JPH08506579A - 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト及び動物における成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類の特定の新規化合物に関する。この特性を利用して食用動物の成長を促進し、食肉製品の生産効率を上げ、ヒトにおいては天然成長ホルモンの正常分泌欠乏患者の身長を増加させることができる。本発明は更に、このようなベンゾ縮合ラクタム類を活性成分として含有する成長促進組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長することが可能な身体の全組織の 成長を刺激する。更に成長ホルモンは、１．身体の全細胞における蛋白質合成速 度の増加、２．身体の細胞における炭水化物利用速度の低下、３．遊離脂肪酸の 流動及びエネルギーへの脂肪酸利用の増大といった基本的作用を身体の代謝過程 に及ぼすことが知られている。 成長ホルモン分泌が欠乏すると、小人症のような種々の医学的疾患を誘発し得 る。 成長ホルモンを放出する方法は種々のものが知られている。例えば、アルギニ ン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン 、バソプレッシン及びインシュリンのような化学物質により誘導される低血糖症 や、睡眠及び運動のような活動は、恐らくソマトスタチン分泌を減少させるか又 は既知の分泌促進成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホ ルモン放出ホルモンもしくはこれら全ての分泌を増大させるように何らかの方法 で視床下部に作用することにより、間接 的に下垂体から成長ホルモンを放出させる。 成長ホルモンのレベルの増加が望まれる場合には、外因性成長ホルモンを供給 することにより、又は成長ホルモン産生及び／又は放出を刺激する物質を投与す ることにより問題を解決するのが一般的であった。いずれの場合も化合物はペプ チジル種であるため、注射により投与する必要があった。初期には成長ホルモン 源は死体の下垂体の抽出物であった。従って、非常に高価な製品であり、下垂体 源に関連する疾患が成長ホルモンの受容者に伝達する危険があった。最近では組 換え成長ホルモンを利用できるようになり、疾患伝達の危険はなくなったが、非 常に高価な製品であることには変わりなく、注射又は経鼻噴霧により投与しなけ ればならない。 ＧＲＦに関連する同族ペプチジル化合物又は米国特許第４，４１１，８９０号 のペプチド類のように、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も開発 されている。これらのペプチドは成長ホルモンよりはかなり低いものの、依然と して種々のプロテアーゼに対して感受性である。殆どのペプチドと同様に、経口 生体利用性の力価は低い。本発明の化合物は、成長ホルモンの放出を促進するた めの非 ペプチジル剤であり、非経口、経鼻又は経口経路により投与することができる。発明の要約 本発明は、天然又は内因性成長ホルモンの放出を刺激することが可能な特定の ベンゾ縮合ラクタム化合物に係る。従って、本発明の化合物は成長ホルモン産生 又は分泌の刺激を必要とする症状を治療するために使用することができ、例えば 天然の成長ホルモンが欠乏しているヒトや、成長ホルモンの刺激により大型で多 産の動物を生産する食品生産用動物で使用することができる。従って、本発明の 一つの目的は前記ベンゾ縮合ラクタム化合物を提案することである。本発明の別 の目的はこのような化合物の製造方法を提案することである。本発明の更に別の 目的は、ヒト及び動物における成長ホルモンの分泌を増大させるための、このよ うな化合物の使用を提案することである。本発明の更に別の目的は、成長ホルモ ン分泌レベルを増大させるようにヒト及び動物を治療するために使用される、ベ ンゾ縮合化合物を含有する組成物を提案することである。その他の目的は以下の 説明により明らかとなろう。発明の説明 本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム類は最良には、下記構造式Ｉ： ［式中、 ｎは０又は１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ− であり； ｍは０〜２であり； ＬとＫは独立して （式中、ＪはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ¹³であり、但しＬ又はＫのいずれかは 以外でなければならない）であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a 、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は置換フェニルである） 、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり、ｖは０〜 ３であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹は Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v ＣＯ−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ（ ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b） ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯ Ｎ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−，Ｒ^4bＲ^{1 2a} ＮＮ（Ｒ^12b）ＣＳＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ （Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^{1 2a} ＮＣＯＯ（ＣＨ²）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、ｖ は０〜３である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cは独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり；Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4bは一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、 ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は上 記と同義である）を形成し てもよく； Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニ ルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅−アルカノ イル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ_{1 0} アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル、もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル（ここ でフェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置 換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニ ル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキ シ、ホルミル又は−Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹の１〜５個である）であるか又は、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂ ）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｂ、ｒ、ｓ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義 である）を形成してもよく； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シク ロアルキル、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹ ，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である）の１〜３個であるか 又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方もしくは両方と結合して １〜５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間 に形成してもよい｝である］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩で表される。 上記構造式中及び本明細書全体において以下の用語は指定の意味を有する。 上記アルキル基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルキル基を含む。このよ うなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第 ２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、等 である。 上記アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルコキシ基を含む。こ のようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘ キソキシ、イソヘキソキシ、等である。 「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素及びヨード を含む。 上記に定義した用語のいくつかは上記式中で２回以上使用される場合があり、 その場合、各用語は相互に独立して定義される。 本発明の好ましい化合物は上記構造式において、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置 換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜 ３個である）であり ； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり ； ｖが０〜２であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ²）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）Ｃ Ｏ（ＣＨ²）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^{7 b} ）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ²）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣ ＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b） （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^{1 2a} ＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、ｖは０〜３であり）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍ は０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹は上記と同義で あり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅ アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成してもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり；式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は 上記と同義であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル又はフェニル置換基 はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹ ，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立し てジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ カルボニル、カルボキシ又はホルミルの１〜５個である）であり； 或いはＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨ Ｒ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、Ｒ¹ 及びＲ¹⁰は上記と同義である）を形成してもよく； Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホ ルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの１〜３個であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜４である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 付加的な好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置 換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜 ３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（こ こで置換基はフェニルである）であり； ｖが０〜２であり； Ｒ³が水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（ Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮ Ｎ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（Ｃ Ｈ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂ ）_v−（式中、ｖは０〜２である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5a又はＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12b とＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍは０、１ 又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ^{1 0} は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成してもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フル オロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキ シ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜５個である）であり； Ｒ⁶が水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；又はＲ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 本発明の更に別の好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり； ｖが０又は１であり； Ｒ₃が水素、Ｒ⁹又はＲ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｎ（Ｏ Ｒ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^{12 a} ＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ ＣＨ₂）_v−（式中、ｖは０〜２である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12bとＲ^12c、 Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（ 式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍは０、１又は２であり 、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成し てもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜 ３個である）であり； Ｒ⁶が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁷ a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個 の炭素原子を 含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 使用した命名法の代表例を以下に挙げる。 ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド ２−アミノ−Ｎ−［１−［［５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパン アミド ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキセニル］メチル］−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］−３−メチルブタンアミド ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［５−［４−［２−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−３−チエニル］ベンジル］−２，３，４，５−テ トラヒドロ− ４−オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチル ブタンアミド 本発明の代表的な好適成長ホルモン放出化合物の例を以下に挙げる： １．３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−カルボキサミドフェニル）−５−イ ソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ２．３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ フェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタン アミド ３．３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］ フェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタン アミド ４．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２− カルボキサミドフェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３ −メチルブタンアミド ５．２−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ フェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパ ンアミド ６．３−アミノ−Ｎ−［５−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ フェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ４−オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチル ブタンアミド ７．３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−カルボキサミドフェニル）−２−チ エニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ８．３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ フェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ９．３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］ フェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド １０．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２ −カルボキサミドフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テト ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メ チルブタンアミド １１．２−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テ トラゾール−５−イル］フェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５ −テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］− ２−メチルプロパンアミド １２．３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４− オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタ ンアミド １３．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−カルボキサミド−３−チエニル）ベ ンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド １４．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド １５．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］ −３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド １６．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（２− （カルボキサミド−３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタ ンアミド １７．２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド １８．３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５ Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド １９．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）−シク ロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ２０．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド ２１．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ ］フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド ２２．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２ −カルボキサミドフェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テト ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メ チルブタンアミド ２３．２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンア ミド ２４．３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４− オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタ ンアミド ２５．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）シクロ ヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ２６．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド ２７．３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ ］フェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド ２８．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ −［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）シクロヘキセニル］メチル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ２９．２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパン アミド ３０．３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル ］フェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４ −オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブ タンアミド ３１．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル ）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ３２．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −５−オキサゾリル）ベンジル］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（ Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ３３．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［メチルアミノカルボニルアミノ］ −５−オキサゾリル）ベンジル］２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ３４．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（４− カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド ３５．２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −５−オキサゾリル）ベンジル］２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド ３６．３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ −５−オキサゾリル）ベンジル］− ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン −３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド ３７．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−カルボキサミド−１− ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド ３８．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１−テトラゾール− ５−イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド ３９．３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［メチルアミノカルボ ニルアミノ］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド ４０．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（４− ブロモ−２−カルボキサミド−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テ トラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタン アミド ４１．２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール −５−イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパン アミド ４２．３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール −５−イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４ −オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブ タンアミド 本発明の化合物は全て上記構造式Ｉ及びＩａ中に＊により示すような少なくと も一つの不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の種類に依存して、分子上に 付加的な不斉中心が存在する場合もある。このような不斉中心の各々は２種の光 学異性体をもたらし、分離したまま、純粋もしくは部分的に精製した光学異性体 のような全光学異性体、又はそのラセミ混合物は本発明の範囲に含まれる。式Ｉ 中に＊により示される不斉中心の場合、３−アミノ置換基が式 Ｉａに示すように構造の面よりも上側にある化合物は、３−アミノ置換基が構造 の面よりも下側にある化合物より活性であり、従って好適であることが知見され た。この中心はＲ／Ｓ規則に従ってＸの値に依存してＲ又はＳと呼称される。 本発明の化合物は一般に、無機及び有機酸を使用して誘導される塩のような医 薬的に許容可能な酸付加塩の形態で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝 酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸 、コハク酸、マロン酸等である。更に、カルボキ シ又はテトラゾールのような酸性官能基を含む特定の化合物は、対イオンがナト リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から選択され得る無 機塩並びに有機塩基との塩の形態で単離することができる。 本発明の化合物（Ｉ）は式IIに示すようなアミノラクタム中間体から製造され る。これらの中間体の製造手順を下記反応図式に示す。 ラクタムが７員環であるベンゾ縮合ラクタム３は、公知手順を使用して置換テ トラロン２から製造すると好都合である。置換テトラロンは場合によっては市販 されており、又は４−フェニル酪酸の適切に置換された誘導体１から製造される 。１の環化は、図式１に示すように昇温下でポリリン酸で処理する等、文献周知 の多数の方法により実施する。 図式１ 置換テトラロン２をベンゾラクタム３に変換するには、当業者に周知の多数の 方法を使用することができる。適切な方法としては、アジ化水素酸（シュミット 反応）を使用して置換ベンゾラクタム３を形成する。 ラクタムが８員環であるベンゾ縮合ラクタム６は、Ｄ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら，Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，２１７６−２１８１（１９６９）により記載されてい るように、図式２に示すように５−フェニルペンタン酸の置換誘導体４から出発 する一連の同様の変換により製造される。 図式２ 図式３に示すように、ラクタムが６員環である３−アミノベンゾラクタム同族 体１１は、Ａ．Ｌ．Ｄａｖｉｓら，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ ．，１０２，４８−５１（１９６３）及びその引用文献に記載の方法により、２ −ニトロベンジルクロリド（又はブロミド）の置換誘導体７から製造される。 図式３ 置換ベンゾ縮合ラクタムを必要な３−アミノ誘導体に変換するには、Ｗａｔ ｔｈｅｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１１−１５１６（１９８５） 及びその引用文献に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法を使用できる。 一般的な経路の１つによると、まず３−ハロ（クロロ、ブロモ又はヨード）中間 体を形成した後、窒素求核試薬、典型的にはアジドにより置換することにより実 施される。３−ヨードベンゾラクタム中間体１２を形成する有用な方法としては 、７員環同族体３について図式４に示したように低温でベンゾラクタムをヨード トリメチルシラン及びヨウ素各２当量で処理する。 図式４ ヨードベンゾラクタムを所望のアミノラクタム中間体IIに変換するには図式４ に示す２段階手順を用いる。典型的には、ヨードベンゾラクタム１２を５０〜１ ００℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でナトリウムアジドで処理し、３−ア ジド誘導体１３を得る。あるいは、塩化メチレンのような溶剤中のアジ化テトラ メチルグアニジニウムを使用して同様の結果を得ることもできる。炭素担持白金 のような金属触媒による水素化又は湿式トルエン中のトリフェニルホスフィンに よる処理の結果、アミン誘導体１４が形成される。図式４に示す経路により８員 環ベンゾラクタムの同族誘導体を形成することもできる。 当業者に周知の慣用方法によりラセミ混合物を分割することによりキラルアミ ノベンゾラクタムが得られる。例えば、分割はＤ−及びＬ−酒石酸のような光学 活性酸を用いてラセミアミンのジアステレオマー塩を形成することにより達せら れる。絶対立体化学構造の決定は適切な結晶誘導体のＸ線解析を含む多数の方法 で実施することができる。 キラル中間体１９の有用な製造手順を図式５に示す。 図式５ １−テトラロンを７員環ベンゾラクタム１６に変換するには中間体オキシム１ ５ のベックマン転位を利用する。１６をヨウ素及びヘキサメチルジシラザンで処 理し、こうして得た３−ヨード誘導体１７をアンモニア及びＤ−酒石酸で順次処 理し、再結晶化後にジアステレオマ−Ｄ−酒石酸塩１８を得る。遊離アミン１９ の単離は、Ｄ−酒石酸塩を炭酸カリウムで中和した後、抽出単離により達せられ る。 Ｘが硫黄原子である式IIの中間体は、当業者に公知の文献記載の方法により製 造される。図式６に示すように、７員環同族体２７はＳｌａｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１７−１５２１（１９８５）及び引用文献に記載の方 法によりシステインの保護誘導体２１から製造される（ＣＢｚはベンジルオキシ カルボニルである）。 図式６ 図式６（続き） スルホキシド及びスルホン中間体２８及び２９は過ヨウ素酸ナトリウム又はメ タクロロ過安息香酸のような種々の酸化剤で２４を酸化することにより製造され る。Ｘが硫黄である式IIの８員環中間体は、ホモ−システインの誘導体から出発 して同様の経路により製造することができる。 Ｘが酸素原子である式IIの中間体は、当業者に公知の文献記載の方法により製 造される。例えば、７員環同族体３１はＪ．Ｏｔｔ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ Ｗｅｉｎｈｅ ｉｍ，Ｇｅｒ．），３２３（９），６０１−６０３（１９９０）の方法により３ −（２−ニトロフェノキシ）−プロパン酸の置換誘導体３０から製造することが できる。 図式７ Ｘが酸素である６員環同族体３３は、Ｈｕａｎｇ及びＣｈａｎ，Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ，１０，８５１（１９８４）及びその引用文献に記載の方法により２−ア ミノフェノールの置換誘導体３２を塩化クロロアセチルと反応させることにより 製造することができる。その後、図式４に示した方法により３１又は３３の３位 にアミノ基を加える。 図式８ ＸがＣ＝Ｏである式IIの７員環同族体は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅ ｍ．，３３，６３３−６４０（１９８０）に記載のトリプトファンの誘導体から 製造することができる。ＸがＣＨ＝ＣＨである式IIの７員環同族体は、ＸがＣ＝ Ｏである上記同族体から製造することができる。メタノール又はエタノールのよ うな極性溶剤中で水素化ホウ素ナトリウムのような化学的還元剤で３４を処理し て還 元すると、第２アルコール誘導体３５（Ｘ＝ＣＨＯＨ）が得られる。 ３５の脱水は当業者に周知の文献記載の数種の方法により達せられる。例えば 、ベンゼンのような不活性溶剤中の３５をｐ−トルエンスルホン酸のような強酸 で処理すると、不飽和同族体３６に脱水することができる。 式IIの中間体は更に、アミノ基を置換した別の中間体（式III）に変換するこ とができる（図式９）。アルデヒドによるIIの還元アルキル化は当業者に公知の 条件下で実施され、例えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒の存在下で水 素を用いて接触水添するか、又はメタノールもしくはエタノールのような不活性 溶剤中のシアノホウ水素化ナトリウムのような化学的還元剤を用いて実施するこ とができる。 図式９ 式IIIの中間体にアミノ酸側鎖を結合するには、図式１０に示すような経路を 使用する。カップリングは式IVに示すような適当に保護されたアミノ酸誘導体や 、例えば塩化メチレンのような不活性溶剤中の、例えばヘキサフルオロリン酸ベ ンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（“ ＢＯＰ”）のようなカップリング剤を使用すると好都合である。望ましくない副 生物の分離及び中間体の精製は、フラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔ ｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ及びＡ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２ ９２３（１９７８））又は中圧液体クロマトグラフィーを使用してシリカゲル上 でクロマトグラフィーにより実施される。 図式１０ 保護アミノ酸誘導体IVは多くの場合にはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又 はベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）形態で市販されている。好適側鎖４１を 製造するために有用な方法を図式１１に示す。 図式１１ ジエチルエーテル中でイソブチレンをＮ−クロロスルホニルイソシアネート３ ７ と反応させると、アゼチジノン誘導体３８が得られる。クロロスルホニル基を 水性亜硫酸ナトリウムで除去した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ 、ＢＯＣ−保護中間体４０を得る。アルカリ加水分解により、良好な総収率で保 護アミノ酸誘導体４１が得られる。 式VIIの中間体は図式１２に示すように所望のラクタム中間体Ｖをアルキル化 剤VI［式中、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエ ンスルホニル）のような良好な離脱基である］で処理することにより製造され得 る。式Ｖの中間体のアルキル化は水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド のような塩基の存在下で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で０．５〜２４ 時間２０〜１００℃の温度で実施すると好都合である。場合によってはアルキル 化中にアルキル化剤VIの置換基を保護する必要がある。このような保護基につい ては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１を参照されたい。 図式１２ Ｙ−（ＣＨ₂）_q−（Ｌ）_w−Ｋ−Ｒ³（式中、Ｙは離脱基である）のような、構 成中に適切な脂環基、アリール基又は複素環基を含むアルキル化剤を以下に記載 の方法によって製造する。次いでVIと式Ｖの化合物との反応は図式１２に記載の 条件によって実施する。 図式１３ ベンゾニトリルを１１５℃のＤＭＦ中で塩化亜鉛及びアジ化ナトリウムで処理 することによって化合物４３を得、それを室温でトリエチルアミン及び塩化トリ フェニルメチルでトリチル化し得る。トリチル保護されたフェニルテトラゾール４４ をｎ−ブチルリチウムによってオルトリチオ化し、次いでＮ−メチル−Ｎ− （２−ピリジル）ホルムアミドで固定することによってアルデヒド４５を得る。４５ をヒドロキシルアミンの塩酸塩と反応させることによって オキシム中間体４６を得、それをＮ−ブロモスクシンイミド、トリエチルアミン 及びピバロイル保護プロパルギルアルコール４７と反応させてイソキサゾール４ ８ を得る。４８をＬ−セレクトリドで還元することによって４９を得、次いでそ れを臭化テトラブチルアンモニウム、ジイソプロピルエチルアミン及び無水メタ ンスルホン酸で処理することによって、対応するメシレートを現場で発生させて 対応する臭化物５０に変換する。 図式１４ 図式１４（続き） 市販の２−チオフェンメタノール５２を標準条件下でｔ−ブチルジメチルシリ ルエーテルで保護した。５３を１当量のｎ−ブチルリチウム及びＮ−ヨードスク シンイミドで処理して５−ヨード化合物５４を得、次いで塩化ビス（トリフェニ ルホスフィン）ニッケルを触媒として用いて、それを４４に結合する。シリルエ ーテルをフッ化テトラブチルアンモニウムによって開裂してアルコール５６を得 、それを図式１３に記載したのと同じ条件下で対応する臭化物５７に変換する。 図式１５ ４−ブロモベンジルアルコールをＤＭＦ中のイミダゾール及び塩化ｔ−ブチル ジメチルシリルで処理することによって５９を得、そこからグリニャール試薬を 製造し、塩化［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケルを触 媒として用いて３−ブロモチオフェンに結合する。シリルエーテルをフッ化物に よって開裂し、次いでアルコール６１を上記記載と同じ条件下で対応する臭化物６２ に変換する。 図式１６ 図式１６（続く） ３−ブロモ−２−シアノチオフェン６３を還流キシレン中でアジ化トリブチル スズで処理してテトラゾール化合物６４を得、次いでそれをトリエチルアミン及 び塩化トリチルで保護して化合物６５を得る。図式１５からのＴＢＳ保護された ４−ブロモベンジルアルコール５９をグリニャールに変換し、６５と結合させて６６ を得、次いでそれを保護除去して対応する臭化物６８に変換する。 図式１７ 図式１７（続き） トリチル保護されたフェニルテトラゾール４４をオルト−リチオ化し、生じた リチウムアニオンを１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールと反応 させて第三アルコール６９を得、それをピリジン及び塩化チオニルで脱水して７ ０ を得る。７０を５％の炭素担持パラジウムで水素添加し、次いでケタールの保 護を除去すると、その間にトリチル基が失われるが標準条件下で分子に戻し、化 合物７１を得る。アジ化リチウムヘキサメチルジシリルを塩基として用いて７１ をホスホニウム塩７２とウィッチヒ反応させてビニルエーテル７３を得る。濃塩 酸によってビニルエーテル及びトリチル基を開裂し、次いで後者を分子に戻す。 アルデヒド７４をＬ−セレクトリドで還元してアルコール７５を得、それをジイ ソプロピルエチルアミン及び無水メタンスルホン酸で処理して現場でメシレート を形成し、次いで還流塩化メチレン中で過剰なヨウ化テトラブチルアンモニウム で処理することによって対応するヨウ化物７６に変換する。 図式１８ 図式１７からのケトン７１をリチウムジイソプロピルアミドによってエノール 化し、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドでリチウムエノラ ートを固定することによってビニルトリフレート７８を得る。パラジウム（０） 、一酸化炭素及び過剰なメタノールで７８をカルボニル化することによってメチ ルエステル７９を得、次いでそれをＬ−セレクトリドによって還元してアルコー ル８０を得る。前記記載と同じ条件下でアルコールを対応する臭化物８１に変換 する。 図式１９ 臭化４−（４−カルボメトキシ−５−オキサゾリル）ベンジルをＥＰ０ ４８ ５ ９２９ Ａｌ 実施例６ａ）〜ｄ）に記載の通りに製造する。このために４ −メチル安息香酸メチルエステルを、触媒量のベンゾイルペルオキシドを有する クロロベンゼン中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて４−ブロモメチル安 息香酸メチルエステルを形 成する。これを４８％の臭化水素酸水で酸に加水分解し、その酸を塩化チオニル と反応させて酸塩化物を得る。これをテトラヒドロフラン溶液中でトリエチルア ミン及びイソシアノ酢酸メチルとともに撹拌して臭化４−（４−カルボメトキシ −５−オキサゾリル）ベンジルを得る。 図式２０ 臭化４−（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾール−５−イル）−１−ピロリ ル）ベンジルをＥＰ０ ４８０ ２０４ Ａ１製法１と８、及び実施例１０に記 載された通りに製造する。このために１−（４−メチルフェニル）−２−シアノ ピロールをアジ化トリブチルスズと反応させて４−（２−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）メチルベンゼンを得、それを塩化トリフェニルメチルとの反応によ って保護する。次いで（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾール−５−イル）− １−ピロリル）メチルベンゼンのベンジル性メチル基をＮ−ブロモスクシンイミ ドで臭化ベンジルに変換する。ピロール環のブロモ置換基との同族体を、Ｎ−ブ ロモスクシンイミドと反応させることによって同じ出発材料１−（４−メチルフ ェニル）−２−シアノピロールから室温で製造して１−（４−メチルフェニル） −４−ブロモ−２−シアノピロールを得る。これを更に非置換化合物と同等の方 法で反応させる。 Ｒ³がテトラゾールである式Ｉの化合物７５は、図式２１に記載のように、 テトラゾール先駆物質としてニトリルを含む適切な置換アルキル化剤７３でＶを アルキル化することによって得られる。所望のテトラゾール生成物７５へ の変換は、還流トルエン中でアジ化トリメチルスズで処理することによって実施 される。 図式２１ Ｒ³がＲ⁴Ｒ⁵ＮＣＯである式Ｉの化合物はいくつかの方法によって製造するこ とができる。例えば図式２２に示すように、Ｒ⁴とＲ⁵が共に水素である化合物８ １ はニトリル先駆物質７４の加水分解によって製造するのが好都合である。 図式２２ 即ち、ニトリル７４を２５℃〜１５０℃の温度で、ジメチルスルホキシドのよ うな極性溶剤中で、過酸化水素及び炭酸カリウムのような強塩基で処理するとア ミド誘導体８１が形成される。 Ｒ³がＲ⁴Ｒ⁵ＮＣＯであり、Ｒ⁴及び／又はＲ⁵が水素でない式Ｉの化合物（８ ３ ）は、図式２３に示すように対応するカルボン酸誘導体８２から製造される。 図式２３ カルボン酸誘導体８２とＲ⁴Ｒ⁵ＮＨとのカップリングは、塩化メチレンのよう な不活性溶剤中でヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（“ＢＯＰ”）のようなカップリング試 薬を使用すると好都合である。 Ｒ³がカルバメート、セミカルバジド又は尿素誘導体であり、この官能基が窒 素原子を介してフェニル環に結合している式Ｉの化合物は、図式２４に示すよう に中間体８５から製造され、８５はＲ³がニトロ基である式VIの誘導体８４でア ルキル化することによって得られる。 図式２４ 図式２５に示すように、８５のニトロ基の還元はメタノール又はエタノールの ような極性溶剤中で炭素担持パラジウムのような金属触媒の存在下で水素化によ り実施する。当業者に自明の通り、存在する官能基が接触水添に不適合な一定の 化合物では別の還元方法が必要であり、例えば酸性条件下で塩化錫（II）による 化学的還元を用いる。中間体８５中の保護基Ｇは還元に予想される実験条件に適 合性でなければならないことも留意すべきである。例えば、Ｇがｔ−ブトキシカ ルボニル（ＢＯＣ）である中間体８５は８６への変換で使用される触媒還元条件 に対して安定である。中間体８６は上記手順によりアルデヒドによる還元アルキ ル化により更に別の中間体８７に変換することができる。 図式２５ 図式２５（続き） ８７をカルバメート化合物８８へ変換するには、図式２６に示すようにトリエ チルアミンを有するピリジン又は塩化メチレン中の適切なクロロホルメート試薬 と反応させる。 図式２６ アミン中間体８７を尿素誘導体に変換するには数種の方法がある。末端ジ置換 化合物８９は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で塩 化メチレンのような不活性溶剤中で８７をジ置換塩化カルバモイルと反応させる ことにより直接得られる。更に、Ｒ^4b又はＲ^12aのいずれか一方が水素であるモ ノ置換化合物９０は、図式２７に示すようにイソシアネートと反応させることに より８７から得られる。 あるいは、図式２８に示すようにホスゲン又はビス（トリクロロメチル）カー ボネート（トリホスゲン）のような等価試薬で処理することによりアミン８７を イソシアネート９１に変換する。次いで９１を例えば塩化メチレンのような不活 性溶剤中で第１又は第２アミンと反応させると、良好な収率で対応する尿素誘導 体９２が得られる。イソシアネート９１は夫々置換ヒドラジン又はヒドロキシも しくはアルコキシルアミンとの反応により置換セミカルバジド９３又はヒドロキ シもしくはアルコキシ尿素９４に変換される。 図式２７ 図式２７（続き） 図式２８ 図式２８（続き） 図式２８（続き） 図式２８（続き） Ｒ³がカルバゼート又はカルバメート誘導体であり、カルバゼート又はカルバ メート結合の酸素原子を介してフェニル環に結合した式Ｉの化合物は、図式２９ に示すようにアセトフェノン中間体９５から製造される。 ｍ−クロロ過安息香酸のようなペルオキシカルボン酸を使用して９５を酸化転 位（バイヤー−ビラガー反応）させてエステル９６を得、これを水酸化ナトリウ ム又はリチウムのような強塩基の存在下で加水分解するとフェノール９７を得ら れる。 ９７をイソシアネートと反応させると、直接カルバメート同族体９８が得られ る。更に、９７をジメチルホルムアミド中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー ルで処理すると、活性化中間体を形成することができ、これを置換ヒドラジン試 薬と反応させるとカルバゼート生成物９９が得られる。 図式２９ 図式２９（続き） 図式２９（続き） Ｒ³が−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^12b）−結合を含む式Ｉの化合物は、図式３０に示すよう にｔ−ブチルエステル中間体１００から製造することができる。トリフルオロ酢 酸を使用してｔ−ブチルエステルを除去すると、カルボン酸８２が得られる。従 って、当業者に自明の通り、１００中の保護基Ｇはエステル開裂に使用される強 酸性条件に適合性でなければならず、従って、Ｇはベンジルオキシカルボニルと する。カルボン酸をベンジルアミン誘導体１０２に変換するには、１）イソブチ ルクロロホルメートとの混合無水物の形成、２）ホウ水素化ナトリウムでベンジ ルアルコールに還元、３）塩化メタンスルホニルでメシレートを形成、４）アジ 化ナトリウムとの反応によりアジドの形成、及び５）塩化錫（II）によるアジド の還元からなる５段階シーケンスにより達せられる。ベンジルアミン中間体１０ ２ は上記還元アミノ化手順により更に１０３に変換することができる。 図式３０ 図式３０（続き） 図式３０（続き） アミン１０３を適当な試薬と反応させ、尿素に結合した化合物１０４と１０５ 、カルバメートに結合した化合物１０６及びアミドに結合した構造１０７を形成 する手順を図式３１に示す。 図式３１ 図式３１（続き） Ｒ⁴が水素である式Ｉの最終生成物への変換は、図式３２に示すように中間体V IIから全保護基を同時又は順次除去することにより実施される。ベンジルオキシ カルボニル基は当業者に公知の多数の方法により除去することができ、例えばメ タノールのような極性溶剤中で白金又はパラジウム触媒の存在下で水素による接 触水添を行う。接触水添が他の潜在的に反応性の官能基の存在により禁忌である 場合には、臭化水素の酢酸溶液で処理することによりベンジルオキシカルボニル 基を除去することもできる。接触水添はＮ−トリフェニルメチル（トリチル）保 護基の除去にも使用される。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を除去す るには、塩化メチレン又はメタノールのような溶剤中の溶液を強酸（例えば塩酸 又はトリフルオロ酢酸）で処理する。他の保護基が存在する場合にこれを除去す るために必要な条件については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ を参照されたい。 図式３２ 図式３３に示すように、Ｒ⁴及びＲ⁵が各々水素である式Ｉの化合物は、上記手 順によりアルデヒドで還元アルキル化するか、又は種々のエポキシドとの反応の ようなアルキル化により生成される。塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として得ら れた生成物は逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は再結晶化によ り精製すると好都合である。 図式３３ 上記反応図式を実施する順序は重要ではなく、反応を助長するため又は望ま しくない反応生成物を回避するように順序を変更できることは当業者に自明であ る。 式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでどのよ うに調節されるかを解明するための新規ツールとしてｉｎ ｖｉｔｒｏで有用で ある。これは、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸並びに絶 食及び非絶食状態のような成長ホルモン分泌に影響すると考えられるか又は影響 することが知られている多くの因子の評価における使用を含む。更に、本発明の 化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように改変するのかを評 価するために使用することもできる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモン放 出を阻害することは既に立証されている。成長ホルモン放出に及ぼす効果を研究 することが必要な他の重要なホルモンには、例えばテストステロン、エストラジ オール及びプロゲステロンのような生殖腺ホルモン；例えばコルチゾール及び他 のコルチコイド、エピネフリン及びノルエピネフリンのような副腎ホルモン；例 えばインシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチンのような膵臓及び胃腸 ホルモン；例えばボンベ シンのような血管作用性腸ペプチド；並びに例えばチロキシン及びトリヨードチ ロニンのような甲状腺ホルモンがある。更に、例えば成長ホルモンやエンドルフ ィンペプチドのようなある種の下垂体ホルモンが成長ホルモン放出を改変するた めに下垂体に及ぼすと考えられる負又は正のフィードバック効果を調査するため に、式Ｉの化合物を利用することもできる。科学的に特に重要なものは、成長ホ ルモンの放出を媒介する細胞レベル未満の機序を解明するためのこれらの化合物 の使用である。 式Ｉの化合物は、成長ホルモンをｉｎ ｖｉｖｏで放出させるためにヒトを含 む動物に投与することができる。例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ等のような商業的 に重要な動物に該化合物を投与し、その成長速度及び成長度を促進及び増加させ 、このような動物における乳生産を増加させることができる。更に、これらの化 合物を診断ツールとしてヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与し、下垂体が成長ホルモンを 放出できるか否かを直接決定することができる。例えば、式Ｉの化合物を幼児に ｉｎ ｖｉｖｏ投与することができる。このような投与の前後に採取した血清試 料から成長ホルモンをアッセイすることができる。これらの試料の各々に含 まれる成長ホルモンの量を比較することにより、患者の下垂体が成長ホルモンを 放出する能力を直接決定することができる。 従って、本発明は、医薬キャリヤー又は希釈剤と共に式Ｉの化合物の少なくと も１種を活性成分として含有する医薬組成物を包含する。場合により、医薬組成 物の活性成分は式Ｉの化合物の少なくとも１種以外の成長促進剤又は別の活性を 示す別の組成物（例えば抗生物質又は他の医薬的に活性な材料）を含有してもよ い。 成長促進剤の非限定的な例としては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、 テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、米国特許第３，２ ３９，３４５号に開示されている化合物（例えばゼラノール）及び米国特許第４ ，０３６，９７９号に開示されている化合物（例えばスルベノックス）又は米国 特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドが挙げられる。 本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム成長ホルモン分泌促進剤の更に別の用途は、 他の成長ホルモン分泌促進剤（例えば米国特許第４，４１１，８９０号並びに公 開公報ＷＯ８９／０７１１０号及びＷＯ８９／０７１１１号に記載され ているようなＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１；及びＢ−ＨＴ９２０）との併用、又 は成長ホルモン放出因子及びその類似体もしくは成長ホルモン及びその類似体も しくはＩＧＦ−１とＩＧＦ−２とを含むソマトメジンとの併用である。本発明の 新規ベンゾ縮合ラクタム成長ホルモン分泌促進剤の更に別の用途は、肥満の治療 におけるα₂アドレナリン作動薬もしくはβ₃アドレナリン作動薬との併用、又は 骨粗鬆症の治療におけるＭＫ−２１７（アレンドロネート）のような傍甲状腺ホ ルモンもしくはビスホスホネートとの併用である。 当業者に周知のように、成長ホルモンの公知及び潜在的用途は種々多様である 。即ち、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明の化合物を投与する と、成長ホルモン自体と同一の効果又は効用が得られる。成長ホルモンのこれら の種々の効用を要約すると、高齢者における成長ホルモン放出の刺激；グルココ ルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の治療；免疫系の剌激；遅延の治療； 創傷治癒の促進；骨折修復の促進；成長遅延の治療、成長遅延を誘発する腎不全 の治療；成長ホルモン欠乏幼児を始めとする生理学的短躯の治療；慢性疾患に関 連する短躯の治療 ；肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療；プレーダー−ウィリィ症候群及 びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；火傷患者の回復の促進及び入院日 数の低減；子宮内成長遅延、骨格異形性、コルチソン過多症及びクッシング症候 群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者における成長ホルモン の代用；骨軟骨ジストロフィー、ヌーナン症候群、精神分裂病、抑鬱症、アルツ ハイマー病、遅延創傷治癒及び社会的心理喪失の治療；肺機能不全及び換気装置 依存状態の治療；重大外科手術後の蛋白質異化応答の緩和；癌又はＡＩＤＳのよ うな慢性疾患に起因するカヘキシー及び蛋白質損失の低減；膵島細胞症を始めと するインシュリン分泌過剰症の治療；排卵誘発用補助治療；甲状腺発育の刺激及 び加齢に伴う甲状腺機能低下の予防；免疫抑制患者の治療；虚弱高齢者における 筋力、可動性の改善、皮膚厚、代謝恒常性及び腎臓恒常性の保持；骨芽細胞、骨 再生及び軟骨成長の刺激；随伴動物の免疫系の刺激及び随伴動物における加齢性 疾患の治療；家畜類の成長促進；並びに羊毛成長の刺激などがある。 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは 皮下注射、又は移植）、経鼻、膣、 直腸、舌下又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適切な剤 形で調剤することができる。 経口投与用固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒がある。この ような固体剤形においては、活性化合物をショ糖、乳糖又は澱粉のような少なく とも１種の医薬的に許容可能な不活性キャリヤーと混合する。このような剤形は 更に、通常の慣行法と同様に不活性希釈剤以外の付加物質（例えばステアリン酸 マグネシウムのような潤滑剤）を含有し得る。カプセル、錠剤及びピルの場合は 、剤形は更に緩衝剤を含有し得る。錠剤及びピルは更に、腸溶性被膜を用いて製 造してもよい。 経口投与用液体剤形としては、当該分野において一般に使用されている不活性 希釈剤（例えば水）を含有する医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液 、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。このような希釈剤の他に、組成物は湿 潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤及び香料のような補助剤を含有し得る。 本発明の非経口投与用製剤には、滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマル ジョンがある。非水性溶媒又はベヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコ ール、植物油（例えばオリーブ油及びトウモロコシ油）、ゼラチン及び注射用有 機エステル（例えばオレイン酸エチル）である。このような剤形は更に、保存剤 、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有し得る。このような製剤は、 例えば細菌保持性フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤配合、組成物の放 射線照射又は組成物の加熱により滅菌することができる。このような製剤は、滅 菌固体組成物の形態で製造し、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒 質に溶解してもよい。 直腸又は膣投与用組成物は好ましくは、活性物質以外にココアバター又は座薬 用ろうのような賦形剤を含有し得る座薬である。 経鼻又は舌下投与用組成物も同様に当業者に公知の標準賦形剤を用いて調剤す ることができる。 本発明の組成物中の活性成分の用量は可変であるが、適切な剤形が得られるよ うに活性成分の量を決定することが必要である。選択される用量は、所望の治療 効果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ ｋｇ体重／日の用量レベルを患者及び動物（例えば哺乳類）に投与すると、成長 ホルモンの有効な放出が得 られる。 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、この実施例により本発明を制 限するものではない。特に規定されていない場合、¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲの化学 シフトはＣＤＣｌ₃中の残留クロロホルムを内部基準として使用するδスケール のｐｐｍで示す。 実施例１ ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］−５−イソキサゾリル］メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド トリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ： １−テトラロンオキシム 上吊撹拌器、温度計及び還流冷却器を備えた蒸気浴装置内に位置する４首５０ Ｌのフラスコ中の４．６Ｌの水に、室温で３．７２Ｋｇ（２７．３６モル）の酢 酸ナトリウム、次に１．９Ｋｇ（２７．３６モル）の塩酸ヒドロキシルアミンを 撹拌しながら添加した。このスラリーに室温で、１２Ｌのエタノール、次に１． ９９４Ｋｇ（１３．６８モル）の１−テトラロンを添加した。エタノール（１． ７Ｌ）を漏斗を水洗するのに使用し反応混合物に追加した。生じた淡オレンジ色 のスラリーを４０分かけて７５℃に加熱し、更に７５分間７５〜８５℃に維持し た。反応混合物をフラスコのまわりに詰め込んだ氷で冷却した。内部温度が３２ ℃に達したら、反応混合物を１５分かけて２００Ｌの容器内に入れた６０Ｌの氷 にポンプで送り込んだ。追加した２ Ｌの水で反応容器を洗浄し、２００Ｌの容器に加えた。氷が溶けたら、混合物を フィルターパッドを通してろ過し、湿ったケークを４Ｌの水で洗浄した。湿った ケークを１時間吸引乾燥し、２つのトレーに移し、真空下で４０℃で２日間乾燥 して２．０９４Ｋｇ（１３．０１モル、９５％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、６Ｈｚ 、２Ｈ）、２．８８（ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、 ７．９０（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｂ ： ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ ン 上吊撹拌器、温度計、窒素注入口及び還流冷却器を備えた３首２２Ｌのフラ スコ内の１０Ｌのメタンスルホン酸に２．６Ｋｇ（１８．６１モル）の五酸化リ ンを添加した。１．６Ｌのメタンスルホン酸を追加して容器中に全ての五酸化リ ンを流し込んだ。混合物を９０℃で２．５時間加熱し、次いで氷浴を使用して５ ０℃に冷却して２．００Ｋｇ（１２．４１モル）の１−テトラロンオキシムで数 回に分けて１５分かけて処理した。混合物を６３℃で１０分間加 熱し、次いで８０℃に徐々に加熱して８０℃に３時間維持した。反応混合物を７ ０Ｌの氷にポンプで送り、次いで５０％の水酸化ナトリウム水１１．２５Ｌで温 度を２８℃以下に維持するような速度で９０分かけて徐々に処理した。混合物を ろ過し、４Ｌのろ液を使用して容器をすすいだ。湿ったケーク（ピンク）を８Ｌ の水で洗浄し、４５分間吸引乾燥し、次いで２つのトレーに移し、真空下、４０ ℃で２日間乾燥して１．９Ｋｇ（１１．７９モル、９５％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚＮＣＤＣｌ₃）：２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ ｔ、６Ｈｚ）２Ｈ）、２．８２（ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、８Ｈｚ、 １Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ、 １Ｈ）。工程Ｃ ： ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロー１Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−２−オン ２２．３３Ｌの塩化メチレンと１１．７８Ｌ（５５．８３モル）のヘキサメチ ルジシラザンとの混合物中の１．８Ｋｇ（１１．１７モル）の２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの懸濁液を還流で１０分間 加熱し、次いで３０℃に冷却して８．５０３Ｋｇ （３３．５モル）のヨウ素によって一回で処理した。混合物を還流で２．５時間 加熱し、次いで室温に冷却した。４４Ｌの水中に４．９２６Ｋｇの亜硫酸ナトリ ウムを含む亜硫酸ナトリウム水を０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しなが ら強く撹拌して数回に分けて反応混合物をそこに注入した。反応容器を２２．３ ３Ｌの塩化メチレンですすぎ、洗浄液を反応停止混合物に移した。反応停止混合 物を強く撹拌し、層を分離した。水性層を除去し、２２．３３Ｌの塩化メチレン で再抽出した。合わせた有機層を１１Ｌの水で洗浄し、真空下で最終体積５Ｌに 濃縮した。残留物を５５Ｌのトルエンで処理し、真空下で最終体積１０Ｌに濃縮 した。生じたスラリーをろ過によって除去し、フィルターケークを追加のトルエ ン５Ｌで洗浄し、真空下、周囲温度で２４時間乾燥して１．８４２Ｋｇ（６．４ ２モル、５７％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）： ２．６〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、８Ｈｚ、 １Ｈ）、６．９７（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７ ．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン、Ｄ−酒石酸塩 ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２ −オン（１．７９Ｋｇ）６．２４モル）を６．２Ｌのメタノール中にスラリー化 し、スラリーをオートクレーブに装填した。濃アンモニア水（１．５５Ｌ）を添 加し、オートクレーブを閉じ、撹拌しながら１時間かけて１００℃に加熱した。 １００℃での加熱を２時間継続し、次いで１時間かけてオートクレーブを室温に 冷却したが、その間の内部圧力は１５０〜１５５ｐｓｉであった。反応混合物を ポリエチレン製のびんに移し、オートクレーブを８Ｌのメタノールで２回水洗し た。洗浄液を真空下、３０℃で濃縮し、次いで反応混合物と合わせ、真空下３０ ℃で濃縮してほぼ乾固した。生じた残留物を４Ｌの酢酸エチルに溶解し、次いで 真空下で３０℃で濃縮乾固した。 塩化ナトリウム（７１２ｇ）を２Ｌの水に溶解し、１．０Ｋｇの炭酸ナトリウ ムを６Ｌの水に溶解した。この炭酸ナトリウム溶液２Ｌを濃縮した残留物に添加 し、生じたスラリーを抽出フラスコに移した。２Ｌの炭酸ナトリウム溶 液を残留物フラスコに追加し、溶液を抽出フラスコに移した。残りの炭酸ナトリ ウム溶液は同様に使用した。塩化ナトリウム溶液を炭酸ナトリウム／アミノラク タムのエマルションに添加し、生じた混合物を１０分間撹拌し、次いで６Ｌの塩 化メチレンで４回抽出した。合わせた塩化メチレン層を濃縮乾固し、残留物を２ ００プルーフのエタノール２Ｌで処理し、生じたスラリーを真空下で濃縮乾固し て１．１７１Ｋｇの粗な生成物を得た。 粗な生成物を８Ｌのエタノールにスラリー化し、９００ｇのＤ−酒石酸で１回 で処理した。水（７Ｌ）を添加して混合物を７７℃に加熱し、次いでエタノール （４５Ｌ）を追加して加熱を継続した。溶液を４３℃に冷却し、種スラリーで処 理した。（前記種スラリーは１０．５０ｇの粗な生成物と９．１ｇのＤ−酒石酸 から出発して、上記の経路で調製した。）溶液を室温で４８時間熟成した。形成 されたスラリーをろ過によって単離し、湿ったケークを１．８Ｌのエタノールで 洗浄した。生じたフィルターケークを窒素を放出しながら２０時間吸引乾燥し、 次いで乾燥トレーに移し、真空下で２４時間乾燥して３５４ｇ（１．０８５モル 、１７．４％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２． ７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、７ ．０５（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、 ２Ｈ）、７．６（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、１０．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｅ ： ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−２−オン ４．１Ｌの水中の２２９．２３ｇ（０．７００モル）の３（Ｒ）−アミノ−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンＤ−酒石酸 塩の溶液を１９４ｇ（１．４０モル）の炭酸カリウムで処理した。次いで炭酸カ リウム１００ｇ分及び同１３５ｇ分をｐＨ１０．５になるまで添加した。混合物 を４Ｌずつの塩化メチレンで４回抽出し、次いでそれらを合わせて硫酸マグネシ ウム上で脱水した。水性層を１．４Ｋｇの塩化ナトリウムで処理し、４Ｌの塩化 メチレンで４回再抽出し、次いでそれらを合わせて硫酸マグネシウム上で脱水し た。抽出物の２つの１６Ｌバッチを合わせ、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、７ −ヨード−３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンと同定された不純物１．６％を含 む１１５．５ｇの生成物を得た。 上記で得た中間体１０７．０２ｇ（０．６０７モル）を１．７１２Ｌのエタノ ール中に溶解した溶液に、１０％のカーボン担持パラジウム４．００ｇ上で室温 で４０ｐｓｉにおいて４時間水素添加した。触媒をソルカフロク（ｓｏｌｋａｆ ｌｏｋ）を通してろ過することによって除去し、ろ液を濃縮乾固して１０１．０ ８ｇ（０．５７４モル、９４．４％）の生成物を得た。工程Ｆ ： ４，４−ジメチルアゼチジン−２−オン 電磁撹拌器、温度計、コールドフィンガー冷却器及び窒素バブリング装置を備 えた３首３Ｌ丸底フラスコに１Ｌのエーテルを装填した。フラスコを−６５℃に 冷却し、その中に５００〜６００ｍＬのイソブチレンを加えた。コールドフィン ガー冷却器を滴下漏斗と置換し、１．５時間かけて２００ｍＬ（３２５ｇ、２． ３０モル）のイソシアン酸クロロスルホニルを滴下添加した。混合物を−６５℃ に１．５時間維持し、次いでドライアイス／アセトンの冷却浴をメタノール／氷 と置換し、内部温度を−５℃に徐々に上昇させると反応が開始し、ガスが発生し て内部温度が１５℃ に上がった。内部温度は数分間１５℃を持ち、次いで再び−５℃に下がり、混合 物を−５℃で１時間撹拌した。メタノール／氷浴を除去し、反応混合物を室温に 加温して一晩撹拌した。 反応混合物を機械撹拌器を備えた３首１２Ｌ丸底フラスコに移し、２Ｌのエー テルで希釈した。よく撹拌した反応混合物を２Ｌの飽和亜硫酸ナトリウム水で処 理した。１時間後、１Ｌの飽和亜硫酸ナトリウム水を追加し、次いで十分な炭酸 ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。混合物を更に３０分間撹拌し、次 いで層を分離した。エーテル層を除去し、水性層を１Ｌのエーテルで２回再抽出 した。合わせたエーテル抽出物を５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水で１回及 び５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄した。エーテル層を分離し、硫 酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して３３ｇの淡黄色の油を得 た。水性層を固体の重炭酸ナトリウムを添加して塩基性とし、１Ｌのエーテルで ３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を上記のように洗浄し脱水し、次いで最 初の３３ｇの淡黄色の油と合わせ、真空下で濃縮して６７．７ｇの生成物を得た 。更に１Ｌの塩化メチレンで４回水性層を抽出 し、前記のように洗浄及び脱水して７４．１ｇの生成物を更に得た。更に１Ｌの 塩化メチレンで４回水性層を抽出し、２１．９ｇの生成物を更に得た。合わせた 生成物（１６３．７ｇ、１．６５モル、７２％）は工程Ｇで精製せずに使用した 。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ）６Ｈ）、２．７５ （ｄ、３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ）１Ｈ）。工程Ｇ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルアゼチジン−２ −オン 電磁撹拌器、温度計、窒素バブリング装置及び添加漏斗を備えた３首５Ｌ丸底 フラスコに８８．２ｇ（０．８９モル）の４，４−ジメチルアゼチジン−２−オ ン（工程Ｆ）、８００ｍＬの塩化メチレン、１５０ｍＬのトリエチルアミン（１ ．０８モル）及び１０．９ｇ（０．０８９モル）の４−ジメチルアミノピリジン を装填した。撹拌した溶液に３００ｍＬの塩化メチレン中の２３５ｇ（１．０７ ７モル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を室温で１５分かけて滴下添加 した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｌの塩化メチレンで希釈し、５ ００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水、５００ｍＬの水及び５００ｍＬの飽和塩化 ナトリウム水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過 し、真空下で濃縮して１８０．３ｇの粗な生成物をオレンジ色の固体として得た 。この物質を精製せずに工程Ｈで直接使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、 ２Ｈ）。工程Ｈ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸 電磁撹拌器、温度計、窒素バブリング装置及び添加漏斗を備えた３首３Ｌ丸底 フラスコに、１Ｌのテトラヒドロフランに溶解した１８０．３ｇ（０．８９モル ）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルアゼチジン−２−オン を装填した。溶液を０〜５℃に冷却し、１．０Ｍの水酸化リチウム水８９０ｍＬ で３０分かけて滴下処理した。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで１ Ｌのエーテル及び１Ｌの水で希釈した。層を分離し、追加の１Ｌのエーテルで水 性層を再抽出した。１Ｌの飽和重硫酸ナトリウム水の添加によって水性層を酸性 化し、次いでエーテル１Ｌで１回及び５００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機 層及びエーテル抽出物を５００ｍＬの飽和塩化ナトリ ウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空下で１７３ｇの黄色の油に 濃縮し、それを静置すると固化した。この物質を温ヘキサンでスラリー化し、ろ 過し、高真空下で乾燥して１６８．５ｇ（０．７７５モル、８７％）の生成物を 白い固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．３９（ｓ 、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₀ Ｈ₁₉ＮＯ₄に対する計算値２１７；実測値２１８（Ｍ＋Ｈ、５４％）。工程Ｉ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］ブタンアミド １００ｍＬの塩化メチレン中の８．７０ｇ（４９．４ミリモル）の３（Ｒ）− アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン （工程Ｅ）の溶液を１０．７３ｇ（４９．４ミリモル）の３−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−３−メチルブタン酸（工程Ｈ）及び１３．８ｍＬのトリエチルア ミン（１０．０ｇ、９９ミリモル、２当量）で処理した。反応フラスコを周囲温 度の 水浴に浸漬し、次いで２６ｇのヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１− イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（５９ミリモル、１．２当量 ）を一度に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの 酢酸エチルに添加し、５％のクエン酸水で３回、飽和重炭酸ナトリウム水で２回 及び飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄した。有機層を取り出し、硫酸マグネシウ ム上で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカ上で分取高圧 液体クロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶離精製し て１７．４２ｇ（４６．４ミリモル、９４％）の生成物を白い固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５ ９（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ ）、５．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄に対する計算値３７５；実測値３７６（Ｍ＋ Ｈ、７０％）。工程Ｊ ： ５−フェニルテトラゾール 塩化亜鉛（３．３ｇ、２４．３ミリモル、０．５当量）を、温度を６０℃以下 に維持しながら少量ずつＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに添加した。塩 化亜鉛の懸濁液を室温に冷却し、ベンゾニトリル５．０ｇ（４８．５ミリモル、 １．０当量）、次いでアジ化ナトリウム３．２ｇ（４８．５ミリモル、１．０当 量）で処理した。不均質混合物を１１５℃で撹拌しながら１８時間加熱した。混 合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を添加し、前記混合物を濃塩酸５．１ｍｌ を添加して酸性化した。この混合物を０℃に冷却し、１時間熟成し、次いでろ過 し、フィルターケークを冷たい０．１ＮのＨＣｌ１５ｍｌで洗浄し、次いで真空 下で６０℃で乾燥して生成物６．３８ｇ（４３．７ミリモル、９０％）を得た。工程Ｋ ： ５−フェニル−２−トリチルテトラゾール アセトン５５ｍｌ中の５−フェニルテトラゾール５．０ｇ（３４．２ミリモル ）の懸濁液にトリエチルアミン５．０ｍｌ（３．６ｇ）３５．６ミリモル、１． ０４当量）を添加した。１５分後、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の塩化トリフ ェニルメチル１０．０ｇ（３５．９ミリモル、１． ０５当量）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（７５ｍｌ）を 徐々に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物をろ過によって集め、水 ７５ｍｌで洗浄し、真空下で６０℃で乾燥して生成物１３．３ｇ（３４．２ミリ モル、１００％）を得た。工程Ｌ ： ５−（２−ホルミルフェン−１−イル）−２−トリチルテトラゾール 出発材料（工程Ｋから、１．５ｇ、３．８７ミリモル、１．０当量）を火炎乾 燥した３５ｍｌのナス形フラスコに測り取り、（金属ナトリウム及びベンゾフェ ノン上の）新たに蒸留したＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し（四塩化 炭素／ドライアイス浴）、Ｎ₂でパージした。 ｎ−ブチルリチウム溶液数滴（ＴＨＦ中１．５６Ｍ）を赤い色が持続するまで 出発材料の溶液に添加し、次いで２．７ｍｌ（４．２５ミリモル、１．１当量） を−２０℃で滴下添加した。生じた赤い溶液を−２０℃で２時間撹拌し、次いで 火炎乾燥した５０ｍｌ容丸底フラスコ中のＴＨＦ８ｍｌ中のＮ−メチル−Ｎ−（ ２−ピリジル）ホルムアミド０．９５ｍｌ（７．７３ミリモル、２．０当量）の 溶液中に−２０℃でカニューレを通して添加した。カニューレか らの添加が終了後１０分以内で赤い色は黄色に退色した。ホルミル化反応を飽和 重炭酸ナトリウム水溶液で１．２５時間後に停止し、酢酸エチル２０ｍｌを添加 して有機物を溶解した。層を分離し、水性層を酢酸エチル２０ｍｌで５回抽出し た。合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー（６ｃｍ×２９ｃｍ）２５ ：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留したトリエチルア ミンによる）にかけて所望の生成物１．２３ｇ（７７％）を泡として得た。Ｒｆ ＝０．２３（２５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留 したトリエチルアミンによる）。¹Ｈ ＮＭＲδ１０．５２（ｓ、ＨＣＯ）、８ ．１６〜８．１４（ｄｄ）、８．０６〜８．０４（ｄｄ）、７．７２〜７．６４ （ｄｔ）、７．６０〜７．５４（ｄｔ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏの計算 値４１６．５；実測値５７７．７（Ｍ＋Ｌｉ＋Ｍｓ、４５％）、２４２．９（ト リチル、１００％）。工程Ｍ ： ２−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル ］ベンズアルデヒドオキシム 電磁撹拌機、隔壁及び窒素注入口を備えた１０ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｌ からの）出発アルデヒド３００ｍｇ（０．７２ミリモル、１．０当量）及び（分 子篩で脱水した）ピリジン３ｍｌを装填した。この透明な溶液にＨ₂ＮＯＨの塩 酸塩７６ｍｇ（１．０８ミリモル、１．５当量）を室温で一回で添加した。飽和 重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの添加によって反応を５．５時間後に停 止した。有機層を水性層から分離し、水性層を次いで酢酸エチル５ｍｌで５回抽 出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して粗な生成物３４６ｍｇを得、その¹Ｈ ＮＭＲによって不純物は示されなかった。この材料を精製せずに次の反応で使 用する。工程Ｎ ： Ｏ−ピバロイルプロパルギルアルコール 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた２５０ｍｌ容丸底フラスコに塩化メ チレン２０ｍｌ及びプロパルギルアルコール１０ｍｌ（０．１７２モル、１．０ 当量）を装填した。生じた透明な溶液を０℃に冷却した。ＤＭＡＰ３ｍｇ（０． ０２６モル、０．１５当量）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン６０ ｍｌ（０．３４４モル、２． ０当量）を添加した。塩化ピバロイル３２ｍｌ（０．１２９モル、１．５当量） を１０分間かけて添加した。生じた溶液を０℃で４０分間撹拌し、次いで室温に 加温した。 冷却した塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２．５時間後に反応 を０℃で停止した。次いで混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。有機層を 水性層から分離し、次いで水性層を塩化メチレン３０ｍｌで７回抽出した。合わ せた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナト リウム上で脱水し、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（７ｃｍ×２７ｃｍ）６ ：１＝ヘキサン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけた。シリカゲルカ ラム後の生成物が¹Ｈ ＮＭＲによるとまだ汚染されていたので、短路蒸留（ｓ ｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）を使用して精製し、純粋な生成物１４．６ｇ（沸点１５１ 〜１５４℃／１気圧）を得た。¹Ｈ ＮＭＲδ４．６４（ｄ、ＣＨ₂Ｏ、Ｊ＝２． ３１Ｈｚ）、２．４２（ｔ、ＨＣＣ、Ｊ＝２．４０Ｈｚ）、１．２０（ｓ、ｔＢ ｕ）。工程Ｏ ： ［３−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］− ５−イソキサゾリル］メチルピバロエート 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｍ からの）出発オキシム３１１ｍｇ（０．７２ミリモル、１．０当量）及び（分子 篩で脱水した）ＤＭＦ６ｍｌを装填した。生じた透明な溶液を０℃に冷却した。 ５ｍｌ容フラスコにＮ−ブロモスクシンイミド１９３ｍｇ（１．０８ミリモル 、１．５当量）及びＤＭＦ２ｍｌを添加した。生じた溶液を０℃で３分間かけて オキシム溶液にカニューレを通して添加した。溶液を１時間０℃に維持すると、 この間に溶液は次第に明るい黄色に変わった。（工程Ｎからの）Ｏ−ピバロイル プロパルギルアルコール５０５ｍｇ（３．６１ミリモル、５．０当量）及び（Ｃ ａＨ₂上で）蒸留したトリエチルアミン１５１μｌ（１．０８ミリモル、１．５ 当量）を４分かけて０℃で交互に添加した。黄色は退色し、沈殿が生じた。反応 物を室温に加温し、一晩撹拌した。 １２．５時間後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をを停止し、酢酸エチル を添加して有機層を溶解した。層を分離し、水性分を抽出するために酢酸エチル １０ｍｌを５回使用した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶 液２０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮してシ リカゲルカラム（３ｃｍ×２９ｃｍ、２５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン： 酢酸エチル、１％の蒸留したトリエチルアミンによる）上でクロマトグラフィー にかけて表題化合物３４８ｍｇを８５％の収率で得た。Ｒｆ＝０．１３（２５： ６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留したトリエチルアミ ンによる）。¹Ｈ ＮＭＲδ５．９５（ｓ、イソキサゾール環上のＨＣ）、４． ８５（ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、１．１７（ｓ、ｔＢｕ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ１０５．０（ イソキサゾール環上のＨＣ）、８３．２（Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）、５６．５（ＣＨ₂Ｏ ）、２７．１（Ｃ（ＣＨ₃）₃）。工程Ｐ ： ［３−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］− ５−イソキサゾリル］メタノール 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１００ｍｌ容丸底フラスコに、（工 程Ｏからの）出発ピバロエート３４８ｍｇ（０．６１ミリモル、１．０当量）及 び（分子篩で脱水した）ＴＨＦ８ｍｌを装填した。前記系を−２０℃に冷却した 。溶液にＬ−セレクトライド溶液１．３５ｍｌ （ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、１．３４ミリモル、２．２当量）を滴下添加した 。反応物を−２０℃の冷凍庫に移し、１８時間保ち、次いで飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液を２５％、メタノールを５０％、３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液を２５％含む塩基 性の過酸化物溶液で反応を停止した。生じた混合物を０℃に加温し、３０分間撹 拌した。酢酸エチルを添加して２層を生ぜしめた。有機層を水性層から分離し、 水性層は酢酸エチル１０ｍｌで５回抽出した。合わせた有機分を飽和重炭酸ナト リウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、 濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×２６ｃｍ）３：２＝ヘキサン：酢酸エチル 、１％の蒸留トリエチルアミンによる）上でクロマトグラフィーにかけて所望の 生成物２５０ｍｇを８４％の収率で得た。Ｒｆ＝０．１５（３：２＝ヘキサン： 酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミンによる）。¹Ｈ ＮＭＲδ５．８７（ ｓ、イソキサゾール環上のＨＣ）、４．４１（ｓ、ＣＨ₂ＯＨ）；¹³Ｃ ＮＭＲ δ１０３．３（イソキサゾール環上のＨＣ）、８３．２（Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）、５ ６．３（ＣＨ₂ＯＨ）。工程Ｑ ： 臭化［３−［２−（２−トリチルテトラゾール −５−イル）フェニル］−５−イソキサゾリル］メチル 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｐ からの）出発アルコール２５０ｍｇ（０．５１ミリモル、１．０当量）及び（分 子篩で脱水した）塩化メチレン８ｍｌを装填した。前記系を０℃に冷却した。Ｂ ｕ₄ＮＢｒ１１７３ｍｇ（３．６０ミリモル、７．０当量）を系に一回で移し、 次いでジイソプロピルエチルアミン４５０μｌ（２．５８ミリモル、５．０当量 ）を添加した。無水メタンスルホン酸１０５ｍｇ（０．５７ミリモル、１．１当 量）を溶液に添加すると溶液はわずかに黄色に変わった。生じた溶液を０℃で２ 分間撹拌し、室温に加温した。 室温で４．２５時間撹拌後、反応溶液を処理せずにシリカゲルカラム（４ｃｍ ×２３ｃｍ、３：２＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミンによ る）上に移した。２４０ｍｇ（収率８５％）の所望の製品が単離された。Ｒｆ＝ ０．５７（３：２＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミンによる ）。（ＣＤ₂Ｃｌ₂中の）¹Ｈ ＮＭＲδ６．０６（ｓ、イソキサゾール環上のＨ Ｃ）、 ４．２３（ｓ、ＣＨ₂Ｂｒ）。（ＣＤ₂Ｃｌ₂中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ１０５．４（ イソキサゾール環上のＨＣ）、８３．６（Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）、１９．２（ＣＨ₂Ｂ ｒ）。工程Ｒ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［［３−［ ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−５−イソキサゾリル ］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 出発保護ラクタム（工程Ｉから、１５０ｍｇ、０．４０ミリモル、１．０当量 ）を電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに測り取 った。（分子篩で脱水した）ＤＭＦ２ｍｌを添加して透明溶液を製造し、次いで ０℃に冷却した。水素化ナトリウム１６ｍｇ（鉱油中の８０％分散液、０．４８ ミリモル、１．２当量）を溶液に１回で移した。直ちに水素が発生した。生じた 混合物を０℃に２分間維持し、室温に加温して２０分おくと溶液は透明になった 。ＤＭＦ３ｍｌ中の（工程Ｑからの）臭化物２４０ｍｇ（０．４４ミリモル、１ ．１当量）を室温で５分間かけて脱プロトンラクタム溶液にカニューレを通し て添加した。溶液は淡オレンジ色に変色した。 反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって０℃で停止した。酢酸エチルを添 加して有機物を溶解した。層を分離し、水性層を酢酸エチル１０ｍｌで５回抽出 した。合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで３回洗浄し、無 水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム（３ｃｍ×２ ６ｃｍ、１：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留したトリエチルアミンによ る）上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物３４０ｍｇ（定量的）を得た 。Ｒｆ＝０．２３（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留したトリエチル アミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．５０（ｄ、ＮＨ）、５．９４（ｓ、イソキサゾー ル環上のＨＣ）、５．２４（ｂｓ、ＮＨ）、５．０５〜４．９７（ｄ、ＮＣＨ₂ 中の１Ｈ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、４．６７〜４．６０（ｄ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ、 Ｊ＝２４．２Ｈｚ）、４．５０〜４．３０（ｍ、ＮＣＨＣＨ₂）。¹³Ｃ ＮＭＲ δ１０４．９（イソキサゾール環上のＨＣ）、８３．１（Ｃ（Ｃ₆Ｈ₅）₃）、７ ８．９（ＯＣ（ＣＨ₃）₃）、６０．４（ＮＣ（ＣＨ₃）₂）、５１．５（ＮＣＨ₂ ）。工程Ｓ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−［２−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−イソキサゾリル］メチル］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた２５ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｒ からの）出発材料６０ｍｇ（０．０７ミリモル、１．０当量）及び塩化メチレン ２．５ｍｌを装填した。前記系を０℃に冷却した。アニソール２０ｍｌ（０．１ ８ミリモル、２．５当量）、次いでトリフルオロ酢酸５００ｍｌ（６．４９ミリ モル、９１．０当量）を添加した。直ちに黄色に変わった溶液を０℃で２分間次 いで室温で４．７５時間撹拌した。蒸留水を添加して反応を停止させ、混合物を 真空下で濃縮した。粗な材料を逆相シリカゲルカラム（２ｃｍ×２４ｃｍ、メタ ノール６０％、水４０％、ＴＦＡ０．５％；逆相シリカゲル：ＬｉＣｈｒｏｐｒ ｅｐ ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）上で精製した。表 題化合物１８ｍｇ（４１％）を単離した。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ６． １３（ｓ、イソキサゾール環上のＨＣ）、５．２４〜５．０８（２ｄ、 ＮＣＨ₂、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、４．３６〜４．３０（ｄｄ、ＨＮＣＨＣＨ₂）。 （ＣＤ₃ＯＤ中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ１０４．６（イソキサゾール環上のＨＣ）、 ５３．９（ＮＣＨ₂）、５１．４（ＨＮＣＨＣＨ₂）、４３．９（ＣＯＣＨ₂）、 ３５．５（ＨＮＣＨＣＨ₂）、２９．１（ＨＮＣＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ ：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₈Ｏ₃の計算値５０１．６；実測値５０１．９（Ｍ＋Ｈ、１００％） 。 実施例２ ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル−３−メチルブタンアミドトリフ ルオロ酢酸塩 工程Ａ ： ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルチオフェン 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１００ｍｌ容丸底フラスコに２−チ オフェンメタノール５００μｌ（３．９８ミリモル、１．０当量）及び（分子篩 で脱水した）ＤＭＦ５ｍｌを装填した。この透明溶液を０℃に冷却した。イミダ ゾール８２５ｍｇ（１１．９５ミリモル、３．０当 量）を一回で添加し、次いで塩化ｔ−ブチルジメチルシリル９３０ｍｇ（５．９ ７ミリモル、１．５当量）を添加した。反応物を０℃に５分間維持し、室温に加 温して０．５時間おいてから蒸留水で反応を停止させた。酢酸エチルを添加して 有機物を溶解させた。層を分離し、水性層を１０ｍｌの酢酸エチルで５回抽出し た。合わせた有機層をＨ₂Ｏ２０ｍｌで５回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱 水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５ｃｍ×２４ｃｍ、１００：１＝ヘ キサン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物１ｇを得た。 Ｒｆ＝０．２６（１００：１＝ヘキサン：酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲδ４．８ ７（ｓ、ＯＣＨ₂）、０．９１（ｓ、ｔＢｕ）、０．０９（ｓ、ＣＨ₃）。工程Ｂ ： ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−ヨードチオフェン 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１０ｍｌ容フラスコに（工程Ａから の）出発材料１００ｍｇ（０．４４ミリモル、１．０当量）及び（分子篩で脱水 した）ＴＨＦ１ｍｌを装填した。透明な溶液を−２０℃に冷却した。ｎ−ブチル リチウム３２５μｌ（ヘキサン中の１．５６Ｍの 溶液、０．５１ミリモル、１．１５当量）を−２０℃で滴下添加すると溶液の色 が黄色に変色した。生じた溶液を−２０℃で１５分間撹拌し、次いで（分子篩で 脱水した）ＴＨＦ１ｍｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド１５６ｍｇ（０．６６ミ リモル、１．５当量）の溶液に−２０℃でカニューレを通して添加すると直ちに 黄色の沈殿を生じた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、１５分間で０℃に加 温して飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。有機層を水性層から分離し 、次いで後者を酢酸エチル５ｍｌで５回抽出した。合わせた有機分を蒸留水２０ ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲ ルカラム（２ｃｍ×２１ｃｍ、３０：１＝ヘキサン：酢酸エチル）上でクロマト グラフィーにかけて１３５ｍｇを得、その９０％は所望の生成物であり、１０％ は未反応の出発材料であった。表題化合物：Ｒｆ＝０．５５（３０：１＝ヘキサ ン：酢酸エチル）。（Ｄ₆−アセトン中の）¹Ｈ ＮＭＲδ７．１７〜７．１５（ ｄ、チオフェンＨ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ）、６．７１〜６．６９（ｄｄ、チオフェ ンＨ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１．０８Ｈｚ）、４．９０（ｄ、ＯＣＨ₂、Ｊ＝１． ０８Ｈｚ）。工程Ｃ ： ２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−［２−（２−トリ チルテトラゾール−５−イル）フェニル］チオフェン （Ａ）電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１０ｍｌ容フラスコに（実施例 １、工程Ｋからの）５−フェニル−２−トリチルテトラゾール１３８ｍｇ（０． ３６ミリモル、１．０当量）及び（分子篩で脱水した）ＴＨＦ１．５ｍｌを装填 した。この透明な溶液を−２０℃に冷却した。赤い色が持続するまで数滴のｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５６Ｍの溶液）を添加し、次いでその２５０ μｌ（０．３９ミリモル、１．１当量）を溶液に移した。生じた赤い溶液を１． ７時間−２０℃で撹拌し、次いでＺｎＣｌ₂溶液４００μｌ（ジエチルエーテル 中の１．０Ｍの溶液、０．４０ミリモル、１．１２当量）を添加した。溶液の色 はすぐに淡黄色に退色した。系を−２０℃に維持した。 （Ｂ）（分子篩で脱水した）ＴＨＦ０．６ｍｌ中の塩化ビス（トリフェニルホス フィン）ニッケル２３ｍｇ（０．０３６ミリモル、０．１当量）の溶液を２５ｍ ｌ容フラスコで製造し、０℃に冷却した。この溶液に塩化メチルマグネ シウム溶液２４μｌ（ＴＨＦ中の３．０Ｍの溶液、０．０７１ミリモル、０．２ 当量）を添加して活性Ｎｉ°種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を形成した。ＴＨＦ１ｍｌ中 のヨード化合物（工程Ｂから、１３５ｍｇ、純度９０％、０．３６ミリモル、１ ．０当量）の溶液をＮｉ°溶液にカニューレを通して添加した。生じた溶液を室 温に加温した。 （Ｃ）（Ａ）からのＺｎ溶液を（Ｂ）からのＮｉ溶液に５分かけてカニューレを 通して添加した。生じた混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで再び０℃に冷却 した。セライト５７０ｍｇを混合物に添加し、次いで濃水酸化アンモニウム溶液 ５００μｌを添加して非常に粘稠な混合物を形成し、それを室温で更に１時間撹 拌し、次いでセライトの層を通してろ過した。ろ過した溶液を濃縮し、再び酢酸 エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×２８ｃｍ 、３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチル アミン）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物１２０ｍｇ（５５％）を得 た。Ｒｆ＝０．１９（３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１ ％の蒸留ト リエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．６６〜６．６４（ｄｄ）１ チオフェン Ｈ）、６．５９〜６．５７（ｄ、１ チオフェンＨ）、４．７４（ｄ、ＯＣＨ₂ ）。工程Ｄ ： ２−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−トリチルテトラゾール−５ −イル）フェニル］チオフェン ５０ｍｌ容丸底フラスコ内の（分子篩で脱水した）ＴＨＦ２ｍｌ中の（工程Ｃ からの）出発シリル化合物１２０ｍｇ（０．２０ミリモル、１．０当量）の溶液 にフッ化テトラブチルアンモニウム７７ｍｇ（０．２９ミリモル、１．５当量） を０℃で１回で添加した。生じた淡黄色の溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで室 温に加温した。３０分後、反応物を再び０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液で反 応を停止した。酢酸エチルを添加して有機物を溶解した。有機層を水性層から分 離し、後者を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機分を炭酸カリウ ム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮 し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ、２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１ ％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物８６ ｍｇを収 率８８％で得た。Ｒｆ＝０．２４（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留 トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．７２（ｄ、１ チオフェンＨ）、６． ６５（ｄ、１ チオフェンＨ）、４．６１（ｓ、ＨＯＣＨ₂ ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ ６０．０（ＨＯＣＨ₂）。工程Ｅ ： ２−ブロモメチル−５−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イ ル）フェニル］チオフェン 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｄ からの）２−ヒドロキシメチル−５−［２−（２−トリチルテトラゾール−５− イル）フェニル］チオフェン８６ｍｇ（０．１７ミリモル、１．０当量）及び（ 分子篩で脱水した）塩化メチレン３ｍｌを装填した。０℃に冷却後、この透明な 溶液の中に臭化テトラブチルアンモニウム３８８ｍｇ（１．２０ミリモル、７． ０当量）、ジイソプロピルエチルアミン１５０μｌ（０．８６ミリモル、５．０ 当量）及び無水メタンスルホン酸３７ｍｇ（０．１９ミリモル、１．１当量）を 添加した。生じた淡黄色の溶液を０℃で４分間撹拌し、ついで室温に加温した。 ２回目の試薬（Ｂｕ₄ＮＢｒ：１．５当量、アミン：２．０当 量、ＭｓＯＭｓ：０．６当量）を１．２５時間後に室温で追加し、反応を完了さ せた。 ４．２５時間後に反応溶液を全く処理せずにシリカゲルカラム（３ｃｍ×２５ ｃｍ、２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上に直接 移した。表題化合物５２ｍｇを収率５４％で単離した。Ｒｆ＝０．５５（２：１ ＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。（Ｄ₆−アセトン中 の）¹Ｈ ＮＭＲδ７．０３（ｄ、１ チオフェンＨ）、６．６８（ｄ、１ チ オフェンＨ）、４．８２（ｓ、ＢｒＣＨ₂）。（Ｄ₆−アセトン中の）¹³Ｃ ＮＭ Ｒδ２８．５（ＢｒＣＨ₂）。工程Ｆ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［［５−［ ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−２−チエニル］メチ ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル−３−メチルブタンアミド １０ｍｌ容フラスコ中の（分子篩で脱水した）ＤＭＦ５００μｌ中の（実施例 １、工程Ｉからの）出発保護ラクタム３２ｍｇ（０．０８４ミリモル、１．０当 量）の溶液を ０℃に冷却した。この透明な溶液に水素化ナトリウム４ｍｇ（０．１１ミリモル 、１．２当量）を鉱油中の８０％分散液として添加した。生じた混合物を室温で ３０分間室温で撹拌する間に、混合物は透明な溶液になった。ＤＭＦ２ｍｌ中の （工程Ｅからの）臭化物５２ｍｇ（０．０９２ミリモル、１．１当量）の溶液を 脱プロトン化ラクタム溶液に０℃で５分かけてカニューレを通して添加した。生 じた黄色の溶液を室温に加温し、３０分おいてから飽和重炭酸ナトリウム水溶液 で反応を停止させた。酢酸エチルを添加して有機物を溶解した。層を分離し、酢 酸エチル５ｍｌを４回使用して水性層を抽出した。合わせた有機分を飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、 シリカゲルカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ、６：５＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の 蒸留トリエチルアミン）上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物６１ｍｇ （８４％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（６：５＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸 留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．５５（ｄ、チオフェンＨ）、６．４ ９（ｄ、チオフェンＨ）、５．３８（ｄ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ ）、４．６２（ｄ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ、 Ｊ＝１５．１Ｈｚ）４．４２（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＮＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ８３．０ （Ｃ（Ｐｈ）₃）、５１．６（ＮＣＨ₂）、４９．４（ＣＨ ₂ＣＨＮＨ）、４６． ８（ＣＯＣＨ₂）、３６．２（ＣＨ₂ＣＨＮＨ）。工程Ｇ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル−３−メチルブタンア ミドトリフルオロ酢酸塩 （分子篩で脱水した）塩化メチレン３ｍｌ中の（工程Ｆからの）出発化合物６ １ｍｇ（０．０７１ミリモル、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した。この冷却 した溶液にアニソール２０μｌ（０．１８ミリモル、２．５当量）及びトリフル オロ酢酸５００μｌを添加した。生じた明るい黄色の溶液を０℃で２分間撹拌し 、次いで室温に加温した。反応を３時間後に蒸留水の添加によって停止した。こ の混合物を真空下で濃縮し、逆相ＲＰ−１８カラム（２ｃｍ×２４ｃｍ、メタノ ール６０％、水４０％、ＴＦＡ０．５％；逆相ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１ ８、４０〜６３μ ｍ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）上で精製した。表題化合物４１ｍｇ（９３％）を単 離した。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ６．７７（ｄ、１ チオフェンＨ、Ｊ ＝４．８Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１ チオフェンＨ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．４ ９（ｄ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．８６（ｄ、ＮＣＨ₂中の１ Ｈ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）４．３５（ｄｄ、ＨＮＣＨＣＨ₂）。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹³ Ｃ ＮＭＲδ５５．６（ＣＨ ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂）、５２．７（ＮＣＨＣＨ₂）、４ ９．１（ＮＣＨ₂）、４５．７（ＣＯＣＨ₂）、３７．６（ＨＮＣＨＣＨ₂）、３ ０．９（ＨＮＣＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₇Ｏ₂Ｓに対する計算 値５１６．２；実測値５１６．９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。 実施例３ ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３ −メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ： Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−ブロモベンジルアルコール 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに４−ブロ モベンジルアルコール６００ｍｇ（３．２０ミリモル、１．０当量）及び（分子 篩で脱水した）ＤＭＦ５ｍｌを添加した。溶液を０℃に冷却した。イミダゾール ３５０ｍｇ（５．１３ミリモル、１．６当量）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリ ル６５０ｍｇ（４．１７ミリモル、１．３当量）を添加した。生じた溶液を０℃ で５分間、室温で４５分間撹拌し、０℃に冷却して蒸留水で反応を停止した。酢 酸エチルを添加して有機物を溶解した。層を分離し、酢酸エチル１０ｍｌを５回 使用して水性層を抽出した。合わせた有機分を蒸留水３０ｍｌで３回及びブライ ン３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカ ゲルカラム（４ｃｍ×２８ｃｍ、３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸 エチル）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物９６６ｍｇ（定量的）を得 た。Ｒｆ＝０．５３（３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル）。¹ Ｈ ＮＭＲδ７．４３〜７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１９〜７．１ ６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６６（ｓ、ＯＣＨ₂）、０．９１（ｓ、ｔＢｕ ）、０．０７（ｓ、ＣＨ₃）。工程Ｂ ： ３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）チオフ ェン （分子篩で脱水した）ＴＨＦ９ｍｌ中の（工程Ａからの）Ｏ−ｔ−ブチルジメ チルシリル−４−ブロモベンジルアルコール５７０ｍｇ（１．８９ミリモル、１ ．０当量）の溶液にＭｇ金属５２ｍｇ及数片のＩ₂を添加した。系を窒素でパー ジし、５時間で還流にして室温に冷却した。３−ブロモチオフェン１８０μｌ（ １．８９ミリモル、１．０当量）、塩化［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ ）プロパン］ニッケル（II）１２０ｍｇ（０．２２ミリモル、０．１２当量）及 びＴＨＦ２ｍｌの混合物をグリニャール溶液にカニューレを通して添加した。生 じた黒い混合物を還流に１９時間維持し、次いで蒸留水で反応停止した。酢酸エ チルを添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチル１０ｍｌで７回抽出し、合わ せた有機分をブライン２５ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、 ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５ｃｍ×２５ｃｍ、８０：１０：１＝ヘキ サン：塩化メチレン：酢酸エチル）上でクロマトグラフィーにかけて純粋な生成 物を得た。第一のカラムからの混合物をｐｒｅｐ−ＴＬＣプレート（５×１００ ０μ ｍ、７０：１０：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル）上で再び精製し、 ２つのバッチの所望の生成物を合わせて表題化合物２３５ｍｇ（４１％）を得た 。Ｒｆ＝０．３２（７０：１０：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル）。¹ Ｈ ＮＭＲδ７．５８〜７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（ｔ）、 ７．３８〜７．３３（ｍ）、４．７６（ｓ、ＯＣＨ₂）。工程Ｃ ： ３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン 実施例２の工程Ｄと同様の手順を使用し、（工程Ｂからの）３−（４−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシメチルフェニル）チオフェン８０ｍｇを３−（４−ヒ ドロキシメチルフェニル）チオフェン（４０ｍｇ）収率８０％）に変換した。Ｒ ｆ＝０．２５（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲδ７．５９〜７ ．５６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．４３（ｔ）、７．３９〜７．３３（ｍ）、 ４．６９（ｓ、ＯＣＨ₂）。工程Ｄ ： ３−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェン 実施例１の工程Ｑと同様の手順を使用し、表題化合物４ ７ｍｇ（収率８８％）を（工程Ｃからの）３−（４−ヒドロキシメチルフェニル ）チオフェン４０ｍｇから得た。Ｒｆ＝０．５９（４：１＝ヘキサン：酢酸エチ ル）。（ＣＤ₂Ｃｌ₂中の）¹Ｈ ＮＭＲδ４．５５（ｓ、ＢｒＣＨ₂）。工程Ｅ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［４−（３ −チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 実施例１の工程Ｒと同様の手順を使用し、表題化合物９４ｍｇ（収率９９％） を、（工程Ｄからの）３−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェン４７ｍｇと （実施例１の工程Ｉからの）保護ベンゾラクタム６４ｍｇとの反応から単離した 。Ｒｆ＝０．２９（１：１＝ヘキサン：酢酸エチル）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．６９ （ｄ、ＮＨ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．８ ０（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．４９（ｍ、ＣＯＣＨＮＨ ）。工程Ｆ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（３−チエニル） ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例１の工程Ｓと同様の手順を使用し、（工程Ｅからの）３−（Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［４−（３−チエニル）ベンジル］−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］−３−メチルブタンアミド９５ｍｇの保護を除去して表題化合物８９ ｍｇ（９１％）を得た。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ５．２２〜５．１４（ ｄ、Ｊ＝３１．５Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．８１〜４．７３（ｄ、Ｊ＝３ １．５Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．３４〜４．２３（ｄｄ、Ｊ＝２４．２Ｈ ｚ、２３．４Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ）。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ５４． ０（ＣＨ ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂）、５２．５（ＮＣＨ₂）、５１．４（ＨＮＣＨＣＨ₂） 、４４．２（ＣＯＣＨ₂）、３５．９（ＨＮＣＨＣＨ₂）、２９．１（ＨＮＣＨＣ Ｈ ₂ＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₂Ｓに対する計算値４４８．６；実測 値４４８．４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。 実施例４ ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢 酸塩 工程Ａ ：アジ化トリブチルスズ 蒸留水４０ｍｌ中に、アジ化ナトリウム９．９９ｇ（０．１５４モル、１０． ０当量）、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌ及び塩化トリブチルスズ５．０ｇ （０．０１５４モル、１．０当量）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹 拌した。この時点で採取した試料の炭素１３ ＮＭＲによって出発塩化トリブチ ルスズが存在しないことが示された。そこで、有機層を水性層から分離した後、 無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、蒸溜して所望の生成物３．２ ９ｇ（６５％）（沸点１１５〜１１７℃／０．４ｍｍ）を得た。¹³Ｃ ＮＭＲδ ２７．８、２７．０、１５．２、１３．６。工程Ｂ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−ブロモチオフェ ン 電磁撹拌棒、ゴム隔壁及び窒素注入口を備えた２５ｍｌ容フラスコに、２−シ アノ−３−ブロモチオフェン８０１ｍｇ（４．２６ミリモル、１．０当量）、（ 分子篩で脱水した）キシレン１０ｍｌ及び（工程Ａからの）アジ化トリブチルス ズ１．４４ｍｌ（５．３２ミリモル、１．２５当量）を装填した。反応物を１４ ０℃で１７．５時間撹拌し、反応混合物をヘキサン及び塩化メチレンで希釈した 。２．５Ｎの水酸化ナトリウム水を使用して有機分を数回抽出し、合わせたＮａ ＯＨを濃塩酸によって酸性化してｐＨ＝０にした。次に塩化メチレンを使用して 酸性水溶液からテトラゾール化合物を抽出した。合わせた有機分を無水硫酸ナト リウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して粗な材料１ｇを得た。 粗な物質を（分子篩で脱水した）塩化メチレン５０ｍｌに懸濁した。この懸濁 液に新たに蒸溜したトリエチルアミン４ｍｌ（２８．４ミリモル、６．７当量） を添加し、透明な溶液を生じた。塩化トリフェニルメチル２．４２ｇ（８．５２ ミリモル、２．０当量）を透明な溶液に一回で添加した。トリチル化反応物を室 温で１．３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。酢酸エチ ル を添加し、有機物を溶解した。層を分離し、酢酸エチルを使用して水性層を抽出 した。合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×３１ｃｍ、３５ ：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン ）上でクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物１．７５ｇと混合物２．４２ｇ を得、後者を再びクロマトグラフィー（６ｃｍ×３１ｃｍ、３５：６：１＝ヘキ サン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）にかけた。全 部で２．０５ｇ（定量的）の表題化合物を単離した。Ｒｆ＝０．２７（３５：６ ：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｎ₄ＳＢｒに対する計算値４７３．４；実測値４７９． ６（Ｍ＋Ｌｉ、２５％）；４８０．６（Ｍ＋Ｌｉ、２２％）、２４３．１（トリ チル、１００％）。工程Ｃ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシメチルフェニル）チオフェン 実施例３の工程Ｂと同じ手順を使用して表題化合物を２ −（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−ブロモチオフェンと（実施例 ３の工程Ａからの）Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−ブロモベンジルアルコ ールとの反応から得た。Ｒｆ＝０．１６（３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレ ン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ４．７６（ｓ 、ＯＣＨ₂）。工程Ｄ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキ シメチルフェニル）チオフェン 実施例２の工程Ｄと同じ手順を使用して表題化合物４１ｍｇ（工程Ｃと工程Ｄ を通じての収率１５％）を単離した。Ｒｆ＝０．２０（２：１＝ヘキサン：酢酸 エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ４．６６（ｓ、ＯＣＨ₂ ）。工程Ｅ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ブロモメ チルフェニル）チオフェン 実施例１の工程Ｑと同じ手順を使用して（工程Ｄからの）２−（２−トリチル テトラゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン ６７ｍｇを表題 化合物６２ｍｇ（８２％）に変換した。Ｒｆ＝０．５８（２：１＝ヘキサン：酢 酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）。（ＣＤ₂Ｃｌ₂中の）¹Ｈ ＮＭＲδ ４．５３（ｓ、ＢｒＣＨ₂）。（ＣＤ₂Ｃｌ₂中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ３３．８（Ｂ ｒＣＨ₂）。工程Ｆ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［４−［２ −（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−チエニル）ベンジル］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ） −イル］−３−メチルブタンアミド 実施例１の工程Ｒと同様の手順を使用して表題化合物８１ｍｇ（収率９３％） を（工程Ｅからの）２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４− ブロモメチルフェニル）チオフェン６２ｍｇと（実施例１の工程Ｉからの）保護 ベンゾラクタム３８ｍｇとの反応によって単離した。Ｒｆ＝０．２７（１：１＝ ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．７ １（ｄ、ＮＨ）、５．３６（ｓ、ＮＨ）、５．１５〜５．１０（ｄ、Ｊ＝１５． １Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．８ ６〜４．８１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．５０（ｍ、Ｎ ＨＣＨＣＨ₂）。¹³Ｃ ＮＭＲδ５２．０（ＮＣＨ₂）、４９．６（ＨＮＣＨＣＨ₂ ）、４６．７（ＣＯＣＨ₂）、３６．３（ＨＮＣＨＣＨ₂）、２８．２（ＨＮＣ ＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。工程Ｇ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリ フルオロ酢酸塩 実施例１の工程Ｓと同様の手順を使用して（工程Ｆからの）３−（Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［４−［２−（２−トリチルテトラゾー ル−５−イル）−３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタン アミド８１ｍｇの保護を除去して表題化合物３２ｍｇ（５４％）を得た。（ＣＤ₃ ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ５．２２〜５．１６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＮＣＨ₂ 中の１Ｈ）、４．４７〜４．４１ （ｄｄ、ＣＯＣＨＮＨ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ５５．６（ＣＨ ₂Ｃ （ＣＨ₃）₂）、 ５４．４（ＮＣＨ₂）、５３．１（ＨＮＣＨＣＨ₂）、４５．７（ＣＯＣＨ₂）、 ３７．５（ＨＮＣＨＣＨ₂）、３０．８（ＨＮＣＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ ：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₇Ｏ₂Ｓに対する計算値５１６．７；実測値５１６．６（Ｍ＋Ｈ、９ ５％）。 実施例５ ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−［２−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−（３−チエニル］ベンジル］−２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３ −メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ： ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミドトリフル オロ酢酸塩 塩化メチレン２ｍｌ中の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド（実施例１の工程Ｉ）１５０ｍｇ（０． ４０ミリモル）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸２ｍｌを添加し、混合物を室 温で１時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去して生成物１３０ｍｇ（０． ３３ミリモル、８４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３ 〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ、８，１ ２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、３Ｈ） 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値２７５；実測値２７６（Ｍ＋Ｈ 、１００％）。工程Ｂ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 乾燥メタノール２５ｍｌ中の３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５ −テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブ タンアミドトリフルオロ酢酸塩１．０ｇ（２．５７ミリモル）の溶液に乾燥３Ａ 粉末分子篩３．０ｇ、次いで乾燥メタノール５ｍ ｌ中の（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ及びＫｌｏｓｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．１９８５，２６，１２６１〜１２６４の方法によるＤ−乳酸エチルから製造 した）（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパノール２．５ｇ（１７ミリモル）の溶 液を添加した。トリフルオロ酢酸を添加することによって混合物のｐＨを６に慎 重に調節した。反応物を室温で２時間撹拌し、その時にテトラヒドロフラン中の シアノホウ水素化ナトリウムの１．０Ｍ溶液１５．４ｍｌ（１５．４ミリモル） を注入器によって添加した。反応物を７２時間撹拌し、次いでセライトのパッド を通してろ過した。ろ液にトリフルオロ酢酸５ｍｌを添加し（シアン化水素の発 生に注意）、生じた混合物を３時間撹拌した。溶剤を真空下で除くと透明な油を 生じ、それをＣ−８で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって精製し、メタノ ール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（６０：４０）で溶離して生成物１．２７ ｇ（２．３６ミリモル、９２％）を白い固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ、ＣＤ₃０Ｄ）：δ１．３１（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２ ．６〜３．１（ｍ、５Ｈ）、３．２２ （ｄｄ、３，１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝ １２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１２Ｈｚ 、１Ｈ）、７．１１（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．４５（ｍ、８Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃に対する計算値４２３；実測値４２４（Ｍ＋Ｈ、 １００％）。工程Ｃ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド 塩化メチレン４０ｍｌ中の工程Ｂで得られた中間体２．０３４ｇ（３．７８８ ミリモル）の溶液に水４０ｍｌを添加した。混合物を激しく撹拌しながら十分な 量の固体の炭酸カリウムを添加し、水性層のｐＨを１０〜１１に調節した。撹拌 を停止し、層を分離させた。有機層を除去し、水性層を塩化メチレンで更に２回 抽出した。合わせた抽出物を炭酸カリウム上で脱水し、ろ過し、溶剤を真空下で 除去して生成物１．５３ｇ（３．６２ミリモル、９５％）を白い固体として得た 。工程Ｄ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル） −３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル）チオフェン 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１０ｍｌ容フラスコに、（実施例３ の工程Ａからの）Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−ブロモベンジルアルコー ル９６ｍｇ（０．３２ミリモル、１．５当量）、（分子篩で脱水した）ＴＨＦ１ ｍｌ、マグネシウム金属９ｍｇ（０．３６ミリモル、１．７当量）及びＩ₂結晶 の数片を添加した。系を還流下に４．５時間維持して完全なグリニャールを形成 した。次いでグリニャール溶液を、ＴＨＦ２ｍｌ中の（実施例４の工程Ｂからの ）２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−ブロモチオフェン１００ ｍｇ（０．２１ミリモル、１．０当量）と塩化［１，３−ビス（ジフェニルホス フィノ）プロパン）ニッケル（II）１２ｍｇ（０．０２１ミリモル、０．１当量 ）との懸濁液にカニューレを通して添加した。生じた懸濁液は数分以内に茶に変 色し、室温で２分の１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停 止した。酢酸エチルを添加して有機物を溶解し、層を分離した。水性層を酢酸エ チル１０ｍｌで５回抽出し、合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ× ３０ｃｍ、３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸溜ト リエチルアミン）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物１００ｍｇ（７７ ％）を得た。（分析データについては実施例４の工程Ｃ参照）工程Ｅ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキ シメチルフェニル）チオフェン 実施例２の工程Ｄと同様の手順を使用して表題化合物１８５ｍｇを（工程Ｄか らの）２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシメチルフェニル）チオフェン３７９ｍｇから得た。（分析デ ータについては実施例４の工程Ｄ参照）工程Ｆ ： ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ブロモメ チルフェニル）チオフェン 実施例１の工程Ｑと同様の手順を使用して（工程Ｅからの）２−（２−トリチ ルテトラゾール−５−イル）−３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェ ン１８５ｍｇ を表題化合物１６０ｍｇ（７７％）に変換した。（分析データについては実施例 ４の工程Ｅ参照）工程Ｇ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４ −［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）−３−チエニル］ベンジル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えたフラスコに、（工程Ｃからの）保護 ラクタム１３２ｍｇ（０．３１ミリモル、１．１当量）及び（分子篩で脱水した ）ＤＭＦ１ｍｌを装填した。この透明な溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリ ウム１２ｍｇ（鉱油中の８０％分散液、０．３７ミリモル、１．３当量）を１回 で添加した。水素が直ちに発生した。生じた混合物を０℃で２分間撹拌し、室温 に加温して３０分おくうちに混合物は均質溶液になった。 （分子篩で脱水した）ＤＭＦ１ｍｌ中の（工程Ｆからの）２−（２−トリチル テトラゾール−５−イル）−３−（４−ブロモメチルフェニル）チオフェン１６ ０ｍｇ（０．２８ミリモル、１．０当量）の溶液を脱プロトン化ラクタム 溶液にカニューレを通して添加した。生じた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌し 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。酢酸エチルを添加して有機物を 溶解し、層を分離した。水性層を酢酸エチル１０ｍｌで５回抽出し、合わせた有 機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、 ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×２２ｃｍ、９０：４：１＝クロロ ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム溶液）上でクロマトグラフィーにか けて所望の生成物２５６ｍｇ（９６％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（３ｃｍ×２２ ｃｍ、９０：４：１＝クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム溶液） 。¹Ｈ ＮＭＲδ５．１３〜５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ ）、４．９１〜４．８６（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．６ ３〜４．５０（ｍ、ＯＣＨ₂ Ｐｈ及びＮＨＣＨＣＨ₂）、３．９２〜３．８０（ｍ 、ＮＣＨ₂ＣＨＣＨ₃）。¹³Ｃ ＮＭＲδ７０．８（ＯＣＨ₂Ｐｈ）、５１．８（ ＮＣＨ₂）、４９．６（ＨＮＣＨＣＨ₂）、３６．２（ＨＮＣＨＣＨ₂）、２８． ５（ＨＮＣＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。工程Ｈ ： ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ −Ｎ−［１−［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−チエニル］ ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 ５０ｍｌ容丸底フラスコに、（工程Ｇからの）出発化合物２００ｍｇ及び酢酸 中の３０％のＨＢｒ２ｍｌを０℃で添加した。生じた黄色の溶液を０℃で２分間 撹拌し、室温に加温して２．７時間おき、次いで高真空下で濃縮して酸の痕跡を 全て除去した。濃縮した粗な物質をメタノール中のナトリウムメトキシド５ｍｌ （１Ｎ）溶液に室温で再び溶解した。メタノール性の溶液を室温で５０分間撹拌 し、次いでメタノール、水及びＴＦＡの混合物で反応停止した。生じた混合物を 真空下で濃縮し、逆相シリカゲルカラム（３ｃｍ×２５ｃｍ、６５％のメタノー ル、３５％の水、０．５％のＴＦＡ；逆相シリカゲル：ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８、４０〜６３μｍ、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ）及びＬｏｂａｒカラム（ サイズＢ、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−８、４０〜６３μｍ、ＥＭ Ｓｃｉｅ ｎｃｅ）上 でクロマトグラフィーにかけて表題化合物１１５ｍｇ（７６％）を得た。（ＣＤ₃ ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ４．４６〜４．３９（ｄｄ、ＣＯＣＨＮＨ）、４．０ ３〜３．９０（ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨＣＨ₃）。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ５ ２．８（ＮＣＨ₂）、５１．５（ＨＮＣＨＣＨ₂）、４２．１（ＣＯＣＨ₂）、３ ５．６（ＨＮＣＨＣＨ₂）、２９．１（ＨＮＣＨＣＨ ₂ＣＨ₂）。 実施例６ ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリ フルオロ酢酸塩 工程Ａ ： ８−［２−［２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニ ル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール （Ａ）電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた２５０ｍｌ容丸底フラスコに、 （実施例１の工程Ｋからの）５−フェニル−２−トリチルテトラゾール６．３７ ｇ（１６．４ミリモル、１．１当量）及び（分子篩で脱水した）ＴＨＦ１３０ｍ ｌを装填した。−２５℃に冷却したこの透明な溶液に、赤い色が持続するまで数 滴のｎ−ブチルリチウムを添加した。次いで１２．３ｍｌ（ヘキサン中の１．５ ８Ｍの溶液、１９．３９ミリモル、１．３等量）を滴下添加した。生じた赤い溶 液を−２５℃で２時間撹拌した。 （Ｂ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール ２．３３ｇ（１４．９２ミリモル、 １．０当量）の溶液を（Ａ）からの溶液にカニューレを通して添加した。赤い色 は次第に退色した。生じた溶液を−２５℃で３０分間、０℃で１．２５時間撹拌 し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。酢酸エチルを添加して有機物 を溶解し、層を分離した。水性層を酢酸エチル２０ｍｌで６回抽出し、合わせた 有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×２６ｃｍ、２：１ ＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）上でクロマトグラフィ ーにかけて表題化合物６．６３ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（２：１＝ ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチルアミン）；¹Ｈ ＮＭＲδ４．９ ３（ｓ、ＯＨ）、３．９９〜３．８５（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ中の４Ｈ）。工程Ｂ ： ５−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８ −イル）フェニル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール ２５０ｍｌ容丸底フラスコに、（工程Ａからの）出発アルコール５．５ｇ（１ ０．１１ミリモル、１．０当量）及び（分子篩で脱水した）ピリジン４４ｍｌ（ ５４６ミリモ ル、５４当量）を添加した。系を０℃に冷却した後、塩化チオニル９ｍｌ（１２ ３ミリモル、１２当量）を滴下添加した。反応物を０℃で２５分間撹拌し、１． ２５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ中に徐々に移した。塩化メチレンを 添加して有機物を溶解した。層を分離し、水性層を塩化メチレン２０ｍｌで７回 抽出した。合わせた有機分を飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍｌで２回洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。トルエンを使用 して粗な混合物中の残留ピリジンを共沸混合して除去し、次いでシリカゲルカラ ム（６ｃｍ×２７ｃｍ、５：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチル アミン）上でクロマトグラフィーにかけて所望の生成物３．８６ｇ（７３％）を 得た。Ｒｆ＝０．２２（５：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸溜トリエチル アミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ５．３６〜５．３２（ｄｄ、Ｃ＝ＣＨＣＨ₂）、３．９ ０〜３．８４（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ中の４Ｈ）。工程Ｃ ： ５−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル） フェニル］−２−（トリチル）−２Ｈ−テトラゾール 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１００ｍｌ容丸底フラスコに、（工 程Ｂ からの）出発オレフィン化合物２．５ｇ（４．７５ミリモル、１．０当量） 、（分子篩で脱水した）酢酸エチル３５ｍｌ及び活性炭担持パラジウム３ｇ（パ ラジウム含有率５％、１．４２６ミリモル、０．３当量）を装填した。系を排気 し、水素で数回フラッシュした。最後に水素容器を系と結合し、反応物を室温で ４時間撹拌した。反応混合物をセライト層を通してろ過し、次いで濃縮して粗な ２．３ｇを生じ、それを精製せずに次の反応で使用する。 粗な物質の¹Ｈ ＮＭＲδ３．９５（ｓ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ中の２Ｈ）、３．９２ （ｓ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ中の２Ｈ）、３．１２〜３．０２（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂） 。工程Ｄ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］シク ロヘキサン−４−オン （Ａ）工程Ｃからの粗な混合物をＴＨＦ１０ｍｌに溶解した。０℃に冷却したこ の溶液に５ＮのＨＣｌ溶液２０ｍｌを添加した。生じた混合物を０℃で５分間撹 拌し、室温に加温して２時間おいた。酢酸エチルを混合物に添加し、次いで真空 下で濃縮してＴＨＦの容積を減らした。層を分離 し、酢酸エチルを使用して水性層を１０回抽出した。合わせた有機分を無水硫酸 ナトリウム上で脱水し、濃縮し、高真空で処理して残留する酸を除去した。 （Ｂ）（Ａ）からの粗な物質を（分子篩で脱水した）塩化メチレン２０ｍｌに懸 濁した。明るい黄色の懸濁液を０℃に冷却し、新たに蒸留したトリエチルアミン １０ｍｌ（７１．７ミリモル、１５当量）を添加すると直ちに黄色が消え、次い で塩化トリフェニルメチル５．９ｇ（２１．４ミリモル、４．５当量）を１度で 添加した。トリチル化反応を３０分後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止した 。層を分離し、水性層を塩化メチレン２０ｍｌで６回抽出した。合わせた有機分 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過 し、濃縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×３０ｃｍ、５：１＝ヘキサン：酢酸エ チル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合 物１．８ｇ（７８％）を得た。Ｒｆ＝０．２４（５：１＝ヘキサン：酢酸エチル 、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ３．６２〜３．５３（ｔｔ、 ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）、２．２７〜２．２１（ｄｄ、２Ｈ）、２．１２〜２．０４（ ｍ、２Ｈ）、１．９８ 〜１．８８（ｄｔ、２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｄｔ、２Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲ δ１６３．９（ＣＯ）、４１．２、３８．６、３３．４。工程Ｅ ： 塩化［（４−クロロフェノキシ）メチル］トリフェニルホスホニウム １００ｍｌ容丸底フラスコにα，４−ジクロロアニソール５ｇ（２８．８ミリ モル、１．０当量）、トリフェニルホスフィン７．８ｇ（３０ミリモル、１．０ ５当量）及び（分子篩で脱水した）トルエン５０ｍｌを添加した。生じた溶液を ２４時間１００℃に加熱し、室温に冷却し、ろ過して生成物を白い固体として得 た。工程Ｆ ： ５−［２−［４−［（４−クロロフェノキシ）メチレン］シクロヘキ シル］フェニル］−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール （Ａ）電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１００ｍｌ容丸底フラスコに、 （工程Ｅからの）ホスホニウム塩５９０ｍｇ（１．３ミリモル、１．３当量）及 び（分子篩で脱水した）ＴＨＦ１２ｍｌを装填した。生じた白い懸濁液を０℃に 冷却した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液１．６ｍｌ（ＴＨＦ 中の１．０Ｍの溶液、１． ６ミリモル、１．６当量）を滴下添加した。白い懸濁液が明るいオレンジ色の溶 液に変わり、その溶液を室温で撹拌してイリド形成を完結せしめた。 （Ｂ）ＴＨＦ１０ｍｌ中の（工程Ｄからの）１−［２−（２−トリチルテトラゾ ール−５−イル）フェニル］シクロヘキサン−４−オン４８４ｍｇ（１．０ミリ モル、１．０当量）の溶液を０℃で（Ａ）のイリド溶液にカニューレを通して添 加した。生じた溶液を０℃で１０分間、室温で２．３時間撹拌し、飽和塩化アン モニウム水溶液で反応停止した。酢酸エチルを添加して有機物を溶解した。層を 分離し、水性層を酢酸エチル２０ｍｌで５回抽出した。合わせた有機分を無水硫 酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×２８ｃ ｍ、３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチ ルアミン）上でクロマトグラフィーにかけて表題化合物４４５ｍｇ（７３％）を 得た。Ｒｆ＝０．２８（３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、 １％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．１ （ｓ、Ｃ＝ＣＨＯ）、３．３２〜３．２４（ｔｔ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）、２．８４ 〜２．７４（１Ｈ）、 ２．１６〜２．０８（１Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ１１７．０（Ｃ＝ＣＨＯ）、４０ ．０、３５．２、３３．８、３０．１、２５．３。工程Ｇ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４ −ホルミルシクロヘキサン （工程Ｆからの）出発ビニルエーテル３１６ｍｇ（０．５２ミリモル、１．０ 当量）及びジオキサン６ｍｌを含む１００ｍｌ容丸底フラスコを０℃に冷却し、 濃塩酸４ｍｌを添加した。生じた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。酢 酸エチルを添加し、混合物を真空下で濃縮してジオキサンの容積を減らし、酢酸 エチル１０ｍｌで８回抽出した。合わせた有機分を無水硫酸ナトリウム上で脱水 し、ろ過し、濃縮し、高真空で処理して残留する酸を全て除去した。 混合物を（分子篩で脱水した）塩化メチレン４ｍｌに再び溶解すると明るい黄 色の溶液を生じ、そこに新たに蒸留したトリエチルアミン７３０ｍｌ（５．２０ ミリモル、１０．０当量）を添加すると黄色は消え、塩化トリフェニルメチル３ ８２ｍｇ（１．４ミリモル、２．６当量）を加え た。トリチル化反応物を室温で１７分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水 溶液で反応を停止した。層を分離し、水性層を塩化メチレン１５ｍｌで５回抽出 した。合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５ｃｍ×２８ｃｍ、７． ５：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマトグ ラフィーにかけて所望の生成物２２０ｍｇ（８４％）を２つの異性体の混合物（ ＮＭＲ比＝５：１）として得た。Ｒｆ＝０．２９（７：１＝ヘキサン：酢酸エチ ル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ９．７１と９．５０（２つ の異性体からのＣＨＯ）。工程Ｈ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４ −ヒドロキシメチルシクロヘキサン 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた５０ｍｌ容丸底フラスコに、（工程 Ｇ からの）１−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４ −ホルミルシクロヘキサン２２０ｍｇ（０．４４ミリモル、１．０当量）及び（ 分子篩で脱水した）ＴＨＦ４ｍｌを装填した。こ の透明な溶液を−２５℃に冷却後、Ｌ−セレクトリド溶液５３０μｌ（ＴＨＦ中 の１．０Ｍ溶液、０．５３ミリモル、１．２当量）を添加した。１時間後、Ｌ− セレクトリド溶液５３０μｌを追加して反応を促進した。１．５時間後に飽和重 炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルを添加して有機物を溶解し た。層を分離し、水性層を酢酸エチル１０ｍｌで５回抽出した。合わせた有機分 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過 し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×３１ｃｍ、４：６：１＝ヘキサン：塩 化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマトグラフィ ーにかけて表題のアルコール１８０ｍｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（４ ：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン ）。¹Ｈ ＮＭＲδ３．７１〜３．６７（ｄｄ、一方の異性体からのＣＨＣＨ₂ Ｏ Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｄｄ、他方の異性体からのＣＨＣＨ₂ ＯＨ）、３． １０〜３．００（ｔｔ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。¹³Ｃ ＮＭＲδ６８．６、４０．２ 、４０．０、３３．２、２９．４。工程Ｉ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５− イル）フェニル］−４−ヨードメチルシクロヘキサン （Ａ）２５ｍｌ容丸底フラスコに（工程Ｈからの）１−［２−（２−トリチルテ トラゾール−５−イル）フェニル］−４−ヒドロキシメチルシクロヘキサン２５ ０ｍｇ（０．５０ミリモル、１．０当量）、（分子篩で脱水した）塩化メチレン ６ｍｌ、（分子篩で脱水した）ジイソプロピルエチルアミン６１０μｌ（３．５ ０ミリモル、７．０当量）及び無水メタンスルホン酸１１６ｍｇ（０．６５ミリ モル、１．３当量）を添加した。３７分後に更に無水メタンスルホン酸９ｍｇ（ ０．１当量）を追加してメシレートの形成を促進した。ヨウ化テトラブチルアン モニウム２．８ｇ（７．４９ミリモル、１５当量）をメシレート溶液に１回で添 加し、生じた溶液を還流温度にして１４．５時間おいた。更にヨウ化テトラブチ ルアンモニウム（１．４ｇ、７．５当量）を追加し、系を還流下に更に１２時間 維持した。粗な反応物を再び室温に冷却し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×２６ｃ ｍ、２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上に処理せ ずに装填した。所望のヨウ化物１３０ｍｇ（４３％）を単離した。Ｒｆ＝０．６ ８（２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。（ＣＤ₂ Ｃｌ₂中の）¹Ｈ ＮＭＲδ３．３０（ｄ、一方の異性体からのＣＨＣＨ₂ Ｉ）、 ３．０２（ｄ、他方の異性体からのＣＨＣＨ₂ Ｉ）、３．０８〜２．９６（ｍ、 ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。工程Ｊ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［［４−［ ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル］メチ ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた１０ｍｌ容フラスコに、保護ラクタ ム３８ｍｇ（実施例１の工程Ｉから、０．１０ミリモル、１．２当量）、（分子 篩で脱水した）ＤＭＦ０．５ｍｌ及び水素化ナトリウム５ｍｇ（鉱油中の８０％ の分散液、０．１６ミリモル、１．８当量）を装填した。直ちに水素が発生した 。生じた混合物を室温で３０分間撹拌する間に混合物は透明な溶液に変わった。 ＤＭＦ１ｍｌ中の（工程Ｉからの）ヨウ化物５２ｍｇ（０．０９ミリモル、１． ０当量）の溶液を脱プロトン化ラクタム 溶液にカニューレを通して添加した。次いで系を約４５℃にして２６時間おいた ら再び室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチ ルを添加して有機物を溶解した。層を分離し、水性層を酢酸エチル１５ｍｌで４ 回抽出した。合わせた有機分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×２６ｃｍ 、３：２＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマト グラフィーにかけて所望の生成物１４ｍｇ（１９％）を得た。Ｒｆ＝０．５６（ ２：３＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲ δ６．７０（ｄ、ＮＨ）、５．３５（ｓ、ＮＨ）、４．４３〜４．３５（ｍ、Ｃ Ｈ₂ＣＨＣＨ₂）、４．１２〜４．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１５．１Ｈｚ、 ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１５．１Ｈ ｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）。工程Ｋ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例１の工程Ｓと同じ手順を使用して（工程Ｊからの）３−（Ｎ−ｔ−ブト キシアミノ）−Ｎ−［１−［［４−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イ ル）フェニル］シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド２５ｍｇ（０．０２９ミリモル、１．０当量）を保護解除して表題化合物１ ０ｍｇ（５５％）を得た。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ４．４０〜４．３０ （ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１２．２Ｈｚ、ＣＯＣＨＣＨ₂）、４．２１〜４．１ ４（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、３．５６〜３ ．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１３．３Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）。（ＣＤ₃Ｏ Ｄ中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ１７４．４、１７３．３、５６．８と５２．９（ＮＣＨ₂ とＣＯＣＨＣＨ₂）、５５．５（ＣＨ ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂）、４５．７（ＣＯＣＨ₂） 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₇Ｏ₂に対する計算値５１６．７；実測値５１６．９ （Ｍ＋Ｈ、２０％）。 実施例７ ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル］メチル］−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 工程Ａ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［ ４−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル ］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 実施例６の工程Ｊと同様の手順を使用して（実施例６の工程Ｉからの）１−［ ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−ヨードメチルシ クロヘキサン１８１ｍｇ（０．３０ミリモル、１．０当量）を（実施例５の工程 Ｃ からの）保護ラクタム１３８ｍｇ（０．３３ミリモル、１．１当量）にアルキ ル化して表題化合物１００ ｍｇ（３７％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（９０：１：１＝クロロホルム：メタノ ール：濃水酸化アンモニウム）。¹Ｈ ＮＭＲδ４．６５〜４．５２（２ｄ、Ｊ ＝１２．１Ｈｚ、ＯＣＨ₂）、４．５５〜４．４０（ｍ、ＣＯＣＨＣＨ₂）、４． １４〜４．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、 ３．９２〜３．８０（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃）、３．２５〜３．１５（ｄｄ、Ｊ＝ ６．０Ｈｚ、１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）。¹³Ｃ ＮＭＲδ７５．２（Ｃ Ｈ ₂ＣＨＣＨ₃）、７０．８（ＯＣＨ₂）、５４．２（ＮＣＨ₂）。工程Ｂ ： ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４− ［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル］メチル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例５の工程Ｈと同様の手順を使用して（工程Ａからの）出発材料１００ｍ ｇを保護解除して表題化合物５０ｍｇ（６６％）を得た。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ４ ．３０〜４．２５（ｄｄ、ＣＯＣＨＣＨ₂）、４．１５〜４．０９（ｄｄ、ＮＣ Ｈ₂中の１Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃）、３．５０〜３． ４３（ｄｄ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、３．１２〜３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９ ５〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２． ０８（ｍ、１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｎ₇Ｏ₃に対する計算値５７４．８； 実測値５７４．８（Ｍ＋Ｈ、５０％）。 実施例８ ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドト リフルオロ酢酸塩 工程Ａ ： ［４−［２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］シクロヘキセン−１−イル］トリフルオロメタンスルホン酸エステル （Ａ）電磁撹拌棒、隔壁及び窒素注入口を備えた２５０ｍｌ容丸底フラスコに、 蒸留したジイソプロピルアミン３８ ０μｌ（２．７０ミリモル、１．３当量）及び新たに蒸留したＴＨＦ９ｍｌを装 填した。この透明な溶液を−７８℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウム１．７３ｍｌ （ヘキサン中の１．４４Ｍの溶液、２．４９ミリモル、１．２当量）を添加した 。生じた溶液を−７８℃で５分間、０℃で３０分間撹拌し、次いで再び−７８℃ に冷却した。 （Ｂ）ＴＨＦ２１ｍｌ中の（実施例６の工程Ｄからの）１−［２−（２−トリチ ルテトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキサン−４−オン１００５ｍｇ （２．０８ミリモル、１．０当量）の溶液を−７８℃で１５分間で（Ａ）からの ＬＤＡ溶液にカニューレを通して添加した。生じた黄色の溶液を−７８℃で２時 間撹拌した。 （Ｃ）ＴＨＦ６ｍｌ中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド９００ ｍｇ（２．４９ミリモル、１．２当量）の溶液を（Ｂ）からのエノール化リチウ ム（ｌｉｔｉｕｍ ｅｎｏｌａｔｅ）溶液にカニューレを通して添加した。生じ た溶液を−７８℃で５分、０℃で２時間、室温で１．５時間撹拌し、真空下で濃 縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×２９ｃｍ、３５：６：１＝ヘキサン：塩化メ チレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロ マトグラフィーにかけて表題化合物８２３ｍｇ（６４％）を得た。Ｒｆ＝０．２ １（３５：６：１＝ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチ ルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ５．６９〜５．６３（ｄｄ、Ｃ＝ＣＨ）、３．４２ 〜３．３１（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。工程Ｂ ： ４−［２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル］−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸メチルエステル ５０ｍｌ容丸底フラスコに、（工程Ａからの）トリフレート３００ｍｇ（０． ４９ミリモル、１．０当量）及び（分子篩で脱水した）ＤＭＦ２ｍｌ、新たに蒸 留したトリエチルアミン１４０μｌ（０．９７ミリモル、２．０当量）、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２１６ｍｇ（０．１９ミリモル、０ ．３８当量）及びメタノール８００μｌ（１９．５ミリモル、４０当量）を室温 で添加した。系を実験室真空で排気し、一酸化炭素で数回フラッシュし、次いで 定常のＣＯ雰囲気を気球圧によって系に供給した。生じた混合物を室温で１５． ７５時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルカラム（６ｃｍ×２８ｃｍ、８：１＝ヘキ サン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上 でクロマトグラフィーにかけて表題化合物１７７ｍｇ（６９％）を得た。Ｒｆ＝ ０．２８（６：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹ Ｈ ＮＭＲδ６．９２〜６．８５（Ｃ＝ＣＨ）、３．７６（ｓ、ＯＭｅ）。工程Ｃ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４ −ヒドロキシメチル−３−シクロヘキセン ５０ｍｌ容フラスコに（工程Ｂからの）出発エステル３５８ｍｇ（０．６８ミ リモル、１．０当量）及び蒸留ＴＨＦ６ｍｌを添加した。この透明な溶液を−７ ８℃に冷却後、Ｌ−セレクトリド溶液２．７ｍｌ（ＴＨＦ中の１．０Ｍの溶液、 ２．７ミリモル、４．０当量）を添加した。生じた溶液を−７８℃で５分間、− ４５℃で５．５時間撹拌し、次いでＬ−セレクトリド溶液６８０μｌ（１．０当 量）を溶液に添加して反応を促進した。反応を７時間後に−４５℃で飽和炭酸カ リウム水溶液で停止した。酢酸エチルを添加した。混合物を０℃に加温し、３０ ％の過酸化水素水溶液１．５ｍｌを添加した。生じた混合物を０℃で３０分間撹 拌し、次いで層を分離した。水性層を酢酸エチル１０ ｍｌで５回抽出し、合わせた有機分を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（３ｃｍ×３２ｃ ｍ、２：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）上でクロマ トグラフィーにかけ、１３％の１−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イ ル）フェニル］−４−ヒドロキシメチルーシクロヘキサン（過剰還元された化合 物）で汚染された所望の生成物２５４ｍｇを得た。Ｒｆ＝０．２８（２：１＝ヘ キサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ５．６５ 〜５．５９（Ｃ＝ＣＨ）、３．９６（見かけｓ、ＣＨ₂ ＯＨ）、３．４４〜３． ３２（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＨ₂ＯＨ）。工程Ｄ ： １−［２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４ −ブロモメチル−３−シクロヘキセン 実施例１の工程Ｑと同じ手順を使用して、（工程Ｃからの）１−［２−（２− トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−３−シ クロヘキセン１２０ｍｇを表題化合物９６ｍｇに変換した。Ｒｆ＝０． ５６（４：１＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。（ＣＤ₂ Ｃｌ₂中の）¹Ｈ ＮＭＲδ５．８７〜５．８１（Ｃ＝ＣＨ）、４．０２〜３． ９１（２ｄ、ＣＨ₂ Ｂｒ）、３．４１〜３．３０（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。（Ｃ Ｄ₂Ｃｌ₂中の）¹³Ｃ ＮＭＲδ３９．５（ＣＨ₂Ｂｒ）、３５．９（ＣＨ ₂ＣＨＣ Ｈ₂）。工程Ｅ ： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［１−［［４−［ ２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキセニル］メ チル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド 実施例１の工程Ｒと同じ手順を使用して１−［２−（２ートリチルテトラゾー ル−５−イル）フェニル］−４−ブロモメチル−３−シクロヘキセン９６ｍｇを （実施例１の工程Ｉからの）出発保護ラクタムと反応させて２つのジアステレオ マーの混合物１２７ｍｇ（９２％）を得た。異性体Ａ：Ｒｆ＝０．３７（１：１ ＝ヘキサン：酢酸エチル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６． ７０（ｄ、ＮＨ）、５．４７（ｂｓ）、５．３７（ｂｓ）、４ ．６５〜４．５６（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、４．２４〜４ ．１５（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、ＮＣＨ₂中の１Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ 、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。異性体Ｂ：Ｒｆ＝０．３２（１：１＝ヘキサン：酢酸エチ ル、１％の蒸留トリエチルアミン）。¹Ｈ ＮＭＲδ６．６７（ｄ、ＮＨ）、５ ．５１（ｂｓ）、５．３７（ｂｓ）、３．４０〜３．３０（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ ）。工程Ｆ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタ ンアミドトリフルオロ酢酸塩、異性体Ａ 実施例１の工程Ｓと同じ手順を使用して出発異性体Ａ４７ｍｇを保護解除して 表題化合物１７ｍｇを得た。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ５．６６（ｂｓ、 Ｃ＝ＣＨ）、４．３９（ｓ、ＮＣＨ₂）、４．４０〜４．３０（ｄｄ、ＣＯＣＨ ＣＨ₂）、３．１０〜３．００（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ_{3 6} Ｎ₇Ｏ₂に対する計算値５ １４．７；実測値５１４．８（Ｍ＋Ｈ）８０％）。工程Ｇ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタ ンアミドトリフルオロ酢酸塩、異性体Ｂ 実施例１の工程Ｓと同じ手順を使用して出発異性体３２ｍｇを保護解除して表 題化合物１５ｍｇを得た。（ＣＤ₃ＯＤ中の）¹Ｈ ＮＭＲδ５．６０（ｂｓ、Ｃ ＝ＣＨ）、４．３９（ｓ、ＮＣＨ₂）、４．４０〜４．３０（ｄｄ、ＣＯＣＨＣ Ｈ₂）、３．００〜２．８８（ｍ、ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₆ Ｎ₇Ｏ₂に対する計算値５１４．７；実測値５１４．８（Ｍ＋Ｈ）３０％）。 実施例９ ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベン ジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 臭化４−（４−カルボメトキシ−５−オキサゾリル）ベ ンジルをＥＰ０４８５ ９２９ Ａｌ 実施例６ａ）からｄ）に記載の通りに製 造する。図式１９も参照。工程Ａ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボ メトキシ−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド 実施例１の工程Ｒに詳記した手順を使用し、無水ＤＭＦ２．０ｍｌ中の（実施 例１の工程Ｉによって得られた）保護ラクタム１５０ｍｇ、０．４０ミリモルの 溶液をＮ₂下で０℃で撹拌する。これに水素化ナトリウム１６ｍｇ（鉱油中の８ ０％分散液、０．４８ミリモル、１．２当量）を添加する。この反応混合物を２ ０分かけて室温に加温する。次いでＤＭＦ３．０ｍｌ中の臭化４−（４−カルボ メトキシ−５−オキサゾリル）ベンジル０．４４ミリモル、１．１当量の溶液を ５分かけて添加する。反応を０℃でＮａＨＣＯ₃飽和水溶液によって停止する。 酢酸エチルによって抽出し、更に実施例１の工程Ｒに記載の通りに精製して３− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１−［４−（ ４−カルボメトキシ−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチ ルブタンアミドを得、それを質量及びＮＭＲスペクトルによって識別する。工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボ キサミド−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド 前記工程で得たメチルエステルをエタノールと濃アンモニア水との混合物中で 還流する。反応混合物の真空下での濃縮によって粗な３−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベンジ ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドを得、それを質量及びＮＭＲスペ クトルによって識別する。工程Ｃ ： ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキ サミド−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ドトリフルオロ酢酸塩 前記工程で得られたアミン保護化合物を実施例１の工程Ｓに詳記された通りに 保護解除し、３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサ ゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢酸 塩を得、それを質量及びＮＭＲスペクトルによって識別する。 実施例１０ ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１− ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフルオロ酢 酸塩 工程Ａ ：実施例４の工程Ｂの手順によって、１−（４−メチルフェニル）−２− シアノピロール４．２６ミリモル及びアジ化トリブチルスズ５．３２ミリモルを キシレン１０ ｍｌ中で１８時間加熱する。実施例４の工程Ｂに記載の通りに粗な４−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ピロリル）メチルベンゼンを単離後、乾 燥した粗な生成物を塩化メチレン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン４．０ｍ ｌ、次いで塩化トリフェニルメチル２．４２ｇで処理する。実施例４の工程Ｂに 詳記された通りに処理及び精製後、４−（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾー ル−５−イル）−１−ピロリル）メチルベンゼンを得、質量及びＮＭＲスペクト ルによって識別する。工程Ｂ ：四塩化炭素５０ｍｌ中の４−（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾール −５−イル）−１−ピロリル）メチルベンゼン３．０７ミリモルの溶液をＮ−ブ ロモスクシンイミド５５０ｍｇ及び過酸化ベンゾイル２５ｍｇで処理し、３時間 還流に加熱する。反応混合物を室温にし、水１０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水 １０ｍｌで洗浄する。有機層を脱水し、真空下で蒸発して淡色の残留物を得、そ れを質量及びＮＭＲスペクトルによって所望の臭化４−（２−（２Ｈ−２−トリ チルテトラゾール−５−イル）−１−ピロリル）ベンジルとして識別する。 工程Ｃ：実施例１の工程Ｒに詳記の手順を使用し、無水 ＤＭＦ２．０ｍｌ中の（実施例１の工程Ｉによって得られた）保護ラクタム１５ ０ｍｇ、０．４０ミリモルの溶液をＮ₂下で０℃で撹拌する。これに水素化ナト リウム１６ｍｇ（鉱油中の８０％の分散液、０．４８ミリモル、１．２当量）を 添加する。反応混合物を２０分かけて室温にする。次いでＤＭＦ３．０ｍｌ中の 臭化４−（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾール−５−イル）−１−ピロリル ）ベンジル０．４４ミリモル、１．１当量の溶液を５分かけて添加する。反応を 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で０℃で停止する。酢酸エチルにより抽出し、更に実施 例１の工程Ｒに詳記された通り精製することによって３−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−Ｎ−［１−［４−（２−（２Ｈ−２−トリチルテトラゾール−５−イ ル）−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドを得 、それを質量及びＮＭＲスペクトルによって識別する。工程Ｄ ：前記の工程で得られたアミン保護化合物を実施例１の工程Ｓに詳記され た通りに保護解除し、３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（１−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル ）−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドトリフ ルオロ酢酸塩を得、それを質量及びＮＭＲスペクトルによって識別する。 実施例１１ ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミドト リフルオロ酢酸塩 工程Ａ ：テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−（４−メチルフェニル）−２ −シアノピロール（１．２７４ｇ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．７ ７６ｇ）を室温で数回で添加する。周囲温度で３時間撹拌後、混合物を真空下で 濃縮する。残留物をジエチルエーテルで処理する。沈殿物をろ過によって除去し 、少量のジエチルエーテルで洗浄する。ろ液を真空下で濃縮して油性の残留物を 得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の４０％の塩 化メチルによる溶離）によって精製して 固体の１−（４−メチルフェニル）−４−ブロモ−２−シアノピロールを得る。工程Ｂ ：１−（４−メチルフェニル）−４−ブロモ−２−シアノピロールを出発 材料として使用し、実施例１０の工程Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに正確に従って、同族体 ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモー（２−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド トリフルオロ酢酸塩を得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１月９日 【補正内容】 請求の範囲 １．式： ［式中、 ｎは０又は１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ− であり； ｍは０〜２であり； Ｌ及びＫは独立して （式中、ＪはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ¹³であり、但しＬ又はＫのいずれかは 以外でなければならない）であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）mＲ^7a 、シアノ、ニ トロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ７^bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は置換フェニルである） 、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり、ｖは０〜 ３であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹は Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_vＣＯ−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴ Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵ ）ＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣ ＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＳ（ＣＨ²）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−，Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）Ｃ ＳＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）、−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（Ｃ Ｈ₂）v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、Ｖは０〜３である ）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cは独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり；Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4bは一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、 ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して ０〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は上記と同義である）を形成してもよく； Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニ ルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅−アルカノ イル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ_{1 0} アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル、もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル（ここ でフェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ 置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシーフェニル（ここでフェニルはＲ¹及 びＲ²で独立してジ置換されている）、Ｃ₁− Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミ ル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の１〜５個である）であるか又は、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって −（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｂ、ｒ、ｓ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上 記と同義である）を形成してもよく； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シク ロアルキル、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ ーフェニル（ここでフェニルはＲ¹及びＲ²で独立してジ置換されている）、Ｃ₁ −Ｃ_{5 −アルカノイルオキシ、Ｃ 1} −Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル 又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である）の１〜 ３個であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方もしくは両方と結合して １〜５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間 に形成してもよい｝である］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩．。 ２．ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（ Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂ ）_v、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり ； ｖが０〜２であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）Ｃ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）Ｃ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳ Ｎ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v −、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v −、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、ｖは０〜３であり）であ り； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍ は０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹は上記と同義で あり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅ アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成してもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルであ る）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり；式中 、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル又はフェニル置換基 はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹ 及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ−フェニル（こ こでフェニルはＲ¹及びＲ²で独立してジ置換されている）、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノ イルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルの１〜５ 個である）であり； 或いはＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨ Ｒ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、Ｒ¹ 及びＲ¹⁰は上記と同義である）を形成してもよく； Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、 ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの１〜３個であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜４である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なそ の塩。 ３．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置 換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜 ３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（こ こで置換基はフェニルである）であり； ｖが０〜２であり； Ｒ³が水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシ であり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（ Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮ Ｎ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（Ｃ Ｈ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂ ）_v−（式中、ｖは０〜２である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びR^12cが独立してＲ^5a又はＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12b とＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4aが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍ は０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義で あり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アル キルである）を形成してもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フル オロ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオ キシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜５個である）であり ； Ｒ⁶が水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３ 個である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；又はＲ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ４．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ_-6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）でありｖが０又は１であり； Ｒ³が水素、Ｒ⁹又はＲ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴ Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯ Ｎ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v −、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v −、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、ｖは０〜２である）であ り； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12bとＲ^12c、 Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_v−Ｂ−（ＣＨ₂）_v−（ 式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍは０、１又は２であり 、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成し てもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１ 〜３個である）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フル オロ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオ キシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜３個である）であり ； Ｒ⁶が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹及びＲ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３ 個である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）、−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個 の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成し てもよい｝ である請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ５．３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−カルボキサミドフェニル）−５−イ ソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−カル ボキサミドフェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テト ラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メ チルブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンア ミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４− オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタ ンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−カルボキサミドフェニル）−２−チエニ ル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−カル ボキサミドフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ −５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−カルボキサミド−３−チエニル）ベンジル ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−（カル ボキサミド−３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ−１ ，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）−シクロヘキ シル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カル ボキサミドフェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ −５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）シクロヘキセ ニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カル ボキサミドフェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチル ブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル］フェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２− メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキ ソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベン ジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［メチルアミノカルボニルアミノ］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボ キサミド−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ −１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−カルボキサミド−１−ピロリ ル）ベンジル］−２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３ −メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［メチルアミノカルボニルア ミノ］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ −２−カルボキサミド−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチル ブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキ ソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンア ミドである請求項１に記載の化合物。 ６． である請求項１に記載の立体特異性化合物。 ７．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義である）を有する化合 物を、式： （式中、Ｒ⁵及びＡは請求項１と同義であり、Ｇは保護基である）を有する化合 物と反応させ、前記工程の後で式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させた結果 生じた化合物を、又は前記工程の前に式IIIの化合物を （式中、Ｒ³、Ｋ、Ｌ、ｑ及びｗは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基である） で処理した後に保護基ＧをＲ⁴で置換することを含む請求項１に記載の化合物の 製造方法。 ８．化合物IIIを最初に化合物IVと反応させた後、化合物VIと反応させる請求項 ７に記載の方法。 ９．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ａ、ｎ及びｐは請求項１と同義であり、Ｇは 保護基である）を有する化合物を、式： （式中、Ｒ³、Ｋ、Ｌ、ｑ及びｗは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基である） を有する化合物と反応させた後に保護基ＧをＲ⁴で置換することを含む請求項１ に記載の化合物の製造方法。 １０．前記保護基Ｇがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルで あり、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエン スルホニル）である請求項９に記載の方法。 １１．有効量の請求項１の化合物を非ヒト哺乳類に投与することを含む、非ヒト 哺乳類における内因性成長ホルモンのレベルを増大させるための方法。 １２．不活性キャリヤー及び有効量の請求項１の化合物を 含む、ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放出を増大させるた めに有用な組成物。 １３．ＧＨＲＰ−６もしくはＧＨＲＰ−１のような他の成長ホルモン分泌促進剤 、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくはその類似体の１種、ＩＧＦ−１もし くはＩＧＦ−２、又はＢ−ＨＴ９２０と共に使用される、不活性キャリヤー及び 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ヒト又は動物における成長ホルモンの 内因性産生／放出を増大させるのに有用な組成物。 １４．α₂アドレナリン作動薬又はβ₃アドレナリン作動薬と共に請求項１の化合 物を非ヒト哺乳類肥満患者に投与することを含む肥満治療のための方法。 １５．α₂アドレナリン作動薬又はβ₃アドレナリン作動薬と共に、不活性キャリ ヤー及び請求項１の化合物を含む肥満治療のための組成物。 １６．傍甲状腺ホルモンもしくはビスホスホネートと共に請求項１の化合物を非 ヒト哺乳類骨粗鬆症患者に投与することを含む骨粗鬆症の治療のための方法。 １７．傍甲状腺ホルモンもしくはビスホスホネートと共に、不活性キャリヤー及 び請求項１の化合物を含む骨粗鬆症 の治療のための組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＴ ＡＥＥ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２２３ 7602−4Ｃ 403/14 ２０７ 7602−4Ｃ 409/06 ２２３ 7602−4Ｃ 409/14 ２２３ 7602−4Ｃ 413/10 ２２３ 7602−4Ｃ 413/14 ２５７ 7602−4Ｃ 417/14 ２５７ 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 フイツシヤー，ミツシエル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤーシイ・ 08551、リンゴーズ、オールド・ヨーク・ ロード・80 (72)発明者 ムロジツク，ヘルマツト アメリカ合衆国、ニユー・ジヤーシイ・ 07747、マタワン、アイドルブルツク・レ ーン・159 (72)発明者 シヨーン，ウイリアム・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤーシイ・ 08820、エデイソン、メイエレン・ドライ ブ・６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 ｎは０又は１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ− であり； ｍは０〜２であり； Ｌ及びＫは独立して （式中、ＪはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ¹³であり、但しＬ又はＫのいずれかは 以外でなければならない）であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a 、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＯＣＯ（ＣＨ₂）_v、−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基は ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個で ある）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は置換フェニルである） 、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり、Ｖは０〜 ３であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹は Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂ ）_vＣＯ−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ ＣＯ（ＣＨ₂）、−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^{7 b} ）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣ ＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−，Ｒ^4b Ｒ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＳＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）Ｃ ＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^{4 b} Ｒ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中 、ｖは０〜３である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12Cは独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり；Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12C、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4bは一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、 ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は上 記と同義である）を形成 してもよく； Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニ ルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅−アルカノ イル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ_{1 0} アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル、もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル（ここ でフェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置 換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニ ル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキ シ、ホルミル又は−Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹の１〜５個である）であるか又は、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂ ）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、Ｂ、ｒ、ｓ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義 である）を形成してもよく； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シク ロアルキル、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹ ，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である）の１〜３個である か又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方もしくは両方と結合して １〜５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間 に形成してもよい｝である］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル （ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロ キシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり ； ｖが０〜２であり； Ｒ³は水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴ Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＮ（Ｒ⁵）ＣＯ（ ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b） ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯ Ｎ （Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12a ＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（Ｃ Ｈ₂）_v−（式中、Ｖは０〜３であり）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5a、ＯＲ^5a又はＣＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b 、Ｒ^12bとＲ^12c、Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r −Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ₁、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍ は０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ¹は上記と同義で あり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅ アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成してもよく； Ｒ₁₃がＣ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又は ヒドロキシの１〜３個である）であり；式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義であり ； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル又はフェニル置換基 はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹ ，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立し てジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ カルボニル、カルボキシ又はホルミルの１〜５個である）であり； 或いはＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨ Ｒ¹、Ｏ）Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、Ｒ¹ 及びＲ¹⁰は上記と同義である）を形成してもよく； Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホ ルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの１〜３個であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜４である）を形成 してもよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ３．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置 換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜 ３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（こ こで置換基はフェニルである）であり； ｖが０〜２であり； Ｒ³が水素、Ｒ⁹、Ｒ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｒ⁹で置換されたフェニル 、又はＲ⁹で置換されたフェノキシであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、 Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＳ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ （ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7aＣＯＮ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（ Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＳＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮ Ｎ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（Ｃ Ｈ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂ ）_v−（式中、ｖは０〜２である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12Cが独立してＲ^5a又はＯＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12b とＲ^12C、Ｒ¹³とＲ^12b、又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍは０、１ 又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ^{1 0} は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成してもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フル オロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキ シ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜５個である）であり； Ｒ⁶が水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；又はＲ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜 ５個の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形 成してもよい｝ である請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ４．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； Ｌ及びＫが上記と同義であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＲ^2aが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ （ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり； ｖが０又は１であり； Ｒ³が水素、Ｒ⁹又はＲ⁹で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁹が Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7b ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ⁴Ｎ（ＯＲ^7b）ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＮ（Ｒ^12b）（ ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＮ（Ｒ^12c）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12a ＮＮ（Ｒ^12b）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^4bＲ^12aＮＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、又はＲ¹³ ＯＣＯＮ（Ｒ^12b）（ＣＨ₂）_v−（式中、ｖは０〜２である）であり； Ｒ^12a、Ｒ^12b及びＲ^12cが独立してＲ^5aであり、Ｒ^12aとＲ^12b、Ｒ^12bとＲ^12c、 Ｒ¹³とＲ^12b又はＲ^12aとＲ^4bが一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｂ−（ＣＨ₂）_s−（ 式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮＲ¹⁰であり、ｍは０、１又は２であり 、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ¹は上記と同義であり、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）を形成し てもよく； Ｒ¹³がＣ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵及びＲ^5aが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル置換 基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換さ れたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル 又はカルボキシの１〜３個である）であり； Ｒ⁶が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成して もよく；Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個 の炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間 に形成してもよい｝ である請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ５．３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−カルボキサミドフェニル）−５−イ ソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−カル ボキサミドフェニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テト ラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンア ミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［３−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−５−イソキサゾリル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４− オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタ ンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−カルボキサミドフェニル）−２−チエニ ル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−カル ボキサミドフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［５−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）−２−チエニル］メチル］２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−カルボキサミド−３−チエニル）ベンジル ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−（カル ボキサミド−３−チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−３− チエニル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ−１ ，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）−シクロヘキ シル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カル ボキサミドフェニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブ タンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキシル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ −５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミ ド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カルボキサミドフェニル）シクロヘキセ ニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［メチルアミノカルボニルアミノ］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−カル ボキサミドフェニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチル ブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド ； ３−アミノ−Ｎ−［５−［［４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェ ニル）シクロヘキセニル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキ ソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンア ミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベン ジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［メチルアミノカルボニルアミノ］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１ −［４−（４−カルボキサミド−５−オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ −３−メチルブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５− オキサゾリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ −１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−カルボキサミド−１−ピロリ ル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［メチルアミノカルボニルア ミノ］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチルブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ −２−カルボキサミド−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−メチル ブタンアミド； ２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］−２−メチルプロパンアミド ；又は ３−アミノ−Ｎ−［５−［４−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５− イル］−１−ピロリル）ベンジル］ −２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピ ン−３（Ｓ）−イル］−３−メチルブタンアミドである請求項１に記載の化合物 。 ６． である請求項１に記載の立体特異性化合物。 ７．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義である）を有する化合 物を、式： （式中、Ｒ⁵及びＡは請求項１と同義であり、Ｇは保護基である）を有する化合 物と反応させ、前記工程の後又は前に、前記化合物を （式中、Ｒ³、Ｋ、Ｌ及びｑは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基である）で処 理した後に保護基ＧをＲ⁴で置換することを含む請求項１に記載の化合物の製造 方法。 ８．化合物IIIを最初に化合物IVと反応させた後、化合物VIと反応させる請求項 ７に記載の方法。 ９．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義であり、Ｇは保護 基である）を有する化合物を、式： （式中、Ｒ³、Ｋ、Ｌ及びｑは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基である）を有 する化合物と反応させた後に保護基ＧをＲ⁴で置換することを含む請求項１に記 載の化合物の製造方法。 １０．前記保護基Ｇがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルで あり、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエン スルホニル）である請求項９に記載の方法。 １１．有効量の請求項１の化合物を非ヒト哺乳類に投与することを含む、非ヒト 哺乳類における内因性成長ホルモンのレベルを増大させるための方法。 １２．不活性キャリヤー及び有効量の請求項１の化合物を含む、ヒト又は動物に おける成長ホルモンの内因性産生又は放出を増大させるために有用な組成物。 １３．ＧＨＲＰ−６もしくはＧＨＲＰ−１のような他の成長ホルモン分泌促進剤 、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくはその類似体の１種、ＩＧＦ−１もし くはＩＧＦ− ２、又はＢ−ＨＴ９２０と共に使用される、不活性キャリヤー及び有効量の請求 項１に記載の化合物を含む、ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性産生／ 放出を増大させるのに有用な組成物。 １４．α₂アドレナリン作動薬又はβ₃アドレナリン作動薬と共に請求項１の化合 物を非ヒト哺乳類肥満患者に投与することを含む肥満治療のための方法。 １５．α₂アドレナリン作動薬又はβ₃アドレナリン作動薬と共に、不活性キャリ ヤー及び請求項１の化合物を含む肥満治療のための組成物。 １６．傍甲状腺ホルモンもしくはビスホスホネートと共に請求項１の化合物を非 ヒト哺乳類骨粗鬆症患者に投与することを含む骨粗鬆症の治療のための方法。 １７．傍甲状腺ホルモンもしくはビスホスホネートと共に、不活性キャリヤー及 び請求項１の化合物を含む骨粗鬆症の治療のための組成物。