ES2223926T3 - Dipeptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Dipeptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento.

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ES2223926T3 ES01979233T ES01979233T ES2223926T3 ES 2223926 T3 ES2223926 T3 ES 2223926T3 ES 01979233 T ES01979233 T ES 01979233T ES 01979233 T ES01979233 T ES 01979233T ES 2223926 T3 ES2223926 T3 ES 2223926T3
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Britta Evers
Louis Nickolaus Jungheim
Brian Stephen Muehl
Gerd Ruehter
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Abstract

Un compuesto de *fórmula** en la que R1 es NHR10 o alquil C1-C6-NHR10; R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil C1-C6(OH), alquilidenil C1-C6(OH)R11 y un grupo protector de amino; R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquil C1-C6(O)alquilo C1-C6, C(O)O- alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6-arilo, alquil C1- C6(O)-alquil C1-C6-arilo, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1- C6)cicloalquilo C3-C8, indolilo, indolinilo, (alquil C1- C6)indolilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquil C1-C6- arilo, alquenilo C2-C6; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; W es -CH2C6H4- o -(CH2)m, siendo m un número seleccionado de 1 a 4; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado; R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo y alquil C1-C6-arilo; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O- arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C1-C6 y alquil C1-C6-arilo, siendo K1 halo o - CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF3; y Q es -S(O)2- o -C(O)-; y dichos grupos arilo representan anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Dipéptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento.
La hormona de crecimiento, que se secreta por la glándula pituitaria, tiene efectos de desarrollo de amplia gama sobre el organismo. La manipulación artificial de los niveles de hormona de crecimiento se ha demostrado que tiene una utilidad terapéutica significativa. El suplemento de hormona de crecimiento humana se ha mostrado que es un tratamiento eficaz para deficiencias de hormona de crecimiento y sus estados patológicos relacionados en seres humanos. Aparte de esta aplicación, los estudios han descubierto nuevas y significativas propiedades de la hormona de crecimiento que prestan una importancia adicional a la capacidad de controlar los niveles de hormona de crecimiento. Por ejemplo, estudios clínicos han indicado que el suplemento de hormona de crecimiento puede ser útil para combatir las enfermedades del envejecimiento en seres humanos. Se ha mostrado que niveles elevados de hormona de crecimiento en animales dan como resultado una masa muscular magra aumentada. Una aplicación de esta última observación podría dar como resultado una mayor producción de productos de carne más magra o la producción de animales más grandes y/o más fuertes.
Aunque la hormona de crecimiento se produce naturalmente por la glándula pituitaria, la secreción de hormona de crecimiento a la corriente sanguínea se controla mediante una segunda proteína, el factor de liberación de hormona de crecimiento (GRF). Esta hormona se conoce habitualmente en la técnica como somatocrinina, hormona de liberación de hormona de crecimiento (GHRH) y hormona de liberación de crecimiento (GRH).
Existen dos modos de enfocar el problema de aumentar los niveles en circulación de hormona de crecimiento: (1) aumentar el nivel de hormona de crecimiento en el organismo directamente o (2) aumentar la tendencia natural del organismo a producir hormona de crecimiento. Esta última estrategia puede conseguirse mediante suplemento con GRF. Se ha demostrado que el GRF aumenta los niveles en circulación de hormona de crecimiento in vivo. (Rivier, et al., Nature (Londres), 300: 276 (1982). El efecto del GRF, incluyendo los análogos estructurales del mismo, sobre la producción de hormona de crecimiento se ha estudiado ampliamente. Un obstáculo importante para el uso del GRF como suplemento directo es su corto intervalo de vida in vivo. L.A.: Frohman et al., Journal of Clinical Investigation, 78: 906 (1986). Son por tanto deseables moléculas de GRF más potentes y/o de más larga duración. Se ha demostrado que los primeros 29 aminoácidos de la terminación N son suficientes para retener una actividad GRF completa. Speiss et al., Biochemistry, 21: 6037 (1982). Una estrategia ha sido la incorporación de nuevos residuos D-aminoacídicos a diversas regiones de la molécula de GRF. V.A. Lance et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 119: 265 (1984); D.H. Coy et al., Peptides, 8 (supl. 1): 49 (1986). Otra estrategia ha modificado la cadena principal peptídica del GRF mediante la incorporación de isoésteres con enlace peptídico a la región N-terminal. D. Tourwe, Janssen, Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1954-1958 (1990). Se describe una serie de análogos muy activos de GHRH en la publicación de patente europea 511.003, publicada el 28 de octubre de 1992. El documento WO-A-98/18815 describe espiroindolinas como secretagogos de hormona de crecimiento.
Además de las acciones de la GHRH, existen diversos modos conocidos de liberar hormona de crecimiento. Por ejemplo, compuestos químicos tales como arginina, L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), glucagón, vasopresina e hipoglicemia inducida por insulina, así como actividades tales como sueño y ejercicio, causan indirectamente que se libere hormona de crecimiento de la pituitaria actuando de alguna manera sobre el hipotálamo, quizás para reducir la secreción de somatostatina o para aumentar la secreción de GHRH.
En casos en que se desean niveles aumentados de hormona de crecimiento, el problema se ha resuelto generalmente proporcionando hormona de crecimiento exógena o mediante la administración de GHRH, o un compuesto peptidílico relacionado que estimula la producción o liberación de hormona de crecimiento. En cualquier caso, la naturaleza peptidílica del compuesto ha necesitado que se administre mediante inyección.
Se han desarrollado otros compuestos que estimulan la liberación de hormona de crecimiento endógena, tales como compuestos peptidílicos análogos relacionados con GHRH. Estos péptidos, aunque considerablemente más pequeños que las hormonas de crecimiento, siguen siendo susceptibles de inestabilidad metabólica.
La administración del hexapéptido péptido 6 liberador de hormona de crecimiento (GHRP-6) da como resultado la secreción de hormona de crecimiento en muchas especies, incluyendo seres humanos. Este péptido es uno de una serie de péptidos sintéticos, cuyas estructuras están basadas en el pentapéptido Met-encefalina. Se ha mostrado que el GHRP se une específicamente a la pituitaria, aunque la unión no implica los receptores opiáceos, de GHRH o de somatostatina.
En los últimos años se han realizado esfuerzos significativos por desarrollar análogos no peptidílicos de esta serie de compuestos. Dichos compuestos, denominados secretagogos de hormona de crecimiento, deben ser oralmente biodisponibles, inducir la producción o liberación de hormona de crecimiento y actuar concertadamente, o sinérgicamente, con la GHRH. Estos compuestos son de naturaleza no peptidílica y son, por lo tanto, metabólicamente más estables que la hormona de crecimiento, la hormona de liberación de hormona de crecimiento, o análogos de cualquiera de estas proteínas.
Los compuestos de esta invención se desean especialmente debido a la actividad farmacéutica in vivo de los compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
en la que
R1 es NHR10 o alquil C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(O)alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
W es -CH_{2}C_{6}H_{4}- o -(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado.
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O-arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1 halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención designa adicionalmente formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, solos o en combinación con otros compuestos secretagogos de hormona de crecimiento, y/o en combinación con agentes antirresortivos óseos adecuados, y el uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos para el aumento de los niveles de hormona de crecimiento endógena en un mamífero.
La presente invención se refiere además a procedimientos para el tratamiento o la prevención de una afección fisiológica que puede modularse mediante un aumento de la hormona de crecimiento endógena, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un animal necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Es una realización alternativa de la invención un compuesto de fórmula I en la que R3 se selecciona del grupo constituido por arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil C_{1}-C_{6}-indolilo; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es una realización preferida de la invención un compuesto de fórmula II
2
en la que
R1 es NHR10 o alquil C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil C_{1}-C_{6}(OH)R11, y un grupo protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(O)alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo, alquil C_{1}-C_{6}arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil C_{1}-C_{6}-indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O-arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1 halo o -CF_{3} y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y
m es un número seleccionado de 1 a 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es una realización preferida adicional de la invención un compuesto de fórmula III
3
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
R13 es 3-fenilpropilo, fenilmetoximetilo, 3-indolilmetilo o ciclohexilmetilo;
R15 es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano;
R18 se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo;
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, O-fenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CONH_{2}, CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y ciano; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-.
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula IV en los que R13 a R19 tienen la misma definición que en la fórmula III:
4
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula IVA que corresponden a compuestos de fórmula IV excepto porque R16 y R17 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano.
La presente invención se refiere adicionalmente también a compuestos de fórmula V en la que R13 a R19 tienen la misma definición que en la fórmula III:
5
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula VA que corresponden a compuestos de fórmula V excepto porque R16 y R17 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano.
La presente invención se refiere adicionalmente también a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I.
Los términos y abreviaturas utilizados en los presentes ejemplos tienen sus significados normales a menos que se designe otra cosa. Por ejemplo "ºC" designa grados Celsius, "N" designa normal o normalidad, "mmol" designa milimol o milimoles, "g" designa gramo o gramos, "ml" designa mililitro o mililitros, "M" designa molar o molaridad, "EM" designa espectrometría de masas, "EMDC" designa espectrometría de masas con desorción de campo, "PI" designa ionización por pulverización iónica, "IE" designa ionización por impacto electrónico, "UV" designa espectroscopía ultravioleta, "IR" designa espectroscopía infrarroja y "RMN" designa espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo C_{1}-C_{6}" designa cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye en su definición el término "alquilo C_{1}-C_{4}".
Como se utiliza en la presente memoria, el término "cicloalquilo" designa cadenas cicladas de 3 a 6 átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "halo" significa cloro, fluoro, bromo o yodo. Halo puede ser lo más preferiblemente cloro o bromo.
"Alcoxi C_{1}-C_{6}" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi C_{1}-C_{6} típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares. El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" incluye en su definición el término "alcoxi C_{1}-C_{4}".
"Alcanoílo C_{2}-C_{6}" representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cinco átomos de carbono unidos mediante un resto carbonilo. Los grupos alcanoílo C_{2}-C_{6} típicos incluyen etanoílo (también designado como acetilo), propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, terc-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo y similares.
"Alquilidenilo C_{1}-C_{6}" designa una cadena alifática saturada divalente lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, terc-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, hexilenilo y similares.
El término "arilo" representa un anillo o anillos aromáticos y residuos aromáticos de anillos mono- o bicílicos de 5 a 7 miembros con 1 a 4 heteroátomos (un "heteroarilo") incluyendo, pero sin limitación, grupos tales como fenilo, naftilo, bifenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo y similares. La expresión "arilo carbocíclico" significa que el anillo arilo no contiene heteroátomos (el anillo no es heteroarilo).
La expresión "arilo opcionalmente sustituido", "N-arilo opcionalmente sustituido" y "S-arilo opcionalmente sustituido" significa que cada uno de los respectivos grupos arilo (pudiendo contener dicho grupo arilo heteroátomos como los descritos anteriormente) está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCF_{3}, amida, arilo, ariloxi, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, NH-amida, carboxamida, sulfonamida, NH-sulfonamida, imida, hidroxi, carboxi, nitro, halo, tri(cloro o fluoro)metilo y ciano. El anillo aromático puede estar unido a cualquier átomo de carbono o heteroátomo que proporcione una estructura estable. El grupo 3,4-metilendioxifenilo está comprendido en esta definición.
El término "-O-arilo" significa un sustituyente ariloxi que está unido a la molécula original mediante el grupo O. La expresión "-O-arilo opcionalmente sustituido" significa que el grupo arilo del sustituyente -O-arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCF_{3}, amida, arilo, ariloxi, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, NH-amida, carboxamida, sulfonamida, NH-sulfonamida, imida, hidroxi, carboxi, nitro, halo, tri(cloro o fluoro)metilo y ciano.
El término "-arilaril(K1)(K2)" designa un grupo arilo sustituido con un grupo arilo adicional, estando disustituido dicho grupo arilo adicional con K1 y K2. K1 se define para incluir halo y -CF_{3}, y K2 se define para incluir hidrógeno, halo y -CF_{3}. De forma similar, los términos "-O-arilaril(K1)(K2)", "N-arilaril(K1)(K2)" y "-S-arilaril(K1)(K2)" se definen igualmente. Por ejemplo, el término "-O-arilaril(K1)(K2)" significa un sustituyente ariloxi como se define anteriormente que está sustituido con un grupo arilo adicional, estando distituido dicho grupo arilo adicional con K1 y K2. K1 y K2 son como se definen inmediatamente antes.
La expresión "grupo protector de carboxi" como se utiliza en la presente memoria designa sustituyentes del grupo carboxi empleados habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad carboxi mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen metilo, etilo, p-nitrobencilo, p-metilbencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxibenzhidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzhidrilo, terc-butilo, terc-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4''-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(di(n-buti)metilsilil)etilo, p-toluenosulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo y similares. Es un grupo protector de carboxi preferido para la práctica de la presente invención el metilo o etilo. Pueden encontrarse ejemplos adicionales de estos grupos en E. Haslam, anteriormente, en el capítulo 5, y en T.W. Greene, et al., anteriormente, en el capítulo 5.
La expresión "grupo protector de amino" como se utiliza en la presente memoria designa sustituyentes del grupo amino empleados habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Pueden encontrarse ejemplos de dichos grupos protectores de amino en T.W. Greene, et al., anteriormente.
Los ejemplos de dichos grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitación, formilo, tritlo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo y grupos bloqueantes de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, (NBoc) terc-butoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzoisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, 2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y grupos protectores de amino similares.
El grupo protector de amino empleado no es habitualmente crítico siempre que el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las reacciones posteriores en las demás posiciones de la molécula intermedia, y pueda eliminarse selectivamente en el punto apropiado sin desestabilizar el resto de la molécula, incluyendo cualesquiera otros grupos protectores de amino. Un grupo protector de amino preferido para la práctica de la presente invención es el terc-butoxicarbonilo (NBoc). Se describen ejemplos adicionales de grupos designados en los términos anteriores por E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J.G.W. McOmie, ed., 1973) en el capíulo 2; y por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (1991) en el capítulo 7.
La expresión "grupo activador" como se utiliza en la presente memoria designa un grupo saliente que, cuando se toma con el grupo carbonilo (-C=O) al que está unido, es más probable que tome parte en una reacción de acilación que en el caso de que el grupo no estuviera presente, como en el ácido libre. Dichos grupos activadores son bien conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser, por ejemplo, succinimidoxi, ftalimidoxi, benzotriazoliloxi, azido o -O-CO-alquilo C_{4}-C_{7}.
El término "heterociclo" representa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros estable que está saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, e incluyendo un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo benceno. El anillo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporcione una estructura estable, y puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aquilo C_{1}-C_{6}, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo y tri(halo)metilo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una serie de rutas, muchas de las cuales son conocidas por los expertos en la técnica. El orden particular de las etapas a emplear en la síntesis de compuestos de fórmula I depende del compuesto a sintetizar, del material de partida empleado y de la labilidad relativa de los diversos restos sustituidos.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas, puede ser necesario o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse empleando grupos protectores convencionales como se describen anteriormente.
Los compuestos utilizados en el procedimiento de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención aparecen en forma de racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros. Todas las formas asimétricas, isómeros individuales y combinaciones de los mismos están dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se utilizan en la presente memoria como se utilizan habitualmente en química orgánica para designar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) designa la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupo en el sentido de las agujas del reloj (de mayor a segunda menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (sinister) designa la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupo en el sentido contrario a las agujas del reloj (de mayor a segunda menor) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). Contiene una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice" (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) en las páginas 103-120.
Además del sistema (R)-(S), se utiliza también el sistema antiguo D-L en este documento para designar la configuración absoluta, especialmente con referencia a aminoácidos. En este sistema, se orienta una fórmula de proyección de Fischer de modo que el carbono número 1 de la cadena principal está en la parte superior. El prefijo "D" se utiliza para representar la configuración absoluta del isómero en el que el grupo funcional (determinante) está en el lado derecho de átomo de carbono en el centro quiral y "L", la del isómero en el que está a la izquierda.
Para preparar preferiblemente un isómero óptico frente a su enantiómero, están disponibles una serie de rutas. Como ejemplo, pueden prepararse una mezcla de enantiómeros y, después, pueden separarse los dos enantiómeros. Un procedimiento empleado habitualmente para la resolución de la mezcla racémica (o mezcla de enantiómeros) en los enantiómeros individuales es convertir primero los enantiómeros en diastereoisómeros mediante la formación de una sal con un ácido o base ópticamente activo. Estos diastereoisómeros pueden separarse después utilizando solubilidad diferencial, cristalización fraccionada, cromatografía o similares. Pueden encontrarse detalles adicionales respecto a la resolución de mezclas enantioméricas en J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", (1991).
Es un material de partida representativo para esta síntesis un compuesto de fórmula VIa, que puede acoplarse con una etinilciclohexilamina de fórmula VII utilizando agentes activadores para reacciones de N-acilación conocidas en la técnica, como HOBT, DCC, EDC, cloruro de oxalilo, TBTU u otros reactivos de acoplamiento conocidos por el experto en la técnica, dando como resultado un compuesto de fórmula VIIIa. Se prefiere para la práctica de la presente invención TBTU. Los intermedios de fórmula VIa y VII están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Como alternativa, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula VIa' con un compuesto de fórmula VII mediante procedimientos conocidos en la técnica, proporcionando un compuesto de fórmula VIIIa. Los intermedios de fórmula VIa' pueden prepararse a partir de compuestos comerciales mediante procedimientos estándar como los descritos en Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.
Un compuesto de fórmula VIIIa puede hidratarse mediante procedimientos estándar proporcionando un compuesto de fórmula VIIIb y posteriormente ciclarse mediante tratamiento con un agente desprotonante, tal como hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un agente alquilante, proporcionando un compuesto de fórmula VIIIc. El tratamiento del compuesto resultante con un reactivo de bromación, tal como N-bromosuccinimida, da como resultado un compuesto de fórmula VIII. La reacción con una amina genera compuestos de fórmula IX en la que m= 1. Se proporcionan reacciones representativas en el esquema A siguiente. Se describe un ejemplo de fórmula VIIIc en la que Q es SO_{2}, R8 es hidrógeno y R9 es 4-clorofenilo en Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192.
Los compuestos de fórmula IX en la que el material de partida VII es la 1,1-dietilpropargilamina o 1,1-dimetilpropargilamina comerciales pueden prepararse también mediante la ruta descrita en el esquema A.
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Esquema A
6
El esquema A' muestra una síntesis alternativa de intermedios acetilo de fórmula VIIIb:
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Esquema A'
7
Se acoplan ésteres de aminoácidos de fórmula VIIb, preferiblemente ésteres metílico o etílico, con derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos de Fórmula VIa'' mediante procedimientos descritos en el esquema A, proporcionando intermedios de fórmula VIIId. Los ésteres se hidrolizan mediante procedimientos estándar proporcionando ácidos carboxílicos de fórmula VIIIe. Estos se tratan con compuestos organometálicos para preparar los intermedios acetilo de fórmula VIIIb. Los reactivos organometálicos preferidos son reactivos de Grignard (M= MgCl, MgBr o MgI) o metil-litio (M= Li), más preferiblemente meti-litio. Los ejemplos para esta reacción son conocidos de la bibliografía, por ejemplo J. Org. Chem. 58 (1993), 4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745. En un procedimiento preferido, se trata una solución del ácido carboxílico en un disolvente como THF o DME con un exceso de metil-litio en dietiléter a una temperatura menor de -60ºC, seguido de calentamiento a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en la que W= -CH_{2}CH_{2}- pueden preparase como se muestra en el esquema B siguiente.
Esquema B
8
Se obtiene un compuesto de fórmula X mediante tratamiento de una metilamina protegida con un agente desprotonante como butil-litio como se describe por ejemplo en Tetrahedron Lett. 35(24), 1994, 4067-4070. Como se utiliza en el esquema B, el sustituyente "PG" significa un grupo protector, que es conocido por el experto, y todos los demás sustituyentes son como se definen en la fórmula I en la presente memoria. Es un grupo protector preferido el grupo BOC u otro grupo protector de N conocido en la técnica y estable en las condiciones de reacción. Se trata un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula X proporcionando un compuesto de fórmula IXa.
Ha de entenderse que el grupo bromo en el compuesto de fórmula VIII puede ser de hecho cualquier grupo saliente adecuado, como se define en la presente memoria.
La expresión "grupo saliente" designa un grupo de átomos que se desplaza de un átomo de carbono por el ataque de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica. Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, cloro y yodo, bencenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi. La expresión "grupo saliente" incluye grupos activadores.
Se proporciona una segunda porción de la síntesis completa de compuestos de fórmula I en el esquema C siguiente.
Es material de partida representativo para esta síntesis un compuesto de fórmula XIa, que es una forma químicamente protegida del aminoácido O-serina. Por químicamente protegida, se quiere indicar que ambos grupos funcionales amino y carboxi se han protegido adecuadamente para facilitar reacciones posteriores con esta molécula. Dichas reacciones de protección son conocidas por los expertos en la técnica, y pueden aplicarse a otros materiales de partida adecuados. Los intermedios de fórmula XIa están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante síntesis estándar de aminoácidos. Dichas síntesis son bien conocidas por expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids", (G.C. Chapman ed., 1985). El grupo amino protegido puede desprotegerse específicamente utilizando ácido trifluoroacético y cloruro de metileno, permitiendo reacciones posteriores con este grupo amino funcional. Esta reacción de desprotección da como resultado un compuesto de fórmula XIb.
Puede N-acilarse después un compuesto de fórmula XIb con un compuesto protegido en amino de fórmula XII produciendo un compuesto de fórmula XIc. Los agentes activadores adecuados para esta reacción de N-acilación son conocidos en la técnica e incluyen DCC, HOBT, EDC y cloruro de oxalilo. Se prefiere para la práctica de la presente invención HOBT. Los compuestos de fórmula XII están comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida disponibles adecuados. El grupo carboxi protegido en el compuesto de fórmula XIc se desprotege después selectivamente, utilizando típicamente hidróxido de litio, generando un compuesto de fórmula XI. Los compuestos de fórmula XI en la que el material de partida XIa es éster metílico del ácido 2-Nboc-amino-5-fenilpentanoico o éster metílico del ácido 2-Nboc-amino-3-(3-indolil)propiónico pueden preparase también mediante la ruta descrita en el esquema C.
Se acopla después un compuesto de fórmula XI con un compuesto de fórmula IX y se desprotege posteriormente generando un compuesto de fórmula Ia. De nuevo, los reactivos típicos para esta N-acilación son conocidos en la técnica, e incluyen DCC y HOBT, que es el procedimiento preferido de acoplamiento empleado en la práctica de la presente invención. Los compuestos de fórmula Ia están comprendidos por la fórmula I y son farmacéuticamente activos.
El intervalo de temperatura de reacción preferido empleado en estas reacciones está entre -40 y 150ºC, y el intervalo más preferido está entre 10 y 40ºC. Estas reacciones pueden llevarse a cabo convenientemente in situ, sin aislamiento del compuesto particular después de su preparación.
Se proporcionan reacciones representativas a continuación en el esquema C.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema C
9
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para modular la secreción de hormona de crecimiento y como herramientas de investigación. Se prefieren ciertos compuestos y condiciones dentro del alcance de esta invención. Las siguientes condiciones, realizaciones de la invención y características de compuesto enumeradas de forma tabular pueden combinarse independientemente para producir una variedad de compuestos y condiciones de procedimiento preferidos. La siguiente lista de realizaciones de esta invención no se pretende que limite el alcance de esta invención en modo alguno.
Son algunas características preferidas de compuestos de fórmula I:
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a) R3 es
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b) R1 es
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c) Q es S(O)_{2};
d) Q es C(O);
e) R6 y R7 forman un anillo carbocíclico;
f) R6 y R7 forman un anillo carbocícico de 5 ó 6 miembros.
g) R6 y R7 son cada uno alquilo C_{1-3};
h) R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por metilo y etilo;
i) W es (CH_{2})_{m};
j) R2 es hidrógeno;
k) R4 es hidrógeno;
l) R3 es fenilmetoximetilo o 3-fenilpropilo;
m) R5 es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo;
n) R6 y R7 son ambos metilo o etilo;
o) R9 es tienilo, naftilo, O-fenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, O-arilo, CONH_{2}, CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y ciano;
p) R9 es tienilo, naftilo, O-fenilo o fenilo;
q) R8 es hidrógeno, metilo o etilo;
r) W es CH_{2};
s) R9 es arilo carbocíclico;
t) R9 es tienilo;
u) R6 y R7 forman conjuntamente un anillo ciclopentilo;
v) R6 y R7 forman conjuntamente un anillo ciclohexilo; y
w) el compuesto de fórmula I es una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos específicos de la invención incluyen: N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-propilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(1-etil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(3-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-3-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida, (3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida, [5-(4-clorofenl)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, (2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida, N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico y N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico; o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En los compuestos de fórmula I puede analizarse convenientemente la actividad secretagoga de hormona de crecimiento. Un ensayo típico puede emplear células de pituitaria establecidas en cultivo seguido de una exposición a diversos compuestos de fórmula I, y determinarse en consecuencia los niveles de hormona de crecimiento. Los niveles de hormona de crecimiento pueden calcularse utilizando diversas técnicas de radioinmunoensayo conocidas por los expertos en la técnica. El análisis en los compuestos de actividad secretagoga de hormona de crecimiento puede escalarse convenientemente para análisis de alto rendimiento.
La invención comprende adicionalmente procedimientos que emplean las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Aunque generalmente neutro, un compuesto de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos, y reaccionar en consecuencia con cualquiera de una serie de bases inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, formando una sal farmacéuticamente aceptable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente memoria designa sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica farmacéuticamente aceptable. Dichas sales son conocidas como sales de adición de ácido y de adición de base.
Los ácidos empleados habitualmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, mesilato y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido metanosulfónico.
Las sales de grupos amina pueden comprender también sales de amonio cuaternario en las que el nitrógeno amino porta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo.
Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o metales alcalinos o alcalinotérreos y similares. Dichas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen así hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y sodio.
Debe reconocerse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza crítica, a condición de que la sal en conjunto sea farmacológicamente aceptable y a condición de que el contraión no contribuya a cualidades indeseadas en la sal en conjunto.
Esta invención comprende adicionalmente procedimientos que emplean solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I pueden combinarse con disolventes tales como agua, metanol y etanol para formar solvatos farmacéuticamente aceptables tales como el correspondiente hidrato, metanolato y etanolato.
Esta invención comprende también procedimientos que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y que puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse mediante uno o más procesos in vivo enzimáticos u otros hasta la forma original bioactiva. Este profármaco debería tener un perfil farmacocinético diferente que el original, posibilitando una absorción más fácil a través del epitelio mucoso, una mejor formación de sal o solubilidad o una estabilidad sistémica mejorada (un aumento de la semivida plasmática, por ejemplo).
Típicamente, dichas modificaciones químicas incluyen:
1) derivados éster o amida que pueden escindirse mediante esterasas o lipasas;
2) péptidos que pueden reconocerse mediante proteasas específicas o no específicas; o
3) derivados que se acumulan en un sitio de acción mediante la selección de membrana de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificada; o cualquier combinación de 1 a 3 anteriores.
Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármaco adecuados, por ejemplo, en H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", (1985).
Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir, aliviar, mejorar, tratar o prevenir síntomas adicionales en mamíferos, incluyendo seres humanos, que pueden ser debidos a niveles reducidos de hormona de crecimiento endógena.
Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se indica que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación, y no nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y conformarse en comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y poli(vinilpirrolidona); agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como agar agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo; vehículos de adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas masticables, jarabes, aerosoles, sobrecillos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles y similares, dependiendo del tipo de excipiente utilizado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención son bien adecuados para formulación en formas de dosificación de liberación sostenida. Las formulaciones pueden estar constituidas también de modo que liberen el ingrediente activo sólo o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Dichas formulaciones implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que pueden prepararse a partir de sustancias poliméricas o ceras.
La dosificación particular de un compuesto necesaria para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o enfermedades de insuficiencia cardiaca congestiva en un mamífero, incluyendo seres humanos, según esta invención dependerá de la enfermedad, síntomas y gravedad particulares. La dosificación, vías de administración y frecuencia de dosificación se deciden preferiblemente por el médico que atiende. Generalmente, las dosis aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg, y más típicamente de 15 mg a 80 mg. Dichas dosificaciones se administrarán a un paciente necesitado de tratamiento de una a tres veces al día o tan a menudo como sea necesario para
eficacia.
Además, los compuestos secretagogos de hormona de crecimiento como se dan a conocer en la presente memoria pueden administrarse a un paciente necesitado de tratamiento en combinación con otros secretagogos de hormona de crecimiento conocidos en la técnica, y/o con un agente o agentes antiresortivos óseos adecuados para la prevención o el tratamiento de osteoporosis y/o pérdida de fuerza muscular. Dichos agentes antiresortivos óseos adecuados incluyen moduladores selectivos de receptor de estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina y agentes de terapia de sustitución hormonal. Adicionalmente, puede administrarse PTH en combinación con dichos secretagogos de hormona de crecimiento. Dicha terapia de combinación puede administrarse simultánea o secuencialmente.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, más habitualmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg, del ingrediente activo. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica administrara será determinada por el médico a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la elección de compuesto a administrar y la ruta de administración elegida, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno. Los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de vías, incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o intranasal. Para todas las indicaciones, una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Las dosis diarias preferidas serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para administración tópica, una dosificación típica es de aproximadamente a aproximadamente 500 mg de compuesto por cm^{2} de tejido afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada de compuesto estará en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/cm^{2}, más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/cm^{2} y lo más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente
100 mg/cm^{2}.
Los intervalos de dosificación adecuados de compuestos de fórmula I incluyen de 0,01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen compuestos de fórmula I-IV se proporcionan a continuación.
Las formulaciones siguientes se dan con fines de ilustración y no se pretende que sean limitantes en modo alguno. Los ingredientes activos totales en dichas formulaciones comprenden de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. La expresión "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I, incluyendo pero sin limitación compuestos de fórmula II, III, IV y V.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Cantidad
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 340 mg.
\newpage
Formulación 2
Se prepara una formulación en comprimido utilizando los siguientes ingredientes:
Cantidad
Ingrediente (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos, cada uno de 240 mg de peso.
Formulación 3
Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
Se mezcla la mezcla activa con la lactosa y se añade la mezcla a un dispositivo inhalador de polvo seco.
Formulación 4
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad
Ingrediente (mg/comprimido)
Ingrediente activo \; 30,0 mg
Almidón \; 45,0 mg
Celulosa microcristalina \; 35,0 mg
Poli(vinilpirrolidona) (en forma de
solución al 10% en agua) \; \; 4,0 mg
Carboximetilalmidón de sodio \; \; 4,5 mg
Estearato de magnesio \; \; 0,5 mg
Talco \; \; 1,0 mg
Total \overline{120 \; \; \; \; mg}
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de número de malla 20 de EE.UU. y se mezclan concienzudamente. Se mezcla la solución de poli(vinilpirrolidona) con los polvos resultantes, que se pasan después a través de un tamiz de número de malla 16 de EE.UU. Se secan los gránulos así producidos a 50-60ºC y se pasan a través de un tamiz de número de malla 16 de EE.UU. Se añaden después el carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de número de malla 30 de EE.UU., a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de formación de comprimidos proporcionando comprimidos de 120 mg de peso cada uno.
Formulación 5
Se preparan cápsulas que contienen cada una 40 mg de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente activo \; 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato de magnesio \; \; 1,0 mg
Total \overline{150,0 \; mg}
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de número de malla 20 de EE.UU. y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Formulación 6
Se preparan formulaciones que contienen cada una 25 mg de ingrediente activo de la manera siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg
Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz de número de malla 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. Se vierte después la mezcla en un molde de supositorio de capacidad nominal 2,0 g y se permite enfriar.
Formulación 7
Se preparan suspensiones que contienen cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 ml de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 mg
Benzoato de sodio 10,0 mg
Aroma y colorante c.s.
Agua purificada hasta 5,0 ml
Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma xantana, se pasan a través de un tamiz de número de malla 10 de EE.UU y después se mezclan con una solución previamente preparada de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. Se diluyen el benzoato de sodio, aroma y colorante con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade después suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Se preparan cápsulas que contienen cada una 15 mg de medicamento de la siguiente manera:
Cantidad
Ingrediente (mg/cápsula)
Ingrediente activo \; 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato de magnesio \; \; 3,0 mg
Total \overline{425,0 \; mg}
Se mezclan el ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz de número de malla 20 de EE.UU. y se rellenan cápsulas de gelatina dura con cantidades de 425 mg.
Formulación 9
Puede prepararse una formulación intravenosa de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 250,0 mg
Solución salina isotónica 1000 ml 
\newpage
Formulación 10
Puede prepararse una formulación tópica de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 1-10 g
Cera emulsionante 30 g
Vaselina líquida 20 g
Vaselina blanca suave hasta 100 g
Se calienta la vaselina blanca suave hasta fusión. Se incorporan la vaselina líquida y la cera emulsionante y se agita hasta disolución. Se añade el ingrediente activo y se continúa la agitación hasta dispersión. Después se enfría la mezcla hasta un sólido.
Formulación 11
Pueden prepararse comprimidos sublinguales o bucales que contiene cada uno 10 mg de ingrediente activo de la siguiente manera:
Cantidad
Ingrediente por comprimido
Ingrediente activo \; \; 10,0 mg
Glicerol \; 210,5 mg
Agua \; 143,0 mg
Citrato de sodio \; \; \; 4,5 mg
Poli(alcohol vinílico) \; \; 26,5 mg
Poli(vinilpirrolidona) \; \; 15,5 mg
Total \; \overline{410,0 \ mg}
Se mezclan conjuntamente glicerol, agua, citrato de sodio, poli(alcohol vinílico) y poli(vinilpirrolidona) con agitación continua y manteniendo la temperatura aproximadamente a 90ºC. Cuando los polímeros se han disuelto, se enfría la solución aproximadamente a 50-55ºC y se mezcla lentamente el medicamento. Se vierte la mezcla homogénea en moldes hechos de material inerte para producir una matriz de difusión que contiene fármaco que tiene un grosor de aproximadamente 2-4 mm. Esta matriz de difusión se corta después para formar comprimidos individuales que tienen el tamaño apropiado.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico o parches. Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.023.252, cuya descripción se incorpora a la presente memoria por referencia. Dichos parches pueden construirse para suministro continuo, pulsátil o a petición de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o indirectamente. Las técnicas directas implican habitualmente un catéter de suministro de fármaco al sistema ventricular del hospedador para superar la barrera hematoencefálica. Uno de dichos sistemas de suministro implantable, utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. 5.011.472, cuya descripción es incorpora a la presente memoria por referencia.
Las técnicas indirectas, que son generalmente preferidas, implican habitualmente formular las composiciones para proporcionar la latenciación del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. La latenciación se consigue generalmente mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para volver al fármaco más soluble en lípidos y susceptible de transporte a través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede potenciarse mediante la infusión intratecal de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Los siguientes ejemplos y preparaciones son ilustrativos de los procedimientos empleados en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Como entenderán las personas expertas en la técnica, pueden emplearse otros esquemas sintéticos para preparar los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
12
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la siguiente manera.
Se calentaron a reflujo cloruro de 4-clorobencilo (30 g, 0,186 mol) y Na_{2}SO_{4} (47 g, 2 eq.) durante varias horas en 150 ml de agua. Puede añadirse un agente de transferencia de fase como cloruro de trioctilmetilamonio como se describe en Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4553-4556. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la solución con acetato de etilo, se evaporó la fase acuosa y se suspendió el residuo en etanol. Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado y se secó el sólido a 50ºC a vacío. Se obtuvo metanosulfonato de 4-clorofenilo (23,5 g, 55%; EM (IE): 205 [M]*^{+}. Se enfrió POCl_{3} (20 ml) a 0ºC y se añadieron metanosulfonato de 4-clorofenilo (15,9 g, 69,5 mmol) y PCl_{3} (2,3 g, 1,4 eq.). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se evaporó a vacío. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró. Después de concentrar el filtrado, se obtuvieron 12 g (75%) del cloruro de 4-clorofenilmetanosulfonilo cristalino mostrado a continuación. EM (IE): 125 [ClC_{6}H_{4}CH_{2}]*^{+}. 224 [M]*^{+}.
13
Se realizó la preparación de N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida, mostrado a continuación, como se describe en Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192. Se agitaron cloruro de 4-clorofenilmetanosulfonilo (1,37 g, 6 mmol) y etinilciclohexilamina (0,73 g, 6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con trietilamina (0,9 ml, 6,6 mmol) durante varias horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La recristalización con etanol proporcionó 4-clorofenil-N-(1-etinilciclohexil)metanosulfonamida (1,5 g, 80%) en forma de un sólido.
Se suspendió este compuesto en etilenglicol (25 ml). Se añadieron 2 ml de agua, 100 mg de HgO y 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se calentó a 175ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida en forma de un sólido (1,5 g, 95%). EM (IE): 330 [MH]^{+}.
14
Se disolvió N-(1-acetilciclohexil)-4-clorofenilmetanosulfonamida (1,02 g, 3,1 mmol) en DMF seca (10 ml) en atmósfera de Ar. Se añadieron NaH (60%, 2,2 eq.) y yodometano (2 eq.) y la mezcla se agitó durante una noche a 120ºC. Después de diluir con agua, la solución se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una solución de NaCl y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, proporcionando 696 mg (69%) del 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (IE): 326 [MH]^{+}.
15
Se agitaron 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]-dec-3-eno (0,63 g, 1,93 mmol) y N-bromosuccinimida (1 eq.) en 60 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo durante 3 horas a 85ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno en forma de un jarabe. Sin purificación adicional, se disolvió el producto en etanol (100 ml), etilamina (solución al 70% en agua, 20 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de concentrar, se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH y extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de un sólido. Rendimiento: 306 mg (43%) EM (PI): 369 [MH]^{+}.
16
Se agitó ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónco (1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) durante 15 min con diciclohexilcarbodiimida (1,1 eq.) y se añadieron 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,1 eq.), 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno (306 mg, 0,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de filtrar, se diluyó el filtrado con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 0,1 M, NaHCO_{3} saturado, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-il(metil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación (593 mg, 98%) en forma de un aceite incoloro. EM (PI): 732 [MH]^{+}.
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17
Se disolvió N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico (593 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se vertió en etiléter seco (200 ml). Se separó por filtración el precipitado y se secó a 50ºC a vacío, proporcionando el compuesto del título (520 mg, 86%) en forma de un sólido. EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f.: 95-120ºC.
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
18
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la siguiente manera.
Se añadió NaH (al 60%, 2,2 eq.) en atmósfera de Ar a N-(1-acetilciclohexil)-(4-clorofenil)metanosulfonamida (612 mg, 1,86 mmol) del ejemplo 1 en DMF seca (6 ml). Se agitó la mezcla durante una noche a 120ºC, se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una solución de NaCl y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La recristalización con acetato de etilo proporcionó 0,37 g (64%) de 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 312 [MH]^{+}.
19
Se bromó 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno proporcionando 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno y se trató con etilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Se obtuvo 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, con un rendimiento de 558 mg (74%). EM (PI): 355 [MH]^{+}.
20
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 930 mg, 83%. EM (PI): 617 [MH]^{+}; p.f. 125-135ºC.
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
21
Se preparó el compuesto del título, como se muestra anteriormente, de la siguiente manera.
Se disolvió 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, preparado como se describe en el ejemplo 2 (270 mg, 0,69 mmol), en etanol (30 ml). Se añadió metilamina (solución al 70% en agua, 8 ml), la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH y extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 80 mg (34%) de 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno en forma de un sólido. EM (PI): 341 [MH]^{+}.
22
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 120 mg, 91%; EM (PI): 603 [MH]^{+}; p.f.: 143-145ºC.
Ejemplo 4 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico
23
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, acoplando ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico (1,2 eq.) con 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, como se describe en el ejemplo 2, y posterior desprotección según procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 68 mg; EM (PI): 626, [MH]^{+}; p.f.: 170-175ºC.
Ejemplo 5 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
24
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, acoplando ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico (1,2 eq.) con 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, como se describe en el ejemplo 2, y posterior desprotección según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 78 mg; 70%; EM (PI): 615 [MH]^{+}; p.f.: 130-140ºC.
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
25
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la siguiente manera:
Se agitaron una solución de 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, sintetizado como se describe en el ejemplo 2, (154 mg, 0,40 mmol) y ftalimida de potasio (2 eq.) en DMF (15 ml) a 80ºC durante 17 h, después se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con agua y una solución de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 180 mg (100%) de 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-(N-ftalimido)metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, como se muestra a continuación, en forma de un sólido blanco. EM (IP): 457 [MH]^{+}.
26
Se disolvieron 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-(N-ftalimido)metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno (159 mg, 0,35 mmol) y etilendiamina (4,5 ml) en n-butanol seco (25 ml) y se agitaron durante una noche a 90ºC. Se diluyó después la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaCl y agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH y extraer con acetato de etilo, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 77 mg (68%) de 2,2-dióxido de 4-aminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 327 [MH]^{+}.
27
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 66 mg, 61%; EM (PIE: 589 [MH]^{+}, p.f. >110ºC (descomp.)
Ejemplo 7 Clorhidrato de N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
28
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la siguiente manera.
Se preparó 4-clorofenil-N-(1,1-dietil-2-oxopropil)metanosulfonamida, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-clorofenilmetanosulfonilo y 1,1-dietilpropargilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,2 g, 69%; EM (PI): 318 [MH]^{+}.
29
Se preparó 1,1-dióxido de 5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2,4-dimetil-2,3-dihidroisotiazol, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 580 mg, 100%; EM (IE): 336 [MNa]^{+}, 314 [MH]^{+}
30
Se preparó 1,1-dióxido de 5-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-3,3-dietil-2-metil-2,3-dihidroisotiazol, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 257 mg, 39%; EM (PI): 357 [MH]^{+}.
31
Se preparó N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 258 mg, 50%; EM (PI): 719 [MH]^{+}
32
Se disolvió N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dietil-2-metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico (258 mg, 0,36 mmol) en etanol saturado con HCl (15 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la solución hasta un volumen de 3 ml y se vertió en dietiléter seco (100 ml). Se separó por filtración el compuesto del título, en forma de un precipitado, y se secó a 50ºC a vacío. Rendimiento: 95 mg, 43%; EM (PI): 619 [MH]^{+}; p.f.: 111-118ºC.
Ejemplo 8 Clorhidrato de N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
33
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la siguiente manera.
Se preparó 4-clorofenil-N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)metanosulfonamida, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-clorofenilmetanosulfonilo y 1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,58 g, 30%; EM (EE): 290 [MH]^{+}
34
Se preparó 1,1-dióxido de 5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidroisotiazol, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Rendimiento: 1,78 g, 94%; EM (EE): 272 [MH]^{+}.
35
Se preparó 1,1-dióxido de 5-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-3,3-dimetil-2,3-dihidroisotiazol, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 670 mg, 53%; EM (EE): 315 [MH]^{+}.
36
Se preparó N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotizol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 1,0 g, 92%; EM (EE): 677 [MH]^{+}.
37
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 370 mg, 41%; EM (EE): 579 [MH]^{+}; p.f.: 107-113ºC.
Ejemplo 9 Trifluoroacetato de N-(2-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxi-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-il)etil)-N-etildamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
38
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se añadieron sec-butil-litio (5 eq. en hexano) y N-terc-butoxicarboniletilmetilamina (5 eq.) a una solución de tetrametiletilendiamina (5 eq.) en THF (60 ml) en atmósfera de Ar a -75ºC. Se agitó la mezcla durante 7 h a -75ºC, se añadió 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno (870 mg, 2,23 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de añadir ácido acético y NaHCO_{3} saturado, se extrajo la solución con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml), se agitó durante 2 horas y después de neutralizar con NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Después de añadir dietiléter, se obtuvo 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-(2-etilamino)etil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de cristales blancos. Rendimiento: 52 mg, 6,3%; EM (PE): 369 [MH]^{+}.
39
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 70 mg, 69%; EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f.> 90ºC (descomp.).
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
40
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-terc-butilbencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 1,23 g, 37%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
41
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-terc-butilfenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4,5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 318 mg, 39%; EM (PI): 377 [MH]^{+}.
42
Se preparó N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 523 mg, 83%; EM (PI): 740 [MH]^{+}.
43
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 291 mg, 55%; EM (PI): 639 [MH]^{+}; p.f.: 234ºC.
Ejemplo 11 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-propilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
44
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-propilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 3, utilizando propilamina en lugar de metilamina. Rendimiento: 72 mg, 57%; EM (PI): 369 [MH]^{+}.
45
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 80 mg, 70%; EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f.: 136-138ºC.
Ejemplo 12 Trifluoroacetato de N-butil-N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
46
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-butilaminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 3, utilizando butilamina en lugar de metilamina. Rendimiento: 76 mg, 51%; EM (PI): 383 [MH]^{+}.
47
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 65 mg, 56%; EM (PI): 645 [MH]^{+}; p.f.: 145-147ºC.
Ejemplo 13 Trifluoroacetato de N-bencil-N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
48
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
49
Se preparó 2,2-dióxido de 4-bencilaminometil-3-(4-clorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado anteriormente, según los procedimientos descritos en el ejemplo 3, utilizando bencilamina en lugar de metilamina. Rendimiento: 86 mg, 53%; EM (PI): 467 [MH]^{+}.
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 23 mg, 20%; EM (PI): 679 [MH]^{+}; p.f.: 124-128ºC.
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
50
Se preparó el compuesto del título acoplando ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico (1,2 eq.) con 2,2-dióxido de 3-(4-clorofenil)-4-metilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno (ejemplo 3) y posterior desprotección según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 100 mg, 91%; EM (PI): 601 [MH]^{+}; p.f.: 120-123ºC.
Ejemplo 15 Clorhidrato de N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
51
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida a partir de cloruro de fenimetanosulfonilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 6 g, 73%; EM (PI): 296 [MH]^{+}.
52
Se preparó 2,2-dióxido de 1,4-dimetil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 2,08 g, 99%; EM (PI): 292 [MH]^{+}.
53
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-1-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,2 g, 50%; EM (PI): 335 [MH]^{+}.
54
Se preparó N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 640 mg, 98%; EM (PI): 697 [MH]^{+}.
55
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento; 1,2 g, 50%; EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f. > 106ºC (descomp.)
Ejemplo 16 Clorhidrato de N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
56
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida, preparado en el ejemplo 15, según los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Rendimiento: 1,7 g, 70%; EM (PI): 278 [MH]^{+}.
57
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 440 mg, 22%; EM (PI): 321 [MH]^{+}.
58
Se preparó N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 900 mg, 96%; EM (PI): 683 [MH]^{+}.
59
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 450 mg, 55%; EM (PI): 583 [MH]^{+}; p.f. > 94ºC (descomp.).
Ejemplo 17 Clorhidrato de N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
60
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-3-clorofenilmetanosulfonamida, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 3-clorobencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 0,77 g, 35%; EM (PI): 330 [MH]^{+}.
61
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(3-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 0,7 g, 94%; EM (PI): 326 [MH]^{+}.
62
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(3-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado anteriormente, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 230 mg, 31%; EM (PI): 369 [MH]^{+}.
63
Se preparó N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxi-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 430 mg, 98%; EM (PI): 731 [MH]^{+}.
64
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 340 mg, 89%; EM (PI): 631 [MH]^{+}; p.f. >128ºC (descomp.).
Ejemplo 18 Clorhidrato de N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
65
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-2-clorofenilmetanosulfonamida, mostrada anteriormente, a partir de cloruro de 2-clorobencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,67 g, 35%; EM (PI): 330 [MH]^{+}.
66
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-clorofenil)-1,4-dimetil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 630 mg, 39%; EM (PI): 326 [MH]^{+}.
67
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 230 mg, 30%; EM (PI): 369 [MH]^{+}.
68 
\newpage
Se preparó N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 430 mg, 98%; EM (PI): 731 [MH]^{+}.
69
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 310 mg, 81%; EM (IE): 631 [MH]^{+}; p.f. > 130ºC (descomp.).
Ejemplo 19 Clorhidrato de N-etil-N-1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
70
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-(4-trifluorometilfenil)metanosulfonamida a partir de cloruro de 4-trifluorometilbencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,38 g, 33%; EM (PI): 364 [MH]^{+}.
71
Se preparó 2,2-dióxido de 1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,3 g, 97%; EM (PI): 360 [MH]^{+}.
72
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 630 mg, 42%; EM (PI): 403 [MH]^{+}.
73
Se preparó N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxi-propiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 330 mg, 96%; EM (PI): 765 [MH]^{+}.
74
Se preparó el compuesto de título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 160 mg, 56%; EM (PI): 665 [MH]^{+}; p.f. > 110ºC (descomp.).
Ejemplo 20 Clorhidrato de N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
75
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-(4-nitrofenil)metanosulfonamida a partir de cloruro de 4-nitrobencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,8 g, 52%; EM (PI): 341 
\hbox{[MH] ^{+} .}
76
Se preparó 2,2-dióxido de 1,4-dimetil-3-(4-nitrofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 750 mg, 50%; EM (PI): 337 [MH]^{+}.
77
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-1-metil-3-(4-nitrofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 300 mg, 36%; EM (PI): 380 [MH]^{+}.
78
Se preparó N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 230 mg, 41%; EM (PI): 742 [MH]^{+}.
79
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 160 mg, 76%; EM (PI): 642 [MH]^{+}; p.f.: 131-135ºC.
Ejemplo 21 Clorhidrato de N-(3-(4-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
80
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 2-bromometil-3-(4-bromofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-bromobencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 232 mg, 48%; EM (PI): 434 [MH]^{+}.
81
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 125 mg; EM (PI): 399 [MH]^{+}.
82
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 140 mg, 72%; EM (PI): 661 [MH]^{+}; p.f.> 140ºC (descomp.).
Ejemplo 22 Trifluoroacetato de N-etil-N-2,2-dioxo-3-(3-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionil)amino)-3-fenilmetoxipropiónico
83
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(3-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 3-trifluorometilbencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 1,59 g, 47%; EM (PI): 424 [MH]^{+}.
84
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3,3-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 389 mg, 27%; EM (PI): 389 [MH]^{+}.
85
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 400 mg, 63%; EM (PI): 651 [MH]^{+}; p.f. >105ºC (descomp.).
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
86
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. La bromación con N-bromosuccinimida proporcionó una mezcla de 2,2-dióxido de 4-bromometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno y 2,2-dióxido de 3-(4-bromometilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno. Se disolvió la mezcla bruta (400 mg) en etanol (10 ml) y se añadió etilamina (al 70% en agua, 5 ml). Se agitó la solución durante una noche a temperatura ambiente, se concentró y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de añadir NaOH y extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se separaron los dos productos mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/acetona 9:1) y se aisló el compuesto del título [2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno] en forma de cristales blancos. Rendimiento: 80 mg, 24%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
88
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70 mg, 41%; EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f. > 90ºC (descomp.).
Ejemplo 24 Trifluoroacetato de N-etil-N-(4-(4-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-3-il)fenilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
89
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se aisló 2,2-dióxido de 3-(4-etilaminometilfenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, en forma de la segunda fracción de la cromatografía en columna en el experimento descrito en el ejemplo 23. Rendimiento: 80 mg, 24%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
90
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 7. Rendimiento: 90 mg, 53%; EM (PI); 597 [MH]^{+}: p.f.: 90-100ºC (descomp.).
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de N-etil-N-(1-etil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
91
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 1-etil-4-metil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de N-(1-acetilciclohexil)fenilmetanosulfonamida (ejemplo 15) según los procedimientos descritos en el ejemplo 1, utilizando yodoetano en lugar de yodometano. Rendimiento: 1,56 g, 75%; EM (PI): 306 [MH]^{+}.
92
Se preparó 2,2-dióxido de 1-etil-4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150 mg, 6%; EM (PI): 349 [MH]^{+}.
93
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150 mg, 52%; EM (PI): 611 [MH]^{+}; p.f. >90ºC (descomp.).
Ejemplo 26 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metil-propionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
94
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexi)-3-fenoxifenilmetanosulfonamida, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 3-fenoxibencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,57 g, 18%; EM (PI): 388 [MH]^{+}.
95
Se preparó 2,2-dióxido de 4-metil-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 2. Rendimiento: 0,35 g, 37%; EM (PI): 370 [MH]^{+}.
96
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 120 mg, 30%; EM (PI): 413 [MH]^{+}.
97
Se preparó y desprotegió el compuesto de título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 15 mg, 7%; EM (PI): 675 [MH]^{+}; p.f.: 79ºC.
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de N-(3-(3-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
98
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(3-bromofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno a partir de bromuro de 3-bromobencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 680 mg, 72%; EM (PI): 357 [MH]^{+}.
99
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(3-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 95 mg, 13%; EM (PI): 339 [MH]^{+}.
100
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150 mg; 81%; EM (PI): 663 [MH]^{+}; p.f.: 140-147ºC.
Ejemplo 28 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
101
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno (ejemplo 16) y se desprotegió según los procedimientos descritos en el ejemplo 5. Rendimiento: 670 mg, 90%; EM (PI): 582 [MH]^{+}; p.f.: 95-110ºC.
Ejemplo 29 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
102
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-fluorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-fluorobencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 2,0 g, 76%; EM (PI): 296 [MH]^{+}.
103
Se preparó 2,2,dóxido de 4-etilaminometil-3-(4-fluorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 670 mg, 30%; EM (PI): 339 [MH]^{+}.
104
Se preparó N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 510 mg, 71%; EM (PI): 701 [MH]^{+}.
105
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 400 mg, 79%; EM (PI): 601 [MH]^{+}.
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
106
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(4-fluorofenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno y ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico y se desprotegió según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 340 mg, 53%; EM (PI): 599 [MH]^{+}.
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de N-(3-(2-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
107
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-clorofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 2-clorobencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 710 mg, 24%; EM (PI): 312 [MH]^{+}.
108
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 390 mg, 51%; EM (PI): 341 [MH]^{+}.
109
Se preparó N-(3-(2-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento: 700 mg, 88%; EM (PI): 717 [MH]^{+}.
110
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 460 mg, 66%; EM (PI): 617 [MH]^{+}.
Ejemplo 32 Trifluoroacetato de N-(3-(4-bifenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
111
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-bifenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-bifenilmetilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 450 mg, 4%; EM (PI): 354 [MH]^{+}.
112
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 180 mg, 37%; EM (PI): 397 [MH]^{+}.
113
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 133 mg, 52%; EM (PI): 659 [MH]^{+}.
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
114
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-bromofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 2-bromobencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Se realizó la ciclación en presencia de 1 eq. de bromuro de 3,4-dimetoxibencilo. Se escindió el residuo dimetoxibencilo agitando durante una noche con 2 eq. de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O 20:1. Se filtró la mezcla, se evaporó el filtrado y se purificó en una columna de sílice (tolueno).
La recristalización con etanol/hexano proporcionó el compuesto deseado. Rendimiento: 1,04 g, 15%; EM (PI): 356 [MH]^{+}.
115
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(2-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 870 mg, 79%; EM (PI): 399 [MH]^{+}.
116
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Rendimiento: 620 mg, 80%; EM (PI): 663 [MH]^{+}; p.f.: 145-150ºC.
Ejemplo 34 Trifluoroacetato de N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
117
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,2-dióxido de 3-(2-bromofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno y ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico y se desprotegió según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 615 mg, 80%; EM (PI): 661 [MH]^{+}; p.f.: 135-140ºC.
Ejemplo 35 Trifluoroacetato de N-(3-(4-cianofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
118
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-cianofenil)-4-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 4-cianobencilo y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2. Rendimiento: 1,74 g, 44%; EM (PI): 303 [MH]^{+}.
119
Se preparó 2,2-dióxido de 3-(4-cianofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 330 mg, 19%; EM (PI). 346 [MH]^{+}.
120
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 109 mg, 47%, EM (PI): 609 [MH]^{+}.
Ejemplo 36 Trifluoroacetato de N-(3-(4-carbamoilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
121
Se preparó el compuesto del título acoplando 2,2-dióxido de 3-(4-cianofenil)-4-etilaminometil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno con ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(fenilmetoxi)-propanoico según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y posterior tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano (1:1), como se describe en el ejemplo 1. Se purificó el producto mediante cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetona 95:5) y mediante HPLC (ODS, gradiente de acetonitrilo/agua). Rendimiento: 3,9 mg, 1,7%; EM (PI): 627 [MH]^{+}.
Ejemplo 37 Clorhidrato de 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida
122
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se añadieron 8,0 ml (5,2 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a una solución de metil-n-amiletinilcarbinilamina, (4,0 g, 48,0 mmol, descrita en JACS, 75, 1653 (1954)) en 120 ml de diclorometano a 0ºC. Después de agitar durante 10 min, se añadieron 9,2 g (48,0 mmol) de cloruro de alfa-toluenosulfonilo. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC, se concentró hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la mezcla a pH= 2,0 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad, proporcionando 9,32 g (80%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un aceite transparente que solidifica tras reposo. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 236 (M-1); anal. calc. para C_{12}H_{15}NO_{2}S: 60,73, H 6,37, N 5,90. Encontrado: C 60,46, H 6,15, N 6,02.
123
Se añadieron 0,1 g de óxido de mercurio (amarillo), 1 ml de agua y 5 gotas de ácido sulfúrico concentrado a una solución de N-(1,1-dimetilprop-2-inil)-C-fenilmetanosulfonamida. Se calentó la mezcla a 170ºC durante 1 h y se enfrió después a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo resultante en gel de sílice utilizando 5% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,9 g (84%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 256,2 (M+1); anal. calc. para C_{12}H_{17}NO_{3}S\cdot0,3 H_{2}O: C 55,28, H 6,80, N 5,37. Encontrado: C 55,20, H 6,52, N 5,55.
N-(1,1-Dimetil-2-oxopropil)-C-fenilmetanosulfonamida
124
Se añadieron 2,2 g (54,6 mmol) de hidruro de sodio a una solución de N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-C-fenilmetanosulfonamida (6,72 g, 26,0 mmol) en 100 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua y se acidificó a pH= 3,0 con HCl 1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo en sílice utilizando cloroformo como eluyente, proporcionando 5,0 g (81%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 238,0 (M+1); anal. calc. para C_{12}H_{15}NO_{2}S\cdot0,03 CHCl_{3}: C 59,98, H 6,29, N 5,81. Encontrado: C 60,13, H 6,36, N 5,72.
1,1-Dióxido de 3,3,4-trimetil-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol
125
Se añadieron 1,46 g (8,25 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,1 g de 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo) a una solución de 1,1-dióxido de 3,3,4-trimetil-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol (1,3 g, 5,5 mmol) en 130 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y la solución se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0 mmol) de etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del residuo en 60 ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente y después se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,59 g (38%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un aceite de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 281,1 (M+1).
(3,3-Dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)-etilamina
126
Se añadieron 0,22 g (0,79 mmol) de ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-(fenilmetoxi)propanoico, 0,12 g (0,87 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 0,18 g (0,87 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a una solución de (3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamina (0,3 g, 0,79 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 24 h, se concentró hasta sequedad la mezcla de reacción. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se añadió aga. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando 3% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,36 g (72%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de una espuma de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 641,3 (M-1); anal. calc. para C_{33}H_{46}N_{4}O_{7}S: C 61,66, H 7,21, N 8,72. Encontrado: C 61,38, H 7,17, N 8,89.
Éster terc-butílico del ácido (1-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico
127
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de 0,3 g (0,47 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico en 10 ml de ácido acético saturado con HCl gaseoso, después se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en tolueno y se concentró hasta sequedad tres veces para separar por destilación azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el residuo en éter y se filtró, proporcionando 0,2 g (69%) del producto deseado en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 543,3 (M+1); anal. calc. para C_{28}H_{38}N_{4}O_{5}S\cdot1,4 HCl; C 56,64, H 6,69, N 9,94: Encontrado: C 56,40, H 6,74, N 9,36.
Ejemplo 38 Clorhidrato de (3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
128
Se combinó una solución de (3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamina (0,55 g, 2,0 mmol) como se describe en el ejemplo 37 en 10 ml de tetrahidrofurano con 0,74 g (2,0 mmol) de ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico y 0,46 g (2,2 mmol) de 1,3-diclohexilcarbodiimida. Después de agitar durante 24 h, se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando 4% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 1,05 g (82%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de una espuma de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 639,2 (M-1); anal. calc. para C_{34}H_{48}N_{4}O_{6}S: C 63,72, H 7,55, N 8,74. Encontrado: C 63,38, H 7,51, N 8,92.
Éster terc-butílico del ácido (1-{1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]-4-fenilbutilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico
129
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una solución de éster terc-butílico del ácido (1-{1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]-4-fenilbutilcarbamoil}-1-metiletil)carbámico (1,02 g, 1,6 mmol) en 10 ml de ácido acético saturado con HCl gaseoso, después se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en tolueno y se concentró hasta sequedad tres veces para retirar mediante destilación azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el residuo en éter y se filtró, proporcionando 0,47 g (52%) del producto del título en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 541,5 (M+1); anal. calc. para C_{29}H_{40}N_{4}O_{4}S\cdot1,2 HCl, C 59,59, H 7,10, H 9,59. Encontrado: C 59,93, H 7,03, N 9,23.
Ejemplo 39 Clorhidrato de [5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
130
Se añadieron 11,6 g de pentacloruro de fósforo a una solución de sal de sodio del ácido (p-cloro-O-tolueno)sulfónico (preparado como se describe en la presente memoria) (8,9 g, 39,0 mmol) en 20 ml de oxicloruro de fósforo a 0ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 48 h y se concentró hasta sequedad.
Se añadieron 6,41 ml (42,9 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a una solución de metil-n-amiletinilcarbinilamina (3,23 g, 39,0 mmol, como se describe en JACS, 75, 1653 (1954)) en 50 ml de diclorometano a 0ºC. Después de agitar durante 10 min, se añadieron 8,8 g (39,0 mmol) del residuo anterior en 70 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0ºC, se concentró hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la mezcla a pH= 2,0 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice utilizando 5% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 6,15 g (58%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 270,3 (M-1); anal. calc. para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S: C 53,04, H 5,19, N 5,15. Encontrado: C 52,54, H 5,19, N 4,93.
C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)metanosulfonamida
131
Se añadieron 0,3 g de óxido de mercurio (amarillo), 4 ml de agua y 6 gotas de ácido sulfúrico concentrado a una solución de C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetilprop-2-inil)metanosulfonamida (5,88 g, 22,0 mmol) en 40 ml de etilenglicol. Se calentó la mezcla a 170ºC durante 80 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo resultante en gel de sílice utilizando cloroformo como eluyente, proporcionando 4,31 g (68%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 288,0 (M-1); anal. calc. para C_{12}H_{16}ClNO_{3}S: C 49,74, H 5,56, N 4,83. Encontrado: C 49,59, H 5,50, N 4,73.
C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)metanosulfonamida
132
Se añadieron 1,3 g (31,5 mmol) de hidruro de sodio a una solución de C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxopropil)metanosulfonamida (4,2 g, 15,0 mmol) en 60 ml de dimetilformamida. Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua y se acidificó a pH= 3,0 con HCl 1 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo sobre sílice utilizando cloroformo como eluyente, proporcionando 3,27 g (80%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un sólido de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 270,3 ( M-1); anal. calc. para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S: C 53,04, H 5,19, N 5,15. Encontrado: 52,72, H 5,18, N 4,98.
1,1-Dióxido de 5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidroisotiazol
133
Se añadieron 1,5 g (8,25 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,13 g de 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo) a una solución de 1,1-dióxido de 5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidroisotiazol (1,5 g, 5,5 mmol) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0 mmol) de etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del residuo en 75 ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente, después se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice con metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,21 g (12%) del producto deseado, mostrado a continuación, en forma de un aceite de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 313,0 (M-1); anal. calc. para C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{2}S\cdot0,1 CHCl_{3}: C 51,83, H 5,89, N 8,57. Encontrado: C 51,58, H 6,38, N 8,04.
[5-(4-Clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamina
134
Se añadieron 0,24 g (0,63 mmol) de 368979, 0,1 g (0,69 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 0,14 g (0,69 mmol) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida a una solución de [5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamina (0,2 g, 0,63 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 24 h, se concentró hasta sequedad la mezcla de reacción. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se cromatografió el residuo en gel de sílice utilizando 2% de metanol/cloroformo como eluyente, proporcionando 0,3 g (70%) del producto deseado en forma de una espuma de color tostado. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 675,7 (M+1).
Éster terc-butílico del ácido [1-(1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}-4-fenilbutilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico
135
Se agitó durante 4 h una solución de 0,3 g (0,45 mmol) de éster terc-butílico del ácido [1-(1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}-4-fenilbutilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico en 10 ml de ácido acético saturado con HCl gaseoso, después se concentró hasta sequedad. Se disolvió el residuo en tolueno y se concentró hasta sequedad tres veces para separar por destilación azeotrópica el ácido acético. Se suspendió el residuo en éter y se filtró, proporcionando 0,24 g (89%) del producto del título en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN es coherente con la estructura; EM (pulverización iónica) 573,3 (M-1), anal. calc. para C_{29}H_{39}N_{4}O_{4}S\cdot1,6 HCl: C 54,98, H 6,46, N 8,84. Encontrado: C 54,82, H 6,21, N 8,66.
Ejemplo 39B Clorhidrato de 2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida
136
Se preparó el compuesto del título de la manera siguiente:
Se combinó el intermedio [5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamina (0,55 g, 1,6 mmol) con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,33 g, 1,6 mmol) y ácido 3-benciloxi-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)propiónico (0,61 g, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en acetato de etilo, y se filtró la mezcla. La concentración del filtrado y la cromatografía del residuo sobre sílice (metanol/cloroformo) permitió la recuperación de 1,0 g (92%) de producto razonablemente puro en forma de un sólido blanquecino. EM (EE): (M+1)^{+} 677,4 m/z.
137
Se disolvió el compuesto anterior, éster terc-butílico del ácido [1-(2-benciloxi-1-{[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\lambda^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilcarbamoil}etilcarbamoil)-1-metiletil]carbámico (1,00 g, 1,48 mmol) en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se trató el residuo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio. La concentración dejó un residuo que se cromatografió sobre sílice (metanol/cloroformo), proporcionando la amina. Se disolvió esta amina en el acetato de etilo mínimo y se trató con un exceso de éter/ácido clorhídrico. La concentración y secado proporcionaron 0,37 g (41%) de la sal clorhidrato deseada en forma de un sólido blanco. Anal. calc. para C_{28}H_{3}ClN_{4}O_{5}S\cdot1,1 HCl: C 54,49, H 6,22, N 9,38. Encontrado: C 54,17, H 6,16, N 9,38. P.f.: 107-113ºC. EM (EE): (M+1)^{+} 579,4 m/z.
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Ejemplos 40 y 41
Clorhidrato de 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida
138
y
Clorhidrato de (2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico
139
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente:
140
Se disolvió ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico (5,00 g, 38,8 mmol) en metanol (100 ml), y después se añadió gota a gota cloruro de tionilo (9,25 g, 77,7 mmol) con agitación. Se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró a vacío, lo que dejó un sólido blanco. Se trituró el sólido en etiléter, se filtró y se secó, proporcionando 6,78 g (97%) del clorhidrato de aminoéster en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE (M+1) 144,2
141
Se combinó el clorhidrato de aminoéster (2,00 g, 11,2 mmol) con trietilamina (3,90 ml, 28,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat., 20 mg) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de á-toluenosulfonilo (2,12 g, 11,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. Se añadió después ácido clorhídrico acuoso 1 N (25 ml), y la fase acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de diclorometano. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío, proporcionando un residuo que se cromatografió sobre sílice (cloroformo/metanol), proporcionando 2,40 g (72%) del producto deseado en forma de un sólido blanquecino. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 298,4. Anal. calc. para C_{14}H_{19}NO_{4}S: C 56,55, H 6,44, N 4,71. Encontrado: C 56,28, H 6,46, N 4,69.
142
Se combinó el éster anterior (5,50 g, 18,5 mmol) con hidróxido de sodio acuoso 2 N (60 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que la hidrólisis fue completa. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 N) hasta que la mezcla acuosa alcanzó un pH 2,0-2,5, y se extrajo después la fase acuosa con acetato de etilo. La concentración de los extractos y el secado del sólido resultante proporcionaron 4,90 g (94%) del ácido deseado. Se obtuvo una muestra analítica mediante cromatografía sobre sílice (5-10% de metanol/cloroformo). EM-EE: (M-1)^{-} 282,2. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. Anal. calc. para C_{13}H_{17}NO_{4}S: C 55,11, H 6,05, N 4,93. Encontrado: C 55,00, H 6,00, N 4,92.
143
Se disolvió el ácido anterior (2,00 g, 7,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (75 ml) y la mezcla se enfrió a -70ºC (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió metil-litio (25,24 ml, 1,4 M en etiléter) mediante jeringuilla, y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas calentando lentamente hasta casi temperatura ambiente. Se inactivó la reacción en una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico 1 N y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados y cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 1,30 g (65%) de la cetona deseada en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 282,2. Anal. calc. para C_{14}H_{19}NO_{3}S: C 59,76, H 6,81, N 4,98. Encontrado: C 59,56, H 6,62, N 4,79.
144
Se disolvió la cetona (1,50 g, 5,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y después se añadió hidruro de sodio (al 60%, 0,53 g, 13,25 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90ºC durante una noche. Se retiró después el disolvente a vacío y se suspendió el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo y se concentraron los extractos combinados dejando un residuo. Se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto deseado (1,15 g, 82%) en forma de un sólido blanco. EM-EE: (M+1)^{+} 264,2. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto.
145
Se suspendió el producto anterior (1,00 g, 3,8 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml) y se añadieron N-bromosuccinimida (1,01 g, 5,7 mmol) y 2,2'-azobis-(2-metil)propionitrilo (0,05 g, cat.). Se calentó a reflujo esta mezcla durante 2 horas, después de dicho tiempo se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. Se lavó la mezcla orgánica con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración dejó un residuo que se suspendió en etanol (30 ml), seguido de la adición de etilamina (al 70%, 2,5 ml), y se dejó agitar esta mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró después la mezcla y se cromatografió el residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 0,75 g (64%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo. EM-EE: (M+1)^{+} 307,2. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto.
146
Se combinó la amina anterior (0,70 g, 2,29 mmol) con
147
(0,87 g, 2,29 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,31 g, 2,29 mmol)) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,47 g, 2,29 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto deseado (1,40 g, 91%) en forma de una espuma blanquecina. EM-EE (M+1)^{+} 669,4. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. Anal. calc. para C_{35}H_{48}N_{4}O_{7}S: C 62,85, H 7,23, N 8,38. Encontrado: C 62,58, H 7,23, N 8,67.
148
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior (0,80 g, 1,20 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl gaseoso (10 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se concentró el residuo dos veces con tolueno y se suspendió el sólido claro resultante en dietiléter, se filtró y se secó proporcionando 0,57 g (78%) de la sal HCl en forma de un sólido blanquecino. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 569,4. Anal. calc. para C_{30}H_{41}N_{4}O_{5}SCl: C 59,54, H 6,83, N 9,26. Encontrado: C 59,26, H 6,85, N 9,25.
149
Se combinó la amina anterior (0,30 g, 0,98 mmol) con
150
(0,37 g, 0,98 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,13 g, 0,98 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,20 g, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto deseado (0,12 g, 65%). La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 667,4.
151
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior (0,12 g, 0,18 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl gaseoso (2,0 ml). Se agitó la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se concentró el residuo dos veces con tolueno y el sólido claro resultante se suspendió en dietiléter, se filtró y se secó, proporcionando 0,07 g (67%) de la sal HCl en forma de un sólido de color tostado. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 567,5, 568,5. Anal. calc. para C_{31}H_{41}N_{4}O_{4}S\cdot2,5 HCl: C 56,59, H 6,82, N 8,52. Encontrado: C 56,76, H 6,63, N 9,65.
Ejemplo 42 Clorhidrato de 2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida
152
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente:
153
Se combinó el clorhidrato de aminoéster (2,50 g, 14,0 mmol) (como se describe anteriormente) con trietilamina (9,0 ml, 64,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cat., 50 mg) en diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de 4-cloro-\alpha-toluenosulfonilo (como se describe anteriormente) (3,00 g, 13,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió después agua y se ajustó el pH de la fase acuosa a 2,5 con ácido clorhídrico acuoso. Se extrajo después la mezcla con diclorometano, se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), proporcionando 2,0 g (45%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo claro. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M-1)^{-} 330,1, 331,2. Anal. calc. para C_{14}H_{18}NO_{4}SCl: C 50,68, H 5,47, N 4,22. Encontrado: C 50,14, H 5,50, N 4,21.
154
Se combinó el éster anterior (1,90 g, 5,74 mmol) con hidróxido de sodio acuoso 2 N (40 ml), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la hidrólisis. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (5 N) hasta que la mezcla acuosa alcanzó pH 2,0, y se extrajo después la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentró la solución a vacío. Se trituró el sólido resultante con dietiléter, se filtró y se secó, proporcionando 1,75 g (97%) del ácido deseado en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 316,0, 317,1. Anal. calc. para C_{13}H_{16}NO_{4}SCl: C 49,13, H 5,08, N 4,41. Encontrado: C 49,16, H 5,01, N 4,20.
155
Se disolvió el ácido anterior (2,90 g, 9,2 mmol) en dimetoxietano anhidro (75 ml), y se enfrió la mezcla a
-60ºC (baño de hielo seco/acetona) en atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió metil-litio (32,7 ml, 1,4 M en etiléter) mediante jeringuilla, y se agitó la mezcla resultante durante 4,5 horas calentando lentamente hasta casi 0ºC. Se inactivó después la reacción con una mezcla agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1 N, y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo. Se concentraron los extractos combinados, y se cromatografió el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 2,30 g (79%) de la cetona deseada en forma de un sólido blanco. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 316,1. Anal. calc. para C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C 53,24, H 5,74, N 4,43. Encontrado: C 52,50, H 5,48, N 4,29.
156
Se disolvió la cetona (2,50 g, 7,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) y después se añadió hidruro de sodio (al 60%, 0,70 g, 17,4 mmol), y se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante una noche. Se retiró después el disolvente a vacío y se suspendió el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo y se concentraron los extractos combinados dejando un residuo. Se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto deseado (2,00 g, 84%) en forma de un sólido blanco. EM-EE: (M+1)^{+} 298,4. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. Anal. calc. para C_{14}H_{16}NO_{2}SCl: C 56,46, H 5,41, N 4,70. Encontrado: C 56,17, H 5,32, N 4,69.
157
Se suspendió el producto anterior (1,80 g, 6,1 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) y se añadieron N-bromosuccinimida (1,62 g, 9,1 mmol) y 2,2'-azobis-(2-metil)propionitrilo (0,05 g, cat.). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas, después de dicho tiempo se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. Se lavó la mezcla orgánica con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración dejó un residuo que se suspendió en etanol (40 ml), seguido de la adición de etilamina (al 70%, 4,0 ml), y se dejó agitar durante una noche esta mezcla a temperatura ambiente. Se concentró después la mezcla y se cromatografió el residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento de 0,36 g (17%) del producto deseado. EM-EE: (M+1)^{+} 341,1, 343,0.
158
Se combinó la amina anterior (0,35 g, 1,03 mmol) con
159
(0,39 g, 1,03 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,14 g, 1,03 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,21 g, 1,03 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró después la reacción, se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró. Se concentró el filtrado y se cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que permitió el aislamiento del producto (0,21 g, 29%). EM-EE: (M+1)^{+} 703,5. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto.
160
Se añadió el derivado protegido con BOC anterior (0,20 g, 0,28 mmol) a una solución de ácido acético saturado con HCl gaseoso (5 ml). Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, después de dicho tiempo se concentró la mezcla a vacío. Se concentró el residuo dos veces con tolueno y se suspendió el sólido claro resultante en dietiléter, se filtró y se secó, proporcionando 0,08 g (45%) de la sal HCl en forma de un sólido de color tostado. La ^{1}H-RMN era coherente con el producto. EM-EE: (M+1)^{+} 603,2, 604,4. Anal. calc. para C_{30}H_{40}N_{4}O_{5}SCl_{2}: C 56,33, H 6,30, N 8,76. Encontrado: C 53,55, H 6,03, N 8,85.
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
161
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se disolvió ácido 4-metoxifenilacético (739 mg, 4,44 mmol) en THF (18 ml), se añadieron trietilamina (0,9 ml) y tetrametilbenzotriazolilurea (1,42 g, 4,42 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió 1-etinil-1-ciclohexilamina (300 \mul, 2,22 mmol) y se agitó la mezcla durante 90 min a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, HCl diluido y NaHCO_{3} saturado. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se recristalizó el producto con EtOH proporcionando 485 mg (81%) del sólido blanco N-(1-etinilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida, mostrado a continuación. EM (PI): 272 [MH]^{+}.
162
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida según el procedimiento descrito en Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192. Rendimiento: 477 mg, 92%; EM (PI): 290 [MH]^{+}.
163
Se disolvió N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida (460 mg, 1,59 mmol) en acetonitrilo (60 ml) y diclorometano (10 ml) en atmósfera de argón, y se añadió NaH (al 60%, 2,4 eq.) en porciones. Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró.
Se recristalizó con EtOH, proporcionando el producto (397 mg, 92%) en forma de un sólido blanco, 3-(4-metoxifenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación. EM (PI): 272 [MH]^{+}.
164
Se agitaron 3-(4-metoxifenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (200 mg, 0,76 mmol) y N-bromosuccinimida (1 eq.) en 20 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo durante 3 h a 85ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La recristalización con etanol proporcionó el producto (250 mg, 97%) en forma de un sólido blanco, 4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación. EM (PI): 350 [MH]^{+}.
165
Se disolvió 4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (250 mg, 0,71 mmol) en etanol (15 ml) y etilamina (solución al 70% en agua, 2 ml), se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de la adición de NaOH y la extracción con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 0,22 g (98%) de 4-etilaminometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 315 [MH]^{+}.
166
Se preparó N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 127 mg, 60%. EM (PI): 677 [MH]^{+}.
167
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 87 mg, 80%; EM (PI): 599 [MNa]^{+}, 577 [MH]^{+}: p.f. 132ºC.
Ejemplo 44 Clorhidrato de N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
168
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente:
Se disolvió N-(1-acetilciclohexil)-4-metoxifenilacetamida (del ejemplo 10) (1,66 g, 6,10 mmol) en acetonitrilo (200 ml) y diclorometano (30 ml) en atmósfera de argón, y se añadieron NaH (al 60%, 2,4 eq.) y yodometano (1,3 eq.) en porciones. Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La recristalización con EtOH proporcionó 3-(4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (1,08 g, 62%), mostrado a continuación, en forma de un sólido blanco. EM (PI): 286 [MH]^{+}.
169
Se agitaron 3-(4-metoxifenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona (881 mg, 3,09 mmol) y N-bromosuccinimida (1,2 eq.) en 40 ml de CCl_{4} con una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo durante 3 h a 85ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se disolvió la 4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona así obtenida en etanol (100 ml), CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y etilamina (solución al 70% en agua, 2 ml), se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se extrajo con HCl 0,5 M.
Después de la adición de NaOH y la extracción con CH_{2}Cl_{2}, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 646 mg (64%) de producto de 4-etilaminometil-3-(4-metoxifenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación en forma de un sólido. EM (PI): 329 [MH]^{+}.
170
Se preparó N-etil-N-(3-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 1,209 g, 87%; EM (PI): 713 [MNa]^{+}, 691 [MH]^{+}.
171
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 564 mg, 51%: EM (PI): 613 [MNa]^{+}, 591 [MH]^{+}; p.f. 137ºC.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
172
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se agitó a 80ºC durante 17 h una solución de 4-bromometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (de ejemplo 43) (123 mg, 0,35 mmol) y ftalimida de potasio (2 eq.) en DMF (15 ml), después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y una solución de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó proporcionando 146 mg (100%) de 3-(4-metoxifenil)-4-(N-ftalimido)metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, en forma de un sólido blanco. EM (PI): 439 [MNa]^{+}, 417 [MH]^{+}.
173
Se disolvieron 3-(4-metoxifenil)-4-(N-ftalimido)metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (146 mg, 0,35 mmol) y etilendiamina (4,5 ml) en n-butanol seco (25 ml), y se agitaron durante una noche a 90ºC. Se diluyó después la mezcla con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaCl y agua y se extrajo con HCl 0,5 M. Después de la adición de NaOH y la extracción con acetato de etilo, se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó, proporcionando 86 mg (86%) de 4-aminometil-3-(4-metoxifenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, en forma de un sólido. EM (PI): 287 [MH]^{+}.
174
Se preparó N-(3-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 97 mg, 50%; EM (PI): 650 [MH]^{+}.
175
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 27 mg, 33%; EM (PI): 550 [MH]^{+}; p.f. 122-128ºC (descomp.).
Ejemplo 46 Trifluoroacetato de N-(4-(4-clorofenil)-2,2-dietil-5-oxo-3-pirrolin-3-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
176
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-clorofenil-N-(1,1-dietil-2-oxopropil)acetamida, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenilacético y 1,1-dietilpropargilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 950 mg, 57%; EM (PI): 282 [MH]^{+}.
177
Se preparó 3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-4-metil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 900 mg, 99%; EM (PI): 264 [MH]^{+}.
178
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 480 mg, 99%; EM (PI): 342 [MH]^{+}.
179
Se preparó 3-(4-clorofenil)-5,5-dietil-4-etilaminometil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 325 mg, 76%; EM (PI): 307 [MH]^{+}.
180
Se preparó N-(4-(4-clorofenil)-2,2-dietil-5-oxo-3-pirrolin-3-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 485 mg, 91%; EM (PI): 669 [MH]^{+}.
181
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 335 mg, 69%; EM (PI): 569 [MH]^{+}; p.f.: 140-145ºC.
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenoxi)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
182
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenoxi)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenoxiacético y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 0,9 g, 41%; EM (PI): 300 [MH]^{+}.
183 
\newpage
Se preparó 3-(4-clorofenoxi)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 200 mg, 25%; EM (IE): 335 [MH]^{+}.
184
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 242 mg, 57%; EM (PI): 597 [MH]^{+}; p.f.: 118ºC.
Ejemplo 48 Trifluoroacetato de N-(3-(3-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
185
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(3-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 3-clorofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 850 mg, 65%; EM (PI): 354 [MH]^{+}.
186
Se preparó 3-(3-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 120 mg, 94%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
187
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 91 mg, 83%; EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.> 90ºC (descomp.).
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de N-(3-(2-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
188
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(2-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 2-clorofenilacético y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 110 mg, 78%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
189
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 87 mg, 82%; EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.: 132-137ºC:
Ejemplo 50 Clorhidrato de N-(3-(4-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
190
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(4-clorofenil)-4-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 621 mg, 62%; EM (PI): 551 [M_{2}H]^{+} 276 [MH]^{+}.
191
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 552 mg; EM (PI): 356 [MH]^{+}.
192
Se preparó 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 444 mg, 89%; EM (PI): 319 [MH]^{+}.
193
Se preparó N-(3-(4-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 900 mg, 95%; EM (PI): 703 [MNa]^{+}, 681 [MH]^{+}.
194
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 7. Rendimiento: 521 mg, 64%; EM (PI): 581 [MH]^{+}; p.f.> 128ºC (descomp.).
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de N-(3-(4-bromofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
195
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-bromofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-bromofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 580 mg, 63%; EM (PI): 398 [MH]^{+}.
196
Se preparó 3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 145 mg, 99%; EM (PI): 363 [MH]^{+}.
197
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 89 mg, 78%; EM (PI): 626 [MH]^{+}; p.f.: 132-137ºC.
Ejemplo 52 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
198 
\newpage
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-fluorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-fluorofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,33 g, 49%; EM (PI): 338 [MH]^{+}.
199
Se preparó 4-etinilaminometil-3-(4-fluorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 100 mg, 83%; EM (PI): 303 [MH]^{+}.
200
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento 85 mg, 68%; EM (PI): 565 [MH]^{+}; p.f.: 140-150ºC.
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-metilfenil)-2-oxo-1-azaepiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
201
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-etilaminometil-3-(4-metilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-metilfenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Se aisló el producto después de cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/etanol 95:5). Rendimiento: 120 mg, 11%; EM (PI): 299 
\hbox{[MH] ^{+} .}
202
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 110 mg, 87%; EM (PI): 561 [MH]^{+}: p.f. > 135ºC (descomp.).
Ejemplo 54 Clorhidrato de N-(3-(4-bifenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
203
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(4-bifenil)-4-bromometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado anteriormente, a partir del ácido 4-bifenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 680 mg, 70%; EM (PI): 396 [MH]^{+}.
204
Se preparó 3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 480 mg, 78%; EM (PI): 361 [MH]^{+}.
205
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 7. Rendimiento: 383 mg, 52%; EM (PI): 623 [MH]^{+}; p.f.: 176ºC.
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2-oxo-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
206
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido fenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 675 mg, 75%; EM (PI): 242 [MH]^{+}.
207
Se preparó 4-bromometil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 610 mg, 68%; EM (PI): 320 [MH]^{+}.
208
Se preparó 4-etilaminometil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 360 mg, 67%; EM (PI): 285 [MH]^{+}.
209
Se preparó N-etil-N-(2-oxo-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 730 mg, 89%; EM (PI): 647 [MH]^{+}.
210
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 640 mg, 86%; EM (PI): 547 [MH]^{+}; p.f. 145ºC.
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2-oxo-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
211
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó N-(1-acetilciclohexil)-(2-tienil)acetamida, mostrado a continuación, a partir de ácido 2-tienilacético y 1-etinil1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 2,37 g (64%); EM (PI): 266.
212
Se preparó 4-metil-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,6 g, 56%; EM (PI): 248 [MH]^{+}.
213
Se preparó 4-etilaminometil-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43 y se aisló después de cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/etanol 95:5). Rendimiento: 70 mg, 5%; EM (PI): 291 [MH]^{+}.
214
Se preparó N-etil-N-(2-oxo-3-(2-tienil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 150 mg, 96%; EM (PI): 653 [MH]^{+}.
215
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 120 mg, 78%; EM (PI): 553 [MH]^{+}; p.f.: 126-136ºC.
Ejemplo 57 Trifluoroacetato de N-etil-N-(1-metil-2-oxo-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
216
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-1-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido fenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 298 mg, 37%; EM (PI): 334 [MH]^{+}.
217
Se preparó 4-etilaminometil-1-metil-3-fenil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 235 mg, 91%; EM (PI): 299 [MH]^{+}.
218
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 463 mg, 92%; EM (PI): 561 [MH]^{+}; p.f. >87ºC (descomp.).
Ejemplo 58 Trifluoroacetato de N-etil-N-(1-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
219
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la forma siguiente.
Se preparó 4-bromometil-1-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona a partir del ácido 3-trifluorometilfenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 71 mg, 54%; EM (PI): 402 [MH]^{+}.
220
Se preparó 4-etilaminometil-1-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 59 mg, 99%; EM (PI): 367 [MH]^{+}.
221
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70 mg, 62%; EM (PI): 629 [MH]^{+}; p.f.: 113-115ºC.
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de N-(3-(4-bifenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
222
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(4-bifenil)-4-bromometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-bifenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 228 mg, 44%; EM (PI): 410 [MH]^{+}.
223
Se preparó 3-(4-bifenil)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 180 mg, 87%: EM (PI): 375 [MH]^{+}.
224 
\newpage
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 50 mg, 14%.; EM (PI): 637 [MH]^{+}; p.f.: 114ºC.
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
225
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(4-clorofenil)-1,4-dimetil-1-azaespiro[4,5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 1 g, 67%; EM (PI): 289 [MH]^{+}.
226
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. rendimiento: 1,3 g, 99%; EM (PI): 368 [MH]^{+}.
227
Se preparó 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 440 mg, 38%; EM (PI): 333 [MH]^{+}.
228
Se preparó N-(3-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 600 mg, 86%; EM (PI): 695 [MH]^{+}.
229
Se preparó el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 450 mg, 75%; EM (PI): 595 [MH]^{+}; p.f. 120-128ºC.
Ejemplo 61 Clorhidrato de N-(4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxo-3-pirrolin-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
230
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenilacético y 1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 800 mg, 87%; EM (PI): 314 [MH]^{+}.
231
Se preparó 3-(4-clorofenil)-4-etilaminometil-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 590 mg, 84%; EM (PI): 279 [MH]^{+}.
232
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 209 mg, 17%; EM (PI): 541 [MH]^{+}; p.f.: 152ºC.
Ejemplo 62 Clorhidrato de N-(4-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-5-oxo-3-pirrolin-3-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
233
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-bromofenil)-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-bromofenilacético y 1,1-dimetilpropargilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,39 g, 59%; EM (PI): 358 [MH]^{+}.
234
Se preparó 3-(4-bromofenil)-4-etilaminometil-5,5-dimetil-3-pirrolin-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 820 mg; 53%; EM (PI): 323 [MH]^{+}.
235
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 605 mg, 41%: EM (PI): 585 [MH]^{+}; p.f.: 157ºC:
Ejemplo 63 Clorhidrato de N-(2-oxo-3-fenoxi-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
236
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-fenoxi-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido fenoxiacético y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 0,7 g, 66%; EM (PI): 336 [MH]^{+}.
237
Se preparó 4-etilaminometil-3-fenoxi-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 320 mg, 51%; EM (PI): 301 [MH]^{+}.
238
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 143 mg, 23%; EM (PI): 563 [MH]^{+}; p.f. 141ºC.
Ejemplo 64 Clorhidrato de N-(3-(4-clorofenoxi)-1-metil-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
239
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(4-clorofenoxi)-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 4-clorofenoxiacético y 1-etinil-1-ciclohexilamina según los procedimientos descritos en los ejemplos 43 y 44. Rendimiento: 760 mg, 72%; EM (PI): 385 [MH]^{+}.
240 
\newpage
Se preparó 3-(4-clorofenoxi)-4-etilaminometil-1-metil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 506 mg, 81%; EM (PI): 350 [MH]^{+}.
241
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 161 mg, 16%; EM (PI): 612 [MH]^{+}; p.f.: 121ºC.
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de N-etil-N-(2-oxo-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
242
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 3-trifluorometilfenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 1,20 g, 39%; EM (PI): 388 [MH]^{+}.
243
Se preparó 4-etilaminometil-3-(3-trifluorometilfenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 100 mg, 71%; EM (PI): 353 [MH]^{+}.
244
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 84 mg; 75%: EM (PI): 615 [MH]^{+}; p.f.: 140-150ºC.
Ejemplo 66 Clorhidrato de N-(3-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
245
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 4-bromometil-3-(3,4-diclorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir del ácido 3,4-diclorofenilacético y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 2,45 g, 51%; EM (PI): 388 [MH]^{+}.
246
Se preparó 3-(3,4-diclorofenil)-4-etilaminometil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona según los procedimientos descritos en el ejemplo 43. Rendimiento: 2,05, g, 92%; EM (PI): 353 [MH]^{+}.
247
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y 7. Rendimiento: 762 mg, 21%: EM (PI): 615 [MH]^{+}, p.f.: 177ºC.
Ejemplo 67 Clorhidrato de N-(2-(3-(2-clorofenil)-2-oxo-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-il)etil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico
248
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 3-(2-clorofenil)-4-(2-etilamino)etil-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona, mostrado a continuación, a partir de 4-bromometil-3-(2-clorofenil)-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-2-ona (ejemplo 49) según los procedimientos descritos en el ejemplo 9. Rendimiento: 340 mg, 46%. EM (PI): 333 [MH]^{+}.
249
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 7. Rendimiento: 520 mg, 99%, EM (PI): 595 [MH]^{+}, p.f.: 165-167ºC.
Ejemplo 68 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(1-naftil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
250 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(1-naftil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de cloruro de 1-naftilmetilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 40 mg, 16%; EM (PI): 371 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 39 mg, 48%; EM (PI): 533 [MH]^{+}, p.f.: 144ºC.
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(2-naftil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(2-naftil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de bromuro de 2-naftilmetilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 70 mg, 23%; EM (PI): 371 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 45 mg, 55%; EM (PI): 633 [MH]^{+}, p.f.: 122-126ºC.
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de N-etil-N-(3-(4-metilsulfonilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, mostrado anteriormente, de la manera siguiente.
Se preparó 2,2-dióxido de 4-etilaminometil-3-(4-metilsulfonilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-eno, mostrado a continuación, a partir de bromuro de 4-metilsulfonilbencilo y 1-etinilciclohexilamina según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento 121 mg, 38%; EM (PI): 339 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\newpage
Se preparó y desprotegió el compuesto del título según los procedimientos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 210 mg, 98%; EM (PI): 661 [MH]^{+}, p.f.: 160-165ºC.
Pueden sintetizarse también compuestos adicionales mediante procedimientos similares a los anteriores. Estos compuestos incluyen los dados conocer en las siguientes tablas.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
256 
\vskip1.000000\baselineskip
257
258
259
TABLA II
260
261
262
263
264
265
266
267
268
TABLA III
269
270
271
272
273
274
275
276
277
TABLA IV
278
279
280
281
282
TABLA V
283
284
285
286
287
288
TABLA VI
289
290
TABLA VII
291
292 
\newpage
TABLA VIII
293
294
295
296
297
298
299
300
TABLA IX
301
302
303
TABLA X
304
305
306
307
TABLA XI
308
309
310
311
TABLA XII
312
313
314
315
316
317
318
319
320
TABLA XIII
321
322
323
324
325
326
327
328
329
TABLA XIV
330
331
332
333
334
335
336
337
338
TABLA XV
339
340
341
TABLA XVI
342
343
TABLA XVII
345
346
347
348
TABLA XVIII
349
350
351
352
353
354
TABLA XIX
355
356
357
Ensayo de cultivo de célula pituitaria para la secreción de hormona de crecimiento (GH)
Se utilizan 15 ratas macho Sprague-Dawley de 250 mg para cada ensayo. Se sacrifican los animales mediante decapitación, se extraen las pituitarias anteriores y se disponen en medio de cultivo enfriado con hielo. Se seccionan las pituitarias en trozos pequeños y se digieren enzimáticamente utilizando tripsina (Difco) para debilitar el tejido conectivo. Se dispersan las células pituitarias mediante agitación mecánica, se recogen, se combinan y después se siembran en una placa de cultivo de 96 pocillos (50.000 células/pocillo). Después de 5 días de cultivo, las células forman una monocapa (confluente al 70-80%). Se lavan después las células con medio (sin rojo fenol) y se incuban durante 90 min a 37ºC. Después, se estimulan las células a secretar GH mediante la adición de secretagogos de GH al medio. Después de 45 min a temperatura ambiente, se retira el medio, se filtra y se almacena congelado hasta que se realizaron los radioinmunoensayos para GH de rata. Se añaden las dosis de secretagogo por triplicado. Los compuestos dados a conocer en la presente memoria son activos en el ensayo descrito. Los compuestos causan una estimulación de la secreción de GH que da como resultado un aumento de al menos un 20% del nivel basal de GH con CE_{50} < 500 nM. Los compuestos preferidos causaron un aumento de un 50% con una CE_{50} < 50 nM, y los compuestos más preferidos un aumento de un 50% con una CE_{5} < 10 nM. Se calcularon ambos valores de CE_{50} y eficacia mediante una ecuación logística de 4-parámetros. Se combinaron dichos valores y se representaron como media +/- error típico, cuando era apropiado.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula I
358
en la que
R1 es NHR10 o alquil C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(O)alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
W es -CH_{2}C_{6}H_{4}- o -(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, ciano, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O-arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1 halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo constituido por arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, alquil C_{1}-C_{6}-indolilo; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido,
-N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q es SO_{2}.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Q es -C(O)-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es
359
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} es
360
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 forman un anillo carbocíclico.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 son cada uno alquilo C_{1}-C_{3}.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquenilo C_{2}-C_{6}.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que W es (CH_{2})_{m} y R2 es hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 es hidrógeno.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 es hidrógeno, metilo o etilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R9 se selecciona del grupo constituido por tienilo, naftilo, O-fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; estando cada sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, O-arilo, CONH_{2}, CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y ciano.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R8 es hidrógeno, metilo o etilo.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que W es (CH_{2})_{m} y m es 1 ó 2.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R9 es un arilo carbocíclico.
17. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula
361
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R13 es 3-fenilpropilo, fenilmetoximetilo, 3-indolilmetilo o ciclohexilmetilo;
R15 es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano;
R18 se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo;
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, O-fenilo o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CONH_{2}, CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, NHCO-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, COOH, COO-alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, nitro, halo, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6} y ciano; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que Q es -S(O)_{2}-.
19. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que Q es -C(O)-.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que R16 y R17 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopentano o ciclohexano.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que R16 y R17 son ambos metilo o etilo.
22. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-1-metil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-(3-indolil)propiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(4-terc-butilfenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-propilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-metilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(3-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(2-clorofenil)-1-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-1-metil-2,2-dioxo-3-(4-trifluorometilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(1-metil-3-(4-nitrofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(4-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(4-metilfenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(1-etil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxifenil)-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(3-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-etil-N-(3-(4-fluorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, N-(3-(2-bromofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaespiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida, (3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-{2-benciloxi-1-[2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilcarbamoil]etil}-2-metilpropionamida, [5-(4-clorofenl)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\gamma^{6}-isotiazol-4-ilmetil]etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, (2,2-dioxo-3-fenil-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil)etilamida del ácido 2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-5-fenilpentanoico, 2-amino-N-(2-benciloxi-1-{[3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2\lambda^{6}-tia-1-azaespiro[4.4]non-3-en-4-ilmetil]etilcarbamoil}etil)-2-metilpropionamida, N-etil-N-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico y N-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es N-etil-N-(1-metil-2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ilmetil)amida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es N-(5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil)-N-etilamida del ácido 2-(R)-2-(2-amino-2-metilpropionilamino)-3-fenilmetoxipropiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto de la reivindicación 23 ó 24, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es la sal clorhidrato.
26. Una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 precedentes, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Una formulación farmacéutica de la reivindicación 26, en la que la formulación comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 precedentes y uno o más compuestos secretagogos de hormona de crecimiento y/o un agente antiresortivo óseo.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
362
en la que
R1 es NHR10 o alquil C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(O)alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
W es -CH_{2}C_{6}H_{4}- o -(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado de 1 a 4;
R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O-arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1 halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
que comprende acoplar un compuesto de fórmula IX'
363
con un compuesto de fórmula XI'
364
29. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
365
en la que
R1 es NHR10 o alquil C_{1}-C_{6}-NHR10;
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(OH), alquilidenil C_{1}-C_{6}(OH)R11 y un grupo protector de amino;
R11 se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}(O)alquilo C_{1}-C_{6}, C(O)O-alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R3 se selecciona del grupo constituido por arilo opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquil C_{1}-C_{6}(O)-alquil C_{1}-C_{6}-arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, indolilo, indolinilo, (alquil C_{1}-C_{6})indolilo;
R4 es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, alquil C_{1}-C_{6}-arilo, alquenilo C_{2}-C_{6};
R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
W es -CH_{2}C_{6}H_{4}- o -(CH_{2})_{m}, siendo m un número seleccionado de 1 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo y alquil C_{1}-C_{6}-arilo;
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo opcionalmente sustituido, -N-arilo opcionalmente sustituido, -S-arilo opcionalmente sustituido, -arilaril(K1)(K2), -O-arilaril(K1)(K2), -N-arilaril(K1)(K2), -S-arilaril(K1)(K2), -O-alquilo C_{1}-C_{6} y alquil C_{1}-C_{6}-arilo, siendo K1 halo o -CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; y
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-; y
dichos grupos arilo representan anillos mono- o bicíclicos de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1 a 4 heteroátomos;
que comprende desproteger un grupo de fórmula Ia'
366
en la que PG es un grupo protector de amino.
30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 precedentes para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal como terapia.
31. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 precedentes en la fabricación de un medicamento para tratar una afección fisiológica que puede modularse mediante un aumento de la hormona de crecimiento endógena.
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