²es alquilo de C1-C6 o alquil C0-C6-OR6, en la que alquilo está sustituido con halo, y R⁶es H o haloalquilo de C1-C6; R³es alquilo de C1-C6; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1.

En otra realización particular de Fórmula III, R¹es metilo; R²es -CH2F o CH2-O-CH2CHF2; R³es metilo; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de F y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1. En otra realización particular de Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2F, R⁴es fenilo o piridilo, en el que el fenilo o piridilo está sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula III, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2OCH2CHF2, R⁴es fenilo o piridilo, en la que el fenilo o el piridilo está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, n es 1, y R³es alquilo de C1-C6.

En una realización de Fórmula V, R¹es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, y n es 0.

En una realización de Fórmula V, R¹es alquilo de C1-C6, R⁴es fenilo sustituido con 1-2 átomos de halógeno seleccionados independientemente de flúor y cloro, R⁵es H, m es 0, n es 0, y es un doble enlace.

En otra realización particular of Fórmula V, R¹es alquilo de C1-C6; R²es alquilo de C1-C6 o alquil C0-C6-OR6, en la que alquilo está sustituido con halo, y R⁶es H o haloalquilo de C1-C6; R³es alquilo de C1-C6; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1.

En otra realización particular de Fórmula V, R¹es metilo; R²es -CH2F o CH2-O-CH2CHF2; R³es metilo; R⁴es fenilo sustituido con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de F y -CN; R⁵es H; m es 1; y n es 1. En otra realización particular of Fórmula V, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2F, R⁴es fenilo o piridilo, en la que the fenilo o piridilo está sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, y n es 0.

En otra realización particular of Fórmula V, R¹es alquilo de C1-C6, R²es -CH2OCH2CHF2, R⁴es fenilo o piridilo, en la que el fenilo o el piridilo está sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halo, -CN, -SF5, alquilo de C1-C6, y haloalquilo de C1-C6, R⁵es H, n es 1, y R³es alquilo de C1-C6.

En la Tabla 1 se muestran a continuación ciertas realizaciones de Fórmulas I, II, III y IV. compuestos descritos.

Tabla 1

Ċ

En una realización, los compuestos de Formulas I, II, III y IV se seleccionan de:

En la Tabla 2 se muestran a continuación ciertas realizaciones de Fórmulas I, II, III y IV. compuestos descritos.

Tabla 2

Ċ Tabla 3

En una realización, los compuestos de Formulas I, II, III, y IV se seleccionan de:

Tabla 4.

En una realización, los compuestos de Fórmulas I, II, III, y IV se seleccionan de:

Los compuestos descritos pueden poseer uno o más estereocentros, y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración R o S. En una realización, los compuestos descritos aquí están presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Debe entenderse que los compuestos descritos aquí abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisoméricas y estereoisoméricas, o combinaciones de las mismas, que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas aquí.

La preparación de formas ópticamente activas se logra de cualquier manera adecuada, incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, mediante resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, síntesis quiral, o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. En una realización, se utiliza una mezcla de uno o más isómeros tal como el compuesto descrito aquí. En otra realización, los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan por cualquier medio, incluyendo la síntesis estereoselectiva, la síntesis enantioselectiva, o la separación de una mezcla de enantiómeros o diastereómeros. La resolución de los compuestos e isómeros de los mismos se consigue por cualquier medio, incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, procedimientos químicos, procedimientos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación, y cromatografía.

También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros", por ejemplo diastereómeros, enantiómeros, y atropisómeros.

Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros", y los que son imágenes especulares que no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo está enlazado a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico, y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro modo, de los mismos. En la presente descripción, cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en cualquier estructura descrita aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Cuando existe un centro quiral en una estructura, pero no se muestra una estereoquímica específica para ese centro, ambos enantiómeros, por separado o como una mezcla, están englobados por esa estructura. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.

En realizaciones, los compuestos descritos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados aquí.

Los compuestos descritos aquí también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos descritos aquí incluyen, y no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36C1, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, y 35S. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución de fármacos o de tejidos sustrato. En otra realización, la sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, proporciona una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una vida media in vivo aumentada, o requisitos de dosificación reducidos).

En aún otra realización, la sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O and 13N, es útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier método adecuado o mediante procedimientos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

En una realización, los compuestos descritos aquí se marcan por otros medios, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes, o marcadores quimioluminiscentes.

Los compuestos descritos aquí, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes, se sintetizan usando técnicas y materiales descritos aquí y como se describe, por ejemplo, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1 a 5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación del compuesto como se describe aquí se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos encontrados en la fórmula como se proporciona aquí.

Los compuestos descritos aquí se sintetizan usando cualquier procedimiento adecuado a partir de compuestos que están disponibles de fuentes comerciales, o se preparan usando los procedimientos descritos aquí.

Métodos de uso

Se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

También se proporciona aquí un método para erradicar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Se proporciona aquí un método para reducir la carga viral del VHB asociada con una infección por el VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Además, se proporciona aquí un método para reducir la reaparición de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Se proporciona aquí un método para inhibir o reducir la formación o presencia de partículas que contienen ADN del VHB, o partículas que contienen ARN del VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

En ciertos aspectos, los métodos y/o composiciones descritos aquí son eficaces para inhibir o reducir la formación o presencia de partículas asociadas al VHB in vitro o in vivo (por ejemplo, en una célula, en un tejido, en un órgano (por ejemplo, en el hígado), en un organismo, o similar). Las partículas asociadas al VHB pueden contener ADN del VHB (es decir, ADN lineal y/o circular cerrado covalentemente (ADNccc)), y/o ARN del VHB (es decir, ARN pregenómico y/o ARN subgenómico). Por consiguiente, las partículas asociadas al VHB incluyen partículas que contienen ADN del VHB o partículas que contienen ARN del VHB.

Como se usa aquí, "partículas asociadas al VHB" se refiere tanto a viriones del VHB infecciosos (es decir, partículas de Dane) como a partículas subvirales del VHB no infecciosas (es decir, filamentos del VHB y/o esferas del VHB). Los viriones del VHB comprenden una envoltura externa que incluye proteínas de superficie, una nucleocápside que comprende proteínas del núcleo, al menos una proteína polimerasa, y un genoma del VHB. Los filamentos del VHB y las esferas del VHB comprenden proteínas de superficie de VHB, pero carecen de proteínas del núcleo, polimerasa y un genoma de VHB. Los filamentos del VHB y las esferas del VHB también se conocen colectivamente como partículas de antígeno de superficie (HBsAg). Las esferas del VHB comprenden proteínas de superficie del VHB medianas y pequeñas. Los filamentos del VHB también incluyen proteínas de superficie del VHB medianas, pequeñas y grandes. Las partículas subvirales del VHB pueden incluir el HBsAg secretor o no particulado, que sirve como marcador para la replicación activa del VHB.

Se proporciona aquí un método para reducir un impacto fisiológico adverso de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

También se proporciona aquí un método para reducir, ralentizar o inhibir una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Se proporciona aquí un método para inducir la reversión de la lesión hepática de una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Se proporciona aquí un método para reducir el impacto fisiológico de la terapia antiviral a largo plazo para la infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

Se proporciona aquí un método para tratar profilácticamente una infección por VHB en un individuo que lo necesita, en el que el individuo padece una infección por VHB latente, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.

En una realización, el individuo es refractario a otras clases terapéuticas de fármacos del VHB (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa del VHB, interferones, inhibidores de entrada viral, inhibidores de la maduración viral, moduladores del ensamblaje de la cápside descritos en la bibliografía, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y similares, o combinaciones de los mismos). En otra realización, el método descrito reduce la carga viral en un individuo que padece una infección por VHB en mayor medida o a un ritmo más rápido en comparación con el grado en que otras clases terapéuticas de fármacos contra el VHB reducen la carga viral en el individuo.

En una realización, la administración de un compuesto descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, permite la administración del al menos un agente terapéutico adicional a una dosis o frecuencia más baja en comparación con la administración del al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para lograr resultados similares en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo que lo necesita.

En una realización, la administración de un compuesto descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, reduce la carga viral en el individuo en mayor medida o a un ritmo más rápido en comparación con la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidor de la entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador del ensamblaje de la cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y cualquier combinación de los mismos.

En una realización, el método descrito reduce la carga viral del VHB en un individuo que padece una infección por VHB, permitiendo así que se usen dosis más bajas o regímenes variables de terapias de combinación.

En una realización, el método descrito provoca una menor incidencia de mutación viral del VHB o resistencia viral del VHB en comparación con otras clases de fármacos del VHB, lo que permite de ese modo una terapia a largo plazo y minimiza la necesidad de cambios en los regímenes de tratamiento.

En una realización, la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, provoca una menor incidencia de mutación viral o resistencia viral que la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidor de la entrada, inhibidor de la maduración viral, modulador del ensamblaje de la cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y combinación de los mismos.

En una realización, el método descrito aumenta la tasa de seroconversión de infectados con VHB a no infectados con VHB, o de carga viral de VHB detectable a carga viral de VHB no detectable más allá de los regímenes de tratamiento actuales. Como se usa aquí, "seroconversión" se refiere al período de tiempo durante el cual los anticuerpos del VHB se desarrollan y se vuelven detectables.

En una realización, el método descrito aumenta o normaliza o restaura la salud normal, provoca la recuperación completa de la salud normal, restaura la esperanza de vida, o resuelve la infección viral en el individuo que lo necesita. En una realización, el método descrito elimina o disminuye el número de partículas de ARN del VHB que se liberan de las células infectadas por el VHB mejorando, prolongando, o aumentando así el beneficio terapéutico de los compuestos descritos.

En una realización, el método descrito erradica el VHB de un individuo infectado con el VHB, obviando así la necesidad de un tratamiento a largo plazo o de por vida, o acortando la duración del tratamiento, o permitiendo la reducción en la dosificación de otros agentes antivirales.

En otra realización, el método descrito comprende además monitorizar o detectar la carga viral del VHB del sujeto, y en el que el método se lleva a cabo durante un período de tiempo.

En una realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Cualquiera de los métodos proporcionados aquí puede comprender además monitorizar o detectar la carga viral del VHB del sujeto, en el que el método se lleva a cabo durante un período de tiempo que incluye hasta el momento en que el virus del VHB sea indetectable.

Terapias de combinación

Los compuestos descritos pueden ser útiles en combinación con uno o más compuestos adicionales útiles para tratar la infección por VHB. Estos compuestos adicionales pueden comprender otros compuestos descritos y/o compuestos conocidos para tratar, prevenir, o reducir los síntomas o efectos de la infección por VHB. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la polimerasa del VHB, interferones, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la maduración viral, moduladores del ensamblaje de la cápside descritos en la bibliografía, inhibidores de la transcriptasa inversa, agentes inmunomoduladores, agonistas de TLR, y otros agentes con mecanismos distintos o desconocidos que afectan el ciclo de vida del VHB o afectan las consecuencias de la infección por el VHB.

En ejemplos no limitantes, los compuestos descritos pueden usarse en combinación con uno o más fármacos (o una sal de los mismos) seleccionados del grupo que comprende:

Inhibidores de la transcriptasa inversa del VHB, e inhibidores de la ADN y ARN polimerasa, que incluyen, pero no se limitan a, lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir y Epivir-VHB), entecavir (Baraclude, Entavir), adefovir dipivoxil (Hepsara, Preveon, bis- POM PMEA), tenofovir disoproxil fumarato (Viread, TDF o PMPA);

Interferones, que incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa (IFN-a), interferón beta (IFN-p), interferón lambda (IFN-A) e interferón gamma (IFN-y);

inhibidores de la entrada viral;

inhibidores de la maduración viral;

moduladores del ensamblaje de cápside descritos en la bibliografía, tales como, pero sin limitarse a, BAY 41 -4109;

inhibidores de la transcriptasa inversa;

agentes inmunomoduladores tales como agonistas de TLR; y

agentes de mecanismos distintos o desconocidos, tales como, pero sin limitarse a, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1 -fenil-3-(piperidin-1 -il)prop-1 -en-2-il)benzamida), AT-130 ((E)-N-(1 -bromo-1 -(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), y análogos similares.

En una realización, el agente terapéutico adicional es un interferón. El término "interferón" o "IFN" se refiere a cualquier miembro de la familia de proteínas específicas de especies altamente homólogas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular, y modulan la respuesta inmunitaria. Los interferones humanos se agrupan en tres clases: Tipo I, que incluye interferón-alfa (IFN-a), interferón-beta (IFN-p) e interferón-omega (IFN-w), Tipo II, que incluye interferóngamma (IFN-y), y Tipo III, que incluye interferón-lambda (IFN-A). Las formas recombinantes de interferones que se han desarrollado y están disponibles comercialmente están englobadas por el término "interferón" como se usa aquí. Los subtipos de interferones, tales como interferones modificados químicamente o mutados, también están englobados por el término "interferón" como se usa aquí. Los interferones químicamente modificados pueden incluir interferones pegilados e interferones glicosilados. Los ejemplos de interferones también incluyen, pero no se limitan a, interferón-alfa-2a, interferón-alfa-2b, interferón-alfa-nl, interferón-beta-1a, interferón-beta-lb, interferón-lamda-1, interferón-lamda-2, e interferón-lamda-3. Los ejemplos de interferones pegilados incluyen interferón-alfa-2a pegilado e interferón alfa-2b pegilado.

Por consiguiente, en una realización, los compuestos de Fórmula I, II, III, IV o V se pueden administrar en combinación con un interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón alfa (IFN-a), interferón beta (IFN-p), interferón lambda (IFN-A) e interferón gamma (IFN-y). En una realización específica, el interferón es interferón-alfa-2a, interferónalfa-2b, o interferón-alfa-nl. En otra realización específica, el interferón-alfa-2a o el interferón-alfa-2b está pegilado. En una realización preferida, el interferón-alfa-2a es interferón-alfa-2a pegilado (PEGASYS). En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de terapias inmunomoduladoras o inmunoestimuladoras, que incluyen agentes biológicos que pertenecen a la clase del interferón.

Además, el agente terapéutico adicional puede ser un agente de mecanismo distinto o desconocido que incluye agentes que alteran la función de otra u otras proteínas virales esenciales o proteínas del hospedante necesarias para la replicación o persistencia del VHB.

En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente antivírico que bloquea la entrada o maduración viral, o se dirige a la polimerasa del VHB, tales como inhibidores de la polimerasa nucleosídicos o nucleotídicos o no nucleosídicos o no nucleotídicos. En una realización adicional de la terapia de combinación, el inhibidor de la transcriptasa inversa o el inhibidor de la ADN o ARN polimerasa es Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, ddA, Stavudina, Lamivudina, Abacavir, Emtricitabina, Entecavir, Apricitabina, Atevirapina, ribavirin, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, PMPA, cidofovir, Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina, o Etravirina.

En una realización, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador que induce una respuesta inmune limitada natural que conduce a la inducción de respuestas inmunes contra virus no relacionados. En otras palabras, el agente inmunomodulador puede efectuar la maduración de las células presentadoras de antígenos, la proliferación de células T, y la liberación de citocinas (por ejemplo IL-12, IL-18, IFN-alfa, -beta y -gamma y TNF-alfa, entre otros).

En una realización adicional, el agente terapéutico adicional es un modulador de TLR o un agonista de TLR, tal como un agonista de TLR-7 o un agonista de TLR-9. En una realización adicional de la terapia de combinación, el agonista de TLR-7 se selecciona del grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) y AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo).

En cualquiera de los métodos proporcionados aquí, el método puede comprender además administrar al individuo al menos una vacuna contra el VHB, un inhibidor nucleosídico del VHB, un interferón, o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la vacuna contra el VHB es al menos una de RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, ELOVAC B, GENEVAC-B, or SHANVAC B.

En una realización, los métodos descritos aquí comprenden además administrar al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en análogos nucleotídicos/nucleosídicos, inhibidores de la entrada, inhibidores de la fusión, y cualquier combinación de estos u otros mecanismos antivirales.

En otro aspecto, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende reducir la carga viral del VHB administrando al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito, solo o en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa; y administrando además al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de una vacuna contra el VHB. El inhibidor de la transcriptasa inversa puede ser al menos uno de: Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, ddA, Stavudina, Lamivudina, Abacavir, Emtricitabina, Entecavir, Apricitabina, Atevirapina, ribavirina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, PMPA, cidofovir, Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina, o Etravirina.

En otro aspecto, se proporciona aquí un método para tratar una infección por VHB en un individuo que lo necesita, que comprende reducir la carga viral del VHB administrando al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito, solo o en combinación con un oligonucleótido antisentido o agente de interferencia del ARN que se dirige contra ácidos nucleicos del VHB; y administrando además al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de vacuna contra el VHB. El oligonucleótido antisentido o el agente de interferencia del ARN posee suficiente complementariedad con los ácidos nucleicos del VHB diana para inhibir la replicación del genoma viral, la transcripción de los ARN virales, o la traducción de proteínas virales.

En otra realización, el compuesto descrito y el al menos un agente terapéutico adicional se co-formulan. En aún otra realización, el compuesto descrito y el al menos un agente terapéutico adicional se coadministran. Para cualquier terapia de combinación descrita aquí, el efecto sinérgico se puede calcular, por ejemplo, usando métodos adecuados tales como la ecuación Sigmoid-Emax (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) y la ecuación del efecto de la mediana (Chou y Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Cada ecuación mencionada anteriormente puede aplicarse a datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que ayude a evaluar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de concentración-efecto, la curva de isobolograma, y la curva de índice de combinación, respectivamente.

En una realización de cualquiera de los métodos para administrar terapias de combinación proporcionados aquí, el método puede comprender además monitorizar o detectar la carga viral del VHB del sujeto, en el que el método se lleva a cabo durante un período de tiempo que incluye hasta el momento en que el virus del VHB es indetectable.

Administración/Posología/Formulaciones

En otro aspecto, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxica para el paciente.

En particular, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales utilizados en combinación con el compuesto, la edad, sexo, peso, estado, salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Un médico, por ejemplo, un médico o un veterinario, que tenga una experiencia normal en la técnica, puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar la administración de la composición farmacéutica para dosificar el compuesto descrito a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado.

En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación, como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los pacientes a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del compuesto descrito calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las formas de dosificación unitaria de la invención están dictadas por y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto descrito y el efecto terapéutico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de componer/formular dicho compuesto descrito para el tratamiento de la infección por VHB en un paciente.

En una realización, las composiciones de la invención se formulan usando uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, la dosis de un compuesto descrito es de alrededor de 1 mg a alrededor de 2500 mg. En algunas realizaciones, una dosis de un compuesto descrito usado en las composiciones descritas aquí es menos de alrededor de 10.000 mg, o menos de alrededor de 8.000 mg, o menos de alrededor de 6.000 mg, o menos de alrededor de 5.000 mg, o menos de alrededor de 3.000 mg, o menos de alrededor de 2.000 mg, o menos de alrededor de 1.000 mg, o menos de alrededor de 500 mg, o menos de alrededor de 200 mg, o menos de alrededor de 50 mg. De manera similar, en algunas realizaciones, una dosis de un segundo compuesto (es decir, otro fármaco para el tratamiento del VHB) como se describe aquí es menos de alrededor de 1.000 mg, o menos de alrededor de 800 mg, o menos de alrededor de 600 mg, o menos de alrededor de 500 mg, o menos de alrededor de 400 mg, o menos de alrededor de 300 mg, o menos de alrededor de 200 mg, o menos de alrededor de 100 mg, o menos de alrededor de 50 mg, o menos de alrededor de 40 mg, o menos de alrededor de 30 mg , o menos de alrededor de 25 mg, o menos de alrededor de 20 mg, o menos de alrededor de 15 mg, o menos de alrededor de 10 mg, o menos de alrededor de 5 mg, o menos de alrededor de 2 mg, o menos de alrededor de 1 mg, o menos de alrededor de 0,5 mg, y cualquiera y todos los incrementos totales o parciales de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica envasada, que comprende un recipiente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito, solo o en combinación con un segundo agente farmacéutico; e instrucciones para usar el compuesto para tratar, prevenir o reducir uno o más síntomas de infección por VHB en un paciente.

Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica. Los compuestos para uso en la invención pueden formularse para su administración por cualquier vía adecuada, tal como por vía oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (por ejemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por ejemplo, (trans- y perivaginalmente), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, inhalatoria, y tópica.

Las composiciones y formas de dosificación adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, jarabes, gránulos, perlas, parches transdérmicos, geles, polvos, peletes, magmas, pastillas, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para administración nasal u oral, polvos secos o formulaciones en aerosol para inhalación, composiciones y formulaciones para administración intravesical, y similares. Debe entenderse que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no se limitan a las formulaciones y composiciones particulares que se describen aquí.

Para la aplicación oral, son particularmente adecuados comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios, o cápsulas, comprimidos oblongos y cápsulas de gel. Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes farmacéuticos inertes, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y disgregación tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tal como almidón; y agentes lubricantes tal como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden no estar revestidos, o pueden revestirse mediante técnicas conocidas, por motivos de elegancia o para retrasar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte.

Para la administración parenteral, los compuestos descritos pueden formularse para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis en bolo o infusión continua. Se pueden usar suspensiones, disoluciones o emulsiones en un vehículo oleoso o acuoso, que opcionalmente contienen otros agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes o dispersantes.

Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando únicamente experimentación normal, numerosos equivalentes a los procedimientos, realizaciones, reivindicaciones y ejemplos específicos descritos aquí. Se consideró que tales equivalentes estaban dentro del alcance de esta invención, y están cubiertos por las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, debe entenderse que las modificaciones en las condiciones de reacción, que incluyen, pero no se limitan a, tiempos de reacción, tamaño/volumen de reacción, y reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, por ejemplo atmósfera de nitrógeno, y agentes oxidantes/reductores, con alternativas reconocidas en la técnica y que no utilizan más que experimentación rutinaria, están dentro del alcance de la presente solicitud.

Debe entenderse que siempre que se proporcionen aquí valores e intervalos, se pretende que todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, todos los valores que caen dentro de estos intervalos, así como los límites superior o inferior de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ninguna manera son una limitación de las enseñanzas o descripción de la presente invención como se establece aquí.

EJEMPLOS

Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más abajo y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos aquí, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado por el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones se pueden calentar empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.

Las abreviaturas y acrónimos usados aquí incluyen los siguientes:

Tabla 5:

EJEMPLOS PREPARATIVOS

Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen.

Según el ESQUEMA 1, un compuesto de fórmula (Xa) comercialmente disponible o sintéticamente accesible, en la que Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y PG es un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como BOC, Bn y similar, se alquila con un agente alquilante tal como prop-2-enoato de etilo, 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo, y similar, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI), en la que Rb es alquileno de C^2-6opcionalmente sustituido con CO²Et. Un compuesto de fórmula (Xa), en la que Ra es CH³o CH²CHF², y PG es BOC, se alquila en condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo reacción con o sin una base tal como NaH, CS²CO³, K²CO³, y similar, en un disolvente adecuado tal como THF, DMF, y similar, con un agente alquilante tal como 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo, y similar, a temperaturas que oscilan entre 0°C y 80°C, para un período de 12-24 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI), en la que Rb es CH²(C=CH²)CO²Et. En un método alternativo, un compuesto de fórmula (Xb) se alquila en primer lugar en condiciones descritas previamente, después se protege con un grupo protector de nitrógeno adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (Xb), en la que Ra es alquilo de C¹-⁶, se alquila con un agente alquilante tal como 5-metilen-1,3,2-dioxatiano 2-óxido, en un disolvente tal como THF, y similar, a una temperatura de alrededor de 50-802C, y protección subsiguiente con dicarbonato de di-terc-butilo, proporciona un compuesto de fórmula (XI), en la que Rb es CH²(C=H²)CH²OH, y PG es BOC.

La desprotección del grupo protector de nitrógeno, empleando condiciones conocidas por un experto en la técnica, proporciona un compuesto de fórmula (XII). Por ejemplo, el grupo protector BOC se elimina con ácido, tal como TFA, HCl, y similar, en un disolvente adecuado como DCM, y similar.

ESQUEMA 2

Según el ESQUEMA 2, un compuesto comercialmente disponible o sintéticamente accesible de fórmula (XIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, se acopla con un compuesto de fórmula (XII), en la que Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Rb es CH²CH²OH, CH(CH3)CH2CH2OH, CH(C=CH²)CO²Et, CH²CH(C=CH²)CH²OH, CH²CH²CH(OPG)CO²Me, CH²CH(CH²OH)CH(OTBDPS)CH=CH², CH²C(CH²OH)(CH²CH(OBn)CH²), CH2CH2CH(OH)CO2Me, CH²C(Me)²CH²OH, CH(CH²OTBS)(CH²OCH²CH=CH²), y similar, en condiciones de acoplamiento de enlace de amida para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV). Por ejemplo, un compuesto ácido de fórmula (XIII) se hace reaccionar con una amina de fórmula (XII), en presencia de un agente deshidratante tal como HOBt/EDAC, CDI, PyBOP, HATU, HOAT, anhídrido de propilfosfónico (T³P), una base seleccionada adecuadamente, tal como DIPEA, TEA, y similar, en un disolvente como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, o una mezcla de los mismos, para dar un compuesto de fórmula (XIV).

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH(C=CH²)CO²Et, se hace reaccionar con una base tal como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), en un disolvente tal como ACN, a una temperatura de alrededor de 40-60°C durante un período de 1 -3 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVa).

Un compuesto de fórmula (XIV) se cicla en condiciones de Mitsonobu, para proporcionar un compuesto de fórmulas (XVb), en la que R4 es H, (XVc), y (XVd). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH²CH²OH, se hace reaccionar con un fosfano trisustituido, tal como trifenilfosfano, tributilfosfano y similar, y un azodicarboxilato, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), y similar, en un disolvente adecuado, tal como THF, y similar, a temperaturas que oscilan de 70 y 100°C, durante un período de 10-16 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVb), en la que R1 y R3 son alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶.

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH2CH2CH(OH)CO2Me, se hace reaccionar con una base tal como TEA, y un sulfonilo tal como MsCl, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura de alrededor de 0°C durante un período de 1-3 h. Esto es seguido de una base, tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVe).

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH²C(CH²OH)(CH²CH(OBn)CH²), se hace reaccionar con una base tal como TEA, y un sulfonilo tal como MsCl, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura de alrededor de 0°C durante un período de 1-3 h. Esto es seguido de una base, tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVf).

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH²CH(CH²OH)CH(OTBDPS)CH=CH², se hace reaccionar con una base tal como TEA, y un sulfonilo tal como MsCl, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura de alrededor de 0°C durante un período de 1 -3 h. Esto es seguido de una base, tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVg).

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH²CH(C=CH²)CH²OH, se hace reaccionar con una base tal como TEA, y un sulfonilo tal como MsCl, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura de alrededor de 0°C durante un período de 1-3 h. Esto es seguido de una base, tal como como terc-butóxido de potasio en un disolvente como DMF. Seguido de un agente reductor tal como paladio sobre carbono en presencia de gas hidrógeno en un disolvente tal como metanol, a una temperatura de alrededor de 30°C, durante alrededor de 15-45 minutos, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVh).

Un compuesto de fórmula (XIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, Ra es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y Rb es CH²C(Me)²CH²OH, se hace reaccionar con una base tal como TEA, y un sulfonilo tal como MsCl, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura de alrededor de 0°C durante un período de 1-3 h. Esto es seguido de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVi).

Un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²OH, se prepara en tres etapas. En primer lugar, un compuesto de fórmula (XIV) en la que Rb es CH(CH²OTBS)(CH²OCH²CH=CH²) se desprotege usando un reactivo adecuado, tal como TBAF, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV) en la que Rb es CH(CH²OH)(CH²OCH²CH=CH²). En segundo lugar, se cicla en las condiciones de Mitsonobu descritas anteriormente. En tercer lugar, se elimina el grupo alilo utilizando reactivos adecuados, tal como óxido de osmio, con peryodato de sodio y con NMO, en un disolvente, tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²OH.

Un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²OH, se hace reaccionar con un agente reactivo fluorante, tal como DAST, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²F.

Un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²OH, se hace reaccionar con un reactivo alquilante, tal como CF²HCH²OTf, usando una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVb), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es CH²OCH²CHF².

Según el ESQUEMA 3, un compuesto de fórmula (XVd) se oxida empleando condiciones de oxidación conocidas por

un experto en la técnica, por ejemplo OsO4 y NaIO4.

Un compuesto de fórmula (XVI), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R3 es H o alquilo de C^1-6, se

reduce con un agente reductor tal como NaBH4, y similar, en un disolvente adecuado tal como MeOH, THF y similar,

para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es OH, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es OH, y m es 1, se alquila con un agente alquilante tal como un haluro

de alquilo de C^1-6o haluro de haloalquilo de C^1-6, y similar, una base tal como NaH, y similar, en un disolvente adecuado

tal como THF, DMF, y similar, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es O-alquilo de C^1-6u

O-haloalquilo de C^1-6, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es OH, y m es 1, se fluora con un agente fluorante tal como DAST,

XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, y similar, en un disolvente adecuado tal como DCM, y similar, a temperaturas que oscilan

de -78°C a 50°C, durante un período de 2-16 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es F,

y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es S-alquilo de C^1-6, y m es 1, se prepara en tres etapas a partir de un

compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es OH, y m es 1. En una primera etapa, la mesilación de un compuesto de

fórmula (XVII), en la que R2 es OH, con cloruro de mesilo, una base tal como TEA, en un disolvente tal como DCM,

para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es O-SO²CH³. La reacción posterior del compuesto

mesilado de fórmula (XVII) con metanotiolato de sodio, en un disolvente tal como DMF, a temperaturas que oscilan de

0°C a 20°C, proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es S(C=O)CH3. La reacción de un compuesto

de fórmula (XVII), en la que R2 es S(C=O)CH3, con una base tal como K²CO³, y similar, y un haluro de alquilo de C^1-6,

tal como MeI, proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es S-alquilo de C^1-6.

Un compuesto de carbonilo de fórmula (XVI), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R3 es H o alquilo

de C^1-6, se fluora con un agente fluorante tal como DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, y similar, en un disolvente

adecuado tal como DCM, y similar, a temperaturas que oscilan de -78°C a 50°C, durante un período de 2-16 h, para

proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es F, y m es 2.

de C^1-6, se hace reaccionar con una alquilamina de fórmula N(alquilo de C^1-6)^1-2, tal como NH(CH3)2, o un

heterocicloalquilo de C²-C⁶opcionalmente sustituido, tal como morfolina, azetidina, difluoroazetidina, pirrolidina, y

similar, en condiciones de aminación reductora, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es

un heterocicloalquilo de C²-C⁶opcionalmente sustituido o N(alquilo de C^1-6)². Por ejemplo, un compuesto de carbonilo

de fórmula (XVI), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R3 es H o alquilo de C^1-6, se hace reaccionar

con NH(CH3)2, un agente reductor tal como NaCNBH3, NaBH3, triacetoxiborohidruro de sodio, y similar, con o sin un

agente deshidratante tal como tamices moleculares, con o sin HOAc, o NaOAc, en un disolvente adecuado tal como

DCM, THF, DCE, y similar, proporciona un compuesto de fórmula (XVI) en la que R2 es N(CH3)2.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²CO²alquilo de C^1-6, se prepara en dos etapas a partir de un

compuesto de carbonilo de fórmula (XVI), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R3 es H o alquilo de

C^1-6. En una primera etapa, el compuesto de carbonilo de fórmula (XVI) se hace reaccionar con 2-dimetoxifosforilacetato de metilo, una base tal como 2-metilpropan-2-olato de potasio, en un disolvente tal como THF,

y similar, a temperaturas que oscilan de 0°C a 20°C. En una segunda etapa, la reducción del alqueno en condiciones

de hidrogenación, por ejemplo Pd/C y H², en un disolvente tal como EtOH, MeOH, y similar, proporciona un compuesto

de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²CO²CH³.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R²es CH²N(alquilo de C^1-6)^1-2, tal como NH(CH³)², CH²N(haloalquilo de C¹-⁶)^1-2, o un CH²heterocicloalquilo de C²-C⁶opcionalmente sustituido, tal como morfolina, azetidina, difluoroazetidina, pirrolidina, y similar, se prepara en tres etapas a partir de un compuesto de carbonilo de fórmula (XVI), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R3 es H o alquilo de C^1-6. En una primera etapa, un compuesto de carbonilo de fórmula (XVI) se hace reaccionar con un agente de hidroboranación, tal como catalizador de Wilkinson y catecolborano, una base tal como hidróxido de sodio en un disolvente tal como el peróxido de hidrógeno, a temperaturas que oscilan de -30°C a 20°C. En una segunda etapa, la mesilación de un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²OH, con cloruro de mesilo, una base tal como TEA, en un disolvente tal como DCM, proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²O-SO²CH³. La reacción posterior del compuesto mesilado de fórmula (XVII) con un heterocicloalquilo de C²-C⁶, en un disolvente tal como DMSO, a temperaturas que oscilan de 80°C a 90°C, proporciona un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²N(alquilo de C^1-6)^1-2, tal como NH(CH3)2, CH²N(haloalquilo de C^1-6)^1-2, o un CH²heterocicloalquilo de C²-C⁶opcionalmente sustituido, tal como morfolina, azetidina, difluoroazetidina, pirrolidina, y similar.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es F y alquilo de C^1-6, y m es 2, se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es OH y alquilo de C^1-6, y m es 2, con un agente fluorante tal como DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, y similar, en un disolvente adecuado tal como DCM, y similar, a temperaturas que oscilan de -78°C a 50°C, durante un período de 2-16 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es F y alquilo de C^1-6, y m es 2.

Un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²N(haloalquilo de C^1-6)(cohaloalquilo de C^1-6), y m es 1, se prepara a partir de un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es cH ²N(haloalquilo de C^1-6)H, haciéndolo reaccionar con un reactivo acilante, tal como anhídrido trifluoroacético, una base tal como trietilamina, en un disolvente tal como DCM, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 20°C, durante un período de 2-4 horas, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R2 es CH²N(haloalquilo de C^1-6)(COhaloalquilo de C^1-6), y m es 1.

Según el ESQUEMA 4, un haluro de alquilo disponible comercialmente o sintéticamente accesible, en el que X es un haluro y G1 es CH²C(CH²Cl)=CH², CH²CH²CH²N(H)(Boc), y CH²CH²CH(NHCbz)CO²Me, y similar, se acopla con un compuesto de fórmula (XVIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, en condiciones de acoplamiento para proporcionar un compuesto de fórmula (XIX). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un haluro de alquilo, una base adecuadamente seleccionada tal como carbonato de potasio y similar, en un disolvente tal como DMF o THF, para producir un compuesto de fórmula (XIX).

Un compuesto de fórmula (XIX), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, se hace reaccionar con una alquil C^1-6- o haloalquil C^1-6-amina primaria, tal como metilamina, en un disolvente tal como EtOH, a una temperatura de alrededor de 80°C, durante un período de 16 h, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVd), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6.

Un compuesto de fórmula (XXa), en la que R3 es H o alquilo de Ci-6, y R1 es alquilo de Ci-6 o haloalquilo de Ci-6, se obtiene en tres etapas. La primera es la desprotección global de grupos protectores BOC de un compuesto de Fórmula (XIX), en la que G1 es CH²CH²CH²N(H)(Boc), usando condiciones adecuadas tal como TFA en DCM. En segundo lugar, la ciclación, formando un enlace de amida usando una base adecuada tal como carbonato de potasio, en un disolvente tal como EtOH, y la reprotección con anhídrido de boc para formar un compuesto de Fórmula (XXa), en la que R1 es H. En tercer lugar, hacer reaccionar un haluro de alquilo de C^1-6o de haloalquilo de C^1-6, usando una base tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXa), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6.

Un compuesto de fórmula (XXb), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, y R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, se obtiene en cuatro etapas. La primera es la desprotección del grupo protector Cbz de un compuesto de Fórmula (XIX), en la que G1 es CH²CH²CH(NHCbz)CO²Me, utilizando condiciones de desprotección adecuadas, tal como Pd/C en presencia de H², en un disolvente tal como MeOH. En segundo lugar, la ciclación, formando un enlace de amida, y la hidrólisis subsiguiente, utilizando una base tal como metóxido de sodio y un disolvente tal como metanol. La tercera, la esterificación del ácido carboxílico, utilizando una base tal como NaH, haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, y un disolvente tal como DMF. La cuarta, hacer reaccionar un haluro de alquilo de C^1-6o de haloalquilo de C^1-6, usando una base tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXb), en la que R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6.

Según el ESQUEMA 5, un compuesto de Fórmula (XXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido, se puede preparar en dos etapas. Por ejemplo, el grupo protector Boc se puede eliminar de un compuesto de Fórmula (XXIa) usando condiciones adecuadas tal como ácido trifluoroacético en DCM. El producto resultante se puede hacer reaccionar entonces con un carbamato de arilo, tal como N-Aril-fenilcarbamato, una base tal como TEA, y un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido. En el que, un compuesto de Fórmula (XXIa) es un compuesto de Fórmula (XXb), Fórmula (XVa), o Fórmula (XVe).

Según el ESQUEMA 6, un compuesto de Fórmula (XXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es un alquilo de C^1-6opcionalmente sustituido, y m es 1.

Un compuesto de Fórmula (XXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, se hace reaccionar con una alquilamina de fórmula N(alquilo de C^1-6)^1-2, tal como NH(CH3)2, en un disolvente tal como DMF, con una base tal como DIPEA, y un agente de acoplamiento tal como HATU, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es CON(alquilo de C^1-6)^1-2, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XXII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, R2 es CH(OH)alquilo de C^1-6o CH(OH)cicloalquilo C^3-6, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXI) en 4 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXI) se hidrolizó, usando una base tal como hidróxido de sodio, en un disolvente tal como agua, MeOH, o una mezcla de ambos, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es COOH. En segundo lugar, hacer reaccionar con una alquil alcoxi amida, tal como MeNHOMe, un reactivo de acoplamiento tal como HATU, una base tal como DIPEA, y un disolvente tal como DMF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es una amida de Weinreb. En tercer lugar, hacer reaccionar con un Grignard, tal como bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, o bromuro de ciclopropilmagnesio, y un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII) en la que R2 es C=OMe. En cuarto lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor, tal como NaBH4, y un disolvente tal como EtOH para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es CH(OH)alquilo de C^1-6o CH(OH)cicloalquilo C^3-6, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XXII) en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, R2 es CHF², y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXI) en 3 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXI) se redujo, usando un reactivo reductor tal como LiAlH4, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es CH²OH. En segundo lugar, hacer reaccionar con un oxidante tal como DMP, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es CHO. En tercer lugar, hacer reaccionar con un agente fluorante tal como DAST, en un disolvente tal como DCM para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXII), en la que R2 es CHF², y m es 1.

Según el ESQUEMA 7, un compuesto de Fórmula (XXIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido, se puede preparar en dos etapas. Por ejemplo, el grupo protector Boc se puede eliminar de un compuesto de Fórmula (XXIIIa) usando condiciones adecuadas tal como ácido trifluoroacético en DCM. El producto resultante se puede hacer reaccionar entonces con un carbamato de arilo, tal como N-Aril-fenilcarbamato, una base tal como TEA, y un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido. En el que un compuesto de Fórmula (XXIIIa) se prepara tal como se describe en el ESQUEMA 3.

Según el ESQUEMA 8, un compuesto de Fórmula (XXIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, se hace reaccionar con un oxidante tal como (Bu3Sn)2O y bromuro o m-CPBA, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R2 es un sulfonato o sulfóxido, y m es 1.

Según el ESQUEMA 9, un compuesto de Fórmula (XXV), en la que R3 es H o alquilo de Ci-6, R1 es alquilo de Ci-6 o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido, se puede preparar en dos etapas. Por ejemplo, el grupo protector Boc se puede eliminar de un compuesto de Fórmula (XXVa) usando condiciones adecuadas tal como ácido trifluoroacético en DCM. El producto resultante se puede hacer reaccionar entonces con un carbamato de arilo, tal como N-Aril-fenilcarbamato, una base tal como TEA, y un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXV), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido. En el que un compuesto de Fórmula (XXVa) se prepara tal como se describe en el ESQUEMA 3.

Según el ESQUEMA 10, un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, R2 es N(alquilo de C^1-6)^0-2, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXV) en 3 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXV), en la que n es 0, se hizo reaccionar con un reactivo sulfonante tal como MSC1, usando una base tal como TEA, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R2 es OMs. En segundo lugar, hacer reaccionar con una azida nucleofílica, tal como azida de sodio, en un disolvente tal como DMF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R2 es N³. En tercer lugar, haciendo reaccionar con un agente reductor tal como zinc/cloruro de amonio o Pd/C e hidrógeno, en un disolvente tal como MeOH, EtOH, agua, o una mezcla de cualquiera, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII), en la que R2 es N(alquilo de C^1-6)^0-2, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XXIV), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y Ar es 4-fluoro-2-cloro-benceno, R2 es N(alquilo de C^1-6)^0-2, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXV) en 3 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXV), en la que n es 1, se hizo reaccionar con un reactivo sulfonante tal como MSC1, usando una base tal como TEA, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R2 es CH²OMs. En segundo lugar, hacer reaccionar con una azida nucleofílica, tal como azida de sodio, en un disolvente tal como DMF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R2 es CH²N³. En tercer lugar, hacer reaccionar con un agente reductor tal como zinc/cloruro de amonio o Pd/C e hidrógeno, en un disolvente tal como MeOH, EtOH, agua, o una mezcla de cualquiera, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXIV), en la que R²es CH²N(alquilo de C^1-6)^0-2, y m es 1.

Según el ESQUEMA 11, un compuesto de Fórmula (XXVIII), en la que R3 es H o alquilo de Ci-6, R1 es alquil C^1-6-OH, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXVII) en 2 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXVII), se hizo reaccionar con un reactivo alquilante con un éster terminal tal como BrCH²COOMe, usando una base tal como NaH, en un solvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVI), en la que R1 es un éster de alquilo de C¹-C⁶. En segundo lugar, hacer reaccionar con un Grignard, tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVI), en la que R2 es alquil de C¹-C⁶-OH.

Un compuesto de Fórmula (XXVIII), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquil C^1-6-OH, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXVII) en 2 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXVII), se hizo reaccionar con un reactivo alquilante con un éster terminal tal como BrCH²COOMe, usando una base tal como NaH, en un solvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVI), en la que R1 es un éster de alquilo de C¹-C6. En segundo lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor tal como LiAlH4, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXVI), en la que R2 es alquil de C¹-C⁶-OH.

Según el ESQUEMA 12, un compuesto de fórmula (XXIX), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, y R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, se hace reaccionar con una base fuerte tal como LDA, un agente alquilante tal como MeI o CHF²CH²OTf, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6y COO-alquilo, y m es 2.

Un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, R2 es CH(OH)Et, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXIX) en 5 etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XXIX) se hidrolizó usando condiciones adecuadas, tal como NaOH en MeOH/agua, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es COOH. En segundo lugar, hacer reaccionar con una alquil alcoxi amida, tal como MeNHOMe, un reactivo de acoplamiento tal como HATU, una base tal como DIPEA, y un disolvente tal como DMF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es una amida de Weinreb. En tercer lugar, hacer reaccionar con un grignard, tal como bromuro de vinilmagnesio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXX), en la que R2 es C(O)CH=CH². En cuarto lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor, tal como NaBH4/CeCl3, en un disolvente tal como MeOH para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH(OH)CH=CH². En quinto lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor tal como Pd/C, en un disolvente tal como MeOH, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH(OH)CH2CH3, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XXX), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, R2 es CH(OH)alquilo de C^1-6, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de fórmula (XXX), en la que R2 es una amida de Weinreb, en 2 etapas. En primer lugar, hacer reaccionar con un Grignard de alquilo de C^1-6tal como bromuro de npropil magnesio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es C(O)alquilo de Ci-6. En segundo lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor, tal como NaBEU, en un disolvente tal como MeOH, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH(OH)alquilo de C¹-⁶.

Un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, R2 es CH(OH)CH²-ciclopropilo, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es una amida de Weinreb, en 3 etapas. En primer lugar, hacer reaccionar con un grignard, tal como bromuro de alilmagnesio, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es C(O)CH²CH=CH². En segundo lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor, tal como NaBH4, en un disolvente tal como MeOH, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH(OH) CH²CH=CH². En tercer lugar, hacer reaccionar con un haluro de alquilo, tal como ICH²Cl, un zincato tal como dietilzinc, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH(OH)CH²-ciclopropilo.

Un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, R2 es CH²OH y F, y m es 2, se preparó a partir de un compuesto de Fórmula (XXIX) en 2 etapas. En primer lugar, hacer reaccionar con un agente reactivo fluorante, tal como NFSI con LDA, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es C(O)alquilo de C^1-6y F, y m es 2. En segundo lugar, hacer reaccionar con un reactivo reductor tal como LiBH4, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH²OH y F, y m es 2.

Un compuesto de fórmula (XXX), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, R2 es CH²Ohaloalquilo de C¹-⁶, y m es 1, se preparó a partir de un compuesto de fórmula (XXX), en la que R2 es una amida de Weinreb en 2 etapas. En primer lugar, hacer reaccionar con un agente reductor tal como NaBH4, en un disolvente, tal como THF para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH²OH. En segundo lugar, reaccionar con un reactivo alquilante, tal como CHF²CH²OTf, usando una base adecuada tal como NaH, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXX), en la que R2 es CH²Ohaloalquilo de C¹-6.

Según el ESQUEMA 13, un compuesto de fórmula (XXXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R2 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, se hace reaccionar con un agente reductor tal como LiBH4, en un disolvente tal como THF, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXII), en la que R2 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6y CH²OH, y m es 2.

Un compuesto de fórmula (XXXI), en la que R3 es H o alquilo de C^1-6, R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, y R2 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6, se hidroliza usando condiciones adecuadas tal como NaOH en MeOH/agua, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXII), en la que R2 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C^1-6y COOH, y m es 2.

Según el ESQUEMA 13, un compuesto de Fórmula (XVf), en la que R3 es H o alquilo de Ci-6, y R1 es alquilo de Ci-6 o haloalquilo de C¹-⁶, se hace reaccionar con un agente fluorante, tal como DAST, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXV), en la que R4 es F, y m es 1.

Un compuesto de fórmula (XXXV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, y R1 es alquilo de C^1-6o haloalquilo de C¹-⁶, y R4 es F y F, y m es 2, se prepara en dos etapas. En primer lugar, un compuesto de Fórmula (XVf) se oxida usando un reactivo adecuado tal como DMP, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXV), en la que R4 es =O. En segundo lugar, hacer reaccionar con un agente fluorante, tal como DAST, en un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXV), en la que R4 es F y F, y m es 2.

Según el ESQUEMA 15, un compuesto de Fórmula (XXXIV), en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es como se describe en los esquemas anteriores, R2 se describe como los esquemas anteriores, Ar es un anillo de arilo opcionalmente sustituido, y m es 0, 1 o 2, se prepara en dos etapas. En primer lugar, la eliminación del grupo protector Boc de un compuesto de Fórmula (XXXIII) usando condiciones adecuadas tales como ácido trifluoroacético en DCM. En segundo lugar, la reacción con un carbamato de arilo tal como N-Aril-fenilcarbamato, una base tal como TEA, y un disolvente tal como DCM, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XXXIV) en la que R3 es H o alquilo de C¹-⁶, R1 es como se describe por los esquemas anteriores, R2 se describe como los esquemas anteriores, Ar es un anillo arilo opcionalmente sustituido, y m es 0, 1 o 2.

Intermedio______1 ______10-met¡l-8-met¡len-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori ,5-^{a i}n^{.41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-butilo.}

Etapa 1. 2-óxido de 5-metilen-1,3,2-dioxatiano. A una disolución de 2-metilenpropano-1,3-diol (5,00 g, 56,75 mmol, 4,63 ml, 1,00 eq) en CCl4 (50,00 ml) se añadió una disolución de SOCl²(10,13 g, 85,13 mmol, 6,18 ml, 1,50 eq) en CCl4 (10,00 ml) a 0°C bajo N², y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida para producir 2-óxido de 5-metilen-1,3,2-dioxatiano (6,90 g, 51,43 mmol, rendimiento del 90,63%) en forma de aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 55,36 - 5,39 (m, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 4,22 - 4,28 (m, 2 H).

Etapa 2. 2-((metilamino)metil)prop-2-en-1-ol. Una disolución de 2-óxido de 5-metilen-1,3,2-dioxatiano (1,00 g, 7,45 mmol, 1,00 eq) y metanamina (2 M, 11,18 ml, 3,00 eq) en THF (2,00 ml) se calentó a 70°C durante 16 h. La TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó una nueva mancha importante con mayor polaridad. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (750,00 mg, 7,41 mmol, rendimiento del 99,46%) en forma de aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. (2-(hidroximetil)alil)(metil)carbamato de terc-butilo. A una disolución de 2-(metilaminometil)prop-2-en-1-ol (750,00 mg, 7,41 mmol, 1,00 eq) en dioxano (5,00 ml)/H²O (5,00 ml) se añadió Boc²O (1,94 g, 8,89 mmol, 2,04 ml, 1.20 eq) y NaHCO3 (622,40 mg, 7,41 mmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 30°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EA (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (710,00 mg, 3,53 mmol, rendimiento del 47,61%) como un aceite amarillo. 1H r Mn (400 MHz, CD³OD) 55,10 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 3,91 - 4,10 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H).

Etapa 4. Hidrocloruro de 2-((metilamino)metil)prop-2-en-1-ol. A una disolución de N-[2-(hidroximetil)alil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (710,00 mg, 3,53 mmol, 1,00 eq) en dioxano (3,00 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 5,00 ml, 5,67 eq), y la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La TLC (PE/EtOAc = 2/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó una nueva mancha importante con mayor polaridad. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (480,00 mg, 3,49 mmol, rendimiento del 98,81%, HCl) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 5,46 (s, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 2,73 (s, 3 H).

Etapa 5. 3-((2-(hidroximetil)alil)(metil)carbamoil)-6.7-dihidro-2H-pirazolo[4.3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de ácido 5-terc-butoxicarbonil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3 carboxílico (550,00 mg, 2,06 mmol, 1,00 eq), DIPEA (798,70 mg, 6,18 mmol, 1,08 ml, 3,00 eq), HATU (939,93 mg, 2,47 mmol, 1,20 eq) y 2-(metilaminometil)prop-2-en-1-ol (425,21 mg, 3,09 mmol, 1,50 eq, HCl) en DMF (6,00 ml) se calentó hasta 80°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con salmuera (80 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (390,00 mg, 1,11 mmol, 54,03% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: 351 [M+1]. Etapa 6. 10-metil-8-metilen-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1 ,5-a][1 ,4]diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[2-(hidroximetil) alil-metil-carbamoil] -2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg, 570,76 pmol, 1,00 eq) y trifenilfosfano (194,62 mg, 741,99 pmol, 1,30 eq) en THF (3,00 ml) se añadió DIa D (150,04 mg, 741,99 pmol, 144,27 pl, 1,30 eq) y la mezcla se agitó a 30°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl (1 M, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un producto impuro (320,00 mg, bruto, que contiene Ph3PO) como un aceite amarillo. LCMS: 355 [M+23].

Método B

Etapa 1.2-(2-(cIorometiI)aIiI)-6.7-dihidro-2H-pirazoIo[4.3-c1piridin-3.5(4H)-dicarboxiIato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (7,62 g, 60,95 mmol, 7,05 ml, 3,00 eq) en DMF (100,00 ml) se añadió 2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (6,00 g, 20,32 mmol, 1,00 eq) y K²CO³(3,65 g, 26,41 mmol, 1,30 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 6 h, y después se calentó hasta 75°C durante 16 h. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con HCl (1 M, 80 ml) y con salmuera (80 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (2,90 g, 7,55 mmol, rendimiento del 37,18%) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 10-metil-8-metilen-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’.3’:3.41pirazoIo[1,5-a][1 ,4]diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo. Una disolución de 2-(2-(clorometil)alil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5(4H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (1,00 g, 2,61 mmol, 1,00 eq) y metanamina (7,5 M, 40,00 ml, 33% de pureza, 114,94 eq) en EtOH (30,00 ml) se calentó hasta 80°C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (560,00 mg, 1,68 mmol, 64,37% de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS: 333 [M+1].

Intermedio 2. 10-met¡l-8.11-d¡oxo-3.4.8.9.10.11-hexah¡dro-1H-p¡r¡dof4’.3’ :3.4lp¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2(7H)-carboxilato de terc-butilo.

A una disolución de 10-metil-8-metilen-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4] 2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 451,26 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) y H²O (1,50 ml) se añadió OsÜ4 (5,74 mg, 22,56 pmol, 1,17 pl, 0,05 eq) y NaIÜ4 (386,08 mg, 1,81 mmol, 100,02 pl, 4,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (102,00 mg, 305,05 pmol, rendimiento del 67,60%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 5,01 (s, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 2,76 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).

Intermedio_______ 3 _______ 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-3,4.8.9.10.11 -hexahidro-1 H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH ,5-a1T1,41diazep¡na-2(7H)-carbox¡lato de terc-butilo.

A una disolución de 10-metil-8,11-dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg, 179,44 pmol, 1,00 eq) (60,00 mg, 179,44 pmol, 1,00 eq) en MeÜH (4,00 ml) se añadió NaBH4 (13,58 mg, 358,88 pmol, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con salmuera (30 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x ²) y dcm (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (51,00 mg, 136,45 pmol, 76,04% de rendimiento, 90% de pureza) como un sólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 337 [M+1].

Intermedio 4: 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 1.2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5(4H)-dicarboxilato de 5-tercbutilo y 3-etilo. A una disolución de 2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de Ü5-terc-butilo y Ü3-etilo (500,00 mg, 1,69 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (482,91 mg, 2,03 mmol, 1,20 eq), seguido de DBU (385,93 mg, 2,54 mmol, 382,11 pl, 1,50 eq). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 16 h. La TLC (PE:EA = 1:1) mostró el material de partida consumido, y aparecieron dos manchas principales. La mezcla se extrajo con EtOAc ^{( 1 00}ml x ²) y h2o (50 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SÜ4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EA = 20% ~ 50%) para producir el compuesto del título (400,00 mg, 875,06 pmol, 51,78% de rendimiento, 99% de pureza) como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 5 = 4,97 (s a, 1 H), 4,49 - 4,65 (m, 4 H), 4,34 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,69 (s a, 2 H), 3,08 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,74 (s a, 2 H), 1,99 (quin, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,44 (s, 9 H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 4 H).

Etapa 2. 2-(3-aminopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo. A una disolución de 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de Ü5-terc-butilo y Ü3-etilo (400,00 mg, 883,90 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (6,16 g, 54,02 mmol, 4,00 ml, 61,12 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (430,00 mg, bruto, como un aceite marrón.

Etapa 3. 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 2-(3-aminopropil)-4.5.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-3-carboxilato de etilo (400.00 mg. 832.71 pmol.

1.00 eq. en EtOH (50.00 ml) se añadió K²CO³(460.35 mg. 3.33 mmol. 4.00 eq). La mezcla se agitó a 70-802C durante 32 h. La mezcla se enfrió a 10°C. y se añadió Boc²O (363.48 mg. 1.67 mmol. 382.61 pl. 2.00 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (50 ml x 2) y H2O (20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM:MeOH: 0% ~7%) para producir el compuesto del títu lo (155,00 mg, 505,94 Amol, 60,76% de rendimiento) como un sólido blanco.

Etapa 4. 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de tercbutilo (100.00 mg. 326.41 pmol. 1.00 eq) en THF (2.00 ml) se añadió NaH (19.58 mg. 489.61 pmol. 60% de pureza.

1.50 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadió CH³I (69.50 mg. 489.61 pmol. 30.48 pl. 1.50 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se vertió en H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se filtró. Los filtrados se concentraron a vacío para producir el compuesto del título (90.00 mg. bruto) como un aceite incoloro.

Intermedio 5: 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexah¡dro-1H-p¡r¡dof2.3lp¡razolof2.4-b1f1.41d¡azep¡na-2-carboxilato de tercbutilo.

Etapa 1. 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil1-6.7-dihidro-4H-pirazolo[4.3-c1piridin-3.5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de 2.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-3.5-dicarboxilato de O5-terc-butilo y O3-etilo (2.00 g. 6.77 mmol. 1.00 eq) en THF (20.00 ml) se añadió N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (1.93 g. 8.12 mmol.

1.20 eq). seguido de DBU (1.55 g. 10.16 mmol. 1.53 ml. 1.50 eq). y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 16 horas. Se mostraron varios picos nuevos en LCMS. y se detectó alrededor de 30% del producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1.70 g. 3.76 mmol. 55.49% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCL) 5 = 4.94 (s a. 1 H) 4.54 - 4.85 (m. 4 H) 4.30-4.35 (m. 2 H) 3.67 (s a. 2 H) 3.06 - 3.08 (a d. J = 5.90 Hz. 2 H) 2.72 (s a. 2 H) 1.94 - 2.01 (m. J = 6.43 Hz.

2 H) 1.47 (s. 9 H) 1.42 (s. 9 H) 1.36 - 1.39 (t. J = 7.15 Hz. 3 H). LCMS: 453 [M+11.

Etapa 2. 2-(3-aminopropil)-4.5.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-3-carboxilato de etilo. A una disolución de 2-[3-(tercbutoxicarbonilamino)propil1-6.7-dihidro-4H-pirazolo[4.3-c1piridin-3.5-dicarboxilato de O5-terc-butilo y O3-etilo (1.70 g.

3.76 mmol. 1.00 eq) en dioxano (10.00 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M. 20.00 ml. 21.28 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. La TLC indicó que el compuesto 3 se consumió por completo y se detectó una nueva mancha importante con mayor polaridad. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir el compuesto del título (1.10 g. bruto. como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. METANOL-d4) 5 = 4.65 - 4.68 (t. J = 6.65 Hz. 2 H) 4.38 - 4.44 (m. 4 H) 3.53 - 3.56 (t. J = 6.27 Hz. 2 H) 3.03 - 3.07 (t. J = 6.21 Hz. 2 H) 2.94 - 2.98 (a t. J = 7.65 Hz. 2 H) 2.17 - 2.24 (m. 2 H) 1.39 - 1.42 (t. J = 7.09 Hz. 3 H)

Etapa 3. 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 2-(3-aminopropil)-4.5.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-3-carboxilato de etilo (900.00 mg. 2.77 mmol.

1.00 eq) en EtOH (10.00 ml) se añadió NaOMe (597.95 mg. 11.07 mmol. 4.00 eq) bajo N². La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 horas. LCMS mostró que el compuesto 4 se consumió por completo. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio. Al residuo. se añadió THF (10.00 ml). seguido de una disolución de NaHCO3 (697.44 mg.

8.30 mmol. 322.89 pl. 3.00 eq) en H²O (2.00 ml) y (Boc)²O (905.94 mg. 4.15 mmol. 953.62 pl. 1.50 eq). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante una hora. LCMS mostró un pico principal con la detección de MS deseada. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (30 ml x 2), la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (600.00 mg. 1.96 mmol. 70.70% de rendimiento). que se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 329 [M+231.

Intermedio 6: 9-met¡l-10-oxo-3.4.7.8-tetrah¡dro-1H-p¡r¡dof2.3lp¡razolof2.4-blp¡raz¡n-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.

Etapa 1. 3-[2-hidroxietil(metil)carbamoil1-1.4,6.7-tetrahidropirazolo[4.3-clpiridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de ácido 5-terc-butoxicarbonil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (1.00 g. 3,74 mmol, 1.00 eq) y 2-(metilamino)etanol (1.41 g. 18.71 mmol. 1.49 ml. 5.00 eq) en DMF (5.00 ml) se añadió HATU (2.13 g. 5.61 mmol.

1.50 eq) y DIPEA (7.25 g. 56.12 mmol. 9.80 ml. 15.00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 80°C durante 10 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1. diclorometano:metanol = 20:1) para producir el compuesto del título (750.00 mg. 2.31 mmol. rendimiento del 61.82%. pureza del 100%) como un sólido blanco. LCMS: 325 [M+1].

Etapa 2. 9-metil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1pirazina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 3-[2-hidroxietil(metil)carbamoil]-1.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (100.00 mg. 308.29 gmol. 1.00 eq) en THF (3.00 ml) se añadió tributilfosfano (81.09 mg. 400.78 gmol. 98.88 gl. 1.30 eq) y DIAD (81.04 mg. 400.78 gmol. 77.92 gl. 1.30 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1) para producir el compuesto del título (70.00 mg. 228.49 gmol. 74.12% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: 307 [M+1].

Intermedio 7: 3-(metilamino)butan-1-ol.

Etapa 1. N-(3-hidroxi-1-metil-propil)formamida. A una mezcla de 3-aminobutan-1-ol (5.00 g. 56.09 mmol. 1.00 eq) y acetato de etilo (9.88 g. 112.18 mmol. 10.98 ml. 2.00 eq) en EtOH (30.00 ml) se añadió formiato de etilo (9.88 g. 112.18 mmol. 10.98 ml. 2.00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (6.00 g. 51.22 mmol. 91.31% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 58.17 (s. 1H). 5.75-5.97 (m. 1H). 4.13-4.43 (m. 1H). 3.53-3.68 (m. 2H). 3.27 (s a. 1H). 1.74-1.97 (m. 1H).

1.34-1.52 (m. 1 H). 1.15-1.31 (m. 3H).

Etapa 2. 3-(metilamino)butan-1-ol. A una mezcla de N-(3-hidroxi-1-metil-propil)formamida (2.00 g. 17.07 mmol. 1.00 eq) en THF (10.00 ml) se añadió LiAlH4 (1.30 g. 34.14 mmol. 2.00 eq) en una porción a -10°C bajo N². La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min. después se calentó hasta 20°C y se agitó durante 12 horas. después se calentó hasta 80°C y se agitó durante 3 horas. La TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con 1.3 ml de H²O. seguido de 1.3 ml de NaOH (15%) y 3.9 ml de H²O. La mezcla se secó con MgSO4 anhidro. se filtró. y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (1.20 g. 11.63 mmol. 68.15% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 53.71 - 3.93 (m. 2 h ). 2.83 (ddd. J = 3.30. 6.39. 8.28 Hz. 1 H). 2.43 (s. 3 H). 1.66 - 1.74 (m. 1 H). 1.53 (s. 1 H). 1.15 (d. J = 6.36 Hz. 3 H).

Intermedio 8: 9,10-d¡met¡l-11-oxo-1,3A7,8,9-hexah¡drop¡r¡dor2,3lp¡razolor2,4-c1H ,41d¡azep¡na-2-carboxilato de terc-butilo.

^{Etapa 1.3-[(3-hidroxi-1 -metil-propil)-metil-carbamoi}n^{-1.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo.}A una mezcla de ácido 5-terc-butoxicarbonil-1.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c]piridin-3-carboxílico (500.00 mg. 1.87 mmol. 1.00 eq) y 3-(metilamino)butan-1 -ol (Intermedio 7. 771.92 mg. 7.48 mmol. 4.00 eq) en DMF (5.00 ml) se añadió HATU (1.07 g. 2.81 mmol. 1.50 eq) y DIPEA (3.63 g. 28.06 mmol. 4.90 ml. 15.00 eq) en una porción debajo de N². La mezcla se agitó a 80°C durante 10 horas. LCMS y TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostraron que se detectó el producto deseado. El residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, diclorometano:metanol = 20:1) para producir el compuesto del título (300,00 mg, 510,74 pmol, 27,31% de rendimiento, 60% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS:353 [M+1].

Etapa 2. 9,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 3-[(3-hidroxi-1-metil-propil)-metil-carbamoil]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (300,00 mg, 851,23 pmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió tributilfosfano (223,89 mg, 1,11 mmol, 273,03 pl, 1,30 eq) y DIAD (223,77 mg, 1,11 mmol, 215,16 pl, 1,30 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que se detectó el producto deseado. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (66,00 mg, 197,36 pmol, rendimiento del 23,19%) en forma de un sólido amarillo. LCMS: 335 [M+1].

Intermedio 9: 8-metox¡-9-met¡l-10-oxo-1.3.4.7-tetrah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-clp¡raz¡na-2.8-d¡carboxilato de 2-terc-butilo y 8-metilo.

Etapa 1. 3-[hidroxi(metil)carbamoil]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. Se añadió Na (7,78 g, 338,60 mmol, 8,02 ml, 10,00 eq) a MeOH (100,00 ml) en porciones a 0°C, y la mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h bajo N². Después, se añadió a la mezcla N-metilhidroxilamina (8,48 g, 101,58 mmol, 3,00 eq, HCl), y la mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h bajo N². Después, se añadió 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (Intermedio 30, 10,00 g, 33,86 mmol, 1,00 eq), la mezcla se agitó a 70°C durante 16 h en atmósfera de N². La TLC (PE/EA = 1/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó principalmente una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua con hielo (300 ml) y se agitó durante 5 min. Después, la mezcla se concentró para eliminar el MeOH. La fase acuosa se ajustó a pH = 6 con HCl (1 N, acuoso), y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (8,00 g, 27,00 mmol, 79,73% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: 297 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó = 4,62 (s a, 2 H) 3,70 (t, J = 5,52 Hz, 2 H) 3,31 - 3,58 (m, 3 H) 2,74 (s, 2 H) 1,48 (s, 9 H).

Etapa 2. 4-(hidroximetil)-2-metil-1 -oxo-5,8,9,11 -tetrahidro-4H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-d][1,2,5]oxadiazepina-10-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 3-[hidroxi(metil)carbamoil]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (8,00 g, 27,00 mmol, 1,00 eq), 3-bromooxetano (4,07 g, 29,70 mmol, 1,10 eq), TBAI (997,22 mg, 2,70 mmol, 0,10 eq) y Cs2CO3 (13,19 g, 40,50 mmol, 1,50 eq) en DMF (80,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y entonces la mezcla se agitó a 70°C durante 3 h bajo atmósfera de N². La TLC (DCM/MeOH = 10/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y el compuesto del título era el principal. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², PE/EA = 100/1 hasta 1/2) para producir el compuesto del título (4,50 g, 12,39 mmol, 45,88% de rendimiento, 97% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 353 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDChCDCh) 5 = 4,62 (s a, 2 H) 4,53 (s a, 2 H) 4,32 - 4,42 (m, 1 H) 3,57 - 3,88 (m, 4 H) 3,29 (s a., 3 H) 2,68 - 2,79 (m, 2 H) 1,41 -1,53 (m, 9 H).

Etapa______ 3 ______ ácido______ 10-terc-butoxicarbonil-2-metil-1 -oxo-5,8,9,11 -tetrahidro-4H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-d][1,2,5]oxadiazepina-4-carboxílico. A una mezcla de 4-(hidroximetil)-2-metil-1-oxo-5,8,9,11-tetrahidro-4H-pirido [2,3]pirazolo[2,4-d][1,2,5]oxadiazepina-10-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,84 mmol, 1,00 eq) y NMO (2,50 g, 21,30 mmol, 2,25 ml, 7,50 eq) en MeCN (30,00 ml) se añadió TPAP (199,61 mg, 568,00 pmol, 0,20 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (1,04 g, bruto) en forma de un sólido marrón oscuro. LCMS: 367 [M+1 ].

Etapa 4. 8-metoxi-9-metil-10-oxo-1,3,4,7-tetrahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c1pirazina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-metilo. A una mezcla de ácido 10-terc-butoxicarbonil-2-metil-1-oxo-5,8,9,11-tetrahidro-4H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-d][1,2,5]oxadiazepina-4-carboxílico (1,04 g bruto, 2,84 mmol, 1,00 eq) y K²CO³(1,18 g, 8,52 mmol, 3,00 eq) en MeCN (20,00 ml) se añadió Mel (1,21 g, 8,52 mmol, 530,70 gl, 3,00 eq) en una porción a 25°C bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. lCm S mostró que la reacción no reaccionó. Se recuperó el material de partida: la mezcla de reacción se neutralizó con HCl (1 N, acuoso) hasta pH = 3, después se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2Sü4, se filtró, y se concentró hasta sequedad. La reacción se llevó a cabo nuevamente. Al material de partida recuperado y K²CO³(1,18 g, 8,52 mmol, 3,00 eq) en MeCN (20,00 ml) se añadió Mel (1,21 g, 8,52 mmol, 530,70 gl, 3,00 eq) en una porción a 25°C bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 12 horas. LCMS y TLC (EA/PE = 2/1) mostraron que la reacción se completó, se detectó el 50% del compuesto del título. El residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 10/1,2/1) para dar el compuesto del título (200,00 mg, 507,07 gmol, 17,85% de rendimiento, 100% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 395 [M+1].

1H RMN (400 MHz, CDCh) 4,64 - 4,80 (m, 3 H), 4,51 - 4,62 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,60 - 3,79 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,78 (s a., 2 H), 1,49 (s, 9 H).

Intermedio 10: 9-met¡l-10-oxo-1.2.3.4-tetrah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-blp¡raz¡na-8-carboxilato de metilo

Una mezcla de 8-metoxi-9-metil-10-oxo-1,3,4,7-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-2,8-dicarboxilato de 2-tercbutilo y 8-metilo (20,00 mg, 50,71 gmol, 1,00 eq) en HCl/dioxano (4 M, 20,00 ml, 1577,60 eq) se agitó a 20°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de HCl (15,15 mg, 50,71 gmol, rendimiento del 100,00%) como un sólido amarillo. LCMS: 263 [M+1].

^{Intermedio 11: 8-rmetox¡(met¡0carbamo¡}n^{-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-}biri.41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.

A una mezcla de ácido 2-terc-butoxicarbonil-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxílico (500,00 mg, 1,37 mmol, 1,00 eq) e hidrocloruro de N-metoximetanamina (534,52 mg, 5,48 mmol, 4,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió T³P (1,74 g, 2,74 mmol, 1,63 ml, 50 % de pureza, 2,00 eq) y TEA (2,08 g, 20,55 mmol, 2,85 ml, 15,00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. lCm S y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (15 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1 ~ 20:1) para producir el compuesto del títu lo (510,00 mg, 1,24 mmol, 90,45% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS[M+1]: 408.

Intermedio 12: (3R)-3-metil-11 -oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1 H-p¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-b1H .41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 1. (6R)-2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil1-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de (6R)-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (4,50 g, 14,55 mmol, 1,00 eq) en THF (50,00 ml) se añadió N-(3-bromopropil)carbamato de tercbutilo (4,16 g, 17,46 mmol, 1,20 eq), seguido de DBU (3,32 g, 21,83 mmol, 3,29 ml, 1,50 eq). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 16 h. TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró el material de partida consumido, y aparecieron dos nuevas manchas principales. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) y h2o (50 ml). La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 20% ~ 50%) para producir el compuesto del título (4,50 g, 9,64 mmol, rendimiento del 66,29%) como un aceite incoloro.

Etapa 2. (6R)-2-(3-aminopropil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridin-3-carboxilato de etilo. Se disolvió (6R)-2- [3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3- etilo (4,50 g, 9,64 mmol, 1,00 eq) en HCl/dioxano (4 M, 50,00 ml, 20,75 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de HCl (3,30 g, en bruto) como un sólido blanco.

Etapa 3. (3R)-3-metil-11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de tercbutilo. A una disolución de (6R)-2-(3-aminopropil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridin-3-carboxilato de etilo (3,27 g, 9,64 mmol, 1,00 eq) en MeOH (4,00 ml) se añadió CH3ONa (2,08 g, 38,55 mmol, 4,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (8,00 ml) y H²O (4,00 ml). Se añadió NaHCO3 (1,62 g, 19,28 mmol, 749,76 gl, 2,00 eq) y Boc²O (2,52 g, 11,57 mmol, 2,66 ml, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (PE:EtOAc = 0: 1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se diluyó con NH4Cl saturado (100 ml), y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 50% ~ 100%) para proporcionar el compuesto del título (2,40 g, 7,49 mmol, 77,71% de rendimiento) como un sólido blanco.

Intermedio 13: 11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-pmdor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi.41d¡azep¡na-2.9-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 9-metilo.

Etapa 1. 3-aminotetrahidrofuran-2-ona. A una disolución de ácido 2-amino-4-hidroxi-butanoico (5,50 g, 46,17 mmol, 1,00 eq) en H²O (50,00 ml) se añadió HCl (12 M, 50,02 ml, 13,00 eq), y la mezcla se agitó a 120°C durante 3 h. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostró el agente reaccionante consumido. La mezcla se concentró para dar el residuo, y la mayor parte del disolvente se eliminó azeotrópicamente con etanol. Después de la formación de cristales, la disolución se enfrió en hielo. El sólido resultante se filtró y se enjuagó tres veces con etanol frío (20 ml). El filtrado se concentró y enfrió, produciendo más homoserina lactona. El procedimiento se repitió 2 veces más para producir el compuesto del título como la sal de HCl (4,20 g, 30,53 mmol, rendimiento del 66,13%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) 5 4,52 - 4,63 (m, 1 H), 4,32 - 4,49 (m, 2 H), 2,68 - 2,84 (m, 1 H), 2,31 - 2,46 (m, 1 H).

Etapa 2. Ácido 2-amino-4-bromo-butanoico. Una mezcla de 3-aminotetrahidrofuran-2-ona (4,00 g, 29,08 mmol, 1,00 eq) en HBr (103,67 g, 615,00 mmol, 69,57 ml, 48% de pureza, 21,15 eq) se agitó a 100°C durante 6 h. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se filtró para dar el sólido, que se lavó con metil terc-butil éter (50 ml) para producir el compuesto del título (6,30 g, 23,96 mmol, rendimiento del 82,40%, HBr) como un sólido rojo.

Etapa 3. 2-amino-4-bromo-butanoato de metilo. A una disolución de ácido 2-amino-4-bromo-butanoico (6,30 g, 23,96 mmol, 1,00 eq, HBr) en MeOH (50,00 ml) se añadió SOCl²(5,70 g, 47,92 mmol, 3,48 ml, 2,00 eq) a 0°C, y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (6,30 g, 22,75 mmol, rendimiento del 94,94%, HBr) como el sólido rojo 1H RMN (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) 5 4,34 (t, J = 6,65 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,54-3,68 (m, 2 H), 2,58 (qd, J = 6,53, 15,29 Hz, 1 H), 2,29 - 2,47 (m, 1 H).

Etapa 4. 2-(benciloxicarbonilamino)-4-bromo-butanoato de metilo. A una disolución de 2-amino-4-bromobutanoato de metilo (6,30 g, 22,75 mmol, 1,00 eq, HBr) en H²O (50,00 ml) se añadió NaHCO3 (4,78 g, 56,87 mmol, 2,21 ml, 2,50 eq) y CbzCl (4,66 g, 27,30 mmol, 3,88 ml, 1,20 eq) a 0°C, y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El bruto se trituró con éter de petróleo (30 ml) para producir el compuesto del título (3,60 g, 10,79 mmol, 47,45% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa 5. 2-[3-(benciloxicarbonilamino)-4-metoxi-4-oxo-butil1-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de 2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (3,60 g, 12,19 mmol, 1,00 eq) y 2-(benciloxicarbonilamino)-4-bromobutanoato de metilo (4,31 g, 13,04 mmol, 1,07 eq) en THF (50,00 ml) se añadió DBU (5,57 g, 36,57 mmol, 5,51 ml, 3,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep.TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para producir el compuesto del título (3,60 g, 6,28 mmol, rendimiento del 51,52%, pureza del 95%) como un aceite incoloro.

Etapa 6. 2-(3-amino-4-metoxi-4-oxo-butil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de 2-[3-(benciloxicarbonilamino)-4-metoxi-4-oxo-butil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (3,60 g, 6,61 mmol, 1,00 eq) en MeOH (40,00 ml) se añadió Pd/C (700,00 mg, 6,61 mmol, 10% de pureza, 1,00 eq). La mezcla se agitó en H²(15 Psi) a 20°C durante 2 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (2,60 g, 6,33 mmol, rendimiento del 95,83%) como un aceite incoloro.

Etapa 7. Ácido 2-terc-butoxicarbonil-11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,41diazepina-9-carboxílico. A una disolución de 2-(3-amino-4-metoxi-4-oxo-butil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (2,60 g, 6,33 mmol, 1,00 eq) en MeOH (3,00 ml) se añadió NaOMe (631,72 mg, 11,69 mmol, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. l Cm S mostró que la reacción se había completado. El disolvente se evaporó para dar el residuo, que se vertió en HCl acuoso (0,5 M, 50 ml), se extrajo con DCM (30 ml x 4), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío para producir el compuesto del títu lo (1,10 g, 3,14 mmol, rendimiento del 80,50%) en forma de un sólido amarillo.

Etapa 8. 11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,41diazepina-2,9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo. A una disolución de ácido 2-terc-butoxicarbonil-11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,41diazepina-9-carboxílico (1,10 g, 3,14 mmol, 1,00 eq) en DMF (20,00 ml) se añadió K²CO³(650,87 mg, 4,71 mmol, 1,50 eq) y Mel (1,34 g, 9,42 mmol, 586,44 pl, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se vertió en agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío para producir el compuesto del títu lo (1,10 g, 3,02 mmol, rendimiento del 96,18%) en forma de aceite incoloro.

Intermedio 14: 10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-biri.41diazep¡na-2.8-d¡carbox¡lato de 2-terc-butilo y 8-etilo.

Etapa 1. 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino1metil1prop-2-enoato de etilo. A una mezcla de N-metilcarbamato de tercbutilo (200,00 mg, 1,52 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió NaH (91,20 mg, 2,28 mmol, pureza del 60%, 1,50 eq) a 0°C durante 0,5 h bajo N², y después se añadió 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo (352,10 mg, 1,82 mmol, 1,20 eq) a la mezcla, gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó a 15°C durante 2 h en atmósfera de N². La TLC (PE/EA = 10/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y aparecieron dos nuevas manchas. La mezcla se vertió en agua con hielo (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 5/1) para producir el compuesto del título (112,00 mg, 460,34 pmol, 30,29% de rendimiento) como un aceite incoloro.

1H RMN (400MHz, CDCh) ó 6,28 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,07 (s a, 2 H), 2,88 (s a, 3 H), 1,45 (s a, 9 H), 1,31 (s a, 3 H).

Etapa 2. 2-(metilaminometil)prop-2-enoato de etilo. A una mezcla de 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino1metil1prop-2-enoato de etilo (112,00 mg, 460,34 pmol, 1,00 eq) en dioxano (1,00 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 5,00 ml), 43,45 eq), y después la mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 horas. La TLC (PE/EA = 10/1) mostró que el material de partida se consumió por completo, con una nueva mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (82,50 mg, 459,25 pmol, rendimiento del 99,76%, HCl) como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. 3-[2-etoxicarbonilalil(metil)carbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de ácido 5-terc-butoxicarbonil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (80,00 mg, 299,31 pmol, 1,00 eq), 2-(metilaminometil)prop-2-enoato de etilo (59,14 mg, 329,24 pmol, 1,10 eq, HCl), T³P (285,70 mg, 897,93 pmol, 267,01 pl, 3,00 eq) y TEA (151,44 mg, 1,50 mmol, 207,45 pl, 5,00 eq) en THF (3,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². La TLC (DCM/MeOH = 10/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y apareció una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (46,00 mg, 105,49 pmol, 35,24% de rendimiento, 90% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 393 [M+1]. 1H RMN (400MHz, CDCh) ó 6,35 (s, 1 H), 5,67 (s a, 1 H), 4,63 (s, 4 H), 4,18 - 4,30 (m, 2 H), 3,71 (s a, 2 H), 2,91 - 3,47 (m, 3 H), 2,74 (a t, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Etapa 4. 10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2,8-dicarboxilato de terc-butilo y 8-etilo. Una mezcla de 3-[2-etoxicarbonilalil(metil)carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (36,00 mg, 91,73 pmol, 1,00 eq), DBU (6,98 mg, 45,87 pmol, 6,91 pl, 0,50 eq) en MeCN (1,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas en atmósfera de N². La TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostró que el material de partida se consumió por completo y el compuesto del título era el principal. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ml x 3).

La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para producir el compuesto del título (20,00 mg, 50,96 pmol, 55,56% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: 393 [M+1].

Intermedio________15 ________(3R)-3.10-d¡met¡l-8-met¡len-11-oxo-3.4.7.9-tetrah¡dro-1H-p¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-^{b i}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxilato de terc-butilo}

Etapa 1. (6R)-2-[2-(clorometil)alil1-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. A una disolución de (6R)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (15,00 g, 48,49 mmol, 1,00 eq) en DMF (4,00 ml) se añadió Cs2CO3 (23,70 g, 72,73 mmol, 1,50 eq), seguido de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (12,12 g, 96,97 mmol, 11,22 ml, 2,00 eq). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 16 h. La TLC (PE:EtOAc = 4:1) mostró que aparecieron cuatro manchas. La mezcla se diluyó con H2O (300 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (300 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 0% ~ 30%) para producir el compuesto del títu lo (7,00 g, 17,59 mmol, 36,28% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 2. (3R)-3,10-dimetil-8-metilen-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo y subproducto (6R)-6-metil-2-[2-(metilaminometil)alil1-3-(metilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (6R)-2-[2-(clorometil)alil]-6-metil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (7,00 g, 17,59 mmol, 1,00 eq) en EtOH (28,00 ml) se añadió metanamina (54,63 g, 527,70 mmol, 120,00 ml, 30,00 eq, disolución de EtOH al 30%). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 16 h en un tubo sellado. TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se formaron principalmente dos nuevas manchas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 hasta 1/1) para producir el compuesto del título (3,00 g, 6,36 mmol, 36,15% de rendimiento, 80% de pureza) en forma de goma amarilla.

Intermedio_____ 16_____ (3R)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-^{b i}n ^{.41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.}

Etapa 1. (3R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo, (3R)-8-hidroxi-3,8,10-trimetil-11 -oxo-3,4.7.9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 17). y (3R)-3.8.10-trimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 18). A una disolución de (3R)-3.10-dimetil-8-metilen-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15. 3,20 g. 9,24 mmol, 1,00 eq) en THF (50,00 ml) se añadió BE³• DMS (10 M. 3,70 ml. 4,00 eq) a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:2, mostró que el material de partida se consumió. Se añadió gota a gota una disolución de NaOH (2,59 g. 64,68 mmol. 7,00 eq) en H²O (10,00 ml) a -30°C, después se añadió lentamente H²O²(6.28 g. 55,44 mmol. 5,32 ml. 30% de pureza. 6,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LC-MS indicó que todavía quedaba 8% de (3R)-3,10-dimetil-8-metilen-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo, y se detectaron ~54% de (3R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo y ~17% de (3R)-3,8,10-trimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) y H2O (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 hasta 1/5, placa 1). seguido de prep-TLC, para producir (3R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1.3.4,7.8.9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (2,00 g. 5,48 mmol. 59,27% de rendimiento. 99,8% de pureza) como goma blanquecina. (3R)-8-hidroxi-3,8,10-trimetil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg. 382,78 gmol, 4,14% de rendimiento.

93% de pureza) como goma blanquecina y (3R)-3.8.10-trimetil-11-oxo-1.3,4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (250,00 mg. 645,74 gmol, 6,99% de rendimiento. 90% de pureza) como goma blanquecina.

Intermedio_______ 17:_______ (3R)-8-hidroxi-3.8.1 Q-trimetil-11 -oxo-3.4.7.9-tetrahidro-1 H-piridor2.3lpirazolor2.4-^{b i}n ^{.41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-butilo.}

Aislado del Intermedio 16 (150,00 mg. 382,78 gmol, rendimiento del 4,14%, pureza del 93%) como goma blanquecina.

Intermedio 18: ^ R I^ . IO - t r ím e tM - l l-o x o - I^ ^ J ^ ^ -h e x a h id ro p ir id o ^ lp ira z o lo ^ -b ir i^ ld ia z e p in a ^ -carboxilato de terc-butilo.

Aislado del Intermedio 16 (250,00 mg. 645,74 gmol, rendimiento del 6,99%, pureza del 90%) como goma blanquecina.

Intermedio 19: 2-í(2.2-d¡fluoroet¡lam¡no)met¡l1prop-2-enoato de etilo.

Etapa 1. N-(2,2-difluoroetil)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 2,2-difluoroetanamina (10,00 g, 123,37 mmol, 1,00 eq) y Et3N (24,97 g, 246,74 mmol, 34,21 ml, 2,00 eq) en DCM (100,00 ml) se añadió Boc²O (29,62 g, 135,71 mmol, 31,18 ml, 1,10 eq), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La TLC indicó que no había material de partida y se detectó una nueva mancha principal con menor polaridad. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (17,90 g, 98,80 mmol, rendimiento del 80,08%) como un sólido incoloro. 1H Rm N (400 MHz, CDCta) 55,55 - 6,02 (m, 1 H), 4,58 - 4,88 (m, 1 H), 3,26 -3,58 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H).

Etapa 2. 2-[[terc-butoxicarbonil (2,2-difluoroetil)amino1metil1prop-2-enoato de etilo. A una disolución de N-(2,2-difluoroetil)carbamato de terc-butilo (2,00 g, 11,04 mmol, 1,00 eq) en THF (30,00 ml) se añadió NaH (574,08 mg, 14,35 mmol, 60% de pureza, 1,30 eq) a 0°C bajo N², seguido de 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo (3,20 g, 16,56 mmol, 1,50 eq) después de 0,5 h, y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS mostró que se detectó principalmente el producto deseado. La mezcla se inactivó con H²O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se concentró a vacío, que se purificó mediante una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (2,30 g, 7,14 mmol, rendimiento del 64,64%, pureza del 91%) como un aceite incoloro.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,30 - 6,32 (m, 1 H), 5,70 - 6,15 (m, 1 H), 5,30 - 5,60 (m, 1 H), 4,14 - 4,27 (m, 4 H), 3,55 - 3,59 (m, 2 H), 1,44 - 1,48 (m, 9 H), 1,28 - 1,34 (m, 3 H).

Etapa 3. 2-[(2,2-difluoroetilamino)metil1prop-2-enoato de etilo. Una disolución de 2-[[terc-butoxicarbonil(2,2-difluoroetil)amino]metil]prop-2-enoato de etilo (600,00 mg, 2,05 mmol, 1,00 eq) en HCl/dioxano (4 M, 6,00 ml, 11,71 eq ) se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC no mostró material de partida y se detectó una nueva mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de HCl (469,00 mg, 2,04 mmol, rendimiento del 99,62%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 10,08 - 10,26 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,31 (m, 2 H), 4,24 (m, 2 H), 3,91 - 4,01 (m, 2 H), 3,28 - 3,45 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Intermedio______2 0 ______(3R)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-3-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidrop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-^{b i}n ^{.41d¡azep¡na-2.8-d¡carboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo.}

Etapa 1. ^R ^-^-d ifluoroetil^-etoxicarbonila liD carbam oin^-m etil^^^J-te trahidropirazo loK ^-clp irid ina^-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 2-[(2,2-difluoroetilamino)metil]prop-2-enoato de etilo (Intermedio 19, 456,54 mg, 1,99 mmol, 1,40 eq), ácido (6R)-5-terc-butoxicarbonil-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (400,00 mg, 1,42 mmol, 1,00 eq), T³P (904,85 mg, 2,84 mmol, 845,66 gl, 2,00 eq) y Et³N (719,42 mg, 7,11 mmol, 985,51 gl, 5,00 eq) en THF (10,00 ml) se calentó hasta 70°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con HCl (1 M, 60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (165,00 mg, 339,77 gmol, 23,93% de rendimiento, 94% de pureza) como un aceite incoloro. LCMS: 457 [M+1 ].

Etapa 2. (3R)-10-(2,2-difluoroetil)-3-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1 ,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo. A una disolución de (6R)-3-[2,2-difluoroetil(2-etoxicarbonilalil)carbamoil]-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (¹65,00 mg, 361,46 gmol, 1,00 eq) en MeCN (6,00 ml) se añadió DBU (27,51 mg, 180,73 gmol, 27,24 gl, 0,50 eq), y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 h. La TLC no mostró material de partida, y mostró el producto principal deseado. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La fase orgánica se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-TLC para proporcionar el compuesto del título (103,00 mg, 218,87 gmol, 60,55% de rendimiento, 97% de pureza) como un aceite incoloro.

LCMS: 457 [M+1].

Intermedio 21: (2S. 3R)-3-((terc-but¡ld¡fenMs¡l¡0ox0-2-((met¡lam¡no)met¡l)pent-4-en-1-ol.

Etapa 1.3-[bencil(metil)amino]propanoato de etilo. A una disolución de N-metil-1-fenil-metanamina (50,00 g, 412,61 mmol, 53,19 ml, 1,00 eq) en EtOH (200,00 ml) se añadió prop-2-enoato de etilo (49,57 g, 495,13 mmol, 53,88 ml, 1,20 eq) bajo N², y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. La TLC indicó que la N-metil-1 -fenil-metanamina se consumió por completo, y se detectó una nueva mancha principal con menor polaridad. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio para producir el compuesto del título (87,00 g, bruto) como un aceite amarillo, usado directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,21 - 7,35 (m, 5 H), 4,15 (c, J = 7,17 Hz, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,72 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 - 2,56 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3 H).

Etapa 2. 3-[terc-butoxicarbonil(metil)amino1propanoato de etilo. A una mezcla de 3-[bencil(metil)amino]propanoato de etilo (33,00 g, 149,12 mmol, 1,00 eq) y (Boc)²O (32,55 g, 149,12 mmol, 34,26 ml, 1,00 eq) en EtOH (200,00 ml) se añadió Pd/C (3,50 g, 10% de pureza) bajo N², la suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H²tres veces, y la mezcla se agitó bajo H²(50 psi) a 40°C durante 16 horas. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo, y se detectó una nueva mancha principal con menor polaridad. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (24,00 g, 103,77 mmol, rendimiento del 69,59%) como un aceite amarillo. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3)5 = 4,12 (c, J = 7,15 Hz, 2 H), 3,48 (s a, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,52 (t, J = 6,78 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,21 - 1,29 (m, 3 H).

Etapa 3. 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino1metil1-3-hidroxi-pent-4-enoato de etilo. A una disolución de 3-[tercbutoxicarbonil(metil)amino]propanoato de etilo (25,00 g, 108,09 mmol, 1,00 eq) en THF (200,00 ml) se añadió gota a gota LDA (1 M, 162,14 ml, 1,50 eq) a -78°C bajo N², la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se añadió gota a gota una disolución de prop-2-enal (7,88 g, 140,52 mmol, 9,38 ml, 1,30 eq) en THF (20,00 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante otras 2 horas. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo y se formaron múltiples manchas nuevas. La reacción se añadió a una disolución acuosa de NH4Cl (200 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (18,00 g, 62,64 mmol, rendimiento del 57,95%) como un aceite amarillo.

Etapa 4. 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino1metil1-3-[terc-butil(difenil)silil1oxi-pent-4-enoato de etilo. A una mezcla de 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-hidroxi-pent-4-enoato de etilo (25,50 g, 88,74 mmol, 1,00 eq) en DCM (200,00 ml) se añadió imidazol (6,65 g), 97,62 mmol, 1,10 eq), DMAP (1,08 g, 8,87 mmol, 0,10 eq) y TBDPSCl (26,83 g, 97,62 mmol, 25,08 ml, 1,10 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. La TLC mostró que quedaba un 30% de material de partida. Después, se añadió TBDPSCl (24,39 g, 88,74 mmol, 22,80 ml, 1,00 eq) y se agitó a 30°C durante otras 12 horas. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (49,00 g, bruto) como un aceite amarillo.

Etapa 5. ((2S,3S)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)pent-4-en-1 -il)(metil)carbamato de terc-butilo y ((2S,3R)-3-((terc-bulildifenilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)pent-4-en-1 -il)(metil)carbamato de terc-butilo. A una mezcla de 2-[[tercbutoxicarbonil(metil)amino]metil]-3-[terc-butil(difenil)silil]oxi-pent-4-enoato de etilo (17,00 g, 32,33 mmol, 1,00 eq) en THF (200,00 ml) se añadió LiBH4 (4,22 g, 193,98 mmol, 6,00 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 60 horas. La TLC mostró que la reacción se completó, y se detectaron dos manchas. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar ((2S,3S)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)pent-4-en-1 -il)(metil)carbamato de terc-butilo (3,88 g, 8,02 mmol, rendimiento del 24,81%) como aceite amarillo, y ((2S,3R)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)pent-4-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (940,00 mg, 1,94 mmol, rendimiento del 6,01%) en forma de aceite amarillo.

Etapa 6. (2S, 3R)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-((metilamino)metil)pent-4-en-1 -ol. A una disolución de ((2S,3R)-3-((tercbutildifenilsilil)oxi)-2-(hidroximetil)pent-4-en-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (1,35 g, 2,79 mmol, 1,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 5,00 ml, 24,21 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio para producir el compuesto del título (1,35 g, bruto, TFA) como un aceite amarillo, usado directamente en el siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,62 - 7,71 (m, 4 H), 7,36 - 7,48 (m, 6 H), 5,83 (ddd, J = 7,34, 10,30, 17,33 Hz, 1 H), 4,97 - 5,08 (m, 2 H), 4,22 (dd, J = 4,89, 7,09 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 3,55, 10,27 Hz, 1 H), 3,60 (t, J = 9,90 Hz, 1 H), 3,13 - 3,20 (m, 1 H), 2,97 - 3,06 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H).

Intermedio_____ 22 _____ (8Z)-11-met¡l-12-oxo-3.4.7.10-tetrah¡dro-1H-p¡r¡dof2.3lp¡razolof2.4-b1f1.41d¡azoc¡na-2-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 1 .2-al¡l-6.7-d¡h¡dro-4H-p¡razolof4.3-clp¡r¡d¡n-3.5-d¡carbox¡lato de 5-terc-but¡lo y 3-et¡lo.

A una disolución de 2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y O3-etilo (20,00 g, 67,72 mmol, 1,00 eq) y 3-bromoprop-1-eno (12,29 g, 101,58 mmol, 1,50 eq) en DMF (200,00 ml) se añadió Cs2CO3 (55,16 g, 169,30 mmol, 2,50 eq). Después, la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La TLC (PE: EtOAc = 3:1) mostró que el agente reaccionante 2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y O3-etilo se consumió completamente y se formaron dos nuevas manchas. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml x 1) y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 hasta 3/1) para producir el compuesto del título (13,50 g, 40,25 mmol, rendimiento del 59,44%) como un sólido blanco.

Etapa 2. Ác¡do 2-al¡l-5-terc-butox¡carbon¡l-6.7-d¡h¡dro-4H-p¡razolof4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co.

A una disolución de 2-alil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (640,00 mg, 1,91 mmol, 1,00 eq) en Th F (20,00 ml) y H²O (4,00 ml) se añadió NaOH (152,65 mg, 3,82 mmol, 2,00 eq) a 25°C. Después, la mezcla se calentó hasta 50°C durante otras 16 h. La TLC (EtOAc:MeOH = 10:1) mostró que quedaba agente reaccionante 2-alil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo y se formó una nueva mancha. Después, se añadieron 2 ml de MeOH, y la mezcla resultante se agitó todavía a 50°C durante 3 h. La TLC (EtOAc: MeOH = 10:1) mostró que el agente reaccionante 2-alil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo se consumió completamente y se formó una nueva mancha principal. La mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se concentró a vacío para eliminar el disolvente orgánico. Después, el pH de la fase acuosa se ajustó a 5 mediante adición de HCl (3N). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 4), y la fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El compuesto del título (590,00 mg, bruto) se obtuvo como un sólido blanco.

Etapa 3. 2-alil-3-[alil(metil)carbamoil1-6.7-dihidro-4H-pirazolo[4.3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de ácido 2-alil-5-terc-butoxicarbonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (590,00 mg, 1,92 mmol, 1,00 eq) y N-metilprop-2-en-1-amina (204,79 mg, 2,88 mmol, 273,06 gl, 1,50 eq) en DMF (10,00 ml) se añadió PYBOp (1,10 g, 2,11 mmol, 1,10 eq), HOBt (285,33 mg, 2,11 mmol, 1,10 eq) y DIPEA (1,49 g, 11,52 mmol, 2,01 ml, 6,00 eq) con agitación a 25°C durante 1 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que el agente reaccionante ácido 2-alil-5-tercbutoxicarbonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico se consumió completamente y se formó una nueva mancha. LCMS indicó que se detectó el producto deseado. La mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 4). La fase orgánica se recogió y se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1 hasta 1/1) para producir los compuestos del título (650,00 mg, 1,80 mmol, 93,76% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 4. (8Z)-11-metil-12-oxo-3.4.7.10-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazocina-2-carboxilato de tercbutilo. A una disolución de 2-alil-3-[alil(metil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (275,00 mg, 762,94 gmol, 1,00 eq) en d Ce (480,00 ml) se añadió [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolidin-2-iliden]-dicloro-[(2-isopropoxifenil)metilen]rutenio (95,61 mg, 152,59 gmol, 0,20 eq) en una porción bajo N², y después la mezcla se agitó a 85°C durante 16 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:3) mostró que aún quedaba agente reaccionante 5 y se formaron dos nuevas manchas. La mezcla se concentró a vacío. Los 600 mg del residuo combinados con dos lotes en paralelo se purificaron mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 hasta 1/3) para producir el compuesto del título (180,00 mg, 541,52 gmol, 35,49% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Intermedio 23: 11-met¡l-12-oxo-3.4.7.8.9.10-hexah¡dro-1H-p¡r¡dof2.31p¡razolof2.4-b1f1.41d¡azoc¡na-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.

A una disolución de (8Z)-11-metil-12-oxo-3,4,7,10-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazocina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 22, 60,00 mg, 180,51 pmol, 1,00 eq) en MeOH (5,00 ml) se añadió Pd/C (50,00 mg, 10,00 pl, 10% de pureza) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(15 psi) a 25°C durante 2 horas. TLC (PE: EtOAc = 1:3) mostró que el agente reaccionante 6 se consumió completamente y se formó una nueva mancha principal. La mezcla se diluyó con 10 ml de MeOH, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (61,00 mg, bruto) como un aceite amarillo, que se usó directamente sin purificación adicional.

Intermedio 24: 3’-h¡drox¡-10-met¡l-11-oxo-esp¡ror3.4.7.9-tetrah¡dro-1H-p¡ridor2.3lp¡razolor2.4-biri.41d¡azep¡na-8,1 ’-ciclobutanol-2-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 1. [3-benciloxi-1-(hidroximetil)ciclobutil]metanol. A una suspensión de LAH (1,55 g, 40,80 mmol, 2,50 eq) en THF (50,00 ml) se añadió una disolución de 3-benciloxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietilo (5,00 g, 16,32 mmol, 1,00 eq) en THF (20,00 ml), gota a gota a -40°C. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 3 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y se formó una mancha principal. La mezcla se diluyó con THF (300 ml), y se inactivó con H²O (1,5 ml), NaOH al 15% (1,5 ml) y H²O (4,5 ml), y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (3,30 g, bruto) como un sólido blanco.

Etapa 2. 7-óxido de 2-(benciloxi)-6,8-dioxa-7-tiaespiro[3,5]nonano. A una disolución de [3-benciloxi-1-(hidroximetil)ciclobutil]metanol (3,30 g, 14,85 mmol, 1,00 eq) en DCM (90,00 ml) se añadió TEA (3,31 g, 32,67 mmol, 4,53 ml, 2,20 eq), seguido de SOCl²(2,12 g, 17,82 mmol, 1,29 ml, 1,20 eq) a -10°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró el material de partida se consumió, y la TLC (PE:EtOAc = 10:1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 100:1) para proporcionar el compuesto del título (3,20 g, 11,93 mmol, rendimiento del 80,31%) como un aceite incoloro.

Etapa 3. 7,7-dióxido de 2-benciloxi-6,8-dioxa-7tiaespiro[3,5]nonano. Se disolvió 7-óxido de 2-benciloxi-6,8-dioxa-7tiaespiro[3,5]nonano (2,50 g, 9,32 mmol, 1,00 eq) en H²O (7,50 ml), MeCN (5,00 ml) y CCL (5,00 ml). Se añadió a la mezcla R uC h-^O (210,04 mg, 931,69 pmol, 0,10 eq), seguido de NaIO4 (3,99 g, 18,63 mmol, 1,03 ml, 2,00 eq). Después, la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 5:1) mostró que el material de partida se consumió y apareció una mancha principal. La mezcla se diluyó con NaHCO3 saturado (80 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 10% A 30%) para producir el compuesto del títu lo (2,40 g, 8,44 mmol, rendimiento del 90,57%) como un sólido blanco.

Etapa 4. hidrogenosulfato de [3-benciloxi-1-(metilaminometil)ciclobutil]metilo. A una disolución de 7,7-dióxido de 2-benciloxi-6,8-dioxa-7tiaespiro[3,5]nonano (1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 eq) en MeCN (2,00 ml) se añadió CH³NH²(2 M en THF, 26,40 ml, 15,00 eq). La mezcla se calentó hasta 65°C durante 16 h. Se mostraron tres picos en LCMS, y se detectó un 40% de producto deseado. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se lavó con metil terc-butil (50 ml) para producir el compuesto del título (1,10 g, bruto) como un sólido blanco.

Etapa 5. N-rr3-benc¡lox¡-1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l1met¡l1-N-met¡lcarbamato de terc-butilo.

A una disolución de hidrogenosulfato de [3-benciloxi-1-(metilaminometil)ciclobutil]metilo (1,10 g, 3,49 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió H²SO⁴(68,42 mg, 697,57 pmol, 37,18 pl, 0,20 eq). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 6 h. LCMS mostró que quedaba material de partida. La mezcla se agitó a 70°C durante otras 32 h. LCMS mostró que quedaba un poco de material de partida. El pH de la mezcla se ajustó a 11 con NaHCÜ3 saturado, y se añadió Boc²Ü (761,22 mg, 3,49 mmol, 801,29 pl, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 30 min. La TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostró que aparecieron dos manchas principales. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc: 0% ~ 20%) para producir el compuesto del título (519,00 mg, 1,38 mmol, 39,46% de rendimiento, 89% de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa 6. (3-(benciloxi)-1 -((metilamino)metil)ciclobutil)metanol. A una disolución de N-[[3-benciloxi-1-(hidroximetil)ciclobutil]metil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (519,00 mg, 1,55 mmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TFA (3,00 ml). La mezcla se agitó a 20°C durante 0,5 h. La TLC (PE:EtOAc = 5:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (600,00 mg, bruto, TFA) como un aceite marrón.

Etapa 7. 3-[[3-benciloxi-1-(hidroximetilciclobutil1metil-metil-carbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de ácido 5-terc-butoxicarbonil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (400,00 mg, 1,50 mmol, 1,00 eq) y [3-benciloxi-1 -(metilaminometil)ciclobutil]metanol (524,01 mg, 1,50 mmol, 1.00 eq, TFA) en DMF (5,00 ml) se añadió PYBÜP (780,58 mg, 1,50 mmol, 1,00 eq), HOBt (202,68 mg, 1,50 mmol, 1.00 eq), seguido de DIEA (969,30 mg, 7,50 mmol, 1,31 ml, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3) y H²O (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (80 ml x 2), HCl 1N (50 ml) y NaHCO3 saturado (50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 30% ~ 50%) para producir el compuesto del título (300,00 mg, 433,36 pmol, 28,89% de rendimiento, 70% de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa 8. 3-[[3-benciloxi-1 -(met¡lsulfon¡lox¡-met¡l)c¡clobut¡l]met¡l-met¡lcarbamo¡l]-2.4.6.7-tetrah¡dropirazolo[4.3-c]p¡r¡d¡n-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[[3-benciloxi-1-(hidroximetil)ciclobutil]metil-metil-carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg, 288,90 pmol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió piridina (114,26 mg, 1,44 mmol, 116,59 pl, 5,00 eq), seguido de MsCl (49,64 mg, 433,35 pmol, 33,54 pl, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (PE:EtÜAc = 1:1) mostró que quedaba material de partida y aparecieron dos nuevas manchas principales. Se añadió otro lote de MsCl (49,64 mg, 433,35 pmol, 33,54 pl, 1,50 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtÜAc = 1:1) mostró que quedaba un poco de material de partida y aparecieron dos nuevas manchas principales. La mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 2) y H²O (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con Cu2SO4 saturado (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtÜAc = 1:1) para producir el compuesto del título (60,00 mg, 106,63 pmol, 36,91% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 9. 3’-benciloxi-10-metil-11 -oxo-espiro[3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-8,1’-ciclobutano]-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[[3-benciloxi-1-(metilsulfoniloximetil)ciclobutil]metilmetil-carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg, 106,63 pmol, 1,00 eq) en THF (1,00 ml) se añadió NaH (8,53 mg, 213,27 pmol, 60% de pureza, 2,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. l Cm S mostró que quedaba un 22% de material de partida. La mezcla se agitó a 20°C durante otras 2 horas. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 ml x ²). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtÜAc = 1:1) para producir el compuesto del título (27,00 mg, 57,87 pmol, 54,27% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 10. 3’-hidroxi-10-metil-11 -oxo-espiro[3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-8,1’-ciclobutano]-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3’-benciloxi-10-metil-11 -oxo-espiro[3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8,1’-ciclobutano]-2-carboxilato de terc-butilo (27,00 mg, 57,87 pmol, 1,00 eq) en MeÜH (10,00 ml) se añadió Pd-C (10%, 5 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(20 psi) a 40°C durante 16 horas. LCMS mostró un pico principal con la MS deseada detectada. La mezcla se diluyó con MeÜH (30 ml), se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (30,00 mg, bruto) como un aceite marrón.

Intermedio 25: 2-rterc-but¡l(d¡fen¡0s¡lM1ox¡-4-(met¡lam¡no)butanoato de metilo.

Etapa 1. Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-butanoico. A una disolución de ácido 4-amino-2-hidroxibutanoico (10,00 g, 83,95 mmol, 1,00 eq) en H²Ü (75,00 ml) se añadió K²CÜ³(11,60 g, 83,95 mmol, 1,00 eq), seguido de una disolución de Boc²Ü (18,32 g, 83,95 mmol, 19,29 ml, 1,00 eq) en dioxano (50,00 ml) gota a gota a 0°C. La disolución resultante se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (PE:EtÜAc = 0: 1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se diluyó con H²O (80 ml), y se lavó con 100 ml de DCM para eliminar el B⁰C²O restante. El pH de la capa acuosa se ajustó a 4-5 con ácido clorhídrico 1N, y la disolución resultante se extrajo con 4 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (16,00 g, 72,98 mmol, 86,94% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-butanoato de metilo. A una disolución de ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)-2-hidroxi-butanoico (5,00 g, 22,81 mmol, 1,00 eq) en DMF (50,00 ml) se añadió Cs2CO3 (8,92 g, 27,37 mmol, 1,20 eq) y CH³I (3,24 g, 22,81 mmol, 1,42 ml, 1,00 eq) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que el material de partida se consumió y apareció una mancha principal. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml), y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (200 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 30% ~ 50%) para producir el compuesto del títu lo (5,50 g, bruto) como un aceite incoloro.

Etapa 3. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[terc-butil(difenil)silil1oxibutanoato de metilo. A una disolución de 4-(tercbutoxicarbonilamino)-2-hidroxi-butanoato de metilo (5,00 g, 21,44 mmol, 1,00 eq) en DCM (50,00 ml) se añadió imidazol (2,19 g, 32,16 mmol, 1,50 eq), seguido de TBDPSCl (5,89 g, 21,44 mmol, 5,50 ml, 1,00 eq) y d Ma P (261,88 mg, 2,14 mmol, 0,10 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que quedaba material de partida, y la TLC (PE:EtOAc = 10:1) mostró que aparecieron dos manchas principales. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (80 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (20 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc = 0% ~ 10%) para producir el compuesto del títu lo (6,50 g, 13,78 mmol, rendimiento del 64,28%) como un aceite incoloro.

Etapa 4. 4-rterc-butox¡carbon¡l(met¡0am¡no1-2-rterc-but¡l(d¡fen¡0s¡lil1ox¡butanoato de metilo.

A una disolución de 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[terc-butil(difenil)silil]oxibutanoato de metilo (4,40 g, 9,33 mmol, 1,00 eq) en DMF (50,00 ml) se añadió Ag²O (10,81 g, 46,65 mmol, 5,00 eq), seguido de CH³I (6,62 g, 46,65 mmol, 2,90 ml, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (PE:EtOAc = 10:1) mostró que quedaba material de partida, se añadieron más Ag²O (2,0 g) y CH³I (3 ml), y la mezcla se agitó a 20°C durante otras 120 horas. La TLC (PE:EtOAc = 10:1) mostró que quedaba un poco de material de partida y aparecieron dos manchas principales. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró. Los filtrados se diluyeron con H²O (100 ml) y se separaron de la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con H2O (200 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (PE:EtOAc: 0% ~ 10%) para producir el compuesto del títu lo (3,20 g, 6,59 mmol, rendimiento del 70,62%) como un aceite incoloro.

Etapa 5. 2-[terc-butil(difenil)silil1oxi-4-(metilamino)butanoato de metilo. A una disolución de 4-[tercbutoxicarbonil(metil)amino]-2-[terc-butil(difenil)silil]oxi-butanoato de metilo (1,30 g, 2,68 mmol, 1,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió TFA (5,00 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 10:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (2,80 g, bruto, TFA) como un aceite marrón.

Intermedio______ 26 ______ ácido______2-(terc-butox¡carbon¡0-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori.5-airi.41d¡azep¡na-7-carboxíl¡co.

Etapa 1. 3-[[3-[terc-butil(difenil)silil1oxi-4-metoxi-4-oxo-butil1-metilcarbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de ácido 5-terc-butoxicarbonil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridin-3-carboxílico (800,00 mg, 2,99 mmol, 1,00 eq) y 2-[terc-butil(difenil)silil1oxi-4-(metilamino)butanoato de metilo (Intermedio 25, 2,99 g, 5,98 mmol, 2,00 eq, TFA) en d MF (10,00 ml) se añadió PYBOP (1,71 g, 3,29 mmol, 1,10 eq), HOBt (444,41 mg, 3,29 mmol, 1,10 eq), seguido de DIEA (1,93 g, 14,95 mmol, 2,61 ml, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. LCMS mostró un pico principal con la MS deseada detectada. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y H2O (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (50 ml x 3), HCl 1N (50 ml) y NaHCO3 saturado (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc: 20% ~ 100%) para proporcionar el compuesto del títu lo (1,60 g, 2,52 mmol, rendimiento del 84,29%) como un sólido blanco.

Etapa 2. 3-[(3-hidroxi-4-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c1piridina-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[[3-[terc-butil(difenil)silil1oxi-4-metoxi-4-oxo-but-il1-metil-carbamoil1-2,4,6,7tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 2,21 mmol, 1,00 eq) en THF (14,00 ml) se añadió TBAF (2 M, 2,21 ml, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:2) mostró que el material de partida se consumió y aparecieron dos manchas principales. La mezcla se extrajo con dcm (50 ml x 2) y h2o (30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H²O (30 ml x 2), HCl 1N (30 ml) y NaHCO³saturado (30 ml), se secó sobre Na²SO⁴, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (1,5 g, bruto) como un sólido blanco.

Etapa 3. 3-[(4-metoxi-3-metilsulfoniloxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo y 3-[(4-metoxi-3-metilsulfoniloxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[(3-hidroxi-4-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 378,37 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió Py (29,93 mg, 378,37 pmol, 30,54 pl, 1,00 eq), seguido de MsCl (43,34 mg, 378,37 pmol, 29,28 pl, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que quedaba material de partida y aparecieron dos nuevas manchas. Se añadió más MsCl (43,34 mg, 378,37 pmol, 29,28 pl, 1,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y aparecieron dos nuevas manchas. La mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 2) y H2O (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con Cu²SO⁴saturado (10 ml x 2), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 0:1) para producir 3-[(4-metoxi-3-metilsulfoniloxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (20,00 mg, 42,15 pmol, 11,14% de rendimiento) como un sólido blanco y 3-[(4-metoxi-3-metilsulfoniloxi-4-oxobutilo)-metilcarbamoil]-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 271,43 pmol, rendimiento del 71,74%) como un sólido blanco.

Etapa 4. ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico. A una disolución de 3-[(4-metoxi-3-metilsulfoniloxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 271,43 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió NaH (21,71 mg, 542,87 pmol, 60% de pureza, 2,00 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h. LCMS mostró el material de partida y ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico en un pico. La mezcla se agitó a 20°C durante otras 3 horas. LCMS mostró que quedaba un poco de material de partida. Se añadió más NaH (21,71 mg, 542,87 Dmol, 60% de pureza, 2,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró 57% de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico y 22% de un compuesto desconocido. La mezcla se diluyó con H²O (5 ml) y se concentró a vacío para producir una mezcla bruta del compuesto del título (116,00 mg, bruto) como un aceite marrón.

^{Intermedio 27: 8-(1-h¡drox¡al¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3A7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-bi}n^{.41d¡azep¡na-2-}carboxilato de terc-butilo.

A una mezcla de 10-metil-11-oxo-8-prop-2-enoil-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,70 g, 9,88 mmol, 1,00 eq) en MeOH (100,00 ml) se añadió CeCta (4,87 g, 19,76 mmol, 1,24 ml, 2,00 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, y después se añadió NaBH4 (1,50 g, 39,52 mmol, 4,00 eq) a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 30°C y se agitó durante 2 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 100/1 ~ 20:1) para producir el compuesto del título (2,70 g, 6,74 mmol, 68,24% de rendimiento, 94% de pureza) como un sólido amarillo, que se separó por SFC. (Método analítico: IC-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak IC-3100X4,6 mm I.D., 3um Fase móvil: metanol (0,05% DEA) en CO²de 5% a 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220nm. Método de separación: Instrumento: SFC 80; Columna: IC-10um; Fase móvil: A para CO²y B para MeOH (0,1% NH³H²O); Gradiente: B 35%; Caudal: 60 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35°C; Longitud de onda: 220 nm) para dar cuatro isómeros: (S*)-8-((S*)-1-hidroxialil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo: 650 mg, (R*)-8-((S*)-1 -hidroxialil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo: 640 mg, (S*)-8-((R*)-1-hidroxialil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo: 650 mg, y (R*)-8-((R*)-1 -hidroxialil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo: 650 mg.

* Estereoisómero puro pero desconocido.

Intermedio 28: 8-(1 benc¡lox¡-3-h¡drox¡-prop¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dof2,3lp¡razolof2.4-b1f1.41d¡azep¡na-2-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 1. 8-(1-benciloxialil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4,7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-hidroxialil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b][1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 27. 1.00 g. 2.66 mmol. 1.00 eq) en THF (15.00 ml) se añadió NaH (425.60 mg. 10.64 mmol. 60% de pureza. 4.00 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. y después se añadió BnBr (682.41 mg. 3.99 mmol. 473.90 pl. 1.50 eq). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y apareció una nueva mancha. La mezcla se inactivó con h2o (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 2:1 ~ 1:1) para producir el compuesto del título (700,00 mg, 1,47 mmol, 55,44% de rendimiento, 98,3% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa 2. 8-(1 -benciloxi-3-hidroxi-propil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1 -benciloxialil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (350.00 mg. 750.16 pmol. 1.00 eq) y trifenilfosfano de clororodio (69.41 mg. 75.02 pmol. 0.10 eq) en THF (8.00 ml) se añadió 1.3.2-benzodioxaborol (1 M.

3.75 ml. 5.00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 3 h. Se añadió gota a gota a -3°C una disolución de NaOH (210.04 mg. 5.25 mmol. 7.00 eq) en H²O (4.00 ml). Después. se añadió lentamente H²O²(2.38 g. 20.97 mmol. 2.02 ml. 30% de pureza. 27.96 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y apareció una mancha principal. La mezcla se extrajo con DCM (90 ml x 3) y H²O (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH al 20% (80 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc: 50% ~ 100%, y después hasta EtOAc:MeOH: 10%) para producir el compuesto del título (272,00 mg, 516,40 pmol, 68,84% de rendimiento, 92% de pureza) como un sólido marrón.

Intermedio_______ 29j_______ 8-(((2.2-d¡fluoroet¡nam¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41fp¡razolof1.5-a1f1.41diazep¡na-2-carbox¡lato de terc-butilo racémico.

Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150.00 mg. 350.06 pmol. 1.00 eq). 2.2-difluoroetanamina (567.51 mg. 7.00 mmol. 20.00 eq) en DMSO (5.00 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. y después la mezcla se agitó a 88°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO². éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 1:3) para producir el compuesto del título (82.00 mg. 176.51 pmol. 50.42% de rendimiento. 89% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 414 [M+11.

Intermedio 30: 1.4.6.7-tetrah¡drop¡razolof4.3-c1pir¡d¡n-3.5-d¡carbox¡lato de 5-terc-butilo y 3-etilo.

Etapa 1. 3-(2-etoxi-2-oxo-acetil)-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A LiHMDS (1 M, 652,44 ml, 1,30 eq) se añadió una disolución de 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100,00 g, 501,88 mmol, 1,00 eq) en THF (1,00 l) gota a gota a -78°C bajo N². La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos bajo N². Después, se añadió gota a gota oxalato de dietilo (95,35 g, 652,44 mmol, 1,30 eq). Tras la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 15°C durante un período de 30 minutos, y se agitó a 15°C durante otras 2 horas. La TLC (PE/EA = 3/1, Rf = 0,2) mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (1,5 l), y después se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (800 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (165,00 g, bruto) como un aceite amarillo, y se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. 1,4,6,7-Tetrahidropirazolo[43-c1piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. Una mezcla de 3-(2-etoxi-2-oxo-acetil)-4-oxo-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (165,00 g, 551,25 mmol, 1,00 eq) y NH²NH²• H²O (35,71 g, 606,37 mmol, 1,10 eq) en AcOH (1,00 l) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. Después, la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora en atmósfera de N². La TLC (PE/EA = 1/1, Rf = 0,4) y LCMS mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (800 ml) y se lavó con Na2CO3 (1 N, 1,2 l). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (800 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 l x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (130,00 g, 440,19 mmol, 79,85% de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: 296 [M+1]. 1H Rm N (400 MHz, METANOL-d⁴) ó = 4,57 - 4,65 (m, 2 H), 4,36 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 3,67 - 3,74 (m, 2 H), 2,75 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,36 - 1,40 (m, 3 H).

Compuesto______001:_____ N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-metil-8-met¡len-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3,41p¡razoloH ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 10-metil-8-metilen-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11(2H)-ona. A una disolución de 10-metil-8-metilen-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1,340,00 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 26,48 eq) bajo N2, y la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de TFA (446,00 mg, en bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa__________2:_________ N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-8-met¡len-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Una mezcla de 10-metil-8-metilen-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (446,00 mg, 515,16 ^ o l , 1,00 eq, TFA), Et3N (260,65 mg, 2,58 mmol, 357,05 |il, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (136,86 mg, 515,16 ^ o l , 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se agitó a 10°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl ⁽¹M, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante columna de gel de sílice y prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (39,00 mg, 96,28 |jmol, 18,69% de rendimiento, 99,7% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 404/406 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,60 (dd, J = 2,69, 6,48 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,03 - 7,11 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 10,39 Hz, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 3,87 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 5,81 Hz, 2 H).

Compuesto 002: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(h¡drox¡met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’ .3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilen-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (Compuesto 001; 50,00 mg, 123,81 pmol, 1,00 eq) y trifenilfosfano de clororodio (4,58 mg, 4,95 pmol, 0,04 eq) en THF (3,00 ml) se añadió 1,3,2-benzodioxaborol (1 M, 371,43 pl, 3,00 eq) a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. TLC (DCM : MeOH = 15 : 1) mostró que el material de partida se consumió casi por completo. Se añadió gota a gota a -30°C una disolución de NaOH (34,67 mg, 866,67 pmol, 7,00 eq) en H²O (1,50 ml). Después, se añadió lentamente H²O²(393,01 mg, 3,47 mmol, 333,06 pl, 30% de pureza, 28,00 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 16 horas. LCMS mostró el material de partida / producto deseado = 1/3. La mezcla se inactivó con NaHSO3 saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH (15%, 30 ml x 3) y con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. El aceite se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (10,00 mg, 23,49 pmol, 18,97% de rendimiento, 99,1% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 422/424 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ó 7,58 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,14 - 7,24 (m, 1 H), 7,00 - 7,11 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,41 (dd, J = 7,09, 14,31 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 5,56, 14,24 Hz, 1 H), 3,77 - 3,94 (m, 2 H), 3,62 - 3,77 (m, 2 H), 3,43 - 3,54 (m, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,61 - 2,77 (m, 1 H), 1,75 (s a, 1 H).

Compuesto 003: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-h¡drox¡-8-(h¡drox¡met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-^{2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. 10-metil-8-metilen-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 (2H)-ona A una disolución de 10-metil-8-metilen-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1, 312,00 mg, 938,63 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 ml, 43,17 eq) bajo N², y la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (325,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-8-metilen-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a] [1,4]diazepina-2(7H)-carboxamida Una mezcla de 10-metil-8-metilen-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b] [1,4]diazepin-11 -ona (325,00 mg, 938,49 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (474,83 mg, 4,69 mmol, 650,45 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (249,33 mg, 938,49 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 10°C durante 16 h. LCMS indicó el material de partida / producto deseado = 2/1. La mezcla se calentó hasta 30°C durante otras 16 h. LCMS indicó el material de partida / producto deseado = 1/2. La mezcla se calentó hasta 40°C durante otras 16 h. La TLC (DCM/MeOH = 8/1) indicó que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se diluyó con DCM (60 ml) y se lavó con HCl (1 M, 60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (320,00 mg, 792,39 pmol, 84,43% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. LCMS: 404/406 [M+1].

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-h¡drox¡-8-(h¡drox¡met¡l)-10-metil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

A una disolución de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilen-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (50,00 mg, 123,81 pmol, 1,00 eq) en acetona (3,00 ml) y H²O (1,50 ml) se añadió K2OsÜ4.2H2O (2,28 mg, 6,19 pmol, 0,05 eq) y NMO (58,02 mg, 495,24 pmol, 52,27 pl, 4,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 16 h. La mezcla se inactivó con NaHSO3 saturado (40 ml), y se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite negro. El aceite se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (26,00 mg, 59,38 pmol, 47,96% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,57 (dd, J = 2,69, 6,48 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,67 (d, J = 4,52 Hz, 2 H), 4,31 - 4,41 (m, 1 H), 4,18 - 4,29 (m, 1 H), 3,84 (d, J = 7,95 Hz, 2 H), 3,67 - 3,74 (m, 1 H), 3,58 - 3,66 (m, 1 H), 3,34 - 3,45 (m, 1 H), 3,26 - 3,34 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,02 (s a., 1 H), 2,83 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,32 - 2,50 (m, 1 H). LCMS: 438/440 [M+1].

Compuesto______004:_____ N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-h¡drox¡-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1í1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-hidroxi-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3, 49,00 mg, 145,66 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 185,45 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (51,00 mg, 145,59 pmol, rendimiento del 99,95%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a] [1,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-hidroxi-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b] [1,4]diazepin-11-ona (51,00 mg, 145,59 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (73,66 mg, 727,95 pmol, 100,90 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (38,68 mg, 145,59 pmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se agitó a 10°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con HCl (1 M, 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (35,00 mg, 84,10 pmol, rendimiento del 57,77%, pureza del 98%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,58 (dd , J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,15 -7,22 (m, 1 H), 7,02 -7,10 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,68 (d, J= 2,69 Hz, 2 H), 4,53 - 4,64 (m, 2 H), 4,26 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 3,85 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,59 (dd, J = 4,10, 15,22 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J = 5,44, 15,22 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,10 (s a., 1 H). LCMS: 408/410 [M+1].

Compuesto 005: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8.8-d¡fluoro-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1í1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa____ 1____ 8.8-difluoro-10-metil-11-oxo-3.4.8.9.10.11-hexahidro-1H-piridor4'.3':3,41pirazolori.5-airi.41diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo A una disolución de 10-metil-8.11-dioxo-3.4.7.9-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2.80.00 mg.239.26 pmol. 1.00 eq) en DCM (4.00 ml) se añadió DAST (115.70 mg.717.78 pmol. 94.840l. 3.00 eq) a -30°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con dcm (30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-TLC para proporcionar el compuesto del título (60,00 mg, 153,21 pmol, rendimiento del 64,04%, pureza del 91%) como un sólido amarillo. LCMS: 379[M+23].

Etapa 2. 8,8-difluoro-10-metil-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,4]diazepina-11 (2H)-ona. A una disolución de 8,8-difluoro-10-metil-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg, 168,36 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 160,45 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (62,00 mg, 150,70 pmol, 89,51% de rendimiento, 90% de pureza, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 257 [M+1 ].

Etapa___________3 ___________N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8,8-difluoro-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida Una mezcla de 8,8-difluoro-10-metil-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (62,00 mg, 167,45 pmol, 1,00 eq, TFA), Et³N (84,72 mg, 837,23 pmol, 116,05 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (44,49 mg, 167,45 pmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con HCl (1 M, 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (37,00 mg, 86,31 pmol, 51,55% de rendimiento, 99,8% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,58 (dd, J = 2,57, 6,48 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 1 H), 7,03 - 7,12 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,60 - 4,80 (m, 4 H), 3,86 (t, J= 5,75 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 12,29 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,88 (t, J= 5,81 Hz, 2 H). LCMS: 428/430[M+1].

Compuesto______ 006:______ N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

Etapa 1. 8-fluoro-10-metil-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3, 80,00 mg, 237,82 pmol, 1,00 eq) en d Cm (4,00 ml) se añadió DAST (153,34 mg, 951,28 pmol, 125,69 pl, 4,00 eq) a -30°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo y se detectó una nueva mancha principal con menor polaridad. La mezcla se diluyó con salmuera (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-TLC para proporcionar el compuesto del título (56,00 mg, 162,18 pmol, rendimiento del 68,20%, pureza del 98%) como un sólido amarillo. LCMS: 361 [M+23].

Etapa 2. 8-fluoro-10-metil-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 (2H)-ona. A una disolución de 8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (56,00 mg, 165,49 pmol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 81,61 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La TLC mostró que el reactivo se consumió por completo y se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. La mezcla se concentró a vacío para producir 8-fluoro-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (59,00 mg, 150,73 pmol, 91,08% de rendimiento, 90% de pureza, TFA) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 239 [M+1].

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-fluoro-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4 b][1,4]diazepin-11 -ona (59,00 mg, 167,48 gmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (84,74 mg, 837,40 gmol, 116,08 gl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (44,49 mg, 167,48 gmol), 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (41,00 mg, 99,04 gmol, 59,14% de rendimiento, 99% de pureza) como blanco. sólido. LCMS [M+1]: 410. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,59 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,64 - 4,85 (m, 2H), 4,34 - 4,62 (m, 4H), 3,95 - 4,08 (m, 1 H), 3,86 (c, J = 5,42 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,87 (a t, J = 5,69 Hz, 2H).

Los Compuestos 007, 008, 009, 010, 011,012 y 013 se prepararon de manera análoga al Compuesto 006.

Compuesto______007:_____ N-(3-bromo-4-fluorofenil)-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolon .5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 454. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 = 7,71 -7,73 (m, 1 H) 7,27 - 7,29 (m, 1 H) 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 4,66 - 4,81 (m, 2 H) 4,38 - 4,52 (m, 4 H) 3,87 - 3,89 (m, 1 H) 3,83 - 3,86(m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,85 - 2,88 (m, 2 H)

Compuesto 008: N-(2-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡0-8-fluoro-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.}

LCMS [M+1]: 455. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,15 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,06-7,07 (m, 1 H) 4,79-4,87 (m, 2 H) 4,37-4,51 (m, 4 H) 3,87 - 3,89 (m, 1 H) 3,84 - 3,86 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H).

Compuesto_____ 009:______ N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-fluoro-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a!H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 401.1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 =7,77 - 7,80 (m, 1 H) 7,61 - 7,62 (m, 1 H) 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 4,82 (d, J = 16 Hz, 1 H) 4,68 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) 4,46 - 4,51 (m, 4

) 3,81 -3,90 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,85 -2,88 (m, 2 H).

Compuesto_____ 010:______ 8-fluoro-N-(4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 390. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 =7,24 - 7,25 (m, 1 H) 7,10 - 7,13 (m, 1 H) 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) 4,67 - 4,80 (m, 2 H) 4,38 - 4,52 (m, 4 H) 3,86 - 3,87 (m, 1 H) 3,84 - 3,85 (m,

3,21 (s, 3 H) 2,85 - 2,88 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H).

Compuesto 011: 8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡do[4’.3’ :3.41p¡razolo[1.5-a1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 444. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,68 - 7,70 (m, 1 H) 7,59 - 7,61 (m, 1H) 7,13 (t, J = 9,4 Hz, 1 H) 6,8 (s, 1 H) 4,82 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 16 Hz, 1 H) 4,39 - 4,52 (m, 4 H) 3,90 - 3,92 (m, 1 H) 3,84 - 3,89 (m, 2 H) 3,22 (s, 3 H) 2,87 (t, J = 5,4 Hz, 2 H).

Compuesto 012: N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-8-fluoro-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡do[4'.3':3.41p¡razolo[1.5-a1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 428. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,17 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,95 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 6,6 (s, 1 H) 4,75 -4,83 (m, 2 H) 4,46 - 4,50 (m, 4 H) 3,90 - 4,00 (m, 1 H) 3,83 - 3,89 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,87 - 2,90 (m, 2 H).

Comp

p¡r¡do[4’.3’ :3.41p¡razolo[1.5-a1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS [M+1]: 472. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 8,31 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,91 - 6,96 (m, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 4,71 -4,83 (m, 2 H) 4,46 - 4,51 (m, 4 H) 3,87 - 3,88 (m, 1 H) 3,84 - 3,86 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2 H).

Compuesto 014: N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-8.10-d¡met¡l-11 -oxo1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡do[2.31p¡razolo[2.4-b1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 3-[metil-[2-(metilsulfoniloximetil)alil1carbamoil1-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de tercbutilo. A una disolución de 3-[2-(hidroximetil)alil-metil-carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 285,38 gmol, 1,00 eq) y Et3N (57,76 mg, 570,76 gmol, 79,12 gl, 2,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió una disolución de MsCl (49,04 mg, 428,07 gmol, 33,14 gl, 1,50 eq) en DCM (1,00 ml) a 0°C bajo N², y la mezcla se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (120,00 mg, bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. 8,10-dimetil-11 -oxo-3,4,10,11 -tetrahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2(9H)-carboxilato de terc-butilo y 8,10-dimetil-11 -oxo-3,4,10,11 -tetrahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3-[metil-[2-(metilsulfoniloximetil)alil]carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (40,00 mg, 93,35 pmol, 1,00 eq) en DMF (2,00 ml) se añadió t-BuOK (15,71 mg, 140,03 pmol, 1,50 eq), y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. La LCMS indicó dos picos con la Ms deseada. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite. El aceite se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir 8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (8,00 mg, 24,07 pmol, rendimiento del 25,78%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 5,89 (s, 1H), 4,63 - 4,65 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) y 8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,9-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (8,00 mg, 24,07 pmol, rendimiento del 25,78%) (8,00 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 5,91 (s, 1 H), 4,64 - 4,66 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).

Etapa 3. 8,10-dimetil-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 8,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,9-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,00 mg, 9,03 pmol, 0,11 eq), 8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (27,00 mg, 81,23 pmol, 1,00 eq) en MeÜH (5,00 ml) se sometió a Pd/C (10,00 mg, 4,51 pmol, 0,10 eq) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(50 psi) a 25°C durante 16 h. LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH = 1/1 (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (15,00 mg, 44,86 pmol, rendimiento del 99,40%) como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 4,61 (s a., 2H) 4,37 (dd, J = 14,05, 6,78 Hz, 1H) 3,95 (dd, J = 13,99, 5,58 Hz, 1H) 3,60 - 3,81 (m, 2H) 3,33 - 3,46 (m, 1H) 3,17 (s, 3H) 3,03 - 3,12 (m, 1 H) 2,75 (s a., 2H) 2,52 - 2,66 (m, 1H) 1,44 - 1,54 (m, 9H) 1,10 (d, J= 6,78 Hz, 3H). LCMS: 335 [M+1].

Etapa 4. 8,10-dimetil-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepin-11 (2H)-ona. A una mezcla de 8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (38,00 mg, 113,63 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 118,86 eq), y después, la mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título como la sal de TFA (39,58 mg, 113,63 pmol, rendimiento del 100,00%) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 5. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8,10-dimetil-11 -oxo1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1 ,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8,10-dimetil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (39,58 mg, 113,63 pmol, 1,00 eq, TFA), N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (45,28 mg, 170,45 pmol, 1,50 eq), TEA (23,00 mg, 227,26 pmol, 31,51 pl, 2,00 eq) en DCM (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 mL *3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para dar el compuesto del título (15,00 mg, 36,59 pmol, 32,20% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,56 - 7,61 (m, 1H) 7,16 - 7,23 (m, 1H) 7,01 - 7,09 (m, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 4,67 (s, 2H) 4,37 - 4,48 (m, 1 H) 3,99 (dd, J = 14,06, 5,87 Hz, 1H) 3,79 - 3,92 (m, 2H) 3,39 - 3,47 (m, 1H) 3,19 (s, 3H) 3,13 (s, 1H) 2,84 (s, 2H) 2,57 - 2,69 (m, 1 H) 1,13 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS: 406 [M+1].

Compuesto 015: N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-b1f1.41d¡azep¡na-2-carboxamida.

^{Etapa 1. 10-metil-2.3.4.7.8.9-hexah¡dro-1 H-pir¡dor2.3lp¡razolor2.4-bi}n ^{,41diazep¡n-11 -ona.}

10-Metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 4, 40,00 mg, 124,85 pmol, 1,00 eq) se disolvió en TFA (2,46 g, 21,61 mmol, 1,60 ml, 173,09 eq) y se agitó a 10°C durante 1 h. La TLC

(DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se concentró a vacío para obtener 10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona como la sal de TFA (42,00 mg, en bruto) como un aceite incoloro.

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (42,00 mg, 125,64 pmol, 1,00 eq, TFA) en DCM (3,00 ml) se añadió N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (33,38 mg, 125,64 pmol, 1,00 eq), seguido de TEA (63,57 mg, 628,20 pmol, 87,08 pl, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 16 horas LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (33,00 mg, 84,22 pmol, 67,03% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) ó = 7,60 (dd, J = 2,6, 6,7 Hz, 1 H), 7,31 (ddd, J = 2,6, 4,1,9,0 Hz, 1 H), 7,11 - 7,19 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,37 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,45 - 3,53 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,28 - 2,38 (m, 2 H).

Compuesto 016A: (S*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-metox¡-10-met¡l-11-oxo-3A8.9.10.11-hexah¡dro-1H-^{p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da. * pura pero de con estereoquím¡ca}desconoc¡da E1.

Etapa 1. 8-metoxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de tercbutilo. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3, 90,00 mg, 267,55 pmol, 1,00 eq) en THF (4,00 ml) se añadió NaH (16,05 mg, 401,32 pmol, 60% de pureza, 1,50 eq) a 0°C, seguido de Mel (75,95 mg, 535,09 pmol, 33,31 pl, 2,00 eq) después de 0,5 h. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con salmuera (30 ml), y se extrajo con EtOAc (30 ml, x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante prep-TLC para obtener el compuesto del título (70,00 mg, 184,78 pmol, 69,07% de rendimiento, 92,5% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 373[M+23].

Etapa 2. 8-metoxi-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-metoxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (70,00 mg, 199,77 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 135,22 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de TFA (72,00 mg, 177,87 pmol, 89,04% de rendimiento, 90% de pureza) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 251 [M+1 ].

Etapa___________ 3 ___________ (S*)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-metoxi-10-metil-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2(7H)-carboxamida. Una mezcla de 8-metoxi-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (77,00 mg, 211,35 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (106,93 mg, 1,06 mmol, 146,48 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (56,15 mg, 211,35 pmol), 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml x 2) y se lavó con HCl (1 N, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-HPLC (FA) para obtener 48 mg del producto deseado que se resolvió mediante SFC (OD-3S_4_40_3ML Columna: Chiralcel OD-3 100x4,6 mm I.D., 3um Fase móvil: 40% isopropanol (0,05% DEA) en CO2 Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) y se purificó adicionalmente mediante prep-HPLC(FA) para obtener los enantiómeros Compuesto 016_E1 (17,9 mg) y Compuesto 016_E2 (15,4 mg). LCMS: 422/424 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,59 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,68 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 4,57 (dd, J = 6,24, 14,43 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,93, 14,37 Hz, 1H), 4,08 (a t, J = 5,01 Hz, 1H), 3,86 (c, J = 5,75 Hz, 2H), 3,40 - 3,58 (m, 5H), 3,21 (s, 3H).

Compuesto 016B: (R*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-metox¡-10-met¡l-11-oxo-3.4.8.9.10,11-hexah¡dro-1H-p¡r¡dor4'.3':3.4lpirazolori.5-airi.41d¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da. * pura pero de con estereoquímica desconocida E2.

LCMS: 422/424 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,59 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 4,57 (dd, J = 6,24, 14,43 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 5,93, 14,37 Hz, 1H), 4,08 (a t, J = 5,01 Hz, 1H), 3,86 (c, J = 5,75 Hz, 2H), 3,40 - 3,58 (m, 5H), 3,21 (s, 3H).

Compuesto_______017:_______N-(

^{p¡r¡dor4',3':3,41p¡razolo}n ^.5-a1H ^{,41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 016, usando EtI en lugar de MeI en el Etapa 1, para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (76,90 mg, 168,13 |jmol, 56,80% de rendimiento, 95,3% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,59 (dd, J = 2,64, 6,52 Hz, 1 H), 7,20 (ddd, J = 2,70, 4,08, 8,91 Hz, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,62 - 4,76 (m, 2 H), 4,57 (dd, J = 6,34, 14,24 Hz, 1 H), 4,21 - 4,34 (m, 1 H), 4,12 - 4,21 (m, 1 H), 3,86 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,64 (ddt, J = 2,13, 7,00, 13,76 Hz, 2 H), 3,47 (dq, J = 4,58, 15,04 Hz, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,85 (c, J = 5,48 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 6,96 Hz, 3 H). LCMS: 436/438 [M+1].

Compuesto 018: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(2.2-d¡fluoroetoxQ-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 016, usando trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de MeI en la Etapa 1.

Etapa 1. 8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 297,27 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió NaH (35,67 mg, 891,82 pmol, 22,70 pl, 60% de pureza, 3,00 eq) con agitación a 0°C durante 0,5 h bajo N². Después, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (2,97 mmol, 10,00 eq) en DCM (7,4 ml). La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una mancha principal. La mezcla se vertió en 10 ml de agua con hielo, y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante combinado con otro lote de mezcla de reacción (50 mg de material de partida) se purificó mediante prep-TLC (PE: EtOAc = 1:5) para dar el compuesto del título (140,00 mg, 349,63 pmol, 78,41% de rendimiento) como un aceite blanquecino.

Etapa 2. 8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (140,00 mg, 349,63 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 38,63 eq) con agitación a 15°C durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título como la sal de TFA (200,00 mg, en bruto) como un aceite amarillo, y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa_______ 3 _______ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11-ona (144,86 mg, 349,62 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (102,17 mg, 384,59 pmol, 1,10 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (283,03 mg, 2,80 mmol, 387,71 pl, 8,00 eq). La mezcla se calentó hasta 15°C con agitación durante 16 h. LCMS indicó que el agente reaccionante 8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona se consumió completamente, y se detectó el producto deseado. La mezcla se diluyó con DCM ^{( 1 0}ml) y se lavó con HCl (1%, 10 ml x 2) y con salmuera (10 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC (FA) para dar el compuesto del título (93,60 mg, 189,64 pmol, 54,24% de rendimiento, 95,6% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,56 (a d, J = 5,75 Hz, 1 H), 7,14 - 7,21 (m, 1 H), 6,97 - 7,09 (m, 1 H), 6,66 (s a, 1 H), 5,73 - 6,06 (m, 1 H), 4,53 - 4,74 (m, 3 H), 4,22 - 4,32 (m, 2 H), 3,70 - 3,91 (m, 4 H), 3,39 - 3,58 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,75 - 2,89 (m, 2 H). LCMS [M+1j: 472.

Compuesto______ 019:______ 8-am¡no-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4',3':3,4lp¡razolo}n ^,5-alH ^{,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa_____ 1_____ metanosulfonato_____ de_____ [2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepin-8-ilo1. A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (Compuesto 004, 200,00 mg, 490,40 gmol, 1,00 eq) y TEA (297,74 mg, 2,94 mmol, 407,87 gl, 6,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió MsCl (224,70 mg, 1,96 mmol, 151,83 gl, 4,00 eq) a 0°C bajo N², y después, la mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². La mezcla se vertió en agua (5 ml), y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó con Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (200,00 mg, 391,01 gmol, 79,73% de rendimiento, 95% de pureza) como un sólido blanco, que se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 486/488 [M+1].

Etapa_______2 _______8-azido-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b][1.41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de metanosulfonato de [2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-ilo] (120,00 mg, 246,95 gmol, 1,00 eq) en DMF (2,00 ml) se añadió NaN3 (32,11 mg, 493,91 gmol, 17,36 gl, 2,00 eq), y la mezcla resultante se calentó hasta 65°C durante 32 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (106,00 mg, bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 433/435 [M+1].

Etapa 3. 8-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-1 1 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a][1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-azido-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (120,00 mg, 277,24 gmol, 1,00 eq), NH4Cl (37,07 mg, 693,10 gmol, 24,23 gl, 2,50 eq) y Zn (27,19 mg, 415,86 gmol, 1,50 eq) en H²O (500,00 ul)/EtOH (5,00 ml) se agitó a 30°C durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir (59,40 mg, 144,54 gmol, rendimiento 52,14%, pureza 99%) como un sólido amarillo. lCm S: 407/409 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,04 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 2,64, 6,53 Hz, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,69 (d, J = 3,26 Hz, 2 H), 4,54 (dd, J = 6,02, 14,30 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 4,83, 14,24 Hz, 1 H), 3,77 - 3,92 (m, 3 H), 3,54 (dd, J = 5,14, 14,81 Hz, 1 H), 3,11 - 3,27 (m, 4 H), 2,86 (t, J = 5,83 Hz, 2 H).

Compuesto 020: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(dimet¡lam¡no)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

Etapa 1. 8-(dimetilamino)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de N-metilmetanamina (87,79 mg, 1,08 mmol, 98,64 gl, 3,00 eq, HCl) en THF (3,00 ml) se añadió AcONa (88,32 mg, 1,08 mmol, 3,00 eq), 10-metil-8,11-dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2, 120,00 mg, 358,88 gmol, 1,00 eq), tetraetoxititanio (245,59 mg, 1,08 mmol, 223,26 gl, 3,00 eq) y CH³COOH (pH ajustado a 6), y la mezcla se agitó a 75°C durante 16 h. Se añadió NaBH3CN (22,55 mg, 358,88 gmol, 1,00 eq) a 15°C, y la mezcla se agitó durante otras 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y salmuera (20 ml), y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-TLC dos veces para producir el compuesto del título (43,00 mg, 100,56 gmol, 28,02% de rendimiento, 85% de pureza) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 4,50 - 4,60 (m, 2H), 4,46 - 4,48 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 5 - 4,30 (m, 1 H), 3,78 - 3,82 (m, 1H), 3,52 - 3,56 (m, 2H), 3,17 - 3,35 (m, 5H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,49 (s, 9H). LCMS: 364[M+1].

Etapa 2. 8-(dimetilamino)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(dimetilamino)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (43,00 mg, 100,56 gmol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 134,31 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La TLC mostró que el agente reaccionante se consumió por completo y se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (38,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 264 [M+1 ].

Etapa________ 3 _________N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(dimetilamino)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-(dimetilamino)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (38,00 mg, 100,70 gmol, 1,00 eq, TFA), Et³N (50,95 mg, 503,50 gmol, 69,79 gl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (26,75 mg, 100,70 Dmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (33,00 mg, 75,12 gmol, 74,60% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 8,10 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 2,69, 6,48 Hz, 1H), 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,02 - 7,11 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,53 - 4,80 (m, 3H), 4,35 (dd, J = 6,30, 14,86 Hz, 1H), 3,80 - 3,93 (m, 2H), 3,54 - 3,65 (m, 1 H), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H). LCMS: 435/437[M+1].

Compuesto 021: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-8-morfolino-11 -oxo1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. 10-metil-8-morfolino-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8,11-dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2, 150,00 mg, 448,60 gmol, 1,00 eq), morfolina (78,16 mg, 897,20 gmol, 78,95 gl, 2,00 eq), CH³COOH (26,94 mg, 448,60 gmol, 25,66 gl, 1,00 eq) y tamiz molecular 4A (250,00 mg) en DCE (4,00 ml) se agitó a 20°C durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (140,95 mg, 2,24 mmol, 5,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (72,00 mg, 174,01 gmol, 38,79% de rendimiento, 98% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 406[M+1].

Etapa 2. 10-metil-8-morfolino-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-metil-8-morfolino-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (78,00 mg, 192,36 gmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 140,43 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título como la sal de TFA (80,00 mg, 190,75 gmol, rendimiento del 99,16%) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa___________3 ___________N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-8-morfolino-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 10-metil-8-morfolino-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (80,00 mg, 190,75 gmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (96,51 mg, 953,75 gmol, 132,21 gl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (55,74 mg, 209,83 gmol, 1,10 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (53,00 mg, 116,02 gmol, rendimiento del 57,68%, pureza del 99%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,03 - 7,11 (m, 1 H), 6,62 (s, 1H), 4,69 (d, J = 12,23 Hz, 2 H), 4,58 (dd, J = 3,91, 14,67 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 6,36, 14,67 Hz, 1 H), 3,78 - 3,96 (m, 2 H), 3,73 (a t, J = 4,10 Hz, 4 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 3,39 (a d, J = 10,88 Hz, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,66 - 2,76 (m, 2 H), 2,52 - 2,63 (m, 2 H). LCMS: 477/479[M+1].

Compuesto 022: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-il)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolori.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. 8-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (116,22 mg, 897,20 gmol, 2,00 eq) y NaOAc (73,60 mg, 897,20 gmol, 2,00 eq) en DCE (4,00 ml) se agitó a 25°C durante 0,5 h, se añadieron 10-metil-8,11 -dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de butilo (Intermedio 2, 150,00 mg, 448,60 gmol, 1,00 eq) y tamiz molecular 4A (250,00 mg), y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (140,95 mg, 2,24 mmol, 5,00 eq), y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (120,00 mg, 288,73 gmol, 64,36% de rendimiento, 99% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 412[M+1].

Etapa 2. 8-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (80,00 mg, 194,43 gmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 138,93 eq), y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (82,00 mg, 192,78 gmol, rendimiento del 99,15%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloU .5-a!H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Una mezcla de 8-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (82,00 mg, 192,78 gmol, 1,00 eq, TFA), Et³N (97,54 mg, 963,91 gmol, 133,61 gl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluorofenilo)carbamato de fenilo (56,34 mg, 212,06 gmol, 1,10 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 22°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (50,00 mg, 102,51 gmol, 53,17% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,59 (dd, J = 2,64, 6,53 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 1 H), 7,02 - 7,11 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,68 (d, J = 1,76 Hz, 2 H), 4,40 (dd, J = 6,09, 14,12 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 5,96, 14,12 Hz, 1 H), 3,82 - 3,93 (m, 2 H), 3,74 (a d, J = 4,89 Hz, 4 H), 3,36 - 3,47 (m, 1 H), 3,20 (s, 5 H), 2,86 (a d, J = 5,02 Hz, 2 H), 2,03 (s, 1 H). LCMS: 483/485 [M+1].

Compuesto 023: 8-(azet¡d¡n-1-¡0-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11-oxo1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1.8-(azetidin-1 -il)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de azetidina (51.23 mg. 897.20 gmol. 60.27 gl. 2.00 eq) y NaOAc (73.60 mg. 897.20 gmol.

2.00 eq) en DCE (4.00 ml) se agitó a 25°C durante 0.5 h. se añadieron 10-metil-8.11-dioxo-3.4.7.9-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2. 150.00 mg. 448.60 gmol. 1.00 eq) y tamiz molecular 4A (250.00 mg). y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (140.95 mg. 2.24 mmol. 5.00 eq). y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó mediante prep-TLC para proporcionar el compuesto del título (85.00 mg. 181.11 gmol. 40.37% de rendimiento. 80% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 398[M+23].

Etapa 2. 8-(azetidin-1 -il)-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(azetidin-1 -il)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (106.25 mg. 226.38 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (3.08 g. 27.01 mmol.

2.00 ml. 119.33 eq). y la mezcla se agitó a 15°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (88.00 mg. 226.01 gmol. rendimiento del 99.83%. TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa_________ 3 _________ 8-(azetidin-1 -il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-(azetidin-1-il)-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11-ona (88.00 mg. 226.01 gmol. 1.00 eq. TFA). Et³N (114.35 mg.

1.13 mmol. 156.64 gl. 5.00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (66.05 mg. 248.61 gmol. 1.10 eq) en DCM (5.00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml). y se lavó con HCl (1 M. 30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío para dar un residuo. que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (52.80 mg. 118.15 gmol. rendimiento del 52.28%) como un sólido amarillo.1 H RMN (400 MHz. CDCh) 5 = 8.06 (s. 1H). 7.60 (dd. J = 2.69. 6.60 Hz. 1 H). 7.17 - 7.25 (m. 1 H). 7.03 - 7.11 (m. 1 H). 6.64 (s. 1 H). 4.68 (s. 2 H). 4.34 - 4.45 (m. 1 H). 4.20 - 4.33 (m. 1 H). 3.76 - 3.96 (m. 2 H). 3.53 (s a. 5 H).

3.29 (s a. 2 H). 3.19 (s. 3 H). 2.80 - 2.89 (m. 2 H). 2.26-2.30 (m. 2 H). LCMS: 447/449[M+11.

Compuesto 024: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11-oxo-8-(p¡rrol¡d¡n-1-¡0-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloU ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

Etapa 1. 10-metil-11 -oxo-8-pirrolidin-1 -il-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8.11-dioxo-3.4.7.9-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2 carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2, 150,00 mg, 448,60 pmol, 1,00 eq), pirrolidina (63,81 mg, 897,20 pmol, 75,07 pl, 2,00 eq), CH³COOH (26,94 mg, 448,60 pmol, 25,66 pl, 1,00 eq) y tamiz molecular 4A (250,00 mg, 448,60 pmol, 1,00 eq) en DCE (4,00 ml) se agitó a 20°C durante 3 h. Se añadió NaBH³CN (140,95 mg, 2,24 mmol, 5,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite, que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (138,00 mg, 350,77 pmol, 78,19% de rendimiento, 99% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 390[M+1].

Etapa 2. 10-metil-8-pirrolidin-1 -il-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-11 -ona. A una disolución de 10-metil-11 -oxo-8-pirrolidin-1 -il-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (80,00 mg, 205,40 pmol, 1,00 eq) en DCM (4,50 ml) se añadió TFA (6,93 g, 60,78 mmol, 4,50 ml, 295,90 eq), y la mezcla se agitó a 20°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (82,86 mg, 205,40 pmol, rendimiento del 100,00%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa________ 3._________N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-8-(pirrolidin-1 -il)-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 10-metil-8-pirrolidin-1 -il-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (82,86 mg, 205,40 pmol, 1,00 eq, TFA), Et³N (103,92 mg, 1,03 mmol, 142,36 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (60,03 mg, 225,94 pmol, 1,10 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 22°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (21,65 mg, 46,50 pmol, 22,64% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,56 - 7,58 (m, 1 H), 7,18 - 7,19 (m, 1 H), 7,02-7,06 (m, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,66 - 4,72 (m, 2 H), 4,49-4,55 (m, 2 H), 3,83 - 3,88 (m, 2 H), 3,63 - 3,65 (m, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,96 - 3,04 (m, 4 H), 2,82 - 2,85 (m, 2 H), 1,95-2,00 (m, 4 H). LCMS: 461/463 [M+1].

Compuesto 025: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-met¡l-8-(met¡lt¡o)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa_____ 1_____ metanosulfonato_____ de_____ [2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepin-8-ilo]. A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (Compuesto 004, 100,00 mg, 245,20 pmol, 1,00 eq), TEA (49,62 mg, 490,40 pmol, 67,97 pl, 2,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió MsCl (42,13 mg, 367,80 pmol, 28,47 pl, 1,50 eq) a 0°C bajo N², y después, la mezcla se agitó a 15°C durante 16 h bajo atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida / producto deseado = 1/3. Después, se añadió MsCl (14 mg, 122,6 pmol, 9,49 pl, 0,50 eq) a la mezcla, la mezcla se agitó a 15°C durante 4 h, y la TLC mostró que el material de partida / producto deseado = 1/3. La mezcla se agitó a 50°C durante 2 h, y la TLC mostró que el material de partida / producto deseado = 1/3. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (82,00 mg, 162,00 pmol, 66,07% de rendimiento, 96% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 486 [M+1].

Etapa___________2 ___________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-8-(metiltio)-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de metanosulfonato de [2-[(3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-ilo] (50,00 mg, 102,90 pmol, 1,00 eq) en DMF (2,00 ml) se añadió metanotiolato de sodio (50,48 mg, 720,30 pmol, 45,89 pl, 7,00 eq.) a 0°C bajo N², y después la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas bajo atmósfera de N². lCm S mostró que el material de partida se consumió por completo, producto deseado / subproducto = 1/1. La mezcla se vertió en agua con hielo (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (18,00 mg, 40,28 pmol, 39,15% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCh) 57,58 (dd, J = 2,6, 6,5 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,02 -7,09 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,64 - 4,74 (m, 3 H), 4,22 - 4,33 (m, 1 H), 3,81 - 3,90 (m, 2 H), 3,69 (dd, J = 4,5, 14,8 Hz, 1 H), 3,36 - 3,54 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,85 (a d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H). LCMS: 438/440 [M+1]; y N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-3,4,10,11 -tetrahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5 -a][1,4]diazepina-2(7H)-carboxamida como subproducto.

Compuesto_______ 026A:_______ N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡0-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-^{b i}n ^{.41diazep¡na-2-carboxam¡da: diastereómero D1 puro pero desconocido:}

Etapa 1. 10-metil-8-metilsulfoniloxi-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (220,00 mg, 654,00 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (89,90 mg, 784,80 pmol, 60,74 pl, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 4 horas. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostró que la mezcla estaba completa. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (200,00 mg, 482,53 pmol, 73,78% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 8-acetilsulfanil-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8-metilsulfoniloxi-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (220,00 mg, 530,79 pmol, 1,00 eq) en DMF (2,00 ml) se añadió acetilsulfanilpotasio (181,86 mg, 1,59 mmol, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó mediante adición de agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se concentró a vacío para dar el residuo, que se purificó mediante prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para producir el compuesto del título (170,00 mg, 396,46 pmol, 74,69% de rendimiento, 92% de pureza) como un aceite amarillo.

Etapa 3. 10-metil-8-metilsulfanil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-acetilsulfanil-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 380,24 pmol, 1,00 eq) en MeOH (2,00 ml) se añadió K²CO³(157,66 mg, 1,14 mmol, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 15 minutos, mientras se añadía Mel (59,37 mg, 418,26 pmol, 26,04 pl, 1,10 eq), y la mezcla se agitó a 15°C durante 15 minutos. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a vacío para dar el residuo, que se lavó con DCM (30 ml) y se filtró, el filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (132,00 mg, 356,58 pmol, 93,78% de rendimiento, 99% de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa 4. 10-metil-8-metilsulfanil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-metil-8-metilsulfanil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 409,30 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 66,00 eq), y la mezcla se agitó a 15°C durante 30 min. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se concentró para producir el compuesto del título (140,00 mg, 368,05 pmol, rendimiento del 89,92%, TFA) como un sólido blanco.

Etapa 5. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilsulfanil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 10-metil-8-metilsulfanil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11-ona (140,00 mg, 368,05 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (97,78 mg, 368,05 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (93,11 mg, 920,13 pmol, 127,55 pl, 2,50 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (200,00 mg, 365,36 pmol, 99,27% de rendimiento, 80% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa 6. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilsulfinil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,41diazepina-2-carboxamida A una disolución de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilsulfanil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (100,00 mg, 228,35 pmol, 1,00 eq) y (Bu3Sn)2Ü (204,18 mg, 342,53 pmol, 174,52 pl, 1,50 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió Br²(54,74 mg, 342,53 pmol, 17,66 pl, 1,50 eq) en DCM (500,00 pl) durante 30 min. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. LCMS mostró que quedaba agente reaccionante; entonces se añadió otro lote de (Bu3Sn)2Ü (272,24 mg, 456,70 pmol, 232,69 pl, 2,00 eq) y Br²(72,99 mg, 456,70 pmol, 23,54 pl, 2,00 eq) por turnos. La mezcla se agitó durante otras 2 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se lavó con KF saturado (10 ml), la capa orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilsulfinil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (50,00 mg, 106,85 pmol, 46,79% de rendimiento, 97% de pureza) como un aceite amarillo, 35 mg del cual se separaron mediante SFC (columna: AS (250 mm x 30 mm, 10 um); fase móvil: [Neu-ETOH]; Tiempo de gradiente (min): 5,5 minutos, 80 minutos), seguido de prep-HPLC para producir dos isómeros Compuesto 026, D1 (pico 1, 14 mg) y Compuesto 026, D2 (pico 2, 18 mg). Compuesto 026, D1: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,58 (dd, J = 2,51,6,42 Hz, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 - 7,11 (m, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,18 - 4,83 (m, 4 H), 3,64 - 4,05 (m, 4 H), 3,44 - 3,58 (m, 1 H), 3,23 (d, J = 13,94 Hz, 3 H), 2,84 (a d, J = 4,77 Hz, 2 H), 2,63 - 2,74 (m, 3 H).

Compuesto_______ 026B:_______N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡0-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-^{b i}n ^{.41diazep¡na-2-carboxam¡da: diastereómero D2 puro pero desconocido:}

Compuesto 026, D2: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,57 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 4,18 - 4,87 (m, 4 H), 3,64 - 4,02 (m, 4 H), 3,42 - 3,60 (m, 1 H), 3,23 (d, J = 13,82 Hz, 3 H), 2,77 - 2,91 (m, 2 H), 2,62 - 2,74 (m, 3 H).

Compuesto____________ 027:____________ N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡n-10-met¡l-8-met¡lsulfon¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-^{hexah¡drop¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-bi}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

A una disolución de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-8-metilsulfanil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (Compuesto 26, producto del Etapa 5, 50,00 mg, 114,18 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió m-CPBA (123,15 mg, 570,88 pmol, 80% de pureza, 5,00 eq). La disolución resultante se agitó a 15°C durante 2 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), la capa orgánica se lavó con una disolución NaHCÜ3 sat. (10 ml) y con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y se concentró a vacío. La mezcla se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (17,00 mg, 35,81 pmol, 31,37% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl³) 5 7,57 (dd, J = 2,70, 6,46 Hz, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,83 -4,93 (m, 1 H), 4,58 - 4,79 (m, 3 H), 3,74 - 3,98 (m, 5 H), 3,22 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 5,83 Hz, 2 H). LCMS: 470/472 [M+1].

Compuesto 028: 2-(2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-10-metil-1-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41d¡azep¡n-8-il)acetato de metilo.

Etapa_______ 1_______ (8E)-8-(2-metoxi-2-oxo-etiliden)-10-metil-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 2-dimetoxifosforilacetato de metilo (162,85 mg, 894,22 pmol, 129,25 pl, 1,30 eq) en THF (10,00 ml) se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (115,78 mg, 1,03 mmol, 1,50 eq) a 0°C C durante 10 min. Después, a la mezcla se añadió 10-metil-8,11-dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (230,00 mg, 687,86 pmol, 1,00 eq), y la mezcla se agitó a 15°C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con H²O (10 ml), se diluyó con salmuera (40 ml), y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2Sü4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para producir el compuesto del título (164,00 mg, 382,25 pmol, 55,57% de rendimiento, 91 % de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 391 [M+1].

Etapa 2. 8-(2-metoxi-2-oxo-etil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (8E)-8-(2-metoxi-2-oxo-etiliden)-10-metil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido [2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 512,26 pmol, 1,00 eq) en MeÜH (10,00 ml) se añadió Pd/C (50,00 mg, 10% de pureza), y la mezcla se agitó a 15°C bajo H²(15 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (195,00 mg, 472,03 pmol, 92,15% de rendimiento, 95% de pureza) como un aceite, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 393 [M+1].

Etapa 3. 2-(10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-8-il) acetato de metilo. A una disolución de 8-(2-metoxi-2-oxo-etil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (195,00 mg, 496,88 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 ml, 81,55 eq), y la mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (190,00 mg, 448,86 pmol, 90,34% de rendimiento, 96% de pureza, TFA), que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa__________ 4 __________ 2-(2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1,5-a][1.4]diazepin-8-il) acetato de metilo. Una mezcla de 2-(10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-il)acetato de metilo (195,00 mg, 479,87 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (242,79 mg, 2,40 mmol, 332,59 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (127,49 mg, 479,87 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con HCl (1 M, 30 mL X 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (180 mg, 97% de pureza), 40 mg del cual se purificaron adicionalmente mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (35,7 mg, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ó 7,57 - 7,59 (m, 1 H), 7,16 - 7,27 (m, 1 H), 7,03 - 7,07 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,66 - 4,67 (m, 2 H), 4,45 - 4,47 (m, 1 H), 4,12 - 4,15 (m, 1 H), 3,84 - 3,86 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,46 - 3,48 (m, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 4 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 2,82 - 2,85 (m, 2 H), 2,39 - 2,51 (m, 2 H). LCMS: 464/466 [M+1].

Compuesto 029: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(2-h¡drox¡et¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.}

A una disolución de 2-[2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo (Compuesto 028, 40,00 mg, 86,23 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió LiBH4 (5,63 mg, 258,69 pmol, 3,00 eq) a 0°C, y la mezcla se agitó a 15°C durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con H²O (20 ml) a 0°C, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (18,50 mg, 42,02 pmol, 48,73% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD³CN) 57,64 - 7,66 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,31 - 7,32 (m, 1 H), 7,11 - 7,15 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,34 - 4,36 (m, 1 H), 4,06 - 4,10 (m, 1 H), 3,73 - 3,75 (m, 2 H), 3,59 -3,62 (m, 2 H), 3,36 - 3,39 (m, 1 H), 3,08 - 3,13 (m, 4 H), 2,73 - 2,76 (m, 2 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 1,52 - 1,55 (m, 2 H). LCMS: 436/438 [M+1].

Compuesto_____ 030:_____ 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-10-met¡l-11-oxo-2.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-1 H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-8-carbox¡lato de et¡lo.

Etapa 1.2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino1metil]prop-2-enoato de etilo. A una mezcla de N-metilcarbamato de tercbutilo (200,00 mg, 1,52 mmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió NaH (91,20 mg, 2,28 mmol, pureza del 60%, 1,50 eq) a 0°C durante 0,5 h bajo N², y después se añadió 2-(bromometil)prop-2-enoato de etilo (352,10 mg, 1,82 mmol, 1,20 eq) a la mezcla gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó a 15°C durante 2 h en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, aparecieron dos nuevas manchas. La mezcla se vertió en agua con hielo (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 5/1) para producir el compuesto del título (112,00 mg, 460,34 pmol, rendimiento del 30,29%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCl3) 56,28 (s, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,07 (s a, 2 H), 2,88 (s a, 3 H), 1,45 (s a, 9 H), 1,31 (s a, 3 H).

Etapa 2. 2-(metilaminometil)prop-2-enoato de etilo. A una mezcla de 2-[[terc-butoxicarbonil(metil)amino]metil]prop-2-enoato de etilo (112,00 mg, 460,34 pmol, 1,00 eq) en dioxano (1,00 ml) se añadió HCl/dioxano (4 M, 5,00 ml), 43,45 eq), y después la mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 horas. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, y una nueva mancha era la principal. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (82,50 mg, 459,25 gmol, rendimiento del 99,76%, HCl) como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. 3-[2-etoxicarbonilalil(metil)carbamoil1-2.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de ácido 5-terc-butoxicarbonil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (80,00 mg, 299,31 gmol, 1,00 eq), 2-(metilaminometil)prop-2-enoato de etilo (59,14 mg, 329,24 gmol, 1,10 eq, HCl), T³P (285,70 mg, 897,93 gmol, 267,01 gl, 3,00 eq), TEA (151,44 mg, 1,50 mmol, 207,45 gl, 5,00 eq) en THF (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces, y después la mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y apareció una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (46,00 mg, 105,49 gmol, 35,24% de rendimiento, 90% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 393 [M+1]. 1H RMN (400MHz, CDCh) 56,35 (s, 1 H), 5,67 (s a, 1 H), 4,63 (s, 4 H), 4,18 - 4,30 (m, 2 H), 3,71 (s a, 2 H), 2,91 - 3,47 (m, 3 H), 2,74 (a t, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Etapa_____ 4._____ 10-metil-11-oxo-3.4.8.9.10.11-hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1 ,5-a1[1 ,4]diazepina-2,8(7H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo. Una mezcla de 3-[2-etoxicarbonilalil(metil)carbamoil]-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (36,00 mg, 91,73 gmol, 1,00 eq), DBU (6,98 mg, 45,87 gmol, 6,91 gl, 0,50 eq) en MeCN (1,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y que el producto deseado era mayoritario. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para dar el compuesto del título (20,00 mg, 50,96 gmol, 55,56% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: 393 [M+1].

Etapa 5. 10-metil-11 -oxo-2,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-1 H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-8-carboxilato de etilo. A una mezcla de 10-metil-11-oxo-3,4,8,9,10,11-hexahidro-1H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2,8(7H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (22,00 mg, 56,06 gmol, 1,00 eq) en Dc M (1,00 ml) se añadió TFA (¹,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 240,93 eq), y después la mezcla se agitó a 15°C durante 1 hora. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (22,70 mg, 55,86 gmol, rendimiento del 99,65%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa___________ 6 ___________ 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-2,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-1 H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a][1.41diazepina-8-carboxilato de etilo. Una mezcla de 10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (22,00 mg, 54,14 gmol, 1,00 eq, TFA), N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (15,82 mg, 59,55 gmol, 1,10 eq) y Te a (10,96 mg, 108,28 gmol, 15,01 gl, 2,00 eq) en DCM (3,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (15,00 mg, 32,01 gmol, 59,13% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 7,58 (dd, J = 2,6, 6,5 Hz, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,50 - 4,76 (m, 4 H), 4,27 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 - 3,91 (m, 3 H), 3,58 - 3,70 (m, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,84 (a d, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCMS: 464/466 [M+1].

Compuesto_______ 031:_______ N2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-N8.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.4lp¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2.8-d¡carboxam¡da.

Etapa______1 ______ ácido______2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-2,3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-1 H-pirido[4’,3’:3.4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-8-carboxílico. A una mezcla de 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-2,3,4,7,8,9,10.11 -octahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (Compuesto 030, 80,00 mg. 172,45 gmol, 1.00 eq) en MeOH (5,00 ml) y H²O (1.00 ml) se añadió NaOH (10,35 mg. 258,68 gmol.

1.50 eq) en una porción. La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío y se ajustó a pH = 7 con HCl (1 N). El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para obtener el compuesto del título (28,00 mg. 63,73 gmol. 36,96% de rendimiento. 99,2% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,53 - 7,59 (m. 1 H). 7,16 - 7,23 (m. 1 H). 7,00 - 7,10 (m. 1 H). 6,58 - 6,67 (m. 1 H). 4.54 - 4,79 (m. 4 H). 3,84 (a t. J = 5,81 Hz. 3 H). 3,58 - 3,68 (m. 1 H). 3,39 - 3,49 (m. 1 H). 3,20 (s. 3 H). 2,81 - 2,91 (m. 2 H). LCMS: 436/438 [M+1].

Etapa 2. N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N8,10-dimetil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2,8-dicarboxamida. A una mezcla de ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-8-carboxílico (70,00 mg. 160,61 gmol.

1.00 eq) y metanamina (43,38 mg. 642,44 gmol. 4,00 eq. HCl) en DMF (5,00 ml) se añadió HATU (91.60 mg. 240,92 gmol. 1,50 eq) y DIPEA (311,36 mg. 2,41 mmol, 420,76 gl. 15,00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. y se detectó el producto deseado. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir N2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N8,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida (25,00 mg. 53,02 gmol. 33,01% de rendimiento. 95,2% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 57,54 - 7,63 (m. 1 H). 7,15 - 7,22 (m. 1 H). 7,02 - 7,10 (m. 1 H). 6,52 - 6,58 (m. 1 H). 5,82 - 5,91 (m.

1 H). 4,67 (s. 2 H). 4,46 - 4,64 (m. 2 H). 3,81-3,94 (m. 2 H). 3,48 - 3,67 (m. 2 H). 3,22 (s. 3 H). 2,87 (d. J = 4,77 Hz. 5 H). LCMS: 449/451 [M+1].

Compuesto______032:_____ N2-(3-cloro-4-fluorofen¡0-N8.N8.10-trimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolon .5-airi.41d¡azep¡na-2.8-d¡carboxamida.

A una mezcla de ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-8-carboxílico (Compuesto 030, producto de la Etapa 1. 70,00 mg. 160,61 gmol. 1,00 eq) y N-metilmetanamina (65,48 mg. 803,05 gmol. 73,57 gl. 5,00 eq. HCl) en DMF (5,00 ml) se añadió HATU (91.60 mg. 240,92 gmol, 1.50 eq) y DIPEA (311.36 mg. 2,41 mmol. 420,76 gl. 15,00 eq) en una porción debajo de N2. La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. y se detectó el producto deseado. El residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir N2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N8,N8,10-trimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida (30,00 mg, 63,71 gmol, 39,67% de rendimiento, 98,3% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 57,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,51 - 6,60 (m, 1 H), 4,40 - 4,80 (m, 4 H), 3,87 (s, 2 H), 3,52 - 3,70 (m, 3 H), 3,26 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,78 - 2,91 (m, 2 H). LCMS: 463/465 [M+1].

Compuesto 033: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(2-hidrox¡propan-2-¡0-10-metil-11 -oxo-3,4.8.9.10.11 -hexahidro-1 H-^{p¡rídor4'.3':3.4lp¡razolori.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da.}

A una mezcla de MeMgBr (3 M, 344,90 gl, 6,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (Compuesto 030, 80,00 mg, 172,45 gmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) en una porción a -40°C bajo N². La mezcla se agitó a -40°C durante 30 min, después se calentó hasta 15°C y se agitó durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en una disolución NH4Cl sat. (10 ml), y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (45,00 mg, 98,91 gmol, 57,36% de rendimiento, 98,89% de pureza) como un sólido blanco. LCMS:450/452 [M+1 ]. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 5 7,59 (dd, J = 2,64, 6,53 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,78 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,69 - 4,75 (m, 1 H), 4,52 - 4,65 (m, 2 H), 4,33 (dd, J = 7,22, 14,62 Hz, 1 H), 3,86 (c, J = 5,86 Hz, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,36 - 2,53 (m, 1 H), 1,62 (s, 10 H), 1,54 (s a, 1 H), 1,31 (d, J = 8,66 Hz, 6 H).

Compuesto 034: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(1-h¡drox¡et¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3A7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. N2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N8-metoxi-N8,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida. A una mezcla de ácido 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxílico (Compuesto 030, producto de la Etapa 1, 300,00 mg, 688,33 gmol, 1,00 eq) y N-metoximetanamina; hidrocloruro (268,56 mg, 2,75 mmol, 4,00 eq) en DMF (5,00 ml) se añadió HATU (392,58 mg, 1,03 mmol, 1,50 eq) y DIPEA (1,33 g, 10,32 mmol, 1,80 ml, 15,00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 5 horas. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50: 1,20:1) para producir el compuesto del título (310,00 mg, 586,47 pmol, 85,20% de rendimiento, 90,6% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 479/481 [M+1].

Etapa 2. 8-acetil-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-1 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de MeMgBr (3 M, 1,11 ml, 20,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió N2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N8-metoxi-N8,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida (80,00 mg, 167,05 pmol, 1,00 eq) en THF (1,00 ml) gota a gota a 0°C bajo N². La mezcla se calentó hasta 30°C y se agitó durante 14 horas. La TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en una disolución NH4Cl sat. (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) para producir el compuesto del título (25,00 mg, 54,16 pmol, rendimiento 32,42%, pureza 94%) como un sólido amarillo. lCm S: 434/436 [M+1].

Etapa_________ 3 _________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(1 -hidroxietil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 8-acetil-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (25,00 mg, 57,62 pmol, 1,00 eq) en EtOH (3,00 ml) se añadió NaBH4 (3,27 mg, 86,43 pmol, 1,50 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (15,00 mg, 34,31 pmol, 59,55% de rendimiento, 99,7% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,59 (d, J = 6,43 Hz, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,90 Hz, 1 H), 6,60 (a d, J = 4,03 Hz, 1 H), 4,56 - 4,73 (m, 2 H), 4,31 - 4,44 (m, 1 H), 4,10 (dd, J = 6,97, 14,31 Hz, 1 H), 3,88 - 3,92 (m, 1 H), 3,77 - 3,88 (m, 1H), 3,75 - 3,95 (m, 1 H), 3,63 (dd, J = 6,05, 14,73 Hz, 1 H), 3,48 (dd, J = 5,14, 14,92 Hz, 1 H), 3,31 - 3,38 (m, 1 H), 3,19 (d, J = 3,67 Hz, 3 H), 2,84 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 1,61 (s a, 12 H), 1,31 (dd, J = 6,30, 11,80 Hz, 3 H). LCMS:436/438 [M+1].

Compuesto 035: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(1-h¡drox¡prop¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1._____ N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-8-propanoil-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de bromo(etil)magnesio (3 M, 1,39 ml, 20,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió N2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N8-metoxi-N8,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida (Compuesto 034, producto de la Etapa 1, 100,00 mg, 208,81 pmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) gota a gota a 0°C bajo N². La mezcla se calentó hasta 30°C y se agitó durante 4 horas. LCMS y TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) para producir el compuesto del título (30,00 mg, 66,98 pmol, rendimiento 32,08%, pureza 100%) como un sólido amarillo. LCMS: 448/450 [M+1].

Etapa________2 ________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(1 -hidroxipropil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11-oxo-8-propanoil-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (30,00 mg, 66,98 pmol, 1,00 eq) en EtOH (3,00 ml) se añadió NaBH4 (3,80 mg, 100,47 pmol, 1,50 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (25,00 mg, 52,90 pmol, 78,98% de rendimiento, 95,2% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 7,59 (dd, J = 1 ,96, 6,60 Hz, 1 H), 7,17-7,25 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,62 (a d, J = 3,79 Hz, 1 H), 4,57 - 4,73 (m, 3 H), 4,29 - 4,44 (m, 1 H), 4,15 (a d, J= 7,09 Hz, 1 H), 3,79 - 3,92 (m, 2 H), 3,64 (a dd, J = 5,87, 15,04 Hz, 1 H), 3,48 (a d, J = 5,14 Hz, 1 H), 3,37 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 3,19 (d, J = 2,08 Hz, 3 H), 2,84 (a t, J= 5,50 Hz, 2 H), 2,43 - 2,53 (m, 1 H), 1,85 - 1,99 (m, 1 H), 1,40 - 1,57 (m, 2 H), 0,99 - 1,07 (m, 3 H). LCMS: 450/452 [M+1].

Compuesto 036: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(c¡cloprop¡l(h¡drox0met¡0-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolori.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa_____________ 1_____________ N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(ciclopropanocarbonil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de bromo(ciclopropil)magnesio (0,5 M, 7,52 ml, 15,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió N2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-N8-metoxi-N8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxamida (Compuesto 034, producto de la Etapa 1, 120,00 mg, 250,57 ^ o l , 1,00 eq) en THF (2,00 ml) gota a gota a 0°C bajo N2. La mezcla se calentó hasta 15°C y se agitó durante 14 horas. LCMS y TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) mostraron el material de partida:producto deseado = 2:3. La mezcla se vertió en HCl 1 N (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró , y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (acetato de etilo: metanol = 20:1) para producir el compuesto del título (50,00 mg, 101,11 ^ o l , rendimiento 40,35%, pureza 93%) como un sólido amarillo. LCMS: 460/462 [M+1].

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(c¡cloprop¡l(h¡drox¡)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(ciclopropanocarbonil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (50,00 mg, 108,72 ^ o l , 1,00 eq) en EtOH (3,00 ml) se añadió NaBH4 (6,17 mg, 163,08 ^ o l , 1,50 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (46,00 mg, 98,29 ^ o l , 90,41% de rendimiento, 98,7% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,59 (dd, J = 2,32, 6,48 Hz, 1 bH), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,61 (s a, 1 H), 4,59 - 4,74 (m, 3 H), 4,44 - 4,54 (m, 1 H), 4,24-4,42 (m, 1 H), 3,78 - 3,92 (m, 2 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 3,45 - 3,58 (m, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,19 (d, J = 5,50 Hz, 2 H), 3,13 - 3,25 (m, 1 H), 2,79 - 2,90 (m, 2 H), 2,79 - 2,91 (m, 1 H), 2,65 (a d, J = 6,97 Hz, 1 H), 1,74 - 1,98 (m, 1 H), 0,90 -1,06 (m, 1 H), 0,57 - 0,78 (m, 2 H), 0,40 - 0,51 (m, 1 H), 0,32 (a dd, J = 3,55, 7,95 Hz, 2 H). LCMS: 462/464 [M+1 ].

Compuesto 037: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(d¡fluoromet¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8,9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2.4-b][1,41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1.4]diazepina-8-carboxilato de etilo (Compuesto 030. 500.00 mg. 1.08 mmol. 1.00 eq) en THF (5.00 ml) se añadió LiAlH4 (61.48 mg. 1.62 mmol. 1.50 eq) en una porción a -40°C bajo N². La mezcla se agitó a -40°C durante 30 min. después se calentó hasta 0°C y se agitó durante 2 horas. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en HCl (1 N, 10 ml) y se agitó durante 1 min. El resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 100:1 ~ 20:1) para producir el compuesto del títu lo (330,00 mg, 775,38 gmol, 71,79% de rendimiento, 99,12% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 422/424 [M+1].

Etapa_______2._______N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-formil-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1.41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(hidroximetil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1.4]diazepina-2-carboxamida (50.00 mg. 118.53 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió Dess-Martin (75.41 mg. 177.79 gmol. 55.04 gl. 1.50 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (40.00 mg. 43.83 gmol. 36.97% de rendimiento. 46% de pureza) como un sólido amarillo.

Etapa_________3 _________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(difluorometil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a][1.41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-formil-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (40.00 mg. 95.27 gmol. 1.00 eq) en DCM (4.00 ml) se añadió DAST (76.78 mg. 476.35 gmol. 62.93 gl. 5.00 eq) en una porción a -78°C bajo N². La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. después se calentó hasta 20°C y se agitó durante 12 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (15.00 mg. 33.58 gmol.

35.24% de rendimiento. 98.9% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCh) ó 7.58 (dd. J = 2.63.

6.54 Hz. 1 H). 7.17 - 7.26 (m. 1 H). 7.06 (t. J = 8.74 Hz. 1 H). 6.57 (s a. 1 H). 5.72 - 6.06 (m. 1 H). 4.63 - 4.72 (m. 2H).

4.52 (dd. J = 7.15. 14.49 Hz. 1 H). 4.40 (dd. J = 6.91. 14.61 Hz. 1 H). 3.85 (c. J = 5.42 Hz. 2 H). 3.55 (dq. J = 5.81.

15.39 Hz. 2 H). 3.19 (s. 3 H). 2.80 - 2.97 (m. 3 H). 1.60 (s a. 11 H). LCMS: 442/444 [M+1].

Compuesto_____ 038:_____N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

Etapa 1. 10-(2.2-difluoroetil)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 11 -oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 5. 100.00 mg. 326.41 gmol. 1.00 eq) en DMF (3.00 ml) se añadió NaH (19.58 mg. 489.61 gmol. 60% de pureza. 1.50 eq) a 0°C bajo N². Después de agitar a 0°C durante 30 minutos. se añadió trifluorometanosulfonato de 2.2-difluoroetilo (349.44 mg. 1.63 mmol. 5.00 eq). La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante una hora. LCMS mostró que el compuesto 5 se consumió por completo y se detectó aproximadamente 65% del compuesto deseado. La reacción se inactivó con agua (30 ml), y después se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró. y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (64.00 mg. 172.79 gmol. rendimiento del 52.94%) y se obtuvo como un aceite amarillo. LCMS: 371 [M+1].

Etapa 2. 10-(2.2-difluoroetil)-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-(2.2-difluoroetil)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (62.00 mg. 167.39 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (1.54 g. 13.51 mmol. 1.00 ml. 80.69 eq). y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante una hora. La TLC indicó que el compuesto 6 se consumió por completo y se detectó una nueva mancha importante con mayor polaridad. El disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir el compuesto del título (64.00 mg. bruto. TFA) que se obtuvo como un aceite amarillo. que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.

Etapa___________ 3.___________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-(2.2-difluoroetil)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido [4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 10-(2.2-difluoroetil)-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11-ona (64.00 mg. 166.54 gmol. 1.00 eq. TFA) en DCM (5.00 ml) se añadió TEA (67.41 mg. 666.15 gmol. 92.34 gl. 4.00 eq). seguido de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (44.24 mg. 166.54 gmol. 1.00 eq). y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 16 horas. LCMS mostró un pico principal con la detección de MS deseada. La mezcla se extrajo con DCM (50 ml x 2) y agua (30 ml), la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (72.00 mg. 161.20 gmol. 96.79% de rendimiento. 98.92% de pureza) que se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 = 7.55 - 7.57 (dd. J = 6.48. 2.69 Hz. 1 H) 7.18 - 7.20 (m. 1 H) 7.03 - 7.07 (m. 1 H) 6.54 (s. 1 H) 5.89 - 6.18 (m. 1 H) 4.67 (s. 2 H) 4.39 - 4.43 (t. J = 6.91 Hz. 2 H) 3.83 - 3.92 (m. 4 H) 3.57 - 3.61 (t. J = 6.24 Hz. 2 H) 2.83 - 2.86 (t. J = 5.75 Hz. 2 H) 2.32 - 2.38 (m. J = 6.57 Hz. 2 H). LCMS: 442/444 [M+11

Compuesto_________039:________ N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-9,10-dimetil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH .41diazepina-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. 9.10-dimetil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepin-11 -ona. A una mezcla de 9.10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 8.

66.00 mg. 197.36 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (1.54 g. 13.51 mmol. 1.00 ml. 68.44 eq) en una porción bajo N2. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (68.74 mg. 197.35 gmol. rendimiento del 100.00%. TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-9.10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 9.10-dimetil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepin-11-ona (68.74 mg. 197.35 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (52.43 mg. 197.35 gmol. 1.00 eq) en DCM (6.00 ml) se añadió TEA (199.70 mg. 1.97 mmol. 273.56 gl. 10.00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (46.00 mg. 112.20 gmol. 56.85% de rendimiento. 98.99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 57.57 - 7.61 (m. 1 H). 7.16 - 7.22 (m. 1 H). 7.01 - 7.09 (m. 1 H).

6,52 - 6,59 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,44 - 4,54 (m, 1 H), 4,31 - 4,43 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,79 - 2,89 (m, 2 H), 2,36 - 2,51 (m, 1 H), 2,11 - 2,27 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,97 Hz, 3 H). LCMS: 406/408 [M+1].

Compuesto______________ 040:______________ 2-((3-cloro-4-fluorofen¡l)carbamo¡l)-9-met¡l-10-oxo-1.2,3,4.9.10-hexah¡drop¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori.5-alp¡razin-8-carbox¡lato de metilo.

Etapa 1. 9-metil-10-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b]pirazin-8-carboxilato de metilo. Una mezcla de 8-metoxi-9-metil-10-oxo-1,3,4,7-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-metilo (Intermedio 9, 20,00 mg, 50,71 gmol, 1,00 eq) en HCl/dioxano (4 M, 20,00 ml, 1577,60 eq) se agitó a 20°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se concentró a vacío para producir el compuesto del título (15,15 mg, 50,71 gmol, rendimiento del 100,00%, HCl) como un sólido amarillo. LCMS: 263 [M+1]. Etapa 2. 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-9-metil-10-oxo-1,2,3,4',9,10-hexahidropirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a]pirazin-8-carboxilato de metilo. A una mezcla de 9-metil-10-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazin-8-carboxilato de metilo (15,15 mg, 50,71 gmol, 1,00 eq, HCl) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (13,47 mg, 50,71 gmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se añadió TEA (51,32 mg, 507,15 gmol, 70,30 gl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (15,00 mg, 32,43 gmol, 63,96% de rendimiento, 93,8% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,20 (s, 1 H), 7,56-7,63 (m, 1 H), 7,14 - 7,24 (m, 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,92 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 2,97-3,05 (m, 1 H). LCMS: 434 [M+1].

Compuesto_____________ 041:_____________ N-(3-cloro-4-fluorofen¡n-8-(h¡drox¡met¡n-9-met¡l-10-oxo-3.4.9.10-^{tetrah¡drop¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolo}n ^{.5-a1p¡raz¡n-2n H)-carboxam¡da.}

A una mezcla de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-9-metil-10-oxo-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazina-8-carboxilato de metilo (Compuesto 040, 30,00 mg, 69,15 gmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) se añadió LiBH4 (2,26 mg, 103,73 gmol, 1,50 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, después se calentó hasta 20°C y se agitó durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La reacción se inactivó con NH4Cl (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (18,00 mg, 44,18 gmol, 63,89% de rendimiento, 99,6% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 7,60 (s, 2 H), 7,26 - 7,39 (m, 1 H), 7,06 - 7,20 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,82 - 3,93 (m, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 2,89 - 2,98 (m, 2 H). LCMS: 406 [M+1].

Compuesto_______ 042:________Ácido_______ 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-9-metil-10-oxo-1.2.3.4.9.10-hexah¡drop¡r¡dor4',3':3,4lp¡razoloH ,5-alp¡raz¡n-8-carboxílico.

A una mezcla de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-9-metil-10-oxo-3,4-dihidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazina-8-carboxilato de metilo (Compuesto 040, 36,00 mg, 82,98 pmol, 1,00 eq) en MeOH (4,00 ml) y H²O (1,00 ml) se añadió NaOH (6,64 mg, 165,96 pmol, 2,00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 5 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se ajustó a pH = 7 con HCl 1 N, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (8,00 mg, 18,77 pmol, rendimiento del 22,62%, pureza del 98,5%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 7,81 - 7,94 (m, 1 H), 7,51-7,72 (m, 1 H), 7,22 - 7,38 (m, 1 H), 7,04 - 7,19 (m, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 3,82 - 3,91 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,89 - 3,01 (m, 2 H). LCMS: 420 [M+1].

Compuesto_____________043:____________ 2-((3-cloro-4-fluorofen¡l)carbamo¡n-9-met¡l-10-oxo-1.2.3.4.7.8.9.10-octah¡drop¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH .5-alp¡raz¡na-8-carbox¡lato de metilo.

Etapa 1. 9-metil-10-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c]pirazina-8-carboxilato de metilo. A una disolución de 9-metil-10-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazin-8-carboxilato de metilo (Intermedio 10, 10,00 mg, 33,48 pmol, 1,00 eq, HCl) en AcOH (2,00 ml) se añadió Pd/C (4,00 mg, 33,48 pmol, 1,00 eq) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(50 psi) a 40°C durante 12 horas. LCMS mostró que se detectó poco producto deseado. La mezcla de reacción se filtró, y el filtro se concentró para producir el compuesto del título (10,86 mg, bruto, HOAC) como un aceite amarillo. LCMS: 265 [M+1].

Etapa 2. 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-9-metil-10-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metilo. A una mezcla de 9-metil-10-oxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-8-carboxilato de metilo (15,57 mg, 41,16 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (10,93 mg, 41,16 pmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se añadió TEA (41,65 mg, 411,58 pmol, 57,05 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para producir el compuesto del título (16,00 mg, 35,76 pmol, 86,87% de rendimiento, 97,4% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,17-7,24 (m, 1 H), 7,00 - 7,11 (m, 1 H), 6,64 - 6,72 (m, 1 H), 4,65 - 4,90 (m, 3 H), 4,50 - 4,61 (m, 1 H), 4,32 - 4,39 (m, 1 H), 3,83 - 3,91 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 2,79 - 2,90 (m, 2 H). LCMS: 436 [M+1].

Compuesto____________ 044:____________ N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(h¡drox¡met¡0-9-metil-10-oxo-3.4.7.8.9.10-^{hexah¡drop¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alpiraz¡n-2(1H)-carboxam¡da.}

A una mezcla de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-9-metil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-8-carboxilato de metilo (Compuesto 043, 13,00 mg, 29,83 pmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) se añadió LiBH4 (3,25 mg, 149,14 pmol, 5,00 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 1 horas, después se calentó hasta 20°C y se agitó durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La reacción se inactivó con NH4CI (5 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (9,00 mg, 21,94 pmol, 73,54% de rendimiento, 99,4% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,26 - 7,33 (m, 1 H), 7,08 - 7,19 (m, 1 H), 4,75 (d, J= 2,32 Hz, 2 H), 4,35 - 4,56 (m, 2 H), 3,65 - 3,93 (m, 4 H), 3,43 - 3,53 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,82 (s, 2 H). LCMS: 408 [M+1].

Compuesto 045: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-9-met¡l-10-oxo-3A7.8.9.10-hexah¡drop¡rídor4'.3':3.41p¡razoloH.5-a1p¡raz¡n-2(1H)-carboxam¡da.

Etapa 1 .9-met¡l-1.2.3.4.7.8-hexah¡drop¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-b1p¡raz¡n-10-ona.

A una mezcla de 9-metil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (intermedio 6, A 70,00 mg, 228,49 pmol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 59,11 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (73,18 mg, 228,49 pmol, rendimiento del 100,00%, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 2. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-metil-10-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidropirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a]pirazin-2(1 H)-carboxamida. A una mezcla de 9-metil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b]pirazin-10-ona (73,18 mg, 228,49 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (60,70 mg, 228,49 pmol, 1,00 eq) en DCM (6,00 ml) se añadió TEA (231,21 mg, 2,28 mmol, 316,73 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (47,00 mg, 124,16 pmol, 54,34% de rendimiento, 99,8% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,14 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 - 7,11 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,32 - 4,44 (m, 2 H), 3,87 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,74 - 3,81 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,86 (t, J= 5,75 Hz, 2 H). LCMS: 378/380 [M+1].

^{Compuesto 046: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-metM-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^.5-a1T1.41diazep¡na-2-carboxamida.

Etapa 1. 1.3.4.7.8.9.10.11-octahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 5. 180.00 mg. 587.54 gmol. 1.00 eq) en tolueno (3.00 ml) se añadió Red-Al® (503.96 mg. 1.76 mmol.

503.96 gl. 70% de pureza. 3.00 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se añadieron 0.05 ml adicionales de alícuotas de Red-Al® (dihidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio) cada 30 minutos durante cuatro veces. TLC (EAMeOH = 10:1) y LCMS mostraron el 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo casi consumido. y apareció 60% del producto deseado. La mezcla se inactivó con NaOH al 40% (5 ml). se diluyó con 50 ml de DCM:MeOH (10:1). y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH, 0% ~ 10%) para producir el compuesto del títu lo (100,00 mg, 249,68 gmol, 42,49% de rendimiento, 73% de pureza) como un aceite marrón.

Etapa 2. 10-metil-3.4.7.8.9.11 -hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidropirido[2.31pirazolo[2.4-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60.00 mg.

205.21 gmol. 1.00 eq) y HCHO (166.55 mg. 2.05 mmol. 152.80 gl. 37% de pureza. 10.00 eq) en MeOH (5.00 ml) se añadió HOAc (1.23 mg. 20.52 gmol. 1.17 gl. 0.10 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 0.5 h. Después se añadió NaBH3CN (51.58 mg. 820.85 gmol. 4.00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC (EtOAc:MeOH = 10:1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (20 ml x 2) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (62.00 mg. bruto) como un aceite marrón.

Etapa 3. 10-metil-1.2.3.4.7.8.9.11 -octahidropirido[2.31pirazolo[2.4-a1[1.41diazepina. A una disolución de 10-metil-3.4.7.8.9.11 -hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (80.00 mg. 261.10 gmol.

1.00 eq) en DCM (4.00 ml) se añadió TFA (6.16 g. 54.03 mmol. 4.00 ml. 206.92 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (EA: MeOH = 10:1) mostró que el Compuesto 3 se consumió. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (85.00 mg. bruto. TFA) como un aceite marrón.

Etapa 4. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 10-metil-1.2.3.4.7.8.9.11-octahidropirido[2.31pirazolo[2.4-a1[1.41diazepina (85.00 mg. 265.37 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (70.50 mg. 265.37 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TEA (134.26 mg. 1.33 mmol. 183.92 gl. 5.00 eq). La mezcla se calentó hasta 20°C durante 16 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA). seguido de prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) y prep-HPLC (base) para producir el compuesto del título (15.00 mg. 39.58 gmol. 14.92% de rendimiento. 99.7 % de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 5 = 7.46 (dd. J = 2.69. 6.48 Hz. 1 H). 7.07 - 7.16 (m. 1 H). 6.90 - 7.02 (m. 1 H). 6.34 (s. 1 H). 4.41 (s. 2 H). 4.15 - 4.25 (m. 2 H). 3.67 (t. J= 5.81 Hz. 2 H). 3.57 (s. 2 H). 2.86 - 2.99 (m. 2 H). 2.74 (t. J = 5.75 Hz. 2 H). 2.30 (s. 3 H).

1.82 (a t. J = 4.95 Hz. 2 H). LCMS [M+1j: 378.

Compuesto_________ 047:_________N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-8-(2-c¡cloprop¡l-1-h¡drox¡-et¡0-11-oxo-1.3.4.7.8.9-^{hexah¡drop¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-bi}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. 8-but-3-enoil-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato. A una disolución de alil(bromo)magnesio (1 M, 2,09 ml, 2,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió una disolución de 8-[metoxi(metil)carbamoil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 11, 500,00 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) gota a gota a -30°C durante un período de 10 minutos bajo N², y se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que quedaba aproximadamente 35% de material de partida, entonces se añadió otro lote de alil(bromo)magnesio (1 M, 2,09 ml, 2,00 eq) a la mezcla, gota a gota a -30°C durante un período de 10 minutos, y se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo, se detectó una nueva mancha. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (50 ml) a 0°C y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 1), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del títu lo (170,00 mg, bruto) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

Etapa 2. 8-(1 -hidroxibut-3-enil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1 ,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 8-but-3-enoil-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (300,00 mg, 772,28 gmol, 1,00 eq) en MeOH (10,00 ml) se añadió NaBH4 (58,43 mg, 1,54 mmol, 2,00 eq) en una porción a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío, después se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 hasta 0:1) para producir el compuesto del título (182,00 mg, 466,09 gmol, 60,35% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Etapa 3. 8-(2-ciclopropil-1 -hidroxi-etil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una suspensión agitada de ZnEt²(1 M, 1,23 ml, 12,00 eq) en tolueno (8,00 ml) se añadió CH²lCl (438,60 mg, 2,49 mmol, 24,27 eq) gota a gota lentamente a -20°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió una disolución de 8-(1-hidroxibut-3-enil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (40,00 mg, 102,44 gmol, 1,00 eq) en tolueno (2,00 ml) gota a gota a -20°C. La mezcla resultante se agitó a -20°C durante 12 h. La TLC indicó que se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. LC-MS mostró que el material de partida se consumió por completo, y se detectó un pico principal con el MS deseado. La reacción se enfrió hasta 0°C, y se inactivó con una disolución saturada de NH4Cl (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (SiO², éter de petróleo: acetato de etilo = 1:10) para producir el compuesto del título (30,00 mg, 74,17 gmol, rendimiento del 72,40%) como un sólido blanco.

LCMS: 405[M+1].

Etapa 4. 8-(2-ciclopropil-1 -hidroxi-etil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(2-ciclopropil-1-hidroxi-etil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (30,00 mg, 74,17 gmol, 1,00 eq) en DCM (8,00 ml) se añadió TFA (6,16 g, 54,03 mmol, 4,00 ml, 728,40 eq). La mezcla se agitó a 30°C durante 1 hora. La TLC y LCMS indicaron que el material de partida se consumió por completo, y se detectó un pico principal con el MS deseado. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (50,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

LCMS: 305[M+1].

Etapa___________ 5 ____________N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(2-ciclopropil-1 -hidroxi-etil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 8-(2-ciclopropil-1 -hidroxi-etil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (18,00 mg, 43,02 gmol, 1,00 eq, TFA) y TEA (21,77 mg, 215,10 gmol, 29,82 gl, 5,00 eq) en d Cm (8,00 ml) se añadió N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (13,71 mg, 51,62 pmol, 1,20 eq) con agitación a 30°C durante 1 h. LCMS indicó el MS deseado. La mezcla se evaporó directamente a vacío y se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (2,49 mg, 5,23 pmol, rendimiento del 12,16%) como un sólido blanco. LCMS: 476[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,59 (dd, J=2,57, 6,60 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,00-7,11 (m, 1H), 6,60 (a d, J=4,40 Hz, 1H), 4,61 -4,72 (m, 2,5 H), 4,38-4,39 (m, 1H), 4,10-4,16 (m, 0,5 H), 3,81 -3,87 (m, 3H), 3,48-3,62 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H), 2,82-2,84 (m, 2H), 2,51-2,53 (m, 1H), 2,11-2,13 (m, 1H), 1,35-1,42 (m, 2H), 0,75-0,81 (m, 1H), 0,53-0,61 (m, 2H), 0,10-0,216 (m, 2H).

Compuesto 048: (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡0-3-met¡l-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R)-10-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R)-3-metil-11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 12, 100,00 mg, 312,12 pmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió NaH (24,97 mg, 624,24 pmol, 60% de pureza, 2,00 eq) a 0°C con agitación durante 0,5 h bajo N2. Después, seguido de 2-bromoacetato de metilo (62,07 mg, 405,76 pmol, 38,32 pl, 1,30 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:3) mostró que el (3R)-3-metil-11-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió por completo y se formó una nueva mancha principal. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua helada y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE: EtOAc = 1:3) para obtener el compuesto del título (116,00 mg, 280,29 pmol, 89,80% de rendimiento) como un sólido blanco.

Etapa_______ 2 _______ (3R)-10-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de MeMgBr (3 M, 1,02 ml, 10,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió una disolución de (3R)-10-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg, 305,77 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) en una porción a 0°C bajo N². La TLC mostró que el (3R)-10-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h, después se calentó hasta 20°C y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC y se purificó adicionalmente mediante prep-HPLC (FA) para obtener el compuesto del título (40 mg, 93% de pureza) como un aceite blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó = 4,76 - 5,07 (m, 2 H), 4,29 - 4,50 (m, 2 H), 4,07 - 4,21 (m, 1 H), 3,64 - 3,70 (m, 1 H), 3,47 - 3,62 (m, 3 H), 2,92 (a dd, J= 5,90, 15,81 Hz, 1 H), 2,56 (a d, J = 15,81 Hz, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 2 H), 2,15 - 2,23 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,28 (d, J = 4,64 Hz, 6 H), 1,12 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Etapa 3. (3R)-10-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de (3R)-10-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (40,00 mg, 101,91 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 500,00 pl, 66,27 eq.) con agitación a 25°C durante 1 h. LCMS indicó que el (3R)-10-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla se evaporó directamente a vacío. El residuo no se purificó ni se usó en la siguiente etapa. Se obtuvo (45,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, y se usó en la siguiente etapa.

Etapa 4. (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡0-3-met¡l-1.3A7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (3R)-10-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (45,00 mg, 116,73 pmol, 1,00 eq, TFA) y TEA (67,23 mg, 664,38 pmol, 92,10 pl, 6,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (32,36 mg, 121,80 gmol, 1,10 eq) con agitación a 25°C durante 16 h. lCm S indicó que la (3R)-10-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona se consumió por completo y se detectó el producto deseado. La mezcla se evaporó directamente a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA), seguido de SFC (Instrumento: SFC 80; Columna: OD-10um. Fase móvil: A para CO²y B para MeOH (0,1% NH³H²O); Gradiente: B 30%; Caudal: 60 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35°C; Longitud de onda: 220 nm.). El compuesto del título (19,00 mg, 40,54 gmol, 36,62% de rendimiento, 99% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 464[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18-7,25 (m, 1 H), 7,00 - 7,09 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,14 (quin, J = 6,57 Hz, 1 H), 4,79 -4,81 (d, J = 15,53 Hz, 1 H), 4,37 - 4,48 (m, 3 H), 3,55 - 3,69 (m, 4 H), 3,00 - 3,03 (m, 1 H),2,64-2,67 (d, J = 15,89 Hz, 1 H), 2,32 - 2,48 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 049: (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4',3':3,4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. (3R)-10-(2-hidroxietil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R)-10-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 048, producto de la Etapa 1, 50.00 mg, 127,40 gmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió LiAlH4 (9,67 mg, 254,80 gmol, 2,00 eq) a -78°C con agitación bajo N². La mezcla se calentó hasta 0°C con agitación durante 2 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:3) mostró que el (3R)-10-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió por completo y se formó una nueva mancha principal. LCMS indicó que se detectó el producto deseado. La mezcla se inactivó con 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE: EtOAc = 1:3). El compuesto del título (35,00 mg, 96,04 gmol, 75,38% de rendimiento) se obtuvo como un aceite de color amarillo claro.

Etapa 2. (3R)-10-(2-hidroxietil)-3-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-11 -ona. A una disolución de (3R)-10-(2-hidroxietil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (35,00 mg, 96,04 gmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 500.00 gl, 70,32 eq) a 20°C con agitación durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró que el (3R)-10-(2-hidroxietil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (40,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3. (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (3R)-10-(2-hidroxietil)-3-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (40,00 mg, 105,72 gmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (30,90 mg, 116,29 gmol, 1,10 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (32,09 mg, 317,17 gmol, 43,96 gl, 3,00 eq) con agitación a 20°C durante 16 h. LCMS indicó que el agente reaccionante se consumió completamente, y el 55% del producto deseado. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (17,50 mg, 38,14 gmol, 36,08% de rendimiento, 95% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 436[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18-7,25 (m, 1 H), 7,00 - 7,09 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,12 - 5,15 (m, 1 H), 4,09 4,85 (m, 1 H), 4,37-4,48 (m, 3 H), 3,89 - 3,92 (m, 2 H), 3,76 - 3,78 (m, 2 H), 3,54 -3,56 (m., 2H), 3,00-3,04 (m, 1 H), 2,65-2,69 (m, 1 H), 2,34 - 2,37 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 050: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-8-(met¡lam¡no)-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 10-metil-8-(metilamino)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8.11-dioxo-3.4.8.9.10.11-hexahidro-1H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2(7H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2. 300.00 mg. 897.21 gmol. 1.00 eq). metilamina (7.5 M.

239.26 gl. 2.00 eq. disolución de EtOH). CH³COOH (53.88 mg. 897.21 □ mol. 51.31 □!. 1.00 eq) y un tamiz molecular 4A (400.00 mg) en DCE (8.00 ml) se agitó a 20°C durante 16 h. Se añadió NaBH3CN (281.90 mg. 4.49 mmol. 5.00 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (120.00 mg. 309.07 gmol. 34.45% de rendimiento. 90% de pureza) como un aceite amarillo.

LCMS: 350 [M+11.

Etapa 2. 8-[aliloxicarbonil(metil)amino1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8-(metilamino)-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (116.00 mg. 314.80 gmol. 1.00 eq) y NaHCO3 (79.34 mg. 944.40 gmol. 36.73 gl. 3.00 eq) en THF (4.00 ml) y H²O (1.00 ml) se añadió carbonocloridato de alilo (49.33 mg. 409.24 gmol. 43.27 gl. 1.30 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con HCl (1 M. 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante prep-TLC para proporcionar el compuesto del título (99.00 mg. 228.37 gmol. 72.55% de rendimiento) como un aceite amarillo.

Etapa 3. N-metil-N-(10-metil-11 -oxo-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il)carbamato de alilo. A una disolución de 8-[aliloxicarbonil(metil)amino1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (108.00 mg. 249.13 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (3.08 g. 27.01 mmol. 2.00 ml. 108.43 eq). y la mezcla se agitó a 25°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (111.00 mg. 248.09 gmol. rendimiento del 99.58%. TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 4. N-[2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il1-N-metil-carbamato de alilo. Una mezcla de N-metil-N-(10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-il)carbamato de alilo (111,00 mg, 248,09 gmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (125,52 mg, 1,24 mmol, 171,95 gl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (72,50 mg, 272,90 gmol, 1,10 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante prep-TLC para proporcionar (108.00 mg.

213.89 gmol. 86.21% de rendimiento) como un sólido amarillo.

LCMS: 505/507 [M+11.

Etapa_________ 5 _________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-8-(metilamino)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de N-[2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il1-N-metil-carbamato de alilo (98.00 mg.

194.08 gmol. 1.00 eq). 1.3-dimetilhexahidropirimidin-2.4.6-triona (151.52 mg. 970.41 gmol. 5.00 eq) y Pd(PPh3)4 (22.43 mg. 19.41 gmol. 0.10 eq) en THF (3.00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante columna de gel de sílice y prep-HPLC(HCl) para producir el compuesto del título (55.00 mg. 119.06 gmol. rendimiento del 61.35%. pureza del 99%. HCl) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz. METANOL-d4) 57.60 (dd. J = 2.57. 6.72 Hz. 1 H). 7.24 - 7.37 (m. 1 H). 7.15 (t. J= 8.99 Hz. 1 H). 4.76 - 4.88 (m. 2 H). 4.55 (s. 2 H). 4.25 - 4.36 (m. 1 H). 3.86 - 3.97 (m. 1 H). 3.71 - 3.82 (m. 1 H). 3.23 (s. 5 H). 2.83 - 2.89 (m. 1 H). 2.82 - 2.83 (m. 1 H). 2.77 (s. 3 H). LCMS: 421/423 [M+11.

Compuesto 051: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡0-11-oxo-10-(2.2.2-trifluoroet¡l)-1.3.4.7.8.9.10.1-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolori.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1.2-[2-[(2.2.2-trifluoroetilamino)metil1alil1-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4.3-clpiridina-3.5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo. Una disolución de 2-[2-(clorometil)alil]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (500,00 mg. 1,30 mmol, 1,00 eq) y 2,2,2-trifluoroetanamina (3,86 g. 39,00 mmol, 3,06 ml. 30,00 eq) en EtOH (50,00 ml) se agitó a 90°C durante 32 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (120 ml) y se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (120 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío que se purificó mediante columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (460,00 mg. 1,03 mmol. rendimiento del 79,26%) como un aceite amarillo.

LCMS: 447 [M+1].

Etapa 2. 8-metilen-11 -oxo-10-(2,2.2-trifluoroetil)-3.4.7.9-tetrahydro-1 H-pirido[2,31pirazolo [2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 2-[2-[(2,2.2-trifluoroetilamino)metil1alil1-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4.3-c1piridina-3,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 3-etilo (460,00 mg. 1,03 mmol. 1,00 eq) en tolueno (10,00 ml) se añadió Al(CH3)3 (2 M. 2,06 ml. 4,00 eq) a -30°C, y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se inactivó con H²O (10,00 ml). Se añadió Na2CO3 (109,20 mg. 1.03 mmol. 1.00 eq) y Boc²O (269,84 mg. 1.24 mmol. 284,04 gl. 1.20 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl (1 M. 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (390,00 mg. 974,05 gmol. rendimiento del 94,57%) como un sólido am arillo .jH RMN (400 MHz, CDCb) 55,07 (a d. J = 4,16 Hz. 2 H). 4,91 (s. 2 H). 4,48 - 4,59 (m. 2 H). 4,08 - 4,20 (m.

2 H). 3,97 - 4,05 (m. 2 H). 3,56 - 3,73 (m. 2 H). 2,59 - 2,75 (m. 2 H). 1.44-1.50 (m. 5 H). 1.41 (s. 9 H). LCMS: 401 [M+1j.

Etapa 3. 8-(hidroximetil)-11 -oxo-10-(2,2.2-trifluoroetil)-1.3.4,7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-metilen-11-oxo-10-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg. 374,63 gmol. 1.00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió BH³• DMS (10 M. 149,85 gl. 4,00 eq) a 0°C. y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo. Se añadió H²O²(297.30 mg. 2,62 mmol. 251,95 gl. 30% de pureza.

7,00 eq) y una disolución de NaOH (74,93 mg. 1.87 mmol. 5,00 eq) en H²O (500,00 ul) a -30°C, y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con Na2SO3 saturado (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (86,00 mg. 199,37 gmol, 53,22% de rendimiento. 97% de pureza) como un aceite amarillo.

LCMS: 419 [M+11.

Etapa 4. 8-(hidroximetil)-10-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(hidroximetil)-11-oxo-10-(2.2,2-trifluoroetil)-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (106,00 mg. 253,34 gmol. 1.00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g. 27,01 mmol. 2,00 ml. 106,63 eq). y la mezcla se agitó a 25°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (109,00 mg. 252,13 gmol. rendimiento del 99,52%, TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 5. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-11-oxo-10-(2,2.2-trifluoroetil)-1.3,4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4',3':3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-(hidroximetil)-10-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido [2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11-ona (109,00 mg. 252,13 gmol. 1.00 eq. TFA). Et3N (127,56 mg. 1,26 mmol. 174,74 gl. 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluorofenilo)carbamato de fenilo (73,68 mg. 277,34 gmol.

1,10 eq) en DCM (5,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M. 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante prep HPLC(FA) para producir el compuesto del título (56,00 mg, 113,18 pmol, 44,89% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido amarillo. 1H Rm N (400 MHz, CDCh) 5 7,59 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 7,03 -7,12 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,76 - 4,92 (m, 1 H), 4,65-4,72 (m, 2 H), 4,30 - 4,49 (m, 2 H), 3,78 - 3,95 (m, 2 H), 3,63 -3,76 (m, 3 H), 3,46 - 3,61 (m, 2 H), 2,82 - 2,92 (m, 2 H), 2,71 - 2,81 (m, 1 H).LCMS: 490/492 [M+1].

Compuesto 052: 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-8.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-8-carboxilato de etilo.

Etapa 1. 8,10-dimetil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-tercbutilo y 8-etilo. A una disolución de 10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (Intermedio 14, 200,00 mg, 509,62 pmol, 1,00 eq) en THF (6,00 ml) se añadió LDA (1 M, 1,53 ml, 3,00 eq) a -65°C bajo N², seguido de Mel (217,01 mg, 1,53 mmol, 95,18 pl, 3,00 eq) después de 0,5 h, y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se inactivó con HCl (1 M, 40 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (140,00 mg, 309,99 pmol, 60,83% de rendimiento, 90% de pureza) como un aceite amarillo. LCMS: 407 [M+1].

Etapa 2. 8,10-dimetil-11 -oxo-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-8-carboxilato de etilo. A una disolución de 8,10-dimetil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (210,00 mg, 516,63 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 ml, 78,43 eq), y la mezcla se agitó a 25°C bajo N²durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (217,00 mg, 516,20 pmol, rendimiento del 99,92%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa_________ 3 __________2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-8,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-8-carboxilato de etilo. Una mezcla de 8,10-dimetil-11-oxo-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (217,00 mg, 516,20 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (261,17 mg, 2,58 mmol, 357,77 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (150,85 mg, 567,82 pmol, Se agitó 1,10 eq) en DCM (7,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con HCl (1 M, 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (175,00 mg, 362,51 pmol, 70,23% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,58 (dd, J = 2,69, 6,48 Hz, 1 H), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,54 - 4,65 (m, 2 H), 4,21 - 4,32 (m, 3 H), 3,79 - 3,91 (m, 2 H), 3,70 - 3,78 (m, 1 H), 3,22 (d, J=15,04 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,79-2,88 (m, 2 H), 1,31-1,36 (m, 6 H). LCMS: 478/480 [M+1].

Compuesto 053: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-8.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1f1.41diazep¡na-2-carboxamida.

A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-8,10-dimetil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (Compuesto 052, 60,00 mg, 125,54 pmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió LiBH4 (8,20 mg, 376,62 pmol, 3,00 eq.) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se inactivó con H²O (30 ml), y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (34,00 mg, 77,22 pmol, rendimiento del 61,51%, pureza del 99%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,20 (a d, J = 1,34 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,64 - 4,74 (m, 2 H), 4,19 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,50 - 3,66 (m, 2 H), 3,37 (d, J = 14,79 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,03 - 3,11 (m, 1 H), 2,85 (s, 1 H), 1,88 - 1,97 (m, 1 H), 1,16 (s, 3 H). LCMS: 436/438 [M+1].

Compuesto 054: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 3,3-difluoropirrolidina (96,09 mg, 669,34 pmol, 1,49 eq, HCl) en DCE (4,00 ml) se añadió NaOAc (73,60 mg, 897,20 pmol, 2,00 eq). Después de agitar durante 1 h, se añadió 10-metil-8,11 -dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150,00 mg, 448,60 pmol, 1,00 eq) y 4A MS (300,00 mg). La mezcla se agitó a 20°C durante 4 h. Se añadió NaBH3CN (112,76 mg, 1,79 mmol, 4,00 eq). Después, la mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en NH4CI saturado (20 ml), y se extrajo con DCM (10 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío para dar el bruto, que se purificó mediante prep.TLC (acetato de etilo al 100%) para producir el compuesto del títu lo (120,00 mg, 282,04 pmol, rendimiento del 62,87%) como un aceite incoloro.

LCMS: 426 [M+1].

Etapa 2. 8-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (90,00 mg, 211,53 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 127,70 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró para producir el compuesto del título (90,00 mg, 204,83 pmol, rendimiento del 96,83%, TFA) como un aceite incoloro, que se utilizó directamente.

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.}

A una disolución de 8-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (90,00 mg, 204,83 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (55,52 mg, 209,00 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (62,18 mg, 614,50 pmol, 85,18 pl, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para dar el bruto, que se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (57,00 mg, 113,56 pmol, 55,44% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 497/499 [M+1].1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,58 (dd, J = 2,57, 6,48 Hz, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 6,99 - 7,09 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,31 - 4,46 (m, 2 H), 3,79 -3,98 (m, 2 H), 3,44 (d, J = 5,38 Hz, 2 H), 3,29-3,31 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,81 - 3,12 (m, 6 H), 2,28-2,33 (m, 2 H).

Compuesto 055: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11 -oxo-8-( p¡per¡d¡n-1 -¡l)-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 10-metil-11 -oxo-8-(1-piperidil)-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8,11-dioxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg, 358,88 pmol, 1,00 eq) y piperidina (61,12 mg, 717,76 pmol, 71,07 pl, 2,00 eq) en DCE (2,00 ml) se añadió HOAc (21,55 mg, 358,88 pmol, 20,52 pl, 1,00 eq), 4A MS (300,00 mg), y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (112,76 mg, 1,79 mmol, 5,00 eq), y la mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep.TLC para producir el compuesto del título (50,00 mg, 111,52 pmol, 31,07% de rendimiento, 90% de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 10-metil-8-(1 -piperidil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-metil-11 -oxo-8-(1 -piperidil)-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (50,00 mg, 123,91 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (14,13 mg, 123,91 pmol, 9,17 pl, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (50,00 mg, 119,78 pmol, rendimiento del 96,67%, TFA) como un aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa_________3 _________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-8-(piperidin-1 -il)-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 10-metil-8-(1-piperidil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (50,00 mg, 119,78 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (31,82 mg, 119,78 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (36,36 mg, 359,35 pmol, 49,81 pl, 3,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para dar el bruto. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (22,00 mg, 45,86 pmol, 38,28% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 475/477 [M+1].1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,13 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,17 - 7,24 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,67 - 4,76 (m, 2 H), 4,58 - 4,67 (m, 1 H), 4,35 (dd, J = 6,54, 15,34 Hz, 1 H), 3,87 - 3,95 (m, 1 H), 3,67 - 3,82 (m, 3 H), 3,54 - 3,59 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,79 - 2,93 (m, 4 H), 2,65 - 2,78 (m, 2 H), 1,66 - 1,80 (m, 4 H), 1,47 - 1,64 (m, 2 H).

Compuesto 056: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(4.4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1 -¡l)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-(4,4-difluoro-1 -piperidil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8.11-dioxo-3.4.7.9-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (150.00 mg. 448.60 gmol. 1.00 eq) y 4.4-difluoropiperidina (108.68 mg.

897.22 gmol. 2.00 eq) en DCE (2.00 ml) se añadió 4A MS (300.00 mg) y HOAc (26.94 mg. 448.60 gmol. 25.66 gl. 1.00 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. Se añadió NaBH³CN (140.95 mg. 2.24 mmol. 5.00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 3 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en NH4CI saturado (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (53.00 mg. 114.56 gmol. rendimiento del 25.54%. pureza del 95%) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 8-(4.4-difluoro-1 -piperidil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pir¡do[2.31p¡razolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(4.4-difluoro-1 -piperidil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (53.00 mg. 120.59 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (3.08 g. 27.01 mmol. 2.00 ml. 224.01 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (54.00 mg. 119.10 gmol. rendimiento del 98.76%. TFA) como un aceite incoloro. que se usó para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(4.4-d¡fluorop¡perid¡n-1 0-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

A una disolución de 8-(4.4-difluoro-1-piperidil)-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11-ona (54.00 mg. 119.10 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (31.64 mg. 119.10 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TEA (36.15 mg. 357.29 gmol. 49.53 gl. 3.00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró al vacío. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (24.00 mg. 45.09 gmol. 37.86% de rendimiento. 96% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 511/513 [M+1pH RMN (400 MHz. CDCh) 5 7.58 (dd. J = 2.64. 6.53 Hz. 1 H). 7.18-7.20 (m. 1 H). 7.02 - 7.08 (m. 1 H). 6.65 (s. 1 H). 4.51 - 4.80 (m. 3 H). 4.28 - 4.39 (m. 1 H).

3.76 - 3.93 (m. 2 H). 3.47 - 3.63 (m. 2 H). 3.28-3.40 (m. 1 H). 3.18 (s. 3 H). 2.74 - 2.89 (m. 4 H). 2.63 - 2.67 (m. 2 H).

1.92 - 2.10 (m. 4 H).

Compuesto_____ 057:_____ 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41diazep¡na-9-carboxilato de metilo.

Etapa 1. 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2,4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-tercbutilo y 9-metilo y 9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.3lpirazolo[2,4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo. A una disolución de 11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c][1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo (Intermedio 13. 1.10 g. 3.02 mmol. 1.00 eq) en DMF (20.00 ml) se añadió NaH (144.90 mg. 3.62 mmol. 60% de pureza. 1.20 eq) a -30eC. agitando durante 30 min. Se añadió Mel (557.01 mg. 3.93 mmol. 244.30 gl. 1.30 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió. y se detectó 70% de 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo y 18% de 9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo. La mezcla se vertió en agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo (680.00 mg. 1.80 mmol.

59.60% de rendimiento) y 9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo (120.00 mg. 305.77 gmol. rendimiento del 10.12%) como un aceite incoloro.

Etapa 2. 10-metil-11-oxo-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo. A una disolución de 10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo (200.00 mg. 528.51 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TFA (4.62 g. 40.52 mmol. 3.00 ml. 76.67 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (200.00 mg. 509.77 gmol.

96.46% de rendimiento. TFA) como un aceite incoloro.

Etapa 3. 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo. A una disolución de 10-metil-11-oxo-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo (190.00 mg. 484.29 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (128.66 mg. 484.29 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TEA (98.01 mg. 968.57 gmol. 134.26 gl. 2.00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCm S mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (150.00 mg. 323.43 gmol. 66.79% de rendimiento. 97% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 450/452 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 7.60 (dd. J = 2.63. 6.54 Hz. 1 H). 7.18-7.24 (m. 1 H). 7.00 - 7.09 (m. 1 H). 6.64 (s. 1 H). 4.59 - 4.80 (m. 2 H). 4.28 - 4.47 (m. 3 H). 3.74 - 3.95 (m. 2 H). 3.67 (s. 3 H). 3.20 (s. 3 H). 2.88 - 2.99 (m. 1 H). 2.81 (t. J = 5.81 Hz. 2 H). 2.49 - 2.65 (m. 1 H).

Compuesto 058: Ácido 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-9-carboxílico.

A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo (Compuesto 057. 30.00 mg. 66.69 gmol. 1.00 eq) en MeOH (2.00 ml) y H²O (2.00 ml) se añadió NaOH (8.00 mg. 200.07 gmol. 3.00 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se acidificó con HCl (1N) hasta pH 4. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (24.00 mg. 54.52 gmol. 81.74% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco LCMS: 436/438 [M+11. 1H RMN (400 MHz. METANOL-d4) 5 7.56-7.64 (m. 1 H). 7.25 - 7.35 (m. 1 H).

7.13 (t. J = 8.93 Hz. 1 H). 4.60 (s a. 2 H). 4.37 (a d. J = 5.01 Hz. 3 H). 3.84 - 3.99 (m. 1 H). 3.59 - 3.75 (m. 1 H). 3.17 (s. 3 H). 2.93 (a d. J = 14.43 Hz. 1 H). 2.75 (a t. J = 5.32 Hz. 2 H). 2.53 (a dd. J = 5.93. 14.61 Hz. 1 H).

Compuesto______059:_____ N2-(3-cloro-4-fluorofen¡0-N9.N9.10-tr¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH.5-air1.41diazep¡na-2.9-dicarboxam¡da.

A una disolución de ácido 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-9-carboxílico (Compuesto 058, 100,00 mg, 229,44 pmol, 1,00 eq) y Me²NH (187,09 mg, 2,29 mmol, 210,21 pl, 10,00 eq, HCl) en DMF (3,00 ml) se añadió DIPEA (593,06 mg, 4,59 mmol, 801,43 pl, 20,00 eq) y HATU (104,69 mg, 275,33 pmol, 1,20 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título (50,00 mg, 106,93 pmol, 46,61% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 463/465 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18 -7,25 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 4,75 (c, J = 15,89 Hz, 2 H), 4,61 (dd, J = 4,52, 7,58 Hz, 1 H), 4,51 (td, J = 4,52, 14,31 Hz, 1 H), 4,18 (ddd, J = 4,71,10,33, 14,55 Hz, 1 H), 3,76-3,94 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 3,03 (d, J = 8,31 Hz, 6 H), 2,75 - 2,84 (m, 2 H), 2,50 - 2,64 (m, 2 H).

Compuesto 060: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-9-(h¡drox¡met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-1-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-9-carboxilato de metilo (Compuesto 057, 100,00 mg, 222,29 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió LiBH4 (14,52 mg, 666,87 pmol, 3,00 eq) a 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en HCl acuoso (0,5 M), se extrajo con DCM (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (43,00 mg, 100,91 pmol, 45,40% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 422/424 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,57 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,32 - 4,52 (m, 2 H), 3,90 (td, J = 5,61, 13,36 Hz, 1 H), 3,69 - 3,83 (m, 4 H), 3,21 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,21 - 2,57 (m, 3 H).

Compuesto 061: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-9-(h¡drox¡met¡l)-9.10-d¡met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.3lpirazolo[2,4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-tercbutilo y 9-metilo. A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c][1.4]diazepina-9-carboxilato de metilo (100.00 mg. 285.41 gmol. 1.00 eq) en DMF (3.00 ml) se añadió NaH (34.25 mg. 856.23 gmol. 60% de pureza. 3.00 eq.). agitando durante 30 min. se añadió Mel (202.56 mg.

1.43 mmol. 88.84 gl. 5.00 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió. y se detectó el producto principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío para producir el compuesto del títu lo (120,00 mg, bruto) como un aceite amarillo.

Etapa 2. 9.10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo. A una disolución de 9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-2.9-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 9-metilo (120.00 mg. 305.77 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TFA (4.62 g.

40.52 mmol. 3.00 ml. 132.52 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para dar 9.10-dimetil-11-oxo-1.2.3.4.7.8-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo (120.00 mg. 295.30 gmol. 96.58% de rendimiento. TFA) como un aceite incoloro. que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación.

Etapa_________ 3 _________ 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-9.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahydro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo. A una disolución de 9.10-dimetil-11-oxo-1.2.3.4.7.8-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo (120.00 mg. 295.30 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (78.45 mg. 295.30 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TEA (365.00 mg. 3.61 mmol. 500.00 gl. 12.21 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (90.00 mg. 188.19 gmol. 63.73% de rendimiento.

97% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa_______ 4 ________N-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-(hidroximetil)-9.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pir¡do[4’.3’:3.41p¡razolo[1.5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-9.10-dimetil-11-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-c1[1.41diazepina-9-carboxilato de metilo (45.00 mg.

97.01 gmol. 1.00 eq) en THF (2.00 ml) se añadió LiBH4 (4.23 mg. 194.02 gmol. 2.00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró que quedaba un 15% de agente reaccionante. y se añadió LiBH4 (4.23 mg. 194.02 gmol. 2.00 eq). y la mezcla se agitó a 20°C durante 4 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en HCl acuoso (0,5 M), se extrajo con DCM (20 ml x 2), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. El bruto se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (22.00 mg.

49.46 gmol. 50.99% de rendimiento. 98% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 436/438 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 5 7.57 (dd. J = 2.64. 6.53 Hz. 1 H). 7.22 (ddd. J = 2.76. 4.08. 8.97 Hz. 1 H). 7.00 - 7.09 (m. 1 H). 6.79 (s.

¹H). 4.64 - 4.75 (m. 2 H). 4.51 - 4.59 (m. 1 H). 4.38-4.47 (m. 1 H). 3.77 - 3.92 (m. 3 H). 3.55 (d. J = 11.29 Hz. 1 H).

3.12 (s. 3 H). 2.80 (t. J = 5.77 Hz. 2 H). 2.49 - 2.63 (m. 1 H). 2.27 (ddd. J = 2.38. 8.28. 15.56 Hz. 2 H). 1.44 (s. 3 H).

Compuesto 062: Ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-9,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-9-carboxílico.

A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-9,10-dimetil-11-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-9-carboxilato de metilo (10,00 mg, 21,56 pmol, 1,00 eq) en MeOH (1,00 ml) y H²O (1,00 ml) se añadió NaOH (1,29 mg, 32,34 pmol, 1,50 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. LCMS mostró que quedaba un 60% de agente reaccionante, y se añadió NaOH (2,59 mg, 64,67 pmol, 3,00 eq). La mezcla se calentó hasta 40°C, y se agitó a 40°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se acidificó hasta pH 3 con HCl (3 M). La mezcla resultante se purificó mediante prep-HPLC para producir el compuesto del título (7,00 mg, 15,09 pmol, 70,01% de rendimiento, 97% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 450/452 [M+1].

1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,45 (dd, J = 2,51,6,27 Hz, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 6,80 (s a, 1 H), 6,74 - 6,86 (m, 1 H),4,70 - 4,75 (m, , 1 H), 4,21 - 4,45 (m, 3 H), 3,93 .396 (m, 1 H), 3,56 (s a, 1 H), 3,17 (s, 4 H), 2,70 - 2,92 (m, 2 H), 2,08 - 2,23 (m, 1 H), 1,66 (s, 3 H).

Compuesto__________063:_________ N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-metil-8-(1-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1.8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (Intermedio 14, 500,00 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió LiAlH4 (96,39 mg, 2,54 mmol, 2,00 eq) a -40°C bajo N², y después la mezcla se agitó a -40°C durante 2 horas en atmósfera de N². La mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con HCl (1 N, 20 ml x 2), se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 1:2) para producir el compuesto del título (120,00 mg, 342,46 pmol, rendimiento del 26,97%) como un sólido blanco. LCMS: 351 [M+1].

Etapa 2. 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 8-(hidroximetil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 285,38 pmol, 1,00 eq), TEA (144,39 mg, 1,43 mmol, 197,79 pl, 5,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió MsCl (130,76 mg, 1,14 mmol, 88,35 pl, 4,00 eq) a 0°C bajo N², y después la mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas bajo atmósfera de N². LCMS y TLC mostraron que el material de partida se consumió por completo, y apareció una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (102,00 mg, 238,04 pmol, 83,41% de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS 429 [M+1].

Etapa 3. 10-metil-8-(morfolinometil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirilo [2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 233,37 pmol, 1,00 eq), morfolina (203,31 mg, 2,33 mmol, 205,37 pl, 10,00 eq) en DMSO (2,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 88°C durante 16 horas en atmósfera de N². l Cm S mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para producir el compuesto del título (65,00 mg, 147,19 pmol, 63,07% de rendimiento, 95% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 420 [M+1].

Etapa 4. 10-metil-8-(morfolinometil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona. Una mezcla de 10-metil-8-(morfolinometil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (65,00 mg, 154,94 pmol, 1,00 eq), TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 87,17 eq) en DCM (2,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (67,00 mg, 154,58 pmol, rendimiento del 99,77%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa________ 5 ________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-8-(morfolinometil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 10-metil-8-(morfolinometil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (67,00 mg, 209,77 pmol, 1,00 eq), N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (66,88 mg, 251,72 pmol, 1,20 eq), TEA (42,45 mg, 419,54 pmol, 58,15 pl, 2,00 eq) en DCM (5,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (60,00 mg, 120,99 pmol, 57,68% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 491/493 [M+1]. 1H r Mn (400 MHz, CDCh) ó 7,58 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,38 - 4,47 (m, 1 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 3,74 - 3,92 (m, 6 H), 3,49 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,75 - 2,91 (m, 4 H), 2,67 (m, 4 H), 2,48 - 2,56 (m, 1 H).

Compuesto 064: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-met¡l-11-oxo-8-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1.3.4.7.8.9,10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alU .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1.8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 10-metil-8-metilen-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1, 800,00 mg, 2,41 mmol, 1,00 eq), clororodio;trifenilfosfano (89,19 mg, 96,40 pmol, 0,04 eq) en THF (10,00 ml) se añadió 1,3,2-benzodioxaborol (1 M, 7,23 ml, 3,00 eq) a 0°C bajo N², y después la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h bajo atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. Se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (482,00 mg, 12,05 mmol, 5,00 eq) en H²O (5,00 ml) a -30°C, después se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (1,91 g, 16,87 mmol, 1,62 ml, 30% de pureza, 7,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La TLC no mostró material de partida, y el producto deseado fue el principal. La mezcla se inactivó con NaHSÜ3 (saturado, 40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH (15%, 40 ml x 3) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 a 1/4) para producir el compuesto del título (522,00 mg, 1,42 mmol, 58,72% de rendimiento, 95% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 351 [M+1].

Etapa 2. 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1M ,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de 8-(hidroximetil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (500,00 mg, 1,43 mmol, 1,00 eq), TEA (723,51 mg, 7,15 mmol, 991,11 pl, 5,00 eq) en DCM (10,00 ml) se añadió MsCl (655,23 mg, 5,72 mmol, 442,72 pl, 4,00 eq) a 0°C bajo N², y después la mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas bajo atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, y apareció una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (550,00 mg, 1,09 mmol, 76,29% de rendimiento, 85% de pureza) como un aceite incoloro.

LCMS: 429 [M+1].

Etapa 3._____10-metil-11 -oxo-8-(1-pipenidilmetil)-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1 ,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg, 280,05 pmol, 1,00 eq), piperidina (238,46 mg, 2,80 mmol, 277,28 pl, 10,00 eq) en DMSO (2,00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 88°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (60,00 mg, 143,70 pmol, rendimiento del 51,31%) como un sólido blanco. LCMS: 418 [M+1].

Etapa 4. 10-metil-8-(1-piperidilmetil)-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-11 -ona. A una mezcla de 10-metil-11 -oxo-8-(1 -piperidilmetil)-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (54,00 mg, 129,33 pmol, 1,00 eq) en d Cm (2,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 104,43 eq), y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo, y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (55,80 mg, 129,33 pmol, rendimiento del 100,00%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa_______5 _______ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-8-(piperidin-1 -ilmetil)-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a][1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 10-metil-8-(1-piperidilmetil)-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (55,80 mg, 129,33 pmol, 1,00 eq, TFA), N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (41,23 mg, 155,20 pmol, 1,20 eq), TEA (26,17 mg, 258,66 □ mol, 35,85 □!, 2,00 eq) en DCM (5,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces, y después la mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (40,00 mg, 80,98 pmol, 62,62% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 489/491 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,60 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,60 (s a, 1 H), 4,57 - 4,77 (m, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,84 (m, 3 H), 3,68 (m, 1 H), 3,32 - 3,58 (m, 3 H), 3,24 (m, 3 H), 2,63 - 3,08 (m, 6 H), 2,37 (m, 2 H), 1,81 - 2,02 (m, 3 H), 1,48 (m, 1H).

Compuesto 065: N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

Etapa 1. 8-[(dimetilamino)metil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b][1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 064. producto del Etapa 2.

120.00 mg. 280.05 gmol. 1.00 eq). N-metilmetanamina (2 M. 1.40 ml. 10.00 eq) en DMSO (5.00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 88°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (65.00 mg. 165.31 gmol. 59.03% de rendimiento. 96% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 378 [M+1].

Etapa 2. 8-[(dimetilamino)metil1-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una mezcla de 8-[(dimetilamino)metil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexhidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (55.00 mg. 145.70 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (1.69 g. 14.86 mmol. 1.10 ml. 101.97 eq). y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (57.00 mg. 145.63 gmol. rendimiento del 99.96%. TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa______3 ______ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-((dimetilamino)metil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pir¡do[4’.3’:3.41p¡razolo[1.5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-[(dimetilamino)metil1-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11-ona (57.00 mg. 145.63 gmol. 1.00 eq. TFA). N-(3-amino-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (43.03 mg. 174.76 gmol. 1.20 eq). TEA (29.47 mg. 291.27 gmol. 40.37 gl.

2.00 eq) en DCM (5.00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (59.00 mg. 130.11 gmol. 89.34% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 449/451 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCh) ó 7.57 -7.63 (m. 1 H). 7.15 - 7.22 (m. 1 H). 7.02-7.10 (m. 1 H). 6.51 - 6.57 (m. 1 H). 4.58 - 4.77 (m. 2 H). 4.46 - 4.56 (m. 1 H).

4.31 (s. 1 H). 3.84-3.89 (m. 3 H). 3.47 - 3.61 (m. 1 H). 3.25 (s. 3 H). 3.12 - 3.20 (m. 1 H). 3.04 (m. 2 H). 2.83-2.92 (m.

6 H). 2.80 - 2.86 (m. 2 H).

Compuesto 066: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-((3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡0met¡0-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH.5-airi ,41d¡azep¡na-2-carboxamida.

Etapa______ 1 ______ 8-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8,9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1.3.4.7.8.9-h exahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 064. producto de la Etapa 2.

20.00 mg. 46.67 gmol. 1.00 eq). 3.3-difluoropirrolidina (49.99 mg. 466.74 gmol. 10.00 eq) en DMSO (1.00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 88°C durante 16 h bajo una atmósfera de N². La TLC mostró el material de partida / producto deseado / subproducto = 3/2/1. A continuación. a la mezcla se añadió 3.3-difluoropirrolidina (49.99 mg. 466.74 gmol. 10.00 eq). y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. producto deseado / subproducto = 3/1. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (8.00 mg. 16.20 gmol. 34.71% de rendimiento.

89% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 440 [M+1].

Etapa 2. 8-[(3.3-difluoropirrolidin-1 -il)metil1-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11-ona. A una mezcla de 8-[(3.3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (8.00 mg. 18.20 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (821.32 mg. 7.20 mmol. 533.32 gl. 395.73 eq). y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (8.25 mg. 18.20 gmol. rendimiento del 100.00%. TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-((3.3-difluoropirrolidin-1 -il)metil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-[(3.3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-10-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.4]diazepin-11-ona (8.25 mg. 18.20 gmol. 1.00 eq. TFA). N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (5.32 mg. 20.01 gmol. 1.10 eq) se desgasificó TEA (3.68 mg. 36.39 gmol.

5.04 gl. 2.00 eq) en DCM (3.00 ml) y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (8.50 mg. 16.47 gmol. 90.49% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido de color amarillo claro. LCMS: 511/513 [M+1].

1H RMN (400MHz. METANOL-d4) 5 = 7.58 (dd. J = 2.6. 6.7 Hz. 1 H). 7.31 - 7.25 (m. 1 H). 7.14 (s. 1 H). 4.68 (d. J = 3.0 Hz. 2 H). 4.56 - 4.47 (m. 1 H). 4.36 - 4.27 (m. 1 H). 4.04 - 3.53 (m. 7 H). 3.35 (s a. 3 H). 3.19 (d. J = 1.6 Hz. 3 H).

3.09 - 2.97 (m. 1 H). 2.82 (s. 4 H).

Compuesto 067: N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡0met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Una mezcla de 8-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (Compuesto 066, producto de la Etapa 2, 62,00 mg, 136,74 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (69,18 mg, 683,70 pmol, 94,77 pl, 5,00 eq) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (42,04 mg, 164,09 pmol, 1,20 eq) en DCM (6,00 ml) se agitó a 30°C durante 2 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió por completo y el producto principal deseado. La mezcla se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir (43,00 mg, 81,46 pmol, 59,57% de rendimiento, 95% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 502[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 7,78 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 3,87 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,26 - 3,37 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,93 (m, 2 H), 2,73 - 2,87 (m, 4 H), 2,56 - 2,66 (m, 1 H), 2,47 - 2,55 (m, 2 H), 2,30 (m, 2 H).

Compuesto 068: 8-((3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡0met¡0-N-(4-fluoro-3-(trífluoromet¡0fen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Una mezcla de 8-[(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil]-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (Compuesto 066, producto de la Etapa 2, 62,00 mg, 136,74 pmol, 1,00 eq, TFA), Et³N (69,18 mg, 683,70 pmol, 94,77 pl, 5,00 eq) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (49,10 mg, 164,09 pmol, 1,20 eq) en DCM (6,00 ml) se agitó a 30°C durante 2 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió por completo y el producto principal deseado. La mezcla se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (42,00 mg, 76,37 pmol, 55,85% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 545 [M+11H RMN (400 MHz, CDCh) 57,70 (m, 1 H), 7,57 - 7,64 (m, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,42 (m, 1H), 4,13 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,42 - 3,54 (m, 1 H), 3,27 - 3,39 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,95 (m, 2 H), 2,86 (m, 4 H), 2,58 - 2,69 (m, 1 H), 2,49 - 2,56 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H).

Compuesto 069: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11-oxo-8-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡0-1.3A7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 10-metil-11 -oxo-8-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 064, producto de la Etapa 2, 150,00 mg, 350,06 ^mol, 1,00 eq) en DMSO (3,00 ml) se añadió pirrolidina (248,96 mg, 3,50 mmol, 292,89 ^l, 10,00 eq), y la mezcla se agitó a 88°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (40 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (60 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1) para producir el compuesto del título (91.00 mg. 221.01 gmol. 63.13% de rendimiento. 98% de pureza) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 404 [M+11.

Etapa 2. 10-metil-8-(pirrolidin-1 -ilmetil)-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-metil-11 -oxo-8-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (91.00 mg. 225.52 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (3.96 g. 34.76 mmol. 2.57 ml. 154.14 eq). y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se evaporó directamente para producir el compuesto del título (94.14 mg. 225.53 gmol. rendimiento del 100.00%. TFA) como un aceite amarillo. que se utilizó directamente para la siguiente etapa.

LCMS: 304 [M+11.

Etapa 3. N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11-oxo-8-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡0-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

A una disolución de 10-metil-8-(pirrolidin-1 -ilmetil)-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona (94.14 mg. 225.53 gmol. 1.00 eq. TFA) y Et³N (114.11 mg. 1.13 mmol. 156.31 gl. 5.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió N-(3-cloro -4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (59.92 mg. 225.53 gmol. 1.00 eq). y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (Base) para producir el compuesto del título (61.00 mg. 127.15 gmol. 56.38% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 475/477 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 57.58-7.61 (m. 1 H). 7.17 - 7.19 (m. 1 H). 7.03 - 7.07 (m. 1 H). 6.61 (s. 1 H). 4.67 (s. 2 H). 4.39 - 4.44 (m. 1 H). 4.0 - 4.2 (m. 1 H). 3.84 - 3.87 (m. 2 H). 3.36 - 3.45 (m. 1 H). 3.34 -3.35 (m. 1 H). 3.17 (s.3 H). 2.82 - 2.85(m. 2 H). 2.65 - 2.67 (m. 1 H). 2.48 - 2.55(m. 6 H). 1.79(m. 4 H).

Compuesto 070: 8-(am¡nomet¡0-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-(azidometil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8,9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2.4-b][1,41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de [2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-b][1.4]diazepin-8-il]metilmetanosulfonato (80.00 mg. 160.02 gmol. 1.00 eq) en DMF (5.00 ml) se añadió NaN3 (20.81 mg. 320.04 gmol. 11.25 gl. 2.00 eq) a 0°C bajo N². y después la mezcla se agitó a 50°C durante 16 h bajo atmósfera de N². LCMS mostró material de partida / producto deseado = 1/8. Después. se añadió NaN3 (20.81 mg. 320.04 gmol. 11.25 gl. 2.00 eq) a la mezcla a 0°C bajo N². y la mezcla se agitó a 50°C durante otras 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4. se filtró. y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (50.00 mg. 111.89 gmol. rendimiento del 69.92%) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 447 [M+1].

Etapa_________ 3 _________ 8-(aminometil)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41p¡razolo[1.5-a][1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-(azidometil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (40.00 mg. 89.51 gmol. 1.00 eq). NH4Cl (14.36 mg. 268.53 gmol. 9.39 gl. 3.00 eq) y Zn (11.71 mg. 179.02 gmol. 2.00 eq) en EtÜH (5.00 ml) y H²O (500.00 ul) se desgasificó y purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas bajo atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se filtró. y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (32.00 mg. 74.51 gmol. 83.24% de rendimiento. 98% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 421 [M+1]. 1H RMN (400 MHz. CDCh) ó 7.57 - 7.62 (m. 1 H). 7.17 - 7.23 (m. 1 H). 7.05 (s. 1 H). 6.60 - 6.64 (m. 1 H). 4.67 (d. J = 2.51 Hz. 2 H). 4.37 - 4.47 (m. 1 H). 4.13 - 4.25 (m. 1 H). 3.86 (d. J = 6.90 Hz. 2 H). 3.44 (d. J = 5.40 Hz. 1 H). 3.38 (d. J = 7.53 Hz. 1 H). 3.19 (s. 3 H). 2.83 (d. J = 5.65 Hz. 4 H). 2.43 - 2.57 (m. 1 H).

Compuesto 071: (R)-N-(2-bromo-5-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2.2-d¡fluoroet¡l)-3-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072. usando (2-bromo-5-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 534/536. 1H RMN (400MHz. CDCh) ó = 8.32 (d. J = 7.5 Hz. 1 H). 7.35 (d. J = 8.0 Hz. 1 H). 6.93 - 6.98 (m. 1 H). 5.88 - 6.24 (m. 1 H). 5.00 - 5.09 (m. 1 H). 4.91 (s. 1 H). 4.35 - 4.53 (m. 3 H). 3.79 - 4.07 (m. 2 H). 3.59 (s. 2 H). 3.00 - 3.09 (m. 1 H). 2.66 - 2.75 (m. 1 H). 2.36 (s. 2 H). 1.23 (d. J = 6.9 Hz.

3 H).

Compuesto 072: (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-3-met¡l-11-oxo-1.3A7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloU.5-air1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R)-10-(2.2-difluoroetil)-3-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R)-3-metil-11-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidro-1H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b][1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (700.00 mg. 2.18 mmol. 1.00 eq) en DMF (7.00 ml) se añadió NaH (261.60 mg. 6.54 mmol. 60% de pureza. 3.00 eq) a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min. A continuación. se añadió gota a gota una disolución de trifluorometanosulfonato de 2.2-difluoroetilo (1.40 g. 6.54 mmol. 3.00 eq) en DMF (800.00 ul) a -10°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 1: 1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se añadió a agua con hielo (50 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 30% A 50%) para producir el compuesto del títu lo (800,00 mg, 2,08 mmol, rendimiento del 95,41%) como un aceite incoloro.

Etapa 2. (3R)-10-(2.2-difluoroetil)-3-metil-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de (3R)-10-(2.2-difluoroetil)-3-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (350.00 mg. 910.46 gmol. 1.00 eq) en DCM (5.00 ml) se añadió TFA (7.70 g. 67.53 mmol. 5.00 ml. 74.17 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (380.00 mg. bruto. TFA) como un aceite marrón.

Etapa 3. (3R)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-(2,2-d¡fluoroetil)-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazepina-2-carboxam¡da. A una disolución de (3R)-10-(2,2-difluoroetil)-3-}metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (55,00 mg, 138,08 pmol, 1,00 eq, TFA) y Et³N (69,86 mg, 690,40 pmol, 95,70 pl, 5,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (36,68 mg, 138,08 pmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se evaporó directamente. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del títu lo (31,70 mg, 69,33 pmol, 50,21% de rendimiento, 99,7% de pureza) como un sólido blanco. LCMS [M+1]: 456

Los Compuestos 073. 074. 075. 076. 077. 078 y 071 se prepararon de manera análoga al Compuesto 072.

Compuesto 073: (R)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-N-(4-fluoro-3-(trífluoromet¡0fenil)-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡ridor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1] :489. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,38 - 4,51 (m, 3 H), 3,81 - 4,07 (m, 2 H), 3,55 - 3,68 (m, 2 H), 3,03 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,37 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

Compuesto 074: (R)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡0-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-^{2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (3-bromo-4-fluorofenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 500/502. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,69 - 7,74 (m, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 7,04 (a d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,46 - 6,58 (m, 1 H), 5,86 - 6,24 (m, 1 H), 5,05 - 5,18 (m, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,35 - 4,52 (m, 3 H), 3,77 - 4,08 (m, 2 H), 3,59 - 3,61 (m, 2 H), 2,93 - 3,09 (m, 1 H), 2,69 (s, 1 H), 2,36 (m, 2 H), 1,18 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 3 H).

Compuesto 075: (R)-N-(2-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡0-10-(2.2-d¡fluoroet¡l)-3-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH.5-air1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (2-bromo-3-fluoropiridin-4-il)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 501.1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 8,14 - 8,18 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 1 H), 5,87 - 6,23 (m, 1 H), 5,00 - 5,10 (m, 1 H), 4,85 - 4,96 (m, 1 H), 4,35 - 4,56 (m, 3 H), 3,77 - 4,09 (m, 2 H), 3,58-3,63 (m, 2 H), 2,99 - 3,10 (m, 1 H), 2,66 - 2,77 (m, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

Compuesto 076: (R)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 446. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,78 (s, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,79 - 6,89 (m, 1 H), 5,87 - 6,24 (m, 1 H), 5,07-5,18 (m, 1 H), 4,84-4,92 (m, 1 H), 4,39 - 4,51 (m, 3 H), 3,93 (s a, 2 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 2,96 - 3,08 (m, 1 H), 2,66 - 2,77 (m, 1 H), 2,32 - 2,44 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

Compuesto 077: (R)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-N-(4-fluoro-3-met¡lfen¡l)-3-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (4-fluoro-3-metilfenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 435. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 1 H), 6,88 - 6,97 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,12 (s, 1 H), 4,83 -4,89 (m, 1 H), 4,35 - 4,50 (m, 3 H), 3,80 - 4,05 (m, 2 H), 3,52 - 3,69 (m, 2 H), 2,98 - 3,07 (m, 1 H), 2,62 - 2,70 (m, 1 H), 2,36 (s, 2 H), 2,25 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

Compuesto 078: (R)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-10-(2.2-d¡fluoroet¡0-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 072, usando (5-cloro-2,4-difluorofenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS [M+1]: 474. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 8,19 (s, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,5, 10,6 Hz, 1 H), 6,53 - 6,59 (m, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 5,02 - 5,13 (m, 1 H), 4,80 - 4,91 (m, 1 H), 4,44 (s, 3 H), 3,78 - 4,08 (m, 2 H), 3,49 - 3,69 (m, 2 H), 2,99 - 3,09 (m, 1 H), 2,71 (s, 1 H), 2,36 (s a, 2 H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

Compuesto 079 D1: (3R.8R*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-fluoro-3.8.11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-p¡r¡dor4’ ,3’ :3.4lp¡razolori ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa______ 1 ______ (3R)-8-fluoro-3,8,10-trimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R)-8-hidroxi-3,8,10-trimetil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 18, 65,00 mg, 178,36 gmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió BAST (236,76 mg, 1,07 mmol, 234,42 gl, 6,00 eq) a - 30°C bajo N², y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 horas. TLC (PE: EtOAc = 1:1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se formaron dos nuevos manchas principales. La mezcla se diluyó con 10 ml y se extrajo con DCM (15 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo combinado de dos lotes de reacción se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 1: 1) para dar dos diastereómeros del compuesto del título D1: 40,00 mg, 109,16 gmol, 30,60% de rendimiento, y D2: 35,00 mg, 95,52 gmol, 26,78% de rendimiento como un sólido blanco.

Etapa 2. (3R)-8-fluoro-3,8,10-trimetil-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona D1. A una disolución de (3R)-8-fluoro-3,8,10-trimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D1 (40,00 mg, 109,16 gmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (1,23 g, 10,80 mmol, 799,73 gl, 98,95 eq) a 20°C con agitación durante 1 h. LC-MS mostró que el material de partida reaccionante se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla se evaporó directamente a vacío para producir el compuesto del título (45,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo.

El otro diastereoisómero se obtuvo mediante un método análogo.

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

Etapa 3. (3R.8R*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-fluoro-3.8.10-tr¡met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (3R)-8-fluoro-3,8,10-trimetil-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11-ona_D1 (50,00 mg, 131,46 gmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (38,42 mg, 144,61 gmol, 1,10 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (106,42 mg, 1,05 mmol, 145,78 gl, 8,00 eq) a 20°C durante 16 h. LC-MS indicó que el agente reaccionante se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (33,00 mg, 75,36 gmol, 57,33% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 438 [M+11. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,58 (dd, J = 2,69, 6,48 Hz, 1 H), 7,14-7,22 (m, 1 H), 7,00 - 7,10 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,78 (d, J = 15,65 Hz, 1 H), 4,35 - 4,53 (m, 3 H), 3,48 (m, 1 H), 3,37 - 3,45 (m, 1 H), 3,18 - 3,26 (m, 3 H), 2,94 - 3,06 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,51 - 1,59 (m, 3 H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

079_D2 se preparó mediante un método análogo.

Compuesto 079 D2: (3R.8S*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-fluoro-3.8.10-tr¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 079 D1, * diastereómero D2 puro pero desconocido. LCMS: 438 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,60 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,03 - 7,09 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 4,88 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 4,34 - 4,54 (m, 3 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,35 - 3,46 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,03 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 1,55 - 1,62 (m, 3 H), 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 080 D1: (3R.8S*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-3.8.10-tr¡met¡l-11-oxo-3.4.8.9.10.11-hexah¡dro-1Hp¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori.5-airi .41d¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R)-3,8,10-trimetil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de (3R)-3,8,10-trimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 17, 60,00 mg, 172,20 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 500,00 pl, 39,22 eq) a 20°C con agitación durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una mancha principal. La mezcla se concentró para producir el compuesto del título (65,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa___________2 ___________ (3R,8S*)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,8,10-trimetil-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2(7H)-carboxamida: * Diaestereómero D1 puro pero desconocido. A una disolución de (3R)-3,8,10-trimetil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11-ona (65,00 mg, 179,38 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (50,04 mg, 188,35 pmol, 1,05 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (145,22 mg, 1,44 mmol, 198,93 pl, 8,00 eq) a 20°C durante 16 h. LCMS indicó que el agente reaccionante 7 se consumió completamente y se detectó el producto deseado. El residuo se evaporó directamente. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA), seguido de SFC, para dar dos diastereómeros: 080_D1 (15,50 mg, 36,92 pmol, 20,58% de rendimiento) como un sólido blanco, y 080_D2 (17,24 mg, 40,24 pmol, 22,43% de rendimiento, 98% pureza) como un sólido blanco.

Condición de separación SFC: Instrumento: SFC 80: Columna: AD-10um; Fase móvil: A para CO²y B para EtOH (0,1% NH³H²O); Gradiente: B 30%; Caudal: 60 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35°C; Longitud de onda: 220nm. LCMS: 420 [M+1pH RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,61 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,17 -7,23 (m, 1 H), 7,02 - 7,08 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,39 - 4,49 (m, 2 H), 3,98 -4,03 (m, 1 H), 3,89 - 3,42 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,13 - 3,16 (m, 1 H), 3,02 -3,08 (m, 1 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 6,72 Hz, 3 H).

Compuesto 080 D2: (3R.8R*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-3.8-tr¡met¡l-11-oxo-3.4.8.9.10.11-hexah¡dro-1H-^{p¡rídor4'.3':3.4lp¡razolor1.5-ai}n ^{.4ld¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 080D1, * diastereómero D2 puro pero desconocido. LCMS: 420 [M+1].1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 = 7,61 (dd, J = 2,69, 6,60 Hz, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,81 (d, J= 15,41 Hz, 1 H), 4,40 - 4,50 (m, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,45 -3,47 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,13 - 3,16 (m, 1 H), 3,01- 3,08 (m, 1 H), 2,58 - 2,69 (m, 2 H), 1,17 (dd, J = 6,91, 12,78 Hz, 6 H).

Compuesto 081: (3R.8S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-3.4.8.9.10.11-^{hexahidro-1 H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2(7H)-carboxam¡da.}

Etapa______ 1______ (3R,S*)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-11 -ona. A una disolución de (3R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 16, 2,00 g, 4,72 mmol, 1,00 eq) en MeOH (20,00 ml) se añadió HCl/MeOH (4 M, 10,00 ml, 8,47 eq) a 25°C con agitación durante 3 h. La TLC (PE: EtOAc = 0:1) mostró que el agente reaccionante (3R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo se consumió por completo. La mezcla se concentró en vacío. El residuo con 92% de pureza se resolvió mediante SFC (Condición analítica: AD-3S_4_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvil: isopropanol (0,05% DEA) en CO2 del 5% hasta 40%. Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220nm. Condición de separación: Instrumento: SFC 80; Columna: AD-5um. Fase móvil: A para CO²y B para IPA (0,1% NH³H²O); Gradiente: B 25%; Caudal: 55 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35; Longitud de onda: 220 nm) para dar ambos diastereómeros: (3R,8S*)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 -ona (520 mg) y (3R,8R*)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 -ona (670 mg) como un sólido blanco.

Etapa 2. (3R,8S*)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11 -oxo-3,4,8,9,10,11 -hexahidro-1 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2(7H)-carboxamida. A una disolución de (3R,8S*)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (40,00 mg, 151,33 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (54,34 mg, 181,60 pmol, 1,20 eq) y Et3N (76,57 mg, 756,65 pmol, 104,89 pl, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir (24,10 mg, 50,83 pmol, 33,59% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. * Diaestereómero puro pero desconocido. LCMS: 470 [M+1 ]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,70 (m, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,14 -5,17 (m, 1 H), 4,84 - 4,88 (m, 1 H), 4,36 - 4,49 (m, 2 H), 4,19 - 4,23 (m, 1 H), 3,65 - 3,77 (m, 2 H), 3,32 - 3,54 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,61 - 2,77 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Los compuestos 082, 083, 084, 085, 086, 087, 088, 089 y 090 se prepararon de manera análoga al compuesto 081 a partir del diastereómero correspondiente.

Comp

(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-3.4.8.9.10.11-hexah¡dro-1H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1f1.41diazep¡na-2(7H)-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido.

LCMS: 470 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,69 - 7,10 (m, 1 H), 7,59-7,61 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 6,77

(s, 1 H), 5,15 (t, J = 6,53 Hz, 1 H), 4,80 - 4,84 (m, 1 H), 4,36 - 4,52 (m, 2 H), 4,25 - 4,27 (m, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 2 H),

3,32 - 3,52 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 3,04 (m, 1 H), 2,61 - 2,78 (m, 2 H), 1,19 (d, J= 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 082 D1: (3R.8S*)-N-(2.4-d¡fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS:488 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,38 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 10,04 Hz, 1 H), 6,66 (a d, J = 2,89

Hz, 1 H), 5,10 - 5,30 (m, 1 H), 4,84 - 4,88 (m, 1 H), 4,39 - 4,52 (m, 2 H), 4,16 - 4,20 (m, 1 H), 3,67 - 3,77 (m, 2 H), 3,33

- 3,55 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 3,04 (m, 1 H), 2,63 - 2,76 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 082 D2: (3R.8R*)-N-(2.4-d¡fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS:488 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,38 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 10,10 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,08

- 5,12 (m, 1 H), 4,81 - 4,85 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 15,56 Hz, 1 H), 4,22 - 4,45 (m, 2 H), 3,60 - 3,76 (m, 2 H), 3,30 - 3,50

(m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 3,05 (m, 1 H), 2,61 - 2,79 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 083 D1: (3R.8S*)-N-(2.4-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 488 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,17 - 8,23 (m, 1 H), 6,98 (t, J = 9,16 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,08 - 5,10

(m, 1 H), 4,85 - 4,89 (m, 1 H), 4,39 - 4,53 (m, 2 H), 4,17 - 4,19 (m, 1 H), 3,66 - 3,78 (m, 2 H), 3,32 - 3,55 (m, 2 H), 3,20

(s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 16,06 Hz, 1 H), 2,63 - 2,76 (m, 2 H), 1,20 (d, J= 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 083 D2: (3R.8R*)-N-(2.4-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 488 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,19 - 8,25 (m, 1 H), 6,99 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,06 - 5,09

(m, 1 H), 4,83 - 4,86 (m, 1H), 4,49 - 4,51 (m, 1H), 4,22 - 4,44 (m, 2 H), 3,62 - 3,74 (m, 2 H), 3,31 - 3,50 (m, 2 H), 3,20

(s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,64 - 2,77 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 084______D1: (3R.8S*)-N-(3-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 498/500 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,89 - 7,95 (m, 1 H), 6,94 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,08 -5,10 (m 1 H), 4,85 - 4,88 (m, 1 H), 4,38 - 4,53 (m, 2 H), 4,14 - 4,18 (m, 1 H), 3,66 - 3,79 (m, 2 H), 3,32 - 3,56 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,61 - 2,76 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 084 D2: (3R.8R*)-N-(3-bromo-2.4-d¡fluorot)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 498/500 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,90 - 7,96 (m, 1 H), 6,91 - 6,96 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,02 - 5,13

(m, 1 H), 4,82-4,86 (m, 1 H), 4,49 - 4,53 (m, 1 H), 4,22 - 4,45 (m, 2 H), 3,62 - 3,74 (m, 2 H), 3,30 - 3,50 (m, 2 H), 3,20

(s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,63 - 2,77 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 085______D1: (3R.8S*)-N-(5-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 498/500 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,23 - 8,39 (m, 1 H), 6,93 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,09

- 5,11 (m 1 H), 4,82- 4,86 (m, 1 H), 4,37 - 4,52 (m, 2 H), 4,17-4,19 (m, 1 H), 3,64 - 3,80 (m, 2 H), 3,33 - 3,54 (m, 2 H),

3.20 (s, 3 H), 2,98 - 3,02 (m, 1 H), 2,63 - 2,77 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,78 Hz, 3 H).

Compuesto 085______D2: (3R.8R*)-N-(5-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 498/500 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,25 - 8,37 (m, 1 H), 6,91 - 6,95 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,09 - 5,11 (m, 1 H), 4,79 - 4,83 (m, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 4,20 - 4,44 (m, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 2 H), 3,29 - 3,51 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,62 - 2,77 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 086 D1: (3R.8S*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 480/482 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,73 - 7,75 (m, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 6,95 - 7,09 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,06 - 5,20 (m, 1 H), 4,83 (d, J = 15,18 Hz, 1 H), 4,36 - 4,48 (m, 2 H), 4,20 - 4,22 (m, 1 H), 3,70 - 3,74 (m, 2 H), 3,33 - 3,54 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 3,05 (m, 1 H), 2,58 - 2,78 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 086 D2: (3R.8R*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-(hidrox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.4lp¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 480/482 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,72 - 7,75 (m, 1 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,53 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,13 - 5,15 (m, 1 H), 4,78 - 4,81 (m, 1H), 4,37 - 4,51 (m, 2 H), 4,24 - 4,27 (m, 1 H), 3,62 - 3,75 (m, 2 H), 3,30 - 3,50 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,04 (m, 1 H), 2,59 - 2,79 (m, 2 H), 1,18 (d, J= 6,78 Hz, 3 H).

Compuesto 087 D1: (3R.8S*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 427 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,79 - 7,81 (m, 1 H), 7,59-7,61 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,07 - 5,19 (m, 1 H), 4,86 (d, J = 15,43 Hz, 1 H), 4,36 - 4,49 (m, 2 H), 4,19 - 4,24 (m, 1 H), 3,66 - 3,80 (m, 2 H), 3,30 - 3,55 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 -3,05 (m, 1 H), 2,58 - 2,76 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 087 D2: (3R.8R*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 427 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,78 - 7,80 (m, 1 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 8,68 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,13 - 5,15 (m, 1 H), 4,80 - 4,85 (m, 1 H), 4,37 - 4,53 (m, 2 H), 4,22 - 4,25 (m, 1 H), 3,62 - 3,76 (m, 2 H), 3,31 - 3,53 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 3,03 (m, 1 H), 2,62 - 2,76 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto 088 D1: (3R.8S*)-N-(3-c¡ano-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 445 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,23 - 8,29 (m, 1 H), 7,01 (t, J = 7,97 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,08 (m, 1 H), 4,86 - 4,89 (m, 1 H), 4,38 - 4,54 (m, 2 H), 4,18-4,20 (m, 1 H), 3,65 - .78 (m, 2 H), 3,33 - 3,55 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01- 3,06 (m, 1 H), 2,62-2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 088 D2: (3R.8R*)-N-(3-c¡ano-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡metil)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41p

pina-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 445 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,24 - 8,30 (m, 1 H), 6,99-7,27 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,07 - 5,09 (m, 1 H), 4,82 - 4,86 (m, 1 H), 4,50 - 4,54 (m, 1 H), 4,20 - 4,45 (m, 2 H), 3,64 - 3,75 (m, 2 H), 3,31 - 3,52 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,61 - 2,76 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 089 D1: (3R.8S*)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorofen l -8- h drox met l -3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazep

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 081, * diastereómero puro pero desconocido. LCMS: 454/456 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 6,92 - 6,97 (m, 9,25 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,08 - 5,10 (m, 1 H), 4,85 - 4,89 (m, 1 H), 4,39 - 4,54 (m, 2 H), 4,17 - 4,19 (m, 1 H), 3,64 - 3,78 (m, 2 H), 3,33 - 3,56 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,61 - 2,76 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 089 D2: (3R.8R*)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41p

LCMS: 454/456 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,84 - 7,90 (m, 1 H), 6,92 - 6,97 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,01 - 5,14 (m, 1 H), 4,82 - 4,86 (m, 1 H), 4,49 - 4,53 (m, 1 H), 4,22 - 4,44 (m, 2 H), 3,67- 3,69 (m, 2 H), 3,30 - 3,49 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,62 - 2,76 (m, 2 H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 090 D1: (3R.8S*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 454/456 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,18 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 6,92 - 6,97 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,08 - 5,10 (m, 1 H), 4,83 - 4,87 (m, 1 H), 4,38 - 4,54 (m, 2 H), 4,17-4,19 (m, 1 H), 3,65 - 3,79 (m, 2 H), 3,32 - 3,57 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,04 (m, 1 H), 2,61 - 2,74 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,78 Hz, 3 H).

Compuesto 090 D2: (3R.8R*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-8-(h¡drox¡met¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

LCMS: 454/456 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,16 - 8,20 (m, 1 H), 6,92 - 6,97 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,08 - 5,12 m, 1 H), 4,80 - 4,84 (m, 1 H), 4,48 - 4,52 (m, 1 H), 4,22 - 4,43 (m, 2 H), 3,60 - 3,75 (m, 2 H), 3,30 - 3,50 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 - 3,05 (m, 1 H), 2,62 -2,77 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 091: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-8-(2.2-d¡fluoroet¡0-8-(h¡drox¡met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-air1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo. A una disolución de 10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (Intermedio 14, 400,00 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq) en THF (8,00 ml) se añadió LDA (1 M, 3,06 ml, 3,00 eq) a -65°C bajo N2, seguido de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (1,09 g, 5,10 mmol, 5,00 eq) después de 0,5 h, y la mezcla se agitó a 25°C durante otras 5 h. LCMS indicó 045% de producto deseado y múltiples picos. La mezcla se combinó con otro lote, y se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con HCl (1 M, 60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (185,00 mg, 405,28 pmol, 39,73% de rendimiento) como un sólido amarillo. _LCMS: 457 [M+1].

Etapa 2. 8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11 -oxo-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-8-carboxilato de etilo. A una disolución de 8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (215,00 mg, 471,00 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 ml, 86,03 eq), y la mezcla se agitó a 25°C bajo N²durante 1 h. La TLC no mostró material de partida, y se detectó una nueva mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (221,00 mg, 469,82 pmol, rendimiento del 99,75%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa_______ 3 _______ 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil1-8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11 -oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-8-carboxilato de etilo. Una mezcla de 8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11 -oxo-1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-8-carboxilato de etilo (221,00 mg, 469,82 pmol, 1,00 eq, TFA), Et3N (237,71 mg, 2,35 mmol, 325,63 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenilo)carbamato de fenilo (137,30 mg, 516,80 pmol, 1,10 eq) en DCM (10,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió por completo y el producto principal deseado. La mezcla se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con HCl (1 M, 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (195,00 mg, 361,99 pmol, 77,05% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido amarillo.

LCMS: 528 [M+1].

Etapa 4. N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-8-(2.2-d¡fluoroet¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razolo}n ^{.5-a1H.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

A una disolución de 2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-8-(2,2-difluoroetil)-10-metil-11-oxo-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (90,00 mg, 170,48 pmol, 1,00 eq) en THF (5,00 ml) se añadió LiBH4 (11,14 mg, 511,44 pmol, 3,00 eq) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió, y se detectó el producto deseado. La mezcla se inactivó con H²O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (50,00 mg, 101,87 pmol, 59,76% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 486 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,58 - 7,61 (m, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,05 - 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,06 - 6,34 (m, 1 H), 4,68 - 4,73 (m, 2 H), 4,24 - 4,28 (m, 1 H), 4,05 - 4,09 (m, 1 H), 3,85 - 3,88 (m, 2 H), 3,67 - 3,70 (m, 2 H), 3,19 - 3,28 (m, 5 H), 2,84 - 2,87 (m, 2 H), 2,05-2,09 (m, 2 H).

Compuesto 092 D1: (3R.8R*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-(2.2-d¡fluoroet¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-11-oxo-^{1,3,4,7,8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolo}n ^,5-a1H ^{,41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. (3R)-10-(2,2-difluoroetil)-3-metil-11 -oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo. A una disolución de (3R)-10-(2,2-difluoroetil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (Intermedio 20, 130,00 mg, 284,79 pmol, 1,00 eq) en d Cm (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 ml, 142,28 eq), y la mezcla se agitó a 25°C bajo N²durante 1 h. La TLC no mostró material de partida, y se detectó una nueva mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (133,00 mg, 282,74 pmol, rendimiento del 99,28%, TFA) como un aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. (16S)-12-cloro-26-(2,2-difluoroetil)-11 -fluoro-18,19-dioxo-22,23,24,25,26-pentazapentaciclodocosa-1(11),2(12),9,13(22),14-penten-17-carboxilato de etilo. Una mezcla de (3R)-10-(2,2-difluoroetil)-3-metil-11-oxo-2.3.4.7.8.9- hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (133,00 mg, 282,74 pmol, 1,00 eq, TFA), EfeN (143,05 mg, 1,41 mmol, 195,96 pl, 5,00 eq) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (90,14 mg, 339,29 Dmol, 1,20 eq) en DCM (10,00 ml) se agitó a 25°C durante 16 h. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo y el producto más deseado. La mezcla se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con HCl (1 M, 40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío, que se purificó mediante columna de gel de sílice para producir el compuesto del título (120,00 mg, 229,74 pmol, 81,26% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 528 [M+1].

Etapa 3. (3R,8R*)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-10-(2,2-difluoroetil)-8-(hidroximetil)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida: * Diaestereómero D1 puro pero desconocido. A una disolución de (3R)-2-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamoil]-10-(2,2-difluoroetil)-3-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9- hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8-carboxilato de etilo (30,00 mg, 56,83 pmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) se añadió LiBH4 (3,71 mg, 170,48 pmol, 3,00 eq) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. lCm S no mostró material de partida y el principal producto deseado. La mezcla se inactivó con H²O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo combinado con otro lote (EW645-046) se purificó mediante prep-TLC para dar 10 mg de producto, que se resolvió mediante SFC ("AD-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak AD-3100 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvil: metanol (0,05% DEA) en CO2 del 5% hasta 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm"), seguido de prep-HPLC (FA) para producir cada 24 mg del compuesto del título.

LCMS: 486/488 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,60 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,02 - 7,11 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,91 - 6,28 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,12 - 4,48 (m, 3 H), 3,43 - 3,81 (m, 4 H), 3,03 (m, 1 H), 2,58 -2,80 (m, 1 H), 1,18 (m, 3 H).

Compuesto 092 D2: (3R.8S*)-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-(2.2-d¡fluoroet¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-11-oxo-1,3,4,7,8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 092_D1 que se sintetizó mediante un método análogo. * Diaestereoisómero D2 puro pero desconocido. LCMS: 486/488 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 7,59 (m, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,90 - 6,29 (m, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,19 - 4,54 (m, 4 H), 3,42 - 3,76 (m, 5 H), 2,99 - 3,09 (m, 1 H), 2,71 (s, 2 H), 1,21 (m, 3 H).

Compuesto_________9 3 ________ 8-(am¡nomet¡0-N-r4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡l1-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-bin.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-(hidroximetil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Compuesto 064, producto de la Etapa 1,200,00 mg, 570,76 ^ o l , 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 47,33 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió completamente, y el producto deseado era el principal. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (207,00 mg, 568,18 |jmol, rendimiento del 99,55%, TFA) como un aceite amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(hidroximetil)-2-metil-1 -oxo-5,8,9,11 -tetrahidro-4H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-d][1,2,5] oxadiazepina-10-carboxamida. A una disolución de 4-(hidroximetil)-2-metil-4,5,8,9,10,11-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-d][1,2,5] oxadiazepin-1 -ona (100,00 mg, 273,01 |jmol, 1,00 eq, TFA) en DCM (3,00 ml) se añadió N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (98,03 mg, 327,61 ^ o l , 1,20 eq) y Et3N (138,13 mg, 1,37 mmol, 189,22 ^ , 5,00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió por completo, y el producto deseado era el principal. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con salmuera (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida, que se purificaron mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (120,00 mg, 259,74 |jmol, 95,14% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa 3. metanosulfonato de [2-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazoIo[2,4-b1[1,4]diazepin-8-il]metilo. A una disolución de N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (120,00 mg, 263.50 gmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (133,32 mg, 1,32 mmol, 182,63 gl, 5,00 eq) y MsCI (90,55 mg, 790.50 gmol, 61,18 gl, 3,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. La TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (140,00 mg, 262,42 gmol, rendimiento del 99,59%) como un aceite incoloro.

Etapa 4. 8-(azidometil)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de metanosulfonato de [2-[[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] carbamoil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-8-il]metilo (140,00 mg, 262,42 gmol, 1,00 eq) en DMF (3,00 ml) se añadió NaN3 (68,24 mg, 1,05 mmol, 4,00 eq) en 0°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de agua (20 ml), y después se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (120,00 mg, 249,78 gmol, 95,18% de rendimiento) como un aceite incoloro.

^{Etapa 5. 8-(aminometil)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni}n^{-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,41diazepina-2-carboxamida y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)feni}n^{10-metil-8-(metilaminometil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-}hexahidropirido[2,31pirazoIo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida: A una disolución de 8-(azidometil)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (¹20,00 mg, 249,78 gmol, 1,00 eq) en MeÜH (5,00 ml) se añadió Pd/C (20,00 mg, 10% de pureza). La mezcla se agitó en H²(15 PSi) a 25°C durante 3 h. La TLC mostró que el agente reaccionante se consumió, la l Cm S mostró 32% de Compuesto 093 y 39% de Compuesto 094 (N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-10-metil-8-(metilaminometil)-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío, que se purificó mediante prep-HPLC para producir el Compuesto 93: 8-(aminometil)-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (20,00 mg, 41,81 gmol, 16,74% de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido blanco, y el Compuesto 94: N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-10-metil-8-(metilaminometil)-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (9,00 mg, 18,25 gmol, 7,31% de rendimiento, 95% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco.

LCMS: 455 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,69 (dd, J = 2,63, 6,05 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,62 - 4,78 (m, 2 H), 4,40-4,44 (m, 1 H), 4,21-4,38 (m, 1 H), 3,78 - 3,96 (m, 2 H), 3,32 - 3,55 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,71 - 2,88 (m, 4 H), 2,38 - 2,59 (m, 1 H).

Compuesto______ 94:______ N-r4-fluoro-3-(trífluoromet¡l)fen¡H-10-met¡l-8-(met¡lam¡nomet¡l)-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡r¡dor2,3lp¡razolor2,4-biri.41diazep¡na-2-carboxam¡da.

LCMS: 469 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,69 (dd, J = 2,70, 6,09 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,11 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,57 - 4,75 (m, 2 H), 4,40-4,42 (m, 1 H), 4,13 - 4,15 (m, 1 H), 3,78 - 3,95 (m, 2 H), 3,30 - 3,53 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,53 - 2,75 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H).

Compuesto 095: 8-(am¡nomet¡n-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH .5-ain .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-4-(hidroximetil)-2-metil-1-oxo-5.8.9.11-tetrahidro-4H-pirido[2.31pirazolo[2.4-d1f1,2,5]oxadiazepina-10-carboxamida. A una disolución de 4-(hidroximetil)-2-metil-4.5.8.9.10.11 -hexahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-d][1.2.5]oxadiazepin-1-ona (Compuesto 093. producto de la Etapa 1. 100.00 mg.

273.01 gmol. 1.00 eq. TFA) en DCM (3.00 ml) se añadió N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (83.94 mg.

327.61 gmol. 1.20 eq) y Et³N (138.13 mg. 1.37 mmol. 189.22 gl. 5.00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió completamente y el producto deseado era el principal. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con salmuera (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4. se filtraron. y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (80.00 mg. 189.19 gmol. 69.30% de rendimiento. 98% de pureza) como un sólido blanco.

Etapa_____ 2 _____ metanosulfonato_____ de_____ [2-[(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamoil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il1metilo. A una disolución de N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxamida (80.00 mg.

193.98 gmol. 1.00 eq) en DCM (3.00 ml) se añadió TEA (98.14 mg. 969.90 gmol. 134.44 gl. 5.00 eq) y MsCl (66.66 mg. 581.94 gmol. 45.04 gl. 3.00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 4 h. La TLC mostró que el agente reaccionante se consumió. y se detectó una pequeña mancha. La mezcla se vertió en agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3), la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del títu lo (95,00 mg, 193,68 gmol, rendimiento del 99,84%) como un sólido blanco.

Etapa 3. 8-(azidometil)-N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de metanosulfonato de [2-[(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamoil1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il1metilo (100.00 mg. 203.87 gmol. 1.00 eq) en DMF (3.00 ml) se añadió NaN3 (53.01 mg. 815.48 gmol. 4.00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó mediante adición de agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtraron. y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (80.00 mg.

182.89 gmol. 89.71% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa_________ 4 _________ 8-(aminometil)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 8-(azidometil)-N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxamida (80.00 mg. 182.89 gmol.

1.00 eq) en EtÜH (5.00 ml) y H²O (500.00 gl) se añadió Zn (47.84 mg. 731.56 gmol. 4.00 eq) y NH4Cl (58.70 mg. 1.10 mmol. 38.37 gl. 6.00 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS mostró que el agente reaccionante se consumió. y se detectó el producto deseado. La mezcla se filtró. y el filtrado se purificó mediante prep-HPLC para producir (30.00 mg. 69.27 gmol. 37.88% de rendimiento. 95% de pureza) como un sólido blanco. lCm S: 412 [M+1j.

1H RMN (400 MHz. CDCh) ó 7.78 (dd. J = 2.75. 5.44 Hz. 1 H). 7.60 (ddd. J = 2.87. 4.52. 9.11 Hz. 1 H). 7.13 (t. J = 8.74 Hz. 1 H). 6.93 (s. 1H). 4.58 - 4.75 (m. 2 H). 4.40 - 4.42 (m. 1 H). 4.18 - 4.20 (m. 1 H). 3.87 (t. J = 5.87 Hz. 2 H). 3.31 -3.53 (m. 2 H). 3.13 - 3.26 (m. 3 H). 2.72 - 2.89 (m. 4 H). 2.39 - 2.57 (m. 1 H).

Compuesto 096 E1: (R*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. ácido 2-terc-butoxicarbonil-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-8-carboxílico. A una mezcla de 10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2.8-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-etilo (Intermedio 14. 4.80 g. 12.23 mmol. 1.00 eq) en MeOH (20.00 ml) y H²O (4.00 ml) se añadió NaOH (978.47 mg. 24.46 mmol. 2.00 eq) en una porción. La mezcla se agitó a 30°C durante 5 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el MeOH. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml x 2). La fase acuosa se ajustó a pH = 3 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del títu lo (4,40 g, 12,07 mmol, rendimiento del 98,73%, pureza del 100%) como un sólido de color blanco. _LCMS [M+1]: 365

Etapa 2. 8-[metoxi(metil)carbamoil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de ácido 2-terc-butoxicarbonil-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-8-carboxílico (500.00 mg. 1.37 mmol. 1.00 eq) e hidrocloruro de N-metoximetanamina (534.52 mg. 5.48 mmol. 4.00 eq) en THF (10.00 ml) se añadió T³P (1.74 g. 2.74 mmol. 1.63 ml.

50 % de pureza. 2.00 eq) y TEA (2.08 g. 20.55 mmol. 2.85 ml. 15.00 eq) en una porción bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 12 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (15 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1 ~ 20:1) para producir el compuesto del títu lo (510,00 mg, 1,24 mmol, 90,45% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. _LCMS [M+1]: 408.

Etapa 3. 10-metil-11 -oxo-8-prop-2-enoil-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de bromuro de vinilmagnesio (1 M. 4.91 ml. 5.00 eq) en THF (4.00 ml) se añadió 8-[metoxi(metil)carbamoil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (400.00 mg. 981.69 gmol. 1.00 eq) en THF (2.00 ml) gota a gota a -30°C bajo N². La mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. LCMS y TLC (acetato de etilo) mostraron que la reacción se completó y se detectó el producto deseado. La mezcla se vertió en HCl 1 N (30 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del títu lo (288,00 mg, 769,17 ^mol, 78,35% de rendimiento) como un sólido amarillo._LCMS [M+1]: 375.

Etapa 4. 8-(1-hidroxialil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo E1-E4. A una mezcla de 10-metil-11-oxo-8-prop-2-enoil-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (3.70 g. 9.88 mmol. 1.00 eq) en MeOH (100.00 ml) se añadió CeCl3 (4.87 g. 19.76 mmol. 1.24 ml. 2.00 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. y después se añadió NaBH4 (1.50 g. 39.52 mmol. 4.00 eq) a la mezcla. La mezcla se calentó hasta 30°C y se agitó durante 2 horas. LCMS y TLC (diclorometano: metanol = 10:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se concentró a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano: metanol = 100/1 ~ 20:1) para producir el compuesto del títu lo racémico (2,70 g, 6,74 mmol, 68,24% de rendimiento, 94% de pureza) como un sólido amarillo, que se separó mediante SFC. (Método analítico: IC-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak IC-3100X4.6 mm I.D.. 3um Fase móvil: metanol (0.05% DEA) en CO²de 5% a 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Método de separación: Instrumento: SFC 80; Columna: IC-10um; Fase móvil: A para CO²y B para MeOH (0.1% NH³H²O); Gradiente: B 35%; Caudal: 60 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35°C; Longitud de onda: 220 nm) para dar cuatro isómeros: E1: 650 mg. E2: 640 mg. E3: 650 mg y E4: 650 mg.

Etapa 5. 8-(1 -hidroxipropil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo E1. A una disolución de 8-(1-hidroxialil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4 b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (550,00 mg, 1,46 mmol, 1,00 eq) en MeOH (20,00 ml) se añadió Pd/C (100,00 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(15 psi) a 30°C durante 5 horas. La LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (520,00 mg, 1,37 mmol, rendimiento del 94,11%) como un sólido amarillo. LCMS[M+1]: 379.

Etapa 6. 8-(1-hidroxipropil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-11-ona E1. A una mezcla de 8-(1 -hidroxipropil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (200,00 mg, 528,46 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 51,12 eq) en una porción a 30°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (207,00 mg, 527,56 pmol, rendimiento del 99,83%, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 7. (R*)-N-(5-cloro-2,4-difluorofenil)-8-((S*)-1 -hidroxipropil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida * diastereómero E1 puro pero desconocido. A una mezcla de 8-(1 -hidroxipropil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11 -ona (50,00 mg, 127,43 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(5-cloro-2,4-difluoro-fenil)carbamato de fenilo (46,99 mg, 165,66 pmol, 1,30 eq) en DCM (6,00 ml) se añadió TEA (128,95 mg, 1,27 mmol, 176,64 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para proporcionar el compuesto del título (40,00 mg, 84,89 pmol, 66,62% de rendimiento, 99,3% de pureza) como un sólido blanco. _LCMS [M+1]: 468 1H RMN (400 MHz, CDCl³) ó 8,17 (t, J=8,03 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=8,47, 10,60 Hz, 1H), 6,59 (d, J=2,89 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,40 4,42 (m, 1 H), 4,13-4,16 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 2H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,46 - 3,48 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,77 Hz, 2H), 2,46-2,47 (m, 1 H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Los compuestos 096,097,098,099,100,101,102,103,104 y 105 se prepararon a partir del enantiómero correspondiente por separado mediante un método análogo.

Compuesto 096 E2: (S*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-8-((R*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡ridor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 468 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,18 (t, J=8,03 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,47, 10,60 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,40 - 4,42 (m, 1H), 4,14 - 4,16 (m, 1H), 3,83-3,91 (m, 2H), 3,62-3,69 (m, 2H), 3,47-3,48 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,86 (t, J=5,71 Hz, 2H), 2,47-2,49 (m, 1H), 1,71 -1,79 (m, 1H), 1,45-1,56 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,34 Hz, 3H).

Compuesto 096 E3: (S*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

* Diaestereómero E3 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 468 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,18 (t, J=8,07 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,50, 10,45 Hz, 1H), 6,63 (a d, J=2,69 Hz, 1 H), 4,59-4,77 (m, 3H), 4,32 (m, 1H), 3,79-3,95 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,36 -3,37 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,46-2,54 (m, 1 H), 1,90-2,20 (m, 1H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 096 E4: (R*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-g-((R*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH.5-air1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E4 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 468 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,18 (t, J=8,07 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,50, 10,58 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,59-4,77 (m, 3H), 4,32 (m, 1H), 3,79-3,95 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,87 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,46-2,54 (m, 1 H), 2,03 (s, 1 H), 1,75 (s a, 1H), 1,66 (m, 19H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,34 Hz, 3H).

Compuesto 097 E1: (R*)-N-(3-c¡ano-4-fluororfen¡l)-8-((S*)-1 -h¡drox¡prop¡0-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 441.1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 7,80 (dd, J=2,76, 5,52 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,72 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 4,64-4,75 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,81-3,95 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,71 Hz, 2H), 2,45-2,53 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,44-1,59 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,40 Hz, 3H). Compuesto 097 E2: (S*)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-8- R* -1 -hidroxi ro iO-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazep

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 441.1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 7,80 (dd, J=2,76, 5,40 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,72 Hz, 1H), 6,99 (s a, 1H), 4,64-4,75 (m, 2H), 4,43 (dd, J=7,28, 14,18 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,81-3,95 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (m, 14,87 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,83 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,79 (s a, 1H), 1,60-1,71 (m, 18H), 1,52 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 097 E3: (S*)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.4lp¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E3 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 441.1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,79 (dd, J=2,69, 5,38 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,68 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 4,59-4,69 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,81-3,95 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,97-2,18 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,45-1,56 (m, 1H), 1,04 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 097 E4: (R*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡prop¡l)-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E4 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 441.1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,79 (dd, J=2,75, 5,44 Hz, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 2H), 4.71 -4,79 (m, 1H), 4,58-4,67 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,81 -3,95 (m, 2H), 3,51 -3,57 (m, 1H), 3,38 (d, J=7,46 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,81 Hz, 2H), 2,47-2,55 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,45-1,58 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 098 E1: (R*)-N-(3-ciano-2.4-difluorofenil)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 459. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,25 (dt, J=5,84, 9,13 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J=1,76, 7,97, 9,47 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2,26 Hz, 1H), 4,72 (d, J=3,51 Hz, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,78-3,95 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,71 Hz, 2H), 2,40-2,54 (m, 1H), 1,43-1,59 (m, 2H), 1,03 (t, J=7,40 Hz, 3H). Compuesto 098 E2: (S*)-N-(3-ciano-2.4-difluorofenil)-8-((R*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 459 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,25 (dt, J=5,90, 9,10 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J=1,69, 7,94, 9,44 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2,01 Hz, 1H), 4,72 (d, J=3,64 Hz, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,85 (t, J=5,71 Hz, 2H), 2,37-2,57 (m, 1H), 1,51 (dt, J=7,40, 14,93 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,40 Hz, 3H). Compuesto 098 E3: (S*)-N-(3-ciano-2.4-difluorofenil)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E3 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 459. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,26 (dt, J=5,83, 9,13 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J=1,76, 7,97, 9,47 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2,26 Hz, 1H), 4,53-4,85 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 3,77-3,95 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,86 (t, J=5,77 Hz, 2H), 2,42-2,56 (m, 1H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 098 E4: (R*)-N-(3-ciano-2.4-difluorofenil)-8-((R*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-piridoí4'.3':3.41pirazoloí1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E4 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 459. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 5 8,18-8,35 (m, 1H), 7,02 (ddd, J=1,76, 8,03, 9,54 Hz, 1H), 6,65-6,80 (m, 1H), 4,54-4,83 (m, 3H), 4,20-4,37 (m, 1H), 3,75-3,96 (m, 2H), 3,47-3,59 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,41-2,58 (m, 1H), 1,42-1,56 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 099 E1: (R*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1f1.41diazep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 484. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,69 (dd, J=2,63, 6,05 Hz, 1H), 7,59 (td, J=3,38, 9,02 Hz, 1H), 7,12 (t, J=9,35 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,60-4,77 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78-3,96 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,84 (t, J=5,93 Hz, 2H), 2,40-2,53 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 099 E2: (S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 484. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,69 (dd, J=2,75, 6,17 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,12 (t, J=9,35 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,61-4,78 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,79-3,96 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,84 (t, J=5,93 Hz, 2H), 2,38-2,54 (m, 1H), 1,74 (a dd, J=3,24, 7,27 Hz, 1H), 1,71 -1,81 (m, 1H), 1,51 (dt, J=7,64, 14,95 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,34 Hz, 3H).

Compuesto 099 E3: (S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E3 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 484. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,69 (dd, J=2,57, 5,87 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,12 (t, J=9,41 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,55-4,80 (m, 3H), 4,31 (m, 14,37 Hz, 1H), 3,82-3,93 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,84 (t, J=5,75 Hz, 2H), 2,39-2,54 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H). Compuesto 099 E4: (R*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E4 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 484. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,66-7,72 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,55 4,79 (m, 3H), 4,24-4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,47-3,59 (m, 1H), 3,36 (d, J=7,46 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,80-2,89 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 1H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,44-1,55 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H).

Compuesto 100 E1: (R*)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 468 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,86 (dt, J = 5,56, 8,89 Hz, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 6,60 (s a, 1 H), 4,71 (d, J = 1,34 Hz, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,80 - 3,92 (m, 2 H), 3,56 - 3,70 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,40 - 2,52 (m, 1 H), 1,44 - 1,57 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 101 E1: (R*)-N-(3-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]:512. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,92 (dt, J = 5,62, 8,93 Hz, 1 H), 6,93 (dt, J = 2,08, 8,62 Hz, 1 H), 6,61 (s a, 1 H), 4,67 - 4,76 (m, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,80 - 3,89 (m, 1H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,46 (m, 1H), 1,44 - 1,57 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 102 E1: (R*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡do[4’.3’ :3.41p¡razolo[1.5-a1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 494. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,72 (dd, J = 2,69, 6,11 Hz, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 7,03 (t, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 4,60 - 4,73 (m, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,76 - 3,93 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,83 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,41 - 2,52 (m, 1 H), 1,76 (m, 1 H), 1,43 - 1,57 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 103 E1: (R*)-N-(2,4-difluoro-3-(trifluorometil) fenil)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’ :3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 502. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,13 - 8,28 (m, 1 H), 6,90 - 7,10 (m, 1 H), 6,69 (s a, 1 H), 4,63 - 4,80 (m, 2 H), 4,05 - 4,47 (m, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,39 - 3,50 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,85 (a t, J = 5,50 Hz, 2 H), 2,40 - 2,52 (m, 1 H), 1,44 - 1,55 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 104 E1: (R*)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-N-(3.4.5-trifluorofenil)-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡do[4’,3’ :3.41p¡razoloM.5-a1M ,41diazepina-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 452. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,14 (dd, J = 6,09, 9,60 Hz, 2 H), 6,74 - 6,86 (m, 1 H), 4,58 - 4,73 (m, 2H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,76 - 3,93 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,83 (a t, J = 5,65 Hz, 2 H), 2,40 - 2,53 (m, 1H), 1,41 - 1,57 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 105 E1: (R*)-8-((S*)-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-N-(2.3.4.5-tetrafluorofenil)-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41pirazoloM.5-a1f1.41diazep¡na-2-carboxamida.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS [M+1]: 470. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 57,82 (m, 1 H), 6,71 (s a, 1 H), 4,70 (d, J = 2,57 Hz, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,78 - 3,92 (m, 2 H), 3,60 - 3,67 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,40 -2,52 (m, 1H), 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto___________ 106:___________ N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(1-hidroxibutil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexah¡drop¡rido[2.31p¡razolo[2.4-b1[1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1.8-butanoiI-10-metiI-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazoIo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxiIato de tercbutilo. A una mezcIa de bromuro de propiImagnesio (2 M, 490,85 pI, 2,00 eq) en THF (3,00 mI) se añadió 8-[metoxi(metiI)carbamoiI]-10-metiI-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazoIo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxiIato de terc-butiIo (Compuesto 096, producto de Ia Etapa 2, 200,00 mg, 490,85 pmoI, 1,00 eq) en THF (3,00 mI) gota a gota a -10°C bajo N². La mezcIa se caIentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hora. LCMS mostró eI materiaI de partida / producto deseado = 1:2, después se añadió bromo(propiI)magnesio (2 M, 1,23 mI, 5,00 eq) a 0°C y se agitó durante 1 hora. La TLC (acetato de etiIo) mostró que Ia reacción se compIetó y se detectó principaImente eI producto deseado. La mezcIa se vertió en HCI 1 N (50 mI) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etiIo (10 mI x 2). La fase orgánica combinada se Iavó con saImuera (10 mI x 2), se secó con Na2SÜ4 anhidro, se fiItró, y se concentró a vacío para producir eI compuesto deI títuIo (170,00 mg, 217,68 pmoI, 44,35% de rendimiento, 50% de pureza) como un sóIido amariIIo. LCMS[M+1]: 391.

Etapa 2. 8-(1-hidroxibutiI)-10-metiI-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazoIo[2,4-b1[1,4]diazepina-2-carboxiIato de terc-butiIo. A una mezcIa de 8-butanoiI-10-metiI-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazoIo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxiIato de terc-butiIo (170,00 mg, 435,36 pmoI, 1,00 eq) en MeÜH (5,00 mI) se añadió NaBH4 (32,94 mg, 870,72 pmoI, 2,00 eq) en una porción a -10°C bajo N². La mezcIa se agitó a -10°C durante 30 min, después se calentó hasta 25°C y se agitó durante 1 hora. LCMS y TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 0:1) mostraron que la reacción se completó. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (75,00 mg, 185,36 pmol, 42,58% de rendimiento, 97% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS [M+1]: 393.

Etapa 3. 8-(1-hidroxibutil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepina-11 -ona. A una mezcla de 8-(1 -hidroxibutil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (75,00 mg, 191,09 pmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (1,54 g, 13,51 mmol, 1,00 ml, 70,68 eq) en una porción a 30°C bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. La TLC (acetato de etilo) mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (77,66 mg, 191,09 pmol, rendimiento del 100,00%, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 4. N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(1 -hidroxibutil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de 8-(1-hidroxibutil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (77,66 mg, 191,09 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (50,77 mg, 191,09 pmol, 1,00 eq) en DCM (6,00 ml) se añadió TEA (193,37 mg, 1,91 mmol, 264,89 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 25°C durante 10 horas. LCMS mostró que la reacción se completó. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (49,00 mg, 105,62 pmol, 55,27% de rendimiento) como un sólido blanco.

LCMS [M+1]: 464. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,60 (dd, J=2,32, 6,36 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,01 -7,11 (m, 1H), 6,73 (m, 1 H), 4,54-4,78 (m, 3H), 4,27-4,48 (m, 1 H), 4,26-4,50 (m, 1H), 4,09-4,22 (m, 1H), 3,81 -3,95 (m, 2H), 3,58-3,79 (m, 2H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,85 (a t, J=5,01 Hz, 2H), 2,41 -2,53 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 4H), 0,99 (c, J=7,05 Hz, 3H).

Compuesto 107 D1: (3R.8S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l) fen¡0-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡l)-3.10-d¡metil-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori ,5-ai}n ^{.41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

A una disolución de (3R,8S*)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-8-((R)-1 -hidroxialil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (Compuesto 122_D1, 45,00 mg, 90,82 pmol, 1,00 eq) en MeOH (5,00 ml) se añadió Pd/C (5,00 mg, 10% de pureza) bajo N², la suspensión se desgasificó a vacío y se purgó con H2 tres veces, la mezcla se agitó bajo H²(15 psi) a 20°C durante 30 minutos. LCMS mostró un pico principal con la detección de MS deseada. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (44,00 mg, 86,68 pmol, 95,44% de rendimiento, 98% de pureza) como un sólido blanco. LCMS (M+1): 498. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,69 (dd, J = 2,75, 6,05 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,39 - 4,54 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,41 - 2,52 (m, 1H), 1,45 - 1,57 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,97 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Los compuestos 107-109_D1 y D2 se prepararon de una manera análoga al Compuesto 107.

Compuesto 107 D2: (3R.8R*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡0-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori ,5-ai}n ^{.41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 107_D1, usando el Compuesto 122_D2.

* Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 498. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,70 (dd, J = 2,75, 6,17 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,16 (a t, J = 6,36 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,39 - 4,49 (m, 2 H), 4,16 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,03 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 1,44 - 1,56 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 108 D1: (3R.8S*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolo}n ^{.5-a1M .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 107 D1, usando el Compuesto 123_D1. D1: diastereómero puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 455. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,79 (dd, J = 2,81,5,38 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,14 (m, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,39 - 4,52 (m, 2 H), 4,13 (m, 1 H), 3,61 - 3,70 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,81, 15,83 Hz, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,43 - 2,53 (m, 1 H), 1,44 - 1,60 (m, 2 H), 1,19 (d, J = 6,97 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 108 D2: (3R.8R*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolo}n ^{.5-a1M .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 107 D1, usando el Compuesto 123_D2. * Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 455. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,80 (dd, J = 2,81,5,50 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,09 - 5,20 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,39 - 4,48 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3,02 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 1,43 - 1,60 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 109 D1: (3R.8S*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡0-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 107 D1, Compuesto 124_D1. * Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 508/510. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,74 (dd, J = 2,70, 6,09 Hz, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,00 -7,07 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,08 - 5,19 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,39 - 4,51 (m, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 3,61 - 3,71 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 (m, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,41 - 2,52 (m, 1H), 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto 109 D2: (3R.8R*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-((R)-1-h¡drox¡prop¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 107 D1, Compuesto 124_D2. * Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 508/510. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó = 7,75 (dd, J = 2,70, 6,09 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,53 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 15,43 Hz, 1 H), 4,38 - 4,48 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 3,64 (m, 2 H), 3,47 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 3,02 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,45 - 2,55 (m, 1 H), 1,44- 1,59 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7,40 Hz, 3 H).

Compuesto________________ 110:________________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-11 -metil-12-oxo-3,4.7.8.9.10,11,12-^{octah¡drop¡r¡dor4',3':3,4lp¡razolo}n ^{,5-alH .41diazoc¡na-2n H)-carboxamida}

Etapa 1. 11 -metil-1.2.3.4.7.8.9.10-octah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-b1H .41diazocin-12-ona.

A una disolución de 11-metil-12-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazocina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 23, 61,00 mg, 182,41 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TFA (308,00 mg, 2,70 mmol, 200,00 pl, 14,81 eq), y después la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:3) mostró que el compuesto 7 se consumió completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (65,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, sin purificación adicional y usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa_____ 2;______N-(3-cloro-4-fluorofenil)-11-metil-12-oxo-3,4,7,8,9,10,11,12-octahidropirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a] [1,4]diazocina-2(1 H)-carboxamida. A una disolución de 11-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b] [1,4]diazocin-12-ona (65,00 mg, 186,61 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (54,53 mg, 205,27 pmol, 1,10 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (151,06 mg, 1,49 mmol, 206,94 pl, 8,00 eq), y después la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS indicó que 11-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazocin-12-ona se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (33,32 mg, 81,61 pmol, 43,73% de rendimiento, 99,4% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 406[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó = 7,58 (dd, J = 2,69, 6,60 Hz, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 1H), 6,55 (s, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 4,29 (s a, 2 H), 3,85 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,31 (a d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,84 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 1,97 (s a, 2 H), 1,86 (s a, 2 H).

Compuesto________________ 111:________________(Z)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-11 -metil-12-oxo-3,4.7.10.11,12-^{hexah¡drop¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolo}H ^,5-ain ^{.41d¡azocina-2}n^{H)-carboxam¡da.}

Etapa 1. (8Z)-11 -metil-1 ■2.3.4.7.10-hexah¡drop¡r¡dor2.31p¡razolor2.4-b1H .41diazoc¡n-12-ona.

A una disolución de (8Z)-11-metil-12-oxo-3,4,7,10-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][[1,4]diazocina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 22, 50,00 mg, 150,42 pmol, 1,00 eq) en d Cm (3,00 ml) se añadió TFA (329,99 mg, 2,89 mmol, 214,28 pl, 19,24 eq), y después la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 1:3) mostró que el reactivo 6 se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró al vacío. El compuesto del título (55,00 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa_____ 2._____ (Z)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-11-metil-12-oxo-3,4,7,10,11,12-hexahidropirido[4',3':3,41pirazolo[1,5-a] [1,4]diazocina-2(1 H)-carboxamida. A una disolución de (8Z)-11-metil-1,2,3,4,7,10-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b] [1,4]diazocin-12-ona (55,00 mg, 158,82 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (46,41 mg, 174,70 pmol, 1,10 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (128,57 mg, 1,27 mmol, 176,12 □!, 8,00 eq), y después la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. LCMS indicó que la (8Z)-11 -metil-1,2,3,4,7,10-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazocin-12-ona se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (25,57 mg, 62,68 pmol, 39,47% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 404[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,57 (dd, J = 2,63, 6,54 Hz, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,03 - 7,09 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,91 - 6,05 (m, 2 H), 4,89 (d, J = 3,79 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,85 (t, J = 5,87 Hz, 2 H), 3,80 (a d, J = 5,38 Hz, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,85 (t, J = 5,81 Hz, 2 H).

Compuesto 112: N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-7-(3.3-d¡fluoro-1-h¡drox¡prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori.5-airi ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 116, usando (3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo en el Etapa 5. LCMS: 477[M+1].1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,79 (dd, J = 2,7, 5,4 Hz, 1 H), 7,60 (a d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (s a, 1 H), 5,92 - 6,28 (m, 1 H), 4,58 - 4,80 (m, 3 H), 4,22 - 4,49 (m, 2 H), 4,13 (s a, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 3 H), 3,63 (m, 1 H), 3,29 - 3,50 (m, 2 H), 3,21 (d, J = 2,6 Hz, 3 H), 2,86 (a t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,70 (s a, 1 H), 2,56 (brd, J = 6,2 Hz, 1 H), 2,25 (s a, 1 H), 2,00 - 2,13 (m, 2 H).

Compuesto 113: Ác¡do 2-((3-cloro-4-fluorofen¡0carbamo¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4',3':3,41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-7-carboxíl¡co.}

Etapa___________ 1___________ 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-7-carboxilato de metilo y ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-7-carboxílico. A una disolución de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico (Intermedio 26, 116,00 mg) en MeOH (2,00 ml) se añadió HCl/MeOH (4 M, 2,00 ml). La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se concentró a vacío un residuo (96,00 mg, bruto, HCl) como un aceite marrón.

Etapa______ 2. ______ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-7-carboxílico. A una disolución del aceite de metilo anterior (95,00 mg, 301,81 pmol, 1,00 eq, HCl) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (80,18 mg, 301,81 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se TEA añadido (152,70 mg, 1,51 mmol, 209,18 pl, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 5 h. Se mostraron varios picos en LCMS, y se detectó 24% de ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico y 22% de 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxilato de metilo. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 2) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 0:1) y prep-HPLC(FA) para producir 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxilato de metilo (40,00 mg, 88,92 pmol, 29,46% de rendimiento) como un aceite incoloro, y ácido 2-((3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico (9,00 mg, 19,25 pmol, 6,38% de rendimiento, 93,2% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 436[M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,61 (dd, J = 2,63, 6,66 Hz, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 1 H), 7,06 - 7,20 (m, 1 H), 5,32 (a d, J = 9,54 Hz, 1 H), 4,65 - 4,73 (m, ¹H), 4,54 - 4,80 (m, 1 H), 4,69 (s a, 3 H), 3,71 - 3,97 (m, 2 H), 3,54 - 3,65 (m, 1 H), 3,52 - 3,65 (m, 1 H), 3,37 - 3,52 (m, 1 H), 3,36 - 3,52 (m, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,36 - 3,53 (m, 1 H), 3,34 - 3,70 (m, 1 H), 3,15 (s a, 1 H), 3,08 (s, 2 H), 2,98 - 3,00 (m, 1 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 2,89 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 2,88 - 3,00 (m, 1 H), 2,74 - 2,86 (m, 2 H), 2,41 - 2,60 (m, 1 H), 2,41 - 2,60 (m, 1 H).

Compuesto 114: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-7-(h¡drox¡met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida

Etapa 1. 10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,31pirazolo[2,4-c][1,41diazepina-7 -carboxilato de metilo. A una disolución de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-7-carboxílico (Intermedio 26, 370,00 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq) en MeOH (10,00 ml) se añadió HCl/MeOH (4 M, 10,00 ml, 39,22 eq). La mezcla se calentó hasta 45°C durante 1 hora. La TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se consumió y apareció una mancha principal. La mezcla se concentró a vacío para producir 10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-7-carboxilato de metilo (340,00 mg, bruto, HCl) como un sólido marrón.

Etapa 2. 10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,41diazepina-2,7-dicarboxilato de 2-tercbutilo y 7-metilo. A una disolución de 10-metil-11-oxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-7-carboxilato de metilo (240,00 mg, 762,46 pmol, 1,00 eq, HCl) en DCM (10,00 ml) se añadió TEA (385,77 mg, 3,81 mmol, 528,45 pl, 5,00 eq), seguido de Boc²O (332,81 mg, 1,52 mmol, 350,33 pl, 2,00 eq). La mezcla se calentó hasta 20°C durante 16 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 70% ~ 100%) para producir el compuesto del títu lo (160,00 mg, 422,81 pmol, 55,45% de rendimiento) como un aceite incoloro.

Etapa 3. 7-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahivdropirido[2,31pirazolo[2,4-c1[1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepina-2,7-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 7-metilo (60,00 mg, 158,55 pmol, 1,00 eq) en THF (3,00 ml) se añadió LiBH4 (13,81 mg, 634,20 pmol, 4,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora.

La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y se formaron tres nuevas manchas. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (45,00 mg, bruto) como un aceite incoloro.

Etapa_________ 5. _________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3.4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 7-(hidroximetil)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.3]pirazolo[2.4-c][1.4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg. 171,23 gmol. 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (4,62 g. 40,52 mmol, 3,00 ml. 236,64 eq). La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró a vacío para obtener 7-(hidroximetil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepin-11 -ona (63,00 mg. bruto. TFA) como un aceite marrón.

Etapa_________6._________ N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 7-(hidroximetil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c][1,4]diazepin-11-ona (62,00 mg. 170,18 mmol. 1,00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (45.21 mg. 170,18 mmol. 1.00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TEA (86,10 mg. 850,90 gmol. 117,95 gl. 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 5 h. La TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que apareció una mancha principal. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 2) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (10 ml). se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) para obtener 40 mg de producto. que se combinó con otro lote (EW619-1536, 15 mg con 80% de pureza) para purificar adicionalmente mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (40,00 mg.

65,51 gmol. 38,50% de rendimiento. 98,7% de pureza) como un aceite incoloro. LCMS: 422[M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,60 (dd. J = 2,57, 6,60 Hz. 1H). 7,27 - 7,35 (m. 1 H). 7,11-7,19 (m. 1 H). 4,59 - 4,73 (m. 3 H). 3,84 - 3,94 (m. 1 H). 3,72 - 3,83 (m. 3 H). 3,53 - 3,63 (m. 1 H). 3,36 - 3,46 (m. 1 H). 3,15 (s. 3 H). 2,83 (t. J = 5,75 Hz. 2 H).

2,40 - 2,52 (m. 1 H). 2,23 - 2,35 (m. 1 H).

Compuesto 115: N-(3-cloro-4-fluoro-fen¡0-8-(3-fluoro-1-h¡drox¡-prop¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8. 9-hexah¡drop¡r¡dor2.3lp¡razolor2.4-biri.41diazep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1.8-(1 -benciloxi-3-fluoro-propil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1 ,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-benciloxi-3-hidroxi-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 28. 90,00 mg. 185,72 gmol.

1.00 eq) en THF (1.00 ml) se añadió DAST (119,75 mg. 742,88 gmol. 98,16 gl. 4,00 eq) a -40°C. La mezcla se agitó a -40°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 1:2) mostró que el material de partida se consumió y apareció una mancha principal. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 2) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). se secó sobre Na2SO4, se filtró. y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 1:2) para producir el compuesto del título (55,00 mg. 91.56 gmol. 49,30% de rendimiento. 81% de pureza) como un aceite amarillo.

Etapa 2. 8-(3-fluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1 ,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-benciloxi-3-fluoro-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (55,00 mg. 113,03 gmol. 1,00 eq) en MeOH (10,00 ml) se añadió Pd/C (50,00 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(50 Psi) a 30°C durante 32 horas. LCMS indicó que aún quedaba 70% del material de partida y se detectó 13% del producto deseado. Después. la mezcla se filtró. y se añadió Pd/C (50,00 mg) al filtrado. bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(50 Psi) a 30°C durante 48 horas. LCMS indicó que aún quedaba 8% del material de partida y se detectó 70% del producto deseado. La mezcla se filtró. y se concentró a vacío. El compuesto del título (45,00 mg. bruto) se obtuvo como un aceite incoloro.

Etapa 3. 8-(3-fluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(3-fluoro-1-hidroxi-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (45,00 mg. 113,50 gmol. 1.00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (308,00 mg. 2,70 mmol. 200,00 gl. 23,80 eq) con agitación a 20°C durante 1 h. La TLC (PE: EtOAc = 0:1) mostró que el agente reaccionante 9 se consumió completamente y se formó una nueva mancha principal. La mezcla se concentró al vacío. El compuesto del título (47,00 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite amarillo y se usó en la siguiente etapa.

Etapa____________ 4.____________ N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(3-fluoro-1 -hidroxipropil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 8-(3-fluoro-1-hidroxi-propil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (47,00 mg, 114,53 pmol, 1,00 eq, TFA) y TEA (69,54 mg, 687,18 pmol, 95,26 pl, 6,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió N-(3-cloro-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (30,43 mg, 114,53 pmol, 1,00 eq) con agitación a 20°C durante 16 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió completamente y se detectó el producto deseado. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (10,00 mg, 21,16 pmol, 18,47% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 468[M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ó = 7,59 (dd, J = 2,64, 6,53 Hz, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,03 - 7,09 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,71 - 4,84 (m, 1 H), 4,61 - 4,71 (m, 3 H), 4,39 - 4,61 (m, 1 H), 4,15 - 4,39 (m, 1 H), 3,99 (s a, 1 H), 3,79 - 4,03 (m, 3 H), 3,30 - 3,68 (m, 2 H), 3,19 (d, J = 4,02 Hz, 3 H), 2,84 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 2,50 - 2,61 (m, 1 H), 2,16 - 2,43 (m, 1 H), 1,78 - 2,00 (m, 2 H).

Compuesto 116: N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(3,3-difluoro-1-hidroxi-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida.

Etapa 1. 8-(1 -benciloxi-3-oxo-propil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-benciloxi-3-hidroxi-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 28, 200,00 mg, 412,72 pmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se añadió Dess-Martin (525,15 mg, 1,24 mmol, 383,32 pl, 3,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió y se formó una nueva mancha principal. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 0:1) para producir el compuesto del título (160,00 mg, 331,56 pmol, rendimiento del 80,34%) como un sólido blanco.

Etapa______ 2 _______8-(1 -benciloxi-3,3-difluoro-propil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-benciloxi-3-oxo-propil)-1-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (116,00 mg, 227,95 pmol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió DAST (146,97 mg, 911,80 pmol, 120,47 pl, 4,00 eq) a -40°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que el material de partida se consumió y se formó una mancha principal. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 2) y H²O (10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) para obtener 8-(1-benciloxi-3,3-difluoro-propil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de tercbutilo (75,00 mg, 123,37 pmol, 54,12% de rendimiento, 83% de pureza) como un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (56,00 mg, 109,54 pmol, 69,09% de rendimiento, 98,7% de pureza) como un aceite amarillo.

Etapa 3. 8-(3,3-difluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 8-(1-benciloxi-3,3-difluoro-propil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (50,00 mg, 99,09 pmol, 1,00 eq) en MeOH (15,00 ml) se añadió Pd/C (10,00 mg, 99,09 pmol, 10% de pureza, 1,00 eq) y HOAc (595,06 ug, 9,91 pmol, 0,57 pl, 0,10 eq) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(15 psi) a 25°C durante 24 horas. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que quedaba el material de partida, la mezcla se diluyó con MeOH (20 ml) y se filtró. Al filtrado se añadió Pd/C (20 mg) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(40 psi) a 30°C durante 20 horas. LCMS mostró que quedaba material de partida y 60% de producto deseado. La mezcla se agitó en H²(45 psi) a 30°C durante otras 16 horas. LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se diluyó con MeOH (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto del título (60,00 mg, bruto) como un aceite amarillo.

Etapa 4. 8-(3,3-difluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-2,3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-(3,3-difluoro-1-hidroxipropil)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg. 144,77 gmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TFA (40,52 mmol, 3,00 ml. 279,89 eq).

La mezcla se agitó a 20°C durante 0.5 h. La TLC (PE:EtOAc = 0:1) mostró que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (64,00 mg. bruto. TFA) como un aceite amarillo.

Etapa___________5 ___________N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-8-(3,3-difluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4.7.8.9-hexahidropirido[2,31pirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 8-(3,3-difluoro-1 -hidroxi-propil)-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido [2,31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepin-11 -ona (30,00 mg. 70,04 gmol. 1.00 eq. TFA) y N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (18,61 mg. 70,04 gmol. 1.00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TEA (35,44 mg. 350,20 gmol. 48,55 gl. 5,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. LCMS mostró un pico principal (254 nm) con el MS deseado detectado. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (14,00 mg. 28,32 gmol. 40,44% de rendimiento. 98,3% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 486[M+11. 1H RMN (400MHz, CDCh) 5 = 7,79 (dd. J = 2.7. 5.4 Hz. 1 H). 7,60 (a d. J = 9.8 Hz. 1 H). 7,15 (t. J = 8.6 Hz. 1 H). 6,79 (s a. 1 H). 5,92 - 6,28 (m. 1 H). 4,58 - 4,80 (m. 3 H). 4,22 - 4,49 (m. 2 H). 4,13 (s a. 1 H). 3,84 - 3,95 (m. 3 H). 3,63 (m. 1 H). 3,29 - 3,50 (m. 2 H). 3,21 (d. J = 2.6 Hz. 3 H). 2,86 (a t. J = 5.5 Hz. 2 H). 2,70 (s a. 1 H).

2,56 (a d. J = 6.2 Hz. 1 H). 2,25 (s a. 1 H). 2,00 - 2,13 (m. 2 H).

Compuesto 117: 8-(acetam¡domet¡0-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida.

Una mezcla de 8-(aminometil)-N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1,3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2,4-b1[1,41diazepina-2-carboxamida (Compuesto 070, 30,00 mg. 71.28 gmol. 1.00 eq). TEA (10,82 mg. 106,92 gmol. 14,82 gl. 1.50 eq) y Ac²O (8,73 mg. 85,54 gmol. 8,01 gl. 1.20 eq) en DCM (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (25,00 mg. 53,47 gmol. 75,01 % de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 463/465 [M+11. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,55 - 7,61 (m. 1 H). 7,15 - 7,22 (m. 1 H). 7,04 - 7,10 (m.

1 H). 6,47 (s. 1 H). 6,12 - 6,20 (m. 1 H). 4,67 (m. 2 H). 4,29 - 4,45 (m. 2 H). 3,87 (m. 2 H). 3,41 (m. 2 H). 3,19 (s. 4 H).

3,01 - 3,13 (m. 1 H). 2,88 (m. 3 H). 2,00 (s. 3 H).

Compuesto 118: N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3A7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolor1.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-2,3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2,3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepin-11 -ona. Una disolución de 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 29. 80,00 mg. 193,49 gmol, 1,00 eq) en DCM (2,00 ml) se añadió TFA (6,16 g. 54,03 mmol, 4,00 ml. 279,23 eq). y después la mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (104,75 mg. 193,48 gmol, rendimiento del 100,00%, 2TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloU.5-airi .41diazep¡na-2-carboxamida.

Una mezcla de 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (80,00 mg. 147,77 gmol, 1,00 eq. 2TFA). N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (34,08 mg. 132,99 gmol, 0,90 eq). TEA (29,91 mg. 295,54 gmol, 40,97 gl. 2,00 eq) en DCM (3,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (HCl), seguido de Prep-HPLC (BASE) para producir el compuesto del título (51.00 mg. 106,19 gmol, 71.86% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,77 (dd. J = 2,75, 5,44 Hz. 1 H). 7,55 - 7,62 (m. 1 H). 7,09 - 7,16 (m. 1 H). 6,79 (s. 1 H). 5,70-5,98 (m. 1 H). 4,68 (s. 2 H). 4,36 - 4,47 (m. 1 H). 4,17 (dd. J = 5,62, 14,31 Hz. 1 H). 3,80 - 3,92 (m. 2 H). 3,42 - 3,50 (m. 1 H). 3,30 - 3,40 (m. 1 H). 3,18 (s. 3 H). 2,94 - 3,07 (m. 2 H). 2,69 - 2,87 (m. 4 H). 2,50 - 2,62 (m. 1 H). 1,14 - 1,31 (m. 1 H).

Compuesto 118 E1: (R*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

Etapa_____________ 1 _____________ 8-[[terc-butoxicarbonil(2.2-difluoroetil)amino1metil1-10-metil-11 -oxo-1,3,4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo racémico (intermedio 29. 1,60 g. 3,87 mmol. 1,00 eq). Boc²Ü (2,53 g. 11,61 mmol. 2,67 ml. 3,00 eq). TEA (1.37 g. 13,54 mmol. 1.88 ml. 3,50 eq) en DCM (20,00 ml) se desgasificó y se purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 30°C durante 72 horas en atmósfera de N². La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo y se formó una nueva mancha. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1 hasta 1:1) para producir el compuesto del título (1,88 g, 3,51 mmol, 90,81% de rendimiento, 96% de pureza) como un sólido amarillo, que se separó por SFC (columna: IC(250 mm * 30 mm, 10 um); fase móvil: [0,1% NH³H²O IPA]; B%: 40%-40%, 4,7 min; 500 minmin) para dar cada uno 930 mg de ambos enantiómeros.

Etapa 2. 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil1-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1 H-pirido[2,31pirazolo[2,4-b1[1,4]diazepin-11 -ona. A una disolución de 8-[[terc-butoxicarbonil(2,2-difluoroetil)amino]metil]-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (630,00 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq) en DCM (4,00 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 21,96 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (665,00 mg, 1,17 mmol, rendimiento del 94,87%, pureza del 95%, 2TFA) como un aceite amarillo, el producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. (R*)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-8-(((2,2-difluoroetil)amino)metil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de 8-[(2,2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepin-11-ona (52,00 mg, 96,05 pmol, 1,00 eq, 2TFA) en DCM (3,00 ml) se añadió N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (24,61 mg, 96,05 pmol, 1,00 eq) y Et³N (48,60 mg, 480,25 pmol, 66,57 pl, 5,00 eq). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo combinado con EW5335-130 se purificó mediante prep-HPLC (HCl) para producir el compuesto del título (37,50 mg, 71,05 pmol, 97% de pureza, HCl) como un sólido amarillo. LCMS: 476 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,81 (dd, J = 2,81,5,62 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,27 (t, J = 8,99 Hz, 1 H), 6,21 - 6,52 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,73 - 3,94 (m, 2 H), 3,53 - 3,72 (m, 3 H), 3,09 - 3,26 (m, 5 H), 2,97 (a d, J = 6,48 Hz, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H).

118/119/127-125_E1, 118/119/127-125_E2 se prepararon mediante un procedimiento análogo al Compuesto 118.

Compuesto 118 E2: (S*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori ,5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxamida}

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 118_E1. * Diaestereómero E2 puro pero desconocido. LCMS: 476 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,77 (dd, J = 2,76, 5,40 Hz, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,12 (t, J = 8,72 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,65 - 6,01 (m, 1 H), 4,61 - 4,74 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,86 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 3,30 - 3,52 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,93 - 3,07 (m, 2 H), 2,84 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,67 - 2,79 (m, 2 H), 2,50 -2,61 (m, 1 H).

Compuesto 119: 8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡0-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡0-10-met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolo}n ^{.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa______________1______________ 8-[[2.2-difluoroetil-(2.2.2-trifluoroacetil)amino1metil1-10-metil-1 -oxo-1,3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 8-[(2.2-difluoroetilamino)metil]-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 29. 89.00 mg. 215.26 pmol. 1.00 eq) TEA (43.56 mg. 430.52 pmol. 59.67 pl. 2.00 eq) en DCM (5.00 ml) se añadió 2.2.2-trifluoroacetato de (2.2.2-trifluoroacetilo) (67.82 mg. 322.89 pmol. 44.91 pl. 1.50 eq) gota a gota a 0°C bajo N². Después. la mezcla se agitó a 30°C durante 1 hora en atmósfera de N². TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para producir el compuesto del título (85.00 mg. 158.50 pmol. 73.63% de rendimiento. 95% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 509 [M+11.

Etapa 2. N-(2.2-difluoroetil)-2.2.2-trifluoro-N-[(10-metil-11 -oxo-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il)metil1acetamida. A una disolución de 8-[[2.2-difluoroetil-(2.2.2-trifluoroacetil)amino1metil1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (85.00 mg. 166.84 pmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (^{2 . 6 2}g. 22.96 mmol. 1.70 ml. 137.62 eq). y después la mezcla se agitó a 30°C durante 1 hora. La TLC mostró que el material de partida se consumió por completo. y apareció una nueva mancha. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (87.00 mg. 166.23 pmol. rendimiento del 99.63%. TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. 8-[[2.2-difluoroetil-(2.2.2-trifluoroacetil)amino1metil1-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de N-(2.2-difluoroetil)-2.2.2-trifluoro-N-[(10-metil-11-oxo-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-8-il)metil1acetamida (85.00 mg. 162.41 pmol. 1.00 eq. TFA). N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1carbamato de fenilo (58.31 mg. 194.89 pmol. 1^{. 2 0}eq). T e a (82.17 mg. 812.03 pmol. 112.56 pl. 5.00 eq) en Dc M (5.00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 30°C durante 16 horas en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo. y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-TLC (PE/EtOAc = 0/1) para producir el compuesto del título (74.00 mg. 115.61 pmol. 71.19% de rendimiento. ^{9 6}% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 614 [M+11.

Etapa 4. 8-(((2.2-difluoroetil)amino)metil)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 8-[[2.2-difluoroetil-(2.2.2-trifluoroacetil)amino1metil1-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxamida (74.00 mg. 120.43 pmol. ^{1 . 0 0}eq). K²CO³(49.93 mg. 361.29 pmol. 3.00 eq) en MeOH (5.00 ml) y H²O (1.00 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora en atmósfera de N². LCMS mostró que el material de partida se consumió por completo y el producto deseado era el principal. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC (Base) para producir el compuesto del título (32.00 mg. 59.25 pmol. 49.20% de rendimiento. 96% de pureza) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 57.66 - 7.71 (m. ¹H). 7.56 - 7.62 (m. 1 H). 7.09 - 7.16 (m. 1 H). 6.75 - 6.80 (m. 1 H). 5.67 - 6.03 (m. 1 H). 4.69 (s. 2 H). 4.35 - 4.47 (m. 1 H). 4.12 - 4.23 (m. 1 H). 3.87 (m. 2 H). 3.42 - 3.50 (m. 1 H). 3.35 - 3.37 (d. J = 7.28 Hz. 1 H). 3.18 (s. 3 H). 2.95 - 3.06 (m. 2 H).2.68 - 2.88 (m. 4 H). 2.50 - 2.62 (m. 1 H). 1.11 - 1.34 (m. 1 H).

Compuesto 119 E1: (R*)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1f1.41diazep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 519 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 57.68 (dd. J = 2.70. 6.09 Hz. 1 H). 7.55 - 7.63 (m. 1 H). 7.12 (t. J = 9.41 Hz. 1 H). 6.87 (s. 1 H). 5.67 - 6.01 (m. 1 H). 4.69 (d. J = 1.51 Hz. 2 H). 4.40 (dd. J = 6.78. 14.31 Hz. 1 H). 4.17 (m. 1 H). 3.81 - 3.92 (m. 2 H). 3.30 - 3.50 (m. 2 H). 3.12 - 3.22 (m. 3 H). 2.94 - 3.06 (m. 2 H). 2.84 (t. J = 5.77 Hz. 2 H). 2.67 - 2.80 (m. 2 H). 2.50 - 2.63 (m. 1 H).

Compuesto 119 E2: (S*)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11- octah¡dro-2H-p¡r¡dof4'.3':3.41p¡razolof1.5-a1M.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 519 [M+11. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 57.68 (dd. J = 2.70. 6.09 Hz. 1 H). 7.54 - 7.63 (m. 1 H). 7.12 (t. J = 9.35 Hz. 1 H). 6.78 (s. 1 H). 5.66 - 6.02 (m. 1 H). 4.64 - 4.75 (m. 2 H). 4.41 (m. 1 H). 4.17 (m. 1 H). 3.79 - 3.93 (m. 2 H). 3.29 - 3.50 (m. 2 H). 3.18 (s. 3 H). 3.01 (m. 2 H). 2.84 (t. J = 5.77 Hz. 2H). 2.68 - 2.80 (m. 2 H). 2.50 - 2.61 (m. 1 H).

Compuesto 120: N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-10-met¡l-11-oxo-8-(((2.2.2-trífluoroet¡0am¡no)met¡l)-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡ridor4'.3':3.4lp¡razoloH .5-airi.41d¡azep¡na-2-carboxamida.

Etapa_______ 1_______ 10-metil-11 -oxo-8-[(2.2.2-trifluoroetilamino)metil1-1.3.4.7.8,9-hexahidropirido[2.3lpirazolo[2.4-b1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 10-metil-8-(metilsulfoniloximetil)-11-oxo-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (300.00 mg. 700.12 gmol. 1.00 eq) y 2.2.2-trifluoroetanamina (1.39 g. 14.00 mmol. 1.10 ml. 20.00 eq) en DMSO (8.00 ml) se calentó hasta 116eC en tubo sellado durante 16 h. lCm S mostró material de partida / producto deseado: ~1/2. Se añadió otro lote de 2.2.2-trifluoroetanamina (1.39 g. 14.00 mmol. 1.10 ml. 20.00 eq). y la mezcla se calentó hasta 116°C en un tubo sellado durante otras 16 h. LCMS no mostró material de partida y el principal producto deseado. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml. tres veces). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. se filtró. y se concentró a vacío. que se purificó mediante prep-TLC para producir el compuesto del título (164.00 mg. 372.51 gmol.

53.21% de rendimiento. 98% de pureza) como un sólido blanco. _LCMS: 454 [M+231.

Etapa 2. 10-metil-8-[(2.2.2-trifluoroetilamino)metil1-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona. A una disolución de 10-metil-11 -oxo-8-[(2.2.2-trifluoroetilamino)metil1-1.3.4.7.8.9-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (174.00 mg. 403.29 gmol. 1.00 eq) en DCM (2.00 ml) se añadió TFA (3.08 g. 27.01 mmol. 2.00 ml. 66.98 eq). y la mezcla se agitó a 30°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (228.00 mg. 407.59 gmol. rendimiento del 101.07%. 2TFA) como un aceite amarillo. que se utilizó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 3. N-(3-ciano-4-fluorofenil)-10-metil-11 -oxo-8-(((2.2.2-trifluoroetil)amino)metil)-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4'.3':3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. Una mezcla de 10-metil-8-[(2.2.2-trifluoroetilamino)metil1-2.3.4.7.8.9-hexahidro-1 H-pirido[2.31pirazolo[2.4-b1[1.41diazepin-11 -ona (114.00 mg. 203.80 gmol. 1.00 eq. 2TFA). Et³N (123.74 mg. 1.22 mmol. 169.51 gl. 6.00 eq) y N-(3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (44.39 mg. 173.23 gmol.

0.85 eq) en DCM (4.00 ml) se agitó a 30°C durante 2 h. LCMS indicó que el material de partida se consumió por completo y el producto principal deseado. La mezcla se concentró a vacío. que se purificó mediante prep-HPLC (base) dos veces para producir el compuesto del título (36.00 mg. 72.95 gmol. 35.80% de rendimiento) como un sólido amarillo.

LCMS: 494 [M+1j. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 7.79 (m. 1 H). 7.60 (m. 1 H). 7.15 (t, J = 8.8 Hz. 1 H). 6.83 (s. 1 H).

4.70 (s. 2 H). 4.37 - 4.51 (m. 1 H). 4.10 - 4.25 (m. 1 H). 3.82 - 3.97 (m. 2 H). 3.31 - 3.54 (m. 2 H). 3.16 - 3.30 (m. 5 H).

2.86 (m. 4 H). 2.50 - 2.63 (m. 1 H). 1.32-1.42 (m. 1 H).

Compuesto 121: N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-10-met¡l-11 -oxo-8-(((2.2.2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 120, usando (4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fenil)carbamato de fenilo en el Etapa 3. LCMS: 537 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 57,70 (m, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,14 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,43 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,82 - 3,98 (m, 2 H), 3,43 - 3,55 (m, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 1 H), 3,19 (s, 5 H), 2,71 - 2,93 (m, 4 H), 2,48 - 2,64 (m, 1 H), 1,28-1,45 (m, 1 H).

Compuesto 122 D1: (3R.8S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡al¡l)-3.10-dimet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1í1.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

Etapa 1. (6R)-3-[[(2R.3S)-3-[terc-butil(difenil)silil1oxi-2-(hidroximetil)pent-4-enil1-metilcarbamoil1-6-metil-2.4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de ^S^R ^-perc-buti^difeniO sililloxi^-(metilaminometil)pent-4-en-1 -ol (Intermedio ^{2 1}, ¹,35 g, 2,71 mmol, ^{1 , 0 0}eq, TFA) y ácido (6R)-5-terc-butoxicarbonil-6-m etil^^^J-tetrahidropirazolo^^-clp iridin^-carboxílico (763,17 mg, 2,71 mmol, 1,00 eq) en DMF (8,00 ml) se añadió PYBOP (1,69 g, 3,26 mmol, 1,20 eq), HOBt (439,88 mg, 3,26 mmol, 1,20 eq) y DIPEA (1,40 g, 10,85 mmol, 1,90 ml, 4,00 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. Se mostraron varios picos nuevos en LCMS, y se detectó alrededor de 30% del compuesto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (80 ml x 2), la fase orgánica se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,00 g, 3,09 mmol, rendimiento del 57,04%) como un sólido de color blanco.

Etapa 2. (R)-3-(((2S.3R)-3-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)pent-4-en-1-il)(metil)carbamoil)-6-metil-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de (6R)-3-[[(2R,3S)-3-[tercbuti^difeniOsililloxi^^hidroximetiOpenM-enill-metilcarbamoill^-metil^^^J-tetrahidropirazolo^^-clpiridin^-carboxilato de terc-butilo (350,00 mg, 541,05 gmol, 1,00 eq) y TEA (164,25 mg, 1,62 mmol, 225,00 gl, 3,00 eq) en DCM (8,00 ml) se añadió MsCl (185,93 mg, 1^{, 62}mmol, 125,63 gl, 3,00 eq) a 0°C bajo N², y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 30 minutos. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo, y se detectaron dos nuevas manchas principales con menor polaridad. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y después se extrajo con DCM (50 ml x 2), la fase orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (700,00 mg, bruto) como un aceite amarillo, utilizado directamente en la siguiente etapa.

Etapa_____3,______(3R.8S)-8-((R)-1 -((terc-butildifenilsilil)oxi)alil)-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de (6R)-3-[[(2R,3S)-3-[tercbut¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡-2-(met¡lsulfon¡lox¡met¡l)pent-4-en¡l]-met¡lcarbamo¡l]-6-met¡l-2,4,6,7-tetrah¡drop¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-carboxilato de terc-butilo (700,00 mg, 965,54 gmol, 1,00 eq) y (6R)-3-[[(2R,3S)-3-[terc-but¡l(d¡fen¡l)s¡l¡l]ox¡-2-(metilsulfoniloximetil)pent-4-enil1-metil-carbamoil1-6-metil-2-metilsulfonil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c1piridina-5-carboxilato de terc-butilo (965,54 gmol, 1,00 eq) en DMF (5,00 ml) se añadió CS²CO³(629,18 mg, 1,93 mmol, 2,00 eq) y TBAI (35,66 mg, 96,55 gmol, ^{0 , 1 0}eq) bajo N², y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 horas. LCMS mostró un pico principal con la detección de MS deseada. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2), la fase orgánica se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (350,00 mg, 556,55 gmol, rendimiento del 57,64%) como un sólido de color blanco.

Etapa 4. (3R.8S)-8-((R)-1 -hidroxialil)-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R,8S)-8-((R)-1-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)al¡l)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro^H-pirido^’^ ’^ ^ p ira z o lo ^ ,5-a1[1 ^diazepma^-carboxilato de terc-butilo (700,00 mg, 1,11 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) se añadió TBAF (1 M, 2,22 ml, 2,00 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante una hora. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo y se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2), la fase orgánica se secó con Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título (375,00 mg, 931,55 gmol, rendimiento del 83,92%, pureza del 97%) como un sólido blanco.

Etapa_____ 5 _____ (3R.8S)-8-((R)-1 -((terc-butildifenilsilil)oxi)alil)-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D1 y D2. El compuesto (3R,8S*)-8-((R*)-1-((terc-butildifenilsilil)oxi)alil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro^H-pirido^’^ ’^ ^ p ira z o lo ^ ,5-a][1,4]d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-butilo (500,00 mg, 97% de pureza) se separó por SFC para obtener ambos diastereómeros (D1: 190 mg y D2: 190 mg). _Condición de separación SFC: Instrumento: SFC 80; Columna: AD-10um; Fase móvil: A para CO2 y B para MeOH (0,1% NH3H2O); Gradiente: B 30%; Caudal: 60 ml/min; Contrapresión: 100 bar; Temperatura de la columna: 35°C; Longitud de onda: 220 nm.

D1: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 5,85 (ddd, J = 7,15, 10,16, 17,19 Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 17,19 Hz, 1 H), 5,28 - 5,34 (m,1 H), 4,78 - 5,08 (m, 2 H), 4,33 (dd, J = 7,47, 14,24 Hz, 1 H), 4,09 - 4,22 (m, 2 H), 4,02 (a dd, J = ⁸,^{6 6}, 14,18 Hz, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 1 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,91 (a dd, J = 5,77, 15,69 Hz, 1 H), 2,56 (d, J = 1 5,69 Hz, 1 H), 2,42 - 2,52 (m, 1 H), 1,48 (s,9 H), 1,13 (d, J = 7,03 Hz, 3 H).

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

D2: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 5,87 (ddd, J = 7,09, 10,23, 17,19 Hz, 1 H), 5,41 (d, J= 17,19 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 10,29Hz, 1 H), 4,79 - 5,08 (m, 2 H), 4,25 - 4,34 (m, 1 H), 4,10 - 4,25 (m, 3 H), 3,40 - 3,58 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,93 (dd, J = 5,83, 15,75 Hz, 1 H), 2,47 - 2,59 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,12 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

* Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

Etapa ⁶. (3R.8S*)-8-((R*)-1-hidroxialil)-3.10-dimetil-1.2.3.4.7.8.9.10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazoloM,5-a1[1.41diazepin-11-ona D1. A una disolución de (3R,8S*)-8-((R*)-1-((terc-butildifenilsilil)oxi)alil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D1 (190,00 mg, 471,98 Dmol, ^{1 , 0 0}eq) en Dc M (5,00 ml) se añadió TfA (2,99 g, 26,20 mmol, ¹,94 ml, 55,52 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante una hora. La TLC indicó que el material de partida se consumió por completo. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio para producir el compuesto del título (190,00 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, usado directamente en la siguiente etapa.

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

Etapa 7. D1: (3R.8S*)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-8-((R*)-1 -hidroxialil)-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de (3R,8S*)-8-((R*)-1-hidroxialil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-1¹H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-1¹-ona_D¹(63,00 mg, 155,79 gmol, 1,00 eq, t Fa ) en Dc M (2,00 ml) se añadió t Ea (63,06 mg, ^{6 2 3 , 1 6}gmol, 86,38 gl, 4,00 eq), seguido de N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil1carbamato de fenilo (46,62 mg, 155,79 gmol, 1,00 eq), y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 4 horas. LCMS mostró un pico principal con la detección de MS deseada. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (56,00 mg, 111,89 gmol, 71,82% de rendimiento, 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS (M+1): 496. 1H Rm N (400 MHz, CDCla) 5 = 7,69 (dd, J = 2,69, 6,11 Hz, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,88 (ddd, J = 7,15, 10,24, 17,21 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,12 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,15 (t, J = 6,42 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 7,46, 14,43 Hz, 1 H), 4,10 - 4,18 (m, 2 H), 3,49 - 3,65 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,93, 15,71 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 16,14 Hz, 1 H), 2,49 - 2,57 (m, 1 H), 1,79 (s a, 1 H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

122-124_D1 y D2 se prepararon de una manera análoga al Compuesto 122.

Compuesto 122 D2: (3R.8S*)-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡0-8-((S*)-1-h¡drox¡al¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-pmdor4’.3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

* Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 496. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,70 (dd, J = 2,69, 5,99 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 6,68 (s a, 1 H), 5,88 (ddd, J = 7,09, 10,21, 17,18 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,12 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,16 (quin, J = 6,39 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 7,27, 14,37 Hz, 1 H), 4,11 - 4,22 (m, 2 H), 3,47 - 3,63 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,03 (dd, J = 6,05, 15,96 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 2,51 - 2,61 (m, 1 H), 1,83 (s a, 1 H), 1,18 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto_______ 123 D1:_______ (3R.8S*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡al¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolo}n ^{.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 453. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,80 (dd, J = 2,75, 5,44 Hz, 1 H), 7,58 (ddd, J = 2,87, 4,49, 9,02 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,68 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,88 (ddd, J = 7,15, 10,15, 17,18 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,12 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,14 (quin, J = 6,66 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 7,40, 14,37 Hz, 1 H), 4,12 - 4,19 (m, 2 H), 3,49 - 3,65 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,69, 15,96 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 15,77 Hz, 1 H), 2,49 - 2,57 (m, 1 H), 1,81 (s a, 1 H), 1,19 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto_______ 123 D2:_______ (3R.8S*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((S*)-1-h¡drox¡al¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolo}n ^{.5-a1M .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

* Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 453. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 = 7,80 (dd, J = 2,81,5,50 Hz, 1 H), 7,58 (ddd, J = 2,87, 4,55, 9,08 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,88 (ddd, J = 7,03, 10,18, 17,15 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,12 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,14 (quin, J = 6,30 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 7,27, 14,37 Hz, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 2 H), 3,48 - 3,63 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,02 (dd, J = 5,81, 15,71 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 15,53 Hz, 1 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 1,82 (s a, 1 H), 1,18 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto_______ 124 D1:_______(3R.8S*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-((R*)-1-h¡drox¡alil)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1í1.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero D1 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 506/508. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,74 (dd, J = 2,63, 6,05 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,56 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,87 (ddd, J = 7,15, 10,24, 17,21 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,24 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 10,39 Hz, 1 H), 5,10 - 5,17 (m, 1 H), 4,78 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 7,46, 14,31 Hz, 1 H), 4,09 - 4,18 (m, 2 H), 3,48 - 3,65 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 (dd, J = 5,75, 15,53 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 16,02 Hz, 1 H), 2,48 - 2,57 (m, 1 H), 1,79 (s a, 1 H), 1,18 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto 124 D2: (3R.8S*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-((S*)-1-h¡drox¡alil)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1í1.41diazepina-2-carboxamida.

* Diaestereómero D2 puro pero desconocido.

LCMS (M+1): 506/508. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 7,75 (dd, J = 2,69, 6,11 Hz, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 1 H), 7,04 (t, J = 8,50 Hz, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 5,88 (ddd, J = 7,03, 10,15, 17,18 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 17,12 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 5,11 - 5,18 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15,28 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 4,32 - 4,39 (m, 1 H), 4,12 - 4,23 (m, 2 H), 3,48 - 3,62 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,02 (dd, J = 5,87, 15,89 Hz, 1 H), 2,65 (d, J = 15,53 Hz, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 1 H), 1,81 (s a, 1 H), 1,17 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto 125 E1: (R*)-N-(5-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1í1.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 547/549 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,31 (t, J = 7,95 Hz, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,58 (a d, J = 2,81 Hz, 1 H), 5,67 - 6,02 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,12 - 4,45 (m, 2 H), 3,74 - 3,94 (m, 2 H), 3,28 - 3,50 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 2,49 - 2,61 (m, 1 H).

Compuesto 125 E2: (S*)-N-(5-bromo-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41pirazolof1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 547/549 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,32 (t, J = 7,89 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 7,95, 10,64 Hz, 1 H), 6,57 (a d, J = 2,93 Hz, 1 H), 5,67 - 6,02 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,14 - 4,45 (m, 2 H), 3,76 - 3,93 (m, 2 H), 3,28 - 3,49 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,93 - 3,08 (m, 1 H), 2,91 - 3,00 (m, 1 H), 2,85 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,46 - 2,60 (m, 1 H).

Compuesto 126 E1: (R*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41pirazolof1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 503/505 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,17 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,59 (a d, J = 3,01 Hz, 1 H), 5,65 - 6,02 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,76 - 3,93 (m, 2 H), 3,28 - 3,50 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,93 - 3,08 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,75 (dq, J = 7,47, 11,94 Hz, 2 H), 2,48 - 2,62 (m, 1 H).

Compuesto 126 E2: (S*)-N-(5-cloro-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41pirazolof1.5-a1M.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 503/505 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,16 (t, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,41, 10,54 Hz, 1 H), 6,61 (a d, J = 2,89 Hz, 1 H), 5,67-6,02 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,77 - 3,94 (m, 2 H), 3,28 - 3,50 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,92 - 3,06 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,65 - 2,80 (m, 2 H), 2,48 - 2,62 (m, 1 H).

Compuesto 127 E1: (R*)-N-(3-c¡ano-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dof4’.3’ :3.41p¡razolof1.5-a1í1.41diazepina-2-carboxamida

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 494 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCI³) 58,27 (dt, J = 5,77, 9,16 Hz, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 6,66 (a d, J = 2,51 Hz, 1 H), 5,67 - 6,02 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,78 - 3,94 (m, 2 H), 3,29 - 3,50 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,92 - 3,07 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 5,84 Hz, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 2,50 - 2,62 (m, 1 H).

Compuesto 127 E2: (S*)-N-(3-c¡ano-2.4-d¡fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 494 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,76 (dt, J = 5,99, 8,93 Hz, 1 H), 7,17 - 7,26 (m, 1 H), 6,21 -6,57 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,54 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 3,76 - 3,97 (m, 2H), 3,54 - 3,74 (m, 3 H), 3,08 - 3,27 (m, 5 H), 3,00 (s a, 1 H), 2,86 (a t, J = 5,56 Hz, 2 H).

Compuesto 128 E1: (R*)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon ,5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 503/505 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,34 (dt, J = 5,62, 8,74 Hz, 1 H), 7,08 (dt, J = 1,90, 8,83 Hz, 1 H), 6,21 - 6,54 (m, 1 H), 4,63 - 4,77 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 3,75 - 3,95 (m, 2 H), 3,53 - 3,72 (m, 3 H), 3,08 - 3,27 (m, 5 H), 2,98 (s a, 1 H), 2,84 (t, J = 5,75 Hz, 2 H).

Compuesto 128 E2: (S*)-N-(3-cloro-2.4-d¡fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon ,5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 503/505 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,86 (dt, J = 5,50, 8,93 Hz, 1 H), 6,90 - 7,00 (m, 1 H), 6,62 (a d, J = 2,32 Hz, 1 H), 5,66 - 6,01 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,40 (dd, J = 6,85, 14,31 Hz, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,74 - 3,94 (m, 2 H), 3,26 - 3,49 (m, 2 H), 3,06 - 3,22 (m, 3 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 2,65 - 2,80 (m, 2 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H).

Compuesto

(R*)-N-(3-bromo-2.4-d¡fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡0-10-metil-11-oxo-^{1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori ,5-ai}n ^{,41diazep¡na-2-carboxam¡da}

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 547/549 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,93 (dt, J = 5,58, 8,94 Hz, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 2,76 Hz, 1 H), 5,66 - 6,03 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,77 - 3,93 (m, 2 H), 3,28 - 3,49 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,91 - 3,08 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,77 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,49 - 2,61 (m, 1 H).

Compuesto 129 E2: (S*)-N-(3-bromo-2.4-d¡fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡0am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 547/549 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,00 (s, 1 H), 7,93 (dt, J = 5,75, 8,86 Hz, 1 H), 6,89 - 7,00 (m, 1 H), 6,58 (s a, 1 H), 5,68 - 6,02 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,12 - 4,44 (m, 2 H), 3,77 - 3,93 (m, 2 H), 3,28 - 3,50 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,95 - 3,08 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,70 - 2,82 (m, 2 H), 2,51 - 2,63 (m, 1 H).

Compuesto 130 E1: (R*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 529/531 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,68 - 7,75 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,11 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,19 - 6,52 (m, 1 H), 4,67 (d, J = 1,96 Hz, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 4,33 (mz, 1 H), 3,71 - 3,93 (m, 2 H), 3,51 - 3,70 (m, 3 H), 3,07 - 3,26 (m, 5 H), 2,90 - 3,03 (m, 1 H), 2,82 (a t, J = 5,62 Hz, 2 H).

Compuesto 130 E2: (S*)-N-(3-bromo-4-fluorofen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1,3,4,7,8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolon ,5-alH ,41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 529/531 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,01 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,64, 6,02 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,00 - 7,07 (m, 1 H), 6,52 - 6,64 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,66 - 6,05 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,41 (m, 1 H), 4,18 (dd, J = 5,40, 14,56 Hz, 1 H), 3,77 - 3,93 (m, 2 H), 3,26 - 3,51 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,94 - 3,09 (m, 2 H), 2,84 (t, J = 5,71 Hz, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 2 H), 2,52 - 2,63 (m, 1H).

Compuesto 131 E1: (R*)-N-(2.4-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡0-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH ,5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E1 puro pero desconocido.

LCMS: 537 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 57,68 (dt, J = 5,62, 8,68 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 9,72 Hz, 1 H), 6,19 - 6,52 (m, 1 H), 4,70 (d, J = 2,32 Hz, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,73 - 3,95 (m, 2 H), 3,52 - 3,70 (m, 3 H), 3,09 - 3,27 (m, 5 H), 2,98 (s a, 1 H), 2,83 (a t, J = 5,75 Hz, 2 H).

Compuesto 131 E2: (S*)-N-(2.4-d¡fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(((2.2-d¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-10-met¡l-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3,4lp¡razoloH ,5-alH ,41d¡azep¡na-2-carboxam¡da

* Diaestereómero E2 puro pero desconocido.

LCMS: 537 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,21 (dt, J = 5,46, 8,94 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 8,85 Hz, 1 H), 6,65 (a d, J = 3,01 Hz, 1 H), 5,66 - 6,01 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,77 - 3,95 (m, 2 H), 3,29 - 3,49 (m, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 5,71 Hz, 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 2,50 - 2,60 (m, 1 H).

Compuesto 132: N-(3-cloro-4-fluorofen¡0-3-h¡drox¡-10'-met¡l-11 ’-oxo-1 '.3'.4'.9'.10'.11 '-hexah¡dro-2'H,7'H-esp¡rorc¡clobutano-1.8'-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH ,5-alH .41d¡azep¡na1-2'-carboxam¡da.

A una disolución de 3’-hidroxi-10-metil-espiro[1,2,3,4,7,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-8,1’-ciclobutan]-11-ona (Intermedio 24, 30,00 mg, 76,85 pmol, 1,00 eq, TFA) en DCM (4,00 ml) se añadió TEA (38,88 mg, 384,25 pmol, 53,26 pl, 5,00 eq), seguido de N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (20,42 mg, 76,85 pmol, 1,00 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. LCMS mostró un pico principal con la Ms deseada detectada. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (24,00 mg, 53,58 pmol, 69,73% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: 448[M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,60 (dd, J = 2,63, 6,66 Hz, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,34 - 4,42 (m, 1 H), 4,32 (s, 2 H), 3,83 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,82 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,38 - 2,49 (m, 2 H), 1,87 - 1,98 (m, 2 H).

Compuesto 133 D1: (3R.8R*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1,3,4,7,8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori ,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da D1.

Etapa_______ 1 _______ (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 8-etilo. A una disolución de LDA (1 M, 959,45 pl, 1,30 eq) en THF (2,00 ml) se añadió una disolución de (3R)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y 8-etilo (300,00 mg, 738,04 pmol, 1,00 eq) en THF (2,00 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. Después, se añadió una disolución de NFSI (279,28 mg, 885,65 pmol, 1,20 eq) en THF (2,00 ml) a -78°C. A continuación, la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA: 30% ~ 50%) para producir el compuesto del título (250,00 mg, 512,40 pmol, 69,43% de rendimiento, 87% de pureza) como un sólido blanco. ¹H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 4,72 (dd, J = 15,1, 17,8 Hz, 1 H), 4,59 - 4,42 (m, 3H), 4,33 - 4,21 (m, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 1H), 3,70 - 3,49 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,69 (s a, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2. (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D1 y (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D2. A una disolución de (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2,8-dicarboxilato de 2-(terc-butilo) y ⁸-etilo (230,00 mg, 541,85 pmol, 1,00 eq) en THF (6,00 ml) se añadió UBH⁴(35,40 mg, 1,63 mmol, 3,00 eq) con agitación a 0°C durante 1 h. La mezcla se vertió en 20 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), y después la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se combinó con 30 mg (reacción piloto) y se purificó mediante prep-TLC (PE: EtOAc = 1:2) para obtener dos diastereómeros del compuesto del título: 45 mg de (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro, y 120 mg de (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido [4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D2 como un sólido blanco.

Etapa 3. (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona D1_______ y_______(3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 -ona D2 A una disolución de (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (45,00 mg, 117,67 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (462,00 mg, 4,05 mmol, 300,00 pl, 34,43 eq) a 15°C con agitación durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo no se purificó. El compuesto del título (47,00 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite amarillo y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 4. (3R,8R*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida D1. A una disolución de (3R)-8-fluoro-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 -ona_D1 (47,00 mg, 118,59 pmol, 1,00 eq, TFA) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (35,48 mg, 118,59 pmol, 1,00 eq) en DCM (5,00 ml) se añadió TEA (72,00 mg, 711,54 pmol, 98,63 pl, 6,00 eq) a 20°C con agitación durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para obtener el compuesto del título (34,00 mg, 69,76 pmol, 58,82% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: 488 [M+1]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,67 (dd, J = 2,76, 6,15 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,07 - 5,17 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15,56 Hz, 1 H), 4,39 - 4,58 (m, 3 H), 3,75 - 3,97 (m, 2 H), 3,63 (d, J = 5,90 Hz, 1 H), 3,59 (s, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,83, 16,12 Hz, 1 H), 2,69 (d, J = 16,06 Hz, 1 H), 2,01 - 2,12 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 133_D2: (3R.8S*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(trífluoromet¡0fen¡0-8-(h¡drox¡met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolori ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da D2.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 133_D1. LCMS: 488 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,70 (dd, J = 2,70, 6,09 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,27 (s, 3 H), 7,13 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,74 (s a, 1 H), 5,10 - 5,20 (m, 1 H), 4,89 (d, J = 15,56 Hz, 1 H), 4,40 - 4,52 (m, 3 H), 3,77 - 3,98 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 3,60 (s, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,03 (dd, J = 6,02, 15,94 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 16,19 Hz, 1 H), 2,20 (s a, 1 H), 1,18 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 134_D1: (3R.8R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-8-((2.2-d¡fluoroetox¡)met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolon .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R,8R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de (3R,8R)-8-(metoxi(metil)carbamoil)-3,10-dimetil-11 -oxo1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (400,00 mg, 901,56 pmol, 1 eq) en THF (6 ml) y MeOH (6 ml) se añadió NaBH4 (68,21 mg, 1,80 mmol, 2 eq) en una porción a 0°C bajo N². La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de malla 100-200, diclorometano: metanol = 100/1,20/1) para producir el compuesto del título (328 mg, 900,01 pmol, rendimiento del 99,83%, pureza del 100%) como sólido amarillo. _LCMS: 365 [M+1].

Etapa________ 2. _______ (3R.8R)-8-((2.2-d¡fluoroetoxQmet¡l)-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxilato de terc-butilo.

A una mezcla de (3R,8R)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg, 274,39 pmol, 1 eq) en THF (1 ml) se añadió NaH (21,95 mg, 548,79 pmol, 60% de pureza, 2 eq) en una porción a -20°C bajo N². La mezcla se agitó a -20°C durante 30 min, después se añadió a la mezcla trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (176,25 mg, 823,18 pmol, 3 eq). La mezcla se agitó a -20°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (15 ml) y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (acetato de etilo: éter de petróleo = 2/1) para producir el compuesto del título (107 mg, 249,72 pmol, 91,01% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido amarillo. LCMS: 429 [M+1].

Etapa 3. (3R,8R)-8-((2,2-Difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona. A una disolución de (3R,8R)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (160,00 mg, 373,42 pmol, 1,00 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (4,39 g, 38,48 mmol, 2,85 ml, 103,04 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (166 mg, bruto) como un aceite amarillo.

Etapa 4. (3R,8R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una mezcla de (3R,8R)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (61,61 mg, 187,62 pmol, 1 eq, TFA) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (53,42 mg, 187,62 pmol, 1 eq) en DCM (6,00 ml) se añadió TEA (189,85 mg, 1,88 mmol, 261,15 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 10 horas. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (76 mg, 152,63 pmol, 81,35% de rendimiento, 98,5% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 491 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,79 (dd, J = 2,81,5,50 Hz, 1 H), 7,51-7,60 (m, 1 H), 7,14 (t, J = 8,74 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,72-6,08 (m, 1 H), 5,08 5,19 (m, 1 H), 4,80 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 4,38-4,53 (m, 2 H), 4,13 (dd, J = 6,97, 14,31 Hz, 1 H), 3,49-3,84 (m, 5 H), 3,37 (d, J = 6,24 Hz, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,00 (d, J = 5,99 Hz, 1 H), 2,82 (a d, J = 6,36 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 16,26 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,97 Hz, 3 H).

Compuesto 135 D1: (3R.8R)-8-((2.2-d¡fluoroetox0met¡0-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

A una mezcla de (3R,8R)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (61,61 mg, 187,62 pmol, 1 eq, TFA) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (56,14 mg, 187,62 pmol, 1 eq) en d Cm (6,00 ml) se añadió TEA (189,85 mg, 1,88 mmol, 261,15 pl, 10,00 eq) bajo N². La mezcla se agitó a 30°C durante 10 horas. El residuo se vertió en agua (10 ml) y se agitó durante 2 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml x 2), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para producir el compuesto del título (71 mg, 133,09 pmol, 70,94% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 534 [M+1] 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,68 (dd, J = 2,75, 6,17 Hz, 1 H), 7,55-7,62 (m, 1 H), 7,13 (t, J=9,41 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,72-6,08 (m, 1 H), 5,15 (t, J = 6,30 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 4,40-4,53 (m, 2 H), 4,12 (dd, J = 7,15, 14,24 Hz, 1 H), 3,49-3,82 (m, 5 H), 3,35 (dd, J = 5,93, 14,98 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J = 5,87, 15,65 Hz, 1 H), 2,75-2,87 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 15,89 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,85 Hz, 3 H).

Compuesto 134 D2: (3R.8S)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((2.2-d¡fluoroetox0met¡l)-3.10-d¡metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R,8S)-8-(metoxi(metil)carbamoil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 711,76 pmol, 1 eq) en THF (6 ml) y MeOH (6 ml) se añadió NaBH4 (53,85 mg, 1,42 mmol, 2 eq) a 0°C. La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. La disolución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El compuesto del título (230 mg, 602,71 pmol, rendimiento del 84,68%, pureza del 95,5%) se obtuvo como un aceite amarillo. _LCMS: 365 [M+1].

Etapa________2._______ (3R.8S)-8-((2.2-d¡fluoroetox0met¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.

A una disolución de (3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido [4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 631,11 pmol, 1 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (50,49 mg, 1,26 mmol, 60% de pureza, 2 eq) a -20°C. La disolución se agitó a -20°C durante 30 min. A continuación, se añadió trifluorometanosulfonato de 2, 2,2-difluoroetilo (405,38 mg, 1,89 mmol, 3 eq), y la disolución se agitó a -15°C durante 2 h. La disolución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-TLC. El compuesto del título (190 mg, 443,44 pmol, rendimiento del 70,26%) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa 3. (3R,8S)-8-((2,2-Difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepin-11-ona. A una disolución de (3R,8S)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 443,44 pmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 5,00 ml, 152,29 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 30 min. La disolución se concentró. El compuesto del título (196 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa 4. (3R,8S)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de (3R,8S)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11 -ona (98 mg, 221,53 pmol, 1 eq, TFA) en DCM (2 ml) se añadió TEA (67,25 mg, 664,59 pmol, 92,50 pl, 3 eq) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (56,76 mg, 221,53 pmol, 1 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. Se añadió TEA (67,25 mg, 664,59 pmol, 92,50 pl, 3 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (47,37 mg, 94,32 pmol, 42,58% de rendimiento, 97,66% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. lCm S: 491 [M+1]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,79 (dd, J=2,81,5,38 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J=2,87, 4,55, 9,08 Hz, 1H), 7,13 (t, J=8,68 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,68-6,07 (m, 1H), 5,13 (quin, J=6,57 Hz, 1H), 4,84 (d, J=15,41 Hz, 1H), 4,36-4,52 (m, 2H), 4,15 (dd, J=5,93, 14,37 Hz, 1H), 3,48 3,83 (m, 5H), 3,33 (dd, J=7,09, 15,04 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,01 (dd, J=5,75, 16,02 Hz, 1H), 2,82 (td, J=6,40, 12,75 Hz, 1 H), 2,66 (d, J=15,89 Hz, 1H), 1,18 (d, J=6,85 Hz, 3H).

Compuesto 135_D2: (3R.8S)-8-((2.2-d¡fluoroetox0met¡0-N-(4-fluoro-3-(trífluoromet¡0fen¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10,11 -octah¡dro-2H-p¡rídor4'.3':3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (3R,8S)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (98 mg, 221,53 pmol, 1 eq, TFA) en DCM (2 ml) se añadió TEA (67,25 mg, 664,59 pmol, 92,50 pl, 3 eq) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (66,29 mg, 221,53 pmol, 1 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. Se añadió TEA (67,25 mg, 664,59 pmol, 92,50 pl, 3 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (68,35 mg, 122,53 pmol, 55,31% de rendimiento, 95,63% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 534 [M+1]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,69 (dd, J=2,63, 6,05 Hz, 1H), 7,54-7,64 (m, 1 H), 7,12 (t, J=9,41 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,70-6,08 (m, 1H), 5,14 (quin, J=6,42 Hz, 1H), 4,84 (d, J=15,41 Hz, 1H), 4,33 4,53 (m, 2H), 4,16 (dd, J=5,75, 14,31 Hz, 1H), 3,43-3,88 (m, 5H), 3,32 (dd, J=7,27, 14,98 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (dd, J=5,81, 15,83 Hz, 1H), 2,74-2,89 (m, 1H), 2,66 (d, J=15,77 Hz, 1H), 1,17 (d, J=6,97 Hz, 3H).

Compuesto 136: (R)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8.8-d¡fluoro-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. (R)-3,10-dimetil-8,11 -dioxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3,10-dimetil-8-metilen-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (370,00 mg, 1,07 mmol, 1,00 eq) en THF (10,00 ml) y H2O (5,00 ml) se añadió OsO4 (27,20 mg, 107,00 pmol, 5,55 pl, 0,10 eq) y NaIO4 (686,59 mg, 3,21 mmol, 177,87 pl, 3,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (60 ml) y se lavó con Na2SO3 saturado (60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar un aceite marrón. El aceite resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice (EA/PE = 5/1) para producir el compuesto del título (200,00 mg, 539,61 pmol, 50,43% de rendimiento, 94% de pureza).

Etapa_____ 2._______(R)-8,8-difluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3,10-dimetil-8,11 -dioxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (80,00 mg, 229,62 pmol, 1,00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió lentamente DAST (222,08 mg, 1,38 mmol, 182,03 pl, 6,00 eq) con agitación a -30°C bajo N². La mezcla se calentó hasta 15°C con agitación durante 16 h. La mezcla se inactivó con 10 ml de agua y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) para producir el compuesto del título (40,00 mg, 97,19 pmol, 42,33% de rendimiento, 90% de pureza) como un aceite incoloro.

Etapa 3. (R)-8,8-Difluoro-3,10-dimetil-1.2.3.4.7.8.9.10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3.4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de (R)-8,8-difluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido [4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (40,00 mg. 97,19 gmol, 1.00 eq) en DCM (3,00 ml) se añadió TFA (462,00 mg. 4,05 mmol, 300,00 □!, 41.69 eq) a 15°C, y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (40,00 mg. bruto. TFA). que se obtuvo como un aceite amarillo. que no se purificó. y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa_______ 4 _______ (R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8,8-difluoro-3.10-dimetil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxamida. A una disolución de (R)-8,8-difluoro-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (40,00 mg. 104,09 gmol, 1,00 eq. TFA) en DCM (2,00 ml) se añadió TEA (63,20 mg. 624,54 gmol, 86,58 gl. 6,00 eq) y N-(3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (32,00 mg. 124,91 gmol, 1.20 eq) a 15°C, y después la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante prep-HPLC (TFA) dos veces para dar el compuesto del título (18 mg. 39,96 gmol, 38,39% de rendimiento. 96% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 433 [M+1]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,76 (dd. J = 2,82, 5,33 Hz. 1 H). 7,60 (m. 1 H). 7,15 (t. J = 8,72 Hz. 1 H). 6,67 (s. 1 H). 5,07 - 5,16 (m. 1 H). 4,87 (d. J = 15,69 Hz. 1 H). 4,72 (t. J = 12,42 Hz. 2 H). 4,47 (d. J = 15,69 Hz. 1 H). 3,68 - 3,79 (m. 2 H). 3,25 (s. 3 H). 3,04 (dd. J = 5,58, 16,12 Hz. 1 H). 2,72 (d. J = 15,56 Hz. 1 H). 1,20 (d. J = 6,90 Hz. 3 H).

Compuesto 137 D1: (3R.8R*)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-fluoro-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH,5-alH .41diazep¡na-2-carboxam¡da D1.

Etapa______ 1_______(3R)-8-hidroxi-3,10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3,10-dimetil-8,11 -dioxo-1.3.4.7.8.9.10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (120,00 mg. 344,43 gmol, 1,00 eq) en MeOH (5,00 ml) se añadió NaBH4 (39,09 mg. 1.03 mmol. 3,00 eq) a 0°C. y luego la mezcla se calentó hasta 15°C con agitación durante 1 h en atmósfera de N². La mezcla se vertió en agua con hielo (20 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron con Na2SO4 anhidro. se filtraron. y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (78,00 mg. 222,60 gmol, rendimiento del 64,63%) como un aceite incoloro.

Etapa______ 2;______ (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D1 y (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D2. A una disolución de (3R)-8-hidroxi-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (60,00 mg, 171,23 ^mol, 1,00 eq) en DCM (1,00 ml) se añadió gota a gota DAST (82,80 mg, 513,68 ^mol, 67,87 ^l, 3,00 eq) a -30°C, y luego la mezcla se calentó hasta 15°C con agitación durante 1 h. La mezcla se continuó agitando a 15°C durante otra hora más. La mezcla se apagó con 10 mL de agua y se extrajo con DCM (15 mL*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1), seguido de separación SFC (condición de separación SFC: columna: IC (250 mm * 30 mm, 10 um); fase móvil: [0.1% NH³H²O MEOH]; B%: 25%-25%, 4,35 min; 90 min) para dar dos diastereómeros: 20 mg de (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7, 8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D1 y 18 mg de (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D2 como un aceite incoloro.

Etapa 3. (3R)-8-Fluoro-3,10-dimetil-1.2,3.4.7.8.9.10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11 -ona D1. A una disolución de (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D1 (20 mg. 56,75 gmol, 1 eq) en DCM (1 ml) se añadió gota a gota TFA (307,99 mg. 2,70 mmol. 199,99 □l. 47,60 eq) a 15°C. y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (20,79 mg. bruto. TFA) como un aceite amarillo. que no se purificó más y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa______ 4. ______ (3R,8R*)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-8-fluoro-3,10-dimetil-11 -oxo-1.3,4.7.8.9.10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4lpirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2-carboxamida D1. A una disolución de (3R)-8-fluoro-3.10-dimetil-1.2.3.4.7.8.9.10-octahidro-11H-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1.4]diazepin-11-ona _D1 (20,79 mg. 56,75 gmol, 1 eq. TFA) y TEA (34,46 mg. 340,52 gmol, 47,40 gl. 6 eq) en DCM (1 ml) se añadió N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (18,91 mg. 73,78 gmol, 1.3 eq). y se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante prep-HPLC(FA) para dar el compuesto del título (7.5 mg. 18,03 gmol, 31,76% de rendimiento. 99,6% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 415 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,80 (dd. J = 2,82, 5,46 Hz. 1 H). 7,56 (m. 1 H). 7,15 (t, J = 8.66 Hz. 1 H). 6,58 (s. 1 H). 5,11 - 5,19 (m. 1 H). 4,83 (d. J = 15,69 Hz. 1H). 4,36 -4,59 (m,5 H). 3,97 - 4,07 (m. 1 H). 3,23 (s. 3 H). 3,04 (dd. J = 6,21, 16,00 Hz. 1H). 2,72 (d. J = 16,19 Hz. 1 H). 1.19 (d. J = 6,90 Hz. 3 H).

Compuesto 137 D2: (3R.8S*)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-8-fluoro-3.10-d¡metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida D2.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 246 (3R)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1.3,4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D2. LCMS: 415 [M+1]. 1H RMN (400 MHz. CLOROFORMO-d) 5 =7,81 (dd. J = 2,76, 5,40 Hz. 1 H). 7,59 (m. 1H). 7,27 (s. 2 H).

7,15 (t. J = 8,72 Hz. 1 H). 6,67 (s. 1 H). 5,11 - 5,21 (m. 1 H). 4,93 (d. J = 15,56 Hz. 1 H). 4,36 - 4,64 (m. 5 H). 3,95 -4,09 (m. 1 H). 3,23 (s. 3 H). 3,06 (dd. J = 5,58, 15,87 Hz. 1H). 2,70 (d. J = 15,81 Hz. 1H). 1,16 (d. J = 6,90 Hz. 3 H).

Compuesto 138: (3R.8R*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡l)-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razoloH .5-ai}n ^{.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa_____1______ (3R,8R)-8-hidroxi-3.10-dimetil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina-2-carboxilato________ de________ terc-butilo. (5R)-11 -hidroxi-5,13-dimetil-14-oxo-4,8,9,13-tetrazatriciclo[7,5,0,027]tetradeca-1,7-dieno-4-carboxilato de terc-butilo (674 mg. 1.92 mmol, 1 eq) se separó mediante SFC para dar ambos diastereómeros: (3R,8R)-8-hidroxi-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de te rc-butilo_D1 (345 mg. 936,31 gmol, 95,1 % de pureza. t = 1,66 min) y (3R,8R)-8-hidroxi-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_D2 (310 mg. 874,94 gmol, 45,49% de rendimiento. 98,9% de pureza. t = 1,89 min) como un sólido blanco. Condición de análisis SFC: AD-3S_4_5_40_3ML. Columna: Chiralpak Ad -3 100 x 4.6 mm I.D.. 3um; Fase móvil: isopropanol (0,05% DEA) en CO2 de 5% hasta 40%; Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Condición de separación SfC: Columna: AD (250 mm * 30 mm, 10 um); Fase móvil: [0.1% NH³H²O IPA]; B%: 20%-20%, 2.3 min; 150 min.

Etapa_____2._______(3R,8S)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D1. A una disolución de (3R,8R)-8-hidroxi-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo D1 resultante (150,00 mg, 428,07 gmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió DAST (207,00 mg, 1,28 mmol, 169,67 gl, 3 eq) a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (SiO2, EA: MeOH = 10:1) para producir el compuesto del título (89 mg, 250,78 gmol, 58,58% de rendimiento, 99,3% de pureza) como un aceite amarillo, y se comprobó mediante HPLC. SFC (IC-3S_3_5_40_3ML Columna: Chiralpak IC-3 100 x 4,6 mm I.D., 3um Fase móvil: metanol (0,05% DEA) en CO2 de 5% hasta 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 220 nm) indicó que el producto resultante correspondía al primer diastereoisómero D1.

Etapa 3. (3R,8S)-8-Fluoro-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11-ona D1. A una disolución de (3R,8S)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo _D1 (85,00 mg, 241,20 gmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (770,00 mg, 6,75 mmol, 500,00 gl, 28,00 eq). La mezcla se agitó a 16°C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (89 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo, que no se purificó más y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 4. (3R.8R*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡0-3.10-d¡met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4',3':3,4lp¡razolo}n ^{,5-alH ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.}

A una disolución de (3R,8S)-8-fluoro-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona_D1 (70 mg, 277,46 gmol, 1 eq, TFA) en DCM (5 ml) se añadió TEA (140,38 mg, 1,39 mmol, 193,10 gl, 5 eq) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (83,02 mg, 277,46 gmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 16°C durante 10 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para dar el compuesto del título (54 mg, 118,06 gmol, 42,55% de rendimiento, 100% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 458 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,70 (dd, J = 2,64, 6,15 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,14 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1H), 5,17 (quin, J = 6,84 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 15,69 Hz, 1H), 4,31 - 4,63 (m, 5H), 3,93 - 4,10 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 6,02, 15,69 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 16,19 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,90 Hz, 3H).

Compuesto 139: (R)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-3.8.8.10-tetramet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH .5-a1f1.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

Etapa 1. N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)formamida. A una disolución de 3-amino-2,2-dimetil-propan-1-ol (3,3 g, 31,99 mmol, 1 eq) en EtOH (60 ml) se añadió HCOOEt (4,73 g, 63,98 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 80°C durante 6 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (4,1 g, bruto) como un aceite incoloro, usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2. 2,2-Dimetil-3-(metilamino)propan-1-ol. A una disolución de N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)formamida (4 g, 30,49 mmol, 1 eq) en THF (50 ml) a -40°C se añadió LAH (1,50 g, 39,64 mmol, 1,3 eq) en porciones. Después, la mezcla se calentó hasta 20°C durante 16 h. La mezcla se inactivó con H²O (1,5 ml), NaOH al 15% (1,5 ml) y H²O (3 ml). La mezcla se filtró, y se concentró a vacío para producir el compuesto del título (3,5 g, bruto) como un sólido blanco, usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3. (R)-3-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de ácido (R)-5-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico (1,5 g, 5,33 mmol, 1 eq) y 2,2-dimetil-3-(metilamino)propan-1-ol (812,34 mg, 6,93 mmol, 1,3 eq) en piridina (15 ml) se añadió EDCI (1,23 g, 6,40 mmol, 1,2 eq). La mezcla se calentó hasta 40°C durante 16 h. La mezcla se extrajo con EA (100 ml x 3) y H2O (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (60 ml x 3), se filtraron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílice (PE:EA: 50% ~ 100%) para producir el compuesto del títu lo (1,0 g, 2,63 mmol, 49,29% de rendimiento) como un sólido blanco.

Etapa 4. (R)-3-((2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propil)(metil)carbamoil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c1piridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)(metil)carbamoil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,10 mmol, 1 eq) en DCM (8 ml) se añadió lentamente a -10°C DIEA (815,24 mg, 6,31 mmol, 1,10 ml, 3 eq), seguido de MsCl (289,03 mg, 2,52 mmol, 195,29 gl, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 10 min. Se añadió más MsCl (240,85 mg, 2,10 mmol, 162,74 gl, 1 eq), y la mezcla se agitó a 10°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con H²O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,0 g, bruto) como un sólido blanco usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa 5. (R)-3,8,8,10-tetrametil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-al [1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3-((2,2-dimetil-3-((metilsulfonil)oxi)propil)(metil)carbamoil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 1,86 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (149,07 mg, 3,73 mmol, 60% de pureza, 2 eq) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 40°C durante 16 h. La mezcla se calentó hasta 40°C durante 32 h más. Se añadió más NaH (111,79 mg, 2,80 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq), y la mezcla se calentó hasta 40°C durante 48 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA: 30% ~ 50%) para proporcionar el compuesto del título (670 mg, 1,85 mmol, rendimiento del 99,20%) como un sólido blanco.

Etapa 6. (R)-3,8,8,10-Tetrametil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11 -ona. A una disolución de (R)-3,8,8,10-tetrametil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (160 mg, 441,42 gmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2 ml, 61,19 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto del título (172 mg, bruto, TFA) como un aceite marrón, usado directamente en la siguiente etapa.

Etapa_________ 7._________ (R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-3,8,8,10-tetrametil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de (R)-3,8,8,10-tetrametil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (85 mg, 225,84 gmol, 1 eq, TFA) en DCM (2 ml) se añadió TEA (114,26 mg, 1,13 mmol, 157,17 gl, 5 eq) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (57,87 mg, 225,84 gmol, 1 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para producir el compuesto del título (51,44 mg, 118,04 gmol, 52,27% de rendimiento, 97,4% de pureza) como un sólido blanco.

LCMS: 425 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,81 (dd, J = 2,76, 5,52 Hz, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 8,72 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,14 (a t, J = 6,90 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 15,43 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 15,31 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,00 - 3,17 (m, 3 H), 2,70 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 1,11 - 1,24 (m, 9 H).

Compuesto 140: (R)-N-(4-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-3.8.8.10-tetramet¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’,3’ :3.4lp¡razolori.5-airi ,41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 139, sustituyendo N-(3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo por (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamato de fenilo en el Etapa 7. LCMS: 468 [M+1].

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,70 (dd, J = 2,57, 6,21 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,08 - 5,21 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 15,31 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 15,18 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,11 - 3,18 (m, 1H), 2,99 - 3,09 (m, 2 H), 2,70 (d, J = 16,19 Hz, 1 H), 1,11 - 1,23 (m, 9 H).

Compuesto 141: (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-3-h¡drox¡-3M0’-d¡met¡l-11’-oxo-1’ .3’.4’.9M 0M 1’-hexah¡dro-^{2’H.7’H-esp¡rorc¡clobutan-1.8’-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razolor1.5-ai}n ^{.41d¡azep¡na1-2’-carboxam¡da.}

Etapa 1. (R)-3-(((3-(benciloxi)-1 -(hidroximetil)ciclobutil)metil)(metil)carbamoil)-6-metil-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla de [3-benciloxi-1-(metilaminometil)ciclobutil]metanol (1.6 g. 4,58 mmol, 1 eq. TFA) y ácido (R)-5-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-4.5.6.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4.3-c]piridin-3-carboxílico (1.03 g. 3.66 mmol. 0.8 eq) en piridina (10 ml) se añadió EDCI (1.05 g. 5.50 mmol. 1.2 eq). y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con diluido (1 N, 80 ml x 3), la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. El compuesto del título (835 mg. 98% de pureza) se obtuvo como un sólido amarillo.

Etapa 2. (R)-3-(((3-(benc¡lox¡)-1-(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)c¡clobut¡l)met¡l)(met¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2A6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-5-carboxilato_____ de_____ terc-but¡lo_____ y_____(R)-3-(((3-(benc¡lox¡)-1 -(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡lo)c¡clobut¡l)met¡l)(met¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2-(met¡lsulfon¡l)-2.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolor4,3-clp¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo. A una d¡soluc¡ón de (R)-3-(((3-(benc¡lox¡)-1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)met¡l)(met¡l)carbamo¡l)-6-met¡l-2.4.6.7-tetrah¡dro-5H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de terc-but¡lo (612.24 mg. 1.20 mmol. 1.00 eq) en DCM (6 ml) se añad¡ó DIEA (466.56 mg. 3.61 mmol.

628.78 pl. 3 eq) y MsCl (206.76 mg. 1.81 mmol. 139.71 pl. 1.5 eq). La mezcla se ag¡tó a 20°C durante 2 h. Se añad¡ó MsCl ad¡c¡onal (206.76 mg. 1.81 mmol. 139.71 pl. 1.5 eq). y la mezcla se ag¡tó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se extrajo con DCM (30 ml x 2) y H2O (20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron 0.5 N (10 ml). se secaron sobre Na2SÜ4. se f¡ltraron. y se concentraron a vacío. Para obtener una mezcla de los compuestos del títu lo como un ace¡te marrón. usada d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.

Etapa 3. (R)-3-(benc¡lox¡)-3’.10’-d¡met¡l-11 ’-oxo-1 ’ .3’.4’.9’ .10’.11 ’-hexah¡dro-2’H.7’H-esp¡ro[c¡clobutan-1.8’-p¡r¡do[4’.3’ :3.4]p¡razolo[1.5-a][1.41d¡azep¡na1-2’-carbox¡lato de terc-but¡lo.

A una disolución de (R)-3-(((3-(benciloxi)-1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclobutil)metil)(metil)carbamoil)-6-metil-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo y (R)-3-(((3-(benciloxi)-1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclobutil)metil)(metil)carbamoil)-6-metil-2-(metilsulfonil)-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (900 mg. 1.46 mmol. 1 eq) en THF (10 ml) se añadió NaH (234.15 mg. 5.85 mmol.

60% de pureza. 4 eq) y Nal (43.87 mg. 292.68 pmol. 0.2 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. Se añadió más NaH (234.12 mg. 5.85 mmol. 60% de pureza. 4 eq). y la mezcla se agitó a 40°C durante 48 h. La mezcla se agitó a 40°C durante 16 h. La mezcla se combinó con otro lote, y se inactivó con H2O (40 ml) y se extrajo con EA (80 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4. se filtró. y se concentró a vacío. El residuo resultante se combina con otro lote de producto bruto y se purifica por cromatografía en columna (SiO2, PE:EA = 30% ~ 60%) para dar 350 mg del producto deseado totalmente como un aceite incoloro.

Etapa_______4 _______ (R)-3-hidroxi-3’.10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’.3’.4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H.7’H-espiro[ciclobutan-1.8’-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1.41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3-(benciloxi)-3’.10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’.3’.4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H.7’H-espiro[ciclobutan-1.8’-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1.4]diazepina]-2’-carboxilato de terc-butilo (350 mg. 728.26 pmol. 1.00 eq) en MeÜH (10.00 ml) se añadió Pd/C (50 mg. 728.26 pmol. 10% de pureza. 1.00 eq) bajo N². La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H²varias veces. La mezcla se agitó en H²(20 psi) a 40°C durante 3 horas. La mezcla se agitó en H²(20 psi) a 40°C durante 16 horas. La mezcla se agitó en H²(50 psi) a 25°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con MeÜH (80 ml). se filtró. y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (290 mg. bruto) como un sólido blanco. que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa__________ 5 __________ (R)-3-Hidroxi-3’.10’-dimetil-1’.2’.3’.4’.9’.10’-hexahidro-7’H.11’H-espiro[ciclobutan-1.8’-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1.4]diazepin]-11 ’-ona. A una disolución de (R)-3-hidroxi-3’.10’-dimetil-11’-oxo-1 ’.3’.4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H.7’H-espiro[ciclobutan-1.8’-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1.4]diazepina]-2’-carboxilato de terc-butilo (55 mg. 140.85 pmol. 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2.82 g. 24.76 mmol. 1.83 ml. 175.79 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. La mezcla se concentró en vacío. El compuesto del título (60 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite marrón, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa______6 ______(R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-3-hidroxi-3’,10’-dimetil-11’-oxo-1’,3’,4’,9’,10’,11’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina1-2-carboxamida. A una disolución de (R)-3-hidroxi-3’,10’-dimetil-1 ’,2’,3’,4’,9’,10’-hexahidro-7’H,11 ’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin]-11 ’-ona (58 mg, 143,43 pmol, 1 eq, TFA) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (36,75 mg, 143,43 pmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TEA (72,57 mg, 717,14 pmol, 99,82 pl, 5 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (25,02 mg, 54,65 pmol, 38,11% de rendimiento, 98,84% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 453 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,82 (dd, J = 2,76, 5,65 Hz, 1 H), 7,70 (ddd, J = 2,76, 4,74, 9,19 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 8,97 Hz, 1 H), 4,94 - 5,04 (m, 2 H), 4,31 - 4,41 (m, 4 H), 3,43 (s, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,90, 15,81 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 15,94 Hz, 1 H), 2,40 - 2,50 (m, 2 H), 1,98 (dd, J = 7,84, 12,11 Hz, 1 H), 1,89 (dd, J = 7,15, 12,67 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 142: (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-3-fluoro-3M0’-dimet¡l-11 ’-oxo-1’ .3’,4’.9’ . 10’,11 ’-hexahidro-2’H.7’H-espirorciclobutan-1.8’-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi.41d¡azep¡na1-2’-carboxam¡da.

Etapa_______ 1_______ (R)-3-fluoro-3’,10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’,3’,4’,9’,10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3-hidroxi-3’,10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’,3’,4’,9’, 10’, 1 1 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina]-2’-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 179,27 pmol, 1 eq) en DCM (1,5 ml) se añadió DAST (86,69 mg, 537,81 pmol, 71,06 pl, 3 eq) a -40°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se combinó con otro lote de la reacción bruta. Se diluyó con h2o (30 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar 100 mg del compuesto del título, que se obtuvo como un aceite marrón.

Etapa__________ 2 ___________(R)-3-Fluoro-3’,10’-dimetil-1 ’,2’,3’,4’,9’,10’-hexahidro-7’H,11 ’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepin1-1 11 ’-ona. A una disolución de (R)-3-fluoro-3’,10’-dimetil-11’-oxo-I ’,3’,4’,9’,10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina]-2’-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 203,84 pmol, 1 eq) en DCM (1,5 ml) se añadió TFA (3,50 g, 30,71 mmol, 2,27 ml, 150,68 eq). La mezcla se agitó a 10°C durante 1 hora. La mezcla se concentró en vacío. El compuesto del título (85 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite marrón.

Etapa______ 3 ______ (R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-3-fluoro-3’,10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’,3’,4’,9’,10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepina1-2’-carboxamida. A una disolución de (R)-3-fluoro-3’,10’-dimetil-1 ’,2’,3’,4’,9’,10’-hexahidro-7’H,11 ’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin]-I I ’-ona (80 mg, 196,86 pmol, 1 eq, TFA) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (50,44 mg, 196,86 pmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TEA (99,60 mg, 984,31 pmol, 137,01 pl, 5 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante prep-TLC (PE:EA = 0:1), y purificación adicional mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (16,53 mg, 35,97 pmol, 18,27% de rendimiento, 98,9% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 455 [M+1]. 1H RMN (400 m Hz , METANOL-d4) 5 = 7,82 (dd, J = 2,76, 5,65 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 2,76, 4,71,9,10 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 8,97 Hz, 1 H), 5,21 (quin, J = 6,21 Hz, 1 H), 5,05 - 5,24 (m, 1 H), 5,04 - 5,12 (m, 1 H), 4,93 - 5,04 (m, 2 H), 4,41 (d, J = 2,01 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 16,69 Hz, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,83, 15,75 Hz, 1 H), 2,66 (d, J = 15,81 Hz, 1 H), 2,42 - 2,62 (m, 2 H), 2,22 - 2,36 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,90 Hz, 3 H).

Compuesto 143: (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡l)-3.3-difluoro-3M0’-d¡met¡l-11’-oxo-1’.3’.4’.9M 0M 1’-hexah¡dro-2’H.7’H-espirorciclobutan-1.8’-p¡r¡dor4’.3’ :3.41p¡razoloH.5-air1.41d¡azep¡na1-2’-carboxam¡da.

Etapa_________ 1_________ (R)-3’,10’-dimetil-3,11 ’-dioxo-1 ’.3’,4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3.4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3-hidroxi-3’,10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’,3’,4’.9’.10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’.3’:3.4]pirazolo[1.5-a][1,4]diazepina]-2’-carboxilato de terc-butilo (130 mg. 332,93 gmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió DMP (282,42 mg.

665,86 gmol. 206,14 gl. 2 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla se combinó con otro lote para diluir con DCM (30 ml) y se filtró. los filtrados se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, PE:EA: 2: 1-1:2) para dar 100 mg del producto deseado como un sólido blanco.

Etapa______ 2 ______ R)-3,3-difluoro-3’.10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’.3’,4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (R)-3’,10’-dimetil-3,11 ’-dioxo-1 ’,3’,4’,9’,10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo (90 mg. 231.68 □ mol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió DAST (186,72 mg. 1.16 mmol, 153,05 □ l, 5 eq) a -40°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se combinó con otro lote (EW619-1976) para diluir con h2o (30 ml), y se extrajo con DCM (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4. se filtró. y se concentró a vacío. Se obtuvieron 100 mg de producto bruto como un aceite marrón. que se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa_________ 3 _________ (R)-3.3-Difluoro-3’.10’-dimetil-1’.2’.3’.4’.9’,10’-hexahidro-7’H.11’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin1-11 ’-ona. A una disolución de (R)-3,3-difluoro-3’,10’-dimetil-11’-oxo-1 ’,3’,4’,9’,10’,11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina1-2’-carboxilato de terc-butilo (100 mg. 243,63 gmol. 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (3,08 g. 27,01 mmol. 2 ml. 110,87 eq). La mezcla se agitó a 20°C durante 0.5 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (110 mg. bruto. TFA) como un aceite marrón.

Etapa 4. (R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-3,3-difluoro-3’.10’-dimetil-11 ’-oxo-1 ’.3’,4’.9’.10’.11 ’-hexahidro-2’H,7’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepina1-2’-carboxamida. A una disolución de (R)-3,3-difluoro-3’,10’-dimetil-1 ’,2’,3’,4’,9’,10’-hexahidro-7’H,11 ’H-espiro[ciclobutan-1,8’-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a1[1,41diazepin1-11’-ona (100 mg. 322,23 gmol. 1 eq. TFA) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (82,56 mg.

322,23 gmol. 1 eq) en d Cm (2 ml) se añadió TEA (163,03 mg. 1.61 mmol. 224,25 gl. 5 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 30 min. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA). El compuesto del título (35,85 mg. 73,15 gmol. 22,70% de rendimiento. 96,4% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 473 [M+11. 1H RMN (400 MHz, CLÜRÜFÜRMÜ-d) 5 = 7,79 (dd. J = 2,75, 5,44 Hz. 1 H). 7,59 (ddd, J = 2,87, 4,52, 9,11 Hz. 1 H). 7,15 (t. J = 8,74 Hz.

1 H). 6,69 (s. 1 H). 5,14 (quin, J = 6,51 Hz. 1 H). 4,84 (d. J = 15,53 Hz. 1 H). 4,41 - 4,52 (m. 3 H). 3,46 - 3,58 (m. 2 H).

3,24 (s. 3 H). 3,03 (dd. J = 5,87, 16,02 Hz. 1 H). 2,51 - 2,78 (m. 5 H). 1,20 (d. J = 6,97 Hz. 3 H).

Compuesto 144_EE1: (S)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡l)-8-fluoro-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7,8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida E1.

Etapa 1.2-(2-(clorometil)alil)-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c1piridina-3.5-dicarboxilato de 5-(terc-butilo) y 3-etilo. A una disolución de 2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c]piridina-3.5-dicarboxilato de 5-(terc-butilo) y 3-etilo (10 g. 33.86 mmol. 1 eq) en DMF (130 ml) se añadió CS²CO³(16.55 g. 50.79 mmol. 1.5 eq) y 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (21.16 g. 169.30 mmol. 19.59 ml. 5 eq). La disolución se agitó a 50°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró. El filtrado se vertió en 0.5 N (300 ml). La disolución se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml x 3), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El compuesto del título (5.3 g. 13.53 mmol. 39.96% de rendimiento. 98% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 384 [M+1].

Etapa 2. 10-metil-8-metilen-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 2-(2-(clorometil)alil)-2.4.6.7-tetrahidro-5H-pirazolo[4.3-c]piridina-3.5-dicarboxilato de 5-(terc-butilo) y 3-etilo (5.3 g. 13.81 mmol. 1 eq) en EtOH (21 ml) se añadió MeNH²(42.88 g. 414.20 mmol. 30 eq. MeNH²al 30% en EtOH). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 16 h en un tubo sellado. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El compuesto del título (2.6 g. 7.82 mmol. rendimiento del 56.65%) se obtuvo como un sólido de color blanco. LCMS: 333 [M+1].

Etapa 3. 10-metil-8.11 -dioxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución 10-metil-8-metilen-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (1.2 g. 3.61 mmol. 1 eq) en THF (30 ml) y H²O (15 ml) se añadió OsO4 (275.34 mg. 1.08 mmol. 56.19 pl. 0.3 eq) y NaIO4 (2.32 g. 10.83 mmol. 600.14 pl. 3 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 7 h. La disolución se vertió en hielo NaHSO3 sat. (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron con Na2SO4 anhidro. se filtraron. y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna. El compuesto del título (580 mg. 1.56 mmol. 43.21% de rendimiento. 90% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. _LCMS: 353 [M+191.

Etapa 4. 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de 10-metil-8.11-dioxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (580 mg. 1.56 mmol. 1 eq) en MeOH (15 ml) se añadió NaBH4 (107.62 mg. 2.84 mmol. 1.82 eq) a 0°C. La disolución se agitó a 0°C durante 1 hora. La disolución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron con Na2SO4 anhidro. se filtraron. y se concentraron. El compuesto del título (550 mg. bruto) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 337 [M+11.

Etapa 5. 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo E1 y 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo E2. El racemato de 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (580 mg. 1.53 mmol) se resolvió mediante SFC para dar ambos enantiómeros: 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E1 (200 mg. 558.29 pmol. 36.38% de rendimiento. 93.9% de pureza. t = 3.176 min) y 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E2 (250 mg. 684.48 pmol. 44.60% de rendimiento. 92.1% de pureza. t = 3.401 min) como un sólido blanco. Método analítico SFC: lC-3S_4_5_40_3ML Columna: Chiralpak IC-3100 x 4.6 mm I.D.. 3um Fase móvil: isopropanol (0.05% DEA) en CO2 de 5% hasta 40% Caudal: 3 ml/min Longitud de onda: 254nm.

Método de separación SFC: columna: IC (250 mm * 30 mm, 10 um); fase móvil: [0.1% NH³H²O IPA1; B%: 35%-35%.

4.35min; 100 min.

Etapa 6. (S)-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo E1. A una disolución de 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E1 (140.00 mg. 390.80 pmol. 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió DAST (201.26 mg. 1.25 mmol. 164.97 pl. 3.19 eq) a -20°C. La disolución se agitó a 0°C durante 0.5 h. La disolución se vertió en hielo NaHCO3 sat. (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml). se secaron con Na2SO4 anhidro. se filtraron. y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-TLC. El compuesto del título (75 mg. 221.65 pmol. rendimiento del 56.72%) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa 7. (S)-8-Fluoro-10-metil-1.2.3.4.7.8.9.10-octahidro-11 H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepin-11-ona E1. A una disolución de (S)-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octahidro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E1 (75.00 mg. 221.65 pmol. 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (7.70 g.

67.53 mmol. 5.00 ml. 304.68 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 0.5 h. La disolución se concentró. El compuesto del título (80 mg. bruto. TFA) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa___________8 ___________ (S)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-fluoro-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahiro-2H-pirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-a1[1.41diazepina-2-carboxamida E1. A una disolución de (S)-8-fluoro-10-metil 1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona _E1 (78 mg, 1 eq, TFA) en DCM (5 ml) se añadió TEA (112,02 mg, 1,11 mmol, 154,09 pl, 5 eq) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (56,73 mg, 221,40 pmol, 1 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC. El compuesto del título (52,09 mg, 129,06 pmol, 99,2% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 401 [M+1 ]. _ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,79 (dd, J=2,76, 5,52 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=2,76, 4,52, 9,03 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=8,66 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1H), 4,65-4,86 (m, 2H), 4,35-4,63 (m, 1 H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,79 3,95 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,88 (a t, J=5,71 Hz, 2H).

Compuesto 144 E2: (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-8-fluoro-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.4lp¡razoloH ,5-alH .41diazep¡na-2-carboxamida E2.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 144_E1 sustituyendo 8-hidroxi-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E2 por 8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E1. LCMS: 401 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,78 (dd, J=2,76, 5,27 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,14 (t, J=8,72 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,65-4,89 (m, 2H), 4,32-4,62 (m, 4H), 4,01 (a dd, J=5,21, 10,85 Hz, 1H), 3,77-3,95 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 2H).

Compuesto 145 D1: (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(2.2-d¡fluoroetox¡)-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -^{octah¡dro-2H-p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolo}n ^{.5-a1H.41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

^{Etapa 1. (R)-8-(2.2-d¡fluoroetox0-10-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolo}n ^.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carbox¡lato de terc-but¡lo.

A una suspensión de NaH (24,97 mg, 624,28 pmol, 60% de pureza, 3 eq) en THF (0,6 ml) se añadió una disolución de (R)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo_E1 (70 mg, 208,09 pmol, 1 eq) en THF (0,6 ml) a -40°C, y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota a -40°C una disolución de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (133,67 mg, 624,28 pmol, 3 eq) en THF (0,4 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. La mezcla se inactivó con H2O (20 ml) a 0°C y se extrajo con ea (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (85 mg, bruto) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2. (R)-8-(2,2-Difluoroetoxi)-10-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona. A una disolución de (R)-8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 299,69 pmol, 1 eq) en DCM (2 ml) se añadió TFA (3,08 g, 27,01 mmol, 2,00 ml, 90,13 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 0,5 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (126 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 3. (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(2.2-d¡fluoroetoxQ-10-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (R)-8-(2,2-difluoroetoxi)-10-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (125 mg, 301,69 pmol, 1 eq, TFA) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (77,30 mg, 301,69 pmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TEA (152,64 mg, 1,51 mmol, 209,96 pl, 5 eq). La mezcla se agitó a 15°C durante 3 h. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA) para dar el compuesto del título (65,88 mg, 140,76 pmol, 46,66% de rendimiento, 98,8% de pureza), que se obtuvo un sólido blanco. LCMS: 463 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,78 (dd, J = 2,76, 5,40 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 2,82, 4,55, 9,07 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,72 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 5,75 - 6,08 (m, 1 H), 4,57 - 4,78 (m, 3 H), 4,25 - 4,35 (m, 2 H), 3,73 -3,95 (m, 4 H), 3,42 - 3,60 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,79 - 2,92 (m, 2 H).

Compuesto 145_D2: (S)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-8-(2.2-d¡fluoroetox¡)-10-metil-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-p¡rídor4’.3’ :3.4lp¡razoloH.5-airi .41diazep¡na-2-carboxam¡da.

El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Compuesto 145_D1 sustituyendo (R)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo por (S)-8-hidroxi-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo. LCMS: 463 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,78 (dd, J = 2,76, 5,52 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J = 2,76, 4,58, 9,10 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,72 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,75 - 6,10 (m, 1 H), 4,55 - 4,77 (m, 3 H), 4,25 -4,36 (m, 2 H), 3,72 - 3,95 (m, 4 H), 3,43 - 3,61 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,79 - 2,93 (m, 2 H).

Compuesto_________ 146:_________ (R)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡l)-3-met¡l-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octah¡dro-2H-^{p¡r¡dor4'.3':3.41p¡razolo}n ^{.5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.}

Etapa 1. (R)-3-Metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-11-ona A una disolución de (R)-3-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 436,97 pmol, 1 eq) en DCM (10 ml) se añadió TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 5 ml, 154,54 eq). La disolución se agitó a 20°C durante 1 hora. La TLC (acetato de etilo) indicó que el material de partida se había consumido por completo. La disolución se concentró. El compuesto del título (146 mg, bruto, TFA) se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa 2. (R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-3-metil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida. A una disolución de (R)-3-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (73 mg, 218,37 pmol, 1 eq, TFA) en DCM (5 ml) se añadió TEA (66,29 mg, 655,11 pmol, 91,18 pl, 3 eq) y N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (50,36 mg, 196,53 pmol, 0,9 eq). La disolución se agitó a 20°C durante 16 horas. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA). El compuesto del título (55 mg, 143,11 pmol, 65,54% de rendimiento, 99,5% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 383 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,81 (dd, J=2,76, 5,52 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J=2,89, 4,55, 9,13 Hz, 1H), 7,12 (t, J=8,78 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,15 (quin, J=6,40 Hz, 1H), 4,88 (d, J=15,94 Hz, 1 H), 4,42-4,55 (m, 3H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,02 (dd, J=5,83, 15,75 Hz, 1H), 2,67 (d, J=15,81 Hz, 1H), 2,27-2,38 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,90 Hz, 3H).

Compuesto 147: (R)-N-(4-Fluoro-3-(tr¡fluoromet¡0fen¡l)-3-met¡l-11 -oxo-1.3.4.7.8.9.10.11 -octah¡dro-2H-p¡r¡dor4’ .3’ :3.41p¡razoloH .5-a1H .41d¡azep¡na-2-carboxam¡da.

A una disolución de (R)-3-metil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (73 mg, 218,37 pmol, 1 eq, TFA) en DCM (5 ml) se añadió TEA (66,29 mg, 655,11 pmol, 91,18 pl, 3 eq) y N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de fenilo (58,81 mg, 196,53 pmol, 0,9 eq). La disolución se agitó a 20°C durante 16 horas. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC(FA). El compuesto del título (47,8 mg, 112,02 pmol, 51,30% de rendimiento, 99,69% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 426 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,71 (dd, J=2,70, 6,09 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,12 (t, J=9,47 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,12 (s a, 1H), 5,17 (quin, J=6,40 Hz, 1H), 4,88 (d, J=15,81 Hz, 1H), 4,43-4,56 (m, 3H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,03 (dd, J=5,90, 15,81 Hz, 1H), 2,67 (d, J=15,81 Hz, 1H), 2,28-2,39 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,90 Hz, 3H).

Compuesto______ 148:______(3R.8S)-N-(3-C¡ano-4-fluorofen¡0-8-(h¡drox¡met¡0-3.9-d¡metil-10-oxo-3.4.7.8.9.10-hexah¡drop¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH .5-a1p¡raz¡n-2(1H)-carboxam¡da.

Etapa 1. (2S)-1 -aliloxi-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-propan-2-ol. A una disolución de (2R)-3-aliloxipropano-1,2-diol (8 g, 60,53 mmol, 1 eq) e Imid (6,18 g, 90,80 mmol, 1,5 eq) en DCM (50 ml) se añadió TBSCI (9,12 g, 60,53 mmol, 7,42 ml, 1 eq) gota a gota a 0°C con agitación durante 1 h. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml x 1) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml x 1), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 hasta 20/1). El compuesto del título (12 g, 48,70 mmol, rendimiento del 80,45%) se obtuvo como un líquido incoloro.

Etapa 2. Metanosulfonato de r(1S)-1-(Al¡lox¡met¡0-2-rterc-but¡l (d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡et¡lo1.

A una disolución de (2S)-1-aliloxi-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-propan-2-ol (12 g, 48,70 mmol, 1 eq) y DIEA (18,88 g, 146,09 mmol, 25,45 ml, 3 eq) en DCM (80 ml) se añadió MsCl (8,37 g, 73,05 mmol, 5,65 ml, 1,5 eq) a 0°C con agitación durante 2 h. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa 1 N (100 ml x 1) y se extrajo con EtOAc (60 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (60 ml x 1), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a vacío para producir el compuesto del títu lo (15,9 g, bruto), que se obtuvo como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa 3. (2R)-1 -Aliloxi-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-N-metil-propan-2-amina. Una mezcla de metanosulfonato de [(1S)-1-(aliloximetil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietilo] (15,9 g, 49,00 mmol, 1 eq) y metanamina (49,00 mmol, 30%, 50 ml de disolución de EtOH) se agitó a 80°C durante 32 h. Después, la mezcla se agitó a 80°C durante otras 16 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO², éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 hasta 10/1) para dar el compuesto del título (8,0 g, 30,83 mmol, rendimiento del 62,93%) como un aceite amarillo.

Etapa________ 4 ________ (6R)-3-[[(1 R)-1-(aliloximetil)-2-[terc-butil(dimetil)silil1oxietil1-metilcarbamoil]-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de ácido (6R)-5-terc-butoxicarbonil-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico (2 g, 7,11 mmol, 1 eq) y (2R)-1-aliloxi-3-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-N-metil-propan-2-amina (2,21 g, 8,53 mmol, 1,2 eq) en Py (15 ml) se añadió EDCI (1,64 g, 8,53 mmol, 1,2 eq). La disolución se agitó a 40°C durante 16 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con 1 N (100 ml x 3) y salmuera (80 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1,9 g, 3,63 mmol, rendimiento del 51,12%) como un sólido amarillo. LCMS: 523 [M+1].

Etapa 5. (6R)-3-[[(1S)-1-(aliloximetin-2-hidroxi-etil1-metil-carbamoil1-6-metil-2,4.6.7-tetrahidropirazolo[4.3-clpiridina-5-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (6R)-3-[[(1R)-1-(aliloximetil)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-metilcarbamoil]-6-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (1.9 g. 3,63 mmol, 1 eq) en THF (30 ml) se añadió TBAF (1 M. 4.36 ml. 1.2 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 0.5 h. La disolución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con Na²SO⁴anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (1.23 g. 3.01 mmol. rendimiento del 82.84%) como un sólido blanco.

Etapa 6. (3R.8S)-8-(aliloximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (6R)-3-[[(1S)-1-(aliloximetil)-2-hidroxi-etil]-metil-carbamoil]-6-metil-2.4.6.7-tetrahidropirazolo[4. 3-c]piridina-5-carboxilato de terc-butilo (1.13 g. 2.77 mmol. 1 eq) en THF (60 ml) se añadió tributilfosfano (1.68 g. 8.30 mmol. 2.05 ml. 3 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 15 min. Después. se añadió ADDP (2.09 g. 8.30 mmol. 3 eq). La disolución se agitó a 70°C durante 16 h. La disolución se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con 1 N (30 ml x 3) y salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (818 mg. 2.07 mmol. 74.97% de rendimiento. 99% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 391 [M+1].

Etapa 7. (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo. Una disolución de (3R.8S)-8-(aliloximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (900 mg.2.30 mmol. 1 eq). OsÜ4 (175.79 mg. 691.46 gmol.

35.88 gl. 0.3 eq). NaIÜ4 (2.46 g. 11.52 mmol. 638.59 gl. 5 eq). y NMO (1.35 g. 11.52 mmol. 1.22 ml. 5 eq) en dioxano (30 ml) y H²O (10 ml) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua (30 ml). La disolución se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2S2Ü3 (30 ml) y salmuera (30 ml). se secaron con Na2SÜ4 anhidro. se filtraron. y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (600 mg. 1.67 mmol. 72.43% de rendimiento. 97.5% de pureza) como un sólido blanco. que era 86%de de SFC. El producto se volvió a purificar por SFC (Condiciones de análisis: ÜJ-3S_3_5_40_3ML; Columna: Chiralcel ÜJ-3100 x 4.6 mm I.D.. 3um Fase móvil: metanol (0.05% DEA) en CÜ²de 5% hasta 40% Caudal). Condición de separación: Columna: OJ (250 mm * 30 mm, 5 um); fase móvil: [0.1% NH3H2Ü MEÜH]; B%: 15%-15%. 1.8 min; 90 min) para dar (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (410 mg. 1.17 mmol. 68.33% de rendimiento). que se obtuvo como un sólido blanco. _LCMS: 351 [M+1].

Etapa 8. (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-1.2.3.4.7.8-hexahidropirido[2.31pirazolo[2.4-c1pirazin-10-ona. A una disolución de (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (40 mg. 107.30 gmol. 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (7.70 g. 67.53 mmol. 5 ml. 629.35 eq). La disolución se agitó a 20°C durante 0.5 hora. La disolución se concentró para producir el compuesto del título (40 mg. bruto. TFA). que se obtuvo como un aceite amarillo.

Etapa____________ 9 ____________ (3R.8S)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8.9.10-hexahidropirido[4’.3’:3.41pirazolo[1.5-alpirazina-2(1 H)-carboxamida. A una disolución de (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazin-10-ona (39 mg. 1 eq. TFA) en DCM (6 ml) se añadió TEA (45.98 mg. 454.39 gmol. 63.25 gl. 5 eq) y N-(3-ciano-4-fluorofenil)carbamato de fenilo (20.96 mg. 81.80 gmol. 0.9 eq). La disolución se agitó a 20°C durante 16 horas. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (columna: Phenomenex Synergi C18150 * 30 mm * um; fase móvil: [agua (0.225% FA)-ACN]; B%: 18%-48%. 10.5 min). El compuesto del título (27.27 mg. 65.40 gmol. 98.9% de pureza) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 413 [M+1].

1H RMN (400 MHz. CLÜRÜFÜRMÜ-d) 57.82 (ddd. J=2.76. 4.58. 9.10 Hz. 1H). 7.66 (dd. J=2.64. 5.40 Hz. 1H). 7.18 (t. J=8.78 Hz. 1H). 6.89 (s. 1H). 4.99-5.14 (m. 1H). 4.45-4.54 (m. 1H). 4.31 -4.41 (m. 1H). 4.03-4.26 (m. 3H). 3.74-3.89 (m. 2H). 3.26 (s. 3H). 2.89 (dd. J=5.65. 15.69 Hz. 1H). 2.61 (d. J=15.81 Hz. 1H). 1.04 (d. J=6.90 Hz. 3H).

Compuesto_______ 149:_______ (3R.8S)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡l)-8-(fluoromet¡l)-3.9-d¡met¡l-10-oxo-3.4.7.8.9.10-hexah¡drop¡r¡dor4'.3':3.4lp¡razoloH .5-alp¡raz¡n-2(1H)-carboxam¡da.

Etapa 1. (3R,8S)-8-(fluorometil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1 H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R.8S)-8-(hidroximetil)-3.9-dimetil-10-oxo-3.4.7.8-tetrahidro-1H-pirido[2.3]pirazolo[2.4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg. 342.45 gmol. 1 eq) en DCM (6 ml) se añadió DAST (165,60 mg, 1,03 mmol, 135,74 gl, 3 eq) a 0°C. La disolución se agitó a 20°C durante 0,5 h. La disolución se vertió en una disolución NaHCO3 sat. (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante prep-TLC (SiO², acetato de etilo, Rf = 0,51) para dar el compuesto del título (75 mg, 212,82 gmol, 49,72% de rendimiento) como un sólido blanco.

Etapa 2. (3R,8S)-8-(fluorometil)-3,9-dimetil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c1pirazin-10-ona. A una disolución de (3R,8S)-8-(fluorometil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 198,64 gmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 5 ml, 339,97 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 0,5 h. La disolución se concentró para dar el compuesto del título (73 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa_____________3 _____________(3R,8S)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-8-(fluorometil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8,9,10-hexahidropirido[4',3':3,41pirazolo[1,5-a1pirazin-2(1 H)-carboxamida. A una disolución de (3R,8S)-8-(fluorometil)-3,9-dimetil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazin-10-ona (73 mg, 289,35 gmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (74,14 mg, 289,35 gmol, 1 eq) y TEA (146,40 mg, 1,45 mmol, 201,37 gl, 5 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. LC- La mezcla se concentró y se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título (46,27 mg, 111,03 gmol, 38,37% de rendimiento, 99,44% de pureza) como un sólido blanco. LCMS: 415 [M+1].

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,79 (dd, J = 2,69, 5,38 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8,74 Hz, 1H), 6,97 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 4,87 (d, J=15,77 Hz, 1H), 4,33-4,62 (m, 5H), 3,94-4,09 (m, 1H), 3,17-3,29 (m, 3H), 3,03 (dd, J=5,69, 15,96 Hz, 1H), 2,70 (d, J=16,02 Hz, 1H), 1,17 (d, J=6,97 Hz, 3H).

Compuesto 150: (3R.8S)-N-(3-c¡ano-4-fluorofen¡0-8-((2.2-d¡fluoroetox0met¡0-3.9-d¡metil-10-oxo-3.4.7.8.9.10-^{hexah¡drop¡r¡dor4',3':3,4lp¡razolo}n ^{.5-alp¡raz¡n-2(1H)-carboxam¡da.}

Etapa 1. (3R,8S)-8-(2,2-difluoroetoximetil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazin-2-carboxilato de terc-butilo. A una disolución de (3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 285,38 gmol, 1 eq) en THF (2 ml) se añadió NaH (22,83 mg, 570,76 gmol, 60% de pureza, 2 eq) a -20°C. La disolución se agitó a -20°C durante 30 min. A continuación, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (183,31 mg, 856,13 gmol, 3 eq), y la disolución se agitó a 25°C durante 2 h. La disolución se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del títu lo (120 mg, bruto) como un aceite amarillo.

Etapa 2. (3R,8S)-8-(2,2-Difluoroetoximetil)-3,9-dimetil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,31pirazolo[2,4-c1pirazin-10-ona. A una disolución de (3R,8S)-8-(2,2-difluoroetoximetil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-1 H-pirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazina-2-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 265,41 gmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió TFA (7,70 g, 67,53 mmol, 5 ml, 254,43 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 0,5 h. La disolución se concentró para producir el compuesto del título (120 mg, bruto, TFA) como un aceite amarillo.

Etapa 3. (3R,8S)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-3,9-dimetil-10-oxo-3,4,7,8,9, 10-hexahidropirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a]pirazina-2(1 H)-carboxamida. A una disolución de (3R,8S)-8-(2,2-difluoroetoximetil)-3,9-dimetil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-c]pirazin-10-ona (110 mg, 349,95 gmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió N-(3-ciano-4-fluoro-fenil)carbamato de fenilo (89,67 mg, 349,95 gmol, 1 eq) y TEA (106,23 mg, 1,05 mmol, 146,13 gl, 3 eq). La disolución se agitó a 25°C durante 16 h. La disolución se concentró. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título (80,53 mg, 165,22 gmol, rendimiento del 47,21%, pureza del 97,75%) como un sólido blanco. LCMS: 477 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,80 (dd, J=2,51,5,14 Hz, 1H), 7,54-7,69 (m, 1H), 7,13 (t, J=8,66 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,60-6,01 (m, 1H), 5,15 (a t, J=6,21 Hz, 1H), 4,85 (a d, J=15,56 Hz, 1H), 4,49-4,65 (m, 2H), 4,33-4,47 (m, 1H), 3,83-3,99 (m, 1H), 3,46-3,80 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,03 (a dd, J=5,52, 15,81 Hz, 1H), 2,71 (a d, J=16,06 Hz, 1H), 1,18 (a d, J=6,90 Hz, 3H).

Compuesto 151: 4-nitrobenzoato de ((3R.8S)-3.10-D¡met¡l-2-(4-n¡trobenzo¡0-11-oxo-1.3.4.7.8.9.10.11-octahidro-2H-pir¡dor4’.3’ :3.4lp¡razolon ,5-alH ■41d¡azep¡n-8-¡nmetilo.

Etapa______ 1 ______ (3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1.2.3.4.7.8.9.10-octahidro-11 H-pirido[4’,3’:3.4lpirazolo[1,5-a1[1,41diazepin-11-ona. Una mezcla de (3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg. 274,39 gmol, 1 eq) y TFA (3,08 g. 27,01 mmol, 2,00 ml. 98,44 eq) en DCM (4 ml) se agitó a 15°C durante 1 hora bajo atmósfera de N². La mezcla se concentró a vacío para dar el compuesto del título (103,8 mg. 274,35 gmol. rendimiento del 99,98%, TFA) como un aceite amarillo. que se usó directamente para la siguiente etapa.

Etapa 2. 4-nitrobenzoato de ((3R,8S)-3,10-Dimetil-2-(4-nitrobenzoil)-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,41pirazolo[1,5-a][1,41diazepin-8-il)metilo. Una mezcla de ((3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona (103 mg. 272,24 gmol. 1 eq. TFA). cloruro de 4-nitrobenzoilo (325,33 mg. 1.75 mmol. 6,44 eq) y TEA (220,38 mg. 2,18 mmol. 303,14 gl. 8 eq) en DCM (6 ml) se agitó a 15°C durante 16 h en atmósfera de N². Se añadió MeOH (6 ml) a la mezcla, y se agitó durante 30 min. La mezcla se lavó con Na2CO3 frío (ac. 1N, 20 ml x 3). La fase orgánica se secó con Na²SÜ⁴anhidro. se filtró. y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (180 mg. bruto) como un aceite amarillo.

Una mezcla de la ((3R,8S)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-11H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepin-11-ona resultante (180,00 mg. bruto) y cloruro de 4-nitrobenzoilo (80,79 mg. 435,39 gmol. 1 eq). TEA (88,11 mg. 870,77 gmol. 121.20 gl. 2 eq). DMAP (2,66 mg. 21.77 gmol. 0,05 eq) en DCM (5 ml) se desgasificó y purgó con N²3 veces. y después la mezcla se agitó a 15°C durante 16 h bajo atmósfera de N². LCMS mostró que se formó principalmente el producto deseado. La mezcla se vertió en agua con hielo (10 ml) y se agitó durante 1 min. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml). se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante prep-HPLC para dar el compuesto del título (85 mg. 146,57 gmol. rendimiento del 33,66%, pureza del 97%) como un sólido blanco. LCMS: 563 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, CLÜRÜFÜRMÜ-d) 58,32 (a d. J = 8,78 Hz. 4 H). 8,19 (d. J = 8,78 Hz. 2 H). 7,60 (d. J = 8,78 Hz. 2 H). 5,43 - 5,71 (m. 1 H). 4,15 - 4,59 (m. 6 H). 2,94 - 3,53 (m. 7 H). 2,56 - 2,82 (m. 1 H). 1,23 - 1.35 (m. 3 H).

E je m p lo 1 : E n s a y o d e e n s a m b la je d e l V H B

La interferencia de los compuestos de esta invención con el ensamblaje de la cápside del VHB podría medirse usando un ensayo de ensamblaje in vitro basado en la extinción de la fluorescencia. que se desarrolló según un método descrito por Zlotnick y colaboradores (Nature Biotechnology 2006, 24: 358). En un ensayo típico. una proteína C150 de HBV mutante (aminoácidos 1-150, C49A, C61A, C107A, 150C) se clona en un vector de expresión basado en T7 ARN polimerasa, se expresa en E . co li . y se purifica hasta homogeneidad como un dímero. La proteína central del VHB purificada se desala y se marca con el colorante BÜDIPY-FL.

En una realización no limitante. el ensayo de ensamblaje se realiza en formato de placa de 96 pocillos. Las reacciones de ensamblaje se llevan a cabo en amortiguador Hepes 50 mM, pH 7.5 y NaCl 150 mM. Los compuestos se preincuban con la proteína CA del VHB durante 15 min. y las reacciones de ensamblaje se inician mediante adición de NaCl. Se deja que la reacción continúe durante 1 hora a temperatura ambiente. Los cambios en la fluorescencia entre las muestras tratadas con DMSÜ y las tratadas con compuesto se registran y se analizan para determinar la modulación del ensamblaje.

E je m p lo 2 : E n s a y o d e in h ib ic ió n d e la re p lic a c ió n d e l V H B

La inhibición de la replicación del VHB por los compuestos descritos se determinó en células infectadas o transfectadas con VHB. o células con VHB integrado de forma estable. tales como células HepG2.2.15 (Sells et al. 1987). En este ejemplo. las células HepG2,2,15 se mantuvieron en medio de cultivo celular que contenía suero fetal bovino (FBS) al 10%. geneticina, L-glutamina, penicilina y estreptomicina. Las células HepG2.2.15 se sembraron en placas de 96 pocillos. a una densidad de 40,000 células/pocillo, y se trataron con compuestos diluidos en serie a una concentración final de DMSÜ del 0.5%. solos o en combinación. añadiendo fármacos en un formato de casilla de verificación. Las células se incubaron con compuestos durante tres días, después de lo cual se retiró el medio y se añadió a las células medio reciente que contenía compuestos, y se incubaron durante otros tres días. El día 6, se eliminó el sobrenadante, y se trató con ADNasa a 37°C durante 60 minutos, seguido de inactivación enzimática a 75°C durante 15 minutos. El ADN del VHB encapsidado se liberó de los viriones y la polimerasa del VHB unida covalentemente incubando en amortiguador de lisis (Affymetrix QS0010) que contenía 2,5 pg de proteinasa K a 50°C durante 40 minutos. El ADN del VHB se desnaturalizó mediante adición de NaOH 0,2 M, y se detectó usando un kit de ensayo QuantiGene de ADN ramificado (BDNA) según la recomendación del fabricante (Affymetrix). Los niveles de ADN del VHB también se cuantificaron usando qPCR, basándose en la amplificación de la extracción del ADN del VHB encapsidado con la disolución QuickExtraction (Epicenter Biotechnologies) y la amplificación del ADN del VHB utilizando sondas de PCR específicas del VHB que se pueden hibridar con el ADN del VHB y una sonda marcada fluorescentemente para la cuantificación. Además, la viabilidad celular de las células HepG2,2,15 incubadas con compuestos de prueba solos o en combinación se determinó usando el reactivo CellTitre-Glo según el protocolo del fabricante (Promega). La señal de fondo media de los pocillos que contenían solamente medio de cultivo se restó de todas las demás muestras, y el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto se calculó normalizando a las señales de las células HepG2.2.15 tratadas con DMSO al 0,5% usando la ecuación E1.

E1: % de inhibición = (DMSOave - Xi) / DMSOave x 100%

en la que DMSOave es la señal media calculada a partir de los pocillos que se trataron con control de DMSO (control de inhibición del 0%), y Xi es la señal medida a partir de los pocillos individuales. Los valores de EC50, concentraciones eficaces que lograron un efecto inhibidor del 50%, se determinaron mediante ajuste no lineal utilizando el software Graphpad Prism (San Diego, CA) y la ecuación E2:

E2: Y = Ymin (Ymax - Ymin) / (l+10(LogEC50-X) x HillSlope)

en la que Y representa los valores porcentuales de inhibición, y X representa el logaritmo de las concentraciones de compuestos.

Los compuestos descritos seleccionados se evaluaron en el ensayo de replicación del VHB (ensayo BDNA), como se describe anteriormente, y en la Tabla 6 se muestra un grupo representativo de estos compuestos activos. La Tabla 6 muestra los valores de EC⁵⁰obtenidos por el ensayo de BDNA para un grupo de compuestos seleccionados. En la Tabla 6, "A" representa 1 < EC⁵⁰á 100; "B" representa 100 < EC⁵⁰á 500; "C" representa 500 < EC⁵⁰á 1000; y "D" representa EC⁵⁰> 1000.

Tabla 6. Actividad en el ensa o de BDNA EC

E je m p lo 3 : F o rm a c r is ta lin a d e l a n á lo g o d e l In te rm e d io 16

Se describe aquí la forma cristalina del compuesto 151, que es el análogo del ácido di p-nitro-benzoico del Intermedio 16.

La estructura del cristal de rayos X se muestra en la Figura 1. La Tabla 7 también muestra los datos de cristal y el refinamiento de la estructura de este intermedio.

Table7. Refinamiento de estructura datos de cristal.

La Tabla 8 también muestra las coordenadas atómicas (x104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para el intermedio.

T l r n mi r m r l z mi n i r i i l n

Como puede observarse, la estereo configuración del análogo del Intermedio 16 es 4S,9R. Por consiguiente, se conoce la estereo configuración de los compuestos derivados del Intermedio 16.

Aunque la invención se ha descrito con referencia a realizaciones específicas, es evidente que otros expertos en la técnica pueden idear otras realizaciones y variaciones de esta invención sin apartarse del alcance de la invención. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas incluyan todas estas realizaciones y variaciones equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CH²o C=O;

R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquileno de C¹-C⁶, alquil C⁰-C6-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-OR⁶, alquil C⁰-C⁶-N(R7)², alquil C⁰-C⁶-SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)R9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)N(R7)², y alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R7)², en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o dos grupos R2 juntos forman un espiro cicloalquilo de C³-C⁶, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R3 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, -O alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R4 se selecciona de (CRaRb)p-heteroarilo de C¹-C⁹, (CRaRb)p-arilo de C⁶-C¹², (CRaRb)p-cicloalquilo de C³-C⁷, y (CRaRb)p-heterocicloalquilo de C²-C⁶, en los que heteroarilo, arilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF⁵, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, -O-alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R5 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, y alquil C⁰-C⁶-cicloalquilo de C³-C⁶; R7 se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, C(O)alquilo de C¹-C⁶y alquil C¹-C⁶-OH;

R8 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4;

q es 0 o 1; y

una línea denota un doble enlace opcional.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

(a) A es C=O; y/o

(b) q es 1; y/o

(c) en el que R1 es:

(i) H, alquilo de C¹-C⁶, o haloalquilo de C¹-C⁶; o

(ii) -CH³, o -CH²CHF².

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene la estructura de Fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que m es 0, 1, o 2.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:

(a) m es 0, 1, o 2; y

R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, alquil C⁰-C6-OR6, alquil C⁰-C⁶-N(R7)², alquil C⁰-C⁶-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)Or 9, y alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R7)², en los que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; y/o

(b) m es 1 o 2; y

R2, se selecciona independientemente, en cada aparición, de =CH², -CH²OH, -OH, -F, -CH³,

-CHF², -OCH³, -OCH²CH³, -OCH²CHF², -NH², -N(CH3)2, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, -SCH³, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH2C(O)OCH3, -CH²CH²OH, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(OH)(CH3)2, - CH(Oh )CH3, -CH(OH)CH2CH3, y -CH(OH)-ciclopropilo, en los que morfolino, azetidinilo, y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; y/o (c) n es 0, 1 o 2; y R3 se selecciona, en cada aparición, de -OH, halo, y alquilo de C¹-C⁶; y/o

(d) R4 es:

(i) (CRaRb)p-heteroarilo de C¹-C⁵o (CRaRb)p-arilo de C6, en el que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF⁵, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, -O-alquilo de C¹-C⁶y alquilo de C¹-C⁶-OH;

Ra es H o alquilo de C¹-C⁶;

Rb es H o alquilo de C¹-C⁶; y

p es 0 o 1; o

(ii) heteroarilo de C¹-C⁵o arilo de C6, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C¹-C⁶, y haloalquilo de C¹-C⁶; o

(iii) fenilo o piridinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, alquilo de C¹-C⁶, y haloalquilo de C¹-C⁶; o

(iv) seleccionado del grupo que consiste en:

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:

(a) R5 es H o alquilo de C¹-C⁶; y/o

(b) A es C=O;

R1 es alquilo de C¹-C⁶;

R²se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquileno de C¹-C⁶, alquil C⁰-C⁶-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-OR⁶, alquil C⁰-C⁶-N(R⁷)², alquil C⁰-C⁶ SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)OR9, y alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R7)², en la que alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo;

R4 es (CRaRb)p-arilo de C⁶-C¹², en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de halo, -CN, y alquilo de C¹-C⁶;

R5 es H;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y haloalquil de C¹-C⁶;

R7 se selecciona independientemente, en cada aparición, de H y alquilo de C¹-C⁶;

R8 es alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

(a) m es 0, 1, o 2; y

R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquileno de C¹-C⁶, alquil C⁰-C6-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-OR⁶, alquil C⁰-C⁶-N(R7)², alquil C⁰-C⁶-SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)R9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)N(R7)², y alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R7)², en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o dos grupos R2 juntos forman un espiro cicloalquilo de C³-C⁶, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo; o

(b) m es 1 o 2; y

y R2, en cada aparición, se selecciona independientemente de -CH2N(H)(C(O)-CH3), -CH²N(H)CH²CHF², CH2N(H)CH2CF3, CH(OH)CH=CH², y espiro-ciclobutilo, que está sustituido con -OH; o

(c) A es C=O;

R1 es alquilo de C¹-C⁶;

R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquileno de C¹-C⁶, alquil C⁰-C6-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-OR⁶, alquil C⁰-C⁶-N(R7)², alquil C⁰-C⁶-SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)OR9, y alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R7)², en la que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o

dos grupos R2 juntos forman un espiro cicloalquilo de C³-C⁶, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R5 es H;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y haloalquil de C¹-C⁶;

R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, C(O)alquilo de C¹-C⁶y alquil C¹-C⁶-OH;

R8 es alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, que tiene la estructura de Fórmula IV:

en la que

m es 1 o 2; y

R2, en cada aparición, se selecciona independientemente de =CH², -CH²OH, -OH, -F, -CH³, -CHF², -OCH³, -OCH²CH³, -OCH²CHF², -NH², -N(CH3)2, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, -SCH³, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH2C(O)OCH3, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(OH)(CH3)2, -CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)-ciclopropilo, -CH2N(H)(C(O)-CH3), -CH²N(H)CH²CHF², - CH2N(H)CH2CF3, -CH(OH)CH=CH², y espiro-ciclobutilo, que está sustituido con -OH, en el que morfolinilo, azetidinilo, y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que

(a) m es 1 o 2; y

R2, en cada aparición, se selecciona independientemente de -CH2N(H)(C(O)-CH3), -CH²N(H)CH²CHF², CH2N(H)CH2CF3, CH(OH)CH=CH², y espiro-ciclobutilo, que está sustituido con -OH; y/o

(b) A es C=O;

R1 es alquilo de C¹-C⁶;

R5 es H;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y haloalquil de C¹-C⁶;

R7 se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, C(O)alquilo de Ci-Ce y alquil C¹-C⁶-OH;

R8 es alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1 o 2;

n es 0;

p es 0; y

q es 1.

10. Un compuesto de Fórmula V:

V,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es CH²o C=O;

R2 se selecciona independientemente, en cada aparición, de -OH, halo, alquilo de C¹-C⁶, alquileno de C¹-C⁶, alquil C⁰-C6-cicloalquilo de C³-C⁶, alquil C⁰-C⁶-heterocicloalquilo de C²-C⁶, alquil C⁰-C⁶-OR⁶, alquil C⁰-C⁶-N(R7)², alquil C⁰-C⁶-SR8, alquil C⁰-C⁶-S(O)R8, alquil C⁰-C⁶-S(O)²R8, alquil C⁰-C⁶-C(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)R9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)OR9, alquil C⁰-C⁶-OC(O)N(R7)², o alquil C⁰-C⁶-C(O)N(R)², en los que alquilo, alquileno, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH y halo; o dos grupos R2 juntos forman un espiro cicloalquilo de C³-C⁶, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos, cada uno seleccionado individualmente de -OH y halo;

R5 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, y alquil C¹-C⁶-OH;

R6 se selecciona de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C¹-C⁶, y alquil C⁰-C⁶-cicloalquilo de C³-C⁶; R⁷se selecciona independientemente, en cada aparición, de H, alquilo de C¹-C⁶, haloalquilo de C¹-C⁶, C(O)alquilo de C¹-C⁶y alquil C¹-C⁶-OH;

R8 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

R9 se selecciona de H y alquilo de C¹-C⁶;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, o 4;

p es 0, 1, 2, 3, o 4; y

una línea —— denota un doble enlace opcional.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que

(a) A es C=O; y/o

(b) R1 es H o alquilo de C¹-C⁶; y/o

(c) m es 0; y/o

(d) R4 es (CRaRb)p-heteroarilo de C¹-C⁵o (CRaRb)p-arilo de C6, en los que heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos, cada uno seleccionado independientemente de -OH, halo, -CN, -SF⁵, alquilo de C¹-C6, haloalquilo de C¹-C⁶, -O-alquilo de C¹-C⁶y alquilo de C¹-C⁶-OH;

Ra es H o alquilo de C¹-C⁶;

Rb es H o alquilo de C¹-C⁶; y

p es 0 o 1; y/o

(e) A es C=O;

R1 es -CH³;

R5 es H;

m es 0;

n es 0; y

p es 0.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:

N-(3-cloro-4-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4’,3’:3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 002).

N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9-hexahidropirido[2,3]pirazolo[2,4-b][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 015);

(3R,8S*)-8-fluoro-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-8-(hidroximetil)-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 133_D2);

(3R,8S)-8-((2,2-difluoroetoxi)metil)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3,10-dimetil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 135_D2);

(3R,8S*)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-fluoro-3,10-dimetil-11-oxo-1,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 137_D2); o

(R)-N-(3-Ciano-4-fluorofenil)-8-fluoro-10-metil-11 -oxo-1,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-2H-pirido[4',3':3,4]pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina-2-carboxamida (compuesto 144_E2);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso como medicamento.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, para uso en un método de tratamiento de una infección por VHB, o en un método para inhibir o reducir la formación o presencia de partículas que contienen ADN del VHB o partículas que contienen ARN del VHB.