BG61448B1 - Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone - Google Patents

Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone Download PDF

Info

Publication number
BG61448B1
BG61448B1 BG98112A BG9811293A BG61448B1 BG 61448 B1 BG61448 B1 BG 61448B1 BG 98112 A BG98112 A BG 98112A BG 9811293 A BG9811293 A BG 9811293A BG 61448 B1 BG61448 B1 BG 61448B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
amino
oxo
biphenyl
benzazepin
Prior art date
Application number
BG98112A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98112A (bg
Inventor
Michael H Fisher
Matthew J Wyvratt
William R Schoen
Robert J Devita
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of BG98112A publication Critical patent/BG98112A/bg
Publication of BG61448B1 publication Critical patent/BG61448B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Lining Or Joining Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54) БЕНЗОКОНДЕНЗИРАНИ ЛАКТАМИ, ПОВИШАВАЩИ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА ХОРМОНА НА РАСТЕЖА (57) Съединението има формула
BG 61448 Bl
в която L означава
η има стойност 0 или 1; р- от 0 до 3; q - от 0 до 4; w -0 или 1; X означава С=Ч), 0,S(0)m, -СН-, -NОН R10 ί
N—N
m има стойност от 0 до 2; R'.R^R'tR^.R16 и R26 означават независимо един от друг водород, халоген, С17 алкил, С13 перфлуоралкил, С, 3 перфлуоралкокси -S(0)mR7a, циано, нитро, R760(CH2)v, R76COO(CH2)v ,R76OCO(CH2)v , фенил или субституиран фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, С16 алкил, С16 алкокси- или хидроксигрупа; R7a и R76 са независимо един от друг водород, С! 3 перфлуоралкил, С( 6 алкил, заместен С, 6 алкил, където заместителите са фенил или заместен фенил, където фениловите заместители са от 1 до 3 халогенни атома, С( # алкил, С( 6 алкокси- или хидроксилна група и V има стойност от 0 до 3; R3a и R36 са независимо един от друг водород, R’, Cj 6 алкил, заместен с R’, фенил, заместен с R’, или феноксигрупа, заместена с R’; R’ означава
R8
I
-(СН2)х-С-(СН2)уR8’
R76O(CH2)V, R76COO(CH2)V_, R76OCO(CH2)v ; R76CO(CH2)v_, R76O(CH2) CO-, R4R5N(CH2)v ,R76CON(R4) (CH2)V_, R4R5NCO(CH2)Vy_, R4R5NCS(CH2)v_, R4R5NN(R5)CO(CH2)v, R4R5NN(R5)CS(CH2)V_, R76CON(R4)N(R5)CO(CH2)v.,R76CON(R4)N(R5)CS(CH2)v_, R4N(OR76)CO(CH2)v. или R7aCON(OR76)CO(CH2)v и V има описаните значения; R4,R4a, R5 са независимо един от друг водород, фенил, заместен фенил, С,|0 алкил, заместен С)1в алкил, С310 алкенил, заместен С310 алкенил, С3 алкинил или заместен С310 алкинил, където заместителите при фенила, алкила, алкенила или алкинила са от 1 до 5 хидроксилни групи, С16 алкокси, С3 7 циклоалкил, фенил С13 алкокси, флуор, R1 заместен или R',R2, независимо един от друг, дизаместен фенил С, 3 алкокси, фенил, R1 заместен или R',R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, където заместителите при фенила имат посочените значения, С( 3-алканоилокси, С] } алкоксикарбонил, карбоксиформил или -NR^R, в която формула R10 и R11 са независимо един от друг водород,^ 6 алкил, фенил, фенил С, 6 алкил, С1 алкоксикарбонил или С, 5 алканоил-С] 6 алкил; или R4 и R3 могат заедно да образуват (CH2)rB(CH2)s, където В означава СН2, 0 или S(O)m или N-R10, г и s, независимо един от друг, имат стойности от 1 до 3 и R10 има посочените значения; R6 означава водород, С,. алкил, фенил или фенил С] 10 алкил;
в която х и Y, независимо един от друг, имат стойности от 0 до 3; R’ и R8a са независимо един от друг водород, Cj 10 алкил, трифлуорметил, фенил, заместен С)10 алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор.-ЗСО)^7*,^ 6 алкокси, С3 7 циклоалкил, фенил С] алкокси, R1 заместен или R', R2, независимо един от друг, дизаместен фенил С13 алкокси, фенил, R1 заместен или R*,R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, С, 5-алканоилокси, С, 5 алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NRIORH, където R10 и R11 имат посочените значения или R8 и R8a могат заедно да образуват -(СН2) -, където t има стойности от 2 до 6; или R8 и R8a могат независимо един от друг да бъдат свързани към единия или към двата R4 и R5, за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като при това мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома, и техни фармацевтично приемливи соли.
претенции (54) БЕНЗОКОНДЕНЗИРАНИ ЛАКТАМИ, ПОВИШАВАЩИ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА ХОРМОНА НА РАСТЕЖА
Изобретението се отнася до бензокондезирани лактами, повишаващи освобождаването на хормона на растежа.
Той се секретира от хипофизната жлеза и стимулира растежа на всички тъкани на тялото, които имат способността да нарастват. Известно е, че има и следните основни свойства при метаболитния процес на организма:
повишава степента на протеинов синтез във всички клетки на тялото;
намалява степента на използването на въглехидратите в клетките на тялото;
увеличава придвижването на свободни мастни киселини и използването на мастни киселини за енергия.
Недостатъчното секретиране на хормон на растежа може да доведе до различни медицински смущения, като недоизрастване на индивида.
Известни са различни начини за освобождаване на хормона на растежа. Например чрез химически средства като аргинин, L-3,4дихидроксифенилаланин (L-DOPA) .глюкагон, вазопресин и предизвикана от инсулин хипогликемия, както и дейности като сън и упражнения, индиректно предизвикват освобождаването на растежен хормон от хипофизната жлеза, чрез въздействие по някакъв начин върху хипоталамуса. Вероятно е това да се извършва било чрез намаляване отделянето на соматостатин, или чрез увеличаване отделянето на известния фактор, освобождаващ секретаторния растежен хормон (GRF), или чрез освобождаване на хормон, увеличаващ неизвестния ендогенен растежен хормон, или чрез всичките тези начини.
В случаите, когато се желаят увеличени нива на растежен хормон, проблемът найобщо се решава чрез осигуряване на екзогенен растежен хормон или чрез прилагане на средство, което стимулира образуването и/или освобождаването на хормон на растежа. Във всички от случаите, пептидната природа на съединението прави необходимо прилагането му да се извършва чрез инжектиране. Първоначално, източник на растежен хормон е отделянето на хипофизни жлези от трупове. В резултат на това се получава много скъп продукт, който носи и риска да се пренесат болести от донора в приемника на хормона на растежа. Напоследък стана достъпен рскомбинантен растежен хормон, който не носи повече посочения риск, но е много скъп и може да се прилага чрез инжектиране или като спрей през носа.
Разработени са и други съединения, които стимулират освобождаването на ендогенен хормон на растежа като аналогични пептидни съединения свързани с GRF или пептидите от US 4 411 890. Тези пептиди, при все че са значително по-малки от хормоните на растежа, са все пак чувствителни към различни протеази. Както е при повечето пептиди, възможността за прилагането им през устата е малка. Настоящите съединения за повишаване отделянето на хормона на растежа не са белтъчни средства и могат да се прилагат парентерално, през носа и през устата.
Настоящото изобретение се отнася до някои бензокондензирани лактамови съединения, които имат способността да стимулират освобождаването на природен или ендогенен хормон на растежа. Така, съединенията могат да се използват за лечение на състояния, които изискват стимулиране образуването или отделянето на растежен хормон примерно при хора с недостиг на естествен растежен хормон или при животни, които получават храна, за стимулиране на растежния хормон с цел израстване на по-големи и по - продуктивни животни.
Поради това предмет на настоящото изобретение са нови бензокондензирани лактамови съединения. Друг предмет на изобретението са методи за получаване на тези съединения. Предмет на изобретението е също така използването на такива съединения за увеличаване отделянето на растежен хормон при хора и животни. Също така предмет на настоящото изобретение са състави, съдържащи бензокондензирани съединения за прилагането им при лечението на хора и животни, така че да се повиши нивото на отделяне на растежен хормон. Други предмети на изобретението ще станат ясни при прочитането на следващото описание.
Новите бензокондензирани лактами съгласно настоящото изобретение се описват найдобре със следната структурна формула I
Аг5
в която L означава
η има стойности 0 или 1;
р има стойности 0 до 3;
q има стойности 0 до 4;
OH R10 w има стойности 0 или 1; | |
X означава С=0, 0, S (0) , -СН-, -N-,
-сн=сн- m m има стойности 0 до 2;
R1, R2, R1*, R2*, R16 и R26 са независимо един от друг водород, халоген, С^-С^алкил, С13 перфлуоралкил, Cj 3 перфлуоралкокси S(O)mR7*, циано, нитро, RWH^., R%COO(CH,)v, фенил или заместен фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, ^алкил, Cj ^алкокси или хидрокси група;
R7a и R76 са независимо един от друг водород, С, Зперфлуоралкил, Ц #алкил, заместен С' 6алкил, където заместителите са фенил или заместен фенил, където фениловите заместители са от 1 до 3 халогена, Cj алкил, С, 4алкокси или хидрокси и V означава 0 до 3;
R3a и R3« са независимо един от друг водород, R’, С, t алкил заместен с R’, фенил заместен с R’, фенокси заместен с R’; R’ означава
R4a
R76O(CH2)V_, R76COO(CH2)v_, R76OCO(CH2)v , R76CO(CH2)v_, R76O(CH2)vCO-,R4R5N(CH2)v, R76CON(R4) (CH2)V_, R4R5NCO(CH2)v.
R4R5NCS(CH2)V ,
R4R5NN(R5)CO(CH2)V , R4R5NN(R5)
CS(CH2)-, R76CON(R4)N(R5)-CO(CH2)V ,
R76CON (R4) N (R5) CS(CH2)v ,R4N (OR76)CO(CH2)v или R7aCON(OR76)CO(CH2)v ; и
V има значенията, посочени по-горе;
R4,R4a,R5 са независимо един от друг водород, фенил, заместен фенил, С, 10 алкил, заместен С( 10алкил, С3 ш алкенил, заместен С310 10 алкенил, С3 ]Оалкинил или заместен С310 алкинил, където заместителите на фенила, алкила, алкенила или алкинила са от 1 до 5 хидроксигрупи, СЬ6 алкокси, С3 7циклоалкил, фенил С)3 алкокси, флуор, R1 заместен или R’,R2 незави15 симо един от друг заместен фенил, където заместителите при фенила имат значенията, посочени по-горе, Cj алканоилокси, С15алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR^R11, където R10 и R11 са независимо един от друг 20 водород, С, 6алкил, фенил, фенил С, 6 алкил, С( 3-алкоксикарбонил, или Cj 5-алканоил-С] 6алкил или R4 и R5 могат взети заедно да образуват -(CH2)rB(CH2)s-, където В означава СН2, 0 или S(O)m или N-R10, г и S означават неза25 висимо един от друг 1 до 3 и R10 има значенията, посочени по-горе;
R6 означава водород, Cf 10алкил, фенил или фенил С, 10 алкил;
А означава
R8
I -(СН2)х-С-ССН2)ув която х и у са независимо един от друг 35 0 до 3;
R8 и R8a са независимо един от друг водород, Cj 10алкил, трифлуорметил, фенил, заместен с С110 алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, 40 S(0)mR7a, Cj 6алкокси, С3 7 циклоалкил, фенил Cj Залкокси, R1 заместен или R1, заместен или R1, R2 независимо дизаместен фенил С, Залкокси, фенил, R1 заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, Cj 5-алканоилокси, 45 Cj 5алкоксикарбонил, карбокси, формил NR10R“, където R10 и R1’ имат значенията, посочени по-горе; или R8 и R8* могат заедно да образуват -(CH2)t, където t има стойност от 2 до 6 и R8 и R8a могат, независимо един от друг, 50 да бъдат свързани с единия или двата R4 и R5, за да образуват алкилни мостове между крайните азотни атоми и алкиловата част на А гру4 пата, където мостовете съдържат от 1 до 5 въглеродни атома;
и техни фармацевтично приемливи соли.
В горната структурна формула следните термини имат следните значения.
Описаните по-горе алкилови групи включват алкилови групи с обозначената дължина, като могат да бъдат с конфигурация на права или разклонена верига. Примери на такива алкилови групи са метил, етил, пропил, изопропил, бутал, втор.-бутил,трет.-бутал, пентал, изопентил, хексил, изохексил и други подобни.
Алкоксиловите групи, описани по-горе, включват алкоксигрупи с обозначената дължина на веригата, която може да бъде права или разклонена. Примери на такива алкокси групи са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси и други подобни.
За термина “халоген” се имат предвид халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.
Някои от дефинираните значения могат да се съдържат повече от един път във формулата и в такъв случай всеки от тях има значенията, независимо от другия.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези, при които в горната структурна формула: η има стойност 0 или 1; р има стойност от 0 до 3; q има стойност 0 до 2;
w има стойност 0 или 1;
R10
X означава 0, S(O)m, - Ж-, -СН=СН-;
ш има стойност от 0 до 2;
R’.R^R'^R^R16 и R26 са независимо един от друг водород, халоген, С17алкил, С]Зперфлуоралкил, -S(0)mR7a, R76O(CH2) -,
R76COO(CH2)y-, R76OCO(CH2)y, фенил или незаместен фенил, където заместителите са 1 до 3 халогена, С^алкил, С\ 6алкокси или хидроксилна група;
R7» и jj76 независимо един от друг, водород С( 3 перфлуоралкил, С)6алкил, заместен С] 6алкил, където заместителите са фенил, фенил и V означават от 0 до 2;
R3a и R36 са независимо един от друг водород, R9, С[ 6алкил, заместен с R9, фенил, заместен с R’ или фенокси, заместен с R9; R9 означава
R 760 (CH!)v.,R76COO(CH!)v , R76OCO(CH2)v , R76CO(CH2)v , R4R5N(CH2)v , R76CON(R4) (CH2)v R4R5NCO(CH2)v , R4R5NCS(CH2)v , R,R!NN(Ri)CO(CHJ)v , 5 R 7 6 C Ο N ( R 4) N ( R ) C O ( C H 2) v , R4N(OR76)CO(CH2)V или R7aCON(OR76) CO(CH2)V ; където V има значенията, описани по-горе;
R4,R4a,R5 са независимо един от друг 10 водород, С] 10алкил, заместен С, [0 алкил, където заместителите при алкила са от 1 до 5 хидроксилни групи, С[ ^алкокси, С3?циклоалкил, фенил С,3 алкокси, флуор, R! заместен или R‘,R2 независимо един от друг дисуб15 ституиран фенил С,3 алкокси, фенил R1 субституиран или R’,R2 независимо един от друг дисубституиран фенил, където субституентите при фенила имат значенията, посочени погоре, С] 3-алканоилокси, С13алкоксикарбонил, 20 карбокси или формилна група;
R4 и RJ могат заедно да образуват -(СН2)г B(CH2)s, където В означава СН2, 0 или S(O)m или N-R10;
г и S, независимо един от друг, имат 25 стойност от 1 до 3 и R10 има значенията, посочени по-горе;
R* означава водород, Ct 10 алкил или фенил С1 10алкил;
А означава
R®
I
-(СН2)х-С-ССН2)уέв която х и у са, независимо един от 35 друг, от 0 до 2;
rs и R8a са, независимо един от друг, водород, С, 10алкил, заместен С110 алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, S(0)mR7a, Сь6 40 алкокси, фенил, R1 заместен или Rl, R2, независимо един от друг, заместен фенил,
С] 5-алканоилокси, С15алкоксикарбонил, карбокси, формил, -NR10R“, където R10 и R11, независимо един от друг, са водород, С, 5ал45 кил или С, 5алканоил-С16алкил; или
R8 и R8a могат заедно да образуват (СН2) -.където t означава от 2 до 4 и R8 и R8a могат независимо един от друг да са свързани към един или двата R4 и R5 да образуват алки50 лови мостове между крайните азоти и алкиловата част на А групата, при което мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
и техни фармацевтично приемливи соли, Допълнително предпочитани съединения се получават, когато в горната структурна формула: η има стойност 0 или 1;
р има стойност от 0 до 2;
q има стойност от 0 до 2;
w има стойност 0 или 1;
X означава S(0)m, -СН=СН-;
m означава 0 или 1;
R’.R^R^R^.R16 и R26 са, независимо един от друг, водород, халоген, Cj 7алкил, С, Зперфлуоралкил, -S(0)m R7a, R760(CH2)v_, R76COO (СН2)у , R76OCO(CH2)V , фенил или субституиран фенил, като заместителите са от 1 до 3 халогена, С2 6алкил, Ср алкокси или хидроксигрупа; R7· и R76 са, независимо един от друг, водород, С[ алкил, заместен С1(.алкил, където заместителите са фенил и V означава от 0 до 2; R3a и R36 са независимо водород, К’,С16 алкил, заместен с R’, фенил, заместен с R’, или фенокси, заместен с R9;
R’ означава
R760(CH2)v.,R76COO(CH2)v., R«OCO (CH2)v_, R76CO(CH2)v_, R4R5N(CH2)v_, R76CON(R4) (CH2)V_, R4RSNCO(CH2)V , R4R5NCS(CH2)v , R4N (OR76)CO(CH2)v или R7aCON(OR76)CO(CH2)v;
където V има значенията, посочени погоре;
R4,R4a,R5 са, независимо един от друг, водород, С] 10алкил, заместен С, 10алкил, където заместителите при алкила са от 1 до 5 хидроксилни групи, С( 6алкокси, флуор, фенил, R1 заместен или R',R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, където заместителите при фенила имат значенията, посочени по-горе, С\ 5алканоилокси , С| 3алкоксикарбонил, карбокси;
R6 означава водород, С\ 10алкил;
А означава
R8
I
-(СН2),-С-(СН;) ,>· където х и у независимо един от друг имат стойност от 0 до 2;
rs и R8a са, независимо един от друг, водород, С, 10алкил, заместен 10алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, S(0)mR7a,C16алкокси, фенил, R' заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил,
С, 5-алканоилокси, С, 5алкоксикарбонил, карбокси или
R8 и RSa могат заедно да образуват (СН ) -, където t означава 2, и R8 и R8a могат, независимо един от друг, да бъдат свързани към един или към двата R4 и R5, за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
Други предпочитани съединения от настоящото изобретение са с горната структурна формула, в която:
п има стойност 0 или 1;
р има стойност 0 до 2;
q има стойност 1;
w има стойност 1;
X означава S(O)m, -СН=СН-;
ш има стойност 0 или 1;
R1,R2,Rla,R2a,R16 и R26 са, независимо един от друг, водород, халоген, С, 7алкил, С13перфлуоралкил, -S(O)_R7‘,R,6O(CH2)V., R^COOiCH,)^ фенил или субституиран фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, С, 6алкил, С( 6алкокси или хидроксигрупа; R7* и R76 са, независимо един от друг, водород, С, 6 алкил, заместен С( 6алкил, където заместителите са фенил, фенил и V означава 0 или 1; R3* и R36 са независимо един от друг водород или R’; R’ означава
N—N // N—N _SZ —4 /N-R4a
R7S0 (С Н2) v, R76COO (С Н2) v , R^OCO (СН2) v., R76CO(CH2)v, R4R5N(CH2)v, R7<sCON(R4) (CH2) v ,R4R5NCO (CH2) у_или R4N (OR76) CO (CH2)V; където V има значенията, посочени по-горе; R4 R5 са, независимо един от друг, водород, С, ]Оалкил, заместен
С] 10 алкил, където заместителите при алкила са от 1 до 3 хидроксилни групи, Cj 3 алкокси, флуор, фенил, R1 заместен или R’,R2, независимо един от друг, дисубституиран фенил, където заместителите при фенила са същите, както по-горе,
R4a означава водород, С] 10алкил, замес тен С1 )Оалкил, където заместителите при алкила са от 1 до 3 хидроксилни групи;
R6 означава водород;
А означава
R8 I
-ССНг)х-С-ССНг) έ·· в която х и у са независимо едно от друг 0 или 1;
R8 и R84 са, независимо един от друг, водород, С, 10алкил, заместен С1 10алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидроксигрупа, флуор, S(O)mR7*, С, 6алкокси, фенил, R1 заместен или R’,R2, независимо един от друг, дизаместен фенил,
С] 5-алканоилокси, Ц 5алкоксикарбонил, карбокси или
R8 и R8* могат заедно да образуват (CH2)t-, където t означава 2 и R8 и R8“, независимо един от друг, да са свързани към единия или към двата R4 и R5, за да образуват алкилови мостове между крайния азот и алкиловата част на А групата, като мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Представители на предпочитани съединения, освобождаващи хормона на растежа съгласно настоящото изобретение, са следните:
1. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н-1 -бензозепин-3 (R) ил] -бутанамид;
2. (R) -амино-3-хидрокси-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н-1-бензазепин3(Ю-ил] -пропанамид,
3. 2(Р)-амино-3-фенил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 -//2'- (1 Н-тетразол-5-ил) /1, 1'-бифенил/-4-ил/-метил/-1Н-1-бензазепин3 (Rl-ил/-пропанамид;
4. 2(R)-aMHH0-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1Н -тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид,
5. 3-(2-хидроксиетил)амино-3-мстил-М[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’- [ 1 - (2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
6. 3-(2-хидроксипропил)амино-3-метилN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тет разол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид,
7. 2-амино-2-метил-М- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 -(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1 -бензазепин-З(И) ил]-пропанамид,
8. З-амино-З-метил-N- [7-флуор-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил]-4-ил [метил]-1 Н-1-бензазепин3 (R) -ил] -бутанамид,
9. З-амино-З-метил-N- [7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (Ю-ил] -бутанамид,
10. З-амино-З-метил-N-[6-флуор-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2' (1 Н-тетразол-
5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
11. З-бензиламино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин2 (R) -ил] -бутанамид,
12. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидро-4оксо-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (S)ил] -бутанамид,
13.3- (2- (R) -хидроксипропил) амино-3метил-N - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
14. 3- (2- (S) -хидроксипропил) амино-3метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'бифенил]-4-ил] метил] 1 Н-1 -бензазепин-3 (R)-mi] -бутанамид,
15.3- (2- (R) -дихидроксипропил) амино-
З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
16.3- (2- (S) ,3-дихидроксипропил) амино-
З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [21(1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
17.3- (3-(S) -хидроксибутил)амино-3-метил- N - [ 7-флуор- 2,3,4,5-тетрахидро- 2 -оксо-1 [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид,
18. 3-(3-(S)-хидроксибутил)амино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Нтетразол-5-ил) [1,1 'бифенил] -4-ил] метил] -1Н1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид,
19. З-амино-З-метил-N- [7-хидрокси-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’- (1 Н-тетра зол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил]бутанамид,
20. 3-(2- (R) -хидроксипропил)амино-3метил-М-[7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
21. 3-(2(R) -хидроксипропил) -амино-3метил-М-[7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид,
22. 2- (3 (R)-хидроксибутил)амино-2-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Нтетразол-5-ил) -5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид,
23. 2- (3 (S) -хидроксибутил)амино-2-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид,
24. З-амино-З-метил-N- [7-метокси-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-
5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
25. 3- (2- (R) -хидроксипропил)амино-3метил-М-[7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил]-4ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R)-ил] бутанамид,
26. 3- (3- (S) -хидроксибутил) амино-3-метил-Ь1-[7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
27. Хинуклидин-N’- [2,3,4,5-тетрахидро-
2- оксо-1 - [ [2 -(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -
3- карбоксамид,
28. 3-(2-флуорпропил)-амино-3-метилN-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
29. 3- (2-метоксипропил)амино-3-метилN - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил/-бутанамид,
30. 3-(2-хидрокси-2-метилпропил)амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил№- [1, Г-бифенил] -4ил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] бутанамид,
31. 4'- [ [3 (R) - [ [З-амино-З-метил-1-оксобутил)амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1-ил]-метил] - [1, Г-бифенил]-2карбоксамид,
32. 4'- [ [3(R)- [ [3- [(2(R)-хидроксипропил) амино] -З-метил-1-оксобутил]амино] -
2.3.4.5- тстрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1 ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид,
33. 4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2(S) ,3-дихидроксипропил)амино] -З-метил-1-оксобутил] амино] -
2.3.4.5- тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид,
34. М-етил-4'- [ [3-(R)- [(З-амино-З-метил-1 -оксобутил) -амино] - 2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид,
35. М-етил-4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2(S) ,3-дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 ’-бифенил] -2карбоксамид,
36. N-MeTTOT-4'-[[3(R)-[[3-[(2(S),3дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-1-ил] метил] - [1, Г-бифенил] -2карбоксамид,
37. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-хидроксиметил [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
38. 3-(2(И)-хидроксипропил)амино-3метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'хидроксиметил [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] 1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
39. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-амино-метил [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид;
40. 3- (2(R) -хидроксипропил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'аминометил [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид,
41. 4'- [ [3 (R) [ [3- [ (2 (S) ,4-трихидроксибутил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] амино] -
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 ил] метил] - [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид,
42. 4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (3-хидроксибутил)амино] -2-метил-1-оксобутил] -амино]-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -ил ] -метил] - [1, Г-бифенил] -2-карбоксамид,
43. З-амино-З-метил-N- [2,3-дихидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R)ил] бутанамид,
44. 3-2 (R) -хидроксипропил)амино-3-метил-N- [2,3,-дихидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетра зол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин 3(Ю-ил] -бутанамид,
45. М-етил-4'-[ (3 (R)-[ [3-[(2(R) ,3-дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] амино] -2,3-дихидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид,
46. 3- (2 (R) -хидроксипропил)амино-3метил-N- [3,4-дихидро-4-оксо-5- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид,
47. 3- (2 (S) -хидроксипропил)амино-3метил-М-[3,4-дихидро-4-оксо-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 'бифенил] -4-ил] метил] -1,5бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид,
48. М-етил-4'- [ [3(S) - [ [3- [(2(S),3дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил]-амино] -3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин-5 (2Н) -ил] метил- [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид,
49.4'- [ [3 (S) - [(З-амино-З-метил-1-оксобутил) амино]-3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин-5 (2Н) -ил ] -метил] -[1,1 '-бифенил] -2карбоксамид,
50. 4'- [ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-1 -ил ] метил] -[1,1 -бифенил] -2-тиоамид,
51. N-хидрокси-4'- [ [3 (R)- [(З-амино-Зметил- 1-оксо-бутил) амино)-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил] -метил[ 1,1’бифенил] -2-карбоксамид,
52. N-хидрокси-4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2(S) ,3дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил ] амино] -2,3,4,5-тетрахидро- 2-оксо-1Н -1 бензазепин-1 -ил] метил- [1, Г-бифенил] -2карбоксамид,
53. 1Ч-хидрокси-4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2 (R) хидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] амино] 2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид,
54. 3- (2 (R) -хидроксипропил) амино-3метил-N- [3,4-дихидро-1,4-диоксо-5- [ [2'- (1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -
1.5- бензотиазепин-3(8) -ил] -бутанамид,
55. З-амино-З-метил-N- [3,4-дихидро-
1,4-диоксо-5- [ [2 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Гбифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (Sl-ил]-бутанамид,
56. З-амино-З-метил-N- [7-метилтио-
2.3.4.5- тетрахидро-2-оксо-1- [[2’-(1Н-тетра зол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
57. 3-(2(R)-хидроксипропил)амино-3метил-№[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
58. 3- (2- (R) -хидроксипропил)амино-3метил-М-[7-метил-сулфинил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’- (1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид,
59. З-амино-З-метил-N- [7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
60. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (ацетиламинометил) [1,1’бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) ил] бутанамид,
61. 3- (2 (R) -хидроксипропил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'(ацетиламинометил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] -1Н1 -бензазепин-3 (R)-toi] -бутанамид,
62. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (бензоиламинометил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] бутанамид,
63. 3- (2 (R) -хидроксипропил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'(бензоиламинометил) [ 1, Г-бифенил [-4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
64. 3-амино-3-метил-4-хидрокси-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) 1,1 '-бифенил [-4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
65. 2-амино-2- метил-3-хидрокси-N [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1бензазепин-З(Р)-ил) пропанамид,
66. 3- (2 (R) -хидроксипропил)амино-3метил-4-хидрокси-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид,
67. 2- (3-хидроксибутил)амино-2-метил-
З-хидрокси-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[[2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'бифенил]-4-ил]метил-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид,
По-долу са представени примери за използваната номенклатура.
З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2’- (1 Н-тетрахидразол-5-ил) [ 1, Г9
бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазспин-3 (R) ил] бута памид
3- (2(R) -хидроксипропил)амино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2- (1Нтетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н- | 1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид
ретение имат поне един асиметричен център, както е отбелязано със звездичката в структурната формула 1 по-горе. В зависимост от природата на различните заместители в молекулата, то могат да присъстват и допълнителни асиметрични центрове. Всеки от тези асиметрични центрове ще дава два оптични изомера и всички тези оптични изомери, разделени на чисти оптични изомери или техни рацемични смеси, се включват в обхвата на настоящото изобретение. При асиметричния център, представен със звездичката във формула 1, бе намерено, че съединение, при което 3-аминозаместителят е над плоскостта на структурата, както се вижда във формула 1а, е по-активно и поради това предпочитано пред съединение, което 3-аминозаместителят е под плоскостта на структурата. При заместителя (Х)п, когато η има стойност 0, асиметричният център се означава като R - изомер. Когато η има стойност 1, този център се означава съгласно R/S правилата или като R, или като S в зависимост от стойността на X.
4'- [ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-1 -ил] метил] -1,1 -бифенил] -2-карбоксамид
З-амино-З-метил-N- [3,4-дихидро-4-оксо-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-бифенил] -4ил] метил] -1,5-бензодиазепин-З (S)wi] -бутанамид
Всички съединения от настоящото изобНастоящите съединения обикновено се изолират под форма на техни фармацевтично приемливи при съединителни с киселини соли, каквито са солите, получени с неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са солна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуроцетна, пропионова, малеинова, янтарна, малонова и други подобни. В допълнение, някои съединения съдържат киселинна група като карбоксилна или тетразолова. Те могат да бъдат изолирани под формата на неорганична сол, в която катионът може да бъде натрий, калий, литий, калций, магнезий и други подобни, или могат да образуват сол с органични основи.
Съединенията (I) от настоящото изобретение се получават от аминолактами като междинни съединения, като тези е формула II. Получаването на тези междинни съединения е описано в следващите по-долу схеми.
п-<сн2)р
А''
Бензокондензирани лактами 3, при които лактамът, е седемчленен пръстен, удобно се
получават от заместени тетралони 2 при използване на известни методики. В някои случаи субституираните тетралони са достъпни търговски продукти или се получават от под5 ходящото заместено производно на 4-фенилмаслената киселина 1. Циклизиране на 1 може да се извърши чрез много методи, добре известни в литературата, включително третиране с полифосфорна киселина при повишени температури, както е показано на схема 1:
Схема 1
полифосфорна киселина
50-150°С
СНС13
Превръщането на заместените тетралони 2 в бензолактами 3 може да се извърши по различни начини, познати на специалистите, работещи в областта. Подходящ метод е при използването на хидразоена киселина (реакция на Шмидт), като се образува субституираният бензолактам 3.
Бензокондензирани лактами, при които лактамът е осемчленен пръстен (6), се полу30 чават както е описано от D.H.Jones, et al., J.Chem. Soc. C, 2176-2181 (1969) по аналогичен начин на трансформиране, като се излезе от заместено производно на 5-фенилпентановата киселина 4, както е показано на схема 2:
Схема 2
R1
2 полифосфорна киселина
R2 50-150®С
ОН
HN3 СНС13
Както е показано на схема 3, 3-аминобензолактамови аналози, при които лактамът е шестчленен пръстен (11), се получават от заместени производни на 2-нитробензоил хло рид (или бромид) 7 по метода на A.L.Davis, et al.. Arch. Biochem. Biophys., 102, 48-51 (1963) и схематично посочено по-долу.
Схема 3
NHCOCH, I
С2 Нз огс- с н- сог с2 н,
NaOCjHj, СгН,ОН
Превръщането на заместените бензокон- 40 дензирани лактами в необходимите 3-аминопроизводни може да се постигне по няколко метода, известни на специалистите, работещи в областта, включително в този описан от Watthuy, et al., J.Med.Chim., 28, 1511-1516 45 (1985).Един прост начин е чрез посредничеството на 3-халоген (хлор, бром или йод) меж динно съединение, който след това се замества от азотен нуклеофил, обикновено азид. Един полезен метод за получаване на 3-йодбензолактамно междинно съединение 12 включва третиране на бензолактама с два еквивалента йодтриметилсилан и йод при ниска температура, както е показано на схема 4 за седемчленните пръстенови аналози 3.
Преработването на йодбензолактамите до желаните аминолактамови междинни съединения II се постига чрез двуетапна реакция, показана на схема 4.
Обикновено, йодбензолактамите 12 се третират с натриев азид в N, N-диметилформамид при 50-100°С, като се получават 3-азидопроизводните 13. Алтернативно, може да се използва тетраметилгуанидинов азид в разтворител като метиленхлорид, за да се постигнат подобни резултати. Хидриране с метален катализатор, като например платина върху въглен, или алтернативно, третиране с трифенилфосфин във влажен толуен, води до получаването на аминопроизводното 14. Образуването на аналогичните производни с осемчленни бензолактами се постига също по начините, показани са схема 4.
Хирални аминобензолактами се получа40 ват чрез разделяне на рацематите чрез класически методи, познати на работещите в областта. Така например, разделяне може да се получи чрез образуване на диастереомерни соли от рацемичните амиини с оптически активни киселини като D - и L-винена киселина. Определянето на абсолютната стереохимия може да се постигне по различни начини, включително рентгенов анализ на подходящо кристално производно.
Междинните съединения с формула II, при които X означава серен атом, се получават по методи, описани в литературата и известни на работещите в областта. Както е показано на схема 5, седемчленен пръстенов аналог 22 се получава от защитено производно на цистеин 16, по метода на Slade, et al., J.Med. Chem., 28, 1517, 1521 (1985), където (Cbz = бензилоксикарбонил).
Схема 5
NaHCO3
С2НзОН/Н2О
Zn
NHtCl
Дициклохексилкарбодиимид
Γ = 0,
НВГ
СН3СООН
г = 0, 23 г = 1, 24 г = 2
Сулфоксидни и сулфонови междинни съединения 23 и 24 се получават чрез окисляване на 19 с различни окислители като натриев перйодат или мета-хлорпербензоена киселина. 50 Междинни продукти с формула II с осемчленен пръстен, при които X означава сяра, могат да се получат по аналогичен начин, като се излезе от производни на хомоцистеин.
Междинни съединения с формула II, в която X означава кислороден атом, се получават по методи, описани в литературата и известни на специалистите, работещи в областта.
Така например, аналогът 26, имащ седемчленен пръстен, може да се получи от субституирано производно на 3-(2-нитрофенокси)маслена киселина 25 по метода на J.Ott, Arch. Pharm.(Weinheim, Ger.), 323 (9),601-603 (1990).
Дициклохексилкарбодиимид
Аналози с шестчленен пръстен, при които X означава кислород (28), могат да се получат при взаимодействие на заместено производно на 2-аминофенол 27 с хлорацетилхлорид по метода на Huang u Chan, Synthesis, 10, 851 (1984). Последващо вкарване на аминогрупа в трета позиция в 26 или 28 се постига по методите, описани в схема 4.
Схема 7
Аналози със седемчленен пръстен с формула II, в която X означава С=0, могат да се получат от производни на триптофан, както е описано в Australian Journal of Chemistry, 33, 633-640 (1980).
Аналози със седемчленен пръстен с фор мула II, в която X означава -СН=СН-, могат да се получат от по-горе споменатите аналози, в които X означава С=0. При взаимодействие на 37 с химическо редуциращо средство като натриев борохидрид в полярен разтворител като метанол или етанол след редукция се ползва производно на вторичен алкохол 38 (Х=СНОН).
Дехидратиране на 38 може да се постигне по няколко метода, описани в литературата и познати на специалистите в областта. Така например, третиране на 38 в инертен разтворител като бензен със силна киселина като ртолуенсулфонова киселина води до ползване след дехидратиране до ненаситения аналог 39.
за 39
Междинните съединения с формула II могат по-нататък да се превърнат в нови междинни съединения (формула III), които са заместени при аминогрупата (схема 8).
Редуктивното алкилиране на II с алдехид се провежда при условия, които са известни, например, чрез каталитично хидриране с водород в присъствието на платина, паладий или никел като катализатори или с химически редуциращи средства като натриев цианоборохидрид в инертен разтворител като метанол или етанол:
Схема 8
алдехид натриев цианоборохидрид
R1
III
Присъединяването на аминокиселинната странична верига към междинното съединение с формула III се извършва по начина, показан в схема 9. Кондензацията се провежда при използване на подходящо защитено ами- 5 нокиселинно производно, както илюстрираното с формула I№V, и свързващо средство, като бензотриазол-1 -илокситрис (диметиламино )фосфониев хексафлуорфосфат (“ВОР”) в инертен разтворител, като метиленхлорид. Отделянето на нежеланите странични продукти и пречистването на междинните съединения се извършва чрез хроматографиране върху силикагел, вж. W.C.Still, M.Kahn, A.Mitra, J.Org. Chem., 43, 2923 (1978), или чрез течна хроматография при средно налягане.
Схема 9
Защитените аминокиселинни производни IV са в много случаи търговски достъпни в трет.-бутоксикарбонилна (ВОС) или бензил оксикарбонилна(СВг) форма. Един приложим метод за получаване на предпочитана странична верига 31 е показан на схема 10:
Схема 10
НООС-СН2-С-СООН
СН3ОН
H2SO4
СН, СН3 \ Z 3
СН3ООС-СН-с-соон
1. DPPA
2. РЬСН2ОН
СН3 СНз \ / CH3OOC-CH2-C-NHCBz
NaOH
СН3ОН
СН, СН, X / НООС- СН2 - С - NHCBz
Образуването на монометиловия естер 29 на 2,2-диметилянтарната киселина се постига чрез третиране на метанолов разтвор с каталитично количество силна киселина като сярна киселина. При третиране на 29 с дифенил фосфорил азид (DPPA) и след това с бензилов алкохол води до образуване на бензилоксикарбониловото (CBz) съединение 30. Алкална хидролиза с натриев хидроксид в метанол води до получаване на продукта 31.
Междинните съединения с формула VII могат да се получат, както е показано на схема 11, чрез третиране на желаното лактамово междинно съединение V с алкилиращо средство VI, където L е отцепваща се група като 5 например Cl, Br, I, О-метансулфонилна или 0(р-толуенсулфонилна). Алкилиранего на междинните съединения с формула V се провежда в безводен диметилформамид (DMP) в при съствието на основи като натриев хидрид или калиев терт.-бутоксид за период от 0,5 до 24 h при температури 20 до 100°С. Заместителите при алкилиращото средство VI може да е необходимо да бъдат защитени по време на алкилирането. Описание на такива защитни групи може да се намери в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, John Wiley and Sons, New York, 1981.
R3 VI
Y е отцепваща се група
G означава трет.-бетоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Алкилиращите средства VI са в някои случаи търговски продукти или могат да се получат съгласно ЕР 253 310; 291 969; 324 377 и източници, цитирани там. Приложим метод за получаване на предпочитани алкилиращи средства 36 е показан на схема 12 и в US 5 039 814.
Както е показано на схема 12 по-долу, бензонитрилът се третира с натриев азид и цин35 ков хлорид, като се получава 5-фенилтетразол 32, който се превръща в N-тритиловото производно 33 чрез въздействие с трифенилметилхлорид и триетиламин. Цинковият реактив 34 се получава чрез третиране с н40 бутиллитий, последвано от цинков хлорид. При свързване с 4-йодтолуен, при използване на катализатор бис(трифенилфосин) -никел (II) дихидрохлорид се получава бифениловият продукт 35 с висок добив. При взаимодействие с
N-бромсукцинимид и AIBN се получава бромидът 36.
Схема 12
NaN3,
ZnCl2
DMF
Ph3CCl,
Et3N
CH3CN
1. nBuLi
2. ZnCl2
I
Ni(PPh3)2Cl2
N- бромсукцинимид
AIBN
Превръщането в крайния продукт е формула I, в която R4 означава водород, се извършва чрез едновременно или последователно отстраняване на всички защитни групи от междинното съединение VII, както е показано на схема 13. Отстраняването на бензилоксикарбонилната група може да се извърши чрез няколко известни метода като например каталитично хидриране с водород в присъствие на платинов или паладиев катализатор в протонен разтворител като метанол. В случаите, когато каталитичното хидриране е противопоказано поради присъствието на други потенциално реактивоспособни функционални групи, отстраня10 ването на бснзилоксикарбонилната група може също да се постигне, като се въздейства с разтвор на бромоводород в оцетна киселина. Каталитично хидриране се препоръчва също 5 при отстраняване на !Ч-трифенилметил(тритил) защитни групи. Отстраняването на трет.-бутоксикарбонилни (ВОС) защитни групи може да се осъществи чрез въздействие на разтвор в разтворител като метиленхлорид или метанол, със силна киселина, като солна киселина или трифлуороцетна киселина. Условия, необходими за отстраняване на други защитни групи, които могат да са налице, са описани в Protective Groups in Organic Synthesis.
Схема 13
отстраняване на защитните групи
Съединения с формула I, при които и двата заместителя R4 и R5 означават водород, могат да бъдат по-нататък преработени чрез редуктивно алкилиране с алдехид по гореописания начин или чрез алкилирания при взаимодействия с различни епоксиди. Продуктите, получени като хлороводородна или трифлуорацетатни соли, обикновено се пречистват чрез реверсивна високоефективна течна хроматография (HPLC) или чрез прекристализиране.
Съединенията с формула I, в която R3* или R36 са R4RJNCO(CH2)V и V означава 0, могат да се получат по няколко метода. Така например, както е показано на схема 14, съединението 41, в което R4 и R5 са водород, се получава чрез хидролиза на източник нитрил 40.
Схема 14
41
Така, върху нитрила 40 се въздейства с водороден прекис и силна основа като калиев 20 карбонат в полярен разтворител, като диметилсулфоксид при температури между 25°С и 150°С, за да се получи амидното производно 41. Източникът 40 може да се получи от подходящо ал килиращо средство VI, което R3a означава цианогрупа, както е показано на схема 11.
Полезен метод за получаване на алкилиращо средство 44 е илюстриран на схема
15.
Така, при въздействие на 4-(метилфенил)триметилстанан 42 с 2-бромбензонитрил в диметилформамид при 100°С в присъствие на бис-трифенилфосфин паладиев (II) хлорид се извършва присъединяване, при което се образува бифенил нитрилът 43 с висок добив. Превръщането на бромида 44 се постига чрез третиране с N-бромсукцинамид инициатор на радикали, като азобисизобутиронитрил (AIBN), в среда на кипящ тетрахлорметан.
Съединения с формула I, в които R3* или R36 са R4R5NCO(CH2Oy и V означава 0 и R4 и/ или R5 не означават водород се получават от съответното производно 45 на карбоксилна киселина, както е показано на схема 16:
Схема 16
Взаимодействието на производното на карбоксилната киселина 45 с R4R5NH се провежда при използването на бензотриазол-1илокси-трис (диметиламино) фосфониев хексафлуорфосфат (“ВОР”) в инертен разтворител като метиленхлорид. Необходимият източник 45 производно на карбоксилна киселина може да се получи съгласно схема 17 за бифенилното съединение 49.
Алкилирането на V са трет.-бутил 4'бромметил-бифенил-2-карбоксилат 47 (получен съгласно на ЕР 324 377) в присъствието на нат риев хидрид, както вече е описано при схема 11, дава присъединителното съединение 48 с висок добив. Хидролизирането на трет.-бутиловия естер се постига чрез въздействие със силна киселина като трифлуороцетна в инертен разтворител като метиленхлорид. Необходимо е защитната група G в този етап да е инертна по отношение на силно кисели условгя, като например G да е бензоилоксикарбонил (CBz).
Подходящ метод за получаване на хиралното междинно съединение 54 е илюстриран на схема 18.
Схема 17
* ·$*?·' ·
Схема 17 (продължение)
CFjCOOH
CHjClj
Превръщането на 1-тетралон в бензолактам със седемчленен пръстен 51 се постига чрез Бекманово прегрупиране на междинния оксим 50. При въздействие на 51 с йод и хексаметилдисилазин се получава 3-йодното производ- 20 но 52, което след това се третира с амоняк и Dвинена киселина, за да се получи диастереомерната D-тартаратна сол 53 след прекристализа ция. Освобождаването на свободния амин 54 се постига чрез неутрализиране на D-тартаратна сол с калиев карбонат и след това изолиране чрез екстрахиране.
Подобрен метод за получаване на съединения, съдържащи като странична верига 3амино-3-метилбутанамид, е представен на схема 19.
Схема 18
Взаимодействието на изобутилен с Nхлорсулфонилизоцианат 55 в етер (на схема 19) дава азетидиноново производно 56. Междинните съединения с формула III могат след това да взаимодействат с 56, като се получава 3-метил-3-амино-бутанамидното междинно съединение 57. Отстраняването на метоксисулфонилната спомагателна група се постига чрез третиране с водна киселина, като например 6 N солна киселина. Метоксисулфонилната група действа също и като защитна група G, която е инертна по отношение на алкалните условия, използвани в следващия етап на алкилиране, 5 както е показано на схема 11.
Алтернативен начин за получаване на един подклас от съединения с формула I, който може да се опише с формула IX, е показан на схема 20.
Схема 19
О=С =NSO2C1
СН3 ether
Схема 20
(L)w
IX
Така, при взаимодействие на междинните съединения с формула VIII с HNR4R5 със или без полярен разтворител, като например диметилсулфоксид, при температури от 50°С до 200°С се извършва присъединяване по Michael, в резултат на което се получават съединенията с формула IX. Самите съединения с формула VIII могат да се получат чрез трансформации, показани на схеми 9 и 11.
Трябва да се отбележи, че редът на провеждане на горните схеми на взаимодействие не е от значение и е в компетентността на специалист от тази област да варира тези последователности на реакциите, за да улесни взаимодействието или да избегне получаването на нежелани странични продукти при реакцията.
Освобождаващите растежния хормон съединения с формула I са полезни “ин витро” като уникални средства за изследване как отделянето на растежен хормон се регулира на хипофизно ниво. Това включва използването им при оценяването на много фактури, за които се предполага или се знае че повлияват отделянето на растежен хормон, като възраст, пол, фактори на храненето, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и състояния на гладуване или негладуване. В допълнение, съединенията от настоящото изобретение могат да се използват при преценяването как други хормони повлияват активността на освобождаване на растежен хормон. Например, вече е установено, че соматостатин задържа освобождаването на растежен хормон. Други хормони, които са важни и се нуждаят от изследване върху ефекта им при освобождаването на растежен хормон са гонодалните хормони, например тестостерон, естрадиол и прогестерон, адреналните хормони, например кортизол и Други кортикоиди, епинефрин и норепинефрин, панкреасния и гастроинтестиналните хормони примерно инсулин, глюкагон, секретин, вазоактивните интестинални пептиди, примерно бомбезин, и тироидните хормони, примерно тироксин и трийодтиронин. Съединенията с формула I могат също да бъдат използвани за изследване на възможния негативен или позитивен ефект на някои от хипофизните хормони, например растежния хормон и ендорфинови пептиди, върху хипофизата за изменяне освобождаването на растежен хормон. Особен научен интерес представлява използването на тези съединения за изясняване на субклетъчния механизъм, посредничещ при освобождаването на растежния хормон.
Съединенията с формула I могат да се прилагат върху животни и хора за освобождаване на растежен хормон ин виво. Така например, съединенията могат да се прилагат на животни с търговска значимост като свине, говеда, овце и други за ускоряване и увеличаване на растежа им и за увеличаване на продуктивността на мляко. Те могат да се прилагат при хора ин витро като диагностично средство за директно определяне дали хипофизата е в състояние да освобождава хормон на растежа. Така например, съединенията с формула I могат да се прилагат ин виво при деца. Проба от серум преди и след прилагането на съединенията могат да се изследват за наличие на растежен хормон. Сравняването на количествата растежен хормон във всяка от тези проби ще е средство за директно определяне на способността на хипофизата на пациента да освобождава растежен хормон.
В съответствие на това настоящото изобретение включва в обхвата си фармацевтични съставки, съдържащи като активно вещество поне едно от съединенията с формула I заедно с фармацевтичен носител или разредител. В даден случай активната съставка на фармацевтичния състав може да включва допълнително към поне едно от съединенията с формула I и друго спомагащо растежа средство или друг състав, проявяващ друга активност, примерно антибиотик или друг фармацевтично активен материал.
Спомагащи растежа средства включват, без да се ограничават до тях, TRH, диетилстилбестрол, теофилин, енкефалини, Е серии прос тагландини,съединения,описани в US 3239345, примерно церанол, и съединения, описани в US 4036979, примерно сулбенокс, или пептиди, описани в US 4 411 890.
Друго приложение в описаните нови бензокондензирани лактами, отделящи растежен хормон, е в комбинрането им с други растежни хормони, отделящи вещества като GHRP6, GHRP-1, описани в US с номера 4 411 890 и публикациите W0 89/07110 и WO 89/07111 и В-НТ920, или фактори, освобождаващи растежен хормон или растежен хормон и негови аналози или соматомедини, включващи IGF 1 и IGF-2.
Както добре е известно на специалистите от областта, прилагането на растежен хормон и различно и многообразно. Така, прилагането на съединенията от настоящото изобретение с цел стимулиране освобождаването на едногенен растежен хормон може да има същите ефекти или употреба, както самия хормон на растежа. Тези разнообразни приложения на растежния хормон може да се систематизират както следва: стимулиране освобождаването на растежен хормон у възрастни хора, предпазване от катаболитни странични ефекти на глюкокортикоидите, лечение на остеопороза, стимулиране на имунната система, лечение на ретардация, ускоряване зарастването на рани, ускоряване заздравяването на костни счупвания, лечение на забавяне на растежа, лечение на бъбречни недостатъци или недостатъци в резултат на забавен растеж, лечение на хизиологичен нисък ръст, включително недостиг на растежен хормон при деца, лечение на нисък ръст свързан с хронично заболяване, лечение на затлъстяване и забавяне на растежа, свързано със затлъстяване, лечение на забавяне на растежа свързано със синдрома на Prader - Willi и синдрома на Turner, ускоряване възстановяването и намаляване престоя в болница на пациенти, страдащи от изгаряния, лечение на интраутеринни забавяния на растежа, скелетна дисплазия, хиперкортизолизъм и синдрома на Cushing, предизвикване освобождаването на пулсатилен растежен хормон, заменяне на растежен хормон в стресирани пациенти, лечение на остеохондродисплазиа, синдром на Noonan, шизофрения, депресия, болестта на Алцхаймер, забавено заздравяване на рани и психосоциално уединяване, лечение на белодробни дис функции и респираторна зависимост, отслабване на протеинкатаболитичната реакция след големи операции, намаляване на кахексията и загубата на протеин при хронично заболяване като например рак или спин. Лечение на хиперинсулинемия включително незидиобластоза, помощно средство при лечение на овулацията, стимулиране развитието на тимуса и за предпазване на свързаните с възрастта отпадане на функциите на тимуса, лечение на имунопотиснати пациенти, подобряване на силата на мускулите, подвижността, поддържане на дебелината на кожата, метаболитна хомеостазия, бъбречна хомеостазия при болнави възрастни, стимулиране на остеобластите, моделиране на костите и растежа на хрущяла, стимулиране на имунната система и лечение на смущения във връзка с възрастта, увеличаване растежа при добитъка и стимулиране растежа на вълна при овцете.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат през устата, парентерално (примерно интрамускулно, интраперитонеално, интравенозно или подкожно чрез инжекции или имплантиране), през носа, вагинално, ректално, под езика или през кожата и могат да се формулират в дозирани форми, подходящи за всеки начин на приложение.
Твърди дозирани форми за приложение през устата включват капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. При тези твърди дозирани форми активното съединение се смесва с поне един инертен фармацевтично приемлив носител като захароза, лактоза или нишесте. Тези дозирани форми могат също, съгласно обичайната практика да съдържат и допълнителни вещества освен инертния разредител, примерно свързващи средства като магнезиев стеарат. При капсулите, таблетките и пилюлите, дозиращите форми могат също да съдържат буферни средства. Таблетките и пилюлите могат освен това допълнително да са покрити външно.
Течните дозирани форми за приложение през устата включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии сиропи. Еликсирите съдържат инертни разредители, най-често използвана е водата. Освен такива инертни разредители, съставите могат също да включват добавки като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, както и подслаждащи, ароматизиращи и придаващи вкус средства.
Формите за парентерално приложение съгласно настоящото изобретение включват стерилни водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Примери на неводни разтворители или свързващи вещества са пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, като маслинено и царевично масло, желатин и способни да бъдат инжектирани органични естери като етилолеат. Тези дозирани форми могат да съдържат също добавки като консерванти, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства. Те могат да се стерилизират например чрез филтриране през задържащ бактериите филтър, чрез прибавянето към състава на стерилизиращи средства, чрез облъчване или чрез нагряване на състава. Те могат също да се произвеждат под формата на стерилни твърди състави, които след това да се разтварят в стерилна вода или друга възможна за инжектиране стерилна среда, непосредствено преди инжектиране.
Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които като допълнение към активното вещество могат да съдържат пълнител като какаово масло или супозиторен восък.
Съставите за прилагане през носа или под езика се приготвят също с пълнители, добре известни на специалистите в областта.
Количеството на активното вещество в съставите от настоящото изобретение може да варира. Необходимо е количеството на активната съставка да е такова, че да се получи подходяща дозирана форма. Подбраната доза зависи от желания терапевтичен ефект, от начина на приложение и от продължителността на лечението. Най-общо, дози между 0.0001 до 100 mg/kg телесно тегло дневно се прилагат към хора и животни, например млекопитаещи, за да се получи ефективно освобождаване на хормона на растежа.
Следващите примери илюстрират попълно изобретението, без да имат за цел да го ограничават.
Пример 1. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил ] -4-ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(Ю-ил]-бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н1-бензазепин-2-он
Разтвор на 9,22 g (45,6 mmol) 3-азидо26
2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (получен по метода на Watthey et al., Med.Chem. 28, 1511-1516 (1985) в 30 ml метанол се хидрира при 40x6,8649 kN/m2 в присъствието на 1,0 g 5%-на платина върху въглен в продължение на 4,5 h. Прибавя се целит и сместа се филтрира през слой от целит. Филтратът се концентрира и се оставя да предстои 16 h при стайна температура, при което се получават кристали. Кристалите се изолират чрез филтриране и се сушат под вакуум, като се получава 4,18 g (23,7 mmol, 52%) от продукта. Матерните луги се разреждат до 100 ml с метанол. Към тях се прибавят 2 g активен въглен, филтрират се през целит и филтратът се концентрира под вакуум до приблизително 15 ml. Получава се второ количество от продукта 2,02 g (11,5 mmol, 25%). При следващо рециклиране на матерните луги се получава трета порция от продукта 0,88 g (5,0, 11%). Така се получават общо 7,08 g (40,2 mmol, 88%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,6 (br s, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,42 (dd; 7Hz, 11Hz; 1H), 6,98 <d, 8Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 8,3 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H)2N20 176; намерено 177 (M+H, 100%).
Етап В. 3(Е)-амино-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1 -бензазепин-2-он
2,37 g (13,5 mmol) 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (етап А) и 2,02 g (13,5 mmol) L-винена киселина се суспендират в 40 ml етанол. Сместа се нагрява леко и при прибавяне на капки на 5 ml дестилирана вода се получава пълно разтваряне. Разтворът се охлажда до стайна температура и се оставя да престои една нощ. Образуваната твърда фаза се отделя чрез филтриране, промива се с етанол/диетилов етер (1:1) и се суши под вакуум, при което се получават 1,75 g сурова L-тартаратна сол. Матерната луга се изпарява до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 40 ml вода и pH се нагласява на 10-11 чрез прибавяне на твърд калиев карбонат. Сместа се екстрахира с хлороформ (6 х 20 ml) и обединените екстракти се промиват с вода (1 х) и воден разтвор на натриев хлорид (1 х), сушат се над калиев карбонат, филтрират се и разтворителите се отстраняват под вакуум, като се получава 1,29 g (7,33 mmol) от частично обогатен 3(R) амин.
Основната част от 1,75 g L-тартаратна сол се прекристализира два пъти из воден етанол, като се получава 1,03 g (3,17 mmol, 1,24 %) пречистена L-тартаратна сол с /а/D = -212° (с=1, Н20). Пречистената L-тартаратна сол се разтваря в 20 ml вода и pH се нагласява на 10-11 чрез прибавяне на твърд калиев карбонат. Сместа се екстрахира с хлороформ (5 х 10 ml), обединените екстракти се промиват с вода и воден разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над калиев карбонат. Филтрират се и разтворителите се отстраняват под вакуум, при което се получават 522 mg (2,96 mmol, 1,22 % общо средно) от 2(S) амин, /а/в = -446° (с=1, СН3ОН).
Останалите 1,29 g (7,33 mmol) от частично обогатен 3(R) амин се третират с 1,10 g (7,33 mmol) D-винена киселина, както е описано по-горе и получената сол се прекристализира два пъти из воден етанол, при което се получават 1,20 g пречистена D-тартаратна сол, /а/D = -214° (с=1, Н20). Пречистената D-тартаратна сол се разтваря в 20 ml вода и в свободната основа се изолира, както е описано по-горе, като се получават 629 mg (3,57 mmol, 1,26% общо) 3(R) амин, /a/D = +445° (с=1, СН3ОН).
Етап С. 4-метилов естер на 2,2-диметилбутандикарбоксилна киселина
2,2-диметилянтарна киселина (20 g, 137 mmol) се разтварят в 200 ml абсолютен метанол при 0°С и към нея се прибавя на капки 2 ml концентрирана сярна киселина. След като приключи прибавянето, сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 16 h.
Сместа се концентрира във вакуум до 50 ml и към нея бавно се прибавят 200 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се промива с хексан (3 х) и водният слой се отстранява и се охлажда в ледена баня. Сместа се подкислява до pH чрез бавно прибавяне на 6 N солна киселина и след това се екстрахира с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се суши при стайна температура под вакуум, като се получава 14,7 g (91,8 mmol, 67%) вискозно масло, което при стоене бавно кристализира. Ή ЯМР анализ показва, че продуктът представлява смес от съединението съгласно заглавието и 15% изомерен 1-метилов естер на 2,2-диметилбутандикарбоксилната киселина.
ЯМР (200 MHz, CDC13) на съединението от заглавието: 1,29 (s, 6Н), 2,60 (s, 2Н), 3,66 (s, ЗН).
ЯМР (200 MHz, CDC13) на изомера: 1,28 (s, 6Н), 2,63 (s, 2Н), 3,68 (s, ЗН).
Етап D. Метилов естер на 3-/бензилоксикарбониламино/-3-метилбутанкарбоксиловата киселина.
Към 14,7 g (91,8 mmol) 4-метилов естер на 2,2-диметилбутандикарбоксилна киселина (етап С), съдържащ 15% от изомерното 1-метилестерно съединение, в 150 ml бензен се прибавят 13 ml триетиламин (9,4 g, 93 mmol, 1,01 eqv.) и след това 21,8 ml дифенилфосфорил азид (27,8 g, 101 mmol, 1,1 eqv.). Сместа се нагрява в атмосфера от азот при кипене в продължение на 45 min, след това се прибавят 19 ml (19,9 g, 184 mmol, 2 eqv.) бензилхлорид и кипенето продължава още 16 h.
Сместа се охлажда, филтрира се и филтратът се концентрира до минимален обем под вакуум. Остатъкът се разтваря в 250 ml етилацетат, промива се с вода (1 х), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х) и воден разтвор на натриев хлорид (1 х). Органичният слой се отстранява, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се концентрира под вакуум до минимален обем. Суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (4:1), при което се получават 18,27 g (68,9 mmol, 75%) от съединението съгласно заглавието под формата на бледожълта течност в допълнение към малко количество чист метилов естер на 3-/бензилоксикарбониламино/2,2-диметилпропанкарбоксилна киселина.
Ή NMR (200 MHz, CDC13) на съединението от заглавието: 1,40 (s, 6Н), 2,69 (s, 2Н), 3,63 (s, ЗН), 5,05 (s, 2Н), 5,22 (br s, 1Н), 7,32 (s, 5H).
Ή NMR (200 MHz, CDC13) на метилов естер на 3-/бензилоксикарбониламино/-2,2-диметилпропанкарбоксилна киселина, 1,19 (s, 6Н), 3,30 (d, 7 Hz, 2Н); резонанени колапси към синглет в CD3OD) 3,67 (s, ЗН), 5,09 (s, 2Н), 5,22 (br s, 1Н; не се наблюдава резонанс в CDjOD), 7,3 (br s, 5Н).
Етап Е. З-бензилоксикарбониламино-Зметилбутанкарбоксилна киселина
Разтвор от 18,27 g (68,9 mmol) метил-3бензилоксикарбониламино-3-метилбутаноат (етап D) в 20 ml метанол при стайна температура се третира на капки с 51 ml 2 N натриев хидроксид (102 mmol, 1,5 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура 16 h, след това се прехвърля в делителна фуния и се промива с хексан (3 х). Водният слой се отделя, охлажда се до 0°С и бавно се подкислява до pH 2 (хартиен индикатор) чрез прибавяне на капки 6 N солна киселина. Тази смес се екстрахира с етер (6 х), обединените екстракти се промиват с 1 N солна киселина и с воден разтвор на натриев хлорид, след това се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава 17,26 g (68,7 mmol, 99%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13) 1,42 (s, 6Н), 2,77 (s, 2Н), 5,06 (s, 2Н), 5,2 (br s, 1H), 7,3 (s, 5H).
Етап F: З-бензилоксикарбониламино-Зметил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-3 (R) -ил/-бутанамид
Към разтвор на 252 mg (1,43 mmol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-/1/бензазепин2-он (етап В) в 40 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 400 mg (1,60 mmol, 1,1 eqv.) З-бензилоксикарбониламино-З-метилбутанкарбоксилна киселина (етап Е) и след това 760 mg (1,7 mmol, 1,2 eqv.) бензотриазол1 -илокситрис (диметиламино) фосфониев хексафлуорфосфат и 0,50 ml диизопропилетиламин (380 mg, 2,9 mmol, 2 eqv.). След 3 h при стайна температура сместа се разрежда в 30 ml етилацетат и се промива с 5% воден разтвор на лимонена киселина, с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х) и с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат, при което се получават 586 mg (1,43 mmol, 100%) от продукта. ‘Н NMR (200 MHz, CDCI3): 1,38 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 1,82 (m, 1Н), 2,52 (s, 2H), 2,5-3,0 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 5,57 (br s, 1H), 6,68 (d, 7Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,61 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за ΟΜΗ27Ν304 409; намерено 410 (М+Н, 100%): /а/0 = +137° (с = 1, СНС13).
Етап G. 5-фенилтетразол
Цинков хлорид (3,3 g, 24,3 mmol, 0,5 cqv.) се прибавя към 15 ml Ν,Ν-диметилформамид на малки порции, като се поддържа температура под 60°С. Суспензията от цинков хлорид се охлажда до стайна температура и се третира с 5,0 g бензонитрил (48,5 mmol, 1,0 eqv.), последвано от 3,2 g натриев азид (48,5 mmol, 1,0 eqv.). Хетерогенната смес се нагрява при 115°С при бъркане в продължение на 18 h. Сместа се охлажда до стайна температура, прибавя се вода (30 ml) и се подкислява чрез прибавяне на 5,1 ml концентрирана солна киселина. Сместа се охлажда до 0°С, оставя се да престои 1 h, след това се филтрира и утайката се промива с 15 ml студена 0,1 N солна киселина, суши се под вакуум при 60°С и се получават
6,38 g (43,7 mmol, 90%) от продукта.
Етап Н. 5-фенил-2-тритилтетразол
Към суспензия от 5,0 g (34,2 mmol) 5-фенилтетразол в 55 ml ацетон се прибавят 5,0 ml триетиламин (3,6 g, 35,6 mmol, 1,04 eqv.). След 15 min се прибавя разтвор на 10,0 g трифенилметилхлорид (35,9 mmol, 1,05 eqv. в 20 ml тетрахидрофуран и сместа се бърка при стайна температура 1 h. Бавно се прибавят 75 ml вода и се бърка 1 h при стайна температура. Продуктът се събира чрез филтриране, промива се със 75 ml вода и се суши при 60°С под вакуум, като се получават 13,3 g (34,2 mmol, 100%) от продукта.
Етап I. Н-трифенилметил-5-[2-(4'-метилбифен-4-ил) ] тетразол
Разтвор на цинков хлорид (6,3 g, 46,2 mmol, 0,6 eqv.) в 35 ml тетрахидрофуран се суши над молекулни сита. Отделно се разтваря 5-фенил-2-тритилтетразол (30,0 g, 77,3 mmol, 1,0 eqv.) в 300 ml сух тетрахидрофуран и разтворът се бърка, докато се обезгази, като при това три пъти алтернативно се сменя вакуум и поток от азот. Бърканият разтвор се охлажда до -15°С и внимателно се третира с
50,5 ml 1,6 М н-бутиллитий в хексан (80,0 mmol, 1,05 eqv.), така че температурата да се поддържа под -5°С. Разтворът се държи при -5 до -15°С 1,5 h, и след това се третира с изсушения разтвор на цинков хлорид и се оставя да се затопли до стайна температура.
В отделна колба се разтварят 4-йодтолуен (20,17 g, 92,5 mmol, 1,2 eqv.) и бис-(трифенилфосфин) никелов (II) двухлорид (1,5 g, 2,3 mmol, 0,03 eqv.) и 60 ml тетрахидрофуран, разтворът се обезгазява и се оставя в атмосфера на азот. Сместа се охлажда до 5°С и се третира с 1,5 ml 3,0 М разтвор на метилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран (4,5 mmol, 0,06 eqv.), така че температурата да се поддържа под 10°С. Разтворът се загрява до стайна температура и в поток от азот се прибавя към арилцинковия разтвор. Реакционната смес се бърка енергично 8 h при стайна температура и след това се пресича чрез бавно прибавяне на разтвор от 10 ml ледена оцетна киселина (1,6 mmol, 0,02 eqv.) в 60 ml тетрахидрофуран с такава скорост, че температурата да се поддържа под 40°С. Сместа се бърка 30 min и се прибавя 150 ml 80%-ен наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се в продължение на 30 min и слоевете се оставят да се разделят. Органичният слой се отделя и се промива с 80%-ен наситен разтвор на натриев хлорид, буфериран до pH >10 чрез прибавяне на амониев хидроксид. Органичната фаса се отделя и се концентрира под вакуум до приблизително 50 ml и след това се прибавят 250 ml ацетонитрил. Сместа отново се концентрира под вакуум до 50 ml и се прибавя ацетонитрил до краен обем 150 ml. Получената суспензия се охлажда при 5°С 1 h, филтрира се и се промива с 50 ml студен ацетонитрил и след това с 150 ml дестилирана вода. Утайката се суши на въздух до получаване на сиплива твърда маса и след това под вакуум при 50°С в продължение на 12 h, като се получава 30,0 g (62,8 mmol, 81%) от продукта.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): 2,28 (s, ЗН), 6,9-7,05 (m, 10 Н), 7,2-7,5 (m, 12Η), 7,9 (m, 1H).
Етап J. Н-трифенилметил-5-[2-(4'-бромметилбифен-4-ил) ] тетразол
Разтвор от 3,15 g (6,6 mmol) N-трифенилметил-5- [2- (4'-метилбифен-4-ил)] тетразол (етап 1) в 25 ml метиленхлорид се третира с
1,29 g (7,25 mmol, 1,1 eqv.) N-бромсукцинимид, 80 mg (0,5 mmol, 0,07 eqv.) A1BN, c 200 mg натриев ацетат и c 200 mg оцетна киселина. Сместа се нагрява при кипене за 2 до 16 h, след това се охлажда и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогснкарбонат. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира до минимален обем чрез дестилация под атмосферно налягане. Прибавя се метил трет.бутилов етер и дестилацията продължава до почти цялостно отстраняване на метиленхло рида и до намаляване на общия обем до приблизително 12 ml, след което се прибавят 12 ml хексан. Сместа се държи при стайна температура 2 h и продуктът се изолира чрез филтриране, промива се с хексан и се суши под вакуум при 50°С, като се получава 2,81 g (5,04 mmol, 76%) от продукта.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): 4,38 (s, 2Н), 6,9-8,0 (m, 23Н).
ЯМР показва присъствието на приблизително 1 % от изходния продукт и 7% от дибромното производно.
Етап К. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(Nтрифенилметил) -тетразол-5-ил [1,1 ’-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Към разтвор на 437 m (1,07 mmol) от междинното съединение, получено в етап F, в 2 ml сух диметилформамид при стайна температура и в среда на азот, се прибавят 55 mg 60%-ен натриев хидрид под формата на маслена дисперсия (33 mg, NaH, 1,38 mmol, 1,3 eqv.). След 15 min се прибавя разтвор на 715 mg (1,28 mmol, 1,2 eqv.) И-трифенилметил-б-[2-(4'-бромметилбифен-4-ил) ] тетразол (етап J) в 1,5 ml сух диметилформамид и сместа се бърка 90 min.
Реакционната смес се прибавя към 100 ml етилацетат и се промива с вода (2 х) и с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречистването се извършва чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (1:1), при което се получават 902 mg, (1,02 mmol, 95%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 4,67 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,63 (br 1, 1H), 6,65 (d, 8Hz, 1H), 6,9-
7,5 (m, 31H), 7,85 (m, 1H).
Етап L. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Разтвор на 902 mg (1,02 mmol) от междинното съединение, получено в етап Н, в 5 ml метанол се хидрира при стайна температура и една атмосфера над 160 mg 20%-ен Pd(OH)2/ С в продължение на 14 h. Сместа се филтрира през целит и се концентрира под вакуум. Оста тъкът сс пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол (0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60%, метанол, увеличаващ се до 80% метанол за 10 min), като се получават 568 mg (0,91 mmol, 89% от съединението от заглавието.
Ή-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,33 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6Н), 4,35 (dd, 7, UHz, 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,457,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C29HJ(N702 509; намерено 510 (M+H, 100%).
Пример 2. 3-амино-Н-[2,3,4,5-тетрахидpo-2-okco-l- [(2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-З-ил] пропанамид, моно (хидрохлорид)
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноN-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-3-ил] -пропанамид
Към разтвор на 50 mg (0,28 mmol) 3амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2он (пример 1; етап А) в 2 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 56 mg (0,30 mmol, 1,05 eqv.) 3-(трет.-бутоксикарбониламино) пропанкарбоксилна киселина и след това 0,1 ml диизопропилетиламин (74 mg, 0,57 mmol, 2 eqv.) и 190 mg (0,43 mmol, 1,5 eqv. бензотриазол-1 -илокситрис (диметиламино) фосфониев хексафлуорфосфат. След 1 h при стайна температура сместа се излива в 20 ml етилацетат и се промива с 1 М воден разтвор на лимонена киселина, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (2:1), като се получават 76 mg (0,22 mmol, 77%) продукт като твърдо бяло вещество.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): 1,40 (s, 9Н), 1,95 (m, 1Н), 2,40 (t, 6H, ζ, 2H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,36 (q, 6Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,15 (br t, IH), 6,58 (br d, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,6 (br s, 1H).
FAB-MS: Изчислено за С18Н^304 347; намерено 348 (M+H, 35%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [Ν-(τρπ фенилметил)-1 Н-тетразол-5-ил] [ 1 , Г-бифенил ] -4-ил] метил] -1Н -1 -бензазепин-3 (R) -ил]пропанамид
Към разтвор от 68 mg (0,20 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 0,5 ml сух диметилформамид в среда на азот се прибавят 10 mg 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид (6 mg NaH, 0,25 mmol, 1,3 eqv.). След 15 min се прибавя разтвор на 142 mg (0,26 mmol), 1,3 eqv.) 1Ч-трифенилметил-5-(4'бромметилбифен-2-ил)тетразол (пример 1, етап J) в 0,5 ml диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура 4 h. Сместа се прибавя към 30 ml етилацетат и се промива два пъти с pH 7,0 фосфатен буфер и веднъж с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат, като се получават 152 mg (0,18 mmol, 94%) от продукта като бяла пяна. ‘Н NMR (200 MHz, CDCIj): 1,40 (s, 9Н), 1,77 (m, 1Н), 2,3-2,6 (m, 5H), 3,35 (q, 6Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,70 (d, 15Hz, 1H), 5,12 (d, 15Hz, 1H), 6,53 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, приблизително 25H), 7,85 (m, 1H).
Етап C. З-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -безазепин-3-ил] -пропанамид
Междинното съединение, получено в етап В, (150 mg, 0,18 mmol) се разтваря в 5 ml метанол и се хидрира над 30 mg Pd(OH)2 върху въглен при една атмосфера в продължение на 2 h. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/ацетонитрил/метанол (9:1:1), като се получават 62 mg (0,11 mmol, 59%) от продукта като безцветна стъкловидна маса. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,39 (s, 9H), 2,0-2,5 (m, 6H), 3,26 (t, 7Hz, 2H), 4,31 (dd, 7, 12Hz; 1H), 4,83 (d, 16Hz, 1H), 5,20 (d, 16 Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 10H).
FAB-MS: изчислено за C32H3JN?04 581; намерено 582 (M+H, 19%).
Етап D. З-амино-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -
4-ил]метил]-1Н-1-бензазепин-З-ил]-пропанамид, моно(хидрохлорид)
Към разтвор на 40 ml (0,07 mmol) от междинното съединение, получено в етап С, в 2 ml метанол при стайна температура се прибавят 0,5 ml концентрирана солна киселина и сместа се бърка 16 h. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се суши по-нататък под висок вакуум, като се получават 35 mg (0,07 mmol, 100%) от съединението съгласно заглавието като светложълта стъкловидна маса. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 2,0-
2,8 (m, 6H), 3,22 (t, 6Hz, 2H), 4,30 (dd, 7, 10Hz; 1H), 4,83 (d, 16Hz, 1H), 5,17 (d, 16Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 10H).
FAB-MS: изчислено за C27H27N702 481; намерено 482 (M+H, 100%).
Пример 3. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - (фенилметил) -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-(фенилметил) -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид
Към разтвор на 40 mg (0,098 mmol) 3бензилоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3- (R) -ил] бутанамид (пример 1, етап F) в 0,5 ml сух диметилформамид при стайна температура в среда на азот се прибавят 5 mg 60%-на дисперсия на натриев хидрид в масло (3 mg NaH, 0,13 mmol, 1,3 eqv.). След 5 min се прибавят 0,013 ml бензилбромид (19 mg, 0,11 mmol, 1,1 eqv.) и сместа се бърка 1 h при стайна температура. След това се излива към 20 ml етилацетат и се промива с вода (2 х) и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отстранява, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се отстраняват разтворителите под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (1:1), като се получават 44 mg (0,88 mmol, 90%) от продукта. *Н NMR (200 MHz, CDC13): 1,37 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,73 (m, 1Н), 2,3-2,6 (m, 5H), 4,48 (m, 1H), 4,80 (d, 15 Hz, 1H), 5,07 (br d, 7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 14H).
FAB-MS: изчислено за CjoH33N3O4 499: намерено 500 (M+H, 100%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - (фенилметил) -1 Η-1 -бензазепин-3(К)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение получено в етап
A (17 mg, 0,034 mmol) се разтваря в 2 ml метанол и се хидрира 6 h при стайна температура и една атмосфера над 5 mg Pd(OH)2 върху въглен. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол /0,1 % водна трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол към 80% метанол за 10 min, като се получават 13 mg (0,027 mmol, 80%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,35 (dd, 7, 11Hz; 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,13 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H).
FAB-MS: изчислено за C22H27N302 365: намерено 366 (M+H, 100%).
Пример 4. 2(Р)-амино-3-хидрокси-М[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид моно (трифлуорацетат)
Етап А. 3(К)-трет.-бутоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Към разтвор на 400 mg (2,27 mmol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2он (пример 1, етап В) в 5 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 0,57 ml (540 mg, 2,48 mmol, 1,1 eqv.) ди-трет.-бутилдикарбонат. Сместа се бърка 3 h при стайна температура и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, при което се получават 625 mg (2,26 mmol, 100%) маслообразен продукт, който бавно изкристализира при стоене. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,40 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,42 (br d, 8Hz, 1H),
6,97 (d, 7Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,50 (br s, 1H).
Етап В. ЗЩ)-трет.-бутоксикарбониламино-[2,3,4,5-тетрахидро-1-[[2'-[М-(трифенилметил)-1Н-тетразол-5-ил] [1 ,Γ-бифенил] -4ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин-2-он
Към разтвор на 310 mg (1,12 mmol) от междинното съединение, получено в етап А в 2 ml сух диметилформамид при стайна температура в среда на азот се прибавят 54 mg 60 %на дисперсия на натриев хидрид в масло (32 mg NaH, 1,3 mmol, 1,2 eqv.). След 15 min се прибавя разтвор на 750 mg (1,34 mmol, 1,2 eqv.) №трифенилметил-5- [2- (4'-бромметилбифен-4ил)]тетразол в 2 ml сух диметилформамид и сместа се бърка 2 h. Реакционната смес се при бавя към 50 ml етилацетат и се промива с 7,0 фосфатен буфер (2 х) и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (2:1), като се получават 815 mg (1,08 mmol, 96%) от продукта. Н NMR (200 MHz, CDC13): 1,40 (s, 9Н), 1,80 (m, 1Н), 2,40 (m, ЗН), 4,24 (m, 1H), 4,65 (d, 15 Hz, 1H), 5,08 (d, 15Hz, 1H), 5,45 (br d, 7Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 26H), 7,8 (m, 1H).
Етап C. ЗЩ)-амино-1,3,4,5-тетрахидро1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [[1,1 '-бифенил] -4ил] метил] -2Н-1-бензазепин-2-он, моно(хидрохлорид)
Разтвор на 407 mg (0,54 mmol) от междинното съединение, получено в етап В, в 5 ml метанол се хидрира при стайна температура и при една атмосфера над 40 mg 20%-ен Pd(OH)2 върху въглен в продължение на 3 h. Сместа се филтрира през целит и се концентрира под вакуум, като се получава остатък, който се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид и елуиране с 2% метанол/етилацетат. Така полученото междинно съединение (260 mg) се разтваря в 5 ml метанол и се третира с 1 ml концентрирана солна киселина. След 16 h всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, при което се получават 226 mg (0,51 mmol, 94%) от продукта.
Етап D. 2(К)-(трет.-бутоксикарбонил)амино-З-(терц.бутокси)-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]пропанамид.
Към суспензия от 60 mg (0,13 mmol) от междинното съединение, получено в етап С, в 20 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 65 mg (0,15 mmol, 1,1 eqv.) ВОСD-серин трет.-бутилов етер дициклохексиламиновата сол, последвано от 0,037 ml триетиламин (27 mg, 0,26 mmol, 2 eqv.) и 89 mg бензотриазол-1 -илокситрис (диметиламино) -фосфониев хексафлуорфосфат (0,20 mmol, 1,5 eqv.). След като престои 1 h при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с 2% метанол/етилацетат, като се получават 68 mg (0,10 mmol, 77%) от продукта.
Ή NMR (200 MHz, CDClg: 1,15 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 3,36 (dd, 6, 9Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),
4,45 (m, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (d, 15Hz, 1H), 5,38 (br d, 7Hz, 1H) 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 9H), 7,90 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C36H43N705 653; намерено 654 (M+H, 8%).
Етап Е. 2(R)-aMHHo-3-XHapokcH-N-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2‘-1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Разтвор на 65 mg (0,099 mmol) от междинното съединение, получено в етап D, в 2 ml метиленхлорид при стайна температура се третира с 0,1 ml анизол и след това с 1 пйанизол и след това с 1 ml безводна трифлуороцетна киселина. След 2 h всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С18, като се елуира с метанол/0,1 % водна трифлуороцетна киселина (линеен градиент 55% метанол до 75% метанол за 10 min), при което се получават 54 mg (0,088 mmol, 89%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 2,10 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,38 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 5,29 (d, 14Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C27H27N703 497; намерено 498 (M+H, 100%).
Пример 5. 2(R)-aMHHO-N-[2,3,4,5-TeTpaхидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) (1,1'бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -пентанамид, моно(трифлуорацетат)
Етап А. ^(трет.-бутоксикарбонил)-Онорвалин
D-норвалин (2,0 g, 17,0 mmol) се суспендират в 5 ml метиленхлорид и се третират с 4,3 ml ди-трет.-бутил-дикарбонат (4,1 g, 18,7 mmol, 1,1 eqv.), последвано от 4,8 ml триетиламин (3,5 g, 34 mmol, 2 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура 20 h и след това се излива в 100 ml етилацетат и се промива с 5%-на лимонена киселина (2 х) и с воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 3,55 g от про дукта под формата на прозрачна вискозна смола. !Н NMR (200 MHz, CDCI3): 1,00 (t, 7Hz, ЗН), 1,51 (s, 9H) 1,5-2,0 (τη, 4H), 4,35 (m, 1H), 5,08 (m, 1H).
Етап B. 2(R)-aMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Гбифенил] -5-ил] метил]-1Н-1-бензазепин-3(Юил] -пентанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от М-(трет.-бутоксикарбонил)-П-норвалин и 3 (R) -амино-1,3,4,5-тетрахидро-1 - [ [2‘- (1Нтетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] 2Н-1-бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 4, етап С), като се използва методът, описан в пример 4, етапи D и Е. ‘Н NMR (200 MHz, CDjOD): 0,96 (t, 7Hz, ЗН), 1,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 4H), 3,81 (t, 7Hz, 1H),
4,36 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,8 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C29H3(N702 509; намерено 510 (M+H, 100%).
Пример 6. 2(R)-aMHHO-3-MeTiczi-N-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (И)-ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от ^(трет.-бутоксикарбонил)-О-валин и 3(R)амино-1,3,4,5-тетрахидро-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-
5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -2Н-1 -бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 4, етап С), при използване на метода, описан в пример 4, етапи D и Е. Ή NMR (200 MHz, CD}OD): 1,05 (d, 7Hz, 3H), 1,09 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 5H), 3,68 (d, 5Hz, 1H), 4,40 (dd, 7,11Hz; 1H),
4,8 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C29H31N702 509; намерено 510 (M+H, 100%).
Пример 7. 2(Ю-амино-3-фенил-М-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1-Н-тетразол-5ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин 3(R)-wi] -пропанамид, моно(трифлуорацетат).
Етап А. 2(Е)-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид
Към разтвор от 30 mg (0,17 mmol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н -1 -бензазепин- 2он (пример 1; етап В) в 2 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 50 mg (0,19 mmol, 1,1 cqv.) ^(трет.-бутоксикарбонил)D-фенилаланин и след това 0,047 ml (34 mg, 0,34 mmol, 2 eqv.) триетиламин и 113 mg (0,26 mmol, 1,5 eqv.) бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат. 5 След 2 h при стайна температура сместа се излива в 30 ml етилацетат и се промива с 5% лимонена киселина (2 х), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният 10 слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилаце- 15 тат и се получават 71 mg (0,17 mmol, 100%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,38 (s, 9H), 1,9 (m, 1H), 2,6-3,1 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 5,10 (br d, 7Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 8H), 8,33 (br s, 1H). 20
FAB MS: изчислено за C24H29N304 423; намерено 424 (M+H, 65%).
Етап В. 2Щ)-трет.-бутоксикарбониламино-З-фенил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2[N- (трифенилметил) -1 Н-тетразол-5-ил] [1,1 '-би- 25 фенил}-4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -пропанамид
Към разтвор на 70 mg (0,17 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 0,5 ml сух диметилформамид при стайна тем- 30 пература и в среда на азот се прибавят 8 mg 60%-на дисперсия на натриев хидрид в масло (5 mg NaH, 0,2 mmol, 1,2 eqv.). След 10 min се прибавя разтвор на 120 mg (0,21 mmol, 1,3 eqv.) Н-трифенилметил-5- (4'-бромметилбифен-2- 35 ил)тетразол в 0,5 ml диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура 1 h. Реакционната смес се излива в 30 ml етилацетат/хексан (1:1) и се промива с pH 7,0 фосфатен буфер и веднъж с воден разтвор на натриев хлорид. 40 Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елу- 45 ира с етилацетат/хексан (2:1), като се получават 139 mg (0,15 mmol, 93%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13); 1,40 (s, 9H), 1,67 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 3H), 3,02 (d, 6Hz, 2H),
4,37 (m, 2H), 4,72 (d, 15Hz, 1H), 4,90 (br d, 50 1H), 5,05 (d, 15Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, приблизително 3OH), 7,86 (m, 1H).
Етап C. 2(Ю-амино-3-фенил^-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3(И)-ил]-пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Разтвор на 139 mg (0,15 mmol) от междинното съединение, получено в етап В, в 5 ml метанол се хидрира над 30 mg 20% Pd(OH)2 върху въглен при една атмосфера в продължение на 3 h. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 2 ml метиленхлорид и разтворът се третира с 0,1 ml анизол последвано от 1 ml трифлуороцетна киселина. След като престои 2 h, при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% водна трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол увеличаващ се до 80% метанол за 10 min) при което се получават 82 mg (0,12 mmol, 79%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 2,1 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,00 (dd; 9, 14 Hz, 1H), 3,33 (dd; 5, 14Hz; 1H), 4,13 (dd] 5, 9Hz, 1H), 4,38 (dd; 7, 11Hz, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15 Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H31N702 557; намерено 558 (M+H, 100%).
Пример 8. 2(Р)-амино-4-фенил-^[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5ил) [Ι,Γ-бифенил] -4-ил]метил]-1 Н-1-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от 3(К)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бензазепин-2-он (пример 1; етап В) и Ν-(τρετ.бутоксикарбонил) -D-хомофенилаланин по метода, описан в пример 7. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 2,1 (m, ЗН), 2,2-2,6 (m, ЗН), 2,75 (m, 2H), 3,94 (t, 7Hz, 1H), 4,30 (dd; 7, 11 Hz, 1H), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H),
6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C,.H,,N70, 571, намерено 572 (M+H, 100%).
Пример 9. 2(R)-aMHHO-N-[2,3,4,5-TeTpaхидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [Ι,Γбифенил] -4-ил]метил]-1Н-1-бензазепин3(R)-mi] -пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получа ва от ЗШ)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бензазепин-2-он (пример 1, етап В) и Ν-(τρετ.бутоксикарбонил-О-аланин по метода, описан в пример 7. Ή NMR (200 MNz, CD3OD): 1,51 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 3,90 (q, 7Hz, 1H), 4,36 (dd, 7, 12Hz, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C27H27N702 481, намерено 482 (M+H, 100%).
Пример 10. 2(S)-aMHHo-N-[2,3,4,5-TeTpaхидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1бифенил] -4-ил] метил ;-1 Н-1 -бензазепин-3 (R) ил]-пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от 3(Е)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бензазепин-2-он (пример 1, етап В) и Ν-(τρετ.бутоксикарбонил)-Ь-аланин по метода, описан в пример 7. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,42 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 3,92(q, 7Hz, 1H), 4,31 (dd, 7, 12Hz; 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C27H27N702 481, намерено 482 (M+H, 100%).
Пример 11. 2(R)-MeTwiaMHHO-N- [2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (К)-ил] -пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от 3(R)-aMMHO-2,3,4,5-TeTpaxHflpo-lH-lбензазепин-2-он (пример 1; етап В) и N-метил-^(трет.-бутоксикарбонил) -D-аланин по метода, описан в пример 7. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,52 (d, 7Hz, 3H), 2,0-2,6 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 3,81 (q, 7Hz, 1H), 4,36 (dd; 8, 12Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C28H2,N702 495, намерено 496 (M+H, 100%).
Пример 12. 2(R)-aMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 2Ш)-(трет.-бутоксикарбониламино)бутанкарбоксилна киселина (R) -2-аминобутанкарбоксилна киселина (1,03 g, 10,0 mmol) суспендирана в 5 ml метиленхлорид се третира с 2,3 ml ди-трет.-бутилдикарбонат (2,18 g, 10,0 mmol, 1 eqv.) и 4 ml диизопропилетиламин (2,83 g, 23 mmol, 2,3 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 h и след това се екстрахира с 30 ml наситен разтвор на натриев хидроген бикарбонат. Водният слой се промива с 20 ml метиленхлорид, след това се отделя и се подкислява до pH 2 чрез прибавяне на капки на наситен воден разтвор на калиев хидроген сулфат. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml), обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се отстраняват разтворителите под вакуум, като се получават 451 mg (2,2 mmol, 22%) от продукта. *Н NMR (200 MHz, CDC13): 0,93 (t, 8Hz, ЗН), 1,40 (s, 9H), 1,6-2,0 (m, 2H), 4,25 (m, 1H) 5,10 (br d, 7Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H).
Етап В. Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, получено в етап А, и 3^)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1; етап В) по метода, описан в пример 7. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 (t, 7Hz, 3H), 1,8-2,6 (m, 6H), 3,78 (t, 6Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C2JH29N702 495, намерено 496 (M+H, 77%).
Пример 13. 2^)-амино-3-(индол-3-ил)N-[2,3,4,5-TeTpaxHflpo-2-okco-l-[[2'-(lH-TeTразол-5-ил) [ 1,Г-бифенил] -4-ил] метил}-1 H-lбензазепин-3 (R)-ил] -пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Етап А. 2(Е)-трет.-бутоксикарбониламино-3- №-формил-(индол-3-ил) ] -N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [N- (трифенилметил) 1Н-тетразол-5-ил] - [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3- (R) -ил] -пропанамид
Това междинно съединение се получава от На-трет.-бутоксикарбонил-Н’-формил-Отриптофан и 3(Я)-амино-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1; етап В) по начина, описан в пример 7, етапи А и В. Ή NMR (200 MHz, CDClj): 1,43 (s, 9H), 2,3-2,5 (m, 4H), 3,09 (dd, 8, 13Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,73 (d, 15Hz, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,2 (br s, 1H), 6,65 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, приблизително 3OH), 7,56 (d, 8Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H).
Етап B. 2(R)-aMHHO-3-(HHflon-3-na)-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R)-nn] -пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Разтвор на 125 mg (0,13 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 2 ml метанол се хидрира при стайна температура и една атмосфера над 30 nig 20% Pd(OH)2 върху въглен в продължение на 3 h. Сместа се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 2 ml метиленхлорид и се третира с 0,1 ml анизол, последвано от 1 ml трифлуороцетна киселина. След 1 h престояване при стайна температура, всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в 2 ml метанол и се третира с 0,5 ml концентрирана солна киселина. Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 h и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза, върху С-18, като се елуира с метанол /0,1% -ен воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 55% метанол, увеличен до 75% метанол за 10 min), като се получават 68 mg (0,096 mmol, 74% от съединението от заглавието. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 2,0 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 3H), 3,20 (dd; 8, 13Hz; 1H), 3,44 (dd, 6, 13Hz; 1H), 4,14 (dd, 6, 8Hz; 1H), 4,29 (dd, 6, 11 Hz; 1H), 4,76 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15 Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 17H).
FAB-MS: изчислено за C33H32Ng02 5 96, намерено 597 (M+H, 100%).
Пример 14. 2(Р)-амино-3-(имидазол-4ht)-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] -метил] 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 2(Р)-трет-бутоксикарбониламино-3-^-тозил-(имидазол-4-ил)] -Ν-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид
Получава се от Ν-трет.-бутоксикарбонил^-тозил-О-хистидин и 3(Р)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1,етап В) по начин, описан в пример 7, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,38 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,5-2,9 (m, 5H), 4,42 (m, 2H), 5,77 (br s, 1H), 6,95 (d, 7Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H) 7,33 (d, 8Hz, 2H), 7,58 (br d, 7Hz, 1H), 7,79 (d, 8Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C2gH33N506S 567, намерено 568 (M+H) 100%).
Етап В. 2(В)-терц-бутоксикарбонилами но-3- ^-тозил-(имидазол-4-ил) ] -N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- [N- (трифенилметил) 1 Н-тетразол-5-ил] [1 ,Г-бифенил]-4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид
Получава се от съединението, получено в етап А и ^трифенилметил-5- [2-(4'-бромметилбифен-4-ил)] тетразол по начина, описан в пример 7, етап В. ‘Н NMR (200MHz CDC13): 1,43 (s, 9Н), 2,2-2,4 (m, 4Н), 2,40 (s, ЗН), 2,83 (dd, 5, 14Hz, 1H), 3,05 (dd, 6, 14Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,63 (d, 14Hz, 1H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,88 (br s, 1H), 6,9-7,5 (m, приблизително 28H), 7,75-7,95 (m, 4H).
Етап C. 2(Р)-амино-3-(имидазол-4-ил)N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3(R)-ил]-пропанамид, моно (трифлуорацетат)
Разтвор на 104 mg (0,10 mmol) от междинното съединение, получено в етап М, в 2 ml хлороформ при стайна температура се третира с 27 mg (0,20 mmol, 2 eqv.) 1-хидроксибензотриазол хидрат. След 14 h разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в 2 ml метанол и се хидрира при една атмосфера над 20 mg 20%-ен Pd(OH)2/C в продължение на 3 h. Сместа се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 2 ml метиленхлорид и се третира с 0,1 ml анизол, последвано от 1 ml трифлуороцетна киселина. След престояване 2 h при стайна температура всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 45% метанол, увеличаващ се до 65% метанол в продължение на 10 min, като се получават 56 mg (0,085 mmol, 85%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200MHz. CD3OD): 2,152,50 (m, 4H), 3,38 (dd, 6, 12Hz; 1H), 3,51 (dd, 4,12Hz; 1H), 4,24 (dd; 4, 6Hz, 1H), 4,38 (dd, 8, 12Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,61 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CMH29N902 547, намерено 548 (M+H, 77%).
Пример 15. 2(8)-амино-3-(имидазол-4ил) -N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Нтетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил) 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид, мо но (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от !Ча-трет.-бутоксикарбонил-1Ч.т-тозил-Ехистидин, дициклохексиламинова сол и 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2он (пример 1; етап В), по начина, описан в пример 14. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,9-
2,6 (m, 4Н), 3,25 (m, 2Н), 4,16 (t, 7Hz, 1H),
4,31 (dd, 7, 11Hz, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 11H), 8,82 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CMH29N902 547, намерено 548 (M+H, 81%).
Пример 16. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 -метилтетразол-5ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Етап А. 3-(трет.-бутоксикарбониламино) -З-метил- N - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Разтвор на 50 mg (0,080 mmol) от 3-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2‘- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид трифлуорацетат (пример 1) в 2 ml метиленхлорид при стайна температура се третира с 0,017 ml триетиламин (12 mg, 0,12 mmol, 1,5 eqv.), последвано от 0,021 ml ди-трет.-бутилдикарбонат (20 mg, 0,091 mmol, 1,1 eqv.). Сместа се бърка 14 h и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/ацетонитрил/метанол (9:1:0,5) и се получават 42 ml от продукта (0,069 mmol, 86%). Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,25 (s, 6Н), 1,45 (s, 9Н), 2,0 (m, 1Н), 2,2-2,6 (m, 5H), 4,32 (m, 1H), 4,78 (d, 14Hz, 1H), 5,26 (d, 14Hz, 1H), 6,9-6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,40-7,60 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C34H39N704 609, намерено 610 (M+H, 22%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1-метилтетразол-5ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Разтвор на 42 mg (0,070 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 2 ml метиленхлорид при стайна температура се третира с разтвор на диазометан в диетилов етер до получаване на трайно жълто оцветяване. Прибавя се ледена оцетна киселина (0,2 ml) и всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в 2 ml метиленхлорид и се третира с 0,1 ml анизол, последвано от 0,5 ml трифлуороцетна киселина. След 2 h при стайна температура всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/ 0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент 75% метанол, увеличаващ се до 85% метанол и продължение на 10 min). Изолират се два компонента: съединението съгласно заглавието се елуира първо, като се получават 26 mg (0,041 mmol, 59%). След това изтича N2 изомерът (8 mg, 0,013 mmol, 18%), описан в пример 17. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,33 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 2,0-
2,6 (m, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,34 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,77 (d, 14Hz, 1H), 5,37 (d, 14Hz, 1H),
6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,8 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CMH33N702 5 23, намерено 524 (M+H, 100%).
Пример 17. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5татрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (2-метилтетразол-5ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид трифлуорацетат (пример 1) по начина, описан в пример 16. Ή-NMR (200MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6Н), 4,21 (s, ЗН), 4,37 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 9H), 7,69 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C30H33N702 5 23, намерено 524 (M+H, 100%).
Пример 18. 3-(2-бензилоксиетил)аминоЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Към разтвор на 50 mg (0,080 mmol) 3амино-3-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил]-4 ил]метил]-1 Η-1 -бензазепин.З(R)-ил)-бутанамид трифлуорацстат (пример 1) в 3 ml абсолютен метанол при бъркане се прибавят 0,022 ml (16 mg, 0,16 mmol, 2 eqv.) триетиламин, последвано от 120 mg разпратено ЗА молекулно 5 сито. Към тази смес при бъркане се прибавя разтвор на 0,012 ml (12 mg, 0,08 mmol, 1 eqv.) бензилоксиацеталдехид (получен от 2,3-0-изопропилиденглицерол по метода на Shiao, et al., Synth, Comm., 18, 359 (1988) в 2 ml сух метанол. 10 pH на реакционната смес се наглася на 7,5 (хартиен индикатор) чрез прибавяне на триетиламин и трифлуороцетна киселина и се бърка в продължение на 2 h. Към това се прибавят 0,48 ml разтвор на натриев цианоборохид- 15 рид в тетрахидрофуран (0,48 mmol, 6 eqv.). Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 h, след това се филтрира и филтратът се обработва с 2 ml ледена оцетна киселина. След концентриране под вакуум остатъ- 20 кът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол, увеличаващ се до 80% метанол за 10 min), като се получават 25 35 mg (0,046 mmol, 58%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 3,20 (t, 5Hz, 2H), 3,70 (t, 5Hz, 2H) 4,38 (dd;
7, 11Hz; 1H), 4,52 (s, 2H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 30 5,11 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 <m, UH), 7,4-7,6 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C3gH41N703 643, намерено 644 (M+H, 100%).
Пример 19. 3-(2-хидроксиетил)амино-3- 35 метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [21- (1Нтетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1Н1-бензазепин-3 (R)-iui] -бутанамид, трифлуорацетат
Разтвор на 12 mg (0,016 mmol) 3-(2-бен- 40 зилоксиетил)амино-3-метил-1Ч- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [ 2 - (1Н -тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид трифлуорацетат (пример 18) в 12 ml абсолютен метанол се хидрира при стай- 45 на температура и 40 х 6,8649 kN/m2 над 30% Pd/C в продължение на 24 h. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с 50 метанол/0,1 %-ен воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% мета нол, увеличаващ се до 80% метанол за 10 min), като се получават 6,3 mg (0,0094 mmol, 59% от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,35 (s, ЗН), (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 3,09 (t, 5Hz, 2H), 3,73 (t, 5Hz, 2H), 4,33 (dd; 7, 11Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,13 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 1,5-1,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C31H3JN703 5 5 3, намерено 554 (M+H, 100%).
Пример 20. 3-(2-хидроксиетил)аминоЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [[2[ 1 - (2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 3-(2-бензилоксиетил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [1(2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, моно (трифлуорацетат) и
3-(2-бензилоксиетил)амино-3-метил[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’- [2- (2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [ 1, Г-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Към разтвор на 40 mg (0,053 mmol) 3(2-бензилоксиетил)амино-3-метил-Н-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [ 1 -тетразол-5-ил] [ 1, 1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3 (R) -ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат) пример 18) в 3 ml метанол се прибавя каталитично количество пиридин р-толуолеулфонат. В продължение на 5 min през разтвора се пропуска да барботира етиленов оксид, колбата се запушва плътно и разтворът се бърка при стайна температура 24 h. Всички летливи компоненти се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол, увеличаващ се до 85% метанол за 10 min), като се получават 18 mg (0,022 mmol, 42%) от Nj продукта, последван от 6 mg (0,0075 mmol, 14%) от N2 продукта. 1Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6Н), 3,22 (t, 5Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,71 (t, 5Hz, 2H),
4,37 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,55 (s, 2H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 11H), 7,5-7,8 (m, 4H).FABMS: изчислено за C4OH4JN704 687, намерено 688 (M+H, 100%).
Етап В. 3-(2-хидроксиетил)амино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- [1-(2хидроксиетил)-тетразол-5-ил] [1, Г-бифенил]-
4-ил] метил]-1Н-1-бензазепин-3(Rl-ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Разтвор на 18 mg (0,022 mmol) от N( междинното съединение, получено в етап А в метанол се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/m2 над 30% Pd/C в продължение на 24 h. Сместа се филтрира и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 55% метанол, увеличаващ се до 85% метанол за 10 min, като се получават 12 mg (0,017 mmol, 75% от съединението съгласно заглавието. >Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6Н), 3,09 (t, 5Hz, 2H), 3,54 (brs, 4H), 3,73 (t, 5Hz, 2H),
4,32 (dd; 8, 12Hz, 1H), 4,81 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,3-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H39N704 597, намерено 598 (M+H, 100%).
Пример 21. 3-(2-хидроксиетил) амино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-okco-l- [ [21- [2(2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 3-(2-бензилоксиетил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ 12'-[2(2-хидроксиетил)-тетразол-5-ил] [1,1'-бифенил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Получава се от 3-(2-бензилоксиетил) амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2 - [ 1 -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил]-1Н-1-бензазепин-3 (R)-mi] -бутанамид, моно (трифлуорацетат) (пример 18) по начина, описан в пример 20, етап А. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6Н), 3,19 (t, 5Hz, 2H), 3,66 (t, 5Hz, 2H), 3,88 (t, 5Hz, 2H), 4,40 (dd, 8, 12Hz, 1H), 4,50 (s,2H), 4,56 (t, 5Hz, 2H), 5,02 (br s, 2H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C..H.cN,0. 687, 4U 43 i 4 намерено 688 (M+H, 100%).
Етап В. 3-(2-хидроксиетил) амино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2’- [2-(2хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бу танамид, моно (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 20, етап В. “Н NMR (200 MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6Н), 3,08 (t, 5Hz, 2H) 3,72 (t, 5Hz, 2H), 3,90 (t, 5Hz, 2H), 4,35 (dd, 8, 12Hz, 1H), 4,59 (t, 5Hz, 2H), 4,96 (d, 15Hz, 1H), 5,10 (d, 15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H),
7,1-7,7 (m, 10H).
FAB-MS: изчислено за C3JH39N 704 5 97, намерено 598 (M+H, 67%).
Пример 22. 3-(2-хидроксипропил) амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 -тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4-ил) метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 3-(2-бензилоксипропил)аминоЗ-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'(1 -тетразол-5-ил] [ 1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] 1Н-1-бензазепин-3 (Е)-ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Това междинно съединение се получава, като смес от диастереомери (при карбонилния въглероден атом) от 3-амино-3-метил-Н-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5ил) [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (₽)-ил] -бутанамид трифлуорацетат ( пример 1) и (+/-) 2-бензилоксипропионалдехид, получен от З-бутен-2-ол по метода на Shiao, et al., Synth. Comm., 18, 359 (1988)/ по начина, описан в пример 18, етап А. ‘Н NMR (200MHz, CDjOD): 1,24 (m, ЗН), 1,34 (m, 6Н), 2,0-2,6 (m, 6Н), 2,93 (dd, 9, 12Hz, 1H), 3,16 (dd, 3, 12Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 2H), 6,9-7,6 (m, 17H).
FAB-MS: изчислено за C39H43N703 657, намерено 658 (M+H, 100%).
Етап В. 3-(2-хидроксипропил)амино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2‘[1Н-тетразол-5-ил] [Ι,Γ-бифенил]-4-ил]метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап А по начина, описан в пример 19. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,20 (d, 7Hz, ЗН), 1,35 (m, 6H), 2,0-
2,7 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 3,07 (dd, 3, 12Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,33 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,9 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 6,9-
7,6 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C32H37N703 567, намерено 568 (М+Н, 100%).
Пример 23. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [ 1 - (2-хидроксиетил) тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1Н1-бензазспин-3(Ю-ил]-бутанамид, моно(триф- 5 луорацетат)
Етап А. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [ 1 - (2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил] [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно (трифлу- 10 орацетат)
Към разтвор на 54 mg (0,099 mmol) 3амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-
1- [ [2‘- [1Н-тетразол-5-ил] [1,l'-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 15 моно(трифлуорацетат) (пример 1) в 2 ml метиленхлорид се прибавя каталитично количество от пиридин р-толуенсулфонат. През разтвора се пропуска да барботира етиленов оксид в продължение на 5 min и колбата се запушва 20 плътно и разтворът се бърка при стайна температура 24 h. Летливите съставки се отстраняват чрез вакуум и остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза върху С-18, като за елуент се използва метанол/0,1 % воден раз- 25 твор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол, увеличаващ се до 80% метанол за 10 min, като се получават 37 mg (0,055 mmol, 56% от съединението от заглавието, последвано от 15 mg (0,0022 mmol, 22%) 30 от N2 продукта. Ή NMR (200 MHz, CD3OD):
1,32 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 3,55 (m, 4H), 4,33 (dd, 7, 11 Hz; 1H), 4,79 (d, 14Hz, 1H), 5,31 (d, 14Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,5-7,8 (m, 4H). 35
FAB-MS: изчислено за C3]H3JN703 553, намерено 554 (М+Н, 100%).
Пример 24. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [2- (2-хидроксиетил) тетразол-5-ил] [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н- 40 1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-
2- оксо-1-[ [2'-[1Н-тетразол-5-ил] [1,1'-бифе- 45 нил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, моно(трифлуорацетат) (пример 1) по начина, описан в пример 23. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,33 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-
2,6 (m, 6H), 3,90 (t, 5Hz, 2H), 4,37 (dd, 8, 50 12Hz; 1H), 4,60 (d, 5Hz, 2H), 4,91 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, IH), 7,01 (d, 8Hz, 2H),
7,1-7,6 (m, 9H), 7,75 (d, 7Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C31H3JN?03 5 53, намерено 554 (М+Н, 100%).
Пример 25. 2-aMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 -[ [2 - [ 1 Н-тетразол-5-ил] [ 1,l'бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-Зил]-ацетамид, хидрохлорид
Етап А. З-терц.-бутоксикарбониламиноN-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3-ил] -ацетамид
Към разтвор на 169 mg (0,965 mmol) N(трет.-бутоксикарбонил) глицин в 2 ml; метиленхлорид при стайна температура се прибавят 222 mg (1,158 mmol, 1,2 eqv.) 1-(3-диметиламинопропил) -3-етил-карбодиимид хидрохлорид, 11 mg (0,09 mmol, 0,1 eqv.) 4-диметиламинопиридин и 170 mg (0,97 mmol, 1 eqv.) 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин2-он (пример 1, етап А). Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 h. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 5 ml 1 М воден разтвор на солна киселина и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2x5 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат и се получават 218 mg (0,65 mmol, 68%) от продукта. !Н NMR (200MHz, CDClj): 1,43 (s, 9Н), 1,96 (m, 1Н), 2,83 (m, ЗН), 3,81 (dq; 2, 8Hz; 2H), 4,54 (m, 1H), 5,21 (t, 3Hz, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,84 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C|7H23N304 333, намерено 334 (М+Н, 43%)
Етап В. 2-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [N- (трифенилметил)-тетразол-5-ил] [1,Г-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -ацетамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А и Н-трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина. описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,26 (s, 9H), 1,81 (m, 1H),
2,48 (m, 3H), 3,80 (dq, 3, 9Hz; 2H), 4,50 (m, 1H), 4,72 (d, 7Hz, 1H), 5,10 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 26H), 7,96 (m, 1H).
Етап C. 2-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 бензазепин-3-ил] -ацетамид
323 mg (0,43 mmol) от междинното съе динение, получено в етап В, се разтварят в 1 ml ледена оцетна киселина и на капки при бъркане се прибавя 1 ml вода. Реакционната смес се бърка при стайна температура 16 h и след това разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъка се пречиства чрез хроматографиране в колона със силикагел, като се елуира с етилацетат и се получават 109 mg (0,196 mmol, 46%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13):
1,38 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,55 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (d, 16Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 6,95-7,95 (m, 11H), 7,83 (d, 3Hz, 1H).
Етап D. 2-aMHHO-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-okco-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенял] -4-ил] -метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] ацетамид, хидрохлорид
Междинното съединение, получено в етап С (109 mg, 0,196 mmol), се разтваря в 2 ml метанол и се третира с 0,1 ml концентрирана солна киселина. Реакционната смес се бърка при стайна температура 16 h, след това разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря във вода и се промива с етилацетат. Водният слой се отделя и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получават 87 mg (0,17 mmol, 88%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 2,10 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 3,68 (S, 2H), 4,3-4,37 (m, 1H), 4,84 (d, 14Hz, 1H), 5,22 (d, 14Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за С26Н^702 467, намерено 468 (M+H, 100%).
Пример 26. 4-aMHHO-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-Зил] -бутанамид, хидрохлорид
Етап А. 4-трет.-бутоксикарбониламиноN - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап
А) и 4-(трет.-бутоксикарбониламино)маслена киселина по начина, описан в пример 25, етап А. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 9Н),
1,7-2,1 (m, ЗН), 2,24 (t, 5Hz, 2H), 2,58-3,29 (m, 5H), 4,57 (m, 1H), 4,86 (br s, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H), 8,32 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C19H27N304 361, намерено 362 (M+H, 60%).
Етап В. 4-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [Ν-(τρπ фенилметил)-тетразол-5-ил] [1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и ^трифенилметил-5-[2-(4'бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 9H), 1,78 (m, 3H), 2,20 (t, 5Hz, 2H), 2,2-2,7 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,70 (d, 14Hz, 1H), 5,10 (d, 14Hz, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,8-7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Етап C. 4-трет.-бутоксикарбониламино^[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1 ,Г-бифенил]-4-ил]метил]-1Н-
1- бензазепин-З-ил] -бутанамид
Междинното съединение, получено в етап В (349 mg, 0,40 mmol) се разтваря в 5 ml метанол и се хидрира при стайна температура и една атмосфера налягане над 70 mg 20% Pd(OH)2/C в продължение на 16 h. Реакционната смес се филтрира над целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, като се елуира с 10% метанол/етилацетат и се получават 168 mg (0,28 mmol, 71%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,41 (s, 9H), 1,71 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 6H), 3,24 (t, 7Hz, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 5,20 (d, 14Hz, 1H), 6,7-7,7 (m, 12H).
Етап D. 4-aMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро-
2- okco-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] пропанамид, хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап С, по начина, описан в пример 25, етап Д. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,50 (s, ЗН), 1,62 (s, ЗН), 2,2-2,7 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 5,17 (d, 14Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C28H29N702 495, намерено 496 (M+H, 100%).
Пример 28. б-амино-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) {1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3ил]хексамид, хидрохлорид
Етап А. б-трет.-бутоксикарбониламиноN - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н- 1-бензазепин-3-ил] -хексамид
Получава се от 6- (трет.-бутоксикарбониламино) -хексанкарбоксилна киселина и 3-ами но-2,3,4,5-тетрахидро-1 H-l -бензазепин-2-он (пример 1, етап А) по начина, описан в пример
25, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,2-1,7 (m, 14H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (t, 5Hz, 2H), 2,53,1 (m, 6H), 4,53 (m, 2H), 6,54 (d, 7Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,18 (k, 3H), 8,00 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C21H31N304 389, намерено 390 (M+H, 18%).
Етап В. 2-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [Ν-(τρπфенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -хексамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, и Н-трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. *Н NMR (200MHz, CDC13): 1,1-1,9 (m, 16Н), 2,15 (t, 5Hz, 2H),
2,2-2,7 (m, 3H), 3,07 (q, 6Hz, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,70 (d, 14 Hz, 1H), 5,11 (d, 14Hz, 1H),
6,49 (d, 8Hz, 1H), 6,8-7,5 (m, 26H), 7,86 (m, 1H).
Етап C. 2-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -хексамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап В по начина, описан в пример
26, етап С. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,1-
1,7 (m, 16H), 2,0-2,6 (m, 5H), 2,98 (t, 2H),
4,32 (m, 1H), 4,81 (d, 16Hz, 1H),5,22 (d, 16Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,23 (m, 6H), 7,52 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C3iH41N704 623, намерено 646 (M+Na, 45%).
Етап D. 2-aMHHO-N-[2,3,4,5-TeTpaxnapo2-okco-l- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [Ι,Γ-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] хексанамид, хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап С по начина, описан в пример 25, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,88 (m, 2H), 1,63 (tn, 4H), 2,0-2,1 (m, 6H), 2,90 (br s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,86 (d, 14Hz, 1H), 5,17 (d, 14Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,22 (m, 6H), 7,56 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CMH33N702 5 23, намерено 524 (M+H, 100%).
Пример 29. Ьамино-И-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1’бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3ил] циклохексанкарбоксамид, хидрохлорид
Етап А. 1 -трет.-бутоксикарбониламино
N- [2,3,4,5-тстрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3-ил] -циклохексанкарбоксамид
Получава се от 1-(трет.-бутоксикарбониламино) -циклохексанкарбоксилна киселина и 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-/1 /бензазепин-2-он (пример 1, етап А) по начина, описан в пример 25, етап А. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,1-2,2 (m, 19H), 2,00 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,9-7,2 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C22H31N304 401, намерено 402 (M+H, 40%).
Етап В. 1-трет.-бутоксикарбониламиноN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [Ν-(τρκфенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -циклохексанкарбоксамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и И-трифенил-5- [2-(4'-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. *Н NMR (200MHz, CDC13): 1,1-2,1 (m, 19Н), 2,20 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,72 (d, 13Hz, 1H), 5,06 (d, 13Hz, 1H), 6,8-7,5 (m, 26H), 7,86 (m, 1H).
Етап C. 1-трет.-бутоксикарбониламиноН-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил]-1 H-l бензазепин-3-ил] -циклохексанкарбоксамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 26, етап С. Ή NMR (200 MHz, CD3OD):
1,2-1,9 (m, 19H), 2,00 (br s, 2H), 2,53 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,86 (d, 14Hz, 1H), 5,34 (d, 14Hz, 1H), 6,81 (br s, 1H), 7,0-7,5 (tn, 8H), 7,60 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за ^Η41Ν?04 6 35, намерено 636 (M+H, 20%).
Етап D. 1-aMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-okco-l-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н-1 -бензазепин-3-ил]циклохексанкарбоксамид, хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап С, съгласно начина описан в пример 25, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,6-2,4 (m, 8H), 2,28 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,96 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,64 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C31H33N702 535, намерено 536 (M+H, 100%).
Пример 30. 2(S), б-диамино-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил)42 [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3-ил]-хексанамид, дихидрохлорид
Етап A. 2(S), 6-ди-(трет.-бутоксикарбониламино) -N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3-ил] -хексанамид
Получава се от Na, Г^-диСтрет.-бутоксикарбонил)-Ь-лизин и 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап А) по начина, описан в пример 25, етап А. *Н NMR (200MHz, CDC13): 1,2-2,1 (m, 24Н), 2,63,3 (m, 6H), 4,20 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,26 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C26H4ON406 5 04, намерено 505 (M+H, 20%).
Етап В. 2(S), 6-ди-(трет.-бутоксикарбониламино)-1Ч- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2’- [М-(трифенилметил)-тетразол-5-ил] [1,1'бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3ил] -хексанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, и М-трифенилметил-5- [2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. *Н NMR (200MHz, CDClj): 1,42 (s, 18Н), 1,60 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,60 (d, 13Hz, 1H), 5,17 (d, 13Hz, 1H), 6,8-7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Етап C. 2(S), 6-ди-(трет.-бутоксикарбониламино) -N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил)- [1, Г-бифенил] -4ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3-ил] -хексанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 26, етап С. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,0-1,8 (m, 20H), 2,00 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,76 (d, 13Hz, 1H), 5,26 (d, 13Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,4-
7.6 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C4OH5ONg06 738, намерено 739 (M+H, 10%).
Етап D. 2(S),6-anaMHHO-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -хексамид, дихидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, получено в етап С, по начина, описан в пример 25, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,3-2,0 (m, 6H), 2,0-
2.7 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (dd; 4, 15Hz; 1H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C30H34Ng02 538, намерено 539 (M+H, 100%).
Пример 31. З-амино-З-метил-N-[7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он
Натриев азид 1,1 g (16,92 mmol) се прибавя към смес от 6,0 ml хлороформ и 1,1 ml вода при 0°С. На капки се прибавя концентрирана сярна киселина (0,44 ml) и сместа се бърка при 0°С в продължение на 2 h и след това се филтрира. Хлороформеният слой, който съдържа хидразоената киселина, се прибавя към разтвор на 1,3 g (7,92 mmol) 6-флуор1-тетралон (получен по метода на Allinger и Jones, J.Org. Chem., 27, 70-76 (1962)) в 4,8 ml хлороформ. Прибавя се допълнително количество сярна киселина (2,16 ml) на капки при бъркане, като при това температурата се поддържа под 40°С. Сместа се бърка при 40°С два часа и след това при стайна температура 16 h. Сместа се прехвърля в делителна фуния и слоевете се разделят. Водният слой се излива върху лед, получената утайка се екстрахира с метиленхлорид (5 х). Обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се филтрират през слой от силициев диоксид. Разтворителите се отстраняват под вакуум, като се получават 162 mg (0,92 mmol, 11%) от продукта Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,21 (m, 2H), 2,32 (t, 7Hz, 2H), 2,77 (t, 7Hz, 2H), 6,93 (m, 3H),
7,8 (br s, 1H).
FAB MS: изчислено за C10H|0FN0 179, намерено 180 (M+H, 100%).
Етап В. 3-йодо-7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (411 mg, 2,3 mmol) (етап А), разтворен в смес от 7,9 ml сух метиленхлорид и 1,0 ml сух тетрахидрофуран, се третира с 1,62 ml (1,18 g, 11,6 mmol, 5 eqv.) триетиламин и полученият разтвор се охлажда до -15°С. Прибавя се йодо-триметилсилан (0,66 ml, 932 mg, 4,7 mmol, 2 eqv.) и след това 1,183 g йод (4,7 mmol, 2 eqv.) на малки порции в продължение на 5 min. В продължение на 5 min сместа се загрява до стайна температура, през което време се прибавят 15 ml метиленхлорид и след това 20 ml 10%-ен воден разтвор на натриев сулфит. Слоевете се разделят и орга43 ничният слой се промива с 10%-еи натриев сулфит (3 х 20 ml). Водният слой се екстрахира с 20 ml метиленхлорид. Обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират до сухо под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/ метанол (99:1), като се получават511 mg (1,68 mmol, 73%) от продукта. ‘Н NMR (300MHz, CDC13): 2,70 (m, ЗН), 2,93 (m, 1Н), 4,62 (t, 9Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,86 (br s, 1H).
FAB MS: изчислено за C|0H9FIN0 305, намерено 306 (M+H, 100%,).
Етап C. 3-азидо-7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
101 mg (0,33 mmol) З-йодо-7-флуоро-
2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он (етап
B) се разтварят в 8,3 ml метиленхлорид и се прибавят 105 mg (0,66 mmol, 2 eqv.) тетраметилгуанидин азид. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 h, след това се прибавя вода и слоевете се оставят да се разделят. Органичният слой се отделя, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум, като се получават 66 mg <0,30 mmol, 90%) от продукта. lH NMR (200MHz, CDClj): 2,28 (m, 1Н), 2,45 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,86 (dd; 8, 11Hz; 1H), 7,0 (m, 3H), 8,15 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H9FN40 220, намерено 221 (M+H, 100%).
Етап D. 3-амино-7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
3-азидо-7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он (3,36 g, 15,3 mmol) (етап
C) се разтварят в сух тетрахидрофуран и се третират с 4,00 g (15,3 mmol, 1 eqv.) трифенилфосфин и полученият разтвор се бърка при стайна температура в среда от азот в продължение на 2 h. Прибавя се вода (0,48 ml, 2 eqv.) и сместа се бърка при стайна температура 16 h. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез препаративна HPLC върху силициев диоксид, като се елуира с метиленхлорид/метанол (9:1) и се получават 2,39 g (12,3 mmol, 81% от продукта. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,87 (m, 1Н), 2,41 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,30 (dd; 8, 12Hz; 1H), 7,0 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C10HuFN20 194, намерено 195 (M+H, 100%).
Етап Е. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метилбутанкарбоксилна киселина
Разтвор на 4,65 g (17,5 mmol) метил-3бензилоксикарбониламино-3-метилбутаноат (пример 1, етап D) в 100 ml абсолютен метанол при стайна температура се третира с 3 ml концентрирана солна киселина и се хидрира при една атмосфера над 0,92 g 20% Pd(OH)2/ С. След 16 h се прибавя допълнително количество от 0,4 g от катализатора и хидрирането продължава още 8 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид и се третира с 6,0 ml (5,7 g, 26 mmol, 1,5 eqv.) дитрет.-бутил-дикарбонат, последвано от 7,3 ml триетиламин (5,3 g, 52 mmol, 3 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура 14 h и след това се разрежда с 300 ml хексан/етилацетат (1:1) и се промива с вода (2 х), с наситен воден разтвор на натриев хидроген бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез препаративна HPLC върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (6:1), при което се получават 3,40 g (14,7 mmol, 84% от междинния ВОС-метилов естер като безцветна течност.
Това междинно съединение (3,40 g, 14,7 mmol) в 5 ml метанол при стайна температура се третира с 11 ml 2,0 N NaOH (22 mmol, 1,5 eqv.) и получената смес се бърка при стайна температура 24 h. Сместа се разрежда с 15 ml вода и се промива с хексан. Водният слой се отделя, охлажда се до 0°С и се подкислява чрез прибавяне на капки на наситен воден разтвор на калиев хидрокси сулфат до pH 2-3. Сместа се екстрахира с етер (6 х 25 ml), обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се втвърдява при стоене, при което се получават 3,11 g (14,3 mmol, 97%) от продукта. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 1,39 (s, 6Н), 1,44 (s, 9Н), 2,72 (s, 2Н).
FAB-MS: изчислено за C|0H19NO4 217, намерено 218 (М+Н, 54%).
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-1Ч-[7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазспин-З-ил]-бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (етап Е) и аминът, получен в етап D, по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,33 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (d, 15Hz, 1H), 2,56 (d, 15Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,91 (m, 1H),
4,50 (m, 1H), 5,16 (br s, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,51 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H2>FN304 393, намерено 394 (M+H, 42%).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-Н-[7-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ (2'-(М-трифенилметил) -тетразол-5ил] [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] -метил-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се междинното съединение, получено в етап F, и М-трифенилметил-5- [2- (4'бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,34 (s, 6Н), 1,40 (s, 9Н), 1,74 (m, 1Н), 2,2-2,6 (m, ЗН), 2,43 (d, 15Hz, 1H), 2,53 (d, 15Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,61 (d, 14Hz, 1H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 6,6-
6,9 (m, 3H), 6,9-7,5 (m, 22H), 7,84 (m, 1H).
Етап H. З-амино-З-метил-N- [7-флуоро-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение, получено в етап G (360 mg, 0,41 mmol), се разтваря в 1 ml метанол и се третира на капки с 1 ml 9 N НС1. Сместа се бърка при стайна температура 16 h, след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова HPLC върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент; 60% метанол, увеличаващ се до 80% за 10 min, като се получават 222 mg (0,35 mmol, 84%) от съединението съгласно заглавието. ‘Н NMR (300MHz, CD3OD): 1,39 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,12 (m, 1Н), 2,3-2,7 (m, 5H), 4,40 (dd, 7, 12Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 6H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,70 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C29H30FN702 527, намерено 528 (M+H, 100%).
Пример 32. З-амино-З-метил-N- [8-йо до-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [Ι,Γ-бифенил]-4-ил] метил]-1 Н-1бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 7-йодо-1-тетралон
4-(р-йодофенил)маслена киселина (5,00 g, 17,2 mmol) се прибавя към 48 g полифосфорна киселина и сместа се нагрява при 95 до 105°С в продължение на 1 h и след това се бърка 16 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 ml лед/вода и се екстрахира с етер (3 х 200 ml). Обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с хлороформ и се получават 3,63 g (13,4 mmol, 77% от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,11 (m, 2H), 2,62 (t, 5Hz, 2H), 2,90 (t, 5Hz, 2H), 6,99 (d, 8Hz, 1H), 7,74 (dd; 2, 8Hz; 1H), 8,30 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за С]0Н9Ю 272, намерено 273 (M+H, 100%).
Етап В. 9-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н1-бензазепин-2-он
Получава се от 7-йодо-1-тетралон по начина, описан в пример 31, етап А. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 2,32 (m, 2Н), 2,42 (m, 2Н), 2,85 (t, 6Hz, 2H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,44 (d, 2Hz, 1H), 7,56 (dd; 2, 8Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H10INO 287, намерено 288 (M+H, 100%)
Етап C. 3,8-дийодо-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 8-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап В. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,56 (m, 4H), 4,48 (t, 6Hz, 1H), 6,80 (d, 8Hz, 1H), 7,22 (d, 2Hz, 1H), 7,32 (dd, 2, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H912NO 413, намерено 414 (M+H, 58%).
Етап Д. 3-азидо-9-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 3,8-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (200MHz, CDC13(: 2,3-3,2 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 7,10 (d, 8Hz, 1H), 7,58 (m, 2H).
FAB-MS изчислено за C10H9IN40 328, намерено 329 (M+H, 100%).
Етап Е. 3-амино-8-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1 -бензазепин-2-он.
Получава се от 3-азидо-8-йодо-2,3,4,545 тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап D. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,32 (d, 2Hz, 1H), 7,45 (dd; 2, 8Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CloHuIN20 3 02, намерено 303 (M+H, 62%).
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-М-[8-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-бутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амино, получен в етап Е по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,33 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,50 (m, 3H),
4,45 (m, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,35 (d, 2Hz, 1H), 7,43 (dd; 2, 8Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C2oH28IN304 501, намерено 502 (M+H, 20%).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-Н-[8-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [21- (N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1'бифенил] -4-ил] -метил-1 Н-1-бензазепин—3ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап F, и М-трифенилметил-5-[2(4’-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,70 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,48 (m, 3H), 4,40 (m, 1H),
4,39 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (d, 14Hz, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,8-7,6 (m, 23H), 7,88 (m, 1H).
Етап H. З-амино-З-метил-N-[8-йодо-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2 - (1 Н-тетразол-
5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, получено в етап G по начина, описан в пример 31, етап Н. ’NMR (200MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,04 (m, 1Н), 2,1-2,6 (m, ЗН), 2,50 (d, 4Hz, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (d 14Hz, 1H), 5,24 (d, 14Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,60 (m, 6H).
FAB-MS: изчислено за C29H30IN?02 635, намерено 636 (M+H, 100%).
Пример 33. 3-амино-метил-М-[8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1-бензазепин-2-он
Получава се от 7-метокси-1-тетралон по начина, описан в пример 31, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,19 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,70 (t, 6Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,57 (d, 2Hz, 1H), 6,66 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,09 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за CnH13NO2 191, намерено 192 (M+H, 100%).
Етап В. 3-йодо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н- 1-бензазепин-2-он
Получава се от 8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап В. Ή NMR (200MHz, CDClj); 2,6-3,1 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,76 (t, 6Hz, 1H), 6,68 (d, 2Hz, 1H), 6,81 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,20 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за ChH]2IN02 317, намерено 318 (М+Н, 44%).
Етап С. 3-азидо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 3-йодо-8-метокси-2,3,
4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,3-3,2 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,74 (d, 2Hz, 1H), 6,82 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,22 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за ChH]2N402 2 3 2, намерено 233 (M+H, 100%).
Етап F. 3-амино-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 3-азидо-8-метокси-2,3,
4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап D. Ή NMR (200 MHz, CDClj): 2,02 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,74 (d, 2Hz, 1H), 6,82 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 8,25 (br s, 1H).
FAB MS: изчислено за CuH14N202 2 06, намерено 207 (M+H, 40%).
Етап Е. З-трет.-бутоксикарбониламино-
3-метил-М-[8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап D, по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,44 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,80 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 6,62 (d, 2Hz, 1H), 6,76 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,20 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C21H3]N305 405, намерено 406 (M+H, 42%).
Етап F. З-трет.-бутоксикарбопиламиноЗ-метил-N- [8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1- [ [2'-(\'-трифенилметил)-тетразол-5ил] [Ι,Γ-бифенил]-4-ил]метил-1 Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап Е и М-трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,47 (s, 6H), 1,55 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,78 (d, 14Hz, 1H), 5,30 (d, 14Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,08 (m, 12H), 7,42 (m, 11H),
7,98 (m, 1H).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламино-
3- метил-N- [8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -
4- ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап F, по начина описан в пример 2, етап С. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,42 (s, 6H), 1,50 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,56 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,31 (d, 15Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,64 (m, 3H), 8,05 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C3JH41N70s 639, намерено 640 (M+H, 20%).
Етап H. З-амино-З-метил-N-[8-метокси-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап G, по начин, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,43 (s, ЗН), 1,49 (s, ЗН), 2,15 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,04 (d, 14Hz, 1H), 5,28 (d, 14Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,65 (m, 5H).
FAB-MS: изчислено за C30H33N703 539, намерено 540 (M+H, 100%).
Пример 34. З-амино-З-метил-N-[7трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'-(l Н-тетразол-5-ил) [1 ,Γ-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид
Етап А. 3-(трифлуорметил)фенетилтозилат
Разтвор на 10,0 g (52,6 mmol) 3-(трифлу орметил)фенетилов алкохол в 75 ml етер в среда на азот се третира с 10,53 g (55,2 mmol, 1,05 eqv.) р-толуенсулфонилхлорид. Разтворът се охлажда до 0°С и сс третира с 7,67 ml (5,57 g, 55,0 mmol, 1,05 eqv.) триетиламин. Сместа се бърка при 0°С в продължение на 30 min и се затопля до стайна температура и отново се бърка 16 h. Утайката се отстранява чрез филтриране и се промива в етер. Обединените филтрати и етерните промивки се изпаряват под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с 0,5 N HCI и воден разтвор на натриев хлорид, органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с 30%-ен етилацетат/хексан, при което се получават 15,14 g (44,0 mmol, 84%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,44 (s, ЗН), 3,03 (t, 7Hz, 2H), 4,26 (t, 7Hz, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,66 (d, 8Hz, 2H).
FAB-MS: изчислено за C16H13F3SO3 344, намерено 345 (M+H, 8%).
Етап В. 2-[2-(3-трифлуорметилфенил)етил] пропан-1,3-дикарбоксилна киселина, диметилов естер
Към суспензия от 1,4 g 60%-ен натриев хидрид, маслена дисперсия (0,84 g, 35 mmol, 1,1 eqv.) в 30 ml тетрахидрофуран при стайна температура и в среда на азот се прибавя на капки в продължение на 15 min разтвор на 4,0 ml диметилмалонат (4,62 g, 35 mmol, 1,1 eqv.) в 30 ml тетрахидрофуран. След като престане отделянето на водород, в продължение на 15 min се прибавя разтвор на 11,03 g (32 mmol, 1,0 eqv.) 3-(трифлуорметил)фенетилтозилат (етап А) в 30 ml тетрахидрофуран. Сместа се нагрява при кипене в продължение на 21 h. Сместа се филтрира, филтратът се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, като се получават 10,89 g продукт, който съдържа приблизително 5% нереагирал тозилат и се използва, без да се пречиства. ‘Н NMR (200MHz, CDClj): 2,24 (m, 2Н), 2,70 (t, 8Hz, 2H), 3,37 (t, 8Hz, 1H), 3,74 (s, 6H), 7,3-
7,5 (m, 4H).
Етап C. 4-(3-трифлуорметилфенил)-бутанкарбоксилна киселина
Междинното съединение, получено в етап В, (2,15 g, 7,07 mmol) се третира с 3,5 ml 4,53 М разтвор на калиев хидроксид в метанол (15,9 mmol, 2,2 eqv.) и получената смес се
бърка при стайна температура 72 h. Сместа се концентрира под вакуум и твърдият остатъка се разтваря в 4 ml концентрирана солна киселина и се нагрява при кипене 3 h. Сместа се охлажда, след това се екстрахира с метиленх- 5 лорид (3x6 ml), обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се суспендира в 20 ml вода и се третира със 700 mg 10 (8,3 mmol) натриев хидроген. Разтворът се промива с етер (2 х 20 ml), водната фаза се отделя и подкислява (pH 1-2) С 2 N НС1. Сместа се екстрахира с метиленхлорид и обединените екстракти се сушат над натриев сулфат, фил- 15 трират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се третира с 30 ml концентрираната солна киселина и сместа се нагрява при кипене 20 h. Всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, като се получава 1,12 g (4,82 20 mmol, 68%) от продукта. ‘Н NMR. (200MHz, CDClj): 1,98 (m, 2Н), 2,40 (t, 8Hz, 2H), 2,74 (t, 8Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 4H).
Етап Д. 7-трифлуорметил-1-тетралон
Получава се от 4-(3-трифлуорметилфе- 25 нил)-бутанкарбоксилна киселина по начина, описан в пример 32, етап А. *Н NMR (200 MHz, CDClj): 2,16 (m, 2Н), 2,69 (t, 6Hz, 2H), 3,01 (t, 6Hz, 2H), 7,5 (m, 2H), 8,12 (d, 8Hz, 1H).
EI-MS: изчислено за C(1H,F30 2 1 4, на- 30 мерено 214 (M+, 40%).
Етап Е. 7-трифлуорометил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η -1 -бензазепин-2-он
Получава се от 7-трифлуорметил-1-тетралон по начина, описан в пример 31, етап А. 35 Ή NMR (200MHz, CDCI3): 2,3 (m, 4H), 2,86 (t, 7Hz, 2H), 7,08 (d, 8Hz, 1H), 7,48 (m, 2H),
8,3 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CnH10F3NO 229, намерено 230 (M+H, 100%). 40
Етап F: 3-йодо-7-трифлуорметил-2,3,4,5тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 7-трифлуорметил-2,3,4,5тетрахидро-1 Η-1-бензазепин-2-он по начина описан в пример 31, етап В. Ή NMR (200MHz, 45 CDClj): 2,8 (m, 4H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 7,11 (d, 8Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CUH9F3INO 353, намерено 356 (M+H, 100%).
Етап G. З-азидо-7-трифлуорметил- 50
2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от З-йодо-7-триф.туорметил-
2.3.4.5- тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,32 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,88 (dd; 9, 12Hz; 1H), 7,14 (d, 7Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,34 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за ^,Η,Ρ,Ν/) 270, намерено 271 (M+H, 100%).
Етап Η. З-амино-7-трифлуорметил-
2.3.4.5- тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от З-азидо-7-трифлуорометил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап D. ‘Н NMR (200MHz,, CD3OD): 1,95 (m, 1Н), 2,46 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (dd; 8, 12Hz; 1H), 7,15 (d, 8Hz, 1H), 7,63 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C11H1]F3N2O 244, намерено 245 (M+H, 100%).
Етап I. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 -ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап
H, по начин, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDCl3): 1,34 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,50 (d, 14Hz, 1H), 2,63 (d, 14Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H), 4,50 (m, 1H),
6.75 (d, 7Hz, 1H), 7,10 (d, 8Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C21H2gF3N304 443, намерено 444 (M+H, 74%).
Етап J. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-^[7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [ 2'- (N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап I, и ^трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил)] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,36 (s, 6H), 1,42 (s, 9H),
I, 71 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 5H), 4,44 (m, 1H),
4.75 (d, 15Hz, 1H), 5,11 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (br s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,1 (m, 10H), 7,2-7,5 (m, 15H), 7,88 (m, 1H).
Етап K. 3-амино-3-метил-^[7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1Hтетразол-5-ил) -[1,1 -бифенил] -4-ил] -метил] 1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид.Междинното съединение, получено в етап J (436 mg, 0,47 mmol) се разтваря в 40 ml метанол и се третира чрез прибавяне на капки на 4 ml 9 N НС1. Сместа се бърка при стайна температура 16 h и след това се изпарява под вакуум до сухо. Сухият остатък се разбърква с бензен (5x5 ml), след това с топъл бензен (2x5 ml) и се суши до постоянно тегло. Така се получават 304 mg (0,47 mmol, 100%) от съединението съгласно заглавието. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H),
2,1-2,8 (m, 6H), 4,30 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,96 (d, 15Hz, 1H), 5,33 (d, 15Hz, 1H), 7,06 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 6H).
FAB-MS: изчислено за C3OHJOF3N702 577, намерено 578 (M+H, 100%).
Пример 35. З-амино-З-метил-N-[8-хлор-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ ]2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -3-ил] метил] -1 Н-1бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 7-амино-1-тетралон
7-нитротетралон (2,5 g, 13 mmol) се суспендира в 50 ml метанол и пълно разтваряне се получава при прибавяне на 10 ml тетрахидрофуран. Разтворът се хидрира при стайна температура и 20 до 30x6,8649 kN/m1 над 100 mg 10% паладий върху въглен в продължение на 2 h. Сместа се филтрира през целит, промива се с метанол и се изпарява до сухо под вакуум, за да се получат 2,1 g (13 mmol, 100%) от продукта. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,09 (m, 2H), 2,60 (t, 6Hz, 2H), 2,84 (t, 6Hz, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,06 (d, 8Hz, 1H), 7,32 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10HnNO 161, намерено 162 (M+H, 100%).
Етап В. 7-хлоро-1-тетралон
7-амино-1-тетралон (500 mg, 3,1 mmol) се суспендират в 3 ml вода и при бъркане се прибавят 3 ml концентрирана солна киселина. Сместа се охлажда в ледена баня и при енергично бъркане на капки се прибавят разтвор на 241 mg натриев нитрит в 1,5 ml вода (3,5 mmol, 1,1 eqv.). Сместа се бърка при 0-5°С в продължение на 15 min и след това на капки се прибавя към студен разтвор на 366 mg купрохлорид (3,7 mmol, 1,2 eqv.) в 6 ml концентрирана солна киселина. Сместа се бърка 5 min при 0°С и 1 h при стайна температура. Сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 15 ml). Обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум до сухо при стайна температура.
като се получават 550 mg (3,05 mmol, 98%) от продукта. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,16 (m, 2H), 2,67 (t, 6Hz, 2H), 2,95 (t, 6Hz, 2H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 7,44 (dd; 2, 8Hz; 1H), 8,01 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C|0H9CIO 180, намерено 181 (M+H, 10%).
Етап C. 8-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-1Н1-бензазепин-2-он
Получава се от 7-хлоро-1-тетралон по начин, описан в пример 31, етап А. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,23 (m, 2H), 2,37 (t, 6Hz, 2H), 2,80 (t, 6Hz, 2H), 7,1 (m, 3H), 9,08 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C(0H10C1NO 195, намерено 195 (M+, 30%).
Етап D. 3-йодо-8-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, добито в етап С, по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,72 (m, ЗН), 2,90 (m, 1Н), 4,67 (t, 8Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,71 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H,CIINO 320, намерено (M+H, 100%).
Етап Е. 3-азидо-8-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап D, по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (300MHz, DMF-d7): 2,10 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 4,01 (dd, 8, 12Hz; 1H), 7,10 (d, 2Hz, 1H), 7,16 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,30 (d, 8Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10H9C1N40 236, намерено 237 (M+H, 100%).
Етап F: 3-амино-8-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап Е по начина, описан в пример 31, етап D. ‘Н NMR (300MHz, CDC13): 1,94 (m, 1Н), 2,52 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 7,02 (d, 2Hz, 1H), 7,18 (m, 2), 7,70 (br s, 2H).
FAB-MS: изчислено за С10НиС1М20 210, намерено 211 (M+H, 84%).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-И-[8-хлоро—2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап F, по начина, описан в пример 1, етап F. ‘Н
NMR (300MHz, CDC13): 1,35 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 5H), 4,51 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 6,73 (d, 7Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,14 (br s, 2H), 8,21 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C2OH28C1N3O4 409, 5 намерено 410 (M+H, 55%).
Етап H. З-трет.-бутоксикарбониламино-
3- метил-N- [8-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'- (N-трифенил метил )-тетразол-5ил] [1,1'-бифенил]-4-ил]-метил-1Н-1-бензазе- 10 пин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап G и К-трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. 15
Етап I. 3-амино-3-метил-^[8-хлоро-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-
5-ил) [ 1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, 20 получено в етап Н, по начина описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (300MHz, CD3OD):
1,40 (s, ЗН), 1,43 (s, ЗН), 2,12 (m, 1H), 2,3-
2,7 (9M, 5H), 4,30 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,34 (d, 15Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 25 2H), 7,23 (d, 8Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (t, 8Hz, 2H), 7,70 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C29H3OCIN7O2 543, намерено 544 (M+H, 43%).
Пример 36. З-амино-З-метил-N- [8-флу- 30 оро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η -1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 7-флуоро-1-тетралон
В специален Кел-Ф реактор (с цилинд- 35 рична форма 1,25 “od х 3” височина, снабден с капак на винт и вход и изход за N2) се поставя разтвор на флуороводород - пиридин 6:4 (10 ml, получен чрез разреждане на намиращия се в търговията разтвор на флуороводо- 40 род-пиридин 7:3 със сух пиридин). Прибавя се
4- амино-тетралон (644 mg, 4,0 mmol), (пример 35, етап А) в атмосфера на азот и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се натриев нитрит (304 mg, 4,4 mol, 1,1 eqv.) на порции и 45 сместа се бърка 30 min. След това сместа се нагрява при 90°С 1 h при бъркане. Реакционната смес се изсипва в приблизително 60 ml лед/вода и отделената утайка се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 ml). Обединените екст- 50 ракти се промиват с вода и воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват до сухо под вакуум при стайна температура. Пречистват се чрез хроматографиране, като се елуират с етилацетат/хексан (5:95), при което се получава чист 7-флуоро-1-тетралон (367 mg,
2,2 mmol, 56%). ‘Н NMR (300MHz, CDC13): 2,13 (m, 2H), 2,65 (t, 7Hz, 2H), 2,94 (t, 7Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,69 (dd; 2, 8Hz; 1H).
EI-MS: изчислено за C]0H9FO 164, намерено 164 (M+, 71%).
Етап В. 8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 7-флуоро-1-тетралон, по начина, описан в пример 31, етап А. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,22 (m, 2H), 2,38 (t, 6Hz, 2H), 2,78 (t, 6Hz, 2H), 6,75 (dd; 2, 8Hz; 1H), 6,84 (dt; 2, 8Hz; 1H), 7,16 (t, 8Hz, 1H), 8,35 (br s, 1H).
Етап C. 3-йодо-8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 31, етап В. Ή NMR (300MHz, CDCI3): 2,73 (m, ЗН), 2,92 (m, 1H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 6,79 (dd; 2, 8Hz; 1H), 6,90 (dt; 2, 8Hz; 1H), 7,18 (t, 8Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H).
Етап D. 3-азидо-8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап С, по начина, описан в пример 31, етап С. Ή NMR (300MHz, CDC13):
2,30 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,88 (dd; 8, 12Hz; 1H), 6,80 (dd; 2, 8Hz; 1H), 6,89 (dt; 2, 8Hz; 1H), 7,21 (t, 8Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H).
Етап Е. 3-амино-8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап D, по начина, описан в пример 31, етап D. 1Н NMR(300MHz, CDC13) :1,92 (m, 1Н), 2,52 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 6,78 (dd; 2,8Hz; 1H), 6,87 (dt; 2, 8Hz; 1H),7,2O (t, 8Hz, 1H), 8,56 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C]0HhFN2O 194, намерено 195 (М+Н,100%)
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-^[8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1Н -1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап
Е, по начина, описан в пример 1, етап F. ‘Н NMR (300MHz, CDC13):1,35 (s, 6Н), 1,41 (s, 9Н), 1,93 (tn, 1 И), 2,4-2,9 (m, 5Н), 4,54 (m, 1Н), 5,19 (br s, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,88 (dt; 2, 8Hz; 1H), 7,19 (dd; 6, 8Hz; 1H), 8,07 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H2gFN3O4 393; намерено 394 (M+H, 56 %).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-окco-1 - [ [21- (N-трифенил-метил) -тетразол-5ил] [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил-1Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап F, и М-трифенил-5-[-2-(4'бромметил-бифен-4-ил)] тетразол, по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (300MHz, CDC13): 1,36 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,75 (tn, 1H), 2,3-2,6 (tn, 5H), 4,5 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,8-7,1 (m, 11H), 7,2-7,5 (m, 13H), 7,85 (m, 1H).
Етап H. З-амино-З-метокси-N-[8-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получен от междинното съединение, получено в етап G, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (300MHz, CD3OD): 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,3-2,7 (tn, 5H), 4,41 (DD; 8, 12Hz; 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,34 (d, 15Hz, 1H), 7,0-7,2 (tn, 3H), 7,2-
7,4 (m, 5H), 7,5-7,8 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C29H30PN,O2 527, намерено 528 (M+H, 100 %).
Пример 37. 3-амино-3-метил-^[6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η -1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 4-(2-флуорофенил) маслена киселина
Получава се от 4-(2-аминофенил) маслена киселина по начина, описан в пример 36, етап А. Ή NMR (300MHz, CDCI3): 1,95 (m, 2H), 2,39 (t, 7Hz, 2H), 2,70 (t, 7Hz, 2H), 6,9-
7,3 (tn, 4H).
FAB-MS: изчислено за C10HuFO2182, намерено 182 (M+, 75 %).
Етап В. 5-флуоро-1-тетралон
Получава се от 4-(2-флуорофенил) маслена киселина по начина, описан в пример 32, етап А. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,10 (m, 2H), 2,60 (t, 7Hz, 2H), 2,88 (t, 7Hz, 2H), 7,1-
7,3 (m, 2H), 7,78 (d, 8Hz, 1H),
EI-MS: изчислено за C10H9FO 164, намерено 164 (M+, 44 %).
Етап С: 6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1-бензазепин-2-он
Получава се от 5-флуоро-1-тетралон по начина, описан в пример 31, етап А. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,26 (m, 2H), 2,40 (t, 6Hz, 2H), 2,88 (t, 6Hz, 2H), 6,83 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (t, 8Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C]0H10PNO 179, намерено 180 (M+H, 100 %).
Етап D. 3-йодо-6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинно съединение, добито в етап С, по начина, описан в пример 31, етап В. Ή NMR (300MHz, CDC13): 2,7-2,9 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 4,68 (t, 8Hz, 1H), 6,81 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (t, 8Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,83 (br s, 1H).
Етап Е. 3-азидо-6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап D, по начина, описан в пример 31, етап С. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 2,2-2,8 (m, 4Н), 3,88 (dd; 8, 12Hz; 1H), 6,85 (d, 8Hz, 1H), 6,95 (t, 8Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (br s, 1H).
Етап F. 3-амино-6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение, получено в етап Е по начина, описан в пример 31, етап D. Ή NMR (300MHz, CD3OD): 2,22 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,21 (tn, 1H), 3,85 (dd; 8. 12Hz; 1H), 6,91 (d, 8Hz, 1H), 7,02 (t, 8Hz, 1H), 7,30 (tn, 1H).
FAB-MS: изчислено за C10HI]FNJO 194, намерено 195 (M+H, 100 %).
Етап G. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-^[6-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-окco-1 Η-1 -бензазепин-3-ил ] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амино, получен в етап F, по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (300MHz, CDC13): 1,36 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,18 (br s, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,81 (d, 8Hz, 1H), 6,94 (t, 8Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H2SFN3O4 393, намерено 394 (M+H, 26 %).
Етап Н. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [6-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо 1 - [ [2'- (N-трифенилмстил)-тетразол-5-ил] [ 1,Гбифснил] -4-ил] -метил-1 Н-1 -бензазепин-3-ил] бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап G, и М-трифенилметил-5- [2(4'-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К.
Ή NMR (300MHz, CDC13): 1,38 (s, 6H),
1,45 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,4-
2,7 (m, 3H), 2,89 (dd; 7, 14Hz; 1H), 4,52 (m, 1H), 4,77 (d, 15Hz, 1H), 5,09 (d, 15Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 6,67 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,2 (m, 12H), 7,2-7,5 (m, 13H), 7,85 (m, 1H).
Етап I. 3-амино-3-метил-^[6-флуоро-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2 - (1Н-тетразол-
5-ил) [Ι,Γ-бифенил]-4-ил]метил] -1Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, получено в етап Н, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (300MHz, CD3OD):
1,32 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,3 (m, ЗН),
2,40 (br s, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CWHWFN7O2 527, намерено 528 (M+H, 100 %).
Пример 38. 3-амино-3-метил-^[1,2,3,4,
5,6-хексахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазоцин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензоилоксикарбониламино-Зметил-N-t 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2-оксо-1Н-1бензазоцин-3-ил] -бутанамид
3-азидо-3,4,5,6-тетрахидро-1-бензазоцин-2(1Н)-он, получен по метода на Watthey, et al., J. Med. Chem., 28, 1511-1516 (1985), се редуцира до 3-амино-3,4,5,6-тетрахидро-1-бензазоцин-2(1Н)-он по начина, описан в пример 1, етап А, след това се свързва с 3-бензилоксикарбониламино-3-метил-бутанкарбоксилна киселина (пример 1, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,36 (s, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,86 (d, 7Hz, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,90 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C24H29N3O4 423, намерено 424 (M+H, 100 %).
Етап В. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [ 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2-оксо-1 - [ [2 [N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] -[1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил-1 Η-1 -бензазоцин-3-ил] бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А и Н-трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 6H), 1,72 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,49 (d, 13Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,30 (d, 13Hz, 1H) 5,79 (s, 1H), 6,80 (d, 6Hz, 2H), 6,9-7,6 (m, 32H), 7,86 (m, 1H).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[1,2,3,4,5,6хексахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазоцин3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 1, етап L. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,28 (s, ЗН), 1,32 (s, ЗН), 1,44 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,64 (d, 13Hz, 1H), 5,19 (d, 13Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,4-
7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C30H33N7O2 523: намерено 524 (M+H, 100 %).
Пример 39. З-амино-З-метил-N-[1,2,3,4тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -хинолин-3ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-Ν-ί 1,2,3,4-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-хинолин-3-ил]-бутанамид
Получава се по начина, описан в пример 1, етап F от 3-амино-1,2,3,4-тетрахидрохинолин-2-он (получен по метода на Davis, et al., Arch. Biochem, Biophys., 48 (1963) и 3бензилоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 1, етап Е). Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 6H), 2,68 (s, 2H), 2,86 (t, 13Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,9-7,3 (m, 9H).
FAB-MS: изчислено за С22НИН3О4 395: намерено 396 (M+l, 100%).
Етап В. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [ 1,2,3,4-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'(N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] [ 1,Г-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 -хинолин-3-ил ] -бутанамид
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-З-метил-N- [ 1,2,3,4-тетрахидро-2-оксо1Н-1-хинолин-3-ил]-бутанамид и N-трифенилметил-5- [2- (4'-бромметилбифен-4-ил) ] тет разол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,41 (s, 6H), 2,66 (s, 2H), 2,85 (t, 11Hz, 1H), 3,11 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,97 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 26H), 7,80 (m, 1H).
Етап C. 3-aMHHO-3-MCTH.n-N-[l,2,3,4-TCTрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил]-1Н-1-хинолин-3ил]-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 1, етап L. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,50 (s, ЗН), 1,52 (s, ЗН), 2,66 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 5,17 (d, 11Hz, 1H), 5,39 (d, 11Hz, 1H), 7,0-
7,4 (m, 8H), 7,57 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C2SHMN7O2 495, намерено 496 (M+H, 100%).
Пример 40. З-бензиламино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2- (1 Н-тетразол-
5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил/-4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и бензалдехид по начина, описан в пример 18. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,42 (s, ЗН), 1,46 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 4H), 2,69 (br s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,37 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H),
7,1-7,7 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C36H37N7O2 599, намерено 600 (M+H, 100%).
Пример 41. З-изобутиламино-З-метилН-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-тетразол-
5-ил) [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и изобутиралдехид по начина, описан в пример 18. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 0,99 (d, 8Hz, 3H), 1,00 (d, 8Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H),
1,8-2,6 (m, 7H), 2,81 (d, 7Hz, 2H), 4,32 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,14 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-
7.7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CJ3H39N7O2 565, намерено 566 (M+H, 100%).
Пример 42. З-пропиламино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1бензазепин-3^)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и пропионалдехид по начина, описан в пример 18. Н NMR (200MHz, CDjOD): 0,97 (t, 8Hz, ЗН),
1,32 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 1,65 (m, 2H), 2,0-
2,6 (m, 8H), 2,93 (t, 7Hz, 2H), 4,33 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,45-7,65 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C32H37N7O2 551, намерено 552 (M+H, 73%).
Пример 43. 3-(циклопропилметил)амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил]-4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и циклопропанкарбоксалдехид по начина, описан в пример 18. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 0,37 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,36 (s,3H), 2,0-2,6 (m, 6H), 2,88 (d, 7Hz, 2H), 4,33 (dd; 7, 11 Hz; 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
изчислено за C33H37N7O2 563, намерено 564 (M+H, 100%).
Пример 44. 3-(циклохексилметил)амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2’- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил ] метил] -1Н -1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и циклохексилкарбоксалдехид по начина, описан в пример 18. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6H), 4,10 (s,
2Н), 4,36 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,91 (d, 15Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,09 id, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за (Ζ,,ΙΓ,Ν Ο, 605, Jo 43 7 ί намерено 606 (M+H, 100%).
Пример 45. 3-(4-хидроксибензил)амино3-метил-М-[2,3,4,5,-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2(1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] 1Н-1-бензазепин-3(И)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-(4-бензилоксибензил)аминоЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'(1Н -тетразол -5-ил) - [ 1,1'-бифенил ] - 4 -ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от З-амино-З-метил-N- [2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R)wi] -бутанамид трифлуорацетат (пример 1) и 4-бензилоксибензалдехид по начина, описан в пример 18.Ή NMR (200MHz, CD3OD):
1,32 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6Н),
4,10 (s, 2Н), 4,36 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,91 (d, 15Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,09 (d, 15Hz,lH)
6,98 (d, 8Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C43H43N7O3 705, намерено 706 (M+H, 100%).
Етап В. 3-(4-хидроксибензил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R)-h.t] -бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение, получено в етап А, (14,6 mg, 0,018 mmol) се разтваря в 1,5 ml метанол и се хидрира при стайна температура и една атмосфера над 10 mg 10% паладий върху въглен в продължение на 2 h. Реакционната смес се филтрира през целит и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез HPLC с обърната фаза, върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол, увеличаващ се до 75% метанол за 10 min, като се получават 8,1 mg (0,011 mmol, 62%) от съединението от заглавието. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,40 (s, ЗН), 1,44 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6H), 4,08 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 6,78 (d, 8Hz, 2H), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 12Hz).
FAB-MS: изчислено за C36H37N7O3 615, намерено 616 (M+H, 46 %).
Пример 46. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидро-4-оксо-5-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1’бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин3(S)-h.t] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид
Получава се от 3(8)-амино-3,4-дихидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он получен от Dцистеин /S-цистеин/ по метода на Slade, et al., J. Med. Chem., 28, 1517-1521 (1985) и 3трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDClj): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H),
1,45 (s, 9H), 2,32 (d, 10Hz, 1H), 2,50 (d, 14Hz, 1H), 2,70 (d, 14Hz, 1H), 2,92 (t, 11Hz, 1H), 3,93 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,76 (m, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,40 (t, 8Hz, 1H), 7,66 (d, 7Hz,lH), 8,23 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C|9H27N3O4S 393, намерено 394 (M+H, 36%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-4-оксо-5- [ [2'-(Ν-τρΗфенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 '-бифенил] -4ил] метил-1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и Н-трифенилметил-5-[2-(4'бромметил-бифен-4-ил)] тетразол по метода, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,26 (d, 7Hz, 1H), 2,47 (d, 14Hz, 1H), 2,63 (d, 14Hz, 1H), 3,01 (t, 11Hz, 1H), 3,60 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,76 (dd; 7, 11 Hz, 1H), 5,05 ( br s, 2H),
6,9-7,6 (m, 26H), 7,80 (m, 1H).
FAB-MS: (1л+връх): изчислено за CJ2H5IN7O4S 870, намерено (M+ Li, 100 %).
Етап С. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидро-4-оксо-5- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (S) ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,38 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 2,55 (br s, 2H), 3,09 (r, 11 Hz, 1H), 3,64 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,65 (dd; 7, 11Hz; 1H), 5,07 (d, 15Hz, 1H), 5,24 (d, 15Hz, 1H), 7,06 (d, 8Hz, 2H), 7,3-7,7 *m, 10H).
FAB-MS: изчислено за C24H29N?O2S 527, намерено 528 (M+H, 100%).
Пример 47. З-амино-З-метокси-N-[3,4дихидро-1,1,4-триоксо-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (8)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил -N- [3,4-дихидро-1,1,4-триоксо-1,5бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид
Към разтвор от 88 mg (0,22 mmol) 3трет. -бутоксикарбониламино-З-метил-N- [3,4дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин-3(5) -ил]бутанамид (пример 46, етап А) в 2 ml сух метиленхлорид в среда на азот се прибавят 38 mg сух натриев хидрогенкарбонат (0,44 mmol, 2 eqv.), последвано от 106 mg 80 %-на т-хлорпербензоена киселина (85 mg мСРВА, 0,49 mmol, 2,2 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура 3 h и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (7:3). Хроматографираният продукт се разтваря в 50 ml етилацетат, промива се с 1:1 наситен воден разтвор на калиев карбонат/наситен воден разтвор на натриев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум, при което се получават 86 mg (0,20 mmol, 91%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,36 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,45 (s, 9H), 2,51 (d, 13Hz, 1H), 2,83 (d, 13Hz, 1H), 3,58 (dd; 12, 14Hz; 1H), 4,33 (dd; 8, 14Hz; 1H), 4,90 (m, 2H),
7,30 (m, 2H), 7,46 (t, 8Hz, 1H), 7,70 (t, 8Hz, 1H), 8.07 (d, 8Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C19H27N3O6S 425, намерено 426 (М+Н, 32%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-1,1,4-триоксо-5- [ [2'(N-трифенилметил)-тетразол-5-ил] [1,1'-бифенил] -4-ил] -метил-1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, и Н-трифенилметил-5-[2- (4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,35 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 1,47 (s, 9H), 2,45 (d, 13Hz, 1H), 2,81 (d, 13Hz, 1H), 3,40 (dd; 11, 14Hz; 1H), 4,18 (m, 3H), 4,80 (m, 2H), 5,65 (d, 15Hz, 1H), 6,9-7,6 (m, 25H), 7,95 (m, 2H).
FAB-MS (Li+ връх): изчислено за CJ2H31N7O6S 901, намерено 909 (M+Li, 100 %).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихид ρο-1,1,4-триоксо-5- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-3(S) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD):
1,32 (br s, 6H), 2,51 (br s, 2H), 3,64 (dd; 12, 14Hz; 1H), 3,98 (ddl 8, 14; 1H), 4,54 (d, 16Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 5.43 (d, 16Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,5-7,8 (m, 6H), 8,00 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C2gH29N7O4S 559, намерено 560 (М+Н, 100%).
Пример 48. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидро- 1,4-диоксо-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-3(8)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат /диастереомер А)
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-Н-[3,4-дихидро-1,4-диоксо-1,5-бензотиазепин-3(5)-ил]-бутанамид, диастереомери А и В
Разтвор на 179 mg (0,46 mmol) 3-трет.бутоксикарбониламино-3-метил-^[3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин-3-(8)-ил] -бутанамид (пример 46, етап А) в 4,5 ml метанол/ вода (5:1) се третира с 102 mg (0,48 mmol, 1,05 eqv.) натриев перйодат и се бърка при стайна температура 48 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в хлороформ, суши се над калиев карбонат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат, при което се получават 47 mg (0,12 mmol, 25 %) от по-малко полярния, намиращ се в по-малко количество диастереомер А и 105 mg (0,26 mmol, 56 %) от по-полярния, в по-голямо количество диастереомер В.
Ή NMR (diastereomer A; 200MHz, CDC13): 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,51 (d, 13Hz, 1H), 2,79 (d, 13Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,95 (br s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,18 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C|9H27N3O5S 409, намерено 410 (М+Н, 29%).
Етап В. 3-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N-[3,4-дихидро-1,4-диоксо-5-[[2'-(Nтрифенилметил) -тетразол-5-ил] [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил-1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] бутанамид диастереомер А
Получава се от диастереомер А, получен в етап А, и М-трифенилметил-5-(2-(4'бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,35 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 1,44 (s, 5 9H), 2,45 (d, 13Hz, 1H), 2,72 (d, 13Hz, 1H). 3,61 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 6,9-
7,6 (m, 25H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).
FAB-MS (Li* връх): изчислено за
С52Н51М7О35 886, намерено 893 (M+Li, 95 %). 10 Етап C. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидpo-1,4-диоксо-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,1 'бифенил] -4-ил] -метил]-1,5-бензотиазепин3(5)-ил]-бутанамид, трифлуорацетат, диастереомер А 15
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,32 (br s, 6H), 2,51 (br s, 2H), 3,32 (dd; 8, 11 Hz; 1H), 3,95 (t, 20
11Hz, 1H), 4,55 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,85 (d,
15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 7,01 (d, 8Hz,
2H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H).
FAB-MS: изчислено за C2gH29N7O3S 543, намерено 544 (M+H, 100%). 25
Пример 49. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидро-1,4-диоксо-5- [ [2'-1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-3(5)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат, диастереомер В 30
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-1,4-диоксо-1,5-бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид, диастереомер В Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [-3,4-дихидро-4-оксо-1,5- 35 бензотиазепин-3(5)-ил]-бутанамид (пример 46, етап А) по начина, описан в пример 48, етап А. Ή NMR (diastereomer В; 200MHz, CDC13):
I, 37 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,44 (s, 9H), 2,48 (d, 14Hz, 1H), 2,68 (d, 14Hz, 1H), 3,30 (dd; 40
II, 15Hz; 1H), 4,14 (dd; 8, 15Hz; 1H), 4,86 (m, 1H), 7,1 (d, 8Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,81 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CI9H27N3O5S 409, намерено 410 (M+H, 38%). 45
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-1,4-диоксо-5- [ [2 - (Nтрифенилметил) -тетразол-5-ил] [1,Г-бифенил] -4-ил] метил-1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] бутанамид, диастереомер В 50
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и №трифенилметил-5-[2-(4' броммети.т-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDCIj): 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,50 (d, 14Hz, 1H), 2,72 (d, 14Hz, 1H), 3,10 (dd; 10, 15Hz; 1H), 4,05 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 5,68 (d, 15Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 26H), 7,92 (m, 1H).
FAB-MS (Li* връх): изчислено за CJ2H51N7O5S 886, намерено 893 (M+Li, 64%).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидpo-1,4-диоксо-5- [ [2’- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] -метил]-1,5-бензотиазепин3(S)-tui]-бутанамид, трифлуорацетат, диастереомер В
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,33 (br s, 6H), 2,53 (br s, 2H), 3,29 (dd; 11, 14Hz; 1H), 3,89 (dd; 7, 14; 1H), 4,48 (d, 16Hz, 1H), 4,82 (m, 1H),
5,33 (d, 16Hz, 1H), 7,0-7,7 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C2gH29N7O3S 543, намерено 544 (M+H, 100%).
Пример 50. З-амино-З-метил-N- [3,4-дихидро-З-оксо-4- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -2Н-1,4-бензотиазепин-
2- ил]-бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Етап А. 2-амино-3,4-дихидро-3-оксо2Н-1,4-бензотиазин
Безводен амонячен газ се пропуска да барботира в продължение на lh през суспензия от 500 mg (2,5 mmol) 2-хлор-3,4-дихидро-
3- оксо-2Н-1,4-бензотиазин (получен по метода на Worley, et al., J. Org. Chem., 40, 1731-1734 (1975)) в 5 ml метиленхлорид. Сместа се филтрира през целит и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се разбърква с 20 ml хлороформ, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат, при което се получават 185 mg (1,0 mmol, 41 %) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,00 (br s, 2H), 4,68 (br s, 1H), 6,9-7,4 (nt, 4H), 9,05 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CgHgN2OS 180, намерено 181 (M+H, 54%).
Етап В. З-трет^-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-3-оксо-2Н-1,4-бензотиазин-2-ил] -бутанамид
Получава се от 2-амино-3,4-дихидро-3оксо-2Н-1,4-бензотиазин (етап А) и 3-трет.бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбок силна киселина (пример 31, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,26 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,47 (d, 13Hz, 1H), 2,57 (d, 13Hz, 1H), 5,52 (br s, 1H),
6,31 (br s, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,22 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C^H^NjC^S 379, намерено 380 (M+H, 26%).
Етап C. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [3,4-дихидро-3-оксо-4- [ [2'-(Ν-τρΗфенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4ил]метил] -2Н-1,4-бензотиазин-2-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, и И-трифенилметил-б- [2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по метода, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,40 (s, 6Н), 1,42 (s, 9Н), 2,52 (d, 14Hz, 1H), 2,92 (d, 14Hz, 1H), 4,86 (d, 16Hz, 1H), 4,92 (d, 8Hz, 1H), 5,29 (d, 16Hz, 1H), 5,49 (d, 8Hz, 1H), 6,85-7,50 (m, 26H), 7,92 (m, 1H).
Етап D. З-амино-З-метил-N-[3,4-дихидpo-3-okco-4-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1’бифенил] -4-ил] -метил] -2Н-1,4-бензотиазин—2ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап С, по начин, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,40 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C27H27N7O2S 513, намерено 514 (M+H, 100%).
Пример 51. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - (2-фенилетил) -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N - [2,3,4,5 -тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап А) и З-бензилоксикарбониламино-З-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 1, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F). Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,38 (s,3H), 1,39 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,5-3,0 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 5,07 (br s, 2H), 5,58 (br s, 1H), 6,68 (d, 7Hz, 1H), 6,96 (d, 8Hz, 1H),
7,1-7,4 (m, 8H), 7,62 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C23HJ7N3O4 409, намерено 410 (M+H, 100%).
Етап В. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- (2-фе нилетил) -1Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, и 2-фенетилбромид по начина, описан в пример 3, етап А. Ή NMR (200MHz, CDClj): 1,37 (s, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 14H).
FAB-MS: изчислено за C31H33N3O4 513, намерено 514 (M+H, 100%).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - (2-фенилетил) -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 3, етап В. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,0-2,4 (m, 1Н), 2,58 (m, ЗН), 2,85 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,0-7,5 (m, 9H).
FAB-MS: изчислено за C23HMN3O2 379, намерено 380 (M+I, 100%).
Пример 52. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - (3-фенил пропил) -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил - N - [2,3,4,5-тетрахидро- 2-оксо-1 - (3 -фенилпропил) -1 Η-1 -бензазепин-3-ил ] -бутанамид
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-3-метил-^[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид (пример 51, етап А) и 3-фенилпропил бромид по начина, описан в пример 3, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,38 (s, 6H), 1,82 (m, 4H), 2,4-2,9 (m, 7H), 3,45 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,69 (d, 8Hz, 1H), 6,9-7,4 (m,14H).
FAB-MS: изчислено за C32H37N3O4 527, намерено 528 (M+H, 100%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - (3-фенилпропил) -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 3, етап В. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,21 (s, 6H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,1-2,4 (m, 2H), 2,5-2,9 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 6,9-7,3 (m, (H).
FAB-MS: изчислено за C24H3]N3O2 393, намерено 394 (M+l, 100%).
Пример 53. 4-aMHHO-4-MeTiui-N- [2,3,4,5 тстрахидро-2-оксо-1 -[ [2'-(1 Н-тетразо.т-5-ил) [1,1 ’-бифенил J -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазспин3-ил] -пентанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1[ [2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил]-4-ил] метил] -2Н-1 -бензазепин-2-он, хидрохлорид
Получава се от З-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап А) по начина, описан в пример 4, етапи А, В и С. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 2,17 (m, 1H), 2,3-
2.6 (m, 3H), 3,80 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,78 (d, 15Hz, 1H), 5,38 (d, 15Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CMH22N6O 410, намерено 411 (M+H, 100%).
Етап В. 4-бензилоксикарбониламино-4метилпентанкарбоксилна киселина
Получава се от 2,2-диметилглутарова киселина по начина, описан в пример 1, етапи С, Д и Е. Ή NMR (200MHz, CDCl·,): 1,29 (s, 6H), 2,02 (t, 6Hz, 2H), 2,34 (t, 6Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 10,5 (br s, 1H).
Етап C. 4-бензилоксикарбониламино-4метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 -бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-бензазепин-З-ил] -пентанамид
Получава се от междинните съединения, получени в етапи А и В, по начина, описан в пример 4, етап D. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,30 (s, 6Н), 1,9-2,6 (m, 8Н), 4,38 (m, 1Н), 4,86 (d, 13Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,16 (d, 13Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 11H), 7,4-
7.7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C38H39N7O4 657, намерено 658 (M+H, 20%).
Етап D. 4-амино-4-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1'бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3ил] -пентанамин, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап С, по начина, описан в пример 1, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD); 1,29 (s, ЗН), 1,31 (s, ЗН), 1,8-2,6 (m, 8H), 4,29 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,94 (d, 13Hz, 1H), 5,16 (d, 13Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C30H33N7O2 523, намерено 524 (M+H, 100%).
Пример 54. Пиперидин-N’- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2‘- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 ил] -4-карбоксиамид, трифлуорацетат
Етап А. К'-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към суспензия от 1,0 g (7,74 mmol) пиперидин-4-карбоксилна киселина в 20 ml метиленхлорид при стайна температура се прибавят 1,13 ml триетиламин (0,82 g, 8,1 mmol, 1,05 eqv.), последвано от 1,87 ml ди-трет.-бутил-дикарбонат (1,77 g, 8,1 mmol, 1,05 eqv.). Сместа се бърка при стайна температура 48 h и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с 5 %-на лимонена киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид. След това се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум, като се получават 1,75 g (7,63 mmol, 98%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,42 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,86 (t, 9Hz, 2H), 3,91 (t, 3Hz, 1H), 3,98 (t, 3Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за ChH19NO4 229, намерено 230 (M+H, 17%).
Етап В. Н-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-N’- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'(1Н-тетразол-5-ил) - [1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -пиперидин-4карбоксамид
Получава се от №(трет.-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоксилна киселина и 3амино-1,3,4,5-тетрахидро-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -2Н-1 бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 53, етап А) по начина, описан в пример 4, етап D. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 1,42-2,9 (m, 11H), 4,05 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,81 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H),
7,1-7,3 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C3JH39N7O4 621, намерено 622 (M+H, 7%).
Етап C. пиперидин-N’-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил ] -4карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,7-2,7 (m, 8Н), 3,00 (m, ЗН), 3,38 (m, 2Н), 4,31 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CJ0H31N7O2 521, намерено 522 (M+H, 100%).
Пример 55. Пиперидин-Ν’- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1, 1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3ил] -3-карбоксиамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от пиперидин-3-карбоксилна киселина и 3-амино-1,3,4,5-тетрахидро-1- [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -2Н-1 -бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 53, етап А) по начина, описан в пример 54. ‘Н NMR (200MHz, CDjOD): 1,6-2,2 (m, 5Н), 2,28 (m, 1Н), 2,50 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 4,86 (d, 14Hz, 1H), 5,17 (d, 14Hz, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 8,38 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C^H^NjOj 521, намерено 522 (M+H, 100%).
Пример 56. Хинуклидин-Н’-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -3-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието, като смес от четири диастереомера, се получава от рацемична хинуклидин-3-карбоксилна киселина и 3-амино-1,3,4,5-тетрахидро-1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -2Н-1 бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 53, етап
A) по начина, описан в пример 4, етап D. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,7-2,7 (m, 8Н), 3,03,7 (m, 8Н), 4,32 (m, 1Н), 4,8-5,2 (m, 2H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C32H33N7O2 547, намерено 531 (22 %).
Пример 57. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [ [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуора цетат
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N -[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и 3(Е)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1,етап
B) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 2,46 (d, 15Hz, 1H), 2,59 (d, 15Hz, 1H), 2,6-3,0 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,30 ( br s, 1H), 6,72 (d, 7Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,82 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H29N3O4 375, намерено 376 (M+H, 70%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 [ [ [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 - бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и 4-хлорметилбифенил по начина, описан в пример 1, етап К.
FAB-MS: изчислено за C33H39N3O4 541, намерено 542 (М+Н, 31%).
Етап С. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо- (-[[[1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Η. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD): 1,33 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6Н), 4,38 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,24 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 13Hz).
FAB-MS: изчислено за C28H31N3O2 441, намерено 442 (M+H, 100%).
Пример 58. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-карбокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутан карбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап А) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (300MHz, CDC13): 1,34 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,45 (d, 15Hz, 1H), 2,56 (d, 15Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,53 (m,lH), 5,20 (br s, 1H), 6,62 (d, 7Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,10-
7,25 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H29N3O4 375, намерено 376 (M+H, 45%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-№[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'(трет.-бутоксикарбонил) -[1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинния продукт, получен в етап А и трет.-бутил-4'-бромметилбифенил-2-карбоксилат (получен по метода на D. J. Carini, et al., ЕРО публикация 324 377) по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (300NHz, CDC13): 1,17 (s, 911), 1,34 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,86 (m. 1H), 2,40-2,65 (m, 5H), 4,51 (m, 1H), 4,81 (d, 14Hz, 1H), 5,31 (s, 1H),
5,35 (d, 14Hz, 1H), 6,68 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 7,71 (m, 1H). 5
FAB-MS: изчислено за C3JH47N3O6 641, намерено 642 (M+H, 15%).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-карбокси] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил-1Н-1-бензазепин-З-ил]-бута- 10 намид
Междинното съединение, получено в етап В, (500 mg, 0,78 mmol) се разтваря в 2 ml ледена оцетна киселина и се третира с 2 ml 6N НС1 и сместа се нагрява при 50°С в продължение 15 на 3 h. Сместа се концентрира под вакуум, разтваря се в 3 ml дестилирана вода и се лиофилизира. Подобната на кора твърда маса се разтваря в 2 ml метанол и при бъркане към нея се прикапват 5 ml пропиленов оксид. Сместа 20 се бърка при стайна температура 5 h и след това се филтрира. Утайката се промива с етер, суши се на въздуха и след това под вакуум, при което се получават 278 mg (0,57 mmol, 73 %) от съединението от заглавието. Ή NMR (300MHz, 25 DjO): 1,43 (s, ЗН), 1,47 (s, ЗН), 2,0-2,5 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 4,28 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,70 (d, 15Hz, 1H), 5,29 (d, 15Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,0-7,4 (m, 1OH), 7,70 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C29H31N3O4 485, 30 намерено 486 (M+H, 100%).
Пример 59. З-амино-З-метил-N-[7метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат 35
Етап А. 7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 6-метокси-1-тетралон по начина, описан в пример 31, етап А. *Н NMR (200MHz, CDC13): 2,1-2,4 (m, 4Н), 2,72 (t, 7Hz, 40 2H), 3,77 (s, ЗН), 6,71 (d, 8Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,89 (d, 8Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CnH13NO2191, намерено 191 (M+H, 60%).
Етап В. 3-йодо-7-метокси-2,3,4,5-тетра- 45 хидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап В. *Н NMR (200MHz, CDC13): 2,5-3,0 (m, 4Н), 3,89 (s, ЗН), 4,64 (t, 50 8Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,77 (d, 8Hz,lH), 6,94 (d, 8Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за CnH12INO2 317, намерено 317 (M+H, 100%).
Етап C. 3-азидо-7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η -1 -бензазепин-2-он
3-йодо-7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Η1-бензазепин-2-он (4,074 g, 12,85 mmol) и натриев азид (4,178 g, 64,3 mmol, 5 eqv.) се разтварят в 50 ml диметилформамид и се нагряват при бъркане при 60°С в продължение на 2h. Разтворителят се изпарява под вакуум при стайна температура и остатъкът се разтваря в 150 ml етилацетат и се промива с вода (3 х 50 ml) и воден разтвор на натриев хлорид (1 х 50 ml). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум до сухо, при което се получават 2,538 g (10,94 mmol, 85%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,2-2,7 (m, ЗН), 2,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 8,22 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C(1H12N4O3 232, намерено 233 (M+H, 30%).
Етап D. 3-амино-7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 3-амино-7-метокси-2,3,
4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап D. *Н NMR (200MHz, CDC13): 1,86 (m, 1Н), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,72 (d, 8Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,88 (d, 8Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за ChH14N2O2 206, намерено 208 (100%).
Етап Е. З-трет.-бутоксикарбониламино3 -метил- N - [ 7 -метокси-2,3,4,5-тетрахидро- 2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап D, по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,4-3,0 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 5,25 (br s, 1H), 6,68 (d, 8Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,89 (d, 8Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за Ο2!Η31Ν3Ο3 405, намерено 428 (M+Na, 100%) 406 (M+H, 23%).
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (N-трифенилметил) -тетразол-5ил] [Ι,Γ-бифенил]-4-ил]метил-1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава сс от междинното съединение, получено в етап Е и М-трифенилметил-5- [2(4’-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап G. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 1,31 (s, ЗН), 1,32 (s, ЗН), 1,37 (s, 9Н), 1,70 (m, 1Н), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,61 (d, 15Hz, 1H), 5,06 (d, 15Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 6,62 (m, 3H), 6,9 (m, 10H),
7,25 (m, 12H), 7,83 (m, 1H).
Етап G. З-амино-З-метил-N-[7-метокси-
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2- (1 Н-тетразол5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид, моно (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап F, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,05 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 4,37 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,76 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 6,80 (d, 3Hz, 1H), 6,88 (dd; 3, 8Hz; 1H), 7,0 (d, 8Hz, 2H), 7,17 (d. 8Hz, 2H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C30H33N?O3 539, намерено 540 (M+H, 100%).
Пример 60. З-амино-З-метил-N-[7-хидрокси-2,3,4,5 -тетрахидро-2-оксо- 1 - [ [ 2'- (1Нтетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил] -метил] 1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
240 mg (0,27 mmol) З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [7-метокси-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (N-трифенилметил) тетразол-5-ил- [1,1 -бифенил] -4-ил] метил-1Н1-бензазепин-З-ил] -бутанамид (пример 59, етап F) се разтварят в 4 ml метиленхлорид и разтворът се третира с 1,35 ml 1,0 М боров трибромид в метиленхлорид (1,35 mmol, 5 eqv.) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 h и след това реакцията се пресича чрез прибавяне на 15 ml ледена вода. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография с обърната фаза при средно налягане върху С 8, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45). Така се получават 56 mg (0,087 mmol, 32 %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловидна маса. ‘Н NMR (200MHz,
CD3OD): 1,39 (s, ЗН), 1,43 (s, ЗН), 2.07 (m, 1Н), 2,3-2,6 (m, 5H), 4,42 (dd; 5, 8Hz; 1H), 4,79 (d, 11HZ, 1H), 5,24 (d, 11Hz, 1H), 6,68 (d, 2Hz, 1H), 6,78 (dd; 2, 7Hz; 1H), 7,06 (d, 7Hz, 2H), 7,18 (d, 7Hz, 1H), 7,21 (d, 7Hz, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C2,H3(N7O3 525, намерено 526 (M+H, 87%).
Пример 61. 3-амино-3-метил-№бензилN - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н1-бензазепин-ЗЩ)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3(Я)-(бензиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Към разтвор на 528 mg (3,0 mmol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2он (пример 1, етап В) в 45 ml абсолютен метанол при стайна температура се прибавят 4,5 g прахообразно ЗА молекулно сито, последвано от прибавяне на капки на разтвор на 954 mg (9,0 mmol, 3 eqv.) бензалдехид в 15 ml метанол. pH на сместа се наглася на 7 чрез прибавяне на трифлуороцетна киселина и след това се бърка при стайна температура в продължение на 2 h. Прибавя се натриев цианоборов хидрид (18 ml 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран; 18 mmol, 6 eqv.) и сместа се бърка при стайна температура 18 h. Филтрира се и филтратът се третира с 3 ml трифлуороцетна киселина при бъркане в продължение на 3 h. След това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат. Етилацетатният разтвор се промива с вода (3 х 15 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 15 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/ хексан (70 : 30) и се получават 410 mg (1,54 mmol, 51%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 2,05 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 3H), 3,37 (dd; 7, 11Hz; 1H), 3,57 (d, 12Hz, 1H), 3,90 (d, 12Hz, 1H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,75 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C17H18N2O 266, намерено 267 (M+H, 75%).
Етап В. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-К-бензил-№ [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н- 1-бензазепин-З- (R) -ил] -бутанамид
Към разтвор на 90 mg (0,34 mmol) 3(R)(бензиламино) -2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он в 1,5 ml тетрахидрофуран в среда на азот и при стайна температура се прибавят 73 mg (0,34 mmol, 1 eqv.) З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е), последвано от 94 mg (0,38 mmol, 1,1 eqv.) 2-етокси-1-етоксикарбонил-1,2-дихидро-хинолин (EEflQ). По-голямата част от разтворителя се изпарява в потока от азот и получената реакционна смес (гъст сироп приблизително 0,3 ml) се бърка 3 дни. Сместа се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (1:1), при което се получават 45 mg (mmol) 33%) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,28 (s, ЗН), 1,32 (s, ЗН), 1,35 (s, 9H), 2,16 (m, 2H),
2,35 (d, 14Hz, 1H), 2,58 (d, 14Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 4,70 (d, 18Hz, 1H), 4,99 (d, 18Hz, 1H), 5,37 (t, 10Hz, 1H), 5,83 (br s, 1H), 6,98 (d, 7Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H), 7,50-7,85 (m, 3H), 8,13 (t, 8Hz, 1H), 8,90 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C27HMN3O4 465, намерено 466 (M+H, 48%).
Етап C. 3-амино-3-метил-М-бензил-[2,3,
4.5- тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [ 1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (Ю-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап В, и М-трифенилметил-5- [2- (4'-бромметилбифен-4ил)]тетразол по методите, описани в пример 1, етап К и пример 31, етап Η. Ή NMR (400, CD3CN): 1,35 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,19 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,47 (d, 17Hz, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 2,90 (d, 17Hz, 1H), 4,75 (d, 16Hz, 1H), 4,93 (d, 19Hz, 1H), 5,03 (d, 19Hz, 1H), 5,22 (dd; 8, 12Hz; 1H), 5,48 (d, 16Hz, 1H),
7,2-7,5 (m, 10H), 7,6-7,8 (m, 6H), 7,85 (br, s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C36H37N7O2 599; намерено 600 (M+H, 30%).
Пример 62. З-амино-З-метил-^метилN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н-1бензазепин-3(к)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап A. 3(R)-N-MeTHa-N-6eH3HaaMHHO-
2.3.4.5- тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
Разтвор от 150 mg (0,56 mmol) 3(R)-(6eHзиламино) -2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он (пример 61, етап А) в 0,6 ml мравчена киселина се третира с 0,047 ml (0,56 mmol, 1 eqv.) 36 %-ен воден разтвор на формалдехид и сместа се нагрява при 80°С при бъркане в продължение на 24 h. Сместа се охлажда, прибавя се 0,8 ml 6N НС1 и всички летливи компоненти се изпаряват под вакуум. Остатъкът се разделя между 10 ml вода и 10 ml метиленхлорид, прибавя се 1 ml 10 %-ен воден разтвор на натриев карбонат и сместа се разклаща. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с допълнително количество от 20 ml метиленхлорид. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с 2,5 %-ен метанол в етилацетат. Получават се 98 mg (0,35 mmol, 63 %) от продукта. Ή NMR (200MHz, CDC13):
2,35 (s, ЗН), 2,35 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,37 (dd; 8,11Hz; 1H), 3,80 (d, 14Hz, 1H), 3,90 ( d, 14Hz, 1H), 6,90 (d, 8Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 8H).
FAB-MS: изчислено за C1SHMN2O 280; намерено 281 (M+H, 100%).
Етап В. 3(Ю-(метиламино)-2,3,4,5-тетрахидро- 1 Η-1-бензазепин-2-он
Към разтвор на 98 mg (0,35 mmol) 3(R)(^метил-М-бензил)амино-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он (етап А) в 10 ml метанол се прибавя една капка концентрирана сярна киселина и полученият разтвор се хидрира при стайна температура и налягане 30-40 х 6,864 kN/т2 над 20 mg 10 %-ен паладий върху въглен в продължение на 20 h. Сместа се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с 15 ml етилацетат, с 4 ml вода и 2 ml 10 %-ен воден разтвор на натриев карбонат и след това се разклаща. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с допълнително количество от 10 ml етилацетат. Обединените екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и филтратът се изпарява под вакуум, при което се получават 68 mg (0,35 mmol, 100 %) от продукта. *Н NMR (200MHz, CDClj): 1,85 (ш, 1Н), 2,30 (s, ЗН), 2,35-2,65 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,10 (dd; 8, 12Hz; 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, ЗН), 7,5 (br s, 1H).
Етап C. З-трст.-бутоксикарбониламиноЗ-мстил-М-метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2-окco-1 Η-1 -бензазепин-3- (R) -ил] - бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап В, по начин, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1.30 (br s, 15H), 2,19 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 5,32 (dd; 6, 8Hz; 1H), 5,52 (br s, 1H), 6,97 (d, 5Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H),
7,35 (br s, 1H).
Етап D. З-амино-З-метил-Н-метил-И[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2-(1Н-тетразап5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-З(Е)-ил) -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, получено в етап С, и И-трифенилметил-б-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил)]тетразол по начина, описан в пример 1, етап Η. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,10 (m,
1H), 2,3-2,8 (m, 5H), 3,16 (s, 3H), 4,90(d,
15Hz, 1H), 5,01 (dd; 7, 11Hz; 2H), 5,13(d,
15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz,
2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за523;
намерено 524 (M+H, 22%).
Пример 63. 2-aMMHO-2-Menui-N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо- [ [2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1, 1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин3(R)-wi] -пропанамид, трифлуорацетат
Етап А. 2-(трет.-бутоксикарбониламиΗθ)-2-Μετππ-Ν-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид
Получава се от 2-трет.-бутоксикарбониламино) -2-метилпропан карбонова киселина и 3 (R) -амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он (пример 1, етап В) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 12H), 1,46 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 5,01 (br s, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,9 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C19H27N3O4 361; намерено 362 (M+H, 30%).
Етап В. 2-(трет.-бутоксикарбониламино)-2-метил-Н- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2 - [N- (трифенилметил) -тетразол-5-ил] [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R) ил]-пропанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А и ^трифенилметил-5-[2(4'-бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 3H), 4,43,(m, 1H), 4,72 (d, 15Hz, 1H), 4,93 (br s, 1H), 5,09 (d, 15Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 26H), 7,86 (m, 1H).
Етап C. 2-амино-2-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин3 (R) -ил] пропанамид, моно (трифлуорацетат).
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 31, етап Н, като пречистването накрая се извършва чрез течна хроматография с обърната фаза, под средно налягане върху С-8, като се елуира с метанол / 0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45). Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,52 (s, ЗН), 1,61 (s, ЗН), 2,1-2,6 (m, 4H), 4,33 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,15 (d, 8Hz, 2H), 7,2-
7,4 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C2gH29N7O2 495; намерено 496 (M+H, 32%).
Пример 64. Хинуклидин-N’- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2‘- (1Н-тетразол-5-ил) [ 1, 1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(R)-mi] -3-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието, като смес от два диастереомера, се получава от рацемична хинуклидин-3-карбоксилна киселина и 3 (R)-амино-1,3,4,5-тетрахидро-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -2Н-1 бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 4, етап
С) по начина, описан в пример 4, етап D, като накрая се пречиства чрез течна хроматография с обърната фаза, под средно налягане върху С-8, като се елуира с ацетонитрил/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (35:65). Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,7-2,6 (m, 8H), 3,00 (m, 1H), 3,1-3,3 (m, 6H), 3,65 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,8-5,2 (m, 2H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C32H33N7O2 547; намерено 548 (M+H, 100%).
Пример 65. 3-амино-2,2-диметил^-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-(бензилоксикарбониламино)-
2,2-диметил-пропанкарбоксилна киселина
Получава се от 3-/бензилоксикарбонилами но/ - 2,2-диметил пропа нкарбоксил на кисели на, метилов естер (пример 1,етап Е). Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,25 (s, 6H), 3,30 (d, 7Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,34 (s, 5H).
Етап В. З-(бензилоксикарбониламино)-
2.2- диметилж-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -пропанамид
Получава се от 3-(бензилоксикарбониламино)-2,2-диметилпропанкарбоксилна киселина и 3(Е)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бензазепин-2-он (пример 1, етап В), по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,19 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 3H), 3,26 (d, 6Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,7 (brt, 1H), 6,62 (d, 7Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,3 (s, 5H), 8,14 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C23H27N3O4 409; намерено 410 (M+H, 100%).
Етап C. З-трет.-бутоксикарбониламино)-
2.2- диметил - N - [ 2,3,4,5 -тетрахидро- 2-оксо-1Н-
-бензазепин-3 (R)-mi] -пропанамид
Разтвор на 170 mg (0,42 mmol) от междинното съединение, получено в етап В, в 5 ml абсолютен метанол и една капка трифлуороцетна киселина се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане над 35 mg 20 %-ен паладиев хидроксид върху въглен в продължение на 4 h. Сместа се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 165 mg (0,42 mmol, 100%) от аминтрифлуорацетатната сол като бледожълта твърда маса.
Горният междинен продукт се разтваря в ml метиленхлорид и се третира със 108 mg (0.49 mmol, 1,2 eqv.) ди-трет.-бутил-дикарбонат, последвано от 0,12 ml триетиламин (87 mg, 0,86 mmol, 2 eqv.). След два h престояване при стайна температура, сместа се прибавя към 20 ml етилацетат и се промива с 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексан (3:2) като се получават 156 mg (0,41 mmol, 98%) продукт под формата на бяла твърда маса. ‘Н NMR (200MHz, CDC13):
1,18 (s, 6Н), 1,39 (s, 9Н), 1,92 (m ,ΙΗ), 2,63,0 (m, ЗН), 3,17 (d, 6Hz, 2H), 4,46 (m, 1H),
5,25 (br s, 1H), 6,69 (d, 7Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 8,22 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C,0H29N3O4 375; намерено 376 (M+H, 10%).
Етап D. З-трет.-бутоксикарбониламино)-
2,2-диметил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[[2'-(Н-трифенилметил)-тетразол-5-ил] [Ι,Γбифенил ] -4-ил ] метил-1Η -1 -бензазепин-3 (R) ил] пропанамид
Получава се междинното съединение, получено в етап С, и Н-трифенилметил-5-[2-(4’бромметил-бифен-4-ил) ] тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,16 (s, ЗН), 1,17 (s, ЗН), 1,40 (s, 9H), 1,74 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 3,16 (d, 7Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 5,28 ( br s, 1H), 6,68 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 26H), 7,85 (m, 1H).
Етап Е. 3-амино-2,2-диметил-Н-[2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3(Е)-ил] -пропанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап D, по начина, описан в пример 31, етап Н, като крайното пречистване се извършва чрез фазова течна хроматография при средно налягане с обърната фаза върху С-8 и елуиране с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45). Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,24 (s, ЗН), 1,33 (s, ЗН), 2,1-2,6 (m, 4H), 2,99 (br s, 2H), 4,30 (dd; 8, 11 Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CMH31N7O2 509; намерено 510 (M+H,100%).
Пример 66. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1 ,Γ-бифенил] -4-ил] метил] -1H-1 -бензазепин3(S)-na] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Замино-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-3 (S)-mi] -бутанамид
Получава се от 3(5)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап В) и З-бензилоксикарбониламино-З-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 1, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F.
FAB-MS: изчислено за C2JH27N3O4 409;
намерено 410 (M+H, 100%).
/a/D = -160° (c« 1, CHC13).
Етап В. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (Nтрифенилметил)-тетразол-5-ил] [1, Г-бифенил ] -4-илJ метил-1 Η-1 -бензазепин-3 (S) -ил] бутанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и М-трифенилметил-5-(4'бромметилбифен-2-ил) тетразол по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200MHz, CDCIj): 1,38 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 1,67 (m, 1H), 2,2-2,5 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 4,67 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,12 (d, 14Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 6,9-7,5 (m, 31H), 7,85 (m, 1H).
Етап C. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин3(8)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап В, по начина, описан в пример 1, етап I. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,34 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C29H31N7O2 509; намерено 510 (M+H, 100%).
/a/D = -98° (c = .5, CH3OH).
Пример 67. 3-(2-флуорпропил)амино-3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил]бутанамид, трифлуорацетат
Към охладен (-78°С) разтвор на 3-(2хидроксипропил)амино-3-метил-М- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 [[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, 1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R)-ил] бутанамид (пример 22, 20mg, 0,029 mmol) в 1,5 ml пиридинхидрофлуорид в атмосфера на азот. Бавно се приготвят 0,2 ml ДАСТ (диетил-аминосерентрифлуорид). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 48 h. Допълнително се прибавя ДАСТ (0,2 ml в интервал от 24 h, докато чрез HPLC не се наблюдава по-нататъшно реагиране. Реакционната смес неколкократно се пречиства чрез HPLC с обърната фаза, като се получават 4 mg продукт.
FAB-MS: изчислено за C„H,,N,O,F 569; Si JO 7 2 7 намерено 570 (M+H, 100%).
Продуктът се превръща в хидрохлоридната сол чрез неколкократно изпаряване на водния 6 NHCl/метанолов разтвор. ”F NMR (CD3OD): -75.4.
Пример 68. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1- [ [2-(1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3(Р)-ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-нитро-5-фенилтолуол
Към студен (0°С) разтвор на 4-метил-2нитроанилин (3,8 g) в И HBF4 се прибавя на капки воден разтвор на натриев нитрит (1,7 g в
3,4 ml). Реакционната смес се бърка 10 min. Утайката се събира и се промива със студен воден разтвор на HBF4 (3 ml), с етанол и с етер, като се получават 1,72 g от диазониевата сол. Диазониевата сол се суспендира в бензал (76 ml) и в ацетонитрил (7,6 ml). Прибавя се калиев ацетат (1,53 g) и получената смес се бърка в среда на азот на тъмно в стая в продължение на 1,5 h. Твърдата фаза се отстранява чрез филтриране и филтратът се промива с вода (2 х) и с наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът се суши с безводен натриев сулфат и след това се концентрира, като се получават 1,49 g суров продукт, който може да се хроматографира върху силикагел (2 : 1 хексани : метиленхлорид) .
Етап В. З-амино-4-фенилтолуен
Разтвор на 2,4 g З-нитро-4-фенилтолуен в 25 ml метанол се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/m2 над 0,30 g 5%-ен катализатор паладий върху въглен. Разтворът се филтрира и филтратът се концентрира, като се получават 1,98 g продукт.
EI-MS: изчислено за C13H13N 183; намерено 183.
Етап С. З-циано-4-фенилтолуен
Към студена (0°С) суспензия от 3-амино-4-фенилтолуен (1,97 g) в 2,65 ml вода и 2,65 ml 12 N НС1 бавно се прибавя разтвор на натриев нитрит (738 mg) в 2 ml вода. Към тази жълтеникава суспензия при бъркане се прибавят 10 ml флуороборна киселина. Студената смес се филтрира и твърдата фаза (2,02 g) се промива със студена флуороборна киселина, етанол и етер. Разтвор на тази диазониева сол (2,02 g) в 5 ml диметилсулфоксид се прибавя на капки при охлаждане към смес от купроцианид и натриев цианид в диметилсулфоксид (13,3 ml). Реакционната смес след това се разрежда с вода (20 ml) и се екстрахира некол кократно с бснзсн. Обединените органични слоеве се промиват с вода (2 х) и с наситен разтвор на натриев хлорид и след това се сушат над безводен магнезиев сулфат. След концентрирането им под вакуум се получава червеникаво масло, което се хроматографира върху силикагел и се получават 0,788 g от продукта.
Етап D. М-трифенилметил-5-[2'-(4'-метилбифенил-4-ил] тетразол
Разтвор на З-циано-4-фенилтолуен (390 mg) и триметилкалаен азид (525 mg) в 2,5 ml толуен се нагрява при кипене в продължение на 24 h в атмосфера на азот. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се суспендира в 3,5 ml толуен. Прибавя се тетрахидрофуран (0,25 ml) и след това газ хлороводород, докато разтворът стане хомогенен. Сместа се концентрира и остатъкът (307 mg) се разтваря в 5 ml метиленхлорид и се третира с 504 mg трифенилметилхлорид и 233 mg триетиламин в среда от азот. Сместа се бърка една нощ и след това се разрежда с метиленхлорид и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира отново с метиленхлорид. Обединените органични слоеве се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, след което се сушат над безводен магнезиев сулфат. След концентриране под вакуум се получават 935 mg, които се хроматографират върху силикагел, като се елуира с хексан : етилацетат (9:1) и се получават 615 mg от продукта.
Етап Е. М-трифенилметил-5-[2'-(4'бромметил-бифенил-4-ил) ] -тетразол
Разтвор на Н-трифенилметил-5-[2'-(метилбифенил-4-ил)] тетразол (95,7 mg, N-бромсукцинимид (35,6 mg) u A1BN (2 mg) в 4 ml тетрахлорметан се нагрява при кипене в продължение на 4 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира, като се получават 129 mg от продукта.
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2(N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 -бифенил] -4-ил] метил-1 Н-бензазепин-З(К) -ил] бутанамид
Към разтвор на 33,7 mg З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) в 0,5 ml сух диметилформамид при стайна температура се прибавят 3,6 mg 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид в сряда от азот. След 30 min се прибавя \'-трифспилметил-5-[2'-(4'-бромметилбифенил-4-ил)]-тетразол (129 mg) в 0,2 ml сух диметилформамид и получената смес се бърка 8 h при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с вода (2 х) и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, като се елуира с етилацетат : хексани (2 : 1) и се получават 16 mg чист продукт.
FAB-MS: изчислено за CJ3HJ3N7O2 851; намерено 858 (M+Li).
Етап G. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(R) -ил]бутанамид
Разтвор на З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2^-(трифенилмстил)-тетразол-5-ил] [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид (14 mg) в 0,3 ml метанол и 0,3 ml 9 N солна киселина се бъркат една нощ при стайна температура и в среда от азот. Реакционната смес се разрежда с бензен и се суши чрез замразяване, като се получават 12 mg суров продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху Dynamax С-18 колона, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60 % метанол до 20 % метанол за 10 min и се получават 9,0 mg от съединението съгласно заглавието.
FAB-MS: изчислено за C29H3|N7O2 510; намерено 511 (M+I).
Ή NMR (400MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,1-2,85 (m, 6Н), 4,39 (dd; 8, 13Hz; 1H), 4,95 (d, 16Hz, 1H), 5,39 (d, 16Hz, Ш), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,32 (m, 7H), 7,557,70 (m, 3H).
Пример 69. 4'-[[3(Р)-[(3-амино-3-метил-1-оксобутил)]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1H -1 -бензазепин-1 -ил ] метил] -[1,1 -бифенил] -
2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А. 4-метилфенилтриметилстанан
41,4 1 1,0 М р-толуенмагнезиев бромид в диетилетер (41,1 mol) се прибавя на капки в продължение на 4 h, като температурата се поддържа под -5°С към разтвор на 546 g (2,79 mol) триметилкалаен хлорид в тетрахидрофуран (4 1) в среда от азот при -10°С. Суспензията се оставя бавно да се затопли до стайна температура за 12 h, след което се прибавя разтвор, наситен на амониев хлорид (II), последвано от достатъчно количество вода (приблизително 1 1), за да се разтвори утайката. Разтворът се екстрахира с етер-хексан (1:1) (1 х 4 1, 3 х 2 1). Обединените органични фази се промиват с разтвор на натриев хидрид, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с хексан/етилацетат (95:5), при което се получава бледожълто масло, съдържащо бели кристали от 4,4’-диметилбифенил, които се отстраняват чрез филтриране, като остават 711,3 g (100%) от продукта.
Ή NMR (300MHz, CDC13): 0,30 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 7,19 (d, 7, 7Hz, 2H), 7,40 (d, 7,7Hz, 2H).
Етап В. 4'-метил-1,1'-бифенил-2-нитрил Разтвор на 2,0 g (10,98 mmol) 2-бромбензонитрил, 2,93 g (11,54 mmol) 4-метилфенилтриметилстанан (етап А) и 0,385 g (0,55 mmol) бистрифенилфосфин паладий (II) хлорид в 50 ml сух диметилформамид в среда от азот се нагрява при 100°С в продължение на 5,5 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се в 150 ml вода и се екстрахира с етер (3 х 150 ml). Обединените етерни екстракти се промиват с вода (4 х 100 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителите се изпаряват под вакуум. Пречистването се извършва чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с хексан-етер (85:15) и се получават 1,69 g (80%) от продукта, онечистен с около 10% 2-метилбензонитрил.
‘Н NMR (200MHz, CDC13): 2,40 (s, ЗН), 7,27 (d, 7Hz, 2H), 7,30-7,65 (m, 5H), 7,72 (d, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C|4HhN 193; намерено 193 (M+, 100%).
Етап С. 4'-бромметил-1,1'-бифенил-2нитрил
Към разтвор на 699 mg (3,62 mmol) от междинното съединение, получено в етап В, в 15 ml тетрахлорметан в среда от азот се прибавят 708,3 mg (3,98 mmol, 1,1 eqv.) Ν-бромсукцинимид и 59 mg (0,36 mmol, 0,1 eqv.) азобисизобутиронитрил (A1BN). Получената смес се нагрява на тъмно в продължение на 4 h, охлажда се до стайна температура и се фил трира. Филтратът се концентрира под вакуум, като се получават 948 mg (96%) от продукта под формата на жълта твърда маса.
‘Н NMR (200MHz, CDC13): 4,51 (s, 2Н), 7,25-7,80 (m, 8Н).
FAB-MS: изчислено за C14HJ0BrN 272, намерено 272, 274 (М*).
ЯМР показва присъствието на минимални количества от изходния продукт и от дибромопроизводното.
Етап D. 3- [ [ 1 - [ [2'-циан- [1,1 '-бифенил] -
4- ил]-метил] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Нбензазепин-3] (R) -ил] амино] -1,1 -диметил-3оксопропилкарбаминова киселина, 1,1 -диметилетилов естер
Към разтвор на 0,83 g (2,21 mmol) 3трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,
5- тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид (пример 57, етап А) в 6 ml сух диметилформамид при стайна температура и в среда от азот се прибавят 97 mg 60 %-на дисперсия на натриев хлорид в масло (58 mg, NaH, 2,43 mmol, 1,1 eqv.). След като се бърка един час през канюла се прибавя разтвор на 780 mg (2,88 mmol, 1,3 eqv.) 4'-бромметил-1,Гбифенил-2-нитрил (етап С) в 2,0 ml диметилформамид. Колбата, в която първоначално се е намирал бромидът, се промива с 1 ml сух диметилформамид и той се прибавя през канюла към реакционната смес. След като се бърка при стайна температура 3 h, реакционната смес се разрежда с 200 ml етилацетат, промива се с 50 ml вода и 50 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с етилацетат/хексан (6:4) и се получават 1,13 g (90%) от продукта под формата на бяла пяна. *Н NMR (200MHz, CDC13): 1,32 (s, ЗН), 1,40 (s, 12Н),
1,85 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 5H), 4,52 (m, 1H), 4,90 (d, 12Hz, 1H), 5,21 (d, 12Hz, 1H), 6,70 (d, 5Hz, 1H), 7,10-7,65 (m, 12H), 7,72 (d, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C34H3gN4O4 566; намерено 567 (M+H).
Етап Е. 4'-[[3(К)-[(3-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-1 -оксо-бутил) амино] -
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид
Към разтвор на 600 mg (1,06 mmol) от междинното съединение от етап D в 3,0 ml диметилсулфаксид се прибавят 15 mg (0,106 mmol) безводен калиев карбонат, последвано от 0,88 ml 30 %-ен воден разтвор на водороден прекис. Получената смес се бърка при стайна температура 24 h, разрежда се със 100 ml хлороформ и се промива с вода (30 ml), с 50 %-ен воден разтвор на натриев бисулфит (30 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (30 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат и се получават 551,4 mg (90 %) от продукта като бяла твърда маса. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,30 (s, ЗН), 1,37 (s, 12H),
1.85 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H),
4.85 (d, 12Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,25 (d, 12Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,78 (d, 5Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 12H), 7,70 (dd; 5, 1Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C34H40N4O5 584; намерено 586.
Етап F. 4'-[[3(К)-[(3-амино-3-метил-1оксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] 2-карбоксамид, трифлуорацетат
Към суспензия от 551 mg (0,942 mmol) от междинното съединение от етап Е в 2 ml сух метиленхлорид се прибавят 5 капки анизол, последвано от 2 ml трифлуороцетна киселина. След като се бърка 2 h при стайна температура, всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху С-8, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45) и се получават 535 mg (95%) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. Ή NMR 9200MHz, CD3OD): 1,42 (s, ЗН), 1,48 (s, ЗН), 2,00-2,65 (m, 6H), 4,42 (dd; 7, 10Hz; 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H), 5,25 (d, 14Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C29H32N4O3 484; намерено 485 (M+H, 100%).
Пример 70. 4'-[[2,3,4,5-TeTpaxnapo-3(R)[[3-((2 (R) -хидроксипропил) -амино] -3-метил1 -оксобутил] амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 0,75 g (1,25 mmol) 4’[ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1 ил] метил] -[1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 69) в 15 ml сух метанол се прибавят 0,35 ml (2,50 mmol) триетиламино, 4,0 g сухо 4А разпратено молекулно сито последвано от разтвор от 1,3 g (7,5 mmol) 2(R)бензилоксипропанол (получен съгласно метода на Hanessian u Kloss, Tetrahedron Lett 1985, 26, 1261-1264) в 5 ml сух метанол. pH на сместа внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина. Реакционната смес се бърка 5 h, през което време чрез спринцовка се прибавят 7,5 ml (7,5 mmol) 1,0 М разтвор на натриев цианборовхидрид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка три дни, след това се филтрира през целит. Към филтрата се прибавят 5,0 ml трифлуороцетна киселина (при което се отделя циановодород) и получената смес се бьрка 3 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 5,0 g прозрачно масло.
Суровият полупродукт се разтваря в 30 ml метанол и се поставя в колба на клатачна машина. Към разтвора се прибавя 1 ml трифлуороцетна киселина, последвано от 1,2 g 30 % паладий върху въглен. Сместа се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/ m2 в продължение на 36 h. Сместа се филтрира през целит и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане с обърната фаза върху С-8, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), при което се получават 640 mg (78%) от съединението от заглавието като твърда бяла маса. ‘Н NMR (200MHz, CDjOD): 1,22 (d, 8Hz, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,12 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,80 (dd; 8, 11Hz; 1H), 3,08 (dd; 3, 11Hz;1H), 3,92 (m, 1H), 4,39 (dd; 7, 12Hz; 1H), 5,02 (d, 14Hz, 1H), 5,18 (d, 14Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C32HJgN4O4 542; намерено 544 (M+H, 100%).
Пример 71. 4'-[[3(R)-[[3-[(2(S),3-anхидропропил) амино] -З-метил-1-оксобутил] амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 -бифенил] -3-карбоксамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 0,585 g (0,98 mmol) 4'[ [3(R)- [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 69) в 15 ml сух метанол се прибавят 0,27 ml (1,95 mmol) триетиламин, 2,5 g сухо 4А разпратено молекулно сито, последвано от разтвор на 1,3 g (10 mmol) D-глицералдехид ацетонид (използва се суров, както се получава съгласно метода на Hertel, L.W., Grossman, C.S.; Kroin, J.S. Synth. Comm., 1991, 21, 151-154) в 5 ml cyx метанол. pH на сместа внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина (7 капки). Реакционната смес се бърка 3 h, през което време с помощта на спринцовка се прибавят 4,9 ml (4,9 mmol) 1,0 моларен разтвор на натриев цианборохидрид в тетрахидрофуран. Бърка се 20 h, след което се филтрира през целит. Към филтрата се прибавят 5,0 ml трифлуороцетна киселина (при което се образува циановодород), 5,0 ml вода и 5 капки концентрирана солна киселина. Получената смес се бърка 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бистро масло, което се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане с обърната фаза, върху С-8, като се елуира с метанол/0,1 %-ен воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), при което се получават 590 mg (90 %) от съединението от заглавието като твърда бяла маса. *Н NMR (200MHz, CDjOD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,12 (m, 1Н), 2,31 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,98 (dd; 8, 12Hz; 1H), 3,19 (dd; 3, 12Hz, 1H), 3,55 (dd;p, 3, 6Hz, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,40 (dd; 8, ΠΗζ; 1H), 5,02 (d, 15Hz; 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C32H3gN4O5 558; намерено 560 (100%).
Пример 72. 1Ч-етил-4'-[[3(Р)-[(3-амино-З-метил-1-оксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] [1, Г-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап A. 4'-[[2,3,4,5-TeTpaxHflpo-3(R)[ [З-метил-1 -оксо-3- [ [ (бензилокси) карбонил] амино] бутил] -амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксилна киселина
1,1 -диметилов естер
Към разтвор на 1,22 g (3,0 mmol) 3-бензилоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] бутанамид (пример 1, етап F) в 10 ml сух диметилформамид в среда на азот се прибавят 131,6 mg (3,29 mmol) 60 %-ен натриев хидрид в масло. След като се бърка 20 min, чрез ка нюла се прибавя разтвор на 1,14 g (3,29 mmol) трет.-бутил-4'-бромметил-1,Г-бифснил-2-карбоксилат (получен съгласно метода на D. J. Carini, et al., ЕР 324 377) в 2,5 ml диметилформамид през канюла. Колбата, в която е бил бромидът, се промива с 2,5 ml диметилформамид, който се прибавя към реакционната смес. След като се бърка при стайна температура 2 h, реакционната смес се разрежда с 400 ml етилацетат, промива се със 100 ml вода и 100 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат/хексан (55:45) и се получават 1,74 g (96%) от продукта като бяла пяна. *Н NMR (s, ЗН), 1,76 (m, 1Н), 2,35-2,62 (т, 5Н), 4,48 (т, 1Н), 4,79 ( d, 14Hz, 1Н), 5,04 (t, 12Hz, 2H), 5,35 (d, 14Hz, 1H), 6,70 (d, 6Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 17H), 7,72 (m, Ш).
FAB-MS: изчислено за Ο.,Η.,Ν.Ο. 675; намерено 683 (M+Li).
Етап В. 4'- [ [2,3,4,5-тетрахидро-3да[ [З-метил-1-оксо-3- [ [(бензилокси) карбонил] амино] бутил] -амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] - [1, Г-бифенил] -2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 150 mg (0,22 mmol) от междинното съединение от етап А в 1 ml сух метиленхлорид се прибавят 2 капки анизол и след това от 1 ml трифлуороцетна киселина. Разтворът се бърка 4 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло образува азеотропна смес с тетрахлорметан (3 х 20 ml), при което се получават 140 mg (100 %) от продукта под формата на бяла пяна. ‘Н NMR (200MHz, CDC13): 1,38 (s, 6Н), 1,65 (m, 1Н), 2,10-2,40 (m, ЗН), 2,61 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,62 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,27 (d, 14Hz, 1H), 7,00-7,36 (m, 15H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,68 (d, 7Hz, 1H), 7,95 (dd; 2, 8Hz; 1H), 8,18 (br s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C37HJ7N3O6 619; намерено 642 (M+Na).
Етап C. 14-етил-4'-[[3(Р)-[[3-бензилоксикарбонил) -амино-3-метил-1 -оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид
Към суспензия от 14 mg (0,169 mmol) етиламинхидрохлорид в 1 ml сух метиленхло рид в среда на азот при 0°С се прибавят 0,047 ml (0,339 mmol) триетиламин, и след това разтвор на 70 mg (0,113 mmol) от междинното съединение от етап В в 1 ml метиленхлорид. Към тази смес се прибавят 75 mg (0,169 mmol) бензотриазол-1 -илокси-трис (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат. Реакционната смес бавно се затопля до стайна температура. След 2 h се разрежда със 75 ml етилацетат, промива се с 25 ml 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 ml наситен воден разтвор на натриев хидроген и с 25 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат/хексан (9:1) и се получават 74 mg(100%) от продукта като бяла пяна. Ή NMR (200MHz, CDCI3): 0,75 (t, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,35-2,62 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,82 (d, 14Hz, 1H), 5,04 (m, 3H), 5,30 (d, 14Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,65 (d, 6Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 15H), 7,62 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C39H42N4O5 646; намерено 669 (M+Na).
Етап D. N-eTwi-4'-[[3(R)-[(aMHHO-3-Meтил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 74 mg (0,114 mmol) от междинното съединение, получено в етап С, в 5 ml сух метанол се прибавят 3 капки трифлуороцетна киселина и 15 mg 20 %-ен паладиев хидроксид върху въглен. Сместа се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/m2 в продължение на 3 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и разтворителят се отделя чрез вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане с обърната фаза върху С-8, елуиране с метанол/0,1 %-ен воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), при което се получават 64 mg (90%) от съединението от заглавието като твърда бяла маса. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 0,85 (t, 7Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 3,09 (q, 7Hz, 2H), 4,40 (dd; 6, 13Hz; 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,52 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C„H,.N.O, 512; намерено 514 (100 %).
Пример 73. N-enui-4'-[[3(R)-[(3-[(2(S),
3-дихидроксипропил) -амино] -З-метил-1 -оксобутил] амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1,Г-бифенил] -2карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от N-eTna-4'-[ [3(R)-[(З-амино-З-метил-1оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] [1,1 '-бифенил] 2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 72) и D-глицералдехид ацетонид (използван суров както се получава съгласно метода на Hertel, L.W., Grossman, C.S., Kroin, J.S., Synth. Comm. 1991, 21, 151-154, по начина, описан в пример 71. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 0,87 (t, 7Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,853,25 (m, 4H), 3,55(m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,40 (dd; 8, 12Hz; 1H), 5,00 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,52 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C34H42N4O5 586; намерено 588 (100 %).
Пример 74. ^(2-хидроксиетил)-4'[ [3 (R)- [(З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1 -бензазепин- 1-ил] метил] [1, Г-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап A. N- (2-хидроксиетил) -4'- [ [3 (R) [ [3- (бензилоксикарбонил) -амино-3-метил-1 оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1Н-1-бензазепин-1-ил] метил] [1,Г-бифенил]2-карбоксамид
Към разтвор на 70 mg (0,11 mmol) 4'-[[2,
3,4,5-тетрахидро-3(К)- [ [З-метил- 1-оксо-З[ (бензилоксикарбонил) амино] бутил] амино] -2оксо-1Н-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) в 2 ml сух метиленхлорид в атмосфера на азот при 0°С се прибавят 0,023 ml (0,17 mmol) триетиламин, последвано от 55 mg (0,12 mmol) бензотриазол-1 -илокси-трис (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат. След 5 min чрез спринцовка се прибавят 0,010 ml (0,12 mmol) етаноламин и реакционната смес бавно се затопля до стайна температура. След 2 h реакционната смес се разрежда със 75 ml етилацетат, промива се с 25 ml 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 25 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява пол вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат/метанол (97:3), за да се получат 58 mg (78%) от продукта като бяла пяна. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,30 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 1,80 (m, 1H), 2,20-2,75 (m, 7H), 3,10-
3,40 (m, 4H), 4,51 (m, 1H), 4,92 (d, 14Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,10 (d, 14Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,53 (d, 6Hz, 1H), 7,12-7,48 (m, 16H), 7,65 (d; 1, 6Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C39H42N4O6 662; намерено 686 (M+Na).
Етап В. N-(2-XHapokcHeTMa)-4'-[[3(R)[ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 72, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s ЗН), 2,00-2,40 (m, 2H), 2,41-2,68 (m, 4H), 3,21 (t, 5Hz, 2H), 3,41 (t, 5Hz, 2H), 4,40 (dd; 6, 10Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,52 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C31H36N4O4 528; намерено 530 (100%).
Пример 75. Н-(фенилметил)-4'-[[(3^)[ (З-амино-З-метил-1-оксобутил) амино] -2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид
Съединението от заглавието се получава от 4'- [ [2,3,4,5-тетрахидро-3(Р)- [ [3-метил1 -оксо-3- [ (бензилоксикарбонил) амино] бутил ] амино] -2-оксо-1Н -1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) и бензиламин съгласно метода, описан в пример 74, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,31 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 1,75 (m, 1H), 2,30-2,65 (m, 5H), 4,23 (d, 6Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,83 (d, 14Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,68 (d, 6Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 20H), 7,65 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C44H44N4O5 708; намерено 709 (M+H), 731 (M+Na, 100%).
Етап B. N-(фенилметил)-4'-[[3(R)-[(3амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил ] -метил] [1, Г-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получа ва от междинния продукт, добит в етап А, съгласно начина, описан в пример 72, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,00-2,45 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 4H), 4,28 (m, 2H), 4,40 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,05(m, 2H), 7,157,55 (m, 15H), 8,47 (t, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C36H3gN4O3 574; намерено 576 (100%).
Пример 76. N-[(4-метоксифенил) метил ] -4'- [ [ (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин- 1 -ил] метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап A. N-[ (4-метоксифенил) метил] -4'[ [3 (R) - [ [3- (бензилоксикарбонил) амино-3-метил-1-оксо-бутил] амино]-2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид
Съединението от заглавието се получава от 4’-[[2,3,4,5-тетрахидро-3^)-[[3-метил1 -оксо-3- [ [ (бензилокси) карбонил] амино] бутил] амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1, Г-бифенил]-2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) и 4-метоксибензиламин по начина, описан в пример 74, етап А. Ή NMR (200MHz, CDClj): 1,31 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 1,75 (m, 1H), 2,30-2,65 (m, 5H), 4,23 (d, 5Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,83 (d, 14Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,45 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,68 (d, 6Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 20H), 7,65 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C4JH44N4O6 738; намерено 740,
Етап B. N-[ (4-метоксифенил)метил]-4'[ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил)амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1-ил] -метил] [1,Г-бифенил] -2-карбоксамид, три флуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап А, по начина, описан в пример 72, етап D. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,00-2,45 (m, 2Н), 2,48-2,68 (m, 4Н), 4,28 (m, 2Н), 4,40 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,157,55 (m, 15H), 8,47 (t, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C3,H40N4O4 604; намерено 606 (100%).
Пример 77. И-[(4-хидроксифенил) метил] -4- [ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил)амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1 бензазепин-1 -ил]метил] [Ι,Γ-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 60,5 mg (0,048 mmol) N[(4-метоксифенил) метил] -4'- [ [3(R)- [(3-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 76) в 3 ml сух метиленхлорид в атмосфера на азот се прибавят 0,42 ml (0,42 mmol) 1,0 М разтвор на борен трибромид в метиленхлорид. Реакционната смес се бърка 2 h и след това се прибавят 2 ml вода, след това достатъчно метанол, за да се разтвори напълно твърдата фаза. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият продукт се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане с обърната фаза върху С-8, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40) и се получават 53 mg (89 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,39 (s, ЗН), 1,45 (s, ЗН), 2,10-2,50 (m, 2H), 2,52-2,72 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,48 (dd; 8, 12Hz, 1H), 5,02 (d, 14Hz, 1H), 5,30 (d, 14Hz, 1H), 6,72 (d, 8Hz, 2H), 6,94 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,57 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за CJ4H3iN4O4 590; намерено 592 (100%).
Пример 78. N,N-flHeTmi-4'-[[3(R)-[(3амино-3-метил-1 -оксобутил) -амино] -2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] [Ι,Γ-бифенил]-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап A. N,N^HeTiui-4'-[[3(R)-[[3-(6eHзилоксикарбонил) амино-3-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид
Получава се от 4'-[[2,3,4,5-тетрахидро3 (R) - [ [З-метил-1-оксо-З- [ [ (бензилокси) карбонил] амино] бутил] -амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1 -ил] метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) и диетиламин по начина, описан в пример 74, етап А. Ή NMR (200MHz, CDC13): 0,65 (t, 6Hz, 3H), 0,72-1,00 (m, 3H), 1,35 (s, 6H), 2,80-3,12 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,35 (dd; 6, 10Hz; 1H), 4,82 (dd; 6, 15Hz, 1H), 5,04 (dd; 9, 16Hz; 2H),
5,40 (dd; 8, 14Hz, 1H), 7,15-7,55 (m, 17H).
FAB-MS: изчислено за C41H46N4O5 674; намерено 676, 698 (M+Na).
Етап B. N,N-flHeTHa-4'-[ [3(R)-[(3-aMH но-3-мстил-1-оксобутил)амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап А, по начина, описан в пример 72, етап D. Ή NMR (200MHz, CDjOD): 0,67 (t, 7Hz, 3H), 0,751,00 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,002,280 (m, 7H), 2,80-3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,40 (dd; 7, 12Hz; 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H), 5,36 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,55 ( m, 12H).
FAB-MS: изчислено за CJ3H40N4O3 540; намерено 542 (100 %).
Пример 79. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-карбокси [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Към суспензия от 54 mg (0,086 mmol) 4'-[[2,3,4,5-тетрахидро -3 (R)-[ [З-метил-1-оксо-3- [ (бензилоксикарбонил) амино] бутил] амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1'бифенил]-2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) в 2 ml сух метиленхлорид в атмосфера на азот се прибавят 0,5 ml (0,5 mmol) 1,0 Μ разтвор на борен трибромид в метиленхлорид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 30 min и след това се прибавят 30 ml вода. Останалата неразтворена твърда фаза се разтваря чрез прибавяне на 2 ml метанол и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез течна хроматография с обърната фаза, под средно налягане върху С-8, като се елуира с метанол/ 0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), при което се получават 38 mg (74%) от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество. ‘Н NMR (200MHz, CDjOD): 1,34 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,00-2,46 (m, 2Н), 2,50-2,70 (m, 4Н), 4,42 (dd; 7, 11 Hz; 1H), 5,23 (d, 14Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 11H), 7,76 (dd; 1, 7Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C29H31N3O4 485; намерено 486 (M+H, 100%).
Пример 80. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’-хидроксиметил [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазе пин-3 (R) ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-[бензилоксикарбонил)амино]З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'хидроксиметил [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] 1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид
Към разтвор на 124 mg (0,20 mmol) 4' ([2,3,4,5-тстрахидро-3(И)- [ [З-метил-l-okco-3[ (бензилоксикарбонил) амино] бутил] амино] -2оксо-1 Н-1-бензазепин-1-ил] метил] [1, Г-бифенил] -2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) в 1,5 ml сух 1,2-диметоксиетан при 0°С се прибавят 0,046 ml (0,421 mmol) N-метилморфолин, последвано от 0,055 ml (0,42 mmol) изобутилхлороформиат. Реакционната смес се бърка при 0°С 1 h и се филтрира. Твърдата фаза се промива с 1,2-диметоксиетан (2x1 ml) и филтратите се обединяват. Към филтрата при 0°С се прибавя чрез спринцовка разтвор на 30,3 mg (0,801 mmol) натриев борохидрид в 0,3 ml вода. Реакционната смес се бърка при 0°С 15 min и след това се разрежда с етилацетат (75 ml). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид (25 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (25 ml). Суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат/хексан (75:25), за да се получат 86 mg (71 %) продукт като бяла твърда маса. ‘Н NMR (200MHz, CDC13); 1,35 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,80 (m, 2Н), 2,50 (m, 4Н), 4,50 (m, ЗН), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,03 (dd; 10, 12Hz; 2H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,70 (d, 8Hz, 1H), 7,10-7,40 (m, 16H), 7,53 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C37H39N3O5 605; намерено 607 (30%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2-хидроксиметил [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 40 mg (0,066 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 2 ml метанол се прибавят 5 mg 20 % паладиев хидроксид върху въглен като катализатор. Получената смес се хидрира при стайна температура и 101325 Ра налягане в продължение на 30 min. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и разтворителят се отстранява чрез вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане с обърната фаза, върху С-8, като за елуент се използва метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), за да се получат 36 mg (95%) от съединението от заглавието като твърдо бяло вещество. *Н NMR (200MHz, CD3OD): 1.34 (s, ЗН), 1,37 (s,3H), 2,0-2,7 (m, 6H), 4,44 (m, ЗН), 4,95 (d,
15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 7,55 (d, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C29H33N3O3 471; намерено 472 (М+Н, 100%).
Пример 81. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [ 2'-метил [1,1 -бифенил] -
4-ил] метил] -1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 30 mg (0,066 mmol) 3[ (бензилоксикарбонил) -амино] -З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-хидроксиметил [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-бензазепин-3 (Ю-ил] бутанамид (пример 80, етап А) в 2 ml метанол се прибавят 5 mg катализатор 20 % -ен паладиев хидроксид върху въглен и 1 капка трифлуороцетна киселина. Получената смес се хидрира при стайна температура и 101325 Ра в продължение на 4 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане с обърната фаза върху С-8, като за елуент се използва метанол/ 0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (65:35) и се получават 30 mg (100 %) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. Ή NMR (200MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 2.0-2,7 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 4,42 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H), 5,27 (d, 14Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C29H33N3O2 455; намерено 456 (М+Н, 100%).
Пример 82. 4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2 (S), 3 (S) ,4трихидроксибутиламино] -З-метил-1 -оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахид po-2-okco-l Н-1-бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А. 1-трет.бутилдиметилсилил-2,3изопропилиден-О-треитол
Към разтвор на 1,0 g (6,2 mmol) 2,3изопропилиден-П-треитол в 6,0 ml сух диметилформамид при 0°С се прибавят 0,44 g (6,5 mmol) имидазол, последвано от прибавяне на капки на разтвор от 0,93 g (6,2 mmol) трет,бутилдиметилсилил хлорид в 6 ml диметилформамид. Реакционната смес се бърка при 0°С 30 min и след това при стайна температура 1 h. Излива се в 75 ml вода и се екстрахира с етер (3 х 75 ml). Обединените етерни екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с хексани/етилацетат (75:25), за да се получи 0,70 g 5 (41%) продукт под формата на бистро масло. Ή NMR (200MHz, CDC13): 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,60-4,00 (m, 7H).
FAB-MS: изчислено за C13H28O4Si 276; на- 10 мерено 261 (M-15, 10%).
Етап В. 5(8)-трет.-бутилдиметилсилилоксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4 (R) карбоксиалдехид
Към разтвор на 0,676 g (2,44 mmol) от 15 междинното съединение, получено в етап А, в 35 ml сух метиленхлорид се прибавят 3 ml сух диметилсулфоксид, и след това 2,8 ml (20,2 mmol) триетиламин. Към този разтвор се прибавят 1,61 g (10,1 mmol) на три порции в про- 20 дължение на 5 min пиридин серен триоксиден комплекс. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h и след това се разрежда с 250 ml етилацетат. Сместа се прехвърля в делителна фуния и се промива с 1 N НС1 (2 х 25 50 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (50 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум, при 30 което се получават 672 mg (100%) от продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Ή NMR (200MHz, CDC13): 0,09 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,78 (d, 4Hz, 2H), 4,10 (m, 35 1H), 4,30 (dd; 2, 6Hz; 1H), 9,85 (d, 2Hz, 1H).
Етап C. 4’- [ [3 (R) - [ [3-3(2 (S) ,3 (S) ,4-трихидроксибутиламино] -З-метил- 1-оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1-ил] -метил] [Ι,Γ-бифенил]-2-карбокс- 40 амид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 4'- [ [3 (R) - [ (З-амино-З -метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепин-1 -ил] метил] - [ 1, Г-бифенил] -2-карбокс- 45 амид, трифлуорацетат (пример 69) и междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 71. ‘Н NMR (200MHz, CD3OD):
1,37 (s, ЗН), 1,41 (s, ЗН), 2,12-2,40 (m, 2Н), 2,55-2,71 (m, 4Н), 3,05-3,25 (m, 2Н), 3,59 (m, 50 ЗН), 3,92 (m, 1Н), 4,40 (dd; 7, 12Hz; 1H), 5,02 (d, 15Hz, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,20-7,58 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C33H40N4O6 588; намерено 589 (M+H, 70%).
Пример 83. 4'-[[3(R)-[(2(R)-aMHHO-3хидрокси-1-оксопропил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А. 2Щ)-трет.-бутоксикарбониламино-3-(трет.-бутокси-М-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] пропанамид
Към разтвор на 200 mg (1,13 mmol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2он (пример 1, етап В) в 8 ml сух метиленхлорид се прибавят 0,206 ml (1,48 mmol) триетиламин, 553 mg (1,25 mmol) BOC-D-серин трет.бутилов етер, и след това 602 mg (1,36 mmol) бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино) фосфониев хексафлуорфосфат. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h и след това се разрежда със 100 ml етилацетат, промива се с 25 ml 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 25 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, като се елуира с етилацетат/хексан (55:45), за да се получат 480 mg (100 %) от продукта като бяла пяна. Ή NMR (200MHz, CDC13): 1,20 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,55-3,02 (m, 3H), 3,38 (t, 8Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H), 7,68 (d, 4Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C22H33N3O5 419; намерено 420 (M+H, 20%) 426 (M+Li, 40%).
Етап В. 2(Р)-трет.бутоксикарбониламино-3-(трет.-бутокси-М-[2,3-4,5-тетрахидро-2okco-1 - [ [2'-циано [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил/ -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] пропанамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, и 4'-бромо-метил-1,1'-бифенил-2-нитрил (пример 69, етап С) по начина, описан в пример 69, етап D. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,20 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,44-2,75 (m, 3H), 3,38 (dd; 6, 8Hz; 1H), 3,78 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,97 (d, 14Hz, 1H), 5,21 (d, 14Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 11 H), 7,6-7,8 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C4,H.,N.0, 610;
4x 4 3 ’ намерено 618 (М+ Li, 30%).
Етап С. 4’-[[3(К)-[[2(Ю-(трет.-бутоксикарбонил)амино-3-хидрокси-1-оксопропил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил ] метил] -[1,1 -бифенил] -2-карбоксамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап В, по начина, описан в пример 69, етап Е. Ή NMR (400 MHz, CDCI3): 1,18 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,38 (dd; 6, 8 Hz; 1H), 3,72 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,92 (d, 14 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,20 (d, 14 Hz, 1H),
5,37 (s, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H),
7,40 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,72 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за CJ6H44N406 628; намерено 636 (Μ + Li, 40%).
Етап D. 4'-[[3(R)-[(2(R)-aMHHO-3-XHaрокси-1-оксо-пропил) амино] -2,3,4,5-тетрахидpo-2-okco-l Н-1-бензазепин-1-ил] метил] - [1, Гбифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап С, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 2,10 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,42 (dd; 6, 11 Hz; 1H), 4,95 (d, 14 Hz, 1H), 5,27 (d, 14 Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12 H).
FAB-MS: изчислено за C27HMN404 472; намерено 473 (Μ + Η, 100%).
Пример 84. 4’-[ [3(R)-[(2-амино-2-метил-1 -оксопропил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А. 2-трет.-бутоксикарбониламино2-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [[2циано [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (Rl-ил] -пропанамид
Получава се от 2-трет.-бутоксикарбониламино-2-метил-№ [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1Н-1-бензазепин-3(Е)-ил] пропанамид (пример 63, етап А) и 4'-бромметил-1,1'-бифенил2-нитрил (пример 69, етап С) по начина, описан в пример 69, етап D. !Н NMR (200 MHz, CDC13): 1,39 (s, 9Н), 1,41 (s, ЗН), 1,45 (s, ЗН), 1,83 (m, 1Н), 2,4-2,8 (m, ЗН), 4,48 (m, 1H), 4,90 (d, 16 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,22 (d, 16 Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, 6 Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C..H..N.0. 552; намерено 554 (20%).
Етап В. 4'-[[3(И)-[[2-(трет.-бутоксикар бонил)амино-2-метил-1-оксопропил] амино] -
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 69, етап Е. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,40 (s, 12H), 1,43 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,85 (d, 14Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,22 (d, 14 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 7,70 (dd; 1, 6 Hz; 1H).
Етап C. 4'-[[ЗЩ)-[(2-амино-2-метил-1оксопропил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап В, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,52 (s, ЗН), 1,65 (s, ЗН), 2,25 (m, 2Н), 2,60 (m, 2Н), 4,40 (m, 1Н), 5,00 (d, 7Hz, 1H), 5,20 (d, 7Hz, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C2gH30N4O, 470; намерено 471 (M+H, 100%).
Пример 85. 3-(2-аминоетил)амино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2’-карбокси [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, дихидрохлорид
Етап А. 4’-[[2,3,4,5-тетрахидро-3(Ю[ [З-метил-1 -оксо-3-амино] -бутил] амино] -2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил [ 1,Г-бифенил] -2-карбоксилна киселина, 1,1-диметилетилов естер, ацетат
Към разтвор на 400 mg (0,592 mmol) 4'[ [2,3,4,5-тетрахидро-3 (R) - [ [З-метил-1 -оксо3 (R) - [ (бензилоксикарбонил) амино] бутил] амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1’бифенил]-2-карбоксилна киселина 1,1-диметилов естер (пример 72, етап А) в 10 ml метанол се прибавят 0,034 ml (0,59 mmol) оцетна киселина и 80 mg катализатор 20% паладиев хидроксид върху въглен. Получената смес се хидрира при стайна температура и 101325 Ра в продължение на 4 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се концентрира под вакуум, като се получават 345 mg (97%) от продукта като твърдо бяло вещество.
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,17 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,50 (d, 12 Hz, 1H), 2,5-2,78 (m, 3H), 4,42 (dd; 8, 11 Hz; 1H),
5,02 (d, 15 Hz, 1H), 5,37 (d, 15 Hz, 1H), 7,1-
7,6 (in, 11H), 7,67 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C„HMN,0. 541; JJ Jy J 4 намерено 542 (M+H, 100%)
Етап В. 2-(трет.-бутоксикарбониламино)ацеталдехид
Към разтвор на 700 mg (4,34 mmol) 2(трет.-бутоксикарбониламино)етанол в 35 ml сух метиленхлорид се прибавят 4,0 ml диметилсулфоксид и 4,8 ml (35 mmol) триетиламин, след това 2,8 g (17 mmol) пиридин серен триоксиден комплекс на три порции в продължение на 5 min. Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 h и след това се разрежда с 500 ml етер. Сместа се прехвърля в делителна фуния и се промива с 1N НС1 (2 х 50 ml) с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (100 ml) и наситен разтвор на натриев хлорид (100 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 550 mg (80%) продукт, който се използва по-нататък без допълнително пречистване. *Н NMR (200 MHz, CDClj): 1,40 (s, 6Н), 4,05 (d, 7Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 9,62 (s, 1H).
Етап C. 3-(2-аминоетил)амино-3-метилN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2-карбокси[1,1 -бифенил] -4-ил] метил] - 1Н-бензазепин3(И)-ил]бутанамид, дихидрохлорид
Към разтвор на 345 mg (0,573 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 10 ml сух метанол се прибавят 0,088 ml (0,63 mmol) триетиламин, 3,4 g сухо 4А разпратено молекулярно сито и след това разтвор на 540 mg (3,4 mmol) 2-(терц.-бутоксикарбониламино) ацеталдехид (етап В) в 5 ml сух метанол. pH на сместа внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина (7 капки). Реакционната смес се бърка 3 h, след което чрез спринцовка се прибавят 3,4 ml (3,4 mmol) 1,0 М разтвор на натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран. Сместа се бърка 20 h и се филтрира през целит. Към филтрата се прибавят 2,0 ml оцетна киселина (при което се отделя циановодород!). Получената смес се бърка 3 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава бистро масло, което се разтваря в 5 ml метиленхлорид. Към този разтвор се прибавят 5 капки анизол, последвано от 5 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 4 h при стайна температура и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, ка то се получава масло, което се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане с обърната фаза върху С-8 и се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45). Така полученият продукт се превръща в дихидрохлоридната сол, като се разтвори в 10 ml 6N НС1 и след това се изпари под вакуум. Това се повтаря три пъти, като се получават 273 mg (79%) от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество.
Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,45 (s, ЗН), 1,51 (s, ЗН), 2,1-2,5 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,2-3,5 (m, 4H), 4,42 (dd; 8, 11Hz; 1H), 5,00 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, 1H), 7,2-
7,6 (m, 11H), 7,78 (d, 6Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C,.H,.NO. 528; намерено 529 (M+H, 100%).
Пример 86. 3-[(2(8)-хидроксипропил) амино] -3-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-[(2(8)-бензилоксипропил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (И)-ил] бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 0,20 g (0,34 mmol) 3амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) в 8 ml сух метанол се прибавят 0,096 ml (2,50 mmol) триетиламин, 1,0 g сухо 4А разпратено молекулно сито и разтвор на 0,296 g (1,80 mmol) (5)-2-бензилоксипропанол (получен от етил1 -лактат съгласно метода на Hanessian и Kloss, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1261-1264) в 2 ml сух метанол. pH на средата внимателно се наглася на 6,5 с помощта на ледена оцетна киселина. Реакционната смес се бърка 2 h, след което с помощта на спринцовка се прибавят 2,06 ml (2,06 mmol) 1,0 М разтвор на натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран. Всичко се бърка 24 h и се филтрира през целит. Към филтрата се прибавят 5,0 ml трифлуороцетна киселина (при което се отделя циановодород) и получената смес се бърка 3 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получават 1,6 g бистро масло, което се пречиства с фазова течна хроматография при средно наля гане с обърната фаза върху С-8, като за елуент се използва метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (65:35), за да се получат 254 mg (100%) от продукта като твърдо бяло вещество.
Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,28 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,50 (d, 11Hz, 1H), 4,63 (d, 11Hz, 1H), 5,20 (d, 15Hz, 1H), 6,95 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C39H43N7O3 657; намерено 658 (M+H, 100%).
Етап В. 3-[(2(8)-хидроксипропил)амино] -З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, трифлуорацетат
Разтвор на 250 mg (0,324 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 5 ml метанол се поставя в разклащана колба. Към разтвора се прибавят 3 капки трифлуороцетна киселина и 0,1 g 30% паладий върху въглен. Сместа се хидрира при стайна температура и 40 х 6,8649 kN/m2 в продължение на три дни. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се изпарява под вакуум. Полученият продукт се пречиства с течна хроматография при средно налягане с обърната фаза, върху С-8, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60:40), при което се получават 149 mg (64%, етапи А + В) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,20 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (dd; 7, 10Hz; 1H), 4,95 (d, 14Hz, 1H), 5,18 (d, 14Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C32H37N?03 567; намерено 568 (M+H, 100%).
Пример 87. 3-[[2-(трет.-бутоксикарбониламино) етил] амино] -З-метил-1]-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Н -тетразол-5-и.т) [1,1 '-бифенил] -4-ил ] метил] -1 Η-1 -бензазепин3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 485 mg (0,833 mmol) 3амино-3-метил-№[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) в 8 ml сух мета нол се прибавят 0,232 ml (1,67 mmol) триетиламин, 2,5 g сухо 4А разпратено молекулно сито и разтвор на 200 mg (1,25 mmol) 2-(трет.бутоксикарбониламино)ацеталдехид (пример 85, етап В) в 1 ml сух метанол. pH на средата внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина. Реакционната смес се бърка 2 h, след което чрез спринцовка се прибавят 5,0 ml (5,0 mmol) 1,0 М разтвор на натриев борохидрид в тетрахидрофуран. Всичко се бърка още 20 h и след това се филтрира през целит. Към филтрата се прибавя 1,0 ml оцетна киселина (при което се отделя циановодород!). Получената смес се бърка 30 min. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бистро масло, което се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (65:35), като се получават 347 mg (54%) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,30 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,39 (dd; 8, 11Hz, 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C3tH44NfO4 652; намерено 654 (100%).
Пример 88. 3- [ (2-аминоетил) амино] -3метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ 12'(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, ди (трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от 3- [ [ (2-трет.-бутоксикарбониламино)етил] амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид, монотрифлуорацетат (пример 87) по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 1,38 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,12 (m, 1H), 2,2-2,7 (m, 5H), 3,33 (m, 4H), 4,35 (dd; 6, 11Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C3lHJ6NgO2 552; намерено 553 (M+H, 100%).
Пример 89. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1- [ [2 - [1- (карбоксиметил) тетразол-5-ил] [1,1 ’-бифенил] -3-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-(трст.-бутоксикарбониламино)-3-метил-!Ч- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- [ 1 - (карбоксиметил) тетразол-5-ил] - [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид, трет.-бутилов естер и
3-(трет.-бутоксикарбониламино)-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-[2(карбоксиметил) тетразол-5-ил] -[1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трет.-бутилов естер
Към разтвор от 101 mg (0,166 mmol) 3(трет.-бутоксикарбониламино)-З-метил-М[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1бензазепин-3(И)-ил]-бутанамид (пример 16, етап А) в 1 ml ацетон се прибавят 0,028 ml (0,20 mmol) триетиламино, последвано от прибавяне на капки 0,029 ml (0,18 mmol) трет,бутилбромацетат. Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 h, след което разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml метиленхлорид, промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се филтрира. Филтратът се изпарява под вакуум, за да се получат 139 mg (100%) продукт като смес от Ν-l и N-2 тетразолови изомери. Ή NMR на сместа (200 MHz, CDC13): 1,30 (s, 6Н), 1,40 (s, 6Н), 1,50 (m, 36Н), 1,90 (m, 2H),
2.4- 2,7 (m, 8H), 3,80 (s, 2H), 4,07 (s, 2H),
4,52 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,37 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 16H), 7,4-7,8 (m, 6H).
FAB-MS: изчислено за C40H49N706 723; намерено 724 (M+H, 20%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [1 - (карбоксиметил) тетразол-5-ил] -[1,1 ’-бифенил] -4-ил] -метил] -1Н1 -бензазепин-3 (R)-mi] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, по начина, описан в пример 69, етап F. Разделянето на изомерите се извършва чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина, при което се получава съединението от заглавието и N-2 изомера. Н NMR (200 MHz, CD3OD): 1,39 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,0-2,7 (m, 6Н), 4,40 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,48 (s, 2H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,35 (d, 15Hz, 1H), 7,05 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H),
7.5- 7,9 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C3]H3JN7O4 567; намерено 568 (M+H, 100%).
Пример 90. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - [2- (карбоксиметил) тетразол-5-ил] -[1,1 ’-бифенил] -4-ил] -метил] 1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 3-(трет.-бутоксикарбониламино)-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'- [2(карбоксиметил) -тетразол-5-ил] - [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трет.-бутилов естер (пример 89, етап А) по начина, описан в пример 89, етап
В. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН),
1.42 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,39 (dd; 7, 11 Hz; 1H), 4,90 (d, 14Hz, 1H), 5,20 (d, 14Hz, 1H),
5.42 (s, 2H), 7,04 (d, 6Hz, 2H), 7,15 (d, 6Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 7H), 7,75 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за С31 H33N,04 5 67; намерено 568 (M+H, 100%).
Пример 91. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2,5-диоксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диоксо1Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид
Към разтвор на 120 mg (0,531 mmol) 3трет.-бутоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (получен по метода на F. Stewart, Australian J. Chem., 1980, 33, 633-640) в 2 ml метанол се прибавят 2 ml 9N солна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 24 h и разтворителят се отстранява под вакуум. Към получения твърд продукт в 3 ml сух метиленхлорид се прибавят 0,22 ml (1,6 mmol) триетиламино, 115 mg (0,531 mmol) З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метилбутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е), последвано от 235 mg (0,531 mmol) бензотриазол-1 -илокси-трис (диметиламино) фосфониев хексафлуорфосфат. Получената смес се бърка при стайна температура 2 h. Разрежда се със 75 ml етилацетат, промива се с 25 ml 5%-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 ml наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 25 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху сили кагел, като се елуира с етилацетат/хексани (65:35) и се получават 109 mg (51%) от продукта като бяла пяна. !Н NMR (200 MHz. CDClj): 1,33 (s, ЗН), 1,39 (s, 12Н), 2,49 (d, 12Hz, 1H), 2,75 (d, 12Hz, 1H), 2,9 (m, 1H). 3,27 (dd; 2, 16Hz; 1H), 5,05 (m, 2H), 7,05 (t, 6Hz, Ш), 7,24 (t, 6Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,82 (dd; 2, 8Hz; 1H), 8,85 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C20H27N303 389; намерено 390 (M+H, 60%).
Етап В. 3-(трет.-бутоксикарбониламино)-3-метил-М- [2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диоксо-1- [ [2'-(М-трифенилметил)тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, и М-трифенилметил-5-[2(4'-бромметилбифен-4-ил)] тетразол (пример 1, етап J) по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,35 (s, ЗН),
1,40 (s, 12H), 2,49 (d, 14Hz, 1H), 2,6-2,9 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 4,92 (d, 15Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,8-
7,6 (m, 26H), 7,90 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за 033Η51Ν705 865; намерено 873 (Μ + Li).
Етап C. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диоксо-1 -1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 68 mg (0,078 mmol) от междинното съединение, добито в етап В, в 3 ml метанол се прибавят 14 mg катализатор паладиев хидроксид. Сместа се хидрира при стайна температура и 101325 Ра в продължение на 20 h, след което твърдата фаза се филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум.
Полученият остатък се разтваря в 3 ml метиленхлорид и към разтвора се прибавят 3 капки анизол и след това 2 ml трифлуороцетна киселина. Получената смес се бърка 2 h при стайна температура и всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Продуктът се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза, върху С-18, като за елуент се използва метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент; 50%-ен метанол, увеличаващ се до 55%-ен за 12 min), за да се получат 16,5 mg (33%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,37 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 2,59 (dd;
14, 16Hz; 2H), 2,9-3,2 (m, 2H), 4,97 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (dd; 4, 12Hz; 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,12 (d, 8Hz, 2H),
7,37 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H).
FAB-MS: изчислено за C29H29N703 523;
намерено 524 (M+H, 100%).
Пример 92. З-амино-З-метил-N- [5-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н10 1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид трифлуорацетат
Към разтвор на 23 mg (0,036 mmol) 3амино-3-метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диоксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4ил] -метил] -1 Н-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, 15 трифлуорацетат (пример 91) в 1 ml метанол/ вода (4:1) се прибавят 14 mg (0,36 mmol) натриев борохидрид. Реакционната смес се бърка 1 h и след това се прибавят 5 капки трифлуороцетна киселина. Разтворителят се отстра20 нява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55:45) и се получават 18 mg (78%) 25 от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. *Н NMR (200 MHz, CD3OD): 1,37 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 2,17 (m, 1Н), 2,3-2,6 (m, ЗН), 4,30 (dd; 8, 10Hz; 1H), 4,67 (dd; 6,10Hz;
1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H),
7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,20 (d, 8Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 5H).
FAB-MS: изчислено за CMH3jN703 5 25; намерено 526 (M+H, 100%).
Пример 93. 4'-[[3(И)-[(3-амино-3-ме35 тил-1-оксобутил)амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 -бифенил] -2-тиоамид, трифлуорацетат
Етап А. 4'-[[3(Е)-[(3-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3, 40 4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1 -бензазепин- 1-ил] метил] [1, Г-бифенил]-2-тиоамид
Разтвор на 380 mg (0,67 mmol) 3-[[1[ [2'-циано- [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-бензазепин-3 (R) 45 ил] амино] -1,1-диметил-З-оксопропилкарбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер (пример 69, етап D), в 5 ml пиридин се поставя в автоклав и се прибавят 5 ml триетиламин и излишък от сероводород се въвежда под наля50 гане. Автоклавът се затваря и се нагрява 12 h при 90°С. Газовете от автоклава се изпускат в 5 М разтвор на натриев хидрооксид и съдържа нисто се излива в 40 ml вода, след което се екстрахира с етер (3 х). Обединените екстракти се промиват с вода (3 х), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум, като се получават 330 mg (0,53 mmol, 5 82%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13):
1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,4-
2,7 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,22 (d, 15Hz, Ш), 5,31 (br s, 1H), 6,50 (br s, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 10 12H), 7,82 (m, 1H).
FAB-MS (Li + връх): изчислено за C34H4^N404S 600; намерено 607 (M+Li, 65%).
Етап В. 4*-[[3(11)-[(3-амино-3-метил-1оксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо- 15 1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 ’-бифенил] 2-тиоамид, трифлуорацетат
Суспензия от 80 mg (0,13 mmol) от междинното съединение, получено в етап А, в 10 ml метиленхлорид при стайна температура се тре- 20 тира с 5 ml трифлуороцетна киселина. След 45 min всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъкът се поставя под висок вакуум. Пречиства се чрез препаративна тънкослойна хроматография върху 1 mm плоч- 25 ка, покрита със силициев диоксид, като се елуира с метиленхлорид/метанол/оцетна киселина (9:1:0,1), при което се получават 43 mg свободен амин, който се превръща в трифлуороцетната сол чрез разтваряне в 3 ml метанол и 30 прибавяне на 0,5 ml трифлуороцетна киселина, след което летливите компоненти се отстраняват под вакуум. По този начин се получават 30 mg (0,05 mmol, 37%) от съединението от заглавието. *Н NMR (400 MHz, CD3OD): 1,35 35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,11 (m, 1Н), 2,31 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 4H), 4,40 (dd; 7, 11 Hz; 1H),
4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,24 (d, 15Hz, 1H), 7,207,55 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C29H32N402S 500; 40 намерено 501 (M+H, 100%).
Пример 94. N-XH3pokcn-4'-[[3(R)-[(3амино-3-метил-1-оксобутил)-амино]-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 H-l -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид 45
Получава се от 4'- [ [2,3,4,5-тетрахидро3 (R) - [ [З-метил-2-оксо-З- [ [ (бензилокси) карбонил] амино] бутил] амино] -2-оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксилна киселина (пример 72, етап В) и (0-триме- 50 тилсилил)хидроксиламин по начина, описан в пример 72, етап С. Ή NMR (200 MHz, CDC13):
1,33 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 1,77 (m, 1H), 2,3-
2,5 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 4,68 (d, 15Hz, 1H). 5,02 (s, 2H), 5,14 (d, 15Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 6,82 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 16H), 7,60 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C37H3JN406 634; намерено 635 (M+H, 1%).
Етап B. N-x^pokcH-4'-[[3(R)-[(3-aMHно-3 -метил-1 -оксо-бутил) -амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап А, по начина, описан в пример 79. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 1,36 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,0-
2,7 (m, 6H), 4,41 (dd; 7, 11 Hz; 1H), 5,03 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz), 7,2-7,6 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C2,H32N404 500; намерено 502 (100%).
Пример 95. 4'-[[ЗЩ)-[(3-амино-3-метил-1-оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -2-нитро-
1,1 '-бифенил, трифлуорацетат
Етап А. 4'-метил-2-нитро-1, Г-бифенил
Получава се от 4-метилфенилтриметилстанан (пример 69, етап А) и 2-бромнитробензол по начина, описан в пример 69, етап
B. ‘Н NMR (200 MHz, CDC13): 2,39 (s, ЗН), 7,23 (m, ЗН), 7,45 (m, ЗН), 7,58 (t, 7Hz, 1H), 7,80 (d, 7Hz, 1H).
Етап В. 4'-бромметил-2-нитро-1, Г-бифенил
Получава се от 4'-метил-2-нитро-1,Гбифенил по начина, описан в пример 69, етап
C. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 4,53 (s, 2H), 7,2-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C14H10BrN 272; намерено 272, 274 (Μ +).
ЯМС показва присъствието на минимални количества от изходния продукт и дибромното производно.
Етап С. 3-[[1-[[2'-нитро-[1,Г-бифенил] -4-ил] -метил] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] амино] -1,1 -диметил3-оксопропил] карбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Получава се от 4'-бромметил-2-нитро1, Г-бифенил и З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3(R)-wi]-бутанамид (пример 57, етап А) по начина, описан в пример 69, етап
D. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,34 (s, 6H),
1,41 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,64 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,80 (d, 8Hz, 1H).
Етап D. 4’-[[3(Е)-[(3-амино-3-метил-1оксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2 -оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил ] метил] -2-нитро-1,1 '-бифенил, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, получено в етап С, по начина, описан в пример 69, етап F. *Н NMR (200 MHz, CD3OD):
1,34 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 2,11 (m, 1Н), 2,32 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 4,40 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,99 (d, 15Hz, 1H), 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,45 (d, 8Hz, 1H), 7,54 (t, 8Hz, 1H), 7,67 (t, 8Hz, 1H), 7,85 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C2gH3()N404 4 8 6; намерено 487 (M+H, 90%).
Пример 96. 2-амино-4'- [ [3 (R)- [ (3-амино-З-метил-1-оксобутил) амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил ] -метил] -
1,1 '-бифенил, трифлуорацетат
Разтвор на 200 mg (0,34 mmol) от междинното съединение, получено в пример 95 (етап С) в 3 ml метанол се хидрира при стайна температура и 40 х 6,8649 kN/m2 над 50 mg 5%-ен паладий върху въглен в продължение на 90 min. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се изпарява до сухо под вакуум, като се получават 189 mg (0,34 mmol, 100%) от продукта.
Горното междинно съединение (90 mg, 0,16 mmol) се разтваря в 5 ml метиленхлорид и се третира с 0,25 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 14 h и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, като се получават 46 mg (0,10 mmol, 62%) от съединението от заглавието. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,38 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,13 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H), 4,40 (dd; 7, 11Hz; 1H),5,OO (d, 15Hz, 1H),5,29 (d, 15Hz, 1H), 7,05-7,45 (m, 12H).
FAB-MS: изчислено за C2gH32N402 456; намерено 457 (M+H, 100%).
Пример 97. 4'-[[3(В)-[(3-амино-3-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксилна киселина-N (2) -формилхидразид, трифлуорацетат
Етап А. 4'-[[3(Е)-[(3-трет.-бутоксикар бониламино-3-метил-1 -оксобутил)амино] 2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 ил] метил] [1, Г-бифенил]-2-карбоксилна киселина-N (2)-формилхидразид
Към разтвор на 100 mg (0,17 mmol) 4’[ [3 (R) - [ (З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-1-оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [1,1 '-бифенил]-2-тиоамид (пример 93, етап А) в 6 ml тетрахидрофуран се прибавят 0,08 ml метилйодид и полученият разтвор се бърка при стайна температура 14 h. Сместа се изпарява под вакуум, при което се получава продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
Разтвор на 40 mg (0,68 mmol) хидразид на мравчена киселина в 2 ml сух диметилформамид се прибавя към междинното съединение, получено по-горе и полученият разтвор се бърка при стайна температура 14 h. Прибавят се допълнително 80 mg (1,4 mmol) хидразид на мравчена киселина и бъркането продължава още 5 h. Реакционната смес се излива в етилацетат и се промива с вода (4 х). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силициев диоксид, като се елуира с метиленхлорид/метанол (9:1), при което се получават 32 mg (0,05 mmol, 30%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,30 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,84 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,76 (d, 15Hz, 1H),4,98 (brs, 2H),5,24 (d, 15Hz, 1H),
5,53 (br s, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,34 (br s, 1H).
Етап B. 4'-[[3(Е)-[(3-амино-3-метил-1оксобутил)-амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Н-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -
2-карбоксилна киселина-N (2) -формилхидразид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,12 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 7,2-7,8 (m, 12H), 8,20 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C30HJ3N504 527; намерено 534 (Μ + Li, 10%).
Пример 98. 4'-[[3(R)-[(3-aMHHo-3-Meтил-1-оксобутил) амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] -2- (хидрок сиацетил)-1,1 ’-бифенил, трифлуорацетат
Етап А. 4'-метил-2-ацетил-1, Г-бифенил Получава се от 4-метилфенилтриметилстанан (пример 69, етап А) и 2'-бромацетофенон по начина, описан в пример 69, етап В. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,98 (s, ЗН), 2,37 (s, ЗН), 7,20 (s, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C15H140 210; намерено 211 (M+H, 100%).
Етап В. 4'-метил-2-(бромацетил)-1,1'-бифенил
Към разтвор на 4'-метил-2-ацетил-1,1'бифенил (2,06 g, 9,79 mmol) в 10 ml ледена оцетна киселина се прибавя на капки разтвор от бром (1,722 g, 1,07 mmol), разтворен в 3,0 ml ледена оцетна киселина. След инициирането на реакцията с първите няколко капки бром/ оцетна киселина при нагряване на реакционната смес при 30°С, остатъкът от бромния разтвор се прибавя на капки при 25 до 30°С. Бърка се при стайна температура до пълното изконсумиране на брома (приблизително 2 h). Реакционната смес се разрежда със 150 ml хексан и след това се промива с вода (3 х 50 ml). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под намалено налягане, като се получават 2,92 g масло, което се използва в следващия етап, без да се пречиства. Ή NMR (на суровия продукт) (200 MHz, CDC13): 2,38 (s, ЗН), 3,66 (s, 2Н), 7,21 (s, 4Н), 7,3-7,6 (m, 4Н).
Етап С. 4'-метил-2-(ацетоксиацетил)1, Г-бифенил
Разтвор на 1,44 g (4,98 mmol) 4' метил-
2- (бромацетил) -1, Г-бифенил в 3,0 ml полиетиленгликол-400 се прибавя към разтвор на 500 mg калиев ацетат в 3,0 ml полиетиленгликол400. Суспензията се нагрява при 100°С 30 min, след това се охлажда и се разрежда със 100 ml вода. Получената смес се екстрахира с етер. Обединените етерни екстракти се разреждат с равен обем хексан и се промиват с вода. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава масло, което се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/ етилацетат (8:1) и се получават 444 mg (1,66 mmol, 33%) продукт като масло. Ή NMR (200 MHz, CDClj): 2,06 (s, ЗН), 2,39 (s, ЗН), 4,46 (s. 2H), 7,23 (s, 4H), 7,3-7,6 (m, 4H).
Етап D. 4'-бромметил-2-(ацетоксиаце тил)-1,1'-бифснил
Получава се от 4'-метил-2-(ацетоксиацетил)-1, Г-бифенил по начина, описан в пример 69, етап С. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,01 (s, ЗН), 4,49 (s, 4H), 7,15-7,55 (m, 8H).
Етап E. 3-[ [1-[ [2'-(ацетоксиацетил)[1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н -1 -бензазепин-3 (R) -ил] амино] -1, 1 -диметил-3-оксо-пропилкарбаминова киселина, 1,1 -диметилетилов естер
Получава се от 4’-бромметил-2- (ацетоксиацетил)-1, Г-бифенил и З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил^-[2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) по начина, описан в пример 69, етап D. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,33 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,35-2,70 (m, 5H), 4,36 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 12H).
Етап F. 4'-[[3(К)-[(3-амино-3-метил-1оксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -2- (хидроксиацетил) -1,1 '-бифенил, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап Е, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3CO): 1,30 (s, ЗН), 1,34 (s, ЗН), 2,08 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 4,36 (dd; 8, 11 Hz; 1H),
4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, IH), 7,1-
7,5 (m, 12H).
FAB-MS (Li + връх): изчислено за C30H33N304 499; намерено 500 (M+H, 18%), 506 (M+Li, 100%).
Пример 99. 4'-[[3(R)-[(3-aMHHO-3-Meтил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] -2-хидрокси-1, Г-бифенил, трифлуорацетат
Етап А. 4'-метил-2-хидрокси-1,1'-бифенил
Към разтвор на 4,2 g (20,0 mmol) 4'метил-2-ацетил-1, Г-бифенил (пример 98, етап А) в метиленхлорид, в среда на азот, се прибавят 8,98 g 85%-на m-хлорпербензоена киселина. Получената суспензия се охлажда до 0°С и към нея се прибавя на капки 1,54 ml трифлуороцетна киселина в продължение на 10 min. Реакционната смес се бърка при стайна температура 16 h. Разрежда се с 50 ml метиленхлорид и се промива последователно с 50 ml 10%-ен натриев сулфат, с 50 ml наситен во ден разтвор на калиев карбонат и с вода (3 х 50 ml). Органичният слой се отделя и се суши над магнезиев сулфат, след това се изпарява под вакуум, при което се получават 4,1 g масло. Маслото се разтваря в 20 ml метанол и се третира с 2,0 ml 5 N воден разтвор на натриев хидроксид. Бърка се 1 h при стайна температура. pH на средата се наглася на 5-6 с помощта на оцетна киселина. След като метанолът се отстрани под вакуум, остатъкът се разтваря в етер, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум, като се получават 3,0 g суров продукт. Пречиства се чрез препаративна течна хроматография под високо налягане върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (10:1). Така се получават 1,85 g (10,0 mmol, 50%) продукт, който е маслообразен. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,40 (s, ЗН), 5,22 (br s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H).
EI-MS: изчислено за C13H120 184; намерено 184 (М+, 100%).
Етап В. 4'-метил-2-ацетокси-1, Г-бифенил
Към разтвор на 1,0 g (5,4 mmol) 4'-метил-2-хидрокси-1, Г-бифенил в 2 ml пиридин се прибавят 2 ml оцетен анхидрид. Реакционната смес се бърка при стайна температура 5 h. Разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получат 1,11 g (4,9 mmol, 90%) от продукта под формата на масла. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,07 (s, ЗН), 2,36 (s, ЗН), 7,07 (dd; 3, 8Hz; 1H), 7,15 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Етап C. 4'-бромметил-2-ацетокси-1,1'бифенил
Получава се от 4'-метил-2-ацетокси-1,Гбифенил по начина, описан в пример 69, етап
С. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,05 (s, ЗН), 4,50 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 7H).
Етап D. 3-[[1-[[2'-ацетокси-[1,Г-бифенил] -4-ил] -метил] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] амино] -1,1 -диметил-
3-оксопропилкарбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Получава се от 4'-бромметил-2-ацетокси-1, Г-бифенил и З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) по начина, описан в пример 69, етап D. *Н NMR (200 MHz, CDC13): 1,38 (s, 6Н), 1,45 (s, 9Н), 1,85 (m, 1Н), 2,02 (s, ЗН),
2,35-2,65 (m, 5H), 4,52 (m, 111), 4,84 (d, 15Hz, 1H), 5,30 (d, 15Hz, 1H), 6,71 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H).
Етап E. 4'-[(3(R)-[(З-амино-З-метил-1оксобутил)-амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] -2-хидрокси-1,1'бифенил, трифлуорацетат
Към разтвор на 468 mg (0,78 mmol) от междинното съединение, получено в етап D в 25 ml метанол се прибавят 4,0 ml 5 N воден разтвор на натриев хидроокис и полученият разтвор се бърка 1 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава суровото междинно съединение, което се използва без допълнително пречистване.
От така полученото междинно съединение, по начина, описан в пример 69, етап F се получава съединението от заглавието. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,34 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H),
4,41 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (d, 15Hz, 1H), 6,86 (d, 8Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 8Hz, 2H).
Пример 100. 4'-[ [3 (R)-амино-3-метил-
1-оксобутил)амино] 2,3,4,5-тетрахидро-2-окco-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] -2- (4-аминофенокси) -1,1 '-бифенил, ди (трифлуорацетат)
Етап А. 4'-метил-2-(4-нитрофенокси)1, Г-бифенил
Към разтвор от 450 mg (2,44 mmol) 4'метил-2-хидрокси-1, Г-бифенил (пример 99, етап А) в 7,0 ml диметилформамид се прибавят 135 mg 60%-ен натриев хидрид (3,3 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 30 min и след това се прибавят 428 mg (3,03 mmol) 1-флуоро-2-нитробензен. Реакционната смес се нагрява при 100°С 2 h, охлажда се, излива се в 100 ml вода и получената смес се екстрахира с етилов етер (3 х 60 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (4 х 50 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (10:1) и се получават 737 mg (99%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,28 (s, ЗН), 6,83 (d, 8Hz, 2H), 7,08 (d, 8Hz, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 8,05 (d, 8Hz, 2H).
Етап В. 4'-бромметил-2-(4-нитрофенокси)-1, Г-бифенил
Получава се от 4’-метил-2-(4-нитрофенокси)-1, Г-бифенил по начина, описан в пример 69, етап С. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 4,43 (s, 2H), 6,83 (d, 8Hz, 2H), 7,09 (d, 8Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 8,04 (d, 8Hz, 2H).
Етап C. 3-[[1-[[2'-(4-нитрофенокси)[1, Г-бифенил] -4-ил] метил]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-бензазепин-3 (R) -ил] амино] -1,1диметил-3-оксо-пропилкарбаминова киселина,
1,1 -диметилетилов естер
Получава се от 4'-бромметил-2-(4-нитрофенокси)-1, Г-бифенил и З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3- (R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) по начина, описан в пример 69, етап D. Ή NMR (200 MHz, CDC13):
1,32 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,3-
2,7 (m, 5H), 4,47 (m, 1H), 4,75 (d, 14Hz, 1H), 5,13 (d, 15Hz, 1H), 6,63 (d, 7Hz, 1H), 6,75 (d, 8Hz, 2H), 7,05-7,50 (tn, 11H), 7,97 (s, 1H), 7,98 (d, 8Hz, 2H).
Етап D. 4'-[ [3(R)-[(3-aMHHO-3-MeTHa-lоксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1-ил] метил] -2- (4-аминофенокси)-1,Г-бифенил, ди(трифлуорацетат)
Междинното съединение, получено в етап С, (140 mg, 0,21 mmol) се разтваря в 16 ml метанол и се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/m2 над 20 mg 10%ен паладий върху въглен в продължение на 2 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се изпарява под вакуум, като се получават 140 mg суров продукт, който се използва в следващия етап, без да се пречиства.
Суровият междинен продукт, получен погоре, се превръща в съединението от заглавието, като му се въздейства с трифлуороцетна киселина съгласно начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3OD), 1,38 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 4H), 4,41 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 6,90 (d, 8Hz, 2H), 7,09 (d, 8Hz, 1H), 7,15-7,50 (m, 13H).
Пример 101. 3-//3 (R)-I (З-амино-3-метил-1 -оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2okco-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил /метил/фенилацетамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-(бромметил) фенилацетонитрил
Получава се от 3-(метил)фенилацетонит рил по начина, описан в пример 69, етап С. Ή NMR (300 MHz, CDClj): 3,73 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33 (m, 3H).
Етап В. 3-[[1-[[1-(цианометил)фенил-
3-ил] метил] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Hбензазепин-3 (R) -ил ] амино] -1,1 -диметил-3-оксопропилкарбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Получава се от 3-(бромметил)фенилацетонитрил и З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-3 (И)-ил-бутанамид (пример 57, етап А) по начина, описан в пример 69, етап
D. Ή NMR (400 MHz, CDC13): 1,33 (s, ЗН),
1,34 (s, ЗН), 1,40 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 2,4-
2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,86 (d, 15Hz, 1H), 5,12 (d, 15Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 6,60 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 8H).
FAB-MS: изчислено за C2,HJ4N404 504; намерено 505 (M+H, 10%).
Етап C. 3-[[3(R)-[(3-TpeT.-6yTokcHkapбониламино-3-метил-1 -оксобутил) амино] -
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 ил] метил] фенилацетамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина описан в пример 69, етап Е. Ή NMR (400 MHz, CDC13):
1,32 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,4-
2,6 (m, 5H), 3,46 (d, 15Hz, 1H), 3,50 (d, 15Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 5,07 (d, 15Hz, 1H), 5,49 (brs, 1H), 5,93 (br s, 1H),
6,65 (d, 7Hz, 1H), 7,05-7,25 (m, 8H).
FAB-MS: изчислено за C2,H3gN404 5 06; намерено 507 (M+H, 15%).
Етап D. 3-[[3(R)-((3-aMHHO-3-Menui-lоксобутил) -амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] фенилацетамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап С, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,30 (s, ЗН), 1,33 (s, ЗН), 2,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 4,33 (dd; 8, 11Hz; 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,11 (d, 15Hz, 1H), 7,08 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,25 (d, 2Hz, 2H).
FAB-MS: изчислено за C23H2gN403 4 22; намерено 423 (M+H, 100%).
Пример 102. 3-[(2(R)-xHflpokcHnpoпил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил]84
4-ил] метил] -1Н-1 -бснзазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-[(2-(Е)-бензилоксипропил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4ил]метил]-1Н-1-бензазепин-3(И)-ил]бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от З-амино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R)-mi] -бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) и ^)-2-бензилоксипропанол (получен от етил-О-лактат по метода на Hanessianu Kloss (Tetrahedron Leh. 1985, 26, 1261-1264) по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,25 (d, 6Hz, 3H), 1,35 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,44 (d, 11 Hz, 1H), 4,64 (d, 11 Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,02 (d, 15Hz, 1H), 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за C39H43N703 657; намерено 658 (M+H, 100%).
Етап В. 3- [(2 (R)-хидроксипропил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил) -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап А, по начина, описан в пример 86, етап В. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,22 (d, 6Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,81 (dd; 10, 12Hz; 1H), 3,08 (dd; 4, 12Hz; 1H), 3,92 (m, 1H), 4,36 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 (tn, 4H), 7,54 (m, 2H),
7,65 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C32H37N703 567; намерено 568 (M+H, 45%).
Пример 103. 2-[(2(R)-хидроксипропил) амино]-2-Menui-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2okco-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1 ,Γ-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 2-амино-2-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-
2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид, трифлуорацетат (пример 63) и да-2-бензилоксипропанал (получен от етил
О-лактат съгласно метода на Hanessian и Kloss, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1261-1264) по начина, описан в пример 86. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,16 (d, 6Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,74 (dd; 9, 12Hz; 1H), 2,92 (dd; 4, 12Hz; 1H), 3,94 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 6,98 (d, 8Hz, 2H), 7,16 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C3|H3JN703 553; намерено 554 (M+H, 45%).
Пример 104. 3-[(2(И)-ацетоксипропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1-бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 20 mg (0,028 mmol) 3[ (2 (R)-хидроксипропил) амино] -З-метил-N- [2,
3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3(Ю-ил] -бутанамид, трифлуорацетат (пример 102) в 2 ml метиленхлорид при бъркане и стайна температура се прибавят 8,8 mg оцетен анхидрид (3 eqv.) и след това 13 mg (4 eqv.) 4диметиламинопиридин. Сместа се бърка 1 h и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (70:30), при което се получава съединението от заглавието. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,30 (d, 6Hz, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 4H), 3,15 (dd; 9, 13Hz; 1H) 3,25 (dd; 4, 13Hz; 1H), 4,36 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,19 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 4H),
7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C34H39N,04 609; намерено 610 (M+H, 75%).
Пример 105. 3-[(2(R)-XHflpokcHnpoпил) амино]-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1- [ [2-(1-метилтетразол-5-ил) - [1, Г-бифенил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3-[ (2-(R)-бензилоксипропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2 - (1 -метилтетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R)ил] бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от 3-амино-3-метил-И-[2,
3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1-метилтетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3(Ю-ил]-бутанамид, трифлуорацетат (пример 16) по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,29 (d, 5 7Hz, 3H), 1,35 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,00 (dd; 9, 13Hz; 1H), 3,14 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,48 (d, 11 Hz, 1H), 4,67 (d, 11 Hz, 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,25 (d, 15Hz, 1H), 10 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,5 (m, 12H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 1H).
FAB-MS: изчислено за C40H4JN703 671; намерено 672 (М+Н, 100%).
Етап В. 3-[(2(Я)-хидроксипропил)ами- 15 но] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 -метилтетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получа- 20 ва от междинния продукт, получен в етап А, по начина, описан в пример 86, етап В. *Н NMR (200 MHz, CDjOD): 1,21 (d, 6Hz, ЗН),
1.34 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,10 (m, 1H), 2,202,70 (m, 5H), 2,78 (dd; 10, 12Hz; 1H), 3,09 25 (dd; 4, 12Hz; 1H), 3,16 (s, 3H), 3,92 (m, 1H),
4.35 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H),
5,32 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,15-
7.35 (m, 6H), 7,55-7,75 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H39N7O3 581; 30 намерено 582 (М+Н, 100%).
Пример 106. 3-[(2(й)-метоксипропил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3(Р)-ил]-бутанамид, 35 трифлуорацетат
Етап А. 2(И)-метоксипропионалдехид
Към разтвор на 1,00 g (9,6 mmol) (R)(+)-метиллактат в 2 ml метилйодид се прибавят 4,45 g (19,2 mmol) сребърен(I)оксид и по- 40 лучената смес се нагрява при кипене 2 h. Сместа се охлажда, филтрира се и излишъкът от метилйодид се отстранява под вакуум при 0°С, при което се получават 0,5 g суров [2(R)метокси] пропионат, който се използва за след- 45 ващия етап без пречистване.
Към разтвор от 0,5 g (4,2 mmol) от междинното съединение, получено по-горе, в 5 ml етер при бъркане и 0°С се прибавят 5,0 ml 1,0 М разтвор на литиевоалуминиев хидрид в етер в 50 продължение на 5 min. Получената смес се третира с 1 ml 1 N разтвор на натриев хидроксид, филтрира се, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум при 0°С, при което се получават 0,36 g суров 2(Ю-метоксипропанол, който се използва директно в следващия етап.
Към суспензия от 2,7 g (12,6 mmol) пиридин хлорохромат върху целит (1 g) в 8 ml метиленхлорид при бъркане се прибавят 0,36 g суров 2(Я)-метоксипропанол и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се филтрира, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум при 0°С, като се получават приблизително 0,3 g суров продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
Етап В. 3-[ (2(R)-метоксипропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил]-4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-
2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,1'-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) и 2^)-метоксипропионалдехид (етап А), по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,17 (d, 6Hz, 3H), 1,36 (br s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,45-
2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,37 (dd; 7, 11Hz; 1H),
4,95 (d, 15Hz, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H3gN703 581; намерено 582 (М+Н, 100%).
Пример 107. 3-[(2-хидрокси-2-метилпропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-
2-оксо-1 - [ [ 2'- (1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 2-бензилокси-2-метил-3-бутен
Към суспензия от 18,6 g 60%-ен натриев хидрид в маслена дисперсия (0,46 mmol) в 50 ml сух тетрахидрофуран при бъркане и 0°С се прибавят 40 g (0,46 mmol) 2-метил-З-бутен-2-ол в продължение на 30 min. Получената смес се затопля до стайна температура и се бърка 3 h, след това се загрява до кипене за още допълнителни 30 min. Сместа се охлажда до 0°С, третира се с 80 g (0,46 mol) бензилбромид и се нагрява при кипене 5 h. Реакцион ната смес се охлажда, филтрира се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дестилиране под намалено налягане, при което се получават 42 g (0,24 mol, 52%) от продукта с т.к. 88-89°С (2 mm). Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,38 (s, 6H), 4,39 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Етап В. 2-бензилокси-2-метилпропионалдехид
Смес от 100 ml вода, 300 ml диоксан, 20 g (0,11 mol) 2-бензилокси-2-метил-3-бутен и 1 g осмиев тетраоксид се бърка при стайна температура 30 min, след което се прибавят 51 g (0,22 mol) финострит натриев перйодат на порции в продължение на 30 min. Бъркането продължава 2 h, след което сместа се филтрира и филтратът се екстрахира с няколко порции етер. Обединените екстракти се сушат върху магнезиев сулфат, филтрират се и филтратът се концентрира под вакуум. След дестилация се получават 7,3 g (0,041 mol, 37%) от продукта с т.к. 85-88°С (2 mm).
Етап С. З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор от 150 mg (0,40 mmol) 3терц.-бутоксикарбониламино-3-метил-К-[2,
3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-3 (R)-ил]-бутанамид (пример 57, етап А) в 2 ml метиленхлорид при 0°С се прибавят 2 ml трифлуороцетна киселина и сместа се бърка при стайна температура 1 h. Всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум, като се получават 130 mg (0,33 mmol, 84%) от продукта. ‘Н NMR (200 MHz, CDjOD): 1,33 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,12 (m, 1Н), 2,3-2,6 (m, ЗН), 2,6-3,0 (m, 2H), 4,37 (dd; 8, 12Hz; 1H), 7,02 (d, 8Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C15H21N302 275; намерено 276 (M+H, 100%).
Етап D. 3-(2-бензилокси-2-метилпропил)амино-3-метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап С и 2-бензилокси-2-метилпропионалдехид по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,38 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H).
FAB-MS: изчислено за C26H3JN303 437;
намерено 438 (M+H, 100%).
Етап А. 3-[(2-бензилокси-2-метилпропил) амино]-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2okco-1- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 145 mg (0,332 mmol) от междинното съединение, получено в етап D, в 2 ml сух диметилформамид при бъркане и стайна температура в среда на азот се прибавят 67 mg 60%-на дисперсия на натриев хидрид в масло (1,67 mmol, 5 eqv.). След 30 min се прибавя разтвор на 277 mg (0,41 mmol, 1,2 eqv.) Nтрифенилметил-5- [2- (4'-бромметилбифен-4ил] тетразол в 2 ml сух диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура 1 h. Реакционната смес се прибавя към 100 ml етилацетат и се промива с вода (2 х) и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум.
Остатъкът се разтваря в 5 ml метанол и се третира с 5 ml 9 N солна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 2 h, след това се промива с хексани (5 х), за да се отстрани трифенилметанола. Водният слой се отделя, филтрира се и се изпарява под вакуум; остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под средно налягане с обърната фаза върху С-8, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (65:35) и се получава 245 mg (0,31 mmol, 94%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,38 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,66 (s, H), 4,39 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,50 (s, 2H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,16 (d, 15Hz, 1H), 5,16 (d, 15Hz, 1H). 6,99 (d, 8Hz, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,55-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C40H4JN703 671; намерено 672 (M+H, 100%).
Етап F. 3-[(2-хидрокси-2-метилпропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -
4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап Е, по начина, описан в пример 86, етап В. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,29 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,1-2,5 (m, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 4,37 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,94 (d, 15Hz, 1H), 5,17 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,20 (d, 8Hz, 2H), 7,20-7,35 On, 4H),
7,5-7,7 On, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H3gN703 581: намерено 582 (M+H, 70%).
Пример 108. 3-[(2(8)-хидрокси-3-метилбутил) амино] -З-метил-N- [2,3-4,5-тетрахидро-
2- оксо-1 - [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 3- [(2(5)-бензилокси-3-метилбутил)амино] -З-метил-N- [2,3-4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] 4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от 2(8)-бензилокси-3-метилбутанал (получен от L-валин по метода на Li, et al., J. Amer. Chem. Soc., 112, 7659 (1990)) и
3- амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-окco-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат (пример 1), по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 0,92 (d, 7Hz, 3H), 0,98 (d, 7Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,0-2,6 On, 5H), 2,62 (s, 2H), 2,95 (dd; 9, 12Hz; 1H), 3,15 (dd; 3, 12Hz; 1H), 3,55 (in, 1H), 4,40 (dd; 7,11Hz; 1H), 4,52 (d, 12Hz, 1H), 4,61 (d, 12Hz, 1H), 4,89 (d, 15Hz, 1H), 5,18 (d, 15Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 15H).
FAB-MS: изчислено за С41 Η47Ν703 685; намерено 687 (100%).
Етап В. 3- [(2(8)-хидрокси-3-метилбутил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -
4- ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, по начина, описан в пример 86, етап В. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 0,86 (d, 7Hz, 3H), 0,92 (d, 7Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 2,0-2,6 (in, 4H), 2,64 (s, 2H), 2,82 (dd; 10, 12Hz; 1H), 3,12 (dd; 3, 12Hz; 1H), 3,48 (m, 1H), 4,37 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CJ4H4IN703 595; намерено 597 (100%).
Пример 109. 3-[(2^)-хидрокси-3-метилбутил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от D-валин и З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тстразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин3(Е)-ил]-бутанамид, трифлуорацетат (пример 1), по начина, описан в пример 108. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 0,86 (d, 7Hz, 3H), 0,88 (d, 7Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,33 (s, 3H),
1,65 (m, 1H), 2,00-2,66 (m, 6H), 2,78 (dd; 10, 12Hz; 1H), 3,10 (dd; 2, 12Hz; 1H), 3,45 (m, 1H), 4,34 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,1 (d, 15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C34H41N703 595; намерено 597 (100%).
Пример 110. 4'-[[3(R)-[(3-aMHHO-3-Meтил-1-оксобутил) амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] -2-фенил1, Г-бифенил, трифлуорацетат
Етап А. 2-бромбифенил
Разтвор от 8,8 ml изоамилнитрит в 120 ml бензен при 45°С се третира чрез прибавяне на капки в продължение на 30 min на разтвор на 7,5 g 2-броманилин в 30 ml бензен. След като приключи прибавянето, сместа се нагрява при кипене 90 min, след което се охлажда и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна течна хроматография под високо налягане върху силициев диоксид, като се елуира с хексани. ’NMR (200 MHz, CDC13): 7,23 (m, 2Н), 7,35 (m, 1Н), 7,44 (s, 5H), 7,70 (d, 8Hz, 1H).
Етап В. 4'-метил-2-фенил-1, Г-бифенил
Получава се от 2-бромбифенил и 4-метилфенилтриметилстанан по начина, описан в пример 69, етап В. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,30 (s, ЗН), 7,06 (s, 4H), 7,23 (m, 5H), 7,44 (s, 4H).
Етап C. 4'-бромметил-2-фенил-1, Г-бифенил
Получава се от 4'-метил-2-фенил-1, Г-бифенил по начина, описан в пример 69, етап С.
Етап D. 4'-[[3(R)-[(3-aMHHo-3-MeTwi-lоксобутил) -амино) -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -2-фенил-1,1 'бифенил, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метилN- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазеnHH-3(R)-im] -бутанамид (пример 57, етап А) и 4'-бромметил-2-фенил-1, Г-бифенил по на чина, описан в пример 69, етап D и F. Ή NMR (300 MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,36 (s, ЗН), 2,0-2,6 (m, 6H), 4,37 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,78 (d, 15Hz, 1H), 5,28 (d, 15Hz, 1H), 6,95-7,45 (m, 17H).
Пример 111. 3-[[2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил) -пропил] амино] -З-метил-N- [2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (RJ-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. Етил 2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил) -пропионат
Към разтвор на 0,5 g (2,74 mmol) D, L-
3-(4-хидроксифенил)-млечна киселина, хидрат в 10 ml етанол се прибавя каталитично количество концентрирана солна киселина. Сместа се нагрява при кипене 2 h и след това се охлажда до стайна температура. Концентрира се под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (1 х 50 ml) и с наситен разтвор на натриев хлорид (1 х 50 ml). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум, като се получават 0,54 g (2,57 mmol, 94%) от етиловия естер. Ή NMR (200 MHz, CDClj): 1,26 (t, 7Hz, 3H), 2,86 (dd; 7, 14Hz; 1H), 3,03 (dd; 4, 14Hz; 1H), 4,19 (q, 7Hz, 2H), 4,38 (dd; 4,7Hz; 1H), 5,60 (br s, 1H), 6,66 (d, 8Hz, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 2H).
Етап В. Етил-2-(трет.-бутилдиметилсилокси)-3- [4-(трет.-бутилдиметилсилоксифенил)]пропионат
Към разтвор на 0,57 g (7,4 mmol) етилов 2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил) пропионат в 10 ml метиленхлорид при -78°С при бъркане се прибавят 2 ml 2,6-лутидин (4 eqv.), последвано от 2,52 ml трет.-бутилдиметилсилил трифлуорметансулфонат (4 eqv.). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка 16 h. Разрежда се с 50 ml метиленхлорид и се промива с 10%-на солна киселина (2 х 100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Получават се 1,12 g суров продукт. Проба от 250 mg се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силициев диоксид, като се елуира с хексан/етилацетат (90:10), при което се получават 210 g чист продукт. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 0,13 (s, 6H), 0,76 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 2,76 (dd; 10, 14Hz; 1H), 2,97 (dd; 4, 14Hz; 1H), 4,24 (dd; 4, 10Hz; 1H), 6,73 (d, 8Hz, 2H), 7,05 (d, 8Hz, 2H).
Етап C. 2-(терц.-бутилдиметилсилокси)-
3- [4- (трет.-бутил-димет илсилилоксифенил) ]пропанал
Към разтвор на 210 mg (0,48 mmol) етилов 2-(трет.-бутилдиметилсилокси)-3- [4-(трет.бутилдиметилсилоксифенил) ] пропионат в 10 ml етер при -78°С се прибавят на капки при бъркане, в продължение на 5 min 1 ml 1,0 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в хексан (2 eqv.). Реакционната смес се излива при енергично бъркане в 50 ml 10%-на солна киселина. След като се бърка 5 min, сместа се екстрахира с етер (2 х 30 ml) и обединените екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум, като се получават приблизително 200 mg продукт, който се използва веднага и без допълнително пречистване. Ή NMR (200 MHz, CDCI3): 0,14 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 2,76 (dd; 10, 14Hz; 1H), 2,90 (dd; 4, 14Hz, 1H), 4,24 (ddd; 2, 4, 10Hz; 1H), 6,73 (d, 8Hz, 2H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 9,61 (d, 2Hz, 1H).
Етап D. 3-[(2-хидрокси-3-(4-хидроксифенил) -пропил) -амино] -З-метил-N- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (Я)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава като смес на два диастереомера от 3-амино- З-метил- N - [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3 (R)-nnJ -бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) и 2-(трет.-бутилдиметилсилокси) -3- [4- (терц.-бутилдиметилсилоксифенил) ] пропанал (етап С), по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,40-2,75 (m, 6H), 2,85 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,33 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,67 (d, 8Hz, 2H), 7,02 (m, 4H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C3gH41N704 659: намерено 659 (40%).
Пример 112. 3-[[2Щ)-хидрокси-2-фенилпропил] амино]-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1'бифенил] -3-ил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 2(Я)-бензилокси-2-фенилацеталдехид
Получава се от (Ю-(-)-бадемена киселина по начина, описан в пример III (етапи А, С) и пример 107, етап А. Ή NMR (200 MHz, CDClj); 4,51 (d, 12Hz, Ш), 4,65 (d, 12Hz, IH), 4,77 (d, 2Hz, 1H), 7,35 (m, 10H), 9,61 (d, 2Hz, 1H).
Етап B. 3- [(2(Ю-бензилокси-2-фенилстил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2okco-l-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -
4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Получава се от 2(К)-бснзилокси-2-фенилацеталдехид и З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1’бифенил] -4-метил]-1 Н-1 -бензазепин-3(И)-ил] бутанамид, трифлуорацетат (пример 1) по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (s, 6H), 2,12 (m, 1H),
2,32 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 4,32 (d, 12Hz, 1H), 4,43 (d, 12Hz, 1H),
4,45 (m, 1H), 4,67 (t, 7Hz, 1H), 4,99 (d, 14Hz, 1H), 5,13 (d, 14Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,45 (m, 16H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за Ci7HMN703 629; намерено 630 (M+H, 85%).
Пример 113. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил]метил] -1Н-1-бензазепин3(R)-mi] -бутанамид, хидрохлорид, дихидрат
Етап А. 1-тетралон-оксим
В четиригьрлена колба от 50 1, поставена на парна баня и снабдена с бъркалка, термометър и обратен хладник, се поставят 4,6 1 вода при стайна температура. При бъркане към водата се прибавят 3,72 kg (27,36 mol) натриев ацетат и след това 1,9 kg хидроксиламин хидрохлорид (27,36 mol). Получава се суспензия, към която при стайна температура се прибавят 12 1 етанол и след това 1,994 kg (13,68 mol) L-тетралон. Използва се допълнително количество етанол (1,7 1) за изплакване на фунията, който също се прибавя към реакционната смес. Получената светлооранжева суспензия се нагрява до 75°С в продължение на 40 min и се държи при 75-85°С още 75 min. Реакционната смес се охлажда с помощта на лед около колбата. Когато вътрешната температура достигне 32°С, реакционната смес се изпомпва в продължение на 15 min в 60 1 лед, поставен в 200 литров съд. Колбата, в която е протекла реакцията, се изплаква с допълнително 2 1 вода, които също се прибавят в 200литровия съд. След като се стопи ледът, сместа се филтрира през филтър и утайката се промива с 4 1 вода. Мократа утайка се изсмуква на вакуум 1 h и след това се прехвърля на две подложки и се суши на вакуум при 40°С в продължение на два дни, като се получават 2,094 kg (13,01 mol, 95%) от продукта. Ή NMR (250 MHz, CDC13): 1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 6Hz, 2H), 2,88 (t, 6Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,90 (d, 8Hz, 1H), 8,9 (br s, 1H).
Етап В. 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
В 22-литрова тригърлена колба, снабдена с бъркалка, термометър, вход за азот и обратен хладник се поставят 10 1 метансулфонова киселина. Прибавят се 2,6 kg (18,61 mol) фосфорен петооксид. Използва се допълнително количество от 1,6 1 метансулфонова киселина, за да се смие всичкият фосфорен петооксид в колбата. Сместа се нагрява при 90°С 2,5 h и след това се охлажда до 50°С с помощта на ледена баня и се третира с 2,00 kg (12,41 mol) L-тетралон оксим на няколко порции в продължение на 15 min. Сместа се нагрява при 63°С 10 min и след това бавно се нагрява до 80°С и се държи при 80°С 3 h. Реакционната смес се изпомпва в 70 1 лед и след това бавно се прибавят 11,25 1 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид в продължение на 90 min с такава скорост, че температурата да се поддържа под 28°С. Сместа се филтрира и 4 1 от филтрата се използва за промиване на съда. Мократа утайка (тъмнорозова) се промива с 8 1 вода и се суши чрез изсмукване на вакуум 45 min и след това, прехвърлена на две подложки, се доизсушава под вакуум при 40°С в продължение на два дни. Получават се 1,9 kg (11,79 mol, 95%) от продукта. *Н NMR (200 MHz, CDC13): 2,24 (m, 2Н), 2,38 (t, 6Hz, 2H), 2,82 (t, 6Hz, 2H), 7,03 (d, 8Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 8,63 (br s, 1H).
Етап C. 3-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н1-бензазепин-2-он
Суспензия от 1,8 kg (11,17 mol) 2,3,4,5тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он в смес от 22,33 1 метиленхлорид и 11,78 1 (55,83 mol) хексаметилдисилазан се нагрява при кипене 10 min и след това се охлажда до 30°С и се прибавя наведнъж порция от 8,503 kg (33,5 mol) йод. Сместа се нагрява на обратен хладник при кипене 2,5 h, след това се охлажда до стайна температура. Воден разтвор на натриев сулфит съдържащ 4,926 kg натриев сулфит в 44 1 вода се охлажда до 0°С и в него се излива реакционната смес на няколко порции при енергично бъркане, като при това температурата се поддържа под 10°С. Реакционният съд се промива с 3 1 метиленхлорид и тези промивни количества също се прибавят към реакционната смес. Към сместа се прибавят 17 1 метиленхлорид и се бърка енергично, след което се оставят слоевете да се разделят. Водният слой се отделя и отново се екстрахира с 12 1 метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с 11 1 вода и се концентрират под вакуум до краен обем приблизително 5 1. Към остатъка се прибавят 55 1 толуен и се концентрира под вакуум до краен обем 10 1. Получената суспензия се филтрира и утайката се промива с допълнително количество 5 1 толуен и се суши под вакуум 24 h при температура на околната среда, като се получават 1,842 kg (6,42 mol, 57%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 2,6-2,8 (m, ЗН), 2,93 (m, 1H), 4,64 (t, 8Hz, 1H), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,10-
7,35 (m, 3H), 7,55 (br s, 1H).
Етап D. ЗЩ)-амино-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он, D-тартарат
3-йодо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (1,79 kg, 6,24 mol) се суспендира в 6,2 1 метанол и суспензията се поставя в автоклав. Прибавя се кондензиран амоняк (1,55 1) и автоклавът се затваря, бърка се и се нагрява до 100°С в продължение на 1 h. Нагряването при 100°С продължава 2 h и след това автоклавът се оставя да се охлади до стайна температура за 1 h, през което време вътрешното налягане е 150-155 х 6,8649 kN/m2. Реакционната смес се прехвърля в полиетиленов съд и автоклавът се проплаква с 2 х 8 1 метанол. Промивните метаноли се концентрират под вакуум и след това се прибавят към реакционната смес и се концентрират почти до сухо под вакуум при 30°С. Полученият остатък се разтваря в 4 1 етилацетат и след това се концентрира до сухо под вакуум при 30°С.
Натриев хлорид (712 g) се разтваря в 2 1 вода и 1,0 kg натриев карбонат се разтваря в 6 1 вода. 2 1 от разтвора на натриевия карбонат се прибавят към концентрирания остатък и получената суспензия се прехвърля в колба за екстрахиране. Допълнително количество от 2 1 разтвор на натриев карбонат се прибавя в колбата с остатъка и разтворът се прехвърля в колбата за екстрахиране. Останалото количество разтвор на натриев карбонат се използва по същия начин. Разтворът на натриев хлорид се прибавя към емулсията от натриев карбонат/аминолактам и получената смес се бърка 10 min. Екстрахира се с четири порции от по 6 1 метиленхлорид. Обединените слоеве от метиленхлорид се концентрират до сухо; към остатъка се прибавят 2 1 чист етанол и получената суспензия се концентрира под вакуум до сухо, при което се получават 1,171 kg суров продукт.
Суровият продукт се суспендира в 8 1 етанол и към него наведнъж се прибавят 900 g D-винена киселина. Прибавят се 7 1 вода и сместа се нагрява до 77°С, прибавят се допълнително още 45 1 етанол и нагряването продължава. Разтворът се охлажда до 43°С и към него се прибавя суспензията от зародиши. (Суспензията от зародиши се получава по начина, описан по-горе, като се излиза от 10,50 g суров продукт и 9,1 g D-винена киселина). Разтворът се оставя да престои при стайна температура 48 h. Образуваната каша от кристали се филтрира и мократа утайка се промива с 1,8 1 етанол. Утайката се суши чрез продухване с азот в продължение на 20 h, след това се прехвърля върху подложки и се суши под вакуум още 24 h, за да се получат 354 g (1,085 mol, 17,4%) от продукта. ‘Н NMR (250 MHz, CDC13): 2,13 (m, 1Н), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,68 (t, 6Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,16 (t, 8Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,6 (br s, 5H), 10,26 (br s, 1H).
Етап Е. ЗЩ)-амино-2,3,4,5-тетрахидро1H-1 -бензазепин-2-он
Към разтвор на 229,23 g (0,700 ml) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2OH, D-тартарат в 4,1 1 вода се прибавят 194 g (1,40 mol) калиев карбонат. След това се прибавят допълнителни порции от 100 g и 135 g калиев карбонат, за да се постигне pH 10,5. Сместа се екстрахира с четири 4-литрови порции метиленхлорид, които след това се обединяват и се сушат над магнезиев сулфат. Водният слой се третира с 1,4 kg натриев хлорид и отново се екстрахира с четири 4-литрови порции метиленхлорид, те също се обединяват и сушат над магнезиев сулфат. Двата 16-литрови екстракта се обединяват, филтрират се и се концентрират до сухо под вакуум, като се получава 115,5 g продукт, който съдържа 1,6% онечиствания, идентифицирани като 7-йодо3 (R) -амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он.
Разтвор от 107,02 g (0,607 mol) от междинното съединение, получено по-горе в 1,712 1 етанол се хидрира при стайна температура и налягане 40 х 6,8649 kN/m2 над 4,00 g 10%-ен паладий върху въглен в продължение на 4 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през солкафлок и филтратът се концентрира под вакуум до сухо, като се получават 101,08 g (0,574 mol, 94,4%) от продукта.
Етап F. М-хлорсулфонил-4,4-диметилазетидин-2-он
В тригърлена колба с вместимост 12 1, снабдена с бъркалка, с 250-милилитрова фуния, запушена с вход за азот и гумена преграда, през която да може да се измерва температурата, се зарежда чрез изобутиленова игла с 450 ml изобутилен. Колбата се охлажда в баня със сух лед-ацетон. Прибавят се 450 ml етилов етер и полученият разтвор при -60°С се третира с 210 ml (2,41 mol) хлорсулфонил изоцианат в продължение на 5 min с такава скорост, че температурата в колбата да се поддържа под -50°С. Сместа се бърка при -50°С до -62°С 30 min, след това се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се третира с 2250 ml етер. Полученият разтвор се третира със 750 ml 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат, бавно на три порции. Сместа се прехвърля в
4-литрова делителна фуния и водният слой се отделя. Органичният слой се промива с 500 ml вода, след това се прехвърля и се прибавят 750 ml хексан. След като започне кристализиране се прибавят допълнително още 250 ml хексан и сместа се концентрира под частичен вакуум до краен обем 3100 ml. Образуваната твърда фаза се отделя чрез филтриране, като се промива с 200 ml хексан. След като се суши на въздуха, мократа утайка се суши под вакуум при 40°С една нощ, при което се получават 253 g (1,28 mol, 53%) продукт, който представлява бледожълти кристали. При рециклиране на матерната луга се получават допълнителни 100 g (19%) продукт, представляващ бяла кристална маса. Ή NMR (250 MHz, CDC13): 1,89 (s, 1H), 3,05 (s, 2H).
Етап G. З-метоксисулфониламино-3-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бенза зепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Суспензия от 98,31 g (0,530 mol) 3(R)амино-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-1-бензазепин-2он в 1600 ml метанол при стайна температура се третира със 155 ml (1,112 mol) триетиламин. Получената суспензия се охлажда до 0°С и се третира с разтвор на 110,01 g (0,557 mol) Nхлорсулфонил-4,4-диметилазетидин-2-он в 960 ml метанол в продължение на 20 min, като при това вътрешната температура се поддържа под 10°С. Допълнително се използват 100 ml метанол за промиване на колбата и този метанол също се прибавя в реакционния съд. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка 90 min.
Реакционната смес се концентрира под вакуум до суспензия (600 ml) и към нея се прибавят 3180 ml етилацетат и 1 1 наситен воден разтвор на амониев хлорид, както и 1 1 вода. Органичният слой се отделя, промива се с 2 1 1:1 наситен воден разтвор на амониев хлорид/вода и след това с 2 1 вода. Органичният слой се отделя и се концентрира под вакуум до краен обем 1,6 1. Получената суспензия се третира с 1,6 1 хексан и след това се оставя при стайна температура да престои 2,5 h. Твърдата фаза се отстранява чрез филтриране и утайката се промива с 1 1 хексан. Продуктът се суши на въздуха при 40°С в продължение на 48 h, при което се получават 163,81 g (0,444 mol, 83,7%) като твърда бяла маса. Ή NMR (250 MHz, CDC13): 1,39 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 2,04 (m, 1H), 2,37 (d, 15Hz, 1H), 2,58 (d, 15Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,01 (d, 8Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,20 (br s, 1H).
Етап H. З-метоксисулфониламино-3-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(Нтрифенилметил) -тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид
Към суспензия от 155,0 g (0,4197 mol) от междинното съединение, получено в етап G, в 800 ml тетрахидрофуран се прибавят 140 ml диметилформамид и полученият разтвор се охлажда от 0 до -5°С и се третира с 19,1 g 95%ен натриев хидрид (0,796 mol). Допълнително количество от 40 ml тетрахидрофуран се използва за изплакване на фунията. Сместа се бърка 30 min при 0°С и след това се третира с разтвор на 269,0 g (0,4825 mol) N-трифенилметил-5-[2-(4'-бромметилбифен-4-ил)] в 800 ml тетрахидрофуран в продължение на 20 min. След като приключи прибавянето, реакционната смес сс затопля до стайна температура и се бърка 5 h. Прибавя се допълнително 1,0 g 95%-ен натриев хидрид и бъркането продължава още 3,5 h. Реакционната смес се излива в смес от 3 1 етилацетат и 2,5 1 вода. Използват се допълнителни количества от вода (300 ml) и етилацетат (500 ml) за изплакване на съдовете. Водният слой се отстранява и органичният слой се промива с 2 1 наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум до вискозно масло. Маслото се концентрира допълнително под вакуум, като се образува бледожълто твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматографиране върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/хексани (1:1 до 3:1) и се получават 330,6 g (0,3908 mol, 89,3%) от продукта като твърдо бяло вещество.
Етап I. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2‘- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(Ю-ил]-бутанамид, моно (хидрохлорид), ди (хидрат)
Към 900 ml горещ (70°С) етанол, при енергично бъркане, се прибавят 190,0 g (0,2246 mol) от междинното съединение, получено в етап Н, чрез фуния. Допълнително количество от 50 ml етанол се използва за изплакване на фунията. Бистрият разтвор при 70°С се прибавя към 380 ml 6 N солна киселина в продължение на 10 min. Сместа се бърка при 70°С в продължение на 4,5 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се излива в смес от 1900 ml вода и 3 1 етилацетат/хексан (2:1). Водният слой се отстранява и промива с 31 етилацетат/хексан (2:1) и след това с 2,5 1 хексан. Водният слой се отделя и филтрира, след това се концентрира под вакуум при 40°С до краен обем 3500 ml и се оставя да престои една нощ при температура на околната среда. Бялата суспензия се отстранява чрез филтриране и мократа утайка се промива с 250 ml разтвор на 15 ml концентрирана солна киселина в 500 ml вода. Продуктът се суши под вакуум при 35-40°С една нощ и след това се оставя при влажността на околната среда, за да постигне уравновесяване, при което се получават 110,25 g (0,1894 mol, 90,7%) от съединението от заглавието като бял прах. Ή NMR (250 MHz. CD3OD): 1,36 (s, ЗН),
1,40 (s, ЗН), 2,12 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 4,36 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,87 (d, 15Hz, 1H). 5,21 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (m, 2H).
Пример 114. 3-[(2,2-диметил-1,3-диоксалан-4 (S) -ил) метил] амино-З-метил-N- [2,3,
4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Към разтвор на 116 mg (0,20 mmol) 3амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) в 5 ml сух метанол се прибавят при бъркане 0,5 g ЗА разпратено молекулно сито, последвано от разтвор на 131 mg (1,0 mmol) D-глицералдехид ацетонид (използва се суров, както е получен съгласно метода на Hertel и съавтори, (J.S. Synth. Comm. 1991, 21, 151-154) в 1 ml сух метанол. pH на средата внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина и триетиламин. Сместа се бърка при стайна температура 3 h, след което с помощта на спринцовка се прикапва 1,0 ml (1,0 mmol) 1,0 моларен разтвор на натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ, след което се филтрира през целит. Филтратът се разрежда с 50% воден разтвор на трифлуороцетна киселина и се бърка 3 h при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез препаративна реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеен градиент: 60% метанол до 85% метанол за 10 min). Съединението от заглавието се получава допълнително към по-бързо елуиращия се главен продукт 3(2 (S) ,3-дихидроксипропил) амино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1бензазепин-3(Р)-ил] -бутанамид. ‘Н NMR (200 MHz, CDjOD): 1,35-1,40 (m, 12Н), 2,05-2,75 (m, 6H), 3,01 (dd; 8, 12Hz; 1H), 3,26 (dd; 3, 12Hz; 1H), 3,78 (dd; 5, 10Hz, 1H), 4,15 (dd; 6, 8Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,15 (d, 15Hz, 1H), 7,03 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
Пример 115. 3-(2(8),3-дихидроксипропил)амино-3-метил-М-[2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2 -(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -
4- ил] метил [ -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) и D-глицералдехид ацетонид по начина, описан в пример 114. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 1,37 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,05-2,75 (m, 6H), 2,95 (dd; 8, 11Hz; 1H), 3,19 (dd; 3, 11 Hz; 1H), 3,56 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,35 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,93 (d, 15Hz, 1H), 5,16 (d, 15Hz, 1H), 7,04 (d, 8Hz, 2H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за CJ2H37N7O4 583; намерено 585 (100%).
Пример 116. 3-(2(S),3(S),4-TpHXHflpokсибутил)амино-3-метил-Н-[2,3-4,5-тетрахидpo-2-okco-l - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) и 5(5)-трет.-бутилдиметилсилилоксиметил-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4 (R) -карбоксалдехид (пример 82) по начина, описан в пример 71. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,36 (s, ЗН), 1,40 (s, ЗН), 2,09 (m, 1H), 2,30 (m, 1H),
2,46 (m, 1H), 2,57 (dd; 7, 11 Hz; 1H), 2,64 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,59 (br s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,35 (dd; 7, 12Hz; 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H),
5,18 (d, 15Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H), 7,18 (d, 8Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C33H39N703 613; намерено 614 (100%).
Пример 117. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,
5- тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 -бензилтетразол-
5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R)-wi] -бутанамид трифлуорацетат
Към разтвор от 174 mg (0,20 mmol) 3амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2- (1Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) в 3 ml тетрахидрофуран и 1 ml диметилформамид се прибавят 0,22 ml (5 eqv.) триетиламин и след това 0,043 ml (1,2 eqv.) бензилбромид. Сместа се бърка 2 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Първоначално пречистване чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С-18 и елуиране с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (75:25) дава главния продукт (1-бензиловия изомер) и след това второстепенния продукт (2-бензиловия изомер) . След ново пречистване на всеки от продуктите чрез течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1% воден разтвор на трифлуороцетна киселина (70:30) и се получава 9 mg от съединението от заглавието допълнително към 8 g от 2-бензиловия изомер. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,05-2,65 (m, 6H), 4,38 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,82 (d, 15Hz, 1H), 4,85 (s, 2H),
5,35 (d, 15Hz, 1H), 6,77 (dd; 2, 8Hz, 2H), 6,94 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,8 (m, 13H).
FAB-MS: изчислено за C36H37N702 599; намерено 601 (100%).
Пример 118. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,
5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (2-бензилтетразол5 -ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил ] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) и бензилбромид по начина, описан в пример 117. ‘Н NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 2,00-2,65 (m, 6Н), 4,40 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,88 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,96 (d, 8Hz, 2H), 7,10 (d, 8Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,30-7,65 (m, 9H), 7,73 (dd; 2, 7Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C36H37N702 599; намерено 601 (100%).
Пример 119. 3-(3(И)-хидроксибутил) амино-3-метил^-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-
1- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)] [ 1,Г-бифенил]-4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-
2- оксо-1 - [ [2’- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-бифе нил]-4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3(1?)-ил]бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) и 3(И)-хидроксибутанал-0-тетрахидропиранил етер (получен от метил-3(Ю-хидроксибутират по метода на Sato: Heterocycles, 24, 2173 (1986)), по начина, описан в пример 71. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,12 (d, 6Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 2,00-2,60 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,34 (dd; 7, 11Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H),
5,18 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,5-7,7 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H39N?03 581; намерено 583 (100%).
Пример 120. 3-(2(5)-хидроксибутил) амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (И)-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 3-амино-3-метилж-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н -1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, хидрохлорид, дихидрат (пример 113) и 3(8)-хидроксибутанал-0-тетрахидропиранил етер (получен от метил-3 (S)-хидроксибутират по метода на Сато (виж по-горе)), по начина, описан в пример 71. Ή NMR (200 MHz, CDjOD): 1,15 (d, 6Hz, 3H), 1,33 (s, 3H),
1,36 (s, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,9-2,6 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,33 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,85 (d, 15Hz, 1H), 5,19 (d, 15Hz, 1H), 7,00 (d, 8Hz, 2H), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,457,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C33H39N703 581; намерено 583 (100%).
Пример 121. З-амино-З-метил-N-[2,3,4, 5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [3-бром-2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1Н-1-бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. 2-бром-4-йодотолуен
Към разтвор от 18,6 g (0,10 mol) 3-бромо-р-толуидин в 80 ml 6 N НС1 при добро бъркане и 0°С се прибавя разтвор на 7,35 g (0,11 mol) натриев нитрит в 15 ml вода с такава скорост, че температурата да се поддържа пониска от 10°С. Сместа се бърка 45 min и след това към нея внимателно се прибавят 33,2 g (0,20 mol) калиев йодид при 0°С. Сместа се третира с 300 ml етер и се промива (3 х) с наситен воден разтвор на натриев бисулфит. Органичният слой се отделя, суши се над маг незиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml хексан, филтрира се през 30 g силициев диоксид и се концентрира под вакуум, при което се получават 15,6 g (0,053 mol, 53%) продукт, който е с 65% чистота, определена чрез ЯМР спектър. Ή NMR (200 MHz, CDCI3): 2,33 (s, ЗН), 6,97 (d, 8Hz, 1H), 7,51 (dd; 2, 8Hz; 1H), 7,86 (d, 2Hz, 1H).
Етап В. 2'-[Ш-трифенилметил)тетразол5-ил] -2-бром-1 -метил-1,1 '-бифенил
Към разтвор от 6,0 g (15 mmol) 5-фенил-2-тритилтетразол (пример 1, етап Н) в 60 ml тетрахидрофуран при -15°С до -10®С се прибавят 6,5 ml 2,5 М норм.-бутиллитий в хексан (16,3 mmol, 1,05 eqv.) и получената смес се бърка в продължение на 1,5 h при -5°С до 10°С. След това се третира с 9,2 ml 1,0 М разтвор на цинков хлорид в етер (9,2 mmol, 0,6 eqv.). Сместа се затопля до стайна температура и се третира с 0,3 g бис(трифенилфосфин) никелов двухлорид, с 0,3 ml 3 М разтвор на метилмагнезиев хлорид в тетрахидрофуран и накрая, с разтвор на 8,5 g (29 mmol) 2-бромо4-йодотолуен в 12 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка една нощ при стайна температура и след това се прибавя допълнително количество от 1,5 g 2-бромо-4-йодотолуен и за кратко време се нагрява до 40°С. Сместа се охлажда и се разделя между етер и наситен разтвор на лимонена киселина. Органичният слой се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид (2 х), суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, пропуска се през силициев диоксид и се концентрира под вакуум. Гумообразният остатък се разтваря в етер и му се прибавя равен обем хексан, за да се утаи продуктът. По този начин се получават 4,3 g (7,7 mmol, 51%) от продукта под формата на бял прах. ‘Н NMR (400 MHz, CDC13): 2,29 (s, ЗН), 6,83 (t, 8Hz, 2H), 6,89 (d, 8Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 11H), 7,45 (m, 2H), 7,92 (dd; 2, 8Hz; 1H).
Етап C. 2'-[Ш-трифенилметил)тетразол-5-ил] -2-бромо-1 -бромметил-1, Г-бифенил
Получава се от междинното съединение, получено в етап В, по начина, описан в пример 69, етап С. ‘Н NMR (200 MHz, CDC13): 4,48 (s, 2Н), 6,85-7,05 (m, 8Н), 7,20-7,55 (m, 13Н), 8,03 (m, 1H).
ЯМР спектър показва, че така получе ният продукт съдържа приблизително 20% от изходния продукт.
Етап D. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [3-бромо-2'- (№трифенилметил)тетразол-5-ил] [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил]-1 Н-1-бензазепин-3 (R)ил]-бутанамид
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Н-1 -бензазепин-3(R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) и 2'- [(Н-трифенилметил)тетразол5-ил] -2-бромо-1 -бромометил-1,1 '-бифенил по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,34 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН),
1,40 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,43 (d, 14Hz, 1H), 2,55 (d, 14Hz, 1H), 2,5-2,8 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,97 (d, 15Hz, 1H), 5,14 (d, 15Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 6,66 (d, 7Hz, 1H), 6,95-7,15 (m, 13H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,46 (m, 2H), 7,93 (m, 1H).
Етап E. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [З-бром-2'- (1 Н-тетразол-5 ил) [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап D, по начина, описан в пример 31, етап Η. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,32 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,0-2,9 (m, 6H), 4,40 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,90 (d, 15Hz, 1H), 5,26 (d, 15Hz, 1H), 6,96 (dd; 2, 8Hz, 1H), 7,10-7,45 (m, 6H), 7,45-7,70 (m, 4H).
FAB-MS: изчислено за C29H3OBrN702 587, 589; намерено 589 (98%); 591 (100%).
Пример 122. 3-[(2^)-хидроксипропил)амино]-З-метил-N-[2,3,4,5,-тетрахидро-2оксо-1 - [ [З-бромо-2’- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил ]-бутанамид,хидрохлорид
Етап А. 3-[2(В)-бензилоксипропил]амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид
Получава се от З-амино-З-метил-N- [2,3,
4.5- тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил]-бутанамид, трифлуорацетат (пример 107, етап С) и (Е)-2-бензилоксипропанол (получен от етил-О-лактат по метода на Hanessian и Kloss, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1261-1264), по начина, описан в пример 86, етап А. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,31 (d, 6Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,30 (m, 1H),
2.6- 3,1 (m, 5H), 3,22 (dd; 3, 12Hz; 1H), 3,86 (m, 1H), 4,48 (dd; 7, 12Hz; IH), 4,50 (d, 12Hz,
1H), 4,70 (d, 12Hz, 1H), 7,11 (d, 8Hz, 1H), 7,15-7,45 (m, 8H).
FAB-MS: изчислено за Ci;H33N303 423; намерено 424 (M+H, 100%).
Етап В. 3-[2(R)-хидроксипропил] амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-
1-бензазепин-3 (Rl-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Разтвор на 750 mg (1,40 mmol) от междинното съединение, получено в етап А в метанол, съдържащ 2 капки трифлуороцетна киселина, се хидрира при стайна температура и 40 х 6,8649 kN/m2 налягане в присъствието на 300 mg 30%-ен паладий върху въглен в продължение на 3 дни. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през целит и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получават 600 mg (1,34 mmol, 96%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,22 (d, 7Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,3-3,0 (m, 6H), 3,09 (dd; 2, 11Hz; 1H), 3,93 (m, 1H), 4,38 (dd; 8, 12Hz; 1H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H).
Етап C. 3-[2^)-триетилсилоксипропил] амино-З-метил-N- [2,3,4,5,-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид
Към разтвор на 660 mg (1,48 mmol) от междинното съединение, получено в етап В, в 3 ml метиленхлорид при бъркане и стайна температура се прибавят 1,1 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин (0,81 g, 4,2 eqv.), последвано от 0,71 ml триетилсилил трифлуорметансулфонат (0,83 g, 2,1 eqv.). Получената смес се бърка при стайна температура 2 h и след това се разделя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев хлорид (буфериран до pH 9 с 2 капки амониев хидроксид). Органичният слой се отделя, промива се с буфериран наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна течна хроматография под високо налягане върху силициев диоксид, като се елуира с етилацетат/0,1 % разтвор на амоняк в метанол (85:15) и се получават 480 mg (1,07 mmol, 72%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 0,63 (q, 8Hz, 6H), 0,97 (t, 8Hz, 9H), 1,14 (s, 6H), 1,18 (d, 6Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,28 (d, 2Hz, 2H), 2,35-3,00 (m, 5H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (dd; 8, 12Hz; 1H), 7,05 (d, 8Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H).
FAB-MS: изчислено за C24H4|N303Si 447;
намерено 448 (M+H, 100%).
Етап D. 3-[(2(Ю-хидроксипропил)амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [З-бром-2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил ] бутанамид, хидрохлорид
Към разтвор на 94 mg (0,21 mmol) от междинното съединение, получено в етап С, в 0,5 ml диметилформамид се прибавят при бъркане 6 mg 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид (3,6 mg NaH, 1,2 eqv.). Полученият разтвор се бърка 15 min и след това се третира с разтвор на 201 mg (0,31 mmol, 1,5 eqv.) 2'- [(М-трифенилметил)тетразол-5-ил] бром-1-бромометил-Ι,Γ-бифенил (пример 121, етап С) в 0,5 ml диметилформамид. Полученият разтвор се бърка при стайна температура 2 h и след това се прибавя към 50 ml етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (2 х). Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум.
Остатъкът се разтваря в 2 ml метанол и се третира с 10 ml 9 N НС1 и 10 ml хексан. Тази смес се бърка енергично 2 h, след това се оставят двата слоя да се разделят. Водният слой се отстранява чрез пипета, промива се един път с хексан, филтрира се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с метанол, при което се получава бял твърд продукт, който се отделя чрез филтриране. Получават се 101 mg (0,15 mmol, 71%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество. *Н NMR (300 MHz, CD3OD): 1,23 (d, 6Hz, ЗН), 1,40 (s, ЗН),
1,41 (s, ЗН), 2,24 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,61 (d, 15Hz, 1H), 2,69 (d, 15Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 5H), 3,13 (dd; 3, 11Hz; 1H), 3,96 (m, 1H),
4,47 (dd; 7, 12Hz; 1H), 4,9 (d, 15Hz, 1H), 5,38 (d, 15Hz, 1H), 7,17 (d, 8Hz, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,45 (d, 8Hz, 1H), 7,48 (d, 2Hz, 1H),
7,64 (m, 2H), 7,74 (m, 2H).
FAB-MS: изчислено за C32H36BrN703 645, 647; намерено 646 (50%), 648 (55%).
Пример 123. 3'-бромо-4'-[[3(Р)-[(3-амино-3-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Н-1-бензазепин-1-ил] метил] [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А. 3'-бромо-4'-метил-1,Г-бифенил-
2-нитрил
Към разтвор на 5,2 g (27 mmol) 4-метил1,1'-бифенил-2-нитрил (пример 69, етап В) в ml метиленхлорид при 0°С се прибавят 6,7 g сребърен трифлуорацетат (30 mmol). След като се разтвори целият сребърен трифлуорацетат, на капки се прибавят 1,6 ml бром (4,95 g, 31 mmol) при енергично бъркане. След 2 h реакционната смес се филтрира и твърдата фаза се промива с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват един път с разреден воден разтвор на натриев хидроксид (поразреден от 1 N) и един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез препаративна течна хроматография под високо налягане върху силициев диоксид, като се елуира с 10% етер/ хексан и се получават 3 g (41%) от продукта. Ή NMR (200 MHz, CDC13); 2,46 (s, ЗН), 7,2-
7,8 (m, 7H).
Етап В. 3'-бромо-4'-бромметил-1,1'-бифенил-2-нитрил
Получава се от междинното съединение, получено в етап А, по начина, описан в пример 69, етап С. ЯМР спектър показва, че продуктът съдържа малки количества от изходното съединение и дибромометилово съединение. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 4,64 (s, 2H), 7,4-
7,8 (m, 7H).
FAB-MS: изчислено за C(4H9Br2N 351; намерено 352 (100%); 271 (100%).
Етап C. 3-[[1-[[3-бромо-2'-циано-[Ι,Γбифенил] -4-ил] метил] -2,3-4,5-тетрахидро-2оксо-1 Н-бензазепин-3 (R) -ил] амино] -1,1 -диметил-3-оксо-пропилкарбаминова киселина, 1,1 -диметилетилов естер
Получава се от З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-3(R) -ил] -бутанамид (пример 57, етап А) и 3'-бромо-4'-бромметил-1,1'-бифенил-2-нитрил по начина, описан в пример 69, етап D. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,33 (s, ЗН), 1,34 (s, ЗН), 1,40 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,43 (d, 14Hz, 1H), 2,55 (d, 14Hz, 1H), 2,55-2,90 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,95 (d, 16Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,34 (d, 16Hz, 1H), 6,63 (d, 7Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,45 (m, 4H),
7,64 (m, 1H), 7,75 (m, 2H).
FAB-MS: (Li връх): изчислено за CJ4H37BrN404 644, 646; намерено 651 (13%); 653 (15%).
Етап D. 3'-бромо-4'- [ [3(R)- [(З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-1 -оксобутил) амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1-бензазепин- 1-ил] метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап С, по начина, описан в пример 69, етап Е. ‘Н NMR (200 MHz, CDClj): 1,34 (br s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,93 (m, 1H), 2,43 (d, 13Hz, 1H), 2,56 (d, 13Hz, 1H), 2,55-2,90 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,96 (d, 16Hz, 1H), 5,30 (d, 16Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 6,69 (d, 7Hz, 1H), 7,05-7,55 (m, 9H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (dd; 2, 8Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C34H39BrN405 6 62, 664; намерено 663 (2%); 665 (3%).
Етап Е. 3'-бром-4'-[[3(И)-[(3-амино-3метил-1 -оксо-бутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] - [ 1, Гбифенил] -2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, получен в етап D, по начина, описан в пример 69, етап F. Ή NMR (200 MHz, CD3OD): 1,35 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 2,10-3,00 (m, 6H), 4,48 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,93 (d, 16Hz, 1H), 5,33 (d, 16Hz, 1H), 7,15-7,60 (m, 10H), 7,67 (d, 2Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за CMH31BrN403 562, 564; намерено 563 (38%); 565 (37%).
Пример 124. 3'-6poMO-4'-[[3(R)-[[3[ (2 (S) ,3-дихидроксипропил) амино] -З-метил-1 оксобутил] амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1Н-1-бензазепин-1-ил] метил] [1,Г-бифенил] 2-карбоксамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от 3'-бромо-4'- [[3 (Я)-[(3-амино-3-метил-1оксо-бутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] [ 1, Г-бифенил] 2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 123) и D-глицералдехид ацетонид, по начина, описан в пример 71. Ή NMR (200 MHz, CD3OD):
1,36 (s, 6H), 2,1-3,0 (m, 6H), 3,17 (dd; 4, 12Hz; 1H), 3,50 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,46 (dd; 8, 12Hz, 1H), 4,82 (d, 16Hz, 1H), 5,40 (d, 16Hz, 1H), 7,10-7,60 (m, 10H), 7,70 (s, 1H).
FAB-MS: изчислено за C32H37BrN405 6 36, 638; намерено 637 (35%), 639 (35%).
Пример 125. З-амино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-карбометокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2' карбометокси- [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] 1Н-
1- бснзазепин-З-ил]-бутанамид
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Н-1-бензазепин-З-ил] -бутанамид (пример 51, етап А) и метил 4'-бромметил-1, Г-бифенил -
2- карбоксилат (получен по метода на DJ.Carini и съавтори, ЕР 324 377), по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (300 MHz, CDC13):
1,37 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 1,75 (m, 1H), 2,32,6 (m, 5H), 3,52 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,80 (d, 14Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,34 (d, 14Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,72 (d, 7Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 15H), 7,48 (dt, 2, 8Hz, 1H), 7,78 (dd; 2, 8Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C3iHJ9N306 633; намерено 634 (M+H, 60%).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-карбометокси- [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап А, по начина, описан в пример 1, етап L. Ή NMR (300 MHz, CD3OD): 1,40 (s, ЗН), 1,44 (s, ЗН), 2,17 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 4,46 (dd; 8, 12Hz; 1H), 4,98 (d, 15Hz, 1H), 5,37 (d, 15Hz, 1H), 7,22 (d, 8Hz, 2H), 7,25-7,50 (m, 8H), 7,59 (dt, 2, 8Hz; 1H), 7,78 (dd; 2, 8Hz; 1H).
FAB-MS: изчислено за C,.H„N,0. 499; JU 33 3 4 намерено 500 (M+H, 100%).
Пример 126. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-циано- [1,1 '-бифенил] 4-ил] метил] -1 Н-1-бензазепин-3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил]-бутанамид
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид (пример 51, етап А) и 4'-бромметил-1,1'-бифенил-2-нитрил (пример 69, етап С) по начина, описан в пример 1, етап К.
FAB-MS: изчислено за C3,H34N4O4 600; намерено 601 (М1Н, 100 %).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-циано- [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3-ил] бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт, добит в етап А, по начина, описан в пример 1, етап 1. Ή NMR (300 MHz, CD3OD): 1,40 (s, ЗН), 1,43 (s, ЗН),
2,18 (m, 1H), 2,38 (m,lH), 2,5 - 2,7 (m, 4H),
4,47 (dd; 8, 12 Hz; 1H), 5,11 (d, 15 Hz, 1H),
5.28 (d, 15 Hz, 1H), 7,30 6m, 2H), 7,35 - 7,65 (m, 8H), 7,76 (dt; 2, 8 Hz; 1H), 7,86 (dd; 2, 8Hz; 1H),
FAB-MS: изчислено за CKH3ON4O2 466; намерено 467 (M+H, 100 %).
Пример 127. 3-амино-3-метил-К-[2,3, 4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [ 2'-трифлуорметил[1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин3-ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Етап. А. 2-трифлуорметил-4'-метил-1,1'бифенил
Към разтвор на 388 mg (1,52 mmol, 1,4 eqv.) 4-метилфенилтриметилстанан (пример 69, етап А) в 5 ml толуен в среда на азот се прибавят 238 mg 2-бромбензотрифлуорид (1,06 mmol) и 64 mg тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) и полученият разтвор се нагрява при кипене 14 h. Сместа се охлажда, филтрира се и се концентрира под вакуум, като се получава кехлибарено масло, което се хроматографира върху силициев диоксид, елуира се с хексан, при което се получава продуктът. Ή NMR (300 MHz, CDC13): 2,41 (s, ЗН), 7,2 - 7,8 (m, 8H).
EI-MS: изчислено за C14HnF3 236; намерено 236 (M+, 100 %).
Етап В: 4'-бромметил-2-трифлуорметил1,1'-бифенил
Получава се от 2-трифлуорметил-4'-метил-1,1'-бифенил по начина, описан в пример 69, етап С.
EI-MS: изчислено за Cl4Hl0BrF3 314, 316; намерено 314 (5 %), 316 (5 %).
Етап С. З-бензилоксикарбониламино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'трифлуорметил- [ 1, Г-бифенил ] -4-ил] -метил] 1 Н-1-бензазепин-З-ил] -бутанамид
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид (пример 51, етап А) и 4'-бромметил-2-трифлуорметил-1,1'бифенил, по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (300 MHz, CDC13): 1,37 (s, ЗН), 1,39 (s, ЗН), 1,73 (m, 1H), 2,2 - 2,6 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,82 (d, 15 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H),
5.29 (d, 15 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,70 (d, 7 Hz, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 14 H), 7,44 (t, 8 Hz, 1H),
7,52 (t, 8 Hz, 1H), 7,71 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C37H36F3N3O4 643; намерено 644 (M+H, 55 %).
Етап D. З-амино-З-метил-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-трифлуорметил- [1,1'бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Към междинното съединение, получено в етап С (92 mg, 0,14 mmol), се прибавят 1,62 ml 30 %-ен бромоводород в оцетна киселина при стайна температура в продължение на 2 h. Сместа се концентрира под вакуум, при което се получава тъмножълт остатък. Пречиства се чрез препаративна течна хроматография под високо налягане с обърната фаза върху С-18, като се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен градиент: 75 % метанол, увеличаващ се до 85 % за 10 min). Получават се 71 mg (0,11 mmol, 81 %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловидна маса. Ή NMR (300 MHz, CD3OD): 1,39 (s, ЗН), 1,44 (s, ЗН), 2,16 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 4,47 (dd; 8, 12 Hz; 1H), 5,04 (d, 15 Hz, 1H), 5,34 (d, 15 Hz, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 9H), 7,56 (t, 8Hz, 1H), 7,66 (t, 8 Hz, 1H), 7,79 (d, 8Hz, 1H).
FAB-MS: изчислено за C„H3IF3N3O2 509; намерено 510 (M+H, 100 %).
Пример 128. 3-амино-3-метил-М-[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид
Етап А. 6-метилтио-1-тетралон оксим
Получава се от 6-метилтио-1-тетралон (получен по метода, описан в ЕР 0 325 963 А1), по начина, даден в пример 113, етап А. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,89 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 7,02 (d, 2 Hz, 1H), 7,08 (dd; 2, 8 Hz, 1H), 7,81 (d, 8 Hz, 1H).
Етап В. 7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро1H-1 -бензазепин-2-он
Получава се от 6-метилтио-1 -тетралон оксим по начина, описан в пример 113, етап В. Ή NMR (200 MHz, CDCl3): 2,23 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,78 (t, 8 Hz, 2H), 6,94 (d, 8 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H).
Етап C. 3-йодо-7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро- 1 Η -1 -бензазепин-2-он
Получава се от 7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-! Н-1 -бензазепин-2-он по начина, описан в пример 31, етап В. Ή NMR (200 MHz,
CDCIj): 2,51 (s, ЗН), 2,6 - 2,9 (m, ЗН), 2,50 (s, ЗН), 2,97 (m, 1H), 4,68 (t, 9 Hz, 1H), 6,95 (d, 8 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,5 (br s, 1H).
Етап D. 3-амино-7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-1 Η-1 -бензазепин-2-он
Смес от 0,5 g 3-йодо-7-метилтио-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он и 15 g амоняк в 20 ml хлороформ се разклаща в автоклав при 100°С в продължение на 3 h. Автоклавът се охлажда, отваря се и съдържанието се прехвърля в делителна фуния. Сместа се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум, като се получава продуктът. Ή NMR (200 MHz, CDCIj): 1,90 (m, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,39 (dd; 8, 11 Hz, 1H), 6,89 (d, 8 Hz, 1H), 7,106 (m, 2H), 8,3 (br s, 1H).
Етап Е: З-трет.-бутоксикарбониламино-
3-метил-Н-[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап D, и З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-бутанкарбоксилна киселина (пример 31, етап Е) по начина, описан в пример 1, етап F. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,33 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,4 - 3,0 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 6,68 (d, 7 Hz, 1H), 6,90 (d, 8 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,66 (br s, 1H).
Етап F. З-трет.-бутоксикарбониламино3-метил-^[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2okco-1- [ [2'-(М-трифенилметил)-тетразол-5ил] [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се от междинното съединение, получено в етап Е, по начина, описан в пример 1, етап К. Ή NMR (200 MHz, CDC13):
1,37 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,2 2,7 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,69 (d, 15 Hz, 1H), 5,12 (d, 15 Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H), 6,69 (d, 7 Hz, 1H), 6,9 - 7,1 (m, 12 H), 7,2 - 7,5 (m, 13 H), 7,87 (m, 1H).
Етап G. З-амино-З-метил-N-[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро- 2-okco-1 - [ [21- (1H -тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава в етап F по начина, описан в пример 34, етап К. Ή NMR (200 MHz, DMSO-d„): 1,24 (s, ЗН), 1,25 (s, ЗН), 2,0 - 2,6 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,78 (d, 15 Hz, 1H), 5,15 (d, 15 Hz, 1H), 6,97 (d, 8 Hz, 2H), 7,05 - 7,30 (m, 5H), 7,45 - 7,70 (m, 4H), 7,92 (br s, 2H), 8,68 (d, 7 Hz, 1H).
Пример 129. З-амино-З-метил-N-[7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2’-(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид
Етап А. З-трет.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-N- [7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (N-трифенилметил) -тетразол-5-ил] [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 бензазепин-3-ил] -бутанамид
Получава се като смес от два рацемични диастереомери от междинното съединение, получено в пример 128, етап F, по начина, описан в пример 48, етап А. Ή NMR (200 MHz, CDC13): 1,37 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,90 (m, 1H), 2,4 - 2,9 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,76 (два дублета, 15 Hz, общо 1 Η), 5,18 (два дублета 15 Hz, общо 1Н), 5,32 (br s, 1Н),
6,9 - 7,1 (m, 9H), 7,2 - 7,6 (m, 15H), 7,90 (m, 1H), 7,98 (d, 8 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H).
Етап В. З-амино-З-метил-N-[7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1- [ [2'(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3-ил] -бутанамид, хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава като смес от два рацемични диастереомера от междинния продукт, получен в етап А, по начина, описан в пример 34, етап К. Ή NMR (200 MHz, DMSO-d6): 1,24 (s, ЗН), 1,26 (s, ЗН), 2,0 - 2,8 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,94 (d, 15 Hz, 1H), 5,19 (d, 15 Hz, 1H), 7,01 (d, 8 Hz, 2H), 7,16 (d, 8 Hz, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 7H), 7,95 (br s, 2H), 8,75 (d, 7 Hz, 1H).
Пример 130. 3-[(2(И)-хидроксипропил) амино] -З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, трифлуорацетат
Етап А. З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бут-2-енамид
Към суспензия от 1,18 g (2,64 mmol) 3 (R) -амино-1,3,4,5-тетрахидро-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил]-2Н-1бензазепин-2-он, хидрохлорид (пример 4, етап С) в 30 ml метиленхлорид в атмосфера на азот, при -15°С, се прибавят 0,923 ml (2,64 mmol)
100 триетиламин, последвано от 0,294 ml (2,64 mmol) 3,3-диметилакрилоил хлорид. Реакционната смес се бърка при -15°С 2 h и след това се прибавя 1 N солна киселина. Сместа се разрежда с 50 ml метиленхлорид и се промива с 50 ml 1 N солна киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя и се концентрира под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 30 ml метанол и се третира с 1,5 ml 9 N солна киселина. След като се бърка 30 min, сместа се концентрира до сухо под вакуум, като се получават 1,3 g (2,63 mmol, 99 %) от продукта като бяло твърдо вещество. Ή NMR (400 MHz, CD3OD): 1,85 (s, ЗН), 2,06 (s, ЗН), 2,08 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 4,40 (dd; 7, 11 Hz, 1H), 4,85 (d, 15 Hz, 1H), 5,26 (d, 15 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,00 (d, 8 Hz, 2H), 7,18 (d, 8 Hz, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,54 (m, 2H),
7,64 (m, 2H).
Етап B. 3-[(2(R)-хидроксипропил)амино]-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение, получено в етап А (18 mg, 0,037 mmol се разтваря в 2 ml (Ю-(-)-1-амино-2-пропанол и полученият раз5 твор се нагрява в атмосфера на азот при 120°С в продължение на 5 h. Реакционната смес се охлажда, концентрира се под вакуум при 50°С и остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху С-8, ка10 то се елуира с метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (50 : 50), като се получават 14 mg (0,021 mmol, 1,57 %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловидна маса. Така полученият продукт е 15 идентичен по ЯМР-спектър при 400 MHz (CD3OD), FAB-MS и аналитична течна хроматография при високо налягане с обърната фаза с продукта, получен в пример 102.
Пример А. При използване на общите 20 методи, описани в примерите от 1 до 130, могат да се получат следните съединения с формула 1, като се използват подходящи субституирани изходни продукти и реактиви:

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение c формула n има стойност 0 или 1; р - от 0 до 3; q
    - от 0 до 4; w - 0 или 1; х означава С == 0, 0,
    S(0) , -СН-, -N- , -СН = СН- ;
    I I
    OH R10 m означава от 0 до 2;
    R1, R2, Ru, R2“, R16 и R26 означават независимо един от друг водород, халоген, С,.7алкил, С13перфлуоралкил, Ct Зперфлуоралкокси, S(O)BR7·, циано, нитро, R76O(CH2)V, R76COO (CH2)V-, R76OCO(CH2)v-, фенил или субституиран фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, С^алкил, С16алкокси или хидроксигрупа;
    R7· и R76 са, независимо един от друг, водород, С] Зперфлуоралкил, С|6алкил, заместен С, 6алкил, където заместителите са фенил или заместен фенил; където фениловите заместители са от 1 до 3 халогенни атома, С16 алкил, С16алкокси или хидроксилна група и V има стойност от 0 до 3;
    R3. и rm са независимо един от друг водород, R’, С| 6алкил, заместен с R’, фенил,
    113 заместен с R’ или феноксигрупа, заместена с R’;
    R9 означава
    Ν—N // Ν—N
    -¼ /N-R4’
    I ’ Ν p4a
    R76O(CH2)V-, R76COO(CH2)v-,R76OCO(CH2)v-, R76CO (CH2) ν-, R76O (CH2)V CO-, R4R5N (CH,) v-, R76CON (R4) (CH2) v-, R4R5NCO<CH2) v-, R4RiNCS(CH2)v-,
    R4R5NN (R3) CO (CH2) v-, R4R5NN (R5) CS (CH2) v-, R*CON(R4)N(R3)CO(CH2)v-, R^CONiR^NfR5) CS(CH2)V-,
    R4N(OR76)CO(CH2)v- или R’-CON(OR76)CO (CH2)V-, и V има значенията, описани по-горе;
    R4, R4*, R3 са, независимо един от друг, водород, фенил, заместен фенил, С||Оалкил, заместен С110алкил, С310алкенил, заместен С3.10 алкенил, С310алкинил или заместен С310алкинил, където заместителите при фенила, алкила, алкенила или алкинила са от 1 до 5 хидроксилни групи, С^алкокси, С3 7циклоалкил, фенил С13алкокси, флуор, R1 заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил С,_ Залкокси, фенил, R' заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, където заместителите при фенила имат значенията, посочени по-горе, С13алканоилокси, С( .алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR10Rn, където R10 и R са, независимо един от друг, водород, С16алкил, фенил, фенил С^алкил, С15 алкоксикарбонил или С15алканоил-С|6алкил; или
    R4 и R5 могат заедно да образуват (CH2)rB(CH2)s-, където В означава СН2, О или S(O)m или Ν-R10, г и s, независимо един от друг, имат стойност от 1 до 3 и R10 има значенията, посочени по-горе;
    R6 означава водород, С] |Оалкил, фенил или фенил С|10алкил;
    А означава
    R8
    I -(СН2)х-С-(СН2)ув която х и у, независимо един от друг, имат стойност от 0 до 3;
    R8 и R’a са, независимо един от друг, водород, С, |Оалкил, трифлуорметил, фенил, за местен С, 10алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, -S(0)mR7a, С, 6алкокси, С3 7циклоалкил, фенил С, Залкокси, R1 заместен или R', R2, независимо един от друг, дизаместен фенил С, Залкокси, фенил, R1 заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, С\ Залканоилокси, С13алкоксикарбонил, карбокси, формил или NR10R“, където R10 и R11 имат значенията, посочени по-горе, или R8 и R8· могат заедно да образуват -(СН2),-, където t означава от 2 до 6; или R8 и R8· могат, независимо един от друг, да бъдат свързани към единия или към двата R4 и R’ за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като при това мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома; и техни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
    η има стойност 0 или 1; р - 0 до 3; q - 0 до 2; w - 0 или 1;
    I
    X означава кислород S(O)m, -N-, -СН СН-;
    m има стойност 0 до 2;
    R1, R1, R1·, R2·, R,s и R26, са, независимо един от друг, водород, халоген, С17алкил, С13 перфлуоралкил, С13алканоилокси, С| 3алкоксикарбонил, карбокси- или формилна група;
    R4 и R3 могат заедно да образуват (СН2)гВ(СНг),-, където В означава СН2, кислород или S(O)m или N-R'°, ths, независимо един от друг, имат стойност от 1 до 3 и R10 има значенията, посочени по-горе;
    R6 означава водород, С310алкил или фенил С( 10алкил;
    А означава
    R8
    I
    -ССН2),-с-(СНг)уέ·· в която х и у, независимо един от друг, имат стойност 0 - 2;
    R8 и R8* са, независимо един от друг, водород, СЬ10алкил, заместен С, |Оалкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидроксигрупа, флуор, SiCDJk7·, Cw алкокси, фенил, R1 субституиран или R1 и R2, независимо един от друг, дисубституиран фенил,С13алканоилокси, С,_3алкоксикарбонил, карбокси, формил, -NRIOR, където R10 и R11
    114 са, независимо един от друг, водород, С|6алкил или С, Залканоил-С,_6алкил; или R8 и R8*, взети заедно, образуват -(CH2)t-, където t означава от 2 до 4; и R8 и R8’ могат, независимо един от друг, да бъдат свързани към единия или двата R4 и R5, като образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като при това мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
    и техни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че:
    η има стойност 0 или l;p-0flo2;q-0 до 2; w - 0 или 1; X означава S(O)m, -СН СН-;
    m има стойност 0 или 1;
    R*, R2, R, R2·, R16 и R26 са, независимо един от друг, водород, халоген, С( 7алкил, Сь Зперфлуоралкил, -S(O)mR7a, R76O(CH2)V-, R76COO(CH2)V-, R76OCO(CH2)v , фенил или субституиран фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, С| 6алкила, С16алкокси или хидроксилна група;
    R7· и R76 са, независимо един от друг, водород, С^алкил, заместен С^алкил, като заместителите са фенил и V означава от 0 до 2;
    R3a и rm незаВисимо един от друг, водород, R’, С16алкил, заместен с R’, фенил, заместен с R’ или феноксигрупа, заместена с R’;
    R’ означава №N // н N—N 'ZN Ч
    R76O(CH2)V-,R76COO(CH2)V-,R76OCO(CH2)V-, R76CO(CH2)v-, R<R5N(CH2)v-, R76CON(R4) (CH2)V-,
    R'RiNCOiCH^-, R4R5NCS(CH2)V-, R4N(OR76) CO(CH2)V- или R’*CON(OR76)CO(CH2)V-; където V има значенията, посочени по-горе;
    R4, R4·, R5 са независимо един от друг водород, С, |Оалкил, заместен С, 10алкил, където заместителите при алкила имат стойност от 1 до 5 хидроксилни групи, С16алкокси, флуор, фенил, R1 заместен или R1, R2, незазисимо един от друг, дизаместен фенил, като заместителите при фенила са описаните по-горе, С, Залканоилокси, С) 5алкоксикарбонил, карбоксигрупа;
    R6 означава водород, С, 10алкил;
    А означава
    R8 I -Ссн2)х-с-ссн2)у έ·· където х и у, независимо един от друг имат стойност 0 до 2;
    R8 и R8· са, независимо един от друг, водород, С, 10алкил, субституиран С| |Оалкил, където субституентите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, SlO^R71, С|6алкокси, фенил, R1 субституиран или R1, R2, независимо един от друг, дисубституиран фенил, С| 3алканоилокси, С13алкоксикарбонил, карбокси или R8 и R8 могат заедно да образуват (СН2)(-, където t означава 2;
    R8 и RtoMoraT независимо един от друг да бъдат свързани към единия или към двата R4 и R5, за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като при това мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома; и техни фармацевтично приемливи соли.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че п има стойност 0 или 1; р - 0 до 2; q - 1; w - 1; X означава 8(О)ж или -CH *= СН-; ш има стойност 0 или 1;
    R1, R2, R1*, R2*, R16 и R“ са, независимо един от друг, водород, халоген, С17алкил, С13 перфлуоралкил, -S(O)mR7·, R76O(CH2)V-, R7SCOO(CH2)v-, фенил или субституиран фенил, където субституентите са от 1 до 3 халогена, С, 6алкил, С( 6алкокси или хидроксигрупа;
    R7’ и R76 са, независимо един от друг, водород, С| (алкил, заместен С,.6алкил, където заместителите са фенил и V има стойност от 0 -1;
    R3* и R36 са, независимо един от друг, водород или R’;
    R’ означава
    I/ и N—N ~чч -ч л-к*·
    I ’ N R4a
    R76O (СН2) v-,R76COO (СН2) v-,R76OCO (СН2) ν-, R76CO(CH2)v-, R4R5N(CH2)v-, R76CON(R4) (CH2)V-,
    R4R3NCO(CH2)v-, или R4N(OR76)CO(CH2)v ; където V има значенията, посочени по-горе;
    R4, R3 са, независимо един от друг,
    115 водород, С\ 10алкил, заместен С) |Оалкил, където заместителите при алкила са от 1 до 3 хидроксилни групи, С, Залкокси, флуор, фенил, R1 заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, където заместителите при фенила имат значенията, посочени по-горе;
    R4· е водород, С, 10алкил, заместен С, 10алкил, където заместителите при алкила са от 1 до 3 хидроксилни групи;
    R6 означава водород;
    А означава
    R8 I -(CHjJ.-C-CCH,),έ·· където х и у, независимо един от друг, имат стойност 0-1;
    R8 и R’· са, независимо един от друг, водород, С, 10алкил, заместен С110алкил, където заместителите са от 1 до 3 имидазолил, индолил, хидрокси, флуор, S(O)mR7·, С, 6алкокси, фенил, R1 заместен или R1, R2, независимо един от друг, дизаместен фенил, С^ ^алканоилокси, С15алкоксикарбонил, карбокси или R’ и R8· могат заедно да образуват -(CH2)t-, където t има стойност 2; и R’ и Rto могат, независимо един от друг, да са свързани към единия или към двата R4 и R3, за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като мостът съдържа от 1 до 5 въглеродни атома; и техни фармацевтично приемливи соли.
  5. 5. Стереоспецифично съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се със следната структурна формула:
    в която R*, R2, X, п, р, q, L, W, R1*, R2·, R3·, R4, R1, А и R6 имат значенията, посочени в претенция 1.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Н тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] 1 Η-1 -бензазепин-3- (R) -ил] -бутанамид, 2(R)амино-З-хидрокси-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 -(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -пропанамид, 2(к)-амино-3-фенил-К-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1, l’бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1-бензазепин-З(И)-ил]-пропанамид, 2(R)-aMHHO-N-[2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(Ю-ил] -пропанамид, 3-(2-хидроксиетил)амино-3-метил-^[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2'- [ 1 - (2-хидроксиетил) -тетразол-5-ил) [ 1, 1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3 (R) -ил] -бутанамид, 3- (2-хидроксипропил) амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 - [ [2- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4ил] метил] -1 Η-1-бензазепин-3 (R) -ил ] -бутанамид, 2-амино-2-метил-М- [2,3,4,5-тетрахидро-
    2- оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил]-метил]-1Н-1-бензазепин-3 (R)ил] -пропанамид, З-амино-З-метил-N- [7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, З-амино-Зметил-N- [7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидpo-2-okco-l - [ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, З-амино-З-метил-N- [6-флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1бензазепин-3(И)-ил]-бутанамид, 3-бензиламино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 [[2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-бифенил] -4-ил] метил-1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
    3- амино-З-метил-N- [3,4-дихидро-4-оксо-5[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] -бутанамид, 3- (2 (R) -хидроксипропил) амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[[2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3(2 (S) -хидроксипропил) амино-З-метил-N- [2,3,
    4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5ил) [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3- (2 (R) ,3-дихидроксипропил) амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) -[1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, 3- (2(S) ,3-дихидроксипропил)амино-З-метил-N-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо116
    1 - [ [2- (1 Н-тетразол-5-ил) - [1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил 1 -бутанамид, 3-(3(8)-хидроксибутил) амино-З-метил-N- [7флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Нтетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3(R)-ил]-бутанамид, 3-(3 (5)-хидроксибутил)амино-3-метил-М- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 ( R) -ил] -бутанамид, З-амино-З-метил-N[7-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3(2 (R)-хидроксипропил) амино-З-метил-N-[7хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'(1Н-тетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н-1-бензазепин-3 (R)-ил] -бутанамид, 3(2 (R) -хидроксипропил) амино-З-метил-N - [7флуоро-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 2- (3 (R) -хидроксибутил)амино-2-метил-М- [2,3,4,5тетрахидро-2-okcol- [ [2'-(1 Н-тетразол-5ил) [ 1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R)-ил] -пропанамид, 2-(3(S)-хидроксибутил)амино-2-метил-М- [2,3,4,5-тетрахидро-
    2- оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] пропанамид, З-амино-З-метил-N- [7-метокси-
    2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2*- (1 Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3- (2(R) -хидроксипропил) амино-З-метил-N- [7-метокси-
    2.3.4.5- тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил] -4-ил]метил]-1Н-1бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3-(3 (S) -хидроксибутил) амино-З-метил-N- [7 -метокси-
    2.3.4.5- тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, хинуклидинN’- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3(R) -ил]-3-карбоксамид, 3-(2флуоропропил)амино-3-метил-^ [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(R)-wi] -бутанамид, 3-(2-метоксипропил)амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1[ [21- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид,
    3- (2-хидрокси-2-метилпропил)амино-3-метилN-[2,3,4,5-TeTpaxHflpo-2-okco-l-[ [2'-(1Н-тет разол-5-ил) - [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 4'- [ [3 (R) [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -2,3,
    4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] - [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, 4’- [ [3 (R) - [ [3- [ (2 (R) -хидроксипропил) амино] -3-метил-1-оксобутил] амино]-2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин- 1-ил] метил] -[1,1 '-бифе нил] -2-карбоксамид, 4'- [ [3 (R)- [ [(3- [ (S) ,3-дихидроксипропил) амино] -З-метил-1 -оксобутил]-амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, Ν-ετιυι-4'- [ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1-оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1Η -1 -бензазепин- 1-ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, ^етил-4'- [ [3 (R)- [ [3[ (2 (S) ,3-дихидроксипропил) -амино] -3-метил1 -оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, N-mctwi-4’- [ [3 (R)- [ [3[ (2 (S) ,3-дихидроксипропил) -амино] -3-метил-
    1-оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, З-амино-З-метил-N- [2,3,
    4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-хидроксиметил[1,1 -бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3(И)-ил]-бутанамид, 3-(2(Я)-хидроксипропил) амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-хидроксиметил [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, З-амино-З-метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2’-аминометил- [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3(2(R)-хидроксипропил) амино-З-метил-N-[2,3,
    4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'-аминометил [1,1,бифенил] -4-ил] метил]-1Н-1-бензазепин-Здаил] -бутанамид, 4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (2(S) ,3 (S) ,4трихидроксибутил) -амино] -З-метил-1-оксобутил] амино] -2,3,4,5, -тетрахидро-2-оксо-1Н-1бензазепин- 1-ил] метил] -[1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид, 4'- [ [3 (R) - [ [3- [ (3-хидроксибутил) амино] -З-метил-1-оксобутил] амино] -2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] - [ 1, Г-бифенил] -2-карбоксамид, З-аминоЗ-метил-N-[2,3,-дихидро-2-оксо-1- [ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] 1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3- (2R) хидроксипропил) амино-З-метил-N- [2,3,-дихидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1Н -тетразол-5-ил) [1,1бифенил] -4-ил] метол] -1Н-1-бензазепин-3(R) -ил] -бутанамид, Ν-ετΗΠ-4'- [ [3 (R) - [ [3[2 (S) ,3-дихидроксипропил) -амино] -3 -метил-1
    117 оксобутил] амино] -2,3-дихидро-2-оксо-1Н-1бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, 3- (2 (R) -хидроксипропил) амино-3метил-К-[3,4-дихидро-4-оксо-5- [ [2'-(1Н-тетразол-5-ил) [ 1,Г-дибенил] -4-метил] -1,5-бензотиазепин-3 (S) -ил] -бутанамид, 3- (2(S) -хидроксипропил)амино-3-метил-М-[3,4-дихидро-4-оксо-5- [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 -бифенил] -4ил] метил] -1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] -бутанамид, N-eTHzi-4‘- [ [3 (S) - [ [3- [ (2 (S) ,3-дихидроксипропил) -амино [З-метил-1 -оксобутил] амино] -3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин5 (2Н) -ил] метил] -[1,1 -бифенил] -2-карбоксамид, 4'- [ [3 (S) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] -3,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазепин5- (2Н) -ил1 -метил] -(1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, 4'- [ [3 (R) - [ (З-амино-З-метил-1 -оксобутил) амино] - 2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 Η-1 бензазепин-1-ил] -метил] - [1, Г-бифенил] -2тиоамид, N-хидрокси-41- [ [3 (R) - [ (З-амино-Зметил- 1 -оксобутил) амино] -2,3,4,5-тетрахидро-
    2-оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] -[1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид, N-хидрокси-4'- [ [3 (R)[ [3- [ (2 (S) ,3-дихидроксипропил) амино] -3-метил-1 -оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] -метил] -[1,1 '-бифенил]-2-карбоксиамид, М-хидрокси-4'-[[3(Я)[ [3- [ (2 (R) -хидроксипропил) амино] -З-метил-1 оксобутил] амино] -2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1 Η-1 -бензазепин-1 -ил] метил] -[1,1 -бифенил] -
    2- карбоксиамид, 3- (2 (R) -хидроксипропил) амино-З-метил-N- [3,4-дихидро-1,4-диоксо-5- [ [2(1Н-тетразол-5-ил) [1,Г-бифенил]-4-ил]метил] -1,5-бензотиазепин-З (S) -ил] -бутанамид,
    3- амино-З-метил-N-[3,4-дихидро-1,4-диоксо-5[ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1,5-бензитиазепин-З (S) -ил] -бутанамид, З-амино-З-метил-N-[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - ([2'- (1 Н-тетразол-5 -ил) [ 1, Гбифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -бутанамид, 3-(2(R) -хидроксипропил)амино-3-метил-№[7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, 3- (2(R) -хидроксипропил)амино-3метил^-[7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидpo-2-okco-l- [ [2'- (1Н-тетразол-5-ил) (1,Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, З-амино-З-метил-N- [7-метилсулфинил-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-[ [2'-(1Нтетразол-5-ил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил]-1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, З-амино-З метил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2’(ацетиламинометил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Н-1 -бензазепин-3 (R) -ил] бутанамид, 3(2(Р)-хидроксипропил)амино-3-метил[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [ [2'-(ацетиламинометил) [1,1 ’-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, З-амино-Зметил-N- [2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ (2'(бензоиламинометил) [1, Г-бифенил] -4-ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 3(2 (R)-хидроксипропил) амино-З-метил-N[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1- [[2'-(бензоиламинометил) [1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1Н1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, З-амино-Зметил-4-хидрокси^-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) (1,1 '-бифенил] -4ил] -метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) -ил] -бутанамид, 2-амино-2-метил-3-хидрокси-К- [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2 - (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3 (R) -ил] -пропанамид, 3- (2 (R) -хидроксипропил) амино-3-метил-4-хидрокси-^ [2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1 Н-тетразол-5-ил) [1,1 '-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин3 (R) -ил] -бутанамид, 2- (3-хидроксибутил) амино-2-метил-3-хидрокси-Н-[2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1 - [ [2'- (1Н-тетразол-5-ил) - [ 1, Г-бифенил] -4-ил] метил] -1 Η-1 -бензазепин-3 (R) ил] -пропанамид и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
  7. 7. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула в която R1, R2, R6, Ν, η и р имат значенията, посочени в претенция 1, взаимодейства със съединение с формула
    НО - С - А - N - G в която R5 и А имат значенията, дадени в претенция 1 и G е защитна група, като преди това или след това взаимодейства със съединение с формула
    118 в която R'a, R2a, R3a, L, W и q имат значенията, посочени в претенция 1 и У е отцепваща се група, след което се замества защитната група с R4.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че с формула III първо взаимодейства със съединение с формула IV и след това взаимодейства със съединение с формула VI.
  9. 9. Метод за получаване на съединение от претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула в която R1, R2, R5, R6, X, η и р имат значенията, посочени в претенция 1, и G е защитна група, взаимодейства със съединение с формула в която R1·, R2a, R3a, L, W и q имат значенията, посочени в претенция I, У е отцепваща се група, след което се замества защитната група G с R4.
    5 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че защитната група G е трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил и L означава хлор, бром, йод, О-метансулфонил или О- (р-толуенсулфонил).
  10. 10 11. Метод за повишаване нивата на ендогенен растежен хормон в човек или животно, който включва прилагане към човека или животното на ефективно количество на съединение от претенция 1.
  11. 15 12. Състав, приложим за увеличаване на ендогенното произвеждане или освобождаване на растежен хормон в хора и животни, който се състои от инертен носител и ефективно количество от съединение от претенция 1.
  12. 20 13. Състав, приложим за увеличаване на ендогенното произвеждане или освобождаване на растежен хормон в хора или животни, състоящ от инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1,
  13. 25 заедно с друг растежен хормон секретагоген като GHRP-6 или CHRP-1, растежен хормон освобождаващ фактор (CRF) или един от неговите аналози, 1GF-1 рли 1GF-2, или ВНТ920.
BG98112A 1991-03-20 1993-09-17 Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone BG61448B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67369591A 1991-03-20 1991-03-20
US07/839,742 US5206235A (en) 1991-03-20 1992-02-28 Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
PCT/US1992/002271 WO1992016524A1 (en) 1991-03-20 1992-03-19 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98112A BG98112A (bg) 1994-05-27
BG61448B1 true BG61448B1 (en) 1997-08-29

Family

ID=27100990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98112A BG61448B1 (en) 1991-03-20 1993-09-17 Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5206235A (bg)
EP (1) EP0513974B1 (bg)
JP (1) JPH08814B2 (bg)
CN (1) CN1033584C (bg)
AT (1) ATE142206T1 (bg)
AU (1) AU653992B2 (bg)
BG (1) BG61448B1 (bg)
CA (1) CA2063185A1 (bg)
DE (1) DE69213318T2 (bg)
FI (1) FI921183A (bg)
HU (1) HUT66796A (bg)
IE (1) IE76459B1 (bg)
IL (1) IL101206A (bg)
MX (1) MX9201226A (bg)
NO (1) NO921077L (bg)
NZ (1) NZ241958A (bg)
RO (1) RO117326B1 (bg)
WO (1) WO1992016524A1 (bg)
YU (1) YU25192A (bg)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2266090A (en) * 1992-04-15 1993-10-20 Merck & Co Inc A novel synthesis of substituted benzlactams
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1994011012A1 (en) * 1992-11-06 1994-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
US5726319A (en) * 1992-11-06 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2272439A (en) * 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
GB2273046A (en) * 1992-12-02 1994-06-08 Merck & Co Inc Synergistic combination to improve secretion of endogenous growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
NZ258412A (en) * 1992-12-11 1997-01-29 Merck & Co Inc Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5683997A (en) * 1992-12-11 1997-11-04 Ciba-Geigy Corporation Substituted benzazepinones
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
KR960702444A (ko) * 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
EP0763537A3 (en) 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PL322706A1 (en) * 1993-11-09 1998-02-16 Merck & Co Inc Piperidines, pyrolidines and hexahydro-1h-azepins enhancing growth hormone liberation
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PE45195A1 (es) * 1994-03-03 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
US5777112A (en) * 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996002530A1 (en) * 1994-07-20 1996-02-01 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
IL114955A (en) * 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
DK0782996T3 (da) * 1994-09-20 1999-09-20 Wakunaga Seiyaku Kk Fremgangsmåde til fremstilling af N-biphenylmethylthiadiazolinderivat eller salt deraf og mellemprodukt til fremstilling af
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
ATE288444T1 (de) * 1995-05-29 2005-02-15 Pfizer Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
US5840331A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Arch Development Corporation Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin
JP3798024B2 (ja) 1995-12-13 2006-07-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進物質レセプターアッセイ
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
AU2931997A (en) * 1996-05-07 1997-11-26 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
AU711884B2 (en) * 1996-05-07 1999-10-21 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with a growth hormone secretagogue
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
CN1213036C (zh) 1997-08-22 2005-08-03 科研制药株式会社 新的酰胺类衍生物
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
WO1999067219A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1112071A4 (en) * 1998-08-18 2003-03-19 Lilly Co Eli SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONES
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) * 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
DK1141014T3 (da) * 1999-01-06 2005-04-11 Genentech Inc Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant
KR100699404B1 (ko) 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
EP1227084B1 (en) * 1999-10-28 2005-12-14 Trine Pharmaceuticals, Inc. Drug discharge pump inhibitors
WO2001035964A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
CN1436175A (zh) 2000-04-03 2003-08-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺
BR0110051A (pt) * 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
EP1289966A1 (en) 2000-04-11 2003-03-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION
ES2252230T3 (es) 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
AU2001263215A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Genentech Inc. Method for treating cartilage disorders
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
EP1370527A1 (en) 2001-03-06 2003-12-17 AstraZeneca AB Indolone derivatives having vascular-damaging activity
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
CA2445697A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AU2002327172B2 (en) * 2001-05-16 2007-11-15 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
ES2266798T3 (es) * 2002-04-09 2007-03-01 Eli Lilly And Company Secretagodos de hormona de crecimiento.
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ATE536186T1 (de) 2003-09-12 2011-12-15 Tercica Inc Verfahren zur behandlung von igf-1 (insulin-like growth factor 1)-mangel
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
US7378415B2 (en) 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
CA2652669A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Benzazepinones as sodium channel blockers
EP2155769B1 (en) * 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
CN101939313B (zh) * 2008-02-08 2013-05-22 善利亚新药工业股份有限公司 3，8-二氨基四氢喹啉衍生物
JP2010116364A (ja) * 2008-11-14 2010-05-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd アゼピノン誘導体
US8575150B2 (en) 2008-12-16 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of Alzheimer's disease
AU2010216632A1 (en) * 2009-02-17 2011-08-04 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
RU2015103119A (ru) * 2012-07-13 2016-08-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антипролиферативные бензо[в]азепин-2-оны
EP2897972B1 (en) * 2012-09-19 2016-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[b]diazepines and their use in the treatment of cancer
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
RU2017109122A (ru) * 2014-08-21 2018-09-21 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Способы лечения с использованием гетероциклических амидов в качестве ингибиторов киназы
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
WO2018107060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4539150A (en) * 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
AU639529B2 (en) * 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06172316A (ja) 1994-06-21
IL101206A (en) 1997-02-18
CA2063185A1 (en) 1992-09-21
JPH08814B2 (ja) 1996-01-10
RO117326B1 (ro) 2002-01-30
NO921077L (no) 1992-09-21
AU1301292A (en) 1992-09-24
CN1066070A (zh) 1992-11-11
NZ241958A (en) 1995-04-27
EP0513974B1 (en) 1996-09-04
DE69213318D1 (de) 1996-10-10
MX9201226A (es) 1992-10-01
IE920877A1 (en) 1992-09-23
ATE142206T1 (de) 1996-09-15
DE69213318T2 (de) 1997-04-10
EP0513974A1 (en) 1992-11-19
NO921077D0 (no) 1992-03-19
HUT66796A (en) 1994-12-28
YU25192A (sh) 1994-09-09
US5310737A (en) 1994-05-10
BG98112A (bg) 1994-05-27
IE76459B1 (en) 1997-10-22
CN1033584C (zh) 1996-12-18
WO1992016524A1 (en) 1992-10-01
HU9200915D0 (en) 1992-05-28
US5206235A (en) 1993-04-27
IL101206A0 (en) 1992-11-15
FI921183A (fi) 1992-09-21
FI921183A0 (fi) 1992-03-19
AU653992B2 (en) 1994-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61448B1 (en) Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone
EP0659179B1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
AU676501B2 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
US5726307A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995009633A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
JPH09502961A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム
WO1995003289A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
WO1995016692A1 (en) Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2272439A (en) Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
US6211174B1 (en) Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
HU211894A9 (hu) Növekedési hormonok felszabadulását elősegítő benzo-fuzionált laktámszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.