JP2002518483A - β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成 - Google Patents

β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成

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Abstract

(57)【要約】 β-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、したがってアルツハイマー病の治療に有用な、化合物を開示する。さらに、β-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する化合物を含む医薬組成物、並びに、該医薬組成物を用いて予防的且つ治療的にアルツハイマー病を処置する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の背景)発明の分野 本発明は、β-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、
アルツハイマー病の治療に有用な化合物に関するものである。
【０００２】 引例文献 以下の刊行物、特許および特許出願を上付き番号にて本出願中に引用する： 1 Glennerら,Biochem. Biophys. Res. Commun.,120：885-890 (1984) 2 米国特許第4,666,829号。 3 Selkoe,Neuron, 6：487-498(1991) 4 Goateら,Nature, 349：704-706(1990) 5 Chartier Harlanら,Nature, 353：844-846(1989) 6 Murrellら,Science, 254：97-99(1991) 7 Mullanら,Nature Genet., 1：345-347(1992) 8 Schenkら,“溶解性β-アミロイドペプチドの検出用方法および組成物(Meth
ods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide)”
、国際特許出願 WO 94/10569(1994年5月11日公開) 9 Selkoe,“アミロイドタンパク質とアルツハイマー病(Amyloid Protein and
Alzheimer's Disease)”,Scientific American、p. 2-8(1911年11月) 10 Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) 11 Losseら,Tetrahedron, 27：1423-1434 (1971) 12 Citronら,Nature 360：672-674(1992) 13 Hansenら,J. Immun. Meth. 119：203-210(1989) 14 米国特許第3,598,859号。 15 OgliarusoおよびWolfe,“ラクトンとラクタムの合成(Synthesis of Lacto
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【０００３】 21 Donarumaら,Organic Reactions, 11：1-156(1960) 22 Wolff,Organic Reactions, 3: 307-336 (1946) 23 Krowら,J. Org. Chem., 61: 5574-5580 (1996) 24 Tetrahedron, 35: 2433 (1979) 25 Graciasら,J. Am. Chem. Soc., 117: 8047-8048(1995) 26 Milliganら,J. Am. Chem. Soc., 117: 10449-10459(1995) 27 Millerら,J. Am. Chem. Soc., 118: 9606-9614(1996) 28 March,Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structur
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【０００７】 各刊行物、特許または特許出願が特異的に、かつ個別にそっくりそのまま引例
として盛り込むよう指示されているならば、上記刊行物、特許および特許出願全
てを、同部分についてそっくりそのまま本明細書中に引例として盛り込む。
【０００８】 技術水準 アルツハイマー病(AD)は、臨床的には、記憶、認知、推理、判断、および感情
の安定性の進行性喪失を起こし、徐々に深い痴呆をもたらし、究極的には死に至
ることを特徴とする退行性の脳障害である。ADは年取ったヒトにおける進行性精
神衰弱(痴呆)の非常に一般的な原因であり、米国における四番目に大きな、一般
的な医学的死因であると考えられている。ADは世界中の人種および人種的グルー
プにおいて観察され、現在および将来の主要な公衆衛生上の問題である。該病気
は、米国だけでも約二百万から三百万人に影響を及ぼしていると推測されている
。ADは現在、不治である。ADを効果的に予防またはその症状および経過を転換す
る治療がないことは広く知られている。
【０００９】 ADを有する患者の脳は、老人(もしくはアミロイド)斑、アミロイド血管症(血
管中のアミロイド沈積)および神経原繊維のもつれと呼ばれる特徴的な病変を示
す。これらの病変の多数、特にアミロイド斑および神経原繊維のもつれは、AD患
者の記憶および認識の機能にとって重要なヒトの脳のいくつかの領域において一
般にみられる。より制限された解剖学的分布においてこれらの病変の少数はまた
、臨床のADを有しない大多数の年老いたヒトの脳中に見られる。アミロイド斑お
よびアミロイド血管症はまた、トリソミー21(ダウン症)およびダッチ型のアミロ
イドーシスでの遺伝的脳出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidos
is of the Dutch Type: HCHWA-D)を有する個体の脳を特徴付けるものである。現
在、ADの最終的な診断は、通常、該病気で死んだ患者の脳組織における上記の病
変、あるいは稀に浸潤性の脳神経外科処置の間に取り出した脳組織の小さなバイ
オプシー試料を観察することを要する。
【００１０】 ADおよび上記に述べた他の疾患の特徴である、アミロイド斑および血管のアミ
ロイド沈積(アミロイド血管症)の主要な化学的構成物は、β-アミロイドペプチ
ド(AP)あるいは時にはA、APもしくは／A4を作る約39〜43アミノ酸のおよそ4.2キ
ロダルトン(kD)のタンパク質である。グレナーら1によって、β-アミロイドペプ
チドは最初に精製され、かつ一部のアミノ酸配列が提示された。単離方法および
最初の28アミノ酸に対する配列データは米国特許第4,666,829号2中に記載されて
いる。
【００１１】 分子生物学およびタンパク化学分析により、β-アミロイドペプチドがアミロ
イド前駆体タンパク(APP)と称される、非常に大きな前駆体タンパク質の小さな
フラグメントであり、通常ヒトを含めた様々な動物の、多くの組織中の細胞で産
生されることが示された。APPをコード化した遺伝子の構造の知識は、β-アミロ
イドペプチドがプロテアーゼ酵素によってAPPから切断されるペプチドフラグメ
ントとして生じることを示すものである。正確な生化学機構、すなわちβ-アミ
ロイドペプチドフラグメントがAPPから切断され続いてアミロイド斑として脳組
織および脳や脳脊髄膜の血管壁中に沈積する機構については、よく知られていな
い。
【００１２】 いくつかの証拠から、β-アミロイドペプチドの進行性脳沈積がADの病理学上
重要な役割を果たしており、また数年間もしくは数10年間認識の症候が先行する
ことが示唆されている。例えば、セルコー3を参照。最も重要な証拠によれば、A
PPの770-アミノ酸イソ体(isoform)の717アミノ酸でのミスセンスDNA変異は冒さ
れたメンバー中にはみられるが、遺伝学的に決定された(家族性)型のADを有する
いくつかの家族の冒されていないメンバー中にはみられないことが発見されてお
り(ゴーテらによる4、カルティエル ハーラン(Chartier Harlan)らによる5、お
よびムーレル(Murrell)らによる6)、またスエーデン変種と称されている。スエ
ーデン人の家族中でみられる、リシン595-メチオニン596のアスパラギン595-ロ
イシン596へ変化する二重変異が、1992年に報告されている(ミューレンら7)遺伝
的な結合分析により、これらの変異がAPP遺伝子中の特定の他の変異と同様、該
家族の冒されたメンバー中のADの特定の分子が原因であることが示唆された。加
えて、APPの770アミノ酸イソ体のアミノ酸693での変異がβ‐アミロイドペプチ
ド沈積病、HCHWA-Dの原因として同定され、またアミノ酸692でのアラニンからグ
リシンへの変化は、何人かの患者ではADと他ではHCHWA-Dとみなされる表現型を
引き起こすように思われる。ADを遺伝学に基づいて捉えた場合、APPの該および
他の変異の発見により、APPの変化および続くβ‐アミロイドペプチドフラグメ
ントの沈積がADを引き起こし得ることが証明される。
【００１３】 ADおよび他のβ‐アミロイドペプチド関連疾患の根底にある機構を理解しよう
とする進展が成されているにも関わらず、該病気の治療方法や治療用組成物の開
発が必要である。理想的には、治療方法としては、β‐アミロイドペプチドの放
出および／またはそのインビボでの合成を阻害することの可能な薬物によって行
なうことが好都合であろう。
【００１４】 (本発明の概要) 本発明は、β-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する
一群の化合物の発見に関するものであり、それゆえにADの傾向がある患者におい
てADの予防および／または更なる容態の悪化を抑制するためにADを有する患者の
治療において有用である。記載した性質を有する一群の化合物は次式I〜IV：
【化１１４】
【化１１５】
【化１１６】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】 ［式中、R1はアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シ
クロアルキル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ
環からなる群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロシクロ
オキシ、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR 1 R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロ
アリールまたはヘテロ環である場合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在
せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテ
ロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換されたアルキル、
アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
各々はヒドロキシル、ケト、チオケト、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チ
オアルコキシ、置換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキ
シルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2
、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここ
で各R4はアルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群か
ら独立して選ばれる)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていて
もよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式
【化１２０】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
る結合手、酸素、硫黄、-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置換アル
キル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群から選
ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテ
ロアリール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換されたアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3か
らなる群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素
、ヒドロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-
OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、
R1を-C(X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はど
ちらも-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である 場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチ
ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルア
ミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエ
チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で定義される。
【００１５】 したがって、該方法の一態様としては、本発明は、該細胞に本明細書に記載し
た化合物もしくは化合物の混合物を、細胞内でのβ-アミロイドペプチドの放出
および／または合成を阻害するのに有効な量だけ投与することからなる、細胞中
でのβ‐アミロイドペプチド放出および／または合成を阻害する方法に関する。
【００１６】 β-アミロイドペプチドのインビボでの発生はADの病原と関連8,9しているので
、本明細書に記載した化合物はまた、ADを予防的におよび／または治療学的に処
理するための医薬組成物に使用可能である。したがって、該方法の別の態様とし
ては、本発明は、医薬的に不活性な担体と1またはそれ以上の本明細書に記載し
た化合物の有効量を含んでなる医薬組成物を患者に投与することによる、ADが発
展する危険のある患者におけるADの発症を阻止するための予防方法に関する。
【００１７】 該方法のさらに別の態様としては、本発明は患者の状態の更なる低下を抑制す
るためにAD患者に医薬的に不活性な担体および本明細書に記載した化合物もしく
はその混合物の有効量を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、AD
患者を処置するための治療方法に関する。
【００１８】 好ましいR'基には、例えば、前記R'で定義された、すべてのアリール(置換さ
れたアリールを含む)、シクロアルキル、および置換されたシクロアルキル基、
並びにさらに以下の基:チオフェン-2-イル、2-フラニル、シクロプロピル、シク
ロブチル、1-フェニルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、2-ベンゾフラニル、5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル、5,5-ジメチル
-ブチロラクトン-4-イル、4-メチルスルホニル-フェニル、シス-2-フェニル-シ
クロプロピル、5-メチルスルホニルチオフェン-2-イル、1,8-ジメチル-6-ヒドロ
キシ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル、1,4-ベンゾジオキサン-2-イル、テトラ
ヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、シクロヘキサン-3-エニル
、3,5-ジフルオロフェニル、4-メチルフェニル、2-ナフチル、1-ナフチル、4-ク
ロロチオフェン-イル、4-シアノフェニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロ
ヘキサン-3-エン-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタン-2-イル、1,2,3,4-テト
ラヒドロナフタン-3-イル、4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル、ビシクロ[2
.2. l]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-エン-2-イル、2,2-ジクロ
ロプロピル、2,4-ジクロロフェニル、シス-2-メチル-シクロプロピル、1-(4-ク
ロロフェニル)シクロブチル、2-フェニルフェニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2-
フェニル-ビシクロ[3.3.1]ノナン-6-エン-3-イルおよび-CH=CH(Φ))が含まれる
。
【００１９】 好ましいR1基としてはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどの無置換アリー
ル基；モノ置換フェニル(3もしくは5位での置換基が好ましい)；ジ置換フェニル
(3および5位での置換基が好ましい)；およびトリ置換フェニル(3,4,5位での置換
基が好ましい)などの置換アリール基が挙げられる。該置換フェニル基は3個以上
の置換基を所有しないことが好ましい。置換フェニル基の例としては、例えば2-
クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニ
ル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシ
フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェ
ニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシ
フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-
イソ-プロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニ
ル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル
、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニ
ル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-ト
リフルオロメチルフェニル、3-(トリフルオロ)-4-クロロフェニル、3-クロロ-4-
シアノフェニル、3-クロロ-4-ヨードフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル
、4-アジドフェニル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-ヨードフェニル
、4-(フェニルカルボニル)フェニル、4-(1-オトキシ)エチルフェニル、2,3-ジク
ロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキ
シフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジ
オキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジク
ロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジメトキシフェニ
ル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル
、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(ト
リフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチル
フェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフ
ェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3
-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-
フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロ
ロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフル
オロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、2-フルオロ-3-ト
リフルオロメチルフェニルが挙げられる。
【００２０】 他の好ましいR1基は、例えばアダマンチル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-
フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチル、エチル、n-プロピル、イ
ソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-バレ
リル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エ
ニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-
シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シ
クロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジ-2-イル、ピリジ-3-イル、ピリ
ジ-4-イル、フルオロピリジル(5-フルオロピリジ-3-イル含有)、クロロピリジル
(5-クロロピリジ-3-イル含有)、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾ
ール-4-イル、2-フェニルベンゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾ
フラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-
イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チ
オフェニル)チエン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,
4-チオオキサジアゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール
-3-イル、1-フェニルテトラゾール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル
、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-、フェニルC(O)CH2-、チエン-2-イルメチル、2-(
チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)
エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェ
ニル)メチル、(2-メトキシフェニル)メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-
ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェ
ニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フ
ルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニ
ル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフ
ェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル
、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3
-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン
-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O
)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O)CH2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、(4-フ
ルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH 2 -、(CH3)2NC(O)CH2、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカルボニルメチル、
(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシフェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(
O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH 2 、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-
メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)N
HCH2-、トランス-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C
(O)CH2、C(O)NHCH(フェニル)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニ
ル-NHC(O)CH2CH2-、C(O)CH(フェニル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3 CH2OCH2-、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフル
オロメチル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)
エチル、フェニル-SO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およ
びN-ピロリジニルが挙げられる。
【００２１】 さらに他の好ましいR1基としては以下の表中に示すものが挙げられる。
【００２２】 各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールおよびヘテロ環からなる群から(およびn=2の場合、独立して)選ば
れるものが好ましい。
【００２３】 特に好ましいR2置換基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3 )2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロ
ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-
メチルペンチル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロ
プロピル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フ
ェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メ
トキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベ
ンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェ
ニル、p-(CH3)NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCC
H2O)-ベンジル、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル
、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル
)、-CH2-チオフェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン
-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2 -C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロヘキサ-2-エニ
ル、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シ
スとトランス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4 NH-Boc、-(CH2)4NH2、-CH2-ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-
ピリジル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル)、-CH2-ナフチ
ル(例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチル)、-CH2-(N-モルホリノ)、p-(N-モルホ
リノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チ
オフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[
b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフ
ェン-5-イル、6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、および
チエン-3-イルが挙げられる。
【００２４】 本発明の化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる： 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-D-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(1-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(5-クロロ-2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(4-シアノベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(アセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニ
ル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-フェノキシブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００２５】 (S)-3-[(N'-(2,3-ジフェニルプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((R、S)-(-)-α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロヘキサンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロブタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-ベンゾフランカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-イソプロピル-2-フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-エチルヘキサノイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-メチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((R、S)-2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００２６】 (S)-3-[(N'-(5,5-ジメチル-ブチロラクトン-4-イル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 5-{N'-(2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン カルボキシル)-L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン (S)-3-[(N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(ビシクロ(2.2.1)ヘプタン-5-エン-2-カルボキシル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ン (S)-3-[(N'-(2,2-ジクロロシクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロヘプタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-メチルバレリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００２７】 (S)-3-[(N'-(α-(ヒドロキシメチル)フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1-(2,4 ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボキシル)-L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン (S)-3-[(N'-(2-エチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-メチルシクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブタンカルボキシル)-L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン (S)-3-[(N'-(2-ビフェニルカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(ピバリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-4-イソキノリンカルボキシ
ル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(ビシクロ (3.3.1)ノナン-6-エン-3-カルボキシル)-L-アラニニル
)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００２８】 (S)-3-[(N'-(2-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル プロピオニル)-L-アラニニル
)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ
-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-(4-トリフルオロフェニオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(2-(4-ビフェニルイルオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α-メチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(トランス-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α,α-ジメチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００２９】 (S)-3-[(N'-(5-メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシル)-L-アラニニル
)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1,8-ジメチル-6-ヒドロキシ-ビシクロ(2.2.2)オクタン-2-カルボ
キシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ
-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(アセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン
【００３０】 (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1
-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-
(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-2-(ジエチルアミノ)エチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オン 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
-2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン 3-[(N'-(α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒド
ロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オン 3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセチル]-
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセチル]-
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((トランス-2-フェニルシクロプロピル)ウレイレニル)-L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン (S)-3-[(N'-((3,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００３１】 (S)-3-[(N'-((2-プロペニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((R)-(-)-1-(1-ナフチル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2,6-ジイソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((3-[(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ン (S)-3-[(N'-((フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-ブロモフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((o-トルイル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-エチル-6-メチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-フルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2,4-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-エトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((3-アセチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００３２】 (S)-3-[(N'-((3-[(シアノ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((フェネチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-n-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((オクチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((ヘキシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2,6-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((オクタデシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ン (S)-3-[(N'-((2,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-クロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００３３】 (S)-3-[(N'-((4-ブトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((4-フェノキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((1-ナフチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-(メチルチオ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-エチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((3-メトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2,4,6-トリメチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-メチル-6-t-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン (S)-3-[(N'-((2-(2-チオフェン-イル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-アセトアミド)-L-アラニニル]-3-アミノ-2,3-
ジヒドロ1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-α-アジドアセチル)-L-アラニニル]-3-アミノ
-2,3-ジヒドロ1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
【００３４】 5-{N'-(シクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(2-メチルヘキサノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(N-アセチル-N-フェニルグリシニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-((アミノアセトキシ)-3,5-ジフルオロフェニルアセチル)-L-アラニニル
}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-(2-アミノアセトキシ)アセチル)-L-アラ
ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン 5-{N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(アセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(2-フェノキシフェニルアセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7
-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(シクロペンタンカルボキシル)L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【００３５】 5-{N'-((R)-(-)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラ
ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン 5-{N'-(ベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラ
ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン 5-{N'-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((ベンジルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(ベンジルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-バリニル]-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン -(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-tert-ロイシニル-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(ブチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【００３６】 5-{N-(オクチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((2-(チオフェン-2-イル)エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-ア
ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニニル-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(L-バリニル)-L-アラニニル-)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 5-(R/S)-(N'-(2-ヒドロキシ-2-フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((ヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((イソプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((tert-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7
-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((1-アダマンチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((2-メチルプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(R/S)-3-ヒドロキシ-3-フェニルエチルウレイレニル)-L-アラニニ
ル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-((3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-((N'-(S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【００３７】 5-(S)-((N'-(1S)-(2S)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルブチルウレイレニル)-L-
アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(3-クロロプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル
-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-オクチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-1,1,3,3-テトラメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(R/S)-1-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-((N'-(R/S)-1-ヒドロキシメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-((N'-(R/S)-1,3-ジメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-
7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-((N'-(R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-((N'-(R/S)-2-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-モルホリノウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-ピペリジニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(N''-メチル-N''-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチルシクロペンチルウレイレニル)-L-アラ
ニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
【００３８】 5-(S)-(N'-(4-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルウレイレニル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(2-(R/S)-ヒドロキシシクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(イソプロピル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(ベンジル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニニル-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロ フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(トレオニン)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(D-バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N''-(S)-フェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-
フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン 5-(S)-[(N''-L-バリニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3
,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン
【００３９】 5-(S)-(N'-(チオモルホリニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル
-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-2,2,2-トリフルオロエチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(4R/S)-シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N'-(1R)-ヒドロキシメチル-3-メチルチオプロピルウレイレニル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルブタノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 5-(S)-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-[N'-(L-トリフルオロメチルフェニルグリシニル)-L-アラニニル]-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-[N'-(L-N-メチル-バリニル)-L-アラニニル] -アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2
,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼ
ピン 塩酸塩 5-(S)-(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2
,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼ
ピン 塩酸塩 5-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 3-[N'-(2-メルカプト-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 5-(S)-[N'-(2-メルカプト-3-メチルブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン。
【００４０】 適当な化合物の更なる例には以下の化合物が含まれる: 5-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロメチルブチリル)-L-アラニニル]-ア
ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタニル)-L-アラニニル]-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 1-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3
-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン 1-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-L-アラニニル]-アミ
ノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン 1-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3
-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン 1-(S)-[N'-(2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン 1-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6
,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン 1-(S)-[N'-(L-2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン。
【００４１】 Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義される好ましい環状基としては、シクロアルキル
、ラクトン、ラクタム、ベンゾアゼピノン、ジベンゾアゼピノンおよびベンゾジ
アゼピノン基が挙げられる。好ましい1実施態様中、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義
される該環状基は式：
【化１２１】 のシクロアルキル基(式中、Tはアルキレンおよび置換アルキレンからなる群か
ら選ばれる)を形成する。
【００４２】 好ましいシクロアルキル基は、式：
【化１２２】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなど
からなる群から独立して選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
シアノ、ハロなどからなる群から独立して選ばれ；tは0〜4の整数であり；およ
びwは0〜3の整数である) で表される。
【００４３】 tは0〜2の整数であるのが好ましく、0もしくは1の整数であるのがより好まし
い。
【００４４】 別の実施態様では、Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基は式：
【化１２３】 または
【化１２４】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環である。
【００４５】 特に好ましいアルコールもしくはチオール置換基としては、
【化１２５】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アミノ、置換アミン、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなど
からなる群から独立して選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
シアノ、ハロなどからなる群から独立して選ばれ；tは0〜4の整数であり；およ
びwは0〜3の整数である) で示されるものが挙げられる。
【００４６】 tは0〜2の整数であるのが好ましく、0もしくは1の整数であるのがより好まし
い。
【００４７】 さらに別の実施態様では、Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基は式：
【化１２６】 または
【化１２７】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である)で示される環である。
【００４８】 特に好ましい環状ケトンもしくは環状チオケトン基としては、
【化１２８】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなど
からなる群から独立して選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
シアノ、ハロなどからなる群から独立して選ばれ；tは0〜4の整数であり；およ
びwは0〜3の整数である) で示されるものが挙げられる。
【００４９】 tは0〜2の整数であるのが好ましく、0もしくは1の整数であるのがより好まし
い。
【００５０】 さらに別の実施態様では、Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基は式：
【化１２９】
【化１３０】 または
【化１３１】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である)で示される環である。
【００５１】 好ましいラクトンおよびチオラクトン基としては、
【化１３２】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなど
からなる群から独立して選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、
置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、
シアノ、ハロなどからなる群から独立して選ばれ；tは0〜4の整数であり；およ
びwは0〜3の整数である) で示されるものが挙げられる。
【００５２】 tは0〜2の整数であるのが好ましく、0もしくは1の整数であるのがより好まし
い。
【００５３】 別の実施態様では、Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基は式：
【化１３３】 のラクタム環、もしくは式：
【化１３４】 のチオラクタム環 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン
、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-O-
、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置
換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から
なる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、ア
ルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、ア
ルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-もし
くは-S-は関与しない)およびqは1〜3の整数である)を形成する。
【００５４】 特に好ましいラクタムおよびチオラクタム基としては、
【化１３５】
【化１３６】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる群から独立
して選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
ミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロなどか
らなる群から独立して選ばれ；Rbは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル
、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロア
リール、ヘテロ環などからなる群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコ
キシ、置換アミノ、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選
ばれ；tは0〜4の整数であり；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数であ
る) で示されるものが挙げられる。
【００５５】 tは0〜2の整数であるのが好ましく、0もしくは1の整数であるのがより好まし
い。
【００５６】 本発明の1つの好ましい態様では、Wは、次式：
【化１３７】 ［式中、 各R6は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアル
ケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、
アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル
、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環、
ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チ
オヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換されたアルキル、-SO-アリー
ル、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換されたアルキル、-SO2-ア
リール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から独立に選択され； 各R7は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換されたアル
ケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキル、置換されたアルキル、
アルキニル、置換されたアルキニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル
、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シ
クロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロ環、
ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チ
オヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換されたアルキル、-SO-アリー
ル、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換されたアルキル、-SO2-ア
リール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から独立に選択され； R8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケ
ニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル
、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル
、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され； pは、0〜4の整数であり； qは、0〜4の整数である］ で示される環状基である。
【００５７】 好ましくは、R6およびR7は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキル、
置換されたアルキル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシア
ルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、チオアルコキシおよび置換されたチオアルコキ
シからなる群から独立して選択される。より好ましくは、存在する場合、R6およ
びR7はフルオロである。
【００５８】 R8は、好ましくは水素、アルキル、置換されたアルキル、アシル、アリール、
シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルからなる群から選択される。よ
り好ましくは、R8は、水素、アルキル、置換されたアルキルおよびシクロアルキ
ルからなる群から選択される。
【００５９】 とりわけ好ましいR8置換基としては、例えば、水素、メチル、2-メチプロピル
、ヘキシル、 メトキシカルボニルメチル、3,3-ジメチル-2-オキソブチル、4-フ
ェニルブチル、シクロプロピルメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロヘキ
シルなどが挙げられる。
【００６０】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１３８】 ［式中、R6、R7、およびpは本明細書中の定義と同意義であり、rは0〜3の整数
である］ で示される環状基である。
【００６１】 本発明の更に別の好ましい態様では、Wは、次式：
【化１３９】 ［式中、R6およびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６２】 本発明の更に別の好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４０】 ［式中、R6およびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６３】 本発明の更に別の好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４１】 ［式中、 R6、R8およびpは、本明細書中の定義と同意義であり；および 各R9 は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニ
ル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、シクロアルキル、置換され
たシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロア
リールおよびヘテロ環からなる群から独立に選択され；およびgは、0〜2の整数
である］ で示される環状基である。
【００６４】 存在する場合、R9は、好ましくはアルキルまたは置換されたアルキルである。
【００６５】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４２】 ［式中、 R6、R8、R9、gおよびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６６】 本発明の更に別の好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４３】 ［式中、 R6、R8、R9、gおよびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６７】 本発明の更に別の好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４４】 ［式中、 R6、各R8およびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６８】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４５】 式中、 [R6、各R8、R9、gおよびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００６９】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４６】 ［式中、 R6、R8およびpは、本明細書中の定義と同意義であり； R10は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル
、アルキニル、置換されたアルキニル、置換されたアミノ、アリール、シクロア
ルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアル
ケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコキシおよび置換されたチオアル
コキシからなる群から選択される］ で示される環状基である。
【００７０】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４７】 ［式中、 R6、R10およびpは、本明細書中の定義と同意義であり； D-Eは、アルキレン、アルケニレン、置換されたアルキレン、置換されたアル
ケニレンおよび-N=CH-からなる群から選択される］ で示される環状基である。
【００７１】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４８】 ［式中、 R6、R8、R9、gおよびpは、本明細書中の定義と同意義であり； Qは酸素、硫黄、-S(O)-または-S(O)2-である］ で示される環状基である。
【００７２】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１４９】 ［式中、 式中、 R6、R8およびpは、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である
【００７３】 本発明の更なる好ましい態様では、Wは、次式：
【化１５０】 ［式中、 R8は、本明細書中の定義と同意義である］ で示される環状基である。
【００７４】 上の式において、好ましくは、 各R6は、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシおよびハロからなる群か
ら独立に選択され；各R7は、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシおよび
ハロからなる群から独立に選択され；各R8は、アルキル、置換されたアルキル、
シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立に選択され；各R9は、アルキ
ル、置換されたアルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立に
選択され；およびg、p、qおよびrは0または1である。より好ましくは、g、p、q
およびrは0である。
【００７５】 別の好ましい態様では、-C(H)pC(=X)-と一緒になってWとして定義される環状
基は、式：
【化１５１】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
しくは-S-は関与しない)およびqは1〜3の整数である) の環を形成する。
【００７６】 さらに好ましい態様は、式：
【化１５２】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
しくは-S-は関与しない)およびqは1〜3の整数である) で示される、-C(H)pC(=X)-と一緒になってWとして定義される環状基に関する。
【００７７】 さらに別の好ましい態様では、R15がHであり、R1がアルキルまたはアリールで
あり、Rbがアルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、 R 2 がメチルであって、その化合物は式I、IIまたはVIで示される化合物である。
【００７８】 本発明はまた、医薬的に不活性な担体と1またはそれ以上の上記式I〜VIで示さ
れる化合物を含有する新規の医薬組成物を提供する。
【００７９】 さらに、本発明は式I〜VI：
【化１５３】
【化１５４】
【化１５５】
【化１５６】
【化１５７】
【化１５８】 ［式中、R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキ
ル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる
群から選ばれ； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
群から選択されるが、但し、R'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場合、R'
におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘ
テロアリールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘ
テロ環およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置
換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキル
、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケ
ニル基はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロ
アリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二-もしくは多-
縮合環(5個以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の各々はヒド
ロキシル、ケト、チオケト、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステ
ル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、-NHC(O)R4、-
NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4
、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル、置換アルキル、アリールおよびヘテロア
リールからなる群から独立して選ばれる)からなる群から選ばれる1〜4個の置換
基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは式：
【化１５９】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結する
結合手、酸素、硫黄、-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置換アルキ
ル、アリールもしくはヘテロ環またはヘテロアリール基である)からなる群から
選ばれる)を表し； R5 'は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロア
リール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換されたアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3か
らなる群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素
、ヒドロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-
OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、
R1を-C(X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はど
ちらも-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1または2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
れる環は、Yに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方、pが1の場合
、該環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)、 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場
合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フェニル)
-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オ
キソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
り、およびR15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR15が水
素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2
-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR15が水
素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
ル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
ない； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR1 5 が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-
ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オ
キソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
、およびR15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒド
ロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-Nであり、N-ジエ
チルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しな
い； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素
である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-Nであり、N
-ジエチルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形
成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素である
場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-Nであり、N-ジエ
チルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しな
い； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
り、およびR15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒ
ドロ-1-(2-Nであり、N-ジエチルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、およびR15が水素
である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを形成しない。
【００８０】 当業者が理解するように、本発明の化合物は異性体として存在する。本明細書
では、(R)-および(S)-を用いるCahn-Prelog-Ingold命名法、そして化合物のアミ
ノ酸誘導部分については、グリセルアルデヒドの異性体に関する立体化学のL-お
よびD-命名法を用い、表される特定の異性体を呼ぶ。特定の異性体は立体特異的
合成によって製造するか、または、例えばキラルな固定相でのクロマトグラフィ
ーおよびその目的の為に使用する試薬によって形成した付加塩の分画再結晶のよ
うな、当分野に知られた技術によって分割し回収することができる。特定の立体
異性体の分割および回収の有用な方法は、当分野では知られており、例えばOrga
nic Compounds、E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley-Interscience 1994)、Enan
tiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques、A. Collet and S.J. Wilen
(Wiley-Interscience 1981)、および欧州特許出願EP-A-838448(1998年4月29日
公開)に記載されている。本発明が、その化合物のジアステレオマー、エナンチ
オマーおよびラセミ体を含む、本発明の化合物のすべての異性体の形態に及ぶと
いうことは理解されよう。
【００８１】 本明細書中に記載する好ましい化合物には、以下の表に記載される化合物が含
まれる： 表1-1
【化１６０】
【表１−１】
【００８２】 表1-2
【化１６１】
【表１−２】
【００８３】 表2-1
【化１６２】
【表２−１】
【００８４】 表2-2
【化１６３】
【表２−２】
【００８５】 表2-3
【化１６４】
【表２−３】
【００８６】 表3-1
【化１６５】
【表３−１】
【００８７】 表3-2
【化１６６】
【表３−２】
【００８８】 表4-1
【化１６７】
【表４−１】
【００８９】 表5-1
【化１６８】
【表５−１】
【００９０】 表5-2
【化１６９】
【表５−２】
【００９１】 表6-1
【化１７０】
【表６−１】
【００９２】 表7-1
【化１７１】
【表７−１】
【００９３】 表7-2
【化１７２】
【表７−２】
【００９４】 表7-3
【化１７３】
【表７−３】
【００９５】 表7-4
【化１７４】
【表７−４】
【００９６】 表7-5
【化１７５】
【表７−５】
【００９７】 表7-6
【化１７６】
【表７−６】
【００９８】 表8-1
【化１７７】
【表８−１】
【００９９】 表9-1
【化１７８】
【表９−１】
【０１００】 表9-2
【化１７９】
【表９−２】
【０１０１】 表10-1
【化１８０】
【表１０−１】
【０１０２】 表10-2
【化１８１】
【表１０−２】
【０１０３】 アルコールおよびチオールのアシル化された形態、1以上のアミンのアミナー
ル体(aminal)などを含む、上記式I〜VIで示される化合物のプロドラッグ、並び
にアミンの酸付加塩も本発明の技術範囲内である。本発明は、参考のため本明細
書の一部を構成する同時継続の米国特許第08/996,422に開示され特許請求してい
る内容を含むことは意図しない。
【０１０４】 (発明の詳細な記載) 上記の通り、本発明はβ-アミロイドペプチドの放出および／またはその合成
を阻害し、アルツハイマー病を治療するのに有用な方法に関するものである。し
かしながら、より詳細に本発明を記述する前に、最初に以下に語句の定義を行な
う。
【０１０５】 定義 語句“β-アミロイドペプチド”とは、分子量約4.2kDを有する39〜43アミノ酸
ペプチドであって、該ペプチドがグレナーら1により記載のタンパク質の形態(正
常なβ-ペプチドの突然変異および翻訳後修飾を含む)と本質的に相同であるもの
を意味する。いかなる形態においても、β-アミロイドペプチドは広く膜に広が
っている糖タンパクのおよそ39〜43アミノ酸フラグメントであり、β-アミロイ
ド前駆体タンパク質(APP)を意味する。該43アミノ酸配列は：1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41 Ile Ala Thr (配列番号1) またはそれらに対し実質的にホモローガスな配列である。
【０１０６】 「アルキル」なる語は、好ましくは炭素数1〜20個、より好ましくは炭素数1〜
10個、そして最も好ましくは炭素数1〜6個の一価のアルキル基を意味する。この
用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチ
ル、n-ヘキシルなどの基が例示される。
【０１０７】 “置換アルキル”とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、ア
リルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヒドロキシア
ミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリ
ール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリー
ル、-SO2-ヘテロアリールおよび、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-および
ジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘ
テロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロ環アミノおよび非対称ジ置換アミン
(アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から選ば
れる異なる置換基を有する)からなる群から選ばれる1〜5個の置換基、そして好
ましくは1〜3個の置換基を有するアルキル基(炭素原子数1〜10個が好ましい)を
意味する。
【０１０８】 「アルキレン」とは、好ましくは炭素数1〜10個、より好ましくは炭素数1〜6
個の二価のアルキレン基を意味する。本語句は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-C
H2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-)などとい
った群を例示するものである。
【０１０９】 「置換アルキレン」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、
オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ニトロおよ
び、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モ
ノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-お
よびジ-ヘテロ環アミノおよび非対称ジ置換アミン(アルキル、置換アルキル、ア
リール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から選ばれる異なる置換基を有する)か
らなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するアルキレン基(炭素原子数1〜10個
が好ましい)を意味する。加えて、該置換アルキレン基としてはアルキレン基上
の2個の置換基が縮合してアルキレン基に縮合した1個以上のシクロアルキル、ア
リール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【０１１０】 「アルケニレン」とは、好ましくは炭素数2〜10個、より好ましくは炭素数2〜
6個の二価のアルケニレン基を意味する。本語句は、エチレン(-CH=CH-)、プロペ
ニレン異性体(例えば、-CH2CH=CH-および-C(CH3)=CH-)などといった群を例示す
るものである。
【０１１１】 「置換アルケニレン」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルア
ミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオ、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアル
コキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ニトロお
よび、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、
モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-
およびジ-ヘテロ環アミノ、および非対称ジ置換アミン(アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環から選ばれる異なる置換基を有する
)からなる群から選ばれる1〜3個の置換基を有するアルケニレン基(炭素原子数2
〜10個が好ましい)を意味する。加えて、該置換アルケニレン基としてはアルケ
ニレン基上の2個の置換基が縮合してアルキレン基に結合した1個以上のシクロア
ルキル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基を形成するものが挙げら
れる。
【０１１２】 「アルカリール」とは、-アルキレン-アリール基(ここで、アルキレンおよび
アリールは本明細書における定義と同意義である)を意味する。該アルカリール
基として、ベンジル、フェネチルなどが例示される。
【０１１３】 「アルコキシ」とは、“アルキル-O-”基(ここで、アルキルは前記と同意義で
ある)を意味する。好ましいアルコキシ基として、例えばメトキシ、エトキシ、n
-プロピキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n
-ペントキシ、n-ヘキシオキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【０１１４】 「置換アルコキシ」とは、“置換アルキル-O-”基(ここで、置換アルキルとは
上記に定義の通りである)を意味する
【０１１５】 「アルキルアルコキシ」とは、“-アルキレン-O-アルキル”基(ここで、アル
キレンおよびアルキルとは上記に定義の通りである)を意味する。このような基
には、メチレンメトキシ(-CH2OCH3)、エチレンメトキシ(-CH2CH2OCH3)、n-プロ
ピレン-イソ-プロポキシ(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、メチレン-t-ブトキシ(-CH2-O-
C(CH3)3)などが挙げられる。
【０１１６】 「アルキルチオアルコキシ」とは、“-アルキレン-S-アルキル”基(ここで、
アルキレンおよびアルキルは前記と同意義である)を意味する。このような基に
は、メチレンチオメトキシ(-CH2SCH3)、エチレンチオメトキシ(-CH2CH2SCH3)、n
-プロピレン-イソ-チオプロポキシ(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、メチレンチオ-t-ブ
トキシ(-CH2SC(CH3)3)などが含まれる。
【０１１７】 「アルケニル」とは、好ましくは炭素数2〜10個、より好ましくは炭素数2〜6
個およびアルケニル不飽和部位を少なくとも1個、好ましくは1〜2個有するアル
ケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、n-
プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソ-プロペニル(-C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
【０１１８】 「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルア
ミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、-SO-アルキル、-S
O-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置
換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよび、モノ-およびジ-アル
キルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールア
ミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロ環アミノお
よび非対称ジ置換アミン(アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
およびヘテロ環から選ばれる異なる置換基を有する)からなる群から選ばれる1〜
3個の置換基を有する上記に定義のアルケニル基を意味する。
【０１１９】 「アルキニル」とは、好ましくは炭素数2〜10個、より好ましくは炭素数2〜6
個を有し、およびアルキニル不飽和を少なくとも1個、好ましくは1〜2個有する
アルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル(-C≡CH)、
プロパルギル(-CH2C≡CH)などが挙げられる。
【０１２０】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルア
ミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、-SO-アルキル、-S
O-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置
換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよび、モノ-およびジ-アル
キルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)アミノ、モノ-およびジ-アリールア
ミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロ環アミノお
よび非対称ジ置換アミン(アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
およびヘテロ環から選ばれる異なる置換基を有する)からなる群から選ばれる1〜
3個の置換基を有する上記に定義のアルキニル基を意味する。
【０１２１】 「アシル」とは、基：アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、シクロアルキル
-C(O)-、置換シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-お
よびヘテロ環-C(O)-(ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は本明細書中に定義
する通りである)を意味する。
【０１２２】 「アシルアミノ」とは、-C(O)NRR基(ここで、各Rは独立して水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環であり、該アルキル
、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は本明細書中に定義
する通りである)を意味する。
【０１２３】 「置換アミノ」とは、-N(R)2基(ここで、各Rは、水素、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環(ここで両方のR
基は一緒になってヘテロ環基を形成する)からなる群から選択される)を意味する
。Rが両方とも水素であるとき、-N(R)2はアミノ基である。置換アミノ基の例と
して、例えばモノ-およびジ-アルキルアミノ、モノ-およびジ-(置換アルキル)ア
ミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-へテロアリールアミノ、
モノ-およびジ-へテロサイクリックアミノ、およびアルキル、置換アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選択される異なる置換基
を有する不斉ジ-置換アミンが含まれる。
【０１２４】 「アミノアシル」とは、-NRC(O)R基(ここで、各Rは独立して水素、アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、該アルキル、
置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は本明細書中に定義す
る通りである)を意味する。
【０１２５】 「アミノアシルオキシ」とは、-NRC(O)OR基(ここで、各Rは独立して水素、ア
ルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、該ア
ルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は本明細書中
に定義する通りである)を意味する。
【０１２６】 「オキシアシル」とは、基：アルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、シクロ
アルキル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-およびヘテロ環-C(
O)O-(ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールおよびヘテロ環は本明細書中に定義する通りである)を意味する。
【０１２７】 「アリール」とは、単環(例えば、フェニル)もしくは多縮合環(例えば、ナフ
チルもしくはアントリル)を有する、炭素数6〜14個の不飽和芳香族炭素環式基を
意味する。好ましいアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げら
れる。アリール置換基に関する定義で特に断らない限り、場合により、該アリー
ル基は、アシルオキシからなる群から選択される1〜5個の置換基、好ましくは1
〜3個の置換基、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカアリール、アリール
、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロシクロ
オキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、
-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-
置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、トリハロメチルからなる
群から選ばれる1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基で置換されていても
よい。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ
、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。
【０１２８】 「アリールオキシ」とは、アリール-O-基(ここで、アリール基は上記にも定義
した、場合により置換されたアリール基が含まれる前記と同意義である)を意味
する。
【０１２９】 「カルボキシアルキル」とは、-C(O)O-アルキルおよび-C(O)O-置換アルキル(
ここで、アルキルおよび置換アルキルは上記に定義した通りである)を意味する
。
【０１３０】 「シクロアルキル」とは、単環もしくは多縮合環を有する炭素数3〜12個の環
状アルキル基を意味する。該シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチルなどの単環構造、あるいはアダマンタニル、ビシクロ(2.2.1)ヘプチル
、ビシクロ(2.2.1)ヘプタ-5-エン-イル、ビシクロ(3.3.1)ノナ-6-エン-3-カルボ
キシルなどの多環構造が挙げられる。
【０１３１】 「置換シクロアルキル」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル
、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリ
ール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ
、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリ
ハロメチルなどからなる群から選ばれる1〜5個(好ましくは1〜3個)の置換基を有
するシクロアルキル基を意味する。
【０１３２】 「シクロアルケニル」とは、少なくとも1個好ましくは4未満の環を有し、場合
により縮合している、内部不飽和を少なくとも1個有する、炭素数4〜12個の環状
のアルケニル基を意味する。適当なシクロアルケニル基の例としては、例えばシ
クロブタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロオクタ-3-エニルなどが挙
げられる。
【０１３３】 「置換シクロアルケニル」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキ
ル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカア
リール、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シア
ノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、ト
リハロメチルなどからなる群から選ばれる1〜5個の置換基を有するシクロアルケ
ニル基を意味する。
【０１３４】 「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を意味し、好ましくはフルオロかクロロである。
【０１３５】 「ヘテロアリール」とは、炭素数1〜15個および、少なくとも1個の環内に(1環
以上の場合)酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子数1〜4個の芳香族炭
素環式基を意味する。
【０１３６】 特にヘテロアリール置換基の定義で断らない限り、該ヘテロアリール基は、ア
シルオキシからなる群から選択される1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換
基、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置
換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキ
シ、アジド、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、アミノア
シルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオ
アリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル
、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-S
O2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、トリハロメチルからなる群から選ばれる1
〜5個好ましくは1〜3個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基には
、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオ
アルコキシが挙げられる。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルもし
くはフリル)、または多縮合環(例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニル
)を有していてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル
およびフリルが挙げられる。
【０１３７】 「ヘテロアリールオキシ」なる語は、O-ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリ
ールは本明細書における定義と同意義である)を意味する。
【０１３８】 「ヘテロシクロオキシ」なる語は、O-へテロ環(ここで、ヘテロ環は本明細書
における定義と同意義である)を意味する。
【０１３９】 「ヘテロ環(heterocycle)」もしくは「ヘテロ環(heterocyclic)」とは、炭素
数が1〜15、環内の窒素、硫黄もしくは酸素から選ばれるヘテロ原子が1〜4個で
ある、単環または多縮合環を有する一価の飽和もしくは不飽和基を意味する。
【０１４０】 ヘテロ環な置換基の定義で特に断らない限り、該ヘテロ環基はアルキル、置換
アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニ
トロ、ヘテロアリール、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオ
アリールオキシ、トリハロメチルなどからなる群から選ばれる1〜5個の置換基で
置換されていてもよい。該ヘテロ環基は、単環もしくは多縮合環を有していても
よい。好ましいヘテロ環としては、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる
。
【０１４１】 窒素ヘテロ環および窒素ヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾー
ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン
、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノ
リン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、
シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アク
リジン、フェナントリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フ
ェノキサゾリン、フェノチアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニ
ルなど、併せてN-アルコキシ-窒素含有ヘテロサイクルが挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【０１４２】 「オキシアシルアミノ」とは、-OC(O)NRR基(ここで、各Rは独立して水素、ア
ルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環であり、該
アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環は本明細書
中に定義の通りである)を意味する。
【０１４３】 「チオール」とは、-SH基を意味する。
【０１４４】 「チオアルコキシ」とは、-S-アルキル基を意味する。
【０１４５】 「置換チオアルコキシ」とは、-S-置換アルキル基を意味する。
【０１４６】 「チオアリールオキシ」とは、アリール-S-基(ここで、アリール基とは上記で
も定義した任意に置換したアリール基をはじめとした上記に定義の通りである)
を意味する。
【０１４７】 「チオヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール-S-基(ここで、ヘテロア
リール基とは上記でも定義した任意に置換したアリール基をはじめとした上記に
定義の通りである)を意味する。
【０１４８】 1個以上の置換基を含有する上記群のいずれに関しても、該基は立体的に非実
用的なおよび／または合成的に非容易ないかなる置換基または置換パタンを含有
しないと、当然理解すべきである。
【０１４９】 「医薬的に許容し得る塩」とは、式I〜VIで示される化合物の医薬的に許容し
うる塩であり、該塩は当分野で公知の様々な有機および無機カウンターイオン由
来のものであり、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが例示でき；また、該分子が塩基
性の官能性を有する場合、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機もしくは無機酸の塩などを医薬
的に許容しうる塩として使用可能である。
【０１５０】 語句「保護(protecting)基」もしくは「ブロック(brocking)基」とは、化合物
(アミノラクタム、アミノラクトンなどのそれらの中間体を含める)の1個以上の
ヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル基に結合している場合、該基上で反
応が起こることを防ぎ、および該保護基が通常の化学的および酵素的工程により
除去されてヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル基に再生し得るいかなる
基をも意味する。使用に際しては特定の除去可能なブロック基が重大ではなく、
除去可能なヒドロキシルのブロック基としては、アリル、ベンジル、アセチル、
クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリデン、フェナシル、t-ブチル-ジフェ
ニルシリルなどの通常の置換基、並びにヒドロキシル官能基上に化学的に導入可
能であり、また後に生成物の性質と適合する温和な条件下で化学的もしくは酵素
的な方法で選択的に除去可能な他のいかなる基も挙げられる。
【０１５１】 好ましい除去可能なアミノブロック基としては、生成物の性質と適合する通常
の条件により除去可能な、t-ブトキシカルボニル(t-BOC)、ベンジルオキシカル
ボニル(CBZ)などの通常の置換基が挙げられる。
【０１５２】 好ましいカルボキシル保護基としては、生成物の性質と適合する温和な加水分
解反応条件下により除去可能な、メチル、エチル、プロピル、t-ブチルなどのエ
ステルが挙げられる。
【０１５３】 化合物の製造 アミド化 例示としてnが1の場合の反応式(1)を下記に示すように、アミド結合を含む化
合物は、カルボン酸の慣用的なアミド化によって容易に製造可能である：
【化１８２】 (式中、R1、R2、W、XおよびZは上記に定義の通りである) 該反応は少なくとも化学量論的なカルボン酸1とアミン2を用いて通常行なう。本
反応は通常ペプチド合成に対して行なわれ、そこで用いる合成方法はまた、上記
式Iの化合物である化合物3を製造するのに使用可能なものである。例えば、カル
ボジイミドなどの公知のカップリング試薬を、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの公知の添加物の有無に関わらず、カップリ
ング反応を促進するのに使用可能である。該反応は通常、ジメチルホルムアミド
、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの
不活性な非プロトン性極性希釈剤中で行なう。別法として、化合物1の酸ハライ
ドを反応式(1)において使用可能であり、また使用の際、典型的に反応の間に生
成する酸を除去するために適当な塩基の存在下使用する。適当な塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンな
どが挙げられる。
【０１５４】 本明細書に記載した様々な化合物が、化合物2のN-置換反応により製造可能で
ある。化合物2のカルボン酸との反応によっても本明細書に記載の化合物を誘導
することが可能である。両反応について以下に述べる。
【０１５５】 カルボン酸出発物質の合成 nが1もしくは2の場合、カルボン酸1を化合物の製造の難易度、出発物質の商業
的入手性などの点で相対的に選ばれる特定のルートを有するいくつかのダイバー
ジェンド合成ルートで製造可能である。
【０１５６】 A.カルボン酸の合成 nが1の場合、第1の合成法はアミノ酸NH2CH(R2)COOHもしくはそのエステルへの
R1基の導入である。
【０１５７】 アミノ酸NH2CH(R2)COOHもしくはそのエステルへのR1基の導入はいくつかの方
法で達成可能である。例えば、ハロ酢酸と一級アミンとの通常のカップリング反
応により、以下の反応式(2)に示すアミノ酸を形成する：
【化１８３】 (式中、R1およびR2は上記に定義の通りであり、Z'はクロロもしくはブロモな
どのハロ基である)別法として、ハロ以外の脱離基としてはトリフレートなどを
使用可能である。加えて、4の適当な塩を本反応で使用可能である。
【０１５８】 上記の通り、反応式(2)はアミノ酸6をもたらす条件下、適当なハロ酢酸誘導体 4 と一級アミン5とのカップリング反応である。本反応は例えば、ヤーテら14によ
って記載されており、およそ化学量論的に当量のハロ酢酸4と一級アミン5とを組
合せて、水、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの適当な不活性希釈剤下で行なう
。該反応では反応によって発生する酸を除去するために、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を過剰量使用する。該反応は典型的に1〜約2
4時間内に起こる反応が完結するまで、約25℃〜約100℃で行なうことが好ましい
。本反応はさらに、米国特許第3,598,859号中に記載されており、このものはそ
っくりそそまま本明細書中に引例として盛り込む。反応が完結した際、N-置換ア
ミノ酸6は沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などをはじめとした通常の方法によ
って回収する。
【０１５９】 反応式(2)において、各試薬(ハロ酢酸4、一級アミン5およびアルコール6)は各
大量に商業的に入手可能であると当分野でよく知られている。
【０１６０】 別の実施態様において、該R1基はアラニンエステル(もしくは他の適当なアミ
ノ酸エステル)と通常のN-アリール化反応によりカップリング反応可能である。
例えば、化学量論的に当量もしくは若干過剰量のアミノ酸エステルをDMSOなどの
適当な希釈剤中に溶解し、ハロ-R1化合物、Z'-R1(ここで、Z'はクロロもしくは
ブロモなどのハロ基であり、R1は上記に定義の通りである)とカップリング反応
可能である。該反応は典型的に、15℃〜約250℃で進行させ、約1〜24時間で完結
する。反応完結の際、N-置換アミノ酸エステルはクロマトグラフィー、ろ過など
の通常の方法によって回収する。次いで、本エステルを通常の方法によって加水
分解反応を行ない、反応式(1)中で使用するカルボン酸1をもたらす。
【０１６１】 さらに別の実施態様では、上記のエステル化したアミノ酸を下記反応式(3)：
【化１８４】 (式中、Rは典型的にアルキル基であり、R1およびR2は上記に定義の通りである
) に例示する様式で適当なピルビン酸エステルの還元的アミノ化反応により製造可
能である。
【０１６２】 反応式(3)中において、およそ化学量論的に当量のピルビン酸エステル7とアミ
ン5とをメタノール、エタノールなどの不活性な希釈剤中で組合せ、該反応溶液
をイミンを形成する(式示さず)条件下で処理する。次いで形成したイミンをシア
ン化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤、H2／パラジウム-炭素などによる通
常の条件下で還元して、N-置換アミノ酸エステル8を形成する。特に好ましい実
施態様では、還元剤はH2／パラジウム-炭素であり、このものを開始反応媒体中
に入れ、同一反応容器中でそのままイミン還元を行なうことが可能であり、N-置
換アミノ酸エステル8を得る。
【０１６３】 該反応は典型的に1〜約24時間以内に反応が完結するまで、約20℃〜約80℃、1
〜10大気圧で行なうのが好ましい。反応が完結した際、N-置換アミノ酸エステル 8 をクロマトグラフィー、ろ過などをはじめとした通常の方法によって回収する
。
【０１６４】 引き続いて、該エステル8を加水分解反応することにより、上記反応式(1)で使
用可能な対応するカルボン酸誘導体1に誘導する。
【０１６５】 nが2の化合物の場合、二番目のアミノ酸(例えば、NH2CH(R2)C(O)OR、ここでR
は典型的にアルキル基である)を上記で製造したアミノ酸に対して通常のカップ
リング反応を行なうことで、カルボン酸1の類縁体のエステルを得、このものを
次いで通常のエステル化を行なうことで化合物1の類縁体を得る。
【０１６６】 別法として、H2NCH(R2)C(O)NHCH(R2)COORなどのエステル(ここで、R2は独立し
て上記に定義の通りであり、Rは典型的にアルキル基である)を第1に通常のペプ
チド合成法により形成させ、N-置換を上記に記載の様式で行ない、続いて脱-エ
ステル化反応を行なうことによりカルボン酸1(nは2)の類縁体を得る。
【０１６７】 nが1である場合、第1の合成法はカルボン酸誘導体とエステル化したアミノ酸
の一級アミンとの通常のカップリング反応であり、下記の反応式(4)に示す通り
である：
【化１８５】 (式中、Rは典型的にアルキル基であり、R1、R2およびX''は上記に記載の通り
である)
【０１６８】 反応式(4)は単に、N-アセチル誘導体11をもたらす条件下で適当なカルボン酸
誘導体9とアミノ酸エステル10の一級アミンとのカップリング反応である。別法
として、化合物9に代えて、カルボン酸R'COOHを使用して上記式VIで示される化
合物の製造に有用な中間体を得ることができる。本反応は通常ペプチド合成に対
して行ない、そこで用いた合成方法はまた、本発明のN-アセチルアミノ酸エスエ
ル11を製造するのに使用可能である。例えば、カルボジイミドなどの公知のカッ
プリング試薬を、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルなどの公知の添加物の使用の有無に関わらず、カップリング反応を促進するの
に使用可能である。該反応は通常、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランなどの不活性な非プロ
トン性極性溶媒中で行なう。別法として、化合物9の酸ハライドを反応式(4)にお
いて使用可能であり、また使用の際、典型的に反応中で生成する酸を除去するた
めに適当な塩基の存在下使用する。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、およびN-メチルモルホリンが挙げられる。
【０１６９】 反応式(4)は典型的に1〜24時間内に起こる反応が完結するまで、約0℃〜約60
℃で行なうことが好ましい。反応が完結した際、N-アセチルアミノ酸エステル11
は沈殿、クロマトグラフィー、およびろ過をはじめとした慣用の方法によって回
収され、または通常のワークアップ(例えば、水溶液の抽出など)以外の精製およ
び／または単離を行なわずに、加水分解反応を行なって対応する酸を得る。
【０１７０】 反応式(4)において、各試薬(カルボン酸誘導体9およびアミノ酸エステル10)は
各大量に商業的に入手可能であると当分野でよく知られている。
【０１７１】 nが2である場合、第1にアミノ酸エステル11を脱エステル化し、次いでカップ
リング反応を促進するするのに使用可能なN-ヒドロキシスクシンイミドおよび1-
ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの公知添加物の使用の有無に関わらず、カル
ボジイミドなどの公知のカップリング試薬を用いることで、さらにアミノ酸エス
テルを11とカップリング反応させる。該反応は通常、ジメチルホルムアミド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、またはアセトニトリル、テトラヒドロフランなど
の不活性な非プロトン性極性溶媒中で行なう。生成するエステルの脱-エステル
化反応によりカルボン酸1(nは2)を得る。
【０１７２】 別法として、カルボン酸1(nが2)を、第1に該エステルを形成させ、該エステル
をN-アセチル化し、次いで生成物を脱-エステル化することによって製造可能で
ある。
【０１７３】 カルボン酸1(nが1もしくは2)を、高分子支持形態のカルボジイミドペプチドカ
ップリング試薬を用いることでも製造可能である。例えば、高分子支持形態のED
Cは既に記載されている(Tetrahedron Letters、34(48)、7685(1993))10。加えて
、新規なカルボジイミドカップリング試薬、PEPCおよび、その対応する高分子支
持形態が発見されており、また本発明の化合物の製造に非常に有用である。
【０１７４】 高分子支持形態のカップリング試薬を作る際に使用するのに適当な高分子は、
商業的に入手可能であるか、あるいは該高分子分野における当業者にとって公知
の方法によって製造可能である。適当な高分子は、カルボジイミドの末端アミン
と反応性を有する部分を所有する釣り下がった(pendant)側鎖を有していなけれ
ばいけない。該反応性分子としては、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメタンスル
ホニルが挙げられる。好ましい反応性部分としてはクロロメチル基である。加え
て、高分子骨格はカルボジイミドに対して、およびカップリング試薬と結合した
最終高分子を用いる反応条件の両方に対して不活性でなければいけない。
【０１７５】 特定のヒドロキシメチル化樹脂を、高分子支持のカップリング試薬の製造に有
用なクロロメチル化樹脂に変換可能である。該ヒドロキシル化樹脂の例としては
、Advanced Chemtech of Louisville、Kentucky、USAから商業的に入手可能な4-
ヒドロキシメチル-フェニルアセトアミドメチル樹脂(Pam樹脂)および、4-ベンジ
ルオキシベンジルアルコール樹脂(Wang樹脂)が挙げられる(Advanced Chemtech
1993-1994 カタログ、p115参照)これらの樹脂のヒドロキシメチル基は、当業者
にとって公知である多くの方法のいずれによっても目的のクロロメチル基に変換
可能であろう。
【０１７６】 好ましい樹脂しては、商業的に容易に入手可能である理由で、クロロメチル化
スチレン／ジビニルベンゼン樹脂が挙げられる。名前が指摘する通り、これらの
樹脂は既にクロロメチル化されており、使用前に化学的修飾の必要がない。これ
らの樹脂は、メリフィールド(Merrifield)樹脂として商業的に知られており、Al
drich Chemical Company of Milwaukee, Wisconsin, USAから入手可能である(Al
drich、1994-1995 カタログ、p899参照)PEPCおよびその高分子支持形態の製造
方法については、以下のスキーム：
【化１８６】 に略記する。
【０１７７】 該方法は、PCT出願PCT／US97／22986において、より完全に十分に記載されて
おり、該出願を本明細書中引例としてそっくりそのまま引用する。簡潔に言えば
、PEPCは第1にエチルイソシアネートと1-(3-アミノプロピル)ピロリジンを反応
させることで製造する。生成したウレアを、4-トルエンスルホニルクロリドと処
理することでPEPCを得る。該高分子支持形態は、PEPCと適当な樹脂とを標準条件
下反応させることで製造して目的の試薬を得る。
【０１７８】 これらの試薬を使用するカルボン酸カップリング反応は、およそ周囲温度〜約
45℃で、約3〜120時間実行する。典型的には、該生成物は反応混合物をCHCl3で
洗浄および減圧下残りの有機物を濃縮することで単離する。上記で議論した通り
、高分子に結合した試薬を用いた場合、反応液からの生成物の単離は非常に簡単
であり、反応混合物のろ過、次いで減圧下でのろ液の濃縮を要するのみである。
【０１７９】 スルホン化反応 式IIIのスルホンアミドは、既知のスルホン化反応を用いて容易に製造するこ
とができる。これらの反応は、典型的には、三級アミンまたは他の適当な酸スカ
ベンジャーの存在下でのスルホニルクロリドと一級または二級アミンとの反応で
ある(例えば、page 923, Morrison and Boyd、Organic Chemistry、fourth edit
ionを参照)
【０１８０】 スルホン酸出発物質の合成 適当なスルホン酸は、化合物の製造の難易度、出発物質の商業的入手性などの
点で相対的に選ばれる特定のルートを有するいくつかのダイバージェンド合成ル
ートで製造可能である。
【０１８１】 A.スルホン酸の合成 アルキルスルホン酸は、例えば本明細書の一部を構成する米国特許第2,493,03
8および2,697,722に記載されているような当業者によく知られた手段を用いて製
造することができる。アルキルスルホン酸を製造する為の1つの方法は、それ自
身チオールの酸化により製造することができるジスルフィドの酸化によるもので
ある。芳香族スルホン酸は、当業者によく知られた技術を使用して、芳香族化合
物に対する硫酸、SO3、発煙硫酸またはアルキルスルホン酸のスルホン化作用に
より製造することができる。
【０１８２】 スルホン酸の活性化 適当なスルホン酸誘導体は、例えば、スルホン酸を五塩化リンまたはスルホニ
ルクロリドなどの塩素化剤と反応させることによって製造することができる。
【０１８３】 尿素の製造 尿素は知られているいずれかの方法によって製造することができるが、好まし
くは、Morrison and Boyd、Organic Chemistry、Fourth Edition、Allyn and Ba
con、ed.、Boston (1983)の844頁に記載されているように、アミンをイソシアネ
ートと反応させることにより製造するのが好ましい。適当なイソシアネートは、
当業者に知られている方法を使用して製造することができる。
【０１８４】 環状アミノ化合物の製造 上記反応式(1)中で用いる環状アミノ化合物2は一般的に、アミノラクタム、ア
ミノラクトン、アミノチオラクトンおよびアミノシクロアルキル化合物であり、
式：
【化１８７】 (式中、Xは上記に記載の通りであり、Qは-O-、-S-、＞NR6および＞CR7R8から
なる群から選ばれることが好ましく、R6、R7およびR8の各々は水素、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ア
リール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ばれ、但しQ
が-O-、-S-もしくは＞NR6である場合、Xはオキソもしくはジヒドロであり、W''
はQ、C=XおよびCHと共にラクトン、チオラクトン、ラクタム、環状ケトン、環状
アルコール、ヘテロサイクルなどを形成する) で表すことが可能である。
【０１８５】 上記式の該アミノラクタム、アミノラクトンおよびアミノチオラクトンは、文
献中によく記載されている公知の化学的合成を使用するかもしくは修飾すること
により製造可能である。例えば、オグリアルソ(Ogliaruso)およびウォルフェ(Wo
lfe)による、Synthesis of Lactones and Lactams、パタイ(Patai)らによる監修
、J.Wiley & Sons, Ney York, USA, p. 1085 およびその次(1993)15を参照、
【０１８６】 特に、5、6もしくは7員環を有する3-アミノ置換ラクタム13は、以下の反応式(
5)：
【化１８８】 (式中、Lは原子数2〜4の連結基(典型的にアルキレン基)であり、Prはt-ブトキ
シカルボニル、カルボベンジルオキシなどの適当な保護基であり、およびR9はメ
トキシ、エトキシ、p-ニトロフェニル、N-スクシンイミドキシなどのアルコキシ
もしくはアリールオキシである) に示すとおり適当なアルファ-、オメガ-ジアミノ酸エステル12の直接環化により
製造可能である。該反応は水、メタノール、エタノール、ピリジンなどの溶媒中
で行なうことが可能である。該反応はUgiらによるTetrahedron, 52(35): 11657-
11664(1996)16に記載されている通り、リシンエステルの環化によるカプロラク
タムの製造によって例示される。別法として、Blade-FontらによるTetrahedron.
Lett., 21:2443 (1980)17に記載されている通り、該環化反応をアルミナもしく
はシリカなどの脱水剤の存在下で行ない、ラクタムを形成することも可能である
。
【０１８７】 環状ラクタムのアミノ基上でアルキル化されたアミノラクタムの製造について
は、FreidingerらによるJ. Org. Chem., 47:104-109 (1992)18により記載されて
おり、下記の反応式(6)：
【化１８９】 (式中、LおよびR6は上記に記載の通りである) に例示する。
【０１８８】 反応式(6)中、アルデヒド15を用いた14の還元的アミノ化、引き続いて例えばE
DCを用いた方法による閉環により、アミノラクタム16を得る。本一般的製法を用
いた6員環ラクタムの製造は、SempleらによるJ. Med. Chem., 39:4531-4536(199
6)19により記載されている。
【０１８９】 ハライドもしくはその等価体とアミドアニオンとの分子内環化反応は、小員ラ
クタム環(ここで、アミノ-ラクタム中心の立体化学は標準アミノ酸プール由来で
ある)の合成の場合に、特に有利に使用可能である。本アプローチについては、
下記の反応式(7)：
【化１９０】 (式中、R6は上記に記載の通りである) に例示する。 反応式(7)のアプローチは、Sempleらによる上述19、およびFreidingerらによ
るJ. Org. Chem., 47:104-109(1992)18により供されており、そこではアルキル
ジメチルスルフィド17をヨウ化メチルで処理することによりジメチルスルホニウ
ム脱離基が生成してラクタム18を得る。オメガアルコールについて光延反応を用
いた同様なアプローチがHolladayらにより(J. Org. Chem., 56:3900-3905(1991) 20 )見出されている。
【０１９０】 別法において、ラクタム20は公知のベックマン転位(例えば、Donarumaらによ
るOrganic Reactions, 11:1-156(1960)21)もしくは公知のシュミット反応(Wolff
によるOrganic Reactions, 3: 307-336 (1946)22)を用いて環状ケトン19から製
造可能であり、下記反応式(8)：
【化１９１】 (式中、Lは上記に定義の通りである) に示すとおりである。
【０１９１】 該2個の反応を応用することにより、様々なラクタム、特に該ラクタムカルボ
ニルに対するアルファ位の炭素上に2個の水素を有するラクタムに誘導でき、該
ラクタムは上記の化合物の合成の際、ラクタムの好ましい群を形成する。該反応
において、L基は非常に多岐にわたり、例えばヘテロ原子が化合物19のカルボニ
ル基に近接していないならば、アルキレン、置換アルキレンおよびアルキレンを
含有するヘテロが挙げられる。加えて、KrowらによるJ. Org. Chem., 61:5574-5
580(1996)23中に記載されている通り、ベックマン転位を二環性ケトンに応用可
能である。
【０１９２】 ラクトンの製造についても同様に、ケトンについて過酸を用いたバイヤービリ
ガー反応で行なうことが可能である。別法として、チオラクトンをオメガ-SH基
の環化により製造可能であり、またチオラクタムをP2S5によるオキソ基のチオオ
キソ基への変換、もしくは商業的に入手可能なローエッソン(Lawesson)試薬(Tet
rahedron, 35: 2433 (1979)24)を用いることにより製造可能である。
【０１９３】 我々が最近報告したラクタム合成ルートの1つはアルキルアジドを用いるシュ
ミット反応の変形であり、酸性条件下ケトンを攻撃する係留(tetherd)アルキル
アジド官能基を用いた分子間、もしくは分子内反応である。GracizsらによるJ.
Am. Chem. Soc., 117: 8047-8048 (1995)25では分子間反応について記載されて
おり、MilliganらによるJ. Am. Chem. Soc., 117: 10449-10459 (1995)26では分
子内反応について記載されている。分子内反応の1例として、下記の反応式(9)：
【化１９２】 (式中、R10はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロ環で例示される) を例示する。
【０１９４】 本反応式中、ケトン21はα-(ω-アルキル)ケトン22に変換され、このものは環
化されて二環性ラクタム23を形成する。該分子内反応は5〜7員環を有する二環性
ラクタムおよび6〜13員ラクタム環を形成するのに有用でである。該環中の非反
応性部位にヘテロ原子を用いることにより、ヘテロ二環性ラクタムを製造するの
が可能になる。
【０１９５】 ラクタム合成についてのさらに別の最近のアプローチについて、Millerらによ
るJ. Am. Chem. Soc., 118: 9606-9614(1996)27およびその引例に記載されてお
り、下記の反応式(10)：
【化１９３】 (式中、R6およびPrは上記に定義のとおりであり、R11はハロ、アルキル、置換
アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキルおよびヘテロ環により例示され、該アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキルおよびヘテロ環基は該ラクタム構造と縮合してもよい) に例示する。
【０１９６】 特に、反応式(10)において、本明細書中でさらに改良することなく用いること
が可能なルテニウムもしくはモリブデン錯体を触媒に用いたオレフェンメタセシ
ス反応による不飽和ラクタム25の形成を経由して、適当な不飽和アミド(例えば2
4)からラクタム26を形成可能である。
【０１９７】 しかしながら、25中の不飽和部分はハイドロボレーション、シャープレス(Sha
rpless)もしくはジェイコフセン(Jacobsen)のエポキシ化、シャープレスの脱ヒ
ドロキシル化、ディールズ-アルダー付加反応、双極性環化付加反応などの無数
の技法を許容し、またより多数の化学者たちが該ラクタム環上の広範囲にわたる
置換基を供している。その上、形成した置換基を引き続いて変換することにより
、他の別の置換基(例えば、アルコールのメシル化および続いての求核置換反応)
に誘導することが可能である。例えば、多くの該可能な反応を列挙したマーチ(M
arch)ら28を参照。本反応中で使用する飽和アミドとしては商業的に入手可能な
アミド24が慣習化している。
【０１９８】 アミドを環化してラクタムを形成する化学に関しては、ColomboらによるTetra
hedron Lett., 35(23):4031-4034(1994)29に開示されており、下記の反応式(11)
：
【化１９４】 に例示する。
【０１９９】 本反応において、プロリン誘導体27をトリブチルスズによるラジカル環化によ
り、ラクタム28を得る。
【０２００】 上記に記載のいくつかのラクタムは、必要条件としてアミノ基をラクタムカル
ボニルに対するアルファ位に有するが、一方他のものは有しない。しかしながら
、必要なアミノ基の導入を以下に記載するいくつかの合成ルートのいずれによっ
ても達成可能であり、このものを単なる本合成に対する最近のいくつかの引例と
して目録に載せる。
【０２０１】 例えば、第1の一般的合成法においては、該ラクタムのカルボニル基に対する
アルファ位の脱離基をアジドもしくはアミンに変換することにより、アルファ-
アミノラクタムに誘導可能である。該一般的合成法はハロゲン原子の導入、続い
てフタルイミドアニオンもしくはアジドによる置換、引き続いて典型的なアジド
の水素化によるアミンへの変換(RogriguezらによるTetrahedron, 52: 7727-7736
(1996)30、ParsonsらによるBiochem. Biophys. Res. Comm., 117: 108-113 (19
83)31および、WattheyらによるJ. Med. Chem., 28: 1511-1516 (1985)32中に記
載)を例示する。特定の1方法は例えば、ベンジルラクタム上のヨード化およびア
ジド置換である(ArmstrongらによるTetrahedron Lett., 35: 3239(1994)33およ
び、KingらによるJ. Org. Chem., 58: 3384 (1993)34に記載) 対応するラクタムからアルファ-アミノラクタムの合成における、本第1の一般
的製法の別例はアジド基によるトリフレート基の置換である(HuらによるTetrahe
dron Lett., 36(21): 3659-3662 (1995)35に記載)
【０２０２】 さらに、本第1の一般的製法の別例では、アジドジカルボキシレートおよびト
リアリールホスフィンの存在下、鎖開裂(open chain)試薬を用いて、アルコール
および窒素等価体(-NH2もしくはフタルイミド基)の光延反応を用いる(Wadaらに
よるBull. Chem. Soc. Japan, 46: 2833-2835 (1973)36に記載)
【０２０３】 しかしながら、本第1の一般的製法の別例は、ニート混合物中120℃でアルファ
-クロロラクタムとアニリンもしくはアルキルアミンとから、2-(N-アリールもし
くはN-アルキル)ラクタムを得る反応である(Gaetziによる Chem. Abs., 66: 286
90m)37に記載)
【０２０４】 第2の一般的合成法において、エノレートと亜硝酸アルキルエステルとの反応
によりアルファオキシムを製造し、続いて還元することによりアルファ-アミノ
ラクタム化合物を得る。本一般的合成法はWheelerによるOrganic Syntheses, Co
ll/ VI巻, p840)38に例示されており、 そこでは亜硝酸イソアミルとケトンとの
反応による目的のオキシムの製造を記載する。該オキシムメチルエステル(オキ
シムとヨウ化メチルとの反応から製造)の還元反応はJ. Med. Chem., 28(12): 18
86 (1985)39中に開示されており、およびラネーニッケルおよびパラジウム触媒
によるアルファ-オキシイミノカプロラクタムの還元はBrenerによる米国特許第2
,398,029号40により記載されている。
【０２０５】 第3の一般的合成法では、エノレートと求電子窒素移動試薬との直接反応を使
用可能である。本来の反応ではトルエンスルホニルアジドを使用しているが、Ev
ansらによるJ. Am. Chem. Soc., 112: 4011-4030(1990)41に記載されている通り
、改良されている。特に、水素化によりアミンに還元することが可能なアジド基
の直接導入は MicouinらによるTetrahedron. 52：7719-7726 (1996)42に記載さ
れている。同様に、エノレートとの反応におけるアジド変換試薬としてトリイソ
プロピルベンゼンスルホニルアジドの使用はEvansら(上述)により記載されてい
る。一連のベンゾジアゼピンにおいて、アルファ-アジドラクアムを対応するア
ミノラクタムへ還元するためのトリフェニルホスフィンの使用はButcherらによ
るTetrahedron. Lett., 37(37)：6685-6688 (1996)43に記載されている。最後に
、ベータ-ジケトンのジアゾ変換および引き続いての該ジアゾ基のアミノ基への
還元反応はHuらによるTetrahedron. Lett. 36(21)：3659-3662 (1995)35)に例示
されており、彼等はラネーニッケル、および水素／酢酸および無水酢酸(溶媒と
して)を用いている。
【０２０６】 第4の一般的製法では、N-置換ラクタムを第1に炭酸ジアルキルおよび水素化ナ
トリウムなどの塩基を用いた反応により、3-アルコキシカルボニル誘導体に変換
する。例えば、M.L. Reuppleらによる、J. Am. Chem. Soc., 93：7021およびそ
の次 (1971)44を参照。生成したエステルは3-アミノ誘導体への変換に関する出
発物質として有用である。本変換は下記の反応(12)：
【化１９５】 (式中、Prは上記に定義の通りであり、R12は典型的に水素、アルキルもしくは
アリール基である) に示すとおり、クルティウス反応で達成可能である。
【０２０７】 該クルティウス反応は、P.A.S. SmithらによるOrganic Reactions. 3：337-44
9 (1946)45により記載されている。選んだ反応条件により、PrはH、もしくはBoc
などの保護基である。例えば、R=Hの場合、該酸をt-ブタノールの存在下、ジフ
ェニルホスホリルアジドを用いて処理することでPr=Bocである生成物を得る。
【０２０８】 上記反応(1)における環状アミノ化合物2として使用する該アルファ-アミノラ
クタムとしては、N-Hラクタム環に加えてN-置換ラクタム環が挙げられる。N-置
換ラクタム環を製造するためのいくつかの方法を上記に記載した。しかしながら
より一般的には、該化合物の製造はラクタム形成後の置換基の直接導入からラク
タム形成前の置換基の必須導入にわたる。前者の方法は、収率は低下するものの
2級アルキルハライドを使用可能であり、典型的には塩基および1級アルキルハラ
イドを使用するものである。
【０２０９】 したがって、N-置換ラクタムを製造する第1の一般的製法は、該ラクタムと塩
基およびアルキルハライド(もしくは場合によりアクリレート)との反応で達成さ
れる。本反応は全く公知であり、選んだ塩基が溶媒と適合する限り、塩基(ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、LDA、LiHMDSなど)を適当な溶媒(THF、DMFな
ど)中使用可能である。K. OritoらによるTetrahedron. 36：1017-1021 (1980)46 および、J.E. SempleによるJ. Med. Chem., 39； 4351-4356 (1996)19(求電子体
としてR-Xもしくはアクリレートと共にLiHMDSを使用)を参照。
【０２１０】 第2の一般的方法では、アミノ官能基上での還元的アミノ化を用い、次いで適
当なエステルもしくは他のカルボニル官能基に環化する。
【０２１１】 第3の一般的方法ではラクタム形成の間、N-置換の生成を達成可能である。引
例ではオキサジリジン、特にN-アリール化合物の光もしくは熱転位反応からの該
生成を報告している。例えば、KrimmらによるChem. Ber. 91：1057 (1958)47お
よび、SudaらによるJ. Chem. Soc. Chem. Commun., 949-950 (1994)48を参照。
また、ナイトロン形成のためのメチルヒドロキシルアミンの使用およびN-メチル
誘導体への転位は、BartonらによるJ. Chem. Soc. 1764-1767 (1975)49に記載さ
れている。加えて、キラル合成におけるオキサジリジンの使用についてはKitaga
waらによるJ. Am. Chem. Soc. 117：5169-5178 (1975)50に記載されている。
【０２１２】 t-ブチルテトラメチルグアニジンおよびトリフェニルビスマスジクロリドの使
用によって対応するNHラクタムからN-フェニル置換ラクタムを得るためのより直
接的なルートは、AkhatarらによるJ. Org. Chem. 55：5222-5225 (1990)51に開
示されており、下記の反応式(13)：
【化１９６】 に示す通りである。
【０２１３】 ラクタム(もしくはラクトン)環上にアルファ-アミノ基を導入するために役立
つ莫大な方法が挙げるられるが、上記の化合物を合成する場合に使用するものと
して、下記のラクタム(および適当な対応するラクトン)を考えることができる。
同様にカルボニル位でのアルコール官能基は、環状エポキシドの開環、アジリジ
ンの開環、適当なハライドのアミンもしくはアルコール求核体による置換、ある
いは最も可能性のあるのは適当なケトンの還元による誘導体である。該ケトンに
ついてはまた本発明において興味深い。
【０２１４】 NedenskovらによるActa. Chem. Scand., 12：1405-1410 (1958)52に記載の通
り、モノ環状ラクタムは式：
【化１９７】 (式中、R1およびR2はアルキル、アリールもしくはアルケニル(例えばアリル)
で例示される) で表される。
【０２１５】 SakakidaらによるBull. Chem. Soc. Japan, 44：478-480 (1971)53に記載され
ている通り、第2の窒素環原子を含有するモノ環状ラクタムは式：
【化１９８】 (式中、RはCH3-もしくはPhCH2-で例示される) で表される。
【０２１６】 HuらによるTetrahedron Lett., 36(21): 3659-3662 (1995)35に記載されてい
る通り、環上にヒドロキシル置換基を有するモノ環状ラクタムは式：
【化１９９】 (式中、Rはベンジル(シスおよびトランスの両ヒドロキシラクタムを含む)で例
示される) で表される。
【０２１７】 対応するケトンから、5〜8員環であるN-置換ラクタムの直接製法は、Hoffman
らによるTet. Lett., 30：4207-4210 (1989)54に記載されている。該ラクタムは
式：
【化２００】 (式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはベン
ジルである) で表される。
【０２１８】 シクロヘキサノンおよびジメトキシアミンから製造したN-メトキシラクタムは
、VedejsらによるTet. Lett., 33：3261-3264 (1992)55に記載されている。該構
造は式：
【化２０１】 で表される。
【０２１９】 van der StreenらによるTetrahedron, 47：7503-7524 (1991)56、Hartらによ
るChem Rev., 89：1447-1465 (1989)57およびそれらのなかでの引例に記載され
たものをはじめとする様々なルートにより製造される置換3-アミノアゼチジノン
誘導体は、式：
【化２０２】 (式中、R1およびR2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環から独立して選ばれ、もしくは縮合して
環状基を形成する) で表される。
【０２２０】 環置換ラクタムは、LoweらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 4：2877-2882 (
1994)58に記載されており、式：
【化２０３】 (式中、R2およびR3はアリールおよび置換アリールを例示し、またR1はアルキ
ルもしくは水素を例示する) で表される。
【０２２１】 アルファ-ブロモケトンから置換3-アミノピロリドンの合成は、McKennis, Jr.
らによるJ. Org. Chem., 28：383-387 (1963)59に記載されている。該化合物は
式：
【化２０４】 (式中、R1はアリールもしくはヘテロアリールであり、R2は対応するアミンR2-
NH2が存在する場合、いかなる置換基にも対応する) で表される。
【０２２２】 アルファアミノラクタムの合成に対する更なる引例として以下のものが挙げら
れる： 1. ShirotaらによるJ. Med. Chem., 20：1623-1627 (1977)60では、式：
【化２０５】 の合成を記載している。
【０２２３】 2. OverbergerらによるJ. Am. Chem. Soc., 85：3431 (1963)61では、式：
【化２０６】 の光学活性β-メチルカプロラクタムの製造を記載している。
【０２２４】 3. HershmannらによるHelv. Chim. Acta., 32：2537 (1949)62では、式：
【化２０７】 で表される、メントンのベックマン転位からのジ置換カプロラクタムの合成を
記載している。
【０２２５】 4. OverbergerらによるMacromolecules, 1: 1 (1968)63では、下記の反応式
：
【化２０８】 に示す通り、3-メチルシクロヘプタノンからの8員環ラクタムの合成を記載し
ている。
【０２２６】 5. ベンゾラクタム(ベンゾアゼピノン)の合成については、BusaccaらによるT
et. Lett., 33：165-168 (1992)64により
【化２０９】 が報告されており、 Croisierらによる米国特許第4,080,449号65により
【化２１０】 が報告されており、 および、J.A. RoblらによるTrtrahedron Lett., 36(10): 1593-1596 (1995)66 では下記反応式の通り：
【化２１１】 (式中、Phtはフタルイミド保護基である) 内部フリーデルクラフト似環化反応を用いて3環性ベンジルラクタムの製造を報
告している。
【０２２７】 別の一連の3環性ラクタムについては、FlynnらによるJ. Med. Chem., 36：242
0-2423 (1993)67およびそのなかの引例により開示されている。
【０２２８】 6. OritoらによるTetrahedron, 36：1017-1021 (1980)68では、式：
【化２１２】 (式中、R-HもしくはCH3-である) で表すフェニル置換ベンゾアゼピノンを開示している。
【０２２９】 KawaseらによるJ. Org. Chem., 54：3394-3403 (1989)69では、式：
【化２１３】 のN-メトキシベンゾアゼピノンを開示している。
【０２３０】 7. LoweらによるJ. Med. Chem., 37：3789-3811 (1994)70では、式：
【化２１４】 (式中、R1は置換アリールもしくはシクロヘキシルであり、Xは適当な置換基で
あり、およびR2はHもしくはアルキルである) の置換ベンゾアゼピノンへのいくつかの合成経路を記載している。
【０２３１】 8. RoblらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 4：1789-1794 (1994)71および
そのなかでの引例、併せてSkilesらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 3：773-7
78 (1993)72では、ラクタム環内にさらにヘテロ原子を含有するベンゾ縮合ラク
タムを開示している。該化合物は式：
【化２１５】 (式中、XはOであってR2はHもしくはCH3であるか、またはXはSであってR2はHで
ある) で表される。また、Skilesの場合、チオラクタムのチオ基はSO2基に酸化され得
る。該構造はまた、GrunewaldらによるJ. Med. Chem., 39(18)：3539 (1996)73
におけるベックマン転位により供される。
【０２３２】 9. また一連のベンゾヘテロラクタムの合成は、ThomasらによるJ. Chem. Soc
., Perkin II, 747 (1996)74において供されており、そこでは式：
【化２１６】 (式中、XはOもしくはH2であり、RはCO2Rである) の化合物に誘導可能である。
【０２３３】 10. ベンゾアゼピンの更なる実施例は、WarshawskyらによるBioorg. Med. Ch
em. Lett., 6：957-962 (1996)中に見出され、そこでは
【化２１７】 を開示している。 該合成は一般化されており、化合物(Rはアルキルもしくはアリールである)を
得る。
【０２３４】 11. Ben-IshiらによるTetrahedron, 43：439-450 (1987)76では、式：
【化２１８】 (式中、nは0、1、2であり、Rは-CH3、PhCH2-およびHである) のいくつかのベンゾラクタムに誘導可能な合成法を記載している。
【０２３５】 12. van NielらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 5: 1421-1426(1995)77で
は、式：
【化２１９】 (式中、Xは-OH、-NH2もしくは-NR6R6であり、R6は上記に定義した通りである)
の合成を報告している。該報告されているケトンは有用な合成中間体であり、こ
のものは還元的アミノ化反応、還元反応などの通常の方法により修飾可能である
。
【０２３６】 13. KawaseらによるJ. Org. Chem., 54：3394-3403 (1989)78では、式：
【化２２０】 の製造法を記載している。
【０２３７】 上記に加えて、飽和二環性アルファ-アミノラクタムについても式Iの化合物の
合成における使用を考えられる。該飽和二環性アルファ-アミノラクタムは当分
野でよく知られている。例えば、EdwarsらによるCan. J. Chem., 49：1648-1658
(1971)79では、式：
【化２２１】 の二環性ラクタムのいくつかの合成を述べている。
【０２３８】 同様に、MilliganらによるJ. Am. Chem. Soc., 117：10449-10459 (1995)80お
よびそのなかの引例では、式：
【化２２２】 (式中、R1およびR2はHもしくは-CH3であり、環Aは6〜13員環であり、および環
Bは5〜7員環である。Rはアルキル、アリール、シクロアルキルなどである) のラクタムの合成を報告している。
【０２３９】 ラクタム環に縮合した飽和環構造中へのヘテロ原子の導入については、Curran
らによるTet. Lett., 36：191-194 (1995)81では式：
【化２２３】 のラクタムを得るために使用可能な合成法を記載しており、 SlusarchykらによるBioorg. Med. Chem. Lett., 5: 753-758 (1995)82では式
：
【化２２４】 のラクタムに誘導可能な合成法を記載しており、 およびWyvrattらによる、Eur. Pat. Appl. 61187 (1982)83では式：
【化２２５】 のラクタムについて記載している。
【０２４０】 該環状ラクタム構造中にさらにヘテロ原子を有するラクタム(ラクタム中のア
ミド基の窒素に加えて)については、CornilleらによるJ. Am. Chem. Soc., 117:
909-917 (1995)84では式：
【化２２６】 のラクタムについて記載しており、
【０２４１】 J. KolcによるColl. Czech. Chem. Commun., 34: 630 (1969)85では、反応式
：
【化２２７】 (式中、XはO、SおよびNRであり、Rは例えば、アルキル、置換アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシなどである) に示す通り、環化によりヘテロラクタム環原子を有するラクタムを得るのに適当
なリシンについて記載している。
【０２４２】 同様に、DickermannらによるJ. Org. Chem., 14: 530 (1949)86、Dickermann
らによるJ. Org. Chem., 20: 206 (1955)87および、DickermannらによるJ. Org.
Chem., 19: 1855 (1954)88の各々では、置換4-ピペリジノンにおけるシュミッ
トおよびベックマン反応を用いて、式：
【化２２８】 (式中、Rはアシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールもし
くはヘテロ環であり、Rはt-Bocなどの酸に不安定な基ではなく；R'は水素、アル
キル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環、ヘテロ環オキシ、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリハロメチルなどである) のラクタムをもたらす。
【０２４３】 ケトンもしくはアルデヒド上への適当なエチレンジアミンアミドの内部環化反
応については、HoffmanらによるJ. Org. Chem., 27: 3565 (1962)89に記載され
ており、以下の通りである：
【化２２９】
【０２４４】 アザ基を含有するより大きなラクタム環を得るためのベータラクタムを基礎と
した環拡大方法論については、WassermanらによるJ. Am. Chem. Soc., 103: 461
-2 (1981)90および、CrombieらによるTetrahedron Lett., 27(42): 5151-5154 (
1986)91中に2回報告されている。
【０２４５】 ディックマン(Dieckman)方法論については、下記：
【化２３０】 (式中、Rは本引例中に定義するとおりである) のYokooらによるBull. Chem. Soc. Jap., 29: 631 (1956)92などに示すとおり、
非対称アミンからカプロラクアムを製造するのに使用する。Yokooらによる開示
では、Rがアルキル、置換アルキル、アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、
ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロオキシ、アルケニル
、置換アルケニルなどにわたって拡張している。
【０２４６】 一連の様々な多員オキソラクタムの合成については、BurkholderらによるBoig
. Med. Chem. Lett., 2: 231 (1993)93およびそのなかの引例に報告されており
、該オキソラクタムは式：
【化２３１】 (式中、R'は引例に定義する通りであり、Rはアルキル、置換アルキル、アリー
ル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環
、ヘテロシクロオキシ、アルケニル、置換アルケニルなどである) で表される。
【０２４７】 チアラクタムの合成(一般的に、オキソラクタムは同一の方法論により製造可
能である)については、FreidingerらによるJ. Org. Chem., 47: 104-109 (1982) 18 により報告されており、そこでは式：
【化２３２】 のチアラクタムを製造している。
【０２４８】 本引例では、上記式中のR基がいかなるアミン(アルキル、アリール、ヘテロア
リールなど)からも派生可能である、ラクタム合成に広く応用可能な一連の製法
をもたらす(但し、該R基はホルムアルデヒドとの反応性を有するいかなる官能基
(例えば、1級および2級アミン)を含まない)一般的な合成スキームについては、F
reidlingerらにより提供されている：
【化２３３】
【０２４９】 該カップリング試薬は典型的なペプチドもしくはアミド結合の形成において使
用する標準試薬であり、例えば、カルボジイミド試薬が挙げられる。また、Kara
newskyによる米国特許第4,460,579号94および、KametaniらによるHeterocycles,
9: 831-840 (1978)95を参照。
【０２５０】 Freidlinger製法を、以下の構造式：
【化２３４】 のジ置換チアラクタムを得ることができるよう拡張可能である。
【０２５１】 実用的には、R2はアリール基、ヘテロアリール基、およびt-ブチルなどの立体
的障害の大きいアルキル基に限定される。R1は非常に多岐にわたり、連続した反
応工程によってのみ限定される。
【０２５２】 さらに、以下の通りラクタムを得るKametani製法が挙げられる：
【化２３５】
【０２５３】 実際、Kametani製法では主に反応条件に対する安定性に限定すれば、R1および
R2基を広く選択することが可能である。
【０２５４】 例えば、YanganasawaらによるJ. Med. Chem., 30: 1984-1991 (1987)96、およ
びJ. DasらによるBoig. Med. Chem. Lett., 4: 2193-2198 (1994)97を参照、そ
こでは以下の構造：
【化２３６】 の7員チアラクタム異性体の合成に対する一般的方法を記載している。
【０２５５】 第1の合成経路は：
【化２３７】 であり、アルデヒドおよびニトロメタンからニトロエチレン誘導体の合成(ヘ
ンリー(Henry)反応)、続いての脱水反応に関するよく証明された経路が多数存在
するため、R2は非常に多岐にわたる(例えば、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロ環など)R1はアルキル化反応を行なうことの可能な
基に限定される。 第2の一連の化合物に関しては、以下のとおり製造可能である：
【化２３８】
【０２５６】 本合成において、R2は非常に多岐にわたる。R2を導入するのに必要とされる出
発成分は、いずれの公知のアルファ-BOC-アミノ酸を還元反応により該アルコー
ル誘導体とし、続いてメシレート体を形成させることで容易に誘導可能である。
【０２５７】 上述した通り、ラクタム製造に対する主要な手法とは、様々な環の大きさを製
造するのに有用な分子間、もしくは分子内手法を用いたベックマン／シュミット
環拡大反応である。分子内手法により、ラクタム窒素が環縮合に取り込まれた二
環性物質を形成する。上記の別の手法は、オメガ-アミノ酸／エステルの内部環
化であり、そこでの置換パターンの構成は、環化反応およびベンゾアゼピノン製
造に関するBen-Ishal製法において使用するフリーデルクラフト型環化反応のよ
うな求核官能基上への求電子性中心の内部環化反応に先んじて起こすものである
。本後者の製法はベンゼノイド環と同様に広範囲にわたるヘテロ芳香族に対して
適用可能であり、また非-芳香族二重もしくは三重結合に適用して広範囲の置換
基もしくは環縮合を形成することが可能である。
【０２５８】 ジボラン、LiAlH4などの試薬によるラクタムの脱酸素反応により、アザヘテロ
サイクル(Xはジヒドロである)に誘導される。
【０２５９】 同様にXがH、OHの場合、該化合物をシクロアルケニル基のエポキシ化、続いて
例えばアンモニアによるオキシランの開環反応により製造可能である。式I〜VI
の化合物の形成後、X(H、OH)を酸化してシクロアルキロン(Xはオキソ)を得るこ
とが可能である。
【０２６０】 加えて、本発明中で使用する5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
誘導体を、通常の製法および試薬により製造可能である。例えば、適当に置換し
たN-tert-Boc-2-アミノ-2'-メチルビフェニル化合物を、まず第1にビフェニル化
合物をsec-ブチルリチウムなどの強塩基(約2.1〜約3.5当量)を用いて処理するこ
とにより、環化して対応する5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン誘
導体を形成させることが可能である。本反応は典型的に、THFなどの不活性希釈
剤中、約-80℃〜約-60℃の範囲の温度で行なう。次いで、生成したジアニオンを
約-78℃の温度で乾燥二酸化炭素と処理することで、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オンを得る。本製法についてはさらに、R.D. ClarkらによるTet
rahedron, 49(7), 1351-1356(1993)およびそのなかでの引例中に記載されている
。
【０２６１】 5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン形成後、該アミド窒素をまず
第1に、ジベンゾジアゼピンをDMFなどの不活性希釈剤中、水素化ナトリウムなど
の強塩基(約1.1〜約1.5当量)を用いて処理することで、容易にアルキル化が可能
である。本反応は典型的に、約-10℃から約80℃の範囲にわたる温度で、約0.5〜
約6時間行なう。次いで、生成したアニオンを過剰、好ましくは約1.1〜3.0当量
のアルキルハライド、典型的には塩化アルキルと接触反応させる。一般的には、
本反応は約0℃〜約100℃の温度で約1〜約48時間行なう。
【０２６２】 次いで、通常の製法および試薬を用いて、アミノ基を7-アルキル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d］アゼピン-6-オンの5位に導入可能である。例えば、7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを1,1,1,3,3,3-ヘキサメチ
ルジシラザンカリウム(KHMDS)などの強塩基の存在下、過剰の亜硝酸ブチルで処
理することで、5-オキシモ(oximo)-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ア
ゼピン-6-オンを得る。次いで、引き続いて該オキシモ基をパラジウム-炭素など
の触媒の存在下、水素化反応することにより還元して5-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを得る。アジド移動化、続いての該ア
ジド基の還元反応による他の通常のアミノ化製法をも使用可能である。
【０２６３】 同様に、本発明の使用に適当な様々なベンゾジアゼピン誘導体を、通常の製法
および試薬を用いて製造可能である。例えば、2-アミノベンゾフェノンをまず第
1に塩化オキサリルを用いて該グリシン誘導体の酸クロリドを形成させ、次いで
該酸クロリドと2-アミノベンゾフェノンとを4-メチルモルホリンなどの塩基の存
在下カップリング反応させることで、容易にα-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジ
ルオキシカルボニル)グリシンとカップリング反応させることが可能であって、2
-[α-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル］アミノベ
ンゾフェノンを得る。次いで、本化合物を過剰の、好ましくは約1.1〜約1.5当量
の塩化水銀IIの存在下、アンモニアガスと処理することによって、2-[N-(α-ア
ミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)-グリシニル]アミノベンゾフェノンを得
る。次いで、本中間体を氷酢酸および酢酸アンモニウムと処理することで容易に
環化反応させて、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニ
ル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン1を得ることが可能である。引き続いて、Cb
z基を除去することで、3-アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを得る。
【０２６４】 別法として、2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを、
通常のアジゾ移動反応、続いて生成したアジド基の還元反応を用いて該3-位を容
易にアミノ化して、対応するアミノ基を形成させることが可能である。該反応お
よびその関連反応における条件は下記に述べる実施例中に記載する。加えて、2,
3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを通常の製法および試
薬を用いて、該1位を容易にアルキル化することが可能である。例えば、本反応
は典型的にまず第1に該ベンゾアゼピノンをDMFなどの不活性希釈剤中、水素化ナ
トリウム、tert-ブトキシカリウム、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン、炭
酸セシウムなどの塩基を約1.1〜約1.5当量用いて処理することで行なう。本反応
は典型的に、約-78℃〜約80℃の範囲の温度で、約0.5〜約6時間行なう。次いで
、生成したアニオンを過剰の、好ましくは約1.1〜約3.0当量のアルキルハライド
、典型的には塩化、臭化もしくはヨウ化アルキルと接触反応させる。一般的には
、本反応は約0℃〜約100℃の温度で約1〜約48時間行なう。
【０２６５】 加えて、本発明中で使用する該3-アミノ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ
-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを、典型的にまず第1にマロン酸と1,2-フェニレンジ
アミンとをカップリング反応させることにより製造可能である。本反応の条件は
当分野で公知であり、例えばPCT出願WO96-US8400 960603中に記載されている。
引き続いて、通常の製法および試薬を用いてアルキル化およびアミノ化反応を行
なうことで、様々な3-アミノ-1,5-ビス(アルキル)-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを得る。該製法については下記の実施例中で
より詳細に記載する。
【０２６６】 したがって、莫大な数のラクタム、ラクトンおよびチオラクトンを該分野で認
識可能な製法により入手可能である。同様に、該分野は上記式I〜VIの化合物の
合成において使用するアミノサイクロアルキル化合物の実施例で満載である。
【０２６７】 上記に記載の合成法を用いた本明細書に記載の化合物の合成において、出発物
質はキラル中心(例えば、アラニン)を含有していてもよく、ラセミの出発物質を
使用する場合、生じる生成物はR,Sエナンチオマーの混合物である。別法として
、出発物質のキラルな異性体を使用可能であり、また用いた該反応プロトコール
が本出発物質をラセミ化しないならば、キラル生成物が得られる。該反応プロト
コールは合成の間、キラル中心の反転を伴ってもよい。
【０２６８】 医薬製剤 医薬品として使用する際、本明細書に記載の化合物は通常、医薬組成物の形態
で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内およ
び鼻腔内をはじめとした様々なルートで投与可能である。これらの化合物は、注
射および経口の両成分として有効である。該組成物は医薬品分野で公知の様式で
製造され、少なくとも1個の活性化合物からなる。
【０２６９】 医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体と関連して、活性成分として上記の化
合物の1個以上を含有する医薬組成物が挙げられる。医薬組成物は、例えば、活
性成分を賦形剤と混合し、賦形剤で活性成分を希釈し、またはカプセル(マイク
ロカプセル、ナノ粒子、およびリポソームを含む)、サシェ、紙もしくは他の容
器の形態をとり得る担体中に封入することにより製造することができる。該賦形
剤が希釈剤として役立つ場合、固体、半固体もしくは液剤物質であり得、このも
のは活性成分のビヒクル、担体もしくは媒質として機能する。したがって、組成
物は錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸
濁剤、乳化剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾール(固体もしくは液体媒質)、軟膏
(例えば、活性化合物の10重量%以下含有)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐
剤、減菌注射溶剤、および減菌パッケージ粉末の形態を取りうる。
【０２７０】 医薬品を製造する際、他の活性成分と調合する前に、適当な粒度を得るために
活性化合物を粉砕する必要がある。該活性化合物が本質的に不溶解性ならば、通
常200メッシュ以下の粒度になるよう粉砕する必要がある。該活性化合物が本質
的に水溶性ならば、粒度は通常医薬品中で本質的に均一に分布、例えば約40メッ
シュになるよう粉砕することで調節する。
【０２７１】 適当な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウ
ム、アルギナート、トラガントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップおよびメチルセ
ルロースが挙げられる。加えて処方成分(formulations)としては、タルク、ステ
アリン酸マグネシウムおよび鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳濁および懸濁剤；メチ
ル-およびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および芳香剤を挙げるこ
とができる。本発明の組成物は、該分野で公知の方法を用いて患者に投与後、活
性成分を急速に、持続的にもしくは遅延的に放出するよう処方可能である。
【０２７２】 該組成物は活性成分を約5〜約100mg、より一般的には約10〜約30mg含有する単
位投与形で処方するのが好ましい。語句「単位投与形」とは、ヒトおよび他の哺
乳類に対する単位投与量として適した物理的に分離した単位であり、各単位は好
適な医薬賦形剤と共に所望の治療効果をもたらす所定量の活性物質を含有するも
のを意味する。好ましくは、上記式I〜VIの化合物は、医薬上不活性の担体とバ
ランスをとって該医薬組成物の約20重量%以下、より好ましくは約15重量%以下で
使用する。
【０２７３】 活性化合物は広範囲の薬用量にわたって有効であり、一般的には医薬的に有効
な量を投与する。しかしながら、実際投与される該化合物の量は、治療条件、選
択した投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、並び
に患者の徴候の重度を含めた適切な環境に照らして、医師によって決定されるも
のである。
【０２７４】 錠剤などの固体成分の製造としては、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、
本発明の化合物の均一な混合物を含有するプレ処方成分を形成させる。これらの
プレ処方成分が均一であるとは、該活性成分が組成物中均一に分散しており、そ
のため、該成分を同等の効力を有する錠剤、丸剤およびカプセル剤などの単位投
与形に容易に分割し得ることを意味する。次いで、本プレ処方固体を、本発明の
活性化成分を、例えば0.1〜約500mgを含有する上記に記載のタイプである単位投
与形態に更に細分する。
【０２７５】 本発明の錠剤または丸剤はコーティングするか、または混合して持続作用を有
する投与形態にする。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内側調剤構成分と外側調剤
構成分とからなり、後者が前者を包み込んだ形態をとる。該2個の構成分は、胃
の中での崩壊に抵抗し、また内側構成分が十二指腸中にまで無傷で通過し、ある
いは持続放出されるように腸溶層によって仕切られている。様々な物質を該腸溶
層もしくは被膜用に使用可能であり、該物質としてはセラック、セチルアルコー
ルおよび酢酸セルロース等の物質を持つ多くの高分子酸および高分子酸の混合物
が挙げられる。
【０２７６】 組成物を経口もしくは注射用に入れられ得る液剤形態としては、水溶液、適当
に香味付けしたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、およびコーン油、綿実油
、セサミン油、ココナッツ油、もしくはピーナッツ油等の食用油を有する香味付
乳剤、併せてエリキシルおよび同様な医薬製剤が挙げられる。
【０２７７】 吸入用組成物としては、医薬的に許容し得る水性または有機溶媒またはそれら
の混合物および粉末中に加えた溶液剤または懸濁剤が含まれる。液体もしくは固
体組成物は、上述した適当に医薬的に許容し得る賦形剤を含んでもよい。該組成
物は局所的もしくは全身的効果のある経口もしくは鼻呼吸経路で投与されるもの
が好ましい。好ましい医薬的に許容し得る溶剤中の組成物は不活性ガスを用いて
噴霧してもよい。噴霧される溶液は噴霧器を通して直接吸入されるようにしても
よく、あるいは噴霧器を顔面マスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に結合させて
もよい。溶液剤、懸濁剤もしくは粉末組成物を該処方成分を適当な方法で送達し
得る装置から好ましくは経口もしくは経鼻投与される。
【０２７８】 以下の処方の実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。
【０２７９】 製剤例1 以下の成分を含有した硬ゼラチンカプセル剤を製造した。 量 成分 (mg／カプセル ) 活性成分 30.0 デンプン 305.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル中に量：340mgを充填した。
【０２８０】 製剤例2 錠剤処方は、以下の成分を用いて製造した。 量成分 (mg／錠剤) 活性成分 25.0 セルロース、微結晶 200.0 コロイド状二酸化ケイ素 10.0 ステアリン酸 5.0 該成分を混和し、各重量：240mgの錠剤を形成するように圧縮した。
【０２８１】 製剤例3 乾燥粉末吸入器処方は、以下の成分を含めて製造した。成分 重量% 活性成分 5 ラクトース 95 該活性化成分をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入装置中に加えた
。
【０２８２】 製剤例4 各活性化成分30mgを含有した錠剤を製造した。 量成分 (mg／錠剤) 活性成分 30.0mg デンプン 45.0mg 微結晶セルロース 35.0mg ポリビニルピロリドン (10%溶液／減菌水として) 4.0mg デンプンカルボキシメチルナトリウム塩 4.5mg ステアリン酸ナトリウム 0.5mg タルク 1.0mg 総計 120mg 活性化成分、デンプンおよびセルロースを、20番メッシュU.S.シーブを通して
ろ過し、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し
、次いでこのものを16番メッシュU.S.シーブを通してろ過した。産出した顆粒を
50℃〜60℃で乾燥し、16番メッシュU.S.シーブを通してろ過した。次いで、予め
、30番メッシュU.S.シーブを通してろ過した、デンプンカルボキシメチルナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、該顆粒に加え、混合後、錠剤
機で圧縮したところ、各重量：150mgの錠剤を得た。
【０２８３】 製剤例5 各薬剤40mgを含有したカプセル剤を作った。 量成分 (mg／カプセル剤) 活性成分 40.0mg デンプン 109.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 総計 150mg 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、20番メッシュ
U.S.シーブを通してろ過、硬ゼラチンカプセル剤中に量：150mgを充填した。
【０２８４】 製剤例6 各活性成分25mgを含有する坐剤を作った。成分 重量% 活性成分 25mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 活性成分を60番メッシュU.S.シーブを通してろ過、および最小限必要なだけ加
熱して、予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混合物
を公称容量2.0gの坐剤鋳型中に注ぎ、冷却した。
【０２８５】 製剤例7 各、医薬品(50mg)／服用量(5.0ml)を含有した坐剤を、以下の通りに作った：成分 重量 活性成分 50.0mg キサントガム 4.0mg セルロースカルボキシメチルナトリウム(11%) 微結晶セルロース(89%) 50.0mg ショ糖 1.75g 安息香酸ナトリウム 10.0mg 芳香剤および染料 適量 精製水 5.0mL 活性成分、ショ糖およびキサントガムを混和し、10番メッシュU.S.シーブを通
してろ過、次いで予め調製した微結晶セルロースおよびセルロースカルボキシメ
チルナトリウム／水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム塩、芳香剤および染料
を少量の水で希釈し、撹拌しながら加えた。次いで、十分な水を加え、必要な量
とした。
【０２８６】 製剤例8 量成分 (mg／カプセル剤 ) 活性成分 15.0mg デンプン 407.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 総計 425.0mg 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、20番メッシュ
U.S.シーブを通してろ過、硬ゼラチンカプセル剤中に量：560mgだけ充填した。
【０２８７】 製剤例9 皮下処方成分を以下の通りに製造可能である。成分 重量 活性成分 1.0mg コーン油 1mL (所望ならば、コーン油中の活性成分の溶解度の応じて、5.0mg以下またはそれ
以上の活性成分を本処方において使用可能である。)
【０２８８】 製剤例10 局所用製剤を以下の通りに製造する：成分 重量 活性成分 1〜10g 乳濁ワックス 30g 液体パラフィン 20g 白色軟パラフィンを加えて100gとする 白色軟パラフィンを溶解するまで加熱した。液体パラフィンおよび乳濁ワック
スを入れ、溶解するまで撹拌した。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続けた
。混合物を固体になるまで冷却した。
【０２８９】 本発明の方法で使用した他方の好ましい処方は、経皮デリバリィ手段(“パッ
チ”)を使用するものである。該経皮パッチは、本発明の化合物を連続的または
非連続的にコントロールされた量だけ与えるように使用することができる。薬物
デリバリィのために経皮パッチを使用し、またそれを構築することは当分野でよ
く知られている。本明細書中で引用した引例、例えば米国特許第5,023,252号(19
91年、6月11日発行)を参照。該パッチは医薬品を連続的に、拍動的に、または必
要時運搬するよう構成され得る。
【０２９０】 時に、医薬組成物を脳に直接的もしくは間接的に導入することが望まれもしく
は必要とされる。直接的な技法としては、通常薬物運搬カテーテルを血管-脳バ
リヤーをバイパスするために、宿主の脳室系に設置することからなる。体内の特
定の解剖領域に生体因子を輸送するために使用する該移植可能な運搬系の一つが
、本明細書中に引用した米国特許第5,011,472号中に記載されている。 間接的な技法が一般的に好ましいが、このものは一般に親水性の薬物を脂質に
可溶な薬物に変換することによって薬物を潜在化させるための組成物の処方をも
含む。潜在化は一般に、薬物を一層脂質に可溶に及び血管-脳バリアーを通過し
て輸送しやすくするために、薬物上のヒドロキシ、カルボニル、スルフェートお
よび一級アミン基をブロックすることで達成される。別法として、親水性薬物の
運搬は、血管-脳バリアーを過渡的に開くことが可能な高張性溶液の動脈内注射
によって増大させることも可能である。
【０２９１】 本発明において使用する他の適当な処方成分は、レミントンの文献(Remington
's Pharmaceutical Sciences)、Mace Publishing Company、Philadelphia、PA、
17版(1985)にみられる。
【０２９２】 用途 本発明の化合物および医薬組成物は、β-アミロイドペプチド放出および／ま
たはその合成を阻害するのに有用であり、従って、ヒトを含めた哺乳類のアルツ
ハイマー病の治療に有用である。
【０２９３】 上述のとおり、本明細書中に記載の化合物は上記様々な薬物のデリバリィシス
テムに適している。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を増大するた
めに該化合物をカプセルに入れ、リポソームの内腔中に導入し、コロイドとした
り、また化合物の血清半減期を増大しうる他の通常の方法を使用することも可能
である。例えば、それぞれ本明細書の一部を構成するスゾーカ(Szoka)らによる
米国特許第4,325,871、4,501,728および4,837,028号中に記載の通り、様々な方
法がリポソームを製造するのに役立つ。
【０２９４】 患者に投与される化合物の量は、投与物、予防もしくは治療などの投与目的、
患者の状態、投与形態などにより変化する。治療学的な応用としては、組成物を
、既にADを患っている患者に該病気の症候の開始およびその合併症を少なくとも
いくらかでも遅らせるのに十分な量だけ投与することが挙げられる。本目的を達
成するために十分な量とは、「治療的有効量」と定義される。本使用のために有
効な量は、患者のADの程度もしくは重度、患者の年齢、体重および通常の状態な
どの要因に基づいて診察している医師の判断に任せられる。治療に使用するには
、本明細書に記載の化合物を約0.1〜約500mg／kg／日の用量で投与するのが好ま
しい。
【０２９５】 予防的に適用するには、組成物をADが進行する危険のある患者(例えば、遺伝
子スクリーニングもしくは家族性特徴によって決定)に、該病気の症候の開始を
阻害するのに十分な量を投与する。本目的を達成するのに十分な量とは、「予防
的に有効な量」と定義される。本使用に有効な量とは、患者の年齢、体重および
通常の状態等の要因に基づいて診察している医師の判断にまかせられる。予防的
な使用には、本明細書に記載の化合物を約0.1〜約500mg／kg／日の用量で投与す
るのが好ましい。
【０２９６】 上述のとおり、患者に投与する化合物は上記の医薬組成物の形態をとる。これ
らの組成物は従来の減菌技法によって減菌され、または減菌ろ過することも可能
である。水溶液を使用する場合、これらはそのまま使用のためにパッケージされ
もしくは凍結乾燥される。該凍結乾燥製剤はそれらの減菌水性混合物および粉末
と調合される。製剤のpHは典型的には3〜11の間であり、5〜9が好ましく、7〜8
が最も好ましい。前述のある種の賦形剤、担体もしくは安定剤を使用すると医薬
的塩が形成されるであろうことが理解できる。
【０２９７】 本明細書中に記載の化合物はまた、診断用細胞に該化合物を投与する使用およ
び薬物発見の目的に適している。特に、該化合物はβ-アミロイドペプチドの細
胞内での放出および合成を診断するのに使用可能である。加えて、本明細書中に
記載の化合物をβ-アミロイドペプチドの細胞内での放出および合成に対する阻
害に関する他の候補薬物の活性を測定および評価するのに有用である。
【０２９８】 以下の合成および生物学の実施例は本発明を例示するものであるが、いずれに
しても本発明の範囲を限定するものと解釈するものではない。
【０２９９】 実施例 下記の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されて
いないならば、その一般的に許容されている意味を持つものとする。 BEMP=2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-
ジアザホスホリン Boc=t-ブトキシカルボニル BOP=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート bd=ブロード二重線 bs=ブロード一重線 d=二重線 dd=二重線の二重線 DIC=ジイソプロピルカルボジイミド DMF=ジメチルホルムアミド DMAP=ジメチルアミノピリジン DMSO=ジメチルスルホキシド EDC =エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド eq.=当量 EtOAc=酢酸エチル g=グラム HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物 ヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン L=リットル m=多重線 M=モルの max=最大 MeOH=メタノール meq=ミリ当量 mg=ミリグラム mL=ミリリットル mm=ミリメーター mmol=ミリモル MOC=メトキシオキシカルボニル N=規定 N／A=検出せず ng=ナノグラム nm=ナノメートル OD=光学密度 PEPC=1-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)-3-エチルカルボジイミド PP-HOBT=ピペリジン-ピペリジン-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール psi=ポンド／平方インチ φ=フェニル q=四重線 quint.= 五重線 rpm=回転／分 s=一重線 t=三重線 TFA=トリフルオロ酢酸 THF=テトラヒドロフラン tlc=薄層クロマトグラフィー μL=マイクロリットル UV=紫外線
【０３００】 以下の実施例中、全温度はセ氏温度である(特に指示がなければ)以下の実施例
中に示す化合物は、指示する通り以下の一般的製法を用いて製造する。
【０３０１】 語句「アルドリッチ」とは、製法中で使用した化合物もしくは試薬がアルドリ
ッチ社(Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milw
aukee, WI 53233 USA)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３０２】 語句「フルカ」とは化合物もしくは試薬がフルカ社(Fluka Chemical Corp., 9
80 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA)から商業的に入手可能である
ことを示す。
【０３０３】 語句「ランカスター」とは化合物もしくは試薬がランカスター社(Lancaster S
ynthesis, Inc., P. O. Box 100 Windham, NH 03087)から商業的に入手可能であ
ることを示す。
【０３０４】 語句「シグマ」とは化合物もしくは試薬がシグマ社(Sigma, P. O. Box 14508,
St. Louis MO 63178 USA)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３０５】
【０３０６】 語句「ケムサービス」とは化合物もしくは試薬がケムサービス社(Chemservice
Inc., Westchester, PA)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３０７】 語句「バッケム」とは化合物もしくは試薬がバッケム・バイオサイエンス社(B
achem Bioscienses Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gukph Mills,
King of Prussia, PA 19406 USA)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３０８】 語句「メイブリッジ」とは化合物もしくは試薬がメイブリッジ社(Maybridge C
hemical Co. Trevillet, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom)から商
業的に入手可能であることを示す。
【０３０９】 語句「TCI」とは化合物もしくは試薬がTCI社(TCI America, 9211 North Harbo
rage Street, POrtland OR 97203)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３１０】 語句「アルファ」とは化合物もしくは試薬がジョンソン・マテイーカタログ社
(Johnson Matthey Catalog Company, Inc., 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01
835-0747)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３１１】 語句「ノババイオケム」とは化合物もしくは試薬がカルビオケム-ノババイオ
ケム社(Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P. O.
Box 12087, La Jolla CA 92039-2087)から商業的に入手可能であることを示す
。
【０３１２】 語句「オークウッド」とは化合物もしくは試薬がオークウッド社(Oakwood, Co
lumbia, South Carolina)から商業的に入手可能であることを示す。
【０３１３】 語句「アドバンス ケムテック」とは化合物もしくは試薬がアドバンス ケム
テック社(Advanced Chemtech, Louisville, KY)から商業的に入手可能であるこ
とを示す。
【０３１４】 語句「プフラット & バウエル」とは化合物もしくは試薬がプフラット & バウ
エル社(Pflatz & Bauer, Waterbury, CT, USA)から商業的に入手可能であること
を示す。
【０３１５】 I.カップリング製法 一般的製法A1番目のEDCカップリング製法 対応するカルボン酸および対応するアミノ酸エステルもしくはアミノの混合物
(1：1)／CH2Cl2中に0℃で、トリエチルアミン(1.5当量)、続いてヒドロキシベン
ゾトリアゾール・モノ水和物(2.0当量)、次いでエチル-3-(3-ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド・HCl(1.25当量)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹
拌し、次いで分液ろうとに移した。混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、1N HClおよ
び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。生成した溶液を回転エバポレー
ターで遊離の溶媒を除去し、粗生成物を得た。
【０３１６】 一般的製法B2番目のEDCカップリング製法 対応する酸(1当量)、N-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6当量)、対応する
アミン(1当量)、N-メチルモルホリン(3当量)およびジクロロメタン(もしくは不
溶性基質についてはDMF)の混合物を、氷-水浴中で冷却し、透明の溶液が得られ
るまで撹拌した。次いで、EDC(1.3当量)を該混合物に加えた。次いで、冷浴を除
き、周囲温度まで1〜2時間昇温し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混
合物を乾固するまで真空下で蒸発させた。残渣に20%炭酸カリウム水溶液を加え
、混合物を徹底的に振り混ぜ、次いで油状生成物が固化するまで(必要ならば終
夜)放置した。次いで該固体生成物をろ過して集め、20%炭酸カリウム水溶液、水
、10%HClおよび水で徹底的に洗浄し、通常純粋な状態の生成物を得た。ラセミ化
は観察されなかった。
【０３１７】 一般的製法C3番目のEDCカップリング製法 カルボン酸をジクロロメタン中に溶解した。相当するアミノ酸エステルもしく
はアミド(1eq.)、N-メチルモルホリン(5eq.)およびヒドロキシベンゾトリアゾー
ル・モノ水和物(1.2eq.)を連続して加えた。溶液が0℃に達するまで冷浴を丸底
フラスコに用いた。その際、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド・塩酸塩(1.2eq.)を加えた。溶液を終夜撹拌し、窒素加圧下室温まで昇温
させた。硫酸ナトリウムで乾燥する前に、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、
0.1Mクエン酸、および食塩水で洗浄することにより反応混合物をワークアップし
た。次いで、溶媒を除去して粗生成物を得た。
【０３１８】 一般的製法D四番目のEDCカップリング製法 丸底フラスコをTHF中窒素下で、対応するカルボン酸(1.0eq.)、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・水和物(1.1eq.)および対応するアミン(1.0eq.)で充填した。
ヒューニッヒ塩基などの塩基の適量(遊離のアミンについては1.1eq.、アミン塩
酸塩については2.2eq.)を、混合物を撹拌している容器に加え、続いてEDC(1.1eq
.)を加えた。室温で4〜17時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチ
ル(もしくは同様な溶媒)および水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N
HCl、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して生
成物を得た。
【０３１９】 一般的製法EBOPカップリング製法 氷-水浴中で冷却したN-(3,5-ジフルオロフェニルアセチル)アラニン(2mmol)／
DMFの撹拌溶液に、BOP(2.4mmol)およびN-メチルモルホリン(6mmol)を加えた。反
応混合物を50分間撹拌し、次いで0℃で冷却したα-アミノ-γ-ラクタム(2mmol)
／DMF溶液を加えた。冷浴を周囲温度まで1〜2時間かけて昇温し、次いで反応混
合物を終夜撹拌した。20%炭酸カリウム水溶液(60mL)を加え、本混合物を徹底的
に洗浄した。固体は形成しなかった。次いで該混合物を酢酸エチル(150mL)で洗
浄し、真空下で乾固するまで蒸発させ、白色固体を得た。次いで、水(50mL)を加
え、本混合物を徹底的に振り混ぜた。形成した沈殿をろ過して集め、次いで徹底
的に水、続いてジエチルエーテル(1mL)で洗浄し、生成物(51mg、0.16mmol、7.8%
)を得た。
【０３２０】 一般的製法F酸クロリドとアミノ酸エステルのカップリング反 応 (D,L)-アラニンイソブチルエステル・塩酸塩(4.6mmol)／ピリジン(5mL)の撹拌
した溶液に、酸クロリド(4.6mmol)を加えた。沈殿が直ちに生成した。混合物を3
.5時間撹拌し、ジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、10%HClで3回、食塩水で1
回、20%炭酸カリウムで1回および食塩水で1回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過し、蒸発して生成物を得た。他のアミノ酸エステルもまた本製法
中で使用可能である。
【０３２１】 一般的製法Gカルボン酸とアミノ酸エステルのカップリング反応 カルボン酸(3.3mmol)および1,1'-カルボジイミダゾール(CDI)／THF(20mL)溶液
を2時間撹拌した。(D,L)-アラニンイソブチルエステル・塩酸塩(3.6mmol)を加え
、続いてトリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌
した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)中に溶解し、10%HClで3回、食塩水
で1回、20%炭酸カリウムで1回および食塩水で1回洗浄した。溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥、ろ過し、蒸発して生成物を得た。他のアミノ酸エステルもまた本製
法中で使用可能である。
【０３２２】 一般的製法H五番目のEDCカップリング製法 丸底フラスコにカルボン酸(1.1eq.)／THF、アミン塩酸塩(1.0eq.)、1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール・水和物(1.1eq.)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2
.1eq.)、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸
塩(EDC)(1.1eq.)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で10〜20時間撹拌
した。混合物をEtOAcで希釈し、0.1M HCl(1×10mL)、飽和NaHCO3(1×10mL)、H2O
(1×10mL)および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。乾燥剤をろ過して除き、ろ
液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
、続いてトリチュレート(EtOAcおよびヘキサンから)することにより精製した。
【０３２３】 一般的製法I六番目のEDCカップリング製法 アミンもしくはアミン塩酸塩(1.0eq.)／THF(0.05〜0.1M)の溶液もしくは懸濁
液に、N2下0℃でカルボン酸(1.0〜1.1eq.)、ヒドロキシベンゾトリアゾール・モ
ノ水和物(1.1〜1.15eq.)、ヒューニッヒ塩基(有利のアミンについて1.1eq.およ
びアミン塩酸塩について1.1〜2.3eq.)、続いて1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3
-エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.1〜1.15eq.)を加えた。冷浴を除き、混合物
を室温まで10〜24時間かけて昇温した。溶液もしくは混合物をEtOAcで開始時のT
HF溶液の3〜5倍量に希釈し、0.1〜1.0M塩酸(1もしくは2×)、希NaHCO3(1もしく
は2×)および食塩水(1×)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4もしくはNa2SO4で
乾燥、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、このものをさらに精製するか、もしくは
さらに精製することなく用いた。
【０３２４】 一般的製法JEEDQカップリング製法 アミン／THF(1.0eq.、0.05〜0.08M、最終モル濃度)溶液にN2下室温で、N-t-Bo
c保護アミノ酸(1.1eq.、固体としてもしくはTHF中カニューレにより)を加え、続
いてEEDQ(アルドリッチ、1.1eq.)を加えた。該薄黄色溶液を室温で16〜16.5時間
撹拌し、次いでEtOAcで希釈(開始時のTHF容量の3〜5倍量)し、1M塩酸(2×)、希N
aHCO3(2×)および食塩水(1×)で洗浄した。有機層をNa2SO4もしくはMgSO4で乾燥
、ろ過し、濃縮した。
【０３２５】 II.カルボン酸 一般的製法II-A遊離酸へのエステルの加水分解反応 遊離酸へのエステルの加水分解反応を、通常の方法によって行なった。以下に
、該通常の脱-エステル化方法を2例示す。
【０３２６】 方法A： カルボン酸エステル化合物のCH3OH／H2O(1：1)混合物に、K2CO3(2〜
5)当量を加えた。該混合物を50℃まで0.5〜1.5時間、tlcにより反応の完結を示
すまで加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを回転エバポレーターで
除去した。残りの水溶液のpHを〜2に調節し、生成物を抽出するために酢酸エチ
ルを加えた。次いで、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶
液を回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去して生成物を得た。
【０３２７】 方法B： アミノ酸エステルをジオキサン／水(4：1)中に溶解し、このものに
水に溶解したLiOH(〜2eq.)を加え、付加後の総溶媒がジオキサン：水(約2：1)に
なるようにした。反応が完結するまで反応混合物を撹拌し、ジオキサンを減圧下
で除去した。残渣を水中に溶解し、水洗した。層分離し、水層をpH2に酸性化し
た。水層を酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過
後溶媒を減圧下で除去した。残渣を通常の方法(例えば、再結晶)により精製した
。
【０３２８】 一般的製法II-B酸クロリドの製造 カルボン酸をジクロロメタン中に溶解し、本溶液を0℃まで冷却した。DMF(0.5
mL、触媒量)を加え、続いて塩化オキサリル(18mL、0.20mol)を5分間かけて滴下
した。反応液を3時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発させて油状物を得、これ
を高真空ポンプ下に1時間置いて、酸クロリドを得た。
【０３２９】 一般的製法II-Cショッテン-バウマン法 酸クロリド(一般的製法II-Bで得た)を、0℃にて2N 水酸化ナトリウム(215mL,0
.43mol)中のL-アラニン(アルドリッチ)(16.7g,0.187mol)またはtert-ロイシンも
しくはフェニルグリシンなどの他のアミノ酸の溶液に滴加する。反応液を1時間0
℃で、次いで終夜撹拌する。反応液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL
)で抽出する。次いで有機層を食塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下
で回転蒸発させて残渣を得る。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサンから)して目
的の生成物を高収率でを得る。
【０３３０】 一般的製法II-D還元的アミノ化 水素化するフラスコ中、アリールアミン／エタノール溶液に、2-オキソカルボ
ン酸エステル(例えば、ピルビン酸エステル)(1当量)、続いて10%パラジウム-炭
素(アリールアミンに基づいて25重量%)を加える。tlcにより反応の完結を示すま
で(30分間〜16時間)、反応混合物をパールシェイカー上で水素化する(H2：20psi
)次いで反応混合物をセライト545(アルドリッチ化学社から入手可能)のパッドを
通してろ過し、回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去する。次いで、粗生成物
の残渣をクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０３３１】３．環状ケトン誘導体 一般的製法3-Aジョーンズ酸化法 酸化する化合物をアセトン中で撹拌し、出発物質が消費されるまでジョーンズ
試薬を分けて加える。反応混合物についてイソプロパノールを用いて反応を停止
させ、該混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルと水で分配し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または再結晶により精製する
。
【０３３２】 一般的製法3-Bスワーン酸化法 -78℃まで冷却した塩化オキサリル(0.1.5mL、1.2mmol)／ジクロロメタン(10mL
)溶液に、DMSO(0.106mL、1.5mmol)を加え、混合物を10分間撹拌する。アルコー
ル(0.1828g、0.60mmol)／クロロホルム(20mL)溶液を滴下する。反応混合物を-78
℃で2時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.5mL、3.6mmol)を加える。撹拌を1
時間続け、次いで混合物を室温まで昇温し、撹拌を周囲温度で終夜撹拌する。次
いで混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、食塩水(3×)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過し、乾固するまで蒸発させて粗生成物を得、これを典型的
にカラムクロマトグラフィーにより精製を行う。
【０３３３】5.ラクタム 一般的製法5-AラクタムのN-アルキル化 BOC-保護したα-アミノカプロラクタム(6.87g、30mmol) ／DMF(150mL)の撹拌
溶液に、97%NaH(1.08g、45mmol)を分けて加えた。直ちに発泡が起こり、続いて
大量に沈殿が生成した。10分後、臭化ベンジル(3.93mL、33mmol)を加えた。該沈
殿が直ぐに溶解し、約10分間内で透明の溶液が得られた。反応混合物を終夜撹拌
し、次いで30℃で回転蒸発器によりできるだけ完全に蒸発させた。酢酸エチル(1
00mL)を残渣に加え、本混合物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過および濃縮後、濃厚液体(10g)が得られ、次いでこのものをシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン(1：3))により精製し、油
状のN-ベンジル化生成物(5.51g、58%)を得た。様々なN-アルキル化ラクタムを得
るために、他のラクタムおよびアルキル化剤を本製法中で使用可能である。LiN(
SiMe3)などの様々な塩基をまた使用可能である。
【０３３４】 一般的製法5-BBOC除去法 BOC-保護した化合物／CH2Cl2およびトリフルオロ酢酸の混合物(1：1-2：1)を
、tlcにより変換が完結したことを示すまで典型的に2時間撹拌した。次いで溶液
を乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルもしくはCH2Cl2中に溶かした。溶液
を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、該水層を塩基性pHに調節し、次いで酢酸エチルも
しくはCH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した
。溶液について回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去して生成物を得た。
【０３３５】 一般的製法5-Cα-アミノラクタムの合成 オラ(Olah)によるOrg. Synth. Collective, VII巻p254に記載の通り、ヒドロ
キシアミンスルホン酸を用いて4-エチルシクロヘキサノンについてシュミット反
応を行ない、5-エチルカプロラクタムを得た(収率76%)WattheyらによるJ. Med.
Chem., 1985, 28, 1511-1516中に記載の製法を用いて、次いで本ラクタムをアル
ファ位でPCl5を用いてジクロロ化し、水素化により還元して4個の異性体である
モノクロリド体(2個のラセミ混合物)を得た。該2個のラセミ混合物をカラムクロ
マトグラフィーにより互いに分離し、各ラセミ混合物をアジ化ナトリウムと反応
させて対応するアジド体を得、このものを水素化して対応するα-アミノラクタ
ムを得た。他のシクロアルカノンを本製法中で使用可能であり、広範囲にわたる
α-アミノラクタムを得た。9-員環α-アミノラクタムを製造する場合などでは、
より長い反応時間、より高い反応温度および過剰量のアジ化ナトリウムを要する
。例えば、9-員環α-アミノラクタムはアジ化ナトリウム(5当量)、反応温度(120
℃)および反応時間(4日)を要する。該反応条件は該分野の当業者により容易に決
定可能である。
【０３３６】 一般的製法5-D4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オンの合成 本発明において使用する4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン誘導
体を、以下の技術を認識可能な製法によって製造可能である。該反応の条件につ
いては、さらにD.ベン-イシイらによるTetrahedron, 43, 439-450(1987)中に記
載されている。以下の中間体は本製法で製造する： 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン 4-アミノ-7-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン 4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン シスおよびトランス-4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-3-オン 4-アミノ-2-フェネチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン 4-アミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン 9-アミノ(フルオレン-1-イル)グリシンδ-ラクタム-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン-3-オン
【０３３７】工程A- N-ビスメトキシカルボニルアミノ酢酸の製造： グリオキシル酸(1モル当量)／クロロホルム(2L、エタノール無し)に、カルバ
ミン酸メチル(2モル当量)およびナフタレンスルホン酸(0.1モル当量)を加えた。
次いで反応混合物を6時間還流させた。水を逆ディーンスタークトラップを用い
て除去した。次いで反応液を冷却、生成物をろ過し、クロロホルムで洗浄した。
該白色固体を再結晶(酢酸エチル／ヘキサンから)して白色粉末(収率、65%)を得
た。
【０３３８】工程B- カップリング製法 ： N-ビスメトキシカルボニルアミノ酢酸(もしくは適当な炭素環式酸)(0.0291モ
ル)／THF(200mL)に、EDC・HCl(1モル当量)、ベンジルアミン、HOBTおよびジイソ
プロピルエチルアミンを加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで分液ろう
とに注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル溶液をK2CO3(1モル)次いでHC
l(1モル)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、溶媒を除去して結晶性の
N-ビスメトキシカルボニルアミノ酢酸のベンジルブロミド体を得た。本物質をさ
らに精製することなく用いた。典型的に収率は40〜55%であった。
【０３３９】工程C- 環化法 ： N-ビスメトキシカルボニルアミノ酢酸のベンジルアミド体のベンジルアミド体
(0.008モル)をメタンスルホン酸(75mL)中に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応
混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。該酢酸エチル抽出液をK2CO3(1
モル)、次いで1N HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、溶媒を蒸発
させて結晶性の4-メトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-3-オンを得た(収率：50〜90%)本物質をさらに精製することなく用いた。
【０３４０】工程D- メトキシオキシカルボニル基(MOC)の除去法： 4-メトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン(3.4
ミリモル)／アセトニトリル(30mL)に、トリメチルシリルヨージド(TMSI)(2モル
当量)を加えた。反応混合物を50〜80℃まで3時間加熱し、次いで冷却し、分液ろ
うとに注いだ。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、K2CO3(1モル)、次いで5%NaHS
O3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して4-
アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン誘導体を得た。典型的な収率
は50〜87%の範囲であった。
【０３４１】工程E- メトキシオキシカルボニル基の除去の別法 MOC-保護した化合物(3.8mmol)に、30%HBr(10mL)／酢酸を加え、本反応混合物
を60℃まで3時間加熱した。次いで混合物を冷却し、ヘキサンを加えた。ヘキサ
ン層をデカントして除き、残渣を減圧下に置いて褐色固体を得た。本固体をスラ
リー(エーテル中)とし、ろ過して4-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-
3-オン・臭化水素塩を得た。典型的な収率は57〜88%の範囲であった。
【０３４２】 実施例5-A 3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-オンの合成工程A： ナトリウム(0.30g、110M%)を無水エタノール(45mL)に加え、反応混合
物を均一になるまで撹拌した。N-アセチルアミノマロン酸ジエチル(2.51g、100M
%)を1回に加え、本混合物を1時間撹拌した。次いで2-ニトロベンジルブロミド(2
.5g、100M%)を1回に加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、
酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで水(3×)および食塩水(1×)で洗浄し直した。M
gSO4で処理し、回転蒸発させ、クロマトグラフィー (溶出液、30%EtOAc／ヘキサ
ン)による精製を行うことにより、N-アセチルアミノ-2-ニトロベンジルマロン酸
ジエチルを得た(収率：82%)
【０３４３】工程B： N-アセチルアミノ-2-ニトロベンジルマロン酸ジエチル(1g、100M%)を
最少量のEtOH中に溶解した。Pd／C(10%、0.05g)を加え、反応混合物を3時間H2(5
0psi)にさらした。次いで反応液をセライトのパッドを通してろ過した。EtOH(25
mL)およびTsOH(触媒量、0.01g)を加え、本混合物を2時間還流した。反応液を回
転蒸発させて残渣を得、次いで水および酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチ
ル(3×)で抽出し、酢酸抽出液を併せて水(3×)、次いで食塩水(1×)で洗浄した
。MgSO4で処理し、回転蒸発させて純粋な3-(N-アセチルアミノ)-3-カルボエトキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-オンを得た(収率：89%)
【０３４４】工程C： 3-(N-アセチルアミノ)-3-カルボエトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロキノ
リン-2-オン(0.75g、100M%)を、6N HCl(25mL)中に懸濁し、混合物を100℃まで3
時間加熱した。反応液を冷却し、回転蒸発させて残渣を得、次いで水と酢酸エチ
ルで分配した。該水を酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで酢酸エチル抽出液を併
せて水(3×)次いで食塩水(1×)で洗浄した。MgSO4で処理し、続いて回転蒸発さ
せて3-(R,S)-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを得た(収率：72%)
【０３４５】 実施例5-B 4-アミノ-1-(ピリジ-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成
工程A： 4-シアノピリジン(アルドリッチ)(0.150mol)／乾燥エーテル(300mL)溶
液に、臭化フェニルマグネシウム(1.1eq.)(アルドリッチ)を滴下した。反応液を
2時間還流し、次いで室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.0eq.)を
メタノール(200mL)溶液として滴下した(注意-非常に発熱)次いで反応液を6時間
加熱還流、冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止させた。溶液を該
反応混合物中の塩からデカントし、1N HClで酸性化した。水層を酢酸エチルで
洗浄後、水層のpHを1N 水酸化ナトリウム(冷)で約9.0に調節した。次いで水層
を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、ろ過、お
よび濃縮して濃厚黄色油状物の4-ピリジル-α-ベンジルアミンを得た。
【０３４６】工程B： 一般的製法5-Dに従い、4-ピリジル-α-ベンジルアミンを用いて、表題
化合物を製造した。
【０３４７】 実施例5-C 4-アミノ-1-(ピリジ-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成
工程A： 2-ピリジル-α-ベンジルアミンを、実施例5-Bに記載の製法中の4-シア
ノピリジンを2-シアノピリジン(アルドリッチ)に置きかえることにより製造した
。
【０３４８】工程B： 一般的製法5-Dに従い、4-ピリジル-α-ベンジルアミンを用いて、表題
化合物を製造した。
【０３４９】 実施例5-D 4-アミノ-1-(ピリジ-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成
工程A： J. Med. Chem., 1982, 25, 1248中に記載の製法に従い、3-ベンゾイル
-ピリジン(アルドリッチ)を用いて、3-ピリジル-α-ベンジルアミンを製造した
。工程B： 一般的製法5-Dに従い、3-ピリジル-α-ベンジルアミンを用いて、表題
化合物を製造した。
【０３５０】 実施例5-E 4-アミノ-7-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成工程A： 3-ベンゾイル安息香酸(0.044mol)(アルドリッチ)／酢酸エチル(150mL)
および濃H2SO3(4.5mL)を入れたパールボトルに、5%Pd／C(10g)を加えた。混合物
を水素(45psi)下、パール装置で終夜水素化した。次いで反応混合物をヒフロ(Hy
flo)を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃
縮して油状物を得た。該油状物をスラリー(ヘキサン中)とし、生成した白色固体
をろ過して集め、3-ベンジル安息香酸を得、このものをさらに精製することなく
使用した。
【０３５１】工程B： 工程A由来の生成物(0.0119mol)に、CH2Cl2(150mL)、DMF(1滴)、塩化オ
キサリル(10mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。10℃まで冷却後、NH4OH
(30mL)(発熱)を加え、混合物を30分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、生
成した残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を1N NaOH、食塩水で洗浄、Na2SO4 で乾燥し、濃縮して白色固体の3-(ベンジル)ベンズアミドを得、このものをさら
に精製することなく用いた。
【０３５２】工程C： 工程B由来の3-(ベンジル)ベンズアミド(.0094mol)／トルエン(70)溶液
に、Red-Al(登録商標)(65＋wt.%：ビス(2-メトキシエトキシ)水素化アルミニウ
ムナトリウム／トルエン溶液、アルドリッチ)(8mL)を加えた(注意-反応は非常に
発熱的である)次いで反応混合物を60℃で2時間加熱し、次いで氷上に注いだ。生
成した混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を併せて水および食塩水で洗浄した
。有機層を1N HClで抽出し、該水層を酢酸エチルで洗浄した。次いで水層のpH
を1N NaOHを用いてpH9.0に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水お
よび食塩水で洗浄し、次いで濃縮して3-(ベンジル)ベンジルアミンを得た。
【０３５３】工程D： 一般的製法5-Dに従い、3-(ベンジル)ベンジルアミンを用いて、表題化
合物を製造した。
【０３５４】 実施例5-F 4-アミノ-6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成工程A： 10℃まで冷却した4-ビフェニルカルボキサミド(アルドリッチ)(0.025m
ol)／THF(150mL)溶液に、LAH(1M THF中)(1.5eq)溶液を滴下した。反応混合物は
白色スラリーから緑色均一溶液に、次いで黄色均一溶液に変化した。次いで反応
液を1N NaOH(2.5mL)で反応を停止させた。次いで反応混合物をヒフロを通して
ろ過し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を1N HClで洗浄した。生成した
水層のpHを1N NaOHを用いて約9に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮して白色固体の4-(フ
ェニル)ベンジルアミンを得た。
【０３５５】工程B： 一般的製法5-Dに従い、4-(フェニル)ベンジルアミンを用いて、表題化
合物を製造した。
【０３５６】 実施例5-G シス-およびトランス-4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-オンの合成工程A： 一般的製法5-Dに従い、α-フェニルベンジルアミン(アルドリッチ)を
用いて、4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンを製
造した。
【０３５７】工程B： 工程A由来の4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
-3-オン(0.00158mol)／CH2Cl2(20mL)溶液に、トリエチルアミン(2.0eq.)およびB
oc無水物(1.1eq.)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣
を酢酸エチルと水で希釈した。水層のpHを硫酸水素ナトリウムで3.0に調節し、
層分離した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をLC2000(溶出液
、酢酸エチル／ヘキサン(70：30))により精製してシス-およびトランス-4-(N-Bo
c-アミノ)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オン異性体を含有
する白色固体を得た。本混合物を再結晶(酢酸エチルから)して純粋なトランス異
性体、およびシスおよびトランス異性体のシス異性体が多いものを得た。本混合
物を再度再結晶(酢酸エチル／ヘキサン(70：30)から)して純粋なシス異性体を得
た。
【０３５８】工程C： 工程B由来の該シス異性体およびトランス異性体を一般的製法8-Jを用
いて別々に脱保護し、シス-4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン-3-オンおよびトランス-4-アミノ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-3-オンを得た。
【０３５９】 実施例5-H 4-アミノ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成工程A： -78℃に冷却した1-ブロモ-3-フェニルベンゼン(アルドリッチ)(0.0858
mol)／乾燥THF(300mL)溶液に、tert-ブチルリチウム(2eq.)(1.7M ヘキサン中)
を滴下した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌し、次いでDMF(2eq.)(13.24mL)で
反応を停止させた。生成した混合物を20分間撹拌し、次いで分液ろうとに注ぎ、
CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を水洗し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮して茶色
の油状物を得た。本油状物をLC2000クロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル／
ヘキサン(5：95))により精製して3-ビフェニルカルボキシアルデヒドを得た。
【０３６０】工程B： 3-ビフェニルカルボキシアルデヒド(0.011eq.)／メタノール(30mL)溶
液に、7N NH3／MeOH(10eq.)およびNaCNBH4(2eq.)を加えた。黄色ガムが溶液か
ら沈殿した。次いでガムが溶解するまで溶液を60℃まで加熱し、溶液を室温で終
夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、生成した残渣を氷水および酢酸エチル
で希釈した。次いで有機層を食塩水で洗浄し、5N HClで抽出した。次いで水層
のpHを12に調節し、水層を冷酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ
過し、濃縮して油状物の3-(フェニル)ベンジルアミンを得た。
【０３６１】工程C： 一般的製法5-Dに従い、3-(フェニル)ベンジルアミンを用いて表題化合
物を製造した。
【０３６２】 実施例5-I 4-アミノ-1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-オンの合成工程A： 塩化ベンゾイル(0.123mol)(アルドリッチ)／CH2Cl2(600mL)溶液に、フ
ェネチルアミン(アルドリッチ)(2.0eq.)を滴下した。反応混合物を室温で3時間
撹拌し、次いで分液ろうとに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を水および1N
HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮してN-フェネチルベンズアミドを得
た。
【０３６３】工程B： 実施例5-E、工程Cの製法を用いてN-フェネチルベンズアミドの還元を
行ない、油状物のN-ベンジル-N-フェネチルアミンを得た。
【０３６４】工程C： 一般的製法5-Dに従い、N-ベンジル-N-フェネチルアミンを用いて、表
題化合物を製造した。
【０３６５】 実施例5-J 3-アミノ-1-メチル-2-インドリノン・モノ塩酸塩の合成工程A： (2,3-ジヒドロ-1-メチル-2-オキソ-1H-インドール-3-イル)カルバミン
酸メチルエステル(CAS番号110599-56-9)を、ベン-イシイ,D.；サタティー(Satat
y),I.；ペレド(Peled), N.； ゴールドシェア(Goldshare), R. によるTetrahedr
on 1987, 43, 439-450中に記載の製法を用いて製造した。本製造の出発物質はN-
メチルアニリン(CAS#100-61-8、Eastman Kodak社)、グリオキサル酸((CAS#298-1
2-4、アルドリッチ)およびカルバミン酸メチル(CAS#598-55-0、アルドリッチ)で
ある。
【０３６６】工程B： 工程A由来の生成物(333.5mg)／31%HBr(AcOH中)(10mL)を、50〜60℃で2
時間加熱した。生成した橙色溶液を濃縮して濃厚橙色油状物を得、このものをEt
OAc(15mL)中に溶解し、該生成物を1M塩酸(10mL)中に抽出した。該水性の酸をNaH
CO3水溶液で中和し、生成物をCH2Cl2(10×10mL)で抽出した。併せたCH2Cl2抽出
液にHCl(気体)を通すと紫色溶液を形成した。該溶液を濃縮して紫色の固体の表
題化合物(262.8mg)を得た。
【０３６７】 実施例5-K 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカルボスチリル／スズ錯
体の合成工程A： 4-フェニル-3,4-ジヒドロカルボスチリルの合成 4-フェニル-3,4-ジヒドロカルボスチリル(CAS#4888-33-9)を、コンリー(Conle
y),R.T.；クノプカ(Knopka),W.N.による、J. Org. Chem., 1964, 29,496-497に
記載の製法を用いて2工程で製造した。本製造の出発物質は、シンナモイルクロ
リド(アルドリッチ)およびアニリン(アルドリッチ)である。表題化合物をフラッ
シュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／EtOAc(4：1))により精製した。
【０３６８】工程B： 1-メチル-4-フェニル-3,4-ジヒドロカルボスチリルの合成 NaH(1.2eq.、0.537g、鉱油中に60%分散)／THF(50mL)の懸濁液に、N2下0℃で工
程A由来の生成物(1.0eq.、2.50g)／THF(50mL)をカニューレにより5分間かけて加
えた。生成した薄黄色混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでMeI(2.0eq.、1.39mL)
を加えた。不透明な黄色混合物を撹拌しながら周囲温度まで15時間ゆっくりと(
氷浴を除かない)昇温させた。1M塩酸(50mL)およびEtOAc(250mL)を加え、層を分
配した。有機層を希NaHCO3(1×100mL)、食塩水(1×100mL)で洗浄し、次いでMgSO 4 で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH 2 Cl2／EtOAc(19：1〜15：1に勾配)により精製して1-メチル-4-フェニル-3,4-ジ
ヒドロカルボシチリルを得た。
【０３６９】工程C： 3-アジド-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカルボスチリ
ルの合成 一般的製法8-Kに従い、白色固体の3-アジド-1-メチル-4-フェニル-3,4-トラン
ス-ジヒドロカルボスチリルを製造した。生成物をフラシュクロマトグラフィー(
溶出液、CH2Cl2／ヘキサン／EtOAc(15：15：1)により精製した。 表題化合物について選別した1H-NMRデータ(CDCl3)は以下の通りである：δ=4.
46(d,1H,J=10.57Hz)、4.18(d,1H,J=10.63Hz)
【０３７０】工程D： 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカルボスチリ
ル／スズ錯体の合成 SnCl2(350.7mg)／MeOH(7mL)の混合物に、N2下0℃でMeOH／THF(5mL／5mL)中の
工程C由来の生成物(257.4mg)をカヌーレにより1分間かけて加えた。冷浴を除き
、溶液を周囲温度まで8時間昇温させた(TLCにより出発物質はない)溶液を濃縮し
て黄色発泡体を得た。THF(10mL)を加え、混合物を再度濃縮して、さらに精製す
ることなく用いた。
【０３７１】 実施例5-L 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-シス-ジヒドロカルボスチリルの合成工程A： 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカルボスチリ
ルの合成 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカルボスチリルを、一
般的製法8-Fに従い、実施例5-K、工程C由来の3-アジド-1-メチル-4-フェニル-3,
4-トランス-ジヒドロカルボスチリルを用いて製造した。生成物をL.C.2000(溶出
液、EtOAc／ヘキサン(4：1))により精製して白色固体を得た。 表題化合物における選別した1H-NMRデータ(CDCl3)は以下の通りである：δ=4.
03(d,1H,J=12.8Hz)、3.92(d,1H,J=12.7Hz)
【０３７２】工程B： 3-(4-クロロベンジルイミン)-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジ
ヒドロカルボスチリルの合成工程 A(1eq.、239.6mg)／CH2Cl2(10mL)溶液に、N2下周囲温度で、4-クロロベンズ
アルデヒド(1.05eq.、140mg、アルドリッチ)、Et3N(1.4eq.、185mL)およびMgSO4 (3.6eq.、411mg)を加えた。生成した混合物を室温で73時間撹拌した。固体をセ
ライトのパッドを通してろ過して除き、CH2Cl2ですすぎ、ろ液を濃縮して濃厚白
色発泡体の3-(4-クロロベンジルイミン)-1-メチル-4-フェニル-3,4-トランス-ジ
ヒドロカルボスチリルを得た。
【０３７３】工程C： 3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-シス-ジヒドロカルボスチリルの
合成 ジイソプロピルアミン(1.05eq.、0.132mL)／THF(5mL)溶液に、N2下-78℃でn-B
uLi(1.05eq.、1.6Nヘキサン溶液の0.558mL)溶液を加え、生成した溶液を30分間
撹拌した。本溶液に、工程B由来の生成物(1.0eq.、336mg)／THF(2mL)をカニュー
レで加えた。溶液を0℃まで終夜撹拌しながら昇温させた。生成物をH2O中に抽出
させ、EtOAc(1×)で洗浄し、次いで該酸水溶液を1M K2CO3水溶液で塩基性とし
、生成物をEtOAc中に抽出した。EtOAc抽出液をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮して
3-アミノ-1-メチル-4-フェニル-3,4-シス-ジヒドロカルボスチリルを得た。 表題化合物において選別した1H-NMRデータ(CDCl3)は以下の通りである：δ=4.
31(d,1H,J=6.6Hz)
【０３７４】 実施例5-M 3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒドロカル
ボスチリル／スズ錯体の合成工程A： 1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3,4-シス-ジヒドロカルボス
チリルの合成 1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3,4-シス-ジヒドロカルボスチリルを
、実施例5-K、工程A(CAS#4888-33-9)の生成物から、アセトニトリル中、(Boc)2O
(アルドリッチ)および触媒量のDMAP(アルドリッチ)を使用した、グレーン(Grehn
),L.；グンナルソン(Gunnarsson),K.；ラグナルソン(Ragnarsson),U.によるActa
Chemica Scandinavica B 1986、 40、745-750に記載のアリールアミドに対するB
oc製法を用いて製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2 Cl2〜CH2Cl2／EtOAc(19：1)に勾配)により精製し、薄黄色油状物を単離した。
【０３７５】工程B - 3-アジド-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒ
ドロカルボスチリルの合成 一般的製法8-Kに従い、工程A由来の生成物を用いて、トランス／シス(12.4：1
)異性体の表題化合物を製造し、このものをフラッシュクロマトグラフィー(溶出
液、1番目のカラムではヘキサン／Et2O(6：1〜4：1に勾配)、2番目のカラムでは
ヘキサン／Et2O(12：1))により分離した。純粋なトランス異性体を工程Cにおい
て用いた。 表題化合物において選別した1H-NMRデータ(CDCl3)は以下の通りである：δ=4.
45(d,1H,J=11.1Hz)、4.24(d,1H,J=11.2Hz)
【０３７６】工程 C： 3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-3,4-トランス-ジヒ
ドロカルボスチリル／スズ錯体の合成 SnCl2(450.6mg)／MeOH(9mL)の混合物に、N2下0℃でD部由来の生成物(433.0mg)
／MeOH(15mL)をカヌーレにより1分間かけて加えた。冷浴を除き、溶液を周囲温
度まで17時間かけて昇温させた。溶液を濃縮してアモルファスの黄色固体を得、
このものをさらに精製することなく用いた。
【０３７７】 実施例5-N (S)-3-アミノ-1-ベンジル-δ-バレロラクタムの合成工程A： L-(＋)-オルニチンメチルエステル・塩酸塩の合成 L-(＋)-オルニチン・塩酸塩(アルドリッチ)／メタノールの撹拌懸濁液に、無
水塩酸ガスを溶液が飽和になるまで吹込んだ。反応混合物をゴムセプタムで封を
し、室温で終夜撹拌を続けた。次いで溶媒を減圧下で除去して残渣をトリチュレ
ート(エーテルを使用)した。生成した固体を減圧下で乾燥して白色固体のL-(＋)
-オルニチンメチルエステル・塩酸塩(収率97%)を得た。
【０３７８】工程B： (S)-3-アミノ-δ-バレロラクタムの合成 球状ナトリウム／油(2.0eq.)(アルドリッチ)をヘキサン(2×)で洗浄し、メタ
ノール(2.3mL／mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を窒素下でナトリウムが
溶解するまで撹拌し、次いでL-(＋)-オルニチンメチルエステル・塩酸塩(1eq.)
／メタノール(2.3mL／mmol)を滴下した。反応混合物を16時間撹拌し、ついでジ
エチルエーテル(5mL／mmol)で希釈し、ろ過して固体を除去した。次いで溶媒を
減圧下で除去し、残渣を減圧下70℃で3時間加熱した。次いで残渣をトリチュレ
ート(ジクロロメタン／エーテルを使用)し、溶媒をデカントし、生成した残渣を
減圧下で乾燥して(S)-3-アミノ-δ-バレロラクタム(収率44%)を得た。
【０３７９】工程C： - N-Boc-(S)-3-アミノ-δ-バレロラクタムの合成 (S)-3-アミノ-δ-バレロラクタム(1eq.)をジオキサン中に溶解し、溶液を0℃
で冷蔵した。BOC-無水物(1.3eq.)を加え、氷浴を除いて溶液を室温まで昇温し、
16時間撹拌を続けた。溶液を回転蒸発させてN-Boc-(S)-3-アミノ-δ-バレロラク
タムを得た。
【０３８０】工程D： - (S)-3-アミノ-1-ベンジル-δ-バレロラクタムの合成 一般的製法5-Aに従い、N-Boc-(S)-3-アミノ-δ-バレロラクタムおよび臭化ベ
ンジルを用いて、N-Boc-(S)-3-アミノ-1-ベンジル-δ-バレロラクタムを得た。
一般的製法5-Bを用いたBoc基の除去により、表題化合物を得た。
【０３８１】 実施例5-O 4-アミノ-2-アザ-2-ベンジル-3-オキソビシクロ[3.2.1.]-オクタン・塩酸工程A： - 2-アザ-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタンおよび3-アザ-2-オキソビ
シクロ[3.2.1.]オクタン(9：1混合物) (±)-ノル樟脳(アルドリッチ)／酢酸(1mL／mmol)に、ヒドロキシルアミン-O-
スルホン酸(1.5eq.)を加えた。反応混合物を窒素下1時間加熱還流し、次いで飽
和炭酸ナトリウムおよび希水酸化ナトリウムを加えた。生成した混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機抽出液を食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して2-アザ-3-オキソビシクロ[3.2.1.
]オクタンおよび3-アザ-2-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタンの9：1混合物を得た
。
【０３８２】工程B： - 2-アザ-2-ベンジル-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタンの合成 一般的製法5-Aに従い、工程A由来の生成物および臭化ベンジルを用いて、2-ア
ザ-2-ベンジル-4-オキシイミノ-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタンを製造した
。
【０３８３】工程C： - 2-アザ-2-ベンジル-4-オキシイミノ-3-オキソビシクロ-[3.2.1.]-オ
クタンの合成 2-アザ-2-ベンジル-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタン／THF溶液に、1M t-B
uOK／THF(2.5eq.)(アルドリッチ)を加え、生成した混合物を30分間撹拌した。次
いで亜硝酸イソアミル(1.5eq.)を滴下し、反応混合物を終夜撹拌した。該反応混
合物に3N HClを加え、本混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水洗、乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトリチュレート(エーテル／ヘキサンを使用)し
て、溶媒をデカントし、残渣を減圧下で乾燥して褐色液体の2-アザ-2-ベンジル-
4-オキシイミノ-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタン(収率：41%)を得た。本製法
についてはさらにY.キム(Kim)によるTetrahedron Lett.30(21), 2833-2636(1989
)中に記載されている.
【０３８４】工程D： - 2-アザ-2-ベンジル-4-アミノ-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタンの
合成 2-アザ-2-ベンジル-4-オキシイミノ-3-オキソビシクロ[3.2.1.]オクタン／エ
タノ-ル(10mL／mmol)および、19%Pd／C(0.5g／mmol)を含有した3N HCl(5.8mL／
mmol)溶液を、水素ガスで45psiまで飽和させた。混合物を3時間振り混ぜ、次い
でセライト層を通してろ過した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
して固体の表題化合物(収率：86%)を得た。本製法についてはさらにE.レイマン(
Reimann)による、Arch. Pharm. 310, 102-109(1977)中に記載されている。
【０３８５】6.ベンゾアゼピノン誘導体およびその関連化合物 一般的製法6-A1-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オンのアルキル化
工程A： 1-エトキシカルボニルアミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼ
ピン-2-オンを、ベン-イシイらによるTetrahedron, 1987, 43, 430の製法に従い
製造した。
【０３８６】 工程B： 1-エトキシカルボニルイミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼ
ピン-2-オン(2.0g、100M%)をDMF(30mL)中に溶解し、NaH(95%、0.17g、100M%)を1
回に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで適当なヨウ化アルキル(300M%)を
加え、混合物を12時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出
した。次いで該酢酸エチル抽出液を水(3×)および食塩水(1×)で洗浄した。MgSO 4 で処理し、回転蒸発させ、クロマトグラフィー(溶出液、30%EtOAc／ヘキサン)
精製を行い、1-エトキシカルボニルアミノ-3-アルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2
H-ベンゾアザピン-2-オンを得た(収率：87%)
【０３８７】 工程C： 1-エトキシカルボニルアミノ-3-アルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3
-ベンゾアゼピン-2-オン(1.0g、100M%)を、30%HBr／HOAc(30mL)中に懸濁し、100
℃まで加熱した。反応混合物を本温度で5時間撹拌し、次いで反応液を冷却し、
回転蒸発して1-アミノ-3-アルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン
-2-オン・臭化水素塩を得た(収率：100%)
【０３８８】 一般的製法6-B3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンのアルキル化
工程A ： 3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンを、ア
ームストロングらによるTetrahedron, Leters. 1994, 35, 3239中に記載の方法
を用いて、α-テトラロンから製造した。以下の化合物： 5-メチル-3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オン(4-メチ
ル-α-テトラロン(アルドリッチ)由来)；および 5,5-ジメチル-3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オン(4,
4-ジメチル-α-テトラロン(アルドリッチ)由来) を以下の工程で使用する本製法により製造した。
【０３８９】 工程B： 3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オン(4.43g
、100M%)をt-ブタノール(30mL)中に懸濁し、BOC-無水物(7.5mL、130M%)を滴下し
た。反応混合物を2時間撹拌し、次いで回転蒸発して残渣を得、このものをクロ
マトグラフィー(溶出液、60%酢酸エチル／ヘキサン)により精製してBOC-保護し
た3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンを得た(収率：8
7%)
【０３９０】 工程C ： BOC-保護した3-アミノ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2
-オン(1.5g、100M%)をDMF(20mL)中に溶解し、NaH(95%、0.13g、100M%)を1回に加
えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで適当なヨウ化アルキル(300M%)を加え、
混合物を12時間撹拌し続けた。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出し
た。次いで該酢酸エチル抽出液を水(3×)および食塩水(1×)で洗浄した。MgSO4
で処理し、回転蒸発させ、クロマトグラフィー(溶出液、30%EtOAc／ヘキサン)精
製を行い、BOC-保護した3-アミノ-1-アルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ
アザピン-2-オンを得た(収率：80%)
【０３９１】 工程D ： BOC-保護した3-アミノ-1-アルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベン
ゾアゼピン-2-オン(1.0g、100M%)を、CH2Cl2／トリフルロロ酢酸(1：1)(30mL)中
に懸濁し、混合物を4時間撹拌した。次いで反応液を回転蒸発して3-アミノ-1-ア
ルキル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンを得た(収率：100%)
【０３９２】 実施例6-A 3-アミノ-1,5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンの
合成工程A ： 3-アミノ-4-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オ
ンを、アームストロングらによるTetrahedron, Leters. 1994, 35, 3239中に記
載の方法を用いて、4-メチル-α-テトラロンから製造した。
【０３９３】 工程B ： 3-アミノ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オ
ン(9.3g、100M%)をジオキサン(300mL)中に溶解し、溶液を0℃まで冷蔵した。BOC
-無水物(13.89g、130M%)を加え、氷浴を除いて、溶液を室温まで昇温させ、16時
間撹拌した。溶液を回転蒸発してジオキサンを除去し、帯灰白色固体を得た。本
固体を再結晶(CHCl3から)により精製して、BOC-保護した3-アミノ-5-メチル-1,3
,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンを得た(収率：55%)
【０３９４】 工程C ： BOC-保護した3-アミノ-5-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ
アゼピン-2-オン(100M%)をDMF(20mL)中に溶解し、NaH(95%、100M%)を1回に加え
、反応混合物を1時間撹拌した。ヨウ化メチル(300M%)を加え、本混合物を12時間
撹拌した。次いで反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出し、次いで水(3×)
および食塩水(1×)で再度洗浄した。MgSO4で処理し、回転蒸発させ、クロマトグ
ラフィー(溶出液、5%MeOH／CH2Cl2)精製を行い、BOC-保護した3-アミノ-1,5-ジ
メチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾアザピン-2-オンを得た(収率：75%)
【０３９５】 工程D ： BOC-保護した3-アミノ-1,5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベ
ンゾアゼピン-2-オン(100M%)を、CH2Cl2／トリフルオロ酢酸(1：1)(30mL)中に懸
濁した。反応混合物を4時間撹拌した。次いで反応液を回転蒸発して3-アミノ-1,
5-ジメチル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンを得た(収率：1
00%)
【０３９６】 実施例6-B 5-(L-アラニニル)アミノ-3,3,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]アザピ
ン-6-オン・塩酸塩の合成 実施例7-Iの製法に従い、5-アミノ-3,3,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ベン
ゾ[b]アザピン-6-オン・塩酸塩(実施例6-C)を用いて、表題化合物を製造した。
【０３９７】 実施例6-C 5-アミノ-3,3,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ベンゾ[b]アザピン-6-オン・塩酸
塩の合成工程A： 一般的製法5-Aに従い、N-t-Boc-5-アミノ-3,3-ジメチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ベンゾ[b]アザピン-6-オン(一般的製法6-B、続いてBoc保護化)およびヨウ化
メチルを用いて、N-t-Boc-5-アミノ-3,3,7-トリメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ベンゾ
[b]アザピン-6-オンを製造した。
【０３９８】 工程B： 一般的製法8-Nに従い、N-t-Boc-5-アミノ-3,3,7-トリメチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ベンゾ[b]アザピン-6-オンを用いて、表題化合物を製造した。
【０３９９】 実施例6-D 3-(S)-アミノ-1-メチル-5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ[b]アザピ
ン-2-オンの合成工程A： 3-(S)-アミノ-5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ[b]アザピ
ン-2-オンを、N-Boc-セリン(バッケム)および2-フルオロ-2-ニトロベンゼン(ア
ルドリッチ)から、R. J. デビタ(DeVita)らによるBioorganic and Medicinal Ch
emistry Lett. 1995, 5(12) 1281-1286の方法を用いて製造した。
【０４００】 工程B： 一般的製法5-Aに従い、工程A由来の生成物を用いて、表題化合物を製
造した。
【０４０１】 実施例6-E 3-(S)-アミノ-1-エチル-5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ[b]アザピ
ン-2-オンの合成工程A： 3-(S)-アミノ-5-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ[b]アザピ
ン-2-オンを、N-Boc-セリン(バッケム)および2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(ア
ルドリッチ)から、R. J. デビタ(DeVita)らによるBioorganic and Medicinal Ch
emistry Lett. 1995, 5(12) 1281-1286の方法を用いて製造した。
【０４０２】 工程B： 一般的製法5-Aに従い、工程A由来の生成物を用いて、表題化合物を製
造した。
【０４０３】 実施例6-F 3-(S)-アミノ-1-メチル-5-チア-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾ[b]アザピン
-2-オンの合成 N-Boc-シスチン(ノババイオ)および2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(アルドリッ
チ)から、R. J. デビタ(DeVita)らによるBioorganic and Medicinal Chemistry
Lett. 1995, 5(12) 1281-1286の方法、続いて一般的製法5-Aを用いて表題化合物
を製造した。
【０４０４】7.ジベンゾアゼピノン誘導体およびその関連化合物 一般的製法7-A5-アミノ-7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン誘導体の
製造 工程A： 一般的製法5-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オ
ンおよびヨウ化アルキルを用いて、7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]
アゼピン-6-オンを製造した。
【０４０５】工程B： 7-アルキル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1eq.)を
THF中に溶解し、亜硝酸イソアミル(1.2eq.)を加えた。混合物を氷浴中0℃まで冷
却した。NaHMDS(1.1eq.、1M THF中)を滴下した。1時間もしくは反応が完結する
まで撹拌後、混合物を濃縮し、次いで1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有
機物を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、このものをシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。
【０４０６】工程C： 生成したオキシムをEtOH／NH3(20：1)中に溶解し、ラネーニッケルお
よび水素(500psi)を用いた耐圧容器中、100℃で10時間水素化した。生成した混
合物をろ過し、濃縮して油状物を得、このものをシリカゲルクロマトグラフィー
により精製して表題化合物を得た。
【０４０７】 一般的製法7-Bフルオロ-置換5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン誘導体の製造
ロビン(Robin) D.Clarkおよびヤハンギル(Jahangir)によるTetrahedron, 49巻,
No.7,p1351-1356,1993の製法の改良法を用いた。特に、適当に置換したN-t-Boc-
2-アミノ-2'-メチルビフェニルをTHF中に溶解し、-78℃まで冷却した。s-ブチル
リチウム(1.3M、シクロヘキサン中、2.2eq.)をゆっくりと加え、温度を-65℃以
下に維持した。生成した混合物を-25℃まで昇温し、その温度で1時間撹拌した。
混合物を-78℃まで冷却した。乾燥CO2を混合物に30秒間吹込んだ。該混合物を周
囲温度まで昇温させ、注意深く水で反応を停止させた。混合物を減圧下で濃縮し
て、次いで1N HClでpH3に調節した。混合物をEtOAcで抽出し、有機物を乾燥、
濃縮して粗物質を得た。粗物質をメタノール中に溶解し、溶液をHClで飽和した
。混合物を12時間加熱還流し、次いで冷却した。混合物を濃縮して粗ラクタムを
得、このものをクロマトグラフィーもしくは結晶化により精製した。
【０４０８】 一般的製法7-C5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6- オンの分割
丸底フラスコ中に、ラセミ体の遊離塩基であるアミン(1.0eq.)／メタノールを加
え、続いてジ-p-トルオイル(toluoyl)-D-酒石酸・モノ水和物(1.0eq.)を加えた
。混合物を真空下で濃縮して残渣を得、適量のメタノール中に再溶解させ、開放
系、室温で撹拌した(8〜72時間)固体をろ過して除去した。エナンチオ過剰量を
キラルHPLC(キラルセルODR)(溶出液、15%アセトニトリルおよび85%H2O、併せて0
.1%トリフルオロ酢酸；流速、1.0mL／分、35℃)により決定した。次いで、pHが9
〜10に達するまで、分割したジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩をEtOAcおよび飽和NaH
CO3中に溶解させた。層分離し、有機層を飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で再度洗
浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を真空下で
濃縮した。該遊離アミンをMeOH中に溶解し、HCl(12M、1.0eq.)を加えた。該塩を
真空下で濃縮し、生成したフィルムをトリチュレート(EtOAcを使用)した。該HCl
塩をろ過して、EtOAcですすいだ。eeをキラルHPLCにより決定した。
【０４０９】 実施例7-A 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オン・塩酸の
合成工程A - 7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6- オンの合成 丸底フラスコを水素化ナトリウム(0.295g、7.46mmol)／DMF(9.0mL)で充填し、
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1.3g、6.22mmol)(CAS#20011-9
0-9、ブラウン(Brown)らによるTetrahedron,letters, No.8,667-670(1971)およ
びそのなかでの引例に記載の通り製造)を用いて処理した。60℃で1時間撹拌後、
溶液をヨウ化メチル(1.16mL、18.6mmol)で処理し、遮光して17時間撹拌を続けた
。冷却後、反応液をCH2Cl2／H2Oで希釈し、NaHSO4溶液、H2Oで洗浄し、Na2SO4で
乾燥した。蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CHCl3 )により精製して無色固体の表題化合物(0.885g、63%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)：δ=7.62(d,2H)、7.26-7.47(m,6H)、3.51(m,2H)、3.32(s,3H) C15H13NO (MW=223.27)；マス分光学(MH+) 223。 元素分析(C15H13NOとして)：理論値：C、80.69；H、5.87；N、6.27、実測値：C
、80.11；H、5.95；N、6.23。
【０４１０】工程 B- 7-メチル-5-オキシモ-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
の合成 上記で単離した表題化合物(0.700g、3.14mmol)をトルエン(20mL)中に溶解し、
亜硝酸ブチル(0.733mL、6.28mmol)で処理した。反応温度を0℃以下に下げ、溶液
をKHMDS(9.42mL、0.5M)を用いてN2雰囲気下処理した。1時間撹拌後、NaHSO4の飽
和溶液を用いて反応を停止させ、CH2Cl2で希釈、分離した。有機層をNa2SO4で乾
燥し、表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ-(溶出液、CHCl3／MeOH(98：2)
)により精製して、無色固体(0.59g、80%)を得た。 C15H12N2O2 (MW=252.275)；マス分光学(MH+) 252。 元素分析(C15H12N2O2として)：理論値：C、71.42；H、4.79；N、11.10、実測値
：C、71.24；H、4.69；N、10.87。
【０４１１】工程 C- 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・
塩酸の合成 上記で単離したオキシム(0.99g、3.92mmol)をパール装置内で10%Pd／C(0.46g)
上、3Aエタノール中で水素化(35psi)した。32時間後、反応混合物をセライトの
プラグを通してろ過し、ろ液を蒸発させて発泡体を得、HCl(気体)／Et2Oの飽和
溶液で処理した。生成した無色の固体をろ過し、冷Et2Oですすぎ、真空乾燥して
表題化合物(0.66g、61%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(DMSO-d6)：δ=9.11(bs,3H)、7.78-7.41(m,8H)、4.83(s,1H)、3.25(s,3H)
C15H14N2O・HCl (MW=274.753)；マス分光学(MH+遊離塩基) 238。 元素分析(C15H14N2O・HClとして)：理論値：C、65.57；H、5.50；N、10.19、実
測値：C、65.27；H、5.67；N、10.13。
【０４１２】 実施例7-B (S)-および(R)-5-(L-アラニニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b
,d]アゼピン-6-オンの合成工程 A- (S)-および(R)-5-(N-Boc-L-アラニニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ -6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 Boc-アラニン(0.429g、2.26mmol)(アルドリッチ)をTHF中に溶解し、HOBt・水
和物(0.305g、2.26mmol)および5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b
,d]アゼピン-6-オン(0.45g、1.89mmol)(実施例7-A)を用いて処理した。温度を0
℃まで下げ、反応混合物をEDC(0.449g、2.26mmol)(アルドリッチ)で処理し、N2
下で17時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAc／H2Oで希釈し、1.0N
HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。該ジアステレオマー
をキラルセルODカラム(溶出液、10%IPA／ヘプタン；1.5mL／分)で分離した。 異性体1：保持時間3.37分。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)：δ=7.62-7.33(m,9H)、5.26(d,1H)、5.08(m,1H)、4.34(m,1H)、3
.35(s,3H)、1.49(s,9H)、1.40(d,3H) 旋光度：[α]20=-96 @589nm(c=1、MeOH) C23H27N3O4(MW=409.489)；マス分光学(MH+) 409。 元素分析(C23H27N3O4として)：理論値：C、67.46；H、6.64；N、10.26、実測値
：C、68.42；H、7.02；N、9.81。 異性体2：保持時間6.08分。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)：δ=7.74(bd,1H)、7.62-7.32(m,8H)、5.28(d,1H)、4.99(m,1H)、
4.36(m,1H)、3.35(s,3H)、1.49(s,9H)、1.46(d,3H) 旋光度：[α]20=69 @589nm(c=1、MeOH) C23H27N3O4(MW=409.489)；マス分光学(MH+) 409。 元素分析(C23H27N3O4として)：理論値：C、67.46；H、6.64；N、10.26、実測値
：C、67.40；H、6.62；N、10.02。
【０４１３】工程 B- (S)-および(R)-5-(L-アラニニル)アミノ-7-メチル-5,7- ジヒドロ-6H-ジ
ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物(分離した各異性体)をジオキサン中に溶解し、過剰のH
Cl(気体)で処理した。17時間撹拌後、蒸発させて真空乾燥した後、無色固体の表
題化合物を単離した。 異性体1： C18H19N3O2・HCl(MW=345.832)；マス分光学(MH+遊離塩基) 309。 旋光度：[α]20=-55 @589nm(c=1、MeOH) 異性体2： C18H19N3O2・HCl(MW=345.832)；マス分光学(MH+遊離塩基) 309。 旋光度：[α]20=80 @589nm(c=1、MeOH)
【０４１４】 実施例7-C (S)-および(R)-5-(L-バリニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d
]アゼピン-6-オンの合成工程 A- (S)-および(R)-5-(N-Boc-L-バリニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 Boc-L-バリン(0.656g、3.02mmol)をTHF中に溶解し、HOBt・水和物(0.408g、3.
02mmol)、ジピア(Dipea)(1.05mL、6.05mmol)および5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸(0.75g、2.75mmol)(実施例7-A)を
用いて処理した。温度を0℃まで下げ、反応混合物をEDC(0.601g、3.02mmol)(ア
ルドリッチ)で処理し、N2下で17時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をE
tOAc／H2Oで希釈し、1.0N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た。該ジアステレオマーをキラルセルODカラム(溶出液、10%IPA／ヘプタン；1.5
mL／分)で分離した。 異性体1：保持時間3.23分。 旋光度：[α]20=-120 @589nm(c=1、MeOH) C25H31N3O4(MW=437.544)；マス分光学(MH+) 438。 異性体2：保持時間6.64分。 旋光度：[α]20=50 @589nm(c=1、MeOH) C25H31N3O4(MW=437.544)；マス分光学(MH+) 438。
【０４１５】工程 B- (S)-および(R)-5-(L-バリニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物(分離した各異性体)をジオキサン中に溶解し、過剰のH
Cl(気体)で処理した。17時間撹拌後、蒸発させて真空乾燥した後、無色固体の表
題化合物を単離した。 異性体1： C20H23N3O2・HCl(MW=373.88)；マス分光学(MH+遊離塩基) 338。 旋光度：[α]20=-38 @589nm(c=1、MeOH) 異性体2： C20H23N3O2・HCl(MW=373.88)；マス分光学(MH+遊離塩基) 338。 旋光度：[α]20=97 @589nm(c=1、MeOH)
【０４１６】 実施例7-D (S)-および(R)-5-(L-tert-ロイシン)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成工程 A- (S)-および(R)-5-(N-Boc-L-tert-ロイシニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 Boc-L-tert-ロイシン(0.698g、3.02mmol)(フルカ)をTHF中に溶解し、HOBt・水
和物(0.408g、3.02mmol)、ジピア (1.05mL、6.05mmol)および5-アミノ-7-メチル
-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸(0.75g、2.75mmol)(実
施例7-A)を用いて処理した。温度を0℃まで下げ、反応混合物をEDC(0.601g、3.0
2mmol)(アルドリッチ)で処理し、N2下で17時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ
、残渣をEtOAc／H2Oで希釈し、1.0N HCl、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO 4 で乾燥した。該ジアステレオマーをキラルセルODカラム(溶出液、10%IPA／ヘプ
タン；1.5mL／分)で分離した。 異性体1：保持時間3.28分。 旋光度：[α]20=-128 @589nm(c=1、MeOH) C26H33N3O4(MW=451.571)；マス分光学(MH+) 452。 異性体2：保持時間5.52分。 旋光度：[α]20=26 @589nm(c=1、MeOH) C26H33N3O4(MW=451.571)；マス分光学(MH+) 452。
【０４１７】工程 B- (S)-および(R)-5-(L-tert-ロイシニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物(分離した各異性体)をジオキサン中に溶解し、過剰のH
Cl(気体)で処理した。17時間撹拌後、蒸発させて真空乾燥した後、無色固体の表
題化合物を単離した。 異性体1： C21H25N3O2・HCl(MW=387.91)；マス分光学(MH+遊離塩基) 352。 旋光度：[α]20=-34 @589nm(c=1、MeOH) 異性体2： C21H25N3O2・HCl(MW=387.91)；マス分光学(MH+遊離塩基) 352。 旋光度：[α]20=108 @589nm(c=1、MeOH)
【０４１８】 実施例7-E 5-(N-Boc-アミノ)-5,7-ジヒドロ-6H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成工程 A- 5-ヨード-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1.0g、4.77mmol)(実施例7-A
)およびEt3N(2.66mL、19.12mmol)の溶液をCH2Cl2中、-15℃で、5.0分間撹拌し、
TMSI(1.36mL、9.54mmol)で処理した。15分間撹拌後、I2(1.81g、7.16mmol)を1回
に加え、反応液を5〜10℃まで3時間かけて昇温させた。飽和NaHCO3で反応を停止
させ、CH2Cl2で希釈、分離した。有機物をNa2SO3およびNaHSO3で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。ろ過後、有機物をおよそ20mLにまで濃縮し、さらにヘキサン(20mL)
を加えて希釈した。ろ過して褐色の表題化合物を単離した。
【０４１９】工程 B- 5-アジド-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 上記のヨウ化単離物をDMF中に溶解し、NaN3(1.2当量)で処理した。23℃で17時
間撹拌後、混合物をEtOAc／H2Oで希釈、分離し、食塩水で洗浄してMgSO4で乾燥
した。褐色粉末の表題化合物をトリチュレート(熱EtOAcから)した。
【０４２０】工程 C- 5-(N-Boc-アミノ)-5,7- ジヒドロ-6H,7H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
の合成 該アジド体をTHF／H2O中に溶解させ、Ph3P(3.0当量)の存在下23℃で17時間撹
拌した。反応液を50%HOAc／トルエンで希釈、分離し、水層をトルエンで抽出し
、蒸発させて油状の残渣を得た。1N NaOHを加えてこのものをpH7.0とし、生成
したHOAc塩を集めて真空乾燥した。最後に、該化合物をTHF中、Boc無水物(1.05
当量)およびEt3N(2.1当量)で処理した。23℃で5時間撹拌後、反応液をろ過し、
無色粉末の表題化合物を単離した。
【０４２１】 実施例7-F 5-アミノ-7-(2-メチルプロピル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オ
ン・塩酸の合成工程 A- 5-(N-Boc-アミノ)-7-(2-メチルプロピル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b
,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(N-Boc-アミノ)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(0.2g、0.
617mmol)(実施例7-E)／DMF溶液を、Cs2CO3(0.22g、0.678mmol)で処理し、60℃ま
で加温した。反応混合物に、1-ヨード-2-メチルプロパン(0.078mL、0.678mmol)
を加え、17時間撹拌し続けた。23℃まで冷却後、混合物をCH2Cl2で希釈し、食塩
水で数回に分けて洗浄し、Na2SO4で乾燥した。表題化合物をシリカゲルクロマト
グラフィー(溶出液、CHCl3／MeOH(9：1))により精製した。 C23H28N2O3(MW=380.41)；マス分光学(MH+) 381。 元素分析(C23H28N2O3として)：理論値：C、72.61；H、7.42；N、7.36、実測値：
C、72.31；H、7.64；N、7.17。
【０４２２】工程 B- 5-アミノ-7-(2-メチルプロピル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物を、HClガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。蒸
発させて真空乾燥後、わずかに着色した固体の表題化合物を単離した。
【０４２３】 実施例7-G 5-アミノ-7-(メトキシアセチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オ
ン・塩酸の合成工程 A- 5-(N-Boc-アミノ)-7-(メトキシアセチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b
,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(N-Boc-アミノ)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1.03、3.
08mmol)(実施例7-E)／DMF溶液を、Cs2CO3(1.10g、3.39mmol)で処理し、60℃まで
加温した。反応混合物に、ブロモメチルアセテート(0.321mL、3.39mmol)(アルド
リッチ)を加え、17時間撹拌し続けた。23℃まで冷却後、混合物をCH2Cl2で希釈
し、食塩水で数回に分けて洗浄し、Na2SO4で乾燥した。表題化合物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、CHCl3)により精製した。 C22H24N2O5(MW=396.44)；マス分光学(MH+) 397。 元素分析(C22H24N2O5として)：理論値：C、66.65；H、6.10；N、7.07、実測値：
C、66.28；H、5.72；N、6.50。
【０４２４】工程 B- 5-アミノ-7-(メトキシアセチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物を、HClガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。蒸
発させて真空乾燥後、無色固体の表題化合物を単離した。 C17H16N2O3(MW=332.78)；マス分光学(MH+遊離塩基)297。
【０４２５】 実施例7-H 5-アミノ-7-(3,3-ジメチル-2-ブタノニル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン・塩酸の合成工程 A- 5-(N-Boc-アミノ)-7-(3,3-ジメチルブタノニル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(N-Boc-アミノ)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(0.2g、0.
617mmol)(実施例7-E)／DMF溶液を、Cs2CO3(0.3g、0.925mmol)で処理し、60℃ま
で加温した。反応混合物に、1-クロロ-3,3-ジメチル-2-ブタノン(0.096mL、0.74
mmol)(アルドリッチ)を加え、17時間撹拌し続けた。23℃まで冷却後、混合物をC
H2Cl2で希釈し、食塩水で数回に分けて洗浄し、Na2SO4で乾燥した。無色固体の
表題化合物を単離した。 C25H30N2O5(MW=422.522)；マス分光学(MH+) 423。
【０４２６】工程 B- 5-アミノ-7-(3,3-ジメチル-2-ブタノニル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 A部中で単離した化合物を、HClガスで飽和したジオキサン中で脱保護した。蒸
発させて真空乾燥後、無色固体の表題化合物を単離した。
【０４２７】 実施例7-I L-アラニニル-5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-
オン・塩酸の合成工程A： 一般的製法Dに従い、N-t-Boc-L-アラニンおよび5-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用いて、N-t-Boc-L-アラニニル
-5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オンを製造し
た。
【０４２８】工程B： 一般的製法8-Nに従い、N-t-Boc-L-アラニニル-5-アミノ-7-メチル-5,7
-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オンを用いて、表題化合物を製造した
。他の置換N-t-Boc-L-アラニニル-5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]-アゼピン-6-オンをも本製法により製造可能である。
【０４２９】 実施例7-J L-バリニル-5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オ
ン・塩酸の合成工程A： 一般的製法Dに従い、N-t-Boc-L-バリンおよび5-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用いて、N-t-Boc-L-バリニル-5-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オンを製造した
。
【０４３０】工程B： 一般的製法8-Nに従い、N-t-Boc-L-バリニル-5-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]-アゼピン-6-オンを用いて、表題化合物を製造した
。他の置換N-t-Boc-L-バリニル-5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]-アゼピン-6-オンをも本製法により製造可能である。
【０４３１】 実施例7-K 5-アミノ-7-フェンブチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d］アゼピン-6-オンの
合成 一般的製法7-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(ブラ
ウンらによるTetrahedron Letters, No.8, 667-670(1971)およびそのなかでの引
例に記載の通り製造)および1-クロロ-4-フェニルブタンを用いて、表題化合物を
製造した。
【０４３２】 実施例7-L 5-アミノ-7-シクロプロピルメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d］アゼピン-6
-オンの合成 一般的製法7-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(ブラ
ウンらによる、Tetrahedron Letters, No.8, 667-670(1971)およびそのなかでの
引例に記載の通り製造)および(ブロモメチル)シクロプロパン(アルドリッチ)を
用いて、表題化合物を製造した。
【０４３３】 実施例7-M 5-アミノ-7-(2',2',2'-トリフルオロエチル)-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d］
アゼピン-6-オンの合成 一般的製法7-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(ブラ
ウンらによる、Tetrahedron Letters, No.8, 667-670(1971)およびそのなかでの
引例に記載の通り製造)および1-ブロモ-2,2,2-トリフルオロエタン(アルドリッ
チ)を用いて、表題化合物を製造した。
【０４３４】 実施例7-N 5-アミノ-7-シクロヘキシル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d］アゼピン-6-オン
の合成 一般的製法7-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(ブラ
ウンらによる、Tetrahedron Letters, No.8, 667-670(1971)およびそのなかでの
引例に記載の通り製造)およびブロモシクロヘキサン(アルドリッチ)を用いて、
表題化合物を製造した。
【０４３５】 実施例7-O 5-(L-アラニニル)アミノ-9-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]
アゼピン-6-オン・塩酸の合成工程1： 2-ブロモ-5-フルオロトルエンをTHF中-78℃で撹拌した。s-BuLi(1.05e
q.、1.3M シクロヘキサン中)をゆっくりと加え、混合物を45分間撹拌した。ト
リメチルボレート(1.5eq.)を加え、混合物を周囲温度まで昇温させた。1時間撹
拌後、ピナコール(2eq.)を加えた。混合物を16時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮
した。生成した残渣をスラリー化し(CH2Cl2中)、セライトを通してろ過した。ろ
液を濃縮して油状物を得、このものを失活させたシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液、Et3N)により精製してアリールボロネートエステルを得た。
【０４３６】工程2： 2-ブロモアニリン(1eq.)およびジ-t-ブチル-ジカルボネート(1.1eq.)
を80℃で20時間撹拌した。生成した混合物を冷却し、ホース真空を用いて直接蒸
留してN-t-Boc-2-ブロモアニリンを得た。
【０４３７】工程3 ： N-t-2-ブロモアニリン(工程2、1eq.)、該アリールボロネートエステル
(工程1、1.1eq.)、K2CO3(1.1eq.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)(0.02eq.)を窒素下20%水／ジオキサン中で撹拌した。溶液を10時間
加熱還流した。混合物を冷却し、次いで濃縮した。生成した残渣を水とクロロホ
ルムで分配した。有機物を乾燥し、濃縮して油状物を得、このものをシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／ヘキサン(1：1))により精製した。
【０４３８】工程4： 一般的製法7-Bに従い、工程3由来の置換ビフェニルを用いて、9-フル
オロ-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを製造した。
【０４３９】工程5 ： 9-フルオロ-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1eq.、
工程4)、炭酸セシウム(1.1eq.、アルドリッチ)およびヨウ化メチル(1.1eq.、ア
ルドリッチ)を乾燥DMF中、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し
て残渣を得、このものをEtOAcと水で分配した。有機物を乾燥し、濃縮して油状
物を得、このものをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して9-フルオロ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを得た。
【０４４０】工程6： 一般的製法7-A、工程Bおよび工程5由来の9-フルオロ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンに従い、5-アミノ-9-フルオロ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを製造した。
【０４４１】工程7： 実施例7-Iの製法に従い、工程6由来の5-アミノ-9-フルオロ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用いて、表題化合物を製造し
た。
【０４４２】 実施例7-P 5-(L-アラニニル)アミノ-13-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d
]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Oの製法に従い、2-ブロモ-4-フルオロアニリン(工程2、ランカスター
)およびo-トリルボロン酸(工程3、アルドリッチ)を用いて、表題化合物を製造し
た。
【０４４３】 実施例7-Q 5-(L-アラニニル)アミノ-10-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d
]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Oの製法に従い、2-ブロモ-4-フルオロトルエン(工程1)を用いて、表
題化合物を製造した。
【０４４４】 実施例7-R 5-(L-アラニニル)アミノ-7-シクロプロピルメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b
,d]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Iの製法に従い、5-アミノ-7-シクロプロピルメチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-L)を用いて、表題化合物を製造した。
【０４４５】 実施例7-S 5-(L-アラニニル)アミノ-7-フェンブチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Iの製法に従い、5-アミノ-7-フェンブチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-K)を用いて、表題化合物を製造した。
【０４４６】 実施例7-T 5-(L-バリニル)アミノ-7-シクロプロピルメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d
]アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-7-シクロプロピルメチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-L)を用いて、表題化合物を製造した。
【０４４７】 実施例7-U 5-(L-バリニル)アミノ-7-フェンブチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピ
ン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-7-フェンブチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-U)を用いて、表題化合物を製造した。
【０４４８】 実施例7-V 5-(L-バリニル)アミノ-7-ヘキシル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d］アゼピン-6
-オン・塩酸の合成工程A： 一般的製法7-Aに従い、5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オ
ン (ブラウンらによるTetrahedron Letters, No.8, 667-670(1971)およびそのな
かでの引例に記載の通り製造)および1-ブロモヘキサン(アルドリッチ)を用いて
、5-アミノ-7-ヘキシル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを製造
した。
【０４４９】工程B： 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-7-ヘキシル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d］アゼピン-6-オンを用いて、表題化合物を製造した。
【０４５０】 実施例7-W 5-(L-バリニル)アミノ-10-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]
アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-10-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-
ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-Q中で製造した通り)を用いて、表題化
合物を製造した。
【０４５１】 実施例7-X 5-(L-バリニル)アミノ-13-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]
アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-13-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-
ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-P中で製造した通り)を用いて、表題化
合物を製造した。
【０４５２】 実施例7-Y 5-(L-バリニル)アミノ-13-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]
アゼピン-6-オン・塩酸の合成 実施例7-Jの製法に従い、5-アミノ-9-フルオロ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例7-O中で製造した通り)を用いて、表題化合
物を製造した。
【０４５３】 実施例7-Z (5-アミノ-7-メチル-1,2,3,4,5,7-ヘキサヒドロ-6H-ジシクロヘキシル[b,d]アゼ
ピン-6-オンの合成 5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸(
実施例7-A)を、EtOAc／HOAc(1：1)混合物中に溶解した。5%Rh／Cを加え、混合物
を水素(60psi)下、60℃で撹拌した。3日後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して油
状物を得、このものをSCX-カチオン交換クロマトグラフィーにより精製して表題
化合物を得た。
【０４５４】 実施例7-AA 5-(S)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸
の合成 一般的製法7-Cに従い、ラセミ体の5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(1.0eq.)およびジ-p-トルオイル-D-酒石酸・モノ水和
物(1.0eq.)／メタノールを用いて、固体の表題化合物を製造した。生成物をろ過
して集めた。エナンチオ過剰率はキラルHPLCにより決定した。 目的のエナンチオマー1：保持時間 9.97分。 目的でないエナンチオマー2：保持時間 8.62分。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)：δ=9.39(s,2H)、7.75-7.42(m,8H)、4.80(s,1H)、3.30(s,3H) C15H15ClN2O(MW=274.75)；マス分光学(MH+) 239.1。 元素分析(C15H15ClN2O3として)：理論値：C、66.57；H、5.50；N、10.20、実測
値：C、65.51；H、5.61；N、10.01。
【０４５５】8.ベンゾジアゼピン誘導体およびその関連化合物 一般的製法8-AベンゾジアゼピンのN-1-メチル化 ベンゾジアゼピン(1eq.)／DMF(濃度0.1M)溶液を、0℃でtert-ブトキシカリウム(
1.0eq.、1.0M THF溶液)で処理した。0℃で30分間撹拌後、ヨードメタン(1.3eq.
)を加え、25分間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および食
塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。次いで、粗生成物
をトリチュレート(エーテル／ヘキサン(1：1)を使用)、もしくはHPLCクロマトグ
ラフィー(溶出液、酢酸エチル／ヘキサン)することにより精製した。
【０４５６】 一般的製法8-BCbz除去法 フラスコをCbz-保護した3-アミノベンゾジアゼピン(1eq.)で充填した。このもの
に、HBr(34eq.；30%酢酸溶液)を加えた。20分間以内に、出発物質の全てが溶解
した。反応液を周囲温度で5時間撹拌した。エーテルを該橙色溶液に加えるとア
ミン・HBr塩が沈殿した。混合物をデカントした。酢酸および臭化ベンジルを除
去するよう、エーテル付加およびデカンテーションの本工程を3回繰り返した。
トルエンを加え、混合物を真空下で濃縮した。本工程をまた繰り返した。該HBr
塩を酢酸エチルと1M K2CO3で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し直した。有
機物を併せて食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮した。
【０４５７】 一般的製法8-CBoc除去法 Boc-保護したアミン(1eq.)／ジクロロメタン(濃度0.15M)溶液を0℃まで冷却し、
トリフルオロ酢酸(30eq.)で処理した。0℃で10分後、冷浴を除き、周囲温度で20
分間〜1時間撹拌を続けた。混合物を真空下で濃縮して、過剰のトリフルオロ酢
酸を除去した。混合物をジクロロメタン中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液もしくは
1M K2CO3、および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮し
た。
【０４５８】 一般的製法8-DKHMDSを用いたアジド移動反応 アジド誘導体をジョン W. ブッヒャー((John W Butcher)らによる Tet. Lett.,
37, 6685-6688(1996)中に記載の製法を用いて製造した。
【０４５９】 一般的製法8-ELDAを用いたアジド移動反応 -78℃まで冷却したジイソプロピルアミン(1.1eq.)／乾燥THF(1mL)溶液に、反応
温度を-78℃に保ちながら、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン中)(1.1eq.)を滴下
した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いでラクタム(0.471mM)を乾燥THF
の溶液(1mL)として滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで予め冷
却したトリシル(trisyl)アジド(1.2eq.)の溶液を、乾燥THFの溶液(1mL)として加
えた。次いで反応混合物を40℃で20分間撹拌し、次いで酢酸(4.0eq.)を用いて反
応を停止させた。次いで、反応混合物を40℃で2時間撹拌させた。次いで反応液
をEtOAc中に注ぎ、水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をLC2000クロマトグラフィーにより
精製した。
【０４６０】 一般的製法8-Fアジド基の還元反応 ジョン W. ブッヒャー((John W Butcher)らによる Tet. Lett., 37, 6685-6688(
1996)中に記載の製法を用いて、アジド基を対応する一級アミンに還元した。
【０４６１】 一般的製法8-G水素化ナトリウムもしくはtert-ブトキシカリウムを用いた アミドもしくはラクタムのN-アルキル化反応 水素化ナトリウムもしくはtert-ブトキシカリウム(1.1eq.)／乾燥DMF(15mL)のス
ラリーに、適当なアミド(0.0042mol)をDMF(10mL)の溶液として加えた。次いでヨ
ウ化アルキルを加え、濃厚なスラリーが生成した。反応液は時間が経過するにつ
れて濃厚でなくなり、TLCにより完結時、反応液は均一になった。反応混合物を
氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いて食塩水で洗浄した
。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をHP
LC(LC2000；溶出液、酢酸エチル／ヘキサン系)により精製した。
【０４６２】 一般的製法8-HKHMDSを用いたアミドもしくはラクタムのN-アルキル化反応 -78℃まで冷却した適当なアミドもしくはラクタム／THFに、KHMDSを滴下し、反
応混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで温度を-70℃に保ちながら、ヨウ化ア
ルキルを滴下した。次いで冷浴を除き、反応液を室温まで昇温させ、2時間撹拌
を続けた。次いで、反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。該有
機抽出液を水、続いて食塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(LC2000；溶出液、酢酸エチル／ヘキ
サン系)により精製した。
【０４６３】 一般的製法8-I炭酸セシウムを用いたアミドもしくはラクタムのN-アルキル化反応 アミドもしくはラクタム／DMF溶液に、炭酸セシウム(1.05eq.)およびヨウ化アル
キル(1.1eq.)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エ
チルで希釈、水続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過
し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(LC2000；溶出液、酢酸エチル／ヘキサン系)
により精製した。
【０４６４】 一般的製法8-JBOC除去法 N-Boc保護した化合物を室温でCH2Cl2／TFA(4：1)に加えた。反応混合物を室温で
3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン中に抽出し、水、飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄、Na2SO4で乾燥し、ろ過、濃縮して遊離アミンを得た。
【０４６５】 一般的製法8-Kアジド移動法 本アジド移動法はエバンス(Evans),D. A.； ブリトン(Britton), T. C.； エル
マン(Ellman), J. A.； ドロウ(Dorow), R. L.による J. Am. Chem. Soc. 1990,
112. 4011-4030中に記載の製法の改良法である。ラクタム基質(1.0eq.)／THF溶
液(〜0.1M)に、N2下-78℃でKN(TMS)2(1.1eq.、トルエン中0.5M、アルドリッチ)
の溶液を2〜10分間かけて滴下した。内部温度計によりわずかな発熱が観察され
、生成した溶液を-78℃に再冷却しながら、5〜15分間撹拌した。次いで、予め-7
8℃もしくは0℃に冷却した、トリシルアジド(1.1〜1.5eq.、CAS番号36982-84-0
、上記のエバンスの引例中に引例の記載通りに製造)／THF(〜0.5M)を、カニュー
レで0.5〜5分間かけて加えた。再度、概してわずかな発熱を記録した。生成した
溶液を-78℃に再冷却しながら5〜10分間撹拌した。次いで、AcOH(4.5〜4.6eq.、
氷酢酸)を加え、冷浴を除き、混合物を12〜16時間撹拌しながら室温まで昇温さ
せた。混合物を開始時のTHF容量の2〜5倍容量にEtOAcで希釈し、希NaHCO3水溶液
(1〜2×)、0.1〜1.0M塩酸(0〜2×)および食塩水(1×)で洗浄した。次いで有機層
をMgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。
【０４６６】 一般的製法8-Lアミンへのアジドの還元反応 アジド／無水EtOH(0.03〜0.07M)および10%Pd／C(アジドの重量につき〜1／3)の
混合物を、パール装置中、H2下(35〜45psi)、室温で3〜6時間振り混ぜた。触媒
をセライトのプラグを通してろ過して除去し、無水EtOHですすぎ、ろ液を濃縮し
て粗アミン生成物を得た。
【０４６７】 一般的製法8-M炭酸セシウムを用いたアミドのアルキル化反応 本製法はクラーモン(Claremon), D. A.らによるPCT出願 WO96-US8400 960603中
に記載の製法の改良法である。2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピン(CAS番号49799-48-6)／DMF(1.0eq.、0.7M)混合物に、N2下室温で
Cs2CO3(2.2eq.)および適当なヨウ化アルキル(2.2eq.)を加えた。混合物を室温で
5.5〜16時間撹拌した。混合物をEtOAcと飽和NaHCO3で分配した。水層をEtOAc(1
〜2×)で抽出し、EtOAc抽出液を併せてNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮して粗生成
物を得た。
【０４６８】 一般的製法8-NBOC除去法 N2下、10〜15分間、氷浴中〜10℃にまで冷蔵したN-t-Boc保護したアミノ酸／1,4
-ジオキサンの撹拌溶液に、無水HCl気体の蒸気を通気した。該溶液を封し、冷浴
を除き、TLCにより出発物質の消費を追跡しながら、溶液を2〜8時間撹拌しなが
ら室温まで昇温させた。溶液を濃縮し(および数例ではCH2Cl2中に溶解し、次い
で再濃縮、60〜70℃で真空オーブン中に置き、残渣のほとんどのジオキサンを除
去した)、さらに精製することなく用いた。
【０４６９】 実施例8-A 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-5-(1-ピペリジニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の合成工程 A- 1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-5-(1-ピペリジニル)-1,4-ベンゾジアゼピン -2-オンの製造 五塩化リン(1.2eq.)／ジクロロメタン溶液を、1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-
3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン(ショエル(Showell),G.A.；ボウレイン(Bo
urrain),S.；ネデュベリル(Neduvelil),J.G.；フレチャー(Flether),S.R.；ベー
カー(Baker),R.；ワット(Watt),A.P.；フレチャー(Fletcher)A.E.；フリードマ
ン(Freedman),S.B.；ケンプ(Kemp),J.A.；マーシャル(Marshall),G.R.；パテル(
Patel),S.；スミス(Smith),A.J.；マタサ(Matassa),V.G.によるJ. Med. Chem.,
1994, 37, 719)／ジクロロメタン溶液に加えた。生成した黄色がかった橙色溶液
を周囲温度で2.5時間撹拌し；溶媒を真空下で除去した。橙色残渣をジクロロメ
タン中に再溶解させ、0℃まで冷却、ピペリジン(2eq.)およびトリエチルアミン(
2eq.)／ジクロロメタンの溶液で処理した。冷浴を除き、反応液を18時間撹拌し
た。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(ジクロロメタンで抽出しなおした)および食
塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をHPLC(溶出
液、メタノール／ジクロロメタン(4〜10%勾配))により精製して、黄色固体の表
題中間体(融点：103-105℃)を得た。 C15H19N3O(MW=257.37)；マス分光学(MH+) 257。 元素分析(C15H19N3Oとして)：理論値：C、70.01；H、7.44；N、16.33、実測値：
C、69.94；H、7.58；N、16.23。
【０４７０】工程 B- 1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-3-オキシイミド-5-(1-ピペリジニル)-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 -20℃の1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-5-(1-ピペリジニル)-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン(1eq.)／トルエン溶液に、tert-ブトキシカリウム(2.5eq.)を2回に分けて
加えた。-20℃で20分間撹拌後、亜硝酸イソアミル(1.2eq.、アルドリッチ)を該
赤色反応混合物に加えた。反応液を-20℃で5時間撹拌し、その間反応をTLCによ
り調べた。冷浴を除き、0.5Mクエン酸を用いて反応を停止させた。10分間撹拌後
、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌し、次いでエーテル
で洗浄しながらろ過した。生成したクリーム色に着色した固体は融点が197〜200
℃であった。 E／Z異性体のNMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(300MHz,CDCl3)：δ=7.64(1H,bs)、7.48(2H,d,J=7.4Hz)、7.35-7.20(6H,m
)、6.75(1H,bs)、3.8-3.2(8H,m)、3.46(3H,s)、3.42(3H,s)、1.90-1.40(12H,m)
C15H18N4O2(MW=286.37)；マス分光学 286。
【０４７１】工程 C- 1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-3-[O-(エチルアミノカルボニル)オキシイミ
ド]-5-(1-ピペリジニル)-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-3-オキシイミド-5-(1-ピペリジニル)-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オン(1eq.)／THF混合物を、エチルイソシアネート(1.7eq.)およびト
リエチルアミン(0.6eq.)で処理した。混合物を64℃まで4時間加熱した。混合物
を濃縮し、残渣をHPLC(溶出液、5%メタノール／ジクロロメタン)により精製した
。 E／Z異性体のNMRデータは以下の通りである：1 H NMR (300 MHz, CDCl3): d = 7.50 (2H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.35-7.22 (6H
, m), 6.42 (1H, bt), 6.20 (1H, bt), 3.7-3.4 (8H, m), 3.46 (3H, s), 3.44
(3H, s), 3.25 (4H, m), 1.9-1.4 (12H, m), 1.12 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.10 (3
H, t, J=6.3 Hz). C18H23N5O3(MW=357.46)；マス分光学 357。
【０４７２】工程 D- 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-1-メチル-5-(1-ピペリジニル)-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 1,2-ジヒドロ-3H-1-メチル-3-[O-(エチルアミノカルボニル)オキシイミド]-5-(1
-ピペリジニル)-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(1eq.)をメタノール中、5%パラジ
ウム／炭素(0.15eq.)上、3.25時間水素化(43psi)した。反応液をセライトを通し
てろ過し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶かし、セライトを通
して2回ろ過した。ろ液を濃縮して、生成した発泡体を直ちに使用した。
【０４７３】 実施例8-B 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンの合成工程 A- (S)-3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オン、(1S)-7,7-ジメチル -2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタ
ンスルホネートの製造 レイダー(Reider), P.J.；デイビス(Davis),P.；フーヘス(Hughes),D.L.；グラ
ボウスキー(Grabowski),E.J.J.によるJ. Org. Chem. 1987, 52, 955に従い、出
発物質として3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オン(ボック(Bock),M.G.；ジパルド(DiPardo),R.M.；エバンス(Evans)
,B.E.；リトル(Rittle),K.E.；ベーバー(Veber),D.F.；フレイジンガー(Freidin
ger),R.M.；ヒルシュフィールド(hirshfield),J.；スプリンガー(Springer),J.P
.によるJ. Org. Chem. 1987, 52, 3232)を用いて表題化合物を製造した。
【０４７４】工程 B- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート )-L-アラニニル］アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
(S)-3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オン,(1S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホネ
ートを、ジクロロメタンおよび1M 炭酸カリウムで分配することにより遊離の塩
基とした。次いで、一般的製法Dに従い、該遊離塩基をN-Boc-アラニンとカップ
リング反応させた。 C24H28N4O4(MW=436.56)；マス分光学 436。 元素分析(C24H28N4O4として)：理論値：C、66.03；H、6.47；N、12.84、実測値
：C、65.79；H、6.68；N、12.80。
【０４７５】工程 C- 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて
、白色発泡体の表題化合物を得た。 元素分析(C19H19N4O2として)：理論値：C、69.21；H、6.64；N、15.37、実測値
：C、70.11；H、6.85；N、15.01。
【０４７６】 実施例8-C 3-(L-アラニニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン2-オン(1eq.；ネオシステム)／DMF溶液を、0℃まで冷却し
、tert-ブトキシカリウム(1eq.；1.M THF溶液)で処理した。生成した黄色溶液
を0℃で30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(1.3eq.)を用いて反応を停止させた
。さらに25分間撹拌後、反応液をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗
浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をHPLCクロマトグラフ
ィー(溶出液、20→30%酢酸エチル／ヘキサン勾配)により精製した。 C24H20ClN3O3(MW=433.92)；マス分光学 433。 元素分析(C24H20ClN3O3として)：理論値：C、66.44；H、4.65；N、9.68、実測値
：C、66.16；H、4.50；N、9.46。
【０４７７】工程 B- 3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル -1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-1,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白色
発泡体の表題中間体を製造し、このものを工程Cで直ちに使用した。
【０４７８】工程 C- 3-[N'-tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-7-クロロ -1,3- ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白色発泡体の
表題中間体を製造した。 C24H28ClN4O4(MW=471.18)；マス分光学 471。 元素分析(C24H28ClN4O4として)：理論値：C、61.21；H、5.78；N、11.90、実測
値：C、61.24；H、5.59；N、11.67。
【０４７９】工程 D- 3-(L-アラニニル]アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル -2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-
7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。粗物質を直ちに使用した。
【０４８０】 実施例8-D 3-(L-アラニニル)アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ブロモ-2,3-ジ
ヒドロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(ネオシステ
ム)を用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。 C24H19BrFN3O3(MW=496.36)；マス分光学 497。 元素分析(C24H19BrFN3O3)：理論値：C、58.08；H、3.86；N、8.47、実測値：C、
57.90；H、4.15；N、8.20。
【０４８１】工程 B- 3-アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ブロモ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用いて、白色発泡体を得、このものを工程C中で直ちに使用した。
【０４８２】工程 C- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート )-L-アラニニル]アミノ-7-ブロモ-1,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の製造 一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニン(ノボ(Novo))および3-アミノ-7-ブロモ-1
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。 C24H26BrFN4O4(MW=533.12)；マス分光学 533.2。 元素分析(C24H26BrFN4O4として)：理論値：C、54.04；H、4.91；N、10.50、実測
値：C、53.75；H、4.92；N、10.41。
【０４８３】工程 D- 3-(L-アラニニル)アミノ-7-ブロモ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フル
オロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-7-ブロモ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ち
に使用した。
【０４８４】 実施例8-E 3-(N'-メチル-L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4
-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-N'-メチル-L-アラニニル ]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
一般的製法Dに従い、(S)-3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オン(実施例8-B)およびN-tert-Boc-N-メチルアラニン(シグ
マ)を用いて、白色固体の表題中間体を製造した。 C25H30N4O4(MW=450.2)；マス分光学(M＋1) 451.2。 元素分析(C25H30N4O4として)：理論値：C、66.65；H、6.71；N、12.44、実測値
：C、66.66；H、6.89；N、12.21。
【０４８５】工程 A- 3-(N'-メチル-L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニ
ル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-N'-メチル-L-アラニ
ニル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。 C20H22N4O2(MW=350.46)；マス分光学(M＋1) 351.4。 元素分析(C20H22N4O2として)：理論値：C、68.55；H、6.33；N、15.99、実測値
：C、68.36；H、6.20；N、15.79。
【０４８６】 実施例8-F 3-(L-アラニニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-クロロフェニ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-(2-クロロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジ
ヒドロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(ネオシステム)
を用いて、白色固体の表題中間体(融点：232-233℃)を製造した。 C24H19Cl2N3O3(MW=468.36)；マス分光学(M＋1) 468。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): d = 7.67 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz),
7.42-7.26 (9H, m), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.35
(1H, d, J=8.4 Hz), 5.14 (2H, ABq, J=19.6 Hz), 3.47 (3H, s)13 C NMR (75 MHz, CDCl3): d = 166.66, 165.65, 155.72, 140.52, 136.99, 136
.0, 132.87, 131.99, 131.47, 131.40, 131.38, 131.16, 130.54, 130.06, 128.
45, 128.08, 128.03, 127.72, 127.22, 123.28, 122.01, 68.95, 67.02, 35.32
。
【０４８７】工程 B- 3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2H-
1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-クロロ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-(2-クロロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
いて、白色発泡体の表題中間体を得、このものを工程C中で直ちに使用した。
【０４８８】工程 C- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-7-クロロ-1,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2- オンの
製造 一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白
色発泡体の表題中間体を製造した。 C24H26Cl2N4O4(MW=505.44)；マス分光学 505.2。
【０４８９】工程 D- 3-(L-アラニニル)アミノ-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-クロ
ロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2- オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに
使用した。
【０４９０】 実施例8-G 3-(L-アラニニル)アミノ-5-シクロヘキシル-2,3-ジヒドロ-1-メチル-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-5-シクロヘキシル-2,3-ジヒドロ -1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-5-シクロヘキシル
-2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(ネオシステム)を用いて、白色
固体の表題中間体(融点：205-206℃)を製造した。 C24H27N3O3(MW=405.54)；マス分光学 405。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): d = 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=7.7
Hz), 7.36-7.26 (7H, m), 6.54 (1H, d, J= 8.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=8.0 Hz),
5.09 (2H, ABq, J=17.1 Hz), 3.39 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.01 (1H, bd, J=
13.6 Hz), 1.85 (1H, bd, J=12.4 Hz), 1.68-1.49 (4H, m), 1.34-1.02 (4H, m)
【０４９１】工程 B- 3-アミノ-5-シクロヘキシル -1,3-ジヒドロ-1-メチル-2H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-5-シクロヘキシル
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白色発泡
体の表題中間体を得、このものを工程C中で直ちに使用した。 C16H21N3O(MW＋H=271.1763)；マス分光学 272.1766。
【０４９２】工程 C- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-5-シクロヘキ
シル-1,3-ジヒドロ-1-メチル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-5-シクロヘキシル-1,3-
ジヒドロ-1-メチル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白色発泡体の表
題中間体を製造した。 C24H34N4O4(MW=442.62)；マス分光学(M＋H) 443.2。
【０４９３】工程 D- 3-(L-アラニニル)アミノ-5-シクロヘキシル-1,3-ジヒドロ-1- メチル-2H
-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-5-シクロヘキシル-1,3-ジヒドロ-1-メチル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに使用した。 C19H26N4O2(M＋H=343.2136)；マス分光学 343.2139。
【０４９４】 実施例8-H 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニ
ル]アミノ-5-ニトロベンゾフェノンの製造 α-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン(1eq.、ゾラー(
Zoller), V.；ベン-イシイ,D. Tetrahedron 1975, 31, 863)／乾燥THF溶液を0℃
まで冷却し、塩化オキサリル(1eq.)およびDMF(3滴)で処理した。0℃で15分間撹
拌後、冷浴を除き、周囲温度で40分間撹拌を続けた。溶液を0℃で再冷却した。2
-アミノ-5-ニトロベンゾフェノン(0.9eq.；アクロス(Acros))および4-メチルモ
ルホリン(2.0eq.)／乾燥THF溶液をカニューレで酸クロリドに加えた。冷浴を除
き、反応液を周囲温度で5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、0.5
Mクエン酸、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥
、ろ過し、濃縮した。残渣をプレパラティブLC2000(溶出液、酢酸エチル／ヘキ
サンの15%→20%勾配)により精製して白色発泡体を得た。 C26H25N3O6S(MW=507.61)；マス分光学 507.9。 元素分析(C26H25N3O6Sとして)：理論値：C、61.53；H、4.96；N、8.28、実測値
：C、61.70；H、4.99；N、8.22。
【０４９５】工程 B- 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル ]アミノ-
5-ニトロベンゾフェノンの製造 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ-5-ニトロベンゾフェノン(1eq.)／THF溶液に、アンモニアガスを0℃で吹込ん
だ。35分後、塩化水銀II(1.1eq.)を加えた。氷浴を除き、アンモニアガスを該懸
濁液に4時間吹込み続けた。吹込むのを止め、反応液を16時間撹拌し続けた。混
合物をTHFで洗浄しながら、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し
た。粗固体をさらに精製することなく、工程Cで用いた。
【０４９６】工程 C- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-7-ニトロ-5-フェ
ニル-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミノ-5-ニトロ
ベンゾフェノン(1eq.)を氷酢酸および酢酸アンモニウム(4.7eq.)で処理した。懸
濁液を周囲温度で21時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮後、残渣を酢酸エチル
と1N NaOHで分配した。水層を酢酸エチルで抽出しなおした。有機物を併せて食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(溶出液、イソプロピルアルコール／ジクロロメタンの2→3%勾配)により精製し
た。 C23H18N4O5(MW=430.45)；マス分光学(M＋H) 431.2。 元素分析(C23H18N4O5として)：理論値：C、64.18；H、4.22；N、13.02、実測値
：C、64.39；H、4.30；N、13.07。
【０４９７】工程 D- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニト
ロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-7-
ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色発泡体の表
題中間体を製造した。 C24H20N4O5(MW=444.48)；マス分光学(M＋H) 445.2。 元素分析(C24H20N4O5として)：理論値：C、64.86；H、4.54；N、12.60、実測値
：C、65.07；H、4.55；N、12.46。
【０４９８】工程 E- 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル -2H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色
発泡体の表題中間体を製造し、このものを工程Fで直ちに用いた。
【０４９９】工程 F- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-2,3-ジヒドロ -1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-
7-ニトロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色固体の表
題中間体を製造した。 C24H27N5O6(MW=481.56)；マス分光学(M＋H) 482.3。 元素分析(C24H27N5O6として)：理論値：C、59.88；H、5.61；N、14.55、実測値
：C、60.22；H、5.75；N、13.91。
【０５００】工程 G- 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-7-ニトロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用いて、黄色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに用いた。
【０５０１】 実施例8-I 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの製造 フラスコを3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(1eq.；実施例8
-D、工程A)および10%パラジウム-炭素で充填した。メタノールを加え、フラスコ
をH2の風船下に置いた。反応液を21時間撹拌した。混合物をメタノールで洗浄し
ながら、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して白色固体を得た。 C16H14FN3O(MW=283.33)；マス分光学(M＋H) 284.1。
【０５０２】工程 B- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-1,3-ジヒドロ -1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-
5-(2-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、白色固体
の表題中間体を製造した。 C24H27FN4O4(MW=454.50)；マス分光学(M＋H) 455.4。 元素分析(C24H27FN4O4として)：理論値：C、63.44；H、5.95；N、12.33、実測値
：C、63.64；H、6.08；N、12.16。
【０５０３】工程 C- 3-(L-アラニニル)アミノ-7-ブロモ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フル
オロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニエル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用いて、白色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに使用し
た。
【０５０４】 実施例8-J 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(3-フルオロフェニル)-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 2-アミノ-3'-フルオロベンゾフェノンの製造 3-ブロモフルオロベンゼン(1eq.)／THF溶液を窒素下-78℃にまで冷却し、tert-
ブチルリチウム(2.05eq.、1.6Mペンタン溶液)を用いて流速40mL／時間で処理し
た。内部温度が-74℃以上に上昇しないようにした。THF溶液としてのアントラニ
ロニトリル(anthranilonitrile)(0.6eq.)を加える前に、橙色溶液を-78℃で30分
間撹拌した。反応液を0℃まで昇温し、2時間撹拌した。3N HClを混合物に加え
、30分間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、層分離した。水層を酢酸
エチルで3回抽出し直した。抽出液を併せて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、
ろ過し、濃縮した。残渣をHPLC(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(93：7))により
精製した。 C13H10FNO(MW=215.24)；マス分光学(M＋H) 216.3。1 H-NMR(300MHz、CDCl3)d7.44-7.19(6H,m)、6.74(1H,d,J=8.0Hz)、6.61(1H,dd,J=
0.94,7.9Hz)、6.10(2H,bs)
【０５０５】工程 B- 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニ
ル]アミノ-3'-フルオロベンゾフェノンの製造 α-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン(1eq.、ゾラー, V.；ベン-イシイ,D. Tetrahedron 1975, 31, 863に従い製造)／乾燥THF溶液を0
℃まで冷却し、塩化オキサリル(1eq.)およびDMF(3滴)で処理した。0℃で15分間
撹拌後、冷浴を除き、周囲温度で40分間撹拌を続けた。溶液を0℃で再冷却した
。2-アミノ-3'-フルオロベンゾフェノン(0.9eq.)および4-メチルモルホリン(2.0
eq.)／乾燥THF溶液をカニューレで酸クロリドに加えた。冷浴を除き、反応液を
周囲温度で5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、0.5Mクエン酸、
飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃
縮した。残渣をプレパラティブLC2000(溶出液、酢酸エチル／ヘキサンの15%→20
%勾配)により精製して帯灰白色発泡体を得た。 C26H25N2O4S(MW=480.60)；マス分光学(M＋NH4 -)498.31 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 11.39 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.63-7.
55 (2H, m), 7.48-7.27 (9H, m), 7.14 (1H, dt, J=1.2, 8.4 Hz), 5.94 (1H, d
, J=7.2 Hz), 5.58 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.17 (2H, ABq, J=14.7 Hz), 3.25 (1H
, sep, J=6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz)
【０５０６】工程 C- 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル ]アミノ-
3'-フルオロベンゾフェノンの製造 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ-3'-フルオロベンゾフェノン(1eq.)／THF溶液に、アンモニアガスを0℃で吹込
んだ。35分後、塩化水銀II(1.1eq.)を加えた。氷浴を除き、アンモニアガスを該
懸濁液に4時間吹込み続けた。該吹込みを止め、反応液を16時間撹拌し続けた。
混合物をTHFで洗浄しながら、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮
した。粗固体をさらに精製することなく、工程Dで用いた。
【０５０７】工程 D- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-(3-フルオロフ
ェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミノ-3'-フル
オロベンゾフェノン(1eq.)を氷酢酸および酢酸アンモニウム(4.7eq.)で処理した
。懸濁液を周囲温度で21時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮後、残渣を酢酸エ
チルと1N NaOHで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し直した。有機物を併せて
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液、イソプロピルアルコール／ジクロロメタンの2→3%勾配)により精製
した。 C23H18FN3O3(MW=403.44)；マス分光学(M＋H) 404.4。 元素分析(C23H18FN3O3・0.5H2Oとして)：理論値：C、66.98；H、4.64；N、10.18
、実測値：C、67.20；H、4.64；N、9.77。
【０５０８】工程 E- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(3-フ
ルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-(
3-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色発泡体の
表題中間体を製造した。 C24H20FN3O3(MW=417.47)；マス分光学(M＋H) 418.3。 元素分析(C24H20FN3O3として)：理論値：C、69.06；H、4.83；N、10.07、実測値
：C、69.33；H、4.95；N、9.82。
【０５０９】工程 F- 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(3-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-(3-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄
色発泡体の表題中間体を製造し、このものを工程Gで直ちに用いた。
【０５１０】工程 G- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-2,3-ジヒドロ -1-メチル-5-(3-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-
5-(3-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色固体
の表題中間体を製造した。 C24H27FN4O4(MW=454.50)；マス分光学(M＋H) 455.3。 元素分析(C24H27FN4O4として)：理論値：C、63.42；H、5.99；N、12.33、実測値
：C、63.34；H、6.01；N、12.08。
【０５１１】工程 H- 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(3-フルオロフェニ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(3-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用いて、黄色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに用いた。
【０５１２】 実施例8-K 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程 A- 2-アミノ-4'-フルオロベンゾフェノンの製造 4-ブロモフルオロベンゼン(1eq.)／THF溶液を窒素下-78℃にまで冷却し、tert-
ブチルリチウム(2.05eq.、1.6Mペンタン溶液)を用いて流速40mL／時間で処理し
た。内部温度が-74℃以上に上昇しないようにした。THF溶液としてのアントラニ
ロニトリル(0.6eq.)を加える前に、橙色溶液を-78℃で30分間撹拌した。反応液
を0℃まで昇温し、2時間撹拌した。3N HClを混合物に加え、30分間撹拌を続け
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、層分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出し
直した。抽出液を併せて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。
残渣をHPLC(溶出液、ヘキサン／酢酸エチル(93：7))により精製した。 C13H10FNO(MW=215.24)；マス分光学(M＋H) 216.3。 元素分析(C13H10FNOとして)：理論値：C、72.55；H、4.68；N、6.51、実測値：C
、72.80；H、4.51；N、6.74。
【０５１３】工程 B- 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニ
ル]アミノ-4'-フルオロベンゾフェノンの製造 α-(イソプロピルチオ)-N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン(1eq.、ゾラー, V.；ベン-イシイ,D. Tetrahedron 1975, 31, 863に従い製造)／乾燥THF溶液を0
℃まで冷却し、塩化オキサリル(1eq.)およびDMF(3滴)で処理した。0℃で15分間
撹拌後、冷浴を除き、周囲温度で40分間撹拌を続けた。溶液を0℃で再冷却した
。2-アミノ-4'-フルオロベンゾフェノン(0.9eq.)および4-メチルモルホリン(2.0
eq.)／乾燥THF溶液をカニューレで酸クロリドに加えた。冷浴を除き、反応液を
周囲温度で5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、0.5Mクエン酸、
飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、濃
縮した。残渣をプレパラティブLC2000(溶出液、酢酸エチル／ヘキサンの15%→20
%勾配)により精製して帯灰白色発泡体を得た。 C26H25N2O4S(MW=480.60)；マス分光学(M＋NH4 -)498.21 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 11.28 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.
73 (2H, m), 7.61-7.53 (2H, m), 7.36-7.32 (5H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 5.9
8 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.16 (2H, ABq, J=14.7 Hz),
3.25 (1H, sep, J=6.0 Hz), 1.43 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.27 (3H, d, J=6.6 Hz)
【０５１４】工程 C- 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル ]アミノ-
4'-フルオロベンゾフェノンの製造 2-[N-(α-イソプロピルチオ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミ
ノ-3'-フルオロベンゾフェノン(1eq.)／THF溶液に、アンモニアガスを0℃で吹込
んだ。35分後、塩化水銀II(1.1eq.)を加えた。氷浴を除き、アンモニアガスを該
懸濁液に4時間吹込み続けた。該吹込みを止め、反応液を16時間撹拌し続けた。
混合物をTHFで洗浄しながら、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮
した。粗固体をさらに精製することなく、工程Dで用いた。
【０５１５】工程 D- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-(4-フルオロフ
ェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-[N-(α-アミノ)-N'-(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]アミノ-4'-フル
オロベンゾフェノン(1eq.)を氷酢酸および酢酸アンモニウム(4.7eq.)で処理した
。懸濁液を周囲温度で21時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮後、残渣を酢酸エ
チルと1N NaOHで分配した。水層を酢酸エチルで抽出し直した。有機物を併せて
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶出液、イソプロピルアルコール／ジクロロメタンの2→3%勾配)により精製
した。 C23H18FN3O3(MW=403.44)；マス分光学(M＋H) 404.4。 元素分析(C23H18FN3O3・1.25H2Oとして)：理論値：C、64.85；H、4.85、実測値
：C、64.80；H、4.55。
【０５１６】工程 E- 3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(4-フ
ルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Aに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-(
4-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色発泡体の
表題中間体を製造した。 C24H20FN3O3(MW=417.47)；マス分光学(M＋H) 418.2。 元素分析(C24H20FN3O3として)：理論値：C、69.06；H、4.83；N、10.07、実測値
：C、69.35；H、4.93；N、9.97。
【０５１７】工程 F- 3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Bに従い、3-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄
色発泡体の表題中間体を製造し、このものを工程Gで直ちに用いた。
【０５１８】工程 G- 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ-2,3-ジヒドロ -1-メチル-5-(3-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造
一般的製法Dに従い、N-Boc-L-アラニンおよび3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-
5-(3-フルオロフェニル)-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて、黄色固体
の表題中間体を製造した。 C24H27FN4O4(MW=454.50)；マス分光学(M＋H) 455.4。 元素分析(C24H27FN4O4・1.5H2Oとして)：理論値：C、59.86；H、6.28；N、11.64
、実測値：C、60.04；H、5.62；N、11.27。
【０５１９】工程 H- 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(4-フルオロフェニ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-アラニニル]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用いて、黄色発泡体の表題中間体を製造した。該粗物質を直ちに用いた。
【０５２０】 実施例8-L 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-イソブチル-5-フェニル-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(M. G. ボ
ック(Bock)らによる J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239の製法に従い製造)を
、一般的製法8-Gを用いてヨウ化イソブチルでアルキル化して1,3-ジヒドロ-1-イ
ソブチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを製造した。
【０５２１】工程B： 一般的製法8-Dおよび8-Fに従い、工程A由来の生成物を用いて、3-アミ
ノ-1,3-ジヒドロ-1-イソブチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
製造した。
【０５２２】工程C： 工程B由来の生成物およびN-Boc-L-アラニン(シグマ)を一般的製法Dを
用いてカップリング反応させ、続いて一般的製法8-Jを用いてBocを除去して、3-
(N'-L-アラニニル)アミノ-1,3-ジヒドロ-1-イソブチル-5-フェニル-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを得た。 上記工程A中のヨウ化イソブチルに代わりに、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化n-プ
ロピル、ヨウ化シクロプロピルメチルおよびヨウ化エチルに置きかえることで、
さらに以下の中間体： 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1,3-ジヒドロ-1-イソプロピル-5-フェニル-2H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オン、 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1,3-ジヒドロ-1-プロピル-5-フェニル-2H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン、 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1,3-ジヒドロ-1-シクロプロピルメチル-5-フェニル
-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1,3-ジヒドロ-1-エチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オン を製造した。
【０５２３】 実施例8-M 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,
5-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 1,3,4,5-テトラヒドロ-5-フェニル-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン(
CAS番号32900-17-7)を、一般的製法8-Iを用いてメチル化して1-メチル-5-フェニ
ル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンを製造した。
【０５２４】工程B： 一般的製法8-Eおよび8-Fに従い、工程A由来の生成物を用いて、3-アミ
ノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを製造した。
【０５２５】工程C： 工程B由来の生成物およびN-Boc-L-アラニン(シグマ)を、一般的製法D
を用いてカップリング反応させ、続いて一般的製法8-Nを用いてBocを除去して、
3-(N'-L-アラニニル)アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,
4-ベンゾジアゼピン-2-オンを得た。
【０５２６】 実施例8-N 3-(N'-L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-
ベンゾジアゼピン(CAS番号131604-75-6)を、一般的製法Dを用いてN-Boc-L-アラ
ニン(シグマ)とカップリング反応させ、続いて一般的製法8-Nを用いてBoc基を除
去して表題化合物を得た。
【０５２７】 実施例8-O 3-((R)-ヒドラジノプロピオニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル)-1
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを、一般的製法Dを用いて(R)-N,N'-ジ-BOC-2-ヒドラジノプロピオン酸(実施例
N)とカップリング反応させた。一般的製法5-Bを用いてBoc基を除去して表題化合
物を得た。
【０５２８】 実施例8-P 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1
,5-ベンゾジアゼピンの合成工程A： 2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン(CAS番号49799
-48-6)を、クレアモン(Claremon), D, A.らによるPCT出願 WO96-US8400 960603
の製法を用いて、1,2-フェニレンジアミン(アルドリッチ およびマロン酸(アル
ドリッチ)から製造した。
【０５２９】工程B： 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1
,5-ベンゾジアゼピンの合成 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
ゾジアゼピン(CAS番号113021-84-4)を、一般的製法8-Mに従い、工程A由来の生成
物および2-ヨードプロパン(アルドリッチ)を用いて製造した。フラッシュクロマ
トグラフィー(溶出液、EtOAc／ヘキサン(3：7〜1：1に勾配)、次いで再結晶(EtO
Ac／ヘキサンから) により精製した。
【０５３０】工程C： 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Kに従い、工程B由来の生成物、3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス
(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン(CAS番号186
490-50-6)を用いて、白色固体を製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン／EtOAc(4：1))により精製して、擬-アキシアル／擬-エ
クアトリアル(23：1)のアジド混合物(23：1)を得た。純粋な擬-アキシアルアジ
ド体を次の工程で用いた。
【０５３１】工程D： 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程C由来の生成物、3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス
(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン(CAS番号186
490-51-7)を用いて、白色固体を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出
液、CH2Cl2／MeOH(98：2〜95：5に勾配))により精製した。単離した擬-アキシア
ルなアミンアトロプ異性体をトルエン中100〜105℃で15分間加熱することで擬-
エクアトリアルなアミンアトロプ異性体に完全に変換し、該擬-エクアトリアル
なアミンアトロプ異性体を次の工程で用いた。該異性体は1H-NMR(CDCl3中)によ
り区別された。選別した1H-NMR(CDCl3)：擬-アキシアルアミン 4.40(s,1H)；擬
-エクアトリアルアミン 3.96(s,1H)
【０５３２】 実施例8-Q 3-(R-2-チエニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2
,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - N-(t-ブトキシカルボニル)-R-2-チエニルグリシンの合成 N-(t-ブトキシカルボニル)-R-2-チエニルグリシン(CAS番号74462-03-1)の合成
を、ボダンスキー(Bodansky), M.らによるThe Practice of Peptide Synthesis
； Springer Verlag； 1994, p17中に記載の製法によりL-α-(2-チエニル)グリ
シン(シグマ)から製造した。
【０５３３】工程B： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-R-2-チエニル-グリシニル]アミノ-2,
4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジ
アゼピンの合成 上記一般的製法Jに従い、実施例8-P由来の生成物および上記工程A由来の生成
物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-R-2-チエニルグリシ
ニル]アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
H-1,5-ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、C
H2Cl2／EtOAc(9：1〜5：1に勾配))により精製した。
【０５３４】工程C： - 3-(R-2-チエニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(1-メチ
ルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の表題化合
物を製造した。
【０５３５】 実施例8-R 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾ
ジアゼピン・塩酸の合成 2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピ
ン(CAS番号23954-54-3)を一般的製法8-Mに従い、実施例8-P、工程A由来の生成物
およびヨードメタン(アルドリッチ)から製造した。ワークアップ後、反応液をい
くらか濃縮している間に白色固体が沈殿し、このものをろ過により単離した。
【０５３６】工程B： - 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1
,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 本基質に対して、一般的製法8-Kを以下の様式で改良した。最初に、工程A由来
の生成物をTHF中に-78℃で懸濁し(溶液ではない)、続いてKN(TMS)2溶液を加え、
本懸濁液を-35℃まで12分間昇温させ、その間該懸濁液は溶液となり、このもの
を-78℃まで再冷却し、次いで一般的製法中に記載の通り処理した。3-アジド-2,
4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを
フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CHCl3／EtOAc(7：1))、次いでトリチュ
レート(ヘキサンを用いて熱CHCl3から)して精製し、-23℃まで冷却した。白色固
体の生成物を単離した。
【０５３７】工程C： - 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1
,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の3-アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを
製造した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０５３８】工程D： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]アミノ-2,4-ジオキソ-
1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Iに従い、N-Boc-L-アラニン(ノババイオケム)および工程C由来
の生成物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]
アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジ
アゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／EtOAc(2
：1〜1：1勾配)により精製した。
【０５３９】工程E： - 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスメチル-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程D由来の生成物を用いて、帯灰白色アモルファ
ス状固体の表題化合物を製造した。
【０５４０】 実施例8-S 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンを一般的製法8-Mに従い、実施例8-P、工程A由来の生成物および1
-ヨード-2-メチルプロパン(アルドリッチ)から製造した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(溶出液、EtOAc／ヘキサン(3：7))、次いで再結晶(EtOAc／ヘキサンか
ら)により精製した。
【０５４１】工程B： - 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-K(KN(TMS)2の添加の間沈殿が形成するが、トリシルアジドを添加
すると溶解した)に従い、工程A由来の生成物を用いて、白色固体の3-アジド-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾ
ジアゼピンを製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CHCl3 ／EtOAc(4：1))、および2回目のフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2 ／ヘキサン／EtOAc(10：10：1〜8：6：1に勾配))により精製した。
【０５４２】工程C： - 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の3-アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾ
ジアゼピンを製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CHCl3 ／MeOH(98：2〜95：5に勾配)、5%NH3／MeOHと併せて)により精製した。
【０５４３】工程D： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]-アミノ-2,4-ジオキソ
-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン
の合成 上記一般的製法Iに従い、N-Boc-L-アラニン(ノババイオケム)および工程C由来
の生成物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]
アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1
,5-ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2C
l2／EtOAc(3：1〜3：2に勾配)により精製した。
【０５４４】工程E： - 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)
-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程D由来の生成物を用いて、アモルファス状白色
固体の表題化合物を製造した。
【０５４５】 実施例8-T 3-(S-フェニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス-(2-メチルプロピル)-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-S-フェニル-グリシニル]アミノ-2,4-
ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジ
アゼピンの合成 上記一般的製法Jに従い、実施例8-S、工程C由来の生成物およびBoc-L-フェニ
ルグリシン(ノババイオケム、CAS番号2900-27-8)を用いて、白色発泡体の3-[N'-
(t-ブトキシカルボニル)-S-フェニルグリシニル]アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス
(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンを製造し
た。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／EtOAc(9：1〜5：1に勾配)
により精製した。
【０５４６】工程B： - 3-(S-フェニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチル
プロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程A由来の生成物を用いて、帯灰白色固体の3-(S
-フェニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4
,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸を製造した。
【０５４７】 実施例8-U 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス-(シクロプロピルメチル)-2,3,
4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,
5-ベンゾジアゼピンを一般的製法8-Mに従い、実施例8-P、工程A由来の生成物お
よび(ブロモメチル)シクロプロパン(ランカスター)から製造した。フラッシュク
ロマトグラフィー(溶出液、EtOAc／ヘキサン(3：7)〜ETOAcに直線勾配)、次いで
再結晶(EtOAc／ヘキサンから)により精製した。
【０５４８】工程B： - 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピル-メチル)-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 本基質に対して、一般的製法8-Kを以下の様式で改良した。最初に、工程A由来
の生成物をTHF中に-78℃で懸濁し(溶液ではない)、続いてKN(TMS)2溶液を加え、
本懸濁液を-30℃まで昇温させ、その間該懸濁液は溶液となり、このものを-78℃
まで再冷却した。-78℃で再冷却の際、沈殿が形成し始め、したがって該混合物
を含む反応フラスコを、内部温度が-50℃にまで上昇するまで冷浴上にいくらか
上げ；次いでトリシルアジド溶液を加えた。冷浴を除き、混合物を-20℃まで昇
温させ、その際混合物はほとんど均一溶液となり、AcOHを加えた。次いで、一般
的製法中に記載の通りに処理した。3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプ
ロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンをトリチュレー
ト(熱から室温のEtOAcを用いて)、続いて再結晶(熱から-23℃のCHCl3／EtOAc／E
tOH(5：5：1)から)により精製し、白色固体を単離した。
【０５４９】工程C： - 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピル-メチル)-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の3-アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／M
eOH(98：2〜95：5に勾配)、5%NH3／MeOHと併せて)、続いて再結晶(暖から-23℃
のCH2Cl2／ヘキサン(1：1)から)により精製した。
【０５５０】工程D： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]アミノ-2,4-ジオキソ-
1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼ
ピンの合成 上記一般的製法Iに従い、N-Boc-L-アラニン(ノババイオケム)および工程C由来
の生成物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]
アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1H-1,5-ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、
CH2Cl2／EtOAc(3：1〜2：1に勾配)により精製した。
【０５５１】工程E： - 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(シクロプロピルメ
チル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程D由来の生成物を用いて、帯灰白色固体の表題
化合物を製造した。
【０５５２】 実施例8-V 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4
,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 実施例8-P、工程A由来の生成物(1.0eq.、17.08g)／DMSO(500mL)の撹拌した懸
濁液に、室温でヨウ化ネオペンチル(43.01g、2.24eq.、アルドリッチ)およびCs2 CO3(72.65g、2.3eq.、アルドリッチ)を加えた。生成した混合物を75℃まで30分
間加熱し、さらにCs2CO3(31.59g、1.0eq.)を加え、混合物を75℃で6時間急速撹
拌した。混合物を冷却し、H2O(500mL)およびEtOAc(1000mL)を加えた。層を分配
し、有機層をH2O(1×500mL)、1M塩酸(2×500mL)および食塩水(1×500mL)で洗浄
した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過、濃縮してフラッシュクロマトグ
ラフィー(溶出液、ヘキサン／EtOAc(3：2〜2：3に勾配))により精製して、白色
固体の2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1
H-1,5-ベンゾジアゼピンを得た。
【０５５３】工程B： - 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Kに従い、工程A由来の生成物を用いて、白色固体の3-アジド-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンを製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン／CH2Cl2：EtOAc(10：5：1〜5：5：1に勾配))により精製して、分離可
能な擬-アキシアル／擬-エクアトリアル(13：1)のアジド混合物を得た。純粋な
擬-アキシアルアジドを次の工程に用いた。選別した1H-NMR(CDCl3)：擬-アキシ
アルアジド 5.12(s,1H)；擬-エクアトリアルアジド 4.03(s,1H)
【０５５４】工程C： - 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の3-アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／M
eOH(98：2〜95：5に勾配、5%NH3／MeOHと併せて))により精製した。1H-NMRより
、単離した白色固体を擬-アキシアルおよび擬-エクアトリアルのアミンアトロプ
異性体混合物(〜4：1)であると同定した。混合物をトルエン中、100℃まで20分
間加熱し、次いで再濃縮して白色固体の純粋な擬-エクアトリアルのアミンアト
ロプ異性体を得、このものは次の工程に用いた。選別した1H-NMR(CDCl3)：擬-ア
キシアルアジド 4.59(s,1H)；擬-エクアトリアルアジド 4.03(s,1H)
【０５５５】工程D： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]-アミノ-2,4-ジオキソ
-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼ
ピンの合成 上記一般的製法Iに従い、N-Boc-L-アラニン(ノババイオケム)および工程C由来
の生成物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]
アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1H-1,5-ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、
CH2Cl2／EtOAc(4：1〜5：2に勾配)により精製した。
【０５５６】工程E： - 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロ
ピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程D由来の生成物を用いて、帯灰白色固体の表題
化合物を製造した。
【０５５７】 実施例8-W 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成工程A： - 2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベン
ゾジアゼピンの合成 本製法はチャン(Chan), D. M. T.によるTetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9
016中に記載の製法の改良法である。実施例8-P、工程A由来の生成物(1.0eq.、7.
50g)、Ph3Bi(2.2eq.、41.26g、アルドリッチ)、Cu(OAc)2(2.0eq.、15.48g、アル
ドリッチ)、Et3N(2.0eq.、8.62g)／CH2Cl2(10mL)混合物を、N2下室温で6日間撹
拌した(TLCにより追跡)固体をCH2Cl2／MeOH(3×75mL)ですすぎながら、セライト
のプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、熱CH2Cl2／MeOH(9：1)中に溶解し、
シリカゲルの大プラグ(溶出液、CH2Cl2からCH2Cl2／MeOH(9：1)に直線勾配、2L)
を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出
液、CH2Cl2からCH2Cl2／MeOH(9：1)に直線勾配)により精製した。2,4-ジオキソ-
1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンは生成物を
含有したフラクションを濃縮している間に結晶化し、このものをろ過により白色
固体として単離した。
【０５５８】工程B： - 3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 本基質に対して、一般的製法8-Kを以下の様式で改良した。最初に、工程A由来
の生成物をTHF中に-70℃で懸濁し(溶液ではない)、続いてKN(TMS)2溶液を加え、
本懸濁液を-20℃まで10分間昇温させ、その間該懸濁液は溶液となり、このもの
を-70℃まで再冷却し；次いで一般的製法中に記載の通り処理した。表題化合物
をトリチュレート(熱CHCl3／ヘキサン(1：1)を使用)により精製して、白色固体
の3-アジド-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンを精製した。
【０５５９】工程C： - 3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 一般的製法8-Lに従い、工程B由来の生成物を用いて、白色固体の3-アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン
を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl2／MeOH(98：2〜95
：5に勾配)、5%NH3／MeOHと併せて)により精製した。
【０５６０】工程D： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]アミノ-2,4-ジオキソ-
1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Iに従い、N-Boc-L-アラニン(ノババイオケム)および工程C由来
の生成物を用いて、白色発泡体の3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル]
アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾ
ジアゼピンを製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液、CH2Cl 2 ／EtOAc(4：1〜3：1に勾配)により精製した。
【０５６１】工程E： - 3-(L-アラニニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビスフェニル-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン・塩酸の合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程D由来の生成物を用いて、白色アモルファス状
固体の表題化合物を製造した。
【０５６２】 実施例8-X 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の合成 R. G. シェリル(Sherrill)らによるJ. Org. Chem., 1995, 60, 730-734の方法
に従い、氷酢酸およびHBrガスを用いて、表題化合物を製造した。
【０５６３】 実施例8-Y 3-(L-バリニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンの合成工程A： - 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-バリニル]-アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 (S)-3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン,(1S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホ
ネート(実施例8-B、工程A)を、ジクロロメタンおよび1M炭酸カリウムで分配する
ことで遊離の塩基とした。次いで該遊離アミンを一般的製法Dに従い、N-Boc-バ
リンとカップリング反応させて表題化合物を得た。 C26H32N4O4(MW=464.62)；マス分光学 464.3。 元素分析(C26H32N4O4として)：理論値：C、67.22；H、6.94；N、12.06、実測値
：C、67.29；H、6.79；N、11.20。
【０５６４】工程B- 3-(L-バリニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-バリニル]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用いて
、白色発泡体の表題化合物を製造した。 C21H23N4O2(MW=363.48)；マス分光学(M＋H) 364.2。
【０５６５】 実施例8-Z 3-(L-tert-ロイシニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： - 3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-tert-ロイシニル]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 (S)-3-アミノ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オン,(1S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホ
ネート(実施例8-B、工程A)を、ジクロロメタンおよび1M炭酸カリウムで分配する
ことで遊離の塩基とした。次いで該遊離アミンを一般的製法Dに従い、N-Boc-ter
t-ロイシンとカップリング反応させて表題化合物を得た。 C27H35N4O4(MW=479.66)；マス分光学 479。
【０５６６】工程B- 3-(L-tert-ロイシニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-
1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 一般的製法8-Cに従い、3-[N'-(tert-ブチルカルバメート)-L-tert-ロイシニル
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用いて、白色発泡体の表題化合物を製造した。 元素分析(C22H25N4O2・0.5H2Oとして)：理論値：C、68.19；H、7.02；N、14.40
、実測値：C、68.24；H、7.00；N、14.00。
【０５６７】 実施例8-AA 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
-2-オンの合成 2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-1H-1,4-ベンゾジアゼピンを一般的製法8-I(ヨウ
化メチルを使用)、8-Dおよび8-Fに従い製造した。本中間体をBoc-L-アラニン(ノ
ボ)と一般的製法Dを用いてカップリング反応させ、続いて一般的製法5-Bを用い
て脱保護することにより、表題化合物を得、このものをさらに精製することなく
用いた。
【０５６８】 実施例8-AB 3-(L-3-チエニルグリシニル)アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス-(2,2-ジメチルプロ
ピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成工程A： - N-(t-ブトキシカルボニル)-L-3-チエニルグリシンの合成 N-(t-ブトキシカルボニル)-L-3-チエニルグリシンを、L-α-(3-チエニル)グリ
シン(シグマ)から、ボダンスキー(Bodansky), M.らによるThe Practice of Pept
ide Synthesis； Springer Verlag； 1994, p17中に記載の製法により製造した
。
【０５６９】工程B： - 3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-3-チエニルグリシニル]アミノ-2,4
-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベ
ンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法Dに従い、実施例8-V、工程C由来の生成物および上記工程A由来
の生成物を用いて、3-[N'-(t-ブトキシカルボニル)-L-3-チエニルグリシニル]ア
ミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジメチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-1,5-ベンゾジアゼピンを製造した。
【０５７０】工程C： - 3-(L-3-チエニルグリシニル]アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(2,2-ジ
メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的製法8-Nに従い、工程B由来の生成物を用いて、表題化合物を製造し
た。
【０５７１】 以下のコンビナトリアル法を用いて、さらに以下の中間体および実施例を製造
した。 一般的製法C-A 高分子に結合させた1-(1-ピロリジニルプロピル)-3-エチルカルボジイミド(60〜
100mg、0.06〜0.1mmol)を入れたバイアル(4mL)に、出発物質1／DMF-クロロホル
ム倍液(0.015mM、2mL)および出発物質2／クロロホルム倍液(0.0148mM、1mL)を加
えた。生成したスラリーを48時間振り混ぜ、ろ過した。ろ過した残渣をクロロホ
ルムで洗浄し、ろ液を真空下で乾固するまで濃縮した。全生成物の構造および純
度をUV検出を用いたHPLCおよびIEX MSにより確認した。試料をさらに精製する
ことなく試験用に供した。
【０５７２】 一般的製法C-B バイアル(4mL)に、出発物質1／DMF-クロロホルム倍液(0.05mM、840μL)、出発物
質2／クロロホルム倍液(0.21mM、100μL)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-
3-エチルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.63mM、100μL)を加えた。48時間
静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%メタノール／ジクロロメタン溶液(2mL)
中に再溶解させた。次いで本溶液を、予め洗浄した(メタノール)SCXカラム(500m
g)(Varian Sample Preparation； Harbor City California)にさらに同溶媒(8mL
)を用いてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を20%メタノール／ジクロロメ
タン中に溶解し、シリカゲルのプラグ(100mg、Varian Sample Preparation)を通
過させた。集めたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく試
験用に供した。生成物の構造および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５７３】 一般的製法C-C バイアル(4mL)に、出発物質1／DMF-クロロホルム倍液(0.05mM、540μL)、出発物
質2／クロロホルム倍液(0.44mM、100μL)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-
3-エチルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.38mM、100μL)を加えた。48時間
静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%メタノール／ジクロロメタン溶液(2mL)
中に再溶解させた。次いで本溶液を、予め洗浄した(メタノール)SCXカラム(500m
g)(Varian Sample Preparation； Harbor City California)にさらに同溶媒(8mL
)を用いてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を20%メタノール／ジクロロメ
タン中に溶解し、シリカゲルのプラグ(100mg、Varian Sample Preparation)を通
過させた。集めたろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく試
験用に供した。生成物の構造および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５７４】 一般的製法C-D バイアル(4mL)に、出発物質1／DMF-クロロホルム倍液(0.05mM、540μL)、出発物
質2／クロロホルム倍液(0.44mM、100μL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.38mM、100μL)およびPP-HOBT／DMF倍
液(0.38mM、100μL)を加えた。48時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%
メタノール／ジクロロメタン溶液(2mL)中に再溶解させた。次いで本溶液を、予
め洗浄した(メタノール)SCXカラム(500mg)にさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過し
た。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を20%メタノール／ジクロロメタン中に溶解し
、シリカゲルのプラグ(100mg、Varian Sample Preparation)を通過させた。集め
たろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく試験用に供した。
生成物の構造および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５７５】 一般的製法C-E バイアル(4mL)に、出発物質1／DMF-クロロホルム倍液(0.05mM、870μL)、出発物
質2／クロロホルム倍液(0.05mM、1000μL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.05mM、1000μL)およびHOBT／DMF倍
液(0.48mM、100μL)を加えた。48時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%
メタノール／ジクロロメタン溶液(2mL)中に再溶解させた。次いで本溶液を、予
め洗浄した(メタノール)SCXカラム(500mg)にさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過し
た。ろ液を窒素気流下でもとの容量のおよそ1／3にまで濃縮し、次いでAG 1-8X
アニオン交換樹脂(BioRad； Hercules, California； カラムは予め1N NaOH、
水およびメタノールで洗浄した)のプラグを通過させた。生成したろ液を真空下
で濃縮し、該粗生成物をさらに精製することなく試験用に供した。生成物の構造
および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５７６】 一般的製法C-F 出発物質1(9.1μL、0.109mmol)を、出発物質2(22.5mg、0.054mmol)およびピペリ
ジニルメチルポリスチレン(45mg、3.6mmol／g(フルカ))／ジクロロメタン(1mL)
混合物にニートで加えた。混合物を周囲温度で80時間振り混ぜ、メチルイソシア
ネートポリスチレン(100mg、1.0mmol／g(ノババイオケム))を用いて24時間振り
混ぜながら処理した。反応混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。
粗生成物をSCXイオン交換カラム(500mg)(Varian Sample Preparation)上に置き
、メタノール(3mL×3)で洗浄し、次いで2Mアンモニア-メタノール溶液(4mL)で溶
出した。さらに最終生成物の精製はセミ-プレパラティブHPLC(0〜100%アセトニ
トリル(0.08%TFA)／水(0.1%TFA)；25mL／分；20×50 ODS-Aカラム)を用いて達
成し、帯灰白色発泡体の最終生成物(17mg)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)δ：1.45-1.65(m,3H)、1.70-2.00(m,4H)、2.55-2.80(m,4
H)、3.25(s,2H)、3.50(s,3H)、4.65-4.80(m,1H)、5.45-5.55(m,1H)、7.20-7.80(
m,11H)
【０５７７】 一般的製法C-G 出発物質2(0.03mmol)を入れたバイアル(4mL)に、出発物質1／クロロホルム倍液(
0.25mM、100μL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド／ク
ロロホルム倍液(0.3mM、100μL)およびHOBT／DMF倍液(0.3mM、100μL)を加えた
。48時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%メタノール／ジクロロメタン
溶液(2mL)中に再溶解させた。次いで本溶液を、予め洗浄した(メタノール)SCXカ
ラム(500mg)にさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過した。ろ液を窒素気流下でもとの
容量のおよそ1／3にまで濃縮し、次いでAG 1-8Xアニオン交換樹脂(BioRad； He
rcules, California； カラムは予め1N NaOH、水およびメタノールで洗浄した)
のプラグ(200mg)に、さらに10%メタノール／ジクロロメタン溶液(6mL)を用いて
通過させた。生成したろ液を真空下で濃縮し、該粗生成物をさらに精製すること
なく試験用に供した。生成物の構造および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認し
た。
【０５７８】 一般的製法C-H 表C-1中に示す中間体(すなわち、出発物質2)を以下の製法を用いて並行して合成
した：工程A： 3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,
4-ベンゾジアゼピン-2-オン(CA番号125：33692：100mg、0.28mmol)／無水DMF(1m
L)溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミド(0.30mmol)／トルエン(0.5M、600μL)
溶液を加えた。ニート状のアルキルハライド(0.56mmol；表C-1中に指示)を直ち
に1回で加え、反応混合物を終夜静置した。アルキハライドを使用した場合、ヨ
ウ化ナトリウム(1当量)を反応混合物に加えた。減圧下で濃縮後、粗反応残渣を
ジクロロメタン(2mL)と飽和炭酸水素カリウム水溶液(2mL)で分配し、次いでジク
ロロメタン(10mL)を用いてExtraut QE カートリッジ(EM Science； Gibbstown,
NJ)を通過させた。生成したろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに自動化セ
ミ-プレパラティブHPLC(YMC20×50mmシリカカラム；勾配溶出；酢酸エチル／ジ
クロロメタン：0〜5%(5.5分)、5〜20%(3.5分)、20〜100%(2分)、100%(4分)；流
速、25mL／分)を用いることにより精製した。生成物はIEX MSにより予想したM＋
1ピークを示し、このものはさらに精製および同定することなく用いた。
【０５７９】工程B： 工程Aから得られた生成物を15%TFA／ジクロロメタン(5mL)溶液に溶解
し、16時間静置させた。減圧下で濃縮後、該TFA塩をメタノール中に溶解し、SCX
カラム(1g)上に直接置いた。該カラムをメタノール(2mL、3×)で洗浄し、生成物
を2.0Mアンモニア／メタノール溶液(6mL)を用いてカラムから溶出させた。減圧
下で濃縮後、生成物をIEX MSにより同定し、さらに精製することなく用いた。
【０５８０】工程C： 工程Bから得られた粗生成物(1.05当量)に、HOBT・H2O(1.05当量)／DMF
倍液(0.3mM)、N-t-BOC-L-アラニン(1.0当量)／THF倍液(0.3mM)および1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(1.05当量)／THF倍液(0.3mM)を連
続して加えた。24時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%メタノール／ジ
クロロメタン溶液(2mL)中に再溶解した。次いで本溶液を、予め洗浄した(メタノ
ール)SCXカラム(1g)にさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過した。実施例C-Vについて
は、Siカラム(1g)(Varian Sample Preparation)を用いた。ろ液を窒素気流下、
もとの容量のおよそ1／3にまで濃縮し、次いでAG 1-8Xアニオン交換樹脂(BioRa
d； Hercules, California； カラムは予め1N NaOH、水およびメタノールで洗
浄した)のプラグ(200mg)に、さらにメタノール(10mL)を用いて通過させた。生成
したろ液を減圧下で濃縮し、IEX MSにより同定後、該粗生成物をさらに精製する
ことなく用いた。
【０５８１】工程D： 工程Cから得られた粗生成物を15%TFA／ジクロロメタン溶液中に溶解さ
せ、16時間静置した。減圧下で濃縮後、該TFA塩をメタノール中に溶解し、SCXカ
ラム(1g)上に直接置いた。該カラムをメタノール(2mL、3×)で洗浄し、生成物を
2.0Mアンモニア／メタノール溶液(6mL)を用いて、該カラムから溶出させた。減
圧下で濃縮後、生成物をIEX MSにより同定し、さらに精製することなく用いた。
【０５８２】 一般的製法C-I 出発物質2(一般的製法C-H由来、0.03mmol)を入れたバイアル(4mL)に、出発物
質1／クロロホルム倍液(0.25mM、100μL)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.3mM、100μL)およびHOBT／DMF倍液(0
.3mM、100μL)を加えた。48時間静置後、反応混合物を濃縮し、残渣を10%メタノ
ール／ジクロロメタン溶液(2mL)中に再溶解させた。次いで本溶液を、予め洗浄
した(メタノール)Siカラム(500mg)にさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過した。ろ液
を窒素気流下でもとの容量のおよそ1／3にまで濃縮し、次いでAG 1-8Xアニオン
交換樹脂(カラムは予め1N NaOH、水およびメタノールで洗浄した)のプラグ(200
mg)に、さらに10%メタノール／ジクロロメタン溶液(6mL)を用いて通過させた。
生成したろ液を真空下で濃縮し、該粗生成物をさらに精製することなく試験用に
供した。生成物の構造および純度をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５８３】 一般的製法C-J バイアルを出発物質1(71μmol)／CHCl3溶液、HOBt・モノ水和物(71μmol)／DM
F溶液、ジイソプロピルカルボジイミド(71μmol)／CHCl3溶液および出発物質2(6
0μmol)／CHCl3溶液で充填した。該バイアルを封し、溶液を室温で2日間放置し
た。反応混合物をカチオン交換カラム上に置き、MeOHで洗浄、2N NH3／MeOHで
溶出した。溶出液を濃縮し、乾燥して目的生成物を得、このものをMS(IS)および
HPLCにより決定した。
【０５８４】 一般的製法C-K 出発物質1／DMF-クロロホルム倍液(0.05mM、870μL)を入れたバイアル(4mL)に
、出発物質2／クロロホルム倍液(0.05mM、1000μL)、1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド／クロロホルム倍液(0.05mM、1000μL)およびHOB
T／DMF倍液(0.48mM、100μL)を加えた。48時間静置後、反応混合物を濃縮し、残
渣を10%メタノール／ジクロロメタン溶液(2mL)中に再溶解させた。次いで本溶液
を、予め洗浄した(メタノール)SCXカラムにさらに同溶媒(8mL)を用いてろ過した
。ろ液を窒素気流下でもとの容量のおよそ1／3にまで濃縮し、次いでAG 1-8Xア
ニオン交換樹脂 (BioRad； Hercules, California； カラムは予め1N NaOH、水
およびメタノールで洗浄した)のプラグ(200mg)に、さらに10%メタノール／ジク
ロロメタン溶液(6mL)を用いて通過させた。生成したろ液を真空下で濃縮し、該
粗生成物をさらに精製することなく試験用に提供した。生成物の構造および純度
をHPLCおよびIEX MSにより確認した。
【０５８５】 一般的製法C-L 以下のアミノ酸：L-アラニン(アルドリッチ)、L-バリン(アルドリッチ)、L-ノ
ルバリン(アルドリッチ)、L-メチオニン(アルドリッチ)、L-フェニルアラニン(
アルドリッチ)、L-(＋)-α-フェニルグリシン(アルドリッチ)、L-α-(2-チエニ
ル)グリシン(シグマ)、L-α-(3-チエニル)グリシン(シグマ)、L-シクロヘキシル
グリシン・塩酸(セン ケミカル(Senn Chemical)AG)、O-tert-ブチル-L-セリン(
シグマ)、O-tert-ブチル-L-トレオニン(バッケム)およびO-tert-ブチル-L-チロ
シン(バッケム)を本製法中で使用した。 アミノ酸(60μmol)、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド(305mg、150μmo
l)およびDMF(1.5mL)をフリットがねじ込み口金のバイアルに別々に導入した。混
合物を緩やかに加熱し、p-ニトロフェニルカルボネートのワング(Wang)樹脂(132
mg、15μmol)(1.14mmol／gを実際に充填)(ノババイオケム)を冷却しながら、個
々のバイアルに加えた。加えて、ジメチルアミノピリジン(73mg、60mmol)をL-シ
クロヘキシルグリシン・塩酸を入れたバイアルに導入した。該バイアルを室温で
48時間振り混ぜた。各反応混合物を内部フリットを通してろ過し、生成した樹脂
をDMF(9×1.0mL)、メタノール(9×1.0mL)およびジエチルエーテル(6×1.0mL)で
洗浄した。次いで、アミノ酸に結合させた樹脂を入れた各反応バイアルを30℃で
真空オーブン中で乾燥した。
【０５８６】 一般的製法C-M アミノ酸に結合させた樹脂(一般的製法C-L由来)を入れたフリットがねじ込み
口金の各バイアル中に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(HOBT H2O)(8
1mg、60μmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド・塩
酸(EDC HCl)(115mg、60μmol)およびTHF(2mL)を加えた。3-アミノ-2,4-ジオキソ
-1,5-ビス(2-メチルプロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン
(実施例8S、工程C)、3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(メチル)-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン(実施例8-R、工程C)および3-アミノ-2,4-ジオ
キソ-1,5-ビス(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジ
アゼピン(実施例8-U、工程C)から選ばれる、3-アミノ-2,4-ジオキソ-1,5-ビス(
アルキル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,5-ベンゾジアゼピン(30μmol)を該バイ
アルに加えた。次いで、各バイアルを封し、室温で4日間振り混ぜた。各反応混
合物を内部フリットを通してろ過し、生成した樹脂をDMF(3×2.0mL)、10%酢酸／
メタノール(3×2.0mL)、10%酢酸／THF(3×2.0mL)および10%酢酸／ジクロロメタ
ン(3×2.0mL)で洗浄した。
【０５８７】 一般的製法C-N 一般的製法C-M由来の各樹脂をトリフルオロ酢酸(2.0mL)中に30分間懸濁した。各
反応液を内部フリットを通してろ過してバイアル(10mL)中に入れ、該樹脂をメタ
ノール(3×1.0mL)で洗浄した。ろ液を窒素気流下30℃で濃縮した。濃縮した残渣
をメタノール(1.5mL)中に溶解し、3回に分けて分配した。それぞれを予め処理し
たSCXカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィー(10%酢酸／メタノール(
2mL)、続いてメタノール(2mL)で予めフラッシュ処理した)により精製を行った。
一旦充填すると、各々洗浄することなく、全カラムをメタノール(5mL)でフラッ
シュした。各化合物をアンモニア／メタノール-クロロホルム(1／1)(1N、5mL)溶
液を用いてカラムから遊離した。各溶液を風袋(tarred)バイアルに移し、続いて
窒素気流下で濃縮、続いて最後に真空下で濃縮した。
【０５８８】 一般的製法C-O 具体的なアミノ酸ベンゾジアゼピン(一般的製法C-N由来)を入れた各バイアル
に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)(0.4M、1mL)
およびカルボン酸(0.9当量；3,5-ジフルオロフェニル酢酸、シクロペンチル酢酸
および4,4,4-トリフルオロフェニル酢酸から選ばれる)の溶液を加える。該バイ
アルを封し、4日間振り混ぜる。次いで、各反応液を窒素を絶え間なく流しなが
ら濃縮する。残渣を予め処理したSCXカラムを用いたアフィニティークロマトグ
ラフィー(10%酢酸／メタノール(2mL)、続いてメタノール(2mL)で予めフラッシュ
処理した)により精製を行う。一旦充填すると、全カラムをメタノール(5mL)で溶
出する。各溶液を風袋(tared)バイアルに移し、続いて窒素気流下で濃縮、続い
て最後に真空下で濃縮する。
【０５８９】 一般的製法C-P カルボン酸(0.75ml、0.05M／DCM)溶液をL-アラニニル-5-アミノ-7-メチル-5,7
-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(0.75mL、0.06M／DCM)(実施例7-I
由来)、PP-HOBT(0.3mL、0.15M／DMF；本試薬はアルファ置換カルボン酸の場合の
み使用)およびEDC(0.3mL、0.15M)を用いて反応させる。反応液を18時間混ぜ、次
いでVarian SCXカラム(500mg、MeOH(3×2.5mL)および20%MeOH：DCM(3×2.5ml)で
予め洗浄；溶出液、20%MeOH：DCM(2.5ml))により精製する。
【０５９０】 一般的製法C-Q工程A： FMOC-Glyワング樹脂(20g、10.8mmol、ノババイオケムA16415)を30%ピ
ペリジン／N-メチルピロリジノン(NMP)溶液と30分間反応させた。溶液を排出し
、樹脂をNMP(5×200mL)で洗浄した。ベンゾフェノンイミン(19.5g、108mmol)／N
MP(150mL)を該樹脂に加え、続いて氷酢酸(5.6g、94mmol)を加え、反応液を室温
で終夜混ぜた。試薬を排出し、樹脂をNMP(5×150mL)、続いてDCM(5×150mL)で洗
浄した。樹脂を真空下で乾燥して(ベンゾフェノンイミン)-Glyワング樹脂(理論
的に0.56mmol／gで充填)を得た。
【０５９１】工程B： 工程A由来の樹脂／NMP(9mL)懸濁液を臭化アルキル(5.6mL、1M NMP溶
液；1-ブロモ-2-エチルブタン、1-ブロモ-3-メチルブタン、臭化シクロプロピル
メチル、1-ブロモ-2-シクロヘキシルエタン、1-ブロモ-4-フルオロブタンおよび
1-ブロモ-2-メチルブタンから選ばれた)、BEMP(5.6mL、1M NMP溶液)およびBu4N
I(5.6mL、1M NMP溶液)と室温で20時間反応させた。試薬を排出し、樹脂をNMP(3
×15mL)で洗浄した。樹脂／THF(7mL)混合物に、ヒドロキシルアミン・塩酸(2mL
、1.6M水溶液)を加え、反応液を室温で20時間混ぜた。試薬を排出し、樹脂をTHF
(2×5mL)、ジイソプロピルエチルアミン／THF(0.5M、5mL)、THF(5mL)およびNMP(
3×5mL)で連続して洗浄した。
【０５９２】工程C： 工程B由来の樹脂をNMP：CH2Cl2の等密度(isopicnic)溶液を用いて、反
応液を等量に分割(×12)した。各反応液をカルボン酸(0.75mL、0.45M NMP溶液)
、HOBT(0.75mL、0.45M NMP溶液)およびDIC(0.75mL、0.45M NMP溶液)を連続し
て加えた。反応液を室温で18時間混ぜた。試薬を排出し、樹脂をNMP(5×0.5mL)
およびDCM(5×0.5mL)で洗浄した。該樹脂をTFA：H2O(95：5、0.5mL)と共に4時間
混ぜた。ろ液を集め、樹脂をTFA：H2O(95：5、0.5mL)で洗浄し、ろ液を併せた。
溶媒を蒸発させてN-アシルアミノ酸を得た。
【０５９３】 一般的製法C-R 別々のバイアル中、様々なアシル化アミノ酸(およそ0.02mmol)(一般的製法C-Q由
来)を5-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[bd]アゼピン-6-オン(0.1mL
、0.3M／DCM)(実施例7-A)、PP-HOBT(0.2mL、0.15M／DMF)およびEDC-HCl(0.4mL、
0.08M／DCM)と反応させた。反応液を室温で18時間混ぜた。反応液をMeOH(0.5mL)
で希釈し、Varian SCXカラム(500mg、様々な試料製剤用(Varian Sample Prepara
tions)、予めMeOH(2.5mL)および10%MeOH：CHCl3(2.5mL)を用いて洗浄)上に充填
し、10%MeOH：CHCl3(2.5mL)を用いて溶出した。溶媒を生成物から蒸発させ、該
粗生成物を半プレパ(semi-prep)逆相クロマトグラフィー(溶出液、勾配：0〜100
%、0.01%TFA／H2Oから0.08%TFA／CH3CN)により精製した。正確な分子イオンをイ
オン噴霧スペクトルにより検出し、分析逆相クロマトグラフィー(溶出液、勾配
：0〜100%、0.01%TFA／H2Oから0.08%TFA／CH3CN)により生成物が純度90%以上で
あることが分かった。
【０５９４】 一般的製法C-S工程A： 各アミノ酸(150μmol)をバイアル(容量8mL)中で秤量し、10%DMF／ジク
ロロメタン(DCM)(1.5mL)中に溶解した。各バイアルに、DMF(7.5mL)に溶解した5-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン・塩酸(481mg
、1.75mmol)(実施例7-A由来)およびPP-HOBT(670mg、1.75mmol)(実施例C-AF由来)
の溶液(0.8mL、1.75μmol)を加えた。続いて、各バイアルにEDC・塩酸／DCM(383
mg、2.0mmol／DCM(20mL))溶液(2mL、およそ200μmol)を加えた。該バイアルを室
温で14時間揺さぶった(rock)後、ポリスチレン-ピペリジン樹脂(およそ100〜125
mg：およそ3.6mmol／g、350μmol、2.33eq)を各バイアルに加え、15分間揺さぶ
り続けた。メタノール(2.5mL)を各バイアルに加え、該物質をSCXカラム(Varian
；1g、MeOH(5mL)および10%MeOH／クロロホルム(5mL)を用いて予め平衡にした)上
に置いた。窒素で加圧しながら該液体をカラムに通した後、該カラムを10%メタ
ノール／クロロホルム(5mL)で洗浄した。溶出液を併せて(丸底フラスコ(25mL)中
に集めた)、温水浴を用いて30〜35℃で減圧下蒸発させ、次いでさらに真空オー
ブン中40〜45℃で蒸発させた。残渣の総重量が100mg以下の場合、ジオキサン(5m
L)および必要ならばMeOH(1mL)を該残渣を再溶解するために加え、溶媒を再び回
転エバポレーターおよび真空オーブン中で蒸発させた。真空オーブン中で終夜乾
燥後、各生成物に対してHPLC分析を行なった。HPLCより、主に目的の生成物、併
せて脱ブロックした生成物(15%、すなわち、BOC基を除去した生成物)を示した。
【０５９５】工程B： 各丸底フラスコに、4N HCl／ジオキサン(5mL)を加えた。室温で2〜3
時間撹拌後、HPLC分析を行ない、溶媒を回転エバポレーター(浴温度：30〜35℃)
および真空オーブン中(およそ40℃)で終夜除去した。t-ブチルトレオニン付加物
についてはHPLC分析より、t-ブチル基の除去が不完全であることを示した。さら
に4N HCl／ジオキサン(5mL)を加え、反応液(室温)をHPLCにより追跡した(4時間
および、およそ20時間経過時)20時間後、t-ブチル基の完全な除去を観察した。H
PLCにより、単一ピークもしくは分割されたジアステレオマーピークのみが観察
されるまで(但し、メチオニンの場合は微量の不純物を観察)、全生成物を純粋に
した。収率は80〜100%の範囲である。各丸底フラスコは5-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンに結合したアミノ酸(およそ150μmo
l)を含有していた。
【０５９６】工程C： PP-HOBT(567mg、1.48mmol)／DMF(8.5mL)倍液(およそ0.175M PP-HOBT
／DMF)倍液を製造し、本PP-HOBT溶液(0.81g、0.86mL、150μmol)を工程B由来の
生成物を入れた各9個の丸底容器に加えた。全ての場合において(但し、結合した
アミノ酸がアルファアミノイソ酪酸である場合を除く)透明な溶液が得られた。
アルファアミノイソ酪酸の場合、さらにDMF(0.86mL)を加えたが混合物はなお不
均一であった。9個の丸底フラスコ“n”(n=1〜9)の各内容物を等量(各約37μmol
)に分けて(4×)、バイアル中に入れた。次いでカルボン酸の10%DMF／DCM倍液(0.
1M)を調製した。次いで、適当な該倍液(0.3mL、30μmol)を各バイアル中に加え
た。EDC・塩酸／DMF倍液(0.1M、20mL)を調製した。次いで、本倍液(0.4mL、40μ
mol)を各該バイアルに加え、次いでこのものを封し、回転機に12時間かけた。通
常のSCXワークアップおよび溶媒の蒸発を行なうことにより、白色固体もしくは
透明から淡カラメル色樹脂の生成物を得た。これらの各生成物をメタノール／ク
ロロホルム中に溶かし、3個、つまり風袋バイアル並びにMSおよびHPLC確認用バ
イアル中に分けた。溶媒を蒸発後、各バイアル中の最終重量を決定した。生成物
の同定はイオン噴霧マススペクトル分析により証明し、純度は逆相HPLCにより算
出した。
【０５９７】 実施例C-AF PP-HOBTの製造 撹拌した、塩化スルホニル(7.68g、30mmol)／ジクロロメタン(120mL)溶液に、4-
ピペリジノ-ピペリジン(アルドリッチ、90%)(5.04g、30mmol)およびトリエチル
アミン(3.6g、36mmol)／ジクロロロメタン(30mL)を10分間かけて滴下した。穏や
かな発熱反応を確認した。室温で2時間撹拌後、橙色溶液をジクロロメタン(100m
L)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)および食塩水(1×100mL)で
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させて淡褐色固体の粗
生成物(10.7g)(Rf=0.5、シリカ、10%MeOH／クロロホルム中)を得た。
【０５９８】 本粗物質に95%EtOH／5%MeOH(200mL)、続けてヒドラジン・水和物(60mL)を加え
た。混合物を3時間還流した。最初の0.5時間の間、開始時の橙色溶液は再度橙色
に変化する前に、深赤-橙色に変化した。3時間還流後、溶媒、水およびヒドラジ
ンのほとんどを減圧下で除去した。この操作を2回以上繰り返して褐色固体を得
、このものをさらに真空オーブン中で乾燥して一定量(13.5g)を得た。本固体を
入れたフラスコに、水(250mL)を加えた。該固体のほとんど全ては溶液となり、
次いで細かい黄色沈殿が生成した。氷浴中で2時間冷却撹拌後、該固体を半融ガ
ラスろ過器を用いた真空ろ過により集めて、冷水(約20mL)ですすいだ。真空オー
ブン中40℃で終夜乾燥して、帯灰白色のもろい(crunchy)粉末の表題化合物(PP-H
OBT、融点：195〜200℃(分解))(7.3g、収率63%)を得た。
【０５９９】 実施例C-AA (S)-3-(L-フェニルグリシニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： (S)-3-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルグリシニル)アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 トリエチルアミン(519μL、3.8mmol)および(S)-3-アミノ-5-フェニル-2-オキ
ソ-1,4-ベンゾジアゼピン(1.0g、3.8mmol)(M. G. Bockらによる J. Org. Chem.
1987, 52, 3232-3239)／無水ジウロロメタン(100mL)溶液に、-20℃でN-Boc-L-フ
ェニルグリシンフルオリド(カーピノ(Carpino)らによる J. Org. Chem. 1991, 5
6, 2611-2614)を1回で加えた。反応混合物を15分間撹拌し、飽和炭酸水素水溶液
(10mL)で反応を停止させた。層分離し、有機層を飽和炭酸水素水溶液、水および
食塩水で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液、10〜50%酢酸エチル／ヘキサン)により精製
してハイドロスコピック(hydroscopic)な白色発泡体(1.3g、69%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.35(brs,9H)、3.41(s,3H)、5.30-5.45(m,2H)、5.7
5-5.95(m,1H)、7.15-7.75(m,15H) IR(CDCl3)：1709.7,1676.6,1489,1166.3cm-1。 IEX MS(M＋1)： 498.0。
【０６００】工程B： (S)-3-(L-フェニルグリシニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 (S)-3-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルグリシニル)アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(1.27g、2.55mmo
l)を15%TFA／ジクロロメタンの撹拌溶液(50mL)に1回で加えた。1時間撹拌後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中に溶解した。本溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、5〜10%
メタノール／ジクロロメタン)により精製して非常に明緑色な発泡体(743mg、73%
)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=2.05(brs,1H)、3.45(s,3H)、5.51(d,J=8.39Hz,1H)
、7.15-7.70(m,14H)、8.60(d,J=830Hz,1H) IR(CDCl3)：1673.3,1601.1,1506.1cm-1。 IEX MS(M＋1)： 399.2。
【０６０１】 実施例C-AB (S)-3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-
フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： (S)-3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-
フェニルエチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 (S)-3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン(M. G. Bockらによる Tetrahedron Lett. 1987, 28, 939；
4.0g、10.4mmol)／無水DMF(40mL)溶液に、0℃でtert-ブトキシカリウム(1.51g
、13.5mmol)を1回で加えた。反応混合物を20分間撹拌し、α-ブロモアセトフェ
ノン(ランカスター；Windham, NH； 2.9g、14.6mmol)を加えた。反応混合物を30
分間かけて室温まで昇温させ、次いで水(100mL)およびジクロロメタン(200mL)で
希釈した。層分離した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、0〜5%酢酸エチル／ジクロロメ
タン)により精製して帯灰白色発泡体(4.2g、81%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=5.16(s,2H)、5.34(s,2H)、5.50(d,J=8.33Hz,1H)、6
.70(d,J=8.28Hz,1H)、7.20-7.70(m,12H)、7.91(d,J=7.54Hz,2H) IR(CHCl3)：1706.4,1685.3,1505.9,1489.1,1450.3,1244.7cm-1。 IEX MS(M＋1)： 504.3。
【０６０２】工程B： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-フェニル-
1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチ
ル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(3.7g、7.36mmol)／無水ジク
ロロメタン(100mL)溶液を、窒素下0℃で冷却した。次いで、無水HBrガスの蒸気
を本溶液に1時間吹込んだ。バブラーを除き、反応液を窒素下室温まで昇温させ
た。1時間撹拌後、反応液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)中に
溶解させた。生成物の粗HBr塩を無水エーテル(300mL)を用いて溶液から沈殿させ
、ろ過して集め明黄色固体を得た。エーテルで洗浄後、該固体をジクロロメタン
および飽和炭酸水素ナトリウム中に溶解した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウムで抽出した。次いで水層を併せて、ジクロロメタンで2回抽出しなお
した。有機層を併せて、水で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で
濃縮後、橙色発泡体の生成物(2.27g)を得、このものをさらに精製することなく
用いた。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=2.60(brs,2H)、4.72(s,1H)、5.34(s,2H)、7.10-7.7
0(m,12H)、7.91(d,J=7.60Hz,2H) IEX MS(M＋1)： 370.2。
【０６０３】工程C： 3-アミノ-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル)アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンの合成 HOBt-H2O(697mg、5.16mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(900μL、5.16
mmol)およびN-t-Boc-L-アラニン(975mg、5.16mmol)／無水THF(20mL)溶液に、0℃
で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸(EDCI；986mg
、5.16mmol)を1回で加えた。5分間撹拌後、3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ
-2-フェニルエチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(2.0g、5.43m
mol)／無水THF(20mL)溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、
終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、10%クエン酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で連続して抽出し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、10%〜30%
酢酸エチル／ジクロロメタン)により精製して、白色発泡体(2.59g、93%)を得た
。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.30-1.60(m,12H)、4.35(brs,1H)、5.00-5.50(m,3H
)、5.65-5.70(m,1H)、7.15-7.65(m,12H)、7.70-7.80(m,1H)、7.85-7.95(m,1H) IR(CHCl3)：1705.8,1678.8,1488.7,1450.2,1230.4,1164.4cm-1。 IEX MS(M＋1)： 541.2。
【０６０４】工程D： (S)-3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-オキソ-2-フェニル
エチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルグリシニル)アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ン(2.5g、4.63mmol)を15%TFA／ジクロロメタンの撹拌溶液(100mL)に1回で加えた
。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(150mL)中
に溶解した。本溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液、1〜10%メタノール／ジクロロメタン)により精製して白色発泡体の表題
化合物(1.91g、94%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.30-1.50(m,3H)、1.80-2.20(brs,2H)、3.55-3.75(
m,1H)、5.20-5.45(m,2H)、5.67(t,J=7.48Hz,1H)、7.20-7.65(m,12H)、7.90(d,J=
7.7Hz,2H)、8.80(dd,J1=25.09Hz, J2=8.33Hz,1H) IEX MS(M＋1)： 441.2。
【０６０５】 実施例C-AC 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-トリフルオ
ロブチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オン(3.7g、9.61mmol)／無水DMF(40mL)溶液に、0℃でtert-ブトキシ
カリウム(1.6g、14.4mmol)を1回で加えた。反応混合物を20分間撹拌し、4,4,4-
トリフルオロ-1-ブロモブタン(ランカスター；Windham, NH； 2.6g、13.4mmol)
を加えた。反応混合物を30分間かけて室温まで昇温させ、次いで水(100mL)およ
びジクロロメタン(200mL)で希釈した。層分離した。有機層を水で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、0
〜3%酢酸エチル／ジクロロメタン)により精製して帯灰白色発泡体(1.52g、32%)
を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.50-2.10(m,4H)、3.70-3.90(m,1H)、4.35-4.55(m,
1H)、5.15(s,2H)、5.33(d,J=8.47Hz,1H)、6.67(d,J=8.40Hz,1H)、7.2-7.70(m,14
H) IR(CHCl3)：1720.4,1683.0,1604.8,1505.5,1451.1,1323.9,1254.5,1148.4cm-1。
IEX MS(M＋1)： 496.3。
【０６０６】工程B： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5-フェニル-1
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(ベンゾキシカルボニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチ
ル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(1.42g、2.87mmol)／無水ジク
ロロメタン(50mL)溶液を、窒素下0℃まで冷却した。無水HBrガスの蒸気を該溶液
にゆっくりと1時間吹込んだ。バブラーを除き、反応液を窒素下室温まで昇温さ
せた。1時間撹拌後、反応液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)中
に再溶解させた。生成物の粗HBr塩を無水エーテル(90mL)を用いて溶液から沈殿
させ、ろ過して集めた。エーテルで洗浄後、該HBr塩をジクロロメタンおよび飽
和炭酸水素ナトリウム中に溶解した。層分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ムで抽出した。次いで水層を併せて、ジクロロメタンで2回抽出し直した。有機
層を併せて、水で1回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮後、白
色発泡体の生成物(1.06g、100%)を得、このものをさらに精製することなく用い
た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.60-2.10(m,4H)、2.76(brs,2H)、3.75-3.85(m,1H)
、4.40-4.60(m,2H)、7.20-7.70(m,9H) IEX MS(M＋1)： 362.1。
【０６０７】工程C： 3-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニニル)-アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンの合成 HOBt-H2O(373mg、2.76mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(481μL、2.76
mmol)およびN-t-Boc-L-アラニン(522mg、2.76mmol)／無水THF(10mL)溶液に、0℃
で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸(EDCI；527mg
、2.76mmol)を1回で加えた。5分間撹拌後、3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-ト
リフルオロブチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(1.05g、2.91m
mol)／無水THF(10mL)溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、
終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、10%クエン酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で連続して抽出し、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、10%〜30%
酢酸エチル／ジクロロメタン)により精製して、白色発泡体(1.28g、83%)を得た
。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.40-2.10(m,16H)、3.70-3.85(m,1H)、4.30-4.55(m
,2H)、5.10(brs,1H)、5.45-5.55(m,1H)、7.25-7.80(m,10H) IR(CHCl3)：1676.6,1605.2,1488.6,1450.9,1393.2,1338.7,1324.9,1253.8,1150.
4cm-1。 IEX MS(M＋1)： 533.1。
【０６０８】工程D： 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル
)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(N'-(tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルグリシニル)アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ン(1.21g、2.27mmol)を15%TFA／ジクロロメタンの撹拌溶液(50mL)に1回で加えた
。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(100mL)中
に溶解した。本溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回、食塩水で1回洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液、1〜5%メタノール／ジクロロメタン)により精製して明桃色発泡体(670m
g、68%)を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.43(t,J=7.0Hz,3H)、1.60-2.20(m,7H)、3.60-3.85
(m,2H)、4.35-4.55(m,1H)、5.51(dd,J1=8.36Hz,J2=2.48Hz,1H)、7.20-7.70(m,9H
)、8.80(dd,J1=27.73Hz,J2=8.34Hz,1H) IEX MS(M＋1)： 433.2。
【０６０９】 実施例C-AD 3-(N'-(クロロアセチル)-L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オン(20.0mg、0.0595mmol)、塩化α-クロロアセチル(5.9μL、0.0
744mmol)およびピペリジニルメチルポリスチレン(59.5mg、3.6mmol／g(フルカ))
／ジクロロメタン(1mL)溶液を20分間振り混ぜた。次いで、アミノメチルポリス
チレン(58mg、3.0mmol／g(Advanced Chemtech))を加え、反応混合物を15分間振
り混ぜ、ろ過した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物(23.9mg、98%)を得、この
ものをさらに精製することなく用いた。 NMRデータは以下の通りである：1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ=1.40-1.60(m,3H)、3.40-3.6(m,3H)、4.1(s,2H)、4.
60-4.80(m,1H)、5.45-5.50(m,1H)、7.20-7.90(m ,11H)
【０６１０】 実施例C-AE 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンの合成 表題化合物をSynth. Commun., 26(4), 721-727(1996)に記載の通り合成した。
【０６１１】工程B： 3-[(N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)-アミノ]-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 L-Boc-アラニン(1.74g、9.20mmol)、HOBt・モノ水和物(1.24g、9.20mmol)、ジ
イソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.20mmol)およびCH2Cl2(30mL)溶液を窒素で
パージし、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド・塩酸(1.76g、9.20mmol)を加え、続いてCH2Cl2(15mL)に
溶解した3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オン(2.45g、9.20mmol)を加えた。冷浴を除き、溶液を室温で終夜撹拌
した。反応混合物をH2O、0.1Nクエン酸水溶液、5%NaHCO3水溶液および食塩水で
抽出した。残りのCH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して褐色発泡体を得た。結
晶化(CH2Cl2／EtOAcから)して、白色結晶の表題化合物(融点：228-229℃)を得た
(3.47g、収率86%) 元素分析(C23H27N5O4として)： 理論値：C、63.14；H、6.22；N,16.01、 実測値：C、63.25；H、6.15；N,15.95。 MS(FD+) 437m／z。
【０６１２】工程C ： 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 3-[(N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(3.42g、7.82mmol)／CH2Cl 2 (90mL)溶液を氷浴中で冷却し、TFA(13.2mL、172mmol)で処理した。冷浴を除き
、溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を1M K2CO3水溶液で洗浄し、該水溶
液をCH2Cl2で抽出し直した。抽出液を併せてH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮し
て帯灰白色発泡体の表題化合物を得た(1.75g、収率66%)MS(IS+) 338(m／e) HNMR(CDCl3)：δ=8.76-8.86(1H,m)、8.63(1H,m)、8.17(1H,m)、7.82(2H,m)、7.6
0(1H,m)、7.41(3H,m)、5.60(1H,m)、3.63(1H,m)、3.49(3H,s)、1.66(2H,broad)
、1.45(3H,m)
【０６１３】 実施例C-AF 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(
2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリ
ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物をSynth. Commun., 26(4), 721-727(1996)に記載の通り合成した。
【０６１４】工程B： 3-[(L-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ
-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2
-オンの合成 L-Boc-アラニン(1.80g、9.50mmol)、HOBt・モノ水和物(1.28g、9.50mmol)、ジ
イソプロピルエチルアミン(1.65mL、9.50mmol)およびCH2Cl2(40mL)溶液を窒素で
パージし、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド・塩酸(1.82g、9.50mmol)を加え、続いてCH2Cl2(25mL)に
溶解した3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(3.34g、9.50mmol)を加えた。冷浴を除き
、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2O、5%NaHCO3水溶液および食塩水
で抽出した。残りのCH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して褐色発泡体を得た。
カラムトクロマトグラフィー(溶出液、2%MeOH／CH2Cl2〜10%MeOH／CH2Cl2)して
、黄色発泡体の表題化合物を得た(3.53g、収率71%) MS(FD+) 522m／z。1 HNMR (CDCl3): d = 8.62 (1H, d), 8.11 (1H, m), 7.80 (2H, m), 7.59 (2H, m
), 7.32-7.45 (2H, m), 5.54 (1H, m), 5.02-5.18 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.2
0 (1H, m), 3.83 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.44 (4H, m), 1.40-1.56 (12H, m),
0.88 (6H, m)
【０６１５】工程C ： 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエ
チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を実施例C-AE、工程Cに記載の製法を用いて合成した。3-[(N-tert-
ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルア
ミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(3.52g、6.73mmo
l)溶液をTFA(11.4mL、148mmol)で処理して、淡黄色発泡体(2.61g、収率92%)を得
た。 MS(IS+) 423(m／e)1 HNMR (CDCl3): d = 8.78-8.93 (1H, m), 8.62 (1H,d), 8.11 (1H, m), 7.80 (2
H, m), 7.58 (2H, m), 7.39 (2H, m), 5.58 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.88 (1H,
m), 3.61 (1H, m), 2.67 (2H, t), 2.49 (4H, m), 1.73 (2H, broad), 1.42 (3
H, m), 0.91 (6H, m)
【０６１６】 実施例C-AG 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-
(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリ
ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物をSynth. Commun., 26(4), 721-727(1996)に記載の通り合成した。
【０６１７】工程B： 3-[(N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ
-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンの合成 L-Boc-アラニン(1.57g、8.33mmol)、HOBt・モノ水和物(1.13g、8.33mmol)、ジ
イソプロピルエチルアミン(1.45mL、8.33mmol)およびCH2Cl2(40mL)溶液を窒素で
パージし、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド・塩酸(1.60g、8.33mmol)を加え、続いてCH2Cl2(25mL)に
溶解した3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブトル)-5-(2-ピリ
ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(2.92g、8.33mmol)を加えた。冷浴を除
き、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をH2O、0.1Nクエン酸水溶液、5%NaH
CO3水溶液および食塩水で抽出した。残りのCH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮し
て黄色発泡体を得た。カラムトクロマトグラフィー(溶出液、20%EtOAc／ヘキサ
ン〜60%EtOAc／ヘキサン)して、淡黄色発泡体の表題化合物を得た(4.19g、収率9
6%) MS(FD+) 521m／z。1 HNMR (CDCl3): d = 8.65 (1H, t), 8.17 (1H, t), 7.90 (1H, t), 7.71-7.85 (
1H, m), 7.54 (1H, m), 7.44 (1H, t), 7.37 (1H, d), 7.24-7.32 (1H, m), 7.1
4 (1H, m), 5.67 (1H, dd), 5.18 (1H, broad), 4.93-5.07 (1H, m), 4.50-4.64
(1H, m), 4.38 (1H, broad), 1.42-1.51 (12H, m), 1.26 (9H, d)
【０６１８】工程C ： 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソ
ブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を実施例C-AE、工程Cに記載の製法を用いて合成した。3-[(N-tert-
ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(4.18g、8.01m
mol)溶液をTFA(13.6mL、176mmol)で処理して、帯灰白色発泡体(3.14g、収率93%)
を得た。 MS(IS+) 422(m／e)1 HNMR (CDCl3) d 8.85-8.99 (1H, m), 8.68 (1H, d), 8.20 (1H, t), 7.87 (1H,
t), 7.58 (1H, t), 7.42 ( 2H, m), 7.30 (1H, t), 7.17 (1H, d), 5.72 (1H,
m), 5.08 (1H, d), 4.60 (1H, d), 3.66 (1H, m), 1.47 (3H, m), 1.28 (9H, m)
【０６１９】 実施例C-AH 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チアジル)-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チアジル)-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンの合成 表題化合物を2-(2-アミノベンゾイル)チアゾール(Tetrahedron, 51(3),773- 7
86,(1995)に記載の通り製造)を出発として、Synth. Commun., 26(4), 721-727(1
996)に記載の製法と同様な様式で合成した。 MS(IS+) 273(m／e)1 H-NMR(CDCl3)：δ=7.83-7.94(2H,m)、7.61(1H,t)、7.50(1H,d)、7.34(2H,m)、4
.60(1H,s)、3.46(3H,s)、1.97(2H,broad)
【０６２０】工程B： 3-[(N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ
-1-メチル-5-(2-チアジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 L-Boc-アラニン(1.85g、9.77mmol)、HOBt・モノ水和物(1.32g、9.77mmol)、ジ
イソプロピルエチルアミン(1.70mL、9.77mmol)およびCH2Cl2(30mL)溶液を窒素で
パージし、氷浴中で冷却した。該冷溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド・塩酸(1.87g、9.77mmol)を加え、続いてCH2Cl2(20mL)に
溶解した3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チアジル)-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オン(2.66g、9.77mmol)を加えた。冷浴を除き、溶液を室温で終夜撹拌
した。反応混合物をH2O、0.1Nクエン酸水溶液、5%NaHCO3水溶液および食塩水で
抽出した。残りのCH2Cl2溶液を乾燥(MgSO4)し、濃縮して淡黄色発泡体を得た。
結晶化(EtOAc／ヘキサンから)して、白色結晶の表題化合物(融点：196-197℃)を
得た(3.22g、収率74%) 元素分析(C21H25N5O4Sとして)： 理論値：C、56.87；H、5.68；N,15.79、 実測値：C、56.74；H、5.75；N,15.55。 MS(FD+) 444m／z。
【０６２１】工程C ： 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チアジル)-1
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を実施例C-AE、工程Cに記載の製法を用いて合成した。
【０６２２】 実施例C-AI 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(チオフェン-2-イル)-1H-
1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成工程A： 3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チオフェン-2-イル)-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を2-(2-アミノベンゾイル)チオフェン(Collct. Czech. Chem. Comm
un., 34(2), 468- 478(1969)に記載の通り製造)を出発として、Synth. Commun.,
26(4), 721-727(1996)に記載の製法と同様な様式で合成した。 MS(IS+) 272(m／e)1 H-NMR(CDCl3)：δ=7.68(1H,d)、7.60(1H,t)、7.48(1H,m)、7.35(2H,d)、7.28(1
H,m)、7.15(1H,d)、7.05(1H,d)、4.50(1H,broad)、3.45(3H,s)、2.26(2H,broad)
【０６２３】工程B： 3-[(N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ
-1-メチル-5-(2-チオフェニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を実施例C-AH、工程Bに記載の製法と同様な様式で合成した。 MS(IS+) 443(m／e)1 HNMR (CDCl3): d = 7.69 (1H, d), 7.61 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.27-7.42 (
2H, m), 7.18 (1H, m), 7.05 (1H, m), 5.51 (1H, d), 5.13 (1H, broad), 4.36
(1H, broad), 3.44 (3H, s), 1.38-1.57 (12H, m)
【０６２４】工程C ： 3-[(L-アラニニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-チオフェニ
ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 表題化合物を一般的製法C-AE、工程Cに記載の製法と同様な様式で合成した。
MS(IS+) 343(m／e)1 HNMR (CDCl3): d = 8.55 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, d
), 7.36 (1H, d), 7.31 ( 1H, d), 7.16 (1H, m), 7.04 (1H, t), 5.54 (1H, d)
, 3.58 (1H, m), 3.45 (3H, s), 1.41 (3H, d)
【０６２５】 加えて、以下の製法により、様々なカルボン酸エステルを下記の一般的製法AC
もしくはBDを用いて加水分解反応して対応するカルボン酸を得る。生成したカル
ボン酸と上記で用いたアミンとを上記の一般的製法を用いてカップリング反応さ
せて、さらに本発明の範囲内にある化合物を得る。
【０６２６】 一般的製法AA還元的アミノ化反応 水素充填フラスコ中、アリールアミン／エタノールの溶液に、2-オキソカルボ
ン酸エステル(例えば、ピルビン酸エステル)1当量、続いて10%パラジウム-炭素(
アリールアミンに基づいて25重量%)を加えた。反応が完結したことがtlcによっ
て示されるまで(30分〜16時間)、反応をパールシェイカー(Parr shaker)上、H2(
20psi)で水素化した。次いで、反応混合物をセライトパッド545(アルドリッチ社
から入手可能)のパッドを通してろ過し、回転エバポレーターで遊離の溶媒を除
去した。次いで、粗生成物残渣をさらにクロマトグラフィーにて精製した。
【０６２７】 一般的製法AB第一のエステル交換法 目的のアルコール(1〜5当量)溶液を、水素化ナトリウム(1当量)／トルエンに加
えた。ガス抜きを終えた後、トルエンに溶解したエステル交換する化合物を加え
た。0.5時間後、反応液を40℃まで加熱しホース真空下(20mmHg)に置くか、また
は90℃で加熱した状態で溶液中に窒素を吹込んだ。反応液についてtlcを行ない
、また反応が完結すると溶液を冷却、水もしくは1M HClで反応を止め、該反応
液の少量を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、次いで
飽和NaCl水溶液で洗浄、MgSO4で乾燥した。該溶液について回転エバポレーター
で遊離の溶媒を除去し、次いで粗生成物残渣をクロマトグラフィーで精製した。
別法として、反応混合物について溶媒の蒸発および粗混合物の直接クロマトグラ
フィーによりワークアップした。 本製法は、特に高価および／または高沸点アルコールの場合に有用である。
【０６２８】 一般的製法AC第二のエステル交換法 エステル交換する化合物を大過剰量の目的アルコール中に加えた。乾燥NaHの触
媒量を加え、反応液について出発原料の存在がもはや検出されなくなるまで、tl
cを行なった。1N HCl(数ミリリットル)で反応を停止させ、数分間攪拌後、飽和
NaHCO3水溶液を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。
該溶液について回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去し、次いで粗生成物残渣
を更にクロマトグラフィーによって精製した。
【０６２９】 一般的製法AD第三のエステル交換技法 エステル交換する化合物を大過剰量の目的アルコール中に置いた。乾燥NaHの触
媒量を加え、反応液について出発原料の存在がもはや検出されなくなるまで、tl
cを行なった。1N HCl(数ミリリットル)で反応を停止させ、数分間攪拌後、飽和
NaHCO3水溶液を加えた。過剰のアルコールを除去するまで、反応混合物の容量を
回転エバポレーターで減らし、次いで残りの残渣を酢酸エチルに溶かし、さらに
水を加えた。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。該溶液につ
いて回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去し、次いで粗生成物残渣をさらにク
ロマトグラフィーによって精製した。 本製法は、特に低沸点、安価、水と混和性のアルコールの場合に使用可能である
。
【０６３０】 一般的製法AEO-アルキル化法 カルボン酸化合物(例えば、N-アリールアミノ酸エステルを与える一般製法AAで
還元的アミノ化反応を、続いて製法AFで加水分解反応を行なうことで製造)／DMF
に、K2CO3(1.5当量)を、続いてアルキル化剤(例えば、ブロモ酢酸tert-ブチルエ
ステル、1当量)を加えた。反応を室温で2時間攪拌し、次いで水で反応を停止し
、酢酸エチル中に抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水および飽和NaCl水溶
液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。該溶液について回転エバポレーターで遊
離の溶媒を除去して、粗生成物を与えた。
【０６３１】 一般的製法AF遊離酸へのエステル加水分解反応 カルボン酸エステル化合物(例えば、N-アリールアミノ酸エステルを与える一般
的製法AAで還元的アミノ化反応を行なうことで製造)／CH3OH-H2O(1：1)混合物に
、K2CO3(2〜5当量)を加えた。tlcにより反応が完結したことが示されるまで、混
合物を0.5〜1.5時間50℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを回
転エバポレーターで除去した。残りの水溶液のpHを〜2に調節し、生成物を抽出
するために酢酸エチルを加えた。次いで、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Mg
SO4で乾燥した。該溶液について遊離の溶媒を回転エバポレーターで除去して、
粗生成物を得た。
【０６３２】 一般的製法AGアラニンのN-ヘテロアリール化反応 L-アラニン(1.1当量)およびNaOH(2当量)／DMSO溶液を室温で1時間攪拌し、次い
で2-クロロベンゾチアゾール(1当量)を加えた。混合物を100℃まで4時間加熱し
、次いで室温まで冷却、氷に注いだ。生成した水溶液のpHを〜2に調節し、沈殿
した固体をろ過により除去した。次いで、該固体を1N NaOHに溶解し、生成した
溶液をセライト545のパッドを通してろ過した。ろ液のpHを〜2に調節し、白色沈
殿物をろ過により除去し、水で洗浄して粗生成物を得た。
【０６３３】 一般的製法AHEDCカップリング反応 目的の酸およびアルコール(1：1)の混合物／CH2Cl2に0℃で、トリエチルアミン(
1.5当量)、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(2当量)、次いで
エチル-3-(3-ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・HCl(EDC)(1.25当量)を
加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次いで分液ロートにうつし、水、飽和NaHC
O3水溶液、1N HClおよび飽和NaCl水溶液で洗浄、次いでMgSO4で乾燥した。該溶
液について遊離の溶媒を回転エバポレーターで除去して、粗生成物を得た。
【０６３４】 一般的製法AIオキシムもしくはアミンのカップリング法 カルボン酸のトリクロロフェニルエスエル(1eq)をDMFもしくはTHF中攪拌した。
オキシムもしくはアミン(1.2当量)を加え,混合物を周囲温度で1〜4時間攪拌した
。アミンの塩酸塩の形態を使用する場合、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.
2当量)などの適当な塩基をも加えた。生成する混合物を減圧下で濃縮したところ
粗生成物を得、このものを精製せずに使用するか、もしくはシリカゲルクロマト
グラフィーおよび／または結晶化によって精製した。
【０６３５】 一般的製法AJアルキル化法 アミン(1eq)、α-ブロモエステル(1.1eq)および適当な塩基(トリエチルアミンな
ど、2eq)をクロロホルム中で攪拌した。生成した溶液を4〜12時間加熱還流した
。冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機部分を乾燥(硫
酸ナトリウム)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。
【０６３６】 一般的製法AKオキシムもしくはアルコールのカップリング法 カルボン酸(1eq)を適当な溶媒(THF、ジオキサンもしくはDMFなど)中で攪拌した
。アルコールもしくはオキシム(1〜5eq)を加えた。EDC・塩酸(1.2当量)およびヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物(1eq)を加えた。適当な塩基(4-メチルモルホ
リンもしくはトリエチルアミン)(0〜1当量)を加えた。4-ジメチルアミノピリジ
ンの触媒量(0.1当量)を加えた。混合物を周囲温度、窒素の乾燥雰囲気下、攪拌
した。20時間後、混合物を減圧下で濃縮した。生成した濃縮物を酢酸エチルおよ
び水で分配した。有機部分を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
洗浄した。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)および減圧下で濃縮した。粗生成物
を精製せずに使用するか、もしくはシリカゲルクロマトグラフィーおよび／また
は結晶化によって精製した。
【０６３７】 一般的製法ALEDCカップリング反応 カルボン酸をジクロロメタンに溶解した。アミノ酸(1eq.)、N-メチルモルホリン
(5eq)およびヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(1.2当量)を連続して加
えた。溶液が0℃に達するまで、冷却浴を丸底フラスコに適用した。同時に、1-(
3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸(EDC)を加えた。溶
液を終夜攪拌させ、窒素下室温まで昇温させた。硫酸ナトリウムで乾燥する前に
、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、0.1Mクエン酸および食塩水で洗浄するこ
とによって、反応混合物をワークアップした。次いで、溶媒を除去して、粗生成
物を得た。純粋な生成物を適当な溶媒中フラッシュクロマトグラフィー精製によ
り得た。
【０６３８】 一般的製法AMトリフレート置換反応 0℃のR-(＋)-乳酸イソ-ブチル／CH2Cl2溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物(1.1当量)を加えた。室温で20分攪拌後、2,6-ルチジン(1.1当量)を加え、
10分間攪拌を続けた。次いで、本溶液をアリールアミン(1当量)およびN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(1当量)／CH2Cl2もしくはCH3NO2を入れたフラスコに0℃
で移した。反応液を終夜室温に保ち、次いで回転エバポレーターで遊離の溶媒を
除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、5%クエン酸、続いて飽和NaCl水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムで乾燥、次いで溶液についてロ
ータリーエバポレーターで遊離の溶媒を除去して粗生成物を得、次いでこのもの
をクロマトグラフィーにより精製した。
【０６３９】 一般的製法ANBOC除去反応 BOCで保護した化合物にCH2Cl2およびトリフルオロ酢酸(1：1)混合物を加え、ま
たtlcにより反応が完結したことを示すまで、典型的に2時間攪拌した。次いで、
溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、希HClで抽出した。酸反応液
を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で
乾燥した。溶液を回転エバポレターで処理して溶媒を除去して生成物を得た。
【０６４０】 一般的製法AOピルビン酸エステルの合成 ピルビン酸(8.8g、0.1mol)(アルドリッチ)／ベンゼン(100ml)の混合物に、イ
ソ-ブタノール(14.82g、0.2mol)および触媒量のp-トルエンスルホン酸を加えた
。次いで、混合物をディーン・スターク装置を用いて還流した。4時間後、水(1.
8g、0.1mol)の単離を伴い、反応は完結したようであった。ベンゼンとイソ-ブタ
ノールを回転エバポレーターで除去した。残渣(14g、0.1mol)は、nmr[1H‐NMR(C
DCl3)：δ=4.0(d、2H)、2.5(s、3H)、2.0(m、1H)、1.0(d、6H)]より主にピルビ
ン酸イソ-ブチルエステルであったので、さらに精製することなく用いた。イソ-
ブタノールの代わりに他のアルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール
、n-ブタノール、ベンジルアルコールなど)で置き換えることで、ピルピン酸の
他のエステルを同様の様式で製造可能である。
【０６４１】 一般的製法APフルオロベンゼンの芳香族求核置換反応 D,L-アラニンイソ-ブチルエステル・塩酸(1.82g、10mmol)および無水炭酸カリウ
ム(3g)／DMSO(10ml)の混合物を、120℃で2〜5時間攪拌した。次いで、反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈した。該酢酸エチル抽出液を水(
3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥、および乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、
このものをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０６４２】 一般的製法AQ第四のエステル交換技法 エステル交換するエステルを大過剰量のアルコールに溶解し、チタン(IV)イソプ
ロポキシド(アルドリッチ)(0.3当量)を加えた。反応液について完結するまでtlc
を行ない、次いで揮発物質を減圧下で除去した。次いで、生成した粗物質につい
てクロマトグラフィー精製を行うことにより、目的の生成物を得た。
【０６４３】 一般的製法ARN‐BOCアニリンの合成 アニリン／THFの溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(アルドリッチ)／THF
(1当量)、次いで10N水酸化ナトリウム水溶液(1.5当量)を0℃で滴下した。室温で
16時間攪拌、もしくは必要ならば80℃で3時間加熱後、反応混合物をエーテルで
希釈、NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥、減
圧下で濃縮し、クロマトグラフィー精製を行なってN‐BOCアニリンを得た。
【０６４４】 一般的製法ASオキシムエステル形成 トリクロロフェニルエステル(1eq.)をDMFもしくはTHF中で攪拌した。オキシム(1
.2eq.)を加え、混合物を周囲温度で1〜4時間攪拌した。生成した混合物を減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により生
成した。
【０６４５】 実施例AA D,L-アラニンイソブチルエスエル・塩酸の合成 D,L-アラニン(アルドリッチ)(35.64g、0.4mol)、塩化チオニル(アルドリッチ)
(44mL、0.6mol)およびイソ-ブタノール(200ml)の混合物を、1.5時間還流した。
揮発物を減圧下90℃で除去して、油状の表題化合物を得、このものをさらに精製
することなく用いた。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)：δ=8.72(brs,3H)、4.27(q,J=7.4Hz,1H)、3.95(m,2H)、1.96(s,1
H)、1.73(d,J=7.2Hz,3H)、0.92(d,J=6.7Hz,6H)13 C-nmr(CDCl3)：δ=170.0、72.2、49.2、27.5、18.9、16.1。
【０６４６】 一般的製法BA酸ハライドとH2NCH(R2)C(O)XR3のカップリング (D,L)-アラニンイソブチルエステル・塩酸塩(以下の実施例BB由来)(4.6mmol)
／ピリジン(5mL)撹拌溶液に、酸クロリド(4.6mmol)を加える。ピリジニウム塩酸
塩が析出したら、混合物を3.5時間撹拌し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈、10
% HClで3回、食塩水で1回、20%炭酸カリウムで1回および食塩水で1回洗浄する。
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧下で蒸発させて生成物を得た。他
のアミノ酸エステルもまた、本製法に使用可能である。
【０６４７】 一般的製法BBR1C(X')(X'')C(O)OHとH2NCH(R2)C(O)XR3のカップリング 酸(3.3mmol)およびCDI／THF(20mL)溶液を、2時間撹拌した。(D,L)-アラニンイ
ソブチルエステル・塩酸塩(以下の実施例BB由来)(3.6mmol)、続いてトリエチル
アミン(1.5mL、10.8mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。該反応混合物
をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、10%HClで3回、食塩水で1回、20%炭酸カリ
ウムで1回および食塩水で1回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
、減圧下で蒸発させて生成物を得た。他のアミノ酸エステルもまた、本製法に使
用可能である。
【０６４８】 一般的製法BCR1C(X')(X'')C(O)NHCH(R2)C(O)OHのHOR3とのエステル化 CDIをN-アシルアミノ酸の撹拌溶液に加え、混合物を約1.5時間撹拌する。アル
コールを混合物に加え、次いでNaHを当量加える。水素ガスを放出する発泡が直
ちに起こる。反応混合物を終夜撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、10%HClで3
回、食塩水で1回、20%炭酸カリウムで1回および食塩水で1回洗浄する。次いで、
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて生成物を得る。
【０６４９】 一般的製法BD遊離酸へのエステル加水分解反応 遊離酸へのエステル加水分解反応は従来の方法によって行なった。以下に、従
来の脱エステル化反応の2例を挙げる。 エステルのCH3OH／H2O(1：1)混合物に、K2CO3(2〜5当量)を加えた。tlcにより反
応が完結したことを示すまで、該混合物を約50℃まで0.5〜1.5時間加熱した。反
応液を室温まで冷却し、メタノールを減圧下で除去した。残りの水溶液のpHを約
2に調節し、生成物を抽出するために酢酸エチルを加えた。次いで、有機層を飽
和NaCl水溶液で洗浄、MgSO4で乾燥した。該溶液について減圧下で遊離の溶媒を
除去して生成物を得た。
【０６５０】 アミノ酸エステルをジオキサン／水(4：1)中に溶解し、そこにLiOH(〜2eq.)を
加え、水に溶解し、加えた後の総溶媒がジオキサン：水(約2：1)となるようにし
た。反応が完結するまで反応混合物を撹拌し、ジオキサンを減圧下で除去した。
残渣をEtOAcで希釈し、層分離し、水層をpH2に酸性化した。水層をEtOAcで抽出
し直し、有機層を併せてNa2SO4で乾燥、ろ過後溶媒を減圧下で除去した。残渣を
従来の方法(例えば、再結晶)によって精製した。
【０６５１】 次に、後者の例を示す。3-NO2フェニルアセチルアラニンのメチルエステル(9.
27g、0.0348mol)をジオキサン(60mL)-H2O(15mL)に溶解し、LiOH(3.06g、0.0731m
ol)を加え、H2O(15mL)中に溶解した。4時間撹拌後、ジオキサンを減圧下で除去
し、残渣をEtOAcで希釈、層分離し、水層をpH2に酸性化した。水層をEtOAc(4×1
00mL)で抽出し直し、有機層を併せてNa2SO4で乾燥、ろ過後溶媒を減圧下で除去
した。残渣を再結晶(EtOAc／イソオクタンから)し、3-ニトロフェニルアセチル
アラニン(7.5g、85%)を得た。 元素分析(C11H12N2O5として)： 理論値：C、52.38；H、4.80；N,11.11、 実測値：C、52.54；H、4.85；N,11.08。 [α]23=-29.9 @589nm。
【０６５２】 一般的製法BE酸とアルコールの低温BOPカップリング反応 カルボン酸(100M%)およびN-メチルモルホリン(150M%)含有ジクロロメタン溶液
を窒素下、-20℃まで冷却した。BOP(105M%)を1回で加え、反応混合物を-20℃で1
5分間保った。相当するアルコール(120M%)を加え、反応混合物を室温まで昇温し
、12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出し
た。酢酸エチル部分を併せて、飽和クエン酸水溶液(2×)、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液(2×)、食塩水(1×)で洗浄し直し、無水硫酸マグネシウムもしくは無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。
【０６５３】 一般的製法BF酸とアミンのEDCカップリング反応 酸誘導体をジクロロメタン中に溶解した。アミン(1eq.)、N-メチルモルホリン
(5eq.)およびヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(1.2eq.)を連続して加え
た。反応液を約0℃まで冷却し、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド・塩酸塩(1.2eq.)を加えた。溶液を終夜撹拌し、N2加圧下室温ま
で昇温した。反応混合物について、Na2SO4で乾燥および溶媒除去する前に、溶液
を飽和Na2CO3水溶液、0.1Mクエン酸および食塩水で洗浄することによってワーク
アップした。純粋な生成物を適当な溶媒中、フラッシュクロマトグラフィー精製
することによって得た。
【０６５４】 一般的製法BG酸とアミンのEDCカップリング反応 丸底フラスコを、窒素下、カルボン酸(1eq.)、ヒドロキシベンゾトリアゾール・
水和物(1.1eq.)およびアミン(1.0eq.)／THFで充填した。ヒューニッヒ(Hunig)塩
基などの塩基を適量(遊離アミンについて1.1eq.およびアミン塩酸塩について2.2
eq.)、混合物を撹拌している容器に加え、続いてEDC(1.1eq.)を加えた。4〜17時
間室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除去、残渣をEtOAc(もしくは同様な溶媒)／水
に溶かした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N HCl、食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。場合により、単離生成物をこの段階で分析的
に純粋にし、一方他の場合には生物学的に評価する前に、クロマトグラフィー精
製および／または再結晶での精製を要する。
【０６５５】 一般的製法BH R1 C(X')(X'')C(O)ClとH2NCH(R2)C(O)XR3 とのカップリング反応 過剰量の塩化オキサリル／ジクロロメタンを、1滴のDMFと共に酸誘導体に加え
た。生成した混合物を約2時間もしくは発泡がなくなるまで撹拌した。次いで、
溶媒を減圧下で除去し、乾燥ジクロロメタンで再希釈した。生成した溶液に、適
当なアミノ酸エステル(約1.1eq.)およびトリエチルアミン(1.1eq.／ジクロロメ
タン)を加えた。該系を室温で2時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残
渣を酢酸エチル中に溶解し、1N HCl続いて1N NaOHで洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して目的の生成物を得た。
【０６５６】 一般的製法BIP-EPCカップリング反応 P-EPCカップリング反応をアミノ酸エステルと置換酢酸化合物に対して使用す
る。酢酸誘導体は当分野でよく知られており、典型的に商業的に入手可能なもの
である。アミノ酸エステルは以下の一般的製法BJに記載のとおり、公知かつ典型
的に商業的に入手可能なN-BOCアミノ酸から従来の方法によって製造する。
【０６５７】 特に、適当なアミノ酸エステル遊離塩基(0.0346mmol)および置換フェニル酢酸
(0.069mmol)をCHCl3(2.0mL)(EtOH無し)中に溶解し、P-EPC(0.87meq.／g)(150mg)
で処理し、反応液を4日間、23℃で混ぜた。該反応液をコットンのプラグを通し
てろ過、CHCl3(2.0mL)ですすぎ、ろ液を窒素気流下蒸発させた。各試料の純度は 1 H-NMRで決定し、50%〜＞95%にわたっていた。各反応から最終生成物(8.0mg〜15
.0mg)を得、更に精製することなく調べた。
【０６５８】 一般的製法BJ相当するN-BOCアミノ酸からのアミノ酸エステルの合成 A.酸のエステル化 N-BOCアミノ酸をジオキサンに溶解し、過剰のアルコール(〜1.5eq.)および触
媒量のDMAP(100mg)を用いて0℃で処理した。反応が完結するまで撹拌を続け、そ
の際生成物を従来の方法によって回収した。
【０６５９】 B.N-BOCアミノ基の除去 N-BOC保護アミノ酸をジクロロメタン(0.05M)中に溶解し、TFA(10eq.)を用いて
室温、窒素雰囲気下処理した。出発原料が消費されるまで、通常1〜5時間、反応
液をtlcによって追跡した。5時間後、出発原料がまだ存在するならば、更にTFA(
10eq.)を反応液に加えた。反応液を注意深くNa2CO3で中和、分離し、有機層を食
塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。次いで、粗アミンを精製せずに用いた。
【０６６０】 これらの製法の特異的な例を以下に挙げる： １．ラセミ(＋／-)-N-BOC-α-アミノ酪酸(アルドリッチ)(9.29g、0.0457mol)を
ジオキサン(100mL)に溶解し、イソ-ブチルアルコール(6.26mL、0.0686mol)、EDC
(8.72g、0.0457)および触媒量のDMAP(100mg)を用いて0℃で処理した。17時間撹
拌後、有機部分を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcで希釈、NaHCO3、食塩水で洗
浄、Na2SO4で乾燥した。蒸発して油状物(8.42g、71%)を得た。 元素分析(C13H25NO4として)： 理論値：C、60.21；H、9.72；N,5.40、 実測値：C、59.91；H、9.89；N,5.67。
【０６６１】 上記N-BOCアミノ酸エステル(8.00g、0.032mol)を上記の通り脱保護し、無色油
状物の遊離塩基(3.12g、61%)を得、このものは放置しておくと固体になった。
【０６６２】 2．L-N-BOC-アラニン(アルドリッチ)(8.97g、0.047mol)をCH2Cl2(100mL)-イソブ
チルアルコール(21.9mL、0.238mol)中に溶解し、DMAP(100mg)およびEDC(10.0g、
0.52mol)を用いて、0℃で処理した。混合物を17時間撹拌し、H2Oで希釈、1.0N H
Cl、NaHCO3、次いで食塩水で洗浄し、有機部分をNa2SO4で乾燥した。ろ過および
蒸発により少量の溶媒が混入したL-N-BOC アラニンイソ-ブチルエステル(11.8g
、定量的)を得た。試料を分析用に真空下で乾燥した。 元素分析(C12H23NO4として)： 理論値：C、58.79；H、9.38；N,5.71、 実測値：C、58.73；H、9.55；N,5.96。
【０６６３】 上記のN-BOCアミノ酸エステル(11.8g、0.0481mol)を上記の通り脱保護した。
遊離の塩基を飽和HCl(気体)／EtOAcを用いて対応するHCl塩に変換して、L-N-ア
ラニンイソ-ブチルエステル・塩酸塩を得た。無色固体(4.2g、48%)を得た。 元素分析(C7H15NO2・HClとして)： 理論値：C、46.28；H、8.88；N,7.71、 実測値：C、46.01；H、8.85；N,7.68。
【０６６４】 一般的製法BKアミノ酸由来のメチルエステル形成 アミノ酸(アミノ酸もしくはアミノ酸・塩酸塩)をメタノール中に懸濁し、0℃
で冷蔵した。HClガスを本溶液に5分間吹込んだ。反応液を室温まで昇温し、次い
で4時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下除去して、目的のアミノ酸メチルエステ
ル・塩酸塩を得た。本生成物は通常、更に精製することなく用いる。
【０６６５】 実施例BA 遊離かつ高分子に結合したPEPCの合成 N-エチル-N'-3-(1-ピロリジニル)プロピルウレア エチルイソシアネート(27.7g、0.39mol)／クロロホルム(250mL)溶液に、3-(1-
ピロリジニル)プロピルアミン(50g、0.39mol)を冷却しながら滴下した。添加が
完結後、一旦冷浴を除き、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混
合物を減圧下で除去して透明油状物の目的のウレア(74.5g、96.4%)を得た。
【０６６６】 1-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(P-EPC) N-エチル-N'-3-(1-ピロリジニル)プロピルウレア(31.0g、0.156mol)／ジクロ
ロメタン(500mL)溶液に、トリエチルアミン(62.6g、0.62mol)を加え、溶液を0℃
で冷却した。次いで、本溶液に4-トルエンスルホニルクロリド(59.17g、0.31mol
)／ジクロロメタン(400mL)を反応液が0〜5℃を維持するような速度で滴下した。
添加が完了した後、反応混合物を室温まで昇温し、次いで4時間加熱還流した。
室温まで冷却後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(3×150mL)で洗浄した。
水層を併せて、ジクロロメタンで抽出した。全有機層を併せて、減圧下で濃縮し
た。生成した橙色スラリーをジチルエーテル(250mL)中に懸濁し、溶液を固体か
らデカントして除いた。スラリー化／デカンテーションの操作を3回以上繰り返
した。エーテル溶液を併せて減圧下で濃縮して、粗橙色油状物の目的の生成物(1
8.9g、67%)を得た。油状物の一部を真空下で蒸留して、無色の油状物を得た(78
〜82℃、0.4mmHgで蒸留)
【０６６７】 1-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(P-EPC)の高分子支
持形態の製造 1-(3-(1-ピロリジニル)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(8.75g、48.3mol)
およびメリフィールド樹脂(2%架橋、200-400メッシュ、クロロメチル化スチレン
／ジビニルベンゼン共重合体、1meq.Cl／ガス)／ジメチルホルムアミド懸濁液を
、100℃で2日間加熱した。反応液を冷却し、ろ過、生成した樹脂を連続してDMF(
1L)、THF(1L)およびジエチルエーテル(1L)で洗浄した。次いで、残りの樹脂を真
空下で18時間乾燥した。
【０６６８】 実施例BB アラニンイソ-ブチルエステル・塩酸塩の製造 (D,L)-アラニン(アルドリッチ)(35.64g、0.4mol)(もしくはL-アラニン(アルドリ
ッチ))；塩化チオニル(44mL、0.6mol)(アルドリッチ)およびイソ-ブタノール(20
0mL)混合物を、1.5時間還流し、揮発物を90℃、減圧下、回転蒸発器で完全に除
去して(D,L)-アラニンイソ-ブチルエステル・塩酸塩(もしくはL-アラニンイソ-
ブチルエステル・塩酸塩)を得た。このものは更なる変換に使用するのに充分純粋
であった。
【０６６９】 III.最終化合物の製造 実施例1-1: (S)-3-[(N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-チオフェンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、上記一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：447(M + H)
【０６７０】 実施例1-2: (S)-3-[(N'-(2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-フランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、上記一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：431 (M + H)
【０６７１】 実施例1-3: (S)-3-[(N'-(シクロブタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロブタンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：419 (M + H)
【０６７２】 実施例1-4: (S)-3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-
[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：481 (M + H).
【０６７３】 実施例1-5: (S)-3-[(N'-(シクロヘキサンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロヘキサンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：447 (M + H)
【０６７４】 実施例1-6: (S)-3-[(N'-(2-ベンゾフランカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-ベンゾフランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：481 (M + H)
【０６７５】 実施例1-7: (S)-3-[(N'-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：515 (M + H)
【０６７６】 実施例1-8: (S)-3-[(N'-(5,5-ジメチル-ブチロラクトン-4-イル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 テレビン酸および上記実施例8-Bに記載の (S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：477 (M + H)
【０６７７】 実施例1-9: (S)-3-[(N'-(3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-フランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：523 (M + H)
【０６７８】 実施例1-10: (S)-3-[(N'-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化合物を製造
した。 using 4-(メチルスルホニル)安息香酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであっ
た：519 (M + H)
【０６７９】 実施例1-11: (S)-3-[(N'-(トランス-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンの製造 トランス-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸および上記実施例8-Bに記
載の(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4
-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製
造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：481 (M + H)
【０６８０】 実施例1-12: (S)-3-[(N'-(5-メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの
製造 (5-メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載
の(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、上で概説した一般的製法の1またはそれ以上に
したがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：525 (M + H)
【０６８１】 実施例1-13: (S)-3-[(N'-(1,8-ジメチル-6-ヒドロキシ-ビシクロ(2.2.2)オクタン-2-カルボキ
シル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オン 1,8-ジメチル-6-ヒドロキシ-ビシクロ(2.2.2)オクタン-2-カルボン酸および上
記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標
題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：489 (M + H)
【０６８２】 実施例1-14: (S)-3-[(N'-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：499 (M + H)
【０６８３】 実施例1-15: (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1
-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 テトラヒドロ-3-フランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-ア
ラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：435 (M + H)
【０６８４】 実施例1-16: (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-シクロヘキセンカルボン酸および(S)-3-[(L-フェニルグリシニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一
般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：507 (M + H)
【０６８５】 実施例1-17: (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロプロパンカルボン酸および(S)-3-[(L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：467 (M + H)
【０６８６】 実施例1-18: (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,5-ジフルオロ安息香酸および(S)-3-[(L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：539 (M + H) 実施例1-19: 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 L-ピログルタミン酸および上記実施例C-AEの3-[(L-アラニニル)]アミノ]-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、
一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：448 (M + H)
【０６８７】 実施例1-21: 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸および上記実施例C-AEに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：482 (M + H)
【０６８８】 実施例1-22: 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]-2
,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸および上記実施例C-AGに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-
ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがっ
て標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：566 (M + H)
【０６８９】 実施例1-23: 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(
3,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンの製造 3,5-ジフルオロ安息香酸および上記実施例C-AGに記載の3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を製
造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：561 (M + H)
【０６９０】 実施例1-24: 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(3
,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の製造 L-ピログルタミン酸および上記実施例C-AGに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ
]-2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を製造し
た。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：533 (M + H)
【０６９１】 実施例1-26: 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]-2
,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 1-フェニル-1-シクロプロパンカルボン酸および上記実施例C-AFに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-
ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがっ
て標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：567 (M + H)
【０６９２】 実施例1-27: 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-D-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-メチル安息香酸および3-[(D-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、上で概説した1ま
たはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：517 (M + H)
【０６９３】 実施例1-28: 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5
-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-メチルベンゾイル酸(benzoylic acid)および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標
題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：455 (M + H)
【０６９４】 実施例1-30: 3-[(N'-(2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-ナフトエ酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的
製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：:491 (M + H)
【０６９５】 実施例1-31: 3-[(N'-(1-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1-ナフトエ酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的
製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった： (M + H)
【０６９６】 実施例1-32: 3-[(N'-(5-クロロ-2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の 3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：481 (M + H)
【０６９７】 実施例1-33: 3-[(N'-(4-シアノベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5
-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-シアノ安息香酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一
般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：466 (M + H)
【０６９８】 実施例1-34: 3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 テトラヒドロ-2-フランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：466 (M + H)
【０６９９】 実施例1-35: 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,5-ジフルオロ安息香酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：477 (M + H)
【０７００】 実施例1-36: 3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-シクロヘキセンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：445 (M + H)
【０７０１】 実施例1-37: 3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトエ酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：495 (M + H)
【０７０２】 実施例1-38: 3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロペンタンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：433 (M + H)
【０７０３】 実施例1-39: (S)-3-[(N'-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン カルボキシル)-L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンの製造 トリフルオロメチル)シクロヘキサン カルボン酸および上記実施例8-Bに記載
の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：515 (M + H)
【０７０４】 実施例1-40: (S)-3-[(N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 (ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：459 (M + H)
【０７０５】 実施例1-41: (S)-3-[(N'-(ビシクロ(2.2.1)ヘプタン-5-エン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の製造 ビシクロ(2.2.1)ヘプタン-5-エン-2-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の
3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：457 (M + H)
【０７０６】 実施例1-42: (S)-3-[(N'-(2,2-ジクロロシクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,2-ジクロロシクロプロパン カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：473 (M + H)
【０７０７】 実施例1-43: (S)-3-[(N'-(シクロヘプタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロヘプタンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：461 (M + H)
【０７０８】 実施例1-44: (S)-3-[(N'-(1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンの製造 2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載
の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった： (M + H)
【０７０９】 実施例1-45: (S)-3-[(N'-(2-メチルシクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-メチルシクロプロパンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の 3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：419 (M + H)
【０７１０】 実施例1-46: (S)-3-[(N'-(1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブタンカルボキシル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンの製造 4-クロロフェニル)-1-シクロブタンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3
-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：529 (M + H)
【０７１１】 実施例1-47: (S)-3-[(N'-(2-ビフェニルカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-ビフェニルカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：517 (M + H)
【０７１２】 実施例1-48: (S)-3-[(N'-(1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-4-イソキノリンカルボキシル)
-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンの製造 1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-4-イソキノリンカルボン酸および上記実
施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合
物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：584 (M + H)
【０７１３】 実施例1-49: (S)-3-[(N'-(ビシクロ (3.3.1)ノナン-6-エン-3-カルボキシル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの
製造 ビシクロ (3.3.1)ノナン-7-エン-3-カルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3
-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485 (M + H)
【０７１４】 実施例1-50: (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロプロパンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：405 (M + H)
【０７１５】 実施例1-51: (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1
-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 テトラヒドロ-2-フランカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：435 (M + H)
【０７１６】 実施例1-52: (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,5-ジフルオロ安息香酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：477 (M + H)
【０７１７】 実施例1-53: (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-シクロヘキセンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：445 (M + H)
【０７１８】 実施例1-54: (S)-3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトエ酸および上記実施例8-Bに記載の(S)-3-(-L-
アラニニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：495 (M + H)
【０７１９】 実施例1-55: (S)-3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 シクロペンタンカルボン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：433 (M + H)
【０７２０】 実施例1-56: 5-{N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 テトラヒドロ-3-フランカルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い
、一般的製法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：408 (M + H)
【０７２１】 実施例1-57: 5-{N'-(シクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 シクロプロパン カルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般
的製法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：378 (M + H)
【０７２２】 実施例1-59: 5-{N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを
用い、一般的製法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：432 (M + H)
【０７２３】 実施例1-60: 5-{N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 テトラヒドロ-2-フランカルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い
、一般的製法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：:408 (M + H)
【０７２４】 実施例1-61: 5-{N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 シクロペンタンカルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-ア
ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的
製法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：:406 (M + H)
【０７２５】 実施例1-62: 5-{N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-チオフェンカルボン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製
法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：:420 (M + H)
【０７２６】 実施例2-1: (S)-3-[(N'-(2,3-ジフェニルプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,3-ジフェニルプロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：545 (M + H)
【０７２７】 実施例2-2: (S)-3-[(N'-(2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン 2-フェノキシプロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485 (M + H)
【０７２８】 実施例2-4: (S)-3-[(N'-(2-イソプロピル-2-フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-イソプロピル-2-フェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：497 (M + H)
【０７２９】 実施例2-5: (S)-3-[(N'-(2-エチルヘキサノイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-エチルヘキサン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、
一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：463 (M + H)
【０７３０】 実施例2-6: (S)-3-[(N'-(2-メチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-メチル酪酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的
製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：421 (M + H)
【０７３１】 実施例2-7: (S)-3-[(N'-(2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-メチル-4,4,4-トリフルオロ酪酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：475 (M + H)
【０７３２】 実施例2-8: (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ジフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-フェニルグリシニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用
い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：593 (M + H)
【０７３３】 実施例2-9: (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α-メチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-クロロ-α-メチルフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：503 (M + H)
【０７３４】 実施例2-10: (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α,α-ジメチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-クロロ-α,α-ジメチルフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-ア
ラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：517 (M + H)
【０７３５】 実施例2-11: (S)-3-[(N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの
製造 (S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオン酸および上記実施例8-Bに記載
の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485 (M + H)
【０７３６】 実施例2-12: (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 α-ヒドロキシ-ジフェニル酢酸および上記実施例C-AEに記載の(S)-3-(L-アラニ
ニル)アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
-2-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の
化合物を製造した。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった
：548 (M + H)
【０７３７】 実施例2-17: (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-2-(ジエチルアミノ)エチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンの製造 α-ヒドロキシ-ジフェニル酢酸および(S)-3-(L-アラニニル)アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-2-(ジエチルアミノ)エチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2
-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化
合物を製造した。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：
633 (M + H)
【０７３８】 実施例2-18: 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラニ
ニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 A.3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチル酢酸の製造 化合物をStiller et al.,J. Med. Chem., 15: 1029 (1972)の一般的製法にし
たがって製造した。ジエチルエーテル中のα-ケト-3,5-ジフルオロフェニル酢酸
(Middleton et al., J. Org Chem., 45: 2883 (1980)にしたがって製造した)を
0℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド(4.7当量、THF中の3.0M溶液)をシ
リンジポンプにより10mL／分の速度で内部の温度が5.5を越えないよう滴加した
。冷却浴を取り外し、室温で1.5時間撹拌を続けた。約30分後、固形物の塊は溶
解した。混合物を氷に注ぎ1NのHClで酸性化した。水層を酢酸エチルで3回抽出し
た。集めた有機物を、5%NaHSO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色味がかった固形物を得た。固形物をジ
クロロメタンから再結晶し、融点が102.5〜103.2℃の白色の結晶性の固形物を得
た。C9H8F2O3(分子量202.17)質量分析の実測値(M-H)201.2。C9H8F2O3の元素分析
：計算値 C, 53.47,H、3.99.実測値： C、53.76； H、3.82
【０７３９】 B.標題の化合物の製造 3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチル酢酸および3-(L-アラニニ
ル)-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オン(実施例8-b)を用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を
製造した。1H NMR (CDCl3、300 MHz)δ = 1.43 (3H、d、J = 7.1 Hz)、1.79 (3H
、s)、3.47 (3H、s)、4.15 (1H、s)、4.58 (1H、p、J = 7.3 Hz)、5.45 (1H、d
、J = 8.0 Hz)、6.70 (1H、m)、7.14-7.27 (3H、m)、7.32-7.47 (6H、m)、7.55-
7.63 (3H、m)、7.78 (1H、d、J = 7.8 Hz) HRMS C28H27N4O4F2の計算値521.2000
(MH+)、 実測値： 521.2
【０７４０】 実施例2-19: 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラニ
ニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンの製造 3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチル酢酸 (上記実施例2-18に記
載)および3-(L-アラニニル)-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(実施例8-b)を用い、一般的製法Dにした
がって標題の化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3、300 MHz)δ = 1.48 (3H、d、J = 7.0 Hz)、1.78 (3H、s)、3.45
(3H、s)、3.86 (1H、s)、4.62 (1H、p、J = 7.1 Hz)、5.42 (1H、d、J = 7.6 H
z)、6.69 (1H、m)、7.13-7.59 (12H、m)、7.67 (1H、d、J = 7.6 Hz) HRMS calc
for C28H27N4O4F2 521.2000 (MH+)、 実測値： 521.2
【０７４１】 実施例2-20: 3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5
-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ジフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法C-Aにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：:531 (M + H)
【０７４２】 実施例2-21: 3-[(N'-(アセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-
1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1
-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Aに
したがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：379 (M + H)
【０７４３】 実施例2-22: (S)-3-[(N'-(2-メチルバレリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-メチル吉草酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：435 (M + H)
【０７４４】 実施例2-23: (S)-3-[(N'-(α-(ヒドロキシメチル)フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 α-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485 (M + H)
【０７４５】 実施例2-24: (S)-3-[(N'-(2-エチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-エチル酪酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的
製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：435 (M + H)
【０７４６】 実施例2-25: (S)-3-[(N'-(ピバリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェ
ニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ピバル酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法D
にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：421 (M + H)
【０７４７】 実施例2-26: (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ジフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：531 (M + H)
【０７４８】 実施例2-27: (S)-3-[(N'-(アセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的
製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：441 (M + H)
【０７４９】 実施例2-28: 3-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジヒ
ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-チオアセチル-3-メチル酪酸(Coric et al.,J. Med. Chem. 39, 1210 (1996)
)および上記実施例8-Bに記載の3-(L-アラニニル)-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたが
って標題の化合物を製造した。1 H NMR (CDCl3、300 MHz)δ 1.01 (6H、d、J = 6.8 Hz)、1.04 (3H、d、J = 7.2
Hz)、1.07 (3H、d、J = 6.8 Hz)、1.45 (3H、d、J = 6.8 Hz)、1.49 (3H、d、J
= 7.2 Hz)、2.35 (2H、m)、2.38 (3H、s)、2.40 (3H、s)、3.45 (3H、s)、3.46
(3H、s)、3.84 (1H、d、J = 7.9 Hz)、3.85 (1H、d、J = 7.9 Hz)、4.63 (2H、
m)、5.47 (1H、d、J = 7.9 Hz)、5.48 (1H、d、J = 7.9 Hz)、6.73 (1H、d、J =
8.4 Hz)、6.80 (1H、d、J = 7.5 Hz)、7.20-7.62 (20H、m) MS calcd for C26H
31N4O4S 495.21 (MH+)、found 495.2.
【０７５０】 実施例2-29: 3-[N'-(2-メルカプト-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 脱気したメタノール中の実施例2-28で製造した3-[N'-(2-チオアセチル-3-メチ
ル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-
1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの溶液を、脱気した1N NaOH(3当量)で処理した。
室温で3時間撹拌したのち、反応物を1NHClを加えることにより pH1に酸性化した
。溶液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。1 H NMR (CDCl3、300 MHz)δ 0.99 (3H,d,J = 6.0 Hz),1.01 (3H,d,J = 6.8 Hz),
1.05 (3H,d,J = 6.4 Hz),1.06 (3H,d,J = 6.8 Hz),1.51 (6H,d,J = 6.8 Hz),1.9
0 (1H,d,J = 8.8 Hz),1.91 (1H,d,J = 8.8 Hz),2.31 (2H,o,J = 6.8 Hz),3.17 (
1H,dd,J = 9.2 Hz),3.22 (1H,dd,H = 6.4,8.8 Hz),3.48 (6H,s),4.67 (2H,p,J =
6.8 Hz),5.48 (1H,d,J = 7.6 Hz),5.49 (1H,d,J = 7.6 Hz),7.04 (1H,d,J = 7.
2 Hz),7.09 (1H,d,J = 7.2 Hz),7.23-7.27 (2H,m),7.34-7.40 (8H,m),7.45-7.49
(2H,m),7.58-7.64 (8H,m) MS calcd for C24H29N4O3S 453.20 (MH+),found 453
.1.
【０７５１】 実施例2-30: 5-{N'-(2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-フェニルプロピオン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製
法C-Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：442 (M + H)
【０７５２】 実施例2-31: 5-{N'-(2-メチルヘキサノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-メチルヘキサン酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製法C-
Pにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：422 (M + H)
【０７５３】 実施例2-32: 5-{N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン ジフェニル酢酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製法C-Pに
したがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：504 (M + H)
【０７５４】 実施例2-33: 5-{N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 (S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオン酸および上記実施例7-Bに記載の
5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6
-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化
合物を製造した。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：
:458 (M + H)
【０７５５】 実施例2-34: 5-{N'-((R)-(-)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 (R)-(-)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオン酸および上記実施例7-Bに記載の
5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6
-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化
合物を製造した。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：
458 (M + H)
【０７５６】 実施例2-35: 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-メチル乳酸 (Aldrich)および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製
法Dにしたがって標題の化合物を製造した。生成物をCHCl3/MeOH (98:2)を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。 C22H25N3O4 (MW = 395.457)質量分析(MH+)396. C22H25N3O4の計算値： C、66.06 H、6.25 N、10.50. 実測値： C、65.91 H、6.30 N、10.52.
【０７５７】 実施例2-36: 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルブタノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 上記実施例7-Bに記載の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンおよび2-ヒドロキシ-2-メチル酪酸(Aldrich)
を用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH (98:2)>により精製し標題の化合物を得た。
C23H27N3O4 (MW = 409-483)質量分析(MH+)410. C23H27N3O4の計算値： C、67.46 H、6.65 N、10.26. 実測値： C、67.63 H、6.64 N、10.31.
【０７５８】 実施例2-37: 5-(S)-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-チオアセチル-3-メチル酪酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一
般的製法Dにしたがって標題の化合物を得た。1 H NMR (CDCl3、300 MHz)δ 0.86-0.96 (12H、m)、1.25 (3H、d、J = 7.2 Hz)、
2.05 (2H、m)、2.33 (3H、s)、2.35 (3H、s)、3.25 (6H、s)、4.02 (2H、m)、4
.56 (2H、m)、5.09 (1H、d、J = 7.9 Hz)、5.12 (1H、d、H = 7.9 Hz)、7.39-7.
70 (16H、m)、8.48 (1H、d、J = 7.2 Hz)、8.53 (1H、d、J = 7.5 Hz)、8.56 (2
H、d、J = 8.3 Hz) MS calcd for C25H30N3O4S 468.20 (MH+)、found 468.2.
【０７５９】 実施例2-38: 5-{N'-(アセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オンの製造 酢酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製法C-Pにしたがって
標題の化合物を製造した。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりで
あった：352 (M + H)
【０７６０】 実施例2-39 5-(S)-[N'-(2-メルカプト-3-メチルブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 脱気したメタノール中の5-(S)-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L
-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オ
ン(実施例2-37)を脱気した1N NaOH(3当量)で処理した。室温で3時間撹拌したの
ち、反応物を1NHClを加えることにより pH1に酸性化した。溶液を真空で濃縮し
、残留物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。1 H NMR (CDCl3、400 MHz)δ 0.98 (6H、d、J = 6.8 Hz)、1.03 (6H、d、J = 6.8
Hz)、1.45 (3H、d、J = 7.6 Hz)、1.46 (3H、d、J = 6.8 Hz)、1.88 (1H、d、J
= 8.8 Hz)、1.89 (1H、d、J = 8.8 Hz)、2.29 (2H、m)、3.15 (1H、dd、J = 6.
4,8.8 Hz)、3.18 (1H、dd、J = 6.4,8.8 Hz)、3.36 (6H、s)、4.71 (2H、m)、5.
27 (2H、d、J = 6.8 Hz)、6.95 (1H、d、J = 7.2 Hz)、7.02 (1H、d、J = 7.2 H
z)、7.30-7.67 (18H、m) MS calcd for C23H28N3O3S 426.18 (MH+)、found 426.
1.
【０７６１】 実施例3-1: (S)-3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 トランス-桂皮酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般
的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：467(M + H)
【０７６２】 実施例3-2: 3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル
- 5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 トランス-桂皮酸および上記実施例C-AEに記載の3-[(N'-(トランス-シンナミル
)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチル- 5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を製造
した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：468(M + H)
【０７６３】 実施例3-5: 5-{N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 トランス-桂皮酸および上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製法C-Pに
したがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：440(M + H)
【０７６４】 実施例4-1: (S)-3-[(N'-(2-フェノキシブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-フェノキシ酪酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,
3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一
般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：499(M + H)
【０７６５】 実施例4-2: (S)-3-[(N'-((R、S)-(-)-α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 (R、S)-(-)-α-メトキシフェニル酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485(M + H)
【０７６６】 実施例4-3: (S)-3-[(N'-(2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの
製造 2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の
3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：533(M + H)
【０７６７】 実施例4-4: (S)-3-[(N'-((R、S)-2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 (R、S)-2-フェノキシプロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法C-Bにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485(M + H)
【０７６８】 実施例4-5: 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 A.3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシ酢酸の製造 標題の化合物は、Reeve, et al, J.A.C.S., 83:2755(1961)に記載されている
一般的製法にしたがって製造した。メタノール中の3,5-ジフルオロベンズアルデ
ヒド(Aldrich)およびブロモホルム(1.2当量)の溶液を-5℃に冷却し、メタノール
性KOHを滴加して処理した。添加中の反応温度は6℃以下に保った。混合物を室温
にゆっくり加温し、終夜撹拌した。懸濁液を水および50%飽和ブライン水溶液で
希釈した。混合物をエーテルで抽出し、水層をpH約3.5付近に酸性化し、エーテ
ルで抽出した。後者の有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗
製の酸を1：4：95の酢酸／メタノール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、白色の固形物を得た。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)δ11.36(1H、bs)、7.05(1H、m)、6.81(2H、tt、J =2.4,
8.8 Hz)、4.77(1H、s)、3.47(3H、s)C9H8F2O3(MW =202.17)質量分析202.
【０７６９】 B.3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシ酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 C28H28F2N4O4の計算値： C、64.61； H、5.03； N、10.76. 実測値： C、64.36； H、5.23； N、10.53. MS C28H28F2N4O4 の計算値520.5,実
測値 520.0.
【０７７０】 実施例4-6: 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシ酢酸(上記実施例4-5)および上記実施例8
-Bに記載の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を
製造した。 C28H28F2N4O4の計算値： C、64.61； H、5.03； N、10.76. 実測値： C、64.85； H、5.18； N、10.76. MS C28H28F2N4O4の計算値520.5、実
測値 519.9.
【０７７１】 実施例4-7: 3-[(N'-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。質量分
析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：501(M + H)
【０７７２】 実施例4-8: (S)-3-[(N'-(2-(4-トリフルオロフェニオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 2-(4-トリフルオロフェニオキシ)プロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3
-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを用い、上で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがっ
て標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：469(M + H)
【０７７３】 実施例4-9: (S)-3-[(N'-(2-(4-ビフェニルイルオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-(4-ビフェニルイルオキシ)プロピオン酸および上記実施例8-Bに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：561(M + H)
【０７７４】 実施例4-15: 3-[(N'-(α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-
1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンの製造 α-メトキシフェニル酢酸および上記実施例C-AFに記載の3-(L-アラニニル)ア
ミノ]-2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4
-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法C-Jにしたがって標題の化合物を
製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：571(M + H)
【０７７５】 実施例4-16: (S)-3-[(N'-(2-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル プロピオニル)-L-アラニニル)]
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの
製造 2-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル プロピオン酸および上記実施例8-Bに記載
の3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：524(M + H)
【０７７６】 尿素製造のための一般的製法5-A1 丸底フラスコにTHFまたはCH2Cl2中のアミン(1.0当量)、次いでイソシアネート
(1.0当量)を加えた。反応混合物を室温にて2〜20時間窒素雰囲気下に撹拌した。
混合物をEtOAcまたはCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3(1 x 5mL)、H2O(1 x 5 mL)、
およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過により乾燥剤を除き、濾液を
真空濃縮した。残留物を磨砕かまたはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
で精製した。
【０７７７】 一般的製法(5-B1)-尿素製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(1.0当量)メチレンクロリド(CH2Cl2)、トリエチルアミン(1.5
当量)、および適当なイソシアネート(4当量)を褐色のガラスバイアルに加え、オ
ービタル振盪機に5〜48時間置く。この時点でアミノメチル化ポリスチレン樹脂(
Aldrich)(6当量)を加え、混合物をさらに5〜24時間振盪する。次いで反応混合物
を濾過し、フラスコをさらに15 mLのCH2Cl2で洗浄し、濾液を真空留去した。次
いで、残留した固形物を酢酸エチル(EtOAc)で小さいシリカゲル栓を通過させて
精製する。溶媒を真空留去して生成物を白色の固形物として得た。次いで、生成
物を逆相HPLC(Waters C18 mBondapak 3.9 x 300mm カラム、溶離液: 0.1%トルフ
ルオロ酢酸水溶液中の30% CH3CN、UV 検出:233 nm)で分析する。生成物を分析す
るためイオンスプレー質量分析も用いる。
【０７７８】 一般的製法(5-C1)-尿素製造 ジクロロメタン中の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)(1.0当量)を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と共に0℃で撹拌する。15分後、撹拌を中止し、層を分離させる。
ホスゲン溶液(トルエン中20%, Aldrich、2.0当量)を有機層に加え、撹拌を再開
する。さらに15分0℃で撹拌した後、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して無色の
油状物として得る。この油状物をジクロロメタンで希釈し、褐色のガラスバイア
ルに移す。適当なアミン(4当量)を加え、バイアルをオービタルシェーカーに置
いて3〜28時間振盪する。この時点でアミノメチル化ポリスチレン樹脂(6当量、A
ldrich)を加え、振盪を4〜28時間続ける。反応混合物を濾過し、焼結ガラスロー
トで濾過し、溶媒を真空留去して生成物を白色の固形物として得る。生成物を逆
相HPLC(Waters 3.9 x 300 mBondapak カラム 溶離液: 0.1%トルフルオロ酢酸緩
衝水溶液中の30% アセトニトリル、UV 検出 @233 nmにより監視)により特徴づけ
る。IEX-MS
【０７７９】 一般的製法(5-D1)-尿素製造 ジクロロメタン中の5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)(1.0当量)の溶液を0℃で飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌する。15分後、撹拌を中止し、層を分離さ
せる。ホスゲン溶液(トルエン中20%, Aldrich、2.0当量)を有機層に加え、撹拌
を再開する。さらに15分0℃で撹拌した後、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去して
無色の油状物として得る。この油状物をジクロロメタンで希釈し、適当なアミン
(4当量)を加える。反応混合物を17時間撹拌し、反応混合物を0.1N HClで洗浄す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空留去する。クロマトグラ
フィーにより精製して生成物を白色の固形物として得る。
【０７８０】 実施例5-1: (S)-3-[(N'-((トランス-2-フェニルシクロプロピル)ウレイレニル)-L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンの製造 トランス-2-フェニルシクロプロピルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記
載の(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4
-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物
を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：495(M + H)
【０７８１】 実施例5-2: (S)-3-[(N'-((3,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,4-ジクロロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：523(M + H)
【０７８２】 実施例5-3: (S)-3-[(N'-((2-プロペニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-プロペニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：(M + H)
【０７８３】 実施例5-4: (S)-3-[(N'-((R)-(-)-1-(1-ナフチル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 (R)-(-)-1-(1-ナフチル)エチルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)
-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造
した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：533(M + H)
【０７８４】 実施例5-5: (S)-3-[(N'-((2,6-ジイソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,6-ジイソプロピルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)
-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造
した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：539(M + H).
【０７８５】 実施例5-6: (S)-3-[(N'-((3-[(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の製造 3-[(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載
の(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物
を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：523(M + H)
【０７８６】 実施例5-7: (S)-3-[(N'-((フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：455(M + H).
【０７８７】 実施例5-8: (S)-3-[(N'-((4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(
S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベン
ゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製
造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：527(M + H)
【０７８８】 実施例5-9: (S)-3-[(N'-((2-ブロモフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-ブロモフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-ア
ラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：534 (M + H).
【０７８９】 実施例5-10: (S)-3-[(N'-((o-トルイル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 o-トルイルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：469(M + H).
【０７９０】 実施例5-11: (S)-3-[(N'-((2-エチル-6-メチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-エチル-6-メチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-
3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造
した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：497(M + H)
【０７９１】 実施例5-12: (S)-3-[(N'-((2-フルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-フルオロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：473(M + H).
【０７９２】 実施例5-13: (S)-3-[(N'-((2,4-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,4-ジフルオロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：491(M + H)
【０７９３】 実施例5-14: (S)-3-[(N'-((2-エトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-エトキシフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：499(M + H)
【０７９４】 実施例5-15: (S)-3-[(N'-((3-アセチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-アセチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：497(M + H)
【０７９５】 実施例5-16: (S)-3-[(N'-((3-[(シアノ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-[(シアノ)フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：501(M + H)
【０７９６】 実施例5-18: (S)-3-[(N'-((フェネチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 フェネチルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニ
ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
ンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：483(M + H).
【０７９７】 実施例5-19: (S)-3-[(N'-((4-n-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-n-ブチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：511(M + H).
【０７９８】 実施例5-20: (S)-3-[(N'-((オクチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 オクチルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：491(M + H)
【０７９９】 実施例5-21: (S)-3-[(N'-((4-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-ビフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：531(M + H)
【０８００】 実施例5-22: (S)-3-[(N'-((4-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-イソプロピルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：497(M + H).
【０８０１】 実施例5-23: (S)-3-[(N'-((ヘキシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ヘキシルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニニル)
]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
を用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：463(M + H).
【０８０２】 実施例5-24: (S)-3-[(N'-((2-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-イソプロピルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：513(M + H).
【０８０３】 実施例5-25: (S)-3-[(N'-((2,6-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,6-ジフルオロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：491(M + H).
【０８０４】 実施例5-26: (S)-3-[(N'-((オクタデシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 オクタデシルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：631(M + H).
【０８０５】 実施例5-27: (S)-3-[(N'-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル
)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
の製造 トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の
(S)-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベ
ンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を
製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：539(M + H).
【０８０６】 実施例5-28: (S)-3-[(N'-((2,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,4-ジクロロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：524(M + H).
【０８０７】 実施例5-29: (S)-3-[(N'-((3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 エトキシカルボニルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)
-3-[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
ジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造
した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：527(M + H).
【０８０８】 実施例5-30: (S)-3-[(N'-((4-クロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-クロロフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-[(N'-((
4-クロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にし
たがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：489(M + H).
【０８０９】 実施例5-31: (S)-3-[(N'-((4-ブトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-ブトキシフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：547(M + H).
【０８１０】 実施例5-32: (S)-3-[(N'-((4-フェノキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 4-フェノキシフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-ア
ラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
ン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：527(M + H).
【０８１１】 実施例5-33: (S)-3-[(N'-((1-ナフチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 ナフチルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の(S)-3-(L-アラニニル)
アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを
用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：505(M + H).
【０８１２】 実施例5-34: (S)-3-[(N'-((2-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 (2-フェニル)フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：531(M + H).
【０８１３】 実施例5-35: (S)-3-[(N'-((2-(メチルチオ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-(メチルチオ)フェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-
アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：501(M + H).
【０８１４】 実施例5-36: (S)-3-[(N'-((2-エチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2-エチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：483(M + H).
【０８１５】 実施例5-37: (S)-3-[(N'-((3-メトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3-メトキシフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラ
ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485(M + H).
【０８１６】 実施例5-38: (S)-3-[(N'-((3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミ
ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 3,4,5-トリメトキシフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[
(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジア
ゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した
。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：545(M + H).
【０８１７】 実施例5-39: (S)-3-[(N'-((2,4,6-トリメチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 2,4,6-トリメチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L
-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。
質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：497(M + H).
【０８１８】 実施例5-40: (S)-3-[(N'-((2-メチル-6-t-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 2-メチル-6-t-ブチルフェニルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-
[(L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造し
た。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：(M + H).
【０８１９】 実施例5-41: (S)-3-[(N'-((2-(2-チオフェン-イル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 2-チオフェン-イルイソシアネートおよび上記実施例8-Bに記載の3-[(L-アラニ
ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンを用い、一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を製造した。 質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：(M + H).
【０８２０】 実施例5-43: 5-(S)-(N'-((2-(チオフェン-2-イル)エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 2-(チエン-2-イル)エチルイソシアネートおよび 上記実施例7-Bの5-(S)-(N'-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-
ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、を用い、標題の化合物を一般的製法(5-A
1)にしたがって標題の化合物を白色の固形物として製造した。反応はtlcにより
監視し(Rf = 0.35 in10% MeOH/CH2Cl2)、生成物は、MeOH/CH2Cl2のグラジェント
溶出(1:99-2:98)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)delta = 7.86(d、J = 7.0 Hz、1H)、7.51-7.24(m、10H)、7.06(d
、J = 6.0 Hz、1H)、6.87-6.84(m、1H)、6.72-6.71(m、1H)、5.20(d、J = 6.5 H
z、1H)、4.55-4.53(m、1H)、3.27(s、3H)、3.20-3.05(m、2H)2.75-2.70(m、2H)
、1.25(d、J= 7.0 Hz、3H). C25H26N4O3S(MW = 462.57)質量分析(MH+)463.6. C25H26N4O3Sの計算値：C、64.91； H、5.67； N、12.11； 実測値：C、65.12； H、5.71； N、12.10.
【０８２１】 実施例5-44: 5-(S)-(N'-((フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 フェネチルイソシアネートおよび5-(S)-(N'-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一般的製法(5-A1)にし
たがって標題の化合物を白色の固形物として製造した。反応はtlcにより監視し(
Rf = 0.53 in10% MeOH/CH2Cl2)、生成物は MeOH/CH2Cl2(1:99-3:97)のグラジェント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)δ = 7.78(d、J = 6.6 Hz、1H)、7.54-7.12(m、15H)、5.23(d、J
= 6.7 Hz、1H)、4.58-4.53(m、1H)、3.32-3.27(m、5H)、2.64(t 、J = 7.4 Hz、
2H)、1.33(d、J = 7.0 Hz、3H). 旋光度：[α]20 =-80.3 @ 589 nm(c =1,MeOH) C27H28N4O3(MW = 456.5)質量分析(MH+)457.5 C27H28N4O3の計算値： C、71.03； H、6.18； N、12.27； 実測値：C、70.90； H、6.38； N、12.00.
【０８２２】 実施例5-45: 5-(S)-(N'-((ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 ブチルイソシアネートおよび上記実施例7-Bに記載の5-(S)-(N'-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一
般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を白色の固形物として製造した。反応
はtlcにより監視し(Rf = 0.49 in10% MeOH/CH2Cl2)、生成物はMeOH/CH2Cl2(1:99
-3:97)のグラジェント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)delta = 7.74-7.33(m、11H)、5.24(d、J = 6.7 Hz、1H)、4.57-4.
53(m、1H)、3.35(s、3H)、3.08-2.85(m、2H)、1.39-1.25(m、7H)、0.88(t、J =
7.0 Hz、3H). 旋光度：[α]20 =-97.1 @ 589 nm(c =1,MeOH) C23H28N4O3(MW = 408.5)質量分析(MH+)409.4 C23H28N4O3の計算値： C、67.63； H、6.91； N、13.72； 実測値：C、67.46； H、6.93； N、13.64.
【０８２３】 実施例5-46: 5-(S)-(N'-((ベンジルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 ベンジルイソシアネートおよび上記実施例7-Bに記載の5-(S)-(N'-L-アラニニ
ル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、
一般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を白色の固形物として製造した。反
応はtlcにより監視し(Rf = 0.63 in10% MeOH/CH2Cl2)、生成物をEtOAcおよびHex
から磨砕することにより精製した。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)δ =7.86(d、J = 6.7 Hz、1H)、7.46-7.09(m、15H)、5.21(d、J =
6.7 Hz、1H)、4.59-4.40(m、1H)、4.38-4.00(m、2H)、3.27(s、3H)、1.29(d、J
= 7.1 Hz、3H). C26H26N4O3(MW = 442.52)質量分析(MH+)443.3. C26H26N4O3の計算値：C、70.57； H、5.92； N、12.66； 実測値：C、70.36； H、6.05； N、12.47.
【０８２４】 実施例5-47: 5-(S)-(N'-((エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 エチルイソシアネートおよび上記実施例7-Bに記載の5-(S)-(N'-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、一
般的製法(5-A1)にしたがって標題の化合物を白色の固形物として製造した。反応
はtlcにより監視し(Rf = 0.35 in10% MeOH/CH2Cl2)、生成物はMeOH/CH2Cl2のグ
ラジェント溶出(1:99-4:96)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製した。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)δ = 7.84(d、J = 6.8 Hz、1H)、7.56-7.30(m、10H)、5.23(d、J
= 6.7 Hz、1H)、4.60-4.53(m、1H)、3.33(s、3H)、3.00-2.87(m、2H)、1.30(d、
7.0 Hz、3H)、0.85(t、J = 7.1 Hz、3H). C21H24N4O3(MW = 380.45)質量分析(MH+)381.3. C21H24N4O3の計算値： C、66.30； H、6.36； N、14.73； 実測値：C、66.14； H、6.58； N、14.49.
【０８２５】 実施例5-48 5-(R/S)-(N'-(2-ヒドロキシ-2-フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(R/S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ア
ゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(R/S)-アミノ-1-フェニルエタノール(S
igma)を用い、上記一般的製法(5-D1)にしたがって 標題の化合物を製造した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2:1 CH2 Cl2:EtAc中の5% CH3OH)により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。 C27H28N4O4(MW = 472.54)、質量分析(MH+)473. C27H28N4O4の計算値：C 68.63,H 5.97,N11.86. 実測値：C 68.14,H 5.98,N11.50
.
【０８２６】 実施例5-49 5-(S)-(N'-((ヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびヘキシルイソシアネート(Aldrich)を用い、
一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H32N4O3(MW= 436.56)質量分析(MH+)437. 持続時間：11.0分.
【０８２７】 実施例5-50 5-(S)-(N'-((シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびシクロヘキシルイソシアネート(Aldrich)を
用い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H30N4O3(MW= 434.54)質量分析(MH+)435. 持続時間：8.2分.
【０８２８】 実施例5-51 5-(S)-(N'-((イソプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびイソプロピルイソシアネート(Aldrich)を用
い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C22H26N4O3(MW= 394.48)質量分析(MH+)395. 持続時間：5.3分.
【０８２９】 実施例5-52 5-(S)-(N'-((tert-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびtert-ブチルイソシアネート(Aldrich)を用
い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H28N4O3(MW= 408.50)質量分析(MH+)(409). 持続時間：6.9分.
【０８３０】 実施例5-53 5-(S)-(N'-((1-アダマンチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および1-アダマンチルイソシアネート(Aldrich)を
用い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C29H34N4O3(MW= 486.62)質量分析(MH+)487. 持続時間：20.3分.
【０８３１】 実施例5-54 5-(S)-(N'-((2-メチルプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびイソブチルアミン(Aldrich)を用い、一般的
製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H28N4O3(MW = 408.50)質量分析(MH+)409. HPLC持続時間：6.592分
【０８３２】 実施例5-55 5-(S)-(N'-(R/S)-3-ヒドロキシ-3-フェニルエチルウレイレニル)-L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(R/S)-アミノ-1-フェニルエタノール(Sig
ma)を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C27H28N4O4(MW = 472.55)質量分析(MH+)473. HPLC持続時間：5.707分.
【０８３３】 実施例5-56 5-(S)-(N'-((3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびイソアミールアミン(Aldrich)を用い、一般
的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O3(MW = 422.53)質量分析(MH+)423. HPLC持続時間：8.575分.
【０８３４】 実施例5-57 5-(S)-((N'-(S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニ
ル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および(S)-ロイシノール(Aldrich)を用い、上記一
般的製法(5-D1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H32N4O4(MW = 452.56)質量分析(MH+)453. C25H32N4O4の計算値： C 66.35,H 7.13,N12.38. 実測値： C 66.02,H 7.03,N11.84.
【０８３５】 実施例5-58 5-(S)-((N'-(1S)-(2S)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルブチルウレイレニル)-L-ア
ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの
製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および(L)-イソロイシノール(Aldrich)を用い、上
記一般的製法(5-D1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H32N4O4(MW = 452.56)質量分析(MH+)453. C25H32N4O4の計算値： C 66.35,H 7.13,N12.38. 実測値： C 66.31,H 6.93,N12.21.
【０８３６】 実施例5-59 5-(S)-(N'-(3-クロロプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5
,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および3-クロロプロピルイソシアネート(Aldrich)
を用い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C22H25ClN4O3(MW= 428.92)質量分析(MH+)429. 持続時間：6.0分.
【０８３７】 実施例5-60 5-(S)-(N'-オクチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびオクチルイソシアネート(Aldrich)を用い、
一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C27H36N4O3(MW= 464.61)質量分析(MH+)465. 持続時間：29.7分.
【０８３８】 実施例5-61 5-(S)-(N'-1,1,3,3-テトラメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および1,1,3,3-テトラメチルブチルイソシアネー
ト(Aldrich)を用い、一般的製法(5-B1)にしたがって標題の化合物を製造した。
C27H36N4O3(MW= 464.61)質量分析(MH+)465. 持続時間：20.3分.
【０８３９】 実施例5-62 5-(S)-(N'-(R/S)-1-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および1-(R/S)-メチルブチルアミン(Aldrich)を用
い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O3(MW = 422.53)質量分析(MH+)423. HPLC持続時間：8.0分
【０８４０】 実施例5-63 5-(S)-((N'-(R/S)-1-ヒドロキシメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-ア
ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(R/S)-アミノ-1-ペンタノール(Aldrich)
を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O4(MW = 438.53)質量分析(MH+)439. HPLC持続時間：4.6分.
【０８４１】 実施例5-64 5-(S)-((N'-(R/S)-1,3-ジメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および(R/S)-1,3-ジメチルブチルアミン(Aldrich)
を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H32N4O3(MW = 436.56)質量分析(MH+)437. HPLC持続時間：10.6分
【０８４２】 実施例5-65 5-(S)-((N'-(R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニ
ル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および(R)-ロイシノール(Aldrich)を用い、一般的
製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H32N4O4(MW = 452.56)質量分析(MH+)453. HPLC持続時間：5.0分.
【０８４３】 実施例5-66 5-(S)-((N'-(R/S)-2-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(R/S)-メチルブチルアミン(Aldrich)を用
い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O3(MW = 422.53)質量分析(MH+)423. HPLC持続時間：8.1分.
【０８４４】 実施例5-67 5-(S)-(N'-モルホリノウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびモルホリン(Aldrich)を用い、一般的製法(5
-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H26N4O4(MW= 422.48)質量分析(MH+)423. 持続時間：4.5分.
【０８４５】 実施例5-68 5-(S)-(N'-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-ア
ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(2-アミノエトキシ)エタノール(Aldrich)
を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H28N4O5(MW= 440.50)質量分析(MH+)441. 持続時間：3.8分.
【０８４６】 実施例5-69 5-(S)-(N'-ピペリジニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)、ピペリジン(Aldrich)、およびジイソプロピルエ
チルアミン(Aldrich)(1.5当量)を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化
合物を製造した。 C24H28N4O3(MW= 420.51)質量分析(MH+)421. 持続時間：6.9分.
【０８４７】 実施例5-70 5-(S)-(N'-(N''-メチル-N''-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびN-メチル-ブチルアミン(Aldrich)を用い、
一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O3(MW= 422.53)質量分析(MH+)423. 持続時間：8.8分.
【０８４８】 実施例5-71 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチルシクロペンチルウレイレニル)-L-アラニ
ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および1-アミノシクロペンタン メタノール(Aldri
ch)を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H30N4O4(MW= 450.54)質量分析(MH+)451. 持続時間：5.3分.
【０８４９】 実施例5-72 5-(S)-(N'-(4-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル
-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および4-アミノブタノール(Aldrich)を用い、一般
的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。C23H28N4O4(MW= 424.50)質
量分析(MH+)425. 持続時間：3.9分.
【０８５０】 実施例5-73 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルウレイレニル)-L-アラ
ニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製
造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-アミノ-3-メチルブタノール(Aldrich)を
用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O4(MW= 438.53)質量分析(MH+)439. 持続時間：4.7分.
【０８５１】 実施例5-74 5-(S)-(N'-(2-(R/S)-ヒドロキシシクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)、2-アミノシクロヘキサノール(Janssen)、および
ジイソプロピルエチルアミン(Aldrich)(1.5当量)を用い、一般的製法(5-C1)にし
たがって標題の化合物を製造した。 C25H30N4O4(MW= 450.54)質量分析(MH+)451. 持続時間：4.9分.
【０８５２】 実施例5-75 5-(S)-(N'-(イソプロピル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(R/S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ア
ゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびN-イソプロピルヒドロキシルアミン 塩酸
塩(Aldrich)を、の存在下でジイソプロピルエチルアミン(Aldrich)を用い、上記
一般的製法(5-D1)にしたがって標題の化合物を製造した。最終生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製した。ジアステレオマーの混合物
を得た。 C22H26N4O4(MW = 410.471)、質量分析(MH+)411. 1H NMR(CD3OD、400 MHz、d)7.64-7.36(m、8H)、5.17(s、1H)、4.48-4.38(m、1H)
、4.35-4.25(m、1H)、3.29(s、3H)、1.40(d、J=7.3 Hz、3H)、1.12-1.09(m、6H)
.
【０８５３】 実施例5-76 5-(S)-(N'-(ベンジル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(R/S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]ア
ゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびN-ベンジルヒドロキシルアミン 塩酸塩(A
ldrich)、の存在下でジイソプロピルエチルアミン(Aldrich)を用い、上記一般的
製法(5-D1)にしたがって標題の化合物を製造した。最終生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)により精製してジアステレオマーの混合物を得た。
C26H26N4O4(MW = 458.52)、質量分析(MH+)459. 1H NMR(CD3OD、400 MHz、d)7.65-7.12(m、13H)、5.19(s、1H)、4.70-4.58(m、2H
)、4.51-4.44(m、1H)、3.32(s、3H)、1.44-1.41(m、3H).
【０８５４】 実施例5-77 5-(S)-(N'-(チオモルホリニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5
,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびチオモルホリン(Aldrich)を用い、一般的製
法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H26N4O3S(MW= 438.55)質量分析(MH+)439. 持続時間：5.9分.
【０８５５】 実施例5-78 5-(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2-(R/S)-ヒドロキシブチルアミン(Transwor
ld)を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C23H28N4O4(MW= 424.50)質量分析(MH+)425. 持続時間：4.2分.
【０８５６】 実施例5-79 5-(S)-(N'-2,2,2-トリフルオロエチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および2,2,2-トルフルオロエチルアミン(Aldrich)
を用い、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C21H21F3N4O3(MW= 434.42)質量分析(MH+)435. 持続時間：6.0分.
【０８５７】 実施例5-80 5-(S)-(N'-(4R/S)-シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および4-アミノシクロヘキサノール(Fluka)を用い
、一般的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C25H30N4O4(MW= 450.54)質量分析(MH+)451. 持続時間：4.0分.
【０８５８】 実施例5-81 5-(S)-(N'-(1R)-ヒドロキシメチル-3-メチルチオプロピルウレイレニル)-L-アラ
ニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製
造 5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびL-メチオニノール(Lancaster)を用い、一般
的製法(5-C1)にしたがって標題の化合物を製造した。 C24H30N4O4S(MW= 470.60)質量分析(MH+)471. 持続時間：4.6分.
【０８５９】 実施例6-1: 5-{N'-(ベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 THF(4 ml)中の5-(L-アラニニル)アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)(0.1500 g、0.434 mmol)にピリジン(0.08
8mL、1.09 mmol)を加え、ベンゼンスルホニルクロリド(Aldrich)(0.061mL、0.47
7 mmol)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。水
およびCH2Cl2を加えた。CH2Cl2 層をMgSO4で乾燥させた。蒸発およびフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、5-6%MeOH／CH2Cl2)により残留物を得、これをCHCl 3 ／ヘキサン中で結晶化し、Et2Oで洗浄して標題の化合物を白色の固形物として
得た(0.027 g、14%) C24H23N3O4S(MW = 449.529)質量分析(MH+)448. C24H23N3O4Sの計算値： C、64.13 H、5.16 N、9.35； 実測値： C、63.99 H、5.05 N、9.24.
【０８６０】 実施例6-2: 5-{N'-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-
ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造To 5-(L-アラニニル)-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)(0
.1500 g、0.434 mmol)in THF(4mL)was added ピリジン(0.088ml、1.09 mmol)お
よび3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(フルオロchem Limited)(0.0928mL
、0.477 mmol)、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。水
を加え、濾過した。固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ、6
%MeOH／CH2Cl2)、CH2Cl2/ヘキサンで結晶化させ、Et2O/ ヘキサン(1:1,v/v)で洗
浄した。標題の化合物を(0.0580 g、29%)白色の固形物として得た。 C24H22FN3O4S(MW = 467.519)質量分析(MH+)468. C24H22FN3O4Sの計算値：C、61.66 H、4.74 N、8.99； 実測値： C、61.76 H、4.93 N、8.76.
【０８６１】 実施例6-3: 5-{N'-(ベンジルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 DMF(5mL)中の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オン(実施例7B)(0.2050 g、0.66 mmol)にベンジルスルホニルク
ロリド(Aldrich)(0.0632 g、0.33 mmol)を加え、室温で3.5日間撹拌した。反応
混合物を蒸発させて乾燥させた。水を加え、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH
／CH2Cl2)により残留物を得、これをEt2O／ヘキサン(1:2,v/v)で洗浄し、標題の
化合物(0.0531g、35%)を明黄色の固形物として得た。 C25H25N3O4S(MW = 463.555)質量分析(MH+)464. C25H25N3O4Sの計算値：C、64.78 H、5.44 N、9.06； 実測値： C、64.83 H、5.17 N、8.86.
【０８６２】 実施例6-4: 5-{N'-(ブチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-
ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 DMF(4mL)中の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オン(実施例7B)(0.1500 g、0.0485 mmol)にピリジン(0.059mL、
0.728 mmol)および1-ブタンスルホニルクロリド(Aldrich)(0.063mL、0.485 mmol
)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。水を加え
、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発およびフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH／CH2Cl2)により、標題の化合物(0.0714g、
34%)を黄色の固形物として得た。 C22H27N3O4S(MW = 429.538)質量分析(MH+)430. C22H27N3O4Sの計算値：C、61.52 H、6.34 N、9.78； 実測値： C、61.78 H、6.40 N、9.51.
【０８６３】 実施例6-5 5-{N'-(オクチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H
-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 DMF(4mL)中の5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
b,d]アゼピン-6-オン(実施例7B)(0.1500 g、0.0485 mmol)にピリジン(0.059mL、
0.728 mmol)および1-オクタンスルホニルクロリド(Aldrich)(0.095mL、0.485 mm
ol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させた。水を加
え、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発およびフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、5%MeOH/CH2Cl2)により、標題の化合物(0.0805g
、34%)を黄色の固形物として得た。C26H35N3O4S(MW = 485.646)質量分析(MH+)48
6. C26H35N3O4Sの計算値： C、64.30 H、7.26 N、8.65； 実測値： C、64.14 H、7.13 N、8,48.
【０８６４】 実施例7-1: 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-バリニル]-アミノ-
7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 N-boc-3,5-ジフルオロフェニルグリシンおよび5-(S)-(L-バリニル)-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)を用
い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を無色の油状物として製造した
。ジオキサン中5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基を98:2 C
HCl3/MeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物
を得た。 NMRデータは以下の通りである：1 H-nmr(CDCl3)delta = 7.78(d、1H)、7.53-7.25(m、8H)、6.86(m、2H)、6.71(m
、2H)、5.22(d、1H)、4.76(s、1H)、4.43(m、1H)、3.34(s、3H)、2.08(m、1H)、
0.91(m、6H). C28H28F2N4O3(MW = 506)質量分析(MH+)506.9 C28H28 F2N4O3の計算値：C、66.39； H、5.57,N、11.06； 実測値： C、66.33； H、5.67； N、10.89.
【０８６５】 実施例7-2: 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-tert-ロイシニル-
アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 N-boc-3,5-ジフルオロフェニルグリシンおよび5-(S)-(L-tert-ロイシニル)-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン塩酸塩を用い、保
護された中間体を製造した 無色の油状物として. The ジオキサン中の5.0M HCl
を使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基を98:2 CHCl3/MeOHを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た. C29H30F2N3O4(MW = 520.57)質量分析(MH+)521 C29H30F2N3O4の計算値： C、66.91； H、5.81,N、10.76； 実測値： C、66.66； H、5.70； N、10.55.
【０８６６】 実施例7-3 5-(S)-(N'-(バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
ゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびL-Boc-バリン(Aldrich)を用い、一般的製法
Dにしたがって、保護された中間体を製造した。これをCHCl3/MeOH(99:1)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジオキサン中の5.0M HCllを
使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をCHCl3/MeOH(95:5)を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。 C23H28N4O3(MW = 408.499)質量分析(MH+)409. C23H28N4O3の計算値：C、67.63 H、6.91 N、13.72. 実測値： C、67.48 H、7.01 N、13.70.
【０８６７】 実施例7-4 5-(S)-(N'-(フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびL-Boc-フェニルグリシンの酸フルオライド(
Carpino、et. al.、J. Org. Chem.、(1991)、56,2611-2614)を用い、一般的製法
Fにしたがって、保護された中間体を製造した。これをCHCl3/MeOH(99:1)を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジオキサン中の5.0M HCllを
使用してBoc-基を脱離し、得られた塩酸塩をCHCl3/MeOH(99:1)を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し標題の化合物を得た。 C26H26N4O3(MW = 442.516)質量分析(MH+)443. C26H26N4O3・HClの計算値： C、65.79 H、5.68 N、11.69. 実測値： C、65.69 H、5.63 N、11.42.
【０８６８】 実施例7-5および7-6 5-(S)-(N'-(RおよびS)-3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニ
ニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびD/L-Boc-3,5-ジフルオロフェニルグリシン
を用い、一般的製法Dにしたがって、保護された中間体を製造した。ジオキサン
中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離の塩基のジアステレオマ
ーをフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH(98:2))により精製し、標題の化
合物を得た. 異性体 A: C26H24F2N4O3(MW = 478.497)質量分析(MH+)479. C26H24F2N4Oの計算値：0.6681 mol H2O； C、63.66 H、5.20 N、11.42. 実測値： C、63.65 H、5.35 N、11.56. 異性体 B: C26H24F2N4O3(MW = 478.497)質量分析(MH+)479. C26H24F2N4O3の計算値：0.5146 mol H2O； C、64.02 H、5.17N、11.49.実測値：
C、64.04 H、5.01 N、11.30.
【０８６９】 実施例7-8 5-(S)-(N'-(D-バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
ンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびD-Boc-バリン(Aldrich)を用い、一般的製法
Dにしたがって保護された中間体を製造した。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー(CHCl3/MeOH(99:1))により精製した。ジオキサン中の5.0M HCllを使用してB
oc-基を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH
(95:5))により精製し、標題の化合物を得た。 C23H28N4O3(MW = 408.499)質量分析(MH+)409. C23H28N4O3の計算値： C、67.63 H、6.91 N、13.72. 実測値： C、68.18 H、6.88 N、13.79。
【０８７０】 実施例7-9 5-(S)-(N'-(D-フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7-B)およびD-boc-フェニルグリシン(Aldrich)を用い
、一般的製法Dにしたがって、保護された中間体を製造した。ジオキサン中の5.0
M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラ
フィー(CHCl3/MeOH(95:5))により精製し標題の化合物を得た。 C26H26N4O3(MW = 442.516)質量分析(MH+)443. C26H26N4O3の計算値：C、70.57 H、5.92 N、12.66. 実測値： C、70.39 H、5.93 N、12.43.
【０８７１】 実施例7-10 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニニル-アミノ
-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7-B)およびN-boc-3,5-ジフルオロフェニルグリシンを
用い、保護された中間体を製造した。ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基
を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題
の化合物を得た。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：
(M + H).
【０８７２】 実施例7-11 5-(S)-[N'-(L-トリフルオロメチルフェニルグリシニル)-L-アラニニル]-アミノ-
7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)および(S)-2-フェニル-N-(トリフルオロアセチル)
グリシン(Aldrich)を用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH(99:1))によって精製した。
C28H25F3N4O4(MW = 538.524)質量分析(MH+)539. C28H25F3N4O4の計算値： C、62.45 H、4.68 N、10.40. 実測値： C、62.33 H、4.78 N、10.16.
【０８７３】 実施例7-12 5-(S)-[N'-(L-N-メチル-バリニル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびL-N-メチル-Boc-バリン(Aldrich)を用い、
一般的製法Dにしたがって、保護された中間体を製造した。これをフラッシュク
ロマトグラフィー(CHCl3/MeOH(98:2))により精製した。ジオキサン中の5.0M HCl
を使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィー
(CHCl3/MeOH(98:2))により精製し、標題の化合物を得た。 C24H30N4O3(MW = 422.526)質量分析(MH+)423. C24H30N4O3の計算値：0.6269 mol H2O； C、66.44 H、7.26 N、12.91. 実測値： C、66.50 H、7.47 N、12.70.
【０８７４】 実施例7-13 5-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびBoc-ヘキサフルオロバリン(Aldrich)を用い
、一般的製法Dにしたがって、保護された中間体を製造した。これをフラッシュ
クロマトグラフィー(CHCl3/MeOH(98:2))により精製した。ジオキサン中の5.0M H
Clを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィ
ー(CHCl3/MeOH(97:3))により精製し、標題の化合物を得た。 C23H22F6N4O3(MW = 516.44)質量分析(MH+)517. C23H22F6N4O3の計算値： C、51.68 H、4.49 N、10.47. 実測値： C、51.46 H、4.22 N、9.94.
【０８７５】 実施例7-15 5-(S)-(N'-(L-バリニル)-L-アラニニル-)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造 N-boc-L-バリンおよび5-(S)-(L-アラニニル)-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-
5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン塩酸塩(実施例8-B)を用い、一般的
製法Dにしたがって、保護された中間体を製造した。ジオキサン中の5.0M HClを
使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し標題の化合物を得た。 C24H29N5O3の計算値： C、66.19,H、6.71； N、16.08. 実測値： C: 66.50； H、6.68； N、15.87. MS 実測値：(M + H)436.
【０８７６】 実施例7-17 5-(S)-(N''-(S)-フェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フ
ェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造工程 A： 3-[(N'''-t-ブトキシカルボニル)-N''-(S)-フェニルグリシニル)-N'-L
-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベン
ゾジアゼピン-2-オンの製造 THF(30 mL)中の3-[(N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-
テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン(実施例8M)(300 mg、0.89 mmol)
の溶液にL-Boc-フェニルグリシン(246 mg、0.98 mmol、NovaBioChem)および2-エ
トキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(242 mg、0.98 mmol、Aldr
ich)を加えた。得られた混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌した。混合物をEtOA
c(500 mL)で希釈し、水(1 x100 mL)およびブライン(1 x100 mL)で洗浄した。有
機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(1:1
)で溶出するHPLCにより精製し、標題の化合物を得た(230 mg)
【０８７７】工程 B： 5-(S)-(N''-(S)-フェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メ
チル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンの合
成 1,4-ジオキサン(50 mL)中の工程Aで得られた生成物(230 mg、0.40 mmol)の溶
液にHClガスの気流を10分間通した。得られた溶液に栓をし、室温で一晩撹拌し
た後、濃縮した。残留物を水(100 mL)に溶解し、Et2O(1 x100 mL)で洗浄した。
次いで、1MのNaOH水溶液で水層をpH9まで塩基性にし、生成物をEtOAc(100 mL)に
抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2/
MeOH(95:5)で溶出するHPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固形物として得
た(114 mg) C27H29N5O3(MW 471.56)質量分析(MH+)472.3,(MH-)470.3 HRMSC27H30N5O3の計算値：472.2348 実測値： 472.2352
【０８７８】 実施例7-18 5-(S)-[(N''-L-バリニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4
,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンの製造工程 A：3-[(N'''-t-ブトキシカルボニル)-N''-(S)-バリニル)-N'-L-アラニニル]
アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-
2-オンの合成 THF(30 mL)中の3-[(N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3,4,5-
テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン(実施例8M)(300 mg、0.89 mmol)
の溶液に、L-Boc-バリン(212 mg、0.98 mmol、NovaBioChem)および2-エトキシ-1
-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(242 mg、0.98 mmol、Aldrich)を加
えた。得られた混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌したのち、混合物をEtOAc(50
0 mL)で希釈し、水(1 x100 mL)およびブライン(1 x100 mL)で洗浄した。有機層
をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出す
るHPLCにより精製し、標題の化合物を得た(240 mg)
【０８７９】工程 B：5-(S)-(N'-L-アラニニル-N''-L-バリニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-
1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンの合成 1,4-ジオキサン(50 mL)中の工程Aで得られた生成物 (240 mg、0.44 mmol)の溶
液にHClガスの気流を10分間通した。得られた溶液に栓をし、室温で一晩撹拌し
た後、濃縮した。残留物を水(100 mL)に溶解し、Et2O(1 x100 mL)で洗浄した。
次いで、1MのNaOH水溶液で水層をpH9まで塩基性にし、生成物をEtOAc(100 mL)に
抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2/
MeOH(95:5)で溶出するHPLCにより精製し、標題の化合物を白色の固形物として得
た(180mg) C24H31N5O3(MW 437.54)質量分析(MH+)438.2,(MH-)436.5 HRMSC24H31N5O3の計算値：438.2505. 実測値： 438.2502.
【０８８０】 実施例7-19および7-20 3-(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2,4-ジ
オキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン
塩酸塩の製造工程 A： 3-[((N'''-t-ブトキシカルボニル)-N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリ
シニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-
テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン 塩酸塩の製造 THF(15 mL)中の3-(N'-L-アラニニル)-アミノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェ
ニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン(実施例8-N)(500 mg、1.2
8 mmol)ノ溶液にN-t-boc-D,L-3,5-ジフルオロフェニルグリシン(404 mg、1.41 m
mol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(270 mg
、1.41 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(190 mg、1.41 mmol)、
次いでN、N-ジイソプロピルエチルアミン(490 オL、2.82 mmol)を加えた。 得られた混合物を室温にて窒素下で一晩で撹拌した。混合物をEtOAc(200 mL)
で希釈し、水(1 x200 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、およ
び濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出するHPLCにより精製した。標
題の化合物を2つの分離されたジアステレオマーとして得た(極性の小さい方の中
間体として標識された異性体1 (280 mg)、および極性の大きい方の中間体として
異性体2 (316 mg)). 異性体1のデータ: C32H33N5O6F2(MW 621.64)質量分析(MH+)622.5,(MH-)620.7 C32H33N5O6F2の計算値： C、61.83； H、5.35； N、11.27. 実測値： C、61.58； H、5.23； N、10.97. 異性体2のデータ: C32H33N5O6F2(MW 621.64)質量分析(MH+)622.5,(MH-)620.7 C32H33N5O6F2の計算値： C、61.83； H、5.35； N、11.27. 実測値： C、61.95； H、5.24； N、10.98.
【０８８１】工程 B： 3-[(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミ
ノ-2,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジ
アゼピン 塩酸塩の製造 1,4-ジオキサン(80 mL)中の工程Aで得られた異性体1(250 mg、0.40 mmol)の溶
液に、HClガスの気流を5分間通した。得られた溶液に栓をし、室温で一晩撹拌し
た後、濃縮した。ヘキサン/EtOAcからの磨砕により標題の化合物を白色の固形物
(161mg)として単離した。. 異性体1由来の標題の化合物のデータ: C27H25N5O4F2 HCl(FW 557.98)質量分析(MH+、-HCl)523.4,(MH-、-HCl)520.3 HRMS C27H26N5O4F2の計算値： 522.1953. 実測値： 522.1949. 旋光度： [ ]20 D = 73.02(c 0.5,MeOH) m.p.218-219 C.
【０８８２】 90mLの1,4-ジオキサンを使用することを除き、異性体2(280 mg、0.45 mmol)を
異性体1と同様に処理した。標題の化合物200mgを白色の固形物として得た。 異性体2由来の標題の化合物のデータ: C27H25N5O4F2 HCl(FW 557.98)質量分析(MH+、-HCl)523.4,(MH-、-HCl)520.3 HRMSC27H26N5O4F2の計算値：522.1953. 実測値： 522.1959. 旋光度： [ ]20 D =134.28(c 0.5,MeOH) m.p.184℃で白色の固形物は泡状物になった。
【０８８３】 実施例7-21 5-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロメチルブチリル)-L-アラニニル]-アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびD/L-Boc-4,4,4-トリフルオロバリン(Oakwoo
d)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した。これをCHCl3 /MeOH(99:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジオキサ
ン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をCHCl3/MeOH(98:
2)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。
異性体1: C23H25F3N4O3(MW = 462.47)質量分析(MH+)463. C23H25F3N4O3.0.95 mol H2Oの計算値：C、57.59 H、5.65 N、11.62.実測値： C
、57.64 H、5.77 N、11.52.
【０８８４】 異性体2: C23H25F3N4O3(MW = 462.47)質量分析(MH+)463. C23H25F3N4O3.0.91 mol H2Oの計算値：C、57.67 H、5.65 N、11.70。実測値： C
、57.69 H、5.65 N、11.40.
【０８８５】 実施例7-22 5-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタニル)-L-アラニニル]-アミノ-7
-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびD/L-Boc-5,5,5-トリフルオロノルバリン(Oa
kwood)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した。これをC
HCl3/MeOH(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジオキ
サン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をCHCl3/MeOH(9
5:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た
。 異性体1: C23H25F3N4O3(MW = 462.47)質量分析(MH+)463. C23H25F3N4O3.0.4295 mol H2Oの計算値： C、58.75 H、5.54 N、11.91.実測値：
C、58.81 H、5.38 N、11.53. 異性体2: C23H25F3N4O3(MW = 462.47)質量分析(MH+)463. C23H25F3N4O3.0.2318 mol H2Oの計算値：C、59.19 H、5.50 N、12.00.実測値：
C、59.27 H、5.55 N、11.67.
【０８８６】 実施例7-23 5-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-7-
メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 5-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼ
ピン-6-オン塩酸塩(実施例7B)およびD/L-(2-N-Boc-アミノ)-4,4,4-トリフルオロ
酪酸(Oakwood)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した。
ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基をCHCl3/
MeOH(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物
を得た。 異性体1: C22H23F3N4O3(MW = 448.443)質量分析(MH+)449. C22H23F3N4O3.0.7377 mol H2Oの計算値：C、57.23 H、5.34 N、12.13。実測値：
C、57.27 H、5.13 N、11.82. 異性体2: C22H23F3N4O3(MW = 448.443)質量分析(MH+)449. C22H23F3N4O3.0.6657 mol H2Oの計算値： C、57.39 H、5.32 N、12.17。実測値
： C、57.42 H、5.19 N、11.95.
【０８８７】 実施例7-24 1-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズ
アゼピン-2-オン塩酸塩(実施例7-30、以下)およびD/L-N-Boc-4,4,4-トリフルオ
ロバリン(Oakwood)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造し
た。これをCHCl3/MeOH(99:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基を
CHCl3/MeOH(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の
化合物を得た。 異性体1(単一のジアステレオマー): C19H25F3N4O3(MW = 414.426)質量分析(MH+)415 C19H25F3N4O3の計算値：C、55.07 H、6.08 N、13.52. 実測値： C、55.18 H、6.11 N、13.49. 異性体2(単一のジアステレオマー): C19H25F3N4O3(MW = 414.426)質量分析(MH+)415 C19H25F3N4O3の計算値：C、55.07 H、6.08 N、13.52.実測値： C、54.82 H、6.0
6 N、13.35. 異性体 3(2つのジアステレオマーの混合物): C19H25F3N4O3(MW = 414.426)質量分析(MH+)415 C19H25F3N4O3の計算値： 0.255 mol H2O C、54.46 H、6.14 N、13.37.実測値：
C、54.54 H、6.14 N、13.05.
【０８８８】 実施例7-25 1-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-L-アラニニル]-アミノ
-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズ
アゼピン-2-オン塩酸塩(下記実施例7-30)およびD/L-N-Boc-5,5,5-トリフルオロ
ノルバリン(Oakwood)を用い、一般的製法Dにしたがって、保護された中間体を製
造した。ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基
をCHCl3/MeOH(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題
の化合物を得た。 異性体1(単一のジアステレオマー): C19H25F3N4O3(MW = 414.1967)高分解能MS(MH+)415.1957 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)d = 6.17 ppm(d、1H)、4.61(m、1H)、3.01(s、3H)、1.49
(d、3H). 異性体2(単一のジアステレオマー): C19H25F3N4O3(MW = 414.1967)高分解能MS(MH+)415.1946 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)d = 6.18 ppm(d、1H)、4.64(m、1H)、3.01(s、3H)、1.48
(d、3H).
【０８８９】 実施例7-26 1-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]- アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズ
アゼピン-2-オン塩酸塩(以下実施例7-30)および2-(N-Boc-アミノ)-4,4,4-トリフ
ルオロ酪酸(Oakwood)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造
した。ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離塩基を
CHCl3/MeOH(97.3)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題の
化合物を得た。 異性体1(単一のジアステレオマー) C18H23F3N4O3(MW = 400.399)質量分析(MH+)401 C18H23F3N4O3の計算値： C、53.99 H、5.79N、13.99 実測値： C、54.08 H、5.90 N、13.70. 異性体2(単一のジアステレオマー): C18H23F3N4O3(MW = 400.399)高分解能MS(MH+)401.1800 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)d = 6.18 ppm(d、1H)、4.61(m、1H)、3.01(s、3H)、2.22
(m、2H)、1.48(d、3H).
【０８９０】 実施例7-27 1-(S)-[N'-(2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズ
アゼピン-2-オン塩酸塩(実施例7-30、以下)および2-(L-N-Boc-アミノ)酪酸(Aldr
ich)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した。ジオキサ
ン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離の塩基をCHCl3/MeOH(9
5:5)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た。 C18H26N4O3(MW = 346.428)質量分析(MH+)347 C18H26N4O3の計算値： C、62.41 H、7.56 N、16.17 実測値： C、62.46 H、7.73 N、15.98.
【０８９１】 実施例7-28 1-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7
-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズ
アゼピン-2-オン塩酸塩(実施例7-30、以下)およびN-Boc-ヘキサフルオロバリン(
Aldrich)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した。ジオ
キサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離の塩基をCHCl3/Me
OH(95:5)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物
として標題の化合物を得た。C19H22F6N4O3(MW = 468.396)質量分析(MH+)469 C19H22F6N4O3の計算値：C、48.72 H、4.73 N、11.96 実測値： C、48.56 H、4.73 N、11.83.
【０８９２】 実施例7-29 1-(S)-[N'-(L-2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの製造 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
2H-3-ベンズアゼピン-2-オン塩酸塩(実施例7-31、以下)およびL-2-(N-Boc)-アミ
ノ酪酸(Aldrich)を用い、一般的製法Dにしたがって保護された中間体を製造した
。ジオキサン中の5.0M HClを使用してBoc-基を脱離し、得られた遊離の塩基をCH
Cl3/MeOH(95:5)を用いるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物をジア
ステレオマーの混合物として得た。 C21H32N4O3(MW = 388.509)質量分析(MH+)389 C21H32N4O3の計算値：C、64.92 H、8.30 N、14.42 実測値： C、64.62 H、8.12 N、14.29.
【０８９３】 実施例7-30 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズア
ゼピン-2-オン塩酸塩の製造工程 A:1-ヒドロキシイミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピ
ン-2-オンの合成 実施例7-A(工程B) に記載の手順にしたがっておよび3-メチル-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン(CS# 73644-95-8) を用いて、1-ヒドロキシ
イミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンを製造し
た。 C11H12N2O2(MW =204.1)質量分析(MH+)205
【０８９４】工程 B: (R/S)-1-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-
2-オンの合成 上記で分離した化合物を一般的製法7-A(工程C)にしたがって還元し、(R/S)-1-
アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンを製造し
た。 C11H14N2O(MW =190.1)質量分析(MH+)191
【０８９５】工程 C:(S)-1-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-
オンの分割 ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(Aldrich、CAS# 32634-66-5)を用いて、上記で分離
したアミンを一般的製法7-Cに記載されている通り分割し、Beckman Place MDQお
よび5%硫酸化α-シクロデキストリン、20 mM(Et3N)(NH4)PO4(pH =2.5)を用いる
キャピラリー電気移動(50mキャピラリー、15kボルト、検出器の設定が20℃m(200
mM))によってエナンチオマー過剰率(ee)を測定した。所望のエナンチオマーは、
非所望のエナンチオマー(移動時間=6.83分)に対し、移動時間が7.4分であった。
[a] =-72(c =1,MeOH)酒石酸塩として ee = 97%.
【０８９６】工程 D:1-(S)-[N-t-Boc-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの合成 上記で分離したアミンを用い、実施例7-B(工程A) に記載の手順にしたがって
標題の化合物を分離した。 C19H27N3O4(MW = 362.19)質量分析(MH+)362 C19H27N3O4の計算値：C、63.14 H、7.53 N、11.62 実測値： C、63.01 H、7.44 N、11.59. [a] = +16.22(c =1,CH2Cl2)
【０８９７】工程 E:1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベ
ンズアゼピン-2-オン塩酸塩の合成 上記で分離した化合物を上記実施例7-B(工程B)に記載のとおり処理した。 C14H19N3O2 HCl(MW =297.78)質量分析(MH+、遊離塩基)262 C14H19N3O2 HClの計算値： C、56.47 H、6.77 N、14.11 実測値： C、56.27 H、6.56 N、13.63. [a] = + 38.99(c = 0.5,MeOH)
【０８９８】 実施例7-31 1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H
-3-ベンズアゼピン-2-オン塩酸塩の製造工程 A:3-(2-メチルプロペン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3- ベンズアゼ
ピン-2-オンの合成 DMF中の4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン(61 g、0.379 mol
)の溶液を0℃に冷却しLiHMDS(1.0 M、398mL、0.391 mols)の溶液で30分処理した
。臭化メタリル(42mL、0.041 mols)をそのまま加え、反応物を窒素雰囲気下で2
時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2に希釈し、1.0N
のHClで2回洗浄した。有機物を0.2 M LiClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、9:1 CHCl 3 /MeOH を用いるSiO2クロマトグラフィーに付した。適当な画分をプールし、留
去して油状物を得、これをヘキサン/EtOAcから再結晶して黄褐色の固形物17gを
得た。 C14H17NO(MW =215)質量分析(MH+)216 400 MHZ 1H NMR(CDCl3)d = 7.18-7.05 ppm(m、4H)、4.88(s、1H)、4.79(s、1H)
、3.98(s、2H)、3.93(s、2H)、4.67(m、2H)、3.09(m、2H)、1.66(s、3H). C14H17NOの計算値： C、78.10 H、7.97 N、6.51 実測値： C、78.40 H、8.08 N、6.54.
【０８９９】工程 B.3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オ
ンの合成 上記で分離した化合物をParrシェーカー内で室温にて35 psiで2時間10%Pd/C
により水素化した。触媒を濾過し、標題の化合物を黄色の油状物として分離した
。 C14H19NO(MW =217)質量分析(MH+)218 C14H19NOの計算値： C、77.38 H、8.81 N、6.45 実測値： C、77.04 H、8.81 N、6.43.
【０９００】工程 C:1-ヒドロキシイミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-
ベンズアゼピン-2-オンの合成 実施例7-A(工程B)に記載の手順にしたがって、3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンを用いて、1-ヒドロキシイミノ-3-
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンを製造した。 C14H18N2O2(MW =246.3)質量分析(MH+)247
【０９０１】工程 D: (R/S)-1-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベ
ンズアゼピン-2-オンの合成 上記で分離した化合物を一般的製法7-A(工程C)にしたがって還元し、(R/S)-1-
アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-
オンを製造した。 C14H20N2O(MW =232.14)質量分析(MH+)233
【０９０２】工程 E: (S)-1-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベン
ズアゼピン-2-オンの分割 ジ-p-トルオイル-L-酒石酸(Aldrich、CAS# 32634-66-5)を用いて、上記で分離
したアミンを一般的製法7-Cに記載されている通り分割した。Beckman Place MDQ
および5%硫酸化α-シクロデキストリン、20 mM(Et3N)(NH4)PO4(pH =2.5)を用い
るキャピラリー電気移動(50mキャピラリー、15kボルト、検出器の設定が20℃m(2
00mM))によってエナンチオマー過剰率(ee)を測定した。所望のエナンチオマーは
、所望でないエナンチオマー(移動時間=6.51分)に対し、移動時間が6.95分であ
った。 [a] =-78(c =1,MeOH)酒石酸塩として ee = 99%.
【０９０３】工程 F:1-(S)-[N-t-Boc-L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オンの合成 上記で分離したアミンを用い、実施例7-B(工程A)に記載の手順にしたがって標
題の化合物を分離した。 C22H33N3O4(MW = 403.52)質量分析(MH+)404 C22H33N3O4の計算値：C、65.48 H、8.24 N、10.41 実測値： C、65.40 H、7.99 N、10.66. [a] =- 9.7 (c = 0.5,MeOH)
【０９０４】工程 G:1-(S)-[L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン塩酸塩の合成 上記で分離した化合物を上記実施例7-B(工程B)に記載のとおり処理した。 C17H25N3O2 HCl(MW = 339.864)質量分析(MH+、遊離塩基)304 [a] = +29.5(c =1,MeOH)
【０９０５】 実施例7-325-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]- アミ
ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成
工程A:5-[N'-(S)-2-tert-Boc-アミノ -3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミノ-
7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 N-tert-Boc-L-バリンおよび(S)-および(R)-5-(L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン(実施例3-B)を用い、一般的
製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。 C28H36N4O5(MW = 508.615)質量分析(MH+)509.
【０９０６】工程B:5-[N'-(S)-2-アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-
5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの合成 一般的製法4-Nにしたがって、上記で製造した化合物を用い、SCXカラム [5% M
eOH(7N NH3)/CH2Cl2]を通した後、標題の化合物を製造した。 C23H28N4O3(MW = 408.499)質量分析(MH+)409.
【０９０７】工程C: の合成5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル- L-ア
ラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン MeOH中の上記で製造した化合物 (2.00当量)の溶液にHCl-MeOH2、3滴、4-メチ
ル-1-ペンタナール(1.00当量)(本明細書の一部を構成する、Tetrahedron Letter
、No.31, 1975, pp2647に記載の手順にしたがって製造した)および分子ふるい加
えた。NaBH3CN(0.67当量)を加えた。反応混合物のpHを、HCl-MeOHを加えること
によって5〜6に保った。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩基性
にし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥した。濃縮およびフラッシュクロマトグラ
フィー[シリカゲル、5% MeOH(7 N NH3)/CH2Cl2]により標題の化合物を得た。 C29H40N4O3(MW = 492.660)質量分析(MH+)493. C29H40N4O3の計算値： C、70.70 H、8.18 N、11.37； 実測値： C、70.92 H、8.21 N11.41.
【０９０８】 実施例8-1: 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-α-アジドアセチル)-L-アラニニル]-3-アミノ-2
,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピンの製造 3,5-ジフルオロフェニル-α-アジド酢酸および上記実施例8-Bに記載の3-(L-ア
ラニニル)-3-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼ
ピンを用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。質量分析法(FD
)により測定した分子量は次のとおりであった：(M + H)
【０９０９】 実施例9-1および9-2 3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセチル]-ア
ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンの製
造 工程 A：2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-酢酸エチルエ
ステルの製造 無水EtOH(100mL)中の3-イソクロマノン(1.00g、6.75 mmol、Aldrich)の溶液に
HBrガスの気流を10分間通した。その間、温度は40℃に上昇した。次いで、アラ
ニンエチルエステル塩酸塩(1.036g,6.75mmol、Aldrich)を加え、反応混合物を2
時間加熱還流した。混合物を冷却したのち、濃縮した。残留物を無水EtOH(100mL
)に溶解し、K2CO3(3.66 g、27 mmol)を加え、混合物を18時間加熱還流した。混
合物を冷却した後、濃縮した。残留物をEtOAc(200 mL)に溶解し、水(1 x100 mL)
で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/E
tOAc(1:1)で溶出するHPLCにより精製し、標題の化合物を得た(204 mg) C14H17N1O3(MW247.30)質量分析(MH+)248.2(MH-)246.4 C14H17N1O3の計算値： C、68.02； H、6.88； N、5.67. 実測値： C、68.12； H、6.88； N、5.40.
【０９１０】工程 B：2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-酢酸の製造 1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)中の工程Aで得た中間体(170 mg、0.688
mmol)にLiOH(57.7 mg、1.38 mmol)を加え、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌
した。混合物をEtOAc(100 mL)に希釈し、カルボン酸塩を水(100 mL)に抽出した
。水性の抽出物を0.1 M HCl水溶液で酸性化し、生成物をEtOAcに抽出した。EtOA
c抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題の中間体を白色の固形物とし
て得た(150 mg) C12H13N1O3(MW219.24)質量分析(MH+)220.2,(MH-)218.4 C12H13N1O3の計算値： C、65.75； H、5.94； N、6.39. 実測値： C、66.22； H、6.01； N、6.03.
【０９１１】工程 C：3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセ
チル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
オンの製造 THF(5 mL)中の工程Bで得られた中間体(112 mg、0.511 mmol)に3-(S)-(アミノ-
2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン(136 mg、
0.511 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(
98 mg、0.511 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(70 mg、0.511 mm
ol)、およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(88 オL、0.511 mmol)を加えた。
得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、EtOAc(100 mL)に希釈し、10% クエン
酸水溶液(1 x 50 mL)、ブライン(1 x 50 mL)、および1M K2CO3水溶液(1 x 50 mL
) で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をヘキサン/E
tOAc(1:1〜1:3へのグラジェント)で溶出するHPLCにより精製して2つの分離した
異性体を得た。 異性体1(60 mg)：C28H26N4O3(MW 466.54)質量分析466.05 C28H26N4O3の計算値： C、72.10； H、5.58； N、12.02. 実測値： C、71.99； H、5.80； N、11.73. 旋光度： [ ]20 D =18.52(c 0.5,MeOH) m.p.125-126 C. 異性体2(76 mg)C28H26N4O3(MW 466.54)質量分析466.02 C28H26N4O3の計算値： C、72.10； H、5.58； N、12.02. 実測値： C、72.38； H、5.50； N、11.72. 旋光度： [ ]20 D =-137.9(c 0.5,MeOH) m.p.209-210 C.
【０９１２】 実施例10-1: 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-アセトアミド)-L-アラニニル]-3-アミノ-2,3-ジ
ヒドロール-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピンの製造 ジフルオロフェニルアセトアミドおよび上記実施例8-Bに記載の3-(L-アラニニ
ル)-3-アミノ-2,3-ジヒドロール-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
を用い、一般的製法Dにしたがって標題の化合物を製造した。質量分析法(FD)に
より測定した分子量は次のとおりであった：(M + H)
【０９１３】 実施例10-2: 5-{N'-(N-アセチル-N-フェニルグリシニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,
7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンの製造 アセチル-N-フェニルグリシンおよび上記実施例7-Bに記載の5-(L-アラニニル)
-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オンを用い、上
で概説した1またはそれ以上の一般的製法にしたがって標題の化合物を製造した
。質量分析法(FD)により測定した分子量は次のとおりであった：485(M + H)
【０９１４】 さらに、上記のカルボン酸(または上記のカルボン酸エステルの加水分解によ
って製造されるカルボン酸)はそれぞれ、適当なα-アミノラクタムとカップリン
グさせて以下に示す化合物を製造することができる：
【化２３９】 式中、R1-(NR5)2)l-C(X)-NR5-Y、R1-Z-NR5-Y、-R1-SO2-NR5-Y、R1-Z-NR5-NR5-
C(O)-NR5-Yおよび
【化２４０】 は、関連するカルボン酸の残基であり(即ち、R1、R2、R5、X、X'、X''、Z、l
およびnは前記と同意義である)、Y =-CHR2-C(O)-であり、W''は以下の構造:
【化２４１】
【化２４２】
【化２４３】
【化２４４】
【化２４５】
【化２４６】
【化２４７】
【化２４８】
【化２４９】
【化２５０】
【化２５１】
【化２５２】
【化２５３】
【化２５４】
【化２５５】
【化２５６】
【化２５７】
【化２５８】
【化２５９】
【化２６０】
【化２６１】
【化２６２】
【化２６３】
【化２６４】
【化２６５】
【化２６６】
【化２６７】
【化２６８】
【化２６９】
【化２７０】
【化２７１】
【化２７２】
【化２７３】
【化２７４】
【化２７５】
【化２７６】
【化２７７】
【化２７８】
【化２７９】
【化２８０】
【化２８１】
【化２８２】
【化２８３】
【化２８４】
【化２８５】
【化２８６】
【化２８７】
【化２８８】
【化２８９】
【化２９０】
【化２９１】
【化２９２】
【化２９３】
【化２９４】
【化２９５】
【化２９６】
【化２９７】
【化２９８】
【化２９９】
【化３００】
【化３０１】
【化３０２】
【化３０３】
【化３０４】
【化３０５】
【化３０６】
【化３０７】
【化３０８】
【化３０９】
【化３１０】
【化３１１】
【化３１２】
【化３１３】
【化３１４】
【化３１５】
【化３１６】
【化３１７】
【化３１８】
【化３１９】
【化３２０】
【化３２１】
【化３２２】
【化３２３】
【化３２４】
【化３２５】 から選択される。
【０９１５】 実施例Bio-1 β-アミロイド産生の阻害物質を検出するための細胞スクリーン 上記の莫大な化合物について、スエーデン変異を所有している細胞系内でβ-
アミロイド産生を阻害する能力についてアッセイした。本スクリーニングアッセ
イは、国際特許出願公開番号94／105698に記載され、またシトロン(Citron)ら12 により記載の様式で、Lys651Met652からAsn651Leu652(APP751と番号を付ける)へ
の二重変異を含有したアミロイド前駆体タンパク質751(APP751)に対する遺伝子
で安定にトランスフェクトした細胞(K293=ヒト腎臓細胞系)を使用した。本変異
体は通常、スエーデン変異体と呼ばれており、“293 751 SWE”と表される細胞
を、10%胎児牛の血清をプラスしたダルベッコ最小必須培地中、2〜4×104細胞／
穴の割合でコーニング(Corning)96-穴プレート内にプレートした。細胞数は、β
-アミロイドエライザ法(ELISA)の結果をアッセイの直線範囲内(およそ0.2〜2.5n
g／ml)に達成させるためには重要である。
【０９１６】 10%二酸化炭素で平衡に保ったインキュベーター中、37℃で終夜インキュベー
トし、続いて培地を除き、2時間の前処理の間培地を含有した上記の化合物(薬物
)(200μL／穴)で置換し、細胞を上記の通りインキュベートした。薬物のストッ
クは、処理間で用いる最終薬物濃度、ジメチルスルオキシドの濃度が0.5%を越え
ないように、実際通常0.1%となるように、100%ジメチルスルオキシド中で製造し
た。
【０９１７】 前処理の期間の終わりには、該培地を再度除き、上記の培地を含有した新しい
薬物で置換し、細胞をさらに2時間インキュベートした。処理後、該条件培地か
ら細胞破片をペレットするために、プレートをベックマンGPR(1200rpm)中、5分
間室温で遠心分離した。各穴から、条件培地もしくはその適当な希釈液(100μL)
を、国際特許出願公開番号94／105698中に記載のβ-アミロイドペプチドのアミ
ノ酸13〜28に対する抗体266[P. SeubertによるNature(1992)359：325-327]でプ
レコートしたエライザプレート中に移し、4℃で終夜保存した。産生したβ-アミ
ロイドペプチドの量を測定するために、β-アミロイドペプチドのアミノ酸1〜5
に対する標識抗体3D6[P. SeubertによるNature(1992)359：325-327]を使用した
該エライザッセイを翌日行なった。
【０９１８】 該化合物の細胞毒影響は、ハンセン(Hansen)ら13の方法の改良法によって測定
した。組織培養プレート中に残っている細胞に、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-
イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(25μL)の倍液(5mg／mL)を
加え、最終濃度を1mg／mLとした。細胞を1時間37℃でインキュベートし、MTT溶
菌緩衝液(20%w／v ドデシル硫酸ナトリウム／50%ジメチルホルムアミド、pH4.7
)の等量を加えることで細胞活性を停止させた。完全な抽出は、室温で終夜シェ
イクすることで達成した。OD562nmとOD650nm間の差異を細胞バイタリティーの指
示薬として、分子デバイスUVmaxミクロプレート記録計で測定した。
【０９１９】 β-アミロイドペプチドエライザ法の結果は標準曲線と一致し、ng／mL β-ア
ミロイドペプチドとして表した。細胞毒性を規格化するために、これらの結果を
MTT結果で分け、薬物なしのコントロールから得られた結果のパーセンテージと
して表した。全結果は平均であり、また少なくとも6回繰り返したアッセイの標
準偏差である。
【０９２０】 試験化合物を、本アッセイを用いた細胞中のβ-ペプチド産生阻害活性につい
てアッセイした。本アッセイの結果は、試験した本発明中の各化合物はコントロ
ールと比べて少なくとも30%だけβ-アミロイドペプチドの産生を減少することを
示した。
【０９２１】 実施例Bio-2 β-アミロイド放出および／または合成のインビボ抑制 本実施例では、本発明の化合物についてのβ-アミロイド放出および／または
合成のインビボ抑制試験を例示する。これらの実験用に、PDAPPマウス(年齢：3
〜4ヶ月)を使用した［GamesらによるNature 373：523-527(1995)］。試験を行
なった化合物によるが、化合物は通常1もしくは10mg／mlで処方する。該化合物
の溶解性因子が低いために、それらは様々なビヒクル、例えばコーン油(セーフ
ウェイ、南サンフランシスコ、CA)；10%エタノール／コーン油；2-ヒドロキシプ
ロピル-β-シクロデキストリン(リサーチ・バイオケミカルズ・インターナショ
ナル、ナティク(Natick)MA)；およびカルボキシ-メチル-セルロース(シグマ社、
セントルイスMO)などで処方される。
【０９２２】 マウスに26ゲージニードルで皮下投与し、3時間後該動物をCO2麻酔で安楽死さ
せ、血液をEDTA(0.5M)、pH 8.0の溶液で被覆した1cc 25G 5/8”ツベルクリンシ
リンジ／ニードルを用いた心臓穿刺によって取り出した。該血液を、EDTAを含有
したベクトン-ディキンソンバキュテーナーチューブ中に置いておき、5℃で15分
間スピンダウン(1500xg)させた。次いで、該マウスの脳を取り出し、皮質および
海馬を解剖し、氷上に置いた。
【０９２３】１．脳のアッセイ 酵素結合イムノソルベント検定法(ELISAs)用の海馬および皮質組織を作るため
に、各脳領域を10容量の氷冷グアニジン緩衝液(5.0Mグアニジン-HCl、50mM トリ
ス-HCl、pH8.0)中、コンテ(Kontes)モーター化乳棒(フィッシャー、ピッツバー
グPA)を用いて均質化した。該ホモジネートを回転プラットホーム(Platform)上
、室温で3〜4時間静かに振動させ、β-アミロイドペプチドを定量する前に-20℃
で保存した。
【０９２４】 該脳ホモジネートを氷-冷カゼイン緩衝液［0.25% カゼイン、ホスフェート緩
衝塩水(PBS)、0.05% アジ化ナトリウム、20μg／ml アプロチニン、5mM EDTA、p
H8.0、10μg／ml ロイペプチン］で1：10に希釈し、結果4℃で20分間遠心分離(1
6,000xg)する前にグアニジンの最終濃度を0.5Mにまで低下させた。必要ならば、
カゼイン緩衝液の添加によるエライザ法測定に最適な範囲を達成するために、グ
アニジン・塩酸(0.5M)を加えて試料をさらに希釈した。該β-アミロイド標準液(
1〜40、もしくは1〜42アミノ酸)を、最終成分が0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)の
存在下、0.5Mグアニジンと等しくなるように作った。
【０９２５】 β-アミロイド(aa 1〜40)およびβ-アミロイド(aa 1〜42)の両方を定量する、
総β-アミロイドサンドイッチ型エライザ法は、β-アミロイドに対する2個のモ
ノクローナル抗体(mAb)を含んでなる。捕捉(capture)抗体266[P. Seubertによる
Nature(1992)359：325-327]は、β-アミロイドのアミノ酸13〜28に対して特異的
である。抗体3D6[Johnson-WoodらによるPNAS USA(1997)94：1550-1555]を(この
ものはβ-アミロイドのアミノ酸1〜5に対して特異的であるが)ビオチニル化し、
該アッセイのレポーター(reporter)抗体として役立てた。該3D6ビオチニル化製
法では、炭酸水素ナトリウム(100mM)およびpH8.5緩衝液を用いる点を除いて、免
疫グロブリンのNHS-ビオチン標識化に対する製品(ピアース(Pierce)、ロックフ
ォード IL)プロトコールを使用する。該3D6抗体は、分泌アミロイド前駆体タン
パク質(APP)もしくは全鎖APPを認識しないが、アミノ末端アスパラギン酸を持つ
β-アミロイド種のみを検出する。該アッセイは感度の下限：約50pg／ml(11PM)
を有し、また1ng／mlまでの濃度で外因性マウスβ-アミロイドペプチドに対する
交配(cross)反応性を示さない。
【０９２６】 β-アミロイド(aa 1〜42)のレベルを定量するサンドイッチ型エライザ法の配
置では、mAb21F12[Johnson-WoodらによるPNAS USA(1997)94：1550-1555](このも
のはβ-アミロイドの33〜42アミノ酸を認識する)を捕捉抗体として使用する。ビ
オチニル化3D6はまた本アッセイにおいて、感度の下限：約125pg／ml(28PM)を有
するレポーター抗体である。
【０９２７】 266および21F12捕捉 mABsを、96穴免疫アッセイプレート(コスター(Costar)、
ケンブリッジ、CIA)中に室温で終夜、10μg／mlで被膜した。次いで、該プレー
トをアスピレートし、0.25%ヒト血清アルブミン／PBS緩衝液で少なくとも1時間
室温で遮断し、次いで使用するまで4℃で乾燥しないよう保存した。該プレート
を使用前に、洗浄緩衝液(トリス-緩衝塩液、0.05%ツイーン(Tween)20)で再度水
和した。試料と標準物質を該プレートに加え、4℃で終夜インキュベートした。
該プレートをアッセイの各工程の間洗浄緩衝液で≧3回洗浄した。カゼインイン
キュベート緩衝液(0.25%カゼイン、PBS、0.05%ツイーン20、pH7.4)中で0.5μg／
mlまで希釈したビオチニル化3D6を、該穴中1時間室温でインキュベートした。カ
ゼインインキュベート緩衝液中、1：4000に希釈したアビジン-HRP(ベクター、バ
ーリンゲーム(Burlingame)CA)を、該穴に室温で1時間かけて加えた。比色基質、
スロー(Slow)TMB-エライザ法(ピース、ケンブリッジMA)を加え、15分間反応させ
、その後2N H2SO4加えて酵素反応を停止させた。反応生成物について、450nmと
650nmでの吸光度差を測定する分子デバイスVmax(分子デバイス、メンロ・パーク
CA)を用いて測った。
【０９２８】２．血液アッセイ EDTA血漿を標品希釈剤(リン酸ナトリウム・H2O(一価の塩基)(0.2gm／l)、リン
酸ナトリウム・7H2O(二価の塩基)(2.16gm／l)、チメロサール(0.5gm／l)、塩化
ナトリウム(8.5gm／l)、トリトンX-405(0.5ml)、グロブリン-遊離ウシ血清アル
ブミン(6.0g／l；および水)中に希釈した。脳のアッセイを、該標品希釈剤中の
試料および標準物質について、上記に記載のカゼイン希釈剤の代わりに標品の希
釈剤を用いる点を除いては上記に記載の総β-アミロイドアッセイ(266捕捉／3D6
レポーター)を用いてアッセイを行なった。
【０９２９】 上記に記載以外の処方成分をまた、ヒトに対する経口放出および静脈内放出用
に使用可能である。経口放出としては、該化合物を100%コーン油と混合するか、
もしくは別に80%コーン油、19.5%オレイン酸および0.5%ラブラフィル(labrafil)
を含有する溶液中で混合することが可能である。該化合物を濃度：1mg／mLから1
0mg／mLの範囲で上記の溶液と混合することが可能である。溶液状態の該化合物
は服用量：5mL／体重(kg)でヒトに経口投与するのが好ましい。IVを放出する場
合、該化合物は3%エタノール、3%solutol HS-15および94%食塩水の溶液と混合す
ることが好ましい。該化合物は濃度：0.25mg／mLから5mg／mLの範囲で上記溶液
と混合することが好ましい。溶液状態の該化合物は服用量：2mL／体重(kg)でヒ
トにIVを経口投与するのが好ましい。
【０９３０】 前述の記載から、成分および方法における様々な改良および変化が該技術分野
の同業者により行なわれるであろう。添付した請求の範囲の範囲内にあるそうい
ったあらゆる改良を含むものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 243/12 243/12 243/14 243/14 243/24 243/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 リチャード・シー・トンプソン アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、900ウエスト、ノース・カ ウンティ・ロード763番 (72)発明者 スティーブン・シー・ウィルキー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、クエティコ・ドライブ 8229番 (72)発明者 ダグラス・アール・スタック アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、オーバークレスト・ドライブ 9755番 (72)発明者 エルドン・イー・バンミーター アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、ヘックマン・ウェイ5153番 (72)発明者 シ・キン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ペンイーグル・ドライブ13138番 (72)発明者 トーマス・シー・ブリットン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ロイヤル・オーク・レイン4700番 (72)発明者 ジェイムズ・イー・オーディア アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、レイクサイド・ウッズ・ サークル6449番 (72)発明者 ジョン・ケイ・リール アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、オルソング・コート14701番 (72)発明者 トーマス・イー・マブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ8104 番 (72)発明者 ブルース・エイ・ドレスマン アメリカ合衆国46202インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ニュー・ジャー ジー1430番 (72)発明者 シンシア・エル・クウィ アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、キャリッジ・レイン8918 番 (72)発明者 スティーブン・エス・ヘンリー アメリカ合衆国インディアナ州ニュー・パ レスタイン、サウス・サウスウェイ・ドラ イブ3362番 (72)発明者 ステイシー・エル・マクダニエル アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、バイソン・レイク・サー クル8650番、アパートメント・ジェイ (72)発明者 ラッセル・ディ・スタッキー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、バース・アベニュー6045 番 (72)発明者 ウォーレン・ジェイ・ポーター アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、リーバー・ロード8037番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC31 BC32 BC53 BC55 BC56 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC02

Claims (123)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞内でのβ-アミロイドペプチドの放出および／またはそ
    の合成を阻害する方法であって、細胞中でのβ-アミロイドペプチドの放出およ
    び／または合成を阻害するのに有効な量の、次式： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 ［式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアル
    キル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からな
    る群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
    、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
    群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場
    合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロア
    リールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環
    およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
    置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
    ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
    びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
    環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
    各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
    ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
    ニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O
    )NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル
    、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ
    る)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
    およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式 【化７】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
    る結合手、酸素、硫黄、および-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置
    換アルキル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群
    から選ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3からなる
    群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素、ヒド
    ロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-OR5'、
    -SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、R1を-C
    (X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はどちらも-
    OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
    れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
    環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である 場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
    H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
    ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
    チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
    ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
    ,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
    オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
    ； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
    素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
    ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
    ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
    、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
    ,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミ
    ノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
    -N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    を形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
    -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
    b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で示される化合物もしくはその混合物を該細胞に投与することを含んでなる方法
    。
  2. 【請求項２】 ADが進行する危険のある患者におけるADの発症を予防する方
    法であって、医薬的に不活性な担体および、有効量の、次式： 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 ［式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアル
    キル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からな
    る群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
    、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
    群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場
    合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロア
    リールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環
    およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
    置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
    ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
    びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
    環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
    各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
    ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
    ニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O
    )NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル
    、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ
    る)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
    およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式 【化１４】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
    る結合手、酸素、硫黄、および-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置
    換アルキル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群
    から選ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3からなる
    群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素、ヒド
    ロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-OR5'、
    -SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、R1を-C
    (X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はどちらも-
    OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
    れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
    環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
    H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
    ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
    チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
    ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
    ,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
    オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
    ； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
    素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
    ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
    ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
    、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
    ,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミ
    ノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
    -N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    を形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
    -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
    b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で示される化合物またはその混合物を含んでなる医薬組成物を、該患者に投与す
    ることからなる方法。
  3. 【請求項３】 ADを持つヒトの患者を、その患者の状態がさらに悪化するの
    を抑制するために処置するための方法であって、医薬的に不活性な担体および次
    式： 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 ［式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアル
    キル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からな
    る群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
    、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
    群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場
    合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロア
    リールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環
    およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
    置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
    ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
    びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
    環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
    各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
    ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
    ニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O
    )NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル
    、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ
    る)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
    およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式 【化２１】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
    る結合手、酸素、硫黄、および-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、ア
    リール、置換アルキル、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群
    から選ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3からなる
    群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素、ヒド
    ロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-OR5'、
    -SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、R1を-C
    (X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はどちらも-
    OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
    れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
    環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
    H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
    ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
    チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
    ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
    ,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
    オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
    ； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
    素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
    ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
    ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
    、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
    ,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミ
    ノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
    -N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    を形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
    -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
    b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で示される化合物またはその混合物を含んでなる医薬組成物を、該患者に投与す
    ることからなる方法。
  4. 【請求項４】 R1がアリールもしくはヘテロアリールである、請求項1〜3の
    いずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 R1が、 (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化２２】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    置換アミノ、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項4に記載の方法。
  6. 【請求項６】 R1がモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニル基からなる群から
    選ばれる、請求項4に記載の方法。
  7. 【請求項７】 R1が3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-
    ジ(トリフルオロメチル)フェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェ
    ニル、3-(トリフルオロメチル)-4-クロロメチル、3-クロロ-4-シアノフェニル、
    3-クロロ-4-ヨードフェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェニルからなる群か
    ら選ばれるジ置換フェニルである、請求項6に記載の方法。
  8. 【請求項８】 R1が4-アジドフェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェニ
    ル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヨードフェ
    ニル、4-(フェニルカルボニル)フェニルおよび4-(1-エトキシ)エチルフェニルか
    らなる群から選ばれるモノ置換フェニルである、請求項6に記載の方法。
  9. 【請求項９】 R1が3,4,5-トリフルオロフェニルおよび3,4,5-トリクロロフ
    ェニルからなる群から選ばれるトリ置換フェニルである、請求項6に記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 R1が、2-ナフチル、キノリン-3-イル、2-メチルキノリン-
    6-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、5-インドリルおよびフェニルからなる群か
    ら選ばれる、請求項4に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフェニ
    ル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ
    フェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-
    トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロ
    モフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-
    メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソ-プロピ
    ルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロ
    キシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフ
    ェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノ
    キシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメ
    チルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロ
    フェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフ
    ェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフル
    オロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3
    ,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6
    -ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェ
    ニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニ
    ル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)フェニル、2,
    3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェ
    ニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロ
    メチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキ
    シフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,
    3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル
    、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、2-フ
    ェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチル、エチル
    、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペ
    ンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、
    シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シク
    ロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロ
    ブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジ-2-イル、
    ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジル、チエン-2
    -イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベンゾオキサゾ
    ール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、チ
    オナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メ
    チルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メトキシチ
    オナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル、2-フェ
    ニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラゾール-5-イ
    ル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-、C(O)CH2 -、チエン-2-イルメチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-イル)-n-プ
    ロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、ノルボ
    ラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)メチル、(3-
    メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒドロキシフェ
    ニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フ
    ルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノ
    キシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェ
    ニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、
    (4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキ
    シカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-
    イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH
    =CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O)CH2-、(4-メト
    キシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチ
    ル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニル)2CHNHC(O)CH2C
    H2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシ
    フェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-、エテニル、メ
    チルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニ
    ルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]
    チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-
    、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、C(O)NHCH(フェニル)CH2-、メシチル
    、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-、C(O)CH(フェニル)CH2-、
    (CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2-、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-
    トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-
    イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、SO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロ
    ピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニルからなる群から選ばれる、請求項1、
    2または3のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ばれ
    る、請求項1、2もしくは3のいずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブ
    チル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-
    ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シク
    ロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチル
    、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フル
    オロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル
    、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒド
    ロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)N
    CH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル
    、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O)N
    H2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオフ
    ェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チオ
    フェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-CH 2 CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH3) 2 ]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラン
    ス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(
    CH2)4NH2、-CH2-ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル)
    、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)
    -ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イ
    ル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-
    3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、
    6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イルからな
    る群から選ばれる、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義される環状基がラクトン、ラ
    クタム、チオラクトン、チオラクタム、ヘテロ環およびシクロアルキル基からな
    る群から選ばれる、請求項1、2もしくは3のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化２３】 【化２４】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタムまたはチオラクタム環を形成する、請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ラクタム環が、 【化２５】 【化２６】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルからなる群から独立して
    選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ
    、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロからなる群
    から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環からな
    る群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
    アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコキシ、置換アミノ、シクロア
    ルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり
    ；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化２７】 【化２８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環である、請求項14に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 アルコールまたはチオール置換基が、 【化２９】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなど
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノ、ハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびwは0
    〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３０】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３１】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 式Iの化合物が 【化３２】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチル
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノ、ハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびwは0
    〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項20に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３３】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３４】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３５】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３６】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 化合物が、 【化３７】 からなる群から選ばれる、請求項25に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化３９】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化４０】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項14に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 次式： 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 ［式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアル
    キル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からな
    る群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
    、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
    群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場
    合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロア
    リールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環
    およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
    置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
    ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
    びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
    環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
    各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
    ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
    ニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O
    )NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル
    、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ
    る)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
    およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式 【化４７】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
    る結合手、酸素、硫黄、および-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置
    換アルキル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群
    から選ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3からなる
    群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素、ヒド
    ロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-OR5'、
    -SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、R1を-C
    (X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はどちらも-
    OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
    れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
    環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
    H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
    ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
    チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
    ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
    ,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
    オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
    ； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
    素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
    ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
    ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
    、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
    ,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミ
    ノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
    -N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    を形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
    -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
    b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で示される化合物の医薬的有効量および医薬的に不活性な担体を含んでなる医薬
    組成物。
  31. 【請求項３１】 R1がアリールもしくはヘテロアリールである請求項30に記
    載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 R1が、 (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化４８】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、置換アミノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項31に記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 R1がモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニル基からなる群か
    ら選ばれる、請求項29に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 R1が3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,
    5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフ
    ェニル、3-(トリフルオロメチル)-4-クロロメチル、3-クロロ-4-シアノフェニル
    、3-クロロ-4-ヨードフェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェニルからなる群
    から選ばれるジ置換フェニルである、請求項33に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 R1が4-アジドフェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェ
    ニル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヨードフ
    ェニル、4-(フェニルカルボニル)フェニルおよび4-(1-エトキシ)エチルフェニル
    からなる群から選ばれるモノ置換フェニルである、請求項33に記載の医薬組成物
    。
  36. 【請求項３６】 R1が3,4,5-トリフルオロフェニルおよび3,4,5-トリクロロ
    フェニルからなる群から選ばれるトリ置換フェニルである、請求項33に記載の医
    薬組成物。
  37. 【請求項３７】 R1が2-ナフチル、キノリン-3-イル、2-メチルキノリン-6-
    イル、ベンゾチアゾール-6-イル、5-インドリルおよびフェニルから選ばれる、
    請求項29に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-クロロフェニ
    ル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロ
    フェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-
    トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロ
    モフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-
    メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソ-プロピ
    ルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロ
    キシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフ
    ェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノ
    キシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメ
    チルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロ
    フェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフ
    ェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフル
    オロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3
    ,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6
    -ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェ
    ニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニ
    ル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)フェニル、2,
    3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェ
    ニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロ
    メチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキ
    シフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフェニル、2,
    3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル
    、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、2-フ
    ェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチル、エチル
    、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペ
    ンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、
    シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シク
    ロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロ
    ブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジ-2-イル、
    ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジル、チエン-2
    -イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベンゾオキサゾ
    ール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、チ
    オナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メ
    チルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-メトキシチ
    オナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イル、2-フェ
    ニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラゾール-5-イ
    ル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-、C(O)CH2 -、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-イル)-n-プ
    ロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、ノルボ
    ラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)メチル、(3-
    メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒドロキシフェ
    ニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-フ
    ルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジクロロフェノ
    キシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メチル、(1-フェ
    ニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメチル)エチル、
    (4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメチル、5-(メトキ
    シカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル、インダン-2-
    イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=CH-、CH3CH2CH
    =CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O)CH2-、(4-メト
    キシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-フェニル-n-ブチ
    ル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニル)2CHNHC(O)CH2C
    H2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-、4-メトキシ
    フェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-、エテニル、メ
    チルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH2-、ジフェニ
    ルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2-、ベンゾ[b]
    チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、H2NC(O)CH2CH2-
    、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、フェニルC(O)NHCH(フェニル)CH2-、
    メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-、C(O)CH(フェニ
    ル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2-、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3 -、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)エチル、2-CH3-ベンゾ
    フラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、SO2CH2-、3-シクロヘキシ
    ル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニルからなる群から選ばれる、
    請求項32に記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ばれ
    る、請求項29に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブ
    チル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-
    ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シク
    ロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチル
    、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フル
    オロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル
    、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒド
    ロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)N
    CH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル
    、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O)N
    H2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオフ
    ェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チオ
    フェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-CH 2 CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH3) 2 ]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラン
    ス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(
    CH2)4NH2、-CH2-ピリジル、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p
    -(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベ
    ンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル
    、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ
    [b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イ
    ル、チエン-3-イルからなる群から選ばれる、請求項39に記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義される環状基がラクトン、ラ
    クタム、チオラクトン、チオラクタム、ヘテロ環およびシクロアルキル基からな
    る群から選ばれる、請求項29に記載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化４９】 または 【化５０】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタムまたはチオラクタム環を形成する、請求項41に記載の医薬組
    成物。
  43. 【請求項４３】 ラクタム環が、 【化５１】 【化５２】 【化５３】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる群から独立
    して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
    シ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノおよび
    ハロからなる群から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
    ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリールお
    よびヘテロ環からなる群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル
    、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコキシ、置
    換アミノ、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；t
    は0〜4の整数であり；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) から選ばれる、請求項42に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化５４】 【化５５】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環である、請求項41に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 アルコールまたはチオール置換基が、 【化５６】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチル
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノおよびハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびw
    は0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項44に記載の医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化５７】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化５８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 化合物が、 【化５９】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチル
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノおよびハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびw
    は0〜3の整数である) から選ばれる、請求項47に記載の医薬組成物。
  49. 【請求項４９】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６０】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  50. 【請求項５０】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６１】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６２】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  52. 【請求項５２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６３】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 化合物が、 【化６４】 からなる群から選ばれる、請求項52に記載の医薬組成物。
  54. 【請求項５４】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６５】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  55. 【請求項５５】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６６】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  56. 【請求項５６】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６７】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  57. 【請求項５７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化６８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項41に記載の医薬組成物。
  58. 【請求項５８】 次式： 【化６９】 【化７０】 【化７１】 【化７２】 【化７３】 【化７４】 ［式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアル
    キル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からな
    る群から選択され； R'は、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、-CH3、-CH=CH2、-CH=CHR1
    、-CH=CR1R1、-CR1=CH2、-CR1=CHR1、-CR1=CR1R1、-C=CHおよび-C=CR1からなる
    群から選択されるが、但し、ここでR'がヘテロアリールまたはヘテロ環である場
    合、R'におけるNはC=Q基に対してβ位には存在せず； QはSまたはOであり； R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロア
    リールからなる群から選択され； R15'は、水素、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環
    およびヘテロアリールからなる群から選択され； Wは、-C(H)pC(=X)-と共に、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、
    置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルケニル基を形成し、該シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、ヘテロ環、置換シクロアルキルもしくは置換シクロアル
    ケニル基の各々はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよ
    びヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個以上の環構造と縮合して二縮合
    環もしくは多縮合環(5以下の縮合環が好ましい)を形成してもよく、該環構造の
    各々はヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、ア
    ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
    ニル、アミノ、置換アミノ、-NH(C)OR4、-NHSO2R4、-C(O)NH2、-C(O)NHR4、-C(O
    )NR4R4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-S(O)2NHR4、-S(O)2NR4R4(ここで各R4はアルキル
    、置換アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ
    る)からなる群から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよく； Xはオキソ(=O)、チオオキソ(=S)、ヒドロキシル(-H、-OH)、チオール(H、-SH)
    およびヒドロ(H、H)からなる群から選ばれ； Yは、式 【化７５】 (式中、各R2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロ環からなる群から独立して選ばれる) を表し； Zは式：-T-C(X')(X'')C(O)-(ここで、TはR1を-C(X')(X'')-に共有的に連結す
    る結合手、酸素、硫黄、および-NR5(ここで、R5は水素、アシル、アルキル、置
    換アルキル、アリール、ヘテロ環もしくはヘテロアリール基である)からなる群
    から選ばれる)を表し； R5'は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリ
    ール基であり； X'およびX''は、水素、フルオロ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、ヘテロ環、-OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3からなる
    群から独立して選択されるが、但し、X'またはX''の少なくとも1つが水素、ヒド
    ロキシまたはフルオロ以外であり、さらにX'およびX''の両方がいずれも-OR5'、
    -SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15および-N3 となることはなく、さらに、Tが、R1を-C
    (X')(X'')-に共有的に連結する結合手以外である場合はX'およびX''はどちらも-
    OR5'、-SR5、-N(R5)2、-N(CO)OR15または-N3となることはなく； nは1もしくは2の整数であり； pは0もしくは1の整数であり(但しpが0の場合、Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義さ
    れる環はYに連結している環の炭素原子上で不飽和であり、一方pが1の場合、該
    環はYに連結している環の炭素原子上で飽和である)； 但し、 R1が2-プロピルペンタノイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1
    H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジ
    ル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブ
    チル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリ
    ジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1
    ,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がα-メトキシフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素であ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-
    オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない
    ； R1がα-ヒドロキシ-ジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水
    素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチ
    ル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成し
    ない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであり
    、R15が水素である場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(3
    ,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ンを形成しない； R1がジフェニルアセチルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、W
    は、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が3,5-ジフルオロベンゾイルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミ
    ノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がトランス-シンナミルであり、R2がメチルであり、R15が水素である場合、
    Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2-N,N-ジエチルアミノエチ
    ル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1が2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニルであり、R2がメチルであ
    り、R15が水素である場合、Wは>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-(2
    -N,N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    を形成しない； R1-N(R15)が(2,5-ジメトキシフェニル)ウレイレニルであり、R2がメチルであ
    る場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル
    -1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンを形成しない； R1がD,L-2-ピロリジノン-5-イルであり、R2がメチルであり、R15が水素である
    場合、Wは、>CHおよび>C=Xと一緒になって7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[
    b,d]アゼピン-6-オンを形成しない］ で示される化合物。
  59. 【請求項５９】 R1がアリールもしくはヘテロアリールである請求項58に記
    載の化合物。
  60. 【請求項６０】 R1が (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化７６】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、置換アミノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項59に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 R1がモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニル基からなる群か
    ら選ばれる、請求項57に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 R1が3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,
    5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフ
    ェニル、3-(トリフルオロメチル)-4-クロロメチル、3-クロロ-4-シアノフェニル
    、3-クロロ-4-ヨードフェニルおよび3,4-メチレンジオキシフェニルからなる群
    から選ばれるジ置換フェニルである、請求項61に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 R1が4-アジドフェニル、4-ブロモフェニル、4-クロロフェ
    ニル、4-シアノフェニル、4-エチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヨードフ
    ェニル、4-(フェニルカルボニル)フェニルおよび4-(1-エトキシ)エチルフェニル
    からなる群から選ばれるモノ置換フェニルである、請求項61に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 R1が3,4,5-トリフルオロフェニルおよび3,4,5-トリクロロ
    フェニルからなる群から選ばれるトリ置換フェニルである、請求項61に記載の化
    合物。
  65. 【請求項６５】 R1が2-ナフチル、キノリン-3-イル、2-メチルキノリン-6-
    イル、ベンゾチアゾール-6-イル、5-インドリルおよびフェニルから選ばれる、
    請求項58に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、n-ブチル、2-ク
    ロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル
    、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフ
    ェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニ
    ル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフ
    ェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イ
    ソ-プロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル
    、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、
    3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル
    、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリ
    フルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,
    4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジ
    フルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、
    3,5-ジフルオロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)
    フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフ
    ェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメ
    トキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフル
    オロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)フ
    ェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフ
    ルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-ト
    リフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベ
    ンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフ
    ェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニ
    ルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベン
    ジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチ
    ル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブ
    チル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
    ル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-
    2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル
    、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジ
    -2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジル
    、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベン
    ゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-
    2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-
    イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-
    メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イ
    ル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラゾ
    ール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-
    、C(O)CH2-、チエン-2-イルメチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-イ
    ル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル
    、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)メ
    チル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒド
    ロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メ
    チル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-ジ
    クロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)メ
    チル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロメ
    チル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメチ
    ル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピル
    、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3CH=
    CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O)C
    H2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-フ
    ェニル-n-ブチル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニル) 2 CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)CH2-
    、4-メトキシフェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-、
    エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)CH 2 -、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-CH2 -、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、H2 NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、フェニルC(O)NHCH(フ
    ェニル)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-、
    フェニルC(O)CH(フェニル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2-、
    CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチル)
    エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、SO2 CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニルから
    なる群から選ばれる、請求項61に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ばれ
    る、請求項58に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブ
    チル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-
    ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シク
    ロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチル
    、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フル
    オロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル
    、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒド
    ロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)N
    CH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル
    、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O)N
    H2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオフ
    ェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チオ
    フェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-CH 2 CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH3) 2 ]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラン
    ス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(
    CH2)4NH2、-CH2-ピリジル、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p
    -(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベ
    ンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル
    、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ
    [b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イ
    ル、チエン-3-イルからなる群から選ばれる、請求項58に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Wおよび-C(H)pC(=X)-で定義される環状基がラクトン、ラ
    クタム、チオラクトン、チオラクタム、ヘテロ環およびシクロアルキル基からな
    る群から選ばれる、請求項58に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化７７】 または 【化７８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタムまたはチオラクタム環を形成する、請求項69に記載の化合物
    。
  71. 【請求項７１】 ラクタム環が、 【化７９】 【化８０】 【化８１】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から独立
    して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
    シ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノおよび
    ハロからなる群から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
    ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリールお
    よびヘテロ環からなる群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル
    、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコキシ、置
    換アミノ、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；t
    は0〜4の整数であり；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) から選ばれる、請求項70に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化８２】 【化８３】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環である、請求項69に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 アルコールまたはチオール置換基が、 【化８４】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチル
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノおよびハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびw
    は0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項57に記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化８５】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項58に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化８６】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 化合物が、 【化８７】 (式中、各Vはヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、
    アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換
    アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、
    アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシおよびトリハロメチル
    からなる群から独立して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコ
    キシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアル
    キル、シアノおよびハロからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり；およびw
    は0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項69に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化８８】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化８９】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化９０】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化９１】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 化合物が、 【化９２】 からなる群から選ばれる、請求項80に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化９３】 【化９４】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化９５】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示される環を形成する、請求項69に記載の化合物。
  84. 【請求項８４】以下からなる群から選択される化合物： 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-D-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
    1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(4-メチルベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
    -5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
    -5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
    ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(1-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
    ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(5-クロロ-2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
    ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(4-シアノベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル
    -5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(アセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニ
    ル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
    ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
    1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-フェノキシブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2,3-ジフェニルプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((R、S)-(-)-α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
    フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(シクロヘキサンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル)
    ]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    ； (S)-3-[(N'-(シクロブタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-ベンゾフランカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-イソプロピル-2-フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
    3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-
    2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-エチルヘキサノイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-メチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
    ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((R、S)-2-フェノキシプロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
    ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(5,5-ジメチル-ブチロラクトン-4-イル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-
    2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 5-{N'-(2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
    ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
    ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-メトキシアセチル)-L-アラニニル]-アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン カルボキシル)-L-アラ
    ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
    2-オン； (S)-3-[(N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(ビシクロ(2.2.1)ヘプタン-5-エン-2-カルボキシル)-L-アラニニ
    ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ン； (S)-3-[(N'-(2,2-ジクロロシクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(シクロヘプタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-メチルバレリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
    ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(α-(ヒドロキシメチル)フェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(1-(2,4 ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボキシル)-L-アラ
    ニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
    2-オン； (S)-3-[(N'-(2-エチルブチリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
    ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-メチルシクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブタンカルボキシル)-L-アラニ
    ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
    オン； (S)-3-[(N'-(2-ビフェニルカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(ピバリル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フ
    ェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-4-イソキノリンカルボキシ
    ル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾ
    ジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(ビシクロ (3.3.1)ノナン-6-エン-3-カルボキシル)-L-アラニニル
    )]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    ； (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
    フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル プロピオニル)-L-アラニニル
    )]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    ； (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メ
    チル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ
    -1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジ
    ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
    3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(シクロペンタンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-(4-トリフルオロフェニオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(2-(4-ビフェニルイルオキシ)プロピオニル)-L-アラニニル)]アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(ジフェニルアセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(4-(メチルスルホニル)ベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
    ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α-メチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(トランス-2-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニ
    ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
    オン； (S)-3-[(N'-(4-クロロ-α,α-ジメチルフェニルアセチル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(5-メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシル)-L-アラニニル
    )]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    ； (S)-3-[(N'-(1,8-ジメチル-6-ヒドロキシ-ビシクロ(2.2.2)オクタン-2-カルボ
    キシル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベ
    ンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル)
    ]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン
    ； (S)-3-[(N'-(1,4-ベンゾジオキサン-2-カルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ-
    2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(テトラヒドロ-3-フロイル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ
    -1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(アセチル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチ
    ル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(3-シクロヘキセンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(シクロプロパンカルボキシル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-フェニルグリシニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-
    メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-メチ
    ル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
    -2,3-ジヒドロ-1-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベン
    ゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(3,5-ジフルオロベンゾイル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1
    -(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
    オン； 3-[(N'-(L-2-ピロリジノン-5-イル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-
    (3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
    オン； (S)-3-[(N'-(α-ヒドロキシ-ジフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-2-(ジエチルアミノ)エチル-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼ
    ピン-2-オン； 3-[(N'-(1-フェニル-1-シクロプロパンカルボキシル)-L-アラニニル)]アミノ]
    -2,3-ジヒドロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベン
    ゾジアゼピン-2-オン； 3-[(N'-(α-メトキシフェニルアセチル)-L-アラニニル)]アミノ]-2,3-ジヒド
    ロ-1-(2-N、N-ジエチルアミノエチル)-5-(2-ピリジル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピ
    ン-2-オン； 3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセチル]-
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-(S)-[2-((1H)-イソキノリン-3,4-ジヒドロ-3-オキソ)-2-メチル-アセチル]-
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((トランス-2-フェニルシクロプロピル)ウレイレニル)-L-アラニ
    ニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-
    オン； (S)-3-[(N'-((3,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-プロペニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((R)-(-)-1-(1-ナフチル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2,6-ジイソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3-[(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニ
    ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ン； (S)-3-[(N'-((フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
    1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-ブロモフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
    ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((o-トルイル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-エチル-6-メチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-フルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2,4-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-エトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3-アセチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3-[(シアノ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,
    3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((フェネチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-n-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((オクチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
    1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((ヘキシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-
    1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-イソプロピルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2,6-ジフルオロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((オクタデシル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニ
    ル)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オ
    ン； (S)-3-[(N'-((2,4-ジクロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-クロロフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
    ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-ブトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((4-フェノキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2
    ,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((1-ナフチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒド
    ロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-ビフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-(メチルチオ)フェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ
    -2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-エチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3-
    ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3-メトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミノ-2,3
    -ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((3,4,5-トリメトキシフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]ア
    ミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2,4,6-トリメチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]アミ
    ノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-メチル-6-t-ブチルフェニル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； (S)-3-[(N'-((2-(2-チオフェン-イル)エチル)ウレイレニル)-L-アラニニル)]
    アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-アセトアミド)-L-アラニニル]-3-アミノ-2,3-
    ジヒドロ1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン； 3-[N'-3,5-ジフルオロフェニル-α-アジドアセチル)-L-アラニニル]-3-アミノ
    -2,3-ジヒドロ1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン； 5-{N'-(シクロプロパン カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(2-メチルヘキサノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(N-アセチル-N-フェニルグリシニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-((アミノアセトキシ)-3,5-ジフルオロフェニルアセチル)-L-アラニニル
    }-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-(2-アミノアセトキシ)アセチル)-L-アラ
    ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-
    2-オン； 5-{N'-(ジフェニルアセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-
    6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(アセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベン
    ゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(2-フェノキシフェニルアセチル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7
    -ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(トランス-シンナミル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
    -6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(テトラヒドロ-2-フロイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
    ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(シクロペンタンカルボキシル)L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(2-チオフェンカルボキシル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-((S)-(+)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-((R)-(-)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラ
    ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベン
    ゾジアゼピン-2-オン； 5-{N'-(ベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
    -6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-ヒドロキシ-α-メチルアセチル)-L-アラ
    ニニル]-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-1H-1,4-ベン
    ゾジアゼピン-2-オン； 5-{N'-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,
    7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((ベンジルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(ベンジルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ
    -6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-バリニル]-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； -(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-tert-ロイシニル-
    アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(ブチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
    H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N-(オクチルスルホニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6
    H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((2-(チオフェン-2-イル)エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-ア
    ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニニル-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(L-バリニル)-L-アラニニル-)]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-
    フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 5-(R/S)-(N'-(2-ヒドロキシ-2-フェネチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((ヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((イソプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,
    7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((tert-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7
    -ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((1-アダマンチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((2-メチルプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(R/S)-3-ヒドロキシ-3-フェニルエチルウレイレニル)-L-アラニニ
    ル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-((3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(1S)-(2S)-1-ヒドロキシメチル-2-メチルブチルウレイレニル)-L-
    アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン
    ； 5-(S)-(N'-(3-クロロプロピルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル
    -5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-オクチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒ
    ドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-1,1,3,3-テトラメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ
    -7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(R/S)-1-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(R/S)-1-ヒドロキシメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-
    アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(R/S)-1,3-ジメチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-
    7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニ
    ニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-((N'-(R/S)-2-メチルブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-モルホリノウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチルウレイレニル)-L-アラニニル)-
    アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-ピペリジニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(N''-メチル-N''-ブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチルシクロペンチルウレイレニル)-L-アラ
    ニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(4-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(1-(R/S)-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピルウレイレニル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(2-(R/S)-ヒドロキシシクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)
    -アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(イソプロピル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(ベンジル-ヒドロキシウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベ
    ンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロフェニル-α-アミノアセチル)-L-アラニニル-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(3,5-ジフルオロ フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(トレオニン)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
    ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(D-バリニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジ
    ベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(フェニルグリシニル)-L-アラニニル-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒド
    ロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N''-(S)-フェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-
    フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン； 5-(S)-[(N''-L-バリニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-1-メチル-5-フェニル-1,3
    ,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オン； 5-(S)-(N'-(チオモルホリニルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メチル
    -5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(2(R/S)-ヒドロキシブチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-2,2,2-トリフルオロエチルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(4R/S)-シクロヘキシルウレイレニル)-L-アラニニル)-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N'-(1R)-ヒドロキシメチル-3-メチルチオプロピルウレイレニル)-L-ア
    ラニニル)-アミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオニル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチ
    ル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-{N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルブタノイル)-L-アラニニル}-アミノ-7-メチル-
    5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジ
    ヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン； 5-(S)-[N'-(2-チオアセチル-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-
    メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-[N'-(L-トリフルオロメチルフェニルグリシニル)-L-アラニニル]-アミ
    ノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-[N'-(L-N-メチル-バリニル)-L-アラニニル] -アミノ-7-メチル-5,7-ジ
    ヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2
    ,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼ
    ピン 塩酸塩； 5-(S)-(N''-(3,5-ジフルオロフェニルグリシニル)-N'-L-アラニニル]アミノ-2
    ,4-ジオキソ-1-メチル-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1,5-ベンゾジアゼ
    ピン 塩酸塩； 5-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メチル-5,7-
    ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 3-[N'-(2-メルカプト-3-メチル-ブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-2,3-ジヒ
    ドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン；および 5-(S)-[N'-(2-メルカプト-3-メチルブタノイル)-L-アラニニル]-アミノ-7-メ
    チル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン。
  85. 【請求項８５】 化合物が式Iで示されるものである、請求項58に記載の化
    合物。
  86. 【請求項８６】 各R15がHである、請求項85に記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化９６】 または 【化９７】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタム環を形成する、請求項86に記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 ラクタム環が、 【化９８】 【化９９】 【化１００】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルからなる群から独立して
    選ばれ；各Raはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ
    、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロからなる群
    から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
    キニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環からな
    る群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
    アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、チオアルコキシ、置換アミノ、シクロア
    ルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であり
    ；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項87に記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 R1が、 (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化１０１】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、置換アミノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項88に記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、n-ブチル、2-ク
    ロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル
    、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフ
    ェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニ
    ル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフ
    ェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イ
    ソ-プロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル
    、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、
    3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル
    、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリ
    フルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,
    4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジ
    フルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、
    3,5-ジフルオロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)
    フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフ
    ェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメ
    トキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフル
    オロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)フ
    ェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフ
    ルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-ト
    リフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベ
    ンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロフ
    ェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニ
    ルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベン
    ジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メチ
    ル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブ
    チル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチ
    ル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-
    2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル
    、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリジ
    -2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジル
    、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベン
    ゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-
    2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-5-
    イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、6-
    メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-イ
    ル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラゾ
    ール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3)-
    、C(O)CH2-、チエン-2-イル-メチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-
    イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチ
    ル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)
    メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-
    ジクロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)
    メチル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロ
    メチル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメ
    チル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピ
    ル、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3C
    H=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O
    )CH2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-
    フェニル-n-ブチル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニ
    ル)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)C
    H2-、4-メトキシフェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-
    、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)
    CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-C
    H2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、
    H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、フェニルC(O)NHCH(
    フェニル)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-
    、フェニル-C(O)CH(フェニル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2 -、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチ
    ル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、
    SO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニル
    からなる群から選ばれる、請求項89に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ばれ
    る、請求項90に記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブ
    チル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-
    ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シク
    ロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチル
    、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2 CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フル
    オロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル
    、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒド
    ロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)N
    CH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル
    、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O)N
    H2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオフ
    ェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チオ
    フェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-CH 2 CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH3) 2 ]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラン
    ス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(
    CH2)4NH2、-CH2-ピリジル、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p
    -(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベ
    ンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル
    、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ
    [b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イ
    ル、チエン-3-イルからなる群から選ばれる、請求項91に記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 Rbが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよびア
    リールからなる群から選択される、請求項92に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 R2がメチルである、請求項93に記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 R1がアルキルである、請求項94に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 Rbがアルキルである、請求項95に記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 化合物が式VIで示される化合物である、請求項58に記載の
    化合物。
  98. 【請求項９８】 各R15がHである、請求項97に記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化１０２】 【化１０３】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタムまたはチオラクタム環を形成する、請求項98に記載の化合物
    。
  100. 【請求項１００】 ラクタム環が、 【化１０４】 【化１０５】 【化１０６】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる群から独立
    して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
    シ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノおよび
    ハロからなる群から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
    ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリールお
    よびヘテロ環からなる群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル
    、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、置換アミノ、シクロ
    アルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であ
    り；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項87に記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 R1が、 (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化１０７】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、置換アミノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項100に記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、n-ブチル、2-
    クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニ
    ル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシ
    フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェ
    ニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシ
    フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-
    イソ-プロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニ
    ル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル
    、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニ
    ル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-ト
    リフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、
    2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-
    ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル
    、3,5-ジフルオロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル
    )フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロ
    フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリ
    メトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフ
    ルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)
    フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジ
    フルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-
    トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-
    ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロ
    フェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェ
    ニルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベ
    ンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メ
    チル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-
    ブチル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペン
    タ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチ
    ル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリ
    ジ-2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジ
    ル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベ
    ンゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテ
    ン-2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-
    5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、
    6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-
    イル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラ
    ゾール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3 )-、C(O)CH2-、チエン-2-イルメチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-
    イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチ
    ル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)
    メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-
    ジクロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)
    メチル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロ
    メチル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメ
    チル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピ
    ル、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3C
    H=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O
    )CH2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-
    フェニル-n-ブチル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニ
    ル)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)C
    H2-、4-メトキシフェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-
    、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)
    CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-C
    H2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、
    H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、フェニルC(O)NHCH(
    フェニル)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-
    、フェニル-C(O)CH(フェニル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2 -、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチ
    ル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、
    SO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニル
    からなる群から選ばれる、請求項101に記載の化合物。
  103. 【請求項１０３】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ば
    れる、請求項102に記載の化合物。
  104. 【請求項１０４】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-
    ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-
    n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シ
    クロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチ
    ル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フ
    ルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニ
    ル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒ
    ドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3 )NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジ
    ル、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O
    )NH2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオ
    フェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チ
    オフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-
    CH2CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH 3 )2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラ
    ンス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、
    -(CH2)4NH2、-CH2-ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル
    )、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O
    )-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イ
    ル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-
    3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、
    6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イルからな
    る群から選ばれる、請求項103に記載の化合物。
  105. 【請求項１０５】 Rbが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび
    アリールからなる群から選択される、請求項104に記載の化合物。
  106. 【請求項１０６】 R2がメチルである、請求項105に記載の化合物。
  107. 【請求項１０７】 R1がアルキルである、請求項106に記載の化合物。
  108. 【請求項１０８】 Rbがアルキルである、請求項107に記載の化合物。
  109. 【請求項１０９】 化合物が式IIで示される化合物である、請求項58に記載
    の化合物。
  110. 【請求項１１０】 Tが結合であり、X'およびX''がH、ヒドロキシ、アルキ
    ル、置換アルキルおよびアリールからなる群から独立に選択される、請求項109
    に記載の化合物。
  111. 【請求項１１１】 各R15がHである、請求項110に記載の化合物。
  112. 【請求項１１２】 Wと共に-C(H)pC(=X)-で定義される環状基が式： 【化１０８】 【化１０９】 (式中、pは0もしくは1であり、Tはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレ
    ン、置換アルケニレン、-(R21Z)qR21-および-ZR21-からなる群から選ばれ、Zは-
    O-、-S-および＞NR20からなる群から選ばれる置換基であり、各R20はアルキル、
    アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、
    置換アルケニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環か
    らなる群から独立して選ばれ、各R21は独立してアルキレン、置換アルキレン、
    アルケニレンおよび置換アルケニレンであり(但し、Zが-O-もしくは-S-の場合、
    アルケニレンおよび置換アルケニレン中のいずれの不飽和部分においても-O-も
    しくは-S-は関与しない)、およびqは1〜3の整数である) で示されるラクタム環を形成する、請求項111に記載の医薬組成物。
  113. 【請求項１１３】 ラクタム環が、 【化１１０】 【化１１１】 【化１１２】 (式中、A-Bはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレン
    および-N=CH-からなる群から選ばれ；Q'は酸素もしくは硫黄であり；各Vはヒド
    ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
    ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ
    、置換アミノ、アミノアシル、アルカアリール、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
    チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる群から独立
    して選ばれ；各Raは独立にアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
    シ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノおよび
    ハロからなる群から選ばれ；Rbはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
    ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アリール、ヘテロアリールお
    よびヘテロ環からなる群から選ばれ；Rcはアルキル、置換アルキル、アルケニル
    、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、置換アミノ、シクロ
    アルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選ばれ；tは0〜4の整数であ
    り；t'は0〜3の整数であり；およびwは0〜3の整数である) からなる群から選ばれる、請求項112に記載の化合物。
  114. 【請求項１１４】 R1が、 (a)アルキル (b)フェニル (c)式： 【化１１３】 で示される置換フェニル基 (ここで、Rcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、置換アミノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシか
    らなる群から選ばれ、およびRbとRcは縮合してフェニル環と共にヘテロアリール
    もしくはヘテリサイクリック環を形成し、該ヘテロアリールもしくはヘテロ環環
    は、酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8
    個の原子を含有し、 RbおよびRb 'は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ、お
    よびチオアルコキシからなる群から独立して選ばれ(但し、Rcが水素の場合、Rb
    およびRb 'は共に水素であるか、もしくは共に水素以外の置換基である))、 (d)2-ナフチル、 (e)4、5、6、7および／または8位にアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト
    ロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる
    群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されている2-ナフチル基、 (f)ヘテロアリール、および (g)アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ
    、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選ばれ
    る1〜3個の置換基を含有する置換ヘテロアリール(但し、該置換基は-NH基に連結
    したヘテロアリールについてオルト位ではない) からなる群から選ばれる、請求項113に記載の化合物。
  115. 【請求項１１５】 R1がフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、n-ブチル、2-
    クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニ
    ル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシ
    フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェ
    ニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシ
    フェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-
    イソ-プロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニ
    ル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル
    、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニ
    ル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-ト
    リフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、
    2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-
    ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル
    、3,5-ジフルオロメチル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル
    )フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロ
    フェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリ
    メトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフ
    ルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ(トリフルオロメチル)
    フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジ
    フルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-
    トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-
    ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-フルオロ-6-クロロ
    フェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェ
    ニルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベ
    ンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、4-フェニル-n-ブチル、メ
    チル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-
    ブチル、n-ペンチル、イソ-バレリル、n-ヘキシル、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペン
    タ-2-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチ
    ル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロペンチル、ピリ
    ジ-2-イル、ピリジ-3-イル、ピリジ-4-イル、フルオロピリジル、クロロピリジ
    ル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、2-フェニルベ
    ンゾオキサゾール-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテ
    ン-2-イル、チオナフテン-3-イル、チオナフテン-4-イル、2-クロロチオフェン-
    5-イル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-(チオフェニル)チエン-5-イル、
    6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾール-5-
    イル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、インドール-3-イル、1-フェニルテトラ
    ゾール-5-イル、アリル、2-(シクロヘキシル)エチル、(CH3)2CH=CHCH2CH2CH(CH3 )-、C(O)CH2-、チエン-2-イルメチル、2-(チエン-2-イル)エチル、3-(チエン-2-
    イル)-n-プロピル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチ
    ル、ノルボラン-2-イル、(4-メトキシフェニル)メチル、(2-メトキシフェニル)
    メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(3-ヒドロキシフェニル)メチル、(4-ヒ
    ドロキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)
    メチル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-フルオロフェノキシ)メチル、(2,4-
    ジクロロフェノキシ)エチル、(4-クロロフェニル)メチル、(2-クロロフェニル)
    メチル、(1-フェニル)エチル、(1-(p-クロロフェニル)エチル、(1-トリフルオロ
    メチル)エチル、(4-メトキシフェニル)エチル、CH3OC(O)CH2-、ベンジルチオメ
    チル、5-(メトキシカルボニル)-n-ペンチル、3-(メトキシカルボニル)-n-プロピ
    ル、インダン-2-イル、(2-メチルベンゾフラン-3-イル)、メトキシメチル、CH3C
    H=CH-、CH3CH2CH=CH-、(4-クロロフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)C(O
    )CH2-、(4-メトキシフェニル)C(O)CH2-、(4-フルオロフェニル)NHC(O)CH2-、1-
    フェニル-n-ブチル、(フェニル)2CHNHC(O)CH2CH2-、(CH3)2NC(O)CH2-、(フェニ
    ル)2CHNHC(O)CH2CH2-、メチルカルボニルメチル、(2,4-ジメチルフェニル)C(O)C
    H2-、4-メトキシフェニル-C(O)CH2-、フェニル-C(O)CH2-、CH3C(O)N(フェニル)-
    、エテニル、メチルチオメチル、(CH3)3CNHC(O)CH2-、4-フルオロフェニル-C(O)
    CH2-、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、3,4-メチレンジオキシフェニル-C
    H2-、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、(CH3)3COC(O)NHCH2-、トランス-スチリル、
    H2NC(O)CH2CH2-、2-トリフルオロメチルフェニル-C(O)CH2、フェニルC(O)NHCH(
    フェニル)CH2-、メシチル、CH3CH(=NHOH)CH2-、4-CH3-フェニル-NHC(O)CH2CH2-
    、フェニルC(O)CH(フェニル)CH2-、(CH3)2CHC(O)NHCH(フェニル)-、CH3CH2OCH2-
    、CH3OC(O)CH(CH3)(CH2)3-、2,2,2-トリフルオロエチル、1-(トリフルオロメチ
    ル)エチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イル、2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル、
    SO2CH2-、3-シクロヘキシル-n-プロピル、CF3CH2CH2CH2-およびN-ピロリジニル
    からなる群から選ばれる、請求項114に記載の化合物。
  116. 【請求項１１６】 各R2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から独立して選ば
    れる、請求項115に記載の化合物。
  117. 【請求項１１７】 R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-
    ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、-CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-
    n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シ
    クロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブタ-2-エニル、3-メチルペンチ
    ル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-C
    H2CH2-シクロヘキシル、-CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フ
    ルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニ
    ル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒ
    ドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3 )NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジ
    ル、2-アミノピリジ-6-イル、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O)-ベンジル、-CH2CH2C(O
    )NH2、-CH2-イミダゾール-4-イル、-CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、-CH2-チオ
    フェン-2-イル、-CH2(1-メチル)シクロプロピル、-CH2-チオフェン-3-イル、チ
    オフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、-CH2-C(O)O-t-ブチル、-CH2-C(CH3)3、-
    CH2CH(CH2CH3)2、2-メチルシクロペンチル、シクロヘキサ-2-エニル、-CH[CH(CH 3 )2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(シスおよびトラ
    ンス)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-t-ブチル)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、
    -(CH2)4NH2、-CH2-ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル
    )、ピリジル、-CH2-ナフチル、-CH2-(N-モルホリノ)、p-(N-モルホリノ-CH2CH2O
    )-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イ
    ル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-
    3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、
    6-メトキシナフタ-2-イル、-CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イルからな
    る群から選ばれる、請求項116に記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 Rbが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび
    アリールからなる群から選択される、請求項117に記載の化合物。
  119. 【請求項１１９】 R2がメチルである、請求項118に記載の化合物。
  120. 【請求項１２０】 R1がアルキルである、請求項119に記載の化合物。
  121. 【請求項１２１】 Rbがアルキルである、請求項120に記載の化合物。
  122. 【請求項１２２】 以下からなる群から選択される化合物： 5-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロメチルブチリル)-L-アラニニル]-ア
    ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタニル)-L-アラニニル]-アミノ
    -7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 5-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-7
    -メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン； 1-(S)-[N'-(2-アミノ-3,3,3-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3
    -メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン； 1-(S)-[N'-(2-アミノ-5,5,5-トリフルオロペンタノイル)-L-アラニニル]-アミ
    ノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン； 1-(S)-[N'-(2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3
    -メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン； 1-(S)-[N'-(2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テ
    トラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン； 1-(S)-[N'-(ヘキサフルオロバリニル)-L-アラニニル]-アミノ-3-メチル-4,5,6
    ,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン； 1-(S)-[N'-(L-2-アミノブチリル)-L-アラニニル]-アミノ-3-(2-メチルプロピ
    ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン；および 5-[N'-(S)-2-(4-メチルペンチル)アミノ-3-メチルブチリル-L-アラニニル]-ア
    ミノ-7-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,d]アゼピン-6-オン。
  123. 【請求項１２３】 R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、
    イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ブチル、n-ペンチルおよびイソバレリルからなる
    群から選択される、請求項60に記載の化合物。
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