CN109232309A - 一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种提高1‑四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，包括以下步骤：（1）向反应釜中铺设二氧化钛金属网，平铺瓷石颗粒，加无水乙醇和甲苯搅拌、蒸煮，得混合溶剂；（2）向反应釜混合溶剂加1‑四氢萘酮升温，通过输料管加入盐酸羟胺和氨气，控制流速和压强保温反应；（3）将步骤（2）中反应溶液进行二阶段反应，冷却至常温，得粗制1‑四氢萘酮肟晶体；（4）将粗制1‑四氢萘酮肟晶体溶解升温加热，然后抽气降压，降温后得1‑四氢萘酮肟重结晶体；（5）将1‑四氢萘酮肟重结晶体重新使用无水乙醇溶解装入渗透膜袋中离心处理，取出渗透膜袋浸入无水乙醇中，降压渗透保持1‑2h，再降温至2‑5℃，得纯化1‑四氢萘酮肟。
Description
技术领域
本发明属于1-四氢萘酮肟合成技术领域，具体涉及一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法。
背景技术
1- 四氢萘酮肟是一种重要的医药中间体，主要用于1- 四氢萘胺的合成1- 四氢萘胺作为一种基因治疗抗癌药物的重要中间体，近些年来得到了较大关注，寻找高效低毒基因治疗策略成为新的方向，因此合成制备1- 四氢萘酮肟有非常重要的意义。而通过正常的1-四氢萘酮与羟胺成分进行反应制取，由于化学反应的可逆性，以及反应产物中H离子浓度增加，导致1- 四氢萘酮利用率较低，而1- 四氢萘酮肟产出比例处于较低水平；并且通过常温结晶方法直接获得的1- 四氢萘酮肟中含有较多1- 四氢萘酮、羟胺等成分杂质，导致制取的1- 四氢萘酮肟纯度较低，影响其药物效果。
发明内容
本发明的目的：通过正常的1-四氢萘酮与羟胺成分进行反应制取，由于化学反应的可逆性，以及反应产物中H离子浓度增加，导致1- 四氢萘酮利用率较低，而1- 四氢萘酮肟产出比例处于较低水平；并且通过常温结晶方法直接获得的1- 四氢萘酮肟中含有较多1- 四氢萘酮、羟胺等成分杂质，导致制取的1- 四氢萘酮肟纯度较低，影响其药物效果。为解决上述问题，本发明提供了一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，包括以下步骤：
（1）反应釜：向反应釜中铺设三层二氧化钛金属网，每层上平铺瓷石颗粒，二氧化钛金属网和瓷石颗粒可对肟化反应起到正向催化作用，提高反应速率，然后向反应釜中加入无水乙醇，并向其中加入无水乙醇质量4%-6%的甲苯，原为提高溶剂的溶解度，但是实际甲苯的加入可提高肟化反应的速率，低速搅拌10-14min，密封后蒸煮23-27min，冷却后得混合溶剂；
（2）投料：向反应釜混合溶剂中投入1-四氢萘酮缓慢升温至78-83℃，通过反应釜底部输料管向其中加入盐酸羟胺无水乙醇溶液，可充分与溶液中1-四氢萘酮反应，提高反应速率和1-四氢萘酮利用率，降低逆向反应，输料流量为4-7ml/s，并由另一条输料管向其中通入氨气，流量控制在2-5ml/s，其碱性属性可中和肟化反应产生的H离子，防治H离子浓度增加降低反应速率，在压强4-7Mpa条件下保温反应37-43min；
（3）二阶段反应：将步骤（2）中反应溶液继续进行二阶段反应，通过降低压强和温度，可促进正向肟化反应，提高其反应利用率，先将反应釜温度降至66-70℃，盐酸羟胺无水乙醇溶液流量为3-5ml/s，氨气流量为1-3ml/s，降压至2-3Mpa反应27-35min；再将温度降至52-58℃，停止氨气输入，降压至1-2Mpa反应20-25min，冷却至常温，得粗制1-四氢萘酮肟晶体；
（4）再结晶纯化：将粗制1-四氢萘酮肟晶体使用4-6倍的无水乙醇溶解，置于真空罐中升温至65-72℃加热32-37min，从上部抽气管缓慢抽至压强为-0.3—-0.7Mpa，通过加热和抽真空降压方式，可除去粗制1-四氢萘酮肟晶体中易挥发和分解杂质，降温至3-7℃，得1-四氢萘酮肟重结晶体；
（5）渗透纯化：将1-四氢萘酮肟重结晶体重新使用无水乙醇溶解，所得溶液置于渗透膜袋中离心处理12-15min，使溶液中大分子和小分子成分出现分离，有助于进一步纯化工艺，取出渗透膜袋浸入无水乙醇中，降压至-0.2—-0.5Mpa保持1-2h，渗透膜袋其可截留分子量大于100的物质，通过降低外部压强，增加渗透膜袋内外部渗透压，从而达到除杂效果，再将渗透膜袋降温至2-5℃，得纯化1-四氢萘酮肟。
步骤（1）所述的二氧化钛金属网，其网孔大小为0.4-0.9cm，每层间距为1-2cm。
步骤（1）所述的瓷石颗粒，其颗粒直径为1-3mm；所述的蒸煮，其温度为57-64℃。
步骤（2）所述的盐酸羟胺无水乙醇溶液，其质量浓度为3.2%-4.4%。
步骤（5）所述的离心处理，其离心机转速为2400-2700r/min。
步骤（5）所述渗透膜袋，其表面微孔直径为4-7nm。
本发明相比现有技术具有以下优点：原料使用，使用氨气通入反应的溶液中，其碱性属性可中和肟化反应产生的H离子，防治H离子浓度增加降低反应速率，导致逆向反应；而通过输料管缓慢通入盐酸羟胺，可充分与溶液中1-四氢萘酮反应，提高反应速率和1-四氢萘酮利用率，降低逆向反应；在反应釜中使用二氧化钛金属网和瓷石颗粒，可对肟化反应起到正向催化作用，提高反应速率；而使用甲苯与无水乙醇作为反应溶剂，原为提高溶剂的溶解度，但是实际甲苯的加入可提高肟化反应的速率，从而提高1-四氢萘酮肟产出率。工艺方法方面，1-四氢萘酮与盐酸羟胺正向反应为放热反应，开始阶段需要吸收外部能量有助于提高正向反应速度，而反应至后期，通过降低压强和温度，可促进正向肟化反应，并且二阶段反应可以更为充分的利用1-四氢萘酮，提高其反应利用率。再结晶纯化，通过加热和抽真空降压方式，可除去粗制1-四氢萘酮肟晶体中易挥发和分解杂质，提高所得1-四氢萘酮肟晶体纯度；而使用渗透纯化方式，高速离心使溶液中大分子和小分子成分出现分离，有助于进一步纯化工艺，使用渗透膜袋其可截留分子量大于100的物质，通过降低外部压强，增加渗透膜袋内外部渗透压，从而除去1-四氢萘酮肟溶液中的杂质，提高所得1-四氢萘酮肟纯度。
具体实施方式
实施例1：
一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，包括以下步骤：
（1）反应釜：向反应釜中铺设三层二氧化钛金属网，每层上平铺瓷石颗粒，二氧化钛金属网和瓷石颗粒可对肟化反应起到正向催化作用，提高反应速率，然后向反应釜中加入无水乙醇，并向其中加入无水乙醇质量4.2%的甲苯，原为提高溶剂的溶解度，但是实际甲苯的加入可提高肟化反应的速率，低速搅拌11min，密封后蒸煮24min，冷却后得混合溶剂；
（2）投料：向反应釜混合溶剂中投入1-四氢萘酮缓慢升温至79℃，通过反应釜底部输料管向其中加入盐酸羟胺无水乙醇溶液，可充分与溶液中1-四氢萘酮反应，提高反应速率和1-四氢萘酮利用率，降低逆向反应，输料流量为4.3ml/s，并由另一条输料管向其中通入氨气，流量控制在3ml/s，其碱性属性可中和肟化反应产生的H离子，防治H离子浓度增加降低反应速率，在压强4.2Mpa条件下保温反应38min；
（3）二阶段反应：将步骤（2）中反应溶液继续进行二阶段反应，通过降低压强和温度，可促进正向肟化反应，提高其反应利用率，先将反应釜温度降至67℃，盐酸羟胺无水乙醇溶液流量为3.5ml/s，氨气流量为1.5ml/s，降压至2.5Mpa反应28min；再将温度降至53℃，停止氨气输入，降压至1.3Mpa反应21min，冷却至常温，得粗制1-四氢萘酮肟晶体；
（4）再结晶纯化：将粗制1-四氢萘酮肟晶体使用4.5倍的无水乙醇溶解，置于真空罐中升温至66℃加热33min，从上部抽气管缓慢抽至压强为-0.4Mpa，通过加热和抽真空降压方式，可除去粗制1-四氢萘酮肟晶体中易挥发和分解杂质，降温至4℃，得1-四氢萘酮肟重结晶体；
（5）渗透纯化：将1-四氢萘酮肟重结晶体重新使用无水乙醇溶解，所得溶液置于渗透膜袋中离心处理13min，使溶液中大分子和小分子成分出现分离，有助于进一步纯化工艺，取出渗透膜袋浸入无水乙醇中，降压至-0.3Mpa保持1.5h，渗透膜袋其可截留分子量大于100的物质，通过降低外部压强，增加渗透膜袋内外部渗透压，从而达到除杂效果，再将渗透膜袋降温至3℃，得纯化1-四氢萘酮肟。
步骤（1）所述的二氧化钛金属网，其网孔大小为0.5cm，每层间距为1cm。
步骤（1）所述的瓷石颗粒，其颗粒直径为1.5mm；所述的蒸煮，其温度为58℃。
步骤（2）所述的盐酸羟胺无水乙醇溶液，其质量浓度为3.5%。
步骤（5）所述的离心处理，其离心机转速为2500r/min。
步骤（5）所述渗透膜袋，其表面微孔直径为5nm。
实施例2：
一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，包括以下步骤：
（1）反应釜：向反应釜中铺设三层二氧化钛金属网，每层上平铺瓷石颗粒，二氧化钛金属网和瓷石颗粒可对肟化反应起到正向催化作用，提高反应速率，然后向反应釜中加入无水乙醇，并向其中加入无水乙醇质量5.7%的甲苯，原为提高溶剂的溶解度，但是实际甲苯的加入可提高肟化反应的速率，低速搅拌13min，密封后蒸煮26min，冷却后得混合溶剂；
（2）投料：向反应釜混合溶剂中投入1-四氢萘酮缓慢升温至81℃，通过反应釜底部输料管向其中加入盐酸羟胺无水乙醇溶液，可充分与溶液中1-四氢萘酮反应，提高反应速率和1-四氢萘酮利用率，降低逆向反应，输料流量为6ml/s，并由另一条输料管向其中通入氨气，流量控制在4ml/s，其碱性属性可中和肟化反应产生的H离子，防治H离子浓度增加降低反应速率，在压强6Mpa条件下保温反应42min；
（3）二阶段反应：将步骤（2）中反应溶液继续进行二阶段反应，通过降低压强和温度，可促进正向肟化反应，提高其反应利用率，先将反应釜温度降至69℃，盐酸羟胺无水乙醇溶液流量为4.5ml/s，氨气流量为2.6ml/s，降压至3Mpa反应34min；再将温度降至57℃，停止氨气输入，降压至2Mpa反应24min，冷却至常温，得粗制1-四氢萘酮肟晶体；
（4）再结晶纯化：将粗制1-四氢萘酮肟晶体使用5.5倍的无水乙醇溶解，置于真空罐中升温至71℃加热36min，从上部抽气管缓慢抽至压强为-0.6Mpa，通过加热和抽真空降压方式，可除去粗制1-四氢萘酮肟晶体中易挥发和分解杂质，降温至6℃，得1-四氢萘酮肟重结晶体；
（5）渗透纯化：将1-四氢萘酮肟重结晶体重新使用无水乙醇溶解，所得溶液置于渗透膜袋中离心处理14min，使溶液中大分子和小分子成分出现分离，有助于进一步纯化工艺，取出渗透膜袋浸入无水乙醇中，降压至-0.4Mpa保持2h，渗透膜袋其可截留分子量大于100的物质，通过降低外部压强，增加渗透膜袋内外部渗透压，从而达到除杂效果，再将渗透膜袋降温至4℃，得纯化1-四氢萘酮肟。
步骤（1）所述的二氧化钛金属网，其网孔大小为0.8cm，每层间距为2cm。
步骤（1）所述的瓷石颗粒，其颗粒直径为2.5mm；所述的蒸煮，其温度为63℃。
步骤（2）所述的盐酸羟胺无水乙醇溶液，其质量浓度为4.1%。
步骤（5）所述的离心处理，其离心机转速为2600r/min。
步骤（5）所述渗透膜袋，其表面微孔直径为6nm。
对比1：
本对比1与实施例1比较，未使用步骤（1）中二氧化钛金属网和瓷石颗粒，其他步骤与实施例1相同。
对比2：
本对比2与实施例2比较，未使用步骤（2）中氨气，其他步骤与实施例2相同。
对比3：
本对比3与实施例1比较，未使用步骤（2）中盐酸羟胺和氨气投料方法，其他步骤与实施例1相同。
对比4：
本对比4与实施例2比较，未使用步骤（3）中二阶段反应方法，其他步骤与实施例2相同。
对比5：
本对比5与实施例1比较，未使用步骤（4）中再结晶纯化方法，其他步骤与实施例1相同。
对比6：
本对比6与实施例2比较，未使用步骤（5）中渗透纯化方法，其他步骤与实施例2相同。
对照组：将1-四氢萘酮与盐酸羟胺投料至肟化塔中进行反应，常温结晶制得1-四氢萘酮肟。
对实施例1、实施例2、对比1、对比2、对比3、对比4、对比5、对比6及对照组，统计1-四氢萘酮利用率、1-四氢萘酮肟纯度、成本降低比例进行比较。
实验数据：
| 项目 | 1-四氢萘酮利用率% | 1-四氢萘酮肟纯度% | 成本降低比例% |
| 实施例1 | 98.3 | 99.98 | 18.9 |
| 实施例2 | 98.5 | 99.97 | 18.4 |
| 对比1 | 97.2 | 99.97 | 15.2 |
| 对比2 | 96.2 | 99.96 | 15.8 |
| 对比3 | 95.6 | 99.98 | 13.2 |
| 对比4 | 94.8 | 99.95 | 10.5 |
| 对比5 | 98.1 | 99.2 | 18.7 |
| 对比6 | 98.4 | 98.44 | 18.9 |
| 对照组 | 91.7 | 97.9 | 0 |
综合结果：本发明1-四氢萘酮肟制取及纯化方法，与对照组比较，1-四氢萘酮利用率提高6.8%，1-四氢萘酮肟纯度提高2.08%，生产成本减低比率达到18.9%；具有生产工艺和设备简单，原料利用率和产出率高，1-四氢萘酮肟纯度高等特点。
Claims (6)
1.一种提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）反应釜：向反应釜中铺设三层二氧化钛金属网，每层上平铺瓷石颗粒，然后向反应釜中加入无水乙醇，并向其中加入无水乙醇质量4%-6%的甲苯，低速搅拌10-14min，密封后蒸煮23-27min，冷却后得混合溶剂；
（2）投料：向反应釜混合溶剂中投入1-四氢萘酮缓慢升温至78-83℃，通过反应釜底部输料管向其中加入盐酸羟胺无水乙醇溶液，输料流量为4-7ml/s，并由另一条输料管向其中通入氨气，流量控制在2-5ml/s，在压强4-7Mpa条件下保温反应37-43min；
（3）二阶段反应：将步骤（2）中反应溶液继续进行二阶段反应，先将反应釜温度降至66-70℃，盐酸羟胺无水乙醇溶液流量为3-5ml/s，氨气流量为1-3ml/s，降压至2-3Mpa反应27-35min；再将温度降至52-58℃，停止氨气输入，降压至1-2Mpa反应20-25min，冷却至常温，得粗制1-四氢萘酮肟晶体；
（4）再结晶纯化：将粗制1-四氢萘酮肟晶体使用4-6倍的无水乙醇溶解，置于真空罐中升温至65-72℃加热32-37min，从上部抽气管缓慢抽至压强为-0.3—-0.7Mpa，降温至3-7℃，得1-四氢萘酮肟重结晶体；
（5）渗透纯化：将1-四氢萘酮肟重结晶体重新使用无水乙醇溶解，所得溶液置于渗透膜袋中离心处理12-15min，取出渗透膜袋浸入无水乙醇中，降压至-0.2—-0.5Mpa保持1-2h，再将渗透膜袋降温至2-5℃，得纯化1-四氢萘酮肟。
2.如权利要求1所述的提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，步骤（1）所述的二氧化钛金属网，其网孔大小为0.4-0.9cm，每层间距为1-2cm。
3.如权利要求1所述的提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，步骤（1）所述的瓷石颗粒，其颗粒直径为1-3mm；所述的蒸煮，其温度为57-64℃。
4.如权利要求1所述的提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，步骤（2）所述的盐酸羟胺无水乙醇溶液，其质量浓度为3.2%-4.4%。
5.如权利要求1所述的提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，步骤（5）所述的离心处理，其离心机转速为2400-2700r/min。
6.如权利要求1所述的提高1-四氢萘酮肟产出率及纯化的加工方法，其特征在于，步骤（5）所述渗透膜袋，其表面微孔直径为4-7nm。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190118 |