ES2266798T3 - Secretagodos de hormona de crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I Fórmula I en la que: R1 es NHR10, (alquilo C1-6 no sustituido o sustituido) NHR10 o (cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido) NHR10; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 (OH), alquilidenil C1-6 (OH) R11 o un grupo protector de amino; R11 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilo C1-6 (O) alquilo C1-6, C(O)O- alquilo C1-6, arilo o alquil C1-6 arilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, o alquil C1-6 arilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquil C1-6 arilo o alquenilo C-2-6; R5 es hidrógeno, arilo, alquil C1-6 arilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido; R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido o sustituido, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico con hasta 8 átomos de carbono que opcionalmente es parcialmente insaturado, o un grupo cicloalquilo C3-8 que opcionalmente está parcialmente insaturado; R8es hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, (alquil C1-6) cicloalquilo C3-8 no sustituido o sustituido, o alquil C1-6 arilo no sustituido o sustituido; Q es ¿S(O)2- o ¿C(O)-; m es un número seleccionado entre 1 y 2; R3 es alquil C1-6 arilo sustituido, alquil C1-6 (O) alquil C1-6 arilo sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido, (alquil C1-6) cicloalquilo C3-8 sustituido, o arilo sustituido con al menos un grupo ¿SO2CF3; y R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 8, cicloalquenilo C3-8, ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, ¿aril-aril (K1)(K2), -O-aril-aril (K1)(K2), -N-aril-aril (K1)(K2), -S-aril-aril (K1)(K2), -O-alquilo C1-6 o alquil C1- 6 arilo, siendo K1 halo o ¿CF3 y siendo K2 hidrógeno, halo o ¿CF3, o K1 y K2 forman un grupo metilendioxi; o R3 es arilo opcionalmente sustitudo, alquil C1-6 arilo, alquil C1-6 (O) alquil- C 1-6 arilo, cicloalquilo C3- 8, (alquil C1-6) cicoalquilo C3-8; y R9 es arilo sustituido con al menos un grupo ¿SO2CF3, ¿O arilo sustituido con al menos un grupo ¿SO2CF3, -N-arilo sustituido con al menos un grupo ¿SO2CF3 o ¿S-arilo sustituido con al menos un grupo ¿SO2CF3; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable
Description
Secretagogos de hormona de crecimiento.
La hormona de crecimiento, que es secretada por
la glándula pituitaria, tiene efectos variados sobre el desarrollo
del organismo. La manipulación artificial de los niveles de la
hormona del crecimiento ha demostrado tener una utilidad terapéutica
significativa. El suplemento de la hormona de crecimiento humana ha
revelado ser un tratamiento efectivo de las deficiencias de la
hormona de crecimiento y los estados de enfermedad relacionados en
seres humanos. Aparte de esta aplicación, los estudios han
descubierto nuevas y significativas propiedades de la hormona de
crecimiento que acrecen la importancia en cuanto a la capacidad de
controlar los niveles de la hormona de crecimiento. Por ejemplo,
estudios clínicos han indicado que el suplemento de hormona del
crecimiento puede ser útil para combatir las enfermedades de
envejecimiento en seres humanos. Niveles altos de hormona de
crecimiento en animales han demostrado que dan por resultado una
masa aumentada de músculo mollar. Una aplicación de esta última
observación podría dar por
resultado una producción más alta de productos cárnicos magros, o la producción de animales mayores y/o más fuertes.
resultado una producción más alta de productos cárnicos magros, o la producción de animales mayores y/o más fuertes.
Si bien la glándula pituitaria produce
naturalmente hormona de crecimiento, la secreción de la hormona de
crecimiento en la corriente sanguínea está controlada por una
segunda proteína, el factor liberador de la hormona de crecimiento
(GRF). Esta hormona también se conoce comúnmente en la técnica como
somatocrinina, hormona liberadora de la hormona de crecimiento
(GHRH) y hormona liberadora del crecimiento (GRH).
Hay dos caminos para tratar el problema de
aumentar los niveles circulantes de la hormona del crecimiento: (1)
aumentar directamente el nivel de hormona de crecimiento en el
organismo, o (2) aumentar la tendencia natural del organismo para
producir hormona de crecimiento. La última estrategia puede
realizarse aportando GRF. El GRF ha demostrado que aumenta los
niveles circulatorios de la hormona de crecimiento in vivo.
(Rivier y otros, Nature (Londres), 300:276 (1982)). Se ha estudiado
ampliamente el efecto del GRF, incluidos sus análogos estructurales,
sobre la producción de la hormona de crecimiento. Un primer
obstáculo para usar el GRF como un suplemento directo es su corta
vida activa in vivo. L.A. Frohman y otros, Journal of
Clinical Investigation, 78:906 (1986). Por tanto, son deseables
moléculas más potentes y/o que duran más para el desarrollo de
agentes terapéuticos para tratar seres humanos o animales.
Se ha modificado de numerosas maneras la
estructura del GRF, dando ello por resultado análogos del GRF de
mayor duración y/o más potentes. Se ha demostrado que los primeros
29 aminoácidos del término N son suficientes para retener la
actividad total del GRF. Speiss y otros, Biochemistry, 21:6037
(1982). Una estrategia ha sido la incorporación de nuevos restos de
D-aminoácidos en varias regiones de la molécula de
GRF. V.A. Lance y otros, Biochemical and Biophysical Research
Communications, 119:265 (1984); D.H. Coy y otros, Peptides,
8(suplem. 1): 49 (1986). Otra estrategia ha modificado el
espinazo del GRF por incorporación de isosteras de enlace peptídico
en la región N terminal. D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3 (1985);
S.J. Hocart y otros, Journal of Medicinal Chemistry,
33:1954-58 (1990). En la publicación de patente
europea 511.003, publicada el 28 de octubre de 1992, se describe una
serie de análogos de GHRH muy activos. El documento WO 94/13696
describe una serie de compuestos de espiropiperidina que se indica
que son promotores de la liberación de la hormona de
crecimiento.
Además de las acciones de la GHRH, se conocen
varias vías para liberar la hormona de crecimiento. Por ejemplo,
compuestos químicos tales como arginina,
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglucemia
inducida por insulina, así como actividades tales como dormir y
hacer ejercicio, causan indirectamente la liberación de la hormona
de crecimiento de la glándula pituitaria por actuar de alguna manera
sobre el hipotálamo, acaso para disminuir la secreción de
somatostatina o para aumentar la secreción de GHRH.
En los casos en que se desean niveles
incrementados de hormona de crecimiento, por lo general, el problema
se ha resuelto proporcionando hormona de crecimiento exógena o
administrando GHRH. o un compuesto peptidílico afín que estimula la
producción o liberación de hormona de crecimiento. En cualquier
caso, la naturaleza peptidílica del compuesto hace que sea necesaria
su administración por inyección.
Se han desarrollado otros compuestos que
estimulan la liberación de hormona de crecimiento exógena, tal como
los compuestos peptidílicos análogos relacionados a la GHRH. Estos
péptidos, si bien son considerablemente menores que las hormonas de
crecimiento, son todavía susceptibles a inestabilidad
metabólica.
La administración de péptido 6 que libera la
hormona de crecimiento (GHRP) de hexapéptido da por resultado la
secreción de hormona de crecimiento en muchas especies, incluida la
humana. Este péptido es uno de una serie de péptidos sintéticos
cuyas estructuras se basaron en el pentapéptido
Met-encefalina. Se ha demostrado que GHRP se une
específicamente a la glándula pituitaria, aunque la unión no implica
el opioide, GHRH, o los receptores de somatostatina.
En los últimos años se han hecho esfuerzos
significativos para desarrollar análogos no peptidílicos de esta
serie de compuestos, Tales compuestos, denominados secretagogos de
hormona de crecimiento, deben ser oralmente biodisponibles, deben
inducir la producción o liberación de hormona de crecimiento y deben
actuar, concertada o sinérgicamente, con la GHRH. Estos compuestos
son no peptidílicos por naturaleza y, por tanto, son más estables
metabólicamente que la hormona de crecimiento, la hormona que libera
la hormona de crecimiento o análogos de cualquiera de estas
proteínas.
Los compuestos de esta invención son
especialmente deseados debido a la intensificada actividad
farmacéutica in vivo de los compuestos.
La presente invención se refiera a compuestos de
fórmula I
en la
que:
R1 es NHR10, (alquilo C_{1-6}
no sustituido o sustituido) NHR10 o (cicloalquilo
C_{3-8} no sustituido o sustituido) NHR10;
R10 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} (OH),
alquilidenil C_{1-6} (OH) R11 o un grupo protector
de amino;
R11 es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquilo
C_{1-6} (O) alquilo C_{1-6},
C(O)O alquilo C_{1-6}, arilo o
alquil C_{1-6} arilo;
R2 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, o alquil C_{1-6}
arilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, alquil C_{1-6}
arilo o alquenilo C-_{2-6};
R5 es hidrógeno, arilo, alquil
C_{1-6} arilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} no
sustituido o sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-6} no sustituido o sustituido,
alquenilo C_{2-6} no sustituido o sustituido, o R6
y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo carbocíclico con hasta 8 átomos de carbono que opcionalmente
está parcialmente insaturado, o un grupo cicloalquilo
C_{3-8} que opcionalmente es parcialmente
insaturado;
R8 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, (alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido, o
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 y 2;
R3 es alquil C_{1-6} arilo
sustituido, alquil C_{1-6} (O) alquil
C_{1-6} arilo sustituido, cicloalquilo
C_{3-8} sustituido, (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}
sustituido, o arilo sustituido con al menos un grupo
-SO_{2}CF_{3}; y R9 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8},
ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo
opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente
sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido,
-aril-aril (K1)(K2),
-O-aril-aril (K1)(K2),
-N-aril-aril (K1)(K2),
-S-aril-aril (K1)(K2),
-O-alquilo C_{1-6} o alquil
C_{1-6} arilo, siendo K1 halo o -CF_{3} y
siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}, o K1 y K2 forman un grupo
metilendioxi; o
R3 es arilo opcionalmente sustituido, alquil
C_{1-6} arilo, alquil C_{1-6}
(O) alquil-C_{1-6} arilo,
cicloalquilo C_{3-8}, (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}; y
R9 es arilo sustituido con al menos un grupo -SO_{2}CF_{3}, -O
arilo sustituido con al menos un grupo -SO_{2}CF_{3},
-N-arilo sustituido con al menos un grupo
-SO_{2}CF_{3} o -S-arilo sustituido con al menos
un grupo -SO_{2}CF_{3};
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención concierne además a
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
solos o en combinación con otros compuestos secretagogos, y/o en
combinación con agentes antirreabsorbentes óseos adecuados, y al uso
de los mencionados compuestos y/o formulaciones como mínimo para el
aumento en un mamífero de los niveles endógenos de la hormona de
crecimiento.
La presente invención se refiere además al uso
de un compuesto de fórmula I o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para
el tratamiento o la prevención de una afección fisiológica que se
puede modular mediante un aumento de la hormona de crecimiento
endógena.
Una realización preferente de la invención es un
compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son los
definido antes al considerar la fórmula I,
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
Otra realización preferente de la invención es
un compuesto de fórmula III
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable,
en la que
R12 es hidrógeno, metilo o etilo;
R13 es 3-arilpropilo sustituido,
2-ariletilo sustituido, arilmetoximetilo sustituido,
3-indolilmetilo sustituido o ciclohexilmetilo
sustituido;
R15 es hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, hidroxi, metoxi,
2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo, o
2,2,2-trifluoroetilo;
\newpage
R16 y R17 son hidrógeno, metilo, etilo,
fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, o
2,2,2-trifluoroetilo, o, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano,
ciclohexano, fluorociclohexano o difluorociclohexano;
R18 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, pentilo,
arilmetilo, 1-ariletilo,
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
2-fluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2-difluoroetilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo,
2,2,2-trifluoroetilo, -CH_{2}CONH_{2} o
-CH_{2}CON(CH_{3})_{2}; o
-CH_{2}CON(CH_{3})CON
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo,
piridilo, O-fenilo o fenilo, que opcionalmente
están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-6}), NHCO
(alquilo C_{1-6}), SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NH(alquilo C_{1-6}),
NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), COOH, COO
(alquilo C_{1-6}), hidroxi, nitro, halo,
SO_{2}(alquilo C_{1-6}),
SO_{2}CF_{3}, OCF_{3}, CF_{3} y ciano.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a compuestos de fórmula IV y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables en los que R12 a R19 tiene el mismo significado que en la
Fórmula III
La presente invención también se refiere a
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I.
Los términos y abreviaturas usadas aquí tienen
su significado normal, a no ser que se indique lo contrario. Por
ejemplo, "ºC" se refiere a grados Celsius; "N" se refiere
a normal o normalidad; "mmol" se refiere a milimol o milimoles;
"g" se refiere a gramo o gramos; "ml" se refiere a
mililitro o mililitros; "M" se refiere a molar o molaridad;
"MS" se refiere a espectrometría de masas; "FDMS" se
refiere a espectrometría de masas por desorción de campo: "IS"
se refiere a ionización por proyección de iones; "EI" se
refiere a ionización por impacto de electrones; "UV" se refiere
a espectroscopia de ultravioleta; "IR" se refiere a
espectroscopia de infrarrojos, y "RMN" se refiere a
espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
"TBTU" se refiere a tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-pentametilen-uronio.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1-6}" se refiere a cadenas alifáticas
saturadas monovalentes, lineales o ramificadas, de 1 a 6 átomos de
carbón, e incluye, aunque no únicamente, metilo etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo y hexilo. El término "alquilo
C_{1-6}" incluye en su definición el término
alquilo C_{1-4}.
El término "alquilo C_{1-6}
sustituido" significa un grupo alquilo C_{1-6},
definido antes, que ha sido sustituido por uno o más,
preferiblemente por de uno a tres, grupos seleccionados entre halo
(preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, -O alquilo
C_{1-6}, ciano, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo
C_{2-6}" se refiere a cadenas alifáticas
insaturadas monovalentes, lineales o ramificadas, de 2 a 6 átomos de
carbono, que incluyen al menos un doble enlace
carbono-carbón, e incluye, aunque no únicamente,
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo,
isopentenilo y hexenilo. El término "alquenilo
C_{2-6}" incluye en su definición el término
alquenilo C_{2-4}.
Tal como se usa aquí, el término "alquinilo
C_{2-6}" se refiere a cadenas alifáticas
insaturadas monovalentes, lineales o ramificadas, de 2 a 6 átomos de
carbono, que incluyen al menos un triple enlace
carbono-carbón, e incluye, aunque no únicamente,
etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, isopentinilo y
hexinilo. El término "alquinilo C_{2-6}"
incluye en su definición el término alquinilo
C_{2-4}.
El término "alquenilo
C_{2-6} sustituido" significa un grupo
alquenilo C_{2-6}, definido antes, que ha sido
sustituido por uno o más, preferiblemente por de uno a tres, grupos
seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi,
-O alquilo C_{1-6}, ciano, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
Tal como se usa aquí, el término
"cicloalquilo" se refiere a cadenas cicladas de 3 a 8 átomos de
carbono e incluye, aunque no únicamente, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilo
C_{3-8} sustituido" significa un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, definido antes, que ha sido
sustituido por uno o más, preferiblemente por de uno a tres, grupos
seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi,
-O alquilo C_{1-6}, ciano, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
CON(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
El término "halo" significa cloro, flúor,
bromo o yodo. Muy preferiblemente, halo es flúor o cloro.
"Alcoxi C_{1-6}"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono unida a un átomo de oxígeno. Entre los grupos
alcoxi C_{1-6} típicos están metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
El término "alcoxi C_{1-6}" incluye en su
definición alcoxi C_{1-4}.
"Alcanoílo C_{2-6}"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 5
átomos de carbono unida a través de un resto carbonilo. Entre los
grupos alcanoílo C_{2-6} típicos están etanoílo
(también denominado acetilo), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo,
t-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, etc.
"Alquilidenilo C_{1-6}"
se refiere a una cadena alifática divalente saturada, lineal o
ramificada, de uno a seis átomos de carbono, e incluye, aunque no
únicamente, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo,
butelenilo, isobutilenilo, t-butilenilo,
pentilenilo, isopentilenilo, hexilenilo, etc.
El término "arilo" representa un anillo o
anillos y restos aromáticos de anillos monocíclicos o bicíclicos de
5 a 7 miembros con de 1 a 4 heteroátomos (un "heteroarilo"),
que incluye, pero no únicamente, grupos tales como fenilo, naftilo,
bifenilo, tiofenilo (denominado también tienilo), benzotiofenilo,
furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, indolilo, piridilo, tiazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, etc.
Los términos "arilo sustituido",
"N-arilo sustituido" y
"S-arilo sustituido" significan que cada uno de
los respectivos grupos arilo (grupo arilo que puede contener
heteroátomos como se ha descrito antes) opcionalmente está
sustituido, en cualquier posición disponible, con de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, -O alquilo
C_{1-6}, -OCF_{3}, amida, arilo, ariloxi,
SO_{2}(alquilo C_{1-6}),
SO_{2}CF_{3}, NH amida, carboxamida, sulfonamida, NH
sulfonamida, imida, hidroxi, carboxi, nitro, halo, tri(cloro
o fluoro)metilo y ciano. El anillo aromático puede estar
unido a cualquier átomo de carbono o heteroátomo que proporcione una
estructura estable. Esta definición abarca el grupo
3,4-metilendioxifenilo.
El término "alquil C_{1-6}
arilo no sustituido" significa un grupo alquilo
C_{1-6}, definido antes, unido a un grupo arilo no
sustituido, definido antes. En grupos alquil
C_{1-6} arilo no sustituidos preferidos, el resto
alquilo C_{1-6} no sustituido tiene de 1 a 3
átomos de carbono. También, e independientemente, en grupos alquil
C_{1-6} arilo no sustituidos, el grupo arilo se
selecciona independientemente entre fenilo, tiazolilo, piridilo,
naftilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo e indolilo.
El término "alquil C_{1-6}
arilo sustituido" significa un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, según lo
definido antes, unido a un grupo arilo sustituido, según lo definido
antes, o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido,
definido antes, unido a un grupo arilo no sustituido, definido
antes. En compuestos preferidos de la invención, alquil
C_{1-6} arilo sustituido denota un grupo alquilo
C_{1-6}, definido antes, unido a un grupo arilo
sustituido, definido antes. En grupos alquil
C_{1-6} arilo sustituido más preferidos, el resto
alquilo C_{1-6} no sustituido tiene de 1 a 3
átomos de carbono. También, e independientemente, en grupos alquil
C_{1-6} arilo sustituido más preferidos, el grupo
arilo sustituido es uno seleccionado entre fenilo, tiazolilo,
piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo o indolilo
sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a cuatro,
preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo (preferiblemente cloro o flúor),
alquilo C_{1-6}, -O alquilo
C_{1-6}, ciano, SO_{2} (alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
NO_{2}, fenilo, fenoxi, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo,
furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.
El término "alquil C_{1-6}
(O)-alquil C_{1-6} arilo no
sustituido" significa un grupo alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6} no sustituido,
definido antes, unido a un grupo arilo no sustituido, definido
antes. En grupos alquil C_{1-6} (O) alquil
C_{1-6} arilo no sustituido preferidos, el resto
alquil C_{1-6} -(O) alquilo
C_{1-6} no sustituido es
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o
CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-, muy
preferiblemente,
-CH_{2}-O-CH_{2}-. También, e
independientemente, en grupos alquil C_{1-6} (O)
alquil C_{1-6} arilo no sustituido, el grupo arilo
se selecciona entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo e indolilo.
El término "alquil C_{1-6}
(O) alquil C_{1-6} arilo sustituido" significa
un grupo alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6} no sustituido
o sustituido, definido antes, unido a un grupo arilo sustituido,
definido antes o un grupo alquil C_{1-6}-(O)
alquilo C_{1-6} sustituido, definido antes, unido
a un grupo arilo no sustituido, definido antes. En compuestos
preferidos de la invención, alquil C_{1-6}
(O)-alquil C_{1-6} arilo
sustituido denota un grupo alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6}, definido
antes, unido a un grupo arilo sustituido, definido antes. En grupos
alquil C_{1-6} (O)-alquil
C_{1-6} arilo sustituido más preferidos, el resto
alquil C_{1-6} (O)-alquilo
C_{1-6} no sustituido es
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-, muy
preferiblemente,
-CH_{2}-O-CH_{2}-. También, e
independientemente, en grupos alquil C_{1-6}
(O)-alquil C_{1-6} arilo
sustituido, el grupo arilo sustituido se selecciona entre fenilo,
tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e
indolilo sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a
cuatro, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo (preferiblemente cloro o flúor),
alquilo C_{1-6}, -O alquilo
C_{1-6}, cio, SO_{2} (alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
NO_{2}, fenilo, fenoxi, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolil,
furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.
El término "(alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8} no sustituido" significa
un grupo alquilo C_{1-6} no sustituido, definido
antes, unido a un grupo cicloalquilo C_{3-8} no
sustituido, definido antes. En grupos (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8} no
sustituido preferidos, el resto alquilo C_{1-6} no
sustituido tiene de 1 a 3 átomo de carbono. También, e
independientemente, en grupos (alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8} no sustituido más preferidos,
el grupo cicloalquilo C_{3-8} es ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "(alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8} sustituido" significa un
grupo alquilo C_{1-6} no sustituido o sustituido,
definido antes, unido a un grupo cicloalquilo
C_{3-8} sustituido, según se ha definido antes o
un grupo alquilo C_{1-6} sustituido, según se ha
definido antes, unido a un grupo cicloalquilo
C_{3-8} no sustituido, definido antes. En
compuestos preferidos de la invención, (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}
sustituido denota un grupo alquilo C_{1-6},
definido antes, unido a un grupo cicloalquilo
C_{3-8} sustituido, según se ha definido antes. En
grupos (alquil C_{1-6}) cicloalquilo
C_{3-8} sustituido más preferidos, el resto
alquilo C_{1-6} no sustituido tiene de 1 a 3
átomos de carbono. También, e independientemente, los grupos (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}
sustituido más preferidos,el grupo ciloalquilo
C_{3-8} sustituido es ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo sustituido, en cualquier posición disponible, por al
menos uno y, preferiblemente de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo (preferiblemente cloro o
flúor), alquilo C_{1-6}, -O alquilo
C_{1-6}, ciano, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2},
CON(CH_{3})_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxi,
tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo,
benzofuranilo.
El término "-O-arilo"
significa un sustituyente ariloxi que está unido a la molécula madre
a través del grupo O. El término "-O-arilo
opcionalmente sustituido" significa que el grupo arilo del
sustituyente -O-arilo opcionalmente está sustituido
con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -OCF_{3},
amida, arilo, ariloxi, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), NH amida, SO_{2}CF_{3}, carboxamida,
sulfonamida, NH sulfonamida, imida, hidroxi, carboxi, nitro, halo,
tri(cloro o fluoro)metilo y ciano.
El término
"aril-ario(K1)(K2)" se refiere a un
grupo arilo sustituido con un grupo arilo adicional, estando el
mencionado grupo arilo adicional disustituido con K1 y K2. K1 se
define como que incluye halo y -CF_{3}, y K2 se define como que
incluye hidrógeno, halo y CF_{3}. Alternativamente, K1 y K2 juntos
pueden formar un grupo metilendioxi. Análogamente se definen los
términos "-O-aril-arilo
(K1)(K2)", "-N-aril-arilo
(K1)(K2)" y "S-aril-arilo
(K1)(K2)". Por ejemplo, el término
"-O-aril-arilo(K1)(K2)"
significa un sustituyente ariloxi, según se ha definido antes, que
está sustituido con un grupo arilo adicional, grupo arilo adicional
que está disustituido con K1 y K2. K1 y K2 son lo definido
inmediatamente antes.
El término "grupo protector de carboxi",
tal como se usa aquí, se refiere a sustituyentes del grupo carboxi
comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad
carboxi mientras que reaccionan otros grupos funcionales del
compuesto. Entre los ejemplos de tales grupos protectores están
metilo, etilo, p-nitrobencilo,
p-metilbencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo,
3,4-metilen-dioxibencilo,
benzohidrilo, 4,4'-dimetoxibenzohidrilo,
2,2',4,4'-tetra-metoxibenzohidrilo,
t-butilo, t-amilo, tritilo,
4-metoxitritilo,
4,4'-dimetoxitritilo,
4,4',4''-trimetoxitritilo,
2-fenilprop-2-il,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-(di(n-butil)metilsilil)etilo,
p-toluenosulfoniletilo,
4-nitrobencilsulfonil)-etilo, alilo,
cinamilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo,
etc.
Un grupo protector de carboxi preferido para la
práctica de la presente invención es metilo o etilo. Más ejemplos de
estos grupos se pueden encontrar en E. Haslam, cita dada antes,
capítulo 5, y T.W. Greene y otros, cita dada antes, capítulo 5.
El término "grupo protector de amino", tal
como se usa aquí, se refiere a sustituyentes del grupo amino
comúnmente empleados para bloquear o proteger la funcionalidad amino
mientras que reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Los
ejemplos de tales grupos protectores de amino se pueden encontrar en
la obra de T.W. Greene y otros, citada antes.
Entre los ejemplos de tales grupos protectores
de amino están incluidos, aunque no limitativamente, formilo,
tritilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo,
yodoacetilo, y grupos de bloqueo de tipo uretano tales como
benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo,
2-metilbenciloxicarbonilo,
4-metoxi-benciloxicarbonilo,
4-fluorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo
(NBoc),
1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo,
ciclopentaniloxicarbonio,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo,
fluoroenilmetoxi-carbonilo (FMOC),
2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-benzo-isoxazolilmetoxicarbonil,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-etinil-2-propoxicarbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo,
etc.; el grupo benzoilmetilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfino y
grupos similares protectores de amino.
Usualmente no es crítico el grupo protector de
amino empleado en tanto que el grupo amino derivatizado sea estable
en las condiciones de posteriores reacciones en otras posiciones de
la molécula intermedia, y se pueda eliminar selectivamente en el
punto apropiado sin desbaratar el resto de la molécula, incluidos
cualesquier otros grupos protectores de amino. Un grupo protector de
amino preferido para la práctica de la presente invención es
t-butoxicarbonilo (NBoc). Otros ejemplos a los que
se refieren los términos anteriores se describen por E. Haslam en
Protective Groups in Organic Chemistry,
(J-G.W. McOmie, ed., 1973), capítulo 2; y T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis
(1981), capítulo 7.
El término "grupo activante", tal como se
usa aquí, se refiere a un grupo saliente que, cuando se toma con el
grupo carbonilo (-C=O) al que está acoplado, es más probable que
participe en una reacción de acilación que si no estuviera presente
el grupo, como en el ácido libre. Tales grupos activantes son bien
conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo,
succinimidoxi, ftalimidoxi, benzotriazoliloxi, azido, cloro, bromo,
flúor o -O-CO-(alquilo
C_{4-7}).
En los compuestos de fórmula I más preferidos,
R1 es alquil C_{1-6} NHR10, en el que R10 se
selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}. En
los compuestos muy preferidos de la invención, R1 es un grupo de
fórmula -C(CH_{3})NH_{2}.
En un grupo alternativo de compuestos más
preferidos de la fórmula I en la que R1 es (alquilo
C_{1-6} sustituido)NHR10, R10 se selecciona
entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y el grupo
alquilo C_{1-6} sustituido es un grupo alquilo
C_{1-5}, que más preferiblemente es ramificado, y
que está sustituido por de uno a tres átomos de halógeno, muy
preferiblemente de flúor. Entre los ejemplos de grupos R10 más
preferidos están -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2},
-C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2},
-C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2},
C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}NH_{2} y
-C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2}. En
compuestos muy preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula
-C(CH_{2}F)_{2}NH_{2}.
En otro grupo alternativo de compuestos más
preferidos de la fórmula I en la que R1 es (alquilo
C_{1-6} sustituido)NHR10, R1 es
-C(CH_{3})(CH_{2}OH)NH_{2}.
En otro grupo alternativo de compuestos más
preferidos de la fórmula I en la que R1 es (cicloalquilo
C_{3-8} no sustituido o sustituido)NHR10,
R10 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6} y el grupo cicloalquilo
C_{3-8} es no sustituido. Aún más preferiblemente,
el grupo cicloalquilo C_{3-8}es tal que el grupo
carbonilo y los grupos -NHR10 están conectados al mismo átomo de
carbono. Entre los ejemplos de grupos R1 más preferidos están
incluidos los siguientes
En los compuestos de fórmula I más preferidos,
R2 es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, preferiblemente
metilo. En los compuestos de la invención muy preferidos, R2 es
hidrógeno.
En los compuestos de fórmula I más preferidos,
R3 es un grupo alquil C_{1-6} arilo sustituido o
un grupo alquil C_{1-6} (O)-alquil
C_{1-6} arilo sustituido en el que:
el resto alquilo C_{1-6} del
grupo alquil C_{1-6} arilo sustituido es metilo,
etilo o propilo;
el resto alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6} del grupo
alquil C_{1-6} (O)-alquil
C_{1-6} arilo sustituido es un resto de fórmula
-CH_{2}OCH_{2};
el resto arilo de los mencionados grupos se
selecciona entre fenilo, tizazolilo, piridilo, naftilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo e indolilo, que está sustituido con de uno a
tres grupos seleccionados independientemente entre halo
(preferiblemente cloro o flúor), metilo, metoxi, ciano, SO_{2}Me,
trifluorometilo y trifluorometoxi. Muy preferiblemente, el resto
arilo de los mencionados grupos es 2-fluorofenilo,
3-fluorofenio, 4-fluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,6-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-metilfenilo,
2,6-difluoro-3-metilfenilo,
3,6-difluoro-2-clorofenilo,
2-fluoro-6-clorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
2,6-difluoro-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo,
2-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo,
4-metanosulfonilfenilo y
2-metiltiazolilo.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R4 es hidrógeno o alquilo C_{1-6}. En los
compuestos muy preferidos de la invención, R4 es hidrógeno o
metilo.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R5 es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} que
está sustituido por hidroxi o alquilo C_{1-6} que
está sustituido por uno, dos o tres átomos de halo, preferiblemente
flúor o cloro. En los compuestos muy preferidos de la invención, R5
es hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, 2-fluoroetilo,
2-hidroxietilo,
2,2,2-trifluoro-etilo, hidroxi o
metoxi.
En los compuestos de fórmula I más preferidos,
R6 y R7 son, independientemente, grupos alquilo
C_{1-6}; o R6 y R7 son, independientemente,
alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6}, estando uno de los grupos o ambos
sustituidos por uno, dos o tres átomos de halógeno; o R6 es
hidrógeno y R7 es alquilo C_{1-6} o alquenilo
C_{2-6} que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halo; o R6 y R7 juntos forman un anillo carbocíclico de
hasta 8 átomos; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están
unidos pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3-8}
que opcionalmente es parcialmente insaturado y que está sustituido
por uno, dos o tres átomos de halógeno. En los compuestos muy
preferidos de la invención, R6 y R7 son, ambos, metilo, etilo,
fluoroetilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo o
2,2,3-trifluoroetilo; o R6 es hidrógeno y R7 es
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o
3,3,3-trifluoropropilo; o R6 y R7 juntos forman un
anillo de ciclohexano, ciclopentano, fluorociclohexano o
difluorociclohexano.
En los compuestos de fórmula I más preferidos de
la invención, R8 es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
(alquil C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, bencilo, 1-feniletilo,
alquilo C_{1-6} que está sustituido por hidroxi,
metoxi, CONH_{2} o CON(CH_{3})_{2}, o alquilo
C_{1-6} que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halo, fenilo que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halo, o bencilo que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halo. Preferiblemente, los átomos de halo son flúor o
cloro. En los compuestos de la invención muy preferidos, R8 es
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, pentilo,
ciclopropilmetilo, 1-feniletilo, bencilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo, CH_{2}CONH_{2},
CH_{2}CON(CH_{3})_{2}.
En los compuestos de fórmula I más preferidos,
R9 es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, arilo opcionalmente sustituido,
-O-arilo opcionalmente sustituido, o
-aril-arilo(K1)(K2), siendo K1 halógeno o
-CF_{3} y siendo K2 hidrógeno, halo o CF_{3}; o K1 y K2 juntos
forma un grupo metilendioxi.
En compuestos de la invención preferidos en los
que R9 es un grupo alquilo C_{1-6}, muy
preferiblemente, R9 es metilo o isopropilo. En compuestos preferidos
de la invención en los que R9 es un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, R9 es, muy preferiblemente, ciclohexilo.
En compuestos preferidos de la invención en los que R9 es un grupo
aril-arilo (K1)(K2), R9 es un grupo
-fenil-fenilo(K1)(K2) o
-fenil-tienilo(K1)(K2) y, muy
preferiblemente, es -fenil-fluorofenilo,
-fenil-clorofenilo,
-fenil-trifluorometilfenilo,
-fenil-(3,4-metilendioxifenilo) o
-fenil-clorotienilo.
En compuestos preferidos de la invención en los
que R9 es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo
-O-arilo opcionalmente sustituido, el mencionado
resto arilo es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, tiazolilo u
oxazolilo, muy preferiblemente fenilo. Los sustituyentes opcionales
preferidos son halo (preferiblemente cloro, flúor o bromo), metilo,
etilo, propilo, t-butilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, metoxi, etoxi, ciano, metilsulfonilo, fenilo,
fenoxi, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, nitro, CONH_{2},
furanilo, benzotiofenilo y benzofuranilo. En los compuestos muy
preferidos de la invención en los que R9 es un grupo arilo
opcionalmente sustituido o un grupo -O-arilo
opcionalmente sustituido, R9 se selecciona entre fenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenilo 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-t-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-bromofenilo, 3-bromofenilo,
2-bromofenilo,
4-metil-fenilo,
3-metilfenilo, 4-fenilfenilo,
3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo,
3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo,
4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxi, 4-clorofenoxi,
2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
4-etilfenilo, 4-etoxifenilo,
3,4,5-trifluorometilfenilo,
3-fluoro-4-clorofenilo
y 4-carbamoilfenilo.
Se entenderá que las definiciones preferidas
dadas antes respecto a R2, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 en la fórmula I y
en la II se aplican a los sustituyentes dentro de las definiciones
en las posiciones correspondientes en las fórmulas III y IV, esto
es, las posiciones R12, R13, R15, R16, R17,R18 y R19,
respectivamente.
Los compuestos de la invención particularmente
preferidos son los que se presentan en las siguientes tablas I a
XXIII y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por varias rutas, muchas de las cuales son conocidas
por los expertos en la técnica. El orden particular de las etapas
empleadas en la síntesis de los compuestos de fórmula I depende del
compuesto a sintetizar, el material de partida empleado y la
labilidad relativa de los varios restos sustituidos.
En cualquiera de las siguientes secuencias de
síntesis puede ser necesario o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos de cualquiera de las moléculas concernidas. Esto se puede
realizar empleando grupos protectores convencionales según se ha
descrito antes.
Los compuestos usados en el procedimiento de la
presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Como
consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la
presente invención se presentan como modificaciones racémicas,
mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, y también
como diastereómeros y mezclas de diástereómeros. Todas las formas
simétricas, los isómeros individuales y sus combinaciones están
dentro del ámbito de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan aquí
como comúnmente se usan en química orgánica para denotar la
configuración específica de un centro quiral. El término "R"
(derecho) se refiere a la configuración de un centro quiral con una
relación en el sentido de las agujas de reloj de las prioridades de
grupo (de la más alta a la segunda más baja) cuando se mira a lo
largo de la unión hacia el grupo de más baja prioridad. El término
"S" (izquierdo) se refiere a la configuración de un centro
quiral con una relación en sentido contrario al de las agujas de
reloj de las prioridades del grupo (de la más alta a la segunda más
baja) cuando se mira a lo largo de la unión hacia el grupo de más
baja prioridad. La prioridad de los grupos está basada en su número
atómico (en el orden de número atómico decreciente). Nomenclature
of Organic Compounds: Principles and Practice (J.H. Fletcher y
otros, eds., 1974), en las págs. 103-120, contiene
una lista parcial de prioridades y una discusión de la
estereoquímica.
Además del sistema (R)-(S), en este documento se
usa también el antiguo sistema D-L para denotar una
configuración absoluta, en especial con referencia a aminoácidos. En
este sistema, se orienta una fórmula de proyección de Fischer de
manera que el carbono número 1 de la cadena principal esté en la
cima. El prefijo "D" se usa para representar la configuración
absoluta del isómero en el que el grupo funcional (determinante)
está a la derecha del átomo de carbono del centro quiral, y "L"
la del isómero en el que está a la izquierda.
Para preparar preferentemente un isómero óptico
frente a su enantiómero, hay disponibles varias rutas. Por ejemplo,
se puede preparar una mezcla de enantiómeros y luego se pueden
separar los dos enantiómeros. Un procedimiento comúnmente empleado
para resolución de la mezcla racémica (o mezcla de enantiómeros) en
los enantiómeros individuales es convertir primeramente los
enantiómeros en diastereómeros mediante la formación de una sal con
un ácido o base ópticamente activo. Estos diastereómeros se pueden
separar luego usando solubilidad diferencial, cristalización
fraccionada, cromatografía, etc. Se pueden encontrar más detalles
sobre resolución de mezclas de enantiómeros en Enantiomers,
Racemates and Resolutions, (1991), por J. Jacques y otros.
Es un material de partida representativo para
esta síntesis un compuesto de fórmula Va, que se puede hacer
reaccionar con una etinilamina de fórmula VI, siendo R6 y R7 lo
definido en la Fórmula I, por procedimientos conocidos en al técnica
para que resulte un compuesto de fórmula VII. Alternativamente, se
puede acoplar un compuesto de fórmula Vb con un compuesto de fórmula
VI usando agentes activantes para reacciones de
N-acilación conocidos en la técnica, como HOBT, DCC,
EDC, cloruro de oxalilo, TBTU u otros reactivos de acoplamiento
conocidos por los expertos, para que resulte un compuesto de fórmula
VII. Para la práctica de la presente invención se prefiere TBTU. Los
intermedios de fórmula Vb y VI se pueden adquirir comercialmente o
se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Los
intermedios de fórmula Va se pueden preparar a partir de compuestos
comerciales por procedimientos estándar, como los descritos en
Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.
Un compuesto de fórmula VII se puede hidratar
por procedimientos estándar para obtener un compuesto de fórmula
VIII y luego ciclar por tratamiento con un agente de desprotonación,
tal como hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un agente de
alquilación para que resulte un compuesto de fórmula IX. El
tratamiento del compuesto resultante con un agente de bromación, tal
como N-bromosuccinimida, da un compuesto de fórmula
X. La reacción con una amina genera compuestos de fórmula XI. En el
Esquema A que sigue se presentan reacciones representativas. Un
ejemplo de la fórmula IX en la que Q es SO_{2}, R8 es hidrógeno y
R9 es 4-clorofenilo se describe en Pestic. Sci. 39
(1993), 185-192.
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El Esquema B presenta una síntesis alternativa
de los intermedios acetilo de fórmula VIIII:
Esquema
B
Los ésteres de aminoácidos de la fórmula VIa,
preferiblemente ésteres de metilo o etilo, se acoplan con derivados
de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos de la Fórmula V (en ellas
R20 significa OH o Cl, respectivamente) por procedimientos descritos
en el Esquema A, resultando los intermedios de fórmula VIIa. Los
ésteres se hidrolizan por procedimentos estándar, obteniéndose
ácidos carboxílicos de fórmula VIIb. Éstos se tratan con compuestos
organometálicos de metilo para preparar los intermedios acetilo de
la Fórmula VIII. Los reactivos organometálicos preferidos son
reactivos de Grignard de metilo (M = MgCl, MgBr, MgI) o
metil-litio (M = Li); el más preferido es
metil-litio. Son conocidos en la bibliografía
ejemplos de esta reacción; por ejemplo, J. Org. Chem. 58 (1993),
4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994),
3745. En un procedimiento preferente, una solución del ácido
carboxílico en un disolvente como THF o DME se trata con un exceso
de metil-litio en dietil éter a temperatura inferior
a -60ºC y seguidamente se calienta a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en la que m = 2 se
pueden preparar como se muestra en el siguiente Esquema C.
Esquema
C
Se obtiene un compuesto de fórmula XII por
tratamiento de una metilamina protegida con un agente de
desprotonación, tal como butil-litio, según se
describe, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 35(24), 1994,
4067-70. El sustituyente "PG" significa un
grupo protector, que conoce el experto, y todos los otros
sustituyentes son lo definido antes para la fórmula I. Un grupo
protector preferido es el grupo BOC u otro protector de N conocido
en la técnica y estable en las condiciones de reacción. Un compuesto
de fórmula X se trata con un compuesto de fórmula XII para que
resulte un compuesto de fórmula XIa.
Ha de saberse que el grupo del bromo en el
compuesto de fórmula X puede ser, de hecho, cualquier grupo saliente
adecuado, como se ha definido aquí.
El término "grupo saliente" se refiere a un
grupo de átomos que está desplazado de un átomo de carbono por el
ataque de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleófila.
Entre los grupos salientes adecuados figuran bromo, cloro, yodo,
bencenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi. El
término "grupo saliente" incluye grupos activantes descritos
antes.
En el Esquema D que se presenta más adelante se
proporciona una segunda porción de la síntesis global de compuestos
de fórmula I.
Es representativo de material de partida para
esta síntesis un compuesto de fórmula XIIIa, que puede ser un
derivado químicamente protegido del aminoácido serina. Por
químicamente protegido se entiende que ambos grupos funcionales, el
amino y el carboxi, han sido adecuadamente protegidos con el fin de
facilitar otras reacciones con esta molécula. Tales reacciones de
protección son conocidas por los expertos en la técnica y se pueden
aplicar a otros materiales de partida adecuados. Los intermedios de
fórmula XIIIa son asequibles comercialmente, o se pueden preparar
por síntesis estándar de aminoácidos. Tales síntesis son conocidas
por expertos corrientes en la técnica y se describen, por ejemplo,
en Chemistry and Biochemistry of Amino Acids (G. Chapman,
ed., 1985). El grupo amino protegido pude ser desprotegido
específicamente, por ejemplo, si PG es un grupo Boc, usando ácido
trifluoroacético y cloruro de metileno, para que se puedan efectuar
otras reacciones con este grupo aminofuncional. Esta reacción de
desprotección da por resultado un compuesto de fórmula XIIIb.
Luego, un compuesto de fórmula XIIIb se puede
N-acilar con un compuesto con amino protegido de
fórmula XIV, por ejemplo, HOOC-alquilo
C_{1-6} NHR10 o HOOC-(alquilo
C_{1-6} sustituido)NHR10, o
HOOC-(cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o
sustituido)NHR10, en los que R10 es un grupo protector (PG)
de amino, para producir un compuesto de fórmula XIIIc.
Los compuestos de fórmula XIV se pueden adquirir
comercialmente o se preparan fácilmente a partir de materiales
adecuados. Luego, el grupo carboxi protegido del compuesto de
fórmula XIIIc se desprotege selectivamente, típicamente usando
hidróxido de litio, para generar un compuesto de fórmula XIII. Luego
se acopla un compuesto de fórmula XIII con un compuesto de fórmula
XI y seguidamente se desprotege para que resulte un compuesto de
fórmula Ia.
Las reacciones representativas se presentan en
el siguiente Esquema D.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
\newpage
En el siguiente Esquema E se presenta una
síntesis alternativa de compuestos de fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
Se desprotege selectivamente, típicamente usando
hidróxido de litio, un compuesto de fórmula XIIIa, definido en el
Esquema D, para generar un compuesto de fórmula XIIId, que luego se
puede emplear para N-acilar un compuesto de fórmula
XI, con lo que se genera un compuesto de fórmula XV. La
desprotección posterior da por resultado un compuesto de fórmula
XVa. Luego se acopla el compuesto de fórmula XVa con un compuesto de
fórmula XIV, definido para el Esquema D, y posteriormente se
desprotege para que resulte un compuesto de fórmula I.
En la técnica son conocidos agentes activantes
adecuados para las reacciones de N-acilación de los
Esquemas D y E, y entre ellos están incluidos DCC, HOBT, EDC y
cloruro de oxalilo. Los preferidos para la práctica de la presente
invención son HOBT o TBTU.
Los compuestos de fórmula XIII en los que el
material de partida XIIIa es éster metílico de un ácido
2-Nboc-amino-5-arilpentanoico
opcionalmente sustituido, éster metílico de un ácido
2-Nboc-amino-4-arilbutanoico
opcionalmente sustituido o éster metílico del ácido
2-Nboc-amino-3-(3-indolil)-propiónico
pueden prepararse también por las rutas descritas en los Esquemas D
y E.
Los compuestos de fórmula XIb se pueden emplear
también en las reacciones descritas en el Esquema D y el Esquema
E.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 en los
Esquemas A a E son lo definido para la fórmula I.
El intervalo preferido de temperaturas de
reacción empleadas en estas reacciones está entre -40ºC y 150ºC, y
el intervalo muy preferido es de entre 10ºC y 40ºC. Estas reacciones
pueden realizarse convenientemente in situ, sin aislar el
compuesto particular después de su preparación.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles para modular al secreción de la hormona de crecimiento y
como herramientas de investigación.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad
secretagoga de la hormona de crecimiento. La actividad secretagoga
de la hormona de crecimiento se puede determinar usando un ensayo
típico que puede emplear células pituitarias establecidas en un
cultivo, a lo que sigue un reto con los varios compuestos de fórmula
I, determinándose consecuentemente los niveles de hormona de
crecimiento. Los niveles de hormona de crecimiento se pueden
calcular usando varias técnicas de radioinmunoensayo conocidas por
los expertos en la técnica. Se detalla aquí un ejemplo de un ensayo
de este tipo.
Así, los compuestos de fórmula I encuentran uso
en el tratamiento de afecciones fisiológicas que se modulan o
mejoran por un aumento de la hormona de crecimiento endógena. En
particular, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento
de afecciones o enfermedades que causan deficiencias de la hormona
de crecimiento o son mediadas por ella y enfermedades asociadas con
el envejecimiento en personas. Los compuestos de fórmula I, por
tanto, son útiles en el tratamiento de la osteoporosis, una estatura
fisiológica baja, incluidos niños deficientes en hormona de
crecimiento y una estatura baja asociada con una enfermedad crónica,
retraso en el crecimiento asociado con el síndrome de
Prader-Willi, retraso en el crecimiento
intrauterino, disfunción pulmonar y dependencia de la ventilación
asistida, resistencia a la insulina, caquexia y pérdida de proteínas
debida a una enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA, y fallo
cardíaco congestivo. Los compuestos de fórmula I encuentran también
uso, por ello, en la mejora de la resistencia y movilidad muscular,
la homeoestasis metabólica, la homeoestasis renal, especialmente en
mayores, la aceleración de la recuperación de pacientes que han
sufrido un trauma, especialmente cirugía mayor, la mejora de un
balance negativo de energía en un paciente, la aceleración de la
reparación de fracturas óseas, prevención de efectos catabólicos
secundarios asociados con terapia, la atenuación de respuestas
catabólicas de proteínas después de cirugía mayor, la aceleración de
la curación de heridas y el tratamiento de pacientes
inmunodeprimidos. En este aspecto, los compuestos de fórmula I
también encuentran uso en la manufactura de un medicamento para
tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, en particular,
el tratamiento terapéutico de afecciones o enfermedades que son
causadas o mediadas por enfermedades con deficiencia de la hormona
de crecimiento asociadas al envejecimiento de personas. En
particular, los compuestos de fórmula I encuentran uso también en la
manufactura de un medicamento para cualquiera de los usos
específicos indicados antes.
Los compuestos de fórmula I también encuentran
uso en un procedimiento para aumentar los niveles endógenos de
hormona de crecimiento en mamíferos y, en particular, en seres
humanos y animales de granjas y de compañía. Así, los compuestos de
fórmula I encuentran uso en un procedimiento para promover el
crecimiento, en particular, para aumentar la masa muscular magra de
un animal, en particular un animal criado para alimento, incluidos
ganado vacuno, ovejuno, porcino y pollos. Los compuestos encuentran
uso particular también en el tratamiento de trastornos del
envejecimiento en animales de compañía.
La invención abarca además procedimientos en los
que se emplean sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
definidos por la formula I. Aunque por lo general son neutros, un
compuesto de esta invención puede tener un grupo suficientemente
ácido, o uno suficientemente básico, o tener ambos grupos
funcionales, y, consecuentemente, reaccionar con cualquiera de las
varias bases inorgánicas y con los ácidos inorgánicos y orgánicos
para formar una sal farmacéuticmente aceptable.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa aquí, se refiere a sales de los
compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los
organismos vivos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables
típicas están incluidas las sales preparadas por reacción de los
compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente aceptable o una base inorgánica. Tales sales son
conocidas como sales de adición de ácido o sales de adición de
base.
Los ácidos comúnmente empleados para formar
sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, etc.; y ácidos orgánicos tales como
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido
p-bromo-fenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético, etc. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente
aceptables, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos,
bisulfitos, fosfatos, monohidrogeno-fosfatos,
dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros,
yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos,
formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos,
oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos,
maleatos, butino-1,4-dioatos,
hexino-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos,
\gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos,
metanosulfonatos, propanosulfonatos,
naftaleno-1-sulfonatos,
naftaleno-2-sulfonatos, mandelatos,
mesilatos, etc. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales tales
como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con
ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido
metanosulfónco.
Las sales de grupos amina pueden comprender
también sales de amonio cuaternario en las que el nitrógeno de amino
presenta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo,
alquenilo, alquinilo o arilalquilo.
Las sales de adición de base incluyen las
derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos,
bicarbonatos, etc. de amonio o metales alcalinos o alcalinotérreos.
Entre tales bases útiles para preparar las sales de esta invención
está incluidas, por tanto, hidróxido sódico, hidróxido potásico,
hidróxido amónico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato
sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico,
etc. Se prefieren particularmente las formas de sales potásicas y
sódicas.
Se debe saber que el ion conjugado particular
que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de
naturaleza crítica, en tanto que la sal, globalmente, sea
farmacológicamente aceptable y en tanto que el ion conjugado no
imparta cualidades indeseadas a la sal en conjunto.
Esta invención abarca además procedimientos en
los que se emplean solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I se
pueden combinar con disolventes tales como agua, metanol y etanol
para formar solvatos farmacéuticamente aceptables tales como los
correspondientes hidratos, metanolatos y etanolatos.
Esta invención abarca también procedimientos en
que se emplean los prefármacos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Un prefármaco es un fármaco que ha sido
modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su
sitio de acción, pero que se puede degradar o modificar por uno o
más procesos enzimáticos u otros in vivo a la forma bioactiva
madre. Este prefármaco tendrá un perfil farmacocinético diferente al
del fármaco madre, que permite una absorción más fácil por el
epitelio mucoso, una formación de sales o una solubilidad mejor o
una estabilidad sistémica mejorada (por ejemplo, un aumento de la
semivida en plasma).
Típicamente, tales modificaciones químicas
incluyen:
- (1)
- derivados éster o amida que pueden ser escindidos por estearasas o liasas;
- (2)
- péptidos que pueden ser reconocidos por proteasas específicas o no específicas;o
- (3)
- derivados que se acumulan en un sitio de acción mediante selección de membrana de una forma de prefármaco o una forma modificada de fármaco; o una combinación de (1) a (3).
Se describen procedimientos convencionales para
la selección y preparación de derivados prefármaco adecuados en, por
ejemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (1985).
Tal como se usa aquí, el término "cantidad
efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente
invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar o
prevenir síntomas en mamíferos, incluidos seres humanos, que pueden
ser debidos a niveles disminuidos de hormona de crecimiento
endógena.
Por "formulación farmacéuticamente
aceptable" se entiende que el vehículo, el diluyente, los
excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo
(un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no perjudiciales
para quien los recibe. Las formulaciones farmacéuticas se pueden
preparar por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo,
los compuestos de esta invención se pueden formular con excipientes,
diluyentes o vehículos comunes y se pueden conformar como
comprimidos, cápsulas, etc. Los ejemplos de excipientes, diluyentes
y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los
siguientes: cargas y extensores tales como almidón, azúcares,
manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa y otros derivados celulósicos, alginatos,
gelatina y polivinilpirrolidona; agentes hidratantes tales como
glicerol; agentes desintegrantes tales como agar agar, carbonato
cálcico y bicarbonato sódico; agentes retardadores de la disolución
tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como
compuestos de amonio cuaternario; agentes de superficie tales como
alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsorbentes
tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como estearato
magnésico y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas
finales pueden ser píldoras, comprimidos, polvos, losanges, jarabes,
aerosoles, polvos para inhalar, sellos, elixires, suspensiones,
emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables
estériles o polvos envasados estériles, etc., dependiendo del tipo
de excipiente usado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención
son adecuados para formularlos como formas de dosificación de
liberación sostenida. Las formulaciones también pueden estar
constituidas de manera que liberen el ingrediente activo solamente
o, preferiblemente, en una parte particular del tracto intestinal,
posiblemente a lo largo de un período de tiempo. Tales formulaciones
implicarían revestimientos, envolturas o matrices protectoras que
pueden ser de sustancias polímeras o ceras.
La dosificación particular de un compuesto
requerida para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o la
enfermedad de fallo cardíaco congestivo en un mamífero, incluidas
persona, de acuerdo con la presente invención dependerá de la
enfermedad particular, los síntomas y la severidad. El médico que
atiende al paciente es quien mejor decide la dosificación, la vía de
administración y la frecuencia de la dosificación. Por lo general,
las dosis aceptadas y efectivas serán de 15 mg a 100 mg y, más
típicamente, de 15 mg a 80 mg. Tales dosis se administrarán al
paciente que necesita tratamiento de una a tres veces al día tan
frecuentemente como sea necesario para su eficacia.
Además, los compuestos secretagogos de la
hormona de crecimiento, según se han descrito aquí, se pueden
administrar a un paciente que necesita ser tratado, en combinación
con otros secretagogos de hormona de crecimiento conocidos en la
técnica, y/o con un agente o con agentes antirresorbentes óseos para
la prevención o tratamiento de la osteoporosis y/o la pérdida de
fuerza muscular. Entre tales agentes antirresorbentes del hueso
están incluidos moduladores selectivos de receptores de estrógenos,
bisfosfonatos, calcitonina, y agentes terapéuticos de sustitución
de hormonas. Además se puede administrar PTH en combinación con los
mencionados secretagogos de hormona de crecimiento. La mencionada
terapia de combinación se puede administrar concomitantemente o
secuencialmente.
Preferiblemente, las composiciones se formulan
en forma de unidad de dosificación, conteniendo cada dosis de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, más usualmente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.
Sin embargo, se entiende que la dosis terapéutica a administrar será
determinada por el médico vistas las circunstancias relevantes,
entre ellas la afección a tratar, la elección del compuesto a
administrar y la vía de administración escogida y, por tanto, los
intervalos de dosificación dados antes no limitan, de forma alguna,
el ámbito de la invención. Los compuestos se pueden administrar por
varias vías, incluidas las vías oral, rectal, transdérmica,
subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Para
todas las indicaciones, una dosis diaria típica contendrá de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto
activo de esta invención. Las dosis diarias preferidas serán de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para
administración tópica, una dosificación típica es de aproximadamente
1 a aproximadamente 500 mg de compuesto por cm^{2} de tejido
afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada de compuesto estará
en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 300
mg/cm^{2}, más preferiblemente de aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 mg/cm^{2} y, muy preferiblemente, de
aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/cm^{2}.
Los intervalos de dosificación adecuados de los
compuestos de fórmula I incluyen los intervalos de 0,01 mg/kg/día a
60 mg/kg/día. Más adelante se dan formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen compuestos de las fórmulas
I-IV.
Las formulaciones que siguen se presentan a
fines ilustrativos y no tienen carácter limitativo alguno. La
totalidad de los ingredientes activos en tales formulaciones
comprende de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. El término
"ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I,
incluidos, pero no limitativamente, los compuestos de las fórmulas
II, III y IV.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los ingredientes siguientes:
| Ingrediente | Cantidad |
| (mg/cápsula) | |
| Ingrediente activo | 30,0 |
| Almidón | 305,0 |
| Estearato magnésico | 5,0 |
Se mezclan los ingredientes dados y se llenan
cápsulas de gelatina dura, cada una con 340 g de la formulación.
Formulación
2
Se prepara una formulación para comprimidos
usando los ingredientes siguientes
| Ingrediente | Cantidad |
| (mg/comprimido) | |
| Ingrediente activo | 25,0 |
| Celulosa microcristalina | 200,0 |
| Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
| Ácido esteárico | 5,0 |
Se mezclan los componentes y se comprimen para
obtener comprimidos de un peso de 240 mg.
Formulación
3
Se prepara una formulación de polvos secos para
inhalar que contiene los ingredientes siguientes:
| Ingrediente | % en peso |
| Ingrediente activo | 5,0 |
| Lactosa | 95 |
La mezcla activa se mezcla con la lactosa y la
mezcla se añade a un dispositivo de aplicación de polvo seco por
inhalación.
Formulación
4
Se preparan comprimidos como sigue, cada uno con
un contenido de 30 mg de ingrediente activo:
| Ingrediente | Cantidad | |
| (mg/comprimido) | ||
| Ingrediente activo | 30,0 | |
| Almidón | 45,0 | |
| Celulosa microcristalina | 35,0 | |
| Polivinilpirrolidona | ||
| \hskip0.3cm (como solución acuosa al 10%) | 4,0 | |
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 | |
| Estearato magnésico | 0,5 | |
| Talco | \underline{ \hskip0.4cm 1.0} | |
| Total | \; 120,0 mg |
Se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 20
el ingrediente activo, el almidón y la celulosa y se mezclan
íntimamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los
polvos resultantes, que luego se hacen pasar a través de un tamiz de
malla U.S. nº. 16. Los gránulos así producidos se secan a
50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de
malla U.S. 16. El carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico
y el talco, que previamente se han hecho pasar por un tamiz de malla
U.S. nº.30, se añaden luego a los gránulos que, después de mezclar,
se comprimen en máquina, resultando comprimidos, cada uno de un peso
de 120 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se preparan como sigue cápsulas, cada una con un
contenido de 40 mg de medicamento:
| Ingrediente | Cantidad | |
| (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 40,0 | |
| Almidón | 109,0 | |
| Estearato magnésico | \underline{ \hskip0.4cm 1.0} | |
| Total | \; 150,0 mg |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato magnésico, se hacen pasar a través de un
tamiz de malla U.S. nº. 20 y con la mezcla se llenan cápsulas de
gelatina dura, cada una con 150 mg de la formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Se hacen como sigue supositorios, cada uno con
un contenido 25 mg de ingrediente activo:
| Ingrediente | Cantidad, mg |
| Ingrediente activo | 25,0 |
| Glicéridos de ácido graso saturado, hasta | 2.000 |
Se hace pasar el ingrediente activo a través de
un tamiz de malla U.S. nº. 60 y se pone en suspensión en los
glicéridos de ácido graso previamente fundidos usando el mínimo
calor necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de
supositorios de una capacidad nominal de 2,0 g y se deja
enfriar.
\newpage
Formulación
7
Se preparan como sigue suspensiones, de las que
cada una contiene 50 mg de medicamento por dosis de 5 ml:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 50,0 mg |
| Goma de xantano | 4,0 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica (11%) | |
| \hskip0,5cm Celulosa microcristalina (89%) | 59,0 mg |
| Sacarosa | 1,75 g |
| Benzoato sódico | 10,0 mg |
| Saboreador y colorante | c.s.a. |
| Agua purificada hasta | 5,0 ml |
Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma
de xantano, se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº. 10
y luego se mezclan con una solución previamente preparada de
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa en agua. Se diluyen
luego en algo de agua el benzoato sódico, el saboreador y el
colorante y se añaden mientras que se agita. Se añade luego agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se hacen como sigue cápsulas, cada una con un
contenido de 15 mg de medicamento:
| Ingrediente | Cantidad | |
| (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 15,0 | |
| Almidón | 407,0 | |
| Estearato magnésico | \underline{ \hskip0.4cm 3.0} | |
| Total | \; 425,0 mg |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato magnésico, se hacen pasar por un tamiz de
malla U.S. nº. 20 y se llenan cápsulas de gelatina dura, 425 mg de
formulación en cada una.
Formulación
9
Se prepara como sigue una formulación
intravenosa:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 250,0 mg |
| Solución salina isotónica | 1000 ml |
Formulación
10
Se puede preparar como sigue una formulación
tópica:
| Ingrediente | Cantidad |
| Ingrediente activo | 1-10 g |
| Cera emulsiva | 30 g |
| Parafina líquida | 20 g |
| Parafina blanda blanca \hskip7.5cm hasta | 100 g |
Se calienta parafina blanda blanca hasta que
funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsiva y se
agita hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y se
continúa agitando hasta que se dispersa. Se enfría luego la mezcla
hasta que solidifica.
\newpage
Formulación
11
Se preparan como sigue comprimidos sublinguales
o bucales, cada una con un contenido de 10 mg de ingrediente
activo:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad | |
| (por comprimido) | ||
| Ingrediente activo | 10,0 mg | |
| Glicerol | 210,5 mg | |
| Agua | 143,0 mg | |
| Citrato sódico | 4,5 mg | |
| Poli (alcohol de vinilo) | 26,5 mg | |
| Polivinilpirrolidona | \underline{ \hskip0.1cm 15.5 \ mg} | |
| Total | 410,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan conjuntamente el glicerol, agua,
citrato sódico, poli(alcohol de vinilo) y
poliviniolpirrolidona, agitando continuamente y manteniendo la
temperatura a aproximadamente 90ºC. Cuando se disuelven los
polímeros, la solución se enfría a aproximadamente
50-55ºC y se mezcla lentamente el medicamento. La
mezcla homogénea se vierte en moldes hechos de un material inerte
para producir una matriz de difusión que contiene el fármaco y que
tiene un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Esta
matriz de difusión se corta luego para formar comprimidos
individuales que tienen el tamaño apropiado.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención emplea dispositivos de suministro
transdérmico o parches. Tales parches transdérmicos se pueden usar
para proporcionar una infusión continua o discontinua de los
compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La
construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de
agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Véase, por
ejemplo, patente U.S. nº. 5.023.252, cuya descripción se incorpora
aquí por referencia. Tales parches se pueden construir para
suministro continuo, pulsátil o a demanda de agentes
farmacéuticos.
Frecuentemente será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o
indirectamente. Usualmente, las técnicas directas implican la
colocación de un catéter de suministro del fármaco en el sistema
ventricular del huésped para sobrepasar la barrera cerebral
sanguínea. Uno de tales sistemas de suministro implantables, usado
para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas
específicas, se describe en la patente U.S. nº. 5.011.472, cuyo
contenido se incorpora aquí por referencia.
Las técnicas indirectas, que generalmente son
preferidas, usualmente implican formular las composiciones para
proporcionar la ocultación del fármaco mediante la conversión de
fármacos hidrófilos en fármacos solubles en lípidos o prefármacos.
Por lo general, la ocultación se logra por bloqueo de los grupos
hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco
para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y transportable
a través de la barrera de sangre del cerebro. Alternativamente, el
suministro de fármacos hidrófilos se puede intensificar por infusión
intraraterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir
transitoriamente la barrera cerebral sanguínea.
Los Ejemplos y Preparaciones siguientes son
ilustrativos de los procedimientos empleados en la síntesis de los
compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica
apreciarán que se pueden emplear otros esquemas de síntesis para
preparar los compuestos de la presente invención.
\newpage
Intermedio
1
Se calentó a la temperatura de reflujo metil
p-tolilsulfona (24 g, 0,14 mol) en 550 ml de
CCl_{4}, se añadió en porciones N-bromosuccinimida
(17,8 g, 0,14 mol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el
filtrado se concentró, obteniéndose bromuro de
4-metanosulfonilbencilo como un sólido cristalino
(32,9 g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,05 (d, 2H), 7,70 (d,
2H), 4,45 (s, 2H), 3,09 (s, 3H). Al producto en bruto en agua (200
ml) se añadió sulfito sódico (33,2 g, 264 mmol) y bromuro de
tetrabutilamonio (0,41 g, 1,64 mmol) y la mezcla se mantuvo a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la solución se sometió a extracción con acetato de etilo, la fase
acuosa se concentró luego a la mitad de su volumen y se enfrió. El
precipitado se aisló por filtración y se secó en vacío a 70ºC,
obteniéndose 4-metanosulfonilbencilsulfonato sódico
(33,3 g, 100%).
Se enfrió a 5ºC POCl_{3} (75 ml) y se añadió
4-metanosulfonilbencilsulfonato (40,4 g, 162 mmol) y
PCl_{3} (47,5 g, 228 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y se evaporó en vacío. El residuo se puso en
suspensión en acetato de etilo (300 ml) y se filtró. El precipitado
se lavó minuciosamente con 2,5 l de acetato de etilo. Después de
concentrar los filtrados combinados, se obtuvieron 35,9 g (82%) de
cloruro de
4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonilo,
representado seguidamente, RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,92
(d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,05 (s, 3H).
La preparación de
N-(1-acetilciclohexil)-4-metanosulfonil-fenilmetanosulfon-amida,
que se presenta seguidamente, se realizó como se describe en Pestic.
Sci. 1993, 39, 185-192.
Se añadió cloruro de
4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonilo
(10,7 g, 40 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano seco a una solución
de estinilciclohexilamina (4,93 g, 40 mmol) y trietilamina (6,13 ml,
44 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a 0-5ºC.
Luego se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se
vertió en ácido clorhídrico 0,05 N y se volvió a agitar. Se separó
el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó,
obteniéndose
N-(1-etinilciclohexil)-4-metanosulfonil-fenilmetano
sulfonamida (11,7 g, 82%) como un sólido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H),
7,65 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 3,05 (s,
3H), 2,15 (m, 2H), 1,63 (m, 7H), 1,27 (m, 1H). MS (IS): 354,1
(M-H)^{-}.
N-(1-etinilciclohexil)-4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonamida
(19,6 g, 55 mmol) se puso en suspensión en etilenglicol (250 ml). Se
añadieron 10 ml de agua, 2 g de HgO y 2 ml de ácido sulfúrico
concentrado y la mezcla se calentó a 175ºC durante 3 horas, luego se
vertió caliente en 1 l de hielo machacado, se decantó de sales de
mercurio, se agitó y se separó el precipitado por filtración, se
lavó con agua y se secó en vacío a 75ºC, obteniéndose
N-(1-acetilciclohexil)-4-metanosulfonil-fenilmetanosulfonamida,
representada seguidamente, como un sólido (14,4 g, 70%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, 2H),
7,68 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,29 (s,
3H), 2,00-1,25 (m, 10H). MS (IS): 372,1
(M-H)^{-}.
Este producto (14,4 g, 39 mmol) es disolvió en
DMF seca (120 ml) bajo argón. Se añadió NaH (2,26 g, 94 mmol) en
porciones y la mezcla se agitó durante la noche a 120ºC. Después de
diluir con agua (700 ml), la solución se sometió a extracción con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La recristalización en
isopropanol dio 11,1 g (80%) de 2,2-dióxido de
3-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno,
cuya fórmula se da seguidamente, como sólido. Se obtienen 306 g
(43%).
RMN ^{1}H CDCl_{3}) \delta 8,02 (d, 2H),
7,73 (d, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,96 (s, 3H),
1,87-1,15 (m, 10H). MS (IS): 354,1
(M-H)^{-}
2,2-dióxido de
3-(4-metanosulfonil-fenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno
(4,5 g, 12,6 mmol) y N-bromosuccinimida (2,5 g, 14
mmol) se agitaron en 200 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica
de peróxido de benzoílo durante 4 horas a 85ºC. Luego se evaporó el
disolvente y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con
agua y solución de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El producto sólido es recristalizó en etanol, obteniéndose
2,2-dióxido de
4-bromometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-eno
(3,7 g, 68%). Este producto se disolvió en etanol (20 ml), se añadió
etilamina (solución al 70% en agua, 20 ml) y la mezcla es dejó a
temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evaporó. El residuo
se disolvió CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se sometió a
extracción con HCl 2M. Después de añadir NaOH y someter a extracción
con CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó. La cromatografía sobre sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 95:5) dio 1,50 g (66%) de
N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina,
que seguidamente se caracteriza.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, 2H),
7,83 (d, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,54 (q,
2H), 2,02-1,15 (m, 10H), 0,96 (t, 3H).
\newpage
Intermedio
2
Se preparó
N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamina,
representada seguidamente, a partir de cloruro de
4-fluorofenilmetanosulfonilo por el procedimiento
descrito para el Intermedio 1.
RMN ^{1}H (MeOD): \delta 7,60 (m, 2H), 7,22
(m, 2H), 3,47 (s, 2H),2,45 (q, 2H), 2,00-1,20 (m,
10H), 0,89 (t, 3H): MS (IS):339,1 [M+H]^{2}.
N-3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamina
(3,26 g, 9,6 mmol) se disolvió en 50 ml de THF, se enfrió a 0ºC y se
añadió trietilamina (3,67 g, 18 mmol) y dicarbonato de
di-t-butilo (2,4 g, 11 mmol) en 10
ml de THF. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC y durante 3 días
a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: acetato de
etilo/isohexano 1:1), obteniéndose 3,61 g (86%) de
N-t-butoxicarbonil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamina.
Se disolvieron 0,5 g (1,1 mmol) de este producto
en DMF seca (5 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} (910 mg, 6,6 mmol),
una cantidad catalítica de yoduro potásico y bromuro de bencilo
(1,31 ml, 11 mol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 días y
durante 1 día a 80ºC. Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol 97:3), luego por HPLC
(CH_{2}CN/H_{2}O), obteniéndose 413 mg de
t-butoxicarbonil-(1-bencil-3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-ilmetil)etilamina.
RMN ^{1}H (MeOD) \delta
7,55-7,12 (m, 9H), 4,69 (s,2H), 4,34 (s, 2H), 2,71
(m, 2H), 2,00-1,20 (m, 10H), 1,35 (s, 9H), 0,89 (t,
3H). MS (IS): 312,2 [M+H]^{+}.
El producto se agitó durante 4 horas en una
mezcla de 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 2 ml de ácido trifluoroacético,
luego se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en metanol y
se vertió sobre una resinas fuerte de intercambio catiónico (1 g).
Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 M en metanol 8.3 y se evaporó,
resultando la amina del título. Se obtuvieron 224 mg (44%). MS (IS):
429,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Intermedios
3a-3a1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3a
Se disolvió
N-t-butoxicarbonil-D-serina
(0,5 g, 2,4 mmol) en DMF seca (12 ml), se añadió
t-butanolato potásico (0,56 g, 5 mmol) en 4 ml de
DMF seca y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió
cloruro de 4-fluorobencilo (0,293 ml, 2,45 mmol) y
la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
añadió agua (50 ml) y la mezcla se sometió a extracción con
t-butil metil éter. La capa acuosa se acidificó con
ácido cítrico a pH 3 y se sometió a extracción con acetato de etilo.
Esta capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó; el
residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/EtOH 97,5:2,5), obteniéndose el producto como un
aceite incoloro. Se obtuvtieron 318 mg (42%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,85 (s anc,
1H), 7,26 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,90
(d, 1H), 3,70 (d, 1H), 1,43 (s, 9H). MS (IS): 312,2
[M+H]^{+}.
Por el mismo procedimiento se prepararon los
intermedios siguientes a partir de
N-t-butoxicarbonil-D-serina
y el correspondiente haluro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3b
- Preparado a partir de N-t-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 3,4-difluorobencilo.
- Se obtuvieron 377 mg (22%). MS: 330,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3c
- Preparado a partir de N-t-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 2,5-difluorobencilo.
- Se obtuvieron 294 mg (17%). MS: 330,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3d
- Preparado a partir de N-t-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 2,6-difluorobencilo.
- Se obtuvieron 318 mg (18%). MS (IS): 330,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3e
- MS(IS): 380,1 [M-H]^{-}.
\newpage
Intermedio
3f
- Preparado a partir de N-t-butoxicarbonilamino-D-serina y cloruro de 3,5-difluorobencilo.
- Se obtuvieron 208 mg (12%). MS (IS): 330,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3g
- MS: 312,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3h
- La RMN ^{1}H es consistente con la estructura del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3i
- MS (IS): 332,3 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3j
- MS (IS): 348,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3k
- MS (IS): 372,1 [M+Na]^{+}; 348,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3l
- MS (IS): 352,0 [M+Na]^{+}; 294,0 [M-C_{4}C_{9}+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3m
- MS (IS): 362,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3n
- MS (IS): 312,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3o
- MS (IS): 221,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 343,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3p
- MS (IS): 372,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3q
- MS (IS): 348,1 [ [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3r
- MS (IS): 230,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 352,0[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3s
- MS (IS pos)): 264,0 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 308,0 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 386,0 [M+Na]^{+}.
- MS (IS neg): 362,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3t
- MS (IS): 386,0 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3u
- MS (IS): 264,0 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 386,0 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3v
- MS (IS): 346,0 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3w
- MS (IS): 346,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3x
- MS (IS): 346,0 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3y
- MS (IS pos): 248,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 292,0 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 370,0 [M+Na]^{+}.
- MS (IS neg): 346,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3z
- MS (IS): 388,0 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3aa
- MS (IS): 332,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ab
- MS (IS): 246,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 368 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ac
- MS (IS pos): 221,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 265,0 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 343,1 [M+Na]^{+}.
- MS (IS neg): 319,2 [M-H]*^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ad
- MS (IS): 221,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 343,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ae
- MS (IS): 264,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 308 [M-C_{4}H_{9}]; 386,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3af
- MS (IS): 264,0 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 386,0 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ag
- MS (IS): 282,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 326,1 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 404,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ah
- MS (IS): 282,1 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 326,1 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 404,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ai
- MS (IS): 298,0 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 342,0 [M-C_{4}H_{9}]^{+}; 420,0 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3aj
- MS (IS): 280,0 [M-COOC_{4}H_{9}]^{+}; 402,0 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3ak
- MS (IS): 378,0 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3al
- MS (IS): 361,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
A una solución de
(4-clorofenil)metanosulfonato sódico, (8,9 g,
39,0 mmol) en 20 ml de oxicloruro de fósforo a 0ºC, se añadieron
11,6 g de pentacloruro de fósforo. La mezcla de reacción se calentó
lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 48 horas y se
concentró a sequedad.
A una solución de
1,1-dimetilpropargilamina (3,23 g, 39,0 mmol, según
se describe en J. Am. Chem. Soc. 75 (1954), 1653) en 50 ml de
diclorometano a 0ºC se añadieron 6,41 ml (42,9 mmol) de
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno.
Después de agitar durante 10 min, se añadieron 8,8 g (39,0 mmol) del
residuo anterior en 70 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se
agitó durante 2 h a 0ºC y se concentró a sequedad, luego se repartió
entre acetato de etilo y agua. La mezcla se acidificó a pH 2,0 con
HCl 1N y se sometió a extracción con acetato de etilo. La
combinación de las fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a sequedad. El
residuo resultante se cromatografió sobre sílice usando como
eluyente metanol al 5%/cloroformo, obteniéndose 6,15 g (55%) del
producto deseado, caracterizado seguidamente, como un sólido
blanco.
La RMN ^{1}H era consistente con el producto
deseado, caracterizado seguidamente. MS (proyección iónica) 270,3
(M-1). Análisis calculado para
C_{12}H_{14}ClNO_{2}S: C 53,04; H 5,19; N 5,15. Hallado: C
52,54; H 5,19; N 4,93.
A una solución de
C-(4-cloro-fenil)-N-(1,1-dimetil-prop-2-inil)metanosulfonamida
(5,88 g, 22,0 mmol) en 40 ml de etilenglicol se añadieron 0,3 g de
óxido de mercurio (amarillo), 4 ml de agua y 6 gotas de ácido
sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a 170ºC durante 80
minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y
se sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de las
fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se concentró a sequedad. El residuo resultante se
cromatografió sobre sílice usando cloroformo como eluyente,
obteniéndose 4,31 g (68%) del producto deseado, caracterizado
seguidamente, como un sólido de color castaño.
La RMN ^{1}H es consistente con la estructura.
MS (proyección iónica) 288,0 (M-1). Análisis
calculado para C_{12}H_{16}
ClNO_{2}S: C 49,74; H 5,56; N 4,83. Hallado: C 49,59; H 5,50; N 4,73).
ClNO_{2}S: C 49,74; H 5,56; N 4,83. Hallado: C 49,59; H 5,50; N 4,73).
A una solución de
C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)metanosulfonamida
(4,2 g, 15,0 mmol) en 60 ml de dimetilformamida se añadieron 1,3 g
(31,5 mmol) de hidruro sódico. La mezcla de reacción se calentó a
90ºC durante 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo
y agua y se acidificó a pH 3,0 con HCl 1N. La mezcla se sometió a
extracción con acetato de etilo. La combinación de las fases
orgánicas se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre
sílice usando cloroformo como eluyente, obteniéndose 3,27 g (80%)
del producto deseado, caracterizado seguidamente, como un sólido de
color castaño.
La RMN ^{1}H es consistente con la estructura.
MS (proyección iónica) 270,3 (M-1). Análisis
calculado para C_{12}H_{14}
ClNO_{2}S: C 53,04; H 5,19; N 5,15. Hallado: C 52,72; H 5,18; N 4,98.
ClNO_{2}S: C 53,04; H 5,19; N 5,15. Hallado: C 52,72; H 5,18; N 4,98.
A una solución de
5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol
(1,5 g, 5,5 mmol) en 150 ml de tetracloruro de carbono se añadieron
1,5 g (8,25 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,13 g de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo).
La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y luego se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y la solución se lavó con
agua, con salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró a sequedad. A una solución del residuo en 75 ml de etanol
absoluto se añadieron 3,6 ml (55,0 mmol) de etilamina (solución al
70% en agua). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía sobre sílice con metanol/cloroformo como
eluyente, obteniéndose 0,21 g (12%) de la amina del título deseada
como un aceite de color castaño.
La RMN ^{1}H es consistente con la estructura.
MS (proyección iónica) 313,0 (M-1). Análisis
calculado para C_{14}H_{19}
ClN_{2}O_{2}S \cdot 0,1CHCl_{3}: C 51,83; H 5,89; N 8,57. Hallado: C 51,58; H 6,38; N 8,04.
ClN_{2}O_{2}S \cdot 0,1CHCl_{3}: C 51,83; H 5,89; N 8,57. Hallado: C 51,58; H 6,38; N 8,04.
Intermedio
5
El compuesto del título se preparó a partir de
cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo y
1,1-dimetilpropargilamina de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Intermedio 4, reemplazando en la
última etapa la etilamina con la metilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,72 (s anc, 1H), 7,53 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 2,16 (s, 3H),
1,45 (s, 6H).
Intermedio
6
El compuesto, cuya fórmula es la anterior, se
preparó como sigue:
Se disolvió en metanol (100 ml) ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
(5,00 g, 38,8 mmol) y luego se añadió a gotas cloruro de tionilo
(9,25 g, 77,7 mmol) mientras que se agitaba. La mezcla resultante se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró
en vacío, quedando un sólido blanco. El sólido se trituró en etil
éter, se filtró y se secó, obteniéndose 6,78 g (97%) de hidrocloruro
de
1-amino-1-ciclopentanocarboxilato
de metilo como un sólido blanco.
La RMN ^{1}H era consistente con el producto.
ESMS (M+1) 144,2.
El hidrocloruro del amino-éster (2,50 g, 14,0
mmol) es combinó con trietilamina (9,0 ml, 64,7 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (50 mg) en diclorometano (75
ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió cloruro de
(4-clorofenil)metanosulfonilo (como se ha
descrito antes) (3,00 g, 13,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió luego agua y el
pH de la fase acuosa se ajustó a 2,5 con ácido clorhídrico acuoso.
La mezcla se sometió luego a extracción con diclorometano y la
combinación de los extractos se secó sobre sulfato sódico y se
concentró en vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre
sílice (cloroformo/metanol), obteniéndose 2,00 g (45%) de la
sulfonamida deseada, caracterizada seguidamente, como un sólido de
color amarillo pálido.
La RMN ^{1}H era consistente con el producto.
ESMS: (M-1)^{-} 330,1, 331,2. Análisis
calculado para C_{14}H_{18}NO_{4}SCl: C 50,68; H 5,47; N 4,22.
Hallado: C 50,14; H 5,50; N 4,21.
El éster anterior (1,90 g, 5,74 mmol) se combinó
con hidróxido sódico acuoso 2 N (40 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y
etanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta
hidrólisis total. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 N) hasta que
la mezcla alcanzó el pH 2,0 y la fase acuosa se sometió luego a
extracción con acetato de etilo. La combinación de extractos se secó
sobre sulfato sódico y la solución se concentró en vacío. El sólido
resultante se trituró en dietil éter, se filtró y se secó,
obteniéndose 1,75 g (97%) del ácido deseado, que se caracteriza
seguidamente, como un sólido blanco.
La RMN ^{1}H era consistente con el producto.
ESMS: (M+1)^{+} 316,0, 317,1. Análisis calculado para
C_{13}H_{16}NO_{4}SCl: C 49,13; H 5,08; N 4,41. Hallado: C
49,16, H 5,01, N 4,20.
El ácido obtenido (2,90 g, 9,2 mmol) se disolvió
en dimetoxietano anhidro (75 ml) y la mezcla se enfrió a -60ºC (baño
de hielo seco/acetona) bajo nitrógeno. Luego se añadió
metil-litio (32,7 ml, 1,4 M en etil éter) con
jeringa y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 horas mientras
que se calentaba lentamente a cerca de 0ºC. La reacción se apagó
luego vertiendo la mezcla de reacción en una mezcla de hielo y ácido
clorhídrico acuoso 1 N, y la mezcla acuosa se sometió a extracción
con acetato de etilo. La combinación de extractos se concentró y el
residuo resultante se cromatografió sobre sílice
(cloroformo/metanol), lo que permitió aislar 2,30 g (79%) de la
cetona deseada, caracterizada seguidamente, como un sólido
blanco.
La RMN ^{1}H era consistente con el producto.
ESMS: (M+1)^{+} 316,2. Análisis calculado para
C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C 53,24; H 5,74; N 4,43. Hallado: C
52,50; H 5,48; N 4,29.
La cetona obtenida (2,50 g, 7,94 mmol) se
disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml) y luego se
añadió hidruro sódico (al 60%, 0,70 g, 17,4 mmol); la mezcla
resultante se calentó a 100ºC durante la noche. Se eliminó luego el
disolvente en vacío y el residuo resultante se recogió en ácido
clorhídrico acuoso diluido. La mezcla acuosa se sometió a extracción
con acetato de etilo y la combinación de los extractos se concentró,
quedando un residuo. Este residuo se cromatografió sobre sílice
(cloroformo/metanol), aislándose así 2,00 g (84%) del producto
deseado, que se caracteriza seguidamente, como un sólido blanco.
ESMS: (M+1)^{+} 298,4. La RMN ^{1}H
era consistente con el producto. Análisis calculado para
C_{14}H_{16}NO_{2}SCl: C 56,46; H 5,41; N 4,70. Hallado: C
56,17; H 5,32; N 4,69.
El producto anterior (1,80 g, 6,1 mmol) se opuso
en suspensión en tetracloruro de carbono (50 ml) y se añadió
N-bromosuccinimida 1,62 g, 9,1 mmol) y
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(0,05 g, cat.). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y
seguidamente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente
y se diluyó con diclorometano. La mezcla orgánica se lavó con agua
(2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La concentración dejó un
residuo que se recogió en etanol (40 ml) y seguidamente se añadió
etilamina (70%, 4,0 ml); esta mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró luego y el residuo se
cromatografió sobre sílice (cloroformo/metanol), aislándose así
0,36 g (17%) del compuesto del título deseado.
ESMS: (M+1)^{+} 341,1, 343,0.
Intermedio
7
El compuesto se preparó esencialmente de la
misma manera descrita para el Intermedio 4, a partir de cloruro de
(4-fluorofenil)metanosulfonilo.
MS (IS): 299,1 [M+H]^{+}.
Intermedio
8
El compuesto se preparó esencialmente de la
misma manera descrita para el Intermedio 5 a partir de cloruro de
(4-fluorofenil)metanosulfonilo.
MS (IS): 285,0 [M+H]^{+}.
Intermedios
9a-9c
Los intermedios 9a-9c se
prepararon por alquilación de acetamidomalonato de dietilo con los
correspondientes bromuros de 3-fenilpropilo
sustituido, seguida de hidrólisis y protección con Boc de los
aminoácidos resultantes de acuerdo con un procedimiento conocido
(documento WO 97/36873).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9a
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9b
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9c
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
A una suspensión de hidrocloruro de
2-amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionato
de metilo (250 mg, 1,32 mmol, preparado como se ha descrito en
Synthesis, 1994, págs. 701-702) en 10 ml de
acetonitrilo se añadió Me_{4}NOH \cdot 5H_{2}O (400 mg, 2,20
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante
30 min y luego se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (432 mg, 1,98 mmol). La
mezcla se agitó durante 48 horas, se evaporó el disolvente y el
residuo se repartió entre agua y éter. La capa acuosa se lavó con
éter, se acidificó con ácido cítrico a pH 3-4 y se
sometió a extracción con acetato de etilo. La combinación de las
capas orgánicas se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó, obteniéndose 294 mg (92%) del producto
deseado como un sólido blanco.
La RMN ^{1}H era consistente con la
estructura. MS (proyección iónica) 238,1 (M-1).
\newpage
Intermedio
11
El compuesto del título se preparó a partir del
Intermedio 6 mediante protección con Boc de la
N-etilamina, seguida de alquilación con bromuro de
n-propilo y desprotección de la misma manera
descrita para el Intermedio 2. MS (IS): 383,1
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita para el Intermedio 3a usando hidrocloruro de
4-clorometil-2-metiltiazol
comercial. MS (IS): 315,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita para el Intermedio 3a usando hidrocloruro de
4-clorometil-3,5-dimetiltiazol
comercial. MS (IS): 313,2 [M-H]^{-}.
\newpage
Intermedio
14
Una solución de hidrocloruro de
2-fluoroetilamina (1,08 g, 10,9 mmol), preparada
como se describe en J. Med. Chem. 6 (1966), 892-911)
en 30 ml de MeOH absoluto se trató con trietilamina (2,50 ml, 1,76
g, 17,4 mmol) a 0ºC. Se añadió
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]non-3-eno
sólido (1,64 g, 4,35 mmol) (descrito durante la preparación del
Intermedio 6). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando como eluyente diclorometano/metanol, obteniéndose el
intermedio del título. Se obtuvieron 1,00 g (64%). MS (IS): 359,1
[M+H]^{+}.
El compuesto del título representado por la
fórmula anterior, se preparó como sigue:
El compuesto
N-t-butoxicarbonilamino-4-fluoro-bencil-D-serina
(Intermedio 3a, 188 mg, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min con TBTU (193 mg, 0,6
mmol) y trietilamina (0,084 ml, 0,6 mmol). Se añadió
N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina
(Intermedio 1) (239 mg, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución
se lavó con ácido cítrico al 10% y solución saturada de NaHCO_{3};
la capa orgánica se secó (sulfato sódico) y se evaporó,
obteniéndose
2-t-butoxicarbonilamino-N-etil-3-(4-fluoro-benciloxi)-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-propionamida
(328 mg, 79%). El producto (0,47 mmol) se disolvió en diclorometano
(2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 2 hora a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se disolvió en metanol y
se vertió sobre una resina catiónica de intercambio fuerte (1 g).
Después de lavar con metanol, el producto se eluyó con
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 M en metanol 8:3, y se evaporó,
obteniéndose
2-amino-N-etil-3-(4-fluoro-benciloxi)-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]-propion-amida
(213 mg, 76%), representada seguidamente. MS (IS): 594,2
[M+H]^{+}.
El ácido
2-t-butoxicarbonilamino-2-metilpropiónico
(73 mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó durante 30
min con TBTU (116 mg, 0,36 mmol), luego se añadió
2-amino-N-etil-3-(4-fluoro-benciloxi)-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]-propionamida
(213 mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. La solución se lavó con
ácido cítrico al 10% y solución saturada de NaHCO_{3}; la capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 309
mg de
N-etil-N-(3-(4-metanosulfonilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]-dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-(2-N-t-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(4-fluorofenil)-metoxipropiónico.
El producto se disolvió en diclorometano (2,5 ml) y ácido
trifluoroacético (2,5 ml) y se dejó a temperatura ambiente durante 1
hora, luego se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se
vertió sobre una resina catiónica de intercambio fuerte (1 g).
Después de lavarlo con metanol, el producto se eluyó con
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 M, en metanol, 8:3, se evaporó y se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2}/NH 3 7 M en metanol, 99:1-99:5),
obteniéndose 152 mg (62%) de la amina del título. El producto se
disolvió en 10 ml de agua y 1 ml de ácido clorhídrico 2M y, después
de liofilización, se obtuvo el hidrocloruro del título como un
sólido amorfo. MS (IS): 679,2 [MH]^{+}.
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-metanosulfonilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro-[4.5]-dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-3-(2,5-difluorofenil)-metoxipropiónico,
representada seguidamente, a partir de
N-t-butoxicarbonilamino-2,5-difluorobencil-D-serina
(Intermedio 3c) y
N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina
(intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 194 mg (62%). MS: 612,2
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 135 mg de la base libre (61%). MS (IS):
627,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro-[4.5]-dec-3-en-4-ilmetil)amida
del
ácido 2-(R)-3-(2,6-difluorofenil) metoxipropiónico, representado seguidamente, a partir de N-t-butoxicarbonilamino-2,6-difluorobencil-D-serina (Intermedio 3d) y N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina (Intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Se obtuvieron 219 mg (69%). MS: 612,2 [M+H]^{+}
ácido 2-(R)-3-(2,6-difluorofenil) metoxipropiónico, representado seguidamente, a partir de N-t-butoxicarbonilamino-2,6-difluorobencil-D-serina (Intermedio 3d) y N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina (Intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Se obtuvieron 219 mg (69%). MS: 612,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 130 mg de la base libre (37%). MS (IS):
697,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-etil-N-(3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro-[4.5]-dec-3-en-4-ilmetil)amida
del
ácido 2-(R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil) metoxipropiónico, representado seguidamente, a partir de N-t-butoxicarbonilamino-3,4-difluorobencil-D-serina (Intermedio 3b) y N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina (Intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Se obtuvieron 263 mg (70%). MS: 612,2 [M+H]^{+}
ácido 2-(R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil) metoxipropiónico, representado seguidamente, a partir de N-t-butoxicarbonilamino-3,4-difluorobencil-D-serina (Intermedio 3b) y N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil]-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil]amina (Intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Se obtuvieron 263 mg (70%). MS: 612,2 [M+H]^{+}
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 142 mg de la base libre (47%). MS (IS):
697,2 [M+H]^{+}.
Se preparó la
N-etil-N-(3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro-[4.5-dec-3-en-4-ilmetil)amida
del ácido
2-(R)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)metoxipropiñónico,
representada en la fórmula siguiente, a partir de
N-t-butoxicarbonilamino-3,5-difluoro-bencil-D-serina
(Intermedio 3f) y
N-etil-N-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmeti]amina
(Intermedio 1) de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1: Se obtuvieron 234 mg (61%). MS (IS): 612,2
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 132 mg de la base libre (50%). MS (IS):
697,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-etil-N-(1-bencil-3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro-[4.5-dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)metoxipropiónico,
representada en la siguiente fórmula, a partir de
N-t-butoxicarbonilamino-3,4-difluoro-bencil-D-serina
(Intermedio 3b) y
N-(1-bencil-3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)etilamina
(Intermedio 2) de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 168 mg (90%). MS (IS): 642,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 8 mg (4%). MS (IS):727,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-metilamida
del ácido
2-(R)-2--amino-3-(4-fluorofenil)metoxipropiónico,
caracterizado seguidamente, a partir de
N-t-butoxicarbonilamino-4-fluoro-bencil-D-serina
(Intermedio 3a) y
N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-metilamina
(Intermedio 5) de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 1,24 g (78%). MS (IS): 496,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
este intermedio de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1. Se obtuvieron 650 mg (45%). MS (IS):581,0
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 usando el
Intermedio 3i. Se obtuvieron 1,44 g (98%). MS (IS): 599,2
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 usando el
Intermedio 3c.
MS (ESI pos): 599,2 [M+H]^{+}; 621,1
[M+Na]^{+}.
MS (ESI neg): 597,2
[M-H]^{-}; 633,0 [M+Cl]^{-}.
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 usando el
Intermedio 3d.
MS (ESI pos): 599,2 [M+H]^{+}; 621,1
[M+Na]^{+}.
MS (ESI neg): 597,2
[M-H]^{-}; 633,0 [M+Cl]^{-}.
Los Ejemplos 11-48 siguientes se
prepararon esencialmente de la misma manera descrita para el Ejemplo
7, a partir del Intermedio 4 y los correspondientes Intermedios 3 de
bencil-D-serina:
Intermedio
11
Preparado a partir del Intermedio 3a. Se
obtuvieron 928 mg (61%). MS (IS): 595,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3i. Se
obtuvieron 1,274 g (64%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3l. Se
obtuvieron 190 mg (64%). MS (IS): 613,2 [MH]^{+}, 653,2
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3h. Se
obtuvieron 180 mg (64%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3c. Se
obtuvieron 181 mg (60%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3d. Se
obtuvieron 165 mg (58%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3b. Se
obtuvieron 185 mg (62%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3f. Se
obtuvieron 183 mg (71%). MS (IS): 613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3n. MS
(IS):595,1 [M+H]^{+}; 617,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3aj. MS (IS):
661,1 [M+H]^{+}; 683,0 [M+Na]^{+}
\newpage
Preparado a partir del Intermedio 3ae. MS (IS):
645,1 [M+H]^{+}; 667,0 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3k. MS (IS):
631,1 [M+H]^{+}; 653,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3p. MS (IS):
631,2 [M+H]^{+}; 653,2 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3e. MS (IS):
663,2 [M+H]^{+}; 685,1 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3q. MS (IS):
631,1 [M+H]^{+}; 653,2 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3r. MS (IS):
611,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ac. MS (IS):
602,2 [M+H]^{+}; 624,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ak. MS (IS):
661,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3f. MS (IS):
645,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ad. MS (IS):
602,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3u. MS (IS):
647,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3g. MS (IS):
595,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3x. MS (IS):
629,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3v. MS (IS):
629,2 [M+H]^{+}; 651,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3y. MS (IS):
629,1 [M+H]^{+}; 651,0 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ai. MS (IS):
679,1 [M+H]^{+}; 701,2 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3m: MS (IS):
647,1 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3aa: MS (IS):
591,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3z: MS (IS):
647,0 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3s: MS (IS):
646,0 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3o: MS (IS):
631,1 [M+H]^{+}; 653,0 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ah: MS (IS):
663,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ag: MS (IS):
663,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3t: MS (IS):
647,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ab: MS (IS):
627,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3j. MS (IS):
607,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3al. MS (IS):
620,2 [M+H]^{+}; 642,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3w. MS (IS):
629,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
Intermedio 4 y el Intermedio 12 como se ha descrito apara el Ejemplo
7. MS (IS): 598,1 [M+H]^{+}; 620,1 [M+Na]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de
Intermedio 4 y el Intermedio 13 como se ha descrito apara el Ejemplo
7. MS (IS): 596,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
Intermedio 8 y el Intermedio 3d como se ha descrito para el Ejemplo
7. MS (IS): 583,2 [M+H]^{+}; 605,2 [M+Na]^{+}.
Los Ejemplos 52-71 siguientes se
prepararon esencialmente de la misma manera descrita para el Ejemplo
7 a partir del Intermedio 7 y los correspondientes Intermedios 3 de
bencil.-D-serina:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3a. MS (IS):
579,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3g. MS (IS):
579,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3c. MS (IS):
597,2 [M+H]^{+}; 619,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3x. MS (IS):
613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3v. MS (IS):
613,2 [M+H]^{+}; 635,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ad. MS (IS):
582,2[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3u. MS (IS):
629,1 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3w. MS (IS):
613,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3q. MS (IS):
615,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3p. MS (IS):
615,2 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3k. MS (IS):
615,2 [M+H]^{+}; 637,1 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3e. MS (IS):
647,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3i. MS (IS):
597,2 [M+H]^{+}; 619,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3n. MS (IS):
597,2 [M+H]^{+}; 601,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3d. MS (IS):
597,2 [M+H]^{+}; 619,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3r. MS (IS):
595,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ac. MS (IS):
586,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ak.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3ae. MS (IS):
629,1 [M+H]^{+}; 651,2 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3aj. MS (IS):
645,1 [M+H]^{+}.
Los siguientes Ejemplos 72-81 se
prepararon esencialmente de la misma manera descrita para el Ejemplo
7, a partir del Intermedio 6 y los correspondientes Intermedios 3 de
bencil-D-serina:
Preparado a partir del Intermedio 3a. MS (IS):
621,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3g. MS (IS):
621,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3h. MS (IS):
639,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3i. MS (IS):
639,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3c. MS (IS):
639,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3d. MS (IS):
639,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3m. MS (IS):
673,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3l. MS (IS):
637,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3f. MS (IS):
639,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 3k. MS (IS):
657,0 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos 82-84 siguientes se
prepararon esencialmente de la misma manera descrita para el Ejemplo
7 a partir del Intermedio 4 y los correspondientes Intermedios 9 de
ácido pentanoico.
Preparado a partir del Intermedio 9a. MS (IS):
593,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 9b. MS (IS):
611,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 9c. MS (IS):
611,2 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos 85-87 siguientes se
prepararon esencialmente de la misma manera descrita para el Ejemplo
7 a partir del Intermedio 4 y los correspondientes Intermedios 9 de
ácido pentanoico.
Preparado a partir del Intermedio 9a. MS (IS):
577,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 9b. MS (IS):
595,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio 9c. MS (IS):
595,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
Intermedio 3f y el Intermedio 11 de la misma manera descrita para el
Ejemplo 7. MS (IS): 681,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó por
acoplamiento entre los Intermedios 3d y 4 seguido por la segunda
etapa de acoplamiento con el Intermedio 10 de la misma manera
descrita para el Ejemplo 7 (MS, proyección iónica, 649,2 (M+1);
rendimiento global para la secuencia de acoplamiento final y
desprotección, 25%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 a partir de los
Intermedios 3a y 4, a lo que siguió el acoplamiento con ácido
1-(t-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico.
Se obtuvieron 20 mg (35%). MS (IS): 593,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita para el Ejemplo 90 a partir del Intermedio 3i. Se
obtuvieron 19 mg (73%). MS (IS): 598,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
los Intermedios 3f y 14 como se ha descrito para el Ejemplo 7. MS
(IS): 657,1 [M+H]^{+}.
Para cada ensayo se usaron 15 ratas macho
Sprague-Dawley de 250 g. Los animales se sacrifican
por decapitación y las pituitarias anteriores se extraen y se ponen
en medio de cultivo a la temperatura del hielo. Las pituitarias se
cortan en piezas pequeñas y se digieren enzimáticamente usando
tripsina (Difco) para debilitar el tejido conectivo. Las células
pituitarias es dispersan por agitación mecánica, se recogen, se
combinan y luego se siembran en placas de 96 pocillos (50.000
células/pocillo). Después de 5 días de cultivo, las células se
forman como monocapa (confluencia de 70-80%). Las
células se lavan luego con medio (sin rojo de fenol) y se incuban
durante 90 minutos a 37ºC. Luego se provocan las células para
secretar GH añadiendo al medio secretagogos de GH. Después de 45
minutos a temperatura ambiente, se elimina el medio, se filtra y se
almacena congelado hasta que se realizan los inmunoensayos para GH
de rata. Las dosis de secretagogo se añaden por triplicado. Los
compuestos descritos aquí son activos en el ensayo descrito. Los
compuestos causan una estimulación de la secreción de GH, lo que da
por resultado un aumento de como mínimo 20% del nivel basal de GH
con una EC50 < 500 nM. Los compuestos preferidos causaron un
aumento de 50% con una EC50 < 50 nM, y los compuestos más
preferidos un aumento de 50% con una EC50 < 10 nM. La EC50 y los
valores de eficacia se calcularon con la ecuación logística de 4
parámetros. Se combinaron tales valores y se representaron como +/-
error estándar, cuando era apropiado.
| EC50 (nM) | |
| Ejemplo 2 | 0,23 |
| Ejemplo 4 | 0,9 |
| Ejemplo 5 | 0,6 |
| Ejemplo 7 | 1,7 |
| Ejemplo 12 | 8,0 |
| Ejemplo 15 | 2,1 |
| Ejemplo 16 | 1,1 |
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es NHR10, (alquilo C_{1-6}
no sustituido o sustituido) NHR10 o (cicloalquilo
C_{3-8}no sustituido o sustituido) NHR10;
R10 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} (OH),
alquilidenil C_{1-6} (OH) R11 o un grupo protector
de amino;
R11 es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquilo
C_{1-6} (O) alquilo C_{1-6},
C(O)O- alquilo C_{1-6}, arilo o
alquil C_{1-6} arilo;
R2 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, o alquil C_{1-6}
arilo;
R4 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo, alquil C_{1-6}
arilo o alquenilo C-_{2-6};
R5 es hidrógeno, arilo, alquil
C_{1-6} arilo, hidroxi, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} no
sustituido o sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1-6} no sustituido o sustituido,
alquenilo C_{2-6} no sustituido o sustituido, o R6
y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo carbocíclico con hasta 8 átomos de carbono que opcionalmente
es parcialmente insaturado, o un grupo cicloalquilo
C_{3-8} que opcionalmente está parcialmente
insaturado;
R8 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} no sustituido o sustituido, arilo no
sustituido o sustituido, (alquil C_{1-6})
cicloalquilo C_{3-8} no sustituido o sustituido, o
alquil C_{1-6} arilo no sustituido o
sustituido;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 y 2;
R3 es alquil C_{1-6} arilo
sustituido, alquil C_{1-6} (O) alquil
C_{1-6} arilo sustituido, cicloalquilo
C_{3-8} sustituido, (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}
sustituido, o arilo sustituido con al menos un grupo
-SO_{2}CF_{3}; y R9 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8},
ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo
opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente
sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido,
-aril-aril (K1)(K2),
-O-aril-aril (K1)(K2),
-N-aril-aril (K1)(K2),
-S-aril-aril (K1)(K2),
-O-alquilo C_{1-6} o alquil
C_{1-6} arilo, siendo K1 halo o -CF_{3} y
siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}, o K1 y K2 forman un grupo
metilendioxi; o
R3 es arilo opcionalmente sustitudo, alquil
C_{1-6} arilo, alquil C_{1-6}
(O) alquil-C_{1-6} arilo,
cicloalquilo C_{3-8}, (alquil
C_{1-6}) cicoalquilo C_{3-8}; y
R9 es arilo sustituido con al menos un grupo -SO_{2}CF_{3}, -O
arilo sustituido con al menos un grupo -SO_{2}CF_{3},
-N-arilo sustituido con al menos un grupo
-SO_{2}CF_{3} o -S-arilo sustituido con al menos
un grupo -SO_{2}CF_{3};
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula II
en la
que
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son los
definido en la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en el que R3 se selecciona entre alquil
C_{1-6} arilo sustituido, alquil
C_{1-6} (O)-alquilo
C_{1-6} arilo sustituido, (alquil
C_{1-6}) cicloalquilo C_{3-8}
sustituido, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que el grupo alquil C_{1-6} arilo
sustituido o alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6} arilo
sustituido contiene un resto arilo seleccionado entre fenilo,
tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo e
indolilo, que está sustituido por de uno a tres grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -OCF_{3},
amida, arilo, ariloxi, SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), SO_{2}CF_{3}, NH amida, carboxamida,
sulfonamida, NH sulfonamida, imida, hidroxi, carboxi, nitro, halo
tri(cloro o fluoro)metilo y ciano; o una de sus sales
o solvatos farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es un grupo alquil
C_{1-6} arilo sustituido o un grupo alquil
C_{1-6} (O)-alquil
C_{1-6} arilo sustituido en el que:
el resto alquilo C_{1-6}
dentro del grupo alquil C_{1-6} arilo sustituido
es metilo, etilo o propilo;
el resto alquil C_{1-6}
(O)-alquilo C_{1-6} dentro del
grupo alquil C_{1-6} (O)-alquilo
C_{1-6} arilo sustituido es un resto de fórmula
-CH_{2}OH-;
el resto arilo sustituido es
2-fluorofenilo, 3-fluorofenio,
4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 3,6-difluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluoro-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metanosulfonilfenilo o 2-metiltiazolilo;
2,4,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-difluoro-3-metilfenilo, 3,6-difluoro-2-clorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,6-difluoro-3-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluoro-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metanosulfonilfenilo o 2-metiltiazolilo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 se selecciona entre
-C(CH_{2}F)_{2}NH_{2},
-C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2},
-C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2},
-C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}NH_{2},
C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2},
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 y R7 son, cada uno, alquilo
C_{1-6}, o forman un anillo carbocíclico de cinco
seis miembros; o R6 y R7 son, independientemente, alquilo
C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, en
el que uno o ambos grupos están sustituidos por uno, dos o tres
átomos de halógeno; o R6 es hidrógeno y R7 es alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} que
está sustituido por uno, dos o tres átomos de halógeno; o R6 y R7
junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un
grupo cicloalquilo C_{3-8} que opcionalmente es
parcialmente insaturado y que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halógeno;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es hidrógeno o metilo, o
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} que está sustituido por hidroxi, o alquilo
C_{1-6} que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 es hidrógeno, metilo,
etilo, propilo o n-propilo, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{8} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, (alquilo
C_{1-6})-cicloalquilo
C_{3-8}, bencilo, 1-feniletilo,
alquilo C_{1-6} que está sustituido por hidroxi,
metoxi, CONH_{2}, o CON(CH_{3})_{2}, o alquilo
C_{1-6} que está sustituido por uno, dos o tres
átomos de halógeno, o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos
de halógeno, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R8 es hidrógeno, metilo,
etilo o bencilo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R9 se selecciona entre el
grupo constituido por tienilo no sustituido o sustituido, naftilo no
sustituido o sustituido, fenoxi no sustituido o sustituido y fenilo
no sustituido o sustituido; en el que los sustituyentes, cuando
están presentes, se seleccionan, independientemente, entre el grupo
constituido por halo, metilo, etilo, propilo,
t-butilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi,
etoxi, ciano, metilsulfonilo, fenilo, fenoxi, tienilo, piridilo,
tiazolilo, oxazolilo, nitro, CONH_{2}, furanilo, benzotiofenilo y
benzofuranilo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que R9 se selecciona entre fenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenilo 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-t-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-bromofenilo, 3-bromofenilo,
2-bromofenilo, 4-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-fenilfenilo,
3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo,
3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo,
4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxi, 4-clorofenoxi,
2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
4-etilfenilo, 4-etoxifenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-fluoro-4-clorofenilo
y 4-carbamoilfenilo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
16. Un compuesto que tiene la fórmula
en el
que:
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2-F y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
3-F y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
4-F y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2,3-F_{2} y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2,5-F_{2} y R5 es Me;
o
X es CH_{2}, Y es 4-Cl, Z es
2,6-F_{2} y R5 es Et;
o
X es O, y es 4-Cl, Z es
2,6-F_{2} y R5 es Et;
o
X es CH_{2}, Y es 4-Cl, Z es
3,5-F_{2} y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2,4,6-F_{3} y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2,3,5-F_{3} y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2,6-Cl_{2} y R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl. Z es
2-F-6-Cl y R5 es
Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2-Cl-3,6-F_{2} y
R5 es Et;
o
X es O, Y es 4-Cl, Z es
2-CN y R5 es Et;
o una de sus sales, solvatos o enantiómeros
farmacéuticamente aceptable.
17.
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
del ácido
2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(2,6-difluoro-3-metilfenil)metoxipropiónico
o una de sus sales, solvatos o enantiómeros farmacéuticamente
aceptable.
18. Una formulación farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, y uno o más diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
19. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 18, formulación que además comprende uno o más
compuestos secretagogos de hormona de crecimiento y/o un agente de
antirresorción ósea.
20. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I, según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende acoplar un compuesto de
fórmula XI o XIb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
XIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9 y Q son lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
15.
\newpage
21. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I, según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende desproteger un compuesto de
fórmula
en las que R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, m y Q son lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, y PG es un grupo protector de
amino.
22. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I, según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende acoplar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de fórmula
XIV
XIVHOOC -
R1
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9 y Q son lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
15.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17 para el tratamiento terapéutico del
cuerpo de personas o animales.
24. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un
medicamento para el tratamiento de una afección fisiológica que se
puede modular o mejorar mediante un aumento de hormona de
crecimiento endógena.
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