HUT76645A

HUT76645A - N-substituted naphthofused lactams, pharmaceutical compositions containing them and their use

Info

Publication number: HUT76645A
Application number: HU9701234A
Authority: HU
Inventors: Knud Erik Andersen; Birgit Sehested Hansen; Thomas Kruse Hansen; Bernd Peschke; Henning Thogersen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1994-08-17
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1997-10-28
Also published as: MX9701187A; ZA956869B; EP0777668A1; BR9508805A; PL318633A1; TW321640B; AU3161895A; AU697003B2; US5817654A; IL114955A; JPH10504293A; NO970684D0; CN1158127A; CA2196877A1; IL114955A0; CZ45897A3; WO1996005195A1; NO970684L

Description

A jelen találmány tárgyát új N-helyettesített naftokötéssel összekapcsolt laktámok és azok sói, azok előállítására szolgáló eljárások, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány körébe tartoznak továbbá a vegyületek gyógyszerekként történő alkalmazása és azok növekedési hormon hiányból eredő betegségek kezelésére történő felhasználása.

A növekedési hormon valamennyi növekedésre képes szövet növekedését serkentő hormon. Ezen túlmenően a növekedési hormonnal kapcsolatban ismert, hogy számos anyagcsere folyamatra gyakorol hatást, például serkenti a fehérje szintézist és felszabadítja a szabad zsírsavakat és az energia anyagcserében a szénhidrát lebontásról zsírsav lebontásra történő átállást eredményez. Ebből következően a növekedési hormon elégtelenség számos olyan komoly betegség forrása lehet, mint például a törpeség.

A növekedési hormon a hipofízisben termelődik. Felszabadulását szigorúan szabályozza számos hormon és idegi ingerület átvivő anyag közvetve vagy közvetlenül. A növekedési hormon termelés növekedési hormon felszabadító hormonnal (GHRH = growth hormoné releasing hormoné) serkenthető és somatostatinnal gátolható. A hormonokat mindkét esetben a hipotalamusz bocsátja ki, de azok hatását elsődlegesen a hipofízisben elhelyezkedő specifikus receptorok közvetítik. Egyéb komponenseket is leírtak, amelyek serkentik a hipofízis növekedési hormon termelését. Például az alginin, az L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (L-Dopa), a glukagon, a vasopressin, a PACAP (pituitary adenynyl cyclase activating peptide), a muszkarinszerű receptor agonisták és egyes szintetikus hexapeptidek, GHRP (= growth hormoné releasing peptide) vagy a hipofízisre gyakorolt közvetlen hatásuk révén vagy a • · ···· ·· · • · · · ·· • · · · ··· · • · · · · • · · · · · · ^r 3 hipotalamusz által termelt GHRH és/vagy somatostatin kibocsátásra gyakorolt hatással ösztönzik az endogén növekedési hormon kibocsátást.

Azoknak a betegségeknek az esetében, ahol a növekedési hormon szint emelése lenne kívánatos, a növekedési hormonok fehérje természete következtében parenterális beadásuk nem kivitelezhető. Ezen túlmenően mindezidáig ismertek egyéb közvetlenül ható termelést fokozó szerek is, például GHRH, GHRP és PACAP és vannak ugyancsak hosszúláncú fehérjék, amelyek szájon át történő beadása fehérje természetük miatt nem kivitelezhető. Mindamellett számos indirekt ható vegyületet lehet szájon át beadni, például az L-Dopa és a muszkarin receptor antagonistákat, jóllehet ezeknek a vegyületeknek az alkalmazását az általuk indukált mellékhatások akadályozzák.

A jelen találmány nem fehérje természetű, endogén növekedési hormon termelés serkentésére képes vegyületekre vonatkozik. Ezek az új vegyületek többek között parenterálisan vagy orr-nyálkahártyán keresztül vagy szájon át adhatók be.

A WO 92/16524, a WO 94/07483, a WO 94/07486, a WO 94/05634, a WO 95/09633, a WO 95/12598, a WO 95/03289 és a WO 95/03290 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, valamint az 5 310 737, az 5 283 241, az 5 284 841 és az 5 374 721 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírásokban, továbbá a 2 273 046 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban szerepelnek olyan az emberi és állati növekedési hormon termelését fokozó szerekként levédett N-helyettesített benzokötésű laktámok, amelyekben az N-helyettesítőnek valamely helyettesített fenil vagy bifenil csoport képezi részét. Egyéb N-helyettesített benzokötésű laktámok, amelyekben az N-helyettesítő különböző heterociklusokat foglal magában a WO 94/07486, a WO 94/08583 t

* i közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, valamint az 5 284 841 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírásban kerülnek ismertetésre. A 4 228 156 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírásban és a WO 94/11012 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben szintetikus dipeptideket ismertetnek, a WO 94/13696 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben pedig növekedési hormon kibocsátást fokozó szerekként benzokötésű laktámokhoz kapcsolódó spiro-piperidineket ismertetnek.

A jelen találmány szerinti vegyületek a fentiekben idézett irodalmi hivatkozásokban ismertetett vegyületektől abban különböznek, hogy azokban a laktám naftalin gyűrűben egyesül.

A fentiekben idézett irodalmi hivatkozások mellett az 5 124 328 és az 5 077 290 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírásokban állati növekedést serkentő promotorokként meghatározott N-helyettesített-2-heterociklusos morfolin származékokat írnak le. Továbbá az 5 030 640, a 4 906 645 és az 5 019 578 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírásokban állati növekedést serkentő promotorokként amino-etanol származékokat mutatnak be

A jelen találmány olyan új (I) általános képletű N-helyettesített naftokötésű laktámokra vonatkozik, amely képletben

R¹, R² és R³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil csoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 1 - 6 alkoxicsoport vagy 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoport; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0, 1 vagy 2; q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; w értéke pedig 0, 1, vagy 2; X jelentése pedig -O-, >S(O)_m, vagy >N-R⁴, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; m értéke pedig 0, 1 vagy 2;

• · · · • · · « ··· · * · · · · β · · · · · · ' 5

A csoport jelentése a vagy b vagy c vagy d képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos aikiitiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y jelentése =Ν-, Z jelentése -O-, -S- vagy >N-R⁵, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

B csoport jelentése e vagy f vagy g vagy h képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos aikiitiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y és Z jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal;

M jelentése -COOR¹², -CON R¹²R¹³, -NHCONR¹²R¹³ vagy -SONR¹² R¹³, ahol R¹² és R¹³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy 4 - 8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy M jelentése tetrazol, triazol, oxadiazol és tiadiazol izomerek valamelyike, amelyek a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos aikiitiocsoporttal helyettesítettek lehetnek;

D jelentése i általános képletű csoport, amely képletben r és s értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3; R⁷ és R⁸ csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy az R⁷ és az R⁸ csoportok alkil hidat képezve egymásba kapcsolódhatnak, ahol a híd 2 - 6 • · • · · · · ·· · · · ·* ·· · *·· * ’ 6 szénatomból áll; vagy az R⁷ és R⁸ csoportok mindegyike egymástól függetlenül alkil hida(ka)t képezve kapcsolódhat az R⁹ vagy R¹⁰ csoportok egyikéhez vagy mindegyikéhez, ahol a híd 2 - 5 szénatomból áll; R⁹ és R¹⁰ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, elágazó vagy el nem ágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy elágazó vagy el nem elágazó szénláncú 1-10 szénatomos hidroxialkilcsoport; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói.

A leírás valamennyi képletében n, p, q, w, m, r és s értéke minden esetben egész szám vagy nulla.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet a következő eljárással állíthatjuk elő:

A eljárás

Az eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) általános képletű vegyületet, amely képletben R¹, R², R³, X, D csoport, valamint n és p értéke azonos a fentiekben definiáltakkal, a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletében A, B csoportok, valamint w és q értéke azonos a fentiekben definiáltakkal, L jelentése pedig valamely arra alkalmas védőcsoport, mint például halogénatom, para-toluol-szulfonátcsoport vagy mezilátcsoport. Ezt az alkilezési reakciót olyan oldószerben, mint például Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid, valamely bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében legfeljebb az oldószer reflux hőmérsékletén, például 1-120 óra közötti időtartam alatt hajthatjuk végre.

• · · · ·

A (II) általános képletű vegyületeket a WO 92/16524 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekhez hasonlóan állíthatjuk elő, a (III) általános képletű vegyületek pedig szakember számára nyilvánvaló önmagukban ismert eljárásokkal szintetizálhatok. (Lásd például Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 5, & 6, Pergamon Press, 1984; Heterocyclic Compounds, vol. 7, Wiley, 1961.)

Bizonyos körülmények között szükséges lehet a fenti eljárásokban alkalmazott köztitermékek, például a (II) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő védőcsoportokkal történő ellátása. Amennyiben primer vagy szekunder aminocsoport van jelen, ahogyan a (II) általános képletű vegyületekben is, ez az aminocsoport például metoxiszulfonil vagy benziloxikarbonil csoporttal védhető. A (III) általános képletű vegyületekben, ahol savas csoportok vannak jelen, ezek a csoportok például észterezhetők. Ezen túlmenően azokban a (III) általános képletű vegyületekben, ahol tetrazol van jelen lehetséges például annak tritilezése. Az ilyen jellegű védőcsoportok bevitele és eltávolítása például a Protective Groups in Organic SynthesisT,W. Greene and P. G. M. Wuts 2nd ed. (John Wiley & Sons Inc.) irodalmi helyen kerül ismertetésre.

Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak geometriai és optikai izomerek formájában, természetesen az összes ilyen izomer és azok elegyei egyaránt a találmány körébe tartoznak. Az izomerek standard eljárásokkal, így például kromatográfiás technikákkal vagy megfelelő sóik frakcionált kristályosítása útján választhatók el.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például a

3-amino-3-metil-N-(4-oxo-5-(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il)-butiramid,

3-amino-3-metil-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-butiramid, 3-(2R)-hidroxi-propil-amino)-3-metil-N-(5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-butiramid,

-amino-ciklopropán-karbonsav-(4-oxo-5-[2'-( 1H-tetrazol-5-i I )-bifen i l-4-i l-meti I]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-amid,

3-amino-3-metil-N-(5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il)-butiramid.

A jelen találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak tetszőleges gyógyszerészetileg elfogadható sav addiciós sók vagy észterek formájában.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói vagy észterei sorába olyan szervetlen vagy szerves savak származékai tartoznak, mint a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, foszforsav, tejsav, maleinsav, ftálsav, citromsav, glutársav, glukonsav, metánszulfonsav, szalicilsav, borostyánkősav, borkősav, toluolszulfonsav, szulfaminsav és fumársav.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és bebizonyosodott, hogy az (I) általános képletű vegyületek endogén növekedési hormon termelést serkentő képességgel rendelkeznek. Ennek megfelelően ezek a vegyületek felhasználhatók olyan a növekedési hormon termelés vagy kiválasztás növelésére szoruló állapotok kezelésében, mint például növekedési hormon elégtelenség az emberek esetében vagy olyan esetekben, ahol a növekedési hormon emelkedett plazma szintje kívánatos, például az időskorú betegeknél vagy a haszonállatoknál.

• · ' I

A növekedési hormon termelő (I) általános képletű vegyületek a növekedési hormon termelést szabályozó rendszer vizsgálatában használható in vitro eszközök.

Az (I) általános képletű vegyületek a hipofízis növekedési hormon termelő képességének a meghatározására szolgáló eszközökként is felhasználhatók. Például a vegyületek embereknek történő beadása előtt és azt követően vett szérum minták növekedési hormon szintre vizsgálhatók. Az egyes szérum mintákban található növekedési hormon szintek összehasonlítása lehetőséget nyújthat a betegek hipofízisének növekedési hormon termelő képességének megállapítására.

Az (I) általános képletű vegyületek a kereskedelmileg fontos állatok nagyságának és növekedési arányának fokozására, továbbá a tejtermelésük növelésére alkalmasak.

Mindezek alapján a jelen találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a gyógyszerhordozók vagy oldószerek mellett aktív összetevőként az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet tartalmaznak. Adott esetben a gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett egy vagy több azoktól eltérő hatású vegyületeket, például antibiotikumokat vagy más egyéb gyógyszertanilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű növekedési hormon termelést serkentő vegyületek további alkalmazására más egyéb olyan kiválasztást fokozó szerekkel együtt kerül sor, mint például a GHRP (2 vagy 6), GHRH növekedési hormonok és azok analógjai vagy a somatomedinek közé tartozó IGF-1 és IGF-2.

Az adott tudományterületen jártas szakemberek számára jól ismert tény, hogy az egyes emberek növekedési hormonjának aktuális és lehetőség szerinti felhasználása változik és nagyon sokféle lehet. Ezért az (I) általános képletű vegyületek beadhatók a hipofízis növekedési hormon termelését serkentő célzattal, és ez hasonló hatással jár, mint magának a növekedési hormonnak az alkalmazása. A növekedési hormon alkalmazása a következőképpen foglalható össze: a növekedési hormon termelés serkentése idős korban; glucocorticoid (mellékvese hormon) katabolikus (lebontási) mellékhatásainak elkerülése; csontritkulás kezelése; immunrendszer stimulálása; retardatio kezelése; sebgyógyulás meggyorsítása; csonttörés összeforrásának meggyorsítása; növésben való elmaradás kezelésére; a vese megbetegedései vagy a növés elmaradásból eredő elégtelen veseműködés kezelése; fiziológiás alacsony növés, ideértve a gyerekek növekedési hormon elégtelenségét és valamely krónikus betegséggel összefüggő alacsonyságot; kövérség és a kövérséggel összefüggő növekedési retardatio kezelése; a Prader-Willi szindrómával és a Turner szindrómával kapcsolatos növekedési retardatio kezelése; égési sérültek kórházi kezelési idejének lerövidítése és gyógyulásának felgyorsítása; a méhen belüli növekedési retardatio, csontozat fejlődési zavar, dysplasia, hypercortikalizmus (a mellékvesekéreg fokozott működése) és Cushing szindróma kezelése; időszakosan felgyorsult növekedési hormon kibocsátás kezelése; stresszbetegek növekedési hormon szintjének beállítása; osteochondrodysplasia (csont- és porcfejlődési zavar), Noonan szindróma, skizofrénia, depressziók, Alzheimer kór, pszichoszociális esetekben hiányzó sebgyógyulás kezelése; a tüdő kóros működése és lélegeztetés függőség, főleg műtéteket követően katabolikus válaszként fellépő fehérje hígulás, olyan krónikus betegségek, mint a rákos megbetegedés vagy az AIDS következtében fellépő cachexia és fehérje veszteség kezelése; hyperinsulinémia (fokozott vérinzulin profil), ideértve a nesidioblastosis-t kezelése; ovulációt indukáló adjuváns kezelés; a csecsemő mirigy kialakulás stimulálása és a thymus (csecsmömirigy) funkció kortól függő hanyatlásának megelőzése; immunszupresszált betegek kezelése; izomerő és mozgékonyság fejlesztése, bőrvastagság fenntartása, az öregkori anyagcsere egyensúly, vese homeostasis fenntartása; osteoblasztok (csontképző sejtek) működésének, a csont ismételt formálódásának és a porc növekedésének serkentése, háziállatok immunrendszerének stimulálása és az öregedő háziállatok rendellenességeinek kezelése, haszonállatok növekedésének gyorsítása és a juhok gyapjának növekedésének fokozása.

FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATI MÓDSZEREK

Az (I) általános képletű vegyületek primer patkány somatotroph-ok esetében tapasztalható növekedési hormon termelést serkentő hatását és potenciálját mértük in vitro. Primer patkány somatotroph-okat lényegében a technika állásában már korábban ismertetett módon készítettük el (Lásd például Chen és mtársai, Endocrinology 1991, 129, 3337 - 3342. valamint Chen és mtársai Endocrinology 1989, 124, 2791 - 2798.) Röviden összefoglalva, a patkányokat lefejezéssel megöltük, a hipofízist gyorsan eltávolítottuk. A hipofíziseket Hanks-féle 0.2 % kollagenázt és 0.2 % hyaluronidázt tartalmazó egyensúlyi sóoldatban feltártuk. A sejteket 0.37 % NaHCO₃-at, 10 % ló szérumot, 2.5 % foetalis marha szérumot, 1 % nem elemi aminosavakat, 1 % glutamint és 1 % pen/strep-et tartalmazó Dulbecco-féle módosított közegben ismételten szuszpendáltuk és a sejtkoncentrációt 1.5 x 10⁵ sejt/ml-re állítottuk be. A ·· ···· ·· * • · · · ·· ··· · ··· · • · · · · ** * ·· · · ¹ 12 szuszpenzióból az alkalmazott 24 üreges tálcák minden egyes üregébe 1 ml-t juttattunk és azokat a hormon termelési kísérletek elvégzését megelőzően 2 - 3 napig állni hagytuk.

A kísérletek elvégzésének napján a sejteket a fenti 25 mmol HEPES-t tartalmazó 7.4-es pH-jú közeggel kétszer mostuk. A növekedési hormon kiválasztást 25 mmól HEPES-t és a vizsgált vegyületet tartalmazó oldat hozzáadásával indukáltuk. Az elegyeket 15 percig 37 °C-on inkubáltuk. Az inkubációt követően a kísérleti közegben kiválasztódott növekedési hormon mennyiségét standard RIA vizsgálattal határoztuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek növekedési hormon termelésre gyakorolt hatásait in vivő, a technika állásában már korábban is leírt módon, pentobarbitallal elaltatott nőstény patkányokban vizsgáltuk. (Lásd például Bercu és mtársai, Endocrinology 1991, 129, 2592-2598.) Röviden összefoglalva, felnőtt hím Sprague-Dawley patkányokat 70 mg/testsúly kg mennyiségű tüdőbe juttatott (ip=intrapulmonarisan bevitt) pentobarbitallal altattunk el. A patkányok teljes elalvását követően a légcsövükbe kanült, a nyaki verőérbe (A. carotis) és a nyaki vénába (V. jugularis) pedig katétereket helyeztünk be. A 0. időpontnak számító ébredés utáni 15. percben vérmintát vettünk. A hipofízis kiválasztást fokozó szert intravénásán adtuk be és az artériás vérmintákat 15 percre jégre helyeztük, majd 2 percig 20000 x g fordulatszámmal centrifugáltuk. A szérumot dekantálva szűrtük és a GH mennyiséget standard RH vizsgálattal határoztuk meg.

A fentiekben felsorolt indikációk esetében az alkalmazott dózis minden esetben függ az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől, a beadás módjától és a kívánt terápiától. Mindamellett ahhoz, hogy az emberek és állatok esetében az endogén növekedési hormon termelést hatásosan növelni tudjuk az adagolási ·· · ··»· ·· · • · ·· • ··· · • : · · · ·· · ·· · ¹ !>

I j mennyiségek, illetve dózis szintek általánosan naponta 0.0001 és 100 mg/testsúly kg között vannak. Szájon át történő adagolásra alkalmas kiszerelési formák esetében a gyógyszerhordozóval vagy hígítószerrel elegyített (I) általános képletű vegyület dózisa általában körülbelül 0.0001 mg/testsúly kg és körülbelül 500 mg/testsúly kg közötti, előnyösen pedig körülbelül 0.001 mg/testsúly kg és körülbelül 100 mg/testsúly kg közötti.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadhatók gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók formájában vagy ahol az megfelelő, alkálifém- vagy alkáliföldfém- vagy kis szénatomszámú alkilammóniumsók formájában is. Ezek a só formák a szabad bázis alakkal körülbelül azonos aktivitást mutatnak.

A jelen találmány tárgyát képező vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények hagyományos eljárásokkal készíthetők el és megjelenési formájukat tekintve hagyományos kiszerelésben, például kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók alakjában kerülhetnek alkalmazásra.

Az előállítás során alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokként hagyományos, szilárd vagy folyékony halmazállapotú hordozók alkalmazhatók. A szilárd hordozók közül példaként említhetjük a laktózt, a terra alba-t, a szukrózt, a talkumot, a zselatint, az agart, a pektint, az akakiát, a magnézium-sztearátot és a sztearinsavat. A folyékony hordozók közül példaként a szirupot, a földimogyoró olajat, az olíva olajat és a vizet említjük.

Hasonlóképpen, a szilárd és folyékony hordozók a technika állásából ismert lassú vagy késleltetett hatóanyag kibocsátású anyagok is lehetnek, idetartozik például a gliceril-monosztearát vagy a gliceril-disztearát önmagában vagy gyantával keverve.

Abban az esetben, ha szilárd hordozóval ellátott, szájon át adagolható gyógyszerkészítményt állítunk elő, tablettázhatjuk, por vagy pellet alakban kemény zselatin kapszulába tölthetjük, vagy kialakíthatunk pasztillákat, illetve cukorkákat. Az alkalmazásra kerülő szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat, de általában körülbelül 25 mg és 1 gramm közé esik. Ha folyékony halmazállapotú hordozót alkalmazunk, a készítmény előállítható szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula vagy steril injekció, így vizes vagy nem vizes folyadék szuszpenzió vagy oldat formájában.

Általában a jelen találmány szerinti vegyületek 50 - 200 mg aktív hatóanyagot tartalmazó egységnyi dózisokra vannak osztva és egységnyi dózisonként vagy a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóba töltve vagy azzal elegyítve kerülnek kiszerelésre.

A jelen találmány szerinti vegyületek dózisa megfelelő módon 1 - 500 mg/ /nap, például betegeknek, így az embernek gyógyszerként beadva dózisonként 100 mg naponta.

A hagyományos tablettázó technikákkal előállítható jellegzetes tabletta összetételt az alábbi 1. számú táblázat tartalmazza:

·· ···· ·« • · · · ··· · »··

1. Táblázat

Mag:
Aktív hatóanyag (szabad vegyület alakban, vagy só formájában)	100 mg
Kolloidális sziliciumdioxid (Areosir)	1.5 mg
Cellulóz, mikrokristályos (Avicel*')	70 mg
Módosított cellulóz gumi (Ac-Di-Soí“)	7.5 mg
Bevonat:
HPMC körülbelül	9 mg
*Mywacett^J<) 9-40 T körülbelül	0.9 mg

*A filmbevonat képzéséhez lágyítószerként alkalmazott acilezett monoglicerid.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadása bármely olyan úton történhet, amely hatásosan továbbítja az aktív hatóanyagot arra helyre, ahol a megfelelő vagy kívánt hatást kifejtheti, ennek megfelelően az adagolás történhet szájon át, bőrön keresztül, orron át, tüdőn át vagy parenterálisan, azaz a gyomorés bélrendszert megkerülő úton, ezek közül előnyös a szájon át történő adagolás.

KIVITELI PÉLDÁK

A most következő kiviteli példák az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó készítmények előállítására szolgáló eljárás további szemléltetésére szolgálnak az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül.

A kapott vegyületek molekula szerkezetét vagy elemi analízissel vagy NMR-el határoztuk meg. Az NMR eltolódásokat (d) részben milliomod részben (ppm) adjuk meg. Az O.p. rövidítés olvadáspontot jelent és °C-ban adjuk meg. A kolonna kromatográfiás eljárásokat a W.C. Still és mtársai, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 irodalmi helyen ismertetett technikával Merck Silica gél 60 (Cikkszám 9385) felhasználásával hajtottuk végre. Az eljárásokban kiindulási ·· ···« ’ 16 anyagokként felhasznált vegyületek vagy ismert vegyületek vagy önmagukban ismert eljárásokkal könnyűszerrel előállíthatok.

Rövidítések:

TLC:	vékonyréteg kromatográfia
TFA:	trifluor-ecetsav
DMSO:	dimetil-szulfoxid
DMF:	Ν,Ν-dimetil-formamid
EDAC:	1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid
HOAt:	hidroxi-azabenzotriazol
HOBt:	hidroxi-benzotriazol
THF:	tetrahidrofurán
AIBN:	azo-izo-butiro-nitril
NBS:	N-bróm-szukcinimid

HPLC analízis:

Ά' eljárási mód

Az RP-HPLC analízist 214 nm hullámhosszon UV detektorral és Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5m C-18 szilikagél tartalmú kolonnán végeztük (The Separations Group, Hisperia) 42 °C-on 1 ml/perc sebességű elúcióval. A kolonnát 0.1 mólos (NH₄)₂SO₄-ből álló pufferben oldott 5 (v/v) % CH₃CN-el hoztuk egyensúlyba, amely oldatnak a pH-ját 4 mólos H₂SO₄ oldattal 2.5-re állítottuk be. Az egyensúlyi kezelés során az elúciót 50 percig a fenti pufferben oldott 5 (v/v) % és 60 (v/v) % közötti CH₃CN gradienssel végeztük.

'B' eljárási mód

Ugyanazzal a kolonnával az Ά' eljárási mód szerinti elúciót végeztünk 50 percig 0 (v/v) % CH₃CN / 0.1 (v/v) % TFA / legfeljebb 90 (v/v) % H₂O tartalmú CH₃CN / 0.1 (v/v) % TFA / H₂O gradiens alkalmazásával.

'C* eljárási mód

Az elúciót 5 mm C-18 4x 250 mm-es kolonnán 20 - 80 (v/v) %-os 0.1 (v/v) %-os TFA / acetonitril és 0.1 % TFA/ víz tartalmú gradienssel 25 percet meghaladó ideig és T = 35 °C-on végeztük.

1. Példa

3-Amino-3-metil-N-(4-oxo-5-(2'-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-naftof2,1-b1azepin-3-il)-butiramid trifluor-acetát

3,4-Dihidro-2H-fenantrén-1-on-oxim

7.07 gramm (52 mmol) nátrium-acetát-trihidrátot 30 ml vízben oldottunk fel és ehhez az oldathoz 3.61 gramm (52 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot adtunk. Az elegyhez 75 ml etanolt és 5.0 gramm (26 mmol) 3,4-dihidro-2H-fenantrén-1-ont adtunk hozzá és a kapott szuszpenziót 2 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt melegítettük. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtöttük és a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, hideg vízzel mostuk és vákuum segítségével megszárítottuk, az eljárás eredményeként 4.8 gramm 3,4-dihidro-2H-fenantrén-1-on-oxim-ot kaptunk.

O.p.: 174- 175 °C • «· ¹H NMR (CDCI3) δ 2.05 (ρ, 2Η, J = 8 Hz); 2.91 (t, 2Η, J = 8 Hz); 3.20 (t, 2H, J = 8 Hz); 7.52 (m, 2H); 7.67 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.82 (d, 1H, J = 9 Hz); 8.05 (t, 2H, J = 9 Hz); 8.22 (brs, 1H).

4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -blazepin ml metán-szulfonsavból és 5.2 gramm (37 mmol) foszfor-pentoxidból álló oldatot 90 °C-os hőmérsékleten melegítettünk 3.5 órán keresztül. Az oldatot 50 °C-ra hűtöttük és 4.8 gramm (23 mmol) 3,4-dihidro-2H-fenantrén-1-on-oximot adtunk hozzá. Az oldatot 10 percig 60 °C-os hőmérsékleten, majd 3.5 órán keresztül 80 °C-os hőmérsékleten tartottuk. A forró reakcióelegyet 300 gramm jég és 100 ml víz elegyéhez adtuk. A kicsapódó szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk 50 ml diklórmetánban visszaoldottuk, magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, végül vákuum segítségével bepároltuk és így fehér színű termékhez jutottunk. A termék tisztítását kolonna kromatográfiás úton 200 gramm szilikagél és heptán - etil-acetát 1 : 2 térfogatarányú eluálószer elegy alkalmazásával végeztük. Az eljárás eredményeként 4.8 gramm 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -bjazepinhez jutottunk.

O.p.: 186- 187 °C ¹H NMR (CDCI3) δ 2.16 (t, 2H, J = 8 Hz); 2.21-2.30 (m, 2H); 3.14 (t, 2H, J = 8 Hz);

7.19 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.46 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.55 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.80 (d, 1H,

J = 9 Hz); 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz); 8.13 (d, 1H, J = 9 Hz); 9.71 (s, 1H). 3,3-Diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-blazepin

4.8 gramm (23 mmol) 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepinből és 125 ml toluolból szuszpenziót készítettünk és a szuszpenzióhoz 14.2 gramm (68 mmol) foszfor-pentakloridot adtunk és a reakcióelegyet 90 °C-os hőmérsékleten tartottuk egy órán keresztül. Az elegy szobahőmérsékletűre való lehűtését ··»· ·« • · követően az oldószert vákuumban betöményítettük és a maradékot 50 ml jeges ecetsavban szuszpendáltuk. A szuszpenziót 70 °C-os hőmérsékleten 0.5 órán keresztül melegítettük, majd 8 °C-ra hűtöttük le. 100 ml vizet és 100 gramm jeget adtunk hozzá és a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és vákuum segítségével megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 6.3 gramm 3,3-diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint kaptunk.

O.p.: 187-191 °C ¹H NMR (CDCI₃) δ 3.36 (t, 2H, J = 9 Hz); 3.45 (t, 2H, J = 9 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.50 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.59 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.77 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.91 (brs, 1H); 8.0 (d, 1H, J = 9 Hz).

3-Klór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-blazepin

6.2 gramm (22 mmol) 3,3-diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint 200 ml jeges ecetsavban oldottunk és az oldatot nitrogén atmoszféra alá helyeztük. 3.8 gramm (28 mmol) nátrium-acetát-trihidrátot adtunk hozzá. 5 perc elteltével 0.6 gramm (10 %-os) szénhordozós palládium katalizátort adtunk hozzá és a reakcióelegyet légköri nyomáson szobahőmérsékleten 450 ml hidrogén gáz felhasználásával hidrogéneztük. A reakcióelegyet Celite-n keresztül leszűrtük és az oldószert vákuumban betöményítettük. Miután 250 ml toluolos oldatát ismételten bepároltuk, a kapott maradékot 100 ml vízben szuszpendáltuk, a szuszpenziót 5 percig kevertettük és a kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk és vákuum segítségével megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 1.7 gramm 3-klór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint kaptunk.

·· ···· ·· · • · · » ·· ··· · «·· » • · « · · »· · ·· »<

k

Ή NMR ÍCDCI₃) δ 2.64 - 2.74 (m, 1H); 2.85-2.95 (m, 1H); 3.09 - 3.18 (m, 1H); 3.50 · 3.55 (m, 1H); 4.49 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.50 (t, 1H, J = 9 Hz); 7 .GO G. ÍK. J = 9 Hz); 7.78 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.80 (brs, 1H); 7.87 (d, 1H, J = 9 Hí): 0.04 (d, 1H, J = 9 Hz).

G-/.7ifÍo-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b1azepin

0.55 gramm (8.4 mmoi) nátrium-azidból és 17 ml DMSO-ból készült :: uszDenzióhoz 1.6 gramm (6.7 mmol) 3-klór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H; ,iGoí2 Hbjazepint adtunk. A szuszpenziót ezt követően 80 °C-os hőmérsékleten 7 3 órán Keresztül melegítettük. A forró reakcióelegyet 30 gramm jégre öntöttük, ivilin a csapadékot leszűrtük és kolonna kromatográfiás úton 200 gramm :. iiii;aaéien tisztítottuk, az eljárás kezdetén heptánt, majd ezt követően heptán - táilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk eluálószerként. Ily módon 1.1 ( π mm 5-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint állítottunk elő.

ü.m: 180 - 192 °C

Ή NMR ÍCDCI₃) δ 2.44 - 2.53 (m, 1H); 2.64-2.75 (m, 1H); 3.04 - 3.14 (m, 1H); 3.53 - 3.60 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.50 (t, 1H. J = 9 Hz); 7.60 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.78 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.83 (brs, 1H); 7.87 (d. 1K. J = 9 Hz); 8.04 (d, 1H, J = 9 Hz).

í >-Λ mino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftoí2,1-b1azepin

1.0 gramm (4.0 mmol) 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]a zcpinbői és 20 ml száraz THF-ból oldatot készítettünk, amelyet jeges fürdőben lariűíöiíünk és nitrogén gáz atmoszféra alá helyeztünk. 0.17 gramm (4.4 mmol) rHirium-oorohídrid és 20 ml etanol oldatát csöpögtettük hozzá körülbelül 10 r.c.rcig. majd a reakcióelegyet reflux hőmérsékleten 20 órán keresztül forraltuk. Az iiió alkotórészeket vákuum segítségével elpárologtattuk és a maradékot kolonna ·*·. ···: ,·· ··: .· ;··.

·· · ·· «

kromatográfiás úton 200 gramm szilikagélen tisztítottuk, az eljárás során eluálószerként diklórmetánt alkalmaztunk és etanol - 25 tömeg %-os vizes ammónia oldat 9 : 1 térfogatarányú elegyét használtuk fel (0 % és 10 % közötti gradiens). Ily módon 0.3 gramm 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-bjazepint állítottunk elő.

¹H NMR (CDCI₃) δ 2.05 - 2.15 (m, 1H); 2.64 - 2.75 (m, 1H); 2.95 - 3.05 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.48 - 3.52 (m, 1H); 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.49 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.56 (t, 1H, J = 9 Hz); 7.60 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.75 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.85 (d, 1H,

J = 9 Hz); 8.07 (d, 1H, J = 9 Hz).

(1,1-Dimetil-2-(4-oxo-2.3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-bjazepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil észter

0.26 gramm (1.2 mmol) 3-terc-butioloxi-karbonilamino-3-metil-butánsav és 15 ml DMF oldatához 0.24 gramm (1.2 mmol) EDAC-ot adtunk. 15 perc elteltével szobahőmérsékleten 0.25 gramm (1.1 mmol) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro1H-nafto[2,1-b]azepint adtunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán keresztül kevertettük. 80 ml vizet adtunk hozzá és az oldatot 30 ml etilacetáttal extraháltuk.

A szerves fázist 20 ml nátrium-bikarbonát oldattal és 20 ml vízzel mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk és a maradékot kolonna kromatográfiás úton 50 gramm szilikagélen tisztítottuk, az eljárás során eluálószerként heptán - etilacetát 1 : 3 térfogatarányú elegyét használtuk fel. Ily módon az eljárás eredményeként 0.49 gramm (1,1-dimetil-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-bjazepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észtert állítottunk elő.

·· ···· ·· • · · · ··· · ···

ΊΟ (1,1 -Dimetil-2-(4-oxo-5-(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b1azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észter

0.23 gramm (4.0 mmol) száraz porított kálium-hidroxidból és 0.49 gramm (1.0 mmol) (1,1-dimetil-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észterből és 15 ml DMSO-ból készült oldatot 0.5 órán keresztül nitrogén gáz atmoszféra alatt 0.5 órán keresztül keverhettünk. Majd 0.59 gramm (1.1 mmol) 5-(4'-bróm-metil-bifenil-2-il)-N-(trifenilmetil)-tetrazolt adtunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertettük. 30 ml 10 tömeg %-os vizes ammónium-klorid oldatot, 100 ml vizet és 60 ml etilacetátot adtunk hozzá és az elkülönülő fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk. A maradékot kolonna kromatográfiás úton 100 gramm szilikagélen tisztítottuk, az eljárás során eluálószerként heptán - etilacetát 2 : 3 térfogatarányú elegyét használtuk fel. Ily módon az eljárás eredményeként 0.45 gramm (1.1-dimetil-2-(4-oxo-(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észtert állítottunk elő.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.26 (s, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.46 (dd, 2H); 3.16 (dd, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.74 (d, 1H); 5.26 (s, 1H); 5.31 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.00 (s, 4H); 7.21 - 7.35 (m, 8H); 7.39 - 7.53 (m, 5H); 7.71 (d, 1H); 7.80 - 7.92 (m, 3H).

0.45 gramm (0.67 mmol) (1.1-dimetil-2-(4-oxo-(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)• · ·

-etil)-karbaminsav terc-butil-észtert 20 ml diklórmetánban oldottunk és az oldathoz 2 ml trifluor-ecetsavat adtunk. A reakcióelegyet 4.5 órán keresztül kevertettük, majd 5 ml vizet adtunk hozzá. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk és a maradékot kolonna kromatográfiás úton 40 gramm szilikagélen (Waters RP18 75 m) tisztítottuk, az eljárás során eluálószerként metanol - víz - TFA 60 : 40 : 0.5 térfogatarányú elegyét használtuk fel. Az oldószert vákuumban bepároltuk és a maradékot 30 ml metanolban újraoldottuk és ezt az oldatot vákuum segítségével bepároltuk. Az eljárás eredményeként 0.31 gramm cím szerinti vegyületet állítottunk elő.

¹H NMR (d₆-DMSO) δ 1.19 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.13 - 2.46 (m, 3H); 2.40 (s, 1H); 2.41 (s, 1H); 3.40 (dd, 1H); 4.20 - 4.28 (m, 1H); 4.90 (d, 1H);5.33 (d, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.47 - 7.67 (m, 8H); 7.75 (brs, 2H); 7.89 - 7.98 (m, 2H); 8.14 (d, 1H); 8.69 (d, 1H).

HPLC: R_t = 30.5 perc ('A' eljárási mód)

Elemzés:

Számított érték C33H₃₃N₆O₂-re, 11/2 TFA, 11/2 H₂O:

C, 57.23 %; H, 4.99 %; N 12.98 %.

Mért érték: C, 57.35 %; H, 4.81 %; N 12.60 %.

2. Példa

3-Amino-3-metil-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-metil-f1,3,41oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b1azepin-3-il)-butiramid

3,3-Diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-b1azepin

24.1 gramm (114 mmol) 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepinből és 750 ml toluolból álló szuszpenziót készítettünk a fentiekben az 1. kiviteli • · · · példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon. Az oldathoz 71.3 gramm (342 mmol) foszfor-pentakloridot adtunk. A reakcióelegyet lassan 90 °C-os hőmérsékletre melegítettük, majd egy órán keresztül ezen a hőfokon tartottuk. Aktív szenet adtunk hozzá és az elegyet hagytuk lassan hagytuk környezeti hőmérsékletűre hűlni. Az elegyet leszűrtük és a szűrletet vákuum segítségével bepároltuk. Az olajos maradékot 300 ml jégecetben oldottuk, 30 percig 70 °C-on melegítettük, majd 10 °C-osra hütöttük le. 1200 ml vizet adtunk hozzá és jeges fürdőben 15 percig folyamatosan kevertettük. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és vákuumban megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 28.5 gramm szilárd 3,3-diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hnafto[2,1-b]azepint kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 3.36 (dt, 2H); 3.45 (dt, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (brs, 1H). 3-Klór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-b1azepin

28.0 gramm (100 mmol) 3,3-diklór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto(2,1-bjazepint 250 ml jégecetben oldottunk fel és az oldatot nitrogéngáz atmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz 22.6 gramm (275 mmol) nátrium-acetátot, 24.6 gramm (280 mmol) nátrium-hipofoszfit-hidrátot és 1.5 gramm szénhordozós (10 tömeg %) palládium katalizátort adtunk. A reakcióelegyet 56 °C-os hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 20 órán keresztül kevertettük. Az elegyet hagytuk környezeti hőmérsékletűre hűlni, majd leszűrtük. A kapott szilárd anyagot 3 x 700 ml THF-al forraltuk, majd még melegen leszűrtük. Az egyesített THF-es fázisokat vákuum segítségével bepároltuk. Az eljárás eredményeként ily módon 19.1 gramm 3-klór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepint kaptunk.

• · • · • · ¹H NMR (CDCI₃) δ 2.65-2.73 (m, 1H); 2.85-2.95 (m, 1H); 3.11-3.19 (m, 1H); 3.50-3.56 (m, 1H); 4.49 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.01 (brs, 1H); 8.04 (d, 1H).

3-Azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-naftof2,1 -blazepin

16.6 gramm (67.6 mmol) 3-kiór-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-bjazepint és 80 ml DMSO-t tartalmazó szuszpenzióhoz 8.8 gramm (135 mmol) nátrium-azidot adtunk, majd a szuszpenziót 60 °C-on 5 órán keresztül melegítettük. A forró reakcióelegyet 1 liter vízbe öntöttük. A csapadékot szűréssel elválasztottuk, majd vízzel mostuk. Vákuumban megszárítottuk és így 16.3 gramm 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint kaptunk.

¹H NMR (CDCI3) δ 2.44 - 2.53 (m, 1H); 2.62 - 2.75 (m, 1H); 3.06 - 3.13 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.90 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.00 (brs, 1H); 8.06 (d, 1H).

3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-blazepin

16.0 gramm (63.4 mmol) 3-azido-4xo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-bjazepint 150 ml száraz dioxán és 150 ml etanol elegyében oldottunk és az oldathoz 2 gramm szénhordozós (10 tömeg %) palládiumot adtunk. Ezt az elegyet 5 x 10⁵ Pa nyomáson erőteljes keverés közben 24 órán keresztül hidrogéneztük. A reakcióelegyet leszűrtük és fölös mennyiségben etanolos hidrogénkloridot adtunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot elválasztottuk, etanollal mostuk és megszárítottuk, így az eljárás eredményeként 14.4 gramm 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-hidrokloridot kaptunk. A fenti hidrokloridból 14.2 gramm-ot melegítéssel 800 ml vízben oldottunk, majd 25 tömeg %-os vizes ammónia oldatot adtunk hozzá és csapadék képződött. A szilárd terméket szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és vákuum segítségével bepároltuk. Az eljárás eredményeként 11.9 gramm 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepint kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 2.05-2.15 (m, 1H); 2.65-2.75 (m, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.5 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.79 (brs, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.08 (d, 1H).

4.5 gramm 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint 250 ml forró etanolban oldottunk, majd 50 ml forró etanolban oldott L(+)-borkősavat adtunk az oldathoz 70 °C-os hőmérsékleten. Az így kapott szuszpenziót állandó keverés közben hagytuk környezeti hőmérsékletűre hűlni. A szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk és etanollal mostuk. Ezután 250 ml forrásban levő vízben oldottuk, majd aktív szénnel kezeltük és forrón szűrtük. A szűrletet állandó keverés mellett hagytuk környezeti hőmérsékletűre hűlni, ezt követően 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk és szárítást követően 3.3 gramm terméket kaptunk, ezt azután 200 ml forró vízben oldottuk. 40 - 50 °C-os hőmérsékleten feleslegben alkalmazva 25 tömeg %-os vizes amónnia oldatot adtunk hozzá és a szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk. Szárítást követően 2.1 gramm reszolválatlan 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepinhez jutottunk.

(1,1-Dimetil-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b1azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észter

2.43 gramm (11.2 mmol) 3-terc-butioloxi-karbonil-amino-3-metil-butánsavat és 1.52 gramm (11.3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt 30 ml DMF-ben oldottunk és az oldatot nitrogéngáz atmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz 2.19 gramm (11.4 mmol) EDAC-ot adtunk és a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertettük. 2.3 gramm (10.2 mmol) reszolválatlan 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepint adtunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntöttük és az oldatot 2 x 250 ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 2 x 150 ml 10 tömeg %-os nátrium-bikarbonát oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtattuk és a kapott szilárd maradékot dietiléterben szuszpendáltuk. Szűréssel és szárítással 4.5 gramm (1,1-dimetil-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)karbaminsav terc-butil-észtert állítottunk elő.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.35 (s, 6H); 1.43 (s, 9H); 2.05 - 2.13 (m, 1H); 2.45 - 2.60 (m, 2H); 2.90 - 3.08 (m, 2H); 3.50 (dd, 1H); 4.50 - 4.56 (m, 1H); 5.22 (brs, 1H); 6.75 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.88 (brs, 1H); 8.03 (d, 1H).

3.3 gramm (13.2 mmol) 5-(4-(4-metil-fenil)-3-tienil)-tetrazol és 50 ml ecetsav anhidrid elegyét visszafolyó hűtő alatt melegítettük 1 órán keresztül. A kapott oldatot vákuumban bepároltuk, amelynek révén olajos maradékhoz jutottunk, amit ezt követően 100 ml etilacetátban oldottunk. A szerves oldatot 100 ml nátrium-bikarbonát oldattal mostuk, aktív szénnel kezeltük és magnéziumszulfát fölött megszárítottuk. Leszűrtük és vákuumban bepároltuk. Az eljárás eredményeként 3.4 gramm olajszerü 5-metil-2-(4-(4-metil-fenil)-3-tienil)-[1,3,4]-oxadiazolt kaptunk.

¹H NMR (CDCI3) δ 2.38 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 7.18 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 8.03 (d, 1H).

5-Metil-2-(4-(4-bróm-metil-fenil)-3-tienil-f1,3,41oxadiazol

3.4 gramm (13.3 mmol) 5-metil-2-(4-(4-bróm-metil-fenil)-3-tienil)-[1,3,4]oxadiazolt 60 ml széntetrakloridban oldottunk. Az oldathoz 0.21 gramm AIBN-t, 0.52 gramm nátrium-acetátot, 2.6 gramm (14.6 mmol) NBS-t és 0.52 ml jégecetet adtunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 8 órán keresztül forraltuk, majd hagytuk környezeti hőmérsékletűre hűlni. A reakcióelegyet szilikagélen keresztül leszűrtük, majd a szűrletet vákuum segítségével bepároltuk. Az olajos maradékot vákuum segítségével nátrium-hidroxid fölött megszárítottuk. Az eljárás eredményeként 2.6 gramm nyers 5-metil-2-(4-(4-bróm-metil-fenil)-3-tienil-[1,3,4]oxadiazolt kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 2.47 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 7.32 - 7.35 (m, 3H); 7.40 (d, 2H); 8.08 (d, 1H).

(1,1-Dimetil-2-(4-oxo-(4-(4-(5-metil-f1,3,41oxadiazol-2-íl)-3-tienil)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-b1azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észter

2.0 gramm (29.8 mmol) száraz porított kálium-hidroxidból és 3.2 gramm (7.46 mmol) (1.1-dimetil-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észterből és 30 ml DMSO-ból készült oldatot 30 percen keresztül nitrogén gáz atmoszféra alatt kevertettünk. Majd 10 ml DMSO-ban oldott 2.5 gramm (7.46 mmol) 5-metil-2-(4-(4-bróm-metil-fenil)-3tienil)-[1,3,4]oxadiazolt adtunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Az elegyet 500 ml vízre öntöttük, majd 600 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extraktumot 100 ml vízzel, 200 ml 5 tömeg %-os borkősav oldattal és sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. A vákuum segítségével történő bepárlást követően kapott maradékot kolonna kromatográfiás úton 200 gramm szilikagélen tisztítottuk, az eljárás során eluálószerként etilacetátot használtuk fel. Ily módon az eljárás eredményeként 2.1 gramm (1.1-dimetil-2-(4-oxo-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-tienil)-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butii-észtert kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.33 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.48-2.05 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.42 (d, 1H); 2.54 (d, 1H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.29 (dd, 1H); 4.46-4.54 (m, 1H); 4.48 (d, 1H); 5.30 (brs, 1H); 5.50 (d, 1H); 6.72 (brs, 1H); 7.20-7.26 (m, 5H); 7.40 (d, 1H); 7.48-7.56 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.01 (d, 1H).

2.1 gramm (3.43 mmol) (1.1-dimetil-2-(4-oxo-(4-(4-(5-metil-(1,3,4]oxad iazol-2-il)-3-tienil)-benzil )-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil-észtert 100 ml diklórmetánban oldottunk és az oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adtunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezután 100 ml 1N-nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá és az elkülönült fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist aktív szénnel kezeltük és magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtatva 1.6 gramm cím szerinti vegyületet kaptunk.

¹H NMR (CDCI3) δ 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.10 - 2.18 (m, 1H); 2.26 (d, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.32 (d, 1H); 2.60 - 2.75 (m, 5H); 3.27 - 3.33 (m, 1H); 4.53 - 4.60 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 5.47 (d, 1H); 7.20 - 7.25 (m, 5H); 7.43 (d, 1H); 7.49 - 7.56 (m, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.40 (d, 1H).

HPLC: R_t = 22.8 perc ('C' eljárási mód) • ·

Elemzés:

Számított érték C33H₃₃N₅O₃S-re, 11/2 H₂O:

C, 65.3 %; H, 6.0 %; N 11.5 %.

Mért érték: C, 65.2 %; H, 6.0 %; N 10.9 %.

3. Példa

3-(2R)-Hidroxipropilamino)-3-metil-N-(5-(4-(4-(5-metil-[1,3.41oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2_l1-b1azepin-3-il)-butiramid

107 mg (0.675 mmol) (2R)-tetrahidro-pirán-2-iloxi-propionaldehidet 10 ml metanolban oldottunk és ehhez az oldathoz 10 ml metanol és 0.1 ml jégecet elegyében oldott 261 mg (0.45 mmol) 3-amino-3-metil-N-(5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién-3-il)benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il)-butiramidot adtunk. Az elegyhez 3 ml DMF-ben oldott 57 mg (0.9 mmol) nátrium-cianoborohidridet adtunk, majd a reakcióelegyet 3.5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk és a maradékot 10 ml etilacetát és 10 ml víz elegyében feloldottuk. A fázisokat elválasztottuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, az oldószert pedig vákuumban eltávolítottuk. A maradékot 10 ml metanolban oldottuk és 1 ml 3 mólos etilacetátos hidrogénklorid oldatot adtunk hozzá (3 mmol HCI). Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldottuk és 2 x 10 ml 1 N-os nátrium-hidroxid oldattal mostuk. Az egyesített vizes rétegeket 2 x 10 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, majd az oldószert vákuumban bepároltuk. A kapott nyers terméket gyors kromatográfiás úton 100 ml szilikagélen elválasztottuk eluálószerként diklórmetán - etanol - 25 tömeg %-os vizes ammónia oldat 85 : 15 : 1 térfogatarányú elegyét használva fel. Az eljárás eredményeként 8 mg 3-((2R)-hidroxipropilamino)-3-metil-N-(5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-bjazepin-3-il)-butiramid diasztereoizomer elegyet kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.10 - 1.40 (m, 9H); 2.15-2.40 (m, 5H); 2.55 - 2.75 (m, 4H); 3.40 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.35 és 4.45 (mindkettő d, együtt 1H); 5.40 és 5.50 (mindkettő d, együtt 1H); 7.15 - 7.35 (m, 5H); 7.40 (m, 1H); 7.45 - 7.60 (m, 2H); 7.80 (dd, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (dd, 1H); 8.05 (d, 1H); 9.10 (m, 1H).

HPLC: R_t = 27.8 perc ('B' eljárási mód)

4. Példa

1-Amino-ciklopropán-karbonsav-(4-oxo-5-f2^,-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metin-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftoí2,1-bjazepin-3-il)-amid (1 -(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-naftof2,1 -bjazepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav terc-butilészter mg (0.37 mmol) 1-(terc-butiloxi-karbonil-amino)-ciklopropán-karbonsavat 6 ml DMF-ben oldottunk, majd az oldathoz 50 mg (0.37 mmol) HOAt-t és 71 mg (0.37 mmol) EDAC-ot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig kevertettük, ezután 84 mg (0.37 mmol) 3-amino-4-oxo-3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-bjazepint és 96 mg (0.74 mmol) diizopropil-etilamint adtunk-hozzá, ezután az elegyet 40 °C-os hőmérsékleten egy éjszakán keresztül állni hagytuk. 60 ml vizet és 60 ml etilacetátot adtunk hozzá. Az elkülönült fázisokat elválasztottuk és a szerves fázist 60 ml 1 mólos sósav oldattal és 60 ml telített nátrium32

hidrogénkarbonát oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk és így 148 mg nyers szilárd anyagot kaptunk. A terméket metilénklorid és etilacetát elegyéből átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 62 mg (1-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav terc-butilésztert kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 0.99 (s, 2H); 1.45 (m, 2H); 1.51 (s, 9H); 2.12 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 5.10 (brs, 1H); 7.05 - 8.05 (m, 8H). (1-(4-Oxo-(5-(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b1azepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav terc-butilészter mg (0.62 mmol) (1-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav terc-butilésztert 34 mg (0.62 mmol) száraz, porított kálium-hidroxiddal együtt 2 ml száraz DMSO-ban szuszpendáltuk, majd nitrogén gáz atmoszférában 10 percig kevertettük. 92 mg (0.65 mmol) 5-(4'-bróm-metil-bifenil-2-il)-N-trifenil-metil-tetrazolt adtunk hozzá és az elegyet további 30 percig kevertettük. 10 ml vizet és 30 ml etilacetátot adtunk hozzá és az elkülönült fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és 1 ml maradékig bepároltuk, amely maradékot preparatív Merck Silica lemezeken kromatografáltuk eluálószerként heptán - etilacetát 1 : 1 térfogatarányú elegyet használva fel. Az eljárás eredményeként 29 mg (1-(4-oxo-(5-(2'-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav terc-butil észtert kaptunk. ¹H NMR (CDCI3) δ 0.99 (s (br), 2H); 1.49 (s, 9H); 1.66 (s (br), 2H); 1.99 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.80 (d, 1H, J = 14 Hz); 5.09 (s (br), 1H); 5.25 (d, 1H, J = 14 Hz); 6.87 - 7.90 (m, 29 H).

EJ mg (1-(4-oxo-(5-(2^,-(N-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metíl)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il-karbamoil)-ciklopropil)-karbaminsav tercbutil észter és 1 ml TFA elegyét nitrogén gáz atmoszférában 2 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez 1 csepp vizet adtunk, majd az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk. A maradékot 0.1 ml metanollal és 2 ml dietiléterrel kezeltük, leszűrtük, majd 2 x 1 ml dietil-éterrel mostuk. Ily módon az eljárás eredményeként 16 mg 1-amino-ciklopropán-karbonsav-(4-oxo-(5-(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-il)-amid-trifluoracetátot kaptunk.

¹H NMR (CDCI₃OD) δ 1.30 (s, 2H); 1.65 (m, 1H); 2.15 (s, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.92 (d, 1H, J = 15 Hz); 5.35 (d, 1H, J = 15 Hz); 6.98 - 8.15 (m, 14H).

HPLC: R_t = 31.4 perc ('A' eljárási mód)

5. Példa

3-Amino-3-metil-N-(5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-blazepin-3-il)-butiramid hidroklorid (1,1-Dimetil-2-(4-oxo-5-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-naftof2,1-blazepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil észter

250 mg (0.586 mmol) fenti 1. kiviteli példa szerinti eljárással előállított (1,1-dimetil-2-(4-oxo-5-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)etil)-karbaminsav terc-butil észtert 5 ml DMSO-ban oldottunk és az oldathoz 131 mg (2.34 mmol) száraz, porított kálium-hidroxidot adtunk. Ezután a reakcióelegyet 30 percig nitrogén gáz atmoszféra alatt kevertettük. 105 mg (0.62 mmol) benzil34

-bromidot adtunk hozzá és az elegyet 75 percig kevertettük. 25 ml vizet és 25 ml etilacetátot adtunk hozzá és az elkülönült fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és az oldószert vákuumban bepároltuk. Ezt a nyers terméket 60 Merck Silica lemezen kromatografáltuk eluálószerként etilacetát és heptán 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva fel. Az eljárás eredményeként 142 mg (1,1-dimetil-2-(4-oxo-5-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil észterhez jutottunk.

¹H NMR (CDCI₃) δ 1.34 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.99 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.25 (dd, 1H); 4.47 (m, 1H); 4.83 (d, 1H, J = 17 Hz); 5.30 (brs, 1H); 5.45 (d, 1H, J = 17 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 10 Hz); 7.21 (s, 5H); 7.25 - 7.98 (m, 6H).

133 mg (0.26 mmol) (1,1-dimetil-2-(4-oxo-5-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il-karbamoil)-etil)-karbaminsav terc-butil észtert 1.5 ml 3 mólos etilacetátos sósav oldatban oldottunk és az oldatot egy éjszakán át kevertettük. 5 ml dietilétert adtunk hozzá és a kicsapódott szilárd anyagot leszűrtük, majd 2 x 1 ml dietil-éterrel mostuk. Ezáltal 3-amino-3-metil-N-(5-benzil4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-butiramid hidrokloridot kaptunk.

• · ··· · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · • · · · · · ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 1.20 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.50-1.15 (m, 3H); 3.40 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.85 (d, 1H, J = 17 Hz); 5.45 (d, 1H, J = 17 Hz); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.50-7.25 (m, 6H); 7.50-7.97 (m, 4H); 8.10 (d, 1H); 8.72 (d, 1H).

HPLC: R_t = 32.7 perc ('A' eljárási mód)

Elemzés:

Számított érték C26H29N₃O₂-re, HCI, 11/2 H₂O:

C, 65.19 %; H, 6.98 %; N 8.77 %.

Mért érték: C, 64.97 %; H, 6.80 %; N 8.55 %.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletű vegyület, amely képletben

R¹, R² és R³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 1 - 6 alkoxicsoport vagy 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoport; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0, 1 vagy 2; q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; w értéke pedig 0, 1, vagy 2; X jelentése pedig -0-, >S(O)_m, vagy >N-R⁴, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; m értéke pedig 0, 1 vagy 2;

A csoport jelentése a vagy b vagy c vagy d képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y jelentése =Ν-, Z jelentése -0-, -S- vagy >N-R⁵, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

B csoport jelentése e vagy f vagy g vagy h képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y és Z jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal;

M jelentése -COOR¹², -CON R¹²R¹³, -NHCONR¹²R¹³ vagy -SONR¹² R¹³, ahol R¹² és R¹³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport vagy 4 - 8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy M jelentése ·· ···· ·· · • · · · ·· ··· · ··· · • · · · · ·· · ·· ·· tetrazol, triazol, oxadiazol és tiadiazol izomerek valamelyike, amelyek a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesítettek lehetnek;

D jelentése i általános képletű csoport, amely képletben r és s értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3; R⁷ és R⁸ csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy az R⁷ és az R⁸ csoportok alkil hidat képezve egymásba kapcsolódhatnak, ahol a híd 2 - 6 szénatomból áll; vagy az R⁷ és R⁸ csoportok mindegyike egymástól függetlenül alkil hida(ka)t képezve kapcsolódhat az R⁹ vagy R¹⁰ csoportok egyikéhez vagy mindegyikéhez, ahol a híd 2-5 szénatomból áll; R⁹ és R¹⁰ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, elágazó vagy el nem ágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy elágazó vagy el nem elágazó szénláncú 1-10 szénatomos hidroxialkilcsoport; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) képletben

R¹, R² és R³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 alkoxicsoport vagy 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoport; n értéke 0 vagy 1; p értéke 0,

1 vagy 2; q értéke 0,1,2,3 vagy 4; w értéke pedig 0, 1, vagy 2; X jelentése pedig -O-, >S(O)_m, vagy >N-R⁴, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; m értéke pedig 0, 1 vagy 2;

»· ·»»· ·« • · · · · ··· · ··· • · · · «· · ··

A csoport jelentése a vagy b vagy c vagy d képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos aikilaminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y jelentése =Ν-, Z jelentése -0-, -S- vagy >N-R⁵, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

B csoport jelentése e vagy f vagy g vagy h képletű csoport, amelyek mindegyike a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos aikilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesített lehet; valamint Y és Z jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal;

M jelentése -COOR¹², -CON R¹²R¹³, -NHCONR¹²R¹³ vagy -SONR¹² R¹³, ahol R¹² és R¹³ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 4 - 8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy M jelentése tetrazol, triazol, oxadiazol és tiadiazol izomerek valamelyike, amelyek a következők közül egy vagy két szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, aminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos aikilaminocsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxicsoporttal és 1 - 6 szénatomos alkiltiocsoporttal helyettesítettek lehetnek;

D jelentése i általános képletű csoport, amely képletben r és s értéke egymástól függetlenül 0 - 3; R⁷ és R⁸ csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy az R⁷ és az R⁸csoportok alkil hidat képezve egymásba kapcsolódhatnak, ahol a híd 2 - 6 ···· ·· szénatomból áll; vagy az R⁷ és R⁸ csoportok mindegyike egymástól függetlenül alkil hida(ka)t képezve kapcsolódhat az R⁹ vagy R¹⁰ csoportok egyikéhez vagy mindegyikéhez, ahol a híd 2 - 5 szénatomból áll; R⁹ és R¹⁰ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, elágazó vagy el nem ágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy elágazó vagy el nem elágazó szénláncú 1-10 szénatomos hidroxialkilcsoport; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói.
3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy w értéke 1.
4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R¹, R² és R³ csoportok jelentése hidrogénatom.
5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy q értéke 1 és A jelentése a j képletű csoport.
6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy B jelentése a k vagy az I képletű csoport.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az oxadiazol 1,3,4-oxadiazol.
8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy r értéke 1, s értéke 0, az R⁷ és R⁸ csoportok mindegyike 1 - 6 szénatomos ; ikiíssooonot jelent, az R⁹ és R¹⁰ csoportok mindegyike hidrogénatomot jelent vaov az Re és az R¹⁰ csoportok közül az egyik 2 szénatomos hidroxialkil csoport ez s másik jelentése hidrogénatom.

£. A 8. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R⁷ és R⁸csoDorioK mindegyike metilcsoportot jelent.

1C. A következő vegyület csoportból kiválasztott vegyület: .;-smino-3-metil-N-(4-oxo-5-(2^,-(tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil)-2,3,4,5-tetrahidro- i H-nafto[2.1 -b]azepin-3-il)-butiramid, .-smino-3-metil-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién-3-il)-benzil)-2.3.4 .5-Teírahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-butiramid,

3í2Ri-hidroxi-propil-amino)-3-metil-N-(5-(4-(4-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-tién3 ií)men2ÍI)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-butiramid, ismino-ciklopropán-karbonsav-(4-oxo-5-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2.3.4,5-tetrahidro-1 H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)-amid,

3-smino-3-metil-N-(5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-nafto[2,1-b]azepin-3-il)- buiiramid.
11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval vagy oldószerrel együtt aktív hatóanyagként az 1 - 10. igenyDontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját tartalmazza.

·· ·«·· «* » · · · ·«-· · ·«« • · · ·· · ·*
12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egységnyi kiszerelt adagja körülbelül 0.0001 mg és körülbelül 500 mg 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogatott sóját tartalmazza.
13. A hipofízis növekedési hormon termelésének serkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval vagy oldószerrel együtt aktív hatóanyagként az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóját tartalmazza.
14. A 11. a 12. vagy a 13. igénypontok szerinti gyógyszerkészítmény szájon át, bőrön keresztül, tüdőn át vagy parenterálisan történő beadása.
15. A hipofízis növekedési hormon termelésének serkentésére szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás során annak az alanynak, akinek erre szüksége van az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadott sója hatásos mennyiségét beadjuk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sója hatásos mennyisége naponta körülbelül 0.0001 mg/testsúly kg és körülbelül 100 mg/testsúly kg közötti, előnyösen pedig naponta körülbelül 0.001 mg/testsúly kg és körülbelül 50 mg/testsúly kg közötti.

·· ··· ·· • · ·· • ·
17. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói gyógyszerként történő alkalmazása.
18. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói alkalmazása a hipofízis növekedési hormon termelésének serkentésére szolgáló gyógyszer előállítására.
19. A növekedési hormon hiánya miatt bekövetkező rendellenességek vagy betegségek kezelésére használt készítmények előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadott sója hatásos mennyiségét valamely arra alkalmas hordozóval és/vagy oldószerrel elegyítjük, majd szájon át, orron vagy bőrön keresztül, injekcióval vagy infúzióval beadható készítménnyé formázzuk.
20. Az ismertetett megoldások bármely új jellemzője vagy kombinációja.