RO117326B1 - Derivati de lactame benzo-condensate, procedeu de preparare si compozitie care ii contine - Google Patents

Derivati de lactame benzo-condensate, procedeu de preparare si compozitie care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO117326B1
RO117326B1 RO93-01245A RO9301245A RO117326B1 RO 117326 B1 RO117326 B1 RO 117326B1 RO 9301245 A RO9301245 A RO 9301245A RO 117326 B1 RO117326 B1 RO 117326B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methyl
amino
tetrahydro
oxo
diphenyl
Prior art date
Application number
RO93-01245A
Other languages
English (en)
Inventor
H Michael Fisher
J Matthew Wyvratt
R William Schoen
J Robert Devita
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO117326B1 publication Critical patent/RO117326B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Lining Or Joining Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de lactame benzo-condensate, la un procedeu de preparare si la o compozitie care ii contine. Derivatii si compozitia, care ii contine, se utilizeaza pentru inducerea eliberarii hormonului de dezvoltare la oameni si la animale.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de lactame benzo-condensate, utilizate pentru eliberarea hormonului de creștere, la un procedeu de preparare a acestor derivați și la o compoziție care îi conține.
Se știe că hormonul de creștere, care este secretat de glanda pituitară, stimulează dezvoltarea tuturor țesuturilor organismului, care sunt capabile de dezvoltare, în plus, hormonul de creștere este cunoscut a avea următoarele efecte de bază, asupra procesului metabolic al organismului:
- ritmul crescut de sinteză a proteinelor în toate celulele organismului;
- ritmul scăzut de utilizare a carbohidratului în celulele organismului;
- mobilizarea crescută a acizilor grași liberi și utilizarea acizilor grași pentru energie.
□ deficiență în secreția hormonului de dezvoltare poate conduce la diferite tulburări medicale, cum ar fi piticismul. Pentru eliberarea hormonului de creștere, sunt cunoscute diferite metode.
Un exemplu îl prezintă substanțele chimice, cum ar fi arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagonul, vasopresina și hipoglicemia indusă de insulină, ca și activități cum ar fi somnul și exercițiul, care produc indirect hormonul de dezvoltare care trebuie eliberat de glanda pituitară, prin acționarea într-un mod oarecare asupra hipotalamusului, fie pentru scăderea secreției de somati-statină, fie pentru creșterea secreției factorului de eliberare a hormonului de creștere secretagog cunoscut (GRF) sau hormonul care eliberează hormonul de creștere endogen necunoscut sau toți aceștia. în cazul în care se dorește nivelul crescut al hormonului de creștere, problema este, în general, rezolvată prin furnizarea hormonului de creștere, exogen sau prin administrarea unui agent care stimulează producerea și/sau eliberarea hormonului de creștere. în alt caz, natura peptidil a compusului necesită ca acesta să fie administrat prin injectare. Inițial, sursa hormonului de creștere a fost extragerea glandelor pituitare de la cadavre. Aceasta are, ca rezultat, un produs foarte scump și care se realizează cu un risc, în ceea ce privește o boală asociată cu sursa glandei pituitare care ar putea fi transmisă la persoana care primește hormonul de creștere. Recent, hormonul de creștere recombinat a devenit accesibil, deoarece nu poartă mult timp riscul de transmitere a bolii, dar este încă un produs foarte scump, care trebuie să fie administrat prin injectare sau prin pulverizare nazală.
Alți compuși cunoscuți, care stimulează eliberarea hormonului de creștere endogen, sunt compuși peptidil analogi în legătură cu GRF sau peptidele, conform US 4411890, Aceste peptide, deoarece sunt considerabil mai mici decât hormonii de creștere, sunt încă susceptibile la acțiunea diferitelor proteaze. Așa cum pentru majoritatea peptidelor există un potențial de biodisponibilitate orală, acest potențial este scăzut.
Problema pe care o rezolvă invenția este prezentarea unor noi compuși lactamici benzocondensați, care au capacitatea de a stimula eliberarea hormonilor de creștere naturali sau endogeni, precum și procedeele de preparare a acestora, compoziția farmaceutică care îi conține și metodele de tratament pe baza acestor compuși.
RO 117326 Bl
Derivații de lactame benzo-condensate, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că au formula structurală generală I:
(CH2)q
(l) în care:
L este
n este O sau 1; p este O până la 3; 2 este O până la 4; w este O sau 1;
OH R10
X este C=O, O, S(O)m, -CH-, -N-, -CH=CH-; m este O până la 2; 70
R1, R2, R1a, R2a, R1b și R2b sunt în mod independent, hidrogen, halogen, alchil C-j.-?, perfluoralchil C^g, perfluoralcoxi C^g, -S(0)mR7a, cian, nitro, R7b0(CH2)v-, Fî^COQlCHgV. R^OCOlCHgV. fenil sau fenil substituit în care sunt 1 până la 3 substituanți aleși dintre halogen, alchil C1O, alcoxi C143, sau hidroxi, iar R7a și R7b sunt în mod independent hidrogen, perfluoralchil C^3, alchil C^, alchil C^g substituit, substituenții 75 fiind fenil sau fenil substituit cu până la 3 substituenți aleși dintre halogen, alchil C16, alcoxi ϋ1Έ, sau hidroxi, iar veste O până la 3;
R3a și R3b sunt, în mod independent, hidrogen, R9 alchil C.,.6 substituit cu R9, fftmil substituit cu R9 sau fenoxi substituit cu R9;
R9 este 80
N-N “-^/N-R4a
R^OfCHgV, R7bC00(CH2V. R7130C0(CH>l-, tfbC0(CHJ-, 0(0^1 -CO-, R’FPNfCHJ-, R 7bC0[R4)(CH2)v-, R4R5NC0(CH2)v-, R4R5NCS(CH2)v-, R4R5NH(R5)C0(CH2)v-,
RO 117326 Bl
R4R5NH(R5)CS(CH2)V-, R7bC0N(R4)N(R5)C0(CH2)v-, R7bC0N(R4)N(R5)CS(CH2)v-,
R4N(0R7b]C0(CH2)v- sau R7bC0N(0R7b]C0(CH2)v-, iar v este definit anterior;
R4, R4a și R5 sunt în mod independent hidrogen, fenil, fenil substituit, alchil C.,.1O, alchil substituit, alchenil C3.10, alchenil C3.10 substituit, alchinil C3.10, alchinil C3.10 substituit, substituenții de la fenil, alchil, alchenil, alchinil fiind în număr de la 1 la 5, aleși dintre hidroxil, alcoxi C1O, cicloalchil C3.7, fenilalcoxi C1<3, fluor, R1 substituit sau R1, R2 independent substituiți la fenilalcoxi C^g, fenil, fenil R1 substituit sau disubstituit independent cu R1, R2, unde substituienții de la fenil sunt definiți anterior, oxialcanoil carbonilalcoxi C^, carboxi, formil, sau -NR10R11 unde R10 și R11 sunt independent hidrogen, alchil C^, fenil, fenilalchil carbonilalcoxi sau alcanoil ί\5 alchil C15; sau R4 și R5 se pot lega între ei spre a forma -(CH2]rB(CH2]s- unde B este CH2, □ sau S(O)m sau N’R10, r și s sunt independent de la 1 la 3 iar R10 este definit anterior;
RB este hidrogen, alchil fenil sau fenilalchil
A este
R8
-{CH2)X - C -{CH2)y- unde x și y sunt independent 0-3;
R8a
R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil C,.^, trifluormetil, fenil, alchil C^q substituit, cu 1 până la 3 substituienți aleși dintre imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C^, cicloalchil Cg.7, fenilalcoxi CV3, fenilalcoxi substituit cu R1 sau disubstituit independent cu R1, R2, fenil, fenil substituit cu R1 sau disubstituit independent cu R1, R2, oxialcanoil C^, carbonilalcoxi C^, carboxi, formil, sau -NR10R11 unde R10 și R11 sunt definiți anterior; sau
R8 și R8a se pot lega între ei pentru a forma unde t este de la 2 la 6;
și Ra și R8a se pot lega independent de una sau de ambele grupe R4 și R5 cu formarea unei punți alchil dintre azotul terminal și restul alchilic de la grupa A, care punte conține de la 1 la 5 atomi de carbon și sărurile acestor compuși acceptabile farmaceutic.
Un procedeu de preparare a acestor derivați, conform invenției, constă în reacția unui compus având formula structurală III
RO 117326 Bl în care R1, R2, R6, x, n și p sunt definiți ca în revendicarea 1, cu un compus cu formula structurală IV:
135
O R5
I I
HO - C - A - N - G (IV)
140 în care R5 și A sunt definiți ca mai sus, iar G este o grupare de protecție; etapă care este fie urmată fie precedată de un tratament cu un compus având formula structurală generală VI:
145
150 în care R1a, R2a, R3a, L, w și q sunt definiți ca mai sus, iar Y este o grupare scindabilă, și în final urmată de reacția de schimb a grupării protectoare cu R4.
Un alt procedeu de preparare a acestor derivați presupune reacția dintre un compus având formula structurală generală V:
155
R1 7 n<CH2)p
/ / I5
Λ-n-c-a-n-g
Γ KF- -V | II
R2 I H 0 r6O
(V)
160 în care R1, R2, R5, R6, X, n și p sunt definiți ca mai sus, iar G este o grupare de protecție, cu un compus având formula structurală generală VI: 165
în care R1a, R2a, R3a, L, w și q sunt definiți ca mai sus, iar Y este o grupare scindabilă, și în final urmată de reacția de schimb a grupării protectoare cu R4. 175
Derivații de lactame benzo-condensate, conform invenției, se utilizează într-o cantitate eficientă, în compoziții farmaceutice, împreună cu un purtător inert și cu alte substanțe care favorizează secretarea de hormoni de creștere, de tipul GHRP-6 sau
RO 117326 Bl
GHRP-1, factor de eliberare a hormonului de creștere GRF sau unul dintre analogii acestuia, IGF-L, IGH-2 sau B-HT 920.
Compoziția farmaceutică se utilizează pentru mărirea producției endogene sau eliberarea hormonului de creștere la oameni sau animale.
Derivații de lactame benzo-condensate, conform invenției, au capacitatea de a fi utilizați pentru stabilirea condițiilor care sunt necesare pentru stimularea producerii sau secreției hormonilor de dezvoltare, cum ar fi de exemplu la oameni cu o deficiență a hormonului de creștere, natural, sau la animalele utilizate pentru producția de hrană, la care stimularea hormonului de dezvoltare va avea, ca rezultat, un număr mai mare de animale, mult mai productive.
în forma stucturală (I) de mai sus și în întreaga specificație prezentă, următorii termeni au semnificațiile indicate:
Grupările alchil specificate mai înainte includ acele grupări alchil cu lungimea desemnată fie cu configurația lineară, fie cu configurația ramificată. Ca exemple de astfel de grupări alchil sunt: metil, etil, propil, izopropil, butii, butii secundar, butii terțiar, pentil, izopentil, hexil, izohexil și altele.
Grupările alcoxi specificate mai înainte includ acele grupări alcoxi cu lungimea desemnată fie cu configurația lineară, fie cu configurația ramificată. Ca exemple de astfel de grupări alcoxi sunt: metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, butoxi terțiar, pentoxi, izopentoxi, hexoxi, izohexoxi și altele asemănătoare.
Termenul de “halogen” include un atom de halogen ca, fluor, clor, brom și iod.
Anumiți termeni dintre cei definiți mai sus pot avea mai multe formule decât cele prezentate mai înainte și de aceea fiecare termen va fi definit independent unul față de celălalt.
Compușii preferați conform invenției, sunt realizați atunci când în formula structurală de mai sus: n este O sau 1; p este O până la 3; q este □ până la 2; w este
R10 □ sau 1; X este O, S(O]m, N, -CH-CH- ; m este O până la 2;
Radicalii R1, R2, R1a, R2a, R1b și R2b sunt independent hidrogen, halogen, alchil C17, perfluoralchil C^, -S(C)mR7a, R7b0(CH2)v-, R7bC0C(CH2)v-, R^OCOfCHgV. fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogeni, alchil C4.6, alcoxi C1O, sau hidroxi;
R7a și R7b sunt independent hidrogen, perfluoralchil C^, alchil C^, alchil C1O substituit, substituenții fiind fenil sau fenil substituit, iar v este O până la 2;
R3a și R3b sunt independent hidrogen, R9, alchil C1O substituit cu R9, fenil substituit cu R9 sau fenoxi substituit cu R9;
R9 este
N—N N“N ,N --L ?N—R4a . N
R7b0(CH2)v-, R7bCOO[CH2ț-, R7b0C0(CI-^I-, CO(CFț }-, tfb O(CH> 1-CC-, R1 Ff NlCl·^-,
R7bC0(R4)(CH2)v-, R4R5NC0(CH2)v-, R4R5NCS(CH2)v-, R4R5NH(R5)CC(CH2V,
RO 117326 Bl
R4R5NH(R5)CS(CH2)V-, R7bC0N(R4)N(R5)C0(CH ) R7bC0N(H4)N(R5)CS(CH ) R4N(0R7b]C0(CH2)v- sau R7bC0N(0R7b)C0(CH2)v-, iar v este definit ca mai înainte;
Radicalii R4, R4a și R5 sunt independent hidrogen, alchil alchil substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 5 hidroxi, alcoxi Ο1Έ, cicloalchil C3.7, fenilalcoxi C1<3, fluor, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenilalcoxi Cr 3, fenil, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenil, în care substituienți pe fenil sunt definiți ca mai înainte, oxialcanoil C^, carbonilalcoxi C^, carboxi, formil;
Radicalii R4 și R5 pot fi luați la un loc pentru a forma gruparea -(CH2)rB(CH2)sîn care B este CH2, □ sau S(O)m sau N-R10, r și s sunt independent de la 1 la 3 iar R1° este definit ca mai sus;
RB este hidrogen, alchil Ονιο sau fenilalchil
A este
R8
I
-(CH2)x-C-(CH2)yI
R8® în care x și y sunt independent de la O la 2;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil C^q, alchil substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C^q, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent substituiți prin fenil. oxialcanoil CV5, carbonilalcoxi C.^, carboxi, formil, sau -NR10R11 în care R10 și R11 sunt independent hidrogen, alchil Ci e sau alcanoil C15-alchil Cr6; sau
Radicalii R8 și R8a pot fi luați la un loc pentru a forma -(CHgJt-. în care t este de la 2 la 4; și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați de atomul de nitrogen terminal și porțiunea alchil a grupării A în care legăturile conțin de la 1 la 5 atomi de carbon; și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compușii adiționali preferați în formula structurală de mai înainte, în care: n este O sau 1; p este de la □ la 2; q este de la O la 2; w este O sau 1; X este S(O)m, -CH=CH-; m este □ sau 1.
Radicalii R1, R2, R1a, R2a, R1b, R2b sunt independent hidrogen, halogen, alchil C17, perfluoralchil C^, -S(0)mR7a, R7b0(CH2)v-, R7bC00(CH2V. R7b0CC(CH2)v-, fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogeni, alchil C1O, alcoxi CVB, sau hidroxi;
R7a și R7b sunt independent hidrogen, alchil ϋ1Έ, alchil substituit, în care substituenții sunt fenil și v este O până la 2;
R3a și R3b sunt independent hidrogen, R9, alchil Cv6 substituit cu R9, fenil substituit cu R9 sau fenoxi substituit cu R9;
R9 este
225
230
235
240
245
250
255
260
N—N —C >N—R4a N
265
RO 117326 Bl
R7bD(CH2)v-, R7bC00(CH 2 R7bj3C0(CH ) -, F^b£O(CH ]-,
R7bC0N(R4)(CHa)v-, R4R5NC0(CHa)v-, R4R5NCS[CHa)v-, R4N[0R7b)C0(CH2)v- sau
R7bC0N(0R7b)C0(CH2)v-, iar v este definit ca mai înainte;
Radicalii R4, R4a și R5 sunt independent hidrogen, alchil alchil Ο140 substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 5 hidroxi, alcoxi C^g, fluor, fenil, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenil, în care substituienți de fenil sunt definiți ca mai înainte, oxialcanoil C^g, carbonilalcoxi C^g, carboxi;
R6 este hidrogen, alchil C.,.1O;
A este
R®
I
-(CH2)X - C -(CHa)yI
DSa în care x și y sunt independent de la □ la 2;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil alchil C140 substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0]mR7a, alcoxi C^, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent substituiți prin fenil. oxialcanoil C^g, carbonilalcoxi C^g, carboxi; sau radicalii radicalii R8 și R8a luați la un loc pot forma -(CH2)t-, în care t este 2; și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați la unul sau la ambii radicali R4 și R5 pentru a forma legături alchil, între atomul de nitrogen terminal și porțiunea alchilică a grupării A, în care legăturile conțin de la 1 la 5 atomi de carbon; și sărurile acestui compus, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
De asemenea, alți compuși preferați ai prezentei invenții sunt realizați în formula structurală prezentată mai înainte, în care n este O sau 1; p este O până la 2; q este 1; iv este 1; X este S(O)m, -CH=CH-; m este O sau 1 ;
Radicalii R1, R2, R1a, R2a, R1b și R2b sunt independent hidrogen, halogen, alchil C^y, perfluoralchil C.^, -S(0)mR7a, R7bD[CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogeni, alchil ϋ^θ, alcoxi C143, sau hidroxi;
radicalii R7a și R7b sunt independent hidrogen, alchil C^, alchil substituit, în care substituenții sunt fenil, fenil și v este O sau 1;
radicalii R3a și R3b sunt independent hidrogen sau R9;
R9 este
N—N
N—N —Jn—R4a N
R7bO(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, R7b0C0(CHa)v-, R7bCO(CH2)v-, R4R5N(CH2)V-,
R7bC0N(R4)(CH2]v-, R4R5NC0(CH2)v-, sau R4N(DR7b)C0(CH2)v-, în care v este definit ca mai înainte;
Radicalii R4, R5 sunt independent hidrogen, alchil C^q, alchil C.,.1O substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 3 grupe hidroxi, alcoxi C^, fluor, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent disubstituiți cu fenil, în care substituienții pe fenil sunt definiți ca mai înainte;
RO 117326 Bl
R4 este hidrogen, alchil C^q, alchil C.j.10 substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 3 grupe hidroxi; RB este hidrogen;
A este
Ra
I
-(CH2)x-C-(CH2)yI RSa în care x și y sunt independent de la □ la 1;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil alchil substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C1O, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent disubstituiți prin fenil, oxialcanoil C.^, carbonilalcoxi C^, carboxi; sau radicalii R8 și R8a pot forma împreună -(CH2)t-, în care t este 2; și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați la unul sau la ambii radicali R4 și R5 pentru a forma legături alchilice între atomul de azot terminal și porțiunea alchilică a grupării A, în care legătura conține de la 1 la 5 atomi de carbon; și sărurile acestui compus, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compuși preferați care produc eliberarea hormonilor de creștere conform invenției, includ următorii:
1.3- amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 ’-difenil)-
4- il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
2. 2(R)-amino-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 'dif enil)-4-il]-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il)-propanamida;
3. 2(R)-amino-3-fenil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil}-4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
4.2(R)-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-dif enil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
5. 3-(2-hidroxietil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 ’-difenil]-4-il)-metil-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il]-butanamida;
6.3- (2-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-
5- il)( 1, T-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
7. 2-amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il]-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il)-propanamida;
8. 3-amino-3-metil-l\l-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 ’-difenil]-4-il}-metil]-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida:
9. 3-amino-3-metil-N-(7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol5-il)(1,1 ’-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
□. 3-amino-3-metil-N-(6-fluor-2,3,4l5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 H-tetrazol-5-il) (1,1 ’-difenil)-4-il]-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
11. 3-benzilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5il](1,1 ’-difenil)-4-il]-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
12. 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il-butanamida;
13. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il)(1 ,T-difenil)-4-il)-metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida:
RO 117326 Bl
365
370
375
380
385
390
395
400
14. 3-(2(S)-hidroxipropil]amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il-butanamida;
15.3- (2(R),3-dihidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 Htetrazol-5-il]( 1,1 ’-difenil]-4-il]-metil]-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il-butanamida;
16.3- ( 2 (S), 3-dihidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
17. 3-(3(S)-hidroxibutil)amino-3-metil-N-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il]-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
18. 3-(3(S)-hidroxibutil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-rnetil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
19. 3-amino-3-metil-N-(7-hidrQxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 H-tetrazol-5il)( 1,1 ’-d if en i I )-4-i I )-m eti I)-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il-butanamida;
20.3- (2(R),3-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il]-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
21. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
22. 3-(3(R)-hidroxibutil)aminQ-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il)-propanamida;
23. 3-(3(S)-hidroxibutil)amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
24. 3-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
25. 3-(2(R)-hidroxipropil)-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
26. 3-(3(S)-hidroxipropil)-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
27. Quinuclidină-N’-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenilj-
4- il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
28.3- (2-fluorpropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-
5- il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
29. 3-(2-metoxipropil)amino-3-metÎl-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxG-1-([2'-(1H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-dif eni l)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
30. 3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
31. 4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il)metil)-(1,1 '-difenil)-2-carboxamida;
32. 4'-((3(R)-((3-((2-(R)-hidroxopropil)amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-difenilJ-2-carboxamida;
33.4,-((3(R)-[(3-((2-(S)-3-dihidroxopropil)amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)-( 1,1 '-difenil)-2-carboxamida;
34. N-etil-4'-((3(R]-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-benzazepin-1-il]metil)-(1 ,T-difenil]-2-carboxamida;
35. N-etil-4'-((3(R)-((3-([3-((2-[S),3-dihidroxipropil)-amino-3-rnetil-1-Qxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il) meti l)-( 1,1 '-difenil)-2-carboxamida;
405
RO 117326 Bl
6 . N-etil-4'-((3(R)-((3-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-arnino)-3-rnetil-1 -oxobutilJaminoJ^.SAS-tetrahidro^-oxo-l-benzazepin-l-ilJmetilXI, 1 ’-difenil)-2-carboxamida;
37.3- amino-3-metil-N-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-hidroximetil)(1,1'-difenil)-4il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
38. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-hidroximetiljf 1,1 ’-difenil]-4-il]-metil]-'1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
39.3- amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-aminometil)(1,1 ’-difenil)-4il)-metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
40. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’-aminometil)( 1,1 ’-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
41. 4'-((3(R)-((3-((2-(S),3(S),4-trihidroxibutil)-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1-benzazepin-1-il)metil]-(1,1 ’-dif enil)-2-carboxamida;
42. 4,-((3(R)-((3-((3-hidroxibutil)-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2I3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il) metil)-( 1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
43. 3-amino-3-metil-N-2,3-dihidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 ’-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
44. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3-dihidro-2-oxo-1 -((2’-( 1 H-tetrazol-5il]-( 1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
45. N-etil-4'-((3(R)-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino)-3-metil-1-oxobutil)amino-
2.3- dihidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il)-( 1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
46. 3-i2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-{1H-tetrazol-5il)-( 1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
47.3- (2(S)-hidroxipropilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-(1 H-tetrazol-5-ilJ(1,1 '-difenil)-4-il]-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
48. N-etil-4'-((3(S)-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino)-3-metil-1-oxobutil)amino-
3.4- dihidro-4-oxo-1,5-benzazepin-5(2H)-il)metil-(1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
49.4'-((3(S)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-3,4-dihidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-5(2H)-il)metil)-(1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
50. 4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1Hbenzazepin-1-il)metil)-(1,1'-difenil)-2-tioamida;
51. N-hidroxi-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-dif enil}-2-carboxamida;
52. N-hidroxi-4'-((3(R)-((3-((2(S),3-dihidroxipropil)amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-dif enil)-2-carboxamida;
53. N-hidroxi-4'-((3(R)-((3-((2(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
54. 3-(2(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
55. 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-((2’-(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 ’-difenil)4-il)-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
56. 3-amino-3-metil-N-(7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 H-tetrazol-5il)-( 1,1 ’-difenil)-4-il)-metil]-1,5-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
57.3- (2-(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(7-metiltio-2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 ’-dif en il)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
58. 3-(2-(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2’-( 1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il)butanamida;
RO 117326 Bl
59.3- amino-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol5-il)-( 1,1 '-difenil]-4-il]-metil]-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
60.3- amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(acetilaminoetil)-(1,1 '-difenil)-4-il)-metil-1H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
61.3- (2-(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-(acetilaminometil]-(1.1 '-difenil)-4-il)-metil-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
62. 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(benzoilaminometil)-(1,1 difenil)-4-il)-metil-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
63.3- (2-(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(benzoilaminometil)-(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
64.3- amino-3-metil-N-(2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 ’-difenil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
65.2-amino-2-metil-3-hidroxi-N-(2,3,4.5-tetrahidro-2-oxo-1 -[(2’-[ 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-dif enil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3-[R)-il)-butanamida;
66. 3-(2-(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-4-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 '-difenil)-4-il)-metil-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
67. 2-(3-hidroxibutil)amino-2-metil-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 '-dif enil]-4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
în continuare, sunt date exemple reprezentative pentru compușii utilizați: 3amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1 H-tetrazol-5-i 1)-(1,1 '-difenil)-4-il)metil1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida
3-(2-(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida
RO 117326 Bl
4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-1 il)metil)-(1,1 '-difenil]-2-carboxamida
505
510
515
3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-([2'-(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 ’-difenil)-4-il]-metil]-1,5benzotiazepin-3-(S]-il)-butanamida
520
525
530
Compușii conform prezentei invenții au toți cel puțin un centru asimetric, așa cum s-a notat prin asterisc, în formula structurală I de mai sus.
Centre asimetrice adiționale pot fi prezente pe moleculă dependent de natura diferiților substituenți de pe moleculă. Fiecare din aceste centre asimetrice, produce izomeri optici și acești izomeri optici, fie separați, fie ca izomeri optici puri sau amestecurile lor racemice, sunt incluși în domeniul prezentei invenții.
în cazul unui centru asimetric reprezentat prin asterisc în formula structurală I, s-a găsit că, compusul în care substituentul 3-amino este mai sus decât planul de structură, așa cum se vede din formula la, acesta este mult mai activ și astfel preferat față de compuși în care substituentul 3-amino este mai jos decât planul de structură. în substituentul (X)n, când n=O, centrul asimetric este desemnat ca izomer-R. Când n=1, acest centru va fi desemnat potrivit regulilor R/S, fie dependent de R sau de S, după valoarea X.
535
540
RO 117326 Bl
CCH2)q
(la)
Prezenții compuși sunt, în general, izolați sub forma sărurilor lor de adiție acide, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi, de exemplu, sărurile derivate din utilizarea acizilor anorganici și organici. Exemple de astfel de acizi sunt, acidul clorhidric, azotic, sulfuric, fosforic, formic, acetic, trifluoracetic, propionic, maleic, succinic, malonic și alții. în plus, anumiți compuși care conțin funcție acidă ca, de exemplu, carboxi sau tetrazol, pot fi izolați sub forma sărurilor lor anorganice de sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu și alții, cât și prin bazele lor organice.
Compușii (I) conform prezentei invenții sunt preparați din compușii intermediariaminolactame, cum sunt cele din formula II. Prepararea acestor compuși intermediari este descrisă în următoarea schemă de reacție.
Lactamele benzo-condensate 3, în care lactama este un ciclu cu șapte membri, sunt convenabil preparate din tetralonele substituite-2 utilizând procedee cunoscute.
Tetralonele substituite sunt în unele cazuri, disponibile comercial sau sunt preparate din derivați convenabili substituiți ai acidului 4-fenilbutiric 1. Ciclizarea compusului 1 poate fi obținută printr-un număr de metode cunoscute în literatură, incluzând tratamentul cu acidul polifosforic la temperaturi ridicate, așa cum se arată în Schema 1:
RO 117326 Bl
590
595
600
Conversia tetralonelor 2-substituite, în benzolactamele-3 se poate realiza printrun număr de metode cunoscute în literatura de specialitate. □ metodă adecvată 605 cuprinde utilizarea acidului hidrazoic (reacția Schmidt] pentru a forma benzolactama 3-substituită. Lactamele benzo-condensate în care lactama este un ciclu cu opt membri (6), se prepară așa cum este descris de către D.H.Jones și alții J.Chem.Soc.C, 2176-2181 (1969) prin serii analoage de transformări, plecând de la derivatul substituit al acidului 5-fenilpentanoic 4, așa cum se arată în Schema 2: 610
Așa cum este arătat în Scheam 3, analogii 3-aminobenzo-lactamei în care lactama este un ciclu cu șase membri (11) sunt preparați dintr-un derivat substituit al 625 clorurii de 2-nitrobenzil (sau bromura) 7, prin metoda dată de A-L-Davis și alții, Arch.Biochem, Biophys 102, 48-51 (1963) și referințele citate.
RO 117326 Bl
Schema 3
NHCOCH3
I
CjtHsOsC-CH-COjjCaHjj
NaOC2Hj, CjHsOH
Conversia lactamelor benzo-condensate substituite, în derivați 3-amino corespunzători se poate obține printr-un număr de metode cunoscute în literatura de specialitate, incluzând metode descrise de Watthey și alții J.Med.Chem. 28, 1511-1516 (1985) și în referințele citate în prezenta invenție. O cale obișnuită are loc, cu ajutorul unui intermediar 3-halo (clor, brom sau iod) care este deplasat ulterior printr-o azotnucleofilă, care tipic este azida. 0 metodă utilizată pentru formarea compușilor intermediari de 3-iodobenzolactamă, cuprinde tratarea benzolactamei cu doi echivalenți, fiecare conținând iodotrimetil-silan și iod la temperaturi scăzute, așa cum este ilustrat în schema 4 pentru analogii 3 din ciclul cu șapte membri.
RO 117326 Bl
Schema 4
(CH3)3S1I, I2 CC2H5)3N, -15°C
NaN3, DMF, 50-1OO°C sau azidă de tetrametilguanidin, CH2C12
H2> Pt/C sau PPh3, H2O
Obținerea iodo-benzolactamelor drept compuși intermediari, aminolactamele dorite II, este realizată printr-un procedeu în două faze ilustrat în schema 4. Tipic, iodo-benzolactamele 12 sunt tratate cu azida de sodiu în Ν,Ν-dimetilformamidă la temperatura de 5O...1OO°C pentru a se obține 4-azido derivații 13. Alternativ, azida tetrametil guanidină într-un solvent cum ar fi de exemplu clorură de metilen poate fi utilizată pentru obținerea unor rezultate similare. Hidrogenarea cu un catalizator metalic, cum ar fi de exemplu platină pe cărbune sau alternativ, tratamentul cu trifenilfosfură în toluen umed are ca rezultat formarea derivatului de amină 14. Formarea derivaților analogi de benzolactame cu opt membri, este așadar obținută prin metodele arătate în schema 4.
Chiral aminobenzolactamele sunt obținute prin rezoluția racemaților prin metode clasice cunoscute în literatura de specialitate. De exemplu, rezoluția poate fi obținută prin formarea sărurilor diastereometrice a aminelor recamice cu acizii optici activi cum ar fi de exemplu acidul D-tartaric și acidul L-tartaric. Determinarea stereochimiei absolute poate fi realizată printr-un număr de metode incluzând analiza cu raze X a unui derivat cristalin convenabil.
Compușii intermediari cu formula II în care X este un atom de sulf, sunt preparați prin metode descrise în literatură și cunoscute în acest domeniu. Așa cum s-a ilustrat în schema 5 de mai jos, compusul analog 22 cu ciclu format din șapte membri,
RO 117326 Bl este preparat dintr-un derivat de protecție al cisteinei 16, prin metoda dată de Slade și alții, J. Med. Chem. 28, 1517-1521 (1985) și referințele citate aici (Cbz=benziloxicarbonil).
Schema 5
HOC NHCBz
II
5
NaHCO3
C2H5OH/H2O
Zn
NH4CI
HBr
CH3COOH
r = O, 23 r - 1, 24 r = 2
Compușii intermediari, sulfoxidul și sulfona 23 și 24, sunt preparați prin oxidarea compusului 19 cu diferiți oxidanți cum ar fi de exemplu periodatul de sodiu sau acidul meta- clorbenzoic. Compușii intermediari cu formula II în ciclu cu opt membri, în care X este sulf, pot fi preparați pe o cale analoagă, plecând de la derivați de homocisteină.
Intermediari cu formula II, în care X este un atom de oxigen, sunt preparați prin metode descrise și cunoscute din literatura de specialitate.
De exemplu, compusul analog 26 cu ciclu având șapte membri, poate fi preparat dintr-un derivat substituit al acidului 3-(2-nitrofenoxi)butiric (Schema 6), prin metoda dată de H.Ott.Arch.Pharm. (Winheim, Ger.), 323 (9), 601-603 (1990).
RO 117326 Bl
Schema 6
Diciclohexilcarboimidi
765
770
775
Compușii analogi cu ciclul format din șase membri în care X este oxigen [28] pot fi preparați prin reacția unui derivat substituit de 2-aminofenol 27 cu clorura de cloracetil (Schema 7), prin metoda dată de Huang and Chan, Synthesis 10, 851 (1984) și referințele citate în literatură. încorporarea ulterioară a unei grupări amino în poziția 3 a compusului 26 sau a compusului 28 este efectuată prin metodele descrise în schema 4.
780
Schema 7
785
790
Compușii analogi cu formula II având ciclu cu șapte membri, în care X este =C=O, pot fi preparați din derivații de triptofan, așa cum s-a descris în Australian Journal of Chemistry, 33, 633-640 (1980). Analogi cu formula II, având ciclu cu șapte membri, în care X este -CH=CH- pot fi preparați din analogii menționați mai sus 795 în care X este =C=0. Tratamentul compusului 37 cu agenți chimici de reducere, cum ar fi de exemplu borohidrura de sodiu într-un solvent polar, cum este metanolul sau etanolul, are ca rezultat reacția de reducere pentru a se obține derivatul secundar 38 (X=CH0H).
800
R‘ •Ν' H
805
RO 117326 Bl
Deshidratarea compusului 38 poate fi efectuată prin diferite metode descrise în literatura de specialitate. De exemplu, tratamentul compusului 38 într-un solvent inert, cum ar fi de exemplu benzenul, cu un acid puternic ca de exemplu acidul paratoluen sulfonic, va avea ca rezultat deshidratarea în compusul analog nesaturat, 39.
Compușii intermediari, cu formula II, pot fi, în continuare, preparați ca noi compuși intermediari (formula III), care sunt substituiți la gruparea amino (schema 8). Alchilarea reductivă a compusului cu formula II cu o aldehidă este efectuată în condițiile cunoscute în literatura de specialitate ca, de exemplu, prin hidrogenare catalitică cu hidrogen în prezență de platină, paladiu sau nichel drept catalizator sau cu agenți chimici de reducere ca de exemplu cianoborohidrura de sodiu într-un solvent inert ca de exemplu metanol sau etanol.
Aldehidă
-------——> cianoborohidrura de sodiu
(III)
Atașarea catenei secundare de amino acid la compușii intermediari cu formula
II se face conform metodei prezentate în schema 9. Cuplarea este efectuată convenabil prin utilizarea unui derivat de aminoacid protejat corespunzător, așa cum
RO 117326 Bl
855 este ilustrat prin formula IV și un agent de cuplare ca de exemplu hexafluorofosfatul de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamin)fosfonium (“BOP”), într-un solvent inert cum este clorura de metilen. Separarea produșilor secundari nedoriți și purificarea compușilor intermediari este efectuată prin cromatografie pe silicagel, utilizând flash cromatografia (W.C.Still, M.Kahn and A) Mitra J.Org.Chem. 43, 2923 (1978) sau prin cromatografie lichidă în mediu sub presiune.
860
Schema 9
o R5
II I HO-C-A-N-G (IV)
865 (III) BOP
CH2C12
870
G=t-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil
875
Derivații de aminoacizi protejați IV sunt, în multe cazuri, disponibili ca produse comerciale, sub formă de t-butoxicarbonil (BOC) sau benziloxicarbonil (Cbz). □ metodă utilizată pentru prepararea catenelor secundare preferate 31 este prezentată în schema 10.
Schema 10
880
HDOC-CH2-C-COOH ch3oh
HaSO* ch3 ch3
CH3OOC-CH-C-COOH
885
1. DPPA
2. PhCHjOH
CH3 ch3 \/ CH3OOC- CH2 - C- NHCBz
NaOH
CH3OH
890
CH, CH3
HOOC- CH2-C- NHCBz
895
Formarea esterului monometilic 29 al acidului 2,2-dimetilsuccinic este efectuată prin tratamentul unei soluții metanolice cu o cantitate catalitică de acid tare, cum este acidul sulfuric. Tratamentul compusului 29 cu azida difenil-fosforilică (DPPA) urmată de alcoolul benzilic, are ca rezultat formarea compusului benziloxicarbonil (Cbz)
900
RO 117326 Bl
30. Hidroliză alcalină cu hidroxidul de sodiu în metanol duce la formarea produsului
31.
Compușii intermediari cu formula VII pot fi preparați comform schemei 11, prin tratamentul compusului intermediar dorit al lactameni V, cu un agent de alchilare VI, în care L este o grupare mobilă bună cum ar fi clor, brom, iod, orto-metansulfonil sau orto- (para-toluensulfonil). Alchilarea compușilor intermediari cu formula V este în mod convenabil efectuată în dimetilformamidă (DMF) anhidră, în prezența bazelor, cum ar fi de exemplu hidrură de sodiu sau t-butoxidul de potasiu pentru o perioadă de la 0,5 la 24 h, la temperaturi de la 20 la 1OO°C. Substituenții pe agentul de alchilare VI sunt necesari pentru protejare în timpul reacției de alchilare. 0 descriere a aecstor grupe de protecție poate fi găsită în: Proiectiva Groups in Organic Synthesis T. W.Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981.
Y este o grupare scindabilă
G este T-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil
Y este o grupare scindabilă G este T-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil (VII)
RO 117326 Bl
Agenții de alchilare IV sunt, în unele cazuri, compuși disponibili comerciali sau pot fi preparați așa cum se descrie în EPO publications253, 310, 291, 969, 324,
377 și în referințele prezentate. O utilizare a metodei de preparare a agentului de alchilare preferat 36 este conform schemei de reacție 12 și US Patent 5039814. 950
Schema 12
NaN3,
ZnCl2
DMF
955
Ph3CCl,
Et3N
CH3CN
960
1. nBuLi
2. ZnCl2
965
970
I
975
NiCPPh3)2Cl2
N-bromsucinimjdă ΆΙΒΝ
980
985
Așa cum este subliniat în schema de reacție 12, benzonitrilul este tratat cu azida de sodiu și clorură de zinc pentru a se obține 5-feniltetrazolul 32 care este apoi
990
RO 117326 Bl transformat în derivatul N-tritil 33 prin tratament cu clorură de trifenilmetil și cu trietilamină. Reactivul zinc 34 este preparat prin tratare cu n-butil litiu, după care urmează tratamentul cu clorură de zinc. Cuplarea cu 4-iodotoluen utilizând catalizatorul bis(trifenilfosfura)-nichel (II) diclorură, conduce la obținerea produsului difenilic 35 cu un randament superior. Reacția cu N-bromsuccimida și cu AIBN duce la formarea bromurii 36.
Transformarea în produsele finite cu formula I, în care R4 este hidrogen, este efectuată prin îndepărtarea simultană sau secvențială a grupărilor de protecție în totalitate, din compușii intermediari VII așa cum este ilustrat în schema 13. îndepărtarea grupărilor benzii oxicarbonil poate fi realizată printr-un număr de metode cunoscute în literatura de specialitate; de exemplu, prin hidrogenarea catalitică cu hidrogen în prezență de platină sau catalizator de paladiu într-un solvent protic cum ar fi de exemplu metanolul. în cazurile în care hidrogenarea catalitică este contraindicată prin prezența unei alte funcționalități reactive potențiale, îndepărtarea grupărilor benziloxicarbonil poate fi obținută prin tratament cu o soluție de bromură de hidrogen în acid acetic. Hidrogenarea catalitică este efectuată pentru îndepărtarea grupărilor de protecție N-trifenilmetil (tritil). îndepărtarea grupărilor de protecție t-butoxicarbonil (BOC) este realizată prin tratarea unei soluții în solvent cum ar fi de exemplu clorură de metilen sau metanol, cu un acid tare ca, de exemplu, acidul clorhidric sau acidul trifluoracetic. Condițiile necesare pentru îndepărtarea altor grupări de protecție care pot fi prezente, pot fi găsite în Proiective Groups in Organic Synthesis.
RO 117326 Bl
1040
Compușii cu formula I în care R4 și R5 sunt fiecare hidrogen, pot fi mai departe obținuți prin alchilare reductivă cu o aldehidă, prin procedeele menționate mai înainte sau prin alchilări cum ar fi de exemplu reacția cu diferiți epoxizi. Produsele obținute sub formă de săruri ca clorhidrați sau trifluoracetați sunt de conveniență purificați prin cromatografie lichidă, de înaltă performanță în fază reversă (HPLC) sau prin recristalizare.
Compușii cu formula I în care R3a și R3b sunt luați ca grupare R4R5NC0(CH2)v și v este O, pot fi preparați prin diferite metode. De exemplu, așa cum este arătat în schema 14, compusul 41 în care radicalii R4 și R5 sunt ambii hidrogen, în mod obișnuit este preparat prin hidroliză precursorului nitrilic 40.
Schema 14
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
Atfel, tratamentul compusului nitrilic 40 cu peroxid de hidrogen și cu o bază tare, cum ar fi, de exemplu, carbonatul de potasiu, într-un solvent polar, cum ar fi de exemplu dimetilsulfoxidul la temperaturi de la 25°C până la 150°C, poate fi utilizat, pentru a avea ca rezultat formarea unui derivat de amidă 41. Precursorul 40 poate fi preparat dintr-un agent de alchilare corespunzător VI, în care radicalul R3a este cian, așa cum s-a descris în schema de reacție 11.
O metodă utilizată pentru prepararea agentului de alchilare 44, este menționată în schema 15.
1080
RO 117326 Bl
Schema 15
Pd( PPh3)2ci2
DMF, 100°C
44
Astfel, tratamentul compusului stanat de 4-(metilfenil)trimetil 42 cu 2-brombenzonitril în prezență de dimetilformamidă la temperatura de 10O°C în prezența clorurii de bis- trifenilfosfură de paladiu (II), are ca rezultat reacția de cuplare pentru formarea difenil nitrilului 43 cu un randament superior. Transformarea în bromură 44 este efectuată prin tratamentul cu N-bromsuccinimidă și un radical de inițiere, cum ar fi de exemplu azobisizobutironitrilul (AIBN), în tetraclorură de carbon la temperatura de reflux.
Compușii cu formula I în care radicalul R3a sau R3b sunt luați ca grupare R4R5NC0(CH2)v și v este □ și R4 și/sau RP sunt diferiți de hidrogen, sunt preparați din derivații corespunzători ai acidului carboxilic 45 așa cum este prezentat în schema 16.
Schema 16
BOP
CH2C12
R4R5NH
RO 117326 Bl
Cuplarea derivatului acidului carboxilic 45 cu R4R5NH este convențional efectuată prin utilizarea unui agent de cuplare cum ar fi, de exemplu, hexafluorofosfatul de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfoniu (“BOP”) într-un solvent inert ca de exemplu clorură de metilen. Precursorii acidului carboxilic necesari, pot fi preparați așa cum este ilustrat în schema 17 pentru compusul difenilic 49.
Schema 17
1130
1135
1140
1145
NaH
DMF
G este benziloxicarbonil
1150
1155
1160
Alchilarea lui V cu t-butil 4'-brommetildefenil-2-carboxilat 47 (preparat așa cum este descris în EPO Publication 324, 377) în prezența hidrurii de sodiu, așa cum a fost descrisă mai înainte în schema de reacție 11, conduce la obținerea aductului 48 cu un randament superior. Hidroliza esterului t-butilic este convenabil efectuată prin tratamentul cu un acid tare cum ar fi de exemplu acidul trifluoracetic, într-un solvent inert ca de exemplu clorură de metil. Se menționează că gruparea de protecție G este, în acest caz, un produs care trebuie să fie inert față de condițiile puternic acide, de exemplu G este benziloxicarbonil (Cbz). 0 preparare utilă a compusului intermediar chiral 54 este prezentată în schema 18.
1165
1170
RO 117326 Bl
Schema 18
Transformarea 1-tetralonei în benzolactama cu șapte membri în ciclu 51, este efectuată prin rearanjamentul Beckman al oximei intermediare 50. Tratamentul compusului 51 cu iod și hexametil-disilizan, duce la obținerea unor derivați de 3-iod 52 care se tratează ulterior cu amoniac și acid D-tartaric pentru a se obține sarea D-tartrat diastereomerică 53 după recristalizare. Eliberarea aminei libere 54 este efectuată prin neutralizarea sării D-tartrat cu carbonat de potasiu, după care urmează izolarea extractivă.
□ metodă îmbunătățită pentru compușii care conțin catena secundară 3-amino3-metilbutanamidă, este prezentată în schema 19.
RO 117326 Bl
Schema 19
1205
1210
1215
1220
1225
1230
Reacția izobutilenului cu N-clorosulfonilizocioanatul 55 în eter, conduce la obținerea derivatului de azotidionă 56. Compușii intermediari cu formula III pot reacționa apoi cu compusul 56 pentru a se obține direct compușii intermediari 3-metil-3-aminobutanamida 57. îndepărtarea produsului auxiliar metoxisulfonil este obținută în mod convenabil prin tratarea cu o soluție apoasă de acid, ca de exemplu acidul clorhidric 6N. Gruparea metoxisulfonil funcționează așadar ca o grupare de protecție G care este inertă față de condițiile bazice întrebuințate în faze ulterioare de alchilare, așa cum ilustrat în schema de reacție 11.
O cale alternativă pentru subclasa de compuși cu formula i care corespund formulei IX, este prezentă în schema 20.
1235
1240
RO 117326 Bl
Schema 20
(IX)
Astfel, reacția compușilor intermediari au formula VIII cu compusul HNR4R5 pur sau într-un solvent polar cum ar fi de exemplu dimetil sulfoxidul la temperaturile de la 5O°C până la 2OO°C, rezultă în adiția Michael pentru a se obține compușii cu formula IX. Compușii cu formula VIII pot fi ei înșiși preparați prin transformările ilustrate în schemele 9 și 11.
Se menționează ordinea efectuării schemelor de reacție prezentate mai înainte, nu este semnificativă și este conform datelor din literatura de specialitate, privind ordinea variabilă a reacțiilor, pentru a facilita reacția sau pentru a se evita reacțiile nedorite ale produșilor.
Compușii care eliberează hormonul de creștere, cu formula I, sunt utilizați in vitro ca fiind unicele instrumente de a se înțelege modul de reglare a secreției hormonului de creștere, la nivelul glandei pituitare. Aceasta se întâlnește în evaluarea multor factori presupuși sau cunoscuți că influențează secreția hormonului de creștere, cum ar fi, de exemplu, vârsta, sexul, factorii nutriționali, glucoza, amino acizii, acizii grași, ca și stările de rezistență sau de nerezistență. în plus, compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați în evaluarea modului în care alți hormoni influențează activitatea de eliberare a hormonului de creștere.
RO 117326 Bl
De exemplu, s-a stabilit deja că somatostatina inhibă eliberarea hormonului de dezvoltare. Alți hormoni, care sunt importanți și se impune o studiere a efectului lor asupra eliberării hormonului de dezvoltare, includ hormonii gonadelor, de exemplu testosteronul, estradiolul și progesteronul; hormonii adrenali, ca de exemplu cortizonul și alți hormoni corticoizi, epinefrina și norepinefrina; hormonii pancreatici și hormonii gastrointestinali, ca de exemplu insulina, glucagonul, gastrina, secretina; peptidele intestinale vasoactive, ca de exemplu bombesina și hormonii tiroidieni ca de exemplu tiroxina și triidotironina. Compușii cu formula I pot fi așadar întrebuințați pentru a se investiga posibilitatea de reacție cu efecte negative sau pozitive la unii hormoni pituitari, ca de exemplu hormonul de creștere și peptidele endorfine, asupra glandelor pituitare, cu modificări de eliberare a hormonului de creștere. De o importanță științifică în special este utilizarea acestor compuși pentru elucidarea mecanismelor subcelulare care mediază eliberarea hormonului de creștere.
Compușii cu formula I pot fi administrați la animale, inclusiv la om, pentru eliberarea hormonului de creștere in vivo. De exemplu, compușii pot fi administrați la animale importante din punct de vedere comercial, cum sunt porcinele, vitele, oile și altele, pentru accelerarea și creșterea ritmului de dezvoltare și a perioadei de dezvoltare și pentru creșterea producției de lapte la astfel de animale. în plus, compușii conform prezentei invenții pot fi administrați la oameni in vivo ca instrumente de diagnostic pentru determinarea directă a faptului că glanda pituitară este capabilă de eliberarea hormonului de creștere, de exemplu, compușii cu formula I pot fi administrați in vivo la copii. Probele de ser prelevate înainte și după o astfel de administrare pot fi analizate privind hormonul de creștere. Compararea cantităților de hormon de creștere în fiecare din aceste probe, va constitui un mijloc de determinare directă a capacității glandei pituitare a pacientului, de a elibera hormonul de creștere.
Conform prezentei invenții se includ în scopul acesteia și compozițiile farmaceutice cuprinzând ca ingredient activ, cel puțin unul dintre compușii cu formula I în asociere cu un vehicul sau un diluant farmaceutic. Opțional, ingredientul activ sau compozițiile farmaceutice cuprinde un agent promotor al dezvoltării în adiție la cel puțin unul dintre compușii cu formula I sau o altă compoziție care prezintă o activitate diferită, cum ar fi de exemplu un antibiotic sau alți produși activi din punct de vedere farmaceutic. Agenții promotori ai dezvoltării includ, dar fără a fi limitați la aceștia, TRH, dietilstebestrolul, teofilina, encefalinele, prosta-glandinele din seriile E, compușii descriși în US 3239345, de exemplu zeranolul și compușii descriși în US 4036979, de exemplu silbenoxul sau peptidele descrise în US 4411890.
De asemenea o altă utilizare a noilor lactame benzo-condensate de creștere a secreției hormonului secretogog este aceea de a se combina cu alți hormoni de dezvoltare secretogogi, cum ar fi de exemplu GHRP-6, GHRP-1, așa cum sunt descriși în US 4411890 și în publicațiile WO 89/07110 și WO 89/07111 și B-HT20 sau factorul de eliberare a hormonului de dezvoltare și analogii acestuia sau hormonul de dezvoltare și analogii acestuia sau somatomedinele incluzând IGF-1 și IGF-2.
Așa cum este cunoscut din literatura de specialitate, utilizările cunoscute și potențiale ale hormonilor de creștere sunt variate și multiple. Astfel, administrarea compușilor conform prezentei invenții pentru scopurile de a stimula eliberarea hormonului endogen de dezvoltare, poate avea aceleași efecte ca și utilizarea hormonului de dezvoltare însuși.
1295
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
1335
RO 117326 Bl
Aceste utilizări variate ale hormonului de creștere pot fi sumarizate după cum urmează; stimularea eliberării hormonului de creștere la oameni în vârstă; prevenirea efectelor secunadre catabolice ale glucocorticoizilor, tratamentul osteoporozei, stimularea sistemului imunitar, tratamentul retardării, accelerarea vindecării rănilor, accelerarea vindecării fracturilor osoase, tratamentul retardării dezvoltării, tratarea insuficienței renale sau a insuficienței care rezultă din retardarea dezvoltării, tratamentul staturii fiziologice nedezvoltate, incluzând deficiența hormonului de creștere la copii, tratarea staturii nedezvoltate asociată cu bolile cronice, tratamentul obezității și retardării dezvoltării asociate cu obezitatea, tratarea retardării dezvoltării asociate cu sindromul Prader-Willi și cu sindromul Turner; accelerarea recuperării și reducerii spitalizării la pacienții cu arsuri; tratamentul retardării dezvoltării în trauterie, a displaziei scheletice, a sindromului Cushings și hipercortisolismului; introducerea eliberării hormonului de dezvoltare pulsatil, înlocuirea hormonului de dezvoltare la pacienții stresați; tratamentul osteocondrodisplaziei, a sindromului Noonans, a schizofreniei, depresiei, bolii lui Alzheimer, a întârzierii vindecării rănilor și a simptomelor psihosociale, tratamentul disfuncțiilor pulmonare și a dependenței ventilatorii; atenuarea răspunsului catabolic la proteine după o operație majoră; reducerea cașexiei și a pierderii de proteine datorită bolilor cronice cum ar fi de exemplu cancerul sau SIDA. Tratamentul hiperinsulinemiei incluzând nesidioblastoza; tratamentul adjuvant pentru inducția ovulației; stimularea dezvoltării timusului și prevenirea declinului legat de vârstă dependent de funcția timică; tratamentul pacienților imunosupresați; îmbunătățirea forței musculare, a mobilității, menținerea consistenței pielii, îmbunătățirea homeostazei metabolice, a homeostazei renale la bătrânii bolnăvicioși; stimularea osteoblaștilor, a remodelării oaselor și a dezvoltării cartilagiilor; stimularea sistemului imunitar în asociere la animale și tratamentul tulburărilor legate de vârstă asociate la animale; accelerarea dezvoltării la vite și stimularea dezvoltării lânii la oi.
Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați pe cale orală, parenterală (de exemplu intramuscular, intraperitoneal, intravenos sau subcutanat prin injecții sau împlânte), pe cale nazală, vaginală, reactală, sublinguală sau pe căi topice de administrare și pot fi formulați în forme de dozare convenabile pentru fiecare cale de administrare.
Formele de dozare solide pentru administrare orală includ capsulele, tabletele, pilulele, pulberile și granulele. în astfel de forme de dozare solide, compusul activ este amestecat cu cel puțin un vehicol inert acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi de exemplu sucroza, lactoza sau amidonul. Astfel de forme de dozare pot cuprinde așadar, așa cum este în practica normală, substanțe adiționale altele decât diluanții inerți, ca de exemplu agenți de lubrifiere ca de exemplu stearatul de magneziu. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozare pot conține agenți de tamponare. Tabletele și pilulele pot fi preparate adițional cu substanțe de drajeifiere enterice. Formele de dozare lichide pentru administrarea orală, includ emulsiile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, soluțiile, suspensiile, siropurile, elixirurile care conțin diluanți inerți utilizați în mod obișnuit în domeniu, cum ar fi de exemplu apa. Alături de astfel de diluanți inerți, compozițiile pot include așadar adjuvanți cum ar fi de exemplu agenți de umectare, agenți de emulsifiere și agenți de suspendare, agenți edulcoranți, de aromatizare și agenți de parfumare.
RO 117326 Bl
Preparatele conform prezentei invenții pentru administrare parenterală, includ soluțiile sterile apoase sau neapoase, suspensiile, sau emulsiile. Exemplele de solvenți neapoși sau vehicole sunt propilenglicolul, polietilenglicolul, uleiurile vegetale ca de exemplu uleiul de măsline și uleiul de porumb, gelatina și esterii organici injectabili cum ar fi oleatul de etil. Astfel de forme de dozare pot conține așadar adjuvanți cum ar fi agenți de conservare, agenți de umectare, emulsionare și disperare. Aceștia pot fi sterilizați de exemplu, prin filtrarea prin filtru care reține bacteriile, prin încorporarea agenților de sterilizare în compoziții, prin iradierea sau prin încălzirea compozițiilor. Aceste forme de dozare pot fi așadar preparate în formă de compoziții solide sterile care pot fi apoi dizolvate în apă sterilă sau în alte medii injectabile sterile, imediat înainte de utilizare. Compozițiile pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferință supozitoare care pot conține, în plus față de substanța activă, excipienți cum ar fi de exemplu untul de cacao sau ceara pentru supozitoare. Compozițiile pentru administrare nazală sau sublinguală sunt preparate cu excipienți standard, cunoscuți în literatura de specialitate.
Dozajul ingredientului activ în compozițiile conform prezentei invenții poate fi variat; totuși, este necesar ca, cantitatea de ingredient activ să fie astfel ca să se obțină o formă de dozare convenabilă. Dozajul selectat depinde de efectul terapeutic dorit, de calea de administrare și de durata tratamentului. în general, nivelele de dozare sunt între 0,0001 până la 100 mg/kg corp de administrare zilnică la pacienți și animale, de exemplu la mamifere, pentru obținerea unei alimentări efective a hormonului de dezvoltare.
Invenția prezintă avantaje prin faptul că lărgește gama compușilor utilizați pentru eliberarea hormonului de creștere. Totodată derivații de lactame benzocondensate, conform invenției, prezintă o sferă largă de aplicare atât pentru mărirea producției endogene, cât și pentru eliberarea hormonului de creștere la oameni sau la animale.
în plus, invenția oferă și o multitudine de forme de utilizare a acestor derivați, în continuare, se prezintă exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxc>-1((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă.
Faza A: 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă.
□ soluție formată din 9,22 g (45,6 mmoli) de 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1benzazepin-2-onă (preparată prin metoda lui Watthey et al. J.Med.Chem. 28, 15111516 (1985), în 30 ml metanol, este hidrogenată la 2,80 kgf/cm2 în prezența a 0,1 g de Pr/C, 5% timp de 4,5 h. Se adaugă Celită și amestecul este filtrat printr-un strat de Celită. Filtratul este concentrat și lăsat să stea timp de 16 h la temperatura camerei, când rezultă formarea unor cristale. Materialul este apoi izolat prin filtrare și uscare sub vacuum, când se obțin 4,18 g (23,7 mmoli) cu un randament de 52% de produs. Apele mumă sunt diluate la 100 ml cu metanol, tratate cu 2 g de cărbune vegetal, filtrate prin Celită și filtratul se concentrează sub vacuum până ce se obțin aproximativ 15 ml. O a doua cantitate de produs format cântărește 2,02 g (11,5 mmoli, 25%). □ altă recirculare a apelor mumă conduce la obținerea unei a treia cantități de produs de 0,88 g (5,0, 11%). Cantitatea totală de produs este de 7,08 g (40,1 mmoli, 88%), care a fost astfel obținut. Analiza de rezonanță magnetică nucleară are următoarele rezultate:
1385
1390
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
RO 117326 Bl 1H RMN (200 MHz, CDCI3); 1,6(br, s, 2H); 1,80(m, 1H); 2,55(m, 2H); 2,88(m, 1H);
3,42(dd, 7Hz, 11Hz, 1H), 6,98(d, 8Hz, 1H); 7,2(m, 3H), 8,3(br, s 1H).
FAB-MS: calculat pentru C10H12N20 176; găsit 177 (M+H, 100%).
Faza B: 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-onă
O cantitate de 2,37 g (13,5 mmoli) din compusul 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro1H-1-benzazepin-2-onă (Faza A) și 2,02 g (13,5 mmoli) de acid L-tartaric se suspendă în 40 ml de etanol. Amestecul este încălzit ușor și dizolvarea completă este obținută prin adăugarea sub formă de picături a 5 ml de apă distilată. Soluția este răcită la temperatura camerei la care se menține până a doua zi. Produsul solid care este format este îndepărtat prin filtrare, apoi se spală cu un amestec format din părți egale de etanol și eter dietilic și apoi se usucă în vacuum pentru a se obține 1,75 g de sare L-tartrat, ca produs brut. Apele mumă sunt evaporate până la sec sub vacuum, apoi sunt redizolvate în 40 ml de apă și pH-ul este ajustat la valoarea de 10... 11 prin adăugare de carbonat de potasiu solid. Amestecul este extras de 6 ori cu câte 20 ml de cloroform și extractele combinate sunt spălate o dată cu apă și o dată cu soluție salină, după care sunt uscate pe carbonat de potasiu, filtratele și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum, când se obține o cantitate de 1,29 g (7,33 mmoli) de amină 3(R) parțial încărcată.
Seria originală de 1,75 g de sare L-tartrat este recristalizată de două ori dintro soluție apoasă de etanol până ce se formează o cantitate de 1,03 g (3,17 mmoli) (24 g) de sare L-tartrat purificată, având valoarea (a) D=-212°C [C=1 în apă). Sarea de L-tartrat purificată este dizolvată în 20 ml de apă și pH-ul este ajustat la valoarea de 10...11 prin adăugare de carbonat de potasiu solid. Amestecul este extras de 5 ori cu câte 10 ml de cloroform; extractele combinate sunt apoi spălate cu apă și soluție salină, apoi sunt uscate pe carbonat de potasiu, filtratele și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum, când se obține o cantitate de 522 mg (2,96 mmoli, 22% valoarea totală) de 3(S) amină. Valorea (a) D=-446°C (C= 1 în metanol), cantitatea rămasă de 1,25 g (7,35 mmoli) de 3(R) amină parțial îmbogățită, este tratată cu 1,10 g (7,33 mmoli) de acid D-tartaric, așa cum este descris mai înainte și sarea care rezultă este recristalizată de două ori din soluție apoasă de etanol, când se obțin 1,20 g de sare D-tartrat purificată, valoarea (a) D=-214°C (C=1 în apă). Sarea de L-tartrat purificată este dizolvată în 20 ml de apă și baza liberă este izolată așa cum s-a descris mai înainte, pentru a se obține 629 mg (3,57 mmoli, 26% valoare totală) de 3(R) amină; (a) D=+455°C (C= 1, în metanol).
Faza C; Esterul 4 metilic al acidului 2,2-dimetilbutandioic
Acidul 2,2-dimetilsuccinic (20 g, 127 mmoli) dizolvat în 20 ml de metanol absolut la temperatura de 0°C, este tratat cu 2 ml de acid sulfuric concentrat, sub formă de picături. După ce adiția este completă, amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și apoi se agită timp de 16 h.
Amestecul este concentrat în vacuum până la un volum de 50 ml, la care se adaugă lent 200 ml soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, saturată. Amestecul este apoi spălat de 3 ori cu hexan și stratul apos este îndepărtat și apoi se răcește într-o baie cu gheață. Amestecul este acidulat până la pH 2, prin adiție lentă a acidului clorhidric 6N HCI, după care este extras de 8 ori cu eter. Extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul se usucă la temperatura camerei pentru a se obține
RO 117326 Bl o cantitate de 14,7 g (91,8 mmoli, 67%) de ulei vâscos care se solidifică lent prin repaos. Analiza de rezonanță magnetică nucleară spectroscopică are următoarele rezultate:
1H RMN, produsul este amestec din compusul rubricat și 15% din izomerul acidului
2.2- dimetilbutandioic 1-metil ester. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) pentru compusul izomer: 1,28(s, 6H); 2,63(s, 2H), 3,68(s, 3H).
Faza D. Esterul metilic al acidului 3-[benziloxicarbonil-amino-3-metilbutanoic
La 14,7 g (51,8 mmoli) din esterul 2,2-dimetilbutandioic acid-4-metil ester (faza C), conținând 15% din compusul izomeric al esterului 1-metilic, în 150 ml de benzen, se adaugă 13 ml de trietilamină (9,4 g, 93 mmoli, 1,01 echivalenți), apoi 21,8 ml de azidă difenilfosforilică (27,8 g, 101 mmoli, 1,1 echivalenți). Amestecul este încălzit în atmosferă de azot la temperatura de reflux timp de 45 min, apoi se adaugă 19 ml (19,9 g, 184 mmoli, 2 echivalenți) de alcool benzilic și refluxarea continuă timp de 16 h. Amestecul este răcit, filtrat și filtratul este concentrat la un volum minim de etil, spălat o dată cu apă, apoi de două ori cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și iarăși o dată cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și filtratul este concentrat la un volum minim în vacuum. Produsul brut este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie, pe silice, eluarea fiind efectuată cu un amestec format din 4 părți hexan și o parte acetat de etil, când se obține o cantitate de 18,27 g (68,0 mmoli, 75%) din compusul rubricat, sub formă de lichid galben pal, în plus față de cantitatea mică de metil ester al acidului 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanoic, pur. ·.
1H RMN (200 MHz, CDCI3) pentru compusul rubricat; 1,40(s, 6H); 2,69(s, 2H); 3,63(s, 3H); 5,O5(s, 2H); 5,22(br s, 1H); 7,32(s, 5H).
1H RMN (200 MHz, CDCI3) pentru esterul metilic al acidului 3-(benziloxicarbonilaminoJ-
2.2- dimetilpropanoic (200 MHz, CDCI3): 1,19(s, 6H); 3,30(d, 7Hz, 2H); rezonanță colaps la singlet în CD30D), 3,67(s, 3H); 5,05(s, 2H); 5,22(br s, 1H); rezonanță neobservată în CD30D, 7,3(br s, 5H).
Faza E: Acidul 3-benziloxicarbonilamino-3-dimetilbutanoic
O soluție de 18,27 g (68,9 mmoli) de metil 3-benziloxicarbonilamino-3-metilbutanoat (faza D) în 20 ml de metanol la temperatura camerei, se tratează cu 51 ml de 2N NaOH (102 mmoli, 1,5 echivalenți) sub formă de picături. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h, apoi este transferat într-o pâlnie de separare și spălat de 3 ori cu hexan. Stratul apos se îndepărtează, se răcește la temperatura de 0°C și se acidulează ușor până la pH 2 (reacție pe hârtie), prin adăugarea sub formă de picături soluției de acid clorhidric HCI 6N. Acest amestec se extrage de 6 ori cu eter; extractele combinate sunt apoi spălate cu o soluție de acid clorhidric HCI 1N și apoi cu o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se îndepărtează sub vacuum, când se obțin 17,26 g (68,7 mmoli, 99%) de produs. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară are următoarele rezultate:
Ή RMN (200 MHz, CDCI3); 1,42(s, 6H); 2,77(s, 2H); 5,66(s, 2H); 5,2(br s, 1H); 7,3(s, 5H).
1475
1480
1485
1490
1495
1500
1505
1510
1515
RO 117326 Bl
Faza F: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-3(R)-il)butanamida
La o soluție formată din 252 mg (1,43 mmoli] de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-( 1 )-benzazepin-2-onă (faza B) în 4 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 400 mg (1,60 mmoli, 1,1 echivalenți) de acid 3-benziloxicarbonilamino (faza E) urmat de 760 mg (1,7 mmoli, 1,2 echivalenți) de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonium hexafluorofosfat și 0,50 ml de diizopropiletilenamină (380 mg, 2,9 mmoli, 2 echivalenți). După 3 h la temperatura camerei, amestecul este diluat în 30 ml de acetat de etil și spălat cu o soluție de acid citric apos 5% de două ori cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați prin vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă sub presiune medie pe silice, iar eluarea se efectuează cu acetat de etil, când se obțin 536 mg (1,43 mmoli, 100%) de produs. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară are următoarele rezultate:
1H RMN (200 MHz, CDCI3); 1,38(s, 3H); 1,39(s, 3H); 1,82(m, 1H); 2,52(s, 2H); 2,5-3,0(m, 3H); 4,51(m, 1H); 5,07(br s, 2H); 5,57(br s, 1H); 6,68(d, 7Hz, 1H); 6,97(d, 8Hz, 1H); 7,1-7,4(m, 8H); 7,61(br s, 1H).
FAB-MS: calculat pentru C23H27N3Q4 405; găsit 410 (M?H, 100%); (a) D=+137°(C=1, în cloroform).
Faza G: 5-Feniltetrazol
Clorura de zinc (3,3 g, 24,3 mmoli, 0,5 echivalenți), se adaugă la 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă în porțiuni mici, în timp ce temperatura este menținută sub 60°C. Suspensia de clorură de zinc este răcită până la temperatura camerei și apoi este tratată cu 5,0 g de benzonitril (48,5 mmoli, 1,0 echivalenți), după care urmează 3,2 g de azidă de sodiu (48,5 mmoli, 1,0 echivalenți). Amestecul heterogen este încălzit la 115°C cu agitare timp de 18 h. Amestecul este apoi răcit la temperatura camerei, se adaugă 30 ml de apă și amestecul este acidulat prin adiție de 5,1 ml acid clorhidric concentrat. Amestecul este lăsat să se răcească până la 0°C și se menține timp de 1 h pentru îmbătrânire, apoi se filtrează și turta de filtrare se spală cu 15 ml de soluție de acid clorhidric 0,1N HCI rece, apoi se usucă la temperatura de 60°C sub vacuum, pentru a se obține 6,38 g de produs (43,7 mmoli, randament 90%).
Faza H: 5-fenil-2-tritiltetrazol
La o suspensie de 5,0 g (34,2 mmoli) de 5-feniltetrazol în 55 ml de acetonă, se adaugă 0,5 ml de trietilamină (3,6 g, 35,6 mmoli, 1,04 echivalenți). După 15 min, se adaugă o soluție de 10,0 g de clorură de trifenilmetil (35,9 mmoli, 1,05 echivalenți) în 20 ml de tetrahidrofuran și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Se adaugă încet 75 ml de apă și amestecul este agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Produsul este apoi colectat prin filtrare, spălat cu 75 ml de apă și uscat la 60°C sub vacuum, pentru a se obține 13,3 g (34,2 mmoli, 100%) de produs.
Faza I; N-trifenilmet/l-5-(2-(4'-metildifen-4-il])tetrazol □ soluție de clorură de zinc (6,3 g, 46,2 mmoli, 0,6 echivalenți) în 35 ml de tetrahidrofuran se usucă pe site moleculare. O cantitate de 30,0 g (77,3 mmoli, 1 ,□ echivalenți) de 5-fenil-2-tritiltetrazol se dizolvă în 300 ml de tetrahidrofuran uscat și soluția se agită ușor în timp ce este degazată de trei ori prin alternare de vacuum și
RO 117326 Bl curenți de azot, pentru purificare. Soluția agitată este răcită până la temperatura de -15°C și apoi este tratată lent cu 50,5 ml de 1,6M n-butillitiu în hexan (80,0 mmoli, 10,5 echivalenți) astfel ca să se mențină temperatura sub -5°C. Soluția este menținută la -5°C până la -15°C timp de 1,5 h, apoi este tratată cu o soluție de clorură de zinc uscată și se lasă să se încălzească la temperatura camerei.
într-un flacon separat, 4-iodotoluen (20,17 g, 92,5 mmoli, 1,2 echivalenți) și bis(trifenilfosfura)nichel (II) diclorura (1,5 g, 3 mmoli, 0,03 echivalenți) se dizolvă în 60 ml de tetrahidrofuran, apoi se degazează și se menține în atmosferă de azot. Amestecul este răcit apoi până la temperatura de 5°C și se tratează cu 1,5 ml de soluție 3,0 g de clorură de metilmagneziu în tetrahidrofuran (4,5 mmol, 0,06 echivalenți) astfel ca să se păstreze temperatura sub 10°C. Soluția este apoi încălzită la temperatura camerei și se adaugă sub atmosferă de azot pentru purificare, la soluția de arilzinc. Amestecul de reacție este agitat viguros timp de 8 h la temperatura camerei, apoi reacția este încheiată prin adiție lentă de soluție formată din 10 ml de acid acetic glacial (1,6 mmoli, 0,02 echivalenți) în 60 ml de tetrahidrofuran, într-un astfel de ritm ca temperatura să fie menținută sub 40°C. Amestecul este agitat timp de 30 min și se adaugă 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu 80%; amestecul de reacție este apoi extras timp de 30 min și straturile se lasă să se separe. Stratul organic este îndepărtat și spălat cu 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu 80% tamponată la un pH>10, prin adăugare de hidroxid de amoniu. Faza organică este îndepărtată și concentrată sub vacuum la aproximativ 50 ml, după care se adaugă 250 ml de acetonitril. Amestecul este din nou concentrat sub vacuum până ce se obțin 50 ml și se adaugă acetonitril până ce se obține un volum final de 150 ml. Suspensia astfel rezultată este răcită la temperatura de 5°C timp de 1 h, apoi se filtrează și se spală cu 50 ml de acetonitril rece, apoi cu 150 ml de apă distilată.
Turta de filtrare se usucă la aer până ce se obține un produs solid cu curgere liberă, care este uscat în continuare sub vacuum la 50°C timp de 12 h, pentru a se obține 30,0 g (62,8 mmoli, 81%) de produs. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară are următoarele rezultate:
Ή RMN (200 MHz, CDCI3); 2,28(s, 3H); 6,9-7,05(m, 10H); 7,2-7,5(m, 12H); 7,9(m, 1H).
Faza J: N-trifenilmetil-5-[2-(4'-brommetildifenil-4]tetrazcil
O soluție de 3,15 g (6,6 mmoli) de N-trifenilmetil-5-(2-(4,-metildifenil-4-il)tetrazol (faza i) în 25 ml de clorură de metilen se tratează cu 1,29 g (7,25 mmoli, 1,1 echivalenți) de N-bromsuccinimidă, 80 mg (0,5 mmoli, 0,07 echivalenți) de AIBN apoi 200 mg de acetat de sodiu și 200 mg de acid acetic. Amestecul este încălzit la reflux timp de 2 până la 16 h, după care se răcește și se spală cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și concentrat la un volum minim prin distilare atmosferică. Se adaugă eter t-butil metilic și se distila în continuare până ce aproape toată clorură de metilen este îndepărtată, iar volumul total se reduce la aproximativ 12 ml, apoi se adaugă 12 ml de hexan. Amestecul este menținut la temperatura camerei timp de 2 h și produsul este izolat prin filtrare, spălat cu hexan, apoi uscat sub vacuum la temperatura de 50°C, când se obțin 2,81 g (5,04 mmoli, 76%) de produs. 1H RMN (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 4,38(s, 2H); 6,9-8,0(m, 23H). Analiza spectriscopică de rezonanță magnetică nucleară indică prezența a aproximativ 1 % din materialul inițial și 7% din derivatul dibrom.
1565
1570
1575
1580
1585
1590
1595
1600
1605
RO 117326 Bl
Faza K: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-((2'-(N-trifenilmetil-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il)-butanamida
La o soluție de 437 mg (1,07 mmoli) de compus intermediar obținut în faza F, în 2 ml de dimetilformamidă uscată, la temperatura camerei în atmosferă de azot, se adaugă 55 mg de hidrură de sodiu dispersie uleioasă 60% (63 mg NaH, 1,38 mmoli, 1,3 echivalenți). După 15 min se adaugă o soluție de 715 mg [1,28 mmoli, 1,2 echivalenți) de N-trifenilmetil-5-(4’-brommetildifen-4-il))tetrazol (faza J) în 1,5 ml de dimetilformamidă uscată și amestecul este agitat timp de 90 min. Amestecul de reacție este adăugat la 100 ml de acetat de etil și spălat de două ori cu apă și cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții de îndepărtează sub vacuum. Purificarea prin cromatografie lichidă sub presiune medie pe silice, și eluarea cu un amestec format din părți egale de acetat de etil și hexan, conduce la obținerea a 902 mg (1,02 mmoli, 95%) de produs. Prin analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară se obțin următoarele rezultate: 1H RMN (200 MHz, CDCI3); 1,38(s, 3H); 1,39(s, 3H); 1,68(m, 1H); 2,2-2,5(m, 5H); 4,44(m, 1H); 4,67(d, 14Hz, 1H); 5,06(s, 2H); 5,12(d, 14Hz, 1H); 5,63[br 1, 1H); 6,65(d, 8Hz, 1H); 6,9-7,5(m, 13H); 7,85(m, 1H).
Faza L: 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-( 1 H-tetrazol-5-il][ 1,1 difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3(R)-il]-butanarnida, trifluoracetat
La o soluție de 902 mg (1,02 mmoli) de compus intermediar obținut în faza
H, în 5 ml de metanol care este hidrogenată la temperatura camerei și 1 atmosferă, se aduc 160 mg de 20% Pd[0H)2/C timp de 14 h. Amestecul este filtrat prin Celită și concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în faza reversă HPLC pe c-18, iar eluarea se realizează cu metanol/0,1% acid trifluoracetic soluție apoasă (gradient linear: 60% metanol crescut la 80% metanol timp de peste 10 min), pentru a se obține 568 mg (0,91 mmoli, 89) din compusul rubricat. Valorile analizei 1H RMN (200 MHz, CD30D): 1,33(s, 3H);
I, 37(s, 3H); 2,0-2,6(m, 6H); 4,35(dd,7, 11Hz, 1H); 4,86[d, 15Hz, 1H); 5,20[d, 15Hz, 1H); 7,00(d, 8Hz, 2H); 7,15-7,35(m, 6H); 7,45-7,70(m, 4H).
FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH31N702; 509 găsit 510(M+H, 100%).
Exemplul 2. Monofclorhidratul] de 3-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'(1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenilj-4-il)metilj-1H-1-benzazepin-3-il)propanamida
Faza A: 3-t-butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3il]propanamida
La o soluție de 50 mg (0,28 mmoli) de 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă (exemplul 1) (faza A) în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 56 mg (0,30 mmoli, 1,05 echivalenți) de acid 3-(t-butoxicarbonilamino)-propanoic, apoi 0,1 ml de diizopropiletilamină [74 mg, 0,57 mmoli, 2 echivalenți) și 190 mg (0,43 mmoli) 1,5 echivalenți) de benzotriazol-1-il oxitris (dimetilaamino)fosfonium hexafluorfosfat. După o oră de menținere la temperatura camerei, acest amestec se adaugă la 20 ml acetat de etil și se spală cu o soluție apoasă 1M de acid citric, apoi cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții se îndepărtează în vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie cu un amestec format din 2 părți acetat de etil și 1 parte hexan, când se obțin 76 mg [0,22 mmoli, 77%) de produs solid de culoare albă.
RO 117326 Bl
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,40 (s, 9H), 1,95 (m, 1H], 2,40 (t, 6Hz, 2H), 2,6... 3,0 (Μ, 3H), 3,36 (q, 6Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,15 (br t, 1H), 6,58 (br d, 1H), 7,0... 7,3 (m, 4H), 7,6 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru C1SH25N3O4 347; găsit 348 (m +H, 35%).
Faza B: 3 -t- Butoxicarbonilamină-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(N-trifenilmetil]-1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil]-4-il) metil-1H-1-benzazepin-3(R]-il)-propanamidă
La o soluție formată din 68 mg (0,20 mmoli) de compus intermediar obținut în faza A, în 0,5 ml de dimetil formamidă uscată în atmosferă de azot, se adaugă 10 mg de hidrură de sodiu dispersie uleioasă (6 mg NaH, 0,25 mmoli, 1,3 echivalenți). După 15 min se adaugă o soluție de 142 mg (0,26 mmoli, 1,3 echivalenți) de N-trifenilmetil-5-(4'-brommetil difenil-2-il)tetrazol (exemplul 1, faza J) în 0,5 ml dimetil formamidă și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul este adăugat la 30 ml de acetat de etil și spălat de două ori cu amestec tampon fosfat la pH 7,0 și o dată cu soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat, iar solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, iar după eluare cu acetat de etil se obțin 152 miligram (0,18 mmoli, 94%) de produs sub formă de spumă albă. Rezultatele analizei 1H NMR (200 MHz, CDCI13): 1,40 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,3... 2,6 (m, 5H), 3,35 (q, 6Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 15 Hz, 1H), 5,12 (d, 15Hz, 1H), 6,53 (d, 7Hz, 1H), 6,9... 7,5 (m, aproximativ 25H), 7,85 (m, 1H).
Faza C: 3 -t- Butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ([2-1 H-tetrazol5-il](1,1 '-difenil]-4-il)metil·1H-1-benzazepin-3-H}propanamidă
Compusul intermediar obținut în faza B (150 mg, 0,18 mmoli dizolvat în 5 ml de metanol se hidrolizează peste 30 mg de Pd (0H)2 pe carbon la o atmosferă, timp de 2 h. Amestecul este filtrat pe Celită și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă cu presiune medie pe silice, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din 9 părți acetat de etil, o parte acetonitril și o parte metanol, când se obțin 62 mg (0,11 mmoli, 59%) de produs sticlos incolor. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR (200 MHz, CD30D) este: 1,39 (s, 9H), 2,0... 2,5 (m, 6H), 3,26 (t, 7Hz, 2H), 4,31 (dd, 7,12Hz, 1H), 4,83 (d, 16Hz, 1H), 5,20 (d, 16Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1... 7,6 (m, 10H). FAB-MS:calculat pentru formula brută C32H35N7O4 este 581, iar valoarea găsită de 582 (Μ + H. 19%).
Faza D: Mono(clorhidratul} de 3-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il}[1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-propanamidă
La o soluție de 40 mg (0,07 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza C, în 2 ml de metanol la temperatura camerei, se adaugă 0,5 ml de acid clorhidric concentrat și amestecul este agitat timp de 16 h. Toate substanțele volatile se îndepărtează sub vacuum și reziduul este uscat mai departe sub vacuum pentru a se obține 35 mg (0,07 mmoli, 100%) din compusul rubricat, sub formă de produs sticlos galben pal. Valoarea pentru 1H NMR (200 MHz, CDOD): este următoarea: 2,0... 2,8 (m, 6H), 3,22 (t, 6Hz, 2H), 4,30 (dd; 7,10 Hz; 1H), 4,83 (d, 16Hz, 1H), 5,17 (d, 16Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1... 7,6 (m, 10H), FAB-MS: calculat pentru formula C27H27N702 este 481, iar valoarea găsită 482 (Μ + H, 100%).
Exemplul 3. Trifluoracetatul de 2-amino-3-metil-N-[2,3,4,4-tetrahidro-2-oxo-1(fenilmetilJ-1H-1 -benzazepin-3(R]-il]butanamidă
1655
1660
1665
1670
1675
1680
1685
1690
1695
1700
RO 117326 Bl
Faza A: 3-benzHoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(fenilmetil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamida
La o soluție formată din 40 mg (0,098 mmoli) de 3-benziloxicarbonilamino-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 1, faza F) în 0,5 ml de dimetilformamidă uscată la temperatura camerei în atmosferă de azot se adaugă 5 mg de dispersie uleioasă de hidrură de sodiu 60% (3 mg NaH, 0,13 mmoli, 1,3 echivalenți). După 5 min , se adaugă 0,013 ml de bromură de benzii (19 mg, 0,11 mmoli, 1,1 echivalenți) și amestecul este agitat timp de o oră la temperatura camerei, apoi se adaugă la 20 ml de acetat de etil și se spală de două ori cu apă și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții se îndepărtează sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la preisune medie, pe silice, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din părți egale de acetat de etil și hexan, când se obțin 44 mg (0,88 mmoli, 90 %) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,73 (m, 1H), 2,3... 2,6 (m, 5H), 4,48 (m, 1H), 4,80 (d, 15Hz, 1H), 5,07 (br s, 2H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 5,62 (br s, 1H), 6,67 (br d, 7Hz, 1H), 7,1... 7,4 (m, 14H). FAB-MS: calculat pentru formula brută Ο3οΗ33Ν3Ο4 499; găsit 500 (Μ + H, 100%).
Faza B: Trifluoracetat de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(fenilmetil)-1 H-1-benzazepin-3(R)-il) butanamidă
Compusul intermediar obținut în faza A (17 mg, 0,034 mmoli) dizolvat în 2 ml de metanol este hidrogenat timp de 6 h la temperatura camerei și o atmosferă, peste 5 mg de Pd(0H)2 pe carbon. Amestecul este filtrat pe Celită și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă HPCL pe C-18, iar eluarea se efectuează cu metanol/0,1 % acid trifluoracetic soluție apoasă (gradientul linear: 60 % metanol până la 80 % metanol timp de peste 10 min ) pentru a se obține 13 mg (0,02 mmoli, 30%) din compusul rubricat. Analiza 1H NMR (200 MHz, CH3, CD30D) are rezultatele: 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,35 (dd, 7,11 Hz, 1H) 4,82 (d, 15 Hz, 1H), 5,13 (d, 15Hz, 1H), 7,1... 7,4 [m, 9H)FAB-MS: calculat pentru formula C22H27N302 este de 365 și găsit 366 (Μ + H, 100%).
Exemplul 4. Mono(trifluoracetatul) de 2[R)-amino-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepiri-3(R)-il)-propanamidă
Faza A: 3[R)-t- butoxicarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă
La o soluție formată din 100 mg (2,27 mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-2-onă (exemplul 1, faza B) în 5 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 0,57 ml (540 mg, 2,48 mmoli, 1,1 echivalenți) de di -t- butii dicarbonat. Amestecul este agitat timp de 3 h la temperatura camerei, apoi toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum, pentru a se obține 625 mg (2,2 mmoli), 100 %) de ulei care se solidifică lent prin repaos. Analiza 1H NMR (200 MHz CDCI3) are rezultatele: 1,40 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,65 [m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (br, s, 8Hz, 1H), 6,97 (d, 7Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,50 (br, s, eH).
RO 117326 Bl
Faza B: 3(R) -t- butoxicarbonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 -[(2N-(trifenilmetil)1H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-2-ona
La o soluție formată din 310 mg (1,12 mmoli) de compus intermediar obținut în faza A, în 2 ml de dimetilformamidă uscată la temperatura camerei în atmosferă de azot se adaugă 54 mg de dispersie uleioasă de hidrură de sodiu 60% (32 mg NaH, 1,3 mmoli, 1,2 echivalenți). După 15 min , se adaugă o soluție de 750 mg (1,34 mmoli, 1,2 echivalenți) de N-trifenilmetil-5 (2-(4'-brommetildifen-4-il) tetrazol în 2 ml de dimetil formamidă uscată și amestecul este agitat timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi adăugat la 50 ml de acetat de etil, după care se spală de două ori cu soluție fosfat tampon la pH 7,0 și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Purificarea prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice cu eluarea cu amestecul de două părți hexan și o parte acetat de etil, conduce la o cantitate de 815 mg (1,08 mmoli, 96%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,40 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 4,24 (m, 1H), 4,65 (d, 15 Hz, 1H), 5,08 (d, 15Hz, 1H), 5,45 (br d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 26 H), 7,8 (m, 1H).
Faza C: Mono(clorhidratul)de 3[R)-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-( 1H-tetrazol5-il)[1,1 '-difenil]-4-il]metil]-2H-1-benzazepin-2-ona
O soluție de 407 mg (0,54 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B, în 5 ml de metanol se hidrogenează la temperatura camerei și la o atmosferă, peste 40 mg de 20 % Pd eziduu care este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, iar eluarea se efectuează cu un amestec de 2% metanol și acetat de etil. Compusul intermediar astfel obținut (260 mg ) este dizolvat în 5 ml de metanol și tratat cu 1 ml de acid clorhidric concentrat. După 16 h, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum, pentru a se obține 226 mg (1,51 mmoli, 94%) de produs.
Faza O: 2[RHt-butoxicarbonilamino-2-(t-butoxi]-N-[2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1([2'-[ 1H-tetrazol-5-il][1,1'-difenil)-4-il metil]-1H-1-benzazepin-3(R)-il]propanamida
La o suspensie formată din 60 mg (0,15 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza C în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 65 mg (0,15 mmoli, 1,1 echivalenți) de sare de BOC-D-serină t-butil eter dixiclohexilamină, după care urmează 0,037 ml de trietilamină (27 mg, 0,26 mmoli, 2 echivalenți) și 89 mg de benzotriazoH -iloxitris (dimetilamino] fosfoniu hexafluorofosfat (0,20 mmoli, 1,5 echivalenți). După o oră de menținere la temperatura camerei, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, iar eluarea se efectuează cu un amestec de 2% metanol și acetat de etil. Valoarea obținută prin analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) cuprinde următoarele date: 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 3,36 (dd, 6, 9Hz, 1H], 3,72 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,89 (d, 15 Hz, 1H), 5,05 (d, 15Hz, 1H], 5,38 (br d, 7Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1... 7,6 (m, 9H), 7,90 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C36H45N705 și găsit 654 (M+H, 8%).
Faza E: 2[R]-amino-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -[(21 H-tetrazol-5il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)-propanamida, monoftrifluoracetat).
O soluție formată din 65 mg (0,099 mmoli) din compusul intermediar obținut
1750
1755
1760
1765
1770
1775
1780
1785
1790
RO 117326 Bl în faza D în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, este tratată cu 0,1 ml de anisol, după care urmează 1 ml de acid trifluoracetic anhidru. După 2 h, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichididă de înaltă performanță în fază reversă HPLC pe C-18, utilizându-se ca eluant metanol și soluție apoasă 1% de acid trifluoracetic (gradientul linear: 55 % metanol până la 75% metanol timp de peste 10 min ), pentru a se obține 54 mg (0,088 mmoli, 89%) din compusul rubricat. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR (200 MHz, CH30D) are rezultatele: 2,10(m, 1H), 2,2... 2,7 (m,3H), 3,93 (m, 2H), 4,38 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 5,29 (d, 14Hz, 1H], 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,1... 7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (d, 14Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), FAB-MS: calculat pentru formula C27H27N703 497 și găsit 498 (Μ + H, 100%).
Exemplul 5. Mono(trifluoracetatul) de 2-(R)-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-((2-)1 N-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1 H- 1-benzazepin-3(R)-il)-pentanamidă Faza A: N-(t-butoxicarbonil)-D-norvalina
N-Norvalina (2,0 g, 17,0 mmoli) suspendată în 5 ml de clorură de metilen se tratează cu 4,5 ml de di -t- butil-dicarbonat (4,1 g, 18,7 mmoli, 1,1 echivalenți) urmată de 4,8 ml de trietilamină (3,5 g, 34 mmoli, 2 echivalenți). Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 20 h, după care se adaugă la 100 ml de acetat de etil și se spală de două ori cu acid citric 5% și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține 3,55 g de produs, sub formă de gumă vâscoasă, clară. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 1,00 (t, 7Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,5 - 2,0 (m,4H), 4,35 (m, 1H), 5,08 (m, 1H).
Faza B. Mono(trifluoracetat] de 2(R]-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil-4-il) metil)-1H-1-benzazepin-3(R]-il]-pentanamidă
Compusul rubricat este preparat din N-(t-butoxicarbonil)-D-norvalină și 3(R)amino-1,3,4,5-tetrahidro-1 -((2'-( 1H-1 -tetrazol-5-il)( 1,1 ’-dif enil]-4-il)meti l)-2 H-1 -benzazepin-2-onă clorhidrică (exemplul 4, faza C), utilizându-se procedeele descrise în exemplul 4, fazele D și E. Valorile obținute pentru 1H NMR (200 MHz, CD30D): 0,96 (t, 7Hz, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,0 -2,6 (m, 4H), 3,81 (t, 7Hz, 1H), 4,36 (dd, 7, 11 Hz; 1H), 4,8 (d, 15Hz, 1H), 5,22(d, 15Hz, 1H), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m,4H). FAB-VS: calculat pentru formula C2gH31N702, 509, găsit 510 (M + H, 100%).
Exemplul 6. Monoftrifluoracetatjde 2(R)-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3(R)-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat din N-(t-butoxicarbonil)-D-valină și 3(R)-amino1,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-difenil)-4-il)metil)-2H-1-benzazepin-2-ona clorhidrat (exemplul 4, fazele D și E. Valorile obținute pentru 1H NMR (200 MHz CD30D): 1,05 (d, 7Hz, 3H), 1,09 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 5H), 3,68 (d, 5Hz, 1H), 4,40 (dd, 6,11 Hz, 1H), 4,8 (d, 15 Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 6,98 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 -7,3 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: valoarea calculată pentru formula brută CsgH31N702 este de 509, față de cea găsită de 510 (Μ +H, 100%).
Exemplul 7. Mono(trifluoracetat) de 2[R]-amino-3-fenil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 -difenil}-4-il]-metH]- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-propanamida
Faza A: 2[R) -t- butoxicarbonilamino-3-fenil-N-(2,3,4,5-tetrahidrch2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-il-propanamida
RO 117326 Bl
1840
La o soluție de 30 mg (0,17 mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepin-2-ona (exemplul 1; faza B) în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 50 mg (0,19 mmoli, 1,1 echivalenți) N-(t-butoxicarbonil D-fenilalanină urmată de 0,047 ml (34 mg, 0,34 mmoli, 2 echivalenți) de trietilamină și 113 mg (0,26 mmoli, 1,5 echivalenți) de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfoniu hexafluorofosfat. După 2 h de repaos la temperatura camerei, amestecul este adăugat la 30 ml de acetat de etil și spălat de 2 ori cu acid citric 5%, apoi cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, usct pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, cu eluant acetat de etil, când se obțin 71 mg (0,17 mmoli, 100%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,38 (s, 9H), 1,9 (m, 1H), 2,6 - 3,1 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 5,10 (br d, 7Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 8H), 8,33 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C24H2gN304, 423 și găsit 424 (M + H), 65%).
Faza B: 2(R] -t- butoxicarbonilamino-3-fenil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1-((2'[N-trifenilmetil)-1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-diferiil-4-ilJmetil-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il]-propanamidă
La o soluție de 70 mg (0,17 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza
A, în 0,5 ml de dimetil formamidă la temperatura camerei în atmosferă de azot, se adaugă 8 mg de dispersie uleioasă de hidrură de sodiu 60% (5 mg NaH, 0,2 mmoli, 1,2 echivalenți). După 10 min , la o soluție de 120 mg (0,21 mmoli, 1,3 echivalenți) N-trifenilmetil-5-(4'-brommetildifenil-2-il)tetrazol în 0,5 ml dimetilformamidă este adăugat și amestecul astfel obținut este agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacție este adăugat la 30 ml amestec de acetat de etil și hexan în părți egale și spălat cu o soluție de fosfat tampon la pH 7,0 și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat, iar solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, iar eluantul utilizat este un amestec format din 2 părți acetat de etil și o parte hexan, pentru a se obține în final 139 mg (0,15 mmoli, 93%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,40 (s,9H), 1,67 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 3H), 3,02 (d, 6Hz, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,27 (d, 15Hz, 1H), 4,90 (br, d, 1H), 5,05 (d, 15Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, aproximativ 30H], 7,86 (m, 1H).
Faza C: Mono(trifluoracetatul) de 2[R]-amino-3 fenil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-((2-( 1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il]metil-1 H-1-benzazepin-3(R]-il)-propanamidă
O soluție de 139 mg (0,15 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza
B, în 5 ml de metanol, este hidrogenată peste 30 mg de 20% Pd(0H)2 pe carbon la o atmosferă, o perioadă de 3 h. Amestecul este filtrat prin Celită și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este redizolvat în 2 ml clorură de metil și soluția este tratată cu 0,1 ml de anisol apoi cu 1 ml de acid trifluoracetic. După 2 h de repaos la temperatura camerei, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe Cl8 utilizând ca eluant un amestec de metanol și 0,1 % soluție apoasă de acid trifluoracetic) gradientul linear: 60% metanol crescut la 80% metanol, timp de 10 min ), obținând 82 mg (0,12 mmoli, 79%) din compusul rubricat.
1845
1850
1855
1860
1865
1870
1875
1880
RO 117326 Bl
Rezultatele analizei 1H NMR (2OO MHz, CD30D): 2,1 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 3H],
3,00 (dd, 9,14 Hz, 1H), 3,33 (dd 5,14 Hz, 1H), 4,13 (dd 5,9 Hz, 1H), 4,38 (dd
7,11 Hz, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 11H), 7,45 - 7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C35H31N702, 557 și găsit 558 (M+H, 100%).
Exemplul 8. Mono(trifluoracetatul) de 2(R)-amino-4-fenil-N-(2,3,4,5-tetra-hidro-
2-oxo-1-((2'-tetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil)-4-il]-metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamida
Compusul rubricat este preparat din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza B) și N-(t-butoxicarbonil)-D-homofenilalanina prin procedeele descrise în exemplul 7. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 2,1 (m, 3H), 2,2 - 2,6 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,94 (t, 7Hz, 1H), 4,30 (dd, 7, 11 Hz, 1H), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C34H33N702 este 571, față de valoarea găsită de 572 (Μ + H, 100%).
Exemplul 9. Moo(trifluoracetatul) de 2(R)-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1([2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil- 1H-1 -benzazepin-3[R)-il)-propanarnidă.
Compusul rubricat este preparat din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetra hidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona [exemplul 1, faza B și N-(t-butoxi carbonil)-D-alanină, prin procedeele descrise în exemplul 7.
1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,51 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 3,90 (q, 7Hz, 1H), 4,36 (dd; 7,12 Hz, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10 - 7,35 (m, 6H), 7,45 - 7,76 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C27H27N7O2 este 481, iar găsit este 482 (M+H, 100%).
Exemplul 10. Mono(trifluoracetatul) de 2(S}-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1- ((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3[R)-il)-propanamida.
Compusul rubricat este preparat din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetra hidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza B și N-(t-butoxi carbonil]-L-alanină, prin procedeele descrise în exemplul 7.
1H NMR (200 MHz, CD3CD): 1,42 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 3,92 (q, 7Hz, 1H), 4,31 (dd; 7,12 Hz, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,10- 7,35 (m, 6H), 7,45 - 7,76 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C27H27N702 este 481, iar valoarea găsită este de 482 (Μ + H, 100%).
Exemplul 11. Mono(trifluoracetatul) de 2(R)-metilamino-N-(2,3,4,5-tetra hidro-
2- oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3(R]-H)-propanamidă.
Compusul rubricat este preparat din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza B și N-metil-N-(t-butoxicarbonil)-D-alanină, prin procedeele descrise în exemplul 7.
1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,52 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m,4H), 2,60 (s, 3H), 3,81 (q, 7Hz, 1H), 4,36 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,32 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentruformula C28H2gN702 este 495, găsit 496 (Μ + H, 100%).
Exemplul 12. Mono(trifluoracetatul) de 2(R)-amino-l\l-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1((2-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]- 1H-1 -benzazepin-3(R]-il)-butanamidă.
Faza A: acidul 2(R)-[t-butoxicarbonilamino) butanic
Acidul (R)-2-aminobutanoic (1,03 g, 10,00 mmoli) suspendat în 5 ml de clorură de metilen se tratează cu 2,3 ml de di -t-butil-dicarbonat (2,18 g, 10,0 mmoli)
RO 117326 Bl
1930 (1 echivalent și cu 4 ml de diizopropiletilamină (2,83 g, 23 mmoli, 2,3 echivalenți]. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h, după care este extras cu 30 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul apos este spălat apoi cu 20 ml de clorură de metilen, apoi este îndepărtat și acidulat cu o soluție apoasă saturată de sulfat acid de potasiu care se adaugă sub formă de picături, până la pH 2. Amestecul este extras de 2 ori cu câte 20 ml de acetat de etil, apoi extractele combinate se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum, pentru a se obține 451 mg (2,2 mmoli, 22%) de produs. 1H NMR (200 MHz, CDCIg): 0,93 (t, 8Hz, 3H], 1,40 (s, 9H), 1,6 - 2,0 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,10 (br d, 7Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H).
Faza B: Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepin-2-ona (exemplului 1; faza B) prin procedeele descrise în exemplul 7. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,05 (t,7Hz, 3H), 1,8-2,6 (m, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45 - 7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C28H2gN702 este 495, iar valoarea găsită este 496 (Μ + H, 77 %).
Exemplul 13. Mono (trifluoracetatul) de 2[R]-amino-3-[indol-3-il)-N-[2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3[Fl)-il)propanamidă
Faza A: 2(R) -t-butoxicarbonilamino-3-(N-formil-(indol-5-il]-N-(2,3,4,5-tetrahidro-
2-oxo-1-((2'-(N-trifenilmetil)-1 H-tetrazol-5-il)(1,1' difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3(R)il)-propanamida ] Acest compus intermediar este preparat din Na -t- butoxi carbonil-N’-formil-Dtriptofan și 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă (exemplul 1; faza B) prin procedele descrise în exemplul 7, fazele A și B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,43 (s, 9H], 2,3 - 2,5 (m, 4H), 3,09 (dd; 8, 13Hz; 1H), 3,28 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,73 (d, 15Hz, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,2 (br, s, 1H), 6,65 (d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, aprox. 30 H), 7,56 (d, 8Kz, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (brs, 1H).
Faza B: Mono(Îrifluoracetat) de 2(R]-amino-3-(indol-3-il)-N-[2,3,4,5-tetrahidro-
2-oxo-1-([2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-benzazepin-3(R)-il)propanamida
O soluție de 125 mg (0,13 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza A, în 2 ml de metanol, se hidrogenează la temperatura camerei și o atmosferă, peste 30 mg de 20 % Pd(0H)2 pe carbon timp de 3 h. Amestecul este filtrat prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este redizolvat în 2 ml de clorură de metilen și tratat cu 0,1 ml de anisol, apoi cu 1 ml de acid trifluoracetic. După o oră de menținere la temperatura camerei, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este redizolvat în 2 ml de metanol și tratat apoi cu 0,5 ml de acid clorhidric concentrat. Amestecul este încălzit până la temperatura de 60°C timp de 2 h apoi toate substanțele volatile sunt îndepărtate în vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluant unamestec de metanol și acid trifluoracetic soluție apoasă O, 1 % (gradientul linear: 55% metanol crește la 75% metanol timp de peste 10 min ), când se obțin 68 mg din compusul rubricat [0,096 mmoli, 74%). 1H NMR (200 MHz, CD30D): 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 3H], 3,20 (dd; 8,13Hz; 1H), 3,44 (dd; 6,13 Hz;
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
RO 117326 Bl
1H), 4,14 (dd; 6,8 Hz; 1H), 4,29 (dd; 6,11 Hz; 1H), 4,76 (d, 15 Hz, 1 h), 5,22 (d,
15Hz, 1H), 6,9 - 7,7 (m, 17H): FAB-MS: calculat pentru formula C35H3aN802 este de
596, iar valoarea găsită de 597 (Μ + H, 100%}.
Exemplul 14. Monoftrifluoracetatul] de 2(R]-amino-3-(imidazol-4-il}-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il}(1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1 benzazepin-3-(R)-il]-propanamidă.
Se prepară din produsul obținut în faza A și N-trifenil metil-5-(2-(4'-bromometildifen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 7, faza B. Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCIg) are următoarele rezultate: 1,43 (s, 9H], 2,2-2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H], 2,83 (dd; 5,14Hz; 1H), 3,05 (dd; 5,14Hz; 1H), 4,35 (m, 2H), 4,63 (d, 14Hz, 1H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,88 (br s, 1H), 6,9 - 7,5 (m aprox. 28H), 7,75 - 7,95 (m, 4H).
Faza C: Mono[trifluoracetatul) de 2[R]-amino-3-imidazol-4-il]-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1H-benzazepin-3-(R]-il]propanamida soluție de 104 mg (0,10 mmoli] din compusul intermediar obținut în faza B în 2 ml de cloroform la temperatura camerei se tratează cu 27 mg (0,20 mmoli, 2 echivalenți) de 1-hidroxibenzotriazol hidrat. După 14 h, solventul este îndepărtat în vacuum și reziduul este redizolvat în 2 ml de metanol și apoi este hidrogenat la atmosferă peste 20 mg de 20% Pd(OH]2/carbon timp de 3 h. Amestecul este apoi filtrat prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este tratat cu 2 ml de clorură de metilen pentru redizolvare și tratat apoi cu 0,1 ml de anisol, și apoi 1 ml de acid trifluoracetic. După 2 h de repaos la temperatura camerei, toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă peformanță HPLC în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluent un amestec de metanol și soluție apoasă 1 % de acid trifluoracetic (gradientul linear: 45% metanol crescut la 65% metanol după 10 min ), obținându-se astfel 56 mg din compusul rubricat (0,085 mmoli) cu un randament de 85 %. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate următoarele: 2,15 - 2,50 (m, 4H), 3,38 (dd, 6,12 Hz, 1H), 3,55 (dd; 4,12 Hz; 1H), 4,24 (dd; 4,6 Hz; 1H), 4,38 (dd; 8,12 Hz; 1H), 5,12 (s, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,2 -7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,61 (s, 1H). FAB-MS; valorile calculate pentru formulă brută C30H2gNg02 sunt 547, iar cele găsite 548 (M + H, 77%).
Exemplul 15. Mono[trifluoracetatul)de2(S)-amino-3-(imidazol)-4-il)-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]iljpropanamidă
Compusul rubricat este preparat din Na -£- butoxicarbonil-Njrn-tosil-L-histidină, sarea de diciclohexilamină și 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1; faza B), prin procedeele descrise în exemplul 14. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,9 - 2,6 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,16 (t, 7Hz, 1H), 4,31 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 11H), 8,82 (s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C30H2gN902 este 547, iar găsit 548 (Μ + H, 81%).
Exemplul 16. Mono(trifluoracetatul)de 2-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahldro-2oxo-1-((2'-( 1-metiltetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il}-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Faza A. 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-met:il-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)butanamida
RO 117326 Bl soluție de 50 mg (0,080 mmoli] de trifluoracetat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il((1, T-difenil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin3(R)-il)butanamidă (exemplul 1) în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se tratează cu 0,017 ml de trietilamină (12 mg, 0,12 mmoli, 1,5 echivalenți) urmată de 0,021 ml de di-t-butil-dicarbonat (20 mg, 0,091 mmoli, 1,1 echivalenți). Amestecul este agitat timp de 14 h, apoi substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, utilizând ca eluent un amestec format din 9 părți acetat de etil, 1 parte metanol și 0,5 părți metanol, când se obțin 42 mg de produs (0,069 mmoli, 86%): Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,25 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,0 (m, 1H), 2,2 - 2,6 (m, 5H), 4,32 (m, 1H), 4,78 (d, 14Hz, 1H), 5,26 (d, 14Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,10 - 7,35 (m, 6H), 7,40 - 7,60 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C34H39N704 609, găsit 610 (m + H, 22%).
Faza B. Mono(trifluoracetatul) de 3-amino-3-metil-N-(2,3, 4,5-Îetrahidro-2-oxo-
1- ((2-( 1-metiltetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil}-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)but:anamidă
O soluție de 42 mg (0,070 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza A, în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei se tratează cu o soluție de eter dietilic de diazometan până când colorația galbenă persistă. Se adaugă apoi 0,2 ml de acid acetic glacial și substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum. Reziduul este redizolvatîn 2 ml de clorură de metilen și tratat cu 0,1 ml de anisol, apoi cu 0,5 ml de acid trifluoracetic. După două h de păstrare la temperatura camerei, se îndepărtează toate substanțele volatile, sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă, pe C-10, utilizând ca eluant un amestec de metanol și o soluție apoasă, 0,1 % de acid trifluoroacetic (gradientul linear: 75% metanol care crește la 85% metanol timp de peste 10 min ). Sunt izolate două componente: compusul rubricat care eluează primul, 26 mg (0,041 mmoli, 59%, sunt astfel obținute. Urmează izomerul N2 (8 mg, 0,013 mmoli, 18%) descris în exemplul 17. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D] are rezultatele următoare: 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,34 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,77 (d, 14Hz, 1H), 5,37 (d, 14Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,5 - 7,8 (m, 4H). FAB - MS: calculat pentru formula C3OH33N702 este 523, iar găsit 524 (Μ + H, 100%).
Exemplul 17. Mono(trifluoracetatul) de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-
2- oxo-1-((2'-(2-metiltetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil]-4-il]metil-1H- 1-benzazepin-3(R)butanamidă
Compusul rubricat este obținut din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exemplul 1) prin procedeele descrise în exemplul 16. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate următoarele: 1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,21 (s, 3H), 4,37 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 1H) 7,1 -7,6(m, 9H), 7,69 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS calculat pentru formula C30H33N702, este 523iar valoarea găsită este de 524 (M+H, 100%).
Exemplul 18 Mono(trifluoracetatul]de 3-(2-benziloxietil]amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin3(R)-il)butadienă
La o soluție sub agitare de 50 mg (0,080 mmoli) 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,52025
2030
2035
2040
2045
2050
2055
2060
2065
RO 117326 Bl tetrahidro-2-oxo-1 -((21 H-tetrazol-5-il)( 1,1 ’-dif enil-4-i IJmetil)-1H-1 -benzazepin-3(R)il)butanamida trifluoracetat (exemplul 1 ) în 3 ml de metanol absolut se adaugă 0,022 ml (16 mg, 0,16 mmoli, 2 echivalenți) de trietilamină, apoi 120 mg de pulbere de sită moleculară 3A. La acest amestec menținut sub agitare, se adaugă o soluție de 0,012 ml (12 mg, 0,08 mmoli, 1 echivalent) de benziloxiacetaldehidă (preparată din
2,3-q-izopropilidenglicerol), prin metoda lui Shiao et al. Synth, Comm. 18, 359 (1988) în 2 ml de metanol uscat. pH-ul amestecului de reacție este ajustat la 7,5 (la hârtie de turnesol), prin adăugarea de trietilamină și acid trifluoracetic și apoi se agită timp de 2 h. La acest amestec de reacție se adaugă apoi 0,48 ml de soluție 1M de cianoborohidrură de sodiu în tetrahidrofuran (0,48 mmoli, 6 echivalenți. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 24 h, apoi este filtrat și filtratul este tratat cu 2 ml de acid acetic glacial. După concentrarea sub vacuum, reziduul obținut este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe C18, utilizând ca eluent un amestec de metanol și soluția apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic (gradientul linear: 60 % metanol care crește la 80% metanol în 10 min ) când se obțin 35 mg din compusul rubricat (0,046 mmoli, 58%). Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are rezultatele: 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,20 (t, 5Hz, 2H), 3,70 (t, 5Hz, 2H), 4,38 (dd, 7,11 Hz; 1H), 4,52 (s, 2H), 4,93 (d, 15 Hz, 1H), 5,11 (d, 15Hz. 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1 -7,3 (m, 11H), 7,4 - 7,6 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C38H41N703 643; găsit 644 (M + H, 100%).
Exemplul 19. Trifluoracetatul de 3-(2-hidroxietil]amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -([2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)-1 H-1 -benzazepin-3[R)-il)butanamidă O soluție de 12 mg (0,016 mmoli) de trifluoracetat de 3-(2-benziloxietil)amino-
3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exemplul 18) în 12 ml de metanol absolut este hidrogenată la temperatura camerei și la 2,80 kgf/cm2 peste 30 % Pd/C timp de 24 h. Amestecul este apoi filtrat prin Celită și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin revers pe C18, utilizând ca eluant un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic (gradientul linear: 60 % metanol care crește la 80 % metanol în 10 min ), pentru a se obține compusul rubricat. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,09 (t, 5Hz, 2H), 3,73 (t, 5Hz, 2H), 4,33(dd; 7,11 Hz; 1H; 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 -7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C31H35N703 este 553, iar valoarea găsită 554 (Μ + H, 100%).
Exemplul 20. Mono[trifluoracetatul} de 3-[2-hidroxietil)amino-3.metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-( 1-(2-hidroxietil]tetrazol-5-il][7, 7 -difenil)-4-il]rnetil}-1 H- 7benzazepin-3-(R]-il]-butanamida
Faza A: Mono(trifluoracetatul) de 3-(2-benziloxietil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-((2'-(1 -[2-hidroxietil)-tetrazol-5-il}[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)1 H-1 -benzazepin3(R)-il) butanamida și Mono(trifluoracetatul) de 3-(2-benziloxietil)amino-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-([2'-(2-(2-hidroxi etil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil- 1H-1benzazepin-3[R)-il)butanamida
La o soluție de 40 mg (0,053 mmoli) de mono(trifluoroacetat)de 3-(2-benziloxietil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1 -((2’-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 ’-difeniI)-4RO 117326 Bl
2115 il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 18) în 3 ml de metanol se adaugă o cantitate catalitică de paratoluensulfonat de piridinium. Se barbotează oxid de etilen prin soluție timp de cinci min: flaconul se închide bine și soluția se agită la temperatura camerei timp de 24 h. Toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluent un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic (gradientul linear: 60 % metanol crescut la 85% metanol în 10 min ), pentru a se obține 18 mg (0,022 mmoli, 42%) din produsul N1, și apoi 6 mg (0,0075 mmoli, 14% de produs N2. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,22 (t, 5Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,71 (t, 5Hz, 2H), 4,37 (dd; 7,1 Hz; 1H), 4,55 (s, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 11H), 7,5 - 7,8 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C4oH45N704: 687, găsit 688 (Μ + H, 100%).
Faza B: Monoftrifluoracetatul] de 3-(2-hidroxietil]amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-hidroxietil)-tet:razol-5-il](1,1'-difenil}-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3(RJiljbutanamidă.
O soluție de 18 mg (0,022 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza A în metanol este hidrogenată la temperatura camerei și la 2,80 kgf/cm2, peste 30 % Pd/C timp de 24 h. Amestecul este filtrat și concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe ΟΙ 8, utilizând ca eluant un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic (gradientul linear: 55% metanol, crescut la 85% metanol în 10 min ), pentru a se obține 12 mg (0,017 mmoli, 75%) din compusul rubricat. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,09 (t, 5Hz, 2H), 3,56 (br s, 4H), 3,73 (t, 5Hz, 2H), 4,32 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,581 (d, 15Hz, 2H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7 - 7,7 (m, 4H) FAB - MS: calculat pentru formula 033Η39Ν704: 597, găsit 598 (Μ + H, 100%).
Exemplul 21. Mono(trifluoracetatul) de 3-(2-hidroxietil]amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(2-hidroxietil]-tetrazol·5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il]metil}· 1H-1benzazepin-3[R)-il)butanamidă
Faza A: Monoftrifluoracetat] de 3-(2-benziloxietil)aminc+3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-(2-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il](1, T-difenil]-4-il]metil)-1 Η-1-benzazepin3[R]-il)butanamidă
Compusul este preparat din mono(trifluoracetatul) de 3-(2-benzil-oxietil)amino-3metil-N-i2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-1-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exemplul 18), prin procedeele descrise în exemplul 20, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0 - 2,7 (m, 6H), 3,19 (t, 5Hz, 2H), 3,66 (t, 5Hz, 2H), 3,88 (t, 5Hz. 2H), 4,40 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,50 (s, 2H), 4,56 (t, 5Hz, 2H), 5,02 (brs, 2H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^N^: 687, găsit 688 (Μ + H, 100%).
Faza B: Mono(trifluoracetatul) de 3-(2-hidroxietil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-((2'-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil}-4-il)metil]- 1H- 1-benzazepin-3[RJiljbutanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A prin procedeul descris în exemplul 20, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D)
2120
2125
2130
2135
2140
2145
2150
2155
RO 117326 Bl are următoarele rezultate: 1,34 [s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,0 - 2,7 [m, 6H], 3,08 (t,
5Hz, 2H), 3,72 (t, 5Hz, 2H), 3,90 (t, 5Hz, 2H), 4,35 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,59 (t, 15
Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H), 5,10 (d, 15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m,
10H). GAB-MS: calculat pentru formula C33H3gN704: 597, găsit 598 (Μ + H, 100%).
Exemplul 22. Monoftrifluoracetat] de 3-(2-hidroxipropil]amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil] 1 H-1 -benzazepin3[R)-il)butanamidă
Faza A; Mono(trifluoracetat) de 3-(2-benziloxipropil]amino-3-metil-N-(2,3,4,5,tetrahidro-2-oxo-1 -[(2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)iljbutanamidă
Acest compus intermediar este preparat ca un amestec de diastereomeri (la carbonul carbinol) din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenif)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exemplul 1) și (+/-)2-benziloxipropionaldehidră (preparată din 3-buten-2-ol prin metoda Shiao și alții Synth.Comm. 18, 359, (1988), prin procedeul descris în exemplul 18, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,24 (m, 3H), 1,34 (m, 6H), 2,0-2,6 (m, 6H), 2,93 (dd; 9, 12Hz, 1H), 316 (dd; 3,12 Hz; 1H), 3,80 (m, 1 H(, 4,40 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,8 - 5,2 (m, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 17H). FABMS; calculat pentru formula C3gH43N703: 557, găsit 658 (Μ + H, 100%).
Faza B; Mono(trifluoracetat) de 3-(2-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3[R)iljbutanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 19. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate; 1,20 (d, 7Hz, 3H), 1,35 (m, 6H), 2,0 - 2,7 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 3,07 (dd; 12 Hz; 1H), 3,91 (m, 1H), 4,33 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 12H9. FAB-MS: calculat pentru formula C32H37N7C4: 567, găsit 568 (Μ + H, 100%).
Exemplul 23. Mono(trifluoracetatul) de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro2-oxo-1-((2'-(1-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1 H-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Faza A: Mono(trifluoracetatul) de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 [[2'-(1 -(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il) (1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1 H-benzazepin-3[R)-il)-butanamidă.
La o soluție de 54 mg (0,099 mmoli) de mono(trifluoroacetat) de 3-amino-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’-(1H-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 1) în 2 ml de clorură de metilen se adaugă o cantitate catalitică de para-toluensulfonat de piridinium. Oxidul de etilen se barbotează prin soluția astfel obținută, timp de cinci min; flaconul este închis fest și soluția este agitată la temperatura camerei timp de 24 h. Toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe C18, utilizând ca eluant un amestec de metanol și soluție apoasă de acid trifluoracetic 0,1 % (gradientul linear: 60 % metanol care crește la 80 % metanol în 10 min ) pentru a se obține astfel 37 mg (0,055 mmoli, 56%) din compusul rubricat, apoi 15 mg (0,022 mmoli, 22%) de produs N2. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 3,55 (m, 4H), 4,33
RO 117326 Bl (dd; 7,11 Hz; 1H), 4,79 (d, 14Hz, 1H), 5,31 (d, 14 Hz, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,1 -7,3 (m, 6m), 7,5 - 7,8 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C31H35N703 553, găsit 554 (Μ + H, 100%).
Exemplul 24. Mono(trifluoracetatul] de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-
2- oxo-1-[[2'-(2-(2-hidroxietil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il) metil-1H-1-benzazepin-3(R)iljbutanamidă
Compusul rubricat este preparat din mono(trifluoracetat) de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamidă (exemplul 23. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 3,90 (t, 5Hz, 2H), 4,37 (dd; 8,12 Hz; 1H), 4,60 (d, 5Hz, 2H), 4,91 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 701 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,6 (m, 9H), 7,75 (d, 7Hz, 1H). FAB-MS calculat pentru formula C31H35N703 533, găsit 554 (Μ + H, 100%).
Exemplul 25. Clorhidratul de 2-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-[1Htetrazol-5-il)( 7,7 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)acetamida.
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3- il]acetamida
La o soluție de 169 mg (0,065 mmoli) N-(t-butoxi carbonil) glicină în 2 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 222 mg (1,158 mmoli, 1,2 echivalenți) de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă, 11 mg (0,0 mmoli, 0,1 echivalenți) de 4-dimetilaminopiridină și 170 mg (0,97 mmoli, 1 echivalent (3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)benzazepin-2-onă (exemplul 1, faza A). Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura camerei timp de 3 h. Reacția este încheiată apoi prin adiția a 5 ml de soluție apoasă de acid clorhidric 1M și faza apoasă este extrasă de două ori cu câte 5 ml de clorură de metilen, fazele organice combinate sunt uscate apoi pe sulfat de magneziu, filtrate și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este apoi purificat prin flash cromatografie pe o coloană de silica gel, utilizând ca eluant acetatul de etil, când se obțin 218 mg (0,65 mmoli, 68%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate următoarele: 1,43 (s, 9H), 1,96 /m, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,81 (dq; 2,8 Hz; 2H), 4,54 (m, 1H), 5,21 (t, 3Hz, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,84 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C17H23N304 3 33, găsit 334 (M+H, 43%).
Faza B: 2 -t- butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(i(2'-(N-trifenilmetil)tetrazol-5-il] [7, 7 '-difenil]-4-il)-1 H-1-benzazepin-3-il)-acetamida
Preparat din compusul intermediar obținut la faza A și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'brommetildifen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K; analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are următoarele rezultate: 1,26 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 3,80 (dq; 3,9 Hz), 4,50 (m, 1H), 4,72 (d, 7Hz, 1H), 5,10 (d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,6 (m, 26H), 7,96 (m, 1H).
Faza C: 2-t- butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-[(2'-(N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il)(7, 7 '-difenil]-4-il) metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-acetamidă
Compusul este preparat din 323 mg (0,43 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B, care se dizolvă într-un ml de acid acetic glacial și 1 ml de apă care se adaugă sub formă de picăruri sub agitare. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura camerei timp de 16 h, apoi solvenții sunt îndepărtați în vacuum și reziduul este purificat prin flash cromatografie pe o coloană de silica gel, utilizând ca eluant acetatul de etil, când se obțin 109 mg de produs) 0,196 mmoli, 46%).
2210
2215
2220
2225
2230
2235
2240
2245
2250
RO 117326 Bl
Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,32 (s, 9H), 1,97 (m,
1H), 2,55 (m, 3H), 3,65 (m, 2H], 4,50 (m, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (d, 16
Hz, 1H), 5,51(drs, 1H), 6,95 - 7,95 (11H), 7,83 (d, 3Hz, 1H).
Faza D: clorhidratul de 2-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-(1H-tetrazol5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1H-benzazepin-3-il)-acetamida
Compusul intermediar obținut în faza C (109 mg, 0,196 mmoli) este dizolvat în 2 ml de metanol și se tratează apoi cu 0,1 ml de acid clorhidric concentrat. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 16 h, apoi solvenții sunt îndepărtați sub vacuum și reziduul este redizolvat în apă și spălat cu acetat de etil. Stratul apos este separat și solventul este îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține 87 mg din compusul rubricat (0,17 mmoli, 88%). Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate, următoarele: 2,10 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,84 (d, 14Hz, 1H), 5,22 (d, 14Hz, 1H), 6,9 - 7,7 (m. 12H). FABMS: calculat pentru formula brută C26H25N702 467, găsit 468 (Μ + H, 100%).
Exemplul 26. Clorhidratul de 4-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-[1 Htetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3-il] butanamidă
Faza A: 4 -t- butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3-il]butanamida
Compusul este preparat din 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1) benzazepin-2ona (exemplul 1, faza A) și 4-(t-butoxicarbonil amino) butiric acid prin procedeul descris în exemplul 25, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz are ca rezultate în CDCI3, următoarele: 1,42 (s, 9H), 1,7-2,1 (m, 3H), 2,24 (t, 5Hz, 2H), 2,58 - 3,29 (m, 5H] 4,57 (m, 1H), 4,86 (br s, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 4H), 8,32 (s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută CigH27N304 361, găsit 362 (Μ + H, 60%).
Faza B: 4 -t- butoxicarbonilamino-N-f2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-'l-[[2'4V-[trifenilmetil]-tetrazol-5-il)[1, 7 '-difenil)-4-il]metil]-1 H-1-benzepin-3-il)butanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza
K. Analiza 1H NMR (200 MHz CDCI3) are următoarele rezultate: 1,42 (s, 9H), 1,78 (m, 3H), 2,20 (t, 5Hz, 2H), 2,2 - 2,7 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,70 (d, 14Hz, 1H), 5,10 (d, 14Hz, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H], 6,8 - 7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Faza C: 4 -t-butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-[ 1 H-tetrazol5-il)[ 1, 7 '-difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul intermediar obținut în faza B (349 mg, 9,40 mmoli este dizolvat în 5 ml de metanol și hidrogenat la temperatura camerei și o atmosferă peste 70 mg de 20% Pd(0H)2/C, timp de 16 h. Amestecul de reacție este filtrat apoi prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Produsul brut este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec de metanol 10% și acetat de etil, când se obțin 168 mg (0,28 mmoli, 71%) de produs. Analiza 1H NMR (200 Mhzm CD3CD) are rezultatele: 1,41 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 4,85 (d, 14 Hz, 1H), 5,20 (d, 14Hz), 6,9-7,7 (m, 12H).
Faza D: Clorhidratul de 4-amino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-( 1H-tetrazol5-il)[ 7, 7 '-difenil)-4-il)metil- 7 H-1 -benzazepin-3-il]butanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul obținut în faza C prin procedeul descris în exemplul 25, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate:
RO 117326 Bl
1,8-2,6 (m, 1H), 2,96 (t, 6Hz, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 6,9 -7,4 (m, 8H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), FAB -NS: calculat pentru formula brută C28H29N702 4 95, găsit 496 (Μ + H, 100%).
Exemplul 27. Clorhidratul de 2-amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-propanarnida
Faza A: 2-(t-butoxicarbonilamino]-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-3-il)propanamida
Compusul este preparat din acidul 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-metil propanoic și 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)benzazepin-2-onă (exemplul 1, faza A) prin procedeul descris în exemplul 25, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele: 1,38 (s, 12H), 1,44 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,5 - 3,0 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 8,45 (s, 1H).
Faza B: 2-[t-butoxicarbonilamino)-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-[[2'-(Ntrifenilmetil)-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)1H-1-benzazepin-3-il]-propanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-bromometil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,42(s, 9H), 1,43 (s, 3H], 1,47 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,2 - 2,7 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,71 (d, 14Hz, 1H), 5,10 (d, 14Hz, 1H), 6,9 -7,5 (m, 26H), 7,87 (m, 1H).
Faza C: 2-ft-butox/carbon//am/noJ-2-n7et/7-/\Af2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1-([2'-) 1Htetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil)-4-il)metil-1H-benzazepin-3-il)propanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 26, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,34 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,77 (d, 14 Hz, 1H), 5,26 (d, 14 Hz, 1H], 6,9-7,7 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H37N704, găsit 596 (Μ + H, 40%).
Faza D: clorhidratul de 2-amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1-((2'-[1 Htetrazol-5-il][1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3-il)propanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C prin procedeul descris în exemplul 25, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,50 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,2 - 2,7 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (5, 14Hz, 1H), 5,17 (d, 14Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C28H29N702 495, găsit 496 (Μ + H, 100%).
Exemplul 28. Clorhidratul de 6-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-[1Htetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1 H- 1-benzazepin-3-il)-hexanamida
Faza A: 6 -t- butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-terahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin-3il)-hexanamida
Compusul este preparat din acidul 6-(t-butoxicarbonilamino) hexanoic și din 3amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza A), prin procedeul descris în exemplul 25, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,2-1,7 (m, 14H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (t, 5Hz, 2H), 2,5-3,1 (m, 6H),
4,53 (m, 2H), 6,54 (d, 7Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 8,00 (s, 1H). FABMS: calculat pentru formula brută C21H31N304 valoarea este de 389, față de cea găsită de 390 (Μ + H, 18%).
2300
2305
2310
2315
2320
2325
2330
2335
2340
RO 117326 Bl
Faza B: 2 -t- butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -[(2 '-N-[triferi ilmetil]-tetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil)-4-H]metH)-1H-1-benzazepin-3-il]-hexanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,1 - 1,9 (m, 16H), 2,15 (t, 5Hz, 2H), 2,2 - 2,7 (m, 3H), 3,07 (q, 6Hz, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,70 (d, 14Hz, 1H), 5,11 (d, 14Hz, 1H), 6,49 (d, 8Hz, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 26H), 7,86 (m, 1H).
Faza C: 2-t-butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1H-tetrazol5-il)[ 1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3-il)-hexanamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 26, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D] are următoarele rezultate: 1,1 -1,7 (m, 16H), 2,0-2,6 (m, 5H), 2,98 (t, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,81 (d, 16Hz, 1H). 5,22 (d, 16Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,23 (m, 6H), 7,52 (m, 4H), FAB-MS: calculat pentru formula brută C35H41N704 este_623,față cfe valdarea găsită 646 (M + Na, 45%).
Faza D: clorhidratul de 2-amino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-[[ 1H-tetrazol5-il)(1,1 '-difenil]-4-il]metil}-1H-1-benzazepin-3-il)-hexanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 25, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,88 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,0- 2,7 (m, 6H), 2,90 (br s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,86 (d, 14Hz, 1H), 5,17 (d, 14Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,56 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C36H33N702, față de valoarea găsită 524 (Μ + H, 100%).
Exemplul 29. Clorhidratul de 1-amino-N-[2,3,4,5-2-oxo-1-[[2'-[1H-tetrazol-5-il) [1,1 '-difenH)-4-il)metil]-1 H-1 -benzazepin-3-il]-ciclohexancarboxamida
Faza A: 1 -t- butoxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-
3-il]-ciclohexancarboxamida
Compusul este preparat din acidul 1-(t-butoxicarbonilamino)-ciclohexancarboxilic și 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)benzazepin-2-ona (exemplul , faza A) prin procedeul descris în exemplul 25, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele care urmează: 1,1- 2,2 (m, 19H), 2,00 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,9 - 7,2 (m. 4H), FAB-MS: calculat pentrum formula brută C22H31N304 401, iar valoarea găsită 402 (Μ + H, 40%).
Faza B: 1 -t-butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-[N-[trifenilmetil)-tetrazol-5-il][1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3-il]ciclohexancarboxamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-bromometildifen-4-il)-tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele care urmează: 1,1 - 2,1 (m, 19H), 2,20 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,72 (d, 13 Hz, 1H), 5,06 (d, 13Hz, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 26H), 7,86 (m, 1H).
Faza C: 1 -t-butoxicarbonilamino-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-[ 1H-tetrazol5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il)ciclohexancarboxamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 26, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,2-1,9 (m, 19H), 2,00 (br s, 2H], 2,53 (m, 3H), 4,40 (m, 1H),
RO 117326 Bl
4,86 (d, 14Hz, 1H), 5,34 (s, 14Hz, 1H), 6,81 (br s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 8H), 7,60 (m, 4H) FAB'.MS calculat pentru formula brută C3BH41N704 635, iar valoarea găsită este 636 (Μ + H, 20%).
Faza D: clorhidratul de Tamino-N^.SA^-tetrahidro-P-oxo-l-^P'-ÎIH-tetrazol5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)-metil]-1H-1-benzazepin-3-il)-ciclohexancarboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C prin procedeul descris în exemplul 25, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,6 - 2,4 (m, 8H), 2,28 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 4,96 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,64 (m, 4H) FAB-MS: calculat pentru formula brută C31H33N702 535, iar valoarea găsită este 536 (Μ + H, 100%).
Exemplul 30. Clorhidratul de 2[SJ,6-diamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]- 1H-1 -benzazepin-3-il)hexanamida
Faza A: 2(S),6-di-(t-butoxicarbonilamino)-N-(2J3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-il)hexanamida
Compusulestepreparatr dTn Na,Ne-di (t-butoxicarbonil]-l_-[izinășiO-amino2,3,4,5-tetrahidro-1 H-(1 )benzazepin-2-onă (exemplul 1, faza A), prin procedeul descris în exemplul 25, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,1 -2,1 (m, 24), 2,6-3,3 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2BH4ON40B 504, față de valoarea găsită 505 (Μ + H, 20%).
Faza B: 2[S), 6-di-[t-butoxicarbonilamino]-N-[2,3,4l5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-(N(trifenilmetil)-tetrazol)( 1,1 '-difenil-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il]-hexanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are valoarea următoare: 1,42 (s, 18H), 1,60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,60 (d, 13Hz, 1H), 5,17 (d, 13Hz, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Faza C: 2(S), 6-di-[t-butoxicarbonilamino)-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-(1Htetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil]-4-il]metil}-1H-1-benzazepin-3-il)-hexanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 26, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are valoarea care urmează: 1,0- 1,8 (m, 20H), 2,00 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 6,9 - 7,4 (m, 8H), 7,4 - 7,6 (m, 4H) FAB-MS: calculat pentru formula brută C4OH5ON80B 738, iar valoarea găsită este de 739 (Μ + H, 10%).
FazaD. 2[S], e-diamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,Γdifenil)-4-il]metil-1 H-1 -benzazepin-3-il)hexanamid diclorhidrat
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 25, faza D. 1H-NMR (200 MHz, CD30D): 1,3 2,0 (m, 6H), 2,0 - 2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (dd; 15Hz; 1H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C3QH34N802: 538, găsit 539 (Μ + H, 100%).
Exemplul 31. Trifluoracetatul de 3 amino-3-metil-N-[7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1 H- 1-benzazepin-3-il)butanamidă
Faza A: 7-fluoro-2l3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona □ cantitate de 1,1 g de azidă de sodiu [16,92 mmoli) se adaugă la un amestec de 6,0 ml de cloroform și 1,1 ml de apă la temperatura de 0°C. Se adaugă acid
2390
2395
2400
2405
2410
2415
2420
2425
2430
RO 117326 Bl sulfuric concentrat (0,44 ml ) sub formă de picături și amestecul este agitat la O°C timp de două h, după care se filtrează. Stratul de cloroform conținând acid hidrazoic este apoi adăugat la o soluție de 1,3 g (7,92 mmoli) de 6-fluoro-1-tetralonă (preparată prin metode date de Allinger and Jones, J.Org.Chem. 27, 70-76 (1962), în 4,8 ml de cloroform. Se adaugă apoi o cantitate adițională de acid sulfuric (2,16 ml) sub formă de picături, sub agitare în timp ce temperatura amestecului este menținută sub 4O°C. Amestecul este agitat la temperatura de 40°C timp de două h, apoi la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul este transferat într-o pâlnie de separare și straturile se separă. Stratul apoi este adus pe gheață; precipitatul rezultat este extras de 5 ori cuc lorură de metilen. Extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu și filtrate printr-un filtru sub forma unui tampon de silice. Solvenții sunt îndepărtați sub vacuum când se obțin 162 mg (0,92 mmoli, 11 %) de produs. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate, următoarele: 2,21 (m, 2H), 2,32 (t, 7Hz, 2H), 2,77 (t, 7Hz, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,8 (br s, 1H); FAB-MS: calculat pentru formula brută C1BH1oFNO, 179, găsit 180 (Μ + H, 100%).
Faza B: 3-iod-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (411 mg, 2,3 mmoli) (faza A) este dizolvat într-un amestec format din 7,9 ml de clorură de metilen uscată și 1 ,□ ml de tetrahidrofuran uscat, care se tratează apoi cu 1,62 ml (1,18 g, 11,6 mmoli, 5 echivalenți) frietilamină și soluția rezultată este răcită până la temperatura de -15°C. Se adaugă iodotrimetilsilen (0,66 ml, 935 mg, 4,7 mmoli, 2 echivalenți), apoi 1,183 g de iod (4,7 mmoli, 2 echivalenți în porțiuni mici timp de peste 5 min. Amestecul este încălzit la temperatura camerei de clorură de metilen, apoi 20 ml de soluție apoasă 10% de sulfat de sodiu. Straturile sunt separate și stratul organic este spălat de 3 ori cu câte 20 ml de sulfit de sodiu 10%. Stratul apos este apoi extras cu 20 ml de clorură de metilen. Extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate la sicitate sub vacuum. Produsul brut este cromatografiat pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 99 părți de clorură de metilen și o parte metanol, pentru a se obține 511 mg (1,68 mmoli, 73%)de produs. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3), are ca rezultate: 2,70 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 4,62 (t, 9Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,86 (br s, 1H). FAB:MS: calculat pentru formula brută C10HgFINO 305 găsit 306 (Μ + H, 100%).
Faza C: 3-amino-7-gluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona
O cantitate de 101 mg (0,33 mmoli) de 3-iodo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H1-benzazepin-2-onă (faza B) este dizolvată în 8,3 ml de clorură de metilen, la care se adaugă 105 mg (0,66 mmoli, 2 echivalenți) de tetrametil guanidinium azidă. Amestecul este agitat apoi la temperatura camerei timp de 16 h, după care se adaugă apă și straturile se lasă să se separe. Stratul organic este îndepărtat, spălat cu apă și o soluție salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați în vacuum, când se obțin 66 mg (0,30 mmoli, 90%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,28 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,86 (dd; 8,11 Hz; 1H), 7,0 (m, 3H), 8,15 (brs, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C1QHgFN40 220, iar valoarea găsită 221 (Μ + H, 100%).
RO 117326 Bl
Faza D: 3-amino-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1-benzazepin-2-ona
Compusul 3-amino-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (3,36 g, 15,3 mmoli) (faza C), se dizolvă în tetrahidrofuran uscat și apoi se tratează cu 4,00 g (15,3 mmoli), 1 echivalent) de trifenilfosfură și soluția astfel rezultată este agitată la temperatura camerei în atmosferă de azot, timp de 2 h. Se adaugă apă (0,48 ml, echivalenți) și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Solvenții sunt îndepărtați apoi sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC preparativă, pe silice, utilizându-se ca eluant un amestec format din 9 părți clorură de metilen și o parte de metanol, pentru se obține 2,39 g (12,3 mmoli) 81% de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,87 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,6 - 2,9 (m, 2H), 3,30 (dd; 12Hz, 1H), 7,0 (m, 3H), FAB-MS: calculat pentru formula C^H^FNgO 194, găsit 195 (Μ + H, 100%).
Faza E: acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic □ soluție formată din 4,65 g (17,5 mmoli) de metil 3-benziloxicarbonilamino-3metilbutanoat (exemplul 1, faza D) în 100 ml de metanol absolut, la temperatura camerei, se tratează cu 3 ml de acid clorhidric concentrat la o atmosferă, pentru hidrogenare peste 0,92 g de 0d(0H)2/C 20%. După 16 h se adaugă o cantitate suplimentară de 0,4 g de catalizator și hidrogenare este continuată timp de 8 h. Catalizatorul ese îndepărtat prin filtrare prin Celită și filtratul este concentrat în vacuum. Reziduul este redizolvatîn 50 ml de clorură de metilen și tratat cu 6,0 ml (5,7 g, 26 mmoli, 1,5 echivalenți) de di -t- butildicarbonat, apoi cu 7,3 ml de trietilamină (5,3 g, 52 mmoli, 3echivalenți). Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 14 h, apoi este diluat cu 300 ml de amestec format din părți egale de hexan și acetat de etil și spălat de două ori cu apă, cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Purificarea prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC preparativă pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 6 părți de hexan și o parte de acetat de etil, când se obțin 3,40 g (14,7 mmoli, 84%) din compusul intermediar BOC -ester metilen sub formă de lichid incolor. Acest compus intermediar (3,40 g, 14,7 mmoli) în 5 ml de metanol la temperatura camerei este tratat cu 11 ml de 2,0 NaOH (22 mmoli, 1,5 echivalenți) și amestecul care rezultă este agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul de reacție este apoi diluat cu 15 ml și spălat cu hexan. Stratul apos este îndepărtat, răcit până la ml și spălat cu hexan. Stratul apos este îndepărtat, răcit până la temperatura de 0°C, și acidulat prin adăugarea sub formă de picături a unei soluții apoase saturate de sulfat acid de potasiu până la pH 2-3.Amestecul de reacție este apoi extras de 6 ori cu câte 25 ml de eter, după care extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Reziduul este solidificat prin repaos, când se obțin 3,11 g (14,3 mmoli, 97%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,39 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 2H), FAB-MS: calculat pentru formula C1oH19N04, 217; valoarea găsită fiind de 218 (Μ + H, 54%).
Faza F: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H- 1-benzazepin-3-il)-butanamida
Copusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (faza
E) și amina care este obținută în faza D, prin procedeul descris în exemplul 1, faza F.
2480
2485
2490
2495
2500“ ,
2505
2510
2515
2520
RO 117326 Bl
Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3) are valorile: 1,33 (s, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,90 (m,
1H), 2,45 (d, 15Hz, 1H), 2,56 (d, 15Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,91 (m,
1H], 4,50 (m, 1H), 5,16 (br s, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,51 (br s,
1H] FAB-MS: calculat pentru formula brută C2QH28FN304 393, găsit 394 (Μ + H,
42%).
Faza G: 3-t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1([2'-(N-trifenilmet:il)-tetrazol-5-il)[[1,1 '-difenil]metil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil-1 H1 -benzazepin-3-il]butanalid.
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza F și N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,34 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,74 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 3H), 2,43 (d, 15Hz, 1H), 2,53 (d, 15Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,61 (d, 14Hz, 1H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 6,6 - 6,9 (m, 3H), 6,9 - 3H), 6,9 - 7,5 (m, 22H), 7,84 (m, 1H).
Faza H: trifluoracetat de 3-amino-3-metil-N-[7-fluoro-2,3,4,5-tet:rahidro-2-oxo-1[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul intermediar obținut în faza G (360 mg, 0,41 mmoli) este dizolvat într-un ml de metanol și tratat sub formă de picături cu un ml de 9N Hcl. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 16 h, apoi toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLCîn fază reversă pe C-18, iar ca eluant se utilizează un amestec de metanol și o soluție apoasă 1% de acid trifluoracetic (gradientul linear: 60% metanol care crește la 80% metanol timp de peste 10 min ), când se obțin 222 mg (0,35 mmoli, 84%) din compusul ribricat. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are rezultatele: (dd; 7,12 Hz, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 6H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,70 (m, 2H). FAB-NS: calculat pentru formula brută C29H3oFN702 527, găsit 528 (Μ + H, 100%).
Exemplul 32. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-[(2'-[1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1 H-1-benzazepin-3-il)butanamidă
Faza A: 7-iodo-1-tetralona
Acidul 4-ipara-iodfenil)butiric (5,00 g, 17,2 mmoli) este adăugat la 48 g de acid polifosforic și amestecul este încălzit la temperatura de 95°C până la 105°C timp de oră, apoi se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție este adăugat la 500 ml de amestec de apă și gheață și extras de 3 ori cu câte 200 ml de eter. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, utilizând ca eluant cloroformul, pentru a se obține 3,63 g (13,4 mmoli, 77%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,11 (m, 2H), 2,62 (t, 5Hz, 2H), 2,90 (t, 5Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 1H), 7,74 (dd; 2,8 Hz, 1H), 8,30 (d, 2Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru C1oHgIO: 272, găsit 273 (Μ + H, 100%).
Faza B: 8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 7-iodo-tetralonă prin procedeul descris în exemplul
31, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate, următoarele: 2,32 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,85 (t, 6Hz, 2H], 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,44 (d, 2Hz, 1H),
7,56 (dd; 2,8 Hz; 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C10H10INO 287; găsit
288 (Μ + H, 100%).
RO 117326 Bl
Faza C: 3,8-d/odo-2,3,4,5-tetrah/dro-1H-1-benzazep/n-2-ona
Compusul este preparat din 8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona, prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3] are rezultatele: 2,56 (m, 4H), 4,48 (t, 6Hz, 1H), 6,80 (d, 8Hz, 1H), 7,22 (d, 2Hz, 1H),
7.32 (dd; 2,8 Hz; 1H], FAB-MS: calculat pentru formula C1oHgl2NO 413, făsit 414 (Μ + H, 58%).
Faza D: 3-azido-8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3,8-diido-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,3... 3,2 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 7,10 (d, 8Hz, 1H), 7,58 (m, 2H) FAB-MS: calculat pentru C10HgIN40: 328, găsit 329 (Μ + H, 100 %)
Faza E: 3-amino-8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3-azido-8-iodo-2,3,4,5-tetra hidro-1H1-benzazepin2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. 1H NMR (200 MHz, CDCI3: 1,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,32 (d, 2Hz, 1H), 7,45 (dd; 2,8 Hz; 1H), 7,60 (br s, 1H) FAB-MS: calculat pentru C^HJN^ 302, găsit 303 (Μ + H, 62%).
Faza F: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(S-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-'IH-
1-benzazepin-3-il]-butanamida
Compusul este preparat din compusul din exemplul 31, faza E, acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-butanoic și amina obținută în faza E, prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1HNMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare:
1.33 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,96 (d, 8Hz, 1H), 7,35 (d, 2Hz, 1H), 7,43 (dd; 2,8 Hz; 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C20H2SIN304 501; găsit 502 (Μ + H, 20%).
Faza G: 3 -t- butoxicarbonilamino-5-metil-N-(8-iodo-2,3t4,5-tetrahidro-2-oxo-1[(2'-(N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H- 1-benzazepin-3-il)-butanamida
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza F și din N-trifenil metil-5-(1-(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,35 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,39 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (d, 14Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 23 H), 7,88 (m, 1H).
Faza H: Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(8-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-difenil)-4-il)-1H-1-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza G, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate următoarele: 1,32 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,1 -2,6 (m, 3H), 2,50 (d, 4Hz, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (d, 14Hz, 1H), 5,24 (d, 14Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,60 (m, 6H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C29H30IN702 6 35; găsit 636 (Μ + H, 100%).
Exemplul 33. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
Faza A; 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 7-metoxi-1-tetralonă prin procedeul descris în exemplul 31, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,19 (m,
2570
2575
2580
2585
2590
2595
2600
2605
2610
RO 117326 Bl
2H), 2,32 (m, 2H), 2,70 (t, 6Hz, 2H) 3,76 (s, 3H), 6,57 (d, 2Hz, 1H), 6,66 (dd; 2,8
Hz; 1H), 7,09 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C^H^NOg, 191, găsit 192 (m + H, 100%).
Faza B: 3-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-2-ona
Preparat din 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3] are rezultatele:
2,6-3,1 (m, 4H), 3,88 (d, 3H), 4,76 (t, 6Hz, 1H), 6,68 (d, 2Hz, 1H), 6,81 (dd; 2,8 Hz; 1H) 7,20 (d, 2Hz, 1H] FAB-MS: calculat pentru formula brută C^H^INOg 317, față de valoarea găsită de 318 (Μ + H, 44%).
Faza C: 3-azido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1-benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3-iodo-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,3 - 3,2 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,74 (d, 2Hz, 1H), 6,82 (dd; 2,8 Hz; 1H)), 7,22 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula CuH^N^g 232; găsit 233 (Μ + H, 100%).
Faza D: 3-amino-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3-azido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,02 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,74 (d, 74 (d, 74 (d, 2Hz, 1H), 6,82 (dd; 2,8 Hz; 1H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 8,25 (brs, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută 01ΊΗ14Ν202 este 206, iar valoarea găsită este de 207 [Μ + H, 40%).
Faza E: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N]-8-metoxi-2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo1 H-1-benzazepin-3-il)-butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) și din amida obținută în faza D, prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. 1H NMR [200 MHz, CDCI3): 1,44 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,80 (m, 1H),
2,80 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 6,62 (s, 2Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C21H31N305 4 05, valoarea găsită 406 (Μ + H, 42%).
Faza F: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2'-(N-trlfenilmetil]-tetrazol-5-il](1, T-difenil)-4-il]metil-1 H-1 -benzazepin-3-il]-butanamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza E din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetildifen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (MHz, CD30D): 1.47 (s, 6H), 1,55 (s, 9H], 1,80 (m, 1H), 2,42 (m, 2H) 2,60 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,78 (d, 14 Hz, 1H), 5,30 (d, 14Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,08 (m, 13H), 7,42 (m, 11H), 7,98 (m, 1H).
Gaza G: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]-H-1-benzazepin-3-il)-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza F prin procedeul descris în exemplul 2, faza C. 1H NMR (200 MHz, CD30D); 1,42 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,56 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,92 (d, 15 Hz, 1H), 5,31 (d, 15Hz, 1H), (6,86 (m, 1H), 6,97 (m, 2H) 7,0 - 7,3 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 8,05 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C35H4105 este de 639, față de valoarea găsită 640 (Μ + H, 20%).
Faza H: mono(trifluoroacetatul) de 3-amino-3-metil-N-(8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il)-butanamida
RO 117326 Bl
Compusul rubricat este preferat din compusul intermediar obținut în faza G prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,45 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,2 - 2,7 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,04 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (d, 14Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 4H), 7,65 (m, 5H). FAB-MS: calculat pentru formula C30H33N703530, valoarea găsită 540 (Μ + H, 100%).
Exemplul 34. Clorhidratul de 3-amino-3-rnetil-N-[7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-[ 1H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil}-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-il]butanamidă
Faza A: tosilatul de 3-[trifluormetil)fenetil
O soluție de 10,0 g (52,6 mmoli) de alcool 3-(trifluorometil)fenetil în 75 ml de eter în atmosferă de azot, este tratată cu 10,55 g (55,2 mmoli, 10,5 echivalenți) de clorură de paratoluensulfonil. Soluția este răcită la temperatura de 0°C echivalenți) de clorură de paratoluensulfonil. Soluția este răcită la temperatura de 0°C și tratată cu 7,67 ml (5,57 g, 55,0 mmoli, 1,05 echivalenți) de trietilenamină. Amestecul este agitat la temperatura de 0°C timp de 30 de min , apoi se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de 16 h. Precipitatul este îndepărtat prin filtrare și spălare cu eter. Filtratul combinat și eterul de la spălare sunt evaporate sub vacuum. Reziduul este redizolvatîn acetat de etil și spălat cu 0,5 N Hcl, și cu soluție salină; stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și concentrat sub vacuum. Purificarea prin cromatografie flash pe silice, utilizând ca eluent un amestec format din 30% acetat de etil și hexan duc la obținerea a 15,14 g (44,0 mmoli, 44%) de produs. Analizai H NMR (200 MHz, 2H) are următoarele rezultate: 2,44 (s, 3H), 3,03 (t, 7Hz, 2H), 4,26 (t, 7Hz, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,66 (d, 8Hz, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C16H15F3S03 este 344, valoarea găsită fiind de 345 (Μ + H, 8 %).
Faza B: esterul dimetilic al 2-[2-(5-trifluorometilfenil)-etilpropen, 1,3-dioic acidului
O suspensie de 1,4 de 60 % dispersie uleioasă de hidrură de sodiu (0,84 g, 35 mmoli), 1,1 echivalenți) în 30 ml de tetrahidrofuran la temperatura camerei în atmosferă de azot este tratată cu o soluție de 4,0 ml de malonat de dimetil (4,62 g, 35 mmoli, 1,1 echivalenți) sub formă de picături în 30 ml de tetrahidrofuran. Peste 15 min după ce dezvoltarea de hidrogen încetează, se adaugă o soluție de tosilat de 3-(trifluormetil)fenetil (11,03 g, 32,0 mmoli, 1,0 echivalenți) (faza A) în 30 ml de tetrahidrofuran, sub formă de picături, timp de peste 15 min. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux un timp total de 21 h. Amestecul este filtrat; filtratul este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum, când se obțin 10,89 g de produs care conține aproximativ 5% de tosilat nereacționat și care este utilizat fără purificare. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,24 (m, 2H), 2,70 (t, 8Hz, 2H), 3,37 (t, 8Hz, 1H), 3,74 (s, 6H), 7,3 - 7,5 (m, 4H).
Faza C: acidul 4-(3-trifluormetilfenil]-butanoic
Compusul intermediar obținut în faza B (2,15 g, 7,07 mmoli) se tratează cu
3,5 ml de soluție 4,55 M de hidroxid de potasiu metanolic (14,9 mmoli, 2,2 echivalenți) și amestecul astfel rezultat este agitat la temperatura camerei, timp de 32 h.
Amestecul este concentrat apoi sub vacuum și reziduul solid este redizolvat în 4 ml de acid clorhidric concentrat și încălzit la temperatura de reflux timp de 3 h.
2665
2670
2675
2680
2685
2690
2695
2700
2705
RO 117326 Bl
Amestecul este apoi răcit, și extras de trei ori cu 6 ml de clorură de metilen; extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate sub vacuum. Reziduul este suspendat în 20 ml de apă și tratat cu 700 mg (,3 mmoli) de bicarbonat de sodiu. Soluția se spală de 2 ori cu câte 20 ml de eter, iar faza apoasă este îndepărtată și acidulată (la pH 1-2) cu acid clorhidric 2N. Amestecul de reacție este apoi extras cu clorură de metilen și extractele combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate sub vacuum.Reziduul este tratat cu 30 ml de acid clorhidric concentrat și apoi amestecul de reacție este încălzit la temperatura de reflux timp de 20 h. Substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum, când se obține 1,12 g (4,82 mmoli, 68%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are urmnătoarele rezultatei: 1,98 (m, 2H, 2,40 (t, 8Hz, 2H), 2,74 (t, 8Hz, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 4H).
Faza D: trifluormetil-1-tetralona
Compusul este preparat din acidul 4-(3-trifluormetilfenil)-butanoic prin procedeul descris în exemplul 32, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultat: 2,16 (m, 2H), 2,69 (t, 6Hz, 2H), 3,01 (t, 6Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,12 (d, 8Hz, 1H); EI-MS: calculat pentru 214; găsit 214 (M+, 40%).
Faza E: 7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 7-trifluormetil-1-teralonă prin procedeul descris în exemplul 31, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg are ca rezultat: 2,3 (m, 4H), 2,86 (t, 7Hz, 2H), 7,08 (d, 8Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,3 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C^J^FgNO, iar valoarea găsită 230 (Μ + H, 100%).
Faza F: 3-iodo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona Compusul este preparat din 7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-
2-ona, prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,8 (m, 4H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 7,11 (d, 8Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C^HgFglNC este 355, iar valoarea găsită 356 (Μ + H, 100%).
Faza G: 3-azino-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona Compusul este preparat din 3-iodo-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza C. Analiza 1H NMR (200Mhz, CDCIg) are următoarele rezultate: 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,88 (dd; 8,12 Hz; 1H), 7,14 (d, 7Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,34 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută CnHgN40F3 este de 270, față de valoarea găsită 271 (Μ + H, 100%).
Faza H: 3-amino-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H- 1-benzazepin-2-ona Compusul este preparat din 3-azido-7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): are următoarele rezultate: 1,95 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (dd; 8,12 Hz, 1H), 7,15 (d, 8Hz, 1H), 7,63 (m, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^FgNgO 244, iar valoarea găsită 245 (Μ + H, 100%).
Faza I: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 H-1-1 -benzazepin-3-il]-butanamidă
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-butanoic (exemplul 31, faza E) și amina obținută în faza H, prin procedeul descris în exemplul
1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,34 (s, 6H), 1,42
RO 117326 Bl (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,50 (d, 14Hz, 1H), 2,63 (d, 14 Hz, 1H), 2,7 - 3,0 (m, 3H) 4,50 (m, 1H), 6,75 (d, 7Hz, 1H), 7,10 [d, 8Hz, 1H9, 7,51 (brs, 2H), 7,94 (brs, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C21H28F3N304 443, valoarea găsită 444 (Μ + H, 74%).
Faza J: 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(t-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2'-[N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il)((1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3-il}-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza I și din N-trifenilmetil-5-(24'-brommetil-difen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,36 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,71 (m, 1H), 2,4 - 2,6 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 4,75 (d, 15 Hz, 1H), 5,11 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (br s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 10H), 7,2 - 7,5 (m, 15H), 7,88 (m, 1H).
Faza K: clorhidratul de 3-amino-3-metil-N-(7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il))1,1 '-difenil-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3-il)butanamidă
Compusul intermediar preparat în faza J (436 mg, 0,47 mmoli este dizolvat în 4 ml de metanol și tratat cu 4 ml de acid clorhidric 9H sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura camerei timp de 16 h, apoi este evaporat la sec sub vacuum. Produsul solid uscat este triturat de 5 ori cu câte 5 ml de benzen, apoi de 2 ori cu câte 5 ml de benzen cald, după care se usucă până la greutatea constantă. Astfel, se obțin 304 mg 80,47 mmoli, 100%) din compusul rubricat. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,1 - 2,8 (m, 6H9, 4,30 (dd, 8,12 Hz, 1H), 4,96 (d, 15 Hz, 1H),
5,33 (d, 15 Hz, 1H), 7,06 (d, 8Hz, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 3H), 7,5 - 7,7 (m, 6H). FABMS: calculat pentru formula brută C3OH3OF3N702 5 77, găsit 578 (Μ + H, 100%).
Exemplul 35. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-
2-oxo-1-[(2'-[1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil}· 1 H-1 -benzazepin-3-il]-butanamida
Faza A : 7-amino-1-tetralona
Compusul 7-amino-1-tetralona
Compusul 7-nitrotetralona (2,5 g, 13 mmoli) se suspendă în 50 ml de metanol și dizolvarea completă se obține la adiție de 10 ml de tetrahidrofuran. Soluția este hidrogenată la temperatura camerei și la 1,4... 2,1 kgf/cm2, peste 100 mg de 10 % Pd/C timp de 2 h. Amestecul este filtrat prin Celită, spălat cu metanol și evaporat la sec sub vacuum, până ce se obțin 2,1 g (13 mmoli, 100%) de produs. 1H NMR (300 MHz, CDCI3: 2.09 (m, 2H), 2,60 (t, 6Hz, 2H), 2,84 (t, 8Hz, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,06 (d, 8Hz, 1H), 7,32 (d, 2Hz, 1H), FAB-MS: calculat pentru Ο1ΟΗΠ1ΝΟ 161, găsit 162 (Μ + H, 100%).
Faza B: 7-clor-1-tetralona □ cantitate de 7-amino-1-tetralonă (500 mg, 3,1 mmoli) se suspensă în 3 ml de apă și se tratează cu 3 ml de acid clorhidric concentrat, cu agitare. Amestecul de reacție este apoi răcit pe o baie de gheață și se tratează sub agitare puternică cu o soluție conținând 241 mg de nitritde sodiu în 1,5 ml (3,5 mmoli, 1,1 echivalenți), sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat la temperatura de O... 5°C, timp de 15 min , după care se adaugă o soluție rece de 366 ml de CuCI (3,7 mmoli, 1,2 echivalenți) în 6 ml de acid clorhidric concentrat, sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat timp de 5 min la temperatura de 0°C și apoi timp de 1
2755
2760
2765
2770
2775
2780
2785
2790
2795
RO 117326 Bl oră la temperatura camerei. Amestecul este apoi extras de 3 ori cu câte 15 ml de clorură de metilen, extractele combinate sunt spălate cu soluția salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și evaporate la sec, sub vacuum, la temperatura camerei pentru a se obține 550 mg (3,05 mmoli, 98%) de produs. Analiza 1H NMR [300 MHz, CDCIg) are ca rezultate: 2,16 (m, 2H), 2,67 (t, 6Hz, 2H), 2,95 (t, 6Hz, 2H], 7,22 (d, 8Hz, 1H), 7,44 (dd; 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, 2Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C1QHgC1Q 180, găsit 181 (M + H, 10 %).
Faza C: 8-clor-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-2-onă
Compusul este preparat din 7-clor-1-tetraonă prin procedeul descris în exemplul 31, faza A. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,23 (m, 2H), 2,37 (t, 6Hz, 2H],
2,80 (t, 6Hz, 2), 7,1 (m, 3H), 9,08 (br s, 1H). FAB MS: calculat pentru formula brută C10H10CLNO 195, valoarea găsită 195 (M +, 20%).
Faza D; 3-iodo-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C prin procedeul descris în în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCIg) are următoarele rezultate: 2,72 (m, 3H], 2,90 (m, 1H), 4,67 (t, 8Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,71 (br s, 1H) FAB-MS: calculat pentru formula brută C1oHgCIINO 320, valoarea găsită: 321 (M + H, 100%).
Faza E: 3-azido-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-2-ona procedeul descris În exemplul 31, faza C.
Analiza 1H NMR (300 MHz, DMF-D7) are următoarele rezultate: 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, m, 1H), 2,76 (m, 2H), 4,01 (dd; 8,12 Hz, 1H), 7,10 (d, 2Hz, 1H), 7,16 (dd; 8Hz, 1H), 7,30 (d, 8Hz, 1H), 7,95 (brs, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C1oH9CIN40 2 36, găsit 237 (Μ + H, 100%).
Faza F: 3-amino-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza E prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,94 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 7,02 (d, 2Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,70 (br s, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C^H^CIN^O 210 valoarea găsită fiind de 211 [Μ + H, 84%).
Faza G: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H1 -benzazepin-3-il)butanamida
Compusul este preparat din 3 -t- butoxicarbonilamino-3-acidul metil butanoic [exemplul 31, faza E) și din amina obținută în faza F, prin procedeul descris în exemplul 1, faza R. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,35 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,95 (m 1H), 2,4 - 2,8 (m, 5H), 4,51 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H). FABMS: calculat pentru formula brută C2oH2gCIN304 409, găsit 410 (Μ + H, 55%).
Faza H: 3 -t- butoxicarbonlamino-3-metil-N-[8-cloro-2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1((2'(N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il]-metil-1 H-1 -benzazepin-3-il) butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza G și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-bromometil-difenil-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K.
Faza I: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrch2-oxo-1((2-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il)butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza H, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D are următoarele rezultate: 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,30 (dd; 12 Hz;
RO 117326 Bl
1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,34 (d, 15 Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,23 (d, 8Hz, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, 1H) 7,59 (t, 8Hz, 2H), 7,70 (m, 2H). FAB:MS: calculat pentru formula brută C2gH30CIN702 543, găsit 544 (Μ + H, 43%).
Exemplul 36. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
Faza A: 7-fluoro-1-tetralona într-un vas de reacție Kel-F special desemnat (de formă cilindrică 1,25 “ od x 3 “ h prevăzut cu un capac în spirală și gură de intrare-ieșire pentru azot) se aduce o soluție formată din 6 părți acid fluorhidric și 4 părți de piridină )10 ml, care se prepară prin diluarea unei soluții disponibile comercial, formată din 7 părți acid fluorhidric și 3 părți de piridină, cu piridină uscată), 7-amino-tetralonă (644 mg, 4,0 mmoli), (exemplul 35, faza A), care se aduce în atmosferă de azot și soluția este răcită la 0°C. Se adaufgă apoi nitrit de sodiu (304 mg, 4,4 moli, 1,1 echivalenți), în porțiuni și amestecul de reacție este agitat timp de 30 de min. Amestecul este încălzit apoi la temperatura de 90°C timp de o oră, sub agitare. în finalul reacției se adaugă aproximativ 60 ml de gheață cu apă și produsul solid se separă apoi prin extracție de 3 ori cu câte 30 ml de clorură de metilen. Extractele combinate sunt spălate cu apă și soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec sub vacuum la temperatura camerei. Purificarea prin flash cromatografie pe silice utilizând ca eluant un amestec format din 5 părți acetat de etil și 95 părți de hexan, duce la obținerea compusului 7-fluoro-1-tetralonă pură (367 mg, 2,2 mmoli, 56%). 1H NMR [300 MHz, CDCI3) 2,13 (m, 2H), 2,65 (t, 7Hz, 2H), 2,94 (t, 7Hz, 2H), 7,1 7,3 (m, 2H), 7,69 (dd; 2,8 Hz, 1H). EI-MS: valoarea calculată pentru formula brută C10HgF0: 164, valoarea găsită 164 (M+, 71%).
Faza B: 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-tetralonă, prin procedeul descris în exemplul 31, faza A.
Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,22 (m, 2H), 2,38 (t, 6Hz, 2H), 2,78 (t, 6Hz, 2H), 6,75 (dd; 2,8 Hz, 1H), 6,84 (dd; 2,8 Hz, 1H), 7,16 (t, 8Hz, 1H), 8,35 (brs, 1H).
Faza C: 3-iodo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona .
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,73 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 6,79 (dd; 2,8 Hz, 1H), 6,90 (dt; 2,8 Hz, 1HJ. 7,18 (t, 8Hz, 1H), 8,14 [br s, 1H).
Faza D: 3-azino-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 31, faza C. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,30 [m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,88 (dd; 8,12 Hz, 1H), 6,80 (dd; 2,8 Hz, 1H), 6,89 (dt, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (t, 8Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H).
Faza E: 3-amino-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza D procedeul descris în exemplul 31, faza D. Analiza 1H NMR (300MHz, CDCI3) are următoarele rezultate:
1,92 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 6,78 (dd;
2,8 Hz, 1H), 6,87 (dt, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (t, 8Hz, 1H), B,56 (br s, 1H).FAB-MS: calculată pentru formula brută 010ΗηΕΝ20 1 94, găsit 185 (Μ + H, 100%).
2850
2855
2860
2865
2870
2875
2880
2885
2890
RO 117326 Bl
Faza F: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1H-1- benzazepin-3-il)butanamida
Se prepară din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil butanoic (exemplul 31, faza E) și din amina obținută în faza E prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,35 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,4-2,9 (m, 54 (m, 1H), 5,19 (brs, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,88 (dt, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, 6,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2oH2gFN3O4 393, găsit 394 (Μ + H, 56%).
Faza G: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(8-fluoro-2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1 [[2'-(N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)-rnetil- 1H-1 -benzazepin-3-H)-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza F și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-bromometil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,75 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,8 - 7,1 (m, 11H), 7,2-7,5 (m, 13H), 7,85 (m, 1H).
Faza H: Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(8-fluorch2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1- ([2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3-il]butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza G, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 5H), 4,41 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,88 (d, 15 Hz, 1H), 5,34 (d, 15Hz, 1H), 7,0 - 7,2 (m, 3H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,5 - 7,8 (m, 3H). FAB-MS: calculat pentru formula brută 029Η3ΟΕΝ702 527, față de valoarea găsită 528 (Μ + H, 100%).
Exemplul 37. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil·N-[B-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-
2- oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1, 7 '-difenH]-4-il)metH)-1H-1-benzazepin-3-H)butanamidă
Faza A: acidul 4-(2-fluorofenil)butiric
Se prepară din acidul 4-(2-aminofenil) butiric prin procedeul descris în exemplul 36, faza A. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,95 (m, 2H), 2329 (t, 7Hz, 2H), 2,70 (t. 7Hz, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 4H). FAB-MS:calculat pentru formula brută C1oH11FO2, față de valoarea găsită: 182 (MO, 75%).
Faza B; 5-fluoro-1-tetralona
Compusul este preparat din acidul 4-(2-fluorofenil)butiric, prin procedeul descris în exemplul 32, faza A. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are rezultatele: 2,10 (m, 2H), 2,60 (t, 7Hz, 2H), 2,88 (t, 7Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,78 (d, 8Hz, 1H). ElMS: calculat pentru formula brută C10HgFO 164, găsit 164 (M+, 44%).
Faza C: 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul 5-fluoro-1 -tetralona prin procedeul descris în exemplul 31, faza A. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,26 (m, 2H), 2,40 (t, 6Hz, 2H), 2,88 (t, 6Hz, 2H), 6,83 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (t, 8Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), FAB-MS: calculat pentru formula brută C1oH1oFNO 179, găsit 180 (Μ + H, 10%).
Faza D: 3-iodo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 2,7 - 2,9 (m, 2,97) (m,
1H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 6,81 (d, 8Hz, 1H), 6,54 (t, 8Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,83 (br s, 1H).
RO 117326 Bl
Faza E: 3-azido-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza D, prinprocedeul descris în exemplul 31, faza C. Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3): 2,2 - 2,8 (m, 4H), 3,88 (dd; 8,12 Hz, 1H), 6,85 (d, 8Hz, 1H), 6,95 (t, 8Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (br s, 1H).
Faza F: 3-amino-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza E prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. 1H NMR (300 MHz, CD30D): 2,22 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,85 (dd; 8,12 Hz, 1H, 6,91 (d, 8Hz, 1H), 7,02 (t, 8Hz, 1H), 7,30 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C^H^FN^: 194, găsit 195 (Μ + H, 100%).
Faza G: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[B-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 H-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil butanoic (exemplul 31, faza E) și din amina obținută în faza F din procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,36 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,4 - 2,8 (m, 3H), 3,18 (m, 2H], 4,54 (m, 1H), 5,18 (br s, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,81 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (6, 8Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H), FAB:MS: calculat pentru formula brută C2OHaaFN304: 393, găsit 394 (M + H, 26%).
Faza H: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1[[2'-[N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenilj-metil- 1H-1 -benzazepin-3-il)butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza G și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-brommetildifen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 3H), 2,89 (dd, 7,14 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,77 (d, 15 Hz, 1H), 5,09 (d, 15 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 6,67 (d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,2 (m, 12H), 7,2 - 7,5 (m, 13 H), 7,85 (m, 1H).
Faza I: trif/uoracetatu/ de 3-amino-3-metil-N-[6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 [(2-(1 H-tetrazol-5-ilJ( 1,1 '-difenil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3-il)butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza H prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (300 Mhz,CD30D) are ca rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 2,40 (br s, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (s, 15Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,1 -7,4(m, 4H), 7,57,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută CaQH30FN70: 537, iar valoarea găsită este 526 (Μ + H, 100%).
Exemplul 38. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[ 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2oxo-1 -[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-difenil]-4-il)metil-1H-1-benzazocin-3-il)butanamida
Faza A; 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-[ 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-oxo- 1H-1benzazocin-3-il)butanamida
Compusul 3-azido-2,3,4,6-terahidro-1-benzazocin-2-(1H)-ona este preparat prin metoda Wattey et al. J.Med.Chem. 28, 1511-1516 (1985) și redus la 3-amino3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2(1H)-ona, prin procedeul descris în exemplul 1, faza
A, apoi este cuplat cu acidul 3-benziloxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 1, faza
E), prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3):
1,36 (s, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 4,15 (m,
2940
2945
2950
2955
2960
2965
2970
2975
2980
RO 117326 Bl
1H), 5,12 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,86 (d, 7Hz, 1H], 7.0- 7,4 (m, 1H), 7,90 (s, 1H),
FAM-MS: calculat pentru formula brută 024ΗΞ9Ν304: 423, față de valoarea găsită 424 (Μ + H, 100%).
Faza B: 3-benziloxlcarbonilamlno-3-metil-N-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-oxo-((2'-(Ntrlfenilmetil]-tetrazol-5-il]{7, 7 '-difenil)-4-il-1H-1-benzazocin-3-il)butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-brommetildifen-4-il) tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are ca rezultate: 1,42 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,49 (d, 13 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,30 (d, 13 Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,80 (d, 6Hz, 2H), 6,9-7,6 (m, 3H), 7,86 (m, 1H).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-( 7,2,3,4,5,6-hexahidro-2-oxo-1((2'-( 7 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]metil)-1H-1-benzazocin-3-il)butanarnidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 1, faza L. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): are rezultatele următoare: 1,28 (s, 3H) 1,32 (s, 3H], 1,44 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,64 (d, 13Hz, 1H), 5,19 (d, 13 Hz, 1H), 6,9 - 7,4 (m, 8H), 7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C30H33N702 523, găsit 524 (Μ + H, 100%).
Exemplul 39. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo1 [(2'-[1 H-tetrazol-5-il)[ 1, 7 '-difenil)-4-il)metil-1H-1-chinolin-3-il)butanamidă
Faza A: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1-chinolin-3-il]-butanamida
Compusul este preparat ca în exemplul 1, faza F, din 3-amino-1,2,3,4-tetrahidrochinolin-2-ona (preparată prin metoda Davis etal. Arch. Biochem. Biophys., 102, 48 (1963) și din acidul 3-benzenoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 1, faza E). Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,42 (s, 6H), 2,68 (s, 2H], 2,86 (t, 13 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,9 - 7,3 [m, 9H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C22H25N3O4 395, valoarea găsită fiind 396 (Μ + H, 100%).
Faza B: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-( 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-(N-trifenilmetil)tetrazol-5-il)( 1, T-difenil)-4-il]metil-1 H 1-chinolin-3-il)butanamida
Compusul este preparat din 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-1H-1-chinolin-3-il]-butanamidă și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-bromometildifen-4iljtetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are următoarele rezultate: 1,41 (s, 6H), 2,66 (s, 2H)(t, 11Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,97 (d, 15Hz, 1H], 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 6,7 - 7,6 (m, 26H),
7,80 [m, 1H).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-1-((2[ 1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-chinolin-3-il)butanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 1, faza L. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,50(s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 5,17 (d, 11 Hz, 1H), 5,39 (d, 11 Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,57 (m, 4H).
FAB-MS: calculat pentru formula brută CggHgg^Cg 495, valoarea găsită fiind de 496 (M + H, 100%).
RO 117326 Bl
Exemplul 40. Trifluoracetatul de 3-benzilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3[FI)-il)butanamida
Compusul rubricat este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il))1 ,T-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exemplul 1) și benzaldehidră prin procedeul descris în exemplul 18. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 2,69 (br s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,37 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,90 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C36H37N702 399, găsit 600 (Μ + H, 100%).
Exemplul 41. Trifluoracetatul de 3-izobutilamino-3-metil·N-(2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-((2'-( 1H-tetrazol-5-il)(1, 7 '-difenil)-4-il)metil-1H-1-benzazepin-3-(FI)-il)butanamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1 ,T-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)butanamidă (exemplul 1) și izobutiraldehidă prin procedeul descris în exemplul 18. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 0,99 (d, 8Hz, 3H), 1,00 (s, 8Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,8 - 2,6 (m, 7H), 2,81 (d, 7Hz, 2H), 4,32 (dd, 8,12 Hz, 1H), 4,92 (d, 15 Hz, 1H), 5,14 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H39N702 565, față de valoarea găsită 566 (M + H, 100 %).
Exemplul 42. Trifluoracetatul de 3-propilamino-3-metil·l\l·(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1-[[2'-[ 1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3[R)-il)-butanamida
Compusul rubricat este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin3(R)-il)butanamida (exemplul 1) și din propionaldehidă prin procedeul descris în exemplul 18. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 0.97 (t, 8Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 8H), 2,93 (t, 7Hz, 2H), 4,33 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,89 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,107,35 (m, 6H), 7,45 - 7,65 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^IAQ, este 551, iar pentru valoarea găsită 552 (Μ + H, 75 %).
Exemplul 43. Trifluoracetatul de 3-(ciclopropilmetil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1'-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)il)butanamidă (exemplul 1) și din ciclopropancarboxaldehidă prin procedeul descris în exemplul 18. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 0,37 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 2,88 (d, 7Hz, 2H), 4,33 (dd, 7,11 Hz, 1H), 4,89 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,157,35 (m, 6H), 7,45 - 7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru C33H37N702: 563, sit 564 (Μ + H, 100%),
Exemplul 44. Trifluoracetatul de 3-(ciclohexilmetil]amino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-3-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil-4-il)metil)-1H-1-benzazepin. 3[R)-ilbutanamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 ’-difenil-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin3(R)-il)butanamidă (exemplul 1) și din ciclohexancarboxaldehidă prin procedeul descris
3030
3035
3040
3045
3050
3055
3060
3065
3070
RO 117326 Bl în exemplul 18. Analiza 1H NMR [200 MHz, CD3OD) are rezultatele următoare: 0.8 1,4 (m, 6H), 1,33 (s, 3H). 1,37 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,5 - 1,9 [m, 5H), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 2,80 (d, 7Hz, 2H), 4,32 (dd, 8,12 Hz, 1H), 4,32 (d, 15 Hz, 1H), 5,14 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C36H43N702 605, valoarea găsită fiind de 606 (Μ + H, 100%).
Exemplul 45.
Faza A: Trifluoracetatul de 3-(4-hidroxibenzil]amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -([2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil-4-il]metilJ-1H-1 -benzazepin-3[R)-il)butanamidă
Compusul este preparat din trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamida (exemplul 1) și din benziloxibenzaldehidă prin procedeul descris în exemplul 18. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,0 - 2,7 (m, 6H), 4,10 (s, 2H), 4,36 (dd, 8,12 Hz, 1H), 4,91 (d, 15 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,09 (d, 15 Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 6H), 7,1 - 7,6 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C43H43N703 7 05, găsit 706 (Μ + H, 100%).
Faza B: Trifluoracetatul de 3-(4-hidroxibenzil)amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1H-tetrazol-5-il](1,1 -difenil)-il]metil-1 H- 1-benzazepin-3(R)-H]butanamidă
Compusul intermediar obținut în faza A (14,6 mg, 0,018 mmoli) dizolvat în 1,5 ml de metanol este hidrogenat la temperatura camerei și lao atmosferă, peste 10 mg de 10 % Pd/C timp de 2 h. Amestecul de reacție este filtrat prin Celită și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluant un amestec format din metanol și soluție apoasă 0,1 % metanol timp de peste 10 min ), pentru a se obține 8,1 mg (0,011 mmoli, 62 %) din compusul rubricat. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,40 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,0 - 2,7 (m, 6H), 4,08 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,87 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,78 (d, 8Hz, 2H), 6,90 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula C36H37N703 615, găsit 616 (M + H, 46%).
Exemplul 4B. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-([2'-( 1Htetrazol-5-il][ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamidă.
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[3,4-dihidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin3(S]-il]butanamida
Compusul este preparat din 3(S)-amino-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă [preparat din D-cisteină(S-cisteină) prin metoda lui Slade et al. J.Chem. 28. 15171521 (1985) și din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,33 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,32 (d, 10Hz, 1H), 2,50 (d, 14 Hz, 1H), 2,70 (d, 14 Hz, 1H), 2,92 (t, 11 Hz, 1H), 3,93 (dd, 7,11 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,02 (d, 8 Hz, 1H], 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,40 (t, 8 Hz, 1H), 7,66 8d, 7 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C19H27N304S 393, găsit 394 (Μ + H, 36%).
RO 117326 Bl
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-(N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]-1,5-benzotiazepan-3(S)-il)butanamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-bromometil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD#OD) are rezultatele următoare: 1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,26 (d, 7Hz, 1H), 2,47 (d, 14 Hz, 1H), 2,63 (d, 14 Hz, 1H), 3,01 (t, 11 Hz, 1H), 3,60 (dd, 7,11 Hz, 1H], 4,76 (dd, 7,11 Hz, 1H), 5,05 (brs, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 26H), 7,80 (m, 1H). FAB-MS (Li + spike): calculat pentru formula C25H51N7O4S, găsit 876 (M + Li, 100%).
Faza C: Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5((2'-( 1H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3(S]-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDOD) are următoarele rezultate: 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,55 (br s, 2H), 3,09 (t, 11 Hz, 1H), 3,64 (dd, 7,11 Hz, 1H), 4,65 (dd, 7,11 Hz, 1H), 5,07 (d, 15 Hz, 1H), 5,24 (d, 15 Hz, 1H), 7,06 (d, 8 Hz, 2H), 7,3 - 7,7 (m, 10H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C28H2gN7O2S 527, găsit 528 (Μ + H, 100%).
Exemplul 47. Trifluoracetatul de 3-amincr3-metil-N-[3,4-dihidro-1,1,4-trioxo-5((2-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il]metil-1,5-benzazepin-3(S]-il]butanamidă
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-dihidro-1,1,4-trioxo-1,5benzaotiazepin-3(S)-ilJbutanamidă
La o soluție fomată din 88 mg (0,22 mmoli) de 3,t-butoxicarbonilamino-3-metilN-(3,4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamidă (exemplul 46, faza A) în 2 ml de clorură de metilen uscată în atmosferă de azot, se adaugă 38 mg de bicarbonat de sodiu (0,44 mmoli, 2 echivalenți), după care se mai adaugă 106 mg de acid metaclorperbenzoic (85 mg, CPBA, 0,49 mmoli, 2,2 echivalenți). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h, după care se concentrează sub vacuum. Reziduul este cromatografiat pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 7 părți de acetat de etil și 3 părți hexan. Materialul cromatografie este redizolvat în 50 ml de acetat de etil, spălat cu amestec format din părți egale de soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și soluția apoasă saturată de potasiu, apoi cu o soluție salină, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub vacuum, câns se obțin 86 mg (0,20 mmoli, 0,1 %) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1.36 /s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 8H), 2,51 (d, 13 Hz, 1H), 2,83 (d, 13 Hz, 1H), 3,58 (dd, 12, 14 Hz, 1H), 4,33 (dd, 8,14 Hz, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (t, 8Hz, 1H), 7,70 (t, 8Hz, 1H), 8,07 (d, 8Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută CigH27N3OBS 425, găsit 426 (Μ + H, 326).
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,1 4-trioxo-5-((2'-(N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)-butanamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2'-bromometildifen-4-il) tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza
K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1.35 (d, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,45 (d, 13 Hz, 1H], 2,81 (d, 13 Hz. 1H), 3,40 (dd, 11,14
Hz, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,80 (m, 2H), 5,65 (d, 15 Hz, 1H), 6,9 - 7,6 (m, 25 H).
FAB-MS: (li + spike): calculat pentru formula brută C52H51N7C^S 902 (M + Li, 100%).
3120
3125
3130
3135
3140
3145
3150
3155
3160
RO 117326 Bl
Faza C: trifluoracetatul de 5-amino-3-metil-N-[3,4-dihidro-1,1,4-trioxo-5([2'-[ 1Htetrazol-5-il](1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1,5-benzotiazepin-3[S]-il)butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,32 (br s, 6H), 2,31 (br s, 2H), 3,64 (dd, 12, 14 Hz, 1H), 3,98 (dd, 8,14, 1H), 45,4 (d, 16 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 5,43 (d, 16 Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,5 - 7,8 (m, 6H), 8,00 (d, 8Hz, 1H).FAB-MS: calculat pentru formula brută C28H2gN704S 559, găsit 560 (Μ + H, 100%).
Exemplul 48. Trifluoracetatul (diastereoizomerul A), de 3-amino-3-metil-N-(3,4dihidro-1,4-dioxo-5-((2'-1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil}-1,5 benzotiazepin-3(S)-il)butanamidă
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamida, diastereoizomerii A și B
O soluție de 179 mg (0,46 mmoli) de 3 -t- butoxi carbonilamino-3-metil-N-(3,4dihidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)-butanamidă [exemplul 46, faza A) în 4,5 ml amestec de 5 părți metanol și o parte apă, se tratează cu 102 mg (0,48 mmoli, 1,05 echivalenți) de periodat de sodiu și agitat la temperatura camerei timp de 48 h. Amestecul de reacție este filtrat, și filtratul este concentrat sub vacuum. Reziduul este redizolvat în cloroform, uscat pe carbonat de potasiu, filtrat și concentrat sub vacuum. Prin purificare prin flash cromatografie pe o coloană de silice, utilizând ca eluant aceatul de etil, se obțin 47 mg (0,12 mmoli, 25 %) din diastereoizomerul A minor, mai puțin polar, în adiția cu 105 mg (0,26 mmoli, 56%) din diastereoizomerul B majos, cu polaritate redusă.
Analiza 1H NMR (diastereoizomerul A: 200 MHz, CDCI3): 1,37 [s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,51 [d, 13 Hz, 1H), 2,79 (d, 13 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,95 (br s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C1gH27N305S 409, găsit 410 (Μ + H, 29%).
Faza B: 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5[[2'-N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1,5-benzoatiazepin-3(S}-il)butanamid, diastereoizomerul A
Compusul este preparat din diastereoizomerul A obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetildifen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. 1H NMR (200 MHz; CDCI3): 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,45 [d, 13 Hz, 1H), 2,72 (d, 13 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 6,9 7,6 (m, 25H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (m, 1H). FAB-MS (Li + spike): calculat pentru formula C52H51N705S 886, găsit 893 (M + Li, 95 %).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5((2'-N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1,5-benzotiazepin-3(S)-ilbutanamida, diastereoizomerul A.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz; CD3CD); 1,32 (br s, 6H), 2,51 (br s, 2H), 3,32 (dd, 8,11 Hz, 1H), 3,95 (t, 11 Hz, 1H), 4,55 (dd, 8,11 Hz, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 7,01 (d, 8 Hz, 2H), 7,17 (d, 8 Hz, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 8H). FAB-MS: calculat pentru formula CggHggNyO^S 543, găsit 544 (Μ + H, 100 %).
Exemplul 49. Trifluoracetatulde 3-amino-3-metH-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-((2'[1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamida (diastereomerul B)
RO 117326 Bl
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamida, diastereoizomerul B
Compusul este preparat din 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4oxo-1,5-benzotiazepin-3(S)-il)butanamida (exemplul 46, faza A, prin procedeul descris în exemplul 48, faza A. Analiza 1H NMR (diastereomerul B: 200 MHZ; CDCI3): 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (d, 14 Hz, 1H), 2,68 (dd, 8,15 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,1 (d, 8Hz, 1H), 7,25 (m, 1H). 7,41 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,81 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula CigH27N3O5S 4 09, găsit 410 (Μ + H, 38%).
FazaB: 3-t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5([2'-(N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il](1,1 ’-difenil)-4-il)metil)-1 ^benzotiazepin-SfSJ-UJbutanamida, diastereoizomerul B
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-bromometildifen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHZ; CDCI3): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,50 (d, 14 Hz, 1H), 2,72 (d, 14 Hz, 1H), 3,10 (dd, 10,15 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 5,68 (d, 15 Hz, 1H), 6,9 - 7,6 (m, 26 H), 7,92 (m, 1H). FAB-MS (Li + spike): calculat pentru formula C52H51N7O5S 886, găsit 892 (M + Li, 64 %).
Faza C: trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-([2'-[( 1Htetrazol-5-il]( 1,1 -difenil)-4-H)metil}-1,5-benzotiazepin-3(S}-il]butanamida(diastereoizomerul B)
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D] are valorile următoare: 1,33 (br s, 6H), 2,53 (br s, 2H), 3,29 (dd; 11,14 Hz, 1H), 3,89 (dd; 7,14 Hz, 1H), 4,48 (d, 16 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H) 5,35 (d, 16 Hz, 1H), 7,0 - 7,7 (m, 12 H). FAB-MS: calculat pentru formula C2BH2gN703S 543, găsit 544 (Μ + H, 100%).
Exemplul 50. Mono(trifluoracetatul]de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-3-oxo-4[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-2H-1,4-benzotiazin-2-il)butanamida
Faza A: 2-amino-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzotiazina
Amoniacul gazos anhidru este barbotat timp de o oră printr-o suspensie de 500 mg (2,5 mmoli) de 2-clor-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzotiazină (preparată prin metoda Warley et al., J.0rg.Chem.40, 1731 - 1734 (1975) în 5 ml de clorură de metilen. Amestecul de reacție este filtrat prin Celită și filtratul este evaporat în vacuum. Reziduul este apoi triturat cu 20 ml de cloroform, filtrat și filtratul este evaporat sub vacuum. Prin purificare prin flash cromtografie pe silice, utilizând ca eluant acetatul de etil, se obțin 185 mg (1,0 mmoli, 41%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,00 (br s, 2H), 4,68 (br s, 1H), 6,9 - 7,4 (m, 4H), 9,05 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula CBH6N20S 180, găsit 181 (M + H, 54%).
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzazepin-2-il]butanamida
Compusul este preparat din 2-amino-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1,4-benzotiazin (faza
A) și din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,26 (s, 6H, 1,36 (s, 9H), 2,47 (d, 13 Hz, 1H), 2,57 (d, 13 Hz,
3215
3220
3225
3230
3235
3240
3245
3250
3255
RO 117326 Bl
1H), 5,52 (br s, 1H] 6,31 (br s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C18H25N304S 379, găsit 380 (Μ + H, 26%).
Faza C: 3-t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-3-axo-4-([2'-[N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)( 1, 7 '-difenil)-4-il]metil-2H- 7,4-benzotiazin-2-il]-butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza B și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-brommetil-difen-4-il)tetrazol prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are rezultatele: 1,40 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,55 (d, 14 Hz, 1H), 2,92 (d, 14 Hz, 1H), 4,86 (d, 16 Hz, 1H), 4,92 (d, 8 Hz, 1H), 5,29 (d, 16 Hz, 1H), 5,49 (d, 8 Hz, 1H), 6,85 - 7,50 (m, 26 H), 7,92 (m, 1H).
Faza D: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-3-oxo-4[(2'-(1H-tetrazol-5-il)[ 7, 7 '-difenil)-4-il]metil)-2H-1,4-benzotiazin-2-il]-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,40 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 7,0 - 7,7 (m, 12 H). FABMS: calculat pentru formula C27H27N702S 513, găsit 514 (Μ + H, 100%).
Exemplul 51. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1[2-feniletil]-1 H-1 -benzazepin-3-il)butanamidă
Faza A: 3-benziloxicarbonilamlno-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -Benzazepin-3-il]-butanamidă
Se prepară din compusul 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1]benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza A) și din acidul 3-benziloxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 1, faza E), prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,5 - 3,0 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 5,58 (br s, 1H), 6,68 (d, 7 Hz, 1H), 6,96 (d, 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 8H), 7,62 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C23H27N304 4 09, găsit 410 (Μ + H, 100%).
Faza B: 3-benziloxicarbonilamino-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-feniletil)-1 H-1benzazepin-3-il]-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din bromura de 2fenetil prin procedeul descris în exemplul 3, faza A. 1H RMN (200 MHz, CDCI3): 1,37 (s, 6H). 1,68 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,7 - 3,0 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,99 (m, 1H], 7,0-7,5 (m, 14 H): FAB-MS calculat pentru formula C31H35N304 513, găsit 514 (Μ + H, 100%).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-fenil]-1H- 1-benzazepin-3-il)-butanamida
Compusul rubricat este preparat dintr-un compus intermediar obținut în faza B din procedeul descris în exemplul 3, faza B. Analiza 1H NMR (200 Mhzm CD3CD) are rezultatele: 1,34 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,0-2,4 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,90 (d, 13 Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,15 (d, 15 Hz, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 9H). FAB-MS: calculat pentru formula brută 023Η29Ν302 379, găsit 380 (M + 1, 100%).
Exemplul 52. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1(3-fenilpropil)-1 H-benzazepin-3-il)butanamidă
Faza A: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidero-2-oxo-1-(3-fenilpropil}- 1HJ-1 -Benzazepin-3-il)-butanamidă
RO 117326 Bl
3305
Compusul este preparat din 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-3-il)-butanamidă (exemplul 51, faza A) și din bromura de 3fenilpropil, prin procedeul descris în exemplul 3, faza A. Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3 are următoarele rezultate: 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 4H), 2,4 - 2,9 (m, 7H),3,45 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 5,02 (s, 2H], 5,64 (s, 1H), 6,69 (d, 8 Hz, 1H), 6,9 - 7,4 (m, 14 H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C32H37N30 527, găsit 528 (Μ + H, 100%).
Faza B: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[3fenilpropil)-1H- 1-benzazepin-3-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 3, fazaB. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,21 (s, 6H), 1,71 -2,1 (m, 2H), 2,1 -2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,9 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 6,9 - 7,3 (m, 9H). FAB-MS: calculat pentru formula C24H31N302 393, găsit 394 (M + 1, 100 %).
Exemplul 53. Trifluoracetatul de 4-amino-4-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 ((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-ilJ-1 H-1 -benzazepin-3-il)-pentamidă
Faza A: Clorhidratul de 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-([2'-(1H-tetrazol-5-il]( 1,1difenil)-4-il)metil)-2H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza A), prin procedeele descrise în exemplul 4, fazele A, B și C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3=D): 2,17 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 3H), 3,80 (dd, 8,12 Hz, 1H), 4,78 (d, 15 Hz, 1H), 5,38 (d, 15 Hz, 1H), 6,95 (d, 8 Hz, 2H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C24H22N60 410, găsit 411 (Μ + H, 100%).
Compusul este preparat din acidul 2,2-dimetilglutaric prin procedeele descrise în exemplul 1, fazele C, D și E. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,29 (s, 6H), 2,02 (t, 6Hz, 2H), 2,34 (t, 6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 10,5 (brs, 1H).
Faza C: 4-benziloxicarbonilamino-4-metil-r\l-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1Htetrazol-5-il][1,1 ’-difenil]-4-il]metil]-1H-benzazepin-3-il)pentanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în fazele A și B, prin procedeul descris în exemplul 4, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,30 (s, 6H), 1,9-2,6 (m, 8H), 4,38 (m, 1H), 4,86 (d, 13 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,16 (d, 13 Hz, 1H) 6,97 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 11 H), 7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C38H39N704 6 57, găsit 658 (Μ + H, 20 %).
Faza D: trifluoracetatul de 4-amino-4-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'[ 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 -difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3-il)-pentanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 1, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,8 - 2,6 (m, 8H), 4,29 (dd; 8,12 Hz, 1H),
4,94 (d, 13 Hz, 1H), 5,16 (d, 13 Hz, 1H), 6,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 6H),
7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C3oH33N702 523, găsit 524 (M + H, 100%).
3310
3315
3320
3325
3330
3335
3340
3345
RO 117326 Bl
Exemplul 54. Trifluoracetatul de piperidin-N-^S/.S-tetrahidro-S-oxo-l-tfR'[ 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-difenil)-4-ilJmetil]-1 H-1 -benzazepin-3-il]-4-carboxamidă
Faza A: acidul N-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxilic
La o suspensie formată din 1,0 g (7,74 mmoli) de acid piperidin-4-carboxilic în 20 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se adaugă 1,15 ml de trietilamină (0,82 g, 8,1 mmoli, 1,05 echivalenți). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 48 h după care se concentrează sub vacuum. Reziduul este redizolvat în acetat de etil și soluția este spălată cu acid citric 5% și cu o soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub vacuum, pentru a se obține 1,75 g (7,63 mmoli, 98 %) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,42 (s 9H), 1,30 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,86 (t, 9Hz, 2H), 3,91 (t, 3Hz, 1H), 3,98 (t, 3Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C11H15N04 229,, valoarea găsită fiind de 230 (Μ + H, 17 %).
Faza B: N-(t-butoxicarbonil)piperidina-N‘-(2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1-[(2'-[1 Htetrazol-5-il]( 1,1 -difenil)-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3-il]-piperidin-4-carboxarnida
Compusul este preparat din acidul N-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxilic și din clorhidratul de 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1'-difenil)-4-il)metil)2H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 53, fazaA), prin procedeul descris în exemplul 4, faza D. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,42 (s, 9H), 1,4 - 2,9 (m, 11H), 4,05 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,81 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 6,98 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 - 7,3 [m, 6H), 7,4 - 7,7 [m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C35H39N704 621, găsit 622 (Μ + H, 7%).
Faza C: trifluoracetatuldepiperidin-N'-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-( 1H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-4-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,7 - 2,7 (m, 8H), 3,00 (m, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,31 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,86 (d, 15 Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,99 (d, 8 Hz, 2H), 7,1 7,4 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C30H31N702 521 valoarea găsită fiind de 522 (Μ + H, 100 %).
Exemplul 55. Trifluoracetatul de piperidin -N’-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'(1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil}-4-iijmetil]-1H)-1-benzazepin-3-il]-3-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din acidul piperidin-3-carboxilic și din clorhidratul de 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-(1 H-tetrazol-3-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-2H-1 benzazepin-2-onă (exemplul 53, faza A), prin procedeele descrise în exemplul 54. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,6 - 2,2 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 4,86 (d, 14 Hz, 1H), 5,17 (d, 14 Hz, 1H9, 6,99 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 8,38 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C3oH31N7O2 521, găsit 522 (Μ + H, 100%).
Exemplul 56. Trifluoracetatulde quinuclidină-N'-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'[1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil-1H-benzazepin-3-il)-3-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din acidul racemic quinuclidin-3-carboxilic și clorhidratul de 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-difenil)-4-il)metil)2H-1-benzazepin-2-onă, ca un amestec de patru diastereoizomeri, (exemplul 53, faza
A) prin procedeele descrise în exemplul 4, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz,
CD30D) are rezultatele următoare: 1,7-3,7 (m, 8H), 3,0 - 3,7 (m, 8H), 4,32 (m,
RO 117326 Bl
1H), 4,8 - 5,2 (m, 2H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,4 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C32H33N702 547, găsit 531 (22%).
Exemplul 57. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1([( 1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3[R)-il)butanamida
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-3(R)-il) butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonil amino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) și din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, Faza B) prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,37 (s, 68], 1,44 (s, 9H], 1,95 (m, 1H), 2,46 (d, 15 Hz, 1H), 2,59 (d, 15 Hz, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,30 (brs, 1H), 6,72 (d, 7 Hz, 1H), 6,98 (d, 8 Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,82 (br s, 1H), FAB-MS: calculat pentru formula brută C2OH29N304 3 75, găsit 376 (Μ + H, 7+%).
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 (([1,1difenil)-4-il)metil]-1H- 1-benzazepin-3[R]-il]butanamida
Compusul este preparat dintr-un compus intermediar obținut în faza A și din
4-clormetildifenil prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. FAB-MS: calculat pentru formula C33H39N3O4 541, găsit 542 [Μ + H, 31%).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[([ 1,1difenil)-4-il)-metil)-1H- 1-benzazepin-3(R)-il]butanamida.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H], 1,36 (s, 3H), 2,0- 2,6 (m, 6H), 4,38 (dd; 8,12 Hz, 1H), 4,89 (d, 15 Hz, 1H), 5,24 (d, 15 Hz, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 13H). FABMS: calculat pentru formula C28H31N302 441, găsit 442 (Μ + H, 100%).
Exemplul 58. 3-amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-carboxi)(1,Γdifenil]-4-il]metil)-1 H- 1-benzazepin-3-il]-butanamida
Faza A: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-il]-butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) și din 3-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza A] prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H-NMR (300 MHz, CDCI3: 1,34 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (d, 15 Hz, 1H), 2,56 (d, 15 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,20 (brs, 1H), 6,62 (d, 7 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C20H29N304. 375, găsit 376 (M + H, 45%).
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2' -tbutoxicarbonil]-( 1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1 H-1-benzazepin-3-il)butanamida.
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din t-butil 4'-brommetildifenil-2-carboxilat (preparat prin metoda lui D.J.Carini et al. EPO publication 324,
377) prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (300 MHz,
CDCIg): 1,17 (s, 9H), 1,34 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,40-2,65 (m,
5H), 4,51 (m, 1H)., 4,81 (d, 14 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,35 (d, 14 Hz, 1H), 6,68 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 11 H9, 7,71 (m, 1H). FAB-MS: calculată pentru formula brută C38H47N3O6 641, găsit 642 (Μ + H, 15 %).
3395
3400
3405
3410
3415
3420
3425
3430
3435
RO 117326 Bl
Faza C: 3-amino-3-metH-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-carboxil)(1,1 '-difenilj4-il)metil)- 1H-1 -benzazepin-3-il)butanamida
Compusul intermediar obținut în faza B (500 mg, 0,78 mmoli) dizolvat în 2 ml de acid acetic glacial este tratat cu 2 ml de acid clorhidric 6N și amestecul de reacție este încălzit apoi la temperatura de 5O°C timp de 3 h. Amestecul este apoi concentrat sub vacuum la un volum minim, redizolvatîn 3 ml de apă distilată și liofilizată. Crusta de substanță solidă este redizolvată în 2 ml de metanol și tratată apoi sub agitare cu 5 ml de oxid de propilen, sub formă de picături. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 5 h și apoi este filtrat; turta de la filtrare este spălată cu eter, uscată la aer, apoi uscată din nou sub vacuum pentru a se obține 278 mg (0,57 mmoli, 73%) din compusul rubricat. Analiza 1H NMR (300 MHz, D20) are valorile următoare: 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,0 - 2,5 [m, 4H), 2,66 (m, 2H), 4,28 (dd, 7,11 Hz, 1H), 4,70 (d, 15 Hz, 1H), 5,29 (d, 15 Hz, 1H), 692 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 10H), 7,70 (m, 1H). FAB-MS; calculat pentru formula brută 029Η31Ν304 485, față de valoarea găsită 486 (Μ + H, 100%).
Exemplul 59. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[7-metoxi-2I314l5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1 H- 1-benzazepin-3-il)butanamida
Faza A: 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 6-metoxi-1-tetranonă prin procedeul descris în exemplul 31, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele; 2.1 - 2,4 (m, 4H), 2,72 (t, 7 Hz, 2H], 3,77 (s, 3H), 6,71 (d, 8 Hz, 2H], 6,73 (s, 1H), 6,89 (d, 8 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^NOg 191, găsit 191 (M+, 60%).
Faza B: 3-iodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 2,5 - 3,0 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,64 (t, 8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,77 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (d, 8 Hz, 1H), 7,70 (brs, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^INOg 317, găsit 317 (M+, 100%).
Faza C: 3-amino-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1-benzazepin-2-ona
Compusul 3-iodo-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (4,074 g, 12,85 mmoli) și azida de sodiu (4,178 g, 64,3 mmoli, 5 echivalenți) se dizolvă în 50 ml de dimetilformamidă și se încălzește amestecul de reacție cu agitare, la temperatura de 60°C sub agitare timp de 2 h. Solventul este evaporat sub vacuum la temperatura camerei și reziduul este redizolvat în 150 ml de acetat de etil și spălat de 3 ori cu câte 10 ml de apă și apoi cu 50 ml de soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu MgS04, filtrat și evaporat la sec sub vacuum, pentru a se obține 2,538 g (10,9 mmoli, 85%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg) are următoarele rezultate: 2,2 - 2,7 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (m, 1H], 6,75 (m, 2H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 8,22 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^N^g 232, valoarea găsită fiind 233 (Μ + H, 30%).
Faza □: 3-amino-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1-benzazepin-2-ona
Compusul este preparat din 3-amino-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1-benzazepin-2-ona prin procedeul descris în exemplul 31, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz,
CDCI3) are rezultatele: 1,86 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,39 (m, 1H),
3,76 (s, 3H), 6,72 [d, 8Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,88 (d, 8Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H).
FAB-MS: calculat pentru formula brută C^H^NgOg 206, valoarea găsită fiind de 208 (100%).
RO 117326 Bl
Faza E: 3-t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxa1H-1-benzazepin-3-il]butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) și din amina obținută în faza D, prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are valorile: 1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,4 - 3,0 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 5,25 (br s, 1H), 6,68 (d, 8Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,89 (d, 8Hz, 1H], 7,55 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută: C21H31N305 4 05, valoarea găsită fiind de 428 (M + Na, 23%).
Faza F: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 [(2'-(N-trifenilmetil]-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-il) butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza E și din N-trifenilmetil-5-(4'brommetil-difen-4-il) tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza G: Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 2,2 - 2,6 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,61 (d, 15Hz, 1H), 5,06 (d, 15Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 6,62 (m, 3H), 6,9 (m, 10H), 7,25 (m, 12H), 7,83 (m, 1H).
Faza G: mono(trifluoracetatul) de 3-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-[ 1 H-tetrazol-5-il](7, 7 '-difenil]-4-il)metil}- 1H- 1-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza F, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate următoarele: 1,35 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 5H), 3,81 (d, 3H), 4,37 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,76 (d, 15 Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 6,80 (d, 3Hz, 1H), 6,88 (dd; 3,8 Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C3oH33N7O3 539, găsit 540 (Μ + H, 100%).
Exemplul 60. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-[7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1H-tetrazol-5-il](1,7 '-difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-5-il}-butanamidă
O cantitate de 240 mg (0,87 mmoli) de 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2,-(N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)(1,1 'difenil)-2-il)metil1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă (exemplul 59, faza F) este dizolvată în 4 ml de clorură de metilen și soluția astfel obținută este tratată cu 1,35 ml de tribromură de bor în clorură de metilen 1,0 M (1,35 mmoli, 5 echivalenți) și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 4 h, apoi reacția este încheiată prin adiție de 15 ml de apă cu gheață. Amestecul obținut este extras de 2 ori cu câte 20 ml de acetat de etil și fazele organice combinate sunt spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul este purificat apoi prin cromatografie lichidă la presiune medie, în fază reversă pe C8, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți metanol și 45 părți soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic. în acest mod se obțin 56 mg (0,087 mmoli), cu randament 32% din compusul rubricat, care se prezintă sub formă de substanță sticloasă incoloră. Analiza 1H NMR, CD30D): 1,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,3 - 2,6 (m, 5H), 4,42 (dd; 5,8 Hz, 1H), 4,79 (d, 11 Hz, 1H), 5,24 (d, 11 Hz, 1H), 6,68 (d, 1Hz, 1H), 6,78 (dd, 2,7 Hz, 1H), 7,06 (d, 7Hz, 2H), 7,18 (d, 7Hz, 1H), 7,21 (d, 7Hz, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH31N703 525, găsit 526 (m + H, 87%).
3490
3495
3500
3505
3510
3515
3520
3525
3530
RO 117326 Bl
Exemplul 61. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-benzil-N-(2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 Xifenil]-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3[R]-il]butanamida
Faza A: Sffîj-denzi/am/no-c?, 3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-benzazepin-2-ona
O soluție formată din 528 mg (3,0 mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza B), în 45 ml de metanol absolut, la temperatura camerei este tratată cu 4,5 g pulbere site moleculare 3A, apoi se tratează cu o soluție sub formă de picături, compusă din 954 mg (9,0 mmoli, 3 echivalenți] de benzaldehidă în 15 ml de metanol. FH-ul amestecului de reacție este ajustat la temperatura camerei timp de 2 h. La acest amestec de reacție se adaugă apoi cianoborohidrura de sodiu (18 ml de soluție 1,0 M tetrahidrofuran; 18 mmoli, 6 echivalenți) și amestecul este apoi agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție este apoi filtrat și filtratul este tratat cu 3 ml de acid trifluoracetic, sub agitare timp de 3 h, apoi toate substanțele volatile sunt îndepărtate în vacuum și reziduul este dizolvat în 50 ml de acetat de etil. Soluția de acetat de etil este spălată de 3 ori cu câte 15 ml de apă, apoi de două ori cu câte 15 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apoi cu 15 ml soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul este purificat din 70 părți acetat de etil și 30 părți hexan, când se obțin 410 mg (1,54 mmoli, 51%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 3,37 (dd, 7,11 Hz, 1H), 3,57 (d, 12 Hz, 1H), 3;90 (d, 12 Hz, 1H], 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 8H), 7,75 (br s, 1H). FĂB-MS: calculat pentru formula brută C17H18N20 266, iar valoarea găsită este de 267 (m + H, 75%).
Faza B: 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-benzil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 H-1 -benzazepin-3-[R)-il)-butanamida
O soluție formată din 90 mg (0,34 mmoli) de 3(R)(benzilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-2-onă în 1,5 ml de tetrahidrofuran în atmosferă de azot la temperatura camerei se tratează cu 73 mg (0,34 mmoli, un echivalent) de acid 3 -tbutoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E), apoi se adaugă 94 mg (0,38 mmoli, 1,1 echivalenți) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidrochinolină (EEDQ). Majoritatea solventului este evaporat sub un curent de azot și amestecul de reacție astfel rezultat (aproximativ 0,3 ml de sirop gros) se agită timp de 3 zile). Amestecul de reacție este apoi evaporat la sec sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din părți egale de acetat de etil și hexan, obținând astfel 45 mg (mmoli, 35%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,28 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,16 (m, 2H), 2,35 (d, 14Hz, 1H), 2,58 (d, 14Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 4,70 (d, 18Hz, 1H), 4,99 (d, 18Hz, 1H), 7,09 - 7,45 (m, 5H), 7,50 - 7,85 (m, 3H), 8,13 (t, 8Hz, 1H), 8,90 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C27H35N304 4 65, valoarea găsită de 466 (Μ + H, 48%).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-benzil-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 'difenil)-4-il]metil)-1 H-1-benzazepin-3(R)-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B și din N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetil difen-4-il)tetrazol, prin metodele descrise în exemplul 1, faza K și din exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,47 (d, 17Hz,
1H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,90 (d, 17Hz, 1H), 4,75 (d, 16Hz, 1H), 4,93 (d, 19Hz.
RO 117326 Bl
1H), 5,03 (d, 19Hz, 1H), 5,22 (dd; 8,12 Hz; 1H), 5,48 (d, 16Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 10H), 7,6 - 7,8 (m, 6H), 7,85 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula bruă C36H37N702 599, valoarea găsită fiind 600 (M+H, 30%).
Exemplul 62. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-((2'-[1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil)-4-il)metil-H-1 -benzazepin-3(Fl]-il]-butanamidă
Faza A: 3(R)-N-benzilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 1-benzazepin-2-ona □ soluție formată din 150 mg (0,56 mmoli) de 3(R)-(benzilamino)-2,3,4,4tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 61, faza A) în 0,6 ml de acid formic, se tratează cu 0,047 ml (0,56 mmoli, 1 echivalent) de soluție apoasă 36% de formaldehidă și amestecul de reacție este încălzit la temperatura de 80°C, sub agitare, timp de 24 h. Amestecul de reacție este răcit, tratat cu 0,8 ml de acid clorhidric 6N și toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum. Reziduul este porționat apoi între 10 ml apă și 10 ml de clorură de metil; 1 ml de soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu se adaugă apoi la amestec și acest amestec este agitat. Stratul organic este separat și stratul apos este extras cu 20 ml de clorură de metilen adițională. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de metilen adițional. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 2,5 % metanol în acetat de etil, când se obțin 98 mg (0,35 mmoli, 63%) deprodus. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIa) are rezultatele următoare: 2,35 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,37 (dd; 8,11 Hz, 1H), 3,80 (d, 14 Hz, 1H), 3,90 (d, 14 Hz, 1H), 6,90 (d, 8Hz, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 8H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^NgO 280, găsit 281 (Μ + H, 100%).
Faza B: 3[R}-]metilamirio]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona □ soluție formată din 98 mg (0,35 mmoli) de 3(R)-(N-metil-N-benzil) amino2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona (faza A) în 10 ml de metanol, se tratează cu o picătură de acid sulfuric concentrat și soluția rezultată se hidrolizează la temperatura camerei și la 2,1 - 2,8 kgf/cm2 peste 20 mg de 10% Pd/C timp de 20 h. Amestecul este filtrat și filtratul este evaporat sub vacuum. Reziduul este tratat cu 15 ml de acetat de etil, apoi cu 4 ml de apă și cu 2 ml de soluție apoasă de 1O % carbonat de sodiu și se agită. Stratul organic este separat și faza apoasă este reextrasă cu 10 ml de acetat de etil adițional. Extractele combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și filtratul este evaporat sub vacuum, pentru a se obține 68 mg (0,35 jrimoli, 100%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg) are rezultatele: 1,85 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,35 - 2,65 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,10 (dd, 8,12 Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,5 (br s, 1H).
Faza C: 3-t- butoxicarbonilamino-3-metil-N-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida
Compusul este preparat din acidul 3 -t- butoxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 31, faza E) și din amina obținută în faza B, prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,30 (br s, 15H),
2,19 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 5,32 (dd,
6,8 Hz, 1H), 5,52 (br s, 1H), 6,67 (d, 5Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H).
3580
3585
3590
3595
3600
3605
3610
3615
3620
RO 117326 Bl
Faza D: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il}metil]-1 H-1-benzazepin-3(R)-il]-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C și din N-trifenilmetil-5-(2(4'brommetildifen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K și din exemplul 31, faza H. Analiza 1Η NMR (2OO MHz, CD30D): 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,3-2,8 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 4,90 (d, 15 Hz, 1H), 5,01 (dd; 7,11 Hz; 1H), 5,13 (d, 15 Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula CggH^NyCl·, 523, găsit 524 (Μ + H, 22%).
Exemplul 63. Trifluoracetatul de 2-amino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1((2-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)metil]-1H-1-benzazepin-3(R]-propanamida
Faza A: 2-(t-butoxicarbonilamino]-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-3[R)-il]-propanamida
Compusul se preparară din acidul 2-[t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoic și din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)benzazepin-2-onă (exemplul 1, faza B), prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,42 (s, 12H), 1,46 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 3H, 4,48 (m, 1H), 5,01 (brs, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,9 (brs, 1H). FABMS: calculat pentru formula brută C19H27N304 361, valoarea găsită fiind de 362 (M + H, 30 %).
Faza B: 2-(t-butoxicarbonilamino)-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’-(Ntrifenilmetil]-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil) 1H-1-benzazepin-3[R]-il]propanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-brommetildifen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 2,2 - 2,7 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,72 (d, 15 Hz, 1H), 4,93 (br s, 1H), 5,09 (d, 15 Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 26H), 7,89 (m, 1H).
Faza C: Mono(trifluoracetatul) de 2-amino-2-metil-l\l-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1H-1-benzazepin-3(R}-il]propanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H cu o purificare finală realizată prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți metanol și 45 părți de soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic.
Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D] are valorile 1, 52 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,1 2,6 (m, 4H), 4,33 (dd, *8,11 Hz, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,15 (d, 8Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS; calculat pentru C26H2gN7Oa 495, găsit 496 (Μ + H, 32%).
Exemplul 64. Trifluoracetatul de quinuclidin-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R)il)-3-carboxamidă.
Compusul rubricat, sub forma unui amestec de doi diastereoizomeri, este preparat din acidul racemic quinuclidin-3-carboxilic și din clorhidratul de 3(R)-amino1,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-2H-1-benzazepin-2-ona (exemplul 4, faza C), prin procedeul descris în exemplul 4, faza D, cu o purificare finală prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 35 părți de acetonitril și 65 părți de acid trifluoracetic
RO 117326 Bl soluție apoasă 0,1 %. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,7 - 2,6 (m, 8H), 3,00 (m, 1H), 3,1 - 3,3 (m, 6H), 3,65 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,8 - 5,2 (m, 2H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,5 - 7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C32H33N702 547, valoarea găsită fiind de 548 (Μ + H, 100%).
Exemplul 65. Trifluoracetatul de 3-amino-2,2-dimetil-l\l(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3[R)-il)propanamidă
Faza A: acidul 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanoic
Se prepară din acidul 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetil propanoic, metil ester (exemplul 1, faza D) prin procedeul descris în exemplul 1, faza E. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,25 (s, 6H), 3,30 (d, 7Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,34 (s, 5H).
Faza B: 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-3[R]-il]-propanamida
Compusul este preparat din acidul 3-(benziloxicarbonil amino)-2,2-dimetilpropanoic și din 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-(1)-benzazepin-2-ona (exemplul 1, faza B), prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3: 1,19 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 3H), 3,26 (d, 6Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,7 (br t, 1H), 6,62 (d, 7Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,3 (s, 5H), 8,14 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru C23H27N304 4 09, găsit 410 (M + H, 100%).
Faza C: 3-[t-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetil-N-(2l 3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3[R)-il)-propanamida □ soluție formată din 170 mg (0,42 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B, în 5 ml de metanol absolut și o picătură de acid trifluoracetic, se hidrogenează la temperatura camerei și la o atmosferă, peste 35 mg de hidroxid de paladiu 20 % pe cărbune timp de 4 h. Amestecul de reacție este filtrat prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum pentru a se obține 165 mg (0,42 mmoli, 100%) de sare amină trifluoracetat, sub formă de produs solid de culoare galben pal. Compusul intermediar de mai sus este dizolvat în 2 ml de clorură de metilen și se tratează cu 108 mg de (0,49 mmoli, 1,2 echivalenți) di -t- butil-dicarbonat, apoi cu 0,12 ml de trietilamină (87 mg, 0,86 mmoli, 2 echivalenți). După două h de menținere la temperatura camerei, amestecul de reacție este adăugat la 20 ml de acetat de etil, după care se spală cu o soluție apoasă 5% d acid citric, cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu o soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 3 părți acetat de etil și 2 părți hexan, pentru a se obține 156 mg (0,41, 98%) din produs, sub formă de substanță solidă de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,18 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,6 - 3,0 (m, 3H), 3,17 (d, 6Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,25 (br s, 1H), 6,69 (d, 7Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 8,22 (br s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C2OH29N304 375, valoarea găsită fiind de 376 (Μ + H, 10%).
Faza D: 3-[t-butoxicarbonilamino)-2,2-dimetil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(N-trifenHmetil)-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il]-propanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C și din N-trifenilmetil-5-(2(4'-brommetioldifen-4-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K.
3670
3675
3680
3685
3690
3695
3700
3705
3710
3715
RO 117326 Bl
Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,16 (s, 3H), 1,17 (s,
3H), 1,40 (s, 9H), 1,74 (m, 1H], 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 6,68 (d,
7Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Faza E: trifluoracetatul de 3-amino-2,2-dimetil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]metil]-1H-1-benzazepin-3(R)-il]-propanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza D, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H, cu o purificare finală prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți metanol și 45 părți soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoracetic. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,24 (s, 3H), 1,35 (s, 3H),
2.1 - 2,6 (m, 4H), 2,99 (br s, 2H), 4,30 (dd; 8,11 Hz, 1H), 4,83 (d, 15 Hz, 1H), 5,21 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH31N702 509, valoarea găsită fiind de 510 (m + H, 100%).
Exemplul SB. Trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 [(2-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3[S)-il)butanamidă
Faza A: 3-benzHoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin-3(S)-il)butanamida
Compusul este preparat din 3(S)-amino-2,3,3,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2onă (exemplul 1, faza B) și din acidul 3-benziloxicarbonilamino-3-metilbutanoic (exemplul 1, faza E) prin procedeul descris în exemplul 1, faza F. FAB-MS: calculat pentru formula C23H27N304 409, față de valoarea găsită 410 (Μ + H, 100%). (a)b = -160°C (C=1, CDCI3).
Faza B: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-[N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)[1, 1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1-benzazepin-3[S)-il}-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din N-trifenilmetil-5-(4'brommetildifenil-2-il)tetrazol, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,67 (m, 1H),
2.2 - 2,5 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 4,67 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,12 (d, 14 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 31H), 7,85 (m, 1H).
Faza C: trifluoracetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'[ 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3(S]-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exemplul 1, faza L. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,34 (dd, 7,11 Hz, 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15 Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 6H), 7,45 - 7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH31N70^ 509, valoarea găsită fiind de 510 (Μ + H, 100%). (a)D = -98°C (C = 5, CH3OH).
Exemplul 67. Trifluoracetatul de 3-[2-fluoropropil)amino-3-metil-N-[2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)(1 ,T-difenil)-4-il])metil)-1H-1-benzazepin-3-[R]-il)butanamidă
La o soluție rece (-78°C) de 3-(2-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1, T-difenil)-4-il)metil-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exemplul 22, 20 mg, 0,029 mmoli) în 1,5 ml de fluorură de hidrogen - piridină în atmosferă de azot, se adaugă lent 0,2 ml de trifluorură de dietilaminosulf (DAST). Amestecul de reacție este adus apoi la temperatura camerei și agitat timp de 48 de
RO 117326 Bl
h. Un volum de 0,2 ml adițional de trifluorură de dietilaminosulf (DAST) se adaugă apoi la amestecul de reacție la intervale de 24 h până când nu se mai detectează nici o reacție, prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC. Amestecul de reacție este purificat cu repetare, prin cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC în fază reversă, până când se obțin 4 mg de produs. FAB-MS: calculat pentru formula C32H36N70^F 569, valoarea găsită de 570 [Μ + H, 100½). Produsul este transformat în sarea hidroclorică prin evaporări repetate într-o soluție de acid clorhidric 6N soluție apoasă și metanol. 19 F NMR (CD30D): -75,4
Exemplul 68. Trifluoracetatul de 3-amin(>3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 H-tetraz<jl-5-il]( 1,1 -difenil]-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Faza A: 3-nitro-4-feniltoluen
La o soluție rece (0°C) de 4-metil-2-nitroanilină (3,8 g ) în 11 ml de HBF4, se adaugă sub formă de picături o soluție de nitrit de sodiu (1,7 g în 3,4 ml ). Amestecul de reacție este agitat timp de 10 min. Precipitatul este apoi colectat și spălat cu o soluție apoasă rece de HBF4 (3 ml) cu etanol și eter până ce se obțin 1,72 g de sare de diazoniu. Sarea de diazoniu este suspendată în 76 ml de benzen și în 7,6 ml de acetonitril. Se adaugă apoi acetat de potasiu (1,53 g ) și amestecul astfel rezultat este agitat în atmosferă de azot în întuneric la temperatura camerei timp de 1,5 h. Produsul solid este îndepărtat prin filtrare și filtratul este spălat de două ori cu apă și o dată cu soluție salină. Soluția este uscată pe sulfat de sodiu anhidru și apoi concentrată, pentru a se obține 1,49 g de produs brut care ar putea fi cromatografiat pe o coloană de silica gel (eluant un amestec de 2 părți hexan și 1 parte CH2CI2).
Faza B: 3-amino-4-feniltoluen
O soluție de 2,4 g de 3-nitro-4-feniltoluen în 25 ml de metanol, se hidrogenează la temperatura camerei și la 2,8 kgf/cm2 peste 0,30 catalizator de Pd 5%/C. Soluția este filtrată și filtratul este concentrat, pentru a se obține 1,98 g de produs. EI-MS: calculat pentru formula C13H13N 183, găsit 183.
Faza C: 3-cianch4-feniltoluen
La o suspensie rece (0°C) de 3-amino-4-feniltoluen (1,97 g ) în 2,65 ml de apă și 2,65 ml de acid clorhidric 12 N, se adaugă încet o soluție de nitril de sodiu (738) mg ) în 2 ml de apă. La această suspensie gălbuie, se adaugă sub agitare 10 ml de acid fluoroboric. Amestecul de reacție este filtrat și produsul solid (2,02 g ) este spălat cu acid fluoroboric rece, cu etanol și eter. O soluție din această sare de diazoniu (2,02 g ) în 5 ml de dimetilsulfoxid DMSO se adaugă sub formă de picături cu răcire, la acest amestec de CuCN și NaCNîn 13,4 ml de dimetilsulfoxid DMSO. Amestecul de reacție este apoi diluat cu 20 ml de apă și extras repetat cu benzen. Straturile organice combinate sunt spălate de două ori cu apă și cu o soluție salină și apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu MgS04 anhidru. Prin concentrare sub vacuum se obține un produs uleios roșcat care este cromatografiat pe silica gel, pentru a se obține 0,788 g de produs.
Faza D: N-trifenilmetil-5-(2'-(4'-metildifenil-4-il) tetrazolul □ soluție de 3-ciano-4-feniltoluen (390 mg ) și azidă de trimetiltin (525 mg ) în
2,5 ml de toluen, se încălzește la temperatura de reflux timp de 24 h în atmosferă de azot. Amestecul de reacție este apoi concenetrat și reziduul este suspendat în 3,5 ml de toluen. Se adaugă apoi 0,25 ml de tetrahidrofuran, apoi se trece prin amestecul de reacție acid clorhidric gazos până ce soluția începe să devină omogenă.
3765
3770
3775
3780
3785
3790
3795
3800
3805
RO 117326 Bl
Amestecul de reacție este apoi concentrat și reziduul (304 mg ) este dizolvat în 5 ml de CH2CI2 și tratat cu 504 mg de clorură de trifenilmetil și 233 mg de trietilamină sub azot. Amestecul de reacție este agitat până a doua zi și apoi este diluat cu CH2CI2 și apă. Straturile sunt separate și stratul apos este extras în continuare cu clorură de metilen CH2CI2. Straturile organice combinate sunt spălate cu apă și cu o soluție salină, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu anhidru. Prin concentrare sub vacuum se obțin 935 mg de produs care este apoi cromatografiat pe silicagel, utilizând ca eluant un amestec format din 9 părți de hexan și 1 parte de acetat de etil, când se obțin 615 mg de produs.
Faza E: N-trifenilmetil-5-(2'-(4'-bromometildifenil-4-il] tetrazol □ soluție de N-trifenilmetil-5-(2'-metildifenil-4-il]tetrazol (95, 7 mg ), N-bromosuccinimidă (35,5 mg ) și AIBN (2 mg ) în 4 ml de tetraclorură de carbon CCI4, se încălzește la temperatura de reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este filtrat și filtratul este concentrat, pentru a se obține 129 mg de produs.
Faza F: 3 -t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-7 -([2-[Ntrifenilmetil]tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il]metil-1H-benzazepin-3(R)-il]butanamida.
La o soluție de 33,7 mg de 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(213,5-tetrahidro2-3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exemplul 57, faza A] în 0,5 ml de dimetil formamidă uscată la temperatura camerei, se adaugă 3,6 mg de hidrură de sodiu 60% dispersie uleioasă, sub azot. După 30 min, N-trifenilmetil-5-(2'(4'-bromometildifenil-4-il)-tetrazol (129 ml în 0,2 ml de dimetilformamid uscată se adaugă la amestecul de reacție care este apoi adus sub agitare, timp de 8 h, la temperatura camerei. Amestecul este apoi diluat cu acetat de etil șl spălat de 2 ori șl cu soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum. Produsul brut este cromatografiat pe silica gel, utilizându-se ca eluatn un amestec format din 2 părți acetat de etil și 1 parte hexan, pentru a se obține 16 mg de produs pur. FAB-MS: calculat pentru formula C53H53N70^ 851, valoarea găsită 858 (M + Li).
FazaG. 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-((2-( 1 H-tetrazol-5-il],(1,1 '-difenil)-4-il), metil}- 1H-1 -benzazepin-3(R]-ilJbutanamidă.
soluție de 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-Ntrifenilmetil)-tetrazol-5-iij( 1,1 !-difenii)-4-il)metil-1 H-benzazepin-3(R]-il)butanamidă(14miligrame) în 0,3 ml de 9N acid clorhidric, se agită până a doua zi la temperatura camerei și sub azot. Amestecul de reacție este diluat cu benzen și uscat prin congelare până ce se obțin 12 mg de produs brut care este purificat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă HPLC pe o coloană Dynemax C18, utilizând ca eluant un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoroacetic (gradientul linear: 60% metanol până la 20% metanol în 10 min) pentru a se obține 9,0 mg din compusul rubricat. FAB-MS: calculat pentru formula C23H31N702 510, găsit 511 (M + 1). LM NMR (400 MHz, CD30D): 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,1-2,85 (m, 6H), 4,39 (dd, 8,13Hz, 1H), 4,95 (d, 16Hz, 1H), 5,39 (d, 16Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,32 (m, 7H), 7,55-7,70 (m, 3H).
Exemplul 69. Trifluoroacetatul de 4-((3(R]-((3-amino-3-metil-1-oxobutil}amino}-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil]-[ 1, 7 '-difenil)-2-carboxamidă
Faza A: 4-metilfeniltrimetilstanan
Se utilizează 41,5 ml de 1,0 M bromură de para-tolilmagneziu în dietil eter
RO 117326 Bl
3855 (41,4 mmoli) care se adaugă sub formă de picături menținând temperatura sub -5°C, timp de peste 4 h, până ce se obține o soluție de 546 g (2,79 mmoli) de clorură de trimetil în 4 I de tetrahidrofuran în atmosferă de azot la temperatura de -10°C, Suspensia este lăsată să se încălzească încet până la temperatura camerei timp de peste 12 h, după care se adaugă un litru de soluție saturată de clorură de amoniu și apă suficientă (aproximativ 1 I) pentru dizolvarea precipitatului. Soluția este extrasă apoi o dată cu 4 I amestec în părți egale de eter-hexan, apoi de 3 ori cu câte 2 I din acela și amestec. Fazele organice combinate sunt spălate cu o soluție salină, uscate pe sulfat de magneziu și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Prin purificare prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 95 părți hexan și 5 părți acetat de etil, se obține un produs uleios de culoare galben pal conținând cristale albe de 4,4'-dimetilfenil care sunt îndepărtate prin filtrare, lăsând 711, 3 g (100%) de produs. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate, următoarele: 0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7 Hz, 2H).
Faza B: 4'-metil-1, T-difenil-2-nitril □ soluție de 2,0 g (10,98 mmoli) de 2-brombenzonitril, 2,93 g (11,5 mmoli) de 4-metilfeniltrimetilstaniu (faza A) și 0,385 g (0,55 mmoli) de bis-trifenilfosgură de paladiu (II) clorură în 50 ml de dimetilformamidă uscată în atmosferă de azot, se încălzește la temperatura de 100°C, timp de 5,5 h. Amestecul de reacție este apoi răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacție este turnat în 150 ml de apă și extras de 3 ori cu câte 150 ml de eter. Extractele eterice combinate sunt spălate de 4 ori cu câte 100 ml de apă și cu 100 ml de soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solvenții sunt îndepărtați sub vacuum. Prin purificare prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec din 85 părți de hexan și 15 părți de eter, se obține 1,69 g (80%) de produs contaminat cu aproximativ 10% de 2-metilbenzonitril. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 2,40 (s, 3H), 7,27 (d, 7Hz, 2H), 7,30-7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 6Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula 014ΗηιΝ 193, găsit 193 (M+, 100%).
Faza C: 4'-bromometil-1, T-difenil-2-nitril
La o soluție de 699 mg (3,62 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B, în 15 ml de tetraclorură de carbon în atmosferă de azot, se adaugă 708,3 mg (3,98 mmoli, 1,1 echivalenți) de azobisizobutironitril (AIBN). Amestecul de reacție astfel rezultat este încălzit la temperatura camerei la întuneric timp de 4 h. Amestecul de reacție este apoi răcit la temperatura camerei și filtrat. Filtratul este concentrat sub vacuum, pentru a se obține 948 mg (96%) de produs sub formă solidă de culoare galbenă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 4,51 (s, 2H), 7,25-7,80 (m, 8H). FAB-MS: calculat pentru formula C14H10BRN, găsit 272, 274 (M+). Analiza 1H NMR indică prezența unor cantități minore de material inițial și derivați dibrom.
Faza D: esterul [[ 1-[[2'-ciano-[ 1,1-difenil]-4-il]-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1Hbenzazepin-3(R)-il)amino)-1, T-dimetil-3-oxoporpilcarbamic acid, 1,1-dimetietilic.
La o soluție formată din 0,83 g (1,21 mmoli) de 3-t-butoxicarbonilamino-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 57, faza A) în 6 ml de dimetilformamidă uscată la temperatura camerei în atmosferă de azot, se adaugă 97 mg dispersie uleioasă 60% de hidrură de sodiu (58 mg NaH,
2,43 mmoli, 1,1 echivalenți). După ce se agită amestecul de reacție timp de 1 h, se adaugă prin canulă o soluție de 780 mg (2,88 mmoli, 1,3 echivalenți) de 4'3860
3865
3870
3875
3880
3885
3890
3895
RO 117326 Bl bromometil-1,1 '-difenil-2-nitril (faza C) în 2,0 ml de dimetilformamidă. Flaconul cu conținut original de bromură este spălat cu un mililitru de dimetilformamidă, care se adaugă apoi cu ajutorul canulei la amestecul de reacție. După agitare la temperatura camerei timp de 3 h, amestecul de reacție este diluat cu 50 ml de apă și cu 50 ml de soluție salină. Stratul organic este separat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec din 6 părți de acetat de etil și 4 părți de hexan, pentru a se obține 1,13 g 90%) de produs care este o spumă albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3): are următoarele rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,40 (s, 12H), 1,85 (m, 1H), 2,232,70 [m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,90 (d, 12Hz, 1H), 5,21 (d, 12Hz, 1H), 6,70 (d, 5Hz), 7,10-7,65 (m, 12H), 7,72 (d, 6Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C34H38N404 5 66, iar valoarea găsită fiind 567 (Μ + H).
Faza E: 4 '-[[R)-[(3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin- 1-il]-rnetil]-1,1 -difenil]-2-carboxamida.
La o soluție formată din 600 mg (1,06 mmoli) de compus intermediar din faza D în 3,0 ml de dimetilsulfoxid, se adaugă 15 mg (0,106 mmoli) de carbonat de potasiu anhidru, urmat de 0,88 ml de peroxid de hidrogen soluție apoasă 30%. Amestecul astfel rezultat se agită la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul de reacție este apoi diluat cu 100 ml de cloroform și se spală cu 30 ml de apă, apoi cu 30 ml de soluție apoasă saturată 50% de bisulfit de soidu și cu 30 ml soluție salină. Stratul organic este uscat apoi pe sulfat de sodiu apoi este filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant acetatul de etil, când se obțin 551, 4 mg (90%) de produs solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3), are rezultatele următoare: 1,30 (s, 3H), 1,37 (s, 12H), 1,85 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,85 (d, 12Hz, 1H), 6,78 (d, 5Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,25 (d, 12 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,27,5 (m, 12H, 7,70 (dd, 5, 1Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C34H40N405 5 84, găsit 586.
Faza F: trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-[3-amino-3-metil-1-oxobutil) amino)-2,3,4-5tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)( 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă.
La o suspensie de 551 mg (0,942 mmoli) de compus intermediar din faza E în 2 ml de clorură de metil uscată, se adaugă 5 picături de anisol și apoi 2 ml de acid trifluoroacetic. După agitarea amestecului de reațcie timp de 2 h, la temperatura camerei, toate substanțele volatile sunt purificate prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți de metnaol și 45 părți soluție apoasă 0,1% de acidtrifluoroacetic, pentru a se obține 535 mg (95%) din ocmpusul rubricat slid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,42 (s, 3H), 1,48 [s, 3H), 2,00-2,65 (m, 6H), 4,42 (dd, 7,10Hz, 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H), 5,25 (d, 14Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H). FABMS: calculat pentru formula brută Cs9H32N403 484, valoarea găsită fiind de 485 (M + H, 100%).
Exemplul 70. Trifluoroacetatul de 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3-((2(R)-hidroxipropil]amino)-3-metil-1 -oxobutiljamino ]-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il]metil)( 1,1 '-difenil)-2carboxamidă.
La o soluție de 0,75 g (1,25 mmoli) de trifluoroacetat de 4'-[(3(R)-[[3-metil-1oxobutil)amino)-2,34,5-tetra hidro-2-oxo-1 H-1 benzazepin-1 -il)meti l( 1,1 '-dif en i I )-2
RO 117326 Bl
-carboxamidă, (exmeplul 69] în 15 ml de metanol uscat, se adaugă 0,35 ml (2,50 mmoli) de trietilamină, 4,0 g de pulbere uscată de site moleculare 4A, apoi o soluție de 1,3 g (7,5 moli) de 3(R)-benziloxipropanal (preparat conform procedeului prezentat de Hanessian și Kloss, în Tetrahedron Let. 1985, 26, 1261-1264), în 5 ml de metanoluscat. Se ajustează cu atenție pH-ul amestecului de reacție la valoarea 6,5 cu acid acetic glacial. Amestecul de reacție este agitat timp de 5 h, în care se adaugă cu ajutorul unei seringi, 7,5 ml (7,5 mmoli) soluție 1,0 M de cianoborohidrură de sodiu în tetrahidro furan. Amestecul de reacție este agitat timp de 3 zile, apoi este filtrat printr-un strat de Celită. La acest filtrat se adaugă 5,0 ml de acid trifluoroacetic (ATENȚIE: evoluează cianură de hidrogen) și amestecul rezultat este agitat timp de trei ore. Solventul este îndepărtat sub vacuum pentru a se obține 5,0 g de ulei clar. Compusul intermediar brut este dizolvat în 30 ml de metanol și plasat într-un flacon sub agitare. La soluție se adaugă 1 mililitru de acid trifluoroacetic, urmat de 1,2 g de paladiu 30% pe cărbune. Amestecul de reacție este hidrogenat la temperatura camerei și la 2,8 kgf/cm2, timp de 36 h. Amestecul de reacție este filtrat prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul astfel rezultat este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utiizând ca eluant un amestec format din 40 părți soluție apoasă 0,1 % acid trifluoroacetic și 60 părți metanol, când se obțin 640 mg (78%) de substanță solidă de culoare albă care este produsul rubricat. Analiza 1H NMR MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,22 (d, 8Hz, 3H), 1,33 (s, 35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,80 (dd; 8,11 Hz, 1H), 3,08 (dd; 3,11 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 39) (dd; 7,12Hz, 1H) 5,02 (d, 14Hz, 1H), 5,18 (d, 14Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula C32H38N404 542, găsit 544 (M+H, 100%).
Exemplul 71. Trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-((3-((2(S}-3-dihidroxipropil]amino)-3metil· 1 -oxobutil)amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo 1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil( 1,1 '-difenil)-
2- carboxamidă
La o soluție de 0,585 g (0,98 mmoli) de trifluoroacetat de 4'-((3(R)-((3-amino-
3- metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetra hidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)(1,1 'difenil)-2-carboxamidă, (exmeplul 69) în 15 ml de metanol uscat, se adaugă 0,27 ml (1,95 mmoli) de trietilamină, 2,5 g de pulbere de site moleculare, uscată 4A, apoi o soluție de 1,3 g (10 mmoli] de D-gliceraldehidă acetonid (utilizat brut preparat conform procedeului lui Hertel, L.W.Grossman, C.S.; Kroin, J.S.Synth. Comm, 1991,21, 151-154) în 5 ml de metanol uscat. Se ajustează apoi pH-ul amestecului de reacție, cu atenție, la valoarea 6,5 cu 7 picături de acid acetic glacial. Amestecul de reacție este agitat apoi timp de 3 h, timp în care se adaugă cu ajutorul unei seringi, 4,9 ml (4,9 mmoli) de soluție 1,0 M de cianoborohidrură de sodiu în tetrahidrofuran. Amestecul de reacție este apoi agitat timp de 20 ore, apoi este filtrat printr-un strat de celită. La filtrat se adaugă 5,0 ml de acid acetic glacial (ATENȚIE: se dezvoltă cianura de hidrogen), apoi 5,0 ml de apă și 5 picături de acid clorhidric concentrat. Amestecul astfel rezultat este agitat timp de 24 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține un ulei clar care este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 60 părți metanol și 40 părți soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se forma 590 mg (90%) din compusul rubricat sub formă de produs solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,39 [s, 3H), 2,12 (m,
3950
3955
3960
3965
3970
3975
3980
3985
3990
RO 117326 Bl
1H), 2,31 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,98 (dd; 8, 12Hz, 1H), 3,19) (dd; 3,12Hz, 1H],
3,55 (dd; 3,6Hz, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,40 (dd; 8,12 Hz, 1H), 5,02 (d, 15Hz, 1),
5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H), FAB-MS; calculat pentru formula
C32H38N405 558, găsit 560 (100%).
Exemplul 72. Trifluoroacetatul de N-et;il-4'-([3(Fl]-[[3-amino-3-metil-1-oxo-butilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil)( 1,1 '-difenil)2-carboxamină
Faza A: esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3-metil1 -oxo-3-((benziloxi)carbonil)amino)butil)amino)-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)(1,1 'difenil)-2-carboxilic.
La o soluție formată din 1,22 g (3,0 mmoli) de 3-benziloxicarbonilamină-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)il)-butanamidă (exemplul 1, faza F) în 10 ml de dimetilformamidă uscată în atmosferă de azot, se adaugă 131,6 mg (3,29 mmoli) de hidrură de sodiu 60% în ulei. După agitarea amestecului de reacție timp de 20 min, se adaugă prin canulă o soluție de 1,14 g (3,29 mmoli) de t-butil 4'-brommetil-1-T-difenil-2-carboxilat (preparat conform procedeului prezentat de
D.J.Carini și colab. EPD publication 324, 377) în 2,5 ml de dimetilformamidă care se adaugă la amestecul de reacție, cu ajutorul canulei. Flaconul care conține bromură originală este spălat cu 2,5 ml de dimetilformamidă care se adaugă apoi la amestecul de reacție. După agitare la temperatura camerei timp de 2 h, anestecul de reacție este diluat cu 400 ml de acetat de etil, spălat cu 100 ml de apă și cu 100 ml de soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 5 părți acetat de etil și 45 părți hexan, obținându-se astfel 1,74 g (96%) produs sub formă de spumă albă. Analiza 1 H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,15 (ș, 9H), 1,45 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,35-2,62 (m, 5H), 4,48 (m, 1H), 4,79 (d, 14 Hz, 1H), 5,04 (t, 12 Hz, 2H), 5,35 (d, 14Hz, 1H), 6,70 (d, 6Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 17H), 7,72 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C41H45N306 675, valoarea găsită fiind de 685 (M + Li).
Faza B; acidul 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3[R]-([3-metil-1-oxo-3((benziloxi]carbonil]amino]butilaminol-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-il)metil]-[ 1,1 '-difenil]-2-carboxilic.
La o soluție de 150 mg (0,22 mmoli) de compus intermediar obținut în faza A într-un mililitru de clorură de metilen uscată, se adaugă 2 picături de anisol și apoi 1 mililitru de acid trifluoracetic. Soluția obținută este agitată timp de 4 h la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat sub vacuum și uleiul care rezultă formează un azeotrop prin tratare de 3 ori cu câte 20 ml de tetraclorură de carbon, pentru a se obține 140 mg (100%) de produs ca o spumă albă. Analiza 1 H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,38 (s, 1,65 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 3H), 2,61 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,62 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H], 5,27 (d, 14HZ, 1H), 7,00 - 7,36 (m, 15H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, 7HZ, 1H), 7,95 (dd; 2,8Hz, 1H), 8,18 (br s, 1H). FAB-MS; calculat pentru formula C37H37N3OB, găsit 642 (M + Na).
Faza C. N-etil-4'-[(3[R)-((3-benziloxicarbonil)amino-3-metil- 1-oxo-butil)amino2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1-il]-metil)( 1,1 ’-difenilJ-2-carboxamidă.
La o suspensie formată din 14 mg (0,0169 mmoli) de clorhidrat de etilamină într-un mililitru de clorură de metil uscată, se adaugă în atmosferă de azot la temperatura de 0°C, 0,047 ml (0,339 mmoli) de trietilamină urmată de adăugarea unei
RO 117326 Bl
4040 soluții de 70 mg [0,113 mmoli) din compusul intermediar de la faza B, într-un mililitru de clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 75 mg (0,169 mmoli) de hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfoniu. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească ușor la temperatura camerei. După 2 h, amestecul de reacție este diluat cu 75 ml de acetat de etil, spălat cu 25 ml de soluție apoasă 5% de acid citric, cu 25 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu 25 ml de soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluatn un amestec format din 9 părți acetat de etil și 1 parte hexan, pentru a se obține 74 mg (100%) de produs ca o spumă albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are ca rezultate: 0,75 (t, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) 1.76 (m, 2H), 2,35-2,62 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,82 (d, 14Hz, 1H), 5,04 (m, 3H), 5,30 (d, 14Hz, 1H),5,57 (s, 1H), 6,65 (d, 6Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 15H), 7,62 (m, 1H). FAB-MS:calculat pentru formula C3gH42N405 6 46, găsit 669 (M + Na).
Faza D: Trifluoroacetatul de N-etil-4'-((3(RH(3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil][ 1,1, ’-difenil)-2-carboxamidă.
La o soluție de 74 mg (0,114 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza C în 5 ml de metanol uscat, se adaugă 3 picături de acid trfluoroacetic și 15 mg de hidroxid de paladiu20% pe carbon. Amestecul de reacție este hidrogenat la temperatura camerei și la 3,2 jgf/cm2 timp de 3 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare prin Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul care rezultă este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec de 60 părți metanol și 40 părți soluție apoasă 0,1% de acid trfluoroacetic, când se obțin 64 mg (90%) din compusul rubricat, solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 0,85 (t, 7Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H) 3,09 (q, 7Hz, 2H), 4,40 (dd; 6,13Hz, 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15 Hz, 1H), 7,20-7,52 (m, 12 H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C31H36N403 521, valoarea găsită 514 (100%).
Exemplul 73. Trifluoroacetatul de N-etil-4'-[[3(R]-([3-([2(S)-3-dihidroxipropil]amino)-3-metil-1-oxobutil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-ilJmetil]( 1,1 ’-difenil]-2-carboxilamidă.
Compusul rubricat este preparat din trifluoroacetatul de 4'-((3-(R)-((3-amino-3metil-1 -oxobutil)-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)( 1,1 difenil)2-carboxamidă (exemplul 72) și din D-gliceraldehidă acetonid (utilizat ca produs brut la prepararea conform procedeului dat de Hertel, L.W.; Grossman C.S.; Kroin, J.S., Synth.Comm. 1991, 21, 151-154) prin procedeul descris în exemplul 71. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD):O,87(t,7Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,85-3,25 (m, 4H), 3,35 (m,2H), 3,83 (m, 1H), 4,40 (dd; 8,12 Hz, 1H), 5,00 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,207,52 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C34H4aN405 586, valoarea găsită 588 (100%).
Exemplul 74. Trifluoroacetatul de N-[2-hidroxietil)-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1oxobutil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-il]metil]( 1,1-difenil]-2-cartboxamida
Faza A: N-(2-hidroxietil]-4'-((3(R]-benziloxicarbonil)- amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il]metil)( 1,1 '-difenil]-2-carboxanida
4045
4050
4055
4060
4065
4070
4075
4080
RO 117326 Bl
La o soluție de 70 mg (1,11 mmoli) de 4'((2,3,4,5-tetra-oxo-1H-1-benzazepin-1il)metil)( 1,1-difenil)-2-carboxilic acid (exemplul 72, faza B) în 2 ml de clorură de metilen uscată în atmosferă de azot la temperatura de O°C, se adaugă 0,023 ml (0,17 mmoli) de trietilamină, urmând 55 mg (0,12 mmoli) de hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)fosfonium. După 5 min se adaugă cu o seringă 0,010 ml (0,12 mmoli) de etanolamină, la acest amestec de reacție. Amestecul de reacție este încălzit apoi ușor până la temperatura camerei. După 2 h, amestecul de reacție este diluat cu 75 ml de acetat de etil, spălat cu 25 ml de soluție 5% de acid citric, apoasă, cu 25 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu 25 ml de soluție salină. Stratul organic este uscat apoi pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie flash pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format de 97 părți de acetat de etil și 3 părți de metanol, cțnd se obțin 58 mg (78%) de produs ca o spumă albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,30 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,20-2,70 (m, 7H), 3,10-3,40 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 4,92 (d, 14Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,10 (d, 14Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,53 (d, 6Hz, 1H).7,12-7,48 (m, 16 H), 7,65 (d; 1,6Hz; 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C39H4206 662, valoarea găsită 686 (M + NA).
Faza B: Trifluoroacetatulde N-[2-hidroxietil]-4'-[[3[FI)-([3-)-amino-3-metil-1-ocobutiljamino )-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil)( 1,1 '-difenil)-2-carboxamida.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exmeplul 72, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,00-2,40 (m, 2H), 2,41-2,68 (m, 4H), 3,21 (t, 5Hz, 2H), 3,41 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,52 (m, 12H).FAB-MS: calculat pentru formula brută C31H36N404 5 28, valoarea găsită 530 (100%).
Trifluoroacetatul de N-(fenilmetil)-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil( 1,1’-difenil)-2-carboxamidă.
Compusul rubricat este preparat din acidul 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3(Rj-((3-metil1 -oxo-3-((benziloxicarbonil)amino) butil)amino)-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)(1 ,T.difenil)-2-carboxilic (exemplul 72, faza B) și din benzilamino conform procedeului descris în exempiui 74, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3: 1,31 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,30-2,65 (m, 4H), 4,23 (d, 5Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,83 (d, 14Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,68 (d, 6Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 20H), 7,65 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C^H^N^ 788, valoarea găsită 709 (Μ + H) 731 (M + Na, 100%).
Faza B: Trifluoroacetatul de N-(fenilmetil)-4'-((3(R)-[(3-amino-3-rnetil-1oxobutil]amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-il]metil][ 1,1 '-difenil]-2carboxamidă.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, conform procedeului descris în exemplul 72, Faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz,
CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,00-2,45 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 4,40 (dd; 8,12Hz, 1H),4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15 Hz,
1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,55 [m, 15H), 8,47 (t, 6Hz, 1H).
FAB-MS: calculat pentru formula brută C36H3gN403 574, valoarea găsită 576 (100%).
RO 117326 Bl
Exemplul 76. Trifluoroacetatul de N-[[4-metoxifenil)metil]-4'-[(3(R)-[(3-amino-3metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)[ 1,1 -difenil)2-carboxamida
Faza A: N-[(4-metoxifenil)metil)-4 '-[(3(R)-([3-(benziloxicarbonil)amino)-2-metil-1oxobutil)amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1 -il)metil][ 1,1 '-difenil)-2-carboxamida
Compusul rubricat este preparat din acidul 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3-metil1 -oxo-3-((benziloxi)carbonil)amino)butil)amino)-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -îl] metil)( 1, Tdifenil)-2-carboxilic (exemplul 72, faza B) și din 4-metoxibenzil amină prin procedeul descris în exemplul 74, faza A. Analiza 1H NMR (200 MG*Hz, CD30D) are rezultatele: 1,40 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,50-2,70 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,43 (dd; 7,11Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (d, 12Hz, 1H), 5,15 (d, 12Hz, 1H), 5,37 (d, 15Hz, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,57 (m, 19H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C45H46N406 7 38, valoarea găsită fiind 740.
Faza B: Trifluoroacetatul de N-((4-metoxifenil]metil)-4'-([3[R}-[(3-amino-3-metH-1oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1 -H)-metH]( 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exmeplul 72, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,32 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,00-2,45 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,40 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H), 5,25 (d, 14Hz, 1H], 6,80 (d, 8Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,19-7,52 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula CgyH^N^, găsit 606 (100%).
Exemplul 77. Trifluoroacetatul de N-((4-hidroxifenil)metil-4'-[(3-(R]-((3-amino-3metil- 1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-il)metil]( 1,1 '-difenil}· 2-carboxamida.
La o soluție de 60,5 mg (0,084 mmoli) de trifluoro acetat de N-((4-metoxifenil)metil-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 h-1 -benzazepin-1 -il)-metil)(1,1'-difenil)-2-carboxamidă (exemplul 76) în 3 ml de clorură de metilen uscat în atmosferă de azot, se adaugă 0,42 ml (0,42 mmoli) de soluție 1,0 M de tribromură de bor în clorură de metilen. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, apoi se adaugă 2 ml de apă, apoi metanol suficient pentru dizolvarea oricărui precipitat rămas. Solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul rezultat este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec de 60 părți metanol și 40 de părți soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 53 mg (89%) din compusul rubricat, solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,102,50 (m, 2H), 2,52-2,72 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,48 (dd; 8,12Hz, 1H), 5,02 (d, 14Hz, 1H), 5,30 (d, 14Hz, 1H), 6,72 (d, 8Hz, 2H), 6,94 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,57 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C36H38N404 590, iar valoarea găsită este 592 (100%).
4130
4135
4140
4145
4150
4155
4160
4165
4170
RO 117326 Bl
Exemplul 78. Trifluoroacetatul de N,N-dietil-4'-((3[R)-3-amino-3-metil-1-oxo-butil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H- 1-benzazepin-1-il]metil]( 1,1 '-difenîl]-2-carboxamidă
Faza A: N, N-dietil-4 '-[(3(R]-([3-benziloxicarbonil)amino-3-metil-1 -oxobutilJamino)2I3l4I5-tetrahidro-2-oxo-butilbenzazepin-1-il)metil][ 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă
Compusul este preparat din acidul 4-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3-metil-1-oxo((benziloxi)carbonil)amino)butil)amino)-2-carboxilic (exemplul 72, faza B) și din dietilamină conform procedeului descris în exemplul 74, faza A. Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 0,65 (t, 6Hz, 3H), O,72-1mOO (m, oxo((benziloxi)carbonil]amino]butil)amino-2-carboxilic (exemplul 72, faza B) și din dietilamină conform procedeului descris în exemplul 74, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare;O,65 (t, 6Hz, 3H), 0,72-1,00 (m, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,96 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,40-2,68 (m, 6H), 2,80-3,12 (m, 2H), 3,55 (m, 1H),4,35 (dd; 6,10 Hz, 1H), 4,82 (dd; 6,15Hz, 1H), 5,04 (dd; 9,16 Hz, 2H), 5,40 (dd; 8,14Hz, 1H), 7,15-7,55 (m, 17H). FAB-MS: calculat pentru formula C41H46N40^ 674, valoarea găsită 698 (M + Na).
Faza B: Trifluoroacetatul de N,N-dietil-4'-[(3(R]-3-3amino-3-metil-1-oxobutilaminoJ-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin- 1-il]metil]( 1,1 -difenil)-2-carboxamidă.
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 72, faza D. Analiza 1H NMR (200MHz, CD300) are ca rezultate: 0,67 (t, 7Hz, 3H) 0,75-1,00 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,00-2,80 (m, 7H), 3,55 [m, 1H), 4,40 (dd; 7,12Hz, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,36 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H). FAB_MS; calculat pentru formula C33H4QN403 540, găsit 542 (100%).
Exemplul 79. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-l\l-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-[[2'-carboxi-[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-benzazepin-3(R)-il)vutanamidă.
La suspensie formată din 54 mg (0,086 mmoli) de acid 4-((2,3,4,5-tetrahidro3(R)-((3-metil-1 -oxo-3-((benziloxicarbonil)amino)butil)amino)-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 il)metil)(1,1 *-difenil)-2-carboxilic (exmeplul 72, faza B) în ml de clorură de metilen uscată în atmosferă de azot, se adaugă 0,5 ml (0,5 mmoli) de soluție 1,0 M de tribromură de bor în clorură de metilen. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 30 min, reacția fiind terminată prin adiție de 2 ml de apă. Substanțele solide care rămân sunt dizolvate prin adiție de 2 ml de metanol și solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul care rezultă este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluent un amestec format din 60 părți metanol și 40 părți soluție apoasă 0,1% de etil trifluoroacetic, epntru a obține 38 mg (74%) din compusul rubricat, solid, alburiu. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,34 [s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,00-2,46 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 4H), 4,42 (dd; 7,1 Hz, 1H), 4,99 (d, 14Hz, 1H), 5,23 (d, 14Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 11H), 7,76 (dd; 1,7Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C28H31N304 485, valoarea găsită fiind de 496 (Μ + H, 100%).
Exemplul 80. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahdro-2-oxo1 ((2'-hidroximetil)[ 1,1 '-difenil]-4-il)metil-1H-benzazepin-3[R)-il)butanamidă.
Faza A: 3([benziloxicarbonil]amino)-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2hidroximetilJl 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-benzazepin-3[R)-il)butanamidă.
La o soluție de 124 mg (0,20 mmoli] de acid 4'-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3RO 117326 Bl
4220 metil-1 -oxo-3((benziloxicarbonil)amino)butil)amino-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)meti l)( 1,1'difenil)-2-carboxilic (exemplul 72, faza B) în 1,5 ml de 1,2-dimetoxietan uscat la temperatura de CTC, se adaugă 0,046 ml (0,421 mmoli) de N-metilmorfolină, apoi 0,055 ml (0,42 mmoli) de cloroformiat de izobutil). Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura de 0°C, timp de 1 h apoi este filtrat. Substanța solidă se spală de 2 ori cu câte 1 mililitru de 1,2-dimetoxietan și filtratele se combină. La filtratul menținut la temperatura de 0°C se adaugă cu o seringă o soluție de 30,3 mg (0,801 mmoli) de borohidrură de sodiu în 0,3 ml de apă. Amestecul de reacție este agitat la temperatura de 0°C timp de 15 min, după care este diluat cu 75 ml de acetat de etil. Stratul organic este spălat cu 25 ml soluție saturată apoasă de clorură de amoniu și cu 25 ml de soluție salină, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat în vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 75 părți de acetat de etil și 25 părți hexan, obținând 86 mg (71%) de produs solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 4,50 (m, 3H), 4,90 (d, 15Hz, 1H, 5,03 (dd: 10,12Hz, 2H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,70 (d, 8Hz, 1H), 5,10-7,40 (m, 16H), 7,53 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH33N3O3 471, valoarea găsită fiind de 472 (Μ + H, 100%).
Exemplul 81. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1-((2'-metil( 1,1 '-difenil]-4-il]metil-1H-benzazepin-3(R)-il]butanamidă.
La o soluție formată din 30 mg (0,066 mmoli) de 3-((benziloxicarbonil)amino-3-metil-N(2,3,4,&tetrahidro-2-oxo-1-((2'-hidroximetil(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-benzazepin-3ȚR)-il)butanamidă (exmeplul 80, faza A) în 2 ml de metanol, se adaugă 5 mg de hidroxid de paladiu 20% pe carbon drept catalizator și o picătură de acid trifluoroacetic. Amestecul de reacție astfel rezultat este hidrogenat la temperatura camerei și la o atmosferă, timp de patru ore. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe Celită și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluant un amestec format din 65 părți metanol și 35 părți soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 30 mg (100%) de compus rubricat, solid, de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDgOD) are ca rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,0-2,7 (m, 6H), 2,10 (s, 3H). 4,42 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H). 5,27 (d, 14Hz, 1H], 7,17,4 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula C^HggNgCk 455, valoarea găsită 456 (Μ + H), 100%).
Exemplul 82. Trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-[[3-[[2[S), 3[S], 4-trihidroxibutilamino)-3-metil-1 -oxobutiljamino )-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H)-1 -benzazepin- 7 -il)metil)[1,1 '-difenil)-2-carboxamida.
Faza A: 1-t-butildimetilsilil-2,3-izopropiliden-D-treitolul
La o soluție de 1,0 gram (6,2mmoli) de 2,3-izopropiliden-D-treitol în 6,0 ml de dimetilformamidă uscată la temperatura de 0°C, se adaugă 0,44 g (6,5 mmoli) de imidazol, apoi se adaugă sub formă de picături o soluție de 0,93 g (6,2 mmoli) de clorură de t-butildimetilsilil în 6,0 ml de dimetilformamidă. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 30 min, apoi la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție este turnat în 75 ml de apă și extras de 3 ori cu câte 75 ml de eter.
Extractele sterice ocmbinate sunt spălate cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat
4225
4230
4235
4240
4245
4250
4255
4260
RO 117326 Bl de sodiu și cu o soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum. Produsul uleios care rezultă este purificat prin flash cromatografie pe silicagel, utilizând ca eluant un amestec format din 75 părți de hexan și 25 părți de acetat de etil, când se obțin 0,70 g (41%) de produs sub formă de ulei clar. Analiza 1H NMR (203 MHz, CDC3) are ca rezultate: 0,07 [s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,604,00 (m, 7H). FAB-MS: calculat pentru formula 013Ηρ8045ΐ 276, valoarea găsită fiind de 261 (M-15,10%).
FazaB: 5(S]-t-butildimetilsililoxirnetil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4(R], carboxaldehida
La o soluție de 0,676 g (2,44 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza A, în 35 ml de clorură de metilen uscată, se adaugă 3 ml de dimetilsulfoxid uscat și apoi 2,8 ml (20,2 mmoli) de trietilamină. La această soluție se adaugă 1,61 g (10,1 mmoli) de ocmplex de trioxid de sulf piridină în trei porțiuni timp de peste 5 min. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, timp în care este diluat cu 250 ml de acetat de etil. Amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare și sespală de 2 ori cu câte 50 ml de acid clorhidric soluție 1N, apoi cu 50 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu 50 ml soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum, când se obțin 672 mg (100%) de produs care este utilizat în reacția următoare, fără purificare. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 0,09 (S, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,78 (d, 4Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (dd; 2,6Hz, 1H), 9,85 (d, 2Hz, 1H).
Faza C: Trifluoroacetatul de 4'-([3(R)-((3-((2-(S],3(S),4-trihidroxibutilamino)-3metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-terahidro2-oxo- 1H-1 -benzazepin- 1-il]metil)( 1,1 '-difenil)-
2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoroacetat de 4'-((3(R)-((3-amino-3metil-1-oxoburil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)(1,1 ’-difenil)-
2-carboxamidă (exmeplul 69) și din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exmeplul 71. Analiza 1H NMR (200 Nhz, CD30D) are ca rezultat: 1,37 (s,3H), 1,41 [s, 3H), 2,12-2,40 (m, 2H), 2,55-2,71 (m, 4H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,40 (dd; 7,12 Hz, 1H), 5,02 (d, 15 Hz, 1H). 5,15 (d, 15Hz, 1HJ, 7,20-7,58 (m, 12H). FAB-MS: calculată pentru formula C33H4ON406 588, valoarea găsită 589 (Μ + H, 70%).
Exemplul 83. Trifluoroacetatul de 4'-[(3(R)-((2[R)-amino-3-hidroxi-1-oxopropil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1 -il)-metil)( 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă
FazaA 2[R)-t-butoxicarbonHamino-3-(t-butoxi)-N-(2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1 H-1benzazepin-3(R]-il)propanamida
La o soluție de 200 mg (1,13 mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidrofuranbenzazepin-2-onă (exmeplul 1, faza B) în 8 ml de clorură de metilen uscată, se adaugă 0,206 ml (1,49 mmoli) de trietilamidă, 553 mg (1,25 mmoli) de BOC-Dserină t-butil eter și apoi 602 mg (1,36 mmoli] de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilaminojfosfoniu hexafluorofosfat. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, apoi este diluat cu 100 ml de acetat de etil, spălat cu 25 ml de soluție apoasă 5% acid citric, cu 25 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu 25 ml de soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții se îndepărtează sub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți acetat de etil și
RO 117326 Bl
4310 părți hexan, când se obține o cantitate de 480 mg (100%) de produs, ca o spumă albă. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,20 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,55-3,02 (m, 3H), 3,38 (t, 8Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,52(m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H), 7,68 (d, 4Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula CP2H33N3(^, 419, valoarea făsită fiind de 420 (Μ + H, 20%) 426 (M + Li, 40%).
FazaB:2(R]-t-butoxicarbonilamino-3-(t-butoxi}-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'ciano( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3(R)-il)propanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din 4'brommetil-1,1 difenil-2-nitril (exemplul 69, faza C), prin procedeul descris în exemplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (200 Mhz,CDCI3) are ca rezultate: 1,20 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,45-2,75 (m, 3H), 3,38 (dd; 6,8Hz, 1J), 3,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 7,6-7,8 (m, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula C36H42N405 6 1 0, găsit 618 (M+Li, 30%).
Faza C: 4 '-{[3(R)-((2(R)-(t-butoxicarbonil]amino-3-hidroxi-1-oxo-propil)amino]-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin- 1-il)metil}-( 1,1 '-difenil]-2-carboxamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 69, faza A. Analiza 1H NMR (400 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,18 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,38 (dd; 6,8H, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,92 (d, 14Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,20 (d, 14Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C36H44N406 628, valoarea găsită fiind de 636 (M + Li, 40%).
Faza D: Trifluoroacetatul de 4-[[3[RH(2[RȚamino-3-hidroxi-1-oxopropil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 1-il)metil)( 1, 7 -difenil]-2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prn procedeul descris în exmeplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): are rezultatele următoare: 2,10 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,42 (dd; 6,11 Hz, 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H], 5,27 (d, 14Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C27H2aN404 4 72, valoarea găsită fiind de 473 (Μ + H, 100%).
Exemplul 84. Trifluoroacetatul de 4'-((3(R)-((2-amino-2-metil-1-oxopropil]amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin- 7 -il]metil]( 1, 7 '-difenil)-2-carboxamidă
Faza A: 2-t-butoxicarbonilamino-2-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2cianof 7, 7 -difenil)-4-il)metil)-1H- 1-benzazepin-3[R]-il)propanamida
Se prepară din compusul 2-t-butoxicarbonilamino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)propanamida (exmeplul 63, faza A) și din 4’-brommetil-1’-difenil-2-nitril (exemplul 69, faza C), prin procedeul descris în exemplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIa) are ca rezultate: 1,39 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,90 (d, 16Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,22 (d, 16Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, 6Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H36N404 6 22, valoarea găsită 554 (20%).
Faza B: 4'-[(3(R)-([2-(t-butoxicarbonil]amino-2-metil-1-oxopropil)amino)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin- 7 -il)metil)( 1,1 '-difenil)-2-carboxamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 69, faza E. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 1,40 (2, 12H), 1,43 (s, 3H),
4315
4320
4325
4330
4335
4340
4345
4350
4355
RO 117326 Bl
1,83 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 3H], 4,48 (m, 1H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 4,97 (s, 1H),
5,20 (s, 1HJ. 5,22 (d, 14Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 7,70 (dd, 1,6Hz,
1H).
Faza C: trifluoroacetatul de 4'-((3[R)-((2-amino-2-metil-1-oxo-propil]amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)[ 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,00 (d, 7Hz, 1H), 5,20 (d, 7Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula Ca0H3QN4O3 470, valoarea găsită fiind de 471 (M+H, 100%).
Exemplul 85. Diclorhidratul de 3-(2-βΓηίηοβίίΙ)3Γηίηο-3-ωβύΙ-Ν-[2,3,4,5-ϋβΐΓβhidro-2-oxo-1-((2'-carboxi(1,1 '-difenil)-4-il]-1-H-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Faza A: esterul 1,1-dimetiletilic acetat de acid 4'-((2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-[[3metil-1 -oxo-3-amino]butil)amino)-2-oxo- 1H-1 -benzazepin- 1-il)( 1,1 '-difenil]-2-carboxilic
La o soluție de 400 mg (0,592 mmoli) de ester 1,1 ’-dimetiletilic al acidului 4'((2,,3,4,5-tetrahidrp-3(R)-((3-metil-1-oxo-3-((benziloxicarbonil)amino)butil)amino)-2-oxo1H-1-benzazepin-1-il)metil)(1,1'-difenil)-2-carboxilic (exemplul 72, faza A) în 10 ml de metanol, se adaugă 0,034 ml (0,59 mmoli) de acid acetic și 80 mg de hidroxid de paladiu 20% pe carbon, catalizator. Amestecul care rezultă este hidrogenat la temperatura camerei și 1 atmosferă timp de 4 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe Celită și filtratul este concentrat sub vacuum, pentru a se obține 345 mg (97%) din produsul care este o substanță solidă de culoare albă. Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,17 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,50 (d, 12Hz, 1H), 2,5-2,78 (m, 3H), 4,42 (dd; 8,11Hz, 1H), 5,02 (d, 15Hz, 1H), 5,37 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,67 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H39N304 541, valoarea găsită fiind 542 (M + H, 100%).
Faza B: 2-[t-butoxicarbonilamino]acetaldehidă
La o soluție de 700 mg 4,34 mmoli) de 2-(t-butoxicarbonilamino) etanol în 35 ml de clorură de metilen uscată se adaugă 4,0 ml de dimetilsulfoxid și 4,8 ml (35 mmoli) de trietilamină, urmând 2,8 g (17 mmoli) de complex piridin sulf trioxid, în trei porțiuni peste 5 min. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h, după care se diluează cu 500 ml de eter. Amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare și spălare de 2 ori cu câte 50 ml de acid clorhidric 1H, apoi cu 100 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și o soluție salină (100 mililitri). Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține 550 mg (80%) de produs care este utilizat fără o altă purificare. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,40 (s, 9H), 4,05 (d,7Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
Faza C: diclorhidratul de 3-(2-aminoetil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -((2'-carboxi-(1,1 '-difenil]-4-il]metil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamidă.
La o soluție de 345 mg (0,573 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza
A, în 10 ml de metanol uscat se adaugă 0,088 ml (0,63 mmoli) de trietilamină, 3,4 g de pulbere uscată de site moleculare 4A, apoi o soluție de 540 mg (3,4mmoli) de
2-(t-butoxicarbonilamino)acetaldehidă (faza B) în 5 mililitride metanol uscat. Se ajustează cu atenție pH-ul amestecului de reacție la valoarea 6,5 cu 7 picături de acid
RO 117326 Bl acetic glacial. Amestecul de reacție este agitat timp de 3 h la care, în timp, se mai adaugă 3,4 ml (3,4 mmoli) de soluție 1,0 M de cianoborohidrură de sodiu în tetrahidrofuran, cu ajutorul unei seringi. Amestecul de reacție este agitat timp de 20 h, după care este filtrat printr-un strat de Celită. La filtrat se adaugă 2,0 ml de acid acetic (ATENȚIE are loc evoluția de cianură de hidrogen). Amestecul care rezultă este agitat timp de 3 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum, când se obține un lichid uleios, clar, care este dizolvat în 5 ml de clorură de metilen. La această soluție se adaugă 5 picături de anisol, după care urmează 5 ml de acid trifluoroacetic. Amestecul de reacție este agitat timp de 4 h la temperatura camerei, apoi substanțele volatile sunt îndepărtate prin vacuum, când se obține un unlei care este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe 08, utilizând ca eluant 55 părți metanol în amestec cu 45 soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic. Produsul astfel obținut este transformat în sare diclorhidrică prin dizolvarea acestuia în 10 ml de acid clorhidric 6N, după care se evaporă în vacuum. Ciclul este repetat de trei ori pentru a se obține 273 mg (79%) din compusul rubricat, care este un produs solid alburiu. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,45 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,1-2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,2-3,5 (m, 4H), 4,42 (dd, 8,1 Hz, 1H), 5,00 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 11H), 7,78 (d, 6Hz, 1H). FAMMS: calculat pentru formula C31H36N404 5 28, valoarea găsită 529 (Μ + H, 100%).
Exemplul 86. Trifluoroacetatul de 3-[[2-(S]-hidroxipropil]amino)-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1([2'-(1H-tetrazol-5-il]['l,7 '-di-fenil)-4-il)rnetil-1H-1-benzazepin3(R]-il]butanamidă
Faza A: Trifluoroacetatul de 3-((2-(S]-benziloxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il][7, 7 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3(RJiljbutanamida
La o soluție de 0,20 g (0,34 mmoli) de trifluoroacetat de 3-mino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2’-(1 H-tetrazol-5-il)(1, T-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)butanamidă(exemplul 1) în 8 ml de metanol uscat, se adaugă 0,096 (2,50 mmoli) de trietilamină, 1,0 g de pulbere uscată de site moleculare 4A, apoi o soluție de 0,296 g (1,80 mmoli) de (S)-2-benziloxipropanal (preparat din etil-L-lactat conform procedeului Hanessian and Eloss, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1261-1264) în 2 ml de metano uscat. Se ajustează cu atenție pH-ul amestecului la reacție la valoarea de 6,5, cu acid glacial. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, în care timp se adaugă cu ajutorul unei seringi, 2,06 ml (2,06 mmoli) de 1,0 M cianoborohidrură de sodiu soluție în tetrahidrofuran. Amestecul de reacție este agitat 24 h, apoi se filtrează printr-un strat de Celită. La acest filtrat se adaugă 5,0 ml de acid trifluoroacetiv (ATENȚIE, evoluția de cianură de hidrogen) și amestecul rezultat este agitat timp de 3 h. Solventul este îndepărtat în vacuum, pentru a se obține 1,6 g de ulei clar, care este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizând ca eluat un amestec format din 65 părți metanol și 35 părți de soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 254 mg (100%) de produs, o substanță solidă, albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): are rezultatele următoare: 1,28 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,50 (d, 11 Hz, 1H),
4405
4410
4415
4420
4425
4430
4435
4440
4445
RO 117326 Bl
4,63(d, 11 Hz, 1H], 5,20 (d, 15Hz), 1H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H). FABMS: calculat pentru formula C39H43N703 657, valoarea găsită 658 (Μ + H, 100%).
Faza B: trifluoroacetatul de 3-[[2(S)-hidroxipropil)amino)-3-metil-l\l[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 -difenil)-4-il)metil-1 H- 1-benzazepin3(R)-il]-butanamidă
O soluție de 250 mg (0,324 mmoli) din compusul intermediar preparatîn faza A, în 5 ml de metanol, seaduce într-un flacon sub agitare. La această soluție se adaugă 3 picături de acid trifluoroacetic și 0,1 g de catalizator 30% paladiu pe cărbune. Amestecul de reacție este hidrogenat la temperatura camerei și la 2,8 kgf/cm2 timp de 3 zile. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare prin Celită și filtratul este evaporat sub vacuum. Materialul astfel rezultat este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în fază reversă pe C-8, utilizându-se eluant un amestec format din 60 oărți metanol și 40 părți soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 149 mg (64, fazele A + B) din compusul rubricat, care se prezintă ca o substanță solidă albă. Rezultatele analizei 1H NMR (200 MHz, CD3OD) sunt următoarele: 1,20 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,35 (dd, 7,10, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 14Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C32H37N7Q3 567, valoarea găsită 568 (Μ + H, 100%).
Exemplul 87. Trifluoroacetatul de 3-((2-t-butoxicarbonilamino)etil)amino-3-metilN-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo((2'-( 1H-tetrazol-5-il](1,1 '-fenil]-4-il]metil- 1H- 1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă
La o soluție formată din 485 mg (0,833 mmoli) de trifluoroacetat de 3-amino3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 -d if e n il)-4-i I) meti I)-1 H-1 benzazepin-3(R)-il)butanamidă, (exmeplul 1) în 8 ml de metanol uscat, se adaugă 0,232 ml (1,67 mmoli) de trietilamină, 2,5 g de pulbere uscată de site moleculare 4A, apoi o soluție de 200 mg (1,25 mmoli) de 2-(t-butoxicarbonilamino) acetaldehidă (exemplul 85, faza B) într-un mililitru de metanol uscat. Se ajustează cu atenție pH-ul amestecului de reacție la valoarea 6,5 cu acid acetic glacial. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, timp în care se adaugă cu o seringă, 5,0 ml (5,0 mmoli) de 1,0 M soluție de cianoborohidrură de sodiu în tetragidrofuran. Amestecul de reacție este agitat timp de 20 h, după care se filtrează printr-un strat de Celită. La filtrat se adaugă 1,1 ml de acid acetic (ATENȚIE, se degajă cianură de hidrogen). Amestecul de reacție astfel rezultat este agitat timp de 30 de min. Solventul este îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține un ulei clar care este purificat prin cromatografie lichidă la presiune ridicată în fază reversă, pe C-18, utilizând ca eluant un amestec format din 65 părți de metanol și 35 părți soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 347 mg (54%) din compusul rubricat, ca o substanță de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,30 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,39 (dd; 8,11 Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,27,5 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 3H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C34H44N804 652, valoarea găsită fiind de 634 (100%).
RO 117326 Bl
Exemplul 88. Diftrifluoroacetatul] de 3-((2-aminoetil)amino]-3-metil-N-[2,3.4,5tetrahidro-2-oxo-1-([2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)metil)1H-1-benzazepin-3(R)-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat idn monotrifluoroacetatul de 3-(((2-tbutoxicarbonilamino)etil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)(1, T-difenil)^-il]metil]-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamida (exmeplul 87) prin procedeul descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR, CD3OD) are ca rezultate: 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 3,33 (m, 4H), 4,35 (dd;
6,11 Hz, 1HJ.4.85 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 3H). FAB-MS: calculat pentru formula C31H38N802, găsit 553 (M+H, 100%).
Exemplul 89. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-
1- ((2-( 1-carboximetil]tetrazol-5-il]( 1,1 ’-difenil)-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3(R]-il)butanamidă
Faza A: t-butil esterul de 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-
2- oxo-1-((2-( 1-carboximetil]tetrazol-5-il)( 1,1 'difenil}-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-(FI]-il]butanamida și t-butilesterul de 3-(t-butoxicarbonilamino]-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1 -((2-(2-carboximetil]tetrazol-5-il]( 1, 7 -difenil)-4-il)metil)- 7 H-1-benzazepin-3(R]-il)butanamidă
La o soluție de 101 mg (0,166 mmoli) de 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-metil-N(2,3,4,4-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exemplul 16, faza A) într-un mililitru de acetonă, se adaugă 0,028 ml (0,20 mmoli) de trietilamină, apoi sub formă de picături 0,029 ml (0,18 mmoli) de t-butil bromoacetat. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei o oră, iar apoi solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este dizolvat în 50 ml de clorură de metilen, spălat cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este evaporat sub vacuum, când se obțin 139 mg (100%) de produs, ca un amestec de izomeri N-1 și N-2. Analiza 1H-NMR pentru amestec (200 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,30 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,50 (m, 36H), 1,90 (m, 2H), 2,4-2,7 (m, 8H), 3,80 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,37 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 16H), 7,4-7,8 (m, 6H). FABMS: calculat pentru formuia C4QH4gN706 7 23, valoarea găsită 724 (Μ + H, 20%).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'[1-[carboximetil]tetrazol-5-il]-( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R]-il]butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exmeplul 69, faza F. Separarea izomerilor prin cromatografie lichidă la presiune ridicată în fază reversă pe C-18, după eluare cu un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, conduce la obținerea compusului rubricat în adiție la izomerul N-2. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,0-2,7 (m, 6H), 4,40 (dd; 8,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,35 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,5-7,9 (m, 3H). FABMS: calculat pentru formula C31H33N704 567, valoarea găsită 568 (M+H, 100%).
Exemplul 90. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1-((2'-(2-(carboximetiltetrazo-5-il](1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3[R]-il)-butanamidă
4495
4500
4505
4510
4515
4520
4525
4530
4535
Compusul rubricat este preparat din t-butil esterul 3-(t-butoxicarbonilamino)-3RO 117326 Bl metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(2-carboximetil)-tetrazo-5-il)(1,1'-difenil)-4il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidei (exmeplul 89, faza a] prin procedeul descris în exmeplul 89, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H], 2,0-2,6 (m, 6H], 4,39 (dd; 7,1Hz, 1H), 4,90 (d, 14Hz, 1H),5,2O (d, 14Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,04 (d, 6Hz, 2H), 7,15 (d, 6Hz, 2H), 7,27,6 (m, 7H), 7,75 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C31H33N704, 567, valoarea făsită fiind 568 (Μ + H, 100%).
Exemplul 91. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2,5-dioxo-1 -[(21 H-tetrazol-5-il)( 1,1 -difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il]butanamidă
FazaA. 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2,5-dioxo-1 H-benzazepin-3-il)-butanamida
La o soluție de 120 mg (0,531 mmoli) de 3-t-butoxicarbonil amino-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-2,5-dionă (preparată prin procedeul lui F.Stewrt, Australian
J.Chem. 1980, 33, 633-640), în 2 ml de metanol, se adaugă 2 ml de acid clorhidric 9N. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 24 h și solventul este îndepărtat sub vacuum. La produsul solid astfel rezultat, în 3 ml de clorură de metilen uscată, se adaugă 22 ml (1,6 mmoli) de trietilamină, 115 mg (0,531 mmoli) de acid 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil butanoic (exemplul 31, faza E), apoi 235 mg (0,531 mmoli) de hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfoniu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul de reacție este diluat cu 75 ml de acetat de etil, spălat cu 25 ml soluție apoasă 5% de acid citric, cu 25 ml de soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu 25 ml de soluție salină. Stratul organic este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și filtratul este evapora tsub vacuum. Reziduul este purificat prin flash cromatografie pe silica gel, utilizând ca eluant un amestec format din 65 părți de acetat de etil și 35 părți de hexan, când se obțin 109 mg (51%) de produs sub formă de spumă albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg are ca rezultate: 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 12H), 2,49 (d, 12Hz, 1H), 2, 75 (d, 12Hz, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,27 (dd; 2,16Hz, 1H), 5,05 (m, 2H), 7,05 (t, 6Hz, 1H), 7,24 (t, 6Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,82 (dd; 2,8Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), FAB-MS: calculat pentru formula C2OH27N505 389, valoarea găsită fiind de 390 (M+H, 60%).
Faza B: 3-(t-butoxicarbonilamino)-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2,5-dioxo-1-((2(N-trifenilmetiljtetrazol-5-il][ 1,1 '-difeniî]-4-il)metilj-1 Η-1 -benzazepin-3-il]butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A și din N-tri fenilmetil-5(2-(4'-brommetildifen-4-il)tetrazol (exmeplul 1, faza J) prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 12H), 2,49 (d, 14Hz, 1H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 4,92 (d, 14Hz, 1H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,87 (m, 26H), 7,90 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C53H51N70^ 865, valoarea găsită fiind de 873 (M+Li).
Faza C: trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2,5-dioxo-1 ((2-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)butanamidă
La o soluție formată din 68 mg (0,078 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B în 3 ml de metanol, se adaugă 14 mg de catalizator de hidroxid de paladiu. Amestecul de reacție este hidrogenat la temperatura camerei și la o atmosferă, de ore, timp în care substanțele solide sunt filtrate și solventul este îndepărtat sub vacuum. Produsul solid astfel rezultat este dizolvat în 3 ml de clorură de metilen.
RO 117326 Bl
4585
La această soluție se adaugă 3 picături de anisol, apoi 2 ml de acid trifluoroacetic. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h, la temperatura camerei, apoi substanței volatile sunt îndepărtate în vacuum. Materialul rezultat este purificat apoi prin cromatografie lichidă la presiune ridicată în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluant unamestec de metanol și soluție apoasă, 1% de acid trifluoroacetic (gradientul inear 50% metanol care crește la 55% metanol timp de peste 12 min), pentru a se obține 16,5 mg (33% din compusul rubricat, solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200MHz, CD30D) are următoarele valori: 1,37 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,59 (dd; 14Hz, 2H), 2,9-3,2 (m, 2H), 4,97 (d. 15Hz, 1H), 5,15 (dd, 4,12Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,12 (d, 8Hz, 2H),7,37 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C29H2gN703 523, valoarea găsită 524 (M+H, 100%)..
Exemplul 92. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(5-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil]-4-il]metil}-1 H-1 benzazepin-3-il]-butanamidă
La o soluție de 23 mg (0,036 mmoli) de trifluoroacetat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahdiro-2,5-dioxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil)-4-il)metrl)-1 H-1 -benzazepin-3-il)butanamidă (exmeplul 91) într-un mililitru amestec de 4 părți metanol și o parte apă, se adaugă 14 mg (0,036 mmoli) de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție este agitat timp de o oră, apoi reacția este terminată cu 5 picături de acid trifluoroacetic. Solventul este îndepărtat sub vacuum și materialul rezultat este purificat prin cromatografie lichidă la presiune înaltă în fază reversă pe C-18, utilizând ca eluant un amestec format din 55 părți metanol și 45 părți soluție apoasă 0,1 % de acid trifluoroacetic, când se obțin 18 mg (78%) din compusul rubricat, solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,37 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 4,30 (dd; 8,10 Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,20 (d, 8Hz, 2H),7,35 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 5H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C29H31N703 5 25, valoarea găsită fiind de 526 (Μ + H, 100%).
Exemplul 93. Trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-{(3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il]metil][1,1 -difenil-2-tioamidă
Faza A: 4-([3[R]-[3-t-butoxicarbonilamino-3-metil- 1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin- 7-/7]metil]( 1, 7 '-difenil)-2-tioamida
La o soluție de 380 mg (0,67 mmoli) de esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 3((1-((2'-ciano-(1 , r-difenil)-4-il)metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R)il)amino-1,1 -dimetil-3-oxopropilcarbamic (exemplul 69, faze D) în 5 ml de piridină, care se presează într-o bombă, se adaugă 5 ml de trietilamină și excesul de sulfură de hidrogen este introdus sub presiune. Bomba este sigilată și închisă timp de 12 h la temperatura de 90°C. Bomba este ventilată în hidroxid de sodiu 5M și conținutul este turnat în 40 ml de apă, apoi este extras de 3 ori cu eter. Extractele combinate sunt spălate de 3 ori cu apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub vacuum, pentru a se obține 350 mg (0,35 mmoli, 82%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,38 (8s, 6H), 1,45 (s, 9H) (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 2,92 (m, 1H). 4,55 (m, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 6,50 (br s 1H), 6,70 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 12H), 7,82 (m, 1H). FAB-MS: (li + spike): calculat pentru formula brută C34H40N40S4 600, valoarea găsită 607 (M+Li, 65%).
4590
4595
4600
4605
4610
4615
4620
4625
RO 117326 Bl
Faza B: trifluoroacetatul de 4 '-[(3[R]-([3-amino-3-metil-1 -oxo-butil)amino-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-il]metil)( 1,1 '-difenil]-2-tioamidă suspensie de 80 mg (0,13 mmoli) din ocmpusul intermediar preparat în faza A, în 10 ml de clorură de metilen la temperatura camerei, se tratează cu 5 ml de acid trifluoroacetic. După 45 de min, toate substanțele volatile sunt îndepărtate în vacuum și reziduul este adus la vacuum ridicat. Purificarea se efectuează prin cromatografie în strat subțire preparativă pe o coloană de 1 milimetru și un disc de silice, utilizând ca eluant un amestec format din 9 părți clorură de metilen, o parte metanol și □, 1 părți acid acetic, când se obțin 43 mg de amină liberă, care este transformată în sarea trifluoroacetat, prin dizolvare în 3 ml de metanol și la care se adaugă 0,5 ml de acid trieluoroacetic, după care se îndepărtează substanțele volatile sub vacuum. In acest mod se obțin 30 miligrame(0,05 mmoli, 37%) din compusul rubricat, Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H),
2,11 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45-2,65 [m, 4H), 4,40 (dd; 7,1Hz, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,24 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C2gH32N402D 500, găsit 501 (M+H, 100%)
Exemplul 94. Trifluoroacetatulde N-hidro-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxo-butil]amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil]( 1,1 ’-difenil]-2-carboxamidă-3([benziloxi]carbonil)amino)butil)amino-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1-il)metil)-( 1,1 '-difenil]-2carboxamida
Faza A: N-hidroxi-4 '-[[2,3,4,5-tetrahidro-3[R]-([3-metil· 1 -oxo-3-[[benziloxi]carboxil]amino)butil)amino)-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil)-[ 1,1 '-difenil)2-carboxamida
Compusul este preparat din acidul 44(2,3,4,5-tetrahidro-3(R)-((3-metil-1-oxo-3((benziloxi)carbonil)amino)butil)amino)-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)(1,1 ,’-difenil)-2carboxilic (exmeplul 72, faza B și din (O-trimetilsilil) hidroxilamină, prin procedul descris în exmeplul 72, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are valorile: 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 4,68 (d, 15Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,14 (d, 15Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 6,82 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 16H), 7,60 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula brută C37H38N40^, valoarea găsită fiind de 635 (Μ + H, 1%).
Faza B: trifluoroacetatul de N-hidroxi-4'-[[3(R-((3-amino-3-rnetil-Toxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 1-il]metil}( 1, 7 -difenil-2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 79. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,20-2,7 (m, 6H), 4,41 (dd; 7,11 Hz, 1H), 5,03 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 18Hz), 7,2-7,6 (m, 12H). FAB-MS: calculat pentru formula brută 500 C2gH32N4D4, valoarea găsită fiind de 502 (100%).
Exemplul 95. Trifluoroacetatul de 4'-[[3(R)-[[3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino]2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H- 7 -benzazepin- 1-il)metil)-2-nitro-1, 7 '-difenil
Faza A: 4'-metil-2-nitro-1 ,T-difenil
Se prepară din compusul 4-metilfeniltrimetilstanan (exmeplul 68, faza A) și din
2-bromonitrobenzen prin procedeul descris în exemplul 69, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 2,39 (s, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,58 (t, 7Hz, 1H), 7,80 (d, 7Hz, 1H)
RO 117326 Bl
Faza B: 4'-brommetil-2-nitro-1,1'-difenil
Compusul este preparat din 4'-metil-2-nitro-1,1 '-difenil prin procedeul descris în exemplul 69, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 4,53 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C14H10BrN găsit 272, 274 (M+). 1HNMR indică prezența unei cantități monore din materialul inițial și din derivatul dibrom.
Faza C: 1,1-dimetiletil esterul acidului 3-((1 -((2'-nitro(1,1 -difenil]-4-il)metil)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-3(R]-il]amino)-1,1 '-dimetil-3-oxopropil)carbamic
Compusul este preparat din 4'-brommetil-2-nitro-1,1 ’-difenil și din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-2-benzazepin-3(R]-il).butanamida (exemplul 57, faza A), prin procedeul descris în exmeplul 69, faza □. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg) are rezultatele: 1,34 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,352,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,80 (d, 8Hz, 1H).
Faza D: Trifluoroacetatul de 4'-((3(R)-[(3-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il]metH)-2-nitro-1,1 '-difenil
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza C prin procedeul descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (400 MHz, C03QD) are ca rezultate: 1,34 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 4,40 (dd; 8,11 Hz, 1H), 4,99 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,45 (d, 8Hz, 1H), 7,54 (t, 8Hz, 1H), 7,67 (t, 8Hz, 1H), 7,85 (d,8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru C2aH30N404 4 86, valoarea găsită 487 (M+H, 90%).
Exemplul 96. Trifluoroacetatul de 2-amino-4'-[(3-[R)-[3-amino-3-metil-1-oxo-butil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oco-1 H-1-benzazepin-1-il)metil, 1,1 '-difenil
O soluție formată din 200 mg de (0,34 mmoli) compus intermediar obținut în exemplul 95 (faza C) în 3 ml de metanol, se hidrogenează la temperatura camerei și la 2,80 kgf/cm2, peste catalizatorul de 50 mg paladiu 45% pe carbon, timp de 90 de min. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrar epe Celită și filtratul este evaporat la sec sub vacuum pentru a se obține 189 mg (0,34 mmoli, 100%) de produs.
Compusul intermediar de mai sus (90 miligrame, 0,16 mmoli) se dizolvă în 5 ml de clorură de metilen și se tratează cu 0,25 ml de acid trifluoroacetic. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 14 h, după care se îndepărtează substanțele volatile sub vacuum, obținându-se astfel46 mg (0,10 mmoli, 62%) din compusul rubricat. Analia 1H NMR (400 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H), 4,40 (dd;
7,11 Hz, 1H), 5,00 (d, 15Hz, 1H), 5,29 (d, 15Hz, 1H], 7,05-7,45 (m, 12Hz). FABMS: calculat pentru formula brută C28H32N402 456, găsit457 (M+H, 100%).
Exemplul 97. Trifluoroacetatul de 4'-((3[R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-il)metil)( 1,1'-difenil]-2-carboxilic acid -N[2Jformihidrazidă
Faza A: 4 '-([3[R)-((3-t-butoxicarbonilamină-3-metil-1 -oxobutilj-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-il)metil)[ 1,1 '-difenil)-2-carboxilic acid-N(2) formilhidrazida
O soluție formată din 100 mg (0,17 mmoli) de 4'-((3(R)-((3-t-butoxicarbonilaminoc-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1il)metil](1, T-difenil)-2-tioamidă (exmeplul 93, faza A) în 6 ml de tetrahidrofuran, se
4675
4680
4685
4690
4695
4700
4705
4710
4715
RO 117326 Bl tratează cu 0,08 ml de iodură de metil și amestecul rezultat sub formă de soluție este agitat la temperatura camerei timp de 14 h. Amestecul de reacție este evaporat apoi în vacuum pentru a se obține un produs care este utilizat în faza următoare fără o altă purificare. □ soluție de 40 mg (0,68 mmoli) de hidrazidă formică în 2 ml de dimetilformamidă uscată, se adaugă la compusul intermediar obținut mai sus și soluție astfel rezultată este agitată la temperatura camerei timp de 14 h.
Se adaugă o cantitate suplimentară de 80 mg (1,4 mmoli) de hidrazidă formică și se agită în continuare încă 5 h. Amestecul de reacție este adăugat la acetat de etil, apoi se spală de 4 ori cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și filtratul este adus sub vacuum pentru îndepărtarea solvenților. Purificarea prin cromatografie în strat subțire preparativă pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 9 părți de metil și o parte metanol, conduce la obținerea a 32 mg (0,05 mmoli, 30%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCIg) are rezultatele: 1,30 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,48 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 5H), 4,50 [m, 1H), 4,76 (d, 15Hz, 1H), 4,98 (br s, 2H), 5,24 (d, 15Hz, 1H), 5,53 (brs, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,34 (brs, 1H).
Faza B: trifluoroacetatul de 4'-((3[R)-((3-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino}·
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il]metil]( 1,1 '-difenil)-2-carboxilic acid-N(2]formilhidrazidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza a, prin procedeul descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,22 (m, 1H),2,35-2,70 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2-7,8 (m,12H), 8,20 (s, 1H). FAB-MS: calculați pentru formula brută C3QH33N50 5 27, valoarea găsită fiind de 534 (M+Li, 10%).
Exemplul 98. Trifluoroacetatul de 4'-((3[R)-[[3-amino-3-metil-1-oxobutil]amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)-2-[hidroxiacetil)-1,1 '-difenil
Faza A: 4 '-metil-2-acetil-1,1 '-difenil
Compusul este preparat din 4-metilfeniltrimetilstanan (exemplul 69, faza A) și din 2'-bromoacetofenonă prin procedeul descris în exeplul 69, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,98 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,30 (s, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C15H140 210, găsit 211(M+H, 100%).
Faza B: 4'-metil-2-[bromoacetil]-1,1 '-difenil □ soluție de 4'-metil-2-acetil-1, Ί '-difenil (2,06 grame, 9,79 mmoli) în 10 ml de acid acetic glacial se tratează cu o soluție sub formă de picături de brom (1,722 grame, 1,07 mmoli) dizolvat în 3,0 ml de acid acetic glacial. După inițierea reacției cu câteva picături la început de reactiv brom/acid acetic, prin încălzirea amestecului de reacție la temperatura de 30°C, soluția de brom care rămâne este adăugată sub formă de picături la temperatura de 25-3O°C. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei până ce se consumă complet toată cantitatea de brom (aproximativ 2 h). Amestecul de reacție este apoi diluat cu 150 ml de hexan, apoi se spală de 3 ori cu câte 50 ml de apă. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și evaporat sub vacuum, când se obțin 2,92 g de ulei care este utilizat în faza următoare fără o altă fază de purificare. Analiza 1H NMR (produsul brut) (200MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 2,38 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 7,21 (s, 4H), 7,3-7,6 (m, 4H).
RO 117326 Bl
Faza C: 4'-metil-2-(acetoxiacetil)-1,1 '-difenil soluție formată din 1,44 g (4,98 mmoli] de 4'-metil-2-(brom-acetil)-1,1 '-difenil în 3,0 ml de polietilenglicol-400 se adaugă la o soluție de 500 mg de acetat de potasiu în 3,0 ml de polietilenglicol-400. Suspensia este încălzită la temperatura de 100°C, timp de 30 de min, apoi este răcită și diluată cu 100 ml de apă. Amestecul astfel rezultat este extras cu eter; extractele eterice combinate sunt diluate cu un volum egal de hexan și spălare cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solventul este îndepărtat sub vacuum, când se obține un ulei care se purifică apoi prin cromatografie pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 8 părți de hexan și și o parte de acetat de etil, pentru a se obține 444 mg (1,66 mmoli, 33%) de produs sub forma unui ulei. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 2,06 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,23 (s, 4H), 7,3-7,6 (m, 4H).
Faza D: 4'-brometil-2-(acetoxiacetil)-1,1 '-difenil
Compusul se prepară din 4'-metil-2-(acetoxiacetil)-1,1 '-difenil, prin procedeul din exemplul 69, faza C. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 2,01 (s, 3H), 4,49 (s, 4H), 7,15-7,55 (m, 8H).
Faza E: esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 3(( 1-((2'-(acetoxi-acetil}-(7,7 '-difenil}-4il]metil)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepin-3(R]-il)amino)-1, 7 '-dimetil-3-oxo-propilcarbamic
Compusul este preparat din 4'-brommetil-2-(acetoxiacetil)1,1 -difenil și 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 57, faza A) prin procedeul descris în exmeplul 69, faza D. Analiza 1 H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,33 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,35-2,70 (m, 5H), 4,36 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,085 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H).
Faza F: trifluoroacetatul de 4'-((3[R)-[[3-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H- 7 -benzazepin- 1-il]metil]-2-[hidroxiacetil]- 7, 7 '-difenil
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza E prin procedeul descris în exmeplul 69, Faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 2,08 (m,1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 4,36 (dd, 8,1 Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H], 5,17 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 12H). FAB-MS: Li + spike): calculat pentru formula Ο^Η^^Ο,, 499, valoarea găsită 500 (M+H, 18% 506 (M+Li, 100%).
Exemplul 99. Trifluoroacetatul de 4'-[(3(R)-{(3-amino-3-metil-1-oxobutil]amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin- 7-il]metil)-2-hidroxi- 7, 7 'difenil
Faza A: 4'-metil-2-hidroxi-1,7 '-difenil
O soluție de 4,2 g (20,0 mmoli) de 4'-metil-2-acetil-1,1 '-difenil (exemplul 98, faza A) în clorură de metilen, în atmosferă de azot, se tratează cu 8,98 g de acid meta-clorperbenzoic 85%. Suspensia rezultată este răcită până la 0°C și se tratează cu 1,54 ml de acid trifluoroacetic sub formă de picături timp de peste 10 min. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție este diluat cu 50 ml de clorură de metilen și soluția este spălată succesiv cu 50 ml de sulfit 10%, cu 50 ml soluție apoasă saturată de carbonat de potasiu și de 3 ori cu câte 50 ml de apă. Stratul organic este îndepărtat și uscat pe sulfat de magneziu, apoi este evaporat sub vacumm, obținând astfel 4,1 g de ulei. Acest ulei
4765
4770
4775
4780
4785
4790
4795
4800
4805
RO 117326 Bl este dizolvat în 20 ml de metanol și tratat cu 2,0 ml soluție apoasă 5N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei de 1 h. Se ajustează pH-ul la valoarea 5-6, adugând la amestecul de reacție acid acetic. După îndepărtarea metanolului sub vacuum, reziduul este eluat cu eter, spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și evaporat sub vacuum, când se obțin 3,0 g de produs brut, care este apoi purificat prin cromatografie lichidă preparativă, la presiune înaltă pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 1D părți hexan și o parte acetatde etil. In acest mod se obțin 1,85 g (10,0 mmoli, 50%) de produs sub forma unui ulei. Analiza 1H NMR (CDCI3) are rezultatele: 2,40 (s, 3H), 5,22 (br s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H). EI-MS: calculat pentru formula brută C13H12O 184 valoarea găsită fiind de 184 (M+, 100%).
Faza B: 4'-metil-2-acetoxi-1 ,Γ-difenil
O soluție de 1 ,□ g (5,4 mmoli) de 4'-metil-2-hidroxi-1, T-difenil în 2,0 ml piridină, se tratează cu 2 ml de anhidridă acetică. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 5 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum, când se obțin 1,11 g (4,9 mmoli), 90%) de produs sub formă de ulei. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele următoare: 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 7,07 (dd, 3,8Hz, 1H), 7,15 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Faza C: 4'-brommetil-2-acetoxi-1 ,Γ-difenil
Compusul este preparat din 4'-metil-2-acetoxi-1 ,Γ-difenil, prin procedeul descris în exemplul 69, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,05 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H).
Faza D: Esterul 1,1-dimetiletilic al aciduli 3-[( 1-[[2'-acetoxi-[7,7 ’-difenil)-4-il]metil}-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-3[R)-il)amino}· 7, 7 '-dimetil-3-oxopropilcarbamic Compusul este preparat din 4'-brommetil-2-acetoxi-1,1 '-difenil și din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metiî-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamida [exemplul 57, faza A), prin procedeul descris în exmeplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,35-2,65 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 6,71 (7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 12 H).
Faza E: Trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-((3-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H- 1-benzazepin- 1-il]metil]-2-hidroxi-1,1 ’-difenii
O soluție de 468 mg (0,78 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza D, în 25 ml de metanol, se tratează cu 4 ml soluție apoasă 5N de hidroxid de sodiu și soluție care rezultă seagită la temperatura camerei timp de 1 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum, când se obține un compus intermediar brut care este utilizat fără o altă purificare.
Compusul intermediar obținut mai sus este tratat așa șcum s-a descris în exemplul 69, faza F, pentru a se obține compusul rubricat. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H), 4,41 (dd; 8,1 Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,86 (d, 8Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 8Hz, 2H).
Exemplul 100. Diftrifluoroacetatul] de 4'-((3(R).[[3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-1 -il)metil)-2-[4-aminofenoxi)-1,1 '-difenil
Faza A: O soluție formată din 450 mg (2,44 mmoli) de 4'-metil-2-hidroxi-1, Γdifenil (exmeplul 99, faza A) în 7,0 ml de dimetil formamidă, se tratează cu 135 mg
RO 117326 Bl
4855 de hidrură de sodiu 60% (3,3 mmoli). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 30 de min, apoi este tratat cu 428 mg (3,03 mmoli) de 1fluoro-2-nitrobenzen. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura de 100°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi răcit, turnat peste 100 ml de apă și amestecul rezultat este extras de 3 ori cu câte 60 ml eter. Extractele combinate se spală de 4 ori cu câte 50 ml de apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub vacuum. Reziduul este cromatografiat pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 10 părți hexan și 1 parte acetat deetil, pentru a obține 737 mg (99%) de produs. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,28 (s, 3H), 6,83 (d, 8Hz, 2H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,05 (d, 8Hz, 2H).
Faza B: 4'-brommetil-2-[4-nitrofenoxi]-1,1'-difenil
Compusul este preparat din 4-metil-2-(4-nitrofenoxi)-1,1'-difenil, prin procedeul descris în exemplul 69, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 4,43 (s, 2H), 6,83 (d, 8Hz, 2H), 7,09 (d, 8Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8Hz, 2H).
Faza C: Esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 3-([ 1-((2'-(4-nitro-fenoxi)(1,1-difenil)-4il]metil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-3(R}-il]amino)-1,7 '-dimetil-3-oxopropHcarbamic
Compusul este preparat din 4'-brommetil-2-(4-nitrofenoxi)-1,1 ’-difenil și din 3-Cbutoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exmeplul 57, faza A), prin procedeul descris în exmeplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H),2,3-2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,75 (d, 15Hz, 1H), 5,13 (d, 15Hz, 1H), 6,63 (d, 7Hz, 1H), 6,75 (d, 8Hz, 2H), 7,05-7,50 (m, 11H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8Hz, 2H).
Faza D: Diftrifluoroacetatul) de 4'-[[3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxo-butil]amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin- 1-il]metil]-2-[4-aminofenoxi)- 7,7 ’-difenil
Compusul intermediar obținut în faza C (140 miligrame, 0,21 mmoli) se dizolvă în 16 ml de metanol și se hidrogenează la temperatura camerei și la 2,80 kgf/cma peste 20 mg catalizator de paladiu 10% pe cărbune, timp de 2 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe Celită și filtratul este evaporat sub vacuum când se obțin 140 mg de produs brut care este utilizat în faza următoare, fără o altă purificare.
Compusul intermediar brut obținut mai sus este transformat în compusul rubricat prin tratamentul cu acid trufluiriacetic, conform procedeului descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,38 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 4H), 4,41 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 6,90 (d, 8Hz, 2H), 7,09 (d, 8Hz, 1H), 7,15-7,50 (m, 13H).
Exemplul 10Ί. Trifluoroacetatul de 3-((3(R)-[[3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1H- 7 -benzazepin- 1-il)metil]fenilacetamidă
Faza A: 3-(bromometil)fenilacetonitril
Compusul este preparat din 3-(metil)fenilacetonitril prin procedeul descris în exempul 69, faza C. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are rezultatele: 3,73 (s, 2H),
4,45 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (m, 3H).
4860
4865
4870
4875
4880
4885
4890
4895
RO 117326 Bl
Faza B: Esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 3((1-(( 1-(cianometil]fenil-3-il)metil-
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-3(R)-il)amino)-1,1 -dimetil-3-oxopropilcarbamic
Se prepară din compusul 3-(bromometil)fenilacetonitril și din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă(exemplul 57, faza A) prin procedeul descris în exemplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (400 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,33 (s, 3H), 1,34 (s, 3H], 1,40 (s, 9H),1,83 (m, 1H], 2,4-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,12 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (brs, 1H), 6,60 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 8H). FABMS: calculat pentru formula CagH36N404, găsit 505 (Μ + H, 10%).
Faza C: 3-((3(R)-((3-t-butoxicarbonilamino-3-metil- 1-oxobutil)amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)fenilacetamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exmeplul 69, faza E. Analiza 1H NMR (400 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 5H), 3,46 (d, 15Hz, 1H), 3,50 (d, 15Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 5,07 (d, 15Hz, 1H), 5,49 (brs, 1H), 5,93 (brs, 1H), 6,65 (d, 7Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 8H). FAB-MS: calculat pentru formula vrută C2g,H3BN404, valoarea găsită fiind de 507 (M+ H, 15%).
Faza D: Trifluoroacetatul de 3-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino]-
2.3.4.5- tetrahîdro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metilfenilacetamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,30 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 4H) (s, 2H), 4,33 (dd, 8,1 Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,11 (d, 15Hz, 1H). 7,08 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,25 (d, 2Hz, 2H). FAB-MS: calculalt pentru compusul cu formula C23HP8N403 4 22, valoarea găsită fiind de 423 (Μ + H, 100%).
Exemplul 102. Trifluoroacetatul de 3((2(R]-hidroxipropil)amino)-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 ’-difenil)-4-il)metil-1 H- 1-benzazepin3(R)-il]butanamidă.
Faza A: Trifluoroacetatul de 3-([2[RFbenziloxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-[ 1 Htetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3[R)-il)butanamidă
Compusul este preparat din trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exempoul 1) și din (R)-2-benziloxipropanal (preparat din etil-D-lactat conform procedeului lui Hanessian și Kloss, Tetrahedron Let. 1985, 26, 1261-1264) prin procedeul descris în exmeplul 86, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are rezultatele: 1,25 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,44 (d, 11 Hz, 1H), 4,64 (d, 11 Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,02 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C3gH43N703 657, valoarea găsită fiins de 658 (Μ + H, 100%).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3((RJ-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 86, faza B. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,22 (d,
RO 117326 Bl
6Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,81 [dd; 10,12Hz, 1H), 3,08 (dd; 4,12Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,36 [dd; 7,1 Hz, 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C32H37N703 567, valoarea găsită fiind de 568 (M+H, 45%).
Exemplul 103. Trifluoroacetatul de 2-(2(R)-hidroxipropil)amino-2-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil}· 1H-1-benzazepin3(R]-il)-propanamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoroacetatul de 2-amino-2-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin3(R)-il-propanamidă, (exmeplul 63) și din (R)-2-benzoloxipropanal (preparat din etil Dlactat conform procedeului dat de Hanessian and Kloss. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1261-1263), prin procedeul descris în exmeplul 86. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3QD) are rezultatele următoare: 1,16 (d, 6Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,74 (dd; 9,12Hz, 1H), 2,92 (dd; 4,12 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,16 (d. 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m. 4H), 7,45-7,70 [m, 4H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula C31H35N703 553, valoarea găsită fiind de 554 (M+H, 45%).
Exemplul 104. Trifluoroacetatul de 3-((2(R)-acetoxipropil)amino)-3-metil-N-
2,3,4,5-5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]metH=-1H- 1-benzazepin-3(R)-H)butanamidâ
La o soluție formată din 20 mg (0,02 mmoli) trifluoroacetat de 3-((2(R)-hidroxipropil(amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 *-difenil)-4il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exmeplul 102) în 2 ml de clorură de metilen, sub agitare, la temperatura camerei, se adaugă 8,8 mg de anhidridă acetică (3 echivalenți), urmând 13 mg (4 echivalenți) de 4-dimetilaminopiridină. Amestecul de reacție esze agitat o oră și apoi este concentrat sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatogragie lichidă la presiune ridicată în fază reversă pe C 18, utilizând ca eluant un amestec format din 70 părți metanol și 30 părți soluție apoasă 0,1% deacid trifluoroacetic, pentru a se obține compusul rubricat. Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are următoarlee rezultate: 1,30 (d, 6Hz, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,15 (dd; 9,13 Hz, 1H), 3,25 (dd; 4,13Hz, 1H), 4,36 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m,2H). FAB-MS: calculat C34H39N704 609, valoarea găsită 610 (M+H, 75%).
Exemplul 105. Trifluoroacetatul de 3-((2(R)-hidroxipropil]amino]-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 -metiltetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil}-4-il)metil-1 H-benzazepin3-(R)-il}-butanamidă
Faza A: trifluoroacetatul de 3-([2-(R]-benziloxipropilamino)-3-metil-N-(2I314,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 -metiltetrazol-5-il)( 1,1 -difenil)-4-il)metil]-1H- 1-benzazepin-3(R)-H)butanamidă
Compusul este preparat din trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-(1 -metiltetrazol-5-il)( 1,1 '-d ifeni l)-4-il) metil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamid (exmeplul 16) prin procedeul descris în exmeplul 86, faza A. Analiza 1H
NMR (200 MHz, CD3OD) are rezultatele următoare: 1,29 (d, 7Hz, 3H), 1,35 (s, 6H),
4945
4950
4955
4960
4965
4970
4975
4980
4985
RO 117326 Bl
2,12 (m, 1H), 2,35 [m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,00 (dd; 9,13Hz; 1H), 3,14 (s, 3H),
3,20 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,48 (d, 11 Hz, 1H), 4,67 (d, 11 Hz, 1H),
4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,5 (m, 12H), 7,6 (m, 2H), 7,75 [m, 1H). FAB-MS: calcula tpentru formula brută C40H45N703 671, valoarea găsită fiind de 672 (M+H, 100%).
Faza B: trifluoroacetatul de 3-[(2-[R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-[1-metiltetrazol-5-il](1,1 '-difenil}-4-ilJmetil-1 H-1-benzazepin-3[R)-il]butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 86, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHZ, CD30D) are ca rezultate: 1,21 (d, 6Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,10(m, 1H), 2,202,70 (m, 5H), 2,78 (dd; 10,12Hz, 1H), 3,O9(dd; 4,12Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,32 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,55-7,75 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula C6SH39N703 581, valoarea făsită fiind de 582 (M+H, 100%).
Exemplul 106. Trifluoroacetatul de 3-([2-(R]-metoxipropil)amino)-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 -difenil]-4-il]metil}- 1H-1 -benzazepin3(R)-il)-butanamidă
Faza A: 2(R)-metoxipropionaldehidă
La o soluție formată din 1,00 gram (9,6 mmoli) de (R)-(+)-metil-lactat în 2 ml de iodură de metil, se adaugă 4,45 g (19,2 mmoli) de oxid de argint (1) și amestecul de reacție astfel rezultat este încălzit la temperatura de reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție este răcit, filtrat și excesul de iuodură de metil este îndepărtat sub vacuum la temperatura de 0°C, pentru a se obține 0,5 g de propionat (2(R)-metoxi) de metil brut, care se utilizează în faza următoare fără o altă purificare.
La o soluție menținută sub agitare, formată din 0,5 g (4,2 mmoli) din compusul intermediar obținut mai sus, în 5 ml de eter la temperatura de 0°C, se adaugă 5,0 ml de soluție 1,0 M de hidrură de litiu și aluminiu în eter timp de peste 5 min. Amestecul rezultat este tratat cu 1 ml de hidroxid de sodiu 1N, filtrat, uscat pe sulfat de magneziu și concentrat sub vacuum la temperatura de 0°C, pentru a se obține 0,36 g de 2(R)-metoxipropanol brut care este utilizat direct în faza următoare. La o suspensie sub agitare formată din 2,7 g (12,6 mmoli) de clorocromat de piridiniu pe Celită (1 gram) în 8 ml de clorură de metilen, se adaugă 0,36 g de 2(R)-metoxipropanol brut și amestecul de reacție astfel rezultat este agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul de reacție este filtrat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și concentrat sub vacuum la temperatura de 0°C, pentru a se obține aproximativ 0,3 g de produs brut care este utilizat în faza următoare fără purificare.
Faza B: trifluoroacetatul de 3((2(R)-metoxipropilJamino)-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil]-4-il-metil}- 1H- 1-benzazepin-3(R]-il]-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahdiro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1 ,T-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin3(R)-il)butanamidă, (exemplul 1) și din 2(R)-metoxipropionaldehidă [faza A), prin procedeul descris în exemplul 86, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3CD) are rezultatele: 1,17 (d, 6Hz, 3H), 1,36 (brs, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45-2,65 (m,
RO 117326 Bl
4H], 2,87 [m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,31 [s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,37 (dd; 7,11Hz,1H), 4,95 (d, 15Hz, 1 h), 5,15 (D, 15hZ, 1 h), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H3gN70g 581, valoarea găsită 582 (M+H, 100%).
Exemplul 107. Trifluoroacetatul de 3-[(2-hidroxi-2-metilpropil]amino]-3-metH-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 -H-1 -benzazepin-3[R)-il)-butanamidă
Faza A: 2-benziloxi-2-metil-3-butenă
La o suspensie menținută sub agitare formată din 18,6 g de hidrură de sodiu 60% dispersie uleioasă (0,64 mmoli] în 50 ml de tetrahidrofuran uscat la temperatura de 0°C, se adaugă 40 g (0,46 mmoli] de 2-metil-3-buten-2-ol timp de peste 30 de min. Amestecul astfel rezultat este încălzit la temperatura camerei și se agită timp de 3 h, apoi se încălzește la temperatura de reflux un timp adițional de 30 de min. Amestecul de reacție este răcit la temperatura de 0°C, tratat cu 80 g (0,46 mmoli) de bromură de benzii, apoi este încălzit la temperatura de reflux timp de 5 h. Amestecul de reacție este răcit, filtrat, și concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prindistilare sub presiune redusă, pentru a se obține 42 g (0,24 mmoli, 52%) de produs, având punctul de fierbere la 88-89°C (2 mm). Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are rezultatele: 1,38 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Faza B; 2-benziloxi-2-metilpropionaldehidă
Un amestec format din 100 ml apă, 300 ml de dioxan, 20 g (0,11 mmoli) de 2-benziloxi-2-metil-3-butenă și 1 g de tetroxid de osmiu, se aduce sub agitare la temperatura camerei timp de 30 min, apoi se adaugă în porțiuni 51 g (0,22 mmoli) de periodat de sodiu fin măcinat, timp de peste 30 de min. Agitarea continuă timp de 2 h apoi amestecul de reacție este filtrat și filtratul este extras cu diferite porțiuni de eter. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și filtratul este concentrat sub vacuum. Prin distilare se obțin 7,3 g (0,041 mmoli, 37%) de produs, având punctul de fierbere la temperatura de 85-88°C (2 mm):
Faza C: trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1benzazepin-3(R)-il)-butanamidă
La so soluție de 150 mg (0,40 mmoli) de 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 57, faza A) în 2 ml de clorură de metilen la temperatura de 0°C, se adaugă 2 ml de acid trifluoroacetic și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Toate substanțele volatile sunt îndepărtate sub vacuum, pentru a se obține 130 mg (0,33 mmoli, 84%) de produs. 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H], 4,37 (dd, 8,12Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H). FAB-MS; calculat pentru compusul cu formula C15H21N302 275, găsit 276 (m+H, 100%).
Faza D; 3-[2-benziloxi-2-metilpropil)amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo1 H-1 -benzazepin-3(R)-butanamidă
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza C și din 2benziloxi-2-metilpropionaldehidă, prin procedeul descris în exmeplul 86, faza A. Analiza
1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,32 (s, 3H), 1,38 (s, 9H),
2,10 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,7-1,9 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 4,40 (m,
1H), 4,48 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula C2BH35N3O3 437, valoarea găsită (M+H, 100%).
5035
5040
5045
5050
5055
5060
5065
5070
5075
5080
RO 117326 Bl
Faza E: trifluoroacetatul de 3-((2-benziloxi-2-metilpropil)amino)-3-metil-l\l(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2,-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)-metil-1H—1-benzazepin3(R]-il)butanamidă
La o soluție de 145 mg (0,332 mmoli] din compusul intermediar obținut în faza D, în 2 ml de dimetilformamidă, sub agitare, la temperatura camerei în atmosferă de azot, se adaugă 67 mg de dispersie uleioasă 60% de hidrură de sodiu (1,67 mmoli, 5 echivalenți). După 30 min, se adaugă o soluție de 277 mg (0,41 mmoli, 1,2 echivalenți) de N-trifenilmetil-5-(2-(4'-brommetildifenil-4-il)tetrazol în 2 ml de dimetilformamidă uscată și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție se adaugă la 100 ml de acetat de etil și se spală de 2 ori cu câte un volum de apă și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum. Rezisuul este dizolvat în 5 ml de metanol și tratat cu 5 ml de acid clorhidric 9H. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, apoi este spălat de 5 ori cu hexan pentru îndepărtarea trifenilmetanolului. Stratul apos este îndepărtat, filtrat și evaporat sub vacuum; reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie în faza reversă pe C8, utilizând ca eluant un amestec din 65 părți de metanol și 35 părți soluție apoasă 0,0% de acid trfluoroacetic, pentru a se obține 245 mg (0,31 mmoli, 94%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,66 (s, H), 4,39 (dd; 7,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,94 (d, 15Hz, 1H],5,16 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C4QH45N703 671, valoarea găsită fiind de 672 (m+H, 100%).
Faza F: Trifluoroacetatul de 3-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil}-4-il}metil)-1H-1-benzazepin-3(R}-il)butanamidă
Compusul rubricat este preparat idn compusul intermediar obținut din compusul intermdiar în faza E, prin procedeul descris în exemplul 86, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,29 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,1-2,5 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,98 (s, 2H], 4,37 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz,1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,20 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 [m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula CggHgg^Og 581, valoarea găsită 582 (M+H, 70%).
Exemplul 108. Trifluoroacetatul de 3-((2-[S)-hidroxi-3-metilbutil)amino)-3-metilN-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă
Faza A: Trifluoroacetatul de 3-([2(S)-benziloxi-3-metilbutil]amino)-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)-metil)-1H- 1-benzazepin3(R]-il]-butanamidă
Compusul este preparat din 2(S)-benziloxi-3-metilbutanal (preparat din L-valină prin metoda Li și colab., J.Amer.Chem. Soc.112, 7659 (1990) și din 3-amino-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-dif en il)-4-il)meti I-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)-butanamidă trifluoroacetat (exemplul 1), prin procedeul descris în exemplul 86, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are ca rezultate: 0,92(d, 7Hz,
3H), 0,98 (d, 7Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 5H), 2,62 (s, 2H),
2,95 (dd; 9,12Hz, 1H), 3,15 (dd; 3,12 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,40 (dd; 7,1Hz;
RO 117326 Bl
1H), 4,52 (d, 12Hz, 1H), 4,61 (d, 12Hz, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H). FAB-MS: calculat pentru formula C41H47N703 6 85, găsit 687 (100%).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-((2(S]-hidroxi-3-metilbutil)amino)-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 -difenil)-4-il)-metil)-1 H- 1-benzazepin3[R]-il)butanamidă
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A prin procedeul descris în exemplul 86, faza B. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 0,86 (d, 7Hz, 3H), 0,92 (d, 7Hz, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 2,0-2,6 (m, 4H), 2,64 (s, 2H), 2,82 (dd; 10,12Hz; 1H), 3,12 (dd; 3,12Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,37 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,55 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C34H41N703 595, valoarea găsită 597 (100%).
Exemplul 109. Trifluoroacetatulde 3-((2[R)-hidroxi-3-metilbutil}amino)-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil}-1 H-1 -benzazepin3(R)-il]-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din D-valină și din trifluoroacetat de 3-amino3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil-4-il)metil)-1 H-1benzezapin-3(R)-il)butanamidă (exmeplul 1), prin procedeele descrise în exmeplul 108. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) prezintă următoarele rezultate:0,86 (d, 7Hz, 3H), 0,88 (d, 7Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,00-2,66 (m, 6H), 2,78 (dd; 10,12Hz; 1H), 3,10 (dd, 2,12Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,34 (dd, 8,12Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,1 (d, 15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H),7,1-7,3 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C34H41N703 5 95, valoarea găsită fiind de 597 (100%).
Exemplul 110. Trifluoroacetatul de 4'-((3(R]-((3-amino-3-metil-1-oxobutilamino](2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)metil)-2-fenil-1,1 -difenil
Faza A: 2-bromodifenil
O soluție de 8,8 ml de izoamilnitrit în 120 ml de benzen la temperatura de 45 C, se tratează cu o soluție de 7,5 g de 2-bromoanilină în 30 ml de benzen, sub formă de picături, timp de peste 30 de min. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este încălzit la temperatura de reflux timp de 90 min, apoi este răcit și concentrat sub vacuum. Produsul este purificat prin cromatografie lichidă preparativă la presiune ridicată pe silice, utilizând ca eluant hexanul. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 7,23 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (s, 5H), 7,70 (d, 8Hz, 1H).
Faza B: 4-metil-2-fenil-1,1'-difenil
Compusul este preparat din 2-bromodifenil și din 4-metilfeniltrimetilstanan prin procedeul descris în exmeplul 69, faza Β. 1H NMR (200 MHz, CDCI3: 2,30 (s, 3H), 7,06 (s, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,44 (s, 4H).
Faza C: 4'brommetil-2-fenil-1,1'-difenil
Compusul este preparat din 4'-metil-2-fenil-1,1 '-difenil prin procedeul descris în exemplul 69 faza C.
Faza D: trifluoroacetatul de 4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino)2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il]metil)-2-fenil-1,1 '-difenil
Compusul rubricat este preparat din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,55130
5135
5140
5145
5150
5155
5160
5165
517C
RO 117326 Bl tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamid (exemplul 57, faza A) și din 4'-bromometil-2-fenil-1,1 ’-difenil prin procedeele descrise în exmeplul 69 fazele D și F. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,32 (s, 3H), 1,36 (s,
3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,37 (dd; 8,12Hz; 1H), 4,78 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz,
1H), 6,95-7,45 (m, 17H).
Exemplul 111. Trifluoroacetatul de 3-[(2-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)propil)amino)-3metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin-3[R]-il)butanamida
Faza A: propionatul de 2-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)etil
La o soluție sub agitare formată din 0,5 g (2,74 mmoli) de hidrat al acidului D,L 3-(4-hidroxifenil) lactic în 10 ml de etanol, se adaugă o cantitate catalitică de acid clorhidric concentrat. Amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 2 h, apoi este răcit la temperatura camerei și concentrat sub vacuum. Reziduul este dizolvat în 50 ml de eter și spălat cu 50 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu 50 ml de soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și evaporat sub vacuum, când se obțin 0,56 g (2,57 mmoli, 94%) de ester etilic. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are ca rezultate: 1,26 (t, 5Hz, 3H), 2,86 [dd; 7,14Hz, 1H), 3,03 (dd; 4,14Hz, 1H), 4,19 (q, 7Hz, 2H), 4,38 (dd; 4,7Hz, 1H), 5,60 (br s, 1H, 6,66 (d, 8Hz, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 2H).
Faza B: propionatul 2-[t-butildimetilsiloxi]-3-[4-(t-butildimetilsiloxifenil)etilic
La o soluție de 0,57 g (7,4 mmoli) de etil 2-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)propionat în 10 ml de clorură de metilen la temperatura de -78°C, se adaugă 2 ml de 2,8-lutidină (4, echivalenți), apoi 2,52 ml de t-butildimetilsilil trifuorometan sulfonat (4 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei și se agită timp de 16 h. Amestecul de reacție este diluat cu 50 ml de clorură de metilen și spălat de 2 ori cu câte 100 ml de acid clorhidric 10%, apoi cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum, pentru a se obține 1,12 g de produs brut. □ probă de 250 mg este purificată prin cromatografie preparativă în strat subțire pe silice, utilizând ca eluant un amestec format idn 90 părțihexan și 10 părți acetat de etil. Analiza 1H NMR (200 MHz, COCI3) are rezultatele următoare: 0,13 (s, 6H), 0,76 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 2,76 (10, 14Hz, 1H), 2,97 (dd, 4,14Hz, 1H), 4,24 (dd, 4,10Hz, 1H), 6,73 (d, 8Hz, 2H), 7,05 (d, 8Hz, 2H).
Faza C: 2-[t-butHdimetilsiloxi)-3-(4-t-butildimetilsililoxifenil] propanal
La o soluție menținută sub agitare, formată din 210 mg (0,48 mmoli) de etil2(t-butildimetilsiloxi)-3-(4-(t-butildimetilsiloxifeniljpropionat în 10 ml de eter la temperatura de -78°C, se adaugă sub formă de picături, timp de peste 5 min, 1 mililitru soluție 1,0 M de hidrură de diizobutilaluminiu în hexan (2 echivalenți). Amestecul de reacție este turnat sub agitare rapidă, în 50 ml de acid clorhidric 10%. După agitare timp de 5 min, amestecul de reacție este extras de 2 ori cu câte 30 ml de eter și extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu, filtrate și concentrate sub vacuum, pentru a se obține aproximativ 200 mg de produs care este utilizat imediat și fără o altă purificare. Analiza 1H NMR (200 Mhz,CDCI3) are ca rezultate: 0,14 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 2,76 [dd, 10,14Hz, 1H), 2,90 (dd, 4,14Hz, 1H), 4,24 (ddd; 2,4, 10Hz, 1H), 6,73 (d, 8Hz, 2H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 9,61 (d, 2Hz, 1H).
RO 117326 Bl
Faza D: trifluoroacetatulde 3-[(2-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)-propil]amino)-3-metH-l\l(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H)-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-benzazepin3(R]-il(-butanamidă
Compusul rubricat este preparat ca un amestec de doi diastereomeri din 3amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1, T-difenil)-4-il)metil)1H-1 .benzazepin-3(R)-il)butanamidă, trifluoroacetat (exemplul 1] și din 2-(t-butildimetilsiloxi)-3-(-4-(t-butildimetilsiloxifenil)propanal (faza C) prin proceduel descris în exeplul 86, faza A. analiza 1H NMR (2OO MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,35 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,40-2,75 (m,6H), 2,85 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,33 (dd, 8,12Hz, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,67 (d, 8Hz, 2H), 7,02 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H), FAB-MS: calculat pentru formula C38H41N704 6 59, găsit 659 (40%).
Exemplul 112. Trifluoroacetatul de 3-[[2[R)-hidroxi-2-fenilpropil]amina)-3-metilN-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil)-4-il)metil)- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il]-butanamidă
Faza A: 2(R)-benziloxi-2-fenilacetaldehidă
Compusul este preparat din acidul (R)-(-)-mandelic prin procedeele descrise în exemplul 111 (fazele A, C) și exemplul 107, faza A. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 4,51 (d, 12Hz, 1H), 4,65 (d. 12Hz, 1H), 4.77 (d, 2Hz, 1H), 7,35 (m, 10H), 9,61 (d. 2Hz, 1H).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-[(2(R)-benziloxi-2-feniletil]amino]-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-[ 1 H)-tetrazol-5-il)( 1,1 -difenil]-4-il)-metil]-1 H-1 -benzazepin-3(R]-il)-butanamidă
Compusul este preparat idn trifluoroacetatul de 3-amino-3-metilN-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamidă (exmeplul 1) și din 2(R)-benziloxi-2-fenil acetaldehidă, prin procedeul descris în exmeplul 86, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,35 (d, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 4,32 (d, 12Hz, 1H), 4,43 (d, 12Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,67 (t, 7Hz, 1H), 4,99 (d, 14Hz, 1H). 5,13 (d, 14Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,45 (m, 16H), 7,5-7,7 (m, 4H). FABMS: calculat pentru formula C44H45N703 719, valoarea făsită 720 (M+H, 35%).
Faza C: trifluoroacetatul de 3-((2-(R)-hidroxi-2-fenilpropil)amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 -difenil)-4-il)metil)-1 H- 1-benzazepin3(R)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza B prin procedeul descris în exmeplul 86, faza B. Analiza 1H NMR (400 MHz, CD30D) are ca rezultate: 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,45 (m, 11H), 7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C37H39N703 629, valoarea găsită 630 (M+H, 85%).
Exemplul 113. Dihidratul, clorhidratul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-( 1H-tetrazol-5-il)[1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1H-benzazepin-3[R)-il)-butanamidă
Faza A: 1-tratralona oxima
La 4,6 I de apă la temperatura camerei într-un flacon de 50 I capacitate, prevăzut cu 4 gâturi, așezat într-un aparat pe o baie de apă, prevăzut cu un agitator la
5220
5225
5230
5235
5240
5245
5250
5255
5260
RO 117326 Bl partea superioară, un dispozitiv de probare a temperaturii și cu condensator de reflux, se aduc 3,72 kg (27,36 mmoli) de acetat de sodiu sub agitație, apoi 1,9 kg de clorhidrat de hidroxilamină (27,36 mmoli). La această suspensie, la temperatura camerei, se adaugă 12 I de etanol, apoi 1,994 kg (13,68 mmoli) de 1-tetralonă. Se utilizează 1,7 I de etanol adițional pentru spălarea pâlniei și se adaugă la amestecul de reacție. Suspensia portocalie deschis care rezultă astfel, se încălzește până la temperatura de 75°C, timp de peste 40 min și se menține la temperatura de 75-85°C încă 75 de min. Amestecul de reacție este apoi răcit cu ajutorul unui strat de gheață în jurul flaconului. Când temperatura internă crește până la 32°C, amestecul de reacție este pompat timp de peste 15 min într-un vas de 200 I capacitate, care conține 60 I de gheață. Acest vas de reacție este spălat cu 2 I de apă, adițională care se adaugă în vasul de 200 litri. Când gheața s-a topit, amestecul este filtrat printr-un filtru tampon și turta de la filtrare umedă se spală cu 4 I de apă. Turta umedă este uscată prin sucțiune timp de 1 h, apoi este transferată pe două plăci și uscată sub vacuum la temperatura de 40°C timp de 2 zile pentru a se obține astfel 2,094 kg (13,01 mmoli, 95%) de produs. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 6Hz, 2H), 2,80 (t, 6Hz, 2H), 2,88 ( , 6Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,90 (d, 8Hz, 1H), 8,9 (brs, 1H).
Faza B: 2l3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
La 10 I de acid metansulfonic într-un flacon prevăzut cu 3 gâturi, de 22 litri, echipat cu un agitator la partea superioară, un dispozitiv pentru probarea temperaturii, o gură de intrare pentru azot și un condensator de reflux, se adaugă 2,6 kg (18,51 mmoli) de pentoxid de fosfor. Se utilizează o cantitate adițională de 1,6 I acid metansulfonic pentru spălarea întregii cantități de pentoxid de fosfor din vas. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura de 90°C timp de 2,5 h, apoi este răcit până la 50°C utilizând o baie de gheață și apoi este ratat cu 2,00 kg (12,41 mmoli) de oximă 1-tetralonă în mai multe porțiuni, timp de peste 15 min. Amestecul de reacție este încălzit până la temperatura de 63°C, timp de 10 min, apoi este încălzit încet până la temperatura de 63°C timp de 10 min, apoi este încălzit încet până la 80°C și menținut la temperatura de 80°C timp de 3 h. Amestecul de reacție este pompat apoi în 70 I de gheață, apoi este tratat lent cu 11,25 I de soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu timp de peste 90 min într-un astfel de ritm ca să se mențină temperatura sub 20°C. Amestecul de reacție este filtrat și 4 I din filtrat se utilizează pentru spălarea vasului. Turta de la filtrare umedă (roz) este spălată cu 8 I de apă, apoi este uscată prin sucțiune timp de 45 de min, apoi este transferată în două plăci și uscată sub vacuum la temperatura de 40°C, timp de două zile, pentru a se obține 1,9 kg (11,79 moli, 95% de produs. Analiza 1H NMR (250 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,24 (m, 2H), 2,38 (t, 6Hz, 2H), 2,82 (t, 6Hz, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,63 (br s, 1H).
Faza C: 3-iodo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-ona
O suspensie de 1,8 kg (11,17 mmoli) de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2onă într-un amestec format din 22,33 I de clorură de metilin și 11,78 I (55,83 mmoli) de hexametildisilizan se încălzește la temperatura de reflux timp de 10 min, apoi se răcește la 30°C și se tratează apoi cu 8,503 kg (35,5 mmoli) de iod într-o singură porțiune. Amestecul de reacție este încălzit apoi la temperatura de reflux timp de 2,5 h și apoi este răcit la temperatura camerei. O soluție apoasă de slfit
RO 117326 Bl
5310 conținând 4,926 kg de sulfit de sodiu în 44 I de apă se răcește la temperatura de Q°C și în această soluție se toarnă amestecul de reacție în maimulte porțiuni, cu agitare viguroasă, în timp ce temperatura amestecului este menținută sub 1O°C. Vasul de reacție este spălat cu 3 I de clorură de metilen și apele de spălare se transferă la amestecul în răcire. Se adaugă 17 I clorură de metilen la amestecul în răcire și acesta este agitat puternic și se lasă pentru separarea straturilor. Stratul apos este îndepărtat și reextras cu 12 I de clorură de metilen. Straturile organice combinate sunt spălate cu 11 I de apă și concentrate sub vacuum până la un volum final de aproximativ 5 litri. Reziduul este tratat cu 55 I de toluen și concentrat sub vacuum până la un volum final de 10 litri. Suspensie astfel rezultată este îndepărtată prin filtrare și turta de filtrare este spălată cu un volum adițional de 5 I de toluen și apoi este uscată sub vacuum la temperatura ambinată, timp de 24 h, pentru a se obține 1,842 kg (6,42 mmoli, 57%) de produs. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,6-2,8 (m, 3,3,93 (m, 1H), 4,64 (t, 8Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,10 - 7,35 (m, 3H), 7,55 (brs, 1H).
Faza D: 3[R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona, D-tartat
O cantitate de 1,79 kg, 6,24 mmoli) de 3-iodo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-onă se aduce în suspensie în 6,2 I de metanol și această suspensie este încărcată în autoclavă. Se adaugă apoi 1,55 I de amoniac condensat și autoclava se închide și sub agitare se încălzește până la temperatura de 100°C timp de peste 1 h. încălzirea la 100°C este continuată timp de 2 h, după care autoclava este lăsată să se răcească la temperatura camerei timp de peste 1 h, în care timp presiunea internă este de 10,5-11,85 kgf/cm2. Amestecul de reacție este apoi transferat întrun vas de polietilenă și autoclava este spălată de 2 ori cu câte 8 I de metanol. Apele de la spălare sunt concentrate sub vacuum la temperatura de 30°C, apoi sunt combinate cu amestecul de reacție și concentrate aproape până la sec sub vacuum la temperatura de 59°C. Reziduul astfel rezultat este dizolvat în 4 I de acetat de etil, apoi este concentrat la sec sub vacuum la temperatura de 30°C.
□ cantitate de 712 g de clorură de sodiu se dizolvă în 2 I de apă și 1,0 kg de carbonat de sodiu se dizolvă în 6 I de apă. Doi I de soluție de carbonat de sodiu se adaugă, la reziduul concentrat suspensia astfel rezultată este transferată în flaconul de reacție. O altă porțiune de 2 I de soluție de carbonat de sodiu se adaugă la reziduul din flacon și soluție obținută este transferată în flaconul de extracție. Soluție de carbonat de sodiu care rămâne este utilizată în acela și mod. Soluția de clorură de sodiu se adaugă la emulsia de carbonat de sodiu/aminolactamă și amestecul astfel rezultat este agitat timp de 10 min, apoi este extras cu patru porțiuni de 6 I clorură de metilen. Straturile de clorură de metilen combinate sunt concentrate până la sec; reziduul este tratat cu 2 I de etanol 200 pentru analiză și suspensia astfel rezultată este concentrată la sec sub vacuum, când se obțin 1,171 kg de produs brut.
Produsul brut este adus în suspensie cu 8 I de etanol și se tratează cu 900 g de acid D-trataric într-o singură porțiune. Se adaugă 7 I de apă și amestecul este încălzit la temperatura de 77°C, apoi se adaugă un volum adițional de 45 I de metanol și încălzirea este continuată. Soluția este răcită până la temperatura de 43°C și tratată cu o suspensie pentru însămânțare (suspensia pentru însămânțare este preparată prin metoda descrisă mai înainte, plecând de la 10,50 g de produs brut și 9,1 g de acid D-tartaric). Soluția este îmbătrânită la temperatura camerei timp de 48
5315
5320
5325
5330
5335
5340
5345
5350
5355
RO 117326 Bl de ore. Suspensia astfel formată este îndepărtată prin filtrare și turta de filtrare umedă este spălată cu 1,8 I de etanol. Turta de filtrare care rezultă astfel este uscată prin sucțiune cu purjare de azot timp de 20 h, apoi se transferă pe o placă uscată și la vacuum, timp de 24 h, pentru a se obține 354 g (1,085 mmoli, 17,4%) de produs. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 2,13 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,68 (t, 6Hz, 1H], 3,98 (s, 2H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,16 (t, 8Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,6 (br s, 5H), 10,26 (br s, 1H).
Faza E: 3[R)amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
O soluție de 229,23 g (0,700 mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepin-2-ona, D-tartratîn 4,1 Ide apă, se tratează cu 194 g (1,40 mmoli) decarbonat de potasiu. Se adaugă porțiuni suplimentare a câte 100 g și 135 g de carbonat de potasiu până ce se obține un pH 10,5. Amestecul de reacție este extras cu patru porțiuni de 4 I clorură de metilen care sunt apoi combinate și uscate pe sulfat de magneziu. Stratul apos este tratat cu 1,4 kg de clorură de sodiu și reextras cu patru porțiuni a 4 I de clorură de metilen care se combină apoi și se usucă pe sulfat de magneziu. Cele două porțiuni a câte 16 I extract se combină, se filtrează și se concentrează la sec sub vacuum, pentru a se obține 115,5 g de produs care conține 1,6% impurități identificate ca fiind compusul 7-iodo-3(R)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona.
O soluție de 107,02 g (0,607 mmoli) din compusul intermediar obținut mai sus, în 1,712 I de etanol, se hidrogenează la temperatura camerei și la o presiune internă de 2,80 kgf/cm2, peste 4,00 g catalizator paladiu 10% pe cărbune. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare prin solkaflok și filtratul este concentrat la sec sub vacuum, pentru a se obține 101,08 g (0,574 mmoli) 94,4%) de produs.
Faza F: N-clorosuifonil-4,4-dimetilazetidin-2-ona
La un flacon de 12 I capacitate prevăzut cu 3 gâturi și cu un agitator la partea superioară, cu o pâlnie de adiție conică de 250 ml capacitate, cu gură de admisie pentru azot și o deschidere de cauciuc ca să se permită intrarea dispozitivului de testare a temperaturii și indicatorul de izobutilenă se aduc 450 ml de izobutilenă. Flaconul este răcit pe o baie de acetonă și gheață uscată. Se adaugă 450 ml de eter etilic și soluția astfel rezultată, la temperatura de -60°C este trata tă cu 210 ml (2,41 mmoli) de clorosulfonil izocianat timp de peste 5 min, într-un astfel de ritm pentru ca să se mențină temperatura internă sub -50°C.Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura de -50°C până la -62°C timp de 30 min, apoi este lăsat să se încălzească ușor până la temperatura camerei și se tratează cu 2250 ml de eter. Soluția rezultată este tratată cu 750 ml de soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu, cu adiție lentă în 3 porțiuni. Amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare de 4 I și stratul apos este îndepărtat. Stratul organic este spălat cu 500 ml de apă, apoi aceasta se îndepărtează și se tratează cu 750 ml de hexan. Când începe cristalizarea, se adaugă o cantitate adițională de 250 militri de hexan și amestecul este concentrat sub vacuum parțial până la un volum final de 3100 ml. Produsul solid astfel format este îndepărtat prin filtrare, utilizând 200 ml de hexan pentru spălare. După uscare la aer, turta de filtrare umedă este uscată sub vacuum la temperatura de 40°C până a doua zi, pentru a se obține 253 g (1,28 mmoli, 53%) de produs sub
RO 117326 Bl formă de produs solid cristalin galben pal. Recircularea apelor mume duce la obținerea unei cantități adiționale de 100 g (19%) de produs solid cristalin de culoare albă. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): 1,89 (s, 6H), 3,05 (s, 2H).
FazaG. 3-metoxisulfonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Η-1-benzazepin-3(R]-il)butanamidă
O suspensie de 98,31 grame(O,53O mmoli) de 3(R)-amino-2,3,4,5-tetrahidro1H-1-benzazepin-2onă-în 1600 de ml de metanol la temperatura camerei, este tratată cu 155 ml (1,112 mmoli) de trietilamină. Suspensia astfel rezultată este răcită până la temperatura de 0°C și apoi este tratată cu o soluție de 110,01 g (O,557mmoli) de N-clorosulfonil-4,4-dimetilazetidin-2-onă în 960 ml de metanol, timp de peste 20 de min, menținând temperatura internă sub 10°C. Se utilizează 100 ml de metanol adițiional pentru spălarea flaconului și apele de spălare se transferă în vasul de reacție. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei și agitat timp de 90 de min.
Amestecul de reacție este concentrat sub vacuum, când se obține o suspensie (600 m) care este apoi diluată cu 3180 ml de acetat de etil și tratat cu 1 I de soluție apoasă saturată de clorură de amoniu și 1 I de apă. Stratul organic este separat și concentrat sub vacuum până la un volum final de 1,6 I. Suspensia rezultată este tratată cu 1,6 I de hexan și se îmbătrânește la temperatura camerei. Produsul solid este îndepărtat prin filtrare și turta de la filtrare este spălată cu 1 Ide hexan. Materialul este uscat la aer la temperatura de 40°C timp de 48 h, pentru a se obține 163,81 g (0,444 mmoli, 83,7%) de produs solid de culoare albă. Analiza 1H NMR (250 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,39 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,37 (d, 15Hz, 1H), 2,58 (d, 15Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,81 (s. 3H), 4,55 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,01 (d, 8Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,20 (br s, 1H).
Faza F: 3-metoxisulfonilamino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-([2'-[N-trifenilmetil)tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil- 1H-1 -benzazepirh3[R)-il)-butanamidă
La o suspensie de 155,0 g (0,4197 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza Gîn 800 ml de tetrahidrofuran, se adaugă 140 ml de dimetilformamidă și soluția rezultată este răcită la temperatura de 0°C până la -5°C și apoi este tratată cu 19,1 g de hidrură de sodiu 95% (0,796 mmoli). Se utilizează 40 ml de trahidrofuran adițional, pentru spălarea pâlniei. Amestecul de reacție este apoi agitat timp de 30 min la 0°C apoi este tratat cu o soluție de 259,0 g (0,4825 mmoli) de N-trifenilmetil-5-(2,-4'-brommetildifen-4-il) în 800 ml de tetrahidrofuran timp de peste 20 de min. După ce adiția este ocmpletă, amestecul de reacție este încălzit până la temperatura camerei și se agită timp de 5 h. Se adaugă o cantitate adițională de 1,0 gram de hidrură de sodiu 95% și agitarea continuă încă 3,5 h. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de 3 I acetat de etil și 2,5 I de apă. Se utilizează pentru spălare încă 300 ml de apă și 500 ml de acetat de etil. Stratul apos este îndepărtat și stratul organic este spălat cu 2 I de soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și concentrat sub vacuum, până ce se obține un ulei vâscos. Acest ulei este concentrat sub vacuum, când se formează un produs solid galben pal care este purificat prin cromatografie pe silice, utilizând ca eluant amestec de acetat de etil și hexani (1:1 la 3:1) pentru a se obține 300,6 g (0,3908 mmoli, 89,3%) de produs solid de culoare albă.
5400
5405
5410
5415
5420
5425
5430
5435
5440
RO 117326 Bl
Faza I: di(hidratul), mono(clorhidratul) de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro2-oxo-1-([2'-{ 1 H-tetrazol-5-il][ 7, 7 '-difenil)-4-il]metil)- 1H-1 -benzazepin-3(R)-il)butanamida
La 900 ml de etanol cald (7O°C) se adaugă, sub agitare viguroasă, 190,0 g (0,224 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza H printr-o pâlnie de adiție solidă. Se utilizează o cantitate adițională de etanol (50 mililitri) pentru spălarea pâlniei. La soluția clară, la 70°C, se adaugă 380 ml de acid clorhidric 6N, la temperatura de 70°C, timp de peste 10 min. Amestecul de reacție este agitat la această temperatură de 70°C timp de 4,5 h, apoi se lasă să se răcească la temperatura camerei. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de 190 ml de apă și 3 I amestec format din 2 părți acetat de etil și o parte hexan.Stratul apos este îndepărtat și spălat cu 3 I amestec de acetat de acetat de eti și 1 parte hexan, apoi cu 2,5 I de hexan. Stratul apos este separat și filtrat, apoi este concentrat sub vacuum la temperatura de 40°C până ce se obține un volum final de 3500 ml și se lasă la îmbătrânire peste noaște la temperatura ambiantă. Suspensia albă este îndepărtată prin filtrare și turta de filtrare umedă este spălată cu 250 ml de soluție formată din 15 ml de acid clorhidric concentrat în 500 ml de apă. Produsul este uscat sub vacuum la temperatura de 35... 40°C până a doua zi apoi este lăsat să se echilibreze în umiditatea ambiantă, când se obțin 110, 25 g (0,1894 mmoli, 90,7%) din ocmpusul rubricat ca o pulbere solidă, albă. Analiza 1H NMR (250 MHz, CD30D) are rezultatele următoare: 1,36 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 4,36 (dd, 8,12Hz, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,53 (m, 1H], 7,61 (m, 2H).
Exemplul 114. Monoftrifluoroacetatul] de 3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4[S]-il)metil]amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)1 H-1 -benzazepin-3(R)-H)-butanamida
La o soluție menținută sub agitare formată din 116 mg (0,20 mmoli) de clorhidratde3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4il)-metil)-1H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamidă dihidrat (exemplul 113) în 5 ml de metanol uscat, se adaugă 0,5 g de pulbere de site moleculare 3A, apoi o soluție de 131 mg (1,0 mmoli) de D-gliceraldehidă acetonid (care se utilizează ca produs brut, așa cum este preparat conform procedeului dat de Hertel, L.W.Grossman, C.S.; Kroin J.S.Synth. Comm. 1991, 21, 151-154) într-un mililitru de metanol uscat. Se ajustează cu atentei pH-ul amestecului de reacție la 6,5 cu acid acetic glacial și trietilamină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 3 h, în care timp se adaugă sub formă de picături cu ajutorul unei seringi, 1 .Qmililitru (1,0 mmoli) de soluție 1,0 M de cianoborohidrură de sodiu în tetrahidrofuran. Amestecul de reacție este agitat până a doua zi, după care se filtrează printr-un strat de Celită. Filtratul este diluat cu acid trifluoroacetic soluție apoasă 50% și amestecul de reacție este agitat timp de 3 h la temperatura camerei. Soluția este concentrată sub vacuum și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă preparativă la presiune ridicată în fază reversă, pe C18, utilizând ca eluant un amestec format din metanol și soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic (gradient linear 60% metanol până la 85% metanol timp de peste 10 min). Compusul rubricat este astfel obținut în adiție la o eluare majoră mai rapidă a produsului 3-(1(S)-3-dihidropropil)amino-3-metil-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1-((2'-1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)butanamida.
RO 117326 Bl
Analiza 1H NMR, CD30D, are următoarele rezultate: 1,35-1,49 (m, 12H), 2,05-2,75 (m, 6H), 3,01(dd; 8,12Hz, 1H), 3,26 (dd; 3,12Hz, 1H), 3,78 (dd; 5,10 Hz, 1H), 4,15 (dd; 6,8Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
Exemplul 115. Trifluoroacetatul de 3-[2[S),3-dihidroxipropil)amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil-4-il)metil}-1H- 1-benzazepin3(RJil-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din clorhidratul dihidrat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1’-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exmeplul 113] și D-gliceraldehid acetonid prin procedeul descris în exemplul 114. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D): 1,37 (s, 3H], 1,39 (s, 3H), 2,05-2,75 (m, 6H), 2,95 (dd, 8,11 Hz, 1H], 3,19 (dd, 3,11 Hz, 1H), 3,56 (m, 2H], 3,84 (m, 1H), 4,35 (dd, 8,12Hz, 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H], 5,16 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5-7,7 (m,4H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula C32H37N504 583, valoarea găsită fiind de 585 (100%).
Exemplul 116. Trifluoroacetatul de 3-(2[S),3[S),4-trihidroxibutil)amino-3-metill\l-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[(2'-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 -difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3[R)-il)butanamidă
Compusul rubricat este preparat din clorhidratul dihidrat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-{(2'-1 H-tetrazol-5-il)(1 ,T-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exemplul 113) și din 5(S)-t-butildimetilsililoximetil-2,2-dimetil-1,3dioxolan-4(R]-carboxaldehidă (exemplul 82) prin procedeul descris în exemplul 71. Analiza 1H NMR MHz, CD300] are următoarele rezultate: 1,36 (s, 36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,57 (dd; 7,11Hz, 1H), 2,64 (s, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,59 (br s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (dd; 7,12Hz, 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hr, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,18 (d, 8Hz, 2H), 7,22 (m, 11 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,63 (m, 2H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H3gN7O5 613 valoarea găsită fiind de 614 (100%).
Exemplul 117. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1-((2'-[ 1-benziltetrazol-5-il][1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3(R}-il]-butanamidă
La o soluție menționată sub agitare formată din 174 mg (0,20 mmoli) de clorhidrat dihidrat de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil-1 H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 113] în 3 ml de tetrahidrofuran și 1 ml de dimetilformamidă, se adaugă 0,22 ml (5 echivalenți) de trietilamidă, apoi 0,045 ml (1,2 echivalenți) de bromură de benzii. Amestecul de reacție este agitat timp de 2 h la temperatura camerei, apoi este concentrat sub vacuum. Printr-o purificare inițială prin cromatografie lichidă la presiune ridicată în fază reversă pe C18, utilizând ca eluant un amestec format din 75 părți metanol și 0,1% soluție apoasă de acid trifluoroacetic, 25 părți, când se obține o cantitate majoră de produs (izomerul 1-benzii), urmată de o cantitate minoră de produs (izomerul 2-benzil). Prin repurificarea fiecărui produs prin cromatografie lichidă la presiune ridicată în fază reversă pe C18, utilizând ca eluant un amestec format din 70 părți metanol și 30 părți soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic, se obțin 8 mg din compusul rubricat din adiție la 8 mg din izomerul 2-benzil. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,25 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,05-2,65 (m, 6H], 4,38 (dd; 7,11Hz, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H], 4,85 (s, 2H], 5,35 (d, 15Hz, 1H), 6,77 (dd;
5495
5500
5505
5510
5515
5520
5525
5530
5535
RO 117326 Bl
2,8Hz, 2H), 6,94 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,8 (m, 13Hz). FAB-MS: calculat pentru formula
C36H37N70s 599, găsit 601 (100%).
Exemplul 118. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2oxo- 1-((2'-(2-benziltetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1H-1 -benzazepin-3(R]-il]-butanamidă Trifluroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 ((2-(2-benziltetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3[R)-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din clorhidratul dihidrat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)butanamidă (exemplul 113) și din bromură de benzii prin procedeul descris în exemplul 117. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,00-2,65 (m, 6H), 4,40 (dd; 7,1 Hz, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,10 (d, 8Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,30-7,65 (m, 9H), 7,73 (dd; 2,7Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula C36H37N702 599, valoarea găsită fiind de 601 (100%).
Exemplul 119. Trifluoroacetatul de 3-(3-[R]-hidroxibutil)amino-3-rnetil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil}-1H-1-benzazepin3(R)-H)butanamidă
Compusul rubricat este preparat din clorhidratul dihidrat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 Η-1-benzazepin3(R)-il)-butanamidă (exemplul 113) și din eterul 3(R)-hidroxibutanal-0-tetrahidropiranilic (preparat din 3(R)-hidroxibutiratul de metil prin metoda Sato.Heterocycles, 24, 2173 (1986) prin procedeul descris în exemplul 71. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,12 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 2,00-2,60 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,34 (dd; 7,1 Hz, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,18(d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H) 7,1-7,3 (m, 6H),
7,5-7,7 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru formula C33H3gN703 581, valoarea găsită 583 (100%).
Exemplul 120. Trifluoroacetatul de 3-(3[S)-hidroxibutil)amino-3-metil-l\l(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin3(R)-il]-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din clorhidratul dihidrat de 3-amino-3-metil-N(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1'-difenil)-4-il)-metil)-1 Η-1-benzazepin3[R)-il)-butanamidă (exemplul 113) și din eterul 3(S)-hidroxiburanal-0-tetrahidropiranilic (preparat din 3(S)-hidroxibutiratul de metil prin metoda Sato: Heterocycles, 24, 2173 (1986), prin procedeul descris în exmeplul 71. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3CD) are rezultatele: 1,15 (d, 6Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,92,6 (m, 5H), 3,10 (m, 2H). 3,84 [m, 1H], 4,35 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,85 [d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 48). FAB-MS: calculat pentru formula C33H3gN703, 581, valoarea găsită 583 (100%).
Exemplul 121. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4l5-tetrahidro-2oxo-1-((3-bromo-2'-( 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1 Η-1-benzazepin
Faza A: 2-bromo-4-iodotoluen □ soluție agitată bine, compusă din 18,6 g (0,10 mmoli) de 3-brom-para-toluidină în 80 ml de acid clorhidric 6N la temperatura de 0°C, este tratată cu o soluție
RO 117326 Bl compusă din 7,35 g (0,11 mmoli) de nitrit de sodiu în 15 ml de apă, într-un ritm care sămențină temperatura la <10°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 45 de min, apoi este tratat cu precauție, cu 33,2 g (0,20 mmoli) de iodură de potasiu la temperatura de 0°C. Amestecul de reacție este tratat cu 300 ml de eter și spălat de 3 ori cu o soluție apoasă saturată de bibulfit de sodiu. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum. Reziduul este redizolvat în 50 ml de hexan, filtrat prin 30 g de silice și concentrat sub vacuum, pentru a se obține 15,6 g (0,053 mmoli, 53%) de produs care este determinat prin analiza de rezonanța magnetică nucleară 1H NMR, ca fiind de puritate 65%. 1H NMR (200 Mgz, CDCI3) are următoarele rezultate: 2,33 (s, 3H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,51 (dd; 2,8Hz, 1H), 7,86 (d, 2Hz, 1H).
Faza B: 2'-((N-trifenilmetil]tetrazQl-5-il]-2-bromo-1-metil-1,1'-difenil
O soluție formată din 6,0 g (15 mmoli) de 5-fenil-2-tritiltetrazol (exemplul 1, faza H], în 60 ml de tetrahidro furan la temperatura de. 15°C până la -10°C, este tratată cu 6,5 ml de 2,5 M n-butillitiu în hexan (16,2 mmoli, 1,05 echivalenți) și amestecul de reacție astfel rezultat este menținut sub agitare o perioadă de 1,5 h la temperatura de la -5°C până la -10°C, apoi se tratează cu 9,2 ml soluție 1,0 M de clorură de zinc în eter (9,2 mmoli), 0,6 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit până la temperatura camerei și tratat cu: 0,3 g de diclorură de bis(trifenilfosfură) nichel, 0,3 ml de soluție 3M de clorură de metilmagneziu în tetrahidrofuran și în final cu o soluție de 8,5 g [29 mmoli) de 2-bromo-4-iodotoluen în 12 ml de tetrahidrofuran. Amestecul de reacție este agitat până a doua zi la temperatura camerei, după care este tratat cu o cantitate adițională de 1,5 g de 2-bromo-4-iodotoluen și se încălzește direct la 40°C. Amestecul de reacție este răcit și separat într-un strat de eter și altul de acid citric saturat. Stratul organic este separat, spălat de două ori cu o soluție salină, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum. Reziduul este dizolvat în clorură de metilen, trecut printr-un strat subțire de silice și apoi se concentrează în vacuum. Reziduul sub formă de gumă care este obținut, este dizolvat în eter și tratat cu un volum egal de hexan pentru precipitarea produsului. Prin această metodă, se obțin 4,3 g (7,7 mmoli, 51%) de produs sub formă de pulbere albă. 1H NMR (400 MHz, CDCI3: 2,29 (s, 3H), 6,83 (t, 8Hz, 2H), 6,89 (d, 8Hz, 6H), 7,2-7,4 (m, 11H), 7,45 (m, 2H), 7,92 (dd; 2,8Hz, 1H).
Faza C: 2'-((N-trifenilmetil]tetrazol-5-il)-2-bromo-1-bromometil-1,1'-difenil
Compusul este preparat din compusul intermediar obținut în faza B, prin procedeul descris în exemplul 69, faza C. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 4,48 (s, 2H), 6,857,05 (m, 8H), 7,20-7,55 (m, 13H), 8,03 (m, 1H), 1H NMR indică prezența în acest produs a 20% din materialul inițial.
Faza D: 3-t-butoxicarbonilamino<3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -[[3-bromo2 ’-(N-trifenilmetil)tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)metil- 1H-1 -benzazepin-3[FI)-il)-butanamida
Compusul estepreparat din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il)-butanamidă (exemplul 57, faza A) și din 2'-((N-trifenilmetil)tetrazol-5-il]-2-bromo-1-bromometil-1 ,Τ-difenil, prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate:
1,34 (s, 1H), 1,35 [s, 3H), 1,40 [s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,43 (d, 14Hz, 1H), 2,55
5585
5590
5595
5600
5605
5610
5615
5620
RO 117326 Bl
5625
5630
5635
5640
5645
5650
5655
5660 (d, 14Hz, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,97 (d, 15Hz, 1H), 5,14 (d, 15Hz, 1H), 5,31 (brs, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,95-7,15 (m, 13H), 7,20-7,40 (m, 10 H), 7,46 (m, 2H), 7,93 (m, 1H).
Faza E: trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[3bromo-21 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil]-4-il)metil)- 1H-1 -benzazepin-3[R)-il)-butanarnidă
Compusul rubricat este preparat dincompusul intermediar obținut în faza D, prin procedeul descris în exemplul 31, faza H. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,32 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,0-2,9 (m, 6H), 4,40 (dd; 8,12Hz, 1H], 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 6,96 (dd; 2,8Hz, 1H), 7,107,45 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C29H3OBrN702 5 87 , 589, valorile găsite fiind de 589 (98%), 591 (100%).
Exemplul 122. Clorhidratul de 3-[[2(R)-hidroxipropil(amino)-3-metil-N-[2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 -f[3-bromo-21 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)metil)- 1H-1 -benzazepin3(R]-il)-butanamidă
Faza A: 3-[2[R)-benzHoxopropil]amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3[R]-il]butanamida
Compusul este preparat din 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1benzazepin-3(R)-il)-butanamidă trifluoroacetat (exemplul 107, faza C) și din (R)-2benziloxopropanal (preparat din D-lactat de etil conform procedeului dat de Hanessian and Kloss, Tetrahedron Lett, 1985, 26, 1261-1264) prin procedeul descris în exemplul 89, faza A. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are ca rezultate: 1,31 (d, 6Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 5H), 3,22 (dd; 3,12 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,48 (dd; 7,12Hz, 1H), 4,50 (d, 12Hz, 1H), 4,70 (d, 12Hz, 1H), 7,11 (d, 8Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H). FAB-MS: calculat pentru formula C25H33N303 423, valoarea făsită 424 (M+H, 100%).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-(2[R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin-3(R]-il)-butanamidă □ soluție de 750 mg (1,40 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza A în metanol, conținând 2 picături de acid trifluoroacetic, este hidrogenată la temperatura camerei și la o presiune internă de 2,80 kgf/cm2, în prezența a 300 mg de paladiu 30% pe cărbune, timp de 3 zile. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare prin Celită și filtratul este concentrat sub vacuum, pentru a se obține 600 mg (1,34 mmoli, 96%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) are rezultatele următoare; 1,22 (d, 7Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,3-3,0 (m, 6H), 3,09 [dd; 2,11Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,38 (dd; 8,12Hz, 1H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H).
Faza C: 3-[2[R)-trietilsiloxipropil)amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1benzazepin-3(R)-il)-butanamida
La o soluție formată din 660 mg (1,48 mmoli) din compusul intermediar obținut în faza B, în 3 ml de clorură de metilen, la temperatura camerei, se adaugă 1,1 ml de N,N-diizopropiletilamină (0,81 grame, 4,2 echivalenți), apoi 0,71 ml de sulfat trifluorometan trietilsilil (0,83 g, 2,1 echivalenți). Amestecul astfel rezultat este agitat la temperatura camerei timp de 2 h, apoi este porționat între acetat de etil și o >665
RO 117326 Bl
5670 soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (tamponată cu 2 picături de hidroxid de amoniu la pH 9). Stratul organic este separat, spălat cu o soluție salină tamponată, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt evaporați sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie lichidă preparată la presiune ridicată pe silice, utilizând ca eluant un amestec format din 85 părți de acetat de etil și 15 părți dintr-o soluție apoasă 0,1% de hidrogen de amoniu, pentru a se obține 480 mg (1,07 mmoli, 72%) de produs. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD3OD) are rezultatele următoare: 0,63 (q, 8Hz, 6H), 0,97 (t, 8Hz, 9H), 1,14 (s, 6H), 1,18 (d, 6Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (d, 2Hz, 2H), 2,35-3,00 (m, 5H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (dd; 8,12Hz, 1H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C24H41N303Si 447, valoarea făsită fiind de 448 (M+H, 100%).
Faza D: Clorhidratul de 3-[[2(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[3-bromo-2’-[ 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil-4-il)metil-1 H-1 -benzazepin-3(RJ-il)butanamidă
La o soluție, sub agitare, formată din 94 mg (0,21 mmoli) de compus intermediar obținut în faza C, în 0,5 ml de dimetilformamidă, se adaugă 6 mg de dispersie uleioasă 60% de hidrură de sodiu (3,6 mg NaH, 1,2 echivalenți). Soluția astfel rezultată este agitată timp de 15 min, apoi este tratată cu o soluție de 201 mg (0,51 mmoli, 1,5 echivalenți) de 2'-((N-trifenilmetil) tetrazol-5-il)-2-bromo-1-bromometil-1,1 difenil (exemplul 121, faza C) în 0,5 ml de dimetilformamidă. Soluția rezultată este agitată apoi la temperatura camerei timp de 2 h, apoi se adaugă la 50 ml de acetat de etil și se spală de 2 ori cu o soluție salină. Stratul organic este separat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat și solvenții sunt îndepărtați în vacuum. Reziduul este dizolvat în 2 ml de metanol și tratat cu 10 ml de acid clorhidric 9N și cu 10 ml de hexan. Amestecul de reacție este agitat puternic timp de 2 h, apoi straturile sunt lăsate să se separe. Stratul apos este îndepărtat cu pipeta, spălat o dată cu hexan, filtrat și evaporat sub vacuum. Reziduul este triturat cu metanol, pentru a se obține un produs solid de culoare albă care este îndepărtat prin filtrare. Astfel, se obțin 101 mg (0,15 mmoli, 71%) din compusul rubricat, sub formă de substanță solidă de culoare albă. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,23 (d, 6Hz, 3H), 1,40(s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,61 (d, 15Hz, 1H), 2,69 (d, 15Hz, 1H], 2,7-3,0 (m, 5H), 3,15 (dd; 3,11Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,47 (dd; 7,12Hz, 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,38 (d, 15Hz, 1H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,45 (d, 8Hz, 1H), 7,48 (d, 2Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,74 (m, 2H). FABMS: calculat pentru formula C32H35BrN7D3 645, 647, valoarea găsită 646 (50%) 648 (55%).
Exemplul 123. Trifluoroacetatulde 3'-bromo-4'-[[3[R)-[3-amino-3-metH-1-oxobutil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin- 1-il]metil]( 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă
Faza A: 3'-bromo-4'-metil-1, T-difenil-2-nitril
O soluție de 5,2 g (27 mmoli) de 4'-metil-1,T-difenil-2-nitril (exemplul 69, faza
B) în 60 de ml de clorură de metilen la temperatura de 0°C, este tratată cu 6,7 g de trifluoroacetat de argint (30 mmoli). După ce întreaga cantitate de trifluoroacetat de argint este dizolvată, se adaugă sub formă de picături, sub agitare viguroasă, 16 ml de brom (4,95 grame, 31 mmoli). După două ore, amestecul de reacție este
5675
5680
5685
5690
5695
5700
5705
5710
RO 117326 Bl filtrat și substanța solidă se spală cu clorură de metil. Straturile organice combinate sunt spălate cu o soluție diluată de hidroxid de sodiu (<1 N) și apoi cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat sub vacuum. Reziduul este purificat prin cromatografie preparativă lichidă la presiune ridicată pe silice, utilizând ca eluant un amestec de 10% eter și hexan, când se obțin 3 g (41%) de produs. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,46 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 7H).
Faza B: 3'-bromo-4'-bromometil-1, 1'-difenH-2-nitril
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 69, faza C. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară NMR arată că produsul conține cantități mici de material inițial și din compusul dibromometil. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 4,64 (s, 2H), 7,4-7,8 (m, 7H). FAB-MS: calculat pentru formula C14HgBr2N 351, valoarea găsită 352 (100%); 271 (100%).
Faza C: Esterul 1,1-dimetiletilic al acidului 3-[( 1-[(3-bromo-2'-ciano-( 1,1 -difenil}·
4-metilJ-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepin-3[R)-il)amino]1,1 -dimetil-3-oxo-propilcarbamic
Compusul este preparat din 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3(R)-il-butanamidă (exemplul 57, faza A) și din 3'-bromo4'-bromometil-1,1 ’-difenil-2-nitril, prin procedeul descris în exeplul 69, faza D. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,33 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,43 (s, 14Hz, 1H), 2,55 (d, 14Hz, 1H), 2,55-2,90 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,95 (d, 16Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,34 (d, 16Hz, 1H), 6,63 (d, 7Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,45 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (m, 2H). FAB-MS: Li spike): calculat pentru compusul cu formula brută C34H37BrN404: 644, 646, valoarea făsită fiind 651 (13%) 653 (15%).
Faza D: 3'-bromo-4'-[[3(R)-[[3-t-butox!carbonHamino-3-metil-1-oxo-butil]amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1 -benzazepin-1 -il)-metil)( 1,1 '-difenil)-2-carboxamida
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza C, prin procedeul descris în exemplul 69, faza E. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,34 (brs, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,43 (d, 13Hz, 1H), 2,56 (d, 13Hz, 1H), 2,55-2,90 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,96 (d, 16Hz, 1H), 5,30 (d, 16Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 6,69 (d, 7Hz, 1H), 7,05-7,55 (m, 9H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (dd; 2,8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C34H3gBrN405, 662, 664; valorile găsite 663 (2%); 665 (3%).
Faza E: Trifluoroacetatul de 3'-bromo-4'-((3[R)-[(3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin- 1-il)metil)[ 1,1 '-difenil)-2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza D, prin procedeul descris în exmeplul 69, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CD30D) indică următoarele rezultate: 1,35 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,10-3,00 (m, 6H), 4,48 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,93 (d, 2Hz, 1H), 5,33 (d, 16Hz, 1H), 7,15-7,60 (m, 10H), 7,67 (d, 2Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută 029Η31ΒγΝ403 562, 564, valorile găsite fiind 563 (38%), 565 (37%).
Exemplul 124 Trifluoroacetatul de 3'-bromo-4'-((3(R)-((3-([2(S),3-dihidroxipropil]amino)-3-metil-1-oxobutilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H- 1-benzazepin-1-il]metil)[1,1 '-difenil]-2-carboxamidă
Compusul rubricat este preparat din trifluoroacetatul de 3'-brom-4'-([3(R)-((3amino-3-metil-1-oxo-butil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1RO 117326 Bl il)metil)(1, 1'-difenil)-2-carboxamidă (exemplul 123) și din D-gliceraldehid acetonidă prin procedeul descris în exemplul 71.
Analiza 1H NMR, CD30D) are următoarele rezultate: 1,36 (s, 6H), 2,1-3,0 (m, 6H), 3,17 (dd; 4,12Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,46 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,82 (d, 16Hz, 1H), 5,40 (d, 16Hz, 1H), 7,10-7,60 (m, 10H), 7,70 (s, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C32H37BrN405 635, 638, valorile găsite 637 (35%), 639 (35%).
Exemplul 125. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1-[[2'-carbometoxi-( 1,1 '-difenil)-4-il]metil]-1 H-1-benzazepin-3-il]-butanamidă
Faza A: 3-benz/7ox/carbon/7am/no-3-met/7-/\/-f2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1((2'-carbometoxi-( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamida
Compusul este preparat din 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă (exemplul 51, faza A) și din bromometil-1,T-difenil-2-carboxilat de metil (preparat prin metoda dată de D.J.carini et.al. EPO publication 324, 377) prin procedeul descris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 5H), 3,52 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,80 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,34 (d, 14Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,72 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 7,48 (dt; 2,8 Hz, 1H), 7,78 (dd; 2,8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru formula C38H39N3C^ 633, găsit 634 (M?H, 60%).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-[2,3l4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'carbometoxi-[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il]-butanamidă
Compusul rubricat este preparat idn ocmpusul intermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exemplul 1, faza L. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are rezultatele: 1,40 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 4,46 (dd; 8,12Hz, 1H), 4,98 (d, 15Hz, 1H), 5,37 (d, 15Hz, 1H), 7,22 (d, 8Hz, 2H), 7,25-7,50 (m, 8H), 7,99 (dz; 2,8Hz, 1H], 7,78 (dd; 2,8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C3oH33N304, 499, valoarea găsită fiind de 500 (M+H, 100%).
Exemplul 126. Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-l\l-(2,3,4,5,-tetrahidro-2oxo-1 [22'-ciano-( 1,1 '-difenil]-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
FazaA. 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-[[2'-ciano[1,1 '-difenil]-4-il]metil]-1H-1-benzazepin-3-il)butanamida
Compusul este preparat din 3-benzeiloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă(exemplul 51, faza A) și din 4'-bromometil-1,1 ’-difenil-2-nitril (exemplul 69, faza C (prin procedeul descris în exmeplul 1, faza
K. FAB-MS: calculat pentru formula brută C37H36N404 600, găsit 601 (M+H, 100%).
Faza B; trifluoroacetatul de 3-amiπo-3-metil·N-[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'ciano-[1,1 -difenil)-4-il)metil)- 1H]-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusulintermediar obținut în faza A, prin procedeul descris în exmeplul 1, faza L. Analiza 1H NMR (300 MHz, CD30D) are următoarele rezultate: 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,52,7 (m, 4H), 4,47 (dd; 8,12Hz, 1H), 5,11 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,35-7,65 (m, 8H), 7,776 (dt; 2,8Hz, 1H), 7,86 (dd; 2,8Hz, 1H), FAB-MS:
calculat pentru C2gH30N402 466, găsit 467 (M+H, 100%).
5760
5765
5770
5775
5780
5785
5790
5795
5800
RO 117326 Bl
Exemplul 127 Trifluroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 -((2'-trifluorometil-( 1,1 '-difenil)-4-il]-metil)-1H-1-benzazepin-3-il]-butanamidă
Faza A: 2-trifluorometil-4'-metil-1,1'-difenil soluție compusă din 388 mg (1,52 mmoli, 1,4-echivalenți) de 4-metilfeniltrimetilstaniu (exmeplul 69, faza A) în 5 ml de toluen în atmosferă de azot, este tratată cu 238 mg de 2-bromobenzotrifluorură (1,06 mmoli] și 64 mg de tetracis (trifenilfosfură) de paladiu (o) și soluția astfel rezultată este încălzită la temperatura de reflux timp de 14 h. Amestecul de reacție este apoi răcit, filtrat și concentrat sub vacuum, pentru a se obține un ulei de culoarea chihlimbarului car eeste cromatografiat apoi pe silice, utilizând ca eluant hexanul, obținându-se astfel produsul dorit. 1HNMR (3OO MHz, CDCI3): 2,41 (s, 3H), 7,2-7,8 (m, 8H). EI-MS; calculat pentru compusul cu formula brută C^H^Fg 236, valoarea făsită fiind de 236 (M+, 100%).
Faza B: 4-bromometil-2-trifluorometil-1, T-difenil
Compusul este preparat din 2-trifluorometil-4'-metil-1,1 '-difenil prin proceduel descris în exmeplul 69, faza C. EI-MS: calculat pentru formula C14H10BrF3 314, 136, găsit 314 (5%), 316 (45%).
Faza C: 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo- 1-([2'-trifluorometil-( 1,1 '-difenil]-4-H)-metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamida
Compusul este preparat idn 3-benziloxicarbonilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă (exemplul 51 ,faza A) și din 4'-bromometil-2-trifluorometil-1 ,Τ-difenil, prin procedeul descris în exmeplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDCI3) are ca rezultate: 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H], 1,73 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,29 (d, 15Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,70 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 14H), 7,44 (t, 8Hz, 1H), 7,52 (t, 8Hz, 1H), 7,71 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C37H36F3N304 6 43, valoarea găsită 644 (M+H, 55%).
Faza D: Trifluoroacetatul de 3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'trifluorometil-[ 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
Compusul intermediar obținut în faza C (92 miligrame, 0,14 mmoli] este tratat cu 1,62 ml de acid bromhidric 30% în acid acetic ia temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul de reacție este concentrat sub vacuum, pentru a obține un reziduu galben închis. Prin purificare prin cromatografie lichidă preparativă la presiune ridicată pe C 18, utilizând ca eluant un amestec de metanol și soluție apoasă 0,1% de acid trifluoroacetic (gradient linear 75% metanol în creștere până la 85% metanol, timp de peste 10 min], se obțin 71 mg (0,11 mmoli, 81%) d eprodus sub formă de substanță sticloasă incoloră, care este compusul rubricat. Analiza 1H NMR (300 MHz, CDgOD) are rezultatele; 1,39 (s, 3H], 1,44(s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,52,7 (m, 4H), 4,47 (dd; 8,12Hz, 1H], 5,04 (d, 15Hz, 1H), 5,34 (d, 15Hz, 1H), 7,20 7,45 (m, 9H, 7,56 (t, 8Hz, 1H), 7,66 (t, 8Hz, 1H], 7,79 (d, 8Hz, 1H). FAB-MS: calculat pentru compusul cu formula brută C28H31F3N302, 509, valoarea găsită fiind de 510 (M+H, 100%).
Exemplul 128. Clorhidratul de S-aminoS-metil-N-fT-metiltio-C.C^.S-tetrahidro2-oxo- 7-[(27 H-tetrazol-5-il)( 7, 7 '-difenil)-4-il)metil)- 7 H- 1-benzazepin-3-il]butanamidâ
RO 117326 Bl
Faza A: 6-metiltio-1-tetralon oxima
Compusul este preparat din 6-metiltio-1 -tetralona (preparată prin metoda descrisă în EPQ O325963A1] prin procedeul descris în exmeplul 113, faza A. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 1,89 (m, 2H], 2,52 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 7,02 (d, 2Hz, 1H), 7,08 (dd; 2,8Hz, 1H), 7,81 (d, 8Hz, 1H).
Faza B: 7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-ona
Compusul este preparat idn 6-metiltio-1 -tetralon oximă prin procedeul descris în exmeplul 112, faza Β. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,23 (m, 2H), 2,36 (m, 2H], 2,49 (s, 3H), 2,78 (t, 8Hz, 2H), 6,94 (d, 8Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H).
Faza C: 3-iodo-7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1 -benzazepin-2-onă
Compusul este preparat din 7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-2-onă prin procedeul descris în exemplul 31, faza Β. 1H NMR (200 MHz, CDCI3): 2,51 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 4,68 (t, 9Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 1H). 7,15 (m, 2H), 7,5 (br s, 1H).
Faza D: 3-amino-7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1-H-1 -benzazepin-2-onă
Un amestec format din 0,5 g de 3-iodo-7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1-benzazepin-2-onă și 15 g de amoniac în 20 ml de cloroform se agită într-o bombă la temperatura de 100°C timp de 3 h. Bomba este răcită, ventilată și conținutul este transferat într-o pâlnie de separare. Amestecul de reacție este spălat cu apă, uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și solvenții sunt îndepărtat sub vacuum, pentru a se obține produsul rubricat. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,90(m, 1H), 2,3-2,7 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,39 (dd; 8,11 Hz, 1H), 6,89 (d, 8Hz, 1H], 7,10 (m, 2H), 8,3 (br s, 1H).
Faza E: 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7-metHtio-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 H-1 -benzazepin-3-il)-butanamida
Se prepară din compusul intermediar obținut în faza D și din acidul 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-butanoic (exmeplul 31, faza E) prin proceduel descris în exmeplul 1, faza F. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,33 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,4-3,0 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,22 (brs, 1H), 6,68 (d, 7Hz, 1H), 6,90 (d, 8Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,66 (brs, 1H).
Faza F: 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-[7-metiltio}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2'-[N-trifenilmetil)-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-difenil)-4-il)metil}-1H- 1-benzazepin-3-il]-butanamida
Se prepară din ocmpusul intermediar obținut în faza E prin procesuld escris în exemplul 1, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, CDCI3 are următoarele rezultate: 1,37 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,69 (d, 15Hz, 1H), 5,12 (d, 15Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H], 6,69 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,1 (m, 12H), 7,2-7,5 (m, 13H), 7,87 (m, 1H).
Faza G: clorhidratul de 3-amino-3-metil-N-(7metiltio-2,3,4,5-tetrahidra-2-oxo-1[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il]metil-1H-1-benzazepin-3-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat din compusul intermediar obținut în faza F, prin procedeul descris în exmeplul 34, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, DMS0-D6) are următoarele rezultate: 1,24 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 2,47 (s,
3H), 4,25 (m, 1H), 4,78 (d, 15Hz, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H], 6,97 (d, 8Hz, 2H),
7,05-7,30 (m, 5H), 7,45-7,70 (m, 4H), 7,92 (br s, 2H), 8,68 (d, 7Hz, 1H).
5850
5855
5860
5865
5870
5875
5880
5885
5890
RO 117326 Bl
Exemplul 129 Clorhidratul de 3-amino-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(7, 7 '-difenil)-4-il]metil]-1H-benzazepin-3-il)-butanamidă
Faza A: 3-t-butoxicarbonilamino-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2, 3,4,5-tetrahidro-2oxo- 1-((2'-(N-trifenllmetil]-tetrazol-5-il)(1, 7 '-difenil]-4-il]metil-1H- 1-benzazepin-3-il]butanamidă
Compusul este preparat ca un amestec de doi diastereomeri racemici din compusul intermediar obținut în exmeplul 128, faza F, prin procedeul descris în exmeplul 48, faza. Analiza 1H NMR (2OO MHz, CDCI3) are următoarele rezultate: 1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,90 [m, 1H), 2,4-2,9 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (doi dubleți, un total de 1 H),5,18 (doi dubleți, 15Hz, un total de 1H), 5,32 (br s, 1H), 6,97,1 [m, 9H], 7,2-7,6 (m, 15H), 7,90 (m, 1H). 7,98 (d, 8Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H).
Faza B: clorhidratul de 3-amino-3-metil-l\l-(7-metilsulfinH-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -[(27 H-tetrazol-5-il]( 7, 7 '-difenil)-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-il)-butanamidă
Compusul rubricat este preparat dintr-un compus intermediar obținut în faza A, ca un amestec de doi diastereomeri racemici, prin procedeul descris în exmeplul 34, faza K. Analiza 1H NMR (200 MHz, DMS0-d6) are următoarele rezultate: 1,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,02,8 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H], 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,16 (d, 8Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 7H), 7,95 (br s, 2H), 8,75 (d, 7Hz, 1H).
Exemplul 130. Trifluoroacetatul de 3-((2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N[2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil]-4-il)metil]-1H- 1-benzazepin3(R)-il]-butanamida
Faza A: 3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-[ 1 H-tetrazol-5-il)( 1,1'-difenil)-4iljmetil]-1 H-1 -benzazepin-3(R)-il)but-2-enamidă
La o suspensie formată din 1,18 g [2,64 mmoli) de clorhidrat de 3(R)amino-
2,3,4,5-tetrahidro-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil^-illmetili^Hj-l-benzazepin-P-onă (exmeplul 4, faza C) în 30 ml de clorură de metilen în atmosferă de azot la temperatura de -15°C, se adaugă 0,923 ml (2,64 mmoli) de trietilamină, urmând 0,294 ml (2,64 mmoli) de clorură de 3,3-dimetilacriloil. Amestecul de reacție este agitat la 15°° C, timp de 2 h, după care reacția este terminată prin adiție de acid clorhidric 1N. Amestecul de reacție este diluat cu 50 ml de clorură de metilen și spălat cu 50 ml de acid clorhidric 1N și cu o soluție salină. Stratul organic este îndepărtat și concentrat la sec sub vacuum. Reziduul este redizolvatîn 30 ml de metanol și tratat cu 1,5 ml de acid clorhidric 9N. După agitare timp de 30 min, amestecul de reacție este concentrat la sec sub vacuum, pentru a se obține astfel 1,3 g (2,63 mmoli, 99%) de produs solid de culoare albă.
RO 117326 Bl
5930
1H NMR (400 MHz, CD30D): 1,85 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 4,40 (dd; 7,11 Hz, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H),
5,26 (d, 15Hz, 1H], 5,77 (s, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,18 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m,
4H), 7,54 (m, 2H), 7,64 (m. 2H).
Faza B: Trifluoroacetatul de 3-((2(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(2l3,4,5tetrahidro-2-oxi>1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil-4-il)metil)-1 H-1-benzazepin-3(R]-il)butanamidă
Compusul intermediar obținut în faza A (18 miligrame, 0,037 mmoli] se dizolvăîn 2 ml de (R)-(-)-1 -amino-3-propanol și soluția astfel rezultată este încălzită în a tmosferă de azot la temperatura de 120°C timp de 5 h. Amestecul de reacție este apoi răcit, concentrat sub vacuum la tmeperatura de 50°C și reziduul este purificat prin cromatografie lichidă la presiune medie pe C8, utilizând ca eluant un amestec format din 50 părțimetanol I 50 părți soluție apoasă, 0,1% de acid trifluoroacetic, pentru a se obține 14 mg (0,021 mmoli, 57%) din compusul rubricat, sticlos, incolor. Materialul astfel obținut este analizat prin spectrometrie de rezonanță magnetică nucleară 400 MHz NMR (CD30D), FAB-MS și prin analiză cromatografică lichidă la presiune ridicată, fiind identic cu materialul obținut în exmeplul 102.
Exemplul 131. Utilizând procedeele generale, descrise în exemplele de la 1 la 130, următorii compuși, cu formula I, pot fi preparați din compușii inițiali substituiți și reactivii corespunzători.
5935
5940
5945
RO 117326 Bl
5955 Ri R3· R* X m
OH
N—N * E
H -X ;N -C^CHCHg 1 0
N
H OH
N—N T
5960 H N -CHjCHCHa 1 0
H
N—N
5965 H ;N N H N—N - CH2CH2CHCH3 OH 1 0
H H o O
N
H OH
N—N —x-N E s
H -ch2chch3 1 1
5970 N H
Bl p3a R4 X m
OH
N—N !
H ;N -ch2chch3 1 1
N
5975 H
N—N
H -A. /N -ch2ch2chch3 1 1
N I
H OH
5980 N—N OCHg I 0
H /N -ch2chch3 Ί
N
H OH
N—N
8-F ;N -ch2chch3 1 0
5985 N
H OH
N—N Ξ
8-CF3 // ' /N - ch2chch3 1 0
N
H
RO 117326 Bl
Exemplul 131[continuare)
Ki R3a R4 X m 5990
9-F N—N N H OH -ch2chch3 1 0 5995
8-OCH3 N—N /1 >' -Λ /N N OH -ch2chch3 Ί 0
H 6000
8-SCH3 N—N N OH e -ch2chch3 1 0
H H -CO2NH2 H 1 0 6005
H -co2nh2 H 1 1
OH 6010
H -co2nh2 -CH2CHCH3 1 0
R, R3® R4 X m
OH 6015
H -CO2NH2 -ch2chch2oh 1 0
H -CO2NHEt H 1 0
OH 6020
H -CO2NHEt -ch2chch3 1 0
OH
H -CO2NHEt -CH2CHCH2OH OH 1 0 6025
H -CH2CONH2 -ch2chch3 1 0
OH 6030
H -CH2CONHEt -CH2CHCH2OH 1 0
RO 117326 Bl
Exemplul 131 [continuare)
OH
OH
-CH2CHCH3
N
Ri R3a R4 X m
H N—N // '' zN OH -ch2chchch2oh 1 0
H N H -conh2 OH Η o O
H -CONHEt H o o
H -CH2OH Η 1 0
H -CH2OH OH s -ch2chch3 1 0
H -ch2oh OH -ch2chch3 1 1
H -ch2oh OH -ch2chch2oh 1 0
H -ch2nh2 OH c -ch2chch3 1 0
Η
Ο
Η
-CH2NHCOCH3
6075
RO 117326 Bl
Exemplul 131 {continuare}
p3a R4 X m 6080
H -CH2NHCOPh H 1 0
OH
H -ch2nhcoch3 -CH2CHCH3 1 0
OH 6085
H -ch2nhcoch3 -CH2CHCH2OH 1 0
N—N OH
H II /N N H | -ch2ccch3)2 1 0 6090
OH
N—N I
H -X ;N -CH2C<CH3)2 1 1
N
H OH
= 6095
H -CONHOH -ch2chch3 1 0
Exemplul 132. Utilizând procedeele generale, descrise în exmeplele de la 1 6100 la 130, următorii compuși, cu formula I, pot fi preparați din compușii inițiali substituiți și din reactivi corespunzători.
6105
6110
6115
RO 117326 Bl
Exemplul 132 [continuare)
Ri R3e R4 A
N—N xN MB
H H -ch2-c-
N
H bfe Me
N—N /N \/
H H -C-
N
H
N—N OH Mb
H /N -CH2CHCH3 -ch2-c~
N
’ H
H N—N ;N N OH V -ch2chch3 ‘i/·* -ch2-c-
H
N—N ’ξ?*
H /N - ch2ch2chch3 -ch2-c-
N 1
H OH
Ri R3a R4 A
N—N OH se
7-F μ >' -X, /N -ch2chch3 -ch2-c-
N
H
7-SCH3 N—N xN N OH -ch2chch3 -ch2-c-
H
n—n OH
7-S(O)CH3>x /N -CH2CHCH3 -ch2-c-
H
7-OCH3 N—N N OH -ch2chch3 /Me -ch2-c-
H MB frfe
\ /
H -conh2 H -ch2-c-
OH Me /Fte
H -conh2 -CH2CHCH3 -ch2-c-
OH /hfe
H -CONHMe -CH2CHCH3 -ch2-c-
RO 117326 Bl
Exemplul 132 [continuare]
6160
R3a R4 A
7-F N—N xN N H OH z -ch2chch3 -CH2-C- 6165
7-SCH3 N—N N OH £ -ch2chch3 Me -ch2-c-
H
N— N 7-SCO)CH3X xN OH -CH2CHCH3 Μζ /Me -CH2-C- 6170
H
7-OCH3 N—N N OH s -CH2CHCH3 Mj/fe -ch2-c- 6175
H H -conh2 H -ch2-c-
H -conh2 OH s ~CH2CHCH3 -ch2-c- 6180
H -CONHMe OH -CH2CHCH3 -CH2-C-
Exemplul 133. Utilizând procedeele generale, descrise în exmeplele 1 până 6185 la 130, următorii compuși, cu formula I, pot fi preparați din materialele inițiale substituite și reactivii corespunzători
6190
6195
6200
RO 117326 Bl
Exemplul 133 [continuare]
Ri R3a A R4 R5 R6
7-F N—N N /fe -ch2-c- H H ch3
H
H N—N -Y /N N /te -ch2-c- OH -CH2CHCH3 H ch3
H
H N—N /N N V -ch2c- H H H
H
H N—N N V -c- H H H
H
Kl R3® A R4 R5 R6
N—N -Λ /N N (CH2)4NH2
-CHH
N—N hfe OH
H Λ zN - CH2-C- CH2CHCH3 H
N
Me /Pjg OH
H -C=N ch2-c- ch2chch3 H
H -cf3 /te ch2-c- H H
H n-n 7/ \' •V X/CHjOH -CH2C- H H
H
H
H
H
H
RO 117326 Bl
Exemplul 133 (continuare)
R, R3a A
R4
R5 Re
-ch2-c6250
7-F
N—N // ·' < /N N
H
-ch2-c7-F
N—N /ΝΛ / N Y
OH
-ch3-c6255
-ch2-c-CH2CH2OH
R,
7-F
7-F
N—N ;N N
H
6260
-ch2-c-ch2ch2oh
N-N
H
R3’
N—N < ;N
N
H
M3^CH2OH
-C6265
R4
R5
Re
-CHa-CCHa-C-CHa-C-CH2CH2OH
-CH2CH2OH frfe ch2oh \/
-c6270
6275
6280
6285
H
H
H
RO 117326 Bl
Exemplul 133 (continuare)
R, p3e A R4 R6 R6
7-OH N—N z-C zN N -ch2-c- Η H H
H
7-OCH3 N—N ;N N -ch2-c- OH 1 -CH2C(CH3)2 h H
H
7-OH N—N ;N N -ch2-c- OH 1 H -ch2c(ch3)2 H
H
H N—N ;N N -ch2-c- Η Η H
Sb
H N—N zN N -ch2-c- OH 1 H -CHjC(CH3)2 H
Sb
H N—N —k zN N H -ch2-c- - ch2 ch2 och2 ch2 - H
R, R3’ A R4 R5 R6
’ț/· OH
H -CONHCH3 -ch2c- -CH2CHCH3 H H
H -CONHEt hfe M? X/ -c- ch2ch2chch3 Η H
OH
H -CONHOH Me Me X/ -c- ch2ch2chch3 H H
OH
H -CONHOH Me Ma \Z -ch2c- ch2ch2chch3 1 H H
H N—N -X ;n N -c- OH -CH2CH2CHCH3 H H
H 1 OH
H N—N zN N Me -ch2c- -CH2CH2CHCH3 H H
H 1 OH
OH
-CONHOH
Me
-CH2C-ch2chch3
OH
7-F
-CONHOH
-ch2c-CH2CHCH3
Η
Η
RO 117326 Bl
Exemplul 134. Utilizând procedeele generale, descrise în exemplele de la 1 la 130, următorii compuși, cu formula I, pot fi preparați din materiale inițiale substituite și reactivii corespunzători
6330
6335
R3a A R*
Me kfe
H \ / H
-CH2C-
Ma >fe
H \ / H
-CH2C-
Nfe Me OH
ȚJ \ / X
-ch2c- ch2chch3
hfe hfe OH
H \ / z
-CH2C- ch2chch3
6340
6345
6350
R, R1b R2a R3a A
6355
hfe Ffe OH \ / =
-CH2C- CH2CHCH2OH
N_N
CH3
Ffe hfe \ / -ch2cOH
CH2CHCH3
6360
N_N hfe Ma \ / -CH2CH
OCH,
I ch2chch3
Η Br H
-conh2
Ma Ms \ /
-ch2c-
6365
H
RO 117326 Bl
Exemplul 135. Utilizându-se procedeele generale, descrise în exemplele de la până la 130, următorii compuși având formula I, se pot prepara din materiale inițiale substituite și din reactivi corespunzători.
3 •ΛΛ Η CH, CH3 -CH,C-
H OH c.
3 N_N -ch2chch3 CH, CH, \/ -CH2C-
N
H
N_N ’ A'1»
H
N_N
A5»
H
N_N
H
OH
-CH2CHCH3
OH
-CH2CHCH3
H
CH, CH3 \/ -ch2cch3 ch3 \/ -ch2cCH, CH3 </ -ch2cN N
OH
-CH2CHCH3
CH, CH, \/ -ch2c-
RO 117326 Bl
Exemplul 135 [continuare]
V n P R3a R4 A
N N OH
so 1 0 -Q» CH, CH, \ /
-CH2CHCH3 -ch2c-
H 6410
0 N_N
s 1 H CH, CH, V
H -c-
N_N CH, CH3 6415
so 1 0 H < / -c-
H
N_N OH CH, CH, \ / -ch2c-
0 1 1 -CH2CHCH3
H 6420
0 1 1 N_N H ch3 ch3 \/ -CH2C-
H
N_N OH ch3 ch3 </ 3
=
c=o 1 1 -ch2chch3 -ch2c- 6425
H
CHOH 1 1 N_N ΛΛ- OH ch2chch3 CH, CH3 -ch2c-
H 6430
X η p R3e R4 A
S 1 0 -conh2 OH -CH2CHCH3 CH, CH3 -ch2c-
S 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH3 ch3 ch3 \/ -ch2c- 6435
S 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH2OH ch3 ch3 -ch2c- 6440
SO 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH2OH ch3 ch3 -ch2c-
S 1 0 -CONHOH OH -ch2chch3 ch3 ch3 -ch2c- 6445
0 1 1 -CONHEt OH -ch2chch3 ch3 ch3 -ch2c-
RO 117326 Bl
Exemplul 135 [continuare)
(ch2)
(I) în care L este
n este O sau 1; p este □ până la 3; q este O până la 4; w este □ sau 1.
Revendicări

Claims (11)

1. Derivații de lactame benzo-condensate, caracterizați prin aceea că au formula structurală generală I:
(CH2)q dl f
RO 117326 Bl
6495 în care:
L este
6500
H este O sau 1; p este O până la 3; q este □ până la 4; w este □ sau 1;
OH R1°
I I x este C=O, O, S(O)m, -CH-, -N-, -CH=CH-; m este □ până la 2;
R1, R2, R1a, R23, R1b și RP sunt în mod independent, hidrogen, halogen, alchil C^y, perfluoralchil C^, perfluoralcoxi Cv3, -S(0)mR7a, cian, nitro, R7b0(CH2)v-, R7bC00(CH2]v-, R7b0C0(CH2ț-, fenil sau fenil substituit în care sunt 1 până la 3 substituenți aleși dintre halogen, alchil C133, alcoxi Cw, sau hidroxi, iar R7a și R7b sunt în mod independent hidrogen, perfluoralchil C^g, alchil alchil C^6 substituit, substituenții fiind fenil sau fenil substituit cu 1 până la 3 substituenți aleși dintre halogen, alchil C^, alcoxi C1O, sau hidroxi, iar v este O până la 3;
R3a și R3b sunt în mod independent hidrogen, alchil Cv6 substituit cu R9, fenil substituit cu R9 sau fenoxi substituit cu R9;
R9 este
6505
6510
6515
6520
6525
R7bC(CH2V. R7bC00(CH2jv-, R7bOCO(CH2)v-. R7bC0[CH2)v-, R7b0(CH2)v-C0-, R4R5N (CH2]v-, R7bC0(R4)(CH2)v-, R4R5NCO(CH2)V-, R4R5NCS(CH2)v-, R4R5NH(R5)CO(CH2)V-,
R4R5NH(R5]CS(CH2]v-, R7bC0N(R4]N(R5)C0(CH2)v-, R7bC0N(R4)N(R5)CS(CH2]v-,
R4N[0R7b)C0(CH2)v- sau R7bC0N(0R7h)C0(CH2)v-, iar v este definit anterior;
R4, R4a și R5 sunt în mod independent hidrogen, fenil, fenil substituit, alchil C^ 10, alchil C^^ substituit, alchenil C·^, alchenil Cj,10 substituit, alchinil alchinil Cj,10 substituit, substituenții de la fenil, alchil, alchenil, alchinil fiind în număr de la 1 la 5, aleși dintre hidroxil, alcoxi C1O, cicloalchil C3.7, fenilalcoxi C1<3, fluor, R1 substituit sau R1, R2 independent substituiți la fenilalcoxi C1<3, fenil, fenil R1 substituit sau disubstituit independent cu R1, R2, unde substituienții de la fenil sunt definiți anterior, oxialcanoil C^, carbonilalcoxi C.^, carboxi, formil, sau -NR10R11 unde R10 și R11 sunt independent hidrogen, alchil C1O, fenil, fenilalchil C1O, carbonilalcoxi sau alcanoil C^g alchil C^g; sau R4 și R5 se pot lega între ei spre a forma -[CH^BiCHA- unde B este CH2, O sau S(O]m sau N’R10, r și s sunt independent de la 1 la 3 iar R10 este definit anterior;
R8 este hidrogen, alchil fenil sau fenilalchil C^;
6530
6535
6540
RO 117326 Bl
6545
A este
R8
-{CH2)x - C -(CH2)y□8a unde x și y sunt independent 0-3;
6550 R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil C,.,o> trifluormetil, fenil, alchil C,.,Q substituit, cu 1 până la 3 substituienți ale și dintre imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C,^, cicloalchil C3.7, fenilalcoxi 0,.3, fenilalcoxi C,.3 substituit cu R1 sau disubstituit independent cu R1, R2, oxialcanoii C,.5, carbonilalcoxi C,.5, carboxi, formil, sau NR10R11 unde R10 și R11 sunt definiți anterior; sau 6555 R8 și R8a se pot lega între ei pentru a forma -(CHa)t-, unde t este de la 2 la 6; și R8 și R8a se pot lega independent de una sau de ambele grupe R4 și R5 cu formarea unei punți alchil dintre azotul terminal și restul alchilic de la grupa A, care punte conține de la 1 la 5 atomi de carbon și sărurile acestor compuși acceptabile farmaceutic. 6560 2. Derivați de lactame benzocondensate, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, n este □ sau 1, p este de la □ la 3, q este de la □ la 2, w este □ sau R10 1, x este □, S(O)m, N, -CH=CH-; m este □ până la 2; Radicalii R1, R2, R1a, R23 și R213 sunt independent hidrogen, halogen, alchil C,.7, 6565 perfluoralchil C,.3, -S[0)mR7a, R7b0(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, R7b0C0(CH2)v-, fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogen, alchil C,.B, alcoxi C,.B, sau hidroxi; R7a și R7b sunt independent hidrogen, perfluoralchil C,.B, alchil C,.6, alchil C,.B substituit, substituenții fiind fenil sau fenil substituit, iar v este un număr întreg de la 6570 □ până la 2; R3a și R3b sunt independent hidrogen, R9, alchil C,.6 substituit cu R9, fenil substituit cu R9 sau fenoxi substituit cu R9; R9 este 6575 N—N N“N —/N—R4a N . N R4a
6580 R7b0(CH2)v-, R7bC00(CHa)v-, R7b0C0(CHa)v-, R7bC0(CH2)v-, R7b0(CH2)v-C0-, R4R5N (CH2)v-, R7bC0(R4)(CH2)v-, R4R5NCQ(CH2]V-, R4R5NCS(CH2)v-, R4R5NH(R5)C0(CH2]v-,
R4R5NH(R5]CS(CH2)v-, R7bC0N(R4]N(R5)C0[CH2]v-, R7bC0N(R4)N(R5)CS(CH2V, R4N(0R7b)C0(CH2)v- sau R7bC0N(0R7b)C0(CH2)v-, iar v este definit ca mai înainte;
Radicalii R4, R4a și R5 sunt independent hidrogen, alchil Ο,.1ο, alchil Ο,.1ο substi6585 tuit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 5 hidroxi, alcoxi Ο,,θ, cicloalchil C3.7, fenilalcoxi 0,.3, fluor, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenilalcoxi C,.3j
RO 117326 Bl fenil, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenil, în care substituienți pe fenil sunt definiți ca mai înainte, oxialcanoil C^ș, carbonilalcoxi C^, carboxi, formil;
Radicalii R4 și R5 pot fi luați la un loc pentru a forma gruparea -(CH2)rB(CH2)sîn care B este CH2, O sau S(0)m sau N-R10, r și s sunt independent de la 1 la 3 iar R10 este definit ca mai sus;
R6 este hidrogen, alchil C^q sau fenilalchil C,.^;
A este
R®
I
-(CHs]x-C-{CH2)yI
RB8 în care x și y sunt independent de la □ la 2;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil (Ζ^θ, alchil substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C1.10, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent substituiți prin fenil. oxialcanoil C^g, carbonilalcoxi C^g, carboxi, formil, sau -NR10R11 în care R1° și R11 sunt independent hidrogen, alchil C143 sau alcanoil C15-alchil Ο1Έ; sau
Radicalii R8 și R8a pot fi luați la un loc pentru a forma -(CH2)ț-, în care t este de la 2 la 4; și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați de atomul de nitrogen terminal și porțiunea alchil a grupării A în care legăturile conțin de la 1 la 5 atomi de carbon și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
2-(3-hidroxibutil)amino-2-metil-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-iI)-(1,1 ’-difenil)-4-iI]-metiI-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida șl sărurile acestor derivați acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
RO 117326 Bl
2- amino-2-metil-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-ilJ(1,1 '-difenil)-4-il)metil-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1H-benzazepin-1-il]metil)-(1,1'-difenil)-2-carboxamida;
2.3.4.5- tetrahidro-2-oxo-1 H-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
N-hidroxi-4'-((3(R)-((3-((2(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-1-oxobutil)amino)-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-benzazepin-1-il)metil)-(1,1'-difenil)-2-carboxamida;
N-etil-4'-((3(R)-((3-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino)-3-metil-1-oxobutil]amino)2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il)metil)-( 1,1 ’-dif enil)-2-carboxamida;
2- amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 ’-difenil]-4il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-[R)-il)-propanamida;
2(R)-amino-N-(2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -(2’-( 1 H-tetrazo l-5-i l]( 1,1 ’-difenil)-4-il]metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanarnida;
2(R)-amino-3-fenil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenilj4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
6720
RO 117326 Bl
2(R)-amino-3-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1H-tetrazol-5-il)(1 ,Tdif enil)-4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
3- (2-[R)-hidroxipropil)amino-3-metil-4-hidroxi-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-ilH1.1 '-difenil)-4-il]-metil-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 '-dif enil]-4il)metil-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
3-(2-(R)-hidroxipropil]amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(benzoilaminometil)-(l, 1 '-difenil)-4-il)-metil-1 H-1 -benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(benzoilaminometil)-(1, Γd if en i l)-4-il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(Rl-il]-butanamida;
3-(2-(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(acetilaminometil)-(l, 1 '-difenil]-4-il)-metil-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(acetilaminoetil)-(1,1 '-difenilJ-4il)-metil-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il]-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-(2-(R)-hidroxipropil)amino)-3-metil-N-(7-metilsulfinil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1((2-(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il]-butanamida;
3-(2-(R)-hidroxipropil]amino)-3-metil-N-(7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2(1 H-tetrazol-5-il)-(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzotiazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(7-metiltio-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1,5-benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 '-difenil]-4-il)metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
3-(2(R)-hidroxipropil]amino)-3-metil-N-(3,4-dihidro-1,4-dioxo-5-((2'-(1H-tetrazol-5il)-( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S]-il)-butanamida;
3-(2(S)-hidroxipropilamino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il](1,1 ’-d if e n il]-4-i l)-meti I)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
N-etil-4'-((3(S)-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino)-3-metil-1-oxobutil]amino-3,4dihidro-4-oxo-1,5-benzazepin-5(2H)-il)metil-(1,1'-difenil)-2-carboxamida;
3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il)-butanamida;
3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-[2,3-dihidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
N-etil-4'-((3(R)-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino)-3-metil-1-oxobutil)amino-2,3dihidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il)-( 1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
3-amino-3-metil-N-2,3-dihidro-2-oxo-1-((2-(1 H-tetrazol-5-il)-( 1,1 ’-difenil)-4-il)metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-(2(R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'aminometil)(1,1 ’-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-aminometil)(1,1 ’-difenil)-4-il)metil]-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
3-(2( R)-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'hidroximetil)(1,1 ’-difenil]-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-hidroximetil)(1,1 ’-difenilJ-4-il]metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 ’-difenil]-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(2-metoxipropil]amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-(2-fluorpropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)( 1,1 ’-dif en ii)-4-i l)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
3-(3(S)-hidroxipropil)-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-il](1,1 ’-difenil]-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
Quinuclidină-N’-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 ’-dif enil]-4-il)metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-propanamida;
3-(2(R]-hidroxipropil]-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'(1 H-tetrazol-5-il]( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
RO 117326 Bl
3-amino-3-metil-N-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5il)( 1,1 '-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(3(S)-hidroxibutil)amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il]-propanamida;
3-(3(R)-hidroxibutil)amino-2-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol5-il)(1 ,T-difenil)-4-il)-metil)-1H-1-benzazepin-3-(R]-il]-propanamida;
3-(2(R)-hidrQxipropil)amino-3-metil-N-(7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-([2'-(1Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil]-4-il]-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
3-(2(R], 3-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 'dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(3(S)-hidroxibutil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-
3-(3(S)-hidroxibutil]amino-3-metil-N-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(2(S),3-dihidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(2(R),3-dihidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-Qxo-1-((2'-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(2(S)-hidroxipropil)amino-3-rnetil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 Htetrazol-5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
3-(2(R)-hidroxipropil]amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-
3-amino-3-metil-N-(3,4-dihidro-4-oxo-5-((2'-(1 H-tetrazol-5-il](1,1 '-difenil)-4-il)metil]-1,5-benzotiazepin-3-(S)-il-butanamida;
3-benzilamino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1 ,Tdifenil)-4-il)-metil)-1H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5-il) [1,1difenil]-4-il]-metil]-1 H-1 -benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(7-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 -((2'-( 1 H-tetrazol-5il)( 1,1 '-dif enil)-4-il)-metil)-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il]-butanamida;
3- amino-3-metil-N-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-((2'-(1 H-tetrazol-5-il)(1,1 'difenil)-4-il)-metil]-1 H-1 -benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-(2-hidroxipropil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidrD-2-oxo-1-((2'-(1H-tetrazol-5il)(1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il)-butanamida;
3-(2-hidroxietil)amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2’-(1 H-tetrazol-5il)(1,1 '-difenil]-4-il]-metil-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il)-butanamida;
3-amino-3-metil-N-(2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1-(2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-difenil)-4il]-metil-1H-1 -benzazepin-3-(R]-il]-butanamida;
3. Derivați de lactame benzocondensate, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că,n este O sau 1; p este de la O la 2; q este de la O la 2; w este O sau 1; X este S(O)m, -CH=CH-; m este O sau 1.
Radicalii R1, R2, R1a, R2a, R1b, R2b sunt independent hidrogen, halogen, alchil C^, perfluoralchil C1<3, -S(0)mR7a, R^OfCH^-, R7bCD0(CH2]v-, R7b0C0(CH2V. fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogeni, alchil C1O, alchil Cw substituit alcoxi Cr6, sau hidroxi;
R7a și R7b sunt independent hidrogen, alchil C1O, alchil C^g substituit, în care substituenții sunt fenil și v este O până la 2;
R3a și R3b sunt independent hidrogen, R9, alchil CVB substituit cu Ra, fenil substituit cu R8 sau fenoxi substituit cu R9;
R9 este
N—N
--(x 'n—R4a
N
6590
6595
6600
6605
6610
6615
6620
N—N
6625
R7b0(CHa)v-, R7bC00(CH2)7-, R7b0C0(CHa)v-, R7bC0(CHa)v-, R4R5N(CH2)V-,
R7bCON(R4)(CH2)v-, R4R5NC0(CH2)v-, R4R5NCS(CH2)v-, R4N(0R7b)C0(CHa)v- sau
R7bC0N(0R7b]C0(CH2)v-, iar v este definit ca mai înainte;
6630
RO 117326 Bl
Radicalii R4, R4a și R5 sunt independent hidrogen, alchil C·,.^, alchil (\10 substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 5 hidroxi, alcoxi ϋ1Έ, fluor, fenil, R1 substituit sau R1, R2 independent disubstituiți cu fenil, în care substituienți pe fenil sunt definiți ca mai înainte, oxialcanoil C^, carbonilalcoxi C^, carboxi;
R6 este hidrogen, alchil C,.^;
A este
Rs
I
-(CHa)x - C -(CH2)yI RSa în care x și y sunt independent de la □ la 2;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil C.j.10, alchil CV1O substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(O)mR7a, alcoxi C^g, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent substituiți prin fenil. oxialcanoil Cv5, carbonilalcoxi CV5, carboxi; sau radicalii radicalii R8 și R8a luați la un loc pot forma -(CH2)t-, în care t este 2; și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați la unul sau la ambii radicali R4 și R5 pentru a forma legături alchil între atomul de azot terminal și porțiunea alchilică a grupării A în care legăturile conțin de la 1 la 5 atomi de carbon și sărurile acestui compus acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1 Hbenzazepin-1-il)metil)-(1,1 '-difenil)-2-tioamida;
N-hidroxi-4'-((3[RH(3-amino-3-metil-1-oxobutil]amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo1 H-benzazepin-1-il]metil)-(1,1 ’-difenil]-2-carboxamida;
N-hidroxi-4'-((3(R)-((3-((2(S),3-dihidroxipropil]amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
4'-((3(S)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-3,4-dihidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin5(2H)-il)metil)-( 1,1 ’-dif enil)-2-carboxamida;
6770
6775
6780
6785
6790
6795
6800
6805
6810
6815
RO 117326 Bl
4'-((3(R)-((3-((3-hidroxibutil)-amino-3-metil-1-oxobutil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2oxo-1 -benzazepin-1 -iljmeti l)-( 1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
4'-((3(R)-((3-((2-(S), 3(S), 4-trihidroxibutil]-amino-3-metil-1 -oxobutil)amino)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 -benzazepin-1 -il)metil)-( 1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
4'-((3(R)-((3-((2-(S)-3-dihidroxopropil)amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil)-(1,1 '-difenil)-2-carboxamida;
N-etil-4'-((3(R)-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1benzazepin-1-il)metil)-(1,1 ’-difenil)-2-carboxamida;
N-etil-4’-((3(R)-((3-((3-((2-(S),3-dihidroxipropil)-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-
4'-((3(RH(3-((2-(R)-hidroxopropil)amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-213,4,5tetrahidro-2-oxo-1 H-1-benzazepin-1-il)metil]-(1,1 ’-difeniI)-2-carboxamida;
4'-((3(R]-((3-amino-3-metil-1-oxobutil)amino)-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1benzazepin-1-il)metil)-(1,1 '-difenil)-2-carboxamida;
4. Derivați de lactame benzocondensate, conform revendicării 3, caracterizsți prin aceea că n este O sau 1; p este O până la 2; q este 1; w este 1; X este S(O)m, sau -CH=CH-; m este □ sau 1;
Radicalii R1, R2, R1e, R23, R1b și R213 sunt independent hidrogen, halogen, alchil perfluoralchil C^, -S(0)mR7a, R7bO(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, fenil sau fenil substituit în care substituenții sunt de la 1 la 3 halogeni, alchil alcoxi C^, sau hidroxi;
radicalii R7a și R7b sunt independent hidrogen, alchil C1O, alchil C^g substituit, în care substituenții sunt fenil, fenil substituit și v este □ sau 1;
radicalii R3a și R3b sunt independent hidrogen sau R9;
R9 este
N—n N—N —4x ?N~R4a . N
R7b0(CH2)v-, R7bC00(CH2)v-, R7b0C0(CH2)v-, R7bC0(CH2)v-, R4R5N(CH2)V-,
R7bC0N(R4)(CH2V, R4R5NC0(CH2V, sau R4N(0R7b]C0(CH2)v-, în care v este definit ca mai înainte;
Radicalii R4, R5 sunt independent hidrogen, alchil CV1O, alchil C^q substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 3 grupe hidroxi, alcoxi C^, fluor, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent disubstituiți cu fenil, în care substituienții pe fenil sunt definiți ca mai înainte;
R4 este hidrogen, alchil C^g, alchil 01Ί0 substituit, în care substituenții pe alchil sunt de la 1 la 3 grupe hidroxi; R6 este hidrogen;
RO 117326 Bl
6680
A este
Rs
I
-ÎCH2)x - C -(CH2)yI oaa
6685 în care x și y sunt independent de la O la 1;
Radicalii R8 și R8a sunt independent hidrogen, alchil alchil C.|.1O substituit, în care substituenții sunt de 1 până la 3 grupări imidazolil, indolil, hidroxi, fluor, S(0)mR7a, alcoxi C^, fenil, R1 substituit sau R1, R2 sunt independent disubstituiți prin fenil, oxialcanoil C145, carbonilalcoxi C^, carboxi sau radicalii radicalii Ra și R8a pot forma împreună -(CH2)t-, în care t este 2 și radicalii R8 și R8a pot fi independent legați la unul sau la ambii radicali R4 și R5 pentru a forma legături alchilice între atomul de azot terminal și porțiunea alchilică a grupării A, în care legătura conține de la 1 la 5 atomi de carbon și sărurile acestui compus, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
5-il](1,1 '-difenil]-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R)-il-butanamida;
5-il)( 1,1 '-difenil)-4-il)-metil)-1 H-1-benzazepin-3-(R]-il-butanamida;
5. Derivați de lactame benzocondensate, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, au formula structurală I a:
6690
6695
6700
6705
6710
6715 în care R1, R2, X, n, p, q, L, w, R1a, R2a, R3a, R4, R5, A și R6 sunt definiți în revendicarea 1.
6. Derivați de lactame benzocondensate, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt reprezentați de:
7. Procedeu pentru prepararea derivaților de lactame benzocondensate, cu formula generală structurală I, caracterizat prin aceea că reacționează un compus având formula structurală III:
6855
6860 (III)
6865 în care R1, R2, R6, X, n și p sunt cei definiți în revendicarea 1, cu un compus cu formula structurală IV:
O R5
I I
HO-C-A-N-G (IV)
6870 în care R5 și A sunt definiți în revendicarea 1 iar G este o grupare de protecție, etapă care este fie urmată fie precedată de un tratament cu un compus având formula structurală generală VI:
6875 ’
6880 în care R1a, R2a, R33, L, w și q sunt definiți în revendicarea 1, Y este o grupare scindabilă și în final urmată de reacția de schimb a grupei protectoare cu R4.
8. Procedeu pentru prepararea derivaților de lactame benzocondensate, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, un compus având structurală III reacționează mai înainte cu un compus având formula structurală II iar produsul final reacționează cu compusul cu formula structurală VI.
9. Procedeu pentru prepararea derivaților de lactame benzocondensate, caracterizat prin aceea că reacționează un compus având formula structurală
6885
6890 generală V:
R1 7 n<CH2)p [V / / i5 An-C-A- N-G Γ 'V ( II R2 I H 0 r6Q
6895 (V)
RO 117326 Bl în care R1, R2, R5, R6, X, n și p sunt definiți în revendicarea 1, G fiind o grupare de protecție, cu un compus având formula structurală generală VI:
în care R1a, R2a, R38, L, w și q sunt definiți în revendicarea 1, Y fiind o grupare scindabilă, urmată de reacția de schimb a grupării de protecție cu R4.
10. Procedeu conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, gruparea de protecție G este t-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil iar L este clor, brom, iod, 0metansulfonil sau Q-(-ptoluen)sulfonil).
11. Compoziție caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat cu formula generală I, asociat cu un diluant sau cu un purtător acceptabil farmaceutic și opțional un compus care favorizează secretarea de hormoni de creștere de tipul GHRP-6 sau GHRP-1, factor de eliberare a hormonului de creștere GRF sau unul dintre analogii acestuia, IGF-L, IGH-2 sau B-HT 920.
RO93-01245A 1991-03-20 1992-03-19 Derivati de lactame benzo-condensate, procedeu de preparare si compozitie care ii contine RO117326B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67369591A 1991-03-20 1991-03-20
US07/839,742 US5206235A (en) 1991-03-20 1992-02-28 Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
PCT/US1992/002271 WO1992016524A1 (en) 1991-03-20 1992-03-19 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117326B1 true RO117326B1 (ro) 2002-01-30

Family

ID=27100990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-01245A RO117326B1 (ro) 1991-03-20 1992-03-19 Derivati de lactame benzo-condensate, procedeu de preparare si compozitie care ii contine

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5206235A (ro)
EP (1) EP0513974B1 (ro)
JP (1) JPH08814B2 (ro)
CN (1) CN1033584C (ro)
AT (1) ATE142206T1 (ro)
AU (1) AU653992B2 (ro)
BG (1) BG61448B1 (ro)
CA (1) CA2063185A1 (ro)
DE (1) DE69213318T2 (ro)
FI (1) FI921183A (ro)
HU (1) HUT66796A (ro)
IE (1) IE76459B1 (ro)
IL (1) IL101206A (ro)
MX (1) MX9201226A (ro)
NO (1) NO921077L (ro)
NZ (1) NZ241958A (ro)
RO (1) RO117326B1 (ro)
WO (1) WO1992016524A1 (ro)
YU (1) YU25192A (ro)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2266090A (en) * 1992-04-15 1993-10-20 Merck & Co Inc A novel synthesis of substituted benzlactams
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) * 1992-11-06 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
JPH08503213A (ja) * 1992-11-06 1996-04-09 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体
GB2272439A (en) * 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
GB2273046A (en) * 1992-12-02 1994-06-08 Merck & Co Inc Synergistic combination to improve secretion of endogenous growth hormone
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU685767B2 (en) * 1992-12-11 1998-01-29 Novartis Ag Substituted benzazepinones
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
RO115804B1 (ro) * 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
EP0703222A1 (en) * 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
AU6909194A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
CZ134296A3 (en) * 1993-11-09 1996-12-11 Merck & Co Inc Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1h-azepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PE45195A1 (es) * 1994-03-03 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
AU2695795A (en) * 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5783582A (en) * 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
IL114955A (en) * 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
WO1996009301A1 (fr) * 1994-09-20 1996-03-28 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de production d'un derive de n-biphenylmethylthiadiazoline ou un sel de celui-ci et son intermediaire de production
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
CA2220055C (en) * 1995-05-08 2001-04-24 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
US5840331A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Arch Development Corporation Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin
WO1997022004A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
WO1997041878A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
CA2253390A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with a growth hormone secretagogue
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6191166B1 (en) * 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
EP1021190B1 (en) 1997-08-22 2006-11-08 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amid derivatives as growth hormone release promotors
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO1999067219A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
WO2000002919A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
WO2000009538A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1112071A4 (en) * 1998-08-18 2003-03-19 Lilly Co Eli SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONES
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) * 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
DK1141014T3 (da) * 1999-01-06 2005-04-11 Genentech Inc Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant
KR100699404B1 (ko) 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2001030757A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibiteurs de la pompe par liberation de medicaments
WO2001035964A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
CN1434803A (zh) 2000-04-03 2003-08-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺
MXPA02009755A (es) 2000-04-03 2003-03-27 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta.
CA2404273A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
ATE389416T1 (de) 2000-05-16 2008-04-15 Genentech Inc Behandlung von knorpelerkrankungen
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
WO2002087589A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JP2004536079A (ja) * 2001-05-16 2004-12-02 アンテックスファーマ・インコーポレーテッド 置換１−ベンズアゼピンおよびその誘導体
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
WO2003087069A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Eli Lilly And Company Dipeptidic growth hormone secretagogues
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ATE536186T1 (de) 2003-09-12 2011-12-15 Tercica Inc Verfahren zur behandlung von igf-1 (insulin-like growth factor 1)-mangel
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
US7378415B2 (en) 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
EP2032539A4 (en) * 2006-06-09 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme BENZAZEPINONES AS BLOCKERS OF SODIUM CHANNELS
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
TWI422585B (zh) * 2008-02-08 2014-01-11 Zeria Pharm Co Ltd 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivatives
JP2010116364A (ja) * 2008-11-14 2010-05-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd アゼピノン誘導体
WO2010071741A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of alzheimer's disease
AU2010216632A1 (en) * 2009-02-17 2011-08-04 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
MX2015000362A (es) * 2012-07-13 2015-04-14 Hoffmann La Roche Benzo(b)-azepin-2-onas antiproliferativas.
RU2015112192A (ru) * 2012-09-19 2016-11-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1н-бензо[b]диазепины и их применение при лечении рака
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
WO2016027253A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
MA44007A (fr) 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1
LT3552017T (lt) 2016-12-09 2022-05-10 Denali Therapeutics Inc. Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4539150A (en) * 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
AU639529B2 (en) * 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck

Also Published As

Publication number Publication date
US5310737A (en) 1994-05-10
NO921077D0 (no) 1992-03-19
DE69213318T2 (de) 1997-04-10
CA2063185A1 (en) 1992-09-21
BG61448B1 (en) 1997-08-29
WO1992016524A1 (en) 1992-10-01
CN1066070A (zh) 1992-11-11
JPH06172316A (ja) 1994-06-21
HUT66796A (en) 1994-12-28
NO921077L (no) 1992-09-21
CN1033584C (zh) 1996-12-18
BG98112A (bg) 1994-05-27
NZ241958A (en) 1995-04-27
ATE142206T1 (de) 1996-09-15
IE76459B1 (en) 1997-10-22
FI921183A0 (fi) 1992-03-19
DE69213318D1 (de) 1996-10-10
IL101206A0 (en) 1992-11-15
US5206235A (en) 1993-04-27
IE920877A1 (en) 1992-09-23
YU25192A (sh) 1994-09-09
EP0513974A1 (en) 1992-11-19
FI921183A (fi) 1992-09-21
HU9200915D0 (en) 1992-05-28
IL101206A (en) 1997-02-18
AU653992B2 (en) 1994-10-20
EP0513974B1 (en) 1996-09-04
MX9201226A (es) 1992-10-01
JPH08814B2 (ja) 1996-01-10
AU1301292A (en) 1992-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117326B1 (ro) Derivati de lactame benzo-condensate, procedeu de preparare si compozitie care ii contine
EP0659179B1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
AU676501B2 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
US5583130A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726307A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995009633A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
JPH09502961A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム
US5438136A (en) Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
JPH08506579A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類
WO1995003289A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2330834A (en) Naphtho-fused lactams that stimulate release of growth hormone
HU211894A9 (hu) Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.