JPH08814B2 - 成長ホルモン放出促進新規ベンゾ縮合ラクタム類 - Google Patents

成長ホルモン放出促進新規ベンゾ縮合ラクタム類

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JPH08814B2
JPH08814B2 JP4112069A JP11206992A JPH08814B2 JP H08814 B2 JPH08814 B2 JP H08814B2 JP 4112069 A JP4112069 A JP 4112069A JP 11206992 A JP11206992 A JP 11206992A JP H08814 B2 JPH08814 B2 JP H08814B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】下垂体から分泌される成長ホルモンは成長
することができる体の全組織の成長を促進する。加え
て、成長ホルモンは体の代謝プロセスに関して下記の基
本的効果を有することが知られている： １．体の全細胞におけるタンパク質合成速度の増加； ２．体細胞における炭水化物利用速度の減少； ３．遊離脂肪酸の代謝及び脂肪酸のエネルギー用の利用
の増加。 成長ホルモン分泌欠乏は小人症のような様々な医学的障
害をおこす。
【０００２】成長ホルモンを放出させるための様々な方
法が知られている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グル
カゴン、バソプレシンのような化学物質及びインシュリ
ン誘導低血糖症並びに睡眠及び運動のような活動は、お
そらくソマトスタチン分泌を減少させるか又は公知の分
泌促進物質成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、未知の内
因性成長ホルモン放出ホルモンもしくはこれらすべての
分泌を増加させるといった様式で視床下部において作用
することにより間接的に成長ホルモンを下垂体から放出
させる。
【０００３】成長ホルモンレベルの増加が望まれたケー
スにおいて、その問題は外来成長ホルモンを与えるか又
は成長ホルモン産生及び／又は放出を促進する薬剤を投
与することで通常解決された。いずれのケースでも、ペ
プチド性の化合物は注射で投与されることを要した。最
初、成長ホルモン源は死体の下垂体の抽出物であった。
これは非常に高価な製品になり、下垂体源に伴う疾患が
成長ホルモンの受容者に伝染されるリスクをそれと共に
生じた。最近、疾患伝染リスクをもはや生じない組換え
成長ホルモンが利用可能になったが、それでもなおこれ
は注射又は経鼻スプレーで投与されねばならない非常に
高価な製品である。
【０００４】ＧＲＦに関連した類似ペプチド化合物又は
米国特許第４、４１１、８９０号のペプチドのような内
因性成長ホルモンの放出を促進する他の化合物が開発さ
れた。これらのペプチドは成長ホルモンよりも著しく小
さいが、それでもなお様々なプロテアーゼに影響されや
すい。ほとんどのペプチドの場合のように、それらの経
口バイオアベイラビリティに関する可能性は低い。本化
合物は成長ホルモンの放出を促進するための非ペプチド
物質であり、非経口、経鼻又は経口経路で投与してもよ
い。
【０００５】本発明は天然又は内因性成長ホルモンの放
出を促進しうる能力を有したあるベンゾ縮合ラクタム化
合物に関する。このためその化合物は天然成長ホルモン
の欠乏があるヒト又は成長ホルモンの刺激がより大型で
更に生産的な動物を生じる食物生産に用いられる動物の
場合のように成長ホルモン産生又は分泌の促進を要する
症状を治療するために用いられる能力を有する。このよ
うに、ベンゾ縮合ラクタム化合物について記載すること
が本発明の目的である。このような化合物の製造に関す
る操作を記載することが本発明のもう１つの目的であ
る。更にもう１つの目的はヒト及び動物で成長ホルモン
の分泌を増加させるためのこのような化合物の使用につ
いて記載することである。本発明の更にもう１つの目的
は成長ホルモン分泌レベルを増加させるようなヒト及び
動物の治療用に関するベンゾ縮合ラクタム化合物含有組
成物について記載することである。他の目的は以下の記
載を読むことで明らかになるであろう。
【０００６】本発明の新規ベンゾ縮合ラクタムは下記構
造式Ｉ：
【化１９】 〔上記式中Ｌは
【化２０】 である、 ｎは０又は１である； ｐは０〜３である； ｑは０〜４である； ｗは０又は１である； Ｘは
【化２１】 である； ｍは０〜２である； Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bは各々独立して
水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 ペル
フルオロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 ペルフルオロアルコキ
シ、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、シアノ、ニトロ、Ｒ7bＯ（ＣＨ
2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）v 、フェニル又は置換フェニル（置換基は１〜３
のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
シ又はヒドロキシである）である； Ｒ7a及びＲ7bは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ3 ペルフル
オロアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル（置換基はフェニル又は置換フェニルである）、
フェニル又は置換フェニル（置換基は１〜３のハロゲ
ン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又はヒ
ドロキシである）であり、ｖは０〜３である； Ｒ3a及びＲ3bは各々独立して水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換さ
れたＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル又
はＲ9 で置換されたフェノキシである； Ｒ9 は
【化２２】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、 Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v ＣＯ−、
Ｒ4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v−、 Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ
（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、 Ｒ4 Ｒ5 ＮＮ（Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 Ｎ
Ｎ（Ｒ5 ）ＣＳ（ＣＨ2）v −、 Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ（Ｒ5 ）ＣＳ（ＣＨ2 ）v −、 Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −又はＲ7aＣＯＮ
（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −である； ｖは前記と同義である； Ｒ4 、Ｒ4a及びＲ5 は各々独立して水素、フェニル置換
フェニル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、Ｃ3 −Ｃ10アルケニル、置換Ｃ3 −Ｃ10アルケニ
ル、Ｃ3 −Ｃ10アルキニル又は置換Ｃ3 −Ｃ10アルキニ
ル〔フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル上
の置換基は１〜５のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニルＣ1 −Ｃ3 ア
ルコキシ、フルオロ、Ｒ1 置換もしくはＲ1 、Ｒ2 独立
二置換フェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニル、Ｒ1
置換もしくはＲ1 、Ｒ2 独立二置換フェニル（フェニル
上の置換基は前記と同義である）、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノ
イルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル、カルボ
キシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11（Ｒ10及びＲ11は各々
独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、フェニル、フェニ
ルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニ
ル又はＣ1 −Ｃ5 アルカノイルＣ1 −Ｃ6 アルキルであ
る）である〕であるか又はＲ4 及びＲ5 は互いに結合さ
れて−（ＣＨ2 ）rＢ（ＣＨ2 ）s −（ＢはＣＨ2 、
Ｏ、Ｓ（Ｏ）m 又はＮ−Ｒ10である；ｒ及びｓは各々独
立して１−３である；Ｒ10は前記と同義である）を形成
することができる； Ｒ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、フェニル又はフェニ
ルＣ1 −Ｃ10アルキルである； Ａは
【化２３】 （上記式中ｘ及びｙは各々独立して０〜３である）であ
る； Ｒ8 及びＲ8aは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、置換Ｃ1 −Ｃ10ア
ルキル〔置換基は１〜３のイミダゾリル、インドリル、
ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニルＣ1 −
Ｃ3 アルコキシ、Ｒ1 置換もしくはＲ1 、Ｒ2 独立二置
換フェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換
もしくはＲ1、Ｒ2 独立二置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 ア
ルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル、
カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11（Ｒ10及びＲ11
は前記と同義である）である〕であるか又はＲ8 及びＲ
8aは互いに結合されて−（ＣＨ2 ）t −（ｔは２〜６で
ある）を形成している；Ｒ8 及びＲ8aは各々独立してＲ
4 及びＲ5 の一方又は双方に結合されて末端窒素とＡ基
のアルキル部分との間でアルキル架橋を形成することが
できる（その架橋は炭素原子１〜５を有する）〕で最も
よく表され、その薬学上許容される塩を含む。
【０００７】前記構造式及び本明細書全体において、下
記用語は所定の意味を有する： 前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖いずかの配置における
表示鎖長のアルキル基を含めた意味である。このような
アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等であ
る。前記アルコキシ基は直鎖又は分岐鎖いずれかの配置
における表示鎖長のアルコキシ基を含めた意味である。
このようなアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘ
キソキシ、イソヘキソキシ等である。“ハロゲン”とい
う用語はハロゲン原子のフッ素、塩基、臭素及びヨウ素
を含めた意味である。前記用語のあるものは前記式で２
回以上出現するが、そのような場合に各用語は他から独
立して定義されている。
【０００８】本発明の好ましい化合物は、前記構造式に
おいて： ｎは０又は１である； ｐは０〜３である； ｑは０〜２である； ｗは０又は１である； Ｘは
【化２４】 である；ｍは０〜２である；Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、
Ｒ1b及びＲ2bは各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ
7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 ペルフルオロアルキル、−Ｓ
（Ｏ）m Ｒ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v 、フェニル又は置
換フェニル（置換基は１〜３のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又はヒドロキシである）
である； Ｒ7a及びＲ7bは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ3 ペルフル
オロアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル（置換基はフェニルである）又はフェニルであ
り、ｖは０〜２である； Ｒ3a及びＲ3bは各々独立して水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換さ
れたＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル又
はＲ9 で置換されたフェノキシである； Ｒ9 は
【化２５】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5
ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＮ（Ｒ5 ）ＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ
2 ）v −、Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −又はＲ
7aＣＯＮ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −であり、ｖは前
記と同義である； Ｒ4 、Ｒ4a及びＲ5 は各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10ア
ルキル又は置換Ｃ1 −Ｃ10アルキルである〔アルキル上
の置換基は１〜５のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
シ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニルＣ1 −Ｃ3 ア
ルコキシ、フルオロ、Ｒ1 置換もしくはＲ1 、Ｒ2 独立
二置換フェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニル、Ｒ1
置換もしくはＲ1 、Ｒ2 独立二置換フェニル（フェニル
上の置換基は前記と同義である）、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノ
イルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル、カルボ
キシ又はホルミルである〕； Ｒ4 及びＲ5 は互いに結合されて−（ＣＨ2 ）r Ｂ（Ｃ
Ｈ2 ）s −（ＢはＣＨ2、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m 又はＮ−Ｒ10
である；ｒ及びｓは各々独立して１〜３である； Ｒ10は前記と同義である）を形成することができる； Ｒ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル又はフェニルＣ1 −Ｃ
10アルキルである； Ａは
【化２６】 （上記式中ｘ及びｙは各々独立して０〜２である）であ
る； Ｒ8 及びＲ8aは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル〔置換基は１〜３のイミダ
ゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）
m Ｒ7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換も
しくはＲ1 、Ｒ2 独立二置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 アル
カノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11（Ｒ10及びＲ11は
各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル又はＣ1 −Ｃ5
アルカノイル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである）である〕で
あるか又はＲ8 及びＲ8aは互いに結合されて−（Ｃ
Ｈ2 ）t −（ｔは２〜４である）を形成している；Ｒ8
及びＲ8aは各々独立してＲ4 及びＲ5 の一方又は双方に
結合されて末端窒素とＡ基のアルキル部分との間でアル
キル架橋を形成することができる（その架橋は炭素原子
１〜５を有する）である場合の化合物及びその薬学上許
容される塩である。
【０００９】更に好ましい化合物は、前記構造式におい
て： ｎは０又は１である； ｐは０〜２である； ｑは０〜２である； ｗは０又は１である； ＸはＳ（Ｏ）m 又は−ＣＨ＝ＣＨ−である； ｍは０又は１である； Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bは各々独立して
水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 ペル
フルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｒ7bＯ（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ
（ＣＨ2 ）v 、フェニル又は置換フェニル（置換基は１
〜３のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシ又はヒドロキシである）である； Ｒ7a及びＲ7bは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
又は置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル（置換基はフェニルであ
る）であり、ｖは０〜２である； Ｒ3a及びＲ3bは各々独立して水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換さ
れたＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル又
はＲ9 で置換されたフェノキシである； Ｒ9 は
【化２７】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5
ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（Ｃ
Ｈ2 ）v −又はＲ7aＣＯＮ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2）v
−であり、ｖは前記と同義である； Ｒ4 、Ｒ4a及びＲ5 は各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10ア
ルキル又は置換Ｃ1 −Ｃ10アルキルである〔アルキル上
の置換基は１〜５のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
シ、フルオロ、フェニル、Ｒ1 置換もしくはＲ1 、Ｒ2
独立二置換フェニル（フェニル上の置換基は前記と同義
である）、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5
アルコキシカルボニル又はカルボキシである〕； Ｒ6 は水素又はＣ1 −Ｃ10アルキルである； Ａは
【化２８】 （上記式中ｘ及びｙは各々独立して０〜２である）であ
る； Ｒ8 及びＲ8aは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル（置換基は１〜３のイミダ
ゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）
m Ｒ7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換も
しくはＲ1 、Ｒ2 独立二置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 アル
カノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル又は
カルボキシである）であるか又はＲ8 及びＲ8aは互いに
結合されて−（ＣＨ2 ）t −（ｔは２である）を形成し
ている；Ｒ8 及びＲ8aは各々独立してＲ4 及びＲ5 の一
方又は双方に結合されて末端窒素とＡ基のアルキル部分
との間でアルキル架橋を形成することができる（その架
橋は炭素原子１〜５を有する）； である場合の化合物及びその薬学上許容される塩であ
る。
【００１０】本発明の更に一層好ましい化合物は、前記
構造式において： ｎは０又は１である； ｐは０〜２である； ｑは１である； ｗは１である； ＸはＳ（Ｏ）m 又は−ＣＨ＝ＣＨ−である； ｍは０又は１であるＲ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及び
Ｒ2bは各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ3 ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ
7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）
v −、フェニル又は置換フェニル（置換基は１〜３のハ
ロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又
はヒドロキシである）である； Ｒ7a及びＲ7bは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル、置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル（置換基はフェニルであ
る）又はフェニルであり、ｖは０又は１である； Ｒ3a及びＲ3bは各々独立して水素又はＲ9 である； Ｒ9 は
【化２９】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −又はＲ4 Ｎ
（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −であり、ｖは前記と同義
である； Ｒ4 及びＲ5 は各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル
又は置換Ｃ1 −Ｃ10アルキルである〔アルキル上の置換
基は１〜３のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、フル
オロ、フェニル、Ｒ1 置換又はＲ1 、Ｒ2 独立二置換フ
ェニル（フェニル上の置換基は前記と同義である）であ
る〕； Ｒ4aは水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル又は置換Ｃ1 −Ｃ10ア
ルキルである（アルキル上の置換基は１〜３のヒドロキ
シである）； Ｒ6 は水素である； Ａは
【化３０】 （上記式中ｘ及びｙは各々独立して０〜１である）であ
る； Ｒ8 及びＲ8aは各々独立して水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキ
ル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル（置換基は１〜３のイミダ
ゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）
m Ｒ7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換も
しくはＲ1 、Ｒ2 独立二置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 アル
カノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル又は
カルボキシである）であるか又はＲ8 及びＲ8aは互いに
結合されて−（ＣＨ2 ）t −（ｔは２である）を形成し
ている；Ｒ8 及びＲ8aは各々独立してＲ4 及びＲ5 の一
方又は双方に結合されて末端窒素とＡ基のアルキル部分
との間でアルキル架橋を形成することができる（その架
橋は炭素原子１〜５を有する）； である場合の化合物及びその薬学上許容される塩であ
る。
【００１１】本発明の代表的な好ましい成長ホルモン放
出化合物としては以下がある： １．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ２．２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド ３．２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド ４．２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕プロパンアミド ５．３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−〔１−（２−ヒドロキシエチル）テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド ６．３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
ド ７．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕プロパンアミド ８．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−フルオロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−トリフルオロ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド １０．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔６−フルオロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド １１．３−ベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド １２．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕
ブタンアミド１３．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド １４．３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタン
アミド １５．３−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
ブタンアミド １６．３−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
ブタンアミド １７．３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３
−メチル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド １８．３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンア
ミド １９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−ヒドロキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ２０．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔７−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ２１．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド ２２．２−（３（Ｒ）−ヒドロキシブチル）アミノ−２
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕プロパン
アミド ２３．２−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−２
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕プロパン
アミド ２４．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ２５．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド ２６．３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３
−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド ２７．キヌクリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−３−カルボキサミド ２８．３−（２−フルオロプロピル）アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ２９．３−（２−メトキシプロピル）アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ３０．３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
ブタンアミド ３１．４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−
１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カ
ルボキサミド３２．４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メ
チル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキサミド ３３．４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２（Ｓ），３
−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メチル−１−
オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
サミド ３４．Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミ
ノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−カルボキサミド ３５．Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−
３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキサミド ３６．Ｎ−メチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−
３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキサミド ３７．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキ
シメチル〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブ
タンアミド ３８．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチル〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ３９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−アミノメ
チル〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンア
ミド ４０．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−アミノメチル〔１，１′−ビ
フェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ４１．４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２（Ｓ），３
（Ｓ），４−トリヒドロキシブチル）アミノ〕−３−メ
チル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキサミド ４２．４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（３−ヒドロキ
シブチル）アミノ〕−３−メチル−１−オキソブチル〕
アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド ４３．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
ブタンアミド ４４．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ４５．Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−
３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−
イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
キサミド ４６．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕ブタンアミド ４７．３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕ブタンアミド ４８．Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｓ）−〔〔３−
〔（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−
３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５
（２Ｈ）−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
２−カルボキサミド ４９．４′−〔〔３（Ｓ）−〔（３−アミノ−３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−
イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
キサミド ５０．４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−
１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−チ
オアミド ５１．Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−
アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビ
フェニル〕−２−カルボキサミド ５２．Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−
３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキサミド ５３．Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メ
チル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキサミド ５４．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキ
ソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，
５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕ブタンアミド ５５．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒド
ロ−１，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−
イル〕ブタンアミド ５６．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ５７．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ５８．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔７−メチルスルフィニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ５９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルスル
フィニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ６０．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（アセチ
ルアミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド ６１．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（アセチルアミノメチル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ６２．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（ベンゾ
イルアミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド ６３．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（ベンゾイルアミノメチル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ６４．３−アミノ−３−メチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ６５．２−アミノ−２−メチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド ６６．３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ６７．２−（３−ヒドロキシブチル）アミノ−２−メチ
ル−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕プロパンアミド
【００１２】用いられた命名の代表例は以下で示され
る： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド
【化３１】 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド
【化３２】 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
サミド
【化３３】 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕ブタン
アミド
【化３４】
【００１３】本発明の化合物はすべて前記構造式Ｉにお
いて星印で示されるように少なくとも１つの不斉中心を
有している。追加の不斉中心も分子における様々な置換
基の性質に応じて分子に存在するかもしれない。このよ
うな各々の不斉中心は２つの光学異性体を生じ、分離さ
れた純粋な光学異性体又はそのラセミ混合物のようなす
べての光学異性体が本発明の範囲内に含まれると解釈さ
れている。式Ｉで星印により示される不斉中心のケース
において、３−アミノ置換基が構造平面上にある式Ｉa
でみられるような化合物の方が活性であり、このため３
−アミノ置換基が構造平面下にある化合物よりも好まし
いことがわかった。ｎ＝０の置換基（Ｘ）n において、
不斉中心はＲ異性体として表示される。ｎ＝１のとき、
この中心はＸの意味に応じてＲ／Ｓ規則に従いＲ又はＳ
のいずれかで表示される。
【化３５】
【００１４】本化合物は無機及び有機酸を用いて得られ
る塩のようなそれらの薬学上許容される酸付加塩の形で
通常単離される。このような酸の例は塩酸、硝酸、硫
酸、リン、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等である。加え
て、カルボキシ又はテトラゾールのような酸性官能基を
有するある化合物は、対イオンがナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から選択さ
れるそれらの無機塩及び有機塩基から得られる塩の形で
単離することができる。
【００１５】本発明の化合物（Ｉ）は式IIの場合のよう
なアミノラクタム中間体から製造される。これら中間体
の製造は下記反応経路で記載されている。
【化３６】
【００１６】ラクタムが７員環であるベンゾ縮合ラクタ
ム３は公知操作を用いて置換テトラロン２から製造され
ることが都合よい。置換テトラロンは一部のケースにお
いて市販されているか又は４−フェニル酪酸１の適切に
置換された誘導体から製造される。１の環化は経路１で
示されるように高温でポリリン酸による処理を含めた文
献上周知のいくつかの方法で行うことができる。経路１
【化３７】 置換テトラロン２からベンゾラクタム３への変換は当業
者に周知のいくつかの方法で行うことができる。適切な
方法では置換ベンゾラクタム３を形成するためアジ化水
素酸（シュミット反応）を用いる。
【００１７】ラクタムが８員環であるベンゾ縮合ラクタ
ム（６）は、Ｄ．Ｈ．ジョーンズら、ジャーナル・オブ
・ケミカル・ソサエティ，Ｃ，第２１７６−２１８１
頁、１９６９年〔Ｄ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ，２１７６−２１８１（１
９６９）〕で記載されたように、経路（図式）２で示さ
れる５−フェニル吉草酸４の置換誘導体から出発して類
似した一連の変換により製造される。
【化３８】
【００１８】経路３で示されるように、ラクタムが６員
環である３，３−アミノベンゾラクタムアナログ（１
１）はＡ．Ｌ．デービスら、アーチブス・オブ・バイオ
ケミストリー・アンド・バイオフィジクス、第１０２
巻、第４８−５１頁、１９６３年〔A.L.Davis, et al.,
Arch. Biochem. Biophys., 102, 48-51 (1963) 〕及び
そこで引用された参考文献の方法により２−ニトロベン
ジルクロリド（又はブロミド）の置換誘導体７から製造
される。
【化３９】
【００１９】置換ベンゾ縮合ラクタムから必須３−アミ
ノ誘導体への変換はワットヘイら、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー、第２８巻、第１５１１−
１５１６頁、１９８５年〔Watthey et al., J.Med.Che
m., 28, 1511-1516 (1985）〕及びそこで引用された参
考文献で記載された方法を含む当業者に周知のいくつか
の方法により行うことができる。１つの一般的な経路で
は３−ハロ（クロロ、ブロモ又はヨード）中間体の媒介
により進行し、次いでこれは窒素求核体、典型的にはア
ジドで置換される。３−ヨードベンゾラクタム中間体１
２を形成する有用な方法では、７員環アナログ３に関し
て経路４で示されているように、ベンゾラクタムを低温
において各々２当量のヨードトリメチルシラン及びヨウ
素で処理する。
【化４０】
【００２０】ヨードベンゾラクタムから望ましいアミノ
ラクタム中間体IIへの合成は経路４で示された２ステッ
プ操作により行われる。典型的には、ヨードベンゾラク
タム１２はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０〜１０
０℃においてアジ化ナトリウムで処理され、３−アジド
誘導体１３を生じる。一方、塩化メチレンのような溶媒
中においてアジ化テトラメチルグアニジニウムを同様の
結果を得るために用いることができる。炭素上白金のよ
うな金属触媒による水素添加又は一方湿潤トルエン中ト
リフェニルホスフィンによる処理からアミン誘導体１４
を形成する。８員ベンゾラクタムの類似誘導体の形成も
経路４で示された経路により行われる。キラルアミノベ
ンゾラクタムは当業者に周知の古典的方法でラセミ体の
分割により得られる。例えば、分割はラセミアミンとＤ
及びＬ−酒石酸のような光学活性酸とのジアステレオマ
ー塩形成により行うことができる。絶対立体化学の決定
は適切な結晶誘導体のＸ線分析を含めたいくつかの方法
で行える。Ｘがイオウ原子である式IIの中間体は文献で
記載された及び当業者に公知の方法により製造される。
経路５で示されたように、７員環アナログ２２はスレー
ド（Slade)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー、第２８巻、１５１７−１５２１頁、１９８５
年及びそこで引用された参考文献の方法によりシステイ
ンの保護誘導体１６から製造される（Ｃｂｚ＝ベンジル
オキシカルボニル）。
【化４１】
【００２１】スルホキシド及びスルホン中間体２３及び
２４は過ヨウ素酸ナトリウム又はｍ−クロロ過安息香酸
のような様々な酸化剤で１９の酸化により製造される。
Ｘがイオンである式IIの８員環中間体はホモシステイン
の誘導体から出発して同様の経路により製造できる。Ｘ
が酸素原子である式IIの中間体は文献で記載された及び
当業者に公知の方法により製造される。例えば、７員環
アナログ２６はＪ．オット、アーチブ・デス・ファーマ
ジー（ウェインハイム、ジャーマン）、第３２３巻、第
９号、第６０１−６０３頁、１９９０年〔J.Ott, Arch.
Pharm. (Weinheim, Ger.), 323(9),601-603 (1990
）〕の方法により３−（２−ニトロフェノキシ）酪酸
の置換誘導体２５から製造できる。
【化４２】
【００２２】Ｘが酸素である６員環アナログ（２８）は
ハン及びチャン、シンセシス、第１０巻、第８５１頁、
１９８４年〔Huang and Chan, Synthesis, 10, 851 (19
84）〕及びそこで引用された参考文献の方法により２−
アミノフェノールの置換誘導体２７と塩化クロロアセチ
ルとの反応で製造される。次いで２６又は２８いずれか
の３位におけるアミノ基の組入れは経路４で記載された
方法により行われる。
【化４３】
【００２３】ＸがＣ＝Ｏである式IIの７員環アナログは
オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
（Australian Journal of Chemistry)、第３３巻、第６
３３−６４０頁、１９８０年で記載されるようにトリプ
トファンの誘導体から製造できる。ＸがＣＨ＝ＣＨであ
る式IIの７員環アナログはＸがＣ＝Ｏである前記アナロ
グから製造できる。メタノール又はエタノールのような
極性溶媒中水素化ホウ素ナトリウムのような化学還元剤
による３７の処理から還元し、二級アルコール誘導体３
８（Ｘ＝ＣＨＯＨ）を得る。
【化４４】
【００２４】３８の脱水は文献で記載された及び当業者
に周知のいくつかの方法により行える。例えば、ベンゼ
ンのような不活性溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸のよう
な強酸による３８の処理から不飽和アナログ３９に脱水
する。
【化４５】
【００２５】式IIの中間体は更にアミノ基で置換された
新規中間体（式III)に変換できる（経路８）。アルデヒ
ドによるIIの還元アルキル化は、例えばメタノールもし
くはエタノールのような不活性溶媒中白金、パラジウム
もしくはニッケル触媒の存在下水素で接触還元により又
は水素シアノホウ素ナトリウムのような化学還元剤で、
当業界で公知の条件下において行われる。
【化４６】
【００２６】式III の中間体へのアミノ酸側鎖の結合は
経路９で示された経路により行われる。カップリングは
塩化メチレンのような不活性溶媒中において式IVで示さ
れるような適切な保護アミノ酸誘導体及びベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（“ＢＯＰ”）の
ようなカップリング試薬の使用により行われることが都
合よい。望ましくない副産物の分離及び中間体の精製は
フラッシュクロマトグラフィー〔Ｗ．Ｃ．スチル、Ｍ．
カーン及びＡ．ミトラ、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー、第４３巻、第２９２３頁、１９７８
年（W.C.Still, M.Kahn and A.Mitra, J.Org.Chem., 4
3, 2923 (1978) 〕を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより又は中圧液体クロマトグラフィーにより行わ
れる。
【化４７】
【００２７】保護アミノ酸誘導体IVは、多くのケースに
おいて、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジ
ルオキシカルボニル（ＣＢｚ）形で市販されている。好
ましい側鎖３１を製造するために有用な方法は経路１０
で示されている。
【化４８】
【００２８】２，２−ジメチルコハク酸のモノメチルエ
ステル２９の形成は触媒量の硫酸のような強酸によるメ
タノール性溶液の処理で行われる。ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ）しかる後ベンジルアルコールによ
る２９の処理からベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）
化合物３０を形成する。メタノール中水酸化ナトリウム
によるアルカリ加水分解で生成物３１を得る。式VII の
中間体は経路１１で示されたようにアルキル化剤VIによ
る望ましいラクタム中間体Ｖの処理から製造できるが、
その場合にＬはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｏ−メタンスルホニル
又はＯ−（ｐ−トルエンスルホニル）のような良好な脱
離基である。式Ｖの中間体のアルキル化は無水ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）中において水素化ナトリウム又
はカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、２０
〜１００℃の温度で０．５〜２４時間にわたり行われる
ことが都合よい。アルキル化剤VIにおける置換基はアル
キル化中に保護されていることを要するであろう。この
ような保護基の記載は“有機合成における保護基”、
Ｔ．Ｗ．グリーン、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ、ニューヨーク、１９８１年（Protective Groups in
Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Son
s, New York, 1981)でみられる。
【化４９】
【００２９】アルキル化剤VIは一部のケースにおいて市
販化合物であるか又は欧州特許出願公開ＥＰＯ第２５
３，３１０号、第２９１，９６９号、第３２４，３７７
号明細書及びそこで引用された参考文献で記載されたよ
うに製造される。好ましいアルキル化剤３６を製造する
ために有用な方法は反応経路１２及び米国特許第５，０
３９，８１４号明細書で示されている。
【化５０】
【００３０】経路１２で示されるように、ベンゾニトリ
ルはアジ化ナトリウム及び塩化亜鉛で処理されて５−フ
ェニルテトラゾール３２を生じ、これはトリフェニルメ
チルクロリド及びトリエチルアミンとの処理でＮ−トリ
チル誘導体３３に変換される。亜鉛試薬３４はｎ−ブチ
ルリチウムしかる後塩化亜鉛との処理で製造された。触
媒ビス（トリフェニルホスフィン）−ニッケル（II）ジ
クロリドを用いた４−ヨードトルエンとのカップリング
から高収率でビフェニル生成物３５を得る。Ｎ−ブロモ
スクシンイミド及びＡＩＢＮとの反応でブロミド３６を
得る。Ｒ4 が水素である式Ｉの最終生成物への変換は、
経路１３で示されるように、同時又は逐次的に中間体VI
I から全保護基の除去により行われる。ベンジルオキシ
カルボニル基の除去は当業界で公知のいくつかの方法、
例えばメタノールのようなプロトン溶媒中白金又はパラ
ジウム触媒の存在下水素による接触還元で行うことがで
きる。接触還元が他の潜在的な反応官能性の存在で禁止
されるケースにおいて、ベンジルオキシカルボニル基の
除去は酢酸中臭化水素の溶液との処理で行うことができ
る。接触還元はＮ−トリフェニルメチル（トリチル）保
護基の除去にも用いられる。ｔ−ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）保護基の除去は塩化メチレン又はメタノール
のような溶媒中塩酸又はトリフルオロ酢酸のような強酸
での溶液の処理により行われる。存在しうる他の保護基
を除去するために必要な条件は、“有機合成における保
護基”（Protective Groups in Organic Synthesis）で
みられる。
【化５１】
【００３１】Ｒ4 及びＲ5 が各々水素である式Ｉの化合
物は、前記操作によるアルデヒドでの還元アルキル化で
又は様々なエポキシドとの反応によるようなアルキル化
で更に合成することができる。塩酸又はトリフルオロ酢
酸塩として得られる生成物は逆相高性能液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）又は再結晶化で都合よく精製され
る。Ｒ3a又はＲ3bがＲ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2)v （ｖはＯ
である）である式Ｉの化合物はいくつかの方法で製造で
きる。例えば経路１４で示されるように、Ｒ4 及びＲ5
が双方とも水素である化合物４１はニトリル前駆体４０
の加水分解で都合よく製造される。
【化５２】
【００３２】このように、ジメチルスルホキシドのよう
な極性溶媒中２５〜１５０℃の温度で過酸化水素及び炭
酸カリウムのような強塩基によるニトリル４０の処理か
らアミド誘導体４１を形成する。前駆体４０は経路１１
で記載されたようにＲ3aがシアノである適切なアルキル
化剤VIから製造できる。アルキル化剤４４を製造するた
めに有用な方法は経路１５で示されている。
【化５３】
【００３３】このように、ジメチルホルムアミド中ビス
トリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリドの存
在下１００℃で２−ブロモベンゾニトリルによる４−
（メチルフェニル）トリメチルスズ酸４２の処理によっ
てカップリングを生じさせ、高収率でビフェニルニトリ
ル４３を形成する。ブロミド４４への変換は還流四塩化
炭素中でＮ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブ
チロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤との
処理により行われる。Ｒ3a又はＲ3bがＲ4 Ｒ5 ＮＣＯ
（ＣＨ2)v （ｖはＯである；Ｒ4 及び／又はＲ5 は水素
でない）である式Ｉの化合物は経路１６で示されたよう
に対応カルボン酸誘導体４５から製造される。
【化５４】
【００３４】カルボン酸誘導体４５とＲ4 Ｒ5 ＮＨとの
カップリングは塩化メチレンのような不活性溶媒中でベ
ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（“Ｂ
ＯＰ”）のようなカップリング試薬の使用により行われ
ることが都合よい。必要なカルボン酸前駆体はビフェニ
ル化合物４９に関する経路１７で示されたように製造で
きる。
【化５５】
【００３５】経路１１で前記されたような水素化ナトリ
ウムの存在下４′−ブロモメチルビフェニル−２−カル
ボン酸ｔ−ブチル４７（欧州特許出願公開ＥＰＯ第３２
４，３７７号明細書で記載されたように製造）によるＶ
のアルキル化から高収率で付加物４８を得る。ｔ−ブチ
ルエステルの加水分解は塩化メチレンのような不活性溶
媒中トリフルオロ酢酸のような強酸との処理で行われる
ことが都合よい。この例における保護基Ｇは強酸性条件
に不活性でなければならないことが留意されるが、その
場合に例えばＧはベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）
である。キラル中間体５４の有用な製造は経路１８で示
されている。
【化５６】
【００３６】１−テトラロンの７員ベンゾラクタム５１
への変換は中間オキシム５０のベックマン転位により行
われる。ヨウ素及びヘキサメチルジシラザンによる５１
の処理で３−ヨード誘導体５２を生じ、しかる後これは
アンモニア及びＤ−酒石酸で処理されて、再結晶化後に
ジアステレオマーＤ−酒石酸塩５３を生じる。遊離アミ
ン５４の遊離は炭酸カリウムによるＤ−酒石酸塩の中和
しかる後抽出単離により行われる。３−アミノ−３−メ
チルブタンアミド側鎖を有する化合物に至る改善された
経路は経路１９で示されている。
【化５７】
【００３７】エーテル中イソブチレンとＮ−クロロスル
ホニルイソシアネート５５との反応からアゼチジノン誘
導体５６を得る。次いで式III の中間体は５６と反応さ
せられて、３−メチル−３−アミノブタンアミド中間体
５７を直接生じる。メトキシスルホニル補助基の除去は
水性酸、例えば６Ｎ塩酸との処理で行われることが都合
よい。メトキシスルホニル基は経路１１で示されたよう
な次のアルキル化ステップで用いられる。塩基性条件に
不活性である保護基Ｇとしても機能する。式IXで記載さ
れる式Ｉの化合物のサブクラスに至る代替経路は経路２
０で示される。
【化５８】
【００３８】このように、生のまま（ストレート）で又
はジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で５０〜２
００℃の温度における式VIIIの中間体とＨＮＲ4 Ｒ5 と
の反応はミカエル付加をおこして、式IXの化合物を生じ
る。式VIIIの化合物自体は経路９及び１１で示された変
換により製造される。前記反応経路を行う順序は重要で
なく、反応を容易化するか又は望ましくない反応生成物
を回避するために反応順序を変えることは当業者の技術
的範囲内に属することが留意される。
【００３９】式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホ
ルモン分泌が下垂体レベルでどのように調節されるかを
理解するための独特な手段としてインビトロで有用であ
る。これには年令、性別、栄養ファクター、グルコー
ス、アミノ酸、脂肪酸並びに絶食及び非絶食状態のよう
な成長ホルモン分泌に影響を与えると思われる又はその
ように知られた多くのファクターの評価に関する使用を
含む。加えて、本発明の化合物は他のホルモンが成長ホ
ルモン放出活性をどのように変えるかという評価で用い
ることができる。例えば、ソマトスタチンは成長ホルモ
ン放出を阻害することが既に確立されていた。成長ホル
モン放出上のそれらの効果に関する研究に必要かつ重要
である他のホルモンとしては性腺ホルモン、例えばテス
トステロン、エストラジオール及びプロゲステロン；副
腎ホルモン、例えばコルチゾール及び他のコルチコイド
類、エピネフリン及びノルエピネフリン；膵臓及び胃腸
ホルモン、例えばインシュリン、グルカゴン、ガストリ
ン、セクレチン；血管作動性腸ペプチド、例えばボンベ
シン；甲状腺ホルモン、例えばチロキシン及びトリヨー
ドチロニンがある。式Ｉの化合物は下垂体において成長
ホルモン放出を変える一部の下垂体ホルモン、例えば成
長ホルモン及びエンドルフィンペプチドの可能的負又は
正のフィードバック効果を調べるためにも用いることが
できる。成長ホルモンの放出を媒介する細胞下メカニズ
ムを解明するためにこれら化合物の使用が特に科学上重
要である。
【００４０】式Ｉの化合物は成長ホルモンをインビボで
放出させるためヒトを含めた動物に投与できる。例え
ば、本化合物はブタ、ウシ、ヒツジ等のような商業上重
要な動物にそれらの成長速度及び程度を促進及び増加さ
せかつこのような動物でミルク産生を増加させるために
投与できる。加えて、これらの化合物は下垂体が成長ホ
ルモンを放出しうるか否かについて直接調べるための診
断手段としてインビボでヒトに投与できる。例えば、式
Ｉの化合物はインビボで子供に投与される。このような
投与の前後に採取された血清サンプルは成長ホルモンに
関して分析される。これらサンプルの各々における成長
ホルモンの量の比較は成長ホルモンを放出しうる患者下
垂体の能力を直接調べるための手段となるであろう。し
たがって、本発明は製剤キャリア又は希釈剤と共に活性
成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組
成物をその範囲内に包含する。場合により、医薬組成物
の活性成分は少なくとも１種の式Ｉの化合物又は異なる
活性を示す他の化合物、例えば抗生物質又は他の薬学上
活性な物質に加えて成長促進剤を含有できる。成長促進
剤としては、格別限定されないが、ＴＲＨ、ジエチルス
チルベステロール、テオフィリン、エンケファリン類、
Ｅ系プロスタグランジン類、米国特許第３，２３９，３
４５号明細書で開示された化合物、例えばゼラノール、
米国特許４，０３６，９７９号明細書で開示された化合
物、例えばスルベノックス又は米国特許４，４１１，８
９０号明細書で開示されたペプチド類がある。
【００４１】開示された新規ベンゾ縮合ラクタム成長ホ
ルモン分泌促進物質の更にもう１つの用法は、米国特許
４，４１１，８９０号、国際出願公開ＷＯ第８９／０７
１１０号及び第８９／０７１１１号明細書で記載された
ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１及びＢ−ＨＴ９２０、成長
ホルモン放出因子及びそのアナログ、成長ホルモン及び
そのアナログ又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含めたソ
マトメジン類のような他の成長ホルモン分泌促進物質と
の組合せである。
【００４２】当業者にとり周知のように、成長ホルモン
の公知及び可能な用法は様々であり、非常に多い。この
ように、内因性成長ホルモンの放出を促進する目的のた
め本発明の化合物の投与は成長ホルモン自体と同様の効
果又は用途を有する。成長ホルモンのこれら様々な用途
は以下で要約される：年長者における成長ホルモン放出
の促進；糖質コルチコイドの異化副作用の防止、骨粗鬆
症の治療、免疫系の賦活、遅延の治療、創傷治癒の促
進、骨折修復の促進、成長遅延の治療、成長遅延を生じ
る腎不全又は機能不全の治療、成長ホルモン欠乏児を含
めた生理学上低い身長の治療、慢性疾患に伴う低身長の
治療、肥満及び肥満に伴う成長遅延の治療、プラーダー
・ウィリ症候群及びターナー症候群に伴う成長遅延の治
療；熱傷患者の回復促進及び入院短縮；子宮内成長遅
延、骨格形成異常、高コルチゾール症及びクッシング症
候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス
患者における成長ホルモンの代用；骨軟骨形成異常、ヌ
ーナン症候群、精神分裂病、抑うつ、アルツハイマー
病、遅延創傷治癒及び心理社会性喪失の治療；肺性機能
不全及びベンチレーター依存の治療；大手術後における
タンパク質異化応答の減弱；癌又はエイズのような慢性
疾患による悪液質及びタンパク質喪失の減少；膵島細胞
症を含めた高インシュリン血症の治療；排卵誘導に関す
るアジュバント治療；胸腺発育の促進及び胸腺機能の年
令関連性低下の防止；免疫抑制患者の治療；虚弱年長者
における筋肉強度、運動能、皮膚厚の維持、代謝ホメオ
スタシス、腎ホメオスタシスの改善；骨芽細胞、骨改造
及び軟骨成長の促進；コンパニオン動物における免疫系
の促進及びコンパニオン動物における老化障害の治療；
家畜の成長促進剤；ヒツジにおける羊毛成長の促進。
【００４３】本発明の化合物は経口、非経口（例えば、
筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射又は埋込
み）、経鼻、膣内、直腸内、舌下又は局所投与経路で投
与でき、各投与経路に適した剤形で処方される。経口投
与用の固体剤形としてはカプセル、錠剤、ピル、粉末及
び顆粒がある。このような固体剤形において、活性化合
物はスクロース、ラクトース又はデンプンのような少な
くとも１種の不活性な薬学上許容されるキャリアと混ぜ
られる。このような剤形は、通常の実務として、不活性
希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの
ような滑沢剤も更に含有してよい。カプセル、錠剤及び
ピルのケースにおいて、剤形は緩衝剤も含有している。
錠剤及びピルは更に腸溶性コーティングでも製造でき
る。
【００４４】経口投与用の液体剤形としては、当業界で
通常用いられる水のような不活性希釈剤を含有した薬学
上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、
エリキシルがある。このような不活性希釈剤以外に、組
成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び
芳香剤のようなアジュバントも含有できる。非経口投与
用の本発明による製剤としては無菌水性又は非水性の溶
液、懸濁液又は乳濁液がある。非水性溶媒又はビヒクル
の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油及びコーン油のような植物油、ゼラチン
並びにオレイン酸エチルのような注射できる有機エステ
ルである。このような剤形は保存剤、湿潤剤、乳化剤及
び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。それら
は、例えば細菌保留フィルターでの濾過、組成物への滅
菌剤の配合、組成物の放射線照射又は組成物の加熱によ
り滅菌される。それらは使用直前に滅菌水又は他のある
滅菌注射用媒体に溶解されうる無菌固体組成物の形でも
製造できる。
【００４５】直腸又は膣内投与用組成物は、活性物質に
加えて、カカオ脂又は座剤ワックスのような賦形剤を含
有した座剤であることが好ましい。経鼻又は舌下投与用
組成物も当業界で周知の標準賦形剤で製造される。本発
明の組成物における活性成分の投与量は様々であるが、
しかしながら活性成分の量は適切な剤形が得られるよう
なものであることが必要である。選択される投与量は望
まれる治療効果、投与経路及び治療期間に依存してい
る。通常、１日に０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重
の投与レベルで成長ホルモンの有効な放出を得るために
患者及び動物、例えば哺乳動物に投与される。
【００４６】次の実施例は更に説明する目的のためにだ
け提供するものであって、本発明を限定することを意図
するものではない。
【００４７】実施例 １ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩工程Ａ ： ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン メタノール３０ｍｌ中の９．２２ｇ（４５．６ミリモ
ル）の３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（Watthey 等、J.Me
d.Chem., 28, 1511〜1516 (1985) の方法により製造さ
れた）の溶液を５％Ｐｔ／Ｃの存在下に４０ｐｓｉで
４．５時間水素添加した。セライトを添加して混合物を
セライトの詰め物を通して濾過した。濾液を濃縮して室
温で１６時間放置し、その結果結晶を生成した。その物
を濾過により単離し、真空乾燥して４．１８ｇ（２３．
７ミリモル）の生成物を得た。母液をメタノールで１０
０ｍｌに希釈し、２ｇの木炭で処理し、セライトを通し
て濾過し、濾液を約１５ｍｌに真空濃縮した。生成した
第２の群（crop）は２．０２ｇの生成物（１１．５ミリ
モル、２５％）を得た。母液の別のリサイクルは０．８
８ｇ（５．０ミリモル、１１％）の第３の群を得た。こ
のようにして合計７．０８ｇ（４０．２ミリモル、８８
％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.6 (br
s,2H), 1.80 (m,1H), 2.55 (m,2H), 2.88 (m,1H), 3.4
2 (dd;7Hz,11Hz;1H), 6.98 (d,8Hz,1H), 7.2 (m,3H),
8.3 (br s,1H). FAB-MS:C10H12N2O に対する計算値17
6; 実測値177 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ２．３７ｇ（１３．５ミリモル）の３−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン（工程Ａ）と２．０２ｇ（１３．５ミリモ
ル）のＬ−酒石酸をエタノール４０ｍｌ中に懸濁した。
混合物をおだやかに加熱し、蒸留水５ｍｌの滴下様式の
添加により完全な溶解を成就した。溶液を室温まで冷却
して一夜熟成した。生成した固形物を濾過により除去
し、エタノール／乾燥エーテル（１：１）で洗浄し、真
空乾燥して１．７５ｇの粗製Ｌ−酒石酸塩を得た。母液
を真空下に乾燥まで蒸発し、水４０ｍｌに再溶解し、固
形炭酸カリウムの添加によりｐＨを１０〜１１に調整し
た。混合物をクロロホルム（２０ｍｌで６回）で抽出
し、合わせた抽出物を水（１回）と食塩水（１回）で洗
浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除
去して１．２９ｇ（７．３３ミリモル）の部分的に濃縮
された３（Ｒ）アミンを得た。Ｌ−酒石酸塩のもとの
１．７５ｇのバッチをエタノール水によって２回３結晶
して〔α〕D ＝−２１２°（Ｃ＝１，Ｈ2 Ｏ）の精製Ｌ
−酒石酸塩を得た。精製Ｌ−酒石酸塩を水２０ｍｌに溶
解し、固形炭酸カリウムの添加によりｐＨを１０〜１１
に調整した。混合物をクロロホルム（１０ｍｌで５回）
で抽出し、合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、
次いで炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下
に除去して５２２ｍｇ（２．９６ミリモル、全体で２２
％）の３（ｓ）アミン、〔α〕D ＝−４４６°（Ｃ＝
１，ＣＨ3 ＯＨ）を得た。残っている１．２９ｇ（７．
３３ミリモル）の部分的に濃縮された３（Ｒ）アミンを
１．１０ｇ（７．３３ミリモル）のＤ−酒石酸で上記の
ように処理し、その結果生じる塩をエタノール水によっ
て２回再結晶して１．２０ｇの精製Ｄ−酒石酸塩、
〔ｄ〕D ＝−２１４°（Ｃ＝１、Ｈ2 Ｏ）を得た。精製
Ｄ−酒石酸塩を水２０ｍｌに溶解し、遊離塩基を上記の
ように単離して６２９ｍｇ（３．５７ミリモル、全体と
して２６％）の３（Ｒ）アミン、〔α〕D ＝＋４５５°
（Ｃ＝１、ＣＨ3 ＯＨ）を得た。工程Ｃ ： ２，２−ジメチルブタンジオイック（butane
dioic)酸、４−メチルエステル ２，２−ジメチルコハク酸（２０ｇ、１３７ミリモル）
を０℃の無水メタノール２００ｍｌに溶解し濃硫酸２ｍ
ｌによって滴下様式で処理した。添加完了後、混合物を
室温まであたため、１６時間攪拌した。混合物を５０ｍ
ｌまで真空濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液２００
ｍｌでゆっくり処理した。混合物をヘキサン（３回）で
洗浄し、水層を除去し、氷浴中で冷却した。６ＮＨＣｌ
をゆっくり添加して混合物をｐＨ２に酸性化し、次いで
エーテル（８回）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒
を真空除去した。残分を真空下に室温で乾燥して、放置
するとゆっくり固化する１４．７ｇ（９１．８ミリモ
ル、６７％）の粘稠な油を得た。 1ＨＮＭＲ分析は、生
成物が標題の化合物と１５％の異性体の２，２−ジメチ
ル butanedioic酸、１−メチルエステルの混合物である
ことを示した。標題の化合物のNMR (200MHz,CDCl3): 1.
29 (s,6H), 2.60 (S,2H), 3.66 (s,3H).異性体のNMR (2
00MHz,CDCl3): 1.28 (s,6H), 2.63 (S,2H), 3.68 (s,3
H).工程Ｄ ： ３−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−
３−メチルブタン酸、メチルエステル ベンゼン１５０ｍｌ中の、１５％の異性体の１−メチル
エステル化合物を含有する、１４．７ｇ（９１．８ミリ
モル）の２，２−ジメチル butanedioic酸−４−メチル
エステル（工程Ｃ）に、トリエチルアミン（９．４ｇ、
９３ミリモル、１．０１当量）の１３ｍｌ、続いてジフ
ェニルホスホリルアジド（２７．８ｇ、１０１ミリモ
ル、１．１当量）２１．８ｍｌを添加した。混合物を窒
素化に４５分間還流加熱し、次いでベンジルアルコール
１９ｍｌ（１９．９ｇ、１８４ミリモル、２当量）を添
加し、１６時間還流を続けた。混合物を濾過し、濾液を
真空下に最小体積まで濃縮した。残分を酢酸エチル２５
０ｍｌに再溶解し、水（１回）、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液（２回）および食塩水（１回）で洗浄した。有機
層を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾
液を真空下に最小体積まで濃縮した。粗製生成物を、ヘ
キサン／酢酸エチル（４：１）で溶離する、シリカ上の
中圧液体クロマトグラフィにより精製して少量の純粋な
３−〔ベンジロキシカルボニルアミノ〕−２，２−ジメ
チルプロパン酸、メチルエステルに加えて淡黄色の液体
として標題の化合物１８．２７ｇ（６８．９ミリモル、
７５％）を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3) 標題の化合
物:1.40 (s,6H), 2.69 (s,2H), 3.63 (s,3H), 5.05 (s,
2H), 5.22 (br s,1H), 7.32(s,5H). 1H NMR (200MHz, C
DCl3) （３−〔ベンジロキシカルボニルアミノ〕−２，
２−ジメチルプロパン酸、メチルエステル）(200MHz, C
DCl3): 1.19 (s,6H), 3.30 (d,7Hz,2H;CD3OD中でのシン
グレットの共鳴崩壊), 3.67 (s,3H), 5.09 (s,2H), 5.2
2 (br s,1H;CD3OD中で共鳴は観察されなかった), 7.3
(br s,5H).工程Ｅ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチルブタン酸 室温のメタノール２０ｍｌ中の１８．
２７ｇ（６８．９ミリモル）のメチル−３−ベンジロキ
シカルボニルアミノ−３−メチルブタノエート（工程
Ｄ）を２ＮのＮａＯＨ（１０２ミリモル、１．５当量）
５１ｍｌで滴下様式で処理した。混合物を室温で１６時
間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、ヘキサン（３回）で
洗浄した。水層を除去し、０℃まで冷却し、６Ｎ ＨＣ
ｌの滴下様式での添加によりｐＨ２（ペーパー）までゆ
っくり酸性化した。この混合物をエーテル（６回）で抽
出し、合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶
媒を真空下に除去して１７．２６ｇ（６８．７ミリモ
ル、９９％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3):
1.42 (s,6H), 2.77 (s,2H), 5.06 (s,2H), 5.2 (br s,
1H), 7.3 (s,5H).工程Ｆ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド 室温で塩化メチレン４ｍｌ中の２５２ｍｇ（１．４３ミ
リモル）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−〔１〕ベンゾアゼピン−２−オン（工程
Ｅ）の溶液に、４００ｍｇ（１．６０ミリモル、１．１
当量）の３−ベンジロキシカルボニルアミノ−３−メチ
ルブタン酸（工程Ｅ）、続いて７６０ｍｇ（１．７ミリ
モル、１．２当量）のベンゾトリアゾリ−１−ロキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートおよびジイソプロピルエチルアミン（３８０
ｍｇ、２．９ミリモル、２当量）０．５ｍｌを添加し
た。室温で３時間後、混合物を酢酸エチル３０ｍｌ中に
希釈し、クエン酸５％水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液（２回）および食塩水で洗浄した。有機層を除去
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空
下に除去した。残分を、酢酸エチルで溶離するシリカ上
の中圧液体クロマトグラフィーにより精製して５８６ｍ
ｇ（１．４３ミリモル、１００％）の生成物を得た。1H
NMR (200MHz,CDCl3) : 1.38 (s,3H), 1.39 (s,3H), 1.
82 (m,1H), 2.52 (s,2H), 2.5-3.0 (m,3H), 4.51 (m,1
H), 5.07 (br s,2H), 5.57 (br s,1H), 6.68 (d,7Hz,1
H), 6.97 (d,8Hz,1H), 7.1-7.4 (m,8H), 7.61 (br s,1
H). FAB-MS: C23H27N3O4に対する計算値 409; 実測値
410 (M+H,100%); [a]D = +137°(c=1, CHCl3).工程Ｇ ： ５−フェニルテトラゾール 塩化亜鉛（３．３ｇ、２４．３ミリモル、０．５当量）
を温度を６０℃以下に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１５ｍｌに少しづつ添加した。塩化亜鉛の
懸濁を室温まで冷却し、５．０ｇのベンゾニトリル（４
８．５ミリモル、１．０当量）、続いて３．２ｇのアジ
化ナトリウム（４８．５ミリモル、１．０当量）で処理
した。不均質な混合物を撹拌しながら１１５℃に１８時
間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）
を添加し、濃塩酸５．１ｍｌを添加して混合物を酸性化
した。混合物を０℃まで冷却し、１時間熟成し、次いで
濾過してフィルターケークを冷たい０．１Ｎ ＨＣｌ
１５ｍｌで洗浄し、次いで６０℃で真空乾燥して６．８
３ｇ（４３．７ミリモル、９０％）の生成物を得た。工程Ｈ ： ５−フェニル−２−トリチルテトラゾール アセトン５５ｍｌ中の５．０ｇ（３４．２ミリモル）の
５−フェニルテトラゾールの懸濁液に５．０ｍｌのトリ
エチルアミン（３．６ｇ、３５．６ミリモル、１．０４
当量）５．０ｍｌを添加した。１５分後、テトラヒドロ
フラン２０ｍｌ中を１０．０ｇの塩化トリフェニルメチ
ル（３５．９ミリモル、１．０５当量）の溶液を添加
し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（７５ｍｌ）を
ゆっくり添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。生成
物を濾過して収集し、水７５ｍｌで洗浄し、６０℃で真
空乾燥して１３．３ｇ（３４．２ミリモル、１００％）
の生成物を得た。工程Ｉ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′
−メチルビフェン−４−イル）〕テトラゾール テトラヒドロフラン３５ｍｌ中の塩化亜鉛（６．３ｇ、
４６．２ミリモル、０．６当量）の溶液をモレキュラシ
ーブ上で乾燥した。５−フェニル−２−トリチルテトラ
ゾール（３０．０ｇ、７７．３ミリモル、１．０当量）
を乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に溶解し、真空
と窒素パージを３回交替させて脱気しながら溶液をおだ
やかに撹拌した。撹拌された溶液を−１５℃まで冷却
し、温度を−５℃以下に維持するようにヘキサン（８
０．０ミリモル、１．０５当量）中の１．６Ｍｎ−ブチ
ルリチウム５０．５ｍｌでゆっくり処理した。溶液を−
５〜−１５℃に１時間維持し、次いで乾燥塩化亜鉛溶液
で処理し室温まで暖めた。分液フラスコ中で、４−ヨー
ドトルエン（２０．１７ｇ、９２．５ミリモル、１．２
当量）とビス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II）ジクロリド（１．５ｇ、２．３ミリモル、０．０
３当量）をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、次い
で脱気して窒素雰囲気のもとのままにして置いた。混合
物を５℃まで冷却し、温度を１０℃以下に維持するよう
にテトラヒドロフラン（４．５ミリモル、０．０６当
量）中の塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液１．５
ｍｌで処理した。溶液を室温まで暖め、窒素パージ下
に、アリール亜鉛溶液に添加した。反応混合物を室温で
８時間激しく撹拌し、次いで温度を４０℃以下に維持す
るような速度でテトラヒドロフラン６０ｍｌの氷酢酸
（１．６ミリモル、０．０２当量）の１０ｍｌの溶液を
ゆっくり添加して失活させた。混合物を３０分間撹拌し
て塩化ナトリウム８０％飽和水溶液１５０ｍｌを添加し
た。反応混合物を３０分間抽出して層を分離させた。有
機層を除去して水酸化アンモニウムの添加によりｐＨ１
０以上に緩衝された塩化ナトリウム８０％飽和水溶液１
５０ｍｌで洗浄した。有機相を除去しおおよそ５０ｍｌ
まで真空下に濃縮し、次いでアセトニトリル２５０ｍｌ
を添加した。混合物を再び５０ｍｌまで真空下に濃縮
し、アセトニトリルを添加して最終体積１５０ｍｌにし
た。その結果生じたスラリーを５℃で１時間冷却し、次
いで濾過し、冷アセトニトリル５０ｍｌ、続いて蒸留水
１５０ｍｌで洗浄した。フィルターケーキを流動しない
固形物まで風乾し、次いで更に５０℃で１２時間真空乾
燥して３０．０ｇ（６２．８ミリモル、８１％）の生成
物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 2.28 (s,3H), 6.9-
7.05 (m,10H), 7.2-7.5(m,12H), 7.9 (m,1H).工程Ｊ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′
−ブロモメチルビフェン−４−イル）〕テトラゾール 塩化メチレン２５ｍｌ中の３．１５ｇ（６．６ミリモ
ル）のＮ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−メ
チルビフェニ−４−ル）〕テトラゾール（工程Ｉ）の溶
液を１．２９ｇ（７．２５ミリモル、１．１当量）のＮ
−ブロモスクシンイミド、８０ｍｇ（０．５ミリモル、
０．０７当量）のＡＩＢＮ，２００ｍｇの酢酸ナトリウ
ムおよび２００ｍｇの酢酸で処理した。混合物を２〜１
６時間還流加熱し、次いで冷却して重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して常圧蒸留により最小体積まで濃縮
した。メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、ほとんど
すべての塩化メチレンが除去されるまで蒸留を続け全体
積をおおよそ１２ｍｌまで減少させ、次いでヘキサン１
２ｍｌを添加した。混合物を室温に２時間維持し、生成
物を濾過して単離し、ヘキサンで洗浄し、次いで５０℃
で真空乾燥して２．８１ｇ（５．０４ミリモル、７６
％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 4.38
(s,2H), 6.9-8.0 (m,23H) 。ＮＭＲはおおよそ１％の出
発物質および７％のジブロモ誘導体の存在を示した。工程Ｋ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テ
トラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド 窒素下に室温で乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の工
程Ｆで得られた４３７ｍｇ（１．０７ミリモル）の中間
体の溶液に、５５ｍｇの水素化ナトリウム６０％油分散
液（３３ｍｇＮａＨ、１．３８ミリモル、１．３当量）
を添加した。１５分後、乾燥ジメチルホルムアミド１．
５ｍｌ中の７１５ｍｇ（１．２８ミリモル、１．２当
量）のＮ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−ブ
ロモメチルビフェニ−４−ル）〕テトラゾール（工程
Ｊ）の溶液を添加し、混合物を９０分間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチル１００ｍｌに添加し、水（２回）お
よび食塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去した。酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカ上の中圧液
体クロマトグラフィにより精製して９０２ｍｇ（１．０
２ミリモル、９５％）の生成物を得た。1H NMR (200MH
z,CDCl3) : 1.38 (s,3H), 1.39 (s,3H), 1.68 (m,1H),
2.2-2.5 (m,5H), 4.44 (m,1H), 4.67 (d,14Hz,1H), 5.0
6 (s,2H), 5.12 (d,14Hz,1H),5.63 (br l,1H), 6.65
(d,8Hz,1H), 6.9-7.5 (m,31H), 7.85 (m,1H).工程Ｌ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１．１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセ
テート メタノール５ｍｌ中の工程Ｈで得られた９０２ｍｇ
（１．０２ミリモル）の中間体の溶液を１６０ｍｇの２
０％Ｐｄ（ＯＨ2)／Ｃ上で室温、１気圧で１４時間水素
添加した。混合物をセライトを通して濾過して真空濃縮
した。残分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１％水
溶液（直線状勾配：６０％メタノールが１０分にわたっ
て８０％まで増大する）で溶離するＣ−１８上の逆相Ｈ
ＰＬＣにより精製して５６８ｍｇ（０．９１ミリモル、
８９％）の標題の化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3O
D): 1.33 (s,1H), 1.37 (s,3H), 2.0-2.6 (m,6H), 4.35
(dd;7,11Hz;1H), 4.86 (d,15Hz,1H), 5.20 (d,15Hz,1
H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.15-7.35 (m,6H), 7.45-7.70
(m,4H). FAB-MS:C29H31N7O2 に対する計算値 509;実測
値 510 (M+H,100%).
【００４８】実施例 ２ ３−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−プロパンアミ
ド、−モノ（塩酸塩）工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−プロパンアミド 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の５０ｍｇ（０．２８ミリ
モル）の３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施例１；工程
Ａ）の溶液に５６ｍｇ（０．３０ミリモル、１．０５当
量）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン
酸、続いてジイソプロピルエチルアミン（７４ｍｇ、
０．５７ミリモル、２当量）０．１ｍｌおよび１９０ｍ
ｇ（０．４３ミリモル、１．５当量）のベンゾトリアゾ
リ−１−ロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートを添加した。室温で１時間
後、混合物を酢酸エチル２０ｍｌに添加し、クエン酸１
Ｍ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水で
洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して溶媒を真空下に除去した。残分を酢酸エチル／ヘキ
サン（２：１）で溶離するシリカ上の中圧液体クロマト
グラフィにより精製して７６ｍｇ（０．２２ミリモル、
７７％）の生成物を白色固形物として得た。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 1.40 (s,9H), 1.95 (m,1H), 2.40 (t,6H
z,2H), 2.6-3.0 (m,3H), 3.36 (q,6Hz,2H), 4.52 (m,1
H), 5.15 (br t,1H), 6.58 (br d,1H), 7.0-7.3 (m,4
H), 7.6 (brs,1H). FAB-MS:C18H25N3O4 に対する計算
値 347; 実測値 348 (M+H,35%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−プロパンアミド 窒素下に乾燥ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の６８
ｍｇ（０．２０ミリモル）の工程Ａで得られた中間体の
溶液に水素化ナトリウム６０％油分散液１０ｍｇ（６ｍ
ｇＮａＨ、０．２５ミリモル、１．３当量）を添加し
た。１５分後、ジメチルホルムアミド０．５ml中の１４
２ｍｇ（０．２６ミリモル、１．３当量）のＮ−トリフ
ェニルメチル−５−（４′−ブロモメチルビフェニ−２
−ル）テトラゾール（実施例１、工程Ｊ）の溶液を添加
し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチ
ル３０ｍｌ添加し、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液で２回そ
して食塩水で１回洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残分を酢酸
エチルで溶離するシリカ上の中圧液体クロマトグラフィ
により精製して１５２ｍｇ（０．１８ミリモル、９４
％）の生成物を白色の泡として得た。1H NMR (200MHz,C
DCl3): 1.40 (s,9H), 1.77 (m,1H), 2.3-2.6 (m,5H),
3.35 (q,6Hz,2H), 4.45 (m,1H), 4.70 (d,15Hz,1H), 5.
12 (d,15Hz,1H), 6.53 (d,7Hz,1H) 6.9-7.5 (m,おおよ
そ25H), 7.85 (m,1H).工程Ｃ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−プロパンアミド メタノール５ｍｌに溶解された工程Ｂで得られた中間体
（１５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を炭素上の３０ｍｇ
のＰｄ（ＯＨ)2上で１気圧にて２時間水素添加した。混
合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に濃縮し
た。残分を酢酸エチル／アセトニトリル／メタノール
（９：１：１）で溶離する、シリカ上の中圧液体クロマ
トグラフィにより精製して６２ｍｇ（０．１１ミリモ
ル、５９％）の生成物を無色のガラスとして得た。1H N
MR (200MHz,CD3OD): 1.39 (s,9H), 2.0-2.5 (m,6H), 3.
26 (t,7Hz,2H), 4.31 (dd;7,12Hz;1H), 4.83 (d,16Hz,1
H), 5.20 (d,16Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6 (m,
10H). FAB-MS:C32H35N7O4に対する計算値 581; 実測値
582 (M+H,19%).工程Ｄ ： ３−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−プ
ロパンアミド、−モノ（塩酸塩） 室温でメタノール２ｍｌ中の４０ｍｇ（０．０７ミリモ
ル）の工程Ｃで得られた中間体の溶液に濃塩酸０．５ｍ
ｌを添加し、混合物を１６時間撹拌した。すべての揮発
物を真空下に除去し、残分を高真空下に更に乾燥して３
５ｍｇ（０．０７ミリモル、１００％）の標題の化合物
を淡黄色のガラスとして得た。1H NMR (200MHz,CD3OD):
2.0-2.8 (m,6H), 3.22 (t,6Hz,2H), 4.30 (dd;7,10Hz;
1H), 4.83 (d,16Hz,1H), 5.17 (d,16Hz,1H), 6.97 (d,8
Hz,2H), 7.1-7.6 (m,10H). FAB-MS:C27H27N7O2 に対す
る計算値 481; 実測値 482 (M+H,100%).
【００４９】実施例 ３ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロ酢酸塩工程Ａ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド 室温で乾燥ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の４０ｍ
ｇ（０．０９８ミリモル）の３−ベンジロキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド（実施例、工程Ｆ）の溶
液に水素化ナトリウム６０％油懸濁液（３ｍｇＮａＨ、
０．１３ミリモル、１．３当量）を５ｍｇ添加した。５
分後、臭化ベンジル０．０１３ｍｌ（１９ｍｇ、０．１
１ミリモル、１．１当量）を添加し、混合物を室温で１
時間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ｍｌに添加し、水
（２回）および食塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去し
た。残分を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離す
る。中圧液体クロマトグラフィにより精製して４４ｍｇ
（０．８８ミリモル、９０％）の生成物を得た。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 1.37 (s,3H), 1.38 (s,3H), 1.73
(m,1H), 2.3-2.6 (m,5H), 4.48 (m,1H), 4.80 (d,15Hz,
1H), 5.07 (br s,2H),5.23(d,15Hz,1H)、5.62(br s,1
H)、6.67(br d,7Hz,1H)、7.1-7.4 (m,14H). FAB-MS:C
30H33N3O4に対する計算値 499; 実測値 500 (M+H,100
%).工程Ｂ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩 メタノール２ｍｌ中に溶解された工程Ａで得られた中間
体を炭素上の５ｍｇのＰｄ（ＯＨ)2上で室温にて１気圧
で６時間水素添加した。混合物をセライトを通して濾過
して濾液を真空濃縮した。残分をメタノール／トリフル
オロ酢酸０．１％水溶液（線状勾配：６０％メタノール
が１０分間にわたって８０％メタノールに）で溶離す
る、Ｃ−１８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して１３ｍｇ
（０．０２７ミリモル、８０％）の標題の化合物を得
た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.32 (s,3H), 1.35 (s,3
H), 2.0-2.6 (m,6H), 4.35 (dd;7,11Hz;1H), 4.82 (d,1
5Hz,1H), 5.13 (d,15Hz,1H), 7.1-7.4 (m,9H). FAB-M
S:C22H27N3O2に対する計算値 365; 実測値 366 (M+H,10
0%).
【００５０】実施例 ４ ２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−モノ（トリフ
ルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オン 室温で塩化メチレン５ｍｌ中の４００ｍｇ（２．２７ミ
リモル）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施例
１；工程Ｂ）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート
０．５７ｍｌ（５４０ｍｇ、２．４８ミリモル、１．１
当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次い
ですべての揮発物を真空除去して、放置するとゆっくり
固化する６２５ｍｇ（２．２６ミリモル、１００％）の
油を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3):1.40 (s,9H), 2.00
(m,1H), 2.65 (m,2H), 2.95 (m,1H), 4.29 (m,1H), 5.4
2 (br d,8Hz,1H), 6.97 (d,7Hz,1H), 7.2 (m,3H), 7.50
(br s,1H).工程Ｂ ： ３（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２′−〔Ｎ−
トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−２−オン 窒素下に室温で乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の３
１０ｍｇ（１．１２ミリモル）の工程Ａで得られた中間
体の溶液に５４ｍｇの水素化ナトリウム６０％油分散液
（３２ｍｇＮａＨ、１．３ミリモル、１．２当量）を添
加した。１５分後、乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中
の７５０ｍｇ（１．３４ミリモル、１．２当量）のＮ−
トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル
ビフェニ−４−ル）テトラゾールの溶液を添加し、混合
物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌ
に添加し、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液（２回）および食
塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去した。ヘキサン／酢
酸エチル（２：１）で溶離する、シリカ上の中圧液体ク
ロマトグラフィによる精製で８１５ｍｇ（１．０８ミリ
モル、９６％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 1.40 (s,9H), 1.80 (m,1H), 2.40 (m,3H), 4.24
(m,1H), 4.65 (d,15Hz,1H), 5.08 (d,15Hz,1H), 5.45
(br d,7Hz,1H) 6.9-7.5 (m, 26H), 7.8 (m,1H).工程Ｃ ： ３（Ｒ）−アミノ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、モノ（塩酸塩） メタノール５ｍｌ中の４０７ｍｇ（０．５４ミリモル）
の工程Ｂで得られた中間体の溶液を、炭素上の４０ｍｇ
の２０％Ｐｄ（ＯＨ)2上で室温にて１気圧で３時間水素
添加した。混合物をセライトを通して濾過し、真空濃縮
して残分を得て２％メタノール／酢酸エチルで溶離する
シリカ上の中圧液体クロマトグラフィにより精製した。
このようにして得た中間体（２６０ｍｇ）をメタノール
５ｍｌに溶解し、濃塩酸１ｍｌで処理した。１６時間
後、すべての揮発物を真空除去して２２６ｍｇ（０．５
１ミリモル、９４％）の生成物を得た。工程Ｄ ： ２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−プロパンアミド 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の６０ｍｇ（０．１３ミリ
モル）の工程Ｃで得られた中間体の懸濁液に６５ｍｇ
（０．１５ミリモル、１．１当量）のＢＯＣ−Ｄ−セリ
ン−ｔ−ブチルエーテルジシクロヘキシルアミン塩、続
いてトリエチルアミン０．０３７ｍｌ（２７ｍｇ、０．
２６ミリモル、２当量）および８９ｍｇのベンゾトリア
ゾリ−１−ロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（０．２０ミリモル、
１．５当量）を添加した。室温で１時間後、すべての揮
発物を真空除去した。残分を２％メタノール／酢酸エチ
ルで溶離する、シリカ上の中圧液体クロマトグラフィに
より精製して６８ｍｇ（０．１０ミリモル、７７％）の
生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.15 (s,9H),
1.32 (s,9H), 1.88 (m,1H), 2.54 (m,3H), 3.36 (dd;6,
9Hz;1H), 3.72 (m,1H),4.10 (m,1H), 4.45 (m,1H), 4.8
9 (d,15Hz,1H), 5.05 (d,15Hz,1H), 5.38 (br d,7Hz,1
H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6 (m,9H), 7.90 (m,1H).
FAB-MS:C36H43N7O5 に対する計算値 653; 実測値 654
(M+H,8%).工程Ｅ ： ２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、モノ
（トリフルオロ酢酸塩） 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の６５ｍｇ（０．０９９ミ
リモル）の工程Ｄで得られた中間体の溶液をアニソール
０．１ｍｌ、続いて無水トリフルオロ酢酸１ｍｌで処理
した。２時間後、すべての揮発物を真空除去し、残分を
メタノール／トリフルオロ酢酸０．１％水溶液（線状勾
配：５５％のメタノールが１０分間にわたって７５％メ
タノールに）で溶離する、Ｃ−１８上の逆相ＨＰＬＣに
より精製して５４ｍｇ（０．０８８ミリモル、８９％）
の標題の化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 2.10
(m,1H), 2.2-2.7 (m,3H), 3.93 (m,2H), 4.38 (dd;8,12
Hz;1H), 4.85 (d,14Hz,1H), 5.29 (d,14Hz,1H), 7.01
(d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,6H), 7.5-7.7 (m,4H). FAB-M
S:C27H27N7O3 に対する計算値 497; 実測値 498 (M+H,1
00%).
【００５１】実施例 ５ ２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ペンタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ノル
バリン 塩化メチレン５ｍｌ中に懸濁したＤ−ノルバリン（２．
０ｇ、１７．０ミリモル）をジ−ｔ−ブチル−ジカーボ
ネート（４．１ｇ、１８．７ミリモル、１．１当量）
４．３ｍｌ、続いてトリエチルアミン（３．５ｇ、３４
ミリモル、２当量）４．８ｍｌで処理した。混合物を室
温で２０時間撹拌し、酢酸エチル１００ｍｌに添加し、
５％クエン酸（２回）および食塩水で洗浄した。有機層
を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空除去して３．５５ｇの生成物を透明、粘稠なガム
として得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.00 (t,7Hz,3
H), 1.51 (s,9H), 1.5-2.0 (m,4H), 4.35 (m,1H), 5.08
(m,1H).工程Ｂ ： ２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ペンタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸
塩） 実施例４、工程ＤおよびＥに記述した手順を使用して、
標題の化合物をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−
ノルバリンと３（Ｒ）−アミノ−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−２Ｈ−１
−ベンズアゼピノ−２−ン塩酸塩（実施例４、工程Ｃ）
から製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 0.96 (t,7Hz,3
H), 1.45(m,2H), 1.80 (m,2H), 2.0-2.6 (m,4H), 3.81
(t,7Hz,1H), 4.36 (dd;7,11Hz;1H), 4.8 (d,15Hz,1H),
5.22 (d,15Hz,1H), 6.96 (d,8Hz,2H), 7.1-7.3 (m,6H),
7.4-7.7 (m,4H). FAB-MS:C29H31N7O2に対する計算値 5
09; 実測値 510 (M+H,100%).
【００５２】実施例 ６ ２（Ｒ）−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ
酢酸塩） 標題の化合物をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−
バリンと３（Ｒ）−アミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−２Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩（実施例４、工
程Ｃ）から、実施例４、工程ＤおよびＥに記述した手順
を使用して製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.05
(d,7Hz,3H),1.09 (d,7Hz,3H), 2.0-2.6 (m,5H), 3.68
(d,5Hz,1H), 4.40 (dd;7,11Hz;1H), 4.8 (d,15Hz,1H),
5.23 (d,15Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2H), 7.1-7.3 (m,6H),
7.4-7.7 (m,4H). FAB-MS:C29H31N7O2 に対する計算値
509; 実測値 510 (M+H,100%).
【００５３】実施例 ７ ２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−モノ（トリフルオ
ロ酢酸塩）工程Ａ ： ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−プロパンアミド 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の３０ｍｇ（０．１７ミリ
モル）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施例
１；工程Ｂ）の溶液に５０ｍｇ（０．１９ミリモル、
１．１当量）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−
フェニルアラニン、続いてトリエチルアミン０．０４７
ｍｌ、（３４ｍｇ、０．３４ミリモル、２当量）および
１１３ｍｇ（０．２６ミリモル、１．５当量）のベンゾ
トリアゾリ−１−ロキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。室温
で２時間後、混合物を酢酸エチル３０ｍｌに添加し、５
％クエン酸（２回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およ
び食塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去した。残分を酢
酸エチルで溶離する、シリカ上の中圧液体クロマトグラ
フィにより精製して７１ｍｇ（０．１７ミリモル、１０
０％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.38
(s,9H), 1.9 (m,1H), 2.6-3.1 (m,5H), 4.44 (m,2H),
5.10 (br d,7Hz,1H), 6.95 (d,8Hz,1H), 7.1-7.3 (m,8
H), 8.33 (br s,1H). FAB-MS:C24H29N3O4 に対する計
算値 423; 実測値 424 (M+H,65%).工程Ｂ ： ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド 窒素下に室温で乾燥ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中
の７０ｍｇ（０．１７ミリモル）の工程Ａで得た中間体
の溶液に８ｍｇの水素化ナトリウム６０％油分散液（５
ｍｇ ＮａＨ、０．２ミリモル、１．２当量）を添加し
た。１０分後、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ中の１
２０ｍｇ（０．２１ミリモル、１．３当量）のＮ−トリ
フェニルメチル−５−（４′−ブロモメチルビフェニ−
２−ル）テトラゾールの溶液を添加し、混合物を室温で
１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）３０ｍｌに添加し、ｐＨ７．０のリン酸緩衝
液および食塩水で１回洗浄した。有機層を除去し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去し
た。残分を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離す
る、シリカ上の中圧液体クロマトグラフィによる精製し
て１３９ｍｇ（０．１５ミリモル、９３％）の生成物を
得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.40 (s,9H), 1.67(m,1
H), 2.3-2.7 (m,3H), 3.02 (d,6Hz,2H), 4.37 (m,2H),
4.72 (d,15Hz,1H),4.90 (br d,1H), 5.05 (d,15Hz,1H),
6.9-7.5 (m,おおよそ 30H), 7.86 (m,1H).工程Ｃ ： ２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−モ
ノ（トリフルオロ酢酸塩） メタノール５ｍｌ中の１３９ｍｇ（０．１５ミリモル）
の工程Ｂで得た中間体の溶液を炭素上の３０ｍｇの２０
％Ｐｄ（ＯＨ)2上で１気圧にて３時間水素添加した。混
合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮した。
残分を塩化メチレン２ｍｌに再溶解し、溶液をアニソー
ル０．１ｍｌ、続いてトリフルオロ酢酸１ｍｌにより処
理した。室温で２時間後、すべての揮発物を真空除去
し、残分をメタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶
液（線状勾配：６０％メタノールが１０分にわたって８
０％メタノールに増大する）で溶離する、Ｃ−１８上の
逆相ＨＰＬＣにより精製して８２ｍｇ（０．１２ミリモ
ル、７９％）の標題の化合物を得た。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 2.1 (m,1H), 2.3-2.6 (m,3H), 3.00 (dd;9,14H
z;1H), 3.33 (dd;5,14Hz;1H), 4.13 (dd;5,9Hz;1H), 4.
38 (dd;7,11Hz;1H), 4.89 (d,15Hz,1H), 5.18 (d,15Hz,
1H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,11H), 7.45-7.70
(m,4H). FAB-MS:C33H31N7O2に対する計算値 557; 実測
値 558 (M+H,100%).
【００５４】実施例 ８ ２（Ｒ）−アミノ−４−フェニル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ） −イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオ
ロ酢酸塩） 標題の化合物を３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実
施例１；工程Ｂ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｄ−ホモフェニルアラニンから実施例７に記述した手順
により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 2.1 (m,3H),
2.2-2.6 (m,3H), 2.75 (m,2H), 3.94 (t,7Hz,1H), 4.3
0 (dd;7,11Hz;1H), 4.84 (d,15Hz,1H), 5.22 (d,15Hz,1
H), 6.97(d,8Hz,2H), 7.1-7.7 (m,15H). FAB-MS:C34H
33N7O2に対する計算値 571; 実測値 572 (M+H,100%).
【００５５】実施例 ９ ２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
プロパンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） 標題の化合物を３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実
施例１；工程Ｂ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｄ−アラニンから実施例７に記述した手順により製造し
た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.51 (d,7Hz,3H), 2.0-2.
6 (m,4H), 3.90 (q,7Hz,1H), 4.36 (dd;7,12Hz;1H), 4.
82 (d,15Hz,1H), 5.23 (d,15Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2H),
7.10-7.35 (m,6H), 7.45-7.70 (m,4H). FAB-MS:C27H
27N7O2 に対する計算値 481; 実測値 482 (M+H,100%).
【００５６】実施例 １０ ２（Ｓ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
プロパンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） 標題の化合物を３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実
施例１；工程Ｂ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−アラニンから実施例７に記述した手順により製造し
た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.42 (d,7Hz,3H), 2.0-2.
6 (m,4H), 3.92 (q,7Hz,1H), 4.31 (dd;7,12Hz;1H), 4.
88 (d,15Hz,1H), 5.19 (d,15Hz,1H), 7.00 (d,8Hz,2H),
7.10-7.35 (m,6H), 7.45-7.70 (m,4H). FAB-MS:C27H
27N7O2 に対する計算値 481; 実測値 482 (M+H,100%).
【００５７】実施例 １１ ２（Ｒ）−メチルアミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−プロパンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸
塩） 標題の化合物を３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実
施例１；工程Ｂ）とＮ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｄ−アラニンから実施例７に記述した手順
により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.52 (d,7H
z,3H), 2.0-2.6 (m,4H), 2.60 (s,3H), 3.81 (q,7Hz,1
H), 4.36 (dd;8,12Hz;1H), 4.85 (d,15Hz,1H), 5.22
(d,15Hz,1H),6.98 (d,8Hz,2H), 7.10-7.35 (m,6H), 7.4
5-7.70 (m,4H). FAB-MS:C28H29N7O2に対する計算値 49
5; 実測値 496 (M+H,100%).
【００５８】実施例 １２ ２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ２（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ブタン酸 塩化メチレン５ｍｌ中に懸濁した（Ｒ）−２−アミノブ
タン酸（１．０３ｇ、１０．０ミリモル）をジ−ｔ−ブ
チル−ジカーボネート（２．１８ｇ、１０．０ミリモ
ル、１当量）２．３ｍｌおよびジイソプロピルエチルア
ミン（２．８３ｇ、２３ミリモル、２．３当量）で処理
した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液３０ｍｌで抽出した。水層を塩化メ
チレン２０ｍｌで洗浄し、次いで除去して硫酸水素カリ
ウム飽和水溶液を滴下様式で添加してｐＨ２まで酸性化
した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出
し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過して溶媒を真空除去して４５１ｍｇ（２．２ミリモ
ル、２２％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3):
0.93 (t,8Hz,3H), 1.40 (s,9H), 1.6-2.0 (m,2H), 4.2
5 (m,1H), 5.10 (br d,7Hz,1H), 6.45 (br s,1H).工程Ｂ ： 標題の化合物を工程Ａで得た中間体と３（Ｒ）−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−２−オン（実施例１；工程Ｂ）から実施例７に
記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD):
1.05 (t,7Hz,3H), 1.8-2.6 (m,6H), 3.78 (t,6Hz,1H),
4.38 (m,1H), 4.82 (d,15Hz,1H), 5.23 (d,15Hz,1H),
6.98 (d,8Hz,2H), 7.10-7.35 (m,6H), 7.45-7.70 (m,4
H). FAB-MS:C28H29N7O2 に対する計算値 495;実測値 4
96 (M+H,77%).
【００５９】実施例 １３ ２（Ｒ）−アミノ−３−〔インドル−３−イル〕−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−モ
ノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−〔Ｎ−ホルミル−（インドル−３−イル）〕−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド この中間体をＮａ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ホ
ルミル−Ｄ−トリプトファンと３（Ｒ）−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン（実施例１；工程Ｂ）から実施例７、工程Ａ
およびＢに記述した手順により製造した。1H NMR (200M
Hz,CDCl3): 1.43 (s,9H), 2.3-2.5 (m,4H), 3.09 (dd;
8,13Hz;1H), 3.28 (m,1H), 4.4 (m,2H), 4.73 (d,15Hz,
1H), 4.94 (d,15Hz,1H), 5.2 (brs,1H), 6.65 (d,7Hz,1
H), 6.9-7.5 (m, おおよそ 30H), 7.56 (d,8Hz,1H), 7.
84(m,1H), 8.18 (br s,1H).工程Ｂ ： ２（Ｒ）−アミノ−３−〔インドル−３−イ
ル〕−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンア
ミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） メタノール２ｍｌ中の１２５ｍｇ（０．１３ミリモル）
の工程Ａで得た中間体の溶液を炭素上の３０ｍｇの２０
％Ｐｄ（ＯＨ)2上で室温にて１気圧で３時間水素添加し
た。混合物をセライトを通して濾過して溶媒を真空除去
した。残分を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、アニソール
０．１ｍｌ、続いてトリフルオロ酢酸１ｍｌで処理し
た。室温で１時間後、すべての揮発物を真空除去し、残
分をメタノール２ｍｌに再溶解し、濃塩酸０．５ｍｌで
処理した。混合物を６０℃で２時間加熱し次いですべて
の揮発物を真空除去した。残分をメタノール／トリフル
オロ酢酸０．１％水溶液（線状勾配：５５％メタノール
が１０分にわたって７５％に増大する）で溶離する、Ｃ
−１８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して６８ｍｇ（０．
０９６ミリモル、７４％）の標題の化合物を得た。1H N
MR (200MHz,CD3OD): 2.0 (m,1H), 2.2-2.6 (m,3H), 3.2
0 (dd;8,13Hz;1H), 3.44 (dd;6,13Hz;1H), 4.14 (dd;6,
8Hz;1H), 4.29 (dd;6,11Hz;1H), 4.76 (d,15Hz,1H), 5.
22 (d,15Hz,1H), 6.9-7.7 (m,17H). FAB-MS:C35H32N8O
2 に対する計算値 596; 実測値 597 (M+H,100%).
【００６０】実施例 １４ ２（Ｒ）−アミノ−３−〔イミダゾル−４−イル〕−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−
モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−〔Ｎ−トシル−（イミダゾル−４−イル）〕−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミ
ド Ｎａ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎｉｍ−トシル−Ｄ−
ヒスチジンと３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施
例１；工程Ｂ）から実施例、工程Ａに記述した手順によ
り製造した。1HNMR (200MHz,CDCl3): 1.38 (s,9H), 1.7
0 (m,1H), 2.42 (s,3H), 2.5-2.9 (m,5H), 4.42 (m,2
H), 5.77 (br s,1H), 6.95 (d,7Hz,1H), 7.05 (s,1H),
7.1-7.3 (m,3H), 7.33 (d,8Hz,1H), 7.58 (br d,7Hz,1
H), 7.79 (d,8Hz,2H), 7.90 (s,1H), 8.40 (br s,1H).
FAB-MS:C28H33N5O6S に対する計算値 567; 実測値 568
(M+H,100%).工程Ｂ ： ２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−〔Ｎ−トシル−（イミダゾル−４−イル）〕−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−プロパンアミド 工程Ａで得た生成物とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例７、工程Ｂに記述した手順により得
た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.43 (s,9H), 2.2-2.4
(m,4H), 2.40 (s,3H), 2.83(dd;5,14Hz,1H), 3.05 (dd;
6,14Hz;1H), 4.35 (m,2H), 4.63 (d,14Hz,1H), 5.12(d,
14Hz,1H), 5.88 (br s,1H), 6.9-7.5 (m, おおよそ 28
H), 7.75-7.95 (m,4H).工程Ｃ ： ２（Ｒ）−アミノ−３−〔イミダゾル−４−
イル〕−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンア
ミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） 室温でクロロホルム２ｍｌ中の１０４ｍｇ（０．１０ミ
リモル）の工程Ｂで得た中間体の溶液を２７ｍｇ（０．
２０ミリモル、２当量）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物で処理した。１４時間、溶媒を真空除去
し、残分をメタノール２ｍｌに再溶解し、２０ｍｇの２
０％Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ上で１気圧にて３時間水素添加し
た。混合物をセライトを通して濾過して溶媒を真空除去
した。残分を塩化メチレン２ｍｌに再溶解し、アニソー
ル０．１ｍｌ、続いてトリフルオロ酢酸１ｍｌで処理し
た。室温で２時間後、すべての揮発物を真空除去し、残
分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１％水溶液（線
状勾配：４５％メタノールが１０分にわたって６５％メ
タノールに増大する）で溶離する、Ｃ−１８上の逆相Ｈ
ＰＬＣにより精製して５６ｍｇ（０．０８５ミリモル、
８５％）の標題の化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3O
D): 2.15-2.50 (m,4H), 3.38 (dd;6,12Hz;1H),3.51 (d
d;4,12Hz;1H), 4.24 (dd;4,6Hz;1H), 4.38 (dd;8,12Hz;
1H), 5.12 (s,2H), 7.03 (d,8Hz,2H), 7.2-7.4 (m,6H),
7.4-7.7 (m,5H), 8.61 (s,1H). FAB-MS:C30H29N9O2
に対する計算値 547; 実測値 548 (M+H,77%).
【００６１】実施例 １５ ２（Ｓ）−アミノ−３−〔イミダゾル−４−イル〕−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、−
モノ（トリフルオロ酢酸塩） 標題の化合物をＮａ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎｉｍ
−トシル−Ｌ−ヒスチジン、ジシクロヘキシルアミン塩
と３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施例１；工程
Ｂ）から実施例１４に記述した手順により製造した。1H
NMR (200MHz,CD3OD): 1.9-2.6 (m,4H),3.25 (m,2H),
4.16 (t,7Hz,1H), 4.31 (dd;7,11Hz;1H), 4.88 (d,15H
z,1H), 5.17 (d,15Hz,1H), 6.99 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6
(m,11H), 8.82 (s,1H). FAB-MS:C30H29N9O2 に対する
計算値 547; 実測値 548 (M+H,81%).
【００６２】実施例 １６ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１−メチルテ
トラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸
塩）工程Ａ ： ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−ル〕−ブタンア
ミド 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の５０ｍｇ（０．０８０ミ
リモル）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ
−３（Ｒ）−ル〕−ブタンアミドトルフルオロ酢酸塩
（実施例１）をトリエチルアミン０．０１７ｍｌ（１２
ｍｇ、０．１２ミリモル、１．５当量）、続いてジ−ｔ
−ブチル−ジカルボネート０．０２１ｍｌ（２０ｍｇ、
０．０９１ミリモル、１．１当量）で処理した。混合物
を１４時間撹拌し、次いですべての揮発物を真空除去し
た。残分を酢酸エチル／アセトニトリル／メタノール
（９：１：０．５）で溶離する、シリカ上の中圧液体ク
ロマトグラフィにより精製して４２ｍｇの生成物（０．
０６９ミリモル、８６％）を得た。1H NMR (200MHz,CD3
OD): 1.25 (s,6H), 1.45 (s,9H), 2.0 (m,1H), 2.2-2.6
(m,5H), 4.32 (m,1H), 4.78 (d,14Hz,1H), 5.26 (d,14
Hz,1H), 6.97 (d,8Hz,2H),7.10-7.35 (m,6H), 7.40-7.6
0 (m,4H). FAB-MS:C34H39N7O4 に対する計算値 609;
実測値 610 (M+H,22%).工程Ｂ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１−メチルテトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリ
フルオロ酢酸塩） 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の４２ｍｇ（０．０７０ミ
リモル）の工程Ａで得た中間体の溶液を黄色が持続され
るまでジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理し
た。氷酢酸（０．２ｍｌ）を添加し、すべての揮発物を
真空除去した。残分を塩化メチレン２ｍｌに再溶解し、
アニソール０．１ｍｌ、続いてトリフルオロ酢酸０．５
ｍｌで処理した。室温で２時間後、すべての揮発物を真
空除去し、残分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１
％水溶液（線状勾配：７５％メタノールが１０分にわた
って８５％メタノールに増大する）で溶離する、逆相Ｈ
ＰＬＣにより精製した。２成分が単離された：標題の化
合物が先ず溶離して２６ｍｇ（０．０４１ミリモル、５
９％）を得た。これに続いて実施例１１に記述したＮ2
異性体（８ｍｇ、０．０１３ミリモル）を得た。1H NMR
(200MHz,CD3OD): 1.33 (s,3H), 1.37 (s,3H), 2.0-2.6
(m,6H), 3.13 (s,3H), 4.34 (dd;7,11Hz;1H),4.77 (d,
14Hz,1H), 5.37 (d,14Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2H), 7.1-
7.4 (m,6H), 7.5-7.8 (m,4H). FAB-MS:C30H33N7O2に対
する計算値 523; 実測値 524 (M+H,100%).
【００６３】実施例 １７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（２−メチルテ
トラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸
塩） 標題の化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ
−５−ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−３（Ｒ）−ル〕−ブ
タンアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１）から実施例
１６に記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.32 (s,3H), 1.36 (s,3H),2.0-2.6 (m,6H), 4.
21 (s,3H), 4.37 (dd;8,12Hz;1H), 4.87 (d,15Hz,1H),
5.22 (d,15Hz,1H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6 (m,9H),
7.69 (d,8Hz,1H). FAB-MS:C30H33N7O2 に対する計算
値 523; 実測値 524 (M+H,100%).
【００６４】実施例 １８ ３−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−
モノ（トリフルオロ酢酸塩） 無水メタノール３ｍｌ中の５０ｍｇ（０．０８０ミリモ
ル）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ−３（Ｒ）
−ル〕−ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩の撹拌されて
いる溶液にトリエチルアミン０．０２２ｍｌ（１６ｍ
ｇ、０．１６ミリモル、２当量）、続いて１２０ｍｇの
粉末３Ａモレキュラシーブを添加した。この撹拌されて
いる溶液に、乾燥メタノール２ｍｌ中のベンジロキシア
セトアルデヒド（Shiao 等、Synth.Comm. 18, 359 (198
8)の方法により２，３−Ｏ−イソプロピリジングリセロ
ールから製造された）０．０１２ｍｌ（１２ｍｇ、０．
０８ミリモル、１当量）の溶液を添加した。反応混合物
のｐＨをトリエチルアミンとトリフルオロ酢酸の添加に
より７．５（ペーパー）に調整し、２時間撹拌した。こ
れにテトラヒドロフラン中の水素化シアノホウ素ナトリ
ウムの１Ｍ溶液０．４８ｍｌ（０．４８ミリモル、６当
量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、
次いで濾過し、濾液を氷酢酸２ｍｌで処理した。真空濃
縮後、残分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１％水
溶液（線状勾配：６０％メタノールが１０分にわたって
８０％メタノールに増大する）で溶離する、Ｃ−１８上
の逆相ＨＰＬＣにより精製して３５ｍｇ（０．０４６ミ
リモル、５８％）の標題の化合物を得た。1H NMR (200M
Hz,CD3OD): 1.34 (s,3H), 1.36 (s,3H), 2.0-2.6 (m,6
H), 3.20 (t,5Hz,2H), 3.70 (t,5Hz,2H), 4.38 (dd;7,1
1Hz;1H), 4.52 (s,2H), 4.93 (d,15Hz,1H), 5.11 (d,15
Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2H), 7.1-7.3 (m,11H),7.4-7.6
(m,4H). FAB-MS:C38H41N7O3 に対する計算値 643; 実
測値 644 (M+H,100%).
【００６５】実施例 １９ ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフ
ルオロ酢酸塩 無水メタノール１２ｍｌ中の１２ｍｇ（０．０１６ミリ
モル）の３−（２−ベンジロキシエチル）アミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピニ−３（Ｒ）−ル〕−ブタンアミド
トリフルオロ酢酸塩（実施例１８）の溶液を、３０％Ｐ
ｄ／Ｃ上で室温にて４０ｐｓｉで２４時間水素添加し
た。混合物をフェライトを通して濾過し、濾液を真空濃
縮した。残分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１％
水溶液（線状勾配：６０％メタノールが１０分間にわた
って８０％メタノールに増大する）で溶離する、Ｃ−１
８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して、６．３ｍｇ（０．
００９４ミリモル、５９％）の標題の化合物を得た。1H
NMR (200MHz,CD3OD): 1.35 (s,3H), 1.38 (s,3H), 2.0
-2.6 (m,6H), 3.09 (t,5Hz,2H), 3.73 (t,5Hz,2H), 4.3
3 (dd;7,11Hz;1H), 4.90 (d,15Hz,1H), 5.13 (d,15Hz,1
H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,6H), 7.5-7.7 (m,4
H). FAB-MS:C31H35N7O3 に対する計算値 553; 実測値
554 (M+H,100%).
【００６６】実施例 ２０ ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾ
ル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ３−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフル
オロ酢酸塩）および ３−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−テト
ラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） メタノール３ｍｌ中の４０ｍｇ（０．０５３ミリモル）
の３−（２−ベンジロキシエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピニ−３（Ｒ）−ル〕−ブタンアミド−（ト
リフルオロ酢酸塩）（実施例１８）の溶液に触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加した。エチレ
ンオキシドを溶液を通して５分間バブリングさせた。フ
ラスコにしっかり蓋をして溶液を室温で２４時間撹拌し
た。揮発物を真空除去し、残分をメタノール／トリフル
オロ酢酸０．１％水溶液（線状勾配：６０％メタノール
が１０分間にわたって８５％メタノールに増大する）で
溶離する、Ｃ−１８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して１
８ｍｇ（０．０２２ミリモル、４２％）のＮ1 生成物、
続いて６ｍｇ（０．００７５ミリモル、１４％）のＮ2
生成物を得た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.35 (s,3H),
1.38 (s,3H), 2.0-2.6 (m,6H), 3.22(t,5Hz,2H), 3.54
(m,4H), 3.71 (t,5Hz,2H), 4.37 (dd;7,11Hz;1H), 4.55
(s,2H), 4.86 (d,15Hz,1H), 5.22 (d,15Hz,1H), 6.95
(d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,11H), 7.5-7.8 (m,4H). FAB-
MS:C40H45N7O4に対する計算値 687; 実測値 688 (M+H,1
00%).工程Ｂ ： ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−〔１−（２−ヒドロキシエチル）
−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ
酢酸塩） メタノール中の１８ｍｇ（０．０２２ミリモル）の工程
Ａで得たＮ1 中間体の溶液を３０％Ｐｄ／Ｃ上で室温に
て４０ｐｓｉで２４時間水素添加した。混合物を濾過し
て真空濃縮した。残分をメタノール／トリフルオロ酢酸
０．１％水溶液（線状勾配：５５％メタノールが１０分
間にわたって８５％メタノールに増大する）で溶離す
る、Ｃ−１８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して１２ｍｇ
（０．０１７ミリモル、７５％）の標題の化合物を得
た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.35 (s,3H), 1.38 (s,3
H), 2.0-2.6 (m,6H), 3.09(t,5Hz,2H), 3.56 (br s,4
H), 3.73 (t,5Hz,2H), 4.32 (dd;8,12Hz;1H), 4.81 (d,
15Hz,1H), 5.28 (d,15Hz,1H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-
7.3 (m,6H), 7.-7.7 (m,4H). FAB-MS:C33H39N7O4に対
する計算値 597; 実測値 598 (M+H,100%).
【００６７】実施例 ２１ ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾ
ル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ３−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−〔２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフル
オロ酢酸塩） ３−（２−ベンジルオキシエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−〔１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−
モノ（トリフルオロ酢酸塩）（実施例１８）から実施例
２０、工程Ａに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CD3OD): 1.32 (s,3H), 1.36 (s,3H), 2.0-2.7
(m,6H), 3.19(t,5Hz,2H), 3.66 (t,5Hz,2H), 3.88 (t,5
Hz,2H), 4.40 (dd;8,12Hz;1H), 4.50(s,2H), 4.56 (t,5
Hz,2H), 5.02 (br s,2H), 6.99 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6
(m,15H). FAB-MS:C40H45N7O4 に対する計算値 687; 実
測値 688 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−〔２−（２−ヒドロキシエチル）
−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリフルオロ
酢酸塩） 標記の化合物を工程Ａで得た中間体から実施例２０、工
程Ｂに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.34 (s,3H), 1.37 (s,3H), 2.0-2.7 (m,6H),
3.08 (t,5Hz,2H), 3.72 (t,5Hz,2H), 3.90 (t,5Hz,2H),
4.35 (dd;8,12Hz;1H), 4.59 (t,5Hz,2H), 4.96 (d,15H
z,1H), 5.10 (d,15Hz,1H), 7.02 (d,8Hz,2H), 7.1-7.7
(m,10H). FAB-MS:C33H39N7O4に対する計算値 597; 実
測値 598 (M+H,67%).
【００６８】実施例 ２２ ３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−
モノ（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ３−（２−ベンジルオキシプロピル）アミノ
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−〔１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタ
ンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） この中間体を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ
−３（Ｒ）−ル〕−ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
（実施例１）と（＋／−）２−ベンジロキシプロピオン
アルデヒド〔Shiao 等、Synth.Comm., 18, 359 (1988)
の方法により３−ブテノ−２−ルから製造した〕から実
施例１８、工程Ａに記述した手順によりジアステレオマ
ー（カルビノールの炭素において）の混合物として製造
した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.24 (m,3H), 1.34 (m,
6H), 2.0-2.6 (m,6H), 2.93(dd;9,12Hz;1H), 3.16 (dd;
3,12Hz;1H), 3.80 (m,1H), 4.40 (m,2H), 4.62 (m,2H),
4.8-5.2 (m,2H), 6.9-7.6 (m,17H). FAB-MS:C39H43N7
O3 に対する計算値 657; 実測値 658 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタン
アミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） 標題の化合物を工程Ａで得た中間体から実施例１９に記
述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD):
1.20 (d,7Hz,3H), 1.35 (m,6H), 2.0-2.7 (m,6H), 2.75
(m,1H), 3.07 (dd;3,12Hz;1H), 3.91 (m,1H), 4.33 (d
d;8,12Hz;1H), 4.9 (m,1H), 5.2 (m,1H), 7.02 (d,8Hz,
2H), 6.9-7.6 (m,12H). FAB-MS:C32H37N7O3に対する計
算値 567; 実測値 568 (M+H,100%).
【００６９】実施例 ２３ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−〔１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ
（トリフルオロ酢酸塩）工程Ａ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾル−５−イ
ル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタ
ンアミド、−モノ（トリフルオロ酢酸塩） 塩化メチレン２ｍｌ中の５４ｍｇ（０．０９９ミリモ
ル）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド−（トリフルオロ酢酸塩）（実
施例１）の溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウムを添加した。エチレンオキシドを溶液を通して
５分間バブリングした。フラスコにしっかり蓋をして溶
液を室温で２４時間撹拌した。すべての揮発物を真空除
去し、残分をメタノール／トリフルオロ酢酸０．１％水
溶液（線状勾配：６０％メタノールが１０分間にわたっ
て８０％メタノールに増大する）で溶離する、Ｃ−１８
上の逆相ＨＰＬＣにより精製して３７ｍｇ（０．０５５
ミリモル、５６％）の標題の化合物、続いて１５ｍｇ
（０．０２２ミリモル、２２％）のＮ2 生成物を得た。
1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.32 (s,3H), 1.36 (s,3H),
2.0-2.6 (m,6H), 3.55 (m,4H), 4.33 (dd;7,11Hz;1H),
4.79 (d,14Hz,1H), 5.31 (d,14Hz,1H), 6.99 (d,8Hz,2
H), 7.1-7.3 (m,6H), 7.5-7.8 (m,4H). FAB-MS:C31H35
N7O3に対する計算値 553; 実測値 554 (M+H,100%).
【００７０】実施例 ２４ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−〔２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、−モノ
（トリフルオロ酢酸塩） 標題の化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−〔１Ｈ−テトラゾリ−５−ル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピニ
−３（Ｒ）−ル〕−ブタンアミド−（トリフルオロ酢酸
塩）（実施例１）から実施例２３に記述した手順により
製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.33 (s,3H), 1.36
(s,3H), 2.0-2.6 (m,6H), 3.90(t,5Hz,2H), 4.37 (dd;
8,12Hz;1H), 4.60 (d,5Hz,2H), 4.91 (d,15Hz,1H), 5.1
7(d,15Hz,1H), 7.01 (d,8Hz,2H), 7.1-7.6 (m,9H), 7.7
5 (d,7Hz,1H). FAB-MS:C31H35N7O3に対する計算値 55
3; 実測値 554 (M+H,100%).
【００７１】実施例 ２５ ２−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−アセトアミ
ド、塩酸塩工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−アセトアミド 室温で塩化メチレン２ｍｌ中の１６９ｍｇ（０．９６５
ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
の溶液に２２２ｍｇ（１．１５８ミリモル、１．２当
量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、１１ｍｇ（０．０９ミリモ
ル、０．１当量）の４−ジメチルアミノピリジンおよび
１７０ｍｇ（０．９７ミリモル、１当量）の３−アミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕ベンズ
アゼピノ−２−ン（実施例１、工程Ａ）を添加した。反
応系を室温で３時間撹拌した。反応系を次いで１Ｍ塩酸
５ｍの添加により失活させ、水相を塩化メチレン（５ｍ
ｌで２回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空除去した。残分を
酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィにより精製して、２１８ｍｇ（０．６５ミ
リモル、６８％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 1.43 (s,9H), 1.96 (m,1H), 2.83 (m,3H), 3.81
(dq;2,8Hz;2H), 4.54 (m,1H), 5.21 (t,3Hz,1H), 7.15
(m,4H), 7.84 (br s,1H). FAB-MS:C17H23N3O4 に対す
る計算値 333; 実測値 334 (M+H,43%).工程Ｂ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−テトラゾル
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−アセ
トアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.26 (s,9H), 1.81
(m,1H), 2.48 (m,3H), 3.80 (dq;3,9Hz;2H), 4.50 (m,1
H), 4.72 (d,7Hz,1H), 5.10 (d,7Hz,1H), 6.9-7.6 (m,2
6H), 7.96 (m,1H).工程Ｃ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−アセトアミド 工程Ｂで得た３２３ｍｇ（０．４３ミリモル）の中間体
を氷酢酸１ｍｌに溶解し、水１ｍｌを撹拌しながら滴下
様式で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、
次いで溶媒を真空除去し、残分を酢酸エチルで溶離す
る、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより
精製して１０９ｍｇ（０．１９６ミリモル、４６％）の
生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.38 (s,9H),
1.97 (m,1H), 2.55 (m,3H), 3.65 (m,2H), 4.50 (m,1
H), 4.85 (d,15Hz,1H), 5.05 (d,16Hz,1H), 5.15 (br
s,1H), 6.95-7.95 (m,11H), 7.83 (d,3Hz,1H).工程Ｄ ： ２−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ア
セトアミド、塩酸塩 工程Ｃで得た中間体（１０９ｍｇ、０．１９６ミリモ
ル）をメタノール２ｍｌに溶解し、濃塩酸０．１ｍｌで
処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで
溶媒を真空除去し、残分を水に再溶解し、酢酸エチルで
洗浄した。水層を分離し、溶媒を真空除去して８７ｍｇ
（０．１７ミリモル、８８％）の標題の化合物を得た。
1H NMR (200MHz,CD3OD): 2.10 (m,1H), 2.48 (m,3H),
3.68 (s,2H), 4.37 (m,1H), 4.84 (d,14Hz,1H), 5.22
(d,14Hz,1H), 6.9-7.7 (m,12H). FAB-MS:C26H25N7O2に
対する計算値 467; 実測値 468 (M+H,100%).
【００７２】実施例 ２６ ４−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド、塩酸塩工程Ａ ： ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
〔１〕ベンゾアゼピン−２−オン（実施例１、工程Ａ）
と４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸から実施
例２５、工程Ａに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3):1.42 (s,9H), 1.7-2.1 (m,3H), 2.24
(t,5Hz,2H), 2.58-3.29 (m,5H), 4.57 (m,1H), 4.86 (b
r s,1H), 7.0-7.3 (m,4H), 8.32 (s,1H). FAB-MS:C19H
27N3O4 に対する計算値 361; 実測値 362 (M+H,60%).工程Ｂ ： ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−テトラゾル
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタ
ンアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.42 (s,9H), 1.78
(m,3H), 2.20 (t,5Hz,2H), 2.2-2.7 (m,2H), 3.13 (m,2
H), 4.46 (m,1H), 4.70 (d,14Hz,1H), 5.10 (d,14Hz,1
H), 6.64 (d,7Hz,1H), 6.8-7.5 (m,26H), 7.85 (m,1H).工程Ｃ ： ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 工程Ｂで得た中間体（３４９ｍｇ、０．４０ミリモル）
をメタノール５ｍｌに溶解し、７０ｍｇの２０％Ｐｄ
（ＯＨ)2／Ｃ上で室温にて１気圧で１６時間水素添加し
た。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空
除去した。粗生成物を１０％メタノール／酢酸エチルで
溶離する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製して１６８ｍｇ（０．２８ミリモル、７１
％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.41
(s,9H), 1.72 (m,2H), 2.0-2.6 (m,6H),3.24 (t,7Hz,2
H), 4.32 (m,1H), 4.85 (d,14Hz,1H), 5.20 (d,14Hz,1
H), 6.9-7.7 (m,12H).工程Ｄ ： ４−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブ
タンアミド、塩酸塩 標題の化合物を工程Ｃで得た中間体から実施例２５、工
程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.8-2.6 (m,H), 2.96 (t,6Hz,2H), 4.30 (m,1
H), 4.88 (d,15Hz,1H), 5.25 (d,15Hz,1H), 6.9-7.4
(m,8H), 7.5-7.7 (m,4H). FAB-MS:C28H29N7O2に対する
計算値 495; 実測値 496 (M+H,100%).
【００７３】実施例 ２７ ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕
−プロパンアミド、塩酸塩工程Ａ ： ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−プロ
パンアミド ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプ
ロパン酸と３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−〔１〕ベンズアゼピノ−２−ン（実施例１、工
程Ａ）から実施例２５、工程Ａに記述した手順により製
造した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 1.38 (s,12H), 1.44
(s,3H), 1.90 (m,1H), 2.5-3.0 (m,3H),4.45 (m,1H),
5.10 (s,1H), 6.97 (m,1H), 7.20 (m,3H), 8.45 (s,1
H).工程Ｂ ： ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−メチルアミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメ
チル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−プロパンアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.42 (s,9H), 1.43
(s,3H), 1.47 (s,3H), 1.75 (m,1H), 2.2-2.7 (m,3H),
4.45 (m,1H), 4.71 (d,14Hz,1H), 5.10 (d,14Hz,1H),
6.9-7.5 (m,26H), 7.87 (m,1H).工程Ｃ ： ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−プロパンアミ
ド 工程Ｂで得た中間体から実施例２６、工程Ｃに記述した
手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.34
(s,6H), 1.40 (s,9H), 1.95 (m,1H), 2.44 (m,3H), 4.3
0 (m,1H), 4.77 (d,14Hz,1H), 5.26 (d,14Hz,1H), 6.9-
7.7 (m,12H).FAB-MS:C33H37N7O4 に対する計算値 595;
実測値 596 (M+H,40%).工程Ｄ ： ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−プロパンアミド、塩酸塩 標題の化合物を工程Ｃで得た中間体から実施例２５、工
程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.50 (s,3H), 1.62 (s,3H), 2.2-2.7 (m,4H),
4.32 (m,1H), 4.85 (d,14Hz,1H), 5.17 (d,14Hz,1H),
6.9-7.7 (m,12H).FAB-MS:C28H29N7O2 に対する計算値 4
95; 実測値 496 (M+H,100%).
【００７４】実施例 ２８ ６−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘキサンアミ
ド、塩酸塩工程Ａ ： ６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘキサンアミド ６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸と
３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
〔１〕ベンズアゼピノ−２−ン（実施例１、工程Ａ）か
ら実施例２５、工程Ａに記述した手順により製造した。
1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.2-1.7 (m,14H), 1.92 (m,2
H), 2.16 (t,5Hz,2H), 2.5-3.1 (m,6H), 4.53 (m,2H),
6.54 (d,7Hz,1H), 6.96 (m,1H), 7.18 (m,3H), 8.00
(s,1H). FAB-MS:C21H31N3O4 に対する計算値 389; 実
測値 390 (M+H,18%).工程Ｂ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−テトラゾル
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘキ
サンアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.1-1.9 (m,16H), 2.
15 (t,5Hz,2H), 2.2-2.7 (m,3H), 3.07 (q,6Hz,2H), 4.
49 (m,2H), 4.70 (d,14Hz,1H), 5.11 (d,14Hz,1H), 6.4
9 (d,8Hz,1H), 6.8-7.5 (m,26H), 7.86 (m,1H).工程Ｃ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３−イル〕−ヘキサンアミド 工程Ｂで得た中間体から実施例２６、工程Ｃに記述した
手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.1-1.7
(m,16H), 2.0-2.6 (m,5H), 2.98 (t,2H), 4.32 (m,1
H), 4.81 (d,16Hz,1H), 5.22 (d,16Hz,1H), 6.95 (m,2
H), 7.23 (m,6H), 7.52 (m,4H). FAB-MS:C35H41N7O4
に対する計算値 623; 実測値 646 (M+Na,45%).工程Ｄ ： ２−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘ
キサンアミド、塩酸塩 標題の化合物を工程Ｃで得た中間体から実施例２５、工
程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.88 (m,2H), 1.63 (m,4H), 2.0-2.7 (m,6H),
2.90 (br s,2H), 4.31 (m,1H), 4.86 (d,14Hz,1H), 5.1
7 (d,14Hz,1H),6.98 (d,8Hz,2H), 7.22 (m,6H),7.56
(m,4H). FAB-MS:C30H33N7O2に対する計算値 523; 実測
値 524 (M+H,100%).
【００７５】実施例 ２９ １−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−シクロヘキサ
ンカルボキシアミド、塩酸塩工程Ａ ： １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−シクロヘキサンカル
ボキシアミド １−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサ
ンカルボン酸と３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−〔１〕ベンズアゼピノ−２−ン（実施例
１、工程Ａ）から実施例２５、工程Ａに記述した手順に
より製造した。1HNMR (200MHz,CDCl3): 1.1-2.2 (m,19
H), 2.00 (m,2H), 2.50 (m,2H), 4.55 (m,1H), 6.9-7.2
(m,4H). FAB-MS:C22H31N3O4 に対する計算値 401; 実
測値 402 (M+H,40%).工程Ｂ ： １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−テトラゾル
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−シク
ロヘキサンカルボキシアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.1-2.1 (m,19H), 2.
20 (m,4H), 4.45 (m,1H), 4.67(s,1H), 4.72 (d,13Hz,1
H), 5.06 (d,13Hz,1H), 6.8-7.5 (m,26H), 7.86 (m,1
H).工程Ｃ ： １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−シクロヘキサンカルボキシア
ミド 工程Ｂで得た中間体から実施例２６、工程Ｃに記述した
手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.2-1.9
(m,19H), 2.00 (br s,2H), 2.53 (m,3H), 4.40 (m,1
H), 4.86 (d,14Hz,1H), 5.34 (d,14Hz,1H), 6.81 (br
s,1H),7.0-7.5 (m,8H), 7.60 (m,4H). FAB-MS:C36H41
N7O4 に対する計算値 635; 実測値 636 (M+H,20%).工程Ｄ ： １−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−シ
クロヘキサンカルボキシアミド、塩酸塩 標題の化合物を工程Ｃで得た中間体から実施例２５、工
程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.6-2.4 (m,8H), 2.28 (m,4H), 2.62 (m,2H),
4.42 (m,1H), 4.96 (d,15Hz,1H), 5.26 (d,15Hz,1H),
7.0-7.5 (m,8H),7.64 (m,4H). FAB-MS:C31H33N7O2 に
対する計算値 535; 実測値 536 (M+H,100%).
【００７６】実施例 ３０ ２（Ｓ），６−ジアミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕
−ヘキサンアミド、二塩酸塩工程Ａ ： ２（Ｓ），６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘ
キサンアミド Ｎａ，Ｎｅ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジ
ンと３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−〔１〕ベンズアゼピノ−２−ン（実施例１、工程Ａ）
から実施例２５、工程Ａに記述した手順により製造し
た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.2-2.1 (m,24H), 2.6-3.
3 (m,6H), 4.20 (m,1H), 4.62 (m,2H), 5.26 (m,1H),
7.0-7.4 (m,4H). FAB-MS:C26H40N4O6 に対する計算値
504; 実測値505 (M+H,20%).工程Ｂ ： ２（Ｓ），６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−ヘキサンアミド 工程Ａで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.42 (s,18H), 1.60
(m,2H), 1.79 (m,2H), 2.42(m,4H),3.10 (m,4H), 4.09
(m,1H), 4.42 (m,1H), 4.60 (d,13Hz,1H), 5.17 (d,13H
z,1H), 6.8-7.5 (m,26H), 7.85 (m,1H).工程Ｃ ： ２（Ｓ），６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−〔１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ヘキサンア
ミド 工程Ｂで得た中間体から実施例２６、工程Ｃに記述した
手順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.0-1.8
(m,20H), 2.00 (m,2H), 3.00 (m,2H), 3.95(m,1H), 4.
32 (m,1H), 4.76 (d,13Hz,1H), 5.26 (d,13Hz,1H), 6.9
-7.4 (m,8H), 7.4-7.6 (m,4H). FAB-MS:C40H50N8O6に
対する計算値 738; 実測値 739 (M+H,10%).工程Ｄ ： ２（Ｓ），６−ジアミノ−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
〔１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−ヘキサンアミド、二塩酸塩 標題の化合物を工程Ｃで得た中間体から実施例２５、工
程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.3-2.0 (m,6H), 2.0-2.7 (m,4H), 2.95 (m,2
H), 3.95 (m,1H), 4.37 (m,1H), 4.89 (d,15Hz,1H), 5.
19 (dd;4,15Hz,1H), 6.9-7.4 (m,8H), 7.5-7.7 (m,4H).
FAB-MS:C30H34N8O2 に対する計算値 538; 実測値 539
(M+H,100%).
【００７７】実施例 ３１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩工程Ａ ： ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン アジ化ナトリウム１．１ｇ（１６．９２ミリモル）を０
℃でクロロホルム６．０ｍｌと水１．１ｍｌの混合物に
添加した。濃硫酸（０．４４ｍｌ）を滴下様式で添加
し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。ア
ジ化水素酸を含有するクロロホルム層を、クロロホルム
４．８ｍｌ中に１．３ｇ（７．９２ミリモル）の６−フ
ルオロ−１−テトラロン（AllingerとJones, J. Org. C
hem., 27,70〜76 (1962）の方法により製造した）の溶
液に添加した。追加の硫酸（２．１６ｍｌ）を温度を４
０℃以下に保持しながら撹拌しつつ滴下様式で添加し
た。混合物を４０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹
拌した。混合物を分液漏斗に移して層分離を行った。水
層を氷に添加し、その結果生じる沈澱を塩化メチレン
（５回）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカの詰め物を通
して濾過した。溶媒を真空除去して１６２ｍｇ（０．９
２ミリモル、１１％）の生成物を得た。1H NMR (300MH
z,CDCl3): 2.21 (s,2H), 2.32 (t,7Hz,2H),2.42(m,4
H)、 2.77(t,7Hz,2H), 6.93 (m,3H), 7.8 (br s,1H).
FAB-MS:C10H10FNO に対する計算値179; 実測値 180 (M+
H,100%).工程Ｂ ： ３−ヨード−７−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン 乾燥塩化メチレン７．９ｍｌと乾燥テトラヒドロフラン
１．０ｍｌの混合物に溶解した７−フルオロ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２
−ン（４１１ｍｇ、２．３ミリモル）（工程Ａ）をトリ
エチルアミン１．６２ｍｌ（１．１８ｇ、１１．６ミリ
モル、５当量）で処理し、その結果生じる溶液を−１５
℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．６６ｍ
ｌ、９３２ｍｇ、４．７ミリモル、２当量）、続いて
１．１８３ｇのヨー素（４．７ミリモル、２当量）を少
しづつ５分間にわたって添加した。混合物を５分にわた
って室温まで暖め、その時に塩化メチレン１５ｍｌ、続
いて亜硫酸ナトリウム１０％水溶液２０ｍｌを添加し
た。層を分離し、有機層を１０％亜硫酸ナトリウム（２
０ｍｌで３回）で洗浄した。水層を塩化メチレン２０ｍ
ｌで更に抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、乾燥まで真空下
に濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン／メタノール
（９９：１）で抽出する、シリカゲル上のクロマトグラ
フィで５１１ｍｇ（１．６８ミリモル、７３％）の生成
物を得た。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.70 (m,3H), 2.93
(m,1H), 4.62 (t,9Hz,1H), 6.95(m,3H), 7.86 (br s,1
H). FAB-MS:C10H9FINOに対する計算値 305; 実測値 30
6(M+H,100%).工程Ｃ ： ３−アジド−７−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン １０１ｍｇ（０．３３ミリモル）の３−ヨード−７−フ
ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピノ−２−ン（工程Ｂ）を塩化メチレン８．３
ｍｌに溶解し、１０５ｍｇ（０．６６ミリモル、２当
量）のアジ化テトラメチルグアニジニウムを添加した。
混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水を添加し、層
を分離させた。有機層を除去し、水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去
して６６ｍｇ（０．３０ミリモル、９０％）の生成物を
得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 2.28 (m,1H), 2.45 (m,
1H),2.73 (m,1H), 2.93 (m,1H), 3.86 (dd;8,11Hz;1H),
7.0 (m,3H),8.15 (br s,1H). FAB-MS:C10H9FN4Oに対
する計算値 220; 実測値 221 (M+H,100%).工程Ｄ ： ３−アミノ−７−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン 乾燥テトラヒドロフランに溶解した３−アジド−７−フ
ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピノ−２−ン（３．３６ｇ、１５．３ミリモ
ル）（工程Ｃ）を４．００ｇ（１５．３ミリモル、１当
量）のトリフェニルホスフィンで処理し、その結果生じ
る溶液を窒素下に室温で２時間撹拌した。水（０．４８
ｍｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌
した。溶媒を真空除去し、残分を塩化メチレン／メタノ
ール（９：１）で溶離する、シリカ上の分取ＨＰＬＣに
より精製して２．３９ｇ（１２．３ミリモル、８１％）
の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.87 (m,1
H), 2.41 (m,1H), 2.6-2.9 (m,2H), 3.30 (dd;8,12Hz;1
H), 7.0 (m,3H). FAB-MS:C10H11FN2Oに対する計算値 1
94; 実測値 195 (M+H,100%).工程Ｅ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チルブタン酸 室温で無水メタノール１００ｍｌ中の４．６５ｇ（１
７．５ミリモル）のメチル−３−ベンジロキシカルボニ
ルアミノ−３−メチルブタノエート（実施例１、工程
Ｄ）の溶液を濃塩酸３ｍｌで処理し、０．９２ｍｇの２
０％Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ上で１気圧にて水素添加した。１
６時間後、追加の０．４ｇの触媒を添加し、８時間水素
化を続けた。触媒をセライトを通して濾過により除去
し、濾液を真空下に濃縮した。残分を塩化メチレン５０
ｍｌに再溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート６．０
ｍｌ（５．７ｇ、２６ミリモル、１．５当量）、続いて
トリエチルアミン（５．３ｇ、５２ミリモル、３当量）
で処理した。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）中に希釈し、水（２
回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および食塩水で洗浄
した。有機層を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過して溶媒を真空除去した。ヘキサン／酢酸エチル
（６：１）で溶離する、シリカ上の分取ＨＰＬＣによる
精製で、３．４０ｇ（１４．７ミリモル、８４％）の中
間体ＢＯＣ−メチルエステルを無色の液体として得た。
室温でメタノール５ｍｌ中のこの中間体（３．４０ｇ、
１４．７ミリモル）を２．０ＮＮａＯＨ １１ｍｌ（２
２ミリモル、１．５当量）で処理し、その結果生じる混
合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水１５ｍｌで
希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を除去し、０℃まで
冷却し、硫酸水素カリウム飽和水溶液の滴下様式の添加
によりｐＨ２〜３まで酸性化した。混合物をエーテル
（２５ｍｌで６回）抽出した；合わせた抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒
を真空除去した。残分を放置により固化して３．１１ｇ
（１４．３ミリモル、９７％）の生成物を得た。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 1.39 (s,6H), 1.44 (s,9H), 2.72
(s,2H). FAB-MS:C10H19NO4 に対する計算値 217; 実測
値 218 (M+H,54%).工程Ｆ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イ
ル〕ブタンアミド ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン
酸（工程Ｅ）と工程Ｄで得たアミンから実施例１、工程
Ｆに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 1.33 (s,6H), 1.40 (s,9H), 1.90 (m,1H), 2.45
(d,15Hz,1H), 2.56 (d,15Hz,1H), 2.60 (m,1H), 2.73
(m,1H), 2.91 (m,1H), 4.50 (m,1H), 5.16(br s,1H),
6.66 (d,7Hz,1H), 6.94 (m,3H), 7.51 (br s,1H). FAB
-MS:C20H28FN3O4 に対する計算値 393; 実測値 394 (M+
H,42%).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル
メチル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕ブタンアミド 工程Ｆで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−〔４′ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テトラ
ゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製造
した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.34 (s,6H), 1.40 (s,
9H), 1.74 (m,1H), 2.2-2.6(m,3H), 2.43 (d,15Hz,1H),
2.53 (d,15Hz,1H), 4.43 (m,1H), 4.61 (d,14Hz,1H),
5.12 (d,14Hz,1H), 5.28 (br s,1H), 6.6-6.9 (m,3H),
6.9-7.5 (m,22H), 7.84 (m,1H).工程Ｈ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−フルオ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕ブタンアミド、トリフルオロ酢
酸塩 工程Ｇで得た中間体（３６０ｍｇ、０．４１ミリモル）
をメタノール１ｍｌに溶解し、９Ｎ ＨＣｌ １ｍｌで
滴下様式で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、
次いですべての揮発物を真空除去し、残分をメタノール
／トリフルオロ酢酸０．１％水溶液（線状勾配：６２％
メタノールが１０分にわたって８０％に増大する）で溶
離する、Ｃ−１８上の逆相ＨＰＬＣにより精製して２２
２ｍｇ（０．３５ミリモル、８４％）の標題の化合物を
得た。1H NMR (300MHz,CD3OD): 1.39 (s,3H), 1.42 (s,
3H), 2.12 (m,1H), 2.3-2.7(m,5H), 4.40 (dd;7,12Hz;1
H), 4.85 (d,15Hz,1H), 5.30 (d,15Hz,1H), 7.0-7.3(m,
6H), 7.40 (m,1H), 7.60 (m,2H), 7.70 (m,2H). FAB-M
S:C29H30FN7O2 に対する計算値 527; 実測値 528 (M+H,
100%).
【００７８】実施例 ３２ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−ヨード−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩工程Ａ ： ７−ヨード−１−テトラロン ４−（Ｐ−ヨードフェニル）酪酸（５．００ｇ、１７．
２ミリモル）を４８ｇのポリリン酸に添加し、混合物を
９５〜１０５℃に１時間加熱し、次いで室温で１６時間
撹拌した。反応混合物を氷／水５００ｍｌに添加し、エ
ーテル（２００ｍｌで３回）で抽出した。合わせた抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去し
た。残分をクロロホルムで溶離する、シリカ上の中圧液
体クロマトグラフィにより精製して３．６３ｇ（１３．
４ミリモル、７７％）の生成物を得た。1H NMR (200MH
z,CDCl3): 2.11 (m,2H), 2.62 (t,5Hz,2H), 2.90 (t,5H
z,2H), 6.99 (d,8Hz,1H), 7.74 (dd;2,8Hz;1H), 8.30
(d,2Hz,1H). FAB-MS:C10H9IOに対する計算値 272; 実
測値 273 (M+H,100%).工程Ｂ ： ８−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ７−ヨード−１−テトラロンから実施例３１、工程Ａに
記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDCl3):
2.32 (m,2H), 2.42 (m,2H), 2.85 (t,6Hz,2H), 7.05
(d,8Hz,1H), 7.44 (d,2Hz,1H), 7.56 (dd;2,8Hz;1H).
FAB-MS:C10H10INO に対する計算値 287; 実測値 288 (M
+H,100%).工程Ｃ ： ３，８−ジヨード−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ８−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピノ−２−ンから実施例３１、工程Ｂに記
述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDCl3):
2.56 (m,4H), 4.48 (t,6Hz,1H), 6.80 (d,8Hz,1H),7.22
(d,2Hz,1H), 7.32 (dd;2,8Hz;1H). FAB-MS:C10H9I2NO
に対する計算値 413; 実測値 414 (M+H,58%).工程Ｄ ： ３−アジド−８−ヨード−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３，８−ジヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２−ンから実施例３１、工程
Ｃに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 2.3-3.2 (m,4H), 3.99 (m,1H), 7.10 (d,8Hz,1H),
7.58 (m,2H). FAB-MS:C10H9IN4O に対する計算値 32
8; 実測値 329 (M+H,100%).工程Ｅ ： ３−アミノ−８−ヨード−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３−アジド−８−ヨード−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２−ンから実施例３
１、工程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 1.92 (m,1H), 2.56 (m,2H), 2.82 (m,1
H), 3.40 (m,1H), 6.98 (d,8Hz,1H), 7.32 (d,2Hz,1H),
7.45 (dd;2,8Hz;1H), 7.60 (br s,1H). FAB-MS:C10H
11IN2O に対する計算値 302; 実測値 303 (M+H,62%).工程Ｆ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−ヨード−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタ
ン酸（実施例３１、工程Ｅ）と工程Ｅで得たアミンから
実施例１、工程Ｆに記述した手順により製造した。1H N
MR (200MHz,CDCl3): 1.33 (s,6H), 1.42 (s,9H), 1.80
(m,1H), 2.24 (m,2H), 2.50 (m,3H), 4.45 (m,1H), 6.9
8 (d,8Hz,1H), 7.35 (d,2Hz,1H), 7.43 (dd;2,8Hz;1H).
FAB-MS:C20H28IN3O4に対する計算値 501; 実測値 502
(M+H,20%).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−ヨード−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−ブタンアミド 工程Ｆで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.35 (s,6H), 1.42
(s,9H), 1.70 (m,1H), 2.22 (m,2H), 2.48 (m,3H), 4.4
0 (m,1H), 4.39 (d,14Hz,1H), 5.28 (d,14Hz,1H), 6.74
(m,2H), 6.8-7.6 (m,23H), 7.88 (m,1H).工程Ｈ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−ヨード
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ
酢酸塩 標題の化合物を工程Ｇで得た中間体から実施例３１、工
程Ｈに記述した手順により得た。1H NMR (200MHz,CD3O
D): 1.32 (s,3H), 1.37 (s,3H), 2.04 (m,1H),2.1-2.6
(m,3H), 2.50 (d,4Hz,2H), 4.30 (m,1H), 4.76 (d,14H
z,1H), 5.24 (d,14Hz,1H), 6.96 (m,3H), 7.15 (m,2H),
7.60 (m,6H). FAB-MS:C29H30IN7O2に対する計算値 63
5; 実測値 636 (M+H,100%).
【００７９】実施例 ３３ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩工程Ａ ： ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ７−メトキシ−１−テトラロンから実施例３１、工程Ａ
に記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 2.19 (m,2H), 2.32 (m,2H), 2.70 (t,6Hz,2H), 3.
76 (s,3H), 6.57 (d,2Hz,1H), 6.66 (dd;2,8Hz;1H), 7.
09 (d,8Hz,1H). FAB-MS:C11H13NO2に対する計算値 19
1; 実測値 192 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３−ヨード−８−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−２−オンから実施例３１、工程Ｂ
に記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 2.6-3.1 (m,4H), 3.88 (m,3H), 4.76 (t,6Hz,1H),
6.68 (d,2Hz,1H), 6.81 (dd;2,8Hz;1H), 7.20 (d,2Hz,
1H). FAB-MS:C11H12INO2 に対する計算値317; 実測値
318 (M+H,44%).工程Ｃ ： ３−アジド−８−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３−ヨード−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンから実施例
３１、工程Ｃに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 2.3-3.2 (m,4H), 3.90 (s,3H), 4.01
(m,1H), 6.74(d,2Hz,1H), 6.82 (dd;2,8Hz;1H), 7.22
(d,8Hz,1H). FAB-MS:C11H12N4O2に対する計算値 232;
実測値 233 (M+H,100%).工程Ｄ ： ３−アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３−アジド−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンから実施例
３１、工程Ｄに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 2.02 (m,1H), 2.68 (m,2H), 2.90 (m,
1H), 3.59 (m,1H), 3.92 (s,3H), 6.74 (d,2Hz,1H), 6.
82 (dd;2,8Hz;1H), 7.22 (d,8Hz,1H),8.52 (br s,1H).
FAB-MS:C11H14N2O2に対する計算値 206; 実測値 207
(M+H,40%).工程Ｅ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イ
ル〕ブタンアミド ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン
酸（実施例３１、工程Ｅ）と工程Ｄで得たアミンから実
施例１、工程Ｆに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 1.44 (s,6H), 1.50 (s,9H), 1.80
(m,1H), 2.80 (m,5H), 3.86 (s,3H), 4.62 (m,1H), 6.6
2 (d,2Hz,1H), 6.76 (dd;2,8Hz;1H), 7.20(d,8Hz,1H).
FAB-MS:C21H31N3O5 に対する計算値 405; 実測値 406
(M+H,42%) . 工程Ｆ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔８−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３−イル〕−ブタンアミド 工程Ｅで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.47 (s,6H), 1.55
(s,9H), 1.80 (m,1H), 2.42 (m,2H), 2.60 (m,3H), 3.8
4 (s,3H), 4.62 (m,1H), 4.78 (d,14Hz,1H), 5.30 (d,1
4Hz,1H), 6.79 (m,2H), 7.08 (m,12H), 7.42 (m,11H),
7.98 (m,1H).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタ
ンアミド 工程Ｆで得た中間体から実施例２、工程Ｃに記述した手
順により製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.42 (s,6
H), 1.50 (s,9H), 2.10 (m,1H), 2.56 (m,5H), 3.82
(s,3H), 4.43 (m,1H), 4.92 (d,15Hz,1H), 5.31 (d,15H
z,1H), 6.86(m,1H), 6.97 (m,2H), 7.0-7.3 (m,4H), 7.
64 (m,3H), 8.05 (m,1H). FAB-MS:C35H41N7O5 に対す
る計算値 639; 実測値 640 (M+H,20%).工程Ｈ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、−モノ（トリ
フルオロ酢酸塩） 標題の化合物を工程Ｇで得た中間体から実施例３１、工
程Ｈに記述した手順により製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.43 (s,3H), 1.49 (s,3H), 2.15 (m,1H), 2.2-
2.7 (m,5H), 3.85 (s,1H), 4.48 (m,1H), 5.04 (d,14H
z,1H), 5.28 (d,14Hz,1H), 6.92 (m,2H), 7.1-7.4 (m,4
H), 7.65 (m,5H). FAB-MS:C30H33N7O3に対する計算値
539; 実測値 540 (M+H,100%).
【００８０】実施例 ３４ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−トリフルオロメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、塩酸塩工程Ａ ： ３−（トリフルオロメチル）フェネチルトシ
レート 窒素下にエーテル７５ｍｌ中の１０．０ｇ（５２．６ミ
リモル）の３−（トリフルオロメチル）フェネチルアル
コールの溶液を１０．５３ｇ（５３．２ミリモル、１．
０５当量）のｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し
た。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン６７ｍｌ
（５．５７ｇ、５５．０ミリモル、１．０５当量）で処
理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温ま
で暖めて１６時間撹拌した。沈澱を濾過により除去し、
エーテルで洗浄した。合わせた抽出物をエーテル洗浄し
真空蒸発した。残分を酢酸エチルに再溶解し、０．５Ｎ
ＨＣｌと食塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過して真空濃縮した。３０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィによる精製で１５．１４ｇ（４４．０ミリ
モル、８４％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 2.44 (s,3H), 3.03 (t,7Hz,2H), 4.26 (t,7Hz,2
H),7.2-7.5 (m,6H), 7.66 (d,8Hz,2H). FAB-MS:C16H15
F3SO3に対する計算値 344;実測値 345 (M+H,8%).工程Ｂ ： ２−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−エチル〕プロパン−１，３−ジオイック酸、ジメ
チルエステル 窒素下に室温でテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の水素化
ナトリウム６０％油分散液（０．８４ｇ、３５ミリモ
ル、１．１当量）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の
４．０ｍｌのマロン酸ジメチル（４．６２ｇ、３５ミリ
モル、１．１当量）の溶液で１５分間にわたって滴下様
式で処理した。水素の発生が終了後、テトラヒドロフラ
ン３０ｍｌ中の１１．０３ｇ（３２．０ミリモル、１．
０当量）の３−（トリフルオロメチル）フェネチルトシ
レート（工程Ａ）の溶液を１５分にわたって添加した。
混合物を合計２１時間還流加熱した。混合物を濾過し、
濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮
して１０．８９ｇの生成物を得た。それは未反応トシレ
ートをおおよそ５％含有し、精製なしで使用された。1H
NMR (200MHz,CDCl3): 2.24 (m,2H), 2.70 (t,8Hz,2H),
3.37 (t,8Hz,1H),3.74 (s,6H), 7.3-7.5 (m,4H).工程Ｃ ： ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
ブタン酸 工程Ｂで得た中間体（２．１５ｇ、７．０７ミリモル）
を水酸化カリウムの４．５３Ｍメタノール溶液（１５．
９ミリモル、２．２当量）３．５ｍｌで処理し、その結
果生じる混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を真
空濃縮し、残留固形物を濃塩酸４ｍｌに再溶解し、３時
間還流加熱した。混合物を冷却し、次いで塩化メチレン
（６ｍｌで３回）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空濃
縮した。残分を水２０ｍｌに懸濁し、７００ｍｇ（８．
３ミリモル）の重炭酸ナトリウムで処理した。溶液をエ
ーテルで洗浄した（２０ｍｌで２回）。水相を除去して
２Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）した。混合物を塩
化メチレンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過して真空濃縮した。残分濃塩酸３０ｍ
ｌで処理し、混合物を２０時間還流加熱した。すべての
揮発物を真空除去して１．１２ｇ（４．８２ミリモル、
６８％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.9
8 (m,2H), 2.40 (t,8Hz,2H), 2.74 (t,8Hz,2H),7.3-7.5
(m,4H).工程Ｄ ： ７−トリフルオロメチル−１−テトラロン ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ブタン酸か
ら実施例３２、工程Ａに記述した手順により製造した。
1H NMR (200MHz,CDCl3): 2.16 (m,2H), 2.69 (t,6Hz,2
H), 3.01 (t,6Hz,2H), 7.5 (m,2H), 8.12 (d,8Hz,1H).
EI-MS:C11H9F3Oに対する計算値 214; 実測値 214 (M
+ ,40%).工程Ｅ ： ７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ７−トリフルオロメチル−１−テトラロンから実施例３
１、工程Ａに記述した手順により製造した。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 2.3 (m,4H), 2.86 (t,7Hz,2H), 7.08 (d,
8Hz,1H), 7.48 (m,2H), 8.3 (br s,1H). FAB-MS:C11H
10F3NO に対する計算値 229; 実測値230 (M+H,100%).工程Ｆ ： ３−ヨード−７−トリフルオロメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン ７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２−ンから実施例３
１、工程Ｂに記述した手順により製造した。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 2.8 (m,4H), 4.68 (t,8Hz,1H), 7.11 (d,
8Hz,1H), 7.52 (m,2H), 7.95 (br s,1H). FAB-MS:C11H
9F3INOに対する計算値 355; 実測値356 (M+H,100%).工程Ｇ ： ３−アジド−７−トリフルオロメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン ３−ヨード−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２−ンか
ら実施例３１、工程Ｃに記述した手順により製造した。
1H NMR (200MHz,CDCl3): 2.32 (m,1H), 2.55 (m,1H),
2.81 (m,1H), 3.00 (m,1H), 3.88 (dd;8,12Hz;1H), 7.1
4 (d,7Hz,1H), 7.52 (m,2H), 8.34 (br s,1H). FAB-M
S:C11H9F3N4Oに対する計算値 270; 実測値 271 (M+H,10
0%).工程Ｈ ： ３−アミノ−７−トリフルオロメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン ３−アジド−７−トリフルオロメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ−２−ンか
ら実施例３１、工程Ｄに記述した手順により製造した。
1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.95 (m,1H), 2.46 (m,1H),
2.80 (m,2H), 3.35 (dd;8,12Hz;1H), 7.15 (d,8Hz,1H),
7.63 (m,2H). FAB-MS:C11H11F3N2Oに対する計算値 24
4; 実測値 245 (M+H,100%).工程Ｉ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔７−トリフルオロメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン
酸（実施例３１、工程Ｅ）と工程Ｈで得たアミンから実
施例１、工程Ｆに記述した手順により製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 1.34 (s,6H), 1.42 (s,9H), 1.98
(m,1H), 2.50 (d,14Hz,1H), 2.63 (d,14Hz,1H), 2.7-3.
0 (m,3H), 4.50 (m,1H), 6.75 (d,7Hz,1H), 7.10 (d,8H
z,1H), 7.51 (br s,2H), 7.94 (br s,1H). FAB-MS:C21
H28F3N3O4に対する計算値 443; 実測値 444 (M+H,74%).工程Ｊ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔７−トリフルオロメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチル）−テトラゾル−５−イル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 工程Ｉで得た中間体とＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモメチルビフェニ−４−ル）〕テト
ラゾールから実施例１、工程Ｋに記述した手順により製
造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.36 (s,6H), 1.42
(s,9H), 1.71 (m,1H), 2.4-2.6 (m,5H), 4.44 (m,1H),
4.75 (d,15Hz,1H), 5.11 (d,15Hz,1H), 5.19 (br s,1
H), 6.64 (d,7Hz,1H), 6.9-7.1 (m,10H), 7.2-7.5 (m,1
5H), 7.88 (m,1H).工程Ｋ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−トリフ
ルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、
塩酸塩 工程Ｊで製造した中間体（４３６ｍｇ、０．４７ミリモ
ル）をメタノール４ｍｌに溶解し、９Ｎ ＨＣｌ ４ｍ
ｌで滴下様式で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌
し、次いで乾燥するまで真空蒸発した。乾燥固形物をベ
ンゼン（５ｍｌで５回）、次いで温ベンゼン（５ｍｌで
２回）粉砕し、次いで恒量まで乾燥した。このようにし
て、３０４ｍｇ（０．４７ミリモル、１００％）の標題
の化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.33 (s,3
H), 1.36 (s,3H), 2.1-2.8 (m,6H), 4.30(dd;8,12Hz;1
H), 4.96 (d,15Hz,1H), 5.33 (d,15Hz,1H), 7.06 (d,8H
z,2H), 7.2-7.5 (m,3H), 7.5-7.7 (m,6H). FAB-MS:C30
H30F3N7O2 に対する計算値 577; 実測値 578 (M+H,100
%).
【００８１】実施例 ３５ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−クロロ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 工程Ａ ： ７−アミノ−１−テトラロン ７−ニトロテトラロン（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を５
０ｍｌのメタノールに懸濁させ、１０ｍｌのテトラヒド
ロフランを添加して完全に溶解させた。この溶液を、１
００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上、２０〜３０ｐｓｉ、室温
で２時間水素化した。この混合物をセライトを通して濾
過し、メタノールで洗浄後、減圧下で乾固するまで蒸発
させ、２．１ｇ（１３ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を
得た。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.09 (m,2H), 2.60 (t,
6Hz,2H), 2.84 (t,6Hz,2H),6.83 (m,1H), 7.06 (d,8Hz,
1H), 7.32 (d,2Hz,1H).FAB-MS:C10H11NO に対する理論
値 161; 測定値 162 (M+H,100%).工程Ｂ ： ７−クロロ−１−テトラロン ７−アミノ−１−テトラロン（５００ｍｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ）を、３ｍｌの水に懸濁させ、３ｍｌの濃塩酸で撹
拌しながら処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、激
しく撹拌しながら水１．５ｍｌ中亜硝酸ナトリウム２４
１ｍｇの溶液（３．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下し
て処理した。この混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した
後、濃塩酸６ｍｌ中ＣｕＣｌ３６６ｍｇ（３．７ｍｍｏ
ｌ、１．２ｅｑ）の冷却溶液中に滴下して添加した。こ
の混合物を０℃で５分、室温で１時間撹拌した。この混
合物をメチレンクロライド（３×１５ｍｌ）で抽出し、
この抽出液をまとめた後、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下室温で乾固するま
で蒸発させ、５５０ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ、９８％）
の生成物を得た。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.16 (m,2
H), 2.67 (t,6Hz,2H), 2.95 (t,6Hz,2H),7.22 (d,8Hz,1
H), 7.44 (dd;2,8Hz;1H), 8.01 (d,2Hz,1H).FAB-MS:C10
H9ClO に対する理論値 180; 測定値 181 (M+H,10%).工程Ｃ ： ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ａに記載した方法により、７−クロロ
−１−テトラロンから製造した。1H NMR (300MHz,CDC
l3): 2.23 (m,2H), 2.37 (t,6Hz,2H), 2.80 (t,6Hz,2
H),7.1 (m,3H), 9.08 (br s,1H).FAB-MS:C10H10ClNO に
対する理論値 195; 測定値 195 (M+ ,30%).工程Ｄ ： ３−ヨード−８−クロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｂに記載の方法によって、工程Ｃで得
られた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3):
2.72 (m,3H), 2.90 (m,1H), 4.67 (t,8Hz,1H), 7.05(s,
1H), 7.18 (s,2H), 7.71 (br s,1H).FAB-MS:C10H9ClINO
に対する理論値 320; 測定値 321 (M+H,100%).工程Ｅ ： ３−アジド−８−クロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｃに記載の方法によって、工程Ｄで得
られた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,DMF-d7):
2.10 (m,1H), 2.40 (m,1H), 2.76 (m,2H), 4.01 (dd;8,
12Hz;1H), 7.10 (d,2Hz,1H), 7.16 (dd;2,8Hz,1H), 7.3
0 (d,8Hz,1H), 7.95(br s,1H).FAB-MS:C10H9ClN4O に対
する理論値 236; 測定値 237 (M+H,100%).工程Ｆ ： ３−アミノ−８−クロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｄに記載の方法によって、工程Ｅで得
られた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3):
1.94 (m,1H), 2.52 (m,1H), 2.67 (m,1H), 2.89 (m,1
H), 3.44 (m,1H), 7.02 (d,2Hz,1H), 7.18 (m,2), 7.70
(br s,2H).FAB-MS:C10H11ClN2Oに対する理論値 210;
測定値 211 (M+H,84%).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｆに記載の方法によって、工程Ｆで得ら
れたアミンと、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチル酪酸（実施例３１、工程Ｅ）から製造した。1H
NMR (300MHz,CDCl3): 1.35 (s,6H), 1.42 (s,9H), 1.9
5 (m,1H), 2.4-2.8(m,5H), 4.51 (m,1H), 5.22 (br s,1
H), 6.73 (d,7Hz,1H), 7.02 (s,1H), 7.14(br s,2H),
8.21 (br s,1H).FAB-MS:C20H28ClN3O4 に対する理論値
409; 測定値 410 (M+H,55%).工程Ｈ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕−メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法による、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−ニル）〕テトラゾールと、工程Ｇで得られた中間体
から製造した。工程Ｉ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−クロロ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミン、トリフ
ルオロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｈで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CD3OD): 1.4
0 (s,3H), 1.43 (s,3H), 2.12 (m,1H), 2.3-2.7(m,5H),
4.30 (dd;8,12Hz;1H), 4.87 (d,15Hz,1H), 5.34 (d,15
Hz,1H), 7.08 (d,8Hz,2H), 7.23 (d,8Hz,2H), 7.28 (s,
2H), 7.45 (s,1H), 7.59 (t,8Hz,2H), 7.70 (m,2H).FAB
-MS:C29H30ClN7O2 に対する理論値 543; 測定値 544 (M
+H,43%).
【００８２】実施例 ３６ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−フルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテ
ート 工程Ａ ： ７−フルオロ−１−テトラロン 特別に設計されたＫｅｌ−Ｆ反応器（円筒形、外径１．
２５″×高さ３″、スクリューキャップと窒素の入口−
出口を装備）中に、フッ化水素−ピリジン６：４溶液
（１０ｍｌ、市販の７：３のフッ化水素−ピリジンを脱
水ピリジンで希釈して調整）を入れた。７−アミノ−テ
トラロン（６４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）（実施例３
５、工程Ａ）を窒素環境下で加え、この溶液を０℃に冷
却した。亜硝酸ナトリウム（３０４ｍｇ、４．４ｍｏ
ｌ、１．１ｅｑ）を少しつづ加え、この混合物を３０分
撹拌した。ついで、この混合物を撹拌しながら９０℃で
１時間撹拌した。この反応混合物を、約６０ｍｌの氷／
水で冷却し、分離した固体をメチレンクロライド（３×
３０ｍｌ）で抽出した。抽出液をまとめて水及び塩水で
洗浄し、減圧下室温で乾固するまで蒸発させた。シリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフによる精製と、酢酸
エチル／ヘキサン（５：９５）による溶離で、純粋の７
−フルオロ−１−テトラロン（３６７ｍｇ、２．２ｍｍ
ｏｌ、５６％）を得た。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.13
(m,2H), 2.65 (t,7Hz,2H), 2.94 (t,7Hz,2H),7.1-7.3
(m,2H), 7.69 (dd;2,8Hz;1H).EI-MS:C10H9FO に対する
理論値 164; 測定値 164 (M+ ,71%).工程Ｂ ： ８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ａに記載した方法により、７−フルオ
ロ−１−テトラロンから製造した。1H NMR (300MHz,CDC
l3): 2.22 (m,2H), 2.38 (t,6Hz,2H), 2.78 (t,6Hz,2
H),6.75 (dd;2,8Hz;1H), 6.84 (dt;2,8Hz;1H), 7.16
(t,8Hz,1H), 8.35 (br s,1H).工程Ｃ ： ３−ヨード−８−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｂに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.7
3 (m,3H), 2.92 (m,1H), 4.68 (t,8Hz,1H), 6.79(dd;2,
8Hz;1H), 6.90 (dt;2,8Hz;1H), 7.18 (t,8Hz,1H), 8.14
(br s,1H).工程Ｄ ： ３−アジド−８−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｃに記載の方法によって、工程Ｃで得
られた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3):
2.30 (m,1H), 2.51 (m,1H), 2.74 (m,1H), 2.93 (m,1
H), 3.88 (dd;8,12Hz;1H), 6.80 (dd;2,8Hz;1H), 6.89
(dt;2,8Hz;1H), 7.21 (t,8Hz,1H), 8.10 (br s,1H).工程Ｅ ： ３−アミノ−８−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｄに記載の方法により、工程Ｄで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3): 1.9
2 (m,1H), 2.52 (m,1H), 2.65 (m,1H), 2.86 (m,1H),
3.45 (m,1H), 6.78 (dd;2,8Hz;1H), 6.87 (dt;2,8Hz;1
H), 7.20 (t,8Hz,1H), 8.56 (br s,1H).FAB-MS:C10H11F
N2O に対する理論値 194; 測定値 195 (M+H,100%).工程Ｆ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｆに記載の方法により、工程Ｅで得られ
たアミンと、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル酪酸（実施例３１、工程Ｅ）から製造した。1H N
MR (300MHz,CDCl3): 1.35 (s,6H), 1.41 (s,9H), 1.93
(m,1H), 2.4-2.9(m,5H), 4.54 (m,1H), 5.19 (br s,1
H), 6.73 (m,2H), 6.88 (dt;2,8Hz;1H), 7.19 (dd;6,8H
z;1H), 8.07 (m,1H).FAB-MS:C20H28FN3O4に対する理論
値 393; 測定値 394 (M+H,56%).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−８−〔フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル
メチル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法によるＮ−トリフェニル
メチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−４
−ニル）〕テトラゾールと、工程Ｆで得られた中間体か
ら製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3): 1.36 (s,3H), 1.
37 (s,3H), 1.42 (s,9H), 1.75 (m,1H), 2.3-2.6 (m,5
H), 4.5 (m,2H), 5.25 (m,2H), 6.64 (d,7Hz,1H), 6.8-
7.1 (m,11H), 7.2-7.5 (m,13H), 7.85 (m,1H).工程Ｈ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔８−フルオ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフル
オロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｇで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CD3OD): 1.4
0 (s,3H), 1.43 (s,3H), 2.12 (m,1H), 2.3-2.7(m,5H),
4.41 (dd;8,12Hz;1H), 4.88 (d,15Hz,1H), 5.34 (d,15
Hz,1H), 7.0-7.2(m,3H), 7.2-7.4 (m,5H), 7.5-7.8 (m,
3H).FAB-MS:C29H30FN7O2に対する理論値 527; 測定値 5
28 (M+H,100%).
【００８３】実施例 ３７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔６−フルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテ
ート 工程Ａ ： ４−（２−フルオロフェニル）酪酸 実施例３６、工程Ａに記載の方法により、４−（２−ア
ミノフェニル）酪酸から製造した。1H NMR (300MHz,CDC
l3): 1.95 (m,2H), 2.39 (t,7Hz,2H), 2.70 (t,7Hz,2
H),6.9-7.3 (m,4H).FAB-MS:C10H11FO2に対する理論値 1
82; 測定値 182 (M+ ,75%).工程Ｂ ： ５−フルオロ−１−テトラロン 実施例３２、工程Ａに記載の方法により、４−（２−フ
ルオロフェニル）酪酸から製造した。1H NMR (300MHz,C
DCl3): 2.10 (m,2H), 2.60 (t,7Hz,2H), 2.88 (t,7Hz,2
H),7.1-7.3 (m,2H), 7.78 (d,8Hz,1H).EI-MS:C10H9FO
に対する理論値 164; 測定値 164 (M+ ,44%).工程Ｃ ： ６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ａに記載の方法により、５−フルオロ
−１−テトラロンから製造した。1H NMR (300MHz,CDC
l3): 2.26 (m,2H), 2.40 (t,6Hz,2H), 2.88 (t,6Hz,2
H),6.83 (d,8Hz,1H), 6.94 (t,8Hz,1H), 7.20 (m,1H),
7.75 (br s,1H).FAB-MS:C10H10FNOに対する理論値 179;
測定値 180 (M+H,100%).工程Ｄ ： ３−ヨード−６−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｂに記載の方法により、工程Ｃで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3): 2.7
-2.9 (m,3H), 2.97 (m,1H), 4.68 (t,8Hz,1H), 6.81
(d,8Hz,1H), 6.94 (t,8Hz,1H), 7.20 (m,1H), 7.83 (br
s,1H).工程Ｅ ： ３−アジド−６−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｃに記載の方法により、工程Ｄで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 2.2
-2.8 (m,4H), 3.88 (dd;8,12Hz;1H), 6.85 (d,8Hz,1H),
6.95 (t,8Hz,1H), 7.22 (m,1H), 7.27 (br s,1H).工程Ｆ ： ３−アミノ−６−フルオロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 実施例３１、工程Ｄに記載の方法により、工程Ｅで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CD3OD): 2.2
2 (m,1H), 2.60 (m,2H), 3.21 (m,1H), 3.85 (dd;8,12H
z;1H), 6.91 (d,8Hz,1H), 7.02 (t,8Hz,1H), 7.30 (m,1
H).FAB-MS:C10H11FN2O に対する理論値 194; 測定値 19
5 (M+H,100%).工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｆに記載の方法により、工程Ｆで得られ
たアミンと、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル酪酸（実施例３１、工程Ｅ）から製造した。1H N
MR (200MHz,CDCl3): 1.36 (s,6H), 1.43 (s,9H), 1.91
(m,1H), 2.4-2.8(m,3H), 3.18 (m,2H), 4.54 (m,1H),
5.18 (br s,1H), 6.66 (d,7Hz,1H), 6.81(d,8Hz,1H),
6.94 (t,8Hz,1H), 7.18 (m,1H), 7.71 (br s,1H).FAB-M
S:C20H28FN3O4に対する理論値 393; 測定値 394 (M+H,2
6%).工程Ｈ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル
メチル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法によるＮ−トリフェニル
メチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−４
−ニル〕テトラゾールと、工程Ｇで得られた中間体から
製造した。1H NMR (300MHz,CDCl3): 1.38 (s,6H), 1.45
(s,9H), 1.81 (m,1H), 2.18 (m,1H), 2.4-2.7 (m,3H),
2.89 (dd;7,14Hz;1H), 4.52 (m,1H), 4.77 (d,15Hz,1
H),5.09 (d,15Hz,1H), 5.29 (br s,1H), 6.67 (d,7Hz,1
H), 6.9-7.2 (m,12H), 7.2-7.5 (m,13H), 7.85 (m,1H).工程Ｉ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔６−フルオ
ロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフル
オロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｈで得ら
れた中間体から製造した。1H NMR (300MHz,CD3OD): 1.3
2 (s,3H), 1.36 (s,3H), 2.0-2.3 (m,3H), 2.40(br s,2
H), 3.00 (m,1H), 4.35 (m,1H), 4.87 (d,15Hz,1H), 5.
20 (d,15Hz,1H),7.00 (m,3H), 7.1-7.4 (m,4H), 7.5-7.
7 (m,4H).FAB-MS:C29H30FN7O2に対する理論値 527; 測
定値 528 (M+H,100%).
【００８４】実施例 ３８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゾシン−３
−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゾシン−３−イル〕
−ブタンアミド ワッティら、ジェイ．メディ．ケム（Watthey, et al.,
J.Med.Chem.,)第２８巻、１５１１−１５１６（１９８
５）の方法によって調製した３−アミノ−３，４，５，
６，−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−２（１Ｈ）
−オンを、実施例１、工程Ａに記載した方法で還元し、
次いで実施例１、工程Ｆに記載の方法によって、３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（実施
例１、工程Ｅ）と、カップリングさせた。1H NMR (200M
Hz,CDCl3): 1.36 (s,6H), 1.75 (m,3H), 2.08 (m,1H),
2.47 (m,3H), 2.80 (m,1H), 4.13 (m,1H), 5.12 (s,2
H), 5.79 (s,1H), 6.86 (d,7Hz,1H), 7.0-7.4 (m,8H),
7.90 (s,1H).FAB-MS:C24H29N3O4 に対する理論値 423;
測定値 424 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕−メチル−１Ｈ−１−ベンズアゾシン
−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載した方法によるＮ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−ニル）〕テトラゾールと、工程Ａで得られた中間体
から製造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.42 (s,6H),
1.72 (m,4H), 2.42 (m,4H), 4.16 (m,1H), 4.49 (d,13H
z,1H), 5.10 (s,2H), 5.30 (d,13Hz,1H), 5.79 (s,1H),
6.80(d,6Hz,2H), 6.9-7.6 (m,32H), 7.86 (m,1H).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈテトラゾール−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ズアゾシン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ
アセテート 実施例１、工程Ｌに記載の方法により、工程Ｂで得られ
た中間体から標記の化合物を製造した。1H NMR (200MH
z,CD3OD): 1.28 (s,3H), 1.32 (s,3H), 1.44 (m,1H),
1.75 (m,3H), 2.05 (m,1H), 2.48 (m,3H), 4.00 (m,1
H), 4.64 (d,13Hz,1H), 5.19 (d,13Hz,1H), 6.9-7.4
(m,8H), 7.4-7.7 (m,4H).FAB-MS:C30H33N7O2 に対する
理論値 523; 測定値 524 (M+H,100%).
【００８５】実施例 ３９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−キノリン−３−イル〕−ブタ
ンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−キノリン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｆに従って、３−アミノ−１，２，３，
４，−テトラヒドロキノリン−２−オン（ディビスら、
アーク．バイオケム．バイオフィジ．，Daviset al, Ar
ch. Biochem. Biophys., 102 48 (1963）によって調
製）と、３ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル酪酸（実施例１、工程Ｅ）から製造した。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 1.42 (s,6H), 2.68 (s,6H), 2.86 (t,13H
z,1H), 3.00 (m,1H), 4.67 (m,1H), 5.00 (s,2H), 6.9-
7.3 (m,9H).FAB-MS:C22H25N3O4 に対する理論値 395;
測定値 396 (M+I,100%).工程Ｂ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テ
トラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル−１Ｈ−１−キノリン−３−イル〕−ブ
タンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法により、３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−キノリ
ン−３−イル〕−ブタンアミドと、Ｎ−トリフェニルメ
チル−５−〔２−〔４′−ブロモメチルビフェ−４−ニ
ル）〕テトラゾールから製造した。1H NMR (200MHz,CD3
OD): 1.41 (s,6H), 2.66 (s,2H), 2.85 (t,11Hz,1H),
3.11 (m,1H), 4.15 (m,1H), 4.97 (d,15Hz,1H), 5.30
(d,15Hz,1H), 6.7-7.6 (m,26H), 7.80 (m,1H).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈテトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−キノリン−３−
イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例１、工程Ｌに記載の方法により、工程Ｂで得られ
た中間体から、標記の化合物を製造した。1H NMR (200M
Hz,CD3OD): 1.50 (s,3H), 1.52 (s,3H), 2.66 (m,2H),
3.16 (m,2H), 4.84 (m,1H), 5.17 (d,11Hz,1H), 5.39
(d,11Hz,1H), 7.0-7.4 (m,8H), 7.57 (m,4H).FAB-MS:C
28H29N7O2 に対する理論値 495; 測定値 496 (M+H,100
%).
【００８６】実施例 ４０ ３−ベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 実施例１８に記載した方法により、３−アミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート（実施例１）と、ベンズア
ルデヒドから標記化合物を製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.42 (s,3H), 1.46 (s,3H), 2.0-2.6 (m,4H),
2.69(br s,2H), 4.12 (s,2H), 4.37 (dd;8,12Hz;1H),
4.90 (d,15Hz,1H), 5.18 (d,15Hz,1H), 6.97 (d,8Hz,2
H), 7.1-7.7 (m,15H).FAB-MS:C36H37N7O2 に対する理論
値 599; 測定値 600 (M+H,100%).
【００８７】実施例 ４１ ３−イソブチルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロア
セテート 実施例１８に記載の方法により、３−アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート（実施例１）と、イソブチ
ルアルデヒドから標記の化合物を製造した。1H NMR (20
0MHz,CD3OD): 0.99 (d,8Hz,3H), 1.00 (d,8Hz,3H), 1.3
5 (s,3H),1.39 (s,3H), 1.8-2.6 (m,7H), 2.81 (d,7Hz,
2H), 4.32 (dd;8,12Hz;1H), 4.92(d,15Hz,1H), 5.14
(d,15Hz,1H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,6H), 7.5-
7.7(m,4H).FAB-MS:C33H39N7O2 に対する理論値 565; 測
定値 566 (M+H,100%).
【００８８】実施例 ４２ ３−プロピルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 実施例１８に記載の方法により、３−アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート（実施例１）と、プロピオ
ンアルデヒドから標記の化合物を得た。1H NMR (200MH
z,CD3OD): 0.97 (t,8Hz,3H), 1.32 (s,3H), 1.36 (s,3
H), 1.65(m,2H), 2.0-2.6 (m,8H), 2.93 (t,7Hz,2H),
4.33 (dd;7,11Hz;1H), 4.89 (d,15Hz,1H), 5.18 (d,15H
z,1H), 6.99 (d,8Hz,2H), 7.10-7.35 (m,6H), 7.45-7.6
5(m,4H).FAB-MS:C32H37N7O2 に対する理論値 551; 測定
値 552 (M+H,73%).
【００８９】実施例 ４３ ３−（シクロプロピルメチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート 実施例１８に記載の方法により、３−アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド トリフルオロアセテート（実施例１）と、シクロプ
ロパンカルボキシアルデヒドから、標記の化合物を調製
した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 0.37 (m,2H), 0.65 (m,
2H), 1.00 (m,1H), 1.34 (s,3H), 1.36 (s,3H), 2.0-2.
6 (m,6H), 2.88 (d,7Hz,2H), 4.33 (dd;7,11Hz;1H),4.8
9 (d,15Hz,1H), 5.18 (d,15Hz,1H), 7.01 (d,8Hz,2H),
7.15-7.35 (m,6H), 7.45-7.70 (m,4H).FAB-MS:C33H37N7
O2 に対する理論値 563; 測定値 564 (M+H,100%).
【００９０】実施例 ４４ ３−（シクロヘキシルメチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート 実施例１８に記載の方法に従い、３−アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート（実施例１）と、シクロヘ
キサンカルボキシアルデヒドから、標記の化合物を調製
した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 0.8-1.4 (m,6H), 1.33
(s,3H), 1.37 (s,3H), 1.5-1.9 (m,5H), 2.0-2.6 (m,6
H), 2.80 (d,7Hz,2H), 4.32 (dd;8,12Hz;1H), 4.92 (d,
15Hz,1H), 5.14 (d,15Hz,1H), 7.00 (d,8Hz,2H), 7.10-
7.35 (m,6H), 7.45-7.70 (m,4H).FAB-MS:C36H43N7O2 に
対する理論値 605; 測定値 606 (M+H,100%).
【００９１】実施例 ４５ ３−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−（４−ベンジルオキシベンジル）アミノ
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例１８に記載の方法によって、３−アミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド トリフルオロアミド トリフルオロアセテート（実
施例１）と、４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドか
ら製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.32 (s,3H), 1.
35 (s,3H), 2.0-2.7 (m,6H), 4.10(s,2H), 4.36 (dd;8,
12Hz;1H), 4.91 (d,15Hz,1H), 5.02 (s,2H), 5.09 (d,1
5Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,6H), 7.1-7.6 (m,15H).FAB-MS:C
43H43N7O3 に対する理論値 705; 測定値 706 (M+H,100
%).工程Ｂ ： ３−（４−ヒドロキシベンジル）アミノ−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタン
アミド、トリフルオロアセテート 工程Ａで得られた中間体（１４．６ｍｇ、０．０１８ｍ
ｍｏｌ）を１．５ｍｌのメタノールに溶解し、１０ｍｇ
の１０％Ｐｄ／Ｃ上、１気圧で２時間、室温で水素化し
た。この反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を
減圧下で濃縮した。この残渣をＣ−１８上、メタノール
／０．１％トリフルオロ酢酸（線勾配：１０分間で６０
％メタノールを７０％メタノールに増加）で溶離する逆
相ＨＰＬＣで精製し、８．１ｍｇ（０．０１１ｍｍｏ
ｌ、６２％）の標記化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3
OD): 1.40 (s,3H), 1.44 (s,3H), 2.0-2.7 (m,6H), 4.0
8(s,2H), 4.36 (m,1H), 4.87 (d,15Hz,1H), 5.20 (d,15
Hz,1H), 6.78 (d,8Hz,2H), 6.96 (d,8Hz,2H), 7.1-7.7
(m,12H).FAB-MS:C36H37N7O3 に対する理論値 615; 測定
値 616 (M+H,46%).
【００９２】実施例 ４６ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタ
ンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド ３（Ｓ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（スレードら、ジェイ．
メディ．ケム., Slade et al, J. Med. Chem.,28, 1517
-1521 (1985)の方法で調製）と３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−メチル酪酸（実施例３１、工程Ｅ）か
ら、実施例１、工程Ｆに記載の方法で調製。1H NMR (20
0MHz,CDCl3): 1.38 (s,6H), 1.45 (s,9H), 2.32 (d,10H
z,1H), 2.50 (d,14Hz,1H), 2.70 (d,14Hz,1H), 2.92
(t,11Hz,1H), 3.93 (dd;7,11Hz;1H),4.76 (m,1H), 7.02
(d,8Hz,1H), 7.1-7.3 (m,2H), 7.40 (t,8Hz,1H), 7.66
(d,7Hz,1H), 8.23 (br s,1H).FAB-MS:C19H27N3O4Sに対
する理論値 393; 測定値 394 (M+H,36%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾール
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕
−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法により、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−イル〕テトラゾールと、工程Ａで得られた中間体か
ら製造した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.32 (s,6H), 1.
39 (s,9H), 2.26 (d,7Hz,1H), 2.47(d,14Hz,1H), 2.63
(d,14Hz,1H), 3.01 (t,11Hz,1H), 3.60 (dd;7,11Hz;1
H), 4.76 (dd;7,11Hz;1H), 5.05 (br s,2H), 6.9-7.6
(m,26H), 7.80 (m,1H).FAB-MS (Li+ スパイク）；C52H
51N7O4S に対する理論値 870; 測定値 876 (M+Li,100
%).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕−メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）
−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間体から標記化合物を調製した。1H NMR (200MH
z,CD3OD): 1.38 (s,3H), 1.40 (s,3H), 2.55 (br s,2
H), 3.09(t,11Hz,1H), 3.64 (dd;7,11Hz;1H), 4.65 (d
d;7,11Hz;1H), 5.07 (d,15Hz,1H),5.24 (d,15Hz,1H),
7.06 (d,8Hz,2H), 7.3-7.7 (m,10H).FAB-MS:C28H29N7O2
Sに対する理論値 527; 測定値 528 (M+H,100%).
【００９３】実施例 ４７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−
１，１，４−トリオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）
−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−トリオキソ−１，
５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミ
ド 脱水したメチレンクロライド２ｍｌ中に、８８ｍｇ
（０．２２ｍｍｏｌ）の、３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−
ブタンアミド（実施例４６、工程Ａ）を含む溶液に、３
８ｍｇの固体の重炭酸ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ、
２ｅｑ）を加えた後、１０６ｍｇの８０％ｍ−クロロ過
安息香酸（８５ｍｇ、ｍＣＰＢＡ、０．４９ｍｍｏｌ、
２．２ｅｑ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌
した後、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（７：３）で
溶離した。このクロマトグラフされた物質を再び５０ｍ
ｌの酢酸エチルに溶解し、１：１の飽和塩化ナトリウム
水溶液／飽和炭酸カリウム水溶液、次いで塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水後、濾過し、減圧で蒸発
させ、８６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、９１％）の生成物
を得た。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.36 (s,3H), 1.38
(s,3H), 1.45 (s,9H), 2.51 (d,13Hz,1H), 2.83 (d,13H
z,1H), 3.58 (dd;12,14Hz;1H), 4.33 (dd;8,14Hz;1H),
4.90 (m,2H), 7.30 (m,2H), 7.46 (t,8Hz,1H), 7.70
(t,8Hz,1H), 8.07 (d,8Hz,1H), 8.70 (br s,1H).FAB-M
S:C19H27N3O6Sに対する理論値 425; 測定値 426 (M+H,3
2%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，１，４−トリオキ
ソ−５−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル−メチル）−テ
トラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕−メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３
（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載される方法により、Ｎ−トリフ
ェニルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフ
ェ−４−ニル〕テトラゾールと、工程Ａで得られた中間
体から製造した。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.35 (s,3
H), 1.37 (s,3H), 1.47 (s,9H), 2.45 (d,13Hz,1H), 2.
81 (d,13Hz,1H), 3.40 (dd;11,14Hz;1H), 4.18 (m,3H),
4.80 (m,2H), 5.65 (d,15Hz,1H), 6.9-7.6 (m,25H),
7.95 (m,2H).FAB-MS (Li+ スパイク）；C52H51N7O6S に
対する理論値 902; 測定値 909 (M+Li,100%).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−１，１，４−トリオキソ−５−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン
−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセ
テート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間物から製造。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.32 (b
r s,6H), 2.51 (br s,2H), 3.64 (dd;12,14Hz;1H), 3.9
8 (dd;8,14Hz;1H), 4.54 (d,16Hz,1H), 4.78 (m,1H),
5.43 (d,16Hz,1H), 7.08 (d,8Hz,2H), 7.30 (m,3H), 7.
5-7.8 (m,6H), 8.00 (d,8Hz,1H).FAB-MS:C28H29N7O4Sに
対する理論値 559; 測定値 560 (M+H,100%).
【００９４】実施例 ４８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−
１，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イ
ル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート〔ジアス
テレオマーＡ〕 工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−
１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタン
アミド、ジアステレオマーＡ及びＢ ４５ｍｌのメタノール／水（５：１）に、１７９ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ）の３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブ
タンアミド（実施例４６、工程）を含む溶液を、１０２
ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）の過ヨウ素酸
ナトリウムで処理し、室温で４８時間撹拌した。この反
応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。この残渣を
再びクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム上で脱水し、
濾過、減圧下で濃縮した。シリカ上で、フラッシュクロ
マトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離、精製し、極性の
低い４７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、２５％）のマイナー
なジアステレオマーＡと、より極性の高い１０５ｍｇ
（０．２６ｍｍｏｌ、５６％）の主要なジアステレオマ
ーＢを得た。1H NMR (ジアステレオマーＡ；200MHz,CDC
l3): 1.37 (s,3H), 1.38 (s,3H), 1.45 (s,9H), 2.51
(d,13Hz,1H), 2.79 (d,13Hz,1H), 3.80 (m,2H), 4.78
(m,1H), 4.95 (br s,1H), 7.14 (m,2H), 7.59 (m,2H),
7.93 (m,1H), 8.18 (br s,1H).FAB-MS:C19H27N3O5Sに対
する理論値 409; 測定値 410 (M+H,29%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−５
−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル−メチル）−テトラゾ
ール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−
イル〕−ブタンアミド、ジアステレオマーＡ 実施例１、工程Ｋに記載の方法により、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−イル〕テトラゾールと、工程Ａで得られたジアステ
レオマーＡから調製。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.35
(s,3H), 1.36 (s,3H), 1.44 (s,9H), 2.45 (d,13Hz,1
H), 2.72 (d,13Hz,1H), 3.61 (m,2H), 4.63 (m,1H), 4.
86 (m,2H), 6.9-7.6 (m,25H), 7.81 (m,1H), 7.90 (m,1
H).FAB-MS (Li+ スパイク）；C52H51N7O5S に対する理
論値 886; 測定値 893 (M+Li,95%).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−１，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３
（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト、ジアステレオマーＡ 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間体から標記化合物を製造。1H NMR (200MHz,CD3
OD): 1.32 (br s,6H), 2.51 (br s,2H), 3.32 (dd;8,11
Hz;1H), 3.95 (t,11Hz,1H), 4.55 (dd;8,11Hz;1H), 4.8
5 (d,15Hz,1H), 5.22 (d,15Hz,1H), 7.01 (d,8Hz,2H),
7.17 (d,8Hz,2H), 7.4-7.8 (m,8H).FAB-MS:C28H29N7O3S
に対する理論値 543; 測定値 544 (M+H,100%).
【００９５】実施例 ４９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−
１，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イ
ル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート〔ジアス
テレオマーＢ〕 工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−
１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタン
アミド、ジアステレオマーＢ 実施例４８、工程Ａに記載の方法により、３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３
（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド（実施例４６、工程Ａ）
から製造。1H NMR (ジアステレオマーＢ；200MHz,CDC
l3): 1.37 (s,3H), 1.38 (s,3H), 1.44 (s,9H), 2.48
(d,14Hz,1H), 2.68 (d,14Hz,1H), 3.30 (dd;11,15Hz;1
H), 4.14 (dd;8,15Hz;1H), 4.86 (m,1H), 7.1 (d,8Hz,1
H), 7.25 (m,1H), 7.41 (m,1H), 7.55 (m,1H), 8.81 (b
r s,1H).FAB-MS:C19H27N3O5Sに対する理論値 409; 測定
値 410 (M+H,38%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−５
−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾー
ル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イ
ル〕−ブタンアミド、ジアステレオマーＢ 実施例１、工程Ｋに記載の方法により、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−ニル〕テトラゾールと、工程Ａで得られた中間体か
ら製造。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.38 (s,6H), 1.45
(s,9H), 2.50 (d,14Hz,1H), 2.72 (d,14Hz,1H), 3.10
(dd;10,15Hz;1H), 4.05 (m,2H), 4.85 (m,1H), 5.08 (b
rs,1H), 5.68 (d,15Hz,1H), 6.9-7.5 (m,26H), 7.92
(m,1H).FAB-MS (Li+ スパイク）；C52H51N7O5S に対す
る理論値 886; 測定値 893 (M+Li,64%).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−１，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３
（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト、〔ジアステレオマーＢ〕 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間体から標記化合物を製造した。1H NMR (200MH
z,CD3OD): 1.33 (br s,6H), 2.53 (br s,2H), 3.29 (d
d;11,14Hz;1H), 3.89 (dd;7,14Hz;1H), 4.48 (d,16Hz,1
H), 4.82 (m,1H), 5.33 (d,16Hz,1H), 7.0-7.7 (m,12
H).FAB-MS:C28H29N7O3Sに対する理論値 543; 測定値 54
4 (M+H,100%).
【００９６】実施例 ５０ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−３
−オキソ−４−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル〕−ブタン
アミド、モノ（トリフルオロアセテート） 工程Ａ ： ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン ５００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
（ウォーリら、ジェイ．オルガ．ケム., Worley, et a
l, J. Org. Chem. 40 1731-1734 (1975) の方法で調
製）を５ｍｌのメチレンクロライドに懸濁させ、無水ア
ンモニアガスを１時間通気した。この混合物をセライト
を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。この残渣
を２０ｍｌのクロロホルムで磨砕し、濾過後、濾液を減
圧下で蒸発させた。シリカ上で、フラッシュクロマトグ
ラフにかけ、酢酸エチルで溶離、精製し、１８５ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ、４１％）の生成物を得た。1H NMR
(200MHz,CDCl3): 2.00 (br s,2H), 4.68 (br s,1H), 6.
9-7.4 (m,4H),9.05 (br s,1H).FAB-MS:C8H8N2OS に対す
る理論値 180; 測定値 181 (M+H,54%).工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−２−イル〕ブタンアミド 実施例１、工程Ｆに記載した方法により、３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（実施例３１、
工程Ｆ）と、２−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（工程Ａ）から製
造。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.26 (s,6H), 1.36 (s,9
H), 2.47 (d,13Hz,1H), 2.57 (d,13Hz,1H), 5.52 (br
s,1H), 6.31 (br s,1H), 7.00 (m,2H), 7.22 (m,2H).FA
B-MS:C18H25N3O4Sに対する理論値 379; 測定値 380 (M+
H,26%).工程Ｃ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−
〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾール
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル〕−
ブタンアミド 実施例１、工程Ｋに記載の方法により、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェ−
４−ニル〕テトラゾールと、工程Ｂで得られた中間体か
ら製造。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.40 (s,6H), 1.42
(s,9H), 2.53 (d,14Hz,1H), 2.92 (d,14Hz,1H), 4.86
(d,16Hz,1H), 4.92 (d,8Hz,1H), 5.29 (d,16Hz,1H), 5.
49(d,8Hz,1H), 6.85-7.50 (m,26H), 7.92 (m,1H).工程Ｄ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イ
ル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｃで得ら
れた中間体から標記の化合物を製造した。1H NMR (200M
Hz,CD3OD): 1.40 (s,6H), 2.62 (s,2H), 5.34 (s,2H),
5.73 (s,1H), 7.0-7.7 (m,12H).FAB-MS:C27H27N7O2Sに
対する理論値 513; 測定値 514 (M+H,100%).
【００９７】実施例 ５１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔２−フェニルエチル〕−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタン
アミド 実施例１、工程Ｆに記載の方法により、３−ベンジルオ
キシカルボニル−アミノ−３−メチル酪酸（実施例１、
工程Ｅ）と、３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン（実施例
１、工程Ａ）から製造。1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.38
(s,3H), 1.39 (s,3H), 1.82 (m,1H), 2.52 (s,2H), 2.5
-3.0 (m,3H), 4.51 (m,1H), 5.07 (br s,2H), 5.58 (br
s,1H), 6.68 (d,7Hz,1H), 6.96 (d,8Hz,1H), 7.1-7.4
(m,8H), 7.62 (br s,1H).FAB-MS:C23H27N3O4 に対する
理論値 409; 測定値 410 (M+H,100%).工程Ｂ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔２−フェニルエチル〕−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例３、工程Ａに記載の方法により、２−フェネチル
ブロマイドと、工程Ａで得られた中間体から製造。1H N
MR (200MHz,CDCl3): 1.37 (s,6H), 1.68 (m,2H), 2.50
(m,4H), 2.7-3.0(m,2H), 3.70 (m,1H), 4.48 (m,2H),
5.05 (s,2H), 5.66 (s,1H), 6.99 (m,1H),7.0-7.4 (m,1
4H).FAB-MS:C31H35N3O4 に対する理論値 513; 測定値 5
14 (M+H,100%).工程Ｃ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔２−フェニ
ルエチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−
ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例３、工程Ｂに記載の方法により、工程Ｂで得られ
た中間体から標記化合物を製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.34 (s,3H), 1.42 (s,3H), 2.0-2.4 (m,1H),
2.58(m,3H), 2.85 (m,2H), 3.90 (m,1H), 4.58 (m,1H),
4.90 (d,15Hz,1H), 5.0 (m,1H), 5.15 (d,15Hz,1H),
7.0-7.5 (m,9H).FAB-MS:C23H29N3O2 に対する理論値 37
9; 測定値 380 (M+H,100%).
【００９８】実施例 ５２ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔３−フェニルプロピル〕
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔３−フェニルプロピル〕−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例３、工程Ａに記載の方法により、３−フェニルプ
ロピルブロマイドと、３−ベンジルオキシカルボニル−
アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド（実施例５１、工程Ａ）から製造。
1H NMR (200MHz,CDCl3): 1.38 (s,6H), 1.82 (m,4H),
2.4-2.9 (m,7H), 3.45(m,1H), 4.36 (m,1H), 5.02 (s,2
H), 5.64 (s,1H), 6.69 (d,8Hz,1H), 6.9-7.4(m,14H).F
AB-MS:C32H37N3O4 に対する理論値 527; 測定値 528 (M
+H,100%).工程Ｂ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔３−フェニ
ルプロピル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕
−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 実施例３、工程Ｂに記載の方法により、工程Ａで得られ
た中間体から標記化合物を製造した。1H NMR (200MHz,C
D3OD): 1.21 (s,6H), 1.7-2.1 (m,2H), 2.1-2.4 (m,2
H), 2.5-2.9 (m,6H), 3.46 (m,1H), 4.37 (m,2H), 6.9-
7.3 (m,9H).FAB-MS:C24H31N3O2 に対する理論値 393;
測定値 394 (M+H,100%).
【００９９】実施例 ５３ ４−アミノ−４−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕
−ペンタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： ３−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン、ハイドロクロライド 実施例４、工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法により、３−
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン（実施例１、工程Ａ）から製
造。1H NMR (200MHz,CD3OD): 2.17 (m,1H), 2.3-2.6
(m,3H), 3.80 (dd;8,12Hz;1H), 4.78 (d,15Hz,1H), 5.3
8 (d,15Hz,1H), 6.95 (d,8Hz,2H), 7.17 (d,8Hz,2H),7.
28 (m,2H), 7.38 (m,2H), 7.5-7.7 (m,4H).FAB-MS:C24H
22N6Oに対する理論値 410; 測定値 411 (M+H,100%).工程Ｂ ： ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
メチルペンタン酸 実施例１、工程Ｃ，Ｄ及びＥに記載の方法により、２，
２−ジメチルグルタル酸から製造。1H NMR (200MHz,CDC
l3): 1.29 (s,6H), 2.02 (t,6Hz,2H), 2.34 (t,6Hz,2
H),5.06 (s,2H), 7.34 (S,5H), 10.5 (br s,1H).工程Ｃ ： ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル−１
Ｈ−ベンズアゼピン−３−イル〕−ペンタンアミド 実施例４、工程Ｄに記載の方法により、工程Ａ及びＢで
得られた中間体から製造。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.3
0 (s,6H), 1.9-2.6 (m,8H), 4.38 (m,1H), 4.86(d,13H
z,1H), 4.98 (s,2H), 5.16 (d,13Hz,1H), 6.97 (d,8Hz,
2H), 7.1-7.3 (m,11H), 7.4-7.7 (m,4H).FAB-MS:C38H39
N7O4 に対する理論値 657; 測定値 658 (M+H,20%).工程Ｄ ： ４−アミノ−４−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３−イル〕−ペンタンアミド、トリフルオロアセテ
ート 実施例１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｃで得られ
た中間体から標記化合物を得た。1H NMR (200MHz,CD3O
D): 1.29 (s,3H), 1.31 (s,3H), 1.8-2.6 (m,8H), 4.29
(dd;8,12Hz;1H), 4.94 (d,13Hz,1H), 5.16 (d,13Hz,1
H), 6.99 (d,8Hz,2H), 7.1-7.3 (m,6H), 7.4-7.7 (m,4
H).FAB-MS:C30H33N7O2 に対する理論値 523; 測定値 52
4 (M+H,100%).
【０１００】実施例 ５４ ピペリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−４−カ
ルボキサミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−４−カルボン酸 ２０ｍｌのメチレンクロライド中に、１．０ｇ（７．７
４ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボン酸を含む懸濁
液中に、室温で１．１３ｍｌのトリエチルアミン（０．
８２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、次いで１．
８７ｍｌのジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７７
ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。この混
合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧で濃縮した。こ
の残渣を再び酢酸エチルに溶解し、この溶液を５％クエ
ン酸と塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で脱水
し、濾過後減圧で蒸発させ、１．７５ｇ（７．６３ｍｍ
ｏｌ、９８％）の生成物を得た。1H NMR (200MHz,CD3O
D): 1.42 (s,9H), 1.50 (m,2H), 1.84 (m,2H), 2.46
(m,1H), 2.86 (t,9Hz,2H), 3.91 (t,3Hz,1H), 3.98 (t,
3Hz,1H).FAB-MS:C11H19NO4に対する理論値 229; 測定値
230 (M+H,17%).工程Ｂ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ピペリジン−４−
カルボキサミド 実施例４、工程Ｄに記載の方法により、３−アミノ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン、ハイドロクロライド（実施例５３、工程Ａ）
と、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
カルボン酸から製造。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.42
(s,9H), 1.4-2.9 (m,11H), 4.05 (m,3H), 4.30(m,1H),
4.81 (d,15Hz,1H), 5.22 (d,15Hz,1H), 6.98 (d,8Hz,2
H), 7.1-7.3 (m,6H), 7.4-7.7 (m,4H).FAB-MS:C35H39N7
O4 に対する理論値 621; 測定値 622 (M+H,7%).工程Ｃ ： ピペリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕
−４−カルボキサミド、トリフルオロアセテート 実施例３１、工程Ｈに記載の方法により、工程Ｂで得ら
れた中間体から、標記化合物を製造した。1H NMR (200M
Hz,CD3OD): 1.7-2.7 (m,8H), 3.00 (m,3H), 3.38 (m,2
H), 4.31(dd;8,12Hz;1H), 4.86 (d,15Hz,1H), 5.20 (d,
15Hz,1H), 6.99 (d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,6H), 7.4-7.7
(m,4H).FAB-MS:C30H31N7O2 に対する理論値 521; 測定
値 522 (M+H,100%).
【０１０１】実施例 ５５ ピペリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−３−カ
ルボキサミド、トリフルオロアセテート 実施例５４に記載の方法により、３−アミノ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン、
ハイドロクロライド（実施例５３、工程Ａ）と、ピペリ
ジン−３−カルボン酸から標記化合物を製造した。1H N
MR (200MHz,CD3OD): 1.6-2.2 (m,5H), 2.28 (m,1H), 2.
50 (m,2H), 2.79(m,1H), 3.19 (m,4H), 4.30 (m,1H),
4.86 (d,14Hz,1H), 5.17 (d,14Hz,1H), 6.99 (m,4H),
7.20 (m,4H), 7.55 (m,3H), 8.38 (m,1H).FAB-MS:C30H
31N7O2 に対する理論値 521; 測定値 522 (M+H,100%).
【０１０２】実施例 ５６ キヌクリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−３−カ
ルボキサミド、トリフルオロアセテート 実施例４、工程Ｄに記載される方法により、３−アミノ
−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オン ハイドロクロライド（実施例５３、工程
Ａ）と、キヌクリジン−３−カルボン酸のラセミ体か
ら、４種のジアステレオマーの混合物としての標記化合
物を調製した。1H NMR (200MHz,CD3OD): 1.7-2.7 (m,8
H), 3.0-3.7 (m,8H), 4.32 (m,1H), 4.8-5.2 (m,2H),
7.00 (d,8Hz,2H), 7.1-7.4 (m,6H), 7.4-7.7 (m,4H).FA
B-MS:C32H33N7O2 に対する理論値 547; 測定値 531 (22
%).
【０１０３】実施例５７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセ
テート 工程Ａ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタ
ンアミド 実施例１の工程Ｆに記載した手順によって、３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（実施例
３１、工程Ｅ）と３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
（実施例１、工程Ｂ）とから製造した。1H NMR(200MHz,
CDCl3):1.37(s,6H),1.44(s,9H),1.95(m,1H),2.46(d,15H
z,1H),2.59(d,15Hz,1H),2.6-3.0,(m,3H),4.53(m,1H),5.
30(br s,1H),6.72(d,7Hz,1H),6.98(d,8Hz,1H),7.1-7.3
(m,3H),7.82(br s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ20
Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 として）３７５；実測値３７６（Ｍ＋Ｈ，
７０％）。工程Ｂ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−メ
チル〕−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブ
タンアミド 実施例１の工程Ｋに記載した手順によって、工程Ａで得
た中間体と、４−クロロメチルビフェニルとから製造し
た。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ33Ｈ39Ｎ3 Ｏ4として）
５４１；測定値５４２（Ｍ＋Ｈ，３１％）。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフル
オロアセテート 実施例３１の工程Ｈに記載した手順によって、工程Ｂで
得た中間体から表題の化合物を得た。1H NMR(200MHz,CD
3OD):1.33(s,3H),1.36(s,3H),2.0-2.6(m,6H),4.38(dd;
8,12Hz;1H),4.89(d,15Hz,1H),5.24(d,15Hz,1H),7.1-7.6
(m,13H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ28Ｈ31Ｎ3 Ｏ2 と
して）４４１；測定値４４２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１０４】実施例５８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−カルボキシ〕
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 工程Ａ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド 実施例１の工程Ｆに記載した手順に従って、３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（実施例
３１、工程Ｅ）と、３−アミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施
例１、工程Ａ）とから製造した。1H NMR(300MHz,CDC
l3):1.34(s,6H),1.41(s,9H),1.90(m,1H),2.45(d,15Hz,1
H),2.56(d,15Hz,1H),2.65(m,1H),2.76(m,1H),2.92(m,1
H),4.53(m,1H),5.20(br s,1H),6.62(d,7Hz,1H),6.97(d,
8Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),7.35(br s,1H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：理論値（Ｃ20Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 として）３７５；測定値
３７６（Ｍ＋Ｈ，４５％）。工程Ｂ ：３−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−ｔ−ブトキシカルボニル〕−
〔〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
Ｈ−１−ベゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１の工程Ｋに記載した手順に従って、工程Ａで得
た中間体と、４′−ブロモメチルビフェニル−２−カル
ボン酸ｔ−ブチル（ヨーロッパ特許出願公開第３２４，
３７７号に記載されたＤ．Ｊ．Ｃａｒｉｎｉ等の方法に
より調製した）とから製造した。1H NMR(300MHz,CDC
l3):1.17(s,9H),1.34(s,6H),1.40(s,9H),1.86(m,1H),2.
40-2.65(m,5H),4.51(m,1H),4.81(d,14Hz,1H),5.31(s,1
H),5.35(d,14Hz,1H),6.68(d,7Hz,1H),7.1-7.5(m,11H),
7.71(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ38Ｈ47Ｎ3 Ｏ
6 として）６４１；測定値６４２（Ｍ＋Ｈ，１５％）。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−カルボ
キシ〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド 工程Ｂで得た中間体（５００ｍｇ，０．７８ミリモル）
を氷酢酸２ｍｌに溶解し、これに６Ｎ ＨＣｌ ２ｍｌ
を添加して、５０℃で３時間加熱した。得られた混合物
を真空下で最小量迄濃縮し、蒸留水３ｍｌに再溶解させ
て凍結乾燥した。皮殻状の固体をメタノール２ｍｌに再
溶解し、撹拌しながら酸化プロピレン５ｍｌを滴下し
た。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、濾過し
た。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、空気乾燥さ
せ、真空乾燥して表題の化合物２７８ｍｇ（０．５７ミ
リモル，７３％）を得た。1H NMR(300MHz,D2O):1.43(s,
3H),1.47(s,3H),2.0-2.5(m,4H),2.66(m,2H),4.28(dd;7,
11Hz;1H),4.70(d,15Hz,1H),5.29(d,15Hz,1H),6.92(m,1
H),7.0-7.4(m,10H),7.70(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論
値（Ｃ29Ｈ31Ｎ3 Ｏ4 として）４８５；測定値４８６
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１０５】実施例５９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセ
テート 工程Ａ ：７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン 実施例３１の工程Ａに記載した手順に従って６−メトキ
シ−１−テトラロンから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl
3):2.1-2.4(m,4H),2.72(t,7Hz,2H),3.77(s,3H),6.71(d,
8Hz,2H),6.73(s,1H),6.89(d,8Hz,1H),7.80(br s,1H) 。
ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 として）１９
１；測定値１９１（Ｍ+ ，６０％）。工程Ｂ ：３−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン 実施例３１の工程Ｂに記載した手順により、７−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−２−オンから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl
3):2.5-3.0(m,4H),3.89(s,3H),4.64(t,8Hz,1H),6.75(s,
1H),6.77(d,8Hz,1H),6.94(d,8Hz,1H),7.70(br s,1H) 。
ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ11Ｈ12ＩＮＯ2 として）３１
７；測定値３１７（Ｍ+ ，１００％）。工程Ｃ ：３−アジド−７−メトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（４．０７
４ｇ，１２．８５ミリモル）と、アジ化ナトリウム
（４．１７８ｇ，６４．３ミリモル，５当量）を、ジメ
チルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、６０℃に加熱して
２時間撹拌した。溶剤を真空下室温で蒸発させ、残留物
を酢酸エチル１５０ｍｌに再溶解させて、水（５０ｍｌ
で３回）と食塩水（５０ｍｌで１回）で洗浄した。有機
相を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させて、濾過し、真空
下で蒸発乾固させて生成物２．５３８ｇ（１０．９４ミ
リモル，８５％）を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.2-
2.7(m,3H),2.90(m,1H),3.75(s,3H),3.80(m,1H),6.75(m,
2H),6.95(d,8Hz,2H),8.22(br s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
理論値（Ｃ11Ｈ12Ｎ4 Ｏ2 として）２３２；測定値２３
３（Ｍ＋Ｈ，３０％）。工程Ｄ ：３−アミノ−７−メトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン 実施例３１の工程Ｄに記載した手順によって、３−アジ
ド−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンから製造した。1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.86(m,1H),2.4-2.6(m,2H),2.86(m,1
H),3.39(m,1H),3.76(s,3H),6.72(d,8Hz,1H),6.74(s,1
H),6.88(d,8Hz,1H),7.62(br s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理
論値（Ｃ11Ｈ14Ｎ2 Ｏ2 として）２０６；測定値２０８
（１００％）。工程Ｅ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イ
ル〕−ブタンアミド 実施例１の工程下に記載した手順に従って、３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（実施例
３１、工程Ｅ）と、工程Ｄで得たアミンとから製造し
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.32(s,6H),1.38(s,9H),1.8
6(m,1H),2.4-3.0(m,5H),3.77(s,3H),4.49(m,1H),5.25(b
r s,1H),6.68(d,8Hz,1H),6.70(s,1H),6.89(d,8Hz,1H),
7.55(br s,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ21Ｈ31Ｎ3
Ｏ5 として）４０５；測定値４２８（Ｍ＋Ｎａ，１００
％），４０６（Ｍ＋Ｈ，２３％）。工程Ｆ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメ
チル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１の工程Ｇに記載した手順に従って、工程Ｅで得
た中間体と、Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−ブロモメチルビフェン−４−イル）〕テトラゾ
ールとから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.31(s,3
H),1.32(s,3H),1.37(s,9H),1.70(m,1H),2.2-2.6(m,5H),
3.72(s,3H),4.43(m,1H),4.61(d,15Hz,1H),5.06(d,15Hz,
1H),5.35(br s,1H),6.62(m,3H),6.9(m,10H),7.25(m,12
H),7.83(m,1H)。工程Ｇ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、モノ（ト
リフルオロアセテート） 実施例３１の工程Ｈに記載された手順によって、工程Ｆ
で得た中間体から表題の化合物を製造した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.05(m,1H),2.3-2.
6(m,5H),3.81(s,3H),4.37(dd;7,11Hz;1H),4.76(d,15Hz,
1H),5.22(d,15Hz,1H),6.80(d,3Hz,1H),6.88(dd;3,8Hz;1
H),7.01(d,8Hz,2H),7.17(d,8Hz,2H),7.22(d,8Hz,1H),7.
5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ30Ｈ33Ｎ7 Ｏ
3 として）５３９；実測値５４０（Ｍ＋Ｈ，１００
％）。
【０１０６】実施例６０ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−ヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセ
テート ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
〔７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−
テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３−イル〕
−ブタンアミド（実施例５９、工程Ｆ）を塩化メチレン
４ｍｌに溶解し、得られた溶液に、三臭化ホウ素の塩化
メチレン１．０Ｍ溶液（１．３５ミリモル，５当量）を
添加し、この混合物を室温で４時間撹拌した後、氷水１
５ｍｌを添加して反応をクエンチした。反応混合物を酢
酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出し、有機相を一緒に
して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過して、真空で溶剤を除去した。残留物をメタノール／
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５５：４５）を溶離
液とし、Ｃ８による逆相中圧液体クロマトグラフィーに
より精製した。このようにして、無色ガラス状の表題の
化合物５６ｍｇ（０．０８７ミリモル，３２％）を得
た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.39(s,3H),1.43(s,3H),2.0
7(m,1H),2.3-2.6(m,5H),4.42(dd;5,8Hz;1H),4.79(d,11H
z,1H),5.24(d,11Hz,1H),6.68(d,2Hz,1H),6.78(dd;2,7H
z;1H),7.06(d,7Hz,2H),7.18(d,7Hz,1H),7.21(d,7Hz,2
H),7.5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ29Ｈ31
Ｎ7 Ｏ3 として）５２５；測定値５２６（Ｍ＋Ｈ，８７
％）。
【０１０７】実施例６１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオ
ロアセテート 工程Ａ ：３（Ｒ）−（ベンジルアミノ）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オ
ン ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（実施例１、工程
Ｂ）５２８ｍｇ（３．０ミリモル）の無水アルコール４
５ｍｌ溶液に、室温で粉末にした３Åのモレキュラーシ
ーブ４．５ｇを添加し、ついでベンズアルデヒド９５４
ｍｇ（９．０ミリモル，３当量）のメタノール１５ｍｌ
溶液を滴下した。得られた混合物にトリフルオロ酢酸を
添加してｐＨを７に調節し、ついで室温で２時間撹拌し
た。水素化シアノホウ素ナトリウム（１．０ＭＴＨＦ溶
液１８ｍｌ；１８ミリモル，６当量）を添加し、得られ
た混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過
し、濾液に撹拌しながらトリフルオロ酢酸３ｍｌを添加
し、ついで全揮発分を真空下で除去して、残留物を酢酸
エチル５０ｍｌに溶解した。この酢酸エチル溶液を水
（１５ｍｌで３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１５ｍｌで２回）および食塩水１５ｍｌで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶剤を真空除去
した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（７０：３０）を
溶離液とし、シリカによるクロマトグラフィーで精製し
て、生成物４１０ｍｇ（１．５４ミリモル，５１％）を
得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.05(m,1H),2.5-3.0(m,3
H),3.37(dd;7,11Hz;1H),3.57(d,12Hz,1H),3.90(d,12Hz,
1H),7.05(d,8Hz,1H),7.1-7.4(m,8H),7.75(br s,1H) 。
ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏとして）２６
６；測定値２６７（Ｍ＋Ｈ，７５％）。工程Ｂ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド ３（Ｒ）−（ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン９０ｍ
ｇ（０．３４ミリモル）のテトラヒドロフラン１．５ｍ
ｌ溶液に、窒素雰囲気下室温で、３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メチルブタン酸（実施例３１、工程
Ｅ）７３ｍｇ（０．３４ミリモル，１当量）を添加し、
ついで２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）９４ｍｇ（０．３８ミ
リモル，１．１当量）を添加した。窒素気流中で大部分
の溶剤を揮発させ、得られた反応混合物（濃厚シラップ
０．３ｍｌ）を３日間撹拌した。反応混合物を真空で蒸
発乾固させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
を溶離液とし、シリカによる中圧液体クロマトグラフィ
ーで精製して、生成物４５ｍｇ（０．１ミリモル，３３
％）を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.28(s,3H),1.32
(s,3H),1.35(s,9H),2.16(m,2H),2.35(d,14Hz,1H),2.58
(d,14Hz,1H),2.60(m,1H),2.81(m,1H),4.70(d,18Hz,1H),
4.99(d,18Hz,1H),5.37(t,10Hz,1H),5.83(br s,1H),6.98
(d,7Hz,1H),7.05-7.45(m,5H),7.50-7.85(m,3H),8.13(t,
8Hz,1H),8.90(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ27Ｈ
35Ｎ3 Ｏ4として）４６５；測定値４６６（Ｍ＋Ｈ，４
８％）。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート 実施例１の工程Ｋおよび実施例３１の工程Ｈに記載した
手順に従って、工程Ｂで得た中間体と、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチルビフェン−
４−イル）〕テトラゾールとから表題の化合物を製造し
た。1H NMR(400MHz,CD3CN):1.35(s,3H),1.36(s,3H),2.1
9(m,1H),2.38(m,1H),2.47(d,17Hz,1H),2.7-2.9(m,2H),
2.90(d,17Hz,1H),4.75(d,16Hz,1H),4.93(d,19Hz,1H),5.
03(d,19Hz,1H),5.22(dd;8,12Hz;1H),5.48(d,16Hz,1H),
7.2-7.5(m,10H),7.6-7.8(m,6H),7.85(br s,1H)。ＦＡＢ
−ＭＳ：理論値（Ｃ36Ｈ37Ｎ7 Ｏ2 として）５９９；測
定値６００（Ｍ＋Ｈ，３０％）。
【０１０８】実施例６２ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ
アセテート 工程Ａ ：３（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オン ３（Ｒ）−（ベンジルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアジピン−２−オン（実施
例６１、工程Ａ）１５０ｍｇ（０．５６ミリモル）のギ
酸０．６ｍｌ溶液に、３６％ホルムアルデヒド水溶液
０．０４７ｍｌ（０．５６ミリモル，１当量）を添加
し、得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応
混合物を冷却して６Ｎ ＨＣｌ ０．８ｍｌを加え、全
ての揮発分を真空下で除去した。残留物を水１０ｍｌと
塩化メチレン１０ｍｌで分配し、ついで１０％炭酸ナト
リウム１ｍｌを加えて混合物を振とうした。有機相を分
離し、水性相は、さらに塩化メチレン２０ｍｌで抽出し
た。抽出物を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、溶剤を真空除去した。残留物は、２．５％のメ
タノールを含む酢酸エチルを溶離液とするシリカによる
中圧液体クロマトグラフィーで精製して、生成物９８ｍ
ｇ（０．３５ミリモル，６３％）を得た。1H NMR(200MH
z,CDCl3):2.35(s,3H),2.35(m,2H),2.69(m,1H),2.88(m,1
H),3.37(dd;8,11Hz;1H),3.80(d,14Hz,1H),3.90(d,14Hz,
1H),6.90(d,8Hz,1H),7.05-7.35(m,8H)。ＦＡＢ−ＭＳ：
理論値（Ｃ18Ｈ20Ｎ2 Ｏとして）２８０；測定値２８１
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：３（Ｒ）−（メチルアミノ）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン ３（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−２−オン（工程Ａ）９８ｍｇ（０．３５ミリモル）の
メタノール１０ｍｌ溶液に濃硫酸１滴を添加し、得られ
た溶液を室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇにより、圧力
３０〜４０ｐｓｉ（２．１〜２．８ｋｇ／ｃｍ2 ）で２
０時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下
で蒸発させた。残留物に酢酸エチル１５ｍｌ、水４ｍｌ
および１０％炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを添加して振
とうした。有機相を分離し、ついで水性相にさらに酢酸
エチル１０ｍｌを加えて再度抽出した。抽出物を一緒に
して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して濾
過し、濾液を真空下で蒸発させて生成物６８ｍｇ（０．
３５ミリモル，１００％）を得た。1H NMR(200MHz,CDCl
3):1.85(m,1H),2.30(s,3H),2.35-2.65(m,2H),2.73(m,1
H),3.10(dd;8,12Hz;1H),6.97(d,8Hz,1H),7.1-7.3(m,3
H),7.5(br s,1H)。工程Ｃ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド 実施例１の工程Ｆに記載された手順に従って、３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（実施
例３１、工程Ｅ）と、工程Ｂで得たアミンとから製造し
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.30(br s,15H),2.19(m,1
H),2.42(m,1H),2.5-2.8(m,3H),2.91(m,1H),3.15(s,3H),
5.32(dd;6,8Hz;1H),5.52(br s,1H),6.97(d,5Hz,1H),7.1
-7.3(m,3H),7.35(br s,1H)。工程Ｄ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート 実施例１の工程Ｋおよび実施例３１の工程Ｈに記載した
手順に従って、工程Ｃで得た中間体と、Ｎ−トリフェニ
ルメチル−５−〔２−（４′−ブロモメチル−ビフェン
−４−イル）〕とから製造した。1H NMR(200MHz,CD3O
D):1.34(s,3H),1.38(s,3H),2.10(m,1H),2.3-2.8(m,5H),
3.16(s,3H),4.90(d,15Hz,1H),5.01(dd;7,11Hz;1H),5.13
(d,15Hz,1H),7.02(d,8Hz,2H),7.19(d,8Hz,2H),7.2-7.4
(m,4H),7.5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ30
Ｈ33Ｎ7 Ｏ2 として）５２３；測定値５２４（Ｍ＋Ｈ，
２２％）。
【０１０９】実施例６３ ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−プロパンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
プロパンアミド 実施例１の工程Ｆに記載した手順に従って、２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸
と、３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−〔１〕ベンゾアゼピン−２−オン（実施例１、
工程Ｂ）とから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.42
(s,12H),1.46(s,3H),1.90(m,1H),2.5-3.0(m,3H),4.48
(m,1H),5.01(br s,1H),6.97(d,8Hz,1H),7.1-7.3(m,3H),
7.9(br s,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ19Ｈ27Ｎ3 Ｏ
4 として）３６１；測定値３６２（Ｍ＋Ｈ，３０％）。工程Ｂ ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチル）−
テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド 実施例１の工程Ｋに記載した手順に従って、工程Ａで得
た中間体と、Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−ブロモメチルビフェン−４−イル）〕テトラゾ
ールとから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.42(s,9
H),1.43(s,3H),1.46(s,3H),1.77(m,1H),2.2-2.7(m,3H),
4.43(m,1H),4.72(d,15Hz,1H),4.93(br s,1H),5.09(d,15
Hz,1H),6.9-7.5(m,26H),7.86(m,1H) 。工程Ｃ ：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、モノ（トリフルオロ
アセテート） 実施例３１の工程Ｈに記載した手順によって、工程Ｂで
得た中間体から表題の化合物を製造し、メタノール／
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５５：４５）を溶離
液とし、Ｃ−８による逆相中圧液体クロマトグラフィー
により最終的な精製を行った。1H NMR(200MHz,CD3OD):
1.52(s,3H),1.61(s,3H),2.1-2.6(m,4H),4.33(dd;8,11H
z;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.18(d,15Hz,1H),6.99(d,8Hz,2
H),7.15(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,4H),7.5-7.7(m,4H) 。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ28Ｈ29Ｎ7 Ｏ2 として）４９
５；測定値４９６（Ｍ＋Ｈ，３２％）。
【０１１０】実施例６４ キヌクリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
３−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート 実施例４の工程Ｄに記載した手順に従って、ラセミキヌ
クリジン−３−カルボン酸と、３（Ｒ）−アミノ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オ
ン塩酸塩（実施例４、工程Ｃ）とから、表題の化合物を
２種類のジアステレオマーとして調製し、アセトニトリ
ル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（３５：６５）を
溶離液とし、Ｃ−８による逆相中圧液体クロマトグラフ
ィーによって最終的な精製を行った。1H NMR(200MHz,CD
3OD):1.7-2.6(m,8H),3.00(m,1H),3.1-3.3(m,6H),3.65
(m,1H),4.32(m,1H),4.8-5.2(m,2H),7.00(d,8Hz,2H),7.1
-7.3(m,6H),7.5-7.7(m,4H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ
32Ｈ33Ｎ7 Ｏ2 として）５４７；測定値５４８（Ｍ＋
Ｈ，１００％）。
【０１１１】実施例６５ ３−アミノ−２，２−ジメチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、トリフルオロアセテ
ート 工程Ａ ：３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２，２−ジメチルプロパン酸 実施例１の工程Ｅに記載した手順によって、３−〔ベン
ジルオキシカルボニルアミノ〕−２，２−ジメチルプロ
パン酸のメチルエステル（実施例１、工程Ｄ）から製造
した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.25(s,6H),3.30(d,7Hz,2
H),5.10(s,2H),7.34(s,5H)。工程Ｂ ：３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
２，２−ジメチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−プロパンアミド 実施例１の工程Ｆに記載した手順に従って、３−（ベン
ジルオキシ−カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロパン酸と、３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−〔１〕ベンゾアゼピン−２−オン（実
施例１、工程Ｂ）とから製造した。1H NMR(200MHz,CDCl
3):1.19(s,6H),1.90(m,1H),2.6-3.0(m,3H),3.26(d,6Hz,
2H),4.46(m,1H),5.07(s,2H),5.7(br t,1H),6.62(d,7Hz,
1H),6.97(d,8Hz,1H),7.1-7.3(m,3H),7.3(s,5H),8.14(br
s,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 とし
て）４０９；測定値４１０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｃ ：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，
２−ジメチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−プロパンアミド 工程Ｂで得た中間体１７０ｍｇ（０．４２ミリモル）の
無水アルコール５ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸を１滴加
えたものを、炭素担体の２０％水酸化パラジウム触媒３
５ｍｇにより、室温、１気圧で４時間水素化した。反応
混合物をセライトを通して濾過し、真空下で溶剤を除去
して、淡黄色のトリフルオロ酢酸アミン塩１６５ｍｇ
（０．４２ミリモル，１００％）を得た。上記の中間体
を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル
１０８ｍｇ（０．４９ｍｇ，１．２当量）を添加し、つ
いでトリエチルアミン０．１２ｍｌ（８７ｍｇ，０．８
６ミリモル，２当量）を加えた。室温で２時間放置後、
この混合物を酢酸エチル２０ｍｌに加え、５％クエン酸
水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で
洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して真空下で溶剤を除去した。残留物を酢酸エ
チル／ヘキサン（３：２）を溶離液とし、シリカによる
中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、白色固体
の生成物１５６ｍｇ（０．４１ミリモル，９８％）を得
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.18(s,6H),1.39(s,9H),1.9
2(m,1H),2.6-3.0(m,3H),3.17(d,6Hz,2H),4.46(m,1H),5.
25(br s,1H),6.69(d,7Hz,1H),6.98(d,8Hz,1H),7.1-7.3
(m,3H),8.22(br s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：理論値（Ｃ20
Ｈ29Ｎ3 Ｏ4 として）３７５；測定値３７６（Ｍ＋Ｈ，
１０％）。工程Ｄ ：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，
２−ジメチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−〔Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）−テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド 実施例１の工程Ｋに記載した手順に従って、工程Ｃで得
た中間体と、Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−
（４′−ブロモメチルビフェン−４−イル）〕テトラゾ
ールとから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.16(s,3
H),1.17(s,3H),1.40(s,9H),1.74(m,1H),2.3-2.5(m,3H),
3.16(d,7Hz,2H),4.40(m,1H),4.62(d,15Hz,1H),5.22(d,1
5Hz,1H),5.28(br s,1H),6.68(d,7Hz,1H),6.9-7.5(m,26
H),7.85(m,1H)。工程Ｅ ：３−アミノ−２，２−ジメチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド、トリフルオロ
アセテート 実施例３１の工程Ｈに記載した手順により、工程Ｄで得
た中間体から表題の化合物を製造し、メタノール／０．
１％トリフルオロ酢酸水溶液（５５：４５）を溶離液と
し、Ｃ−８による逆相中圧液体クロマトグラフィーで最
終的に精製した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.24(s,3H),1.
33(s,3H),2.1-2.6(m,4H),2.99(br s,2H),4.30(dd;8,11H
z;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.21(d,15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2
H),7.1-7.4(m,6H),7.4-7.7(m,4H)。ＦＡＢ−ＭＳ：理論
値（Ｃ29Ｈ31Ｎ7 Ｏ2 として）５０９；測定値５１０
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１１２】実施例６６ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，６−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｓ）−
イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブ
タンアミド 実施例１の工程Ｆに記載した手順によって、３（Ｓ）−
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−２−オン（実施例１、工程Ｂ）と、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸
（実施例１、工程Ｅ）とから製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：
理論値（Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 として）４０９；測定値４１
０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。〔ａ〕D ＝−１６０°（ｃ＝
１，ＣＨＣｌ3 ）。工程Ｂ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テト
ラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｓ）−
イル〕−ブタンアミド 実施例１の工程Ｋに記載した手順によって、工程Ａで得
た中間体と、Ｎ−トリフェニルメチル−５−（４′−ブ
ロモメチルビフェン−２−イル）テトラゾールとから製
造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.38(s,3H),1.40(s,3
H),1.67(m,1H),2.2-2.5(m,5H),4.44(m,1H),4.67(d,14H
z,1H),5.06(s,2H),5.12(d,14Hz,1H),5.63(br s,1H),6.6
4(d,7Hz,1H),6.9-7.5(m,31H),7.85(m,1H)。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 実施例１の工程Ｌに記載した手順によって、工程Ｂで得
た中間体から表題の化合物を製造した。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.34(s,3H),1.38(s,3H),2.0-2.6(m,6H),4.34(d
d;7,11Hz;1H),4.86(d,15Hz,1H),5.20(d,15Hz,1H),6.99
(d,8Hz,2H),7.1-7.3(m,6H),7.45-7.70(m,4H)。ＦＡＢ−
ＭＳ：理論値（Ｃ29Ｈ31Ｎ7 Ｏ2 として）５０９；測定
値５１０（Ｍ＋Ｈ，１００％）。〔ａ〕D ＝−９８°
（ｃ＝．５，ＣＨ3 ＯＨ）。
【０１１３】実施例６７ ３−（２−フルオロプロピル）アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−ブタンアミド、トリフルオ
ロアセテート ３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド（実施例
２２，２０ｍｇ，０．０２９ミリモル）のフッ化水素−
ピリジン１．５ｍｌ冷溶液（−７８℃）に、窒素雰囲気
下でＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）０．２ｍ
ｌをゆっくり添加した。反応混合物を室温にして４８時
間撹拌した。反応がＨＰＬＣで検出されなくなるまで、
さらにＤＡＳＴ（０．２ｍｌ）を２４時間毎に追加し
た。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより繰り返し精製し
て、生成物４ｍｇを得た。この生成物をＦＡＢ−ＭＳ：
理論値（Ｃ32Ｈ36Ｎ7 Ｏ2 Ｆとして）５６９；測定値５
７０（Ｍ＋Ｈ，１００％）．６Ｎ塩酸／メタノール水溶
液で繰り返し蒸発させて塩酸塩に転換させた。19F NMR
(CD3OD):-75.4。
【０１１４】実施例６８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：３−ニトロ−４−フェニルトルエン １１ｍｌのＨＢＦ4 中に４−メチル−２−ニトロアニリ
ン（３．８ｇ）を含む冷（０℃）溶液に亜硝酸ナトリウ
ム（３．４ｍｌ中に１．７ｇ）水溶液を滴下して加え
た。反応混合物を１０分間撹拌した。沈澱物を集めてＨ
ＢＦ4 の冷水溶液（３ｍｌ）、エタノールおよびエーテ
ルで洗浄し、１．７２ｇのジアゾニウム塩を得た。本ジ
アゾニウム塩をベンゼン（７６ｍｌ）及びアセトニトリ
ル（７．６ｍｌ）に懸濁した。酢酸カルウム（１．５３
ｇ）を加えて得られた混合物を暗所の窒素ガス下で室温
で１．５時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾
液を水（２ｘ）及び食塩水で洗浄した。本溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮して１．４９ｇの粗製
生成物を得た。これはシリカ・ゲルのクロマトグラフ処
理（２：１ ヘキサン：ＣＨ2 Ｃｌ2 ）が可能である。工程Ｂ ：３−アミノ−４−フェニルトルエン ２５ｍｌのメタノール中に２．４ｇの３−ニトロ−４−
フェニルトルエンを含む溶液を、室温で０．３０ｇの５
％パラジウム／炭素触媒上で４０ｐｓｉの圧力をかけて
水素添加した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して１．９８
ｇの生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ13Ｈ13Ｎとしての計
算値：１８３；実測値１８３。工程Ｃ ：３−シアノ−４−フェニルトルエン ２．６５ｍｌの水及び２．６５ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌ中
の３−アミノ−４−フェニルトルエン（１．９７ｇ）の
冷（０℃）懸濁液に２ｍｌの水に亜硝酸ナトリウム（７
３８ｍｇ）を含む溶液をゆっくりと加えた。この黄色が
かったスラリーに１０ｍｌのフルオロホウ酸を撹拌しな
がら加えた。本冷混合物を濾過し、固形物（２．０２
ｇ）を冷フルオロホウ酸、エタノール及びエーテルで洗
浄した。５ｍｌのＤＭＳＯ中にこのジアゾニウム塩
（２．０２ｇ）を含む溶液をＤＭＳＯ（１３．３ｍｌ）
中にＣｕＣＮ及びＮａＣＮを含む混合物に冷却状態で滴
下して加えた。次に反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈
し、ベンゼンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を水
（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥した。真空下の濃縮により赤みがかった油状物を得
た。これをシリカ・ゲルのクロマトグラフ処理をおこな
うことにより０．７８８ｇの生成物を得た。工程Ｄ ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２′−（４′
−メチルビフェニル−４−イル）〕テトラゾル ２．５ｍｌのトルエン中に３−シアノ−４−フェニルト
ルエン（３９０ｍｇ）及びトリメチルチン・アジド（５
２５ｍｇ）を含む溶液を窒素ガス環境下で還流して２４
時間加熱した。反応混合物を濃縮し残渣物を３．５ｍｌ
のトルエンに懸濁した。テトラヒドロフラン（０．２５
ｍｌ）を加え、次に溶液が均一になるまでＨＣｌガスを
加えた。混合物を濃縮し、残渣物（３０７ｍｇ）を５ｍ
ｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解して窒素ガス環境下で５０４ｍ
ｇのトリフェニルメチル・クロリド及び２３３ｍｇのト
リエチルアミンで処理した。混合物を１晩撹拌し、次に
ＣＨ2 Ｃｌ2 及び水で希釈した。層を分離し、水層をさ
らにＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機層は水及び
食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。真空下で濃縮し９３５ｍｇを得て、これをシリカ・
ゲルのクロマトグラフ処理を行い、ヘキサン：酢酸エチ
ル（９：１）で溶出して６１５ｍｇの生成物を得た。工程Ｅ ：Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２′−（４′
−ブロモメチルビフェニル−４−イル〕テトラゾル ４ｍｌのＣＣｌ4 中にＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２′−（メチルビフェニル−４−イル）〕テトラゾル
（９５．７ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５．
５ｍｇ）及びＡＩＢＮ（２ｍｇ）を含む溶液を還流して
４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して
１２９ｍｇの生成物を得た。工程Ｆ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾ
ル−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル−１Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタ
ンアミド ０．５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中に３３．７ｍ
ｇの３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
ド（実施例５７、工程Ａ）を含む室温の溶液に３．６ｍ
ｇの６０％水素化ナトリウム・オイル分散物を窒素ガス
環境下で加えた。３０分後に０．２ｍｌの無水ジメチル
ホルムアミド中のＮ−トリフェニルメチル−５−〔２′
−（４′−ブロモメチルビフェニル−４−イル）〕−テ
トラゾル（１２９ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温
で８時間撹拌した。本混合物を酢酸エチルで希釈し、水
（２ｘ）及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗製生成
物をシリカ・ゲルのクロマトグラフ処理を行い、酢酸エ
チル：ヘキサン（２：１）で溶出して１６ｍｇの精製物
を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ53Ｈ53Ｎ7 Ｏ2 としての計算
値８５１；実測値８５８（Ｍ＋Ｌｉ）。工程Ｇ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド ０．３ｍｌのメタノール及び０．３ｍｌの９Ｎ ＨＣｌ
中の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾル−
５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル−１Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンア
ミド（１４ｍｇ）の溶液を窒素ガス環境下で室温で１晩
撹拌した。反応混合物をベンゼンで希釈し、凍結乾燥し
て１２ｍｇの粗製物を得た。これをダイナマックス・Ｃ
１８カラムのＲＰ−ＨＰＬＣで処理し、メタノール／
０．１％トリフルオロ酢酸溶液（直線勾配：１０分間で
６０％メタノールから２０％メタノールに移行）で溶出
して精製し、９．０ｍｇの表記化合物を得た。ＦＡＢ−
ＭＳ：Ｃ29Ｈ31Ｎ7 Ｏ2 としての計算値５１０；実測値
５１１（Ｍ＋１）。1HNMR(400MHz,CD3OD):1.35(s,3H),
1.38(s,3H),2.1-2.85(m,6H),4.39(dd;8,13Hz;1H),4.95
(d,16Hz,1H),5.39(d,16Hz,1H),7.1(m,2H),7.2-7.32(m,7
H),7.55-7.70(m,3H) 。
【０１１５】実施例６９ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
キシアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：４−メチルフェニルトリメチルスタンナン ジエチルエーテル（４１．４ｍｏｌ）中の４１．４Ｌの
１．０Ｍ Ｐ−トリルマグネシウムブロミドを、テトラ
ヒドロフラン（４Ｌ）中に５４６ｇ（２．７９ｍｏｌ）
のトリメチルチン・クロリドを含む溶液に−１０℃の窒
素ガス環境下で−５℃以下の温度を維持しながら４時間
以上かけて滴下して加えた。本懸濁液を１２時間以上か
けてゆっくりと室温に温め、次に飽和塩化アンモニウム
溶液（１Ｌ）を加え、その後十分な水（約１Ｌ）を加え
て沈澱物を溶解した。本溶液をエーテル−ヘキサン
（１：１）（１ｘ４Ｌ，３ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせ
た有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
して溶媒を真空下で除去した。シリカ・ゲルのフラッシ
ュ・クロマトグラフ処理を行い、ヘキサン／酢酸エチル
（９５：５）で溶出し、４，４′−ジメチルビフェニル
の白色結晶を含む薄黄色の油状物を得た。この結晶を濾
過により除去して７１１．３ｇ（１００％）の生成物を
得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.30(s,9H),2.34(s,3H),
7.19(d,7.7Hz,2H),7.40(d,7.7Hz,2H)。工程Ｂ ：４′−メチル−１，１′−ビフェニル−２−ニ
トリル ５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に２．０ｇ（１
０．９８ｍｍｏｌ）の２−ブロモベンゾニトリル、２．
９３ｇ（１１．５４ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニルメ
チルスタンナン（工程Ａ）及び０．３８５（０．５５ｍ
ｍｏｌ）のビス−トリフェニルホスフィン・パラジウム
（II）クロリドを含む溶液を窒素ガス環境下で１００℃
で５．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した。反応
物を１５０ｍｌの水に注ぎ、エーテル（３ｘ１５０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（４ｘ１
００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥して、濾過し、溶媒を真空下で除去
した。シリカ・ゲルのフラッシュ・クロマトグラフ処理
を行いヘキサン／エーテル（８５：１５）で溶出して精
製して約１０％の２−メチルベンゾニトリルが共雑する
１．６９ｇ（８０％）の生成物を得た。1H NMR(200MHz,
CDCl3):2.40(s,3H),7.27(d,7Hz,2H),7.30-7.65(m,5H),
7.72(d,6Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ11Ｎとしての
計算値１９３；実測値１９３（Ｍ＋，１００％）。工程Ｃ ：４′−ブロモメチル−１，１′−ビフェニル−
２−ニトリル １５ｍｌの四塩化炭素中に６９９ｍｇ（３．６２ｍｍｏ
ｌ）の工程Ｂで得られた中間生成物を含む溶液に窒素ガ
ス環境下で７０８．３ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ，１．１
当量）のＮ−ブロモサクシンイミド及び５９ｍｇ（０．
３６ｍｍｏｌ，０．１当量）のアゾビシソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）を加えた。得られた混合物を暗所で４時
間加熱した。本混合物を室温に冷却し濾過した。濾液を
真空下で濃縮し、黄色の固形物として９４８ｍｇ（９６
％）の生成物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.51(s,2
H),7.25-7.80(m,8H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ10ＢｒＮ
としての計算値２７２；実測値２７２，２７４（Ｍ
＋）。 1Ｈ ＮＭＲは少量の出発物質及びジブロモ誘導
体の存在を示している。工程Ｄ ：３−〔〔１−〔〔２′−シアノ−〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−
３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−ジメチル−３−オ
キソプロピルカルバミン酸、１，１−ジメチルエチル・
エステル ６ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に０．８３ｇ
（２．２１ｍｍｏｌ）の３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド（実施例５７、工程Ａ）を含む溶
液に９７ｍｇの６０％水素化ナトリウム・オイル分散物
（５８ｍｇ ＮａＨ，２．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）
を窒素ガス環境下の室温で加えた。１時間の撹拌後、
２．０ｍｌのジメチルホルムアミド中に７８０ｍｇ
（２．８８ｍｍｏｌ，１．３当量）の４′−ブロモメチ
ル−１，１′−ビフェニル−２−ニトリル（工程Ｃ）を
含む溶液をカニューレにより加えた。本臭化物を入れた
フラスコを１ｍｌの無水ジメチルホルムアミドで洗浄
し、次にカニューレにより反応混合物に加えた。室温で
３時間の撹拌後、反応物を２００ｍｌの酢酸エチルで希
釈し、５０ｍｌの水及び５０ｍｌの食塩水で洗浄した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過
し、溶媒を真空下で除去した。残渣物をシリカ・ゲルの
フラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、酢酸エチル／
ヘキサン（６：４）で溶出して精製し、白色泡状物とし
て１．１３ｇ（９０％）の生成物を得た。1H NMR(200MH
z,CDCl3):1.32(s,3H),1.40(s,12H),1.85(m,1H),2.35-2.
70(m,5H),4.52(m,1H),4.90(d,12Hz,1H),5.21(d,12Hz,1
H),6.70(d,5Hz,1H),7.10-7.65(m,12H),7.72(d,6Hz,1
H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ34Ｈ38Ｎ4 Ｏ4 としての計算値５
６６；実測値５６７（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｅ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド ３．０ｍｌのジメチルスルホオキシド中に６００ｍｇ
（１．０６ｍｍｏｌ）の工程Ｄから得られた中間生成物
を含む溶液に１５ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の無水炭
酸ナトリウムを加え、次に０．８８ｍｌの３０％過酸化
水素溶液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹
拌した。反応物を１００ｍｌのクロロホルムで希釈し、
水（３０ｍｌ）、５０％飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液
（３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空
下で除去した。残渣物をシリカ・ゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフ処理を行い、酢酸エチルで溶出して精製
し、白色固形物として５５１．４ｍｇ（９０％）の生成
物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.30(s,3H),1.37(s,1
2H),1.85(m,1H),2.45-2.70(m,5H),4.50(m,1H),4.85(d,1
2Hz,1H),5.18(s,1H),5.25(d,12Hz,1H),5.65(s,1H),6.78
(d,5Hz,1H),7.2-7.5(m,12H),7.70(dd;5,1Hz;1H)。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：Ｃ34Ｈ40Ｎ4 Ｏ5 としての計算値５８４；実
測値５８６。工程Ｆ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキシアミド、トリフルオロアセテート ２ｍｌの無水塩化メチレン中の５５１ｍｇ（０．９４２
ｍｍｏｌ）の工程Ｅから得られた中間生成物を含むスラ
リーに５滴のアニソール及び２ｍｌのトリフルオロ酢酸
を加えた。室温で２時間撹拌後、全ての揮発物を真空下
で除去した。得られた物質をＣ−８の逆層・中圧・液体
クロマトグラフ処理を行い、メタノール／０．１％トリ
フルオロ酢酸溶液（５５：４５）で溶出し、白色固形物
として５３５ｍｇ（９５％）の表記化合物を得た。1H N
MR(200MHz,CD3OD):1.42(s,3H),1.48(s,3H),2.00-2.65
(m,6H),4.42(dd;7,10Hz;1H),4.95(d,14Hz,1H),5.25(d,1
4Hz,1H),7.2-7.6(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ32Ｎ4
Ｏ3 としての計算値４８４；実測値４８５（Ｍ＋Ｈ，１
００％）。
【０１１６】実施例７０ ４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（Ｒ）−
〔〔３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕
−３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、ト
リフルオロアセテート １５ｍｌの無水メタノール中に０．７５ｇ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）の４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−
メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート（実施例
６９）を含む溶液に０．３５ｍｌ（２．５０ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミン、４．０ｇの乾燥４Ａ分子篩粉末を
加え、次に５ｍｌの無水メタノール中に（ハネシアン
（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ）及びクロス（Ｋｌｏｓｓ）、テ
トラヘドロン・レト（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ）１９８５年、２６巻、１２６１−１２６４頁の手順
に従って調製した）１．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２
（Ｒ）−ベンジルオキシプロパナールを含む溶液を加え
た。混合物のｐＨは氷酢酸で注意深く６．５に調整し
た。反応物を５時間撹拌し、その際、テトラヒドロフラ
ン中のシアノボロ水素化ナトリウムの１．０Ｍ溶液を
７．５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）、注射器で加えた。反応
物を３時間撹拌し、次にセライトのパッドで濾過した。
濾液に５．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え（注意！シ
アン化水素の放出）、得られた混合物を３時間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去し、５．０ｇの透明な油状物を
得た。粗製中間体を３０ｍｌのメタノールに溶解し、振
盪瓶に入れた。本溶液に１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加
え、次に１．２ｇの３０％パラジウム／炭素を加えた。
混合物を室温で３６時間、４０ｐｓｉの圧力をかけて水
酸添加した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下
で除去した。得られた物質をＣ−８の逆相・中圧クロマ
トグラフ処理し、メタノール／０．１％トリフルオロ酢
酸溶液（６０：４０）で溶出し、白色固形物として６４
０ｍｇ（７８％）の表記化合物を得た。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.22(d,8Hz,3H),1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.12
(m,2H),2.32(m,2H),2.62(m,4H),2.80(dd;8,11Hz;1H),3.
08(dd;3,11Hz;1H),3.92(m,1H),4.39(dd;7,12Hz;1H),5.0
2(d,14Hz,1H),5.18(d,14Hz,1H),7.20-7.55(m,12H) 。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｃ32Ｈ38Ｎ4 Ｏ4 としての計算値５４２；
実測値５４４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１１７】実施例７１ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２（Ｓ），３−ジヒ
ドロキシプロピル）アミノ〕−３−メチル−１−オキソ
ブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチ
ル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミ
ド、トリフルオロアセテート １５ｍｌの無水エタノール中に０．５８５ｇ（０．９８
ｍｍｏｌ）の４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３
−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
２−カルボキシアミド，トリフルオロアセテート（実施
例６９）を含む溶液に０．２７ｍｌ（１．９５ｍｍｏ
ｌ）のトリエチルアミン、２．５ｇの無水４Ａ分子篩粉
末を加え、次に５ｍｌのメタノール中に１．３ｇ（１０
ｍｍｏｌ）のＤ−グリセルアルデヒド・アセトニド（ハ
ーテル、エル．ダブリュ．（Ｈｅｒｔｅｌ，Ｌ．
Ｗ．）；グロスマン、シー．エス．（Ｇｒｏｓｓｍａ
ｎ，Ｃ．Ｓ．）；クロイン、ジェイ．エス．（Ｋｒｏｉ
ｎ，Ｊ．Ｓ．）、シンセティック・コモディティ（Ｓｙ
ｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．）、１９９１年、２１巻、１５１−
１５４頁の手順に従って調製した粗製品を使用した）を
含む溶液を加えた。混合物のｐＨは氷酢酸で注意深く
６．５に調整した（７滴）。反応物を３時間撹拌し、そ
の際、テトラヒドロフラン中のシアノボロ水素化ナトリ
ウムの１．０Ｍ溶液を４．９ｍｌ（４．９ｍｍｏｌ）、
注射器で加えた。反応物を２０時間撹拌し、次にセライ
トのパッドで濾過した。濾液に５．０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸（注意！シアン化水素の放出）、５．０ｍｌの水
及び５滴の濃塩酸を加えた。得られた混合物を２４時間
撹拌した。溶媒を真空下で除去し、透明な油状物を得
た。これをＣ−８の逆相・中圧・液体グロマトグラフ処
理を行い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸溶液
（６０：４０）で溶出して精製し、白色の固形物として
５９０ｍｇ（９０％）の表記化合物を得た。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.12(m,1H),2.31
(m,1H),2.60(m,4H),2.98(dd;8,12Hz;1H),3.19(dd;3,12H
z;1H),3.55(dd;3,6Hz;2H),3.83(m,1H),4.40(dd;8,11Hz;
1H),5.02(d,15Hz,1H),5.15(d,15Hz,1H),7.20-7.55(m,12
H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ32Ｈ38Ｎ4 Ｏ5 としての計算値５
５８；実測値５６０（１００％）。
【０１１８】実施例７２ Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３
−メチル−１−オキソブチル）アミノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３
（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸・
１，１−ジメチルエチル・エステル １０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に１．２２ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）の３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド（実施例１、工程Ｆ）を含む溶液
に１３１．６ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の６０％水素化
ナトリウム・オイル分散物を窒素ガス環境下で加えた。
２０分間撹拌後、２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中
に１．１４ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル−４′
−ブロモメチル−１，１′−ビフェニル−２−カルボキ
シレート（ディ．ジェイ．カリーニ（Ｄ．Ｊ．Ｃａｒｉ
ｎｉ）等、ヨーロッパ特許出願公告第３２４，３７７号
に従って調製した）をカニューラにより加えた。本臭化
物を入れたフラスコを２．５ｍｌのジメチルホルムアミ
ドで洗浄し、これを反応混合物に加えた。室温で２時間
撹拌後、反応物を４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１
００ｍｌの水及び１００ｍｌの食塩水で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空
下で除去した。残渣物をシリカ・ゲルのフラッシュ・ク
ロマトグラフ処理を行い、酢酸エチル／ヘキサン（５
５：４５）で溶出して精製し、白色の泡状物として１．
７４ｇ（９６％）の生成物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl
3):1.15(s,9H),1.45(s,3H),1.48(s,3H),1.76(m,1H),2.3
5-2.62(m,5H),4.48(m,1H),4.79(d,14Hz,1H),5.04(t,12H
z,2H),5.35(d,14Hz,1H),6.70(d,6Hz,1H),7.10-7.45(m,1
7H),7.72(m,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ41Ｈ45Ｎ3 Ｏ6 とし
ての計算値６７５；実測値６８３（Ｍ＋Ｌｉ）。工程Ｂ ：４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３
（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸 １ｍｌの無水塩化メチレン中に１５０ｍｇ（０．２２ｍ
ｍｏｌ）の工程Ａから得られた中間生成物を含む溶液に
２滴のアニソールを加え、次に１ｍｌのトリフルオロ酢
酸を加えた。本溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、得られた油状物を四塩化炭素（３ｘ２０
ｍｌ）で共沸混合物とし、白色の泡状物として１４０ｍ
ｇ（１００％）の生成物を得た。1H NMR(200MHz,CDC
l3):1.38(s,6H),1.65(m,1H),2.10-2.40(m,3H),2.61(s,2
H),4.45(m,1H),4.62(d,14Hz,1H),5.06(s,2H),5.27(d,14
Hz,1H),7.00-7.36(m,15H),7.42(m,1H),7.55(m,1H),7.68
(d,7Hz,1H),7.95(dd;2,8Hz;1H),8.18(br s,1H) 。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ37Ｎ3 Ｏ6 としての計算値６１９；実
測値６４２（Ｍ＋Ｎａ）。工程Ｃ ：Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
シアミド １ｍｌの無水塩化メチレン中に１４ｍｇ（０．１６９ｍ
ｍｏｌ）のエチルアミンヒドロクロリドを含むスラリー
に０．０４７ｍｌ（０．３３９ｍｍｏｌ）のトリエチル
アミン、次に１ｍｌの塩化メチレン中に７０ｍｇ（０．
１１３ｍｍｏｌ）の工程Ｂから得られた中間生成物を含
む溶液を窒素ガス環境下で０℃で加えた。この混合物に
７５ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾル−
１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ム・ヘキサフルオロホスフェイトを加えた。反応混合物
をゆっくりと室温に温めた。２時間後に反応物を７５ｍ
ｌの酢酸エチルで希釈し、２５ｍｌの５％クエン酸溶
液、２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び２５ｍ
ｌの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過して溶媒を真空下で除去した。残渣物をシ
リカ・ゲルのフラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、
酢酸エチル／ヘキサン（９：１）で溶出して精製し、白
色の泡状物として７４ｍｇ（１００％）の生成物を得
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):0.75(t,6Hz,3H),1.35(s,3
H),1.38(s,3H),1.76(m,2H),2.35-2.62(m,5H),3.10(m,2
H),4.48(m,1H),4.82(d,14Hz,1H),5.04(m,3H),5.30(d,14
Hz,1H),5.57(s,1H),6.65(d,6Hz,1H),7.10-7.45(m,15H),
7.62(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ39Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 として
の計算値６４６；実測値６６９（Ｍ＋Ｎａ）。工程Ｄ ：Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ア
ミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロアセテー
ト ５ｍｌの無水メタノール中に７４ｍｇ（０．１１４ｍｍ
ｏｌ）の工程Ｃから得られた中間生成物を含む溶液に３
滴のトリフルオロ酢酸及び１５ｍｇの２０％水酸化パラ
ジウム／炭素を加えた。本混合物を室温で３時間、４０
ｐｓｉの圧力をかけて水素添加した。触媒をセライトに
よる濾過で除去し、溶媒を真空下で除去した。得られた
物質をＣ−８の逆相・中圧・液体グロマトグラフ処理を
行い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸溶液（６
０：４０）で溶出して精製し、白色の固形物として６４
ｍｇ（９０％）の表記化合物を得た。1H NMR(200MHz,CD
3OD):0.85(t,7Hz,3H),1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.1(m,1
H),2.3(m,1H),2.50-2.65(m,4H),3.09(q,7Hz,2H),4.40(d
d;6,13Hz;1H),4.92(d,15Hz,1H),5.30(d,15Hz,1H),7.20-
7.52(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ36Ｎ4 Ｏ3 として
の計算値５１２；実測値５１４（１００％）。
【０１１９】実施例７３ Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メ
チル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキシアミド、トリフルオロアセテート 表記化合物は実施例７１に記述された手順に従って、Ｎ
−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−
メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート（実施例
７２）及びＤ−グリセルアルデヒド・アセトニド（ハー
テル、エル．ダブリュ．（Ｈｅｒｔｅｌ，Ｌ．Ｗ．）；
グロスマン、シー．エス．（Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｃ．
Ｓ．）；クロイン、ジェイ．エス．（Ｋｒｏｉｎ，Ｊ．
Ｓ．）、シンセティック・コモディティ（Ｓｙｎｔｈ．
Ｃｏｍｍ．）、１９９１年、２１巻、１５１−１５４頁
の手順に従って調製した粗製品を使用した）から調製し
た。1H NMR(200MHz,CD3OD):0.87(t,7Hz,3H),1.35(s,3
H),1.39(s,3H),2.10(m,1H),2.35(m,1H),2.50-2.65(m,4
H),2.85-3.25(m,4H),3.55(m,2H),3.83(m,1H),4.40(dd;
8,12Hz;1H),5.00(d,15Hz,1H),5.25(d,15Hz,1H),7.20-7.
52(m,12H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ34Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 としての
計算値５８６；実測値５８８（１００％）。
【０１２０】実施例７４ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４′−〔〔３（Ｒ）−
〔（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフル
オロアセテート 工程Ａ ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４′−〔〔３
（Ｒ）−〔〔３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ
−３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキシアミド ２ｍｌの無水塩化メチレン中に７０ｍｇ（０．１１ｍｍ
ｏｌ）の４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３
（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチ
ル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実施
例７２、工程Ｂ）を含む溶液に０．０２３ｍｌ（０．１
７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次に５５ｍｇ（０．
１２ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオ
ロホスフェイトを窒素ガス環境下で０℃で加えた。５分
後に０．０１０ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール
アミンを注射器で反応物に加えた。反応混合物をゆっく
りと室温に温めた。２時間後に反応物を７５ｍｌの酢酸
エチルで希釈し、２５ｍｌの５％クエン酸溶液、２５ｍ
ｌの飽和炭酸水素ナトリウム及び２５ｍｌの食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て、溶媒を真空下で除去した。残渣物をシリカ・ゲルの
フラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、酢酸エチル／
メタノール（９７：３）で溶出して精製し、白色の泡状
物として５８ｍｇ（７８％）の生成物を得た。1H NMR(2
00MHz,CDCl3):1.30(s,3H),1.35(s,3H),1.80(m,1H),2.20
-2.75(m,7H),3.10-3.40(m,4H),4.51(m,1H),4.92(d,14H
z,1H),5.00(s,2H),5.10(d,14Hz,1H),5.68(s,1H),6.53
(d,6Hz,1H),7.12-7.48(m,16H),7.65(d;1,6Hz;1H) 。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｃ39Ｈ42Ｎ4 Ｏ6 としての計算値６６２；
実測値６８６（Ｍ＋Ｎａ）。工程Ｂ ：Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−４′−〔〔３
（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ
ル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、ト
リフルオロアセテート 表記化合物は実施例７２、工程Ｄに記述した手順に従っ
て工程Ａで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(2
00MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.00-2.40(m,2
H),2.41-2.68(m,4H),3.21(t,5Hz,2H),3.41(t,5Hz,2H),
4.40(dd;6,10Hz;1H),4.95(d,15Hz,1H),5.26(d,15Hz,1
H),7.20-7.52(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ36Ｎ4 Ｏ
4 としての計算値５２８；実測値５３０（１００％）。
【０１２１】実施例７５ Ｎ−（フェニルメチル）−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３
−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビ
フェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロアセ
テート 工程Ａ ：Ｎ−（フェニルメチル）−４′−〔〔３（Ｒ）
−〔〔３−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキシアミド 表記化合物は実施例７４、工程Ａに記述した手順に従っ
て４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（Ｒ）
−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実施例７
２、工程Ｂ）及びベンジルアミンから調製した。1H NMR
(200MHz,CDCl3):1.31(s,3H),1.35(s,3H),1.75(m,1H),2.
30-2.65(m,5H),4.23(d,5Hz,2H),4.47(m,1H),4.83(d,14H
z,1H),5.02(s,2H),5.45(m,1H),5.60(s,1H),6.68(d,6Hz,
1H),6.90(m,2H),7.10-7.50(m,20H),7.65(m,1H)。ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｃ44Ｈ44Ｎ4 Ｏ5 としての計算値７０８；実測
値７０９（Ｍ＋Ｈ），７３１（Ｍ＋Ｎａ，１００％）。工程Ｂ ：Ｎ−（フェニルメチル）−４′−〔〔３（Ｒ）
−〔〔３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア
ミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフル
オロアセテート 表記化合物は実施例７２、工程Ｄに記述した手順に従っ
て工程Ａで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(2
00MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.00-2.45(m,2
H),2.48-2.68(m,4H),4.28(m,2H),4.40(dd;8,12Hz;1H),
4.95(d,15Hz,1H),5.26(d,15Hz,1H),7.05(m,2H),7.15-7.
55(m,15H),8.47(t,6Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ36Ｈ38
Ｎ4 Ｏ3 としての計算値５７４；実測値５７６（１００
％）。
【０１２２】実施例７６ Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−４′−
〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１−オキ
ソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミ
ド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−
４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−（ベンジルカルボニル）
アミノ−３−メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビ
フェニル〕−２−カルボキシアミド 表記化合物は実施例７４、工程Ａに記述した手順により
４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（Ｒ）−
〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔〔（ベンジルオキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実施例７
２、工程Ｂ）及び４−メトキシベンジルアミンから調製
した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.40(s,6H),2.00(m,1H),
2.31(m,1H),2.50-2.75(m,4H),3.82(s,3H),4.27(s,2H),
4.43(dd;7,11Hz;1H),4.95(d,15Hz,1H),5.05(d,12Hz,1
H),5.15(d,12Hz,1H),5.37(d,15Hz,1H),6.87(m,3H),7.03
(d,8Hz,2H),7.20-7.57(m,19H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ45Ｈ
46Ｎ4 Ｏ6 としての計算値７３８；実測値７４０。工程Ｂ ：Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−
４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
シアミド、トリフルオロアセテート 表記化合物は実施例７２、工程Ｄに記述した手順により
工程Ａで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.32(s,3H),1.37(s,3H),2.00-2.45(m,2H),
2.48-2.68(m,4H),3.75(s,3H),4.20(s,2H),4.40(dd;8,12
Hz;1H),4.95(d,14Hz,1H),5.25(d,14Hz,1H),6.80(d,8Hz,
2H),6.97(d,8Hz,2H),7.19-7.52(m,12H)。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ37Ｈ40Ｎ4 Ｏ4 としての計算値６０４；実測値６
０６（１００％）。
【０１２３】実施例７７ Ｎ−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−４′−
〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１−オキ
ソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミ
ド、トリフルオロアセテート ３ｍｌの無水塩化メチレン中に６０．５ｍｇ（０．０８
４ｍｍｏｌ）のＮ−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カ
ルボキシアミド、トリフルオロアセテート（実施例７
６）を含む溶液に塩化メチレン中の三臭化ホウ素の１．
０Ｍ溶液、０．４２ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を窒素ガ
ス環境下で加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、２
ｍｌの水を加え、次に充分量のメタノールを加えて全て
の残存する沈澱を溶解した。溶媒を真空下で除去した。
得られた物質をＣ−８の逆相・中圧・液体グロマトグラ
フ処理を行い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸
溶液（６０：４０）で溶出して精製し、白色の固形物と
して５３ｍｇ（８９％）の表記化合物を得た。1HNMR(20
0MHz,CD3OD):1.39(s,3H),1.45(s,3H),2.10-2.50(m,2H),
2.52-2.72(m,4H),4.23(s,2H),4.48(dd;8,12Hz;1H),5.02
(d,14Hz,1H),5.30(d,14Hz,1H),6.72(d,8Hz,2H),6.94(d,
8Hz,2H),7.20-7.57(m,12H) 。ＦＡＢ−ＭＳ；Ｃ36Ｈ38
Ｎ4 Ｏ4 としての計算値５９０；実測値５９２（１００
％）。
【０１２４】実施例７８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミ
ノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロアセテー
ト 工程Ａ ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４′−〔〔３（Ｒ）−
〔〔３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキシアミド 表記化合物は実施例７４、工程Ａに記述した手順に従っ
て４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（Ｒ）
−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔〔（ベンジルオ
キシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実施例７
２、工程Ｂ）及びジエチルアミンから調製した。1H NMR
(200MHz,CDCl3):0.65(t,6Hz,3H),0.72-1.00(m,3H),1.35
(s,6H),1.96(m,1H),2.27(m,1H),2.40-2.68(m,6H),2.80-
3.12(m,2H),3.55(m,1H),4.35(dd;6,10Hz;1H),4.82(dd,
6,15Hz;1H),5.04(dd;9,16Hz;2H),5.40(dd;8,14Hz;1H),
7.15-7.55(m,17H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ41Ｈ46Ｎ4 Ｏ5 と
しての計算値６７４；実測値６７６，６９８（Ｍ＋Ｎ
ａ）。工程Ｂ ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４′−〔〔３（Ｒ）−
〔（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフル
オロアセテート 表記化合物は実施例７２、工程Ｄに記述した手順により
工程Ａで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):0.67(t,7Hz,3H),0.75-1.00(m,3H),1.34(s,3
H),1.39(s,3H),2.00-2.80(m,7H),2.80-3.15(m,2H),3.55
(m,1H),4.40(dd;7,12Hz;1H),4.87(d,15Hz,1H),5.36(d,1
5Hz,1H),7.20-7.55(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ40Ｎ
4 Ｏ3 としての計算値５４０；実測値５４２（１００
％）。
【０１２５】実施例７９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−カルボキシ
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、ト
リフルオロアセテート ２ｍｌの無水塩化メチレン中の５４ｍｇ（０．０８６ｍ
ｍｏｌ）の４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔（ベン
ジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実
施例７２、工程Ｂ）のスラリーに塩化メチレン中の三臭
化ホウ素の１．０Ｍ溶液、０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を窒素ガス環境下で加えた。反応混合物を室温で３
０分間撹拌し、次に２ｍｌの水を加えて冷却した。残存
固形物を２ｍｌのメタノールを加えることにより溶解
し、溶媒を真空下で除去した。得られた物質をＣ−８の
逆相・中圧・液体クロマトグラフ処理を行い、メタノー
ル／０．１％トリフルオロ酢酸溶液（６０：４０）で溶
出して精製し、灰色がかった白色の固形物として３８ｍ
ｇ（７４％）の表記化合物を得た。1H NMR(200MHz,CD3O
D):1.34(s,3H),1.39(s,3H),2.00-2.46(m,2H),2.50-2.70
(m,4H),4.42(dd;7,11Hz;1H),4.99(d,14Hz,1H),5.23(d,1
4Hz,1H),7.2-7.6(m,11H),7.76(dd;1,7Hz;1H)。ＦＡＢ−
ＭＳ：Ｃ29Ｈ31Ｎ3 Ｏ4 としての計算値４８５；実測値
４８６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１２６】実施例８０ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチ
ル〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、
トリフルオロアセテート 工程Ａ ：３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチル〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベン
ズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド １．５ｍｌの無水１，２−ジメトキシエタン中に１２４
ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４′−〔〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−３（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキ
ソ−３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕ブチ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボン酸（実施例７２、工程Ｂ）の溶液に０．０４６
ｍｌ（０．４２１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン、
次に０．０５５ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のイソブチル
・クロロホルメイトを０℃で加えた。反応混合物を０℃
で１時間撹拌し、次に濾過した。固形物を１，２−ジメ
トキシエタン（２ｘ１ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせ
た。濾液に０．３ｍｌの水に３０．３ｍｇ（０．８０１
ｍｍｏｌ）のボロ水素化ナトリウムを含む溶液を注射器
で０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した
後、酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和
塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）及び食塩水（２５
ｍｌ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過して、溶媒を真空下で除去した。残渣物をシリカ・ゲ
ルのフラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、酢酸エチ
ル／ヘキサン（７５：２５）で溶出して精製し、白色の
固形物として８６ｍｇ（７１％）の生成物を得た。1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.35(s,3H),1.37(s,3H),2.80(m,2H),
2.50(m,4H),4.50(m,3H),4.90(d,15Hz,1H),5.03(dd;10,1
2Hz;2H),5.18(d,15Hz,1H),5.77(s,1H),6.70(d,8Hz,1H),
7.10-7.40(m,16H),7.53(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ
39Ｎ3 Ｏ5 としての計算値６０５；実測値６０７（３０
％）。工程Ｂ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロ
キシメチル〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブ
タンアミド、トリフルオロアセテート ２ｍｌのメタノール中に４０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏ
ｌ）の工程Ａで得られた中間生成物を含む溶液に５ｍｇ
の２０％パラジウム／炭素触媒を加えた。得られた混合
物を室温で３０分間、１気圧の圧力をかけて水素添加し
た。セライトによる濾過で触媒を除去し、溶媒を真空下
で除去した。残渣物をＣ−８の逆相・中圧・液体クロマ
トグラフ処理を行い、メタノール／０．１％トリフルオ
ロ酢酸溶液（６０：４０）で溶出して精製し、白色の固
形物として３６ｍｇ（９５％）の表記化合物を得た。1H
NMR(200MHz,CD3OD):1.34(s,3H),1.37(s,3H),2.0-2.7
(m,6H),4.44(m,3H),4.95(d,15Hz,1H),5.25(d,15Hz,1H),
7.1-7.5(m,11H),7.55(d,6Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29
Ｈ33Ｎ3 Ｏ3 としての計算値４７１；実測値４７２（Ｍ
＋Ｈ，１００％）。
【０１２７】実施例８１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−メチル〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベン
ズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフル
オロアセテート ２ｍｌのメタノール中に３０ｍｇ（０．０６６ｍｍｏ
ｌ）の３−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチル〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド（実施例８０、
工程Ａ）を含む溶液に５ｍｇの２０％水酸化パラジウム
／炭素触媒及び１滴のトリフルオロ酢酸を加えた。得ら
れた混合物を室温で４時間、１気圧の圧力をかけて水素
添加した。触媒をセライトによる濾過で除去し、溶媒を
真空下で除去した。残渣物をＣ−８の逆相・中圧・液体
クロマトグラフ処理を行い、メタノール／０．１％トリ
フルオロ酢酸溶液（６５：３５）で溶出して精製し、白
色の固形物として３０ｍｇ（１００％）の表記化合物を
得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.40(s,3H),
2.0-2.7(m,6H),2.10(s,3H),4.42(dd;8,12Hz;1H),4.95
(d,14Hz,1H),5.27(d,14Hz,1H),7.1-7.4(m,12H) 。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 としての計算値４５５；実
測値４５６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１２８】実施例８２ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔２（Ｓ），３（Ｓ），
４−トリヒドロキシブチルアミノ〕−３−メチル−１−
オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
シアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２，３−イソ
プロピルイデン−Ｄ−スレイトール ６．０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に１．０ｇ
（６．２ｍｍｏｌ）の２，３−イソプロピリデン−Ｄ−
スレイトールを含む溶液に０℃で０．４４ｇ（６．５ｍ
ｍｏｌ）のイミダゾールを加え、次に６．０ｍｌのジメ
チルホルムアミド中に０．９３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の
ｔ−ブチルジメチルシリル・クロリドを含む溶液を滴下
して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で
１時間撹拌した。反応混合物を７５ｍｌの水に注ぎ、エ
ーテル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て、溶媒を真空下で除去した。得られた油状物をシリカ
・ゲルのフラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、ヘキ
サン／酢酸エチル（７５：２５）で溶出して精製し、透
明な油状物として０．７０ｇ（４１％）の生成物を得
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.3
9(s,3H),1.41(s,3H),3.60-4.00(m,7H)。ＦＡＢ−ＭＳ：
Ｃ13Ｈ28Ｏ4 Ｓｉとしての計算値２７６；実測値２６１
（Ｍ−１５，１０％）。工程Ｂ ：５（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
（Ｒ）−カルボキシアルデヒド ３５ｍｌの無水塩化メチレン中に０．６７６ｇ（２．４
４ｍｍｏｌ）の工程Ａから得られた中間生成物を含む溶
液に３ｍｌの無水ジメチルスルホオキシド、次に２．８
ｍｌ（２０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え
た。この溶液に１．６１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のピリ
ジン・三酸化硫黄・コンプレックスを３部に分けて５分
以上で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その
際、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合物を分離
漏斗に移し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して、溶媒を真空下で除去し、６７２ｍｇ（１
００％）の生成物を得た。これはさらに精製することな
く次の反応に使用した。1H NMR(200MHz,CDCl3):0.09(s,
6H),0.87(s,9H),1.40(s,3H),1.45(s,3H),3.78(d,4Hz,2
H),4.10(m,1H),4.30(dd;2,6Hz;1H),9.85(d,2Hz,1H) 。工程Ｃ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔２（Ｓ），３
（Ｓ），４−トリヒドロキシブチルアミノ〕−３−メチ
ル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カ
ルボキシアミド、トリフルオロアセテート 表記化合物は４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３
−メチル−１−オキシブチル）アミノ〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
２−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート（実施
例６９）及び実施例７１に記述した手順により工程Ｂで
得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200MHz,CD3O
D):1.37(s,3H),1.41(s,3H),2.12-2.40(m,2H),2.55-2.71
(m,4H),3.05-3.25(m,2H),3.59(m,3H),3.92(m,1H),4.40
(dd;7,12Hz;1H),5.02(d,15Hz,1H),5.15(d,15Hz,1H),7.2
0-7.58(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ40Ｎ4 Ｏ6 とし
ての計算値５８８；実測値５８９（Ｍ＋Ｈ，７０％）。
【０１２９】実施例８３ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒド
ロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−
２−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：２（Ｒ）−ブトキシカルボニルアミノ−３−
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕プロパンアミド ８ｍｌの無水塩化メチレン中に２００ｍｇ（１．１３ｍ
ｍｏｌ）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（実施例
１、工程Ｂ）を含む溶液に０．２０６ｍｌ（１．４８ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミン、５５３ｍｇ（１．２５ｍ
ｍｏｌ）のＢＯＣ−Ｄ−セリン・ｔ−ブチルエーテル、
次に６０２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェイトを加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌し、１００ｍｌの酢酸エチルで
希釈して、２５ｍｌの５％クエン酸溶液、２５ｍｌの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び２５ｍｌの食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て、溶媒を真空下で除去した。残渣物をシリカ・ゲルの
フラッシュ・クロマトグラフ処理を行い、酢酸エチル／
ヘキサン（５５：４５）で溶出して精製し、白色の泡状
物として４８０ｍｇ（１００％）の生成物を得た。1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.20(s,9H),1.47(s,9H),1.92(m,1H),
2.55-3.02(m,3H),3.38(t,8Hz,1H),3.78(m,1H),4.15(m,1
H),4.52(m,1H),5.45(s,1H),7.00(m,1H),7.10-7.35(m,3
H),7.68(d,4Hz,1H),8.05(s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ22
Ｈ33Ｎ3 Ｏ5 としての計算値４１９；実測値４２０（Ｍ
＋Ｈ，２０％），４２６（Ｍ＋Ｌｉ，４０％）。工程Ｂ ：２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−シアノ〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンザ
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド 工程Ａで得られた中間生成物及び４′−ブロモメチル−
１，１′−ビフェニル−２−ニトリル（実施例６９、工
程Ｃ）から実施例６９、工程Ｄに記述した手順により調
製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.20(s,9H),1.47(s,9
H),1.88(m,1H),2.45-2.75(m,3H),3.38(dd;6,8Hz;1H),3.
78(m,1H),4.15(m,1H),4.52(m,1H),4.97(d,14Hz,1H),5.2
1(d,14Hz,1H),5.40(s,1H),7.1-7.5(m,11H),7.6-7.8(m,2
H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ36Ｈ42Ｎ4 Ｏ5 としての計算値６
１０；実測値６１８（Ｍ＋Ｌｉ，３０％）。工程Ｃ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔２（Ｒ）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキ
ソプロピル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕
メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシア
ミド 実施例６９、工程Ｅに記述した手順により工程Ｂで得た
中間生成物から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18
(s,9H),1.45(s,9H),1.85(m,1H),2.45(m,1H),2.62(m,2
H),3.38(dd;6,8Hz;1H),3.72(m,1H),4.12(m,1H),4.47(m,
1H),4.92(d,14Hz,1H),5.13(s,1H),5.20(d,14Hz,1H),5.3
7(s,2H),7.17(m,3H),7.2-7.4(m,6H),7.40(m,1H),7.47
(m,1H),7.60(s,1H),7.72(d,8Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
Ｃ36Ｈ44Ｎ4 Ｏ6 としての計算値６２８；実測値６３６
（Ｍ＋Ｌｉ，４０％）。工程Ｄ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔２（Ｒ）−アミノ−３
−ヒドロキシ−１−オキソプロピル〕アミノ〕−Ｎ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビ
フェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロアセ
テート 表記化合物は実施例６９、工程Ｆに記述した手順により
工程Ｃで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):2.10(m,1H),2.37(m,1H),2.62(m,2H),3.8-4.
1(m,3H),4.42(dd;6,11Hz;1H),4.95(d,14Hz,1H),5.27(d,
14Hz,1H),7.2-7.6(m,12H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ27Ｈ28Ｎ
4 Ｏ4 としての計算値４７２；実測値４７３（Ｍ＋Ｈ，
１００％）。
【０１３０】実施例８４ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メチル−１
−オキソプロピル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−
イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
キシアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−シアノ〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕プロパンアミド 実施例６９、工程Ｄに記述した手順により２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド（実施例６
３、工程Ａ）及び４′−ブロモメチル−１,１′−ビフ
ェニル−２−ニトリル（実施例６９、工程Ｃ）から調製
した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.39(s,9H),1.41(s,3H),
1.45(s,3H),1.83(m,1H),2.4-2.8(m,3H),4.48(m,1H),4.9
0(d,16Hz,1H),4.93(s,1H),5.22(d,16Hz,1H),7.1-7.5(m,
10H),7.60(m,1H),7.72(d,6Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ
33Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 としての計算値５５２；実測値５５４
（２０％）。工程Ｂ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキシアミド 実施例６９、工程Ｅに記述した手順により工程Ａで得ら
れた中間生成物から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):
1.40(s,12H),1.43(s,3H),1.83(m,1H),2.4-2.8(m,3H),4.
48(m,1H),4.85(d,14Hz,1H),4.97(s,1H),5.20(s,1H),5.2
2(d,14Hz,1H),5.57(s,1H),7.1-7.5(m,11H),7.70(dd;1,6
Hz;1H) 。工程Ｃ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（２−アミノ−２−メ
チル−１−オキソプロピル）アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−カルボキシアミド、トリフルオロアセテート 表記化合物は実施例６９、工程Ｆに記述した手順により
工程Ｂで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.52(s,3H),1.65(s,3H),2.25(m,2H),2.60
(m,2H),4.40(m,1H),5.00(d,7Hz,1H),5.20(d,7Hz,1H),7.
2-7.6(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ30Ｎ4 Ｏ3 として
の計算値４７０；実測値４７１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３１】実施例８５ ３−（２−アミノエチル）アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−カルボキシ〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕ブタンアミド、ジヒドロクロライド 工程Ａ ：４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３
（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−アミノ〕ブ
チル〕アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−カルボン酸、１，１−ジメチルエチル・エステル、ア
セテート １０ｍＬのメタノール中に、４００ｍｇ（０．５９２ｍ
ｍｏｌ）の４′−〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
３（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ−３−〔（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ〕ブチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチ
ル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸、１，
１−ジメチルエチル・エステル（実施例７２、工程Ａ）
を溶かした溶液に、０．０３４ｍＬ（０．５９ｍｍｏ
ｌ）の酢酸及び８０ｍｇの２０％水酸化パラジュウム／
炭素・触媒を添加した。得られた混合物を、室温、１気
圧下で４時間水素添加した。触媒をセライトを通して濾
過除去し、濾液を真空下で濃縮して、白色固形物として
３４５ｍｇ（９７％）の生成物を得た。1H NMR(400MHz,
CD3OD):1.17(s,9H),1.35(s,3H),1.42(s,3H),1.95(s,3
H),2.15(m,1H),2.35(m,1H),2.50(d,12Hz,1H),2.5-2.78
(m,3H),4.42(dd;8,11Hz;1H),5.02(d,15Hz,1H),5.37(d,1
5Hz,1H),7.1-7.6(m,11H),7.67(d,8Hz,1H)。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ33Ｈ39Ｎ3 Ｏ4 としての計算値５４１；実測値５
４２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセト
アルデヒド ３５ｍＬの無水塩化メチレン中に７００ｍｇ（４．３４
ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ
タノールを含む溶液に、４．０ｍＬのジメチル−スルフ
ォキシド及び４．８ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）のトリエチル
アミンを添加し、引き続いて２．８ｇ（１７ｍｍｏｌ）
のピリジン・三酸化硫黄コンプレックスを３部に分けて
５分以上かけて添加した。本反応は室温で３時間撹拌し
た後に、５００ｍＬのエーテルで稀釈して行った。本混
合物を分離用漏斗に移して、１ＮＨＣＬ（２×５０ｍ
Ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及
び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相部を硫酸マ
グネシュウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下
で除去して５５０ｍｇ（８０％）の生成物を得、これを
更に精製することなく使用した。1H NMR(200MHz,CDC
l3):1.40(s,9H),4.05(d,7Hz,2H),5.17(s,1H),9.62(s,1
H)。工程Ｃ ：３−（２−アミノエチル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−カルボキシ〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド、ジヒドロクロライド １０ｍＬの乾燥メタノールの中に工程Ａで得られた中間
生成物３４５ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を溶かした溶
液に、０．０８８ｍＬ（０．６３ｍｍｏｌ）のトリエチ
ルアミン、３．４ｇの無水４Ａ分子篩粉末を添加し、続
いて５ｍＬの無水メタノール中に５４０ｍｇ（３．４ｍ
ｍｏｌ）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセ
トアルデヒド（工程Ｂ）を溶かした溶液を添加した。本
混合物のｐＨを氷酢酸（７滴）で慎重に６．５に補正し
た。本反応は３時間撹拌し、その間にテトラヒドロフラ
ン中にシアノ・ボロ水素化ナトリウムを含む１．０Ｍ溶
液３．４ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて添加
し行った。本反応は、２０時間撹拌した後セライトのパ
ッドを通して濾過した。濾液に２．０ｍＬの酢酸を添加
した（注意！シアン化水素の放出）。得られた混合物を
３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して透明な油状物
を得、それを５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。本溶液
に５滴のアニゾルを添加し、続いて５ｍＬのトリフルオ
ロ酢酸を添加した。本混合物を室温で４時間撹拌した後
に、全揮発性物質を真空下で除去して油状物を得た。そ
れをＣ−８の逆相・中圧・液体クロマトグラフ処理を行
い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５
５：４５）で溶出して精製した。この様にして得られた
生成物を、１０ｍＬの６Ｎ−ＨＣｌに溶かした後、真空
下で蒸発してジヒドロクロリド塩に転化した。この処理
サイクルを３回繰り返して、淡白色の固形物として表題
の化合物を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.45(s,3H),1.
51(s,3H),2.1-2.5(m,2H),2.5-2.7(m,4H),3.2-3.5(m,4
H),4.42(dd;8,11Hz;1H),5.00(d,15Hz,1H),5.22(d,15Hz,
1H),7.2-7.6(m,11H),7.78(d,6Hz,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
Ｃ31Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 としての計算値は５２８；実測値５２
９（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３２】実施例８６ ３−〔（２（Ｓ）ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：３−〔（２−（Ｓ）ベンジルオキシプロピル）
アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテイト ８ｍＬの無水メタノール中に、０．２０ｇ（０．３４ｍ
ｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテ
イト（実施例１）を含む溶液に、０．０９６ｍＬ（２．
５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１．０ｇの無水４
Ａ分子篩粉末を添加し、引き続いて２ｍＬの無水メタノ
ール中に０．２９６ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−
２−ベンジルオキシプロパナル（ハネシアン（Ｈａｎｅ
ｓｓｉａｎ）及びクロス（Ｋｌｏｓｓ）、テトラヘドロ
ン・レット（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ）１９
８５年、２６巻、１２６１−１２６４の手順に従ってエ
チル−Ｌ−ラクテイトから調整した）を含む溶液を添加
した。本混合物のｐＨを氷酢酸で慎重に６．５に補正し
た。本反応は２時間撹拌し、その間にテトラヒドロフラ
ン中に１．０Ｍナトリウムシアノボロヒドリドを含む溶
液２．０６ｍＬ（２．０６ｍｍｏｌ）を注射器を用いて
添加した。本反応物を２４時間撹拌した後に、セライト
のパッドを通して濾過した。本濾液に５．０ｍＬのトリ
フルオロ酢酸を添加し（注意！シアン化水素の放出）、
そして得られた混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下
で除去して、１．６ｇの透明な油状物を得、これをＣ−
８の逆相・中圧・液体クロマトグラフ処理を行い、メタ
ノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（６５：３
５）で溶出して精製して、２５４ｍｇ（１００％）の生
成物を白色固形物として得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):
1.28(d,6Hz,3H),1.35(s,3H),1.40(s,3H),2.10(m,1H),2.
2-2.7(m,5H),2.95(m,1H),3.20(m,1H),3.83(m,1H),4.42
(m,1H),4.50(d,11Hz,1H),4.63(d,11Hz,1H),5.20(d,15H
z,1H),6.95(d,8Hz,2H),7.1-7.7(m,15H)。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ39Ｈ43Ｎ7 Ｏ3 としての計算値は６５７；実測値
６５８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：３−〔（２（Ｓ）ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブ
タンアミド、トリフルオロアセテート ５ｍＬのメタノール中に工程Ａで調製した中間生成物２
５０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を振盪瓶に
入れた。本溶液に３滴のトリフルオロ酢酸及び０．１ｇ
の３０％パラジウム／炭素を添加した。本混合物を室温
で、４０ｐｓｉの気圧下で、３日間、水素添加した。触
媒をセライトを通して濾過除去し、濾液を真空下で蒸発
した。得られた物質を、Ｃ−８の逆相・中圧・液体クロ
マトグラフ処理を行い、メタノール／０．１％トリフル
オロ酢酸水溶液（６０：４０）で溶出して精製して、白
色固形物として表題の化合物１４９ｍｇ（６４％，工程
Ａ＋Ｂ）を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.20(d,6Hz,3
H),1.35(s,3H),1.40(s,3H),2.10(m,1H),2.2-2.6(m,5H),
2.78(m,1H),3.08(m,1H),3.92(m,1H),4.35(dd;7,10Hz;1
H),4.95(d,14Hz,1H),5.18(d,14Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),
7.1-7.4(m,6H),7.5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ32Ｈ
37Ｎ7 Ｏ3 としての計算値は５６７；実測値５６８（Ｍ
＋Ｈ，１００％）。
【０１３３】実施例８７ ３−〔〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート ８ｍＬの乾燥メタノール中に、４８５ｍｇ（０．８３３
ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテ
イト（実施例１）を含む溶液に、０．２３２ｍＬ（１．
６７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、２．５ｇの無水４
Ａ分子篩粉末を添加し、引き続いて１ｍＬの無水メタノ
ール中に２００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒド（実施例
８５、工程Ｂ）を含む溶液を添加した。本混合物のｐＨ
を氷酢酸で慎重に６．５に補正した。本反応物を２時間
撹拌し、その時にテトラヒドロフラン中に１．０Ｍナト
リウムシアノボロヒドリドを含む溶液５．０ｍＬ（５．
０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて添加した。本反応は２０
時間撹拌した後に、セライトのパッドを通して濾過し
た。本濾液に１．０ｍＬの酢酸を添加した（注意！シア
ン化水素の放出）。得られた混合物を３０分間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去して、透明な油状物を得、これ
をＣ−１８の逆相・中圧・液体クロマトグラフ処理を行
い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（６
５：３５）で溶出して精製して、３４７ｍｇ（５４％）
の表題の化合物を白色固形物として得た。1H NMR(200MH
z,CD3OD):1.30(s,9H),1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.10(m,1
H),2.2-2.6(m,5H),3.10(m,2H),3.35(m,2H),4.39(dd;8,1
1Hz;1H),4.95(d,15Hz,1H),5.21(d,15Hz,1H),7.05(m,2
H),7.2-7.5(m,7H),7.5-7.7(m,3H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ36
Ｈ44Ｎ8 Ｏ4 としての計算値は６５２；実測値６５４
（１００％）。
【０１３４】実施例８８ ３−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、ジ
（トリフルオロアセテート） 表題の化合物は、実施例６９、工程Ｆで述べた手順に従
い、３−〔〔（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ
チル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、モノトリフルオロアセテ
ート（実施例８７）から調製した。1H NMR(200MHz,CD3O
D):1.38(s,3H),1.42(s,3H),2.12(m,1H),2.2-2.7(m,5H),
3.33(m,4H),4.35(dd;6,11Hz;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.21
(d,15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.1-7.4(m,7H),7.5-7.7
(m,3H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ36Ｎ8 Ｏ2 としての計算
値は５５２；実測値５５３（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３５】実施例８９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−〔１−（カルボ
キシメチル）−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビ
フェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフルオロ
アセテート 工程Ａ ：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔〔２′−（１−（カルボキシメチル）テト
ラゾル−５−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド、ｔ−ブチル・エステル及び３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−〔２−（カルボキシメチル）テトラゾル−５
−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブ
タンアミド、ｔ−ブチル・エステル １ｍＬのアセトン中に、１０１ｍｇ（０．１６６ｍｍｏ
ｌ）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド
（実施例１６、工程Ａ）を含む溶液に、０．０２８ｍＬ
（０．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン添加し、引き
続いて０．０２９ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチ
ル・ブロモアセテイトを滴下して加えた。本反応混合物
を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。
残渣物を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシュウム上で
乾燥し、そして濾過した。本濾液を真空下で蒸発して、
Ｎ−１及びＮ−２テトラゾル異性体の混合物として１３
９ｍｇ（１００％）の生成物が得られた。混合物の1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.30(s,6H),1.40(s,6H),1.50(m,36
H),1.90(m,2H),2.4-2.7(m,8H),3.80(s,2H),4.07(s,2H),
4.52(m,2H),4.80(m,2H),5.37(m,2H),6.72(m,2H),7.0-7.
4(m,16H),7.4-7.8(m,6H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ40Ｈ49Ｎ7
Ｏ6 としての計算値は７２３；実測値７２４（Ｍ＋Ｈ，
２０％）。工程Ｂ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−〔１−
（カルボキシメチル）テトラゾル−５−イル〕−〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリ
フルオロアセテート 実施例６９、工程Ｆで述べた手順に従って、工程Ａで得
られた中間生成物から調製した。Ｃ−１８の逆相・中圧
・液体クロマトグラフ処理を行い、メタノール／０．１
％トリフルオロ酢酸水溶液で溶出して異性体を分離し
て、Ｎ−２異性体と共に表題の化合物を得た。1H NMR(2
00MHz,CD3OD):1.39(s,3H),1.42(s,3H),2.0-2.7(m,6H),
4.40(dd;8,11Hz;1H),4.48(s,2H),4.85(d,15Hz,1H),5.35
(d,15Hz,1H),7.05(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,7H),7.5-7.9
(m,3H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ33Ｎ7Ｏ4 としての計算
値は５６７；実測値５６８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３６】実施例９０ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−〔２−（カルボ
キシメチル）テトラゾル−５−イル〕−〔１，１′−ビ
フェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフルオロ
アセテート 表題の化合物を、実施例８９、工程Ｂで述べた手順に従
って、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−〔２−（カルボキシメチル）−テト
ラゾル−５−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕ブタンアミド、ｔ−ブチル・エステル（実施例
８９、工程Ａ）から調製した。1H NMR(200MHz,CD3OD):
1.35(s,3H),1.42(s,3H),2.0-2.6(m,6H),4.39(dd;7,11H
z;1H),4.90(d,14Hz,1H),5.20(d,14Hz,1H),5.42(s,2H),
7.04(d,6Hz,2H),7.15(d,6Hz,2H),7.2-7.6(m,7H),7.75
(m,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ33Ｎ7 Ｏ4 としての計
算値は５６７；実測値５６８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３７】実施例９１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２，５−ジオキソ−１−〔〔２′−〔１Ｈ−
テトラゾル−５−イル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−
イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジ
オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンア
ミド ２ｍＬのメタノール中に、１２０ｍｇ（０．５３１ｍｍ
ｏｌ）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−２，５
−ジオン（エフ・スチュワート（Ｆ．Ｓｔｅｗａｒ
ｔ）、オーストラリア・ジャーナル・オブ・ケミストリ
ー．１９８０年，３３巻，６３３−６４０（Ａｕｓｔｒ
ａｒｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ １９８０，３３，６３３
−６４０）の手順に従い調製した）を含む溶液に、２ｍ
Ｌの９Ｎ塩酸を添加した。本混合物を室温で２４時間撹
拌し、そして溶媒を真空下で除去した。３ｍＬの無水塩
化メチレン中に得られた固形物含むものに、０．２２ｍ
Ｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチル・アミン、１１５ｍ
ｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）の３−ｔ−ブトキシ・カルボ
ニルアミノ−３−メチル・ブタン酸（実施例３１、工程
Ｅ）を添加し、続いて２３５ｍｇ（０．５３１ｍｍｏ
ｌ）のベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ
ートを添加した。本反応混合物を、室温で２時間撹拌し
た。本反応を７５ｍＬの酢酸エチルで稀釈し、２５ｍＬ
の５％クエン酸水溶液、２５ｍＬの炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液及び２５ｍＬの食塩水で洗浄した。有機相部
を硫酸マグネシュウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空下で除去した。本残渣物をシリカゲルのクロマト
グラフ処理を行い、酢酸エチル／ヘキサン（６５：３
５）で溶出して精製して、１０９ｍｇ（５１％）の生成
物を白色泡状のものとして得た。1H NMR(200MHz,CDC
l3):1.33(s,3H),1.39(s,12H),2.49(d,12Hz,1H),2.75(d,
12Hz,1H),2.9(m,1H),3.27(dd;2,16Hz;1H),5.05(m,2H),
7.05(t,6Hz,1H),7.24(t,6Hz,1H),7.50(m,1H),7.82(dd;
2,8Hz;1H),8.85(s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ20Ｈ27Ｎ3
Ｏ5 としての計算値は３８９；実測値３９０（Ｍ＋Ｈ，
６０％）。工程Ｂ ：３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５
−ジオキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニル−メチ
ル）テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
３−イル〕ブタンアミド 実施例１、工程Ｋで述べた手順に従って、工程Ａで得ら
れた中間生成物及びＮ−トリフェニルメチル−５−〔２
−（４′−ブロモメチル−ビフェン−４−イル）〕テト
ラゾル（実施例１、工程Ｊ）から調製した。1H NMR(200
MHz,CDCl3):1.35(s,3H),1.40(s,12H),2.49(d,14Hz,1H),
2.6-2.9(m,2H),3.27(m,1H),4.82(d,15Hz,1H),4.92(d,15
Hz,1H),5.05(s,1H),5.15(m,1H),6.8-7.6(m,26H),7.90
(m,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ53Ｈ51Ｎ7 Ｏ5 としての計算
値は８６５；実測値８７３（Ｍ＋Ｌｉ）。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート ３ｍＬのメタノール中に工程Ｂで得られた中間生成物６
８ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１４ｍｇ
の水酸化パラジュム触媒を添加した。本混合物を室温、
１気圧下で２０時間水素添加を行った。その時点で本固
形物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた固形
物を３ｍＬの塩化メチレンに溶解した。本溶液に３滴の
アニゾルを添加し、引き続いて２ｍＬのトリフルオロ酢
酸を添加した。本反応混合物を室温で２時間撹拌した
後、全揮発性物質を真空下で除去した。得られた物質を
Ｃ−１８の逆相・高圧・液体クロマトグラフ処理を行
い、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（直
線勾配；５０％メタノールから５５％メタノールに１２
分以上かけて増加した）で溶出して精製して、１６．５
ｍｇ（３３％）の表題の化合物を白色固形物として得
た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.37(s,3H),1.40(s,3H),2.5
9(dd;14,16Hz;2H),2.9-3.2(m,2H),4.97(d,15Hz,1H),5.1
7(dd;4,12Hz;1H),5.25(d,15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.1
2(d,8Hz,2H),7.37(m,2H),7.4-7.7(m,6H)。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ29Ｈ29Ｎ7 Ｏ3 としての計算値は５２３；実測値
５２４（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３８】実施例９２ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔５−ヒドロキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト １ｍＬのメタノール／水（４：１）中に、２３ｍｇ
（０．０３６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジオキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕ブタンアミド、ト
リフルオロアセテイト（実施例９１）を含む溶液に、１
４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のボロ水素化ナトリュウム
を添加した。本反応混合物を１時間撹拌した後に、５滴
のトリフルオロ酢酸を添加して冷やした。溶媒を真空下
で除去し、そして得られた物質をＣ−１８の逆相・高圧
・液体クロマトグラフ処理を行い、メタノール／０．１
％トリフルオロ酢酸水溶液（５５：４５）で溶出して精
製して、１８ｍｇ（７８％）の表題の化合物を白色固形
物として得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.37(s,3H),1.40
(s,3H),2.17(m,1H),2.3-2.6(m,3H),4.30(dd;8,10Hz;1
H),4.67(dd;6,10Hz;1H),4.95(d,15Hz,1H),5.23(d,15Hz,
1H),7.00(d,8Hz,2H),7.20(d,8Hz,2H),7.35(m,3H),7.5-
7.7(m,5H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ31Ｎ7 Ｏ3 としての
計算値は５２５；実測値５２６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１３９】実施例９３ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−チオア
ミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕−〔１，
１′−ビフェニル〕−２−チオアミド ５ｍＬのピリジン中に、３８０ｍｇ（０．６７ｍｍｏ
ｌ）の３−〔〔１−〔〔２′−シアノ−〔１，１′−ビ
フェニル〕−４−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−ジメチル−３−オキ
ソプロピルカルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエス
テル（実施例６９、工程Ｄ）を含む溶液を高圧容器に入
れ、そして５ｍＬのトリエチルアミンで処理し、過剰の
硫化水素を加圧下で導入した。高圧容器をシールし、９
０℃で１２時間加熱した。高圧容器を５Ｍ水酸化ナトリ
ュウムの中に放出し、内容物を４０ｍＬの水に注いだ
後、エーテル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水
（３×）で洗浄し、硫酸マグネシュウム上で乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発して３３０ｍｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ，８２％）の生成物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):
1.38(s,6H),1.45(s,9H),1.90(m,1H),2.4-2.7(m,4H),2.9
2(m,1H),4.55(m,1H),4.94(d,15Hz,1H),5.22(d,15Hz,1
H),5.31(br s,1H),6.50(brs,1H),6.70(m,1H),7.1-7.5
(m,12H),7.82(m,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ＋ｓｐｉｋ
ｅ）：Ｃ34Ｈ40Ｎ4 Ｏ4 Ｓとしての計算値は６００；実
測値６０７（Ｍ＋Ｌｉ，６５％）。工程Ｂ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２
−チオアミド、トリフルオロアセテート １０ｍＬの塩化メチレン中に、８０ｍｇ（０．１３ｍｍ
ｏｌ）の工程Ａで調製した中間生成物を室温で懸濁させ
た液を５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。４５分
後、全揮発性物質を真空下で除去し、そして残渣物を高
真空下に置いた。１ｍｍシリカ板の分取用薄層クロマト
グラフ処理を行い、塩化メチレン／メタノール／酢酸
（９：１：０．１）で溶出して精製して、４３ｍｇの遊
離アミンを得た。これを３ｍＬのメタノールに溶解し、
そして０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、続いて
揮発性物質を真空下で除去してトリフルオロ酢酸塩に転
化させた。この方法で、３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，
３７％）の表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3O
D):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.11(m,1H),2.31(m,1H),2.4
5-2.65(m,4H),4.40(dd;7,11Hz;1H),4.94(d,15Hz,1H),5.
24(d,15Hz,1H),7.20-7.55(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29
Ｈ32Ｎ4 Ｏ2 Ｓとしての計算値は５００；実測値５０１
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１４０】実施例９４ Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ
−３−メチル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフ
ェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロアセテ
イト 工程Ａ ：Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−３（Ｒ）−〔〔３−メチル−１−オキソ
−３−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−
ブチル〕−アミノ〕−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキシアミド 実施例７２、工程Ｃで述べた方法に従い、４′−
〔〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（Ｒ）−〔〔３
−メチル−１−オキソ−３−〔〔（ベンジルオキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−ブチル〕−アミノ〕−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンジアゼピン−１−イル〕−メチル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸（実施例７
２、工程Ｂ）及び（０−トリメチルシリル）ヒドロキシ
ルアミンから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.33(s,
3H),1.36(s,3H),1.77(m,1H),2.3-2.5(m,4H),4.46(m,1
H),4.68(d,15Hz,1H),5.02(s,2H),5.14(d,15Hz,1H),5.73
(br s,1H),6.82(d,7Hz,1H),7.1-7.5(m,16H),7.60(d,8H
z,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ38Ｎ4 Ｏ6 として６３
４；実測値６３５（Ｍ＋Ｈ，１％）。工程Ｂ ：Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３
−アミノ−３−メチル−１−オキソ−ブチル）アミノ〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−
ビフェニル〕−２−カルボキシアミド、トリフルオロア
セテート 表題の化合物を、実施例７９で述べた手順に従って、工
程Ａで得られた中間生成物から調製した。1H NMR(200MH
z,CD3OD):1.36(s,3H),1.39(s,3H),2.0-2.7(m,6H),4.41
(dd;7,11Hz;1H),5.03(d,15Hz,1H),5.18(d,15Hz),7.2-7.
6(m,12H) 。ＦＡＢ−ＭＳ；Ｃ29Ｈ32Ｎ4 Ｏ4 としての
計算値は５００；実測値５０２（１００％）。
【０１４１】実施例９５ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕−２−ニトロ−１，１′−ビフェニル、ト
リフルオロアセテイト 工程Ａ ：４′−メチル−２−ニトロ−１，１′−ビフェ
ニル 実施例６９、工程Ｂで述べた手順に従って、４−メチル
フェニルトリメチルスタンナン（実施例６９、工程Ａ）
及び２−ブロモニトロベンゼンから調製した。1H NMR(2
00MHz,CDCl3):2.39(s,3H),7.23(m,3H),7.45(m,3H),7.58
(t,7Hz,1H),7.80(d,7Hz,1H) 。工程Ｂ ：４′−ブロモメチル−２−ニトロ−１，１′−
ビフェニル 実施例６９、工程Ｃで述べた手順に従って、４′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１′−ビフェニルから調製した。
1H NMR(200MHz,CDCl3):4.53(s,2H),7.2-7.7(m,7H),7.85
(m,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ10ＢｒＮとしての計算値
は２７２；実測値２７２，２７４（Ｍ＋）。 1Ｈ ＮＭ
Ｒは、微量の出発物質及びジブロモ誘導体の存在を示し
た。工程Ｃ ：３−〔〔１−〔〔２′−ニトロ−〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−
３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−ジメチル−３−オ
キソプロピル〕カルバミン酸、１，１−ジメチルエチル
エステル 実施例６９、工程Ｄで述べた手順に従って、４′−ブロ
モメチル−２−ニトロ−１，１′−ビフェニル及び３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド
（実施例５７、工程Ａ）から調製した。1H NMR(200MHz,
CDCl3):1.34(s,6H),1.41(s,9H),1.83(m,1H),2.35-2.70
(m,5H),4.50(m,1H),4.84(d,15Hz,1H),5.23(d,15Hz,1H),
5.27(s,1H),6.64(d,7Hz,1H),7.1-7.6(m,11H),7.80(d,8H
z,1H)。工程Ｄ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕−２−ニトロ−１，１′−ビフェ
ニル、トリフルオロアセテート 実施例６９、工程Ｆで述べた手順に従って、工程Ｃで得
られた中間生成物から調製した。1H NMR(400MHz,CD3O
D):1.34(s,3H),1.38(s,3H),2.11(m,1H),2.32(m,1H),2.4
-2.7(m,4H),4.40(dd;8,11Hz;1H),4.99(d,15Hz,1H),5.21
(d,15Hz,1H),7.1-7.4(m,8H),7.45(d,8Hz,1H),7.54(t,8H
z,1H),7.67(t,8Hz,1H),7.85(d,8Hz,1H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ28Ｈ30Ｎ4 Ｏ4 としての計算値は４８６；実測値
４８７（Ｍ＋Ｈ，９０％）。
【０１４２】実施例９６ ２−アミノ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３
−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル〕メチル〕−１，１′−ビフェニル、ト
リフルオロアセテート ３ｍＬのメタノール中に、実施例９５（工程Ｃ）で得ら
れた中間生成物２００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を含む
溶液を、室温、４０ｐｓｉ気圧下、５０ｍｇの５％パラ
ジュウム／炭素の上で、９０分間水素添加した。セライ
トを通して触媒を濾過除去し、そして濾液を真空下で蒸
発し、乾燥して１８９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ，１００
％）の生成物を得た。上記の中間生成物（９０ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの塩化メチレンに溶かし、
そして０．２５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。本
混合物を室温で１４時間撹拌した後に、全揮発性物質を
真空下で除去して、４６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，６２
％）の表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.3
8(s,3H),1.42(s,3H),2.13(m,1H),2.32(m,1H),2.45-2.70
(m,4H),4.40(dd;7,11Hz;1H),5.00(d,15Hz,1H),5.29(d,1
5Hz,1H),7.05-7.45(m,12H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ32Ｎ
4Ｏ2 としての計算値は４５６；実測値４５７（Ｍ＋
Ｈ，１００％）。
【０１４３】実施例９７ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボン
酸−Ｎ（２）−フォルミルヒドラジド、トリフルオロア
セテート 工程Ａ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−２−カルボン酸−Ｎ（２）−フォ
ルミルヒドラジド ６ｍＬのテトラヒドロフラン中に、１００ｍｇ（０．１
７ｍｍｏｌ）の４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチ
ル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
−〔１，１′−ビフェニル〕−２−チオアミド（実施例
９３、工程Ａ）を含む溶液を、０．０８ｍＬのヨー化メ
チルで処理し、そして得られた溶液を室温で１４時間撹
拌した。本混合物を真空下で蒸発して、精製することな
く次のステップで使う生成物を得た。２ｍＬの無水ジメ
チルフォルムアミドの中に４０ｍｇ（０．６８ｍｍｏ
ｌ）のフォミック・ヒドラジドを含む溶液を、上記にて
得られた中間生成物に添加し、得られた溶液を室温で１
４時間撹拌した。追加の８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の
フォミック・ヒドラジドを添加し、そして別途に５時間
撹拌を続けた。本反応混合物を酢酸エチルに添加し、そ
して水（４×）で洗浄した。有機相部を分離し、硫酸マ
グネシュウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下
で除去した。シリカの分取用薄層クロマトグラフ処理を
行い、塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶出する
精製により、３２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，３０％）の
生成物を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.30(s,6H),1.37
(s,9H),1.84(m,1H),2.3-2.6(m,5H),4.50(m,1H),4.76(d,
15Hz,1H),4.98(br s,2H),5.24(d,15Hz,1H),5.53(br s,1
H),7.1-7.6(m,12H),8.34(br s,1H) 。工程Ｂ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボン酸−Ｎ（２）−フォルミル・ヒドラジド、トリ
フルオロアセテート 実施例６９、工程Ｆにて述べた手順に従い、工程Ａにて
得られた中間生成物から調製した。1H NMR(400MHz,CD3O
D):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.12(m,1H),2.22(m,1H),2.3
5-2.70(m,4H),4.39(m,1H),4.9(m,1H),5.3(m,1H),7.2-7.
8(m,12H),8.20(s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ30Ｈ33Ｎ5 Ｏ
4 としての計算値は５２７；実測値５３４（Ｍ＋Ｌｉ，
１０％）。
【０１４４】実施例９８ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４−５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕−２−（ヒドロキシアセチル）−１，１′
−ビフェニル、トリフルオロアセタート 工程Ａ ：４′−メチル−２−アセチル−１，１′−ビフ
ェニル ４−メチルフェニルトリメチルスタナン（実施例６９、
段階Ａ）と２′−ブロモアセトフェノンから実施例６
９、工程Ｂに記載の方法により製造した。1H NMR(200MH
z,CDCl3):1.98(s,3H),2.37(s,3H),7.20(s,4H),7.3-7.5
(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ15Ｈ14Ｏ計算値２１０；分
析値２１１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：４′−メチル−２−（ブロモアセチル）−１，
１′−ビフェニル氷酢酸１０ｍｌ中の４′−メチル−２
−アセチル−１，１′−ビフェニル（２ ．０６ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）溶液を、氷酢酸３．０ｍ
ｌに溶解した臭素（１．７２２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）
溶液を滴下して処理した。３０℃に加熱することによ
り、臭素／酢酸の最初の数滴で反応を開始した後、臭素
溶液の残りを２５〜３０℃で滴下し乍ら加えた。その反
応混合物を、臭素の消費が終了するまで（約２時間）室
温で撹拌した。反応混合物をヘキサン１５０ｍｌで稀釈
し、それから水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。その有機
層を取り去り、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
そして真空の下で蒸発させることで、精製することなく
次の工程で用いられる油２．９２ｇを得た。1H NMR（粗
生成物)(200MHz,CDCl3):2.38(s,3H),3.66(s,2H),7.21
(s,4H),7.3-7.6(m,4H)。工程Ｃ ：４′−メチル−２−（アセトキシアセチル）−
１，１′−ビフェニル ポリエチレングリコール−４００ ３．０ｍｌ中の４′
−メチル−２−（ブロモアセチル）−１，１′−ビフェ
ニル１．４４ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）溶液を、ポリエチ
レングリコール−４００ ３．０ｍｌ中の酢酸カリウム
５００ｍｇ溶液に加えた。その懸濁液を、１００℃で３
０分間加熱し、それから冷却して水１００ｍｌで希釈し
た。得られた混合物をエーテルで抽出した。合体させた
エーテル抽出液を同量のヘキサンで希釈し、水で洗浄し
た。その有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥、
濾過し、その溶剤を真空の下で除去すると油が得られ、
その油を、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を用いて溶
出させるシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成
物４４４ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ，３３％）を油として
得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.06(s,3H),2.39(s,3H),
4.46(s,2H),7.23(s,4H),7.3-7.6(m,4H)。工程Ｄ ：４′−ブロモメチル−２−（アセトキシアセチ
ル）−１，１′−ビフェニル ４′−メチル−２−（アセトキシアセチル）−１，１′
−ビフェニルから実施例６９、工程Ｃに記載の方法によ
り製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.01(s,3H),4.49
(s,4H),7.15-7.55(m,8H)。工程Ｅ ：３−〔〔１−〔〔２′−（アセトキシアセチ
ル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−
ジメチル−３−オキソ−プロピルカルバミン酸１，１−
ジメチルエチル エステル ４′−ブロモメチル−２−（アセトキシアセチル）−
１，１′−ビフェニルと３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド（実施例５７、工程Ａ）とから
実施例６９、工程Ｄに記載の方法により製造した。1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.33(s,6H),1.39(s,9H),1.87(m,1H),
2.03(s,3H),2.35-2.70(m,5H),4.36(s,2H),4.51(m,1H),
4.85(d,15Hz,1H),5.28(d,15Hz,1H),6.66(m,1H),7.1-7.6
(m,12H)。工程Ｆ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕−２−（ヒドロキシアセチル）
−１，１′−ビフェニル トリフルオロアセタート 標記化合物を工程Ｅで得られた中間体から実施例６９、
工程Ｆに記載の方法により製造した。1H NMR(200MHz,CD
3OD):1.30(s,3H),1.34(s,3H),2.08(m,1H),2.28(m,1H),
2.4-2.6(m,4H),4.01(s,2H),4.36(dd;8,11Hz;1H),4.95
(d,15Hz,1H),5.17(d,15Hz,1H),7.1-7.5(m,12H) 。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ（Ｌｉ+ スパイク）：Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ4 計算値
４９９；分析値５００（Ｍ＋Ｈ，１８％），５０６（Ｍ
＋Ｌｉ，１００％）。
【０１４５】実施例９９ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕−メチル〕−２−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニ
ル トリフルオロアセタート 工程Ａ ：４′−メチル−２−ヒドロキシ−１，１′−ビ
フェニル 塩化メチレン中の４′−メチル−２−アセチル−１，
１′−ビフェニル（実施例９８、工程Ａ）４．２ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気の下に８５％ｍ
−クロロ過安息香酸８．９８ｇで処理した。得られる懸
濁液を０℃に冷却し、１０分間に亘りトリフルオロ酢酸
１．５４ｍｌを滴下して処理した。その反応混合物を１
６時間室温で撹拌した。その反応混合物を塩化メチレン
５０ｍｌで希釈し、その溶液を１０％亜硫酸ナトリウム
５０ｍｌと飽和水性炭酸カリウム５０ｍｌと水（３×５
０ｍｌ）とで次次に洗浄した。その有機層を除き、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、それから真空の下で蒸発さ
せ、油４．１ｇを得た。その油をメタノール２０ｍｌ中
に溶解し、５Ｎ水性水酸化ナトリウム２．０ｍｌで処理
した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その溶
液のｐＨを酢酸で５〜６に調節した。そのメタノールを
真空の下で除去した後、その残渣をエーテルにとり、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
の下で蒸発させ、粗生成物３．０ｇを得、これをヘキサ
ン／酢酸エチル（１０：１）で溶出させた、シリカ上で
の分離用高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。
この方法で生成物１．８５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ，５０
％）を油として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.40(s,3
H),5.22(br s,1H),6.96(m,2H),7.2-7.4(m,6H)。ＥＩ−
ＭＳ：Ｃ13Ｈ12Ｏ計算値１８４；分析値１８４（Ｍ+ ，
１００％）。工程Ｂ ：４′−メチル−２−アセトキシ−１，１′−ビ
フェニル ピリジン２．０ｍｌ中の４′−メチル−２−ヒドロキシ
−１，１′−ビフェニル１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の
溶液を無水酢酸２．０ｍｌで処理した。その反応混合物
を室温で５時間撹拌した。溶剤を真空の下で除き、生成
物１．１１ｇ（４．９ｍｍｏｌ，９０％）を油として得
る。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.07(s,3H),2.36(s,3H),7.0
7(dd;3,8Hz;1H),7.15(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,5H) 。工程Ｃ ：４′−ブロモメチル−２−アセトキシ−１，
１′−ビフェニル ４′−メチル−２−アセトキシ−１，１′−ビフェニル
から実施例６９、工程Ｃに記載の方法により製造した。
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.05(s,3H),4.50(s,2H),7.08(m,
1H),7.20-7.45(m,7H) 。工程Ｄ ：３−〔〔１−〔２′−アセトキシ−〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−ジメチル−３−
オキソプロピルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチル
エステル ４′−ブロモメチル−２−アセトキシ−１，１′−ビフ
ェニルと３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタ
ンアミド（実施例５７、工程Ａ）とから実施例６９、工
程Ｄに記載の方法により製造した。1H NMR(200MHz,CDCl
3):1.38(s,6H),1.45(s,9H),1.85(m,1H),2.02(s,3H),2.3
5-2.65(m,5H),4.52(m,1H),4.84(d,15Hz,1H),5.30(d,15H
z,1H),6.71(d,7Hz,1H),7.1-7.4(m,12H) 。工程Ｅ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕−２−ヒドロキシ−１，１′−
ビフェニル トリフルオロアセタート メタノール２５ｍｌ中の、工程Ｄで得られた中間体４６
８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ水性水酸化ナ
トリウム４．０ｍｌで処理し、得られる溶液を室温で１
時間撹拌した。溶剤を真空の下で除去し、精製すること
なく用いられる粗中間体を得た。上記の得られた中間体
を実施例６９、工程Ｆに記載のごとく処理して標記の化
合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.34(s,3H),1.39
(s,3H),2.11(m,1H),2.32(m,1H),2.45-2.70(m,4H),4.41
(dd;8,11Hz;1H),4.95(d,15Hz,1H),5.23(d,15Hz,1H),6.8
6(d,8Hz,2H),7.11(m,1H),7.15-7.25(m,5H),7.35(m,2H),
7.45(d,8Hz,2H) 。
【０１４６】実施例１００ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
−オキソブチル）アミノ〕２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕−メチル〕−２−（４−アミノフェノキシ）−１，
１′−ビフェニルジ（トリフルオロアセタート） 工程Ａ ：４′−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）
−１，１′−ビフェニル ジメチルホルムアミド７．０ｍｌ中の４′−メチル−２
−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル（実施例９９、工
程Ａ）４５０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）溶液を６０％水
素化ナトリウム１３５ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）で処理し
た。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、それから
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン４２８ｍｇ（３．０
３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１００℃で
２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水１００ｍ
ｌ中にあけ、得られた混合物をエチルエーテル（３×６
０ｍｌ）で抽出した。合体させた抽出液を水（４×５０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空の下で蒸発させた。残渣をシリカ上、ヘキサン
／酢酸エチル（１０：１）で溶出させるクロマトグラフ
ィーにかけ、生成物７３７ｍｇ（９９％）を得た。1H N
MR(200MHz,CDCl3):2.28(s,3H),6.83(d,8Hz,2H),7.08(d,
8Hz,2H),7.3-7.5(m,6H),8.05(d,8Hz,2H)。工程Ｂ ：４′−ブロモメチル−２−（４−ニトロフェノ
キシ）−１，１′−ビフェニル ４′−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−１，
１′−ビフェニルから実施例６９、工程Ｃに記載の方法
により製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.43(s,2H),6.
83(d,8Hz,2H),7.09(d,8Hz,1H),7.3-7.5(m,7H),8.04(d,8
Hz,2H)。工程Ｃ ：３−〔〔１−〔〔２′−（４−ニトロフェノキ
シ）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−
ジメチル−３−オキソ−プロピルカルバミン酸 １，１
−ジメチルエチル エステル ４′−ブロモメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−
１，１′−ビフェニルと３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド（実施例５７、工程Ａ）
とから実施例６９、段階Ｄに記載の方法により製造し
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.32(s,6H),1.38(s,9H),1.7
8(m,1H),2.3-2.7(m,5H),4.47(m,1H),4.75(d,15Hz,1H),
5.13(d,15Hz,1H),6.63(d,7Hz,1H),6.75(d,8Hz,2H),7.05
-7.50(m,11H),7.97(s,1H),7.98(d,8Hz,2H) 。工程Ｄ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕−２−（４−アミノフェノキ
シ）−１，１′−ビフェニル ジ（トリフルオロアセタ
ート） 工程Ｃで得られた中間体（１４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１６ｍｌに溶解し、１０％パラジウム
−炭素２０ｍｇ存在の下、室温、４０ｐｓｉで２時間水
素化した。その触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通ず
る濾過により除去し、その濾液を真空の下で蒸発させ、
精製することなく次の段階で用いられる粗生成物１４０
ｍｇを得た。上記の得られた粗中間体を、実施例６９、
工程Ｆに記載の方法に従いトリフルオロアセタートで処
理することにより標記の化合物に変換した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.38(s,3H),1.42(s,3H),2.11(m,1H),2.32
(m,1H),2.45-2.65(m,4H),4.41(dd;8,12Hz;1H),4.88(d,1
5Hz,1H),5.25(d,15Hz,1H),6.90(d,8Hz,2H),7.09(d,8Hz,
1H),7.15-7.50(m,13H)。
【０１４７】実施例１０１ ３−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１−
オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イ
ル〕メチル〕フェニルアセタミド トリフルオロアセタ
ート 工程Ａ ：３−（ブロモメチル）フェニルアセトニトリル ３−（メチル）フェニルアセトニトリルから実施例６
９、工程Ｃに記載の方法により製造した。1H NMR(300MH
z,CDCl3):3.73(s,2H),4.45(s,2H),7.24(m,1H),7.33(m,3
H)。工程Ｂ ：３−〔〔１−〔〔１−（シアノメチル）フェニ
ル−３−イル〕メチル〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕アミノ〕−１，１−ジメチル−３−オキソプロピル
カルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル ３−（ブロモメチル）フェニルアセトニトリルと３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド（実施
例５７、工程Ａ）とから実施例６９、工程Ｄに記載の方
法により調製する。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.33(s,3H),
1.34(s,3H),1.40(s,9H),1.83(m,1H),2.4-2.6(m,5H),3.6
5(s,2H),4.48(m,1H),4.86(d,15Hz,1H),5.12(d,15Hz,1
H),5.23(br s,1H),6.60(d,7Hz,1H),7.1-7.3(m,8H) 。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 の計算値５０４；分析値
５０５（Ｍ＋Ｈ，１０％）。工程Ｃ ：３−〔〔３（Ｒ）−〔（３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミ
ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕フェニル
アセタミド 工程Ｂで得られた中間体から実施例６９、工程Ｅに記載
の方法により製造した。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.32(s,
6H),1.39(s,9H),1.90(m,1H),2.4-2.6(m,5H),3.46(d,15H
z,1H),3.50(d,15Hz,1H),4.48(m,1H),4.93(d,15Hz,1H),
5.07(d,15Hz,1H),5.49(br s,1H),5.93(br s,1H),6.65
(d,7Hz,1H),7.05-7.25(m,8H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ
38Ｎ4 Ｏ4 計算値５０６；分析値５０７（Ｍ＋Ｈ，１５
％）。工程Ｄ ：３−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチ
ル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕メチル〕フェニルアセタミド トリフルオ
ロアセタート 標記の化合物を、工程Ｃで得られた中間体から実施例６
９、工程Ｆに記載の方法により製造した。1H NMR(200MH
z,CD3OD):1.30(s,3H),1.33(s,3H),2.07(m,1H),2.26(m,1
H),2.4-2.6(m,4H),3.39(s,2H),4.33(dd;8,11Hz;1H),4.9
0(d,15Hz,1H),5.11(d,15Hz,1H),7.08(d,8Hz,1H),7.1-7.
2(m,5H),7.25(d,2Hz,2H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ23Ｈ28Ｎ4
Ｏ3 計算値４２２；分析値４２３（Ｍ＋Ｈ，１００
％）。
【０１４８】実施例１０２ ３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタン
アミド トリフルオロアセタート 工程Ａ ：３−〔（２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル）
アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミドトリフルオロアセタート（実施例
１）と（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパナール（Ｈａ
ｎｅｓｓｉａｎ ａｎｄ Ｋｌｏｓｓ，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８５，２６，１２６１−１２６
４の方法に従いエチル−Ｄ−ラクタートから調製）とか
ら実施例８６、工程Ａに記載の方法により製造した。1H
NMR(200MHz,CD3OD):1.25(d,6Hz,3H),1.35(s,6H),2.11
(m,1H),2.32(m,1H),2.5-2.7(m,4H),2.95(m,1H),3.17(m,
1H),3.80(m,1H),4.40(m,1H),4.44(d,11Hz,1H),4.64(d,1
1Hz,1H),4.90(d,15Hz,1H),5.02(d,15Hz,1H),6.99(d,8H
z,2H),7.1-7.7(m,15H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ39Ｈ43Ｎ7 Ｏ
3 計算値６５７；分析値６５８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド トリフルオロアセタート 標記の化合物を工程Ａで得られた中間体から実施例８
６、工程Ｂに記載の方法により製造した。1H NMR(400MH
z,CD3OD):1.22(d,6Hz,3H),1.37(s,3H),1.39(s,3H),2.10
(m,1H),2.31(m,1H),2.45-2.70(m,4H),2.81(dd;10,12Hz;
1H),3.08(dd;4,12Hz;1H),3.92(m,1H),4.36(dd;7,11Hz;1
H),4.93(d,15Hz,1H),5.17(d,15Hz,1H),7.04(d,8Hz,2H),
7.19(d,8Hz,2H),7.20-7.35(m,4H),7.54(m,2H),7.65(m,2
H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ32Ｈ37Ｎ7 Ｏ3 計算値５６７；分
析値５６８（Ｍ＋Ｈ，４５％）。
【０１４９】実施例１０３ ２−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−２
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパ
ンアミド トリフルオロアセタート 標記の化合物を２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド トリフルオロ
アセタート（実施例６３）と（Ｒ）−２−ベンジルオキ
シプロパナール（エチル−Ｄ−ラクタートからＨａｎｅ
ｓｓｉａｎａｎｄ Ｋｌｏｓｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，１２６１−１２６４の
方法に従い調製）とから実施例８６に記載の方法により
製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.16(d,6Hz,3H),1.55
(s,3H),1.64(s,3H),2.22(m,2H),2.49(m,2H),2.74(dd;9,
12Hz;1H),2.92(dd;4,12Hz;1H),3.94(m,1H),4.31(m,1H),
4.88(d,15Hz,1H),5.17(d,15Hz,1H),6.98(d,8Hz,2H),7.1
6(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,4H),7.45-7.70(m,4H) 。ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｃ31Ｈ35Ｎ7 Ｏ3 計算値５５３；分析値５５４
（Ｍ＋Ｈ，４５％）。
【０１５０】実施例１０４ ３−〔（２（Ｒ）−アセトキシプロピル）アミノ〕−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタン
アミド トリフルオロアセタート 塩化メチレン２ｍｌ中の３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシ
プロピル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセター
ト（実施例１０２）２０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の
撹拌されている溶液に室温で無水酢酸８．８ｍｇ（３当
量）、つづいて４−ジメチルアミノピリジン１３ｍｇ
（４当量）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、それ
から真空の下で濃縮し、その残渣を、Ｃ１８上で、メタ
ノール／０．１％水性トリフルオロ酢酸（７０：３０）
で溶出し、逆相高圧液相クロマトグラフィーで精製して
標記の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.30(d,6H
z,3H),1.36(s,3H),1.39(s,3H),2.01(s,3H),2.10(m,1H),
2.29(m,1H),2.4-2.7(m,4H),3.15(dd;9,13Hz;1H),3.25(d
d;4,13Hz;1H),4.36(dd;8,12Hz;1H),4.9(d,15Hz,1H),5.0
7(m,1H),5.19(d,15Hz,1H),7.04(d,8Hz,2H),7.19(d,8Hz,
2H),7.20-7.35(m,4H),7.54(m,2H),7.65(m,2H) 。ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｃ34Ｈ39Ｎ7 Ｏ4 計算値６０９；分析値６１０
（Ｍ＋Ｈ，７５％）。
【０１５１】実施例１０５ ３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド トリフルオロアセタート 工程Ａ ：３−〔（２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル）
アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド トリフルオロアセタート ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１−メチルテ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセター
ト（実施例１６）から実施例８６工程Ａに記載の方法に
より製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.29(d,7Hz,3H),
1.35(s,6H),2.12(m,1H),2.35(m,1H),2.5-2.7(m,4H),3.0
0(dd;9,13Hz;1H),3.14(s,3H),3.20(m,1H),3.85(m,1H),
4.44(m,1H),4.48(d,11Hz,1H),4.67(d,11Hz,1H),4.90(d,
15Hz,1H),5.25(d,15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.1-7.5(m,
12H),7.6(m,2H),7.75(m,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ40Ｈ45
Ｎ7 Ｏ3 計算値６７１；分析値６７２（Ｍ＋Ｈ，１００
％）。工程Ｂ ：３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１−メチル−テトラ
ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート 標記化合物を、工程Ａで得られた中間体から、実施例８
６工程Ｂに記載の方法により製造した。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.21(d,6Hz,3H),1.34(s,3H),1.36(s,3H),2.10
(m,1H),2.20-2.70(m,5H),2.78(dd;10,12Hz;1H),3.09(d
d;4,12Hz;1H),3.16(s,3H),3.92(m,1H),4.35(dd;8,12Hz;
1H),4.85(d,15Hz,1H),5.32(d,15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2
H),7.15-7.35(m,6H),7.55-7.75(m,4H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7Ｏ3 計算値５８１；分析値５８２（Ｍ
＋Ｈ，１００％）。
【０１５２】実施例１０６ ３−〔（２（Ｒ）−メトキシプロピル）アミノ〕−３−
メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
キソ−１−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
ド トリフルオロアセタート 工程Ａ ：２（Ｒ）−メトキシプロピオンアルデヒド ヨウ化メチル２ｍｌ中の（Ｒ）−（＋）−乳酸メチル
１．００ｇ（９．６ｍｍｏｌ）溶液に酸化銀（Ｉ）４．
４５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を
２時間還流させて加熱した。混合物を冷却し、濾過し、
過剰のヨウ化メチルを０℃で真空の下除去すると、精製
することなく次の工程に用いられる粗〔２（Ｒ）−メト
キシ〕プロピオン酸メチルが得られた。エーテル５ｍｌ
中の、上記で得られた中間体０．５ｇ（４．２ｍｍｏ
ｌ）の撹拌されている溶液に、エーテル中の水素化アル
ミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液５．０ｍｌを０℃にお
いて５分間かけて加える。得られた混合物を１Ｎ水酸化
ナトリウム１ｍｌで処理し、濾過し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、０℃で真空の下濃縮し、次の工程に直接使
用される粗２（Ｒ）−メトキシプロパノール０．３６ｇ
を得た。塩化メチレン８ｍｌ中の、セライト（Ｃｅｌｉ
ｔｅ）（１ｇ）上ピリジニウムクロロクロマート２．７
ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、粗
２（Ｒ）−メトキシプロパノール０．３６ｇを加え、そ
の得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混
合物を濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して０℃で、真空の下で濃縮し、精製することなく次の
工程に用いられる粗生成物約０．３ｇを得る。工程Ｂ ：３−〔２（Ｒ）−メトキシプロピル）アミノ〕
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド トリフルオロアセタート 標記の化合物を、３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオ
ロアセタート（実施例１）と２（Ｒ）−メトキシプロピ
オンアルデヒド（工程Ａ）とから、実施例８６、工程Ａ
に記載さている方法により製造した。1H NMR(200MHz,CD
3OD):1.17(d,6Hz,3H),1.36(br s,6H),2.11(m,1H),2.31
(m,1H),2.45-2.65(m,4H),2.87(m,1H),3.14(m,1H),3.31
(s,3H),3.59(m,1H),4.37(dd;7,11Hz;1H),4.95(d,15Hz,1
H),5.15(d,15Hz,1H),7.03(d,8Hz,2H),7.1-7.4(m,6H),7.
5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7 Ｏ3 計算値
５８１；分析値５８２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１５３】実施例１０７ ３−〔（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート 工程Ａ ：２−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ブテン 乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の、６０％水素化ナ
トリウム油分散液１８．６ｇ（０．４６ｍｏｌ）の撹拌
されている懸濁液に、０℃で３０分間に亘り２−メチル
−３−ブテン−２−オール４０ｇ（０．４６ｍｏｌ）を
加えた。その得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌
し、それからさらに３０分間還流して加熱した。その混
合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル８０ｇ（０．４６ｍ
ｏｌ）で処理し、それから５時間還流して加熱した。そ
の反応混合物を冷却し、濾過し、真空の下で濃縮した。
残渣を減圧蒸留により精製して、沸点８８−８９℃（２
ｍｍ）の生成物４２ｇ（０．２４ｍｏｌ，５２％）を得
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.38(s,6H),4.39(s,2H),5.2
0(m,2H),5.95(m,1H),7.2-7.4(m,5H)。工程Ｂ ：２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオンア
ルデヒド 水１００ｍｌとジオキサン３００ｍｌと２−ベンジルオ
キシ−２−メチル−３−ブテン２０ｇ（０．１１ｍｏ
ｌ）と三酸化オスミウム１ｇとの混合物を室温で３０分
間撹拌し、それから細く粉砕した過ヨウ素酸ナトリウム
５１ｇ（０．２２ｍｏｌ）を３０分間に亘り少量づつ加
えた。撹拌を２時間続け、それからその混合物を濾過
し、濾液をエーテルで数回抽出した。合体した抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中濃
縮した。蒸留により生成物、沸点８５−８８℃（２ｍ
ｍ），７．３ｇ（０．０４１ｍｏｌ，３７％）を得た。工程Ｃ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロ
アセタート ０℃の塩化メチレン２ｍｌ中の３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド（実施例５７、工程Ａ）
１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ
酢酸２ｍｌを加え、その混合物を１時間室温で撹拌し
た。全ての揮発物を真空中で除去して生成物１３０ｍｇ
（０．３３ｍｍｏｌ，８４％）を得た。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.33(s,3H),1.37(s,3H),2.12(m,1H),2.3-2.6(m,
3H),2.6-3.0(m,2H),4.37(dd;8,12Hz;1H),7.02(d,8Hz,1
H),7.1-7.3(m,3H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ15Ｈ21Ｎ3 Ｏ2
計算値２７５；分析値２７６（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｄ ：３−（２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピ
ル）アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド 工程Ｃで得られた中間体と２−ベンジルオキシ−２−メ
チルプロピオンアルデヒドとから実施例８６、工程Ａに
記載の方法により製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.3
2(s,3H),1.38(s,9H),2.10(m,1H),2.41(m,1H),2.65(s,2
H),2.7-2.9(m,2H),3.09(s,2H),4.40(m,1H),4.48(s,2H),
7.0-7.2(m,4H),7.2-7.4(m,5H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ
35Ｎ3 Ｏ3 計算値４３７；分析値４３８（Ｍ＋Ｈ，１０
０％）。工程Ｅ ：３−〔（２−ベンジルオキシ−２−メチルプロ
ピル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド トリフルオロアセタート 窒素雰囲気下、室温で撹拌されている、乾燥ジメチルホ
ルムアミド２ｍｌ中の、工程Ｄで得られた中間体１４５
ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）溶液に、６０％水素化ナト
リウム油分散液６７ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ，５当量）
を加える。３０分後、乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ
中の、Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−（４′−ブ
ロモメチルビフェニ−４−イル）〕テトラゾール２７７
ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）溶液を加え、そ
の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル１００ｍｌに加え、水（２×）およびブラインで洗
浄した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空の下で濃縮した。その残渣をメタノ
ール５ｍｌ中に溶解し、９Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌで処理し
た。その混合物を室温で２時間撹拌し、それからヘキサ
ン（５×）で洗浄してトリフェニルメタノールを除去し
た。その水性層を取り去り、濾過し、真空の下で蒸発し
た。その残渣を、Ｃ８上、メタノール／０．１％水性ト
リフルオロ酢酸（６５：３５）を用いて溶出させる逆相
中圧液相クロマトグラフィーで精製し、生成物２４５ｍ
ｇ（０．３１ｍｍｏｌ，９４％）を得た。1H NMR(200MH
z,CD3OD):1.32(s,3H),1.38(s,9H),2.10(m,1H),2.31(m,1
H),2.4-2.7(m,2H),2.66(s,H),4.39(dd;7,11Hz;1H),4.50
(s,2H),4.94(d,15Hz,1H),5.16(d,15Hz,1H),6.99(d,8Hz,
2H),7.05-7.25(m,5H),7.25-7.45(m,6H),7.55-7.70(m,4
H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ40Ｈ45Ｎ7Ｏ3 計算値６７１；分
析値６７２（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｆ ：３−〔（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−
イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート 標記の化合物を、工程Ｅで得られた中間体から実施例８
６、工程Ｂ中に記載の方法により製造した。1H NMR(200
MHz,CD3OD):1.29(s,6H),1.36(s,3H),1.40(s,3H),2.1-2.
5(m,4H),2.68(s,2H),2.98(s,2H),4.37(dd;7,11Hz;1H),
4.94(d,15Hz,1H),5.17(d,15Hz,1H),7.04(d,8Hz,2H),7.2
0(d,8Hz,2H),7.20-7.35(m,4H),7.5-7.7(M,4H)。ＦＡＢ
−ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7 Ｏ3 計算値５８１；分析値５８２
（Ｍ＋Ｈ，７０％）。
【０１５４】実施例１０８ ３−〔（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ア
ミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート 工程Ａ ：３−〔（２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−メチ
ルブチル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタ
ート ２（Ｓ）−ベンジルオキシ−３−メチルブタナール（Ｌ
−バリンからＬｉら：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１１２，７６５９（１９９０）の方法により調
製）と３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセター
ト（実施例１）とから、実施例８６、工程Ａに記載の方
法により製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):0.92(d,7Hz,
3H),0.98(d,7Hz,3H),1.31(s,3H),1.38(s,3H),2.0-2.6
(m,5H),2.62(s,2H),2.95(dd;9,12Hz;1H),3.15(dd;3,12H
z;1H),3.55(m,1H),4.40(dd;7,11Hz;1H),4.52(d,12Hz,1
H),4.61(d,12Hz,1H),4.89(d,15Hz,1H),5.18(d,15Hz,1
H),6.97(d,8Hz,2H),7.1-7.7(m,15H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
Ｃ41Ｈ47Ｎ7 Ｏ3 計算値６８５；分析値６８７（１００
％）。工程Ｂ ：３−〔（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフルオロアセター
ト 工程Ａで得られた中間体から実施例８６、工程Ｂに記載
の方法により製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):0.86(d,
7Hz,3H),0.92(d,7Hz,3H),1.35(s,3H),1.40(s,3H),1.67
(m,1H),2.0-2.6(m,4H),2.64(s,2H),2.82(dd;10,12Hz,1
H),3.12(dd;3,12Hz;1H),3.48(m,1H),4.37(dd;8,12Hz,1
H),4.9(d,15Hz,1H),5.19(d,15Hz,1H),7.04(d,8Hz,2H),
7.15-7.35(m,6H),7.5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ34
Ｈ41Ｎ7 Ｏ3 計算値５９５；分析値５９７（１００
％）。
【０１５５】実施例１０９ ３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ア
ミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド トリフルオロアセタート 標記の化合物をＤ−バリンと３−アミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド ト
リフルオロアセタート（実施例１）とから実施例１０８
に記載の方法により調製する。1H NMR(200MHz,CD3OD):
0.86(d,7Hz,3H),0.88(d,7Hz,3H),1.32(s,3H),1.33(s,3
H),1.65(m,1H),2.00-2.66(m,6H),2.78(dd;10,12Hz,1H),
3.10(dd;2,12Hz;1H),3.45(m,1H),4.34(dd;8,12Hz,1H),
4.90(d,15Hz,1H),5.1(d,15Hz,1H),7.02(d,8Hz,2H),7.1-
7.3(m,6H),7.45-7.70(m,4H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ34Ｈ41
Ｎ7 Ｏ3 計算値５９５；分析値５９７（１００％）。
【０１５６】実施例１１０ ４′−〔〔３（Ｒ）−〔３−アミノ−３−メチル−１−
オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕−メチル〕−２−フェニル−１，１′−ビフェニ
ル、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：２−ブロモビフェニル ４５℃にした１２０ｍＬのベンゼンに溶解した８．８ｍ
Ｌのイソアミル亜硝酸塩を、３０分間以上かけて、３０
ｍＬのベンゼンに溶解した７．５ｇの２−ブロモアニリ
ンを滴下した。完全に添加した後、混合物を９０分間環
流で熱し、その後冷却し減圧濃縮した。生成物をヘキサ
ンを展開溶媒としたシリカゲルの分取用高圧液体クロマ
トグラフィーにより精製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):
7.23(m,2H),7.35(m,1H),7.44(s,5H),7.70(d,8Hz,1H)。工程Ｂ ：４′−メチル−２−フェニル−１，１′−ビフ
ェニル 実施例６９、工程Ｂで記載した方法により２−ブロモビ
フェニルと４−メチルフェニルトリメチルスタンナンを
調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.30(s,3H),7.06(s,4
H),7.23(m,5H),7.44(s,4H)。工程Ｃ ：４′−ブロモメチル−２−フェニル−１，１′
−ビフェニル 実施例６９、工程Ｃで記載した方法により４′−メチル
−２−フェニル−１，１′−ビフェニルから調製した。工程Ｄ ：４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メ
チル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル〕メチル〕−２−フェニル−１，１′−ビ
フェニル、トリフルオロアセテート 表題の化合物を、実施例６９、工程ＤおよびＦに記載し
た方法により、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
−ブタンアミド（実施例５７、工程Ａ）および４′−ブ
ロモメチル−２−フェニル−１，１′−ビフェニルから
調製した。1H NMR(300MHz,CD3OD):1.32(s,3H),1.36(s,3
H),2.0-2.6(m,6H),4.37(dd;8,12Hz;1H),4.78(d,15Hz,1
H),5.28(d,15Hz,1H),6.95-7.45(m,17H)。
【０１５７】実施例１１１ ３−〔〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−プロピル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロア
セテート 工程Ａ ：エチル２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−プロピオネート １０ｍＬのエタノールに溶解した攪拌している０．５ｇ
（２．７４ミリモル）のＤ，Ｌ３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）乳酸水和物に触媒量の濃塩酸を添加した。この
混合物を２時間環流により熱し、その後室温まで冷却
し、減圧濃縮した。この残渣を５０ｍＬのエーテルに溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｘ５０ｍ
Ｌ）、および食塩水（１Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機
層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧
濃縮すると０．５４ｇ（２．５７ミリモル、９４％）の
エチルエステルを得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.26(t,
7Hz,3H),2.86(dd;7,14Hz;1H),3.03(dd;4,14Hz;1H),4.19
(q,7Hz,2H),4.38(dd;4,7Hz;1H),5.60(br s,1H),6.66(d,
8Hz,2H),7.03(d,8Hz,2H)。工程Ｂ ：エチル２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
３−〔４−（ブチルジメチルシロキシフェニル）〕プロ
ピオネート −７８℃の１０ｍＬの塩化メチレンに溶解した攪拌して
いる０．５７ｇ（７．４ミリモル）のエチル２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート
に２ｍＬの２，６−ルチジン（４当量）を添加し、その
後２．５２ｍＬのｔ−ブチルジメチル−シリル トリフ
ルオロメタンスルホネート（４当量）を添加した。この
混合物を室温まで加熱し、１６時間攪拌した。この反応
混合物を５０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、１０％塩酸
（２Ｘ１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム、および
食塩水で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾過し、減圧濃縮し１．１２ｇの粗生成物を
得た。２５０ｍｇの試料をシリカゲルの分取用薄層クロ
マトグラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（９
０：１０）で溶出し、２１０ｍｇの純物質を得た。1H N
MR(200MHz,CDCl3):0.13(s,6H),0.76(s,9H),0.94(s,9H),
2.76(dd;10,14Hz;1H),2.97(dd;4,14Hz;1H),4.24(dd;4,1
0Hz;1H),6.73(d,8Hz,2H),7.05(d,8Hz,2H) 。工程Ｃ ：２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−
〔４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）〕プロ
パナール −７８℃の１０ｍＬのエーテルに溶解した攪拌している
２１０ｍｇ（０．４８ミリモル）のエチル２−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−３−〔４−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシフェニル）〕プロピオネートに１ｍＬの
１．０モルのジイソブチルアルミニウム水素化物のヘキ
サン溶液（２当量）を５分間以上かけて滴下した。反応
混合物を激しく攪拌しながら５０ｍＬの１０％塩酸に注
いだ。５分間攪拌後、混合物をエーテル（２Ｘ３０ｍ
Ｌ）で抽出し、合せた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し、減圧濃縮することによりおよそ２００ｍｇ
の生成物を得た。これは直ちに使用され、精製の必要は
ない。1H NMR(200MHz,CDCl3):0.14(s,6H),0.80(s,9H),
0.95(s,9H),2.76(dd;10,14Hz;1H),2.90(dd;4,14Hz;1H),
4.24(ddd;2,4,10Hz;1H),6.73(d,8Hz,2H),7.02(d,8Hz,2
H),9.61(d,2Hz,1H) 。工程Ｄ ：３−〔（２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−プロピル）−アミノ〕−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフ
ルオロアセテート 表題の化合物を実施例８６、工程Ａ記載の方法で３−ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
ブタンアミド、トリフルオロアセテート（実施例１）お
よび２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−〔４−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）〕プロパナー
ル（工程Ｃ）から２つのジアレステレオマー混合物とし
て調製した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.35(m,6H),2.10
(m,1H),2.29(m,1H),2.40-2.75(m,6H),2.85(m,1H),3.07
(m,1H),3.90(m,1H),4.33(dd;8,12Hz;1H),4.9(m,1H),5.1
(m,1H),6.67(d,8Hz,2H),7.02(m,4H),7.15-7.35(m,6H),
7.5-7.7(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ38Ｈ41Ｎ7 Ｏ4 に対
する計算値６５９；実測値６５９（４０％）。
【０１５８】実施例１１２ ３−〔〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニルプロピ
ル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 工程Ａ ：２（Ｒ）−ベンジロキシ−２−フェニルアセト
アルデヒド 実施例１１１（工程Ａ，Ｃ）および実施例１０７、工程
Ａ記載の方法で（Ｒ）−（−）−マンデル酸から調製し
た。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.51(d,12Hz,1H),4.65(d,12
Hz,1H),4.77(d,2Hz,1H),7.35(m,10H),9.61(d,2Hz,1H)。工程Ｂ ：３−〔（２（Ｒ）−ベンジロキシ−２−フェニ
ルエチル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 実施例８６、工程Ａ記載の方法で２（Ｒ）−ベンジロキ
シ−２−フェニル アセトアルデヒドおよび３−アミノ
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタ
ンアミド、トリフルオロアセテートから調製した。1H N
MR(200MHz,CD3OD):1.35(s,6H),2.12(m,1H),2.32(m,1H),
2.5-2.7(m,4H),3.22(m,2H),4.32(d,12Hz,1H),4.43(d,12
Hz,1H),4.45(m,1H),4.67(t,7Hz,1H),4.99(d,14Hz,1H),
5.13(d,14Hz,1H),7.02(d,8Hz,2H),7.10-7.45(m,16H),7.
5-7.7(m,4H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ44Ｈ45Ｎ7 Ｏ3 に対す
る計算値７１９；実測値７２０（Ｍ＋Ｈ，３５％）。工程Ｃ ：３−〔〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−フェニル
プロピル〕アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテー
ト 表題の化合物を実施例８６、工程Ｂ記載の方法で工程Ｂ
で得た中間体から調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.3
8(s,3H),1.39(s,3H),2.10(m,1H),2.3(m,1H),2.4-2.7(m,
4H),3.05(m,1H),3.22(m,1H),4.39(m,1H),4.95(d,15Hz,1
H),5.18(d,15Hz,1H),7.08(d,8Hz,2H),7.20-7.45(m,11
H),7.5-7.7(m,4H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ39Ｎ7Ｏ3 に
対する計算値６２９；実測値６３０（Ｍ＋Ｈ，８５
％）。
【０１５９】実施例１１３ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド、ヒドロクロリド、２水和物 工程Ａ ：１−テトラロン オキシム 蒸気浴装置上のオーバーヘッドスタラー、温度計、およ
び環流用コンデンサーを備えた４口５０Ｌ容フラスコ中
の室温水４．６Ｌに攪拌しながら３．７２Ｋｇ（２７．
３６モル）の酢酸ナトリウムを添加し、その後１．９Ｋ
ｇ（２７．３６モル）のヒドロキシアミンヒドロクロリ
ドを添加した。このスラリーに室温にて１２Ｌのエタノ
ールを添加し、その後１．９９４Ｋｇ（１３．６８モ
ル）の１−テトラロンを添加した。更にエタノール
（１．７Ｌ）を用いてロートを洗浄しながら反応混合液
に添加した。できたライトオレンジ色のスラリーを４０
分間以上７５℃にて加熱し、更に７５分間７５−８５℃
にて維持した。この反応混合物をフラスコの周りを氷嚢
で冷却した。中間温度３２℃に達した時この反応混合物
を１５分間以上かけて６０Ｌの氷の入った２００Ｌ容容
器に詰込んだ。反応容器を更に２Ｌの水で洗浄しながら
２００Ｌ容容器に注入した。氷が溶解したら、反応混合
物を濾過器を通して濾過し、湿ケーキを４Ｌの水で洗浄
した。湿ケーキを吸引しながら１時間乾燥させ、受け皿
に移し、４０℃で２時間真空吸引し乾燥させることによ
り２．０９４Ｋｇ（１３．０１モル，９５％）の生成物
を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3):1.90(m,2H),2.80(t,6H
z,2H),2.88(t,6Hz,2H),7.15-7.35(m,3H),7.90(d,8Hz,1
H),8.9(br s,1H) 。工程Ｂ ：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン オーバーヘッドスタラー、温度計、窒素封入管、環流用
コンデンサーを備えた２２Ｌ容３口フラスコ中の１０Ｌ
メタンスルホン酸に２．６Ｋｇ（１８．６１モル）の５
酸化リンを添加した。更に１．６Ｌのメタンスルホン酸
を用いて全ての５酸化リンを洗浄しながら反応容器に入
れた。混合溶液を２．５時間９０℃で加熱し、氷浴を用
いて５０℃まで冷却し、その後２．００Ｋｇ（１２．４
１モル）の１−テトラロンオキシム１５分間以上かけて
少しずつ添加処理した。混合溶液を６３℃、１０分間加
熱し、ゆっくりと８０℃まで加熱し、８０℃、３時間維
持した。反応混合物を７０Ｌの氷に入れ、ゆっくりと１
１．２５Ｌの５０％水酸化ナトリウムで９０分間以上か
けて処理し、そのまま置くことによって２８℃以下に保
持した。混合溶液を濾過し、４Ｌの濾液で反応容器を洗
浄した。湿ったケーキ（ピンク）を８Ｌの水で洗浄し、
４５分間吸引乾燥し、トレーに移し、２日間、４０℃に
て真空ポンプで吸引することにより１．９Ｋｇ（１１．
７９モル，９５％）の生成物を得た。1H NMR(250MHz,CD
Cl3):2.24(m,2H),2.38(t,6Hz,2H),2.82(t,6Hz,2H),7.03
(d,8Hz,1H),7.13(m,1H),7.24(m,2H),8.63(br s,1H)。工程Ｃ ：３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ２２．３３Ｌの塩化メチレンと１１．７８Ｌ（５５．８
３モル）のヘキサメチルジシラザン中の１．８Ｋｇ（１
１．１７モル）の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オンの懸濁液を、１０分間
環流加熱し、３０℃に冷却し８．５０３Ｋｇ（３３．５
モル）のヨウ素で１度に処理した。混合溶液を２．５時
間環流加熱し、その後室温まで冷却した。４．９２６Ｋ
ｇの亜硫酸ナトリウムを含む亜硫酸ナトリウム水溶液４
４Ｌを０℃に冷却し激しく攪拌しながら、温度を１０℃
以下に保持しながら少しずつ反応溶液に注入した。反応
容器を３Ｌの塩化メチレンで洗浄し、洗浄液を冷却混合
溶液に移した。塩化メチレン（１７Ｌ）を冷却した混合
溶液に添加し、激しく攪拌し、２層に分離させた。水層
を除去し、１２Ｌの塩化メチレンで再抽出した。有機層
を合せ、１１Ｌの水で洗浄し、減圧濃縮によりおよそ５
Ｌまで濃縮した。残渣を５５Ｌのトルエンで処理し、１
０Ｌになるまで減圧濃縮した。得られたスラリーを濾過
し、この濾過ケーキを更に５Ｌのトルエンで洗浄し、２
４時間、室温にて真空ポンプで吸引し１．８４２Ｋｇ
（６．４２モル，１．５７％）の生成物を得た。1H NMR
(200MHz,CDCl3):2.6-2.8(m,3H),2.93(m,1H),4.64(t,8H
z,1H),6.97(d,8Hz,1H),7.10-7.35(m,3H),7.55(br s,1H)
。工程Ｄ ：３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン、Ｄ−タル
タラート ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン−２−オン（１．７９Ｋｇ，６．２４
モル）を６．２Ｌのメタノールに入れ、このスラリーを
オートクレーブした。濃アンモニア（１．５５Ｌ）を添
加し、オートクレーブを閉じ、攪拌しながら１００℃、
１時間以上加熱した。１００℃にて２時間保持し、１時
間以上放置し、室温まで冷却した。この時内圧は１５０
−１５５ｐｓｉであった。反応混合物をポリエチレンの
ジャグに移し、オートクレーブを２Ｘ８Ｌのメタノール
で洗浄した。洗浄液を３０℃にて減圧濃縮することによ
り濃縮し、反応混合液と合せ、３０℃でほぼ乾固するま
で減圧濃縮した。この残渣を４Ｌの酢酸エチルに溶解
し、３０℃にて減圧濃縮、乾固した。塩化ナトリウム
（７１２ｇ）を２Ｌの水に溶解させ、１．０Ｋｇの炭酸
ナトリウムを６Ｌの水に溶解させた。２Ｌの炭酸ナトリ
ウムを濃縮乾固物に添加し、できたスラリーを抽出フラ
スコに移した。もう２Ｌの炭酸ナトリウム溶液を残渣の
あるフラスコに添加し、それから抽出フラスコに移し
た。残った炭酸ナトリウムを用いて同様にして処理し
た。塩化ナトリウム溶液を炭酸ナトリウム／アミノラク
タムの懸濁液に添加し、この混合物を１０分間攪拌し、
６Ｌの塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン層を
合せ、濃縮乾固した。この残渣を２００プルーフのメタ
ノール２Ｌで処理し、できたスラリーを減圧濃縮乾固
し、１．１７１Ｋｇの粗生成物を得た。この粗生成物を
８Ｌのエタノールに入れ、９００ｇのＤ−酒石酸で１度
に処理した。水（７Ｌ）を添加し、混合溶液を７７℃ま
で加熱し、更にエタノール（４５Ｌ）を添加し、熱し続
けた。この溶液を４３度まで冷却し、元のスラリーで処
理した。（元のスラリーは１０．５０ｇの粗生成物を
９．１ｇのＤ−酒石酸で上述の方法で調製した。）この
溶液を４８時間室温に放置した。できたスラリーを濾過
で除去し、湿ったケーキを１．８Ｌのエタノールで洗浄
した。この濾過されたケーキを窒素下、２０時間吸引乾
燥し、それから乾燥用トレーに移し、真空ポンプで２４
時間吸引し３５４ｇ（１．０８５モル，１７．４％）の
生成物を得た。1H NMR(250MHz,CDCl3):2.13(m,1H),2.51
(m,2H),2.73(m,2H),3.68(t,6Hz,1H),3.98(s,2H),7.05
(d,8Hz,1H),7.16(d,8Hz,1H),7.30(m,2H),7.6(br s,5H),
10.26(bRs,1H)。工程Ｅ ：３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ４．１Ｌの水に溶解した２２９．２３ｇ（０．７００モ
ル）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン、Ｄ−タルタ
ラート溶液を１９４ｇ（１．４０モル）の炭酸カリウム
で処理した。続いて１００ｇと１３５ｇずつの炭酸カリ
ウムをｐＨが１０．５になるまで添加した。この混合溶
液を４Ｌの塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン
層を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥した。水層を１．４
Ｋｇの塩化ナトリウムで処理し、更に４Ｌの塩化メチレ
ンで４回抽出した。塩化メチレン層は硫酸マグネシウム
で乾燥した。それぞれ２つの１６Ｌの抽出液を合せ、濾
過し減圧濃縮乾固することにより１１５．５ｇの生成物
を得た。これには７−ヨード−３（Ｒ）−アミノ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オンと同定された不純物が１．６％含まれてい
た。１．７１２Ｌのエタノールに溶解した１０７．０２
ｇ（０．６０７モル）の上記中間体溶液を４時間室温、
４０ｐｓｉ条件下にて、４．００ｇ以上の１０％パラジ
ウム炭素処理により水素化した。触媒を濾過により除去
し、濾液を減圧濃縮乾固し、１０１．０８ｇ（０．５７
４モル，９４．４％）の生成物を得た。工程Ｆ ：Ｎ−クロロスルホニル−４，４−ジメチルアゼ
チジン−２−オン オーバーヘッドスタラー、窒素封入管のついた２５０ｍ
Ｌ添加用ロート、温度計のさせるラバーセプタムおよび
イソブチレンニードルが備った１２Ｌ容３口フラスコに
４５０ｍＬのイソブチレンを注入した。フラスコをドラ
イアイス−アセトンで冷却した。エチルエーテル（４５
０ｍＬ）を添加し、この溶液を−６０℃で２１０ｍＬ
（２．４１モル）のクロロスルホニルイソシアナートで
５分間以上処理した。この時内温は−５０℃以下に保持
した。この混合物を−５０℃から−６０℃で３０分間攪
拌し、ゆっくりと室温に戻し、２２５０ｍＬのエーテル
で処理した。７５０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液
でゆっくりと３回にわけて処理した。この混合溶液を４
Ｌの分液フラスコに移し、水層を除去した。有機層を５
００ｍＬの水で洗浄し、水を除去し７５０ｍＬのヘキサ
ンで処理した。結晶化を初めるのに更にヘキサン（２５
０ｍＬ）を添加し、この混合溶液を３１００ｍＬまで減
圧濃縮した。形成された固体を濾過により除去し、２０
０ｍＬのヘキサンで洗浄した。空気で乾燥させ、湿った
ケーキを４０℃で１晩真空ポンプで吸引乾燥し２５３ｇ
（１．２８モル，５３％）の生成物を淡黄色の結晶固体
として得た。母液の再結晶により更に１００ｇ（１９
％）の生成物を白色結晶固体として得た。1H NMR(250MH
z,CDCl3):1.89(s,6H),3.05(s,2H)。工程Ｇ ：３−メトキシスルホニルアミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンア
ミド １６００ｍＬのメタノールに溶解した９８．３１ｇ
（０．５３０モル）の３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン懸濁液を室温で１５５ｍＬ（１．１１２モル）のトリ
エチルアミンで処理した。この懸濁液を０℃に冷却し、
９６０ｍＬのメタノールに溶解した１１０．０１ｇ
（０．５５７モル）のＮ−クロロスルホニル−４，４−
ジメチルアゼチジン−２−オン溶液で内温を１０℃以下
に維持しながら２０分間以上処理した。更にメタノール
（１００ｍＬ）を用いてフラスコを洗浄し、洗浄液を反
応容器に移した。反応混合液を室温まで暖め９０分間攪
拌した。反応混合液を減圧濃縮しスラリーを得た。これ
を３１８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し１Ｌの飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および１Ｌの水で処理した。有機層を
分け、２Ｌの１：１の飽和塩化アンモニウム／水溶液で
洗浄し、その後塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
層を除去し、１．６Ｌになるまで減圧濃縮した。できた
スラリーを１．６Ｌのヘキサンで処理し、室温で２．５
時間放置した。固体を濾過により除去し、ケーキを１Ｌ
のヘキサンで洗浄した。これを４０℃にて空気で４８時
間乾燥させ１６３．８１ｇ（０．４４４モル，８３．７
％）の生成物を白色固体として得た。1H NMR(250MHz,CD
Cl3):1.39(s,3H),1.42(s,3H),2.04(m,1H),2.37(d,15Hz,
1H),2.58(d,15Hz,1H),2.69(m,2H),2.95(m,1H),3.81(s,3
H),4.55(m,1H),6.83(m,2H),7.01(d,8Hz,1H),7.25(m,3
H),8.20(br s,1H)。工程Ｈ ：３−メトキシスルホニルアミノ−３−メチル−
Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
−〔〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−テトラゾル
−５−イル〕〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
−ブタンアミド ８００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した工程Ｇにて
調製した中間体１５５．０ｇ（０．４１９７モル）懸濁
液に１４０ｍＬのジメチルホルムアミドで処理し、得ら
れた溶液を０℃から−５℃まで冷却し、１９．１ｇの９
５％水素化ナトリウム（０．７９６モル）で処理した。
更にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で添加フラスコを
洗浄した。混合溶液を３０分間、０℃で攪拌し、８００
ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した２６９．０ｇ
（０．４８２５モル）のＮ−トリフェニルメチル−５−
〔２−（４′−ブロモフェニルビフェン−４−イル）〕
で２０分間以上処理した。添加終了後、反応混合物を室
温まで暖め、５時間攪拌した。更に１．０ｇの９５％水
素化ナトリウムを添加し、３．５時間攪拌した。反応混
合物を３Ｌの酢酸エチルおよび２．５Ｌの水混合溶液に
注入した。更に水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（５
００ｍＬ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、粘着性の油状物
質になるまで減圧濃縮した。この油状物質を更に減圧濃
縮し、淡黄色の固体を得た。この固体は酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１から３：１）を溶媒としてシリカゲルク
ロマトグラフィーを行ない精製し、３３０．６ｇ（０．
３９０８モル，８９．３％）の生成物を白色固体として
得た。工程Ｉ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、１塩酸塩、２水和物 ９００ｍＬの熱エタノール（７０℃）に激しく攪拌しな
がら１９０．０ｇ（０．２２４６モル）の工程Ｈで調製
した中間体を固体添加ロートを用いて添加した。更にエ
タノール（５０ｍＬ）でロートを洗浄した。７０℃の透
明な溶液に３８０ｍＬの６Ｎ塩酸を１０分間以上かけて
添加した。混合液を７０℃、４．５時間攪拌し、室温に
戻した。反応混合液を１９００ｍＬの水と３Ｌの酢酸エ
チル／ヘキサン（２：１）の混合溶媒中に注入した。水
層を分離し、濾過し、４０℃にて３５００ｍＬになるま
で減圧濃縮し室温で１晩放置した。白色の懸濁液を濾過
により除去し、湿ったケーキを５００ｍＬの水に溶解し
た１５ｍＬの塩酸溶液２５０ｍＬで洗浄した。生成物を
３５−４０℃で１晩真空ポンプで吸引乾燥し、通常湿度
に平衡することにより１１０．２５ｇ（０．１８９４モ
ル，９０．７％）の表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(250MHz,CD3OD):1.36(s,3H),1.40(s,3H),2.12(m,
1H),2.30(m,1H),2.50(m,2H),2.55(m,2H),4.36(dd;8,12H
z;1H),4.87(d,15Hz,1H),5.21(d,15Hz,1H),7.00(m,2H),
7.17(m,2H),7.22(m,2H),7.31(m,2H),7.51(m,1H),7.53
(m,1H),7.61(m,2H)。
【０１６０】実施例１１４ ３−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
（Ｓ）−イル）メチル〕アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、１トリ
フルオロアセテート 攪拌した５ｍＬの無水メタノールに溶解した１１６ｍｇ
（０．２０ミリモル）の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ヒドロ
クロリド、２水和物（実施例１１３）に０．５ｇの乾燥
した３Ａ粉末モルキュラーシーブを添加し、１ｍＬの無
水メタノールに溶解した１３１ｍｇ（１．０ミリモル）
のＤ−グリセルアルデヒドアセトニド（Ｈｅｒｔｅｌ，
Ｌ．Ｗ．；Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｃ．Ｓ．；Ｋｒｏｎ，
Ｊ．Ｓ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９１年、２１巻
１５１−１５４ページの方法により調製した粗生成物を
使用した）を添加した。混合液のｐＨを注意深く６．５
になるよう氷酢酸およびトリエチルアミンで調整した。
反応溶液を室温にて３時間攪拌し、この時１．０ｍＬ
（１．０ミリモル）の１．０モルナトリウムシアノボロ
ハイドライドのテトラヒドロフラン溶液を注射器を用い
て滴下添加した。反応溶液を１晩攪拌しセライトを通し
て濾過した。濾液を５０％トリフルオロ酢酸水溶液で希
釈し、３時間室温にて攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残
渣を分取用逆相高圧液体クロマトグラフィーＣ１８を用
いて、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を
展開溶媒としてクロマトグラフィーを行なった（直線勾
配；１０分間以上かけて６０％メタノールから８５％メ
タノールにて）。早く溶出される主生成物３−（２
Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−３−メチル
−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミドに加
え、表題化合物をこのようにして得た。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.35-1.40(m,12H),2.05-2.75(m,6H),3.01(dd;8,
10Hz;1H),3.26(dd;3,12Hz;1H),3.78(dd;5,10Hz;1H),4.1
5(dd;6,8Hz;1H),4.36(m,2H),4.85(d,15Hz,1H),5.15(d,1
5Hz,1H),7.03(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,6H),7.5-7.7(m,4
H)。
【０１６１】実施例１１５ ３−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンア
ミド、トリフルオロアセテート 表題化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ヒドロクロリド、
２水和物（実施例１１３）とＤ−グリセルアルデヒドア
セトニドから実施例１１４の方法を用いて調製した。1H
NMR(200MHz,CD3OD):1.37(s,3H),1.39(s,3H),2.05-2.75
(m,6H),2.95(dd;8,11Hz;1H),3.19(dd;3,11Hz;1H),3.56
(m,2H),3.84(m,1H),4.35(dd;8,12Hz;1H),4.93(d,15Hz,1
H),5.16(d,15Hz,1H),7.04(d,8Hz,2H),7.15-7.35(m,6
H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ32Ｈ37Ｎ7Ｏ4 に対する計算値５
８３；実測値５８５（１００％）。
【０１６２】実施例１１６ ３−（２（Ｓ），３（Ｓ），４−トリヒドロキシブチ
ル）アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド、トリフルオロアセテート 表題化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、ヒドロクロリド、
２水和物（実施例１１３）および５（Ｓ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４（Ｒ）−カルボキシアルデヒド（実
施例８２）から実施例７１記載の方法により調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD):1.36(s,3H),1.40(s,3H),2.09(m,
1H),2.30(m,1H),2.46(m,1H),2.57(m,1H),2.46(m,1H),2.
57(dd;7,11Hz;1H),2.64(s,2H),3.13(m,2H),3.59(br s,3
H),3.92(m,1H),4.35(dd;7,12Hz;1H),4.9(d,15Hz,1H),5.
18(d,15Hz,1H),7.02(d,8Hz,2H),7.18(d,8Hz,2H),7.22
(m,2H),7.30(m,2H),7.53(m,2H),7.63(m,2H) 。ＦＡＢ−
ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7 Ｏ5 に対する計算値６１３；実測値
６１４（１００％）。
【０１６３】実施例１１７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１−ベンジル
テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート 攪拌した３ｍＬテトラヒドロフランと１ｍＬジメチルホ
ルムアミドに溶解した１７４ｍｇ（０．２０ミリモル）
の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド、ヒドロクロリド、２水和物（実施
例１１３）溶液に０．２２ｍＬ（５当量）のトリエチル
アミンを添加し、更に０．０４３ｍＬ（１．２当量）の
ベンジルブロミドを添加した。混合溶液を室温にて２時
間攪拌し、減圧濃縮した。展開溶媒としてメタノール／
０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（７５：２５）を用い
た逆相高圧液体クロマトグラフィーＣ１８による最初の
精製で主生成物（１−ベンジル異性体）を得、それから
副生成物（２−ベンジル異性体）を得た。各々の生成物
を展開溶媒としてメタノール／０．１％トリフルオロ酢
酸水溶液（７０：３０）を用いた逆相高圧液体クロマト
グラフィーにより再精製し、８ｍｇの２−ベンジル異性
体に加え、９ｍｇの表題化合物を得た。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.05-2.65(m,6H),4.38
(dd;7,11Hz;1H),4.82(d,15Hz,1H),4.85(s,2H),5.35(d,1
5Hz,1H),6.77(dd;2,8Hz,2H),6.94(d,8Hz,2H),7.1-7.8
(m,13H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ36Ｈ37Ｎ7 Ｏ2 に対する計
算値５９９；実測値６０１（１００％）。
【０１６４】実施例１１８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−ベンジルテトラ
ゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕ブタンアミド、トリフルオロアセテート 表題化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、ヒドロクロリド、２
水和物（実施例１１３）およびベンジルブロミドから実
施例１１７記載の方法により調製した。1H NMR(200MHz,
CD3OD):1.35(s,3H),1.39(s,3H),2.00-2.65(m,6H),4.40
(dd;7,11Hz;1H),4.88(d,15Hz,1H),5.26(d,15Hz,1H),5.7
4(s,2H),6.96(d,8Hz,2H),7.10(d,8Hz,2H),7.25(m,3H),
7.30-7.65(m,9H),7.73(dd;2,7Hz;1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
Ｃ36Ｈ37Ｎ7 Ｏ2 に対する計算値５９９；実測値６０１
（１００％）。
【０１６５】実施例１１９ ３−（３（Ｒ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート 表題化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、ヒドロクロリド、２
水和物（実施例１１３）と３（Ｒ）−ヒドロキシブタナ
ール−０−テトラヒドロピラニルエーテル（メチル３
（Ｒ）−ヒドロキシブチレートからＳａｔｏの方法によ
り調製：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４巻、２１７３
ページ、１９８６年）より実施例７１記載の方法を用い
て調製した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.12(d,6Hz,3H),1.
33(s,3H),1.36(s,3H),1.70(m,3H),2.00-2.60(m,5H),3.0
9(m,2H),4.34(dd;7,11Hz;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.18(d,
15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.1-7.3(m,6H),7.5-7.7(m,4
H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7 Ｏ3 に対する計算値
５８１；実測値５８３（１００％）。
【０１６６】実施例１２０ ３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
ド、トリフルオロアセテート 表題化合物を３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、ヒドロクロリド、２
水和物（実施例１１３）および３（Ｓ）−ヒドロキシブ
タナール−０−テトラヒドロピラニルエーテル（メチル
３（Ｒ）−ヒドロキシブチレートからＳａｔｏの方法に
より調製：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４巻、２１７
３ページ、１９８６年）より実施例７１記載の方法を用
いて調製した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.15(d,6Hz,3H),
1.33(s,3H),1.36(s,3H),1.70(m,3H),1.9-2.6(m,5H),3.1
0(m,2H),4.33(dd;8,12Hz;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.19(d,
15Hz,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.10-7.35(m,6H),7.45-7.70
(m,4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ7 Ｏ3 に対する計
算値５８１；実測値５８３（１００％）。
【０１６７】実施例１２１ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔３−ブロモ−２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢
酸塩 工程Ａ ：２−ブロモ−４−インドトルエン ６ＮのＨＣｌの８０ｍｌ中の３−ブロモ−ｐ−トルイジ
ンの１８．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）の０℃の溶液を、よ
く撹拌しながら、水１５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム７．
３５ｇ（０．１１ｍｏｌ）の溶液で、温度が１０℃を超
えないようにして、処理した。この混合物を４５分間撹
拌し、次に、０℃において、沃度カリ３３．２ｇ（０．
２０ｍｏｌ）で注意深く処理した。この混合物をエーテ
ルの３００ｍｌで処理し、亜硫酸水素ナトリウムの飽和
水溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキ
サンの５０ｍｌ中に溶解し、シリカゲルの３０ｇに通し
て濾過し、真空下において濃縮して、生成物１５．６ｇ
（０．０５３ｍｏｌ，５３％）を得た。これは 1ＨＮＭ
Ｒによって分析して、純度６５％であった。1H NMR(200
MHz,CDCl3):2.33(s,3H),6.97(d,8Hz,1H),7.51(dd;2,8H
z,1H),7.86(d,2Hz,1H) 。工程Ｂ ：２′−〔（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル〕−２−ブロモ−１−メチル−１，１′
−ビフェニル テトラヒドロフランの６０ｍｌ中の５−フェニル−２−
トリチルテトラゾール（実施例１の工程Ｈ）の６．０ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃乃至−１０℃にお
いて、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの
６．５ｍｌ（１６．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で処理
し、得られた混合物を−５℃乃至−１０℃において１時
間半混合し、次にエーテル中の塩化亜鉛の１．０Ｍ溶液
の９．２ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ，０．６当量）で処理し
た。この混合物を室温まで暖め、ビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル・ジクロライドの０．３ｇと、テト
ラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロライドの３
Ｍ溶液の０．３ｍｌで処理し、最後にテトラヒドロフラ
ンの１２ｍｌ中の２−ブロモ−４−ヨードトルエンの
８．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合
物を、室温において一晩撹拌し、次に２−ブロモ−４−
ヨードトルエンの１．５ｇを追加して処理し、手短に４
０℃に加熱した。この混合物を冷却し、エーテルとクエ
ン酸の飽和溶液とに分配した。有機層を分離し、食塩水
で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空下において濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶
解し、シリカゲルの短いプラッグに通し、そして真空下
において濃縮した。ガム状の残渣をエーテルに溶解し、
同量のヘキサンで処理して生成物を沈澱させた。この方
法によって、生成物４．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ，５１
％）を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.2
9(s,3H),6.83(t,8Hz,2H),6.89(d,8Hz,6H),7.2-7.4(m,11
H),7.45(m,2H),7.92(dd;2,8Hz;1H) 。工程Ｃ ：２′−〔（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル〕−２−ブロモ−１−ブロモメチル−
１，１′−ビフェニル 工程Ｂにおいて得た中間体から、実施例６９の工程Ｃに
記載の手順に従って製造した。1H NMR(200MHz,CDCl3):
4.48(s,2H),6.85-7.05(m,8H),7.20-7.55(m,13H),8.03
(m,1H) 。この 1Ｈ ＮＭＲは、前記の如くにして得た
生成物が出発物質を約２０％含有していることを示す。工程Ｄ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−〔〔３−ブロモ−２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−
３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド
（実施例５７の工程Ａ）と２′−〔（Ｎ−トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル〕−２−ブロモ−１−
ブロモメチル−１，１′−ビフェニルとから、実施例１
の工程Ｋに記載の手順に従って製造した。1H NMR(200MH
z,CDCl3):1.34(s,3H),1.35(s,3H),1.40(s,9H),1.90(m,1
H),2.43(d,14Hz,1H),2.55(d,14Hz,1H),2.5-2.8(m,3H),
4.57(m,1H),4.97(d,15Hz,1H),5.14(d,15Hz,1H),5.31(br
s,1H),6.66(d,7Hz,1H),6.95-7.15(m,13H),7.20-7.40
(m,10H),7.46(m,2H),7.93(m,1H)。工程Ｅ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔３−ブロモ−
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−
ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド トリフル
オロ酢酸塩 工程Ｄにおいて得た中間体から、実施例３１の工程Ｈに
記載の手順によって、表題の化合物を製造した。1H NMR
(200MHz,CD3OD):1.32(s,3H),1.37(s,3H),2.0-2.9(m,6
H),4.40(dd;8,12Hz;1H),4.90(d,15Hz,1H),5.26(d,15Hz,
1H),6.96(dd;2,8Hz,1H),7.10-7.45(m,6H),7.45-7.70(m,
4H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値Ｃ29Ｈ30ＢｒＮ7 Ｏ2 とし
て５８７，５８９；実測値５８９（９８％）；５９１
（１００％）。
【０１６８】実施例１２２ ３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔３−ブロモ−２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−
イル〕−ブタンアミド塩酸塩 工程Ａ ：３−〔２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル〕ア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
−イル〕−ブタンアミド ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブチタンアミドのトリフルオロ酢酸塩
（実施例１０７の工程Ｃ）と（Ｒ）−２−ベンジルオキ
シプロパノール〔Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及びＫｌｏｓｓ：
テトラヘドロン レター（１９８５年）、第２６巻、第
１２６１〜１２６４頁の手順に従って、エチル−Ｄ−乳
酸エステルから製造〕とから、実施例８６の工程Ａに記
載の手順によって製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.3
1(d,6Hz,3H),1.40(s,3H),1.43(s,3H),2.17(m,1H),2.30
(m,1H),2.6-3.1(m,5H),3.22(dd;3,12Hz;1H),3.86(m,1
H),4.48(dd;7,12Hz;1H),4.50(d,12Hz,1H),4.70(d,12Hz,
1H),7.11(d,8Hz,1H),7.15-7.45(m,8H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：計算値；Ｃ25Ｈ33Ｎ3 Ｏ3 ４２３；実測値；４２４
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｂ ：３−〔２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル〕アミノ
−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
ル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩 ２滴のトリフルオロ酢酸を含有するメタノール中の、工
程Ａにおいて得られた中間体の７５０ｍｇ（１．４０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、炭素上３０％のパラジュウムの３０
０ｍｇの存在下において、室温で約２．８ｋｇ／ｃｍ2
（４０ｐｓｉ）の圧力において３日間水素化した。セラ
イトに通して濾過することによって触媒を除去し、濾液
を真空下において濃縮して生成物６００ｍｇ（１．３４
ｍｍｏｌ，９６％）を得た。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.2
2(d,7Hz,3H),1.37(s,3H),1.39(s,3H),2.14(m,1H),2.3-
3.0(m,6H),3.09(dd;2,11Hz;1H),3.93(m,1H),4.38(dd;8,
12Hz;1H),7.05(d,8Hz,1H),7.10-7.35(m,3H)。工程Ｃ ：３−〔２（Ｒ）−トリエチルシロキシプロピ
ル〕アミノ−３−メチル−Ｎ〔２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド ３ｍｌの塩化メチレン中の、工程Ｂにおいて得られた中
間体の６６０ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
室温において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの
１．１ｍｌ（０．８１ｇ，４．２当量）を添加し、次に
トリエチルシリル トリフルオロメタンスルホナートの
０．７１ｍｌ（０．８３ｇ，２．１当量）を加えた。得
られた混合物を、室温において、２時間撹拌し、次に酢
酸エチルと塩化ナトリウムの飽和水溶液（２滴の水酸化
アンモニウムによってｐＨ９に緩衝）とに分配した。有
機層を分離し、緩衝食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして真空下において溶剤を蒸発さ
せた。残渣を、酢酸エチル／メタノール中の０．１％の
水酸化アンモニウム（８５：１５）で溶離するシリカ上
の高速液体クロマトグラフィーによって精製して生成物
４８０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ，７２％）を得た。1H N
MR(200MHz,CD3OD):0.63(q,8Hz,6H),0.97(t,8Hz,9H),1.1
4(s,6H),1.18(d,6Hz,3H),2.05(m,1H),2.28(d,2Hz,2H),
2.35-3.00(m,5H),4.01(m,1H),4.44(dd;8,12Hz;1H),7.05
(d,8Hz,1H),7.10-7.35(m,3H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値；Ｃ24Ｈ41Ｎ3 Ｏ3 Ｓｉとして４４７；実測値；４４
８（Ｍ＋Ｈ，１００％）。工程Ｄ ：３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミ
ノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔３−ブロモ−２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−
４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド 塩酸塩 ０．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、工程Ｃにおい
て得た中間体の９４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、水素化ナトリウムの６０％油分散物の６ｍｇ（Ｎ
ａＨ，３．６ｍｇ，１．２当量）を添加した。得られた
溶液を１５分間撹拌し、次に、０．５ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の２′−〔（Ｎ−トリフェニルメチル）テ
トラゾール−５−イル〕−２−ブロモ−１−ブロモメチ
ル−１，１′−ビフェニル（実施例１２１の工程Ｃ）の
２０１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液で
処理した。得られた溶液を室温において２時間撹拌し、
次に酢酸エチルの５０ｍｌに加え、食塩水で２回洗浄し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、真空下において溶剤を除去した。残渣を２ｍｌのメ
タノール中に溶解し、９ＮのＨＣｌ １０ｍｌとヘキサ
ンの１０ｍｌとで処理した。この混合物を２時間激しく
撹拌し、次に層を分離した。水層をピペットで取り除
き、ヘキサンでもう一度洗浄し、濾過し、真空下におい
て蒸発させた。残渣をメタノールと共に摩砕し、濾過し
て、表題の化合物を白色の固体として１０１ｍｇ（０．
１５ｍｍｏｌ，７１％）得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):
1.23(d,6Hz,3H),1.40(s,3H),1.41(s,3H),2.24(m,1H),2.
40(m,1H),2.61(d,15Hz,1H),2.69(d,15Hz,1H),2.7-3.0
(m,5H),3.13(dd;3,11Hz;1H),3.96(m,1H),4.47(dd;7,12H
z;1H),4.9(d,15Hz,1H),5.38(d,15Hz,1H),7.17(d,8Hz,2
H),7.25-7.40(m,3H),7.45(d,8Hz,1H),7.48(d,2Hz,1H),
7.64(m,2H),7.74(m,2H)。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値；Ｃ32
Ｈ36ＢｒＮ7 Ｏ3 として６４５，６４７；実測値；６４
６（５０％），６４８（５５％）。
【０１６９】実施例１２３ ３′−ブロモ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−
３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニ
ル〕−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ：３′−ブロモ−４′−メチル−１，１′−ビフ
ェニル−２−ニトリル 塩化メチレンの６０ｍｌ中の４′−メチル−１，１′−
ビフェニル−２−ニトリル（実施例６９の工程Ｂ）の
５．２ｇ（２７ｍｍｏｌ）を、０℃においてトリフルオ
ロ酢酸銀６．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）で処理した。すべて
のトリフルオロ酢酸銀が溶解した時に、激しく撹拌しな
がら臭素１．６ｍｌ（４．９５ｇ，３１ｍｍｏｌ）を滴
加した。２時間後に反応混合物を濾過し、固体を塩化メ
チレンで洗浄した。有機層を集め、もう一度稀（１Ｎよ
り稀い）水酸化ナトリウムで洗浄し、さらにもう一度食
塩水で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、１
０％エーテル／ヘキサンで溶離する調製用シリカ上の高
速液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物３
ｇ（４１％）を得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):2.46(s,3
H),7.2-7.8(m,7H) 。工程Ｂ ：３′−ブロモ−４′−ブロモメチル−１，１′
−ビフェニル−２−ニトリル 工程Ａにおいて得られた中間体から、実施例６９の工程
Ｃに記載の手順によって製造した。ＮＭＲ分析は、生成
物が少量の出発物質とジブロモメチル化合物とを含有し
ていることを示した。1H NMR(200MHz,CDCl3):4.64(s,2
H),7.4-7.8(m,7H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値；Ｃ14Ｈ9
Ｂｒ2 Ｎとして３５１；実測値；３５２（１００％）；
２７１（１００％）。工程Ｃ ：３−〔〔１−〔〔３−ブロモ−２′−シアノ−
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾ
アゼピン−３（Ｒ）−イル〕アミノ〕−１，１−ジメチ
ル−３−オキソ−プロピルカルバミン酸、１，１−ジメ
チルエチルエステル ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンゾアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド
（実施例５７の工程Ａ）と３′−ブロモ−４′−ブロモ
メチル−１，１′−ビフェニル−２−ニトリルとから、
実施例６９の工程Ｄに記載の手順に従って製造した。1H
NMR(200MHz,CDCl3):1.33(s,3H),1.34(s,3H),1.40(s,9
H),1.91(m,1H),2.43(d,14Hz,1H),2.55(d,14Hz,1H),2.55
-2.90(m,3H),4.62(m,1H),4.95(d,16Hz,1H),5.28(s,1H),
5.34(d,16Hz,1H),6.63(d,7Hz,1H),7.10-7.25(m,4H),7.4
5(m,4H),7.64(m,1H),7.75(m,2H)。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ
ｓｐｉｋｅ）：計算値；Ｃ34Ｈ37ＢｒＮ4 Ｏ4 として
６４４，６４６；実測値；６５１（１３％）；６５３工程Ｄ ：３′−ブロモ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−１−オキ
ソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル〕メ
チル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド 工程Ｃにおいて得た中間体から、実施例６９の工程Ｅに
記載の手順によって、表題の化合物を製造した。1H NMR
(200MHz,CDCl3):1.34(br s,6H),1.40(s,9H),1.93(m,1
H),2.43(d,13Hz,1H),2.56(d,13Hz,1H),2.55-2.90(m,3
H),4.62(m,1H),4.96(d,16Hz,1H),5.30(d,16Hz,1H),5.34
(br s,1H),5.65(br s,1H),6.69(d,7Hz,1H),7.05-7.55
(m,9H),7.63(s,1H),7.71(dd;2,8Hz;1H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：計算値；Ｃ34Ｈ39ＢｒＮ4 Ｏ5 として６６２，６６
４；実測値；６６３（２％）；６６５（３％）。工程Ｅ ：３′−ブロモ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−
アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビ
フェニル〕−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ｄにおいて得た中間体から、実施例６９の工程Ｆに
記載の手順に従って、表題の化合物を製造した。1H NMR
(200MHz,CD3OD):1.35(s,3H),1.37(s,3H),2.10-3.00(m,6
H),4.48(dd;8,12Hz;1H),4.93(d,16Hz,1H),5.33(d,16Hz,
1H),7.15-7.60(m,10H),7.67(d,2Hz,1H) 。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：計算値；Ｃ29Ｈ31ＢｒＮ4 Ｏ3 として５６２，５６
４；実測値５６３（３８％）；５６５（３７％）。
【０１７０】実施例１２４ ３′−ブロモ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メ
チル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェニル〕−２−
カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩 ３′−ブロモ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−
３−メチル−１−オキソ−ブチル）−アミノ〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ
ンゾアゼピン−１−イル〕メチル〕〔１，１′−ビフェ
ニル〕−２−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（実
施例１２３）とＤ−グリセルアルデヒドアセトナイドと
から実施例７１に記載の手順によって、表題の化合物を
製造した。1H NMR(200MHz,CD3OD):1.36(s,6H),2.1-3.0
(m,6H),3.17(dd;4,12Hz;1H),3.50(m,2H),3.83(m,1H),4.
46(dd;8,12Hz;1H),4.82(d,16Hz,1H),5.40(d,16Hz,1H),
7.10-7.60(m,10H),7.70(s,1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：計算
値；Ｃ32Ｈ37ＢｒＮ4 Ｏ5 として６３６，６３８；実測
値；６３７（３５％）；６３９（３５％）。
【０１７１】実施例１２５ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−カルボメトキシ
−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、
トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−カルボメトキシ−〔１，１′−ビフ
ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕−ブタンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド（実
施例５１の工程Ａ）と４′−ブロモメチル−１，１′−
ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄ．Ｊ．
Ｃａｒｉｎｉら，欧州特許出願第３２４３７７号の方法
によって製造した）とから、実施例１の工程Ｋに記載の
手順によって製造した。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.37(s,
3H),1.39(s,3H),1.75(m,1H),2.3-2.6(m,5H),3.52(s,3
H),4.50(m,1H),4.80(d,14Hz,1H),5.06(s,2H),5.34(d,14
Hz,1H),5.65(s,1H),6.72(d,7Hz,1H),7.1-7.4(m,15H),7.
48(dt;2,8Hz;1H),7.78(dd;2,8Hz;1H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：
計算値；Ｃ38Ｈ39Ｎ3 Ｏ6 として６３３；実測値；６３
４（Ｍ＋Ｈ，６０％）。工程Ｂ ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−カルボ
メトキシ−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタン
アミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａにおいて得た中間体から、実施例１の工程Ｌに記
載の手順によって、表題の化合物を製造した。1H NMR(3
00MHz,CD3OD):1.40(s,3H),1.44(s,3H),2.17(m,1H),2.38
(m,1H),2.5-2.7(m,4H),3.56(s,3H),4.46(dd;8,12Hz;1
H),4.98(d,15Hz,1H),5.37(d,15Hz,1H),7.22(d,8Hz,2H),
7.25-7.50(m,8H),7.59(dt;2,8Hz;1H),7.78(dd;2,8Hz;1
H) 。ＦＡＢ−ＭＳ：計算値；Ｃ30Ｈ33Ｎ3 Ｏ4 として
４９９；実測値；５００（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１７２】実施例１２６ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−シアノ−〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、トリフル
オロ酢酸塩 工程Ａ ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−１−〔〔２′−シアノ−〔１，１′−ビフェニル〕
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
−イル〕−ブタンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド（実
施例５１、工程Ａ）及び４′−ブロモメチル−１，１′
−ビフェニル−２−ニトリル（実施例６９、工程Ｃ）か
ら実施例１、工程Ｋに記載の手順によって合成した。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 として計算値６００；測
定値６０１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１７３】工程Ｂ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−シアノ−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕
−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａで得られた中間体から実施例１、工程Ｌに記載の
手順によって標記化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3O
D):1.40(s,3H),1.43(s,3H),2.18(m,1H),2.38(m,1H),2.5
-2.7(m,4H),4.47(dd;8,12Hz;1H),5.11(d,15Hz,1H),5.28
(d,15Hz,1H),7.30(m,2H),7.35-7.65(m,8H),7.76(dt;2,8
Hz;1H),7.86(dd;2,8Hz;1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ30Ｎ
4 Ｏ2 として計算値４６６；測定値４６７（Ｍ＋Ｈ，１
００％）。
【０１７４】実施例１２７ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−トリフルオロメ
チル−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミ
ド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ：２−トリフルオロメチル−４′−メチル−１，
１′−ビフェニル ４−メチルフェニルトリメチルスタナン（実施例６９、
工程Ａ）３８８ｍｇ（１．５２ミリモル，１．４当量）
のトルエン（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中、２３８ｍｇ
の２−ブロモベンゾトリフルオライド（１．０６ミリモ
ル）及び６４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）で処理し、生成した溶液を１４時
間加熱還流した。混合液を冷却し、濾過し、そして減圧
下に濃縮して琥珀色の油状物を得た。このものをシリカ
上でクロマトグラフし、ヘキサンで溶離して、標記化合
物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):2.41(s,3H),7.2-7.8
(m,8H) 。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ11Ｆ3 として計算値２３
６；測定値２３６（Ｍ+ ，１００％）。
【０１７５】工程Ｂ；４′−ブロモメチル−２−トリフ
ルオロメチル−１，１′−ビフェニル 実施例６９、工程Ｃに記載の手順によって、２−トリフ
ルオロメチル−４′−メチル−１，１′−ビフェニルか
ら得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ14Ｈ10ＢｒＦ3 として計算値３
１４，３１６；測定値３１４（５％），３１６（５
％）。
【０１７６】工程Ｃ：３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−トリフルオロメチル−
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ
−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド（実
施例５１、工程Ａ）及び４′−ブロモメチル−２−トリ
フルオロメチル−１，１′−ビフェニルから実施例１、
工程Ｋに記載の手順によって合成した。1H NMR(300MHz,
CDCl3):1.37(s,3H),1.39(s,3H),1.73(m,1H),2.2-2.6(m,
5H),4.50(m,1H),4.82(d,15Hz,1H),5.06(s,2H),5.29(d,1
5Hz,1H),5.65(s,1H),6.70(d,7Hz,1H),7.1-7.4(m,14H),
7.44(t,8Hz,1H),7.52(t,8Hz,1H),7.71(d,8Hz,1H) 。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ36Ｆ3 Ｎ3 Ｏ4 として計算値６４
３；測定値６４４（Ｍ＋Ｈ，５５％）。
【０１７７】工程Ｄ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−トリフルオロメチル−〔１，１′−ビフェニ
ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−３−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ｃで得た中間体（９２ｍｇ，０．１４ミリモル）を
１．６２ｍｌの３０％臭化水素酢酸溶液で室温で２時間
処理した。混合液を減圧下に濃縮して暗黄色残渣を得
た。調製逆相高圧液体クロマトグラフィー（Ｃ１８）で
精製し、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
で溶離し（線形傾斜、７５％メタノールを１０分間で８
５％に増加）、７１ｍｇ（０．１１ミリモル，８１％）
の標記化合物を無色ガラス状物として得た。1H NMR(300
MHz,CD3OD):1.39(s,3H),1.44(s,3H),2.16(m,1H),2.38
(m,1H),2.5-2.7(m,4H),4.47(dd;8,12Hz;1H),5.04(d,15H
z,1H),5.34(d,15Hz,1H),7.20-7.45(m,9H),7.56(t,8Hz,1
H),7.66(t,8Hz,1H),7.79(d,8Hz,1H)。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ
29Ｈ31Ｆ3 Ｎ3 Ｏ2 として計算値５０９；測定値５１０
（Ｍ＋Ｈ，１００％）。
【０１７８】実施例１２８ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）〔１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−３−イル〕−ブタンアミド、塩酸塩 工程Ａ ：６−メチルチオ−１−テトラロン オキシム 実施例１１３、工程Ａに記載の手順によって、６−メチ
ルチオ−１−テトラロン（ＥＰＯ−０３２５，９６３記
載の方法で調製）から得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.8
9(m,2H),2.52(s,3H),2.78(m,4H),7.02(d,2Hz,1H),7.08
(dd,2,8Hz,1H),7.81(d,8Hz,1H) 。
【０１７９】工程Ｂ：７−メチルチオ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ６−メチルチオ−１−テトラロン オキシムから、実施
例１１３、工程Ｂに記載の手順によって得た。1H NMR(2
00MHz,CDCl3):2.23(m,2H),2.36(m,2H),2.49(s,3H),2.78
(t,8Hz,2H),6.94(d,8Hz,1H),7.14(m,2H),7.75(br s,1
H)。
【０１８０】工程Ｃ：３−ヨード−７−メチルチオ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン 実施例３１、工程Ｂに記載の手順によって７−メチルチ
オ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オンから得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):
2.51(s,3H),2.6-2.9(m,3H),2.50(s,3H),2.97(m,1H),4.6
8(t,9Hz,1H),6.95(d;8Hz,1H),7.15(m,2H),7.5(br s,1H)
。
【０１８１】工程Ｄ：３−アミノ−７−メチルチオ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オン ０．５ｇの３−ヨード−７−メチルチオ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン及び２０ｍｌのクロロホルム中の１５ｇのアンモニア
の混合物をボンベ中で、１００℃で３０分間振盪した。
ボンベを冷却し、通気し、そして内容物を分液漏斗に移
した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして溶媒を減圧で除去して製品を得た。1H
NMR(200MHz,CDCl3):1.90(m,1H),2.3-2.7(m,3H),2.85
(m,1H),3.39(dd,8,11Hz,1H),6.89(d;8Hz,1H),7.10(m,2
H),8.3(br s,1H)。
【０１８２】工程Ｅ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル〕ブタンアミド 工程Ｄで得た中間体および３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−メチル−ブタン酸（実施例３１、工程Ｅ）
から実施例１、工程Ｆに記載の手順によって得た。1H N
MR(200MHz,CDCl3):1.33(s,6H),1.40(s,9H),1.91(m,1H),
2.4-3.0(m,5H),2.48(s,3H),4.50(m,1H),5.22(br s,1H),
6.68(d,7Hz,1H),6.90(d,8Hz,1H),7.11(m,2H),7.66(br
s,1H)。
【０１８３】工程Ｆ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル）−テトラゾリ−５−イル〕〔１，
１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−３−イル〕ブタンアミド 工程Ｅで得た中間体から実施例１、工程Ｋに記載の手順
によって得た。1H NMR(200MHz,CDCl3):1.37(s,6H),1.43
(s,9H),1.78(m,1H),2.2-2.7(m,5H),2.44(s,3H),4.49(m,
1H),4.69(d,15Hz,1H),5.12(d,15Hz,1H),5.34(br s,1H),
6.69(d,7Hz,1H),6.9-7.1(m,12H),7.2-7.5(m,13H),7.87
(m,1H) 。
【０１８４】工程Ｇ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔７−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）〔１，１′ビフェニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、塩
酸塩 工程Ｆで得た中間体から実施例３４、工程Ｋに記載の手
順によって標記化合物を得た。1H NMR(200MHz,DMSO-
d6):1.24(s,3H),1.25(s,3H),2.0-2.6(m,6H),2.47(s,3
H),4.25(m,1H),4.78(d,15Hz,1H),5.15(d,15Hz,1H),6.97
(d,8Hz,2H),7.05-7.30(m,5H),7.45-7.70(m,4H),7.92(br
s,2H),8.68(d,7Hz,1H)。
【０１８５】実施例１２９ ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルスルフィニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−３−イル〕−ブタンアミド、塩酸塩 工程Ａ ：３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−Ｎ−〔７−メチルスルフィニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（Ｎ−トリ
フェニルメチル）−テトラゾリ−５−イル〕〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル〕メチル−１Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−３−イル〕−ブタンアミド 実施例１２８、工程Ｆで得られた中間体から、実施例４
８、工程Ａに記載の手順によって、２個のジアステレオ
マーのラセミ混合物として得た。1H NMR(200MHz,CDC
l3):1.37(s,6H),1.44(s,9H),1.90(m,1H),2.4-2.9(m,5
H),2.78(s,3H),4.54(m,1H),4.76(two doublets,15Hz,to
tal of 1H),5.18(two doublets,15Hz,total of 1H),5.3
2(br s,1H),6.9-7.1(m,9H),7.2-7.6(m,15H),7.90(m,1
H),7.98(d,8Hz,1H),8.08(br s,1H)。
【０１８６】工程Ｂ：３−アミノ−３−メチル−Ｎ−
〔７−メチルスルフィニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル〕−ブタ
ンアミド、塩酸塩 工程Ａで得られた中間体から、実施例３４、工程Ｋに記
載の手順によって、２個のジアステレオマーのラセミ混
合物として標記化合物を得た。1H NMR(200MHz,DMSO-
d6):1.24(s,3H),1.26(s,3H),2.0-2.8(m,6H),2.78(s,3
H),4.25(m,1H),4.94(d,15Hz,1H),5.19(d,15Hz,1H),7.01
(d,8Hz,2H),7.16(d,8Hz,2H),7.5-7.7(m,7H),7.95(br s,
2H),8.75(d,7Hz,1H) 。
【０１８７】実施例１３０ ３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３
−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタン
アミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ：３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ
−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
ブテ−２−エンアミド ３０ｍｌの塩化メチレン中の１．１８ｇ（２．６４ミリ
モル）の３（Ｒ）−アミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）
〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−２Ｈ
−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（実施例４、工
程Ｃ）の懸濁液に窒素下−１５℃で０．９２３ｍｌ
（２．６４ミリモル）のトリエチルアミンついで０．９
２４ｍｌ（２．６４ミリモル）の３，３−ジメチルアク
リロイルクロライドを加えた。反応混合物を−１５℃で
２時間撹拌し、１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応
混合物を５０ｍｌの塩化メチレンで希釈しそして５０ｍ
ｌの１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を取り出し、減圧下で
乾個するまで濃縮した。残渣を３０ｍｌのメタノールに
再溶解し、１．５ｍｌの９Ｎ塩酸で処理した。３０分間
撹拌後、混合物を減圧下で乾個するまで濃縮して１．３
ｇ（２．６３ミリモル，９９％）の生成物を白色固体と
してえた。1H NMR(400MHz,CD3OD):1.85(s,3H),2.06(s,3
H),2.08(m,1H),2.29(m,1H),2.44(m,1H),2.55(m,1H),4.4
0(dd;7,11Hz;1H),4.85(d,15Hz,1H),5.26(d,15Hz,1H),5.
77(s,1H),7.00(d,8Hz,2H),7.18(d,8Hz,2H),7.2-7.4(m,4
H),7.54(m,2H),7.64(m,2H)。
【０１８８】工程Ｂ：３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキシプ
ロピル）アミノ〕−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−
テトラゾリ−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４
−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩 工程Ａで得た中間体（１８ｍｇ，０．０３７ミリモル）
を２ｍｌの（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノ
ールに溶解し、生成した溶液を窒素下１２０℃で５時間
撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下５０℃で濃縮
し、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５
０：５０）で溶離する中圧液体Ｃ８クロマトグラフィー
で精製し、１４ｍｇ（０．０２１ミリモル，５７％）の
標記化合物を無色ガラス状物として得た。このようにし
て得られた物質は４００ＭＨｚ・ＮＭＲ（ＣＤ3 Ｏ
Ｄ），ＦＡＢ−ＭＳおよび逆相分析高圧液体クロマトグ
ラフィー分析で実施例１０２で得られたものと同じであ
った。
【０１８９】実施例Ａ 実施例１乃至１３０に記載の一般的手順を使用して、式
Ｉの下記化合物を適宜に置換された出発物質及び試薬か
ら合成することができた。
【０１９０】
【化５９】 実施例Ａ（続き）
【化６０】 実施例Ａ（続き）
【化６１】 実施例Ａ（続き）
【化６２】 実施例Ａ（続き）
【化６３】 実施例Ａ（続き）
【化６４】 実施例Ａ（続き）
【化６５】
【０１９１】実施例Ｂ 実施例１乃至１３０に記載の一般的手順を使用して、式
Ｉの下記化合物を適宜に置換された出発物質及び試薬か
ら合成することができた。
【０１９２】
【化６６】 実施例Ｂ（続き）
【化６７】 実施例Ｂ（続き）
【化６８】
【０１９３】実施例Ｃ 実施例１乃至１３０に記載の一般的手順を使用して、式
Ｉの下記化合物を適宜に置換された出発物質及び試薬か
ら合成することができた。
【０１９４】
【化６９】 実施例Ｃ（続き）
【化７０】 実施例Ｃ（続き）
【化７１】 実施例Ｃ（続き）
【化７２】 実施例Ｃ（続き）
【化７３】 実施例Ｃ（続き）
【化７４】
【０１９５】実施例Ｄ 実施例１乃至１３０に記載の一般的手順を使用して、式
Ｉの下記化合物を適宜に置換された出発物質及び試薬か
ら合成することができた。
【０１９６】
【化７５】 実施例Ｄ（続き）
【化７６】 実施例Ｄ（続き）
【化７７】
【０１９７】実施例Ｅ 実施例１乃至１３０に記載の一般的手順を使用して、式
Ｉの下記化合物を適宜に置換された出発物質及び試薬か
ら合成することができた。
【０１９８】
【化７８】 実施例Ｅ（続き）
【化７９】 実施例Ｅ（続き）
【化８０】 実施例Ｅ（続き）
【化８１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２２３ 403/10 ２２３ 403/14 ２２３ 405/12 ２２３ 417/10 ２５７ 453/02 Ｃ０７Ｋ 5/02 8318−4Ｈ 5/06 8318−4Ｈ (72)発明者 マシュー ジェー．ワィヴラット アメリカ合衆国，07092 ニュージャーシ ィ，マウンテンサイド，パディングストン ロード 1130 (72)発明者 ウィリアム アール．シェーン アメリカ合衆国，08820 ニュージャーシ ィ，エジソン，メリエレン ドライヴ ６ (72)発明者 ロバート ジェー．デヴィタ アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウエストフィールド，ランバーツ ミ ル ロード 1490

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式を有する化合物およびその薬学的
    に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｌは 【化２】 ｎは０または１、 ｐは０ないし３、 ｑは０ないし４、 ｗは０または１、 ｘは 【化３】 ｍは０ないし２、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1bおよびＲ2bは独立に、水
    素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 パーフルオロアルコキシ、
    −Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、シアノ、ニトロ、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）
    V −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、フェニルまたは置換フェニル（置換基は１
    から３個のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6
    アルコキシ、またはヒドロキシ）（ｖは０から３）、 Ｒ7aとＲ7bは独立に水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ6
    アルキル（置換基はフェニルまたは置換フェニルであ
    り、フェニルの置換基はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはヒドロキシであ
    る）、 Ｒ3aとＲ3bは独立に水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換されたＣ1
    −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル、またはＲ
    9 で置換されたフェノキシ、 Ｒ9 は 【化４】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    7bＯ（ＣＨ2 ）v ＣＯ−、Ｒ4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、
    Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ
    （ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4
    Ｒ5 ＮＮ（Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4Ｒ5 ＮＮ
    （Ｒ5 ）ＣＳ（ＣＨ2）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ
    （Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ
    （Ｒ5 ）ＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ
    （ＣＨ2 ）v −、またはＲ7aＣＯＮ（ＯＲ7b）ＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −（ｖは上で定義したとおりである）、 Ｒ4 、Ｒ4a、Ｒ5 は独立に水素、フェニル、置換フェニ
    ル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ
    3 −Ｃ10アルケニル、置換Ｃ3 −Ｃ10アルケニル、Ｃ3
    −Ｃ10アルキニル、または置換Ｃ3 −Ｃ10アルキニル
    （フェニル、アルキル、アルケニル、アルキニル上の置
    換基は１から５個のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6アルコキ
    シ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニルＣ1 −Ｃ3 ア
    ルコキシ、フルオロ、Ｒ1 置換またはＲ1 とＲ2 で独立
    に２置換されたフェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニ
    ル、Ｒ1 置換またはＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフ
    ェニル（フェニルの置換基は上で定義したとおりであ
    る）、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アル
    コキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、またはＮＲ
    10Ｒ11（Ｒ10とＲ11は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ル、フェニル、フェニルＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
    5 アルコキシカルボニル、またはＣ1 −Ｃ5 アルカノイ
    ルＣ1 −Ｃ6 アルキルである）か、あるいはＲ4 とＲ5
    は一緒に−（ＣＨ2 ）rＢ（ＣＨ2 ）s −（ＢはＣ
    Ｈ2 、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｍ、またはＮ−Ｒ10であり、
    ｒとｓは独立に１から３であり、Ｒ10は上に定義したと
    おりである）を形成する、Ｒ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ10アル
    キル、フェニルまたはフェニルＣ1 −Ｃ10アルキルであ
    る、 Ａは 【化５】 〔式中ｘおよびｙは独立に０−３であり、 Ｒ8 とＲ8aは独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、トリフ
    ルオロメチル、フェニル、置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル（置
    換基は１から３個のイミダゾリル、インドリル、ヒドロ
    キシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
    シ、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、フェニルＣ1 −Ｃ3 ア
    ルコキシ、Ｒ1 置換もしくはＲ1 とＲ2 で独立に２置換
    されたフェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニル、Ｒ1
    置換もしくはＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフェニ
    ル、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコ
    キシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、またはＮＲ10
    Ｒ11（Ｒ10とＲ11は上で定義したとおりである）、ある
    いはＲ8 とＲ8aは一緒に−（ＣＨ2 ）ｔ−（ｔは２から
    ６である）を形成するか、Ｒ8 とＲ8aは独立にＲ4 およ
    びＲ5 のいずれか１つまたは両方と一緒になって末端の
    窒素とＡグループのアルキル部分を結ぶアルキル架橋を
    形成することができる（架橋は１から５個の炭素原子を
    含む）〕〕
  2. 【請求項２】 ｎは０または１、 ｐは０ないし３、 ｑは０ないし２、 ｗは０または１、 ｘは 【化６】 ｍは０ないし２、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1bおよびＲ2bは独立に、水
    素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）
    v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、フェニルまたは置換フェニル（置換基は１
    から３個のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6
    アルコキシ、またはヒドロキシ）（ｖは０から２）、 Ｒ7aとＲ7bは独立に水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換Ｃ1 −Ｃ6
    アルキル（置換基は０から２個のフェニル）、 Ｒ3aとＲ3bは独立に水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換されたＣ1
    −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル、またはＲ
    9 で置換されたフェノキシ、 Ｒ9 は 【化７】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5
    ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＮ（Ｒ5 ）ＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）Ｎ（Ｒ5 ）ＣＯ（ＣＨ
    2 ）v −、Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、また
    はＲ7aＣＯＮ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −（ｖは上で
    定義したとおりである）、 Ｒ4 、Ｒ4a、Ｒ5 は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、
    置換Ｃ3 −Ｃ10アルキルアルキル上の置換基は１から５
    個のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ7 シ
    クロアルキル、フェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フルオ
    ロ、Ｒ1 置換またはＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフ
    ェニルＣ1 −Ｃ3 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換また
    はＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフェニル（フェニル
    の置換基は上で定義したとおりである）、Ｃ1 −Ｃ5 ア
    ルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニル、
    カルボキシまたはホルミルであるか、あるいはＲ4 とＲ
    5 は一緒に−（ＣＨ2 ）r Ｂ（ＣＨ2 ）s −（ＢはＣＨ
    2 、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｍ、またはＮ−Ｒ10であり、ｒ
    とｓは独立に１から３であり、Ｒ10は上に定義したとお
    りである）を形成する、 Ｒ6 は水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、またはフェニルＣ1
    −Ｃ10アルキルである、 Ａは 【化８】 〔式中ｘおよびｙは独立に０−２であり、 Ｒ8 とＲ8aは独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ
    1 −Ｃ10アルキル（置換基は１から３個のイミダゾリ
    ル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ
    7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換もしく
    はＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフェニル、Ｃ1 −Ｃ
    5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニ
    ル、カルボキシ、ホルミル、またはＮＲ10Ｒ11（Ｒ10と
    Ｒ11は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、またはＣ1 −
    Ｃ5 アルカノイルＣ1 −Ｃ6 アルキルである）、あるい
    はＲ8 とＲ8aは一緒に−（ＣＨ2 ）ｔ−（ｔは２から４
    である）を形成するか、Ｒ8 とＲ8aは独立にＲ4 および
    Ｒ5 のいずれか１つまたは両方と一緒になって末端の窒
    素とＡグループのアルキル部分を結ぶアルキル架橋を形
    成することができる（架橋は１から５個の炭素原子を含
    む）〕である、請求項１記載の化合物およびその薬学的
    に許容される塩。
  3. 【請求項３】 ｎは０または１、 ｐは０ないし２、 ｑは０ないし２、 ｗは０または１、 ＸはＳ（Ｏ）m 、−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｍは０または１、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1bおよびＲ2bは独立に、水
    素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）
    v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＯＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、フェニルまたは置換フェニル（置換基は１
    から３個のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6
    アルコキシ、またはヒドロキシ）（ｖは０から２）、 Ｒ7aとＲ7bは独立に水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ル、置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル（置換基はフェニル）、 Ｒ3aとＲ3bは独立に水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換されたＣ1
    −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル、またはＲ
    9 で置換されたフェノキシ、 Ｒ9 は 【化９】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5
    ＮＣＳ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、またはＲ7aＣＯＮ（ＯＲ7b）ＣＯ（Ｃ
    Ｈ2 ）v −（ｖは上で定義したとおりである）、 Ｒ4 、Ｒ4a、Ｒ5 は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、
    置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル（アルキル上の置換基は１から
    ５個のヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フルオロ、
    フェニル、Ｒ1 置換またはＲ1 とＲ2 で独立に２置換さ
    れたフェニル（フェニルの置換基は上で定義したとおり
    である）、Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5
    アルコキシカルボニル、またはカルボキシである、 Ｒ6 は水素、またはＣ1 −Ｃ10アルキルであり、 Ａは 【化１０】 〔式中ｘおよびｙは独立に０−２であり、 Ｒ8 とＲ8aは独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ
    1 −Ｃ10アルキル（置換基は１から３個のイミダゾリ
    ル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ
    7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換もしく
    はＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフェニル、Ｃ1 −Ｃ
    5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニ
    ルまたはカルボキシ、あるいはＲ8 とＲ8aは一緒に−
    （ＣＨ2 ）ｔ−（ｔは２である）を形成するか、独立に
    Ｒ4 およびＲ5 のいずれか１つまたは両方と一緒になっ
    て末端の窒素とＡグループのアルキル部分を結ぶアルキ
    ル架橋を形成することができる（架橋は１から５個の炭
    素原子を含む）〕である、請求項２記載の化合物および
    その薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 ｎは０または１、 ｐは０ないし２、 ｑは１、 ｗは１、 ＸはＳ（Ｏ）m 、−ＣＨ＝ＣＨ−、 ｍは０または１、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1bおよびＲ2bは独立に、水
    素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ7 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 パーフ
    ルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）m Ｒ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）
    v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、フェニルまたは置換
    フェニル（置換基は１から３個のハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6
    アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、またはヒドロキシ）
    （ｖは０から１）、 Ｒ7aとＲ7bは独立に水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、置換Ｃ
    1 −Ｃ6 アルキル（置換基は０から１個のフェニル）、 Ｒ3aとＲ3bは独立に水素、Ｒ9 、Ｒ9 で置換されたＣ1
    −Ｃ6 アルキル、Ｒ9 で置換されたフェニル、またはＲ
    9 で置換されたフェノキシ、 Ｒ9 は 【化１１】 Ｒ7bＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    7bＯＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ
    4 Ｒ5 Ｎ（ＣＨ2 ）v −、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4 ）（Ｃ
    Ｈ2 ）v −、Ｒ4 Ｒ5 ＮＣＯ（ＣＨ2 ）v −、またはＲ
    4 Ｎ（ＯＲ7b）ＣＯ（ＣＨ2 ）v −、（ｖは上で定義し
    たとおりである）、 Ｒ4 、Ｒ5 は独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ
    1 −Ｃ10アルキル（アルキル上の置換基は１から３個の
    ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、フルオロ、フェニ
    ル、Ｒ1 置換またはＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフ
    ェニル（フェニルの置換基は上で定義したとおりであ
    る）、 Ｒ4aはＣ1 −Ｃ10アルキルまたは置換Ｃ1 −Ｃ10アルキ
    ル（アルキル上の置換基は１から３個のヒドロキシであ
    る）、 Ｒ6 は水素であり、 Ａは 【化１２】 〔式中ｘおよびｙは独立に０−１であり、 Ｒ8 とＲ8aは独立に水素、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ
    1 −Ｃ10アルキル（置換基は１から３個のイミダゾリ
    ル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）m Ｒ
    7a、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、フェニル、Ｒ1 置換もしく
    はＲ1 とＲ2 で独立に２置換されたフェニル、Ｃ1 −Ｃ
    5 アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシカルボニ
    ルまたはカルボキシ、あるいはＲ8 とＲ8aは一緒に−
    （ＣＨ）ｔ−（ｔは２である）を形成するか、独立にＲ
    4 およびＲ5 のいずれか１つまたは両方と一緒になって
    末端の窒素とＡグループのアルキル部分を結ぶアルキル
    架橋を形成することができる（架橋は１から５個の炭素
    原子を含む）〕である、請求項３記載の化合物およびそ
    の薬学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 下記構造式 【化１３】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、ｗ、Ｒ1a、Ｒ
    2a、Ｒ3a、Ｒ4 、Ｒ5 、ＡおよびＲ6 は請求項１で定義
    したものである〕を有する請求項１の化合物の立体特異
    的化合物。
  6. 【請求項６】 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
    ゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１、１′−ビフェ
    ニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、 ２（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−〔２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
    −４−イル〕ーメチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
    ３（Ｒ）−イル〕−プロパンアミド、 ２（Ｒ）−アミノ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
    チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
    −プロパンアミド、 ３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−メチル−Ｎ
    −〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−テトラゾ
    ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
    ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
    イル〕−ブタンアミド、 ３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メチル−
    Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
    −〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）〔１、１′−ビフェニル〕−４−イ
    ル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）
    −イル〕−プロパンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２オキソ−１−〔〔２′−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェ
    ニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
    ン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−トリフルオロメチ
    ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔６−フルオロ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−ベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
    −４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
    ３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４
    −オキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
    −１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタ
    ンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
    ド、 ３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
    ド、 ３−（２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
    ３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
    −オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
    ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
    ブタンアミド、 ３−（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
    ３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
    −オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
    ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
    ブタンアミド、 ３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３−メチ
    ル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
    チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
    −ブタンアミド、 ３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３−メチ
    ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
    −１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミ
    ド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−ヒドロキシ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
    ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
    イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
    メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
    ル〕−ブタンアミド、 ２−（３（Ｒ）−ヒドロキシブチル）アミノ−２−メチ
    ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
    −１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンア
    ミド、 ２−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−２−メチ
    ル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ
    ー１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−プロパンア
    ミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−２−オキソー１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
    メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
    ル〕−ブタンアミド、 ３−（３（Ｓ）−ヒドロキシブチル）アミノ−３−メチ
    ル−Ｎ−〔７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メ
    チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
    ブタンアミド、 キヌクリジン−Ｎ′−〔２，３，４，５−テトラヒドロ
    −２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
    ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−
    ３−カルボキサミド、 ３−（２−フルオロプロピル）アミノ−３−メチル−Ｎ
    −〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２−メトキシプロピル）アミノ−３−メチル−Ｎ
    −〔２，３，４、５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ−
    ３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２
    −オキソー１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
    ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブ
    タンアミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
    −オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕−メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カル
    ボキサミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２（Ｒ）−ヒドロキ
    シプロピル）アミノ〕−３−メチル−１−オキソブチ
    ル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ
    キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕
    −〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔（３−〔（２（Ｓ），３−ジ
    ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３−メチル−１−オキ
    ソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メ
    チル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３
    −メチル−１−オキソブチル）−アミノ〕−２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−２−カルボキサミド、 Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
    （Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−
    メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５
    −テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
    ン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−
    ２−カルボキサミド、 Ｎ−メチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（２（Ｓ），３−
    ジヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−メチル−１−
    オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
    キサミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチ
    ル〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１
    Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
    ド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−ヒドロキシメチル〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−アミノメチル
    〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ
    −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミ
    ド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−アミノメチル〔１，１′−ビフェニ
    ル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
    −３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２（Ｓ），３
    （Ｓ），４−トリヒドロキシブチル）−アミノ〕−３−
    メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５
    −テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
    ン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−
    ２−カルボキサミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（３−ヒドロキシブチ
    ル）アミノ〕−３−メチル−１−オキソブチル〕アミ
    ノ〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１
    Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル〕メチル〕−〔１，
    １′−ビフェニル〕−２−カルボキサミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２
    −オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕
    −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタン
    アミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
    （Ｓ）、３−ジヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−
    メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３−ジヒド
    ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
    キサミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベ
    ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔３，４−ジーヒドロ−４−オキソ−５−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベ
    ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、 Ｎ−エチル−４′−〔〔３（Ｓ）−〔〔３−〔（２
    （Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−
    メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−３，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２
    Ｈ）−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２
    −カルボキサミド、 ４′−〔〔３（Ｓ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
    −オキソブチル）アミノ〕−３，４−ジヒドロ−４−オ
    キソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル〕
    −メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボキ
    サミド、 ４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ−３−メチル−１
    −オキソブチル）アミノ〕−２，３，４，５−テトラヒ
    ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕−メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−チオ
    アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔（３−アミノ
    −３−メチル−１−オキソブチル）アミノ〕−２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ
    アゼピン−１−イル〕−メチル〕−〔１，１′−ビフェ
    ニル〕−２−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
    （Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−
    メチル−１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５
    −テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
    ン−１−イル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−
    ２−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４′−〔〔３（Ｒ）−〔〔３−〔（２
    （Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−アミノ〕−３−メチル
    −１−オキソブチル〕アミノ〕−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕メチル〕−〔１，１′−ビフェニル〕−２−カルボ
    キサミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−５
    −〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１，５−ベ
    ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−
    １，４−ジオキソ−５−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕
    メチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イ
    ル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルチオ−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔７−メチル−チオ−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イ
    ル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−
    イル〕−ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔７−メチル−スルフィニル−２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフェニル〕
    −４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
    （Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔７−メチルフルフィニ
    ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−
    〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（アセチルアミ
    ノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−メ
    チル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕
    ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−（アセチルアミノメチル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（ベンゾイルア
    ミノメチル）〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕−
    メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ
    ル〕ブタンアミド、 ３−（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−メ
    チル−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ
    ソ−１−〔〔２′−（ベンゾイルアミノメチル）〔１，
    １′−ビフェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ３−アミノ−３−メチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕−メチル〕−１Ｈ−１−ベンズア
    ゼピン−３（Ｒ）−イル〕ブタンアミド、 ２−アミノ−２−メチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼ
    ピン−３（Ｒ）−イル〕プロパンアミド、 ３−（２（Ｒ））−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−
    メチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）〔〔１，１′−ビフェニル〕−４−
    イル〕メチル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−
    （Ｒ）−イル〕−ブタンアミド、 ２−（３−ヒドロキシブチル）アミノ−２−メチル−３
    −ヒドロキシ−Ｎ−〔２，３，４，５−テトラヒドロ−
    ２−オキソ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）−〔１，１′−ビフェニル〕−４−イル〕メチ
    ル〕−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル〕プ
    ロパンアミド、 およびこのような化合物の医薬的に許容される塩である
    請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 式 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 、Ｘ、ｎおよびｐは請求項１
    で定義した通りである）を有する化合物と、式 【化１５】 （式中、Ｒ5 およびＡは請求項１で定義した通りであ
    り、Ｇは保護基である）を有する化合物を反応させ、こ
    の工程に続いてまたは前に、 【化１６】 （Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｌ、ｗおよびｑは請求項１に定義
    した通りであり、Ｙは脱離である）を有する化合物で処
    理し、続いてＲ4 で保護基の置換を行うことからなるこ
    とを特徴とする請求項１の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 化合物III をまず化合物IVと反応させ、
    続いて化合物VIと反応させる請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 式 【化１７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｘ、ｎおよびｐは請
    求項１で定義した通りであり、Ｇは保護基である）を有
    する化合物を、式 【化１８】 （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｌ、ｗおよびｑは請求項１
    で定義した通りであり、Ｙは脱離基である）を有する化
    合物と反応させ、続いてＲ4 で保護基Ｇの置換を行うこ
    とからなることを特徴とする請求項１の化合物の製造方
    法。
  10. 【請求項１０】 保護基Ｇはｔ−ブトキシカルボニル、
    またはベンジルオキシカルボニルであり、Ｌは塩素、臭
    素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホニルまたはＯ−（ｐ−ト
    ルエンスルホニル）である請求項９の方法。
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