KR20030042014A - 성장호르몬 분비촉진제로서 치환된 디펩티드 - Google Patents

성장호르몬 분비촉진제로서 치환된 디펩티드 Download PDF

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KR20030042014A
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브리타 에베스
루이스 니콜라우스 중하임
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거드 루에터
케네트 제프 트라쉐
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Abstract

본 발명은 포유동물의 내인성 성장호르몬 수준의 조절에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성에서 사용하기 위한 신규 중간체 및 이 합성에서 사용되는 신규 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물의 투여를 포함하는 포유동물의 치료 방법을 포함한다.

Description

성장호르몬 분비촉진제로서 치환된 디펩티드{SUBSTITUTED DIPEPTIDES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES}
성장호르몬의 순환수준을 증가시키는 문제에는 두 가지의 접근법이 있다: (1) 생물의 인간 성장 호르몬의 수준을 직접 증가시키는 것 또는 (2) 성장 호르몬을 생산하는 생물의 자연적인 경향을 증가시키는 것. 두번째 접근법은 GRF의 보충을 통해 달성될 수 있다. GRF는 생채내 성장호르몬 순환수준을 증가시킨다는 것이 입증되었다(Rivier, et al., Nature(London), 300:276(1982)). 성장 호르몬 생산에 대한 GRF(그의 구조 유사체를 포함함)의 효과는 널리 연구되었다. 직접 보충으로서 GRF의 사용에 대한 첫번째 장해는 생체내 짧은 수명이다. [L.A. Frohman, et al., Journal of Clinical Investigation, 78:906(1986)] 따라서, 더 강력하고(강력하거나) 더 오래 지속되는 GRF 분자가 효과적인 인간치료제 또는 축산 제제의 발전을 위해 요망되었다.
GRF의 구조는 오래 지속되고(지속되거나) 더 강력한 GRF 유사체를 생산하도록하는 다양한 방법으로 변형되었다. N-말단부로부터 첫번째 29 아미노산은 충분한 GRF 활성을 보유하기에 충분하다는 것이 입증되었다[Speiss, et al., Biochemistry, 21: 6037(1982)]. 한가지 전략은 GRF 분자의 다양한 부분에 신규한 D-아미노산 잔기의 도입이었다[V.A. Lance, et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 119:265(1984); D.H.Coy, et al., Peptides, 8(suppl.1):49(1986)]. 또다른 전략은 N-말단부에서 펩티드 결합 등가근의 도입에 의해 GRF의 펩티드 골격을 개선시키는 것이었다. 문헌[D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3(1985); S.J.Hocart, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33:1945-58(1990)]. 일련의 GHRH의 활성 유사체가 문헌[European Patent Publication 511,003, published October 28, 1992]에 기재되어 있다.
GHRH의 작용 이외에도, 성장 호르몬을 방출하는 것으로 공지된 다양한 방법이 있다. 예를 들어, 화합물, 예를 들어, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-DOPA), 글루카곤, 바소프레신(vasopressin) 및 인슐린-유도 저혈당증 뿐만아니라 활동, 예를 들어 수면 및 운동이 소마토스타틴(somatostatin) 분비를 감소시키거나, 또는 GHRH의 분비를 증가시키도록 시상하부에서 일정한 방식으로 작용함에 의해서 뇌하수체로부터 성장호르몬이 방출되도록 간접적으로 유발한다.
성장호르몬의 증가된 수준이 요망되는 경우, 외인성 성장호르몬의 제공 또는 GHRH 또는 성장호르몬의 생산 또는 방출을 자극하는 관련 펩티딜 화합물의 투여에 의해 문제를 일반적으로 해결할 수 있다. 각 경우에서, 화합물의 펩티딜 특성은 주사에 의해 투여되는 것을 요구하였다.
내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물, 예를 들어, GHRH에 관련된 유사 펩티딜 화합물이 개발되었다. 이러한 펩티드는 성장호르몬보다 상당히 작지만 여전히 대사불안정이 되기 쉽다.
헥사펩티드 성장호르몬 방출 펩티드-6(GHRP-6)의 투여는 인간을 포함한 많은 종들의 성장호르몬 분비를 야기한다. 이 펩티드는 구조가 펜타펩티드 메텐케팔린에 기초한 일련의 합성 펩티드 중의 하나이다. 결합이 아편양제제, GHRH 또는 소마토스타틴 수용체를 포함하지 않는다고 하더라도 GHRP는 뇌하수체에 부위특이적으로 결합함을 나타낸다.
최근, 이 일련의 화합물의 비펩티딜 유사체를 개발하는데 상당한 노력이 투자되었다. 이러한 화합물, 성장호르몬 분비촉진제라고 불림,은 경구로 생체이용가능하고, 성장 호르몬의 생산 또는 방출을 유도하고, GHRH와 협력하거나 상승적으로 작용해야 한다. 이 화합물은 본질적으로 비-펩티딜이고, 따라서, 성장호르몬, 성장호르몬 방출 호르몬 또는 이들 단백질의 유사체보다 대사적으로 안정하다.
본 발명의 화합물은 화합물의 강화된 생체내 제약학적 활성으로 인해 특히 바람직하다.
뇌하수체에 의해 분비되는 성장호르몬은 생물에 대한 광범위한 성장 효과를 갖는다. 성장호르몬 수준의 인공적인 조절이 상당한 치료 유용성을 갖는다는 것이 입증되었다. 인간 성장호르몬 보충은 성장호르몬 결핍 및 인간의 관련 질병 상태를 위한 효과적인 치료를 나타낸다. 본원이외에도, 성장호르몬 수준을 조절하는 능력에 대해 추가적인 중요성을 부가하는 성장 호르몬의 신규하고 중요한 성질이 연구를 통해 밝혀졌다. 예를 들어, 임상 연구에서 성장 호르몬 보충이 인간의 노화 질환을 퇴치하는데 유용할 수 있다는 것이 지적되어 왔다. 동물에서 상승된 성장호르몬 수준은 제지방 근육 질량의 증가를 제공함을 나타내었다. 이 후자의 관찰의 한 적용은 더 비계가 적은 육류 생산물의 더 높은 생산성 또는 더 크고(크거나) 강한 동물의 생산을 제공하였다.
성장 호르몬이 뇌하수체에 의해 천연적으로 생산되는 반면, 성장 호르몬의 혈류로의 분비는 2차단백질, 성장호르몬방출인자(GRF)에 의해 조절된다. 이 호르몬은 또한 소마토크리닌(somatocrinin), 성장호르몬 방출호르몬(GHRH) 및 성장방출호르몬(GRH)으로서 당업계에 통상적으로 공지되었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 NHR10 또는 C1-C6알킬NHR10이고;
R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬이데닐(OH)R11, 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)0-C1-C6알킬, 아릴, 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 임의로 치환된 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
W는 -CH2C6H4- 또는 -(CH2)m이고, 여기서, m은 1 내지 4에서 선택된 수이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7이 함께 탄소원자에 부착되어 임의로 부분적으로 불포화된 8개 이하의 원자의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R8은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 시아노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된 -S-아릴, -아릴-아릴(K1)(K2), 0-아릴-아릴(K1)(K2), -N-아릴-아릴(K1)(K2), -S-아릴-아릴(K1)(K2), -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 K1은 할로 또는 -CF3이고, K2는 수소, 할로 또는 -CF3이고;
Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 다른 성장호르몬 분비촉진제 화합물과 혼합하여 및(또는) 적절한 골흡수방지제와 혼합하여 포함하는 제약조성물, 및 적어도 포유동물의 성장호르몬의 내인성 수준을 증가시키기 위한 상기 화합물 및(또는) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 하기 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는 내인성 성장 호르몬의 증가에 의해 조절될 수 있는 생리학적 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 별법의 실시태양은 R3이 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R9가 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된 -S-아릴, -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
R1은 NHR10 또는 C1-C6알킬NHRlO이고;
R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬이데닐(OH)R11 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)0-C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로부터 선택되고;
R3은 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(0)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬,(C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 함께 탄소원자에 부착되어 임의로 부분적으로 불포화된 8개 이하의 원자의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고,
R8은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된-S-아릴, -아릴-아릴(K1)(K2), -O-아릴-아릴(K1)(K2), -N-아릴-아릴 (K1)(K2), -S-아릴-아릴(K1)(K2), -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, K1은 할로 또는 -CF3이고, K2는 수소, 할로 또는 -CF3이고;
Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이고;
m은 1 내지 2에서 선택된 수이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
상기 식에서,
R13은 3-페닐프로필, 페닐메톡시메틸, 3-인돌릴메틸 또는 시클로헥실메틸이고;
R15은 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
R16 및 R17은 둘다 메틸 또는 에틸이거나, 또는 함께 탄소원자에 부착되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하고;
R18은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
R19는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CONH2, CONH(C1-C6알킬), NHCO(C1-C6알킬), SO2NH2, S02NH(C1-C6알킬), NHS02(C1-C6알킬), COOH, COO(C1-C6알킬), 히드록시, 니트로, 할로, S02(C1-C6알킬) 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 티에닐, 나프틸, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 0-페닐 또는페닐이고;
Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이다.
본 발명은 또한 R13 내지 R19가 화학식 III에서 정의된 바와 같은 화합식 IV의 화합물에 관한 것이다:
본 발명은 또한 R16 및 R17이 함께 탄소 원자에 부착되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하는 것 이외에는 화학식 IV의 화합물에 대응되는 화학식 IVA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 R13 내지 R19가 화학식 III에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다
본 발명은 또한 R16 및 R17이 함께 탄소 원자에 부착되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하는 것 이외에는 화학식 V의 화합물에 대응되는 화학식 VA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본발명의 예시 에서 사용된 용어 및 약어는 달리 지시가 없는 한 보통의 의미를 갖는다. 예를 들어, "℃"는 섭씨 온도를 나타내고; "N"은 보통 또는 표준을 나타내고; "mmol"은 밀리몰을 나타내고; "g"는 그램을 나타내고; "ml"는 밀리리터를 나타내고; "M"은 몰라 또는 몰농도를 나타내고; "MS"는 질량 분석법을 나타내고; "FDMS"은 장탈착 질량분석법을 나타내고; "IS"는 이온분사 이온화를 나타내고; "EI"는 전자충격 이온화를 나타내고; "UV"는 자외선 분광법을 나타내고; "IR"은 적외선 분광법을 나타내고; "NMR"은 핵자기공명 분광법을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C6알킬"이라는 용어는 1 내지 6의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의, 1가, 포화 지방족 사슬를 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 의해 제한되는 것은 아니다. "C1-C6알킬"이라는 용어는 "C1-C4알킬"라는 용어의 정의에 포함된다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자의 고리 사슬을 말하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 의해 제한되지는 않는다.
"할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 말한다. 할로는 가장 바람직하게는 클로로 또는 브로모일 수 있다.
"C1-C6알콕시"는 산소원자에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "C1-C6알콕시"라는 용어는 "C1-C4알콕시"라는 용어의 정의에 포함된다.
"C2-C6알카노일"이라는 용어는 카르보닐 부분을 통해 부착된 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C2-C6알카노일기는 에타노일(아세틸로서도 언급됨), 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, t-부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등을 포함한다.
"C1-C6알킬리데닐"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 다가 포화 지방족 사슬을 나타내고, 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, t-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 헥실레닐 등을 포함하지만, 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
"아릴"이라는 용어는 방향족 고리 또는 고리들 및 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 5 내지 7원의 모노- 또는 비시클릭고리의 방향족 잔기("헤테로아릴")를 나타내고, 페닐, 나프틸, 비페닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐 등을 포함하지만, 이에 의해 제한되는 것은 아니다. "카르보시클릭 아릴"이라는 용어는 아릴 고리가 임의의 이종원자를 포함하지 않는다(고리는 헤테로아릴이 아니다)라는 것을 의미한다.
"임의로 치환된 아릴," "임의로 치환된 N-아릴" 및 "임의로 치환된 S-아릴"이라는 용어는 각 아릴기(아릴 기는 상기와 같이 이종원자를 포함할 수 있음)가 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -OCF3, 아미드, 아릴, 아릴옥시, SO2(C1-6알킬), NH아미드, 카르복스아미드, 술폰아미드, NH술폰아미드, 이미드, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로, 트리(클로로- 또는 플루오로)메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 것을 의미한다. 방향족 고리가 안정한 구조를 주는 임의의 탄소 원자 또는 이종원자에 부착될 수 있다. 3,4-메틸렌디옥시페닐기는 이 정의에 포함된다.
"O-아릴"이라는 용어는 O-기를 통해 모 원자에 결합된 아릴옥시 치환체를 의미한다. "임의로 치환된 -O-아릴"이라는 용어는 -O-아릴 치환체의 아릴기가 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, -OCF3, 아미드, 아릴, 아릴옥시, SO2(C1-6알킬), NH아미드, 카르복스아미드, 술폰아미드, NH술폰아미드, 이미드, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로, 트리(클로로 또는 플루오로)메틸 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 것을 의미한다.
"-아릴-아릴(K1)(K2)"이라는 용어는 K1 및 K2로 이중치환된 추가 아릴기로 치환된 아릴기를 나타낸다. K1은 할로 및 -CF3을 포함한 것으로 정의되고, K2는 수소, 할로 및 -CF3을 포함하는 것으로 정의된다. 유사하게, "-O-아릴-아릴(K1)(K2)", "-N-아릴-아릴(K1)(K2)", 및 "-S-아릴-아릴(K1)(K2)"은 유사하게 정의된다. 예를 들어, "-O-아릴-아릴(K1)(K2)"라는 용어는 K1 및 K2로 이중치환된 추가 아릴기로 치환된 상기 정의된 아릴옥시기를 나타낸다. K1 및 K2는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "카르복시-보호기"라는 용어는 화합물상에서 다른 작용기들이 반응하는 동안 카르복시 작용기를 블로킹하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 카르복시기의 치환체를 말한다. 이러한 보호기의 예에는 메틸, 에틸, p-니트로벤질, p-메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌-디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시-벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 시나밀, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일 등을 포함한다. 본 발명의수행에서 바람직한 카르복시 보호기는 메틸 또는 에틸이다. 이들 기의 추가 예시는 문헌[E.Haslam,상동 Chapter 5] 및 [T.W.Greene, et al., 상동, Chapter 5]에서 제시될 수 있다.
본원에서 사용된 "아미노-보호기"라는 용어는 화합물상에서 다른 작용기들이 반응하는 동안 아미노 작용기를 블로킹하거나 보호하는데 통상적으로 상용되는 아미노기의 치환체를 말한다. 이러한 아미노 보호기의 예시는 문헌[T.W.Greene, et al., 상동]에서 제시될 수 있다.
이러한 아미노 보호기의 예는
포르밀, 트리틸, 프탈리미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸 및 우레탄 유형 블로킹기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-페닐벤질옥시카르보닐, 2-메틸벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 3-브로모벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-시아노벤질옥시카르보닐, n-부톡시카르보닐, (NBoc) t-부톡시카르보닐, 1,1-디페닐레트-1-일옥시카르보닐, 1,1-디페닐프로프-1-일옥시카르보닐, 2-페닐프로프-2-일옥시카르보닐, 2-(p-톨루일)-프로프-2-일옥시카르보닐, 시클로펜타닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로펜타닐옥시카르보닐, 시클로헥사닐옥시카르보닐, 1-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-메틸시클로헥사닐옥시카르보닐, 2-(4-톨루일술포닐)-에톡시카르보닐, 2-(메틸술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카르보닐, 플루오로에닐메톡시-카르보닐(FMOC), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-에닐옥시카르보닐, 5-벤지스옥살릴메톡시카르보닐, 4-아세톡시벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-에티닐-2-프로폭시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 4-(데실옥시)벤질옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 1-피페리딜옥시카르보닐 등; 벤조일메틸술포닐 기, 2-니트로페닐술페닐, 디페닐포스핀 옥시드 등 아미노 보호기를 포함하지만, 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
사용된 아미노 보호기는 보통 유도된 아미노기가 중간체 분자의 다른 부분에서 이어지는 반응 조건에 안정하고, 임의의 다른 아미노 보호기를 포함한 분자의 나머지를 분리시킴 없이 적절한 시점에 선택적으로 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 본 발명의 수행에서 바람직한 아미노 보호기는 t-부톡시카르보닐(NBoc)이다. 상기 용어에 의해 언급된 기의 추가 예시는 문헌[E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W McOmie, ed., 1973), at Chapter 2] 및 문헌[T.W.Greene and P.G.M.Wuts., Protective Groups in Organic Synthesis(1991), at Chapter 7]에 의해 기술된다.
본원에서 사용된 바와 같이 "활성화 기"라는 용어는 유리산에서 이탈기가 부착된 카르보닐(-C=O)기와 함께 있을 때가 그 기가 없는 경우보다 아실화 반응에 더 참여하기 쉬운 이탈기를 말한다. 이러한 활성화 기는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 숙신이미드옥시, 프탈리미드옥시, 벤조트리아졸릴옥시, 아지도 또는 -O-CO-(C4-C7알킬)일 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 포화되거나 불포화되고, 질소, 산소 또는 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자와 탄소원자로 구성된 5- 내지 7원의 모노시클릭 또는 7 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 상기에서, 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 이종원자는 임의로 사차화될 수 있고, 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 접합된 비시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 제공하는 임의의 이종원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 히드록시, 니트로, 할로 및 트리(할로)메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 제조될 수 있고, 이들 중 다수는 당업계에 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 단계의 특정 순서는 합성된 화합물, 사용된 출발 물질 및 다양한 치환 부분의 상대적인 경향에 달려 있다.
임의의 하기 합성 과정 동안, 그것은 임의의 관련 분자상에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는데 필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 상기한 바와 같은 통상적인 보호기를 사용함에 의해 얻을 수 있다, 상동.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 갖을 수 있다. 이들 키랄 중심의 결과로서, 본 발명의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체의 혼합물 및 개별적인 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 나타난다. 모든 비대칭 형태, 개별적인 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
"R" 및 "S"라는 용어는 본원에서 키랄 중심의 특정 배위를 나타내도록 유기 화학에서 통상적으로 사용하는 바와 같이 사용된다. "R"(렉투스)라는 용어는 최저 우선순위기 쪽의 결합을 따라 봤을때, 기 우선순위(최고에서 두번째 최저기)의 시계방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배위를 나타낸다. "S"(시니스터)라는 용어는 최저 우선순위기 쪽의 결합을 따라 봤을때, 기 우선순위(최고에서 두번째 최저기)의 반시계방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배위를 나타낸다. 기의 우선순위는 각 원자번호에 기초한다(원자번호가 감소하는 순서로). 우선순위의 부분 목록 및 입체화학의 논의는 문헌[Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice,(J.H.Fletcher,et al.,eds.,1974) at pages 103-120]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에, 구식의 D-L 시스템이 절대 배위를 나타내기 위해, 특히, 아미노산에 관련해서, 본 문헌에서 사용되었다. 이 시스템에서, 피셔(Fischer) 프로젝션 화학식은 주 사슬의 1번의 탄소원자가 최상에 있도록 배열된다. 프리픽스 "D"는 작용(결정)기가 키랄 중심에서 탄소 원자의 오른편에 있는 이성질체의 절대적인 배위를 나타내는데 사용되고, 그 이성질체의 왼편에 있는 것을 "L"로서 나타낸다.
거울상이성질체에서 하나의 광학이성질체를 우선적으로 제조하기 위해, 다양한 경로가 가능하다. 예로서, 거울상이성질체의 혼합물을 제조할 수 있고, 이어서, 두개의 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 라세미체 혼합물(또는 거울상이성질체의 혼합물)을 개별적인 거울상이성질체로 분할하는데 통상적으로 사용되는 방법은 광학적으로 반응성인 산 또는 염기를 이용하여 염을 형성함에 의해 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 먼저 전환시키는 것이다. 이어서, 이들 부분입체이성질체는 차별적인 용해도, 분별 결정, 크로마토그래피 등을 이용하여 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체의 혼합물의 분할에 대한 추가적인 상세사항은 문헌[J.Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991)]에 제시된다.
이 합성을 위한 대표적인 출발 물질은 화학식 VIa의 화합물이고, 이는 공지된 N-아실화 반응의 활성화제, 예를 들어, HOBT, DCC, EDC, 옥살릴 클로라이드, TBTU 또는 당업자에게 공지된 다른 커플링시약을 이용하여 화학식 VII의 에티닐시클로헥실아민과 커플링시켜 화학식 VIIIa의 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 수행에서는 TBTU가 바람직하다. 화학식 VIa 및 VII의 중간체는 통상적으로 입수가능하고, 당업계에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 별법으로, 화학식 VIa'의 화합물과 화학식 VII의 화합물과 당업계에 공지된 방법에 의해 반응시켜 화학식 VIIIa의 화합물을 얻는다. 화학식 VIa'의 중간체는 문헌[Tetrahedron Lett. 25(1984), 4553-4556]에 기술된 표준 방법에 의해 시판되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VIIIa의 화합물은 표준 방법에 의해 수화시켜 화학식 VIIIb의 화합물을 얻을 수 있고, 이어서, 탈양성자화제, 예를 들어, 소듐 히드리드에 의한 처리에 의해 임의로 알킬화제의 존재하에서 고리화시켜 화학식 VIIIc의 화합물을 얻는다.생성된 화합물을 브롬화제, 예를 들어, N-브로모숙신이미드로 처리하여 화학식 VIII을 얻는다. 아민과의 반응으로 m=1인 화학식 IX의 화합물을 생성시킨다. 대표적인 반응은 하기 반응식 A에서 제공된다. Q는 SO2이고, R8은 수소이고, R9는 4-클로로페닐인 화학식 VIIIc의 예는 문헌[Pestic. Sci. 39(1993), 185-192]에 기술된다.
출발 물질 VII가 시판되는 1,1-디에틸프로파르길아민 또는 1,1-디메틸프로파르길아민인 화학식 IX의 화합물은 또한 반응식 A에 기술된 경로에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A'는 화학식 VIIIb의 아세틸 중간체를 위한 별법의 합성을 나타낸다:
화학식 VIIb의 아미노산의 에스테르, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르는 반응식 A에 기술된 방법에 의해 화학식 VIa"의 카르복시산 또는 술폰산의 유도체와 커플링시켜 화학식 VIIId의 중간체를 얻는다. 에스테르는 표준방법에 의해 가수분해시켜 화학식 VIIIe의 카르복시산을 얻는다. 이를 유기금속 메틸 화합물로 처리하여 화학식 VIIIb의 아세틸 중간체를 제조한다. 바람직한 유기금속 시약은 메틸 그리나드 시약(M=MgCl, MgBr 또는 MgI) 또는 메틸 리튬(M=Li)이고, 메틸 리튬이 더 바람직하다. 이 반응의 예는 문헌[J. Org. Chem. 58(1993), 4758; J.Org. Chem. 62(1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35(1994), 3745]으로부터 공지된다. 바람직한 방법에는 용매, 예를 들어, THF 또는 DME중의 카르복시산의 용액을 -60℃ 미만에서 과량의 디에틸에테르 중의 메틸 리튬을 이용하여 처리한 후, 실온으로 가온한다.
W=-CH2CH2-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 B에 나타낸 바에 따라 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 예를 들어, 문헌[Tetrahedron Lett. 35(24), 1994, 4067-70]에 기술된 바와 같이 부틸리튬과 같은 탈양성자화제를 이용하여 보호된 메틸아민을 처리하여 얻어진다. 반응식 B에 사용된 바와 같이, 치환체 "PG"는 보호기를 의미하고, 이는 당업자에게 공지되어 있고, 모든 다른 치환체는 본원에서 화학식 I에 의해 정의된 바와 같다. 하나의 바람직한 보호기는 BOC기 또는 당업계에 공지되고, 반응 조건하에서 안정한 또다른 N-보호기이다. 화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물을 이용하여 처리하여 화학식 IXa의 화합물을 얻었다.
화학식 VIII의 화합물 상에서 브롬기가 본원에서 사용된 바와 같이 적절한 이탈기일 수 있다는 것이 인식된다.
"이탈기"는 친핵체 치환 반응에서 친핵체의 공격에 의해 탄소 원자로부터 치환되는 원자의 기를 말한다. 적절한 이탈기는 브로모, 클로로, 및 요오도, 벤젠술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시를 포함한다. "이탈기"라는 용어는활성화기를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 전체 합성의 두번째 부분은 하기 반응식 C에서 제공된다.
이 합성을 위한 대표적인 출발 물질은 화학식 XIa의 화합물이고, 이는 아미노산 O-세린의 화학적-보호형이다. 화학적 보호는 아미노- 및 카르복시- 작용기 모두는 이 분자와의 추가 반응을 용이하게 하기 위해 적절히 보호된다는 것을 의미한다. 이러한 보호 반응은 당업계에 공지되어 있고, 다른 적절한 출발 물질에 적용될 수 있다. 화학식 XIa의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 아미노산의 표준 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 합성은 당업자에게 공지되어 있고, 문헌[Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, (G.C.Chapman ed., 1985)]에 기술되어 있다. 보호 아미노기는 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드를 이용하여 특이적으로 탈보호시키고, 이 아미노 작용기를 이용한 추가 반응을 가능하게 한다. 이 탈보호 반응은 화학식 XIb의 화합물을 제공한다.
화학식 XIb의 화합물은 이어서 화학식 XII의 아미노 보호 화합물과 N-아실화반응시켜 화학식 XIc를 제공한다. N-아실화 반응에 적절한 활성화제는 당업계에 공지되어 있고, DCC, HOBT, EDC 및 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 본 발명의 수행에서는 HOBT가 바람직하다. 화학식 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 적절한 입수가능한 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 XIc의 화합물에서 보호된 카르복시기는 전형적으로 리튬 히드록시드를 이용하여 선택적으로 탈보호시켜 화학식 XI의 화합물을 얻었다. 출발 물질 XIa이 2-Nboc-아미노-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르 또는 2-Nboc-아미노-3-(3-인돌릴)-프로피온산 메틸 에스테르인 화학식 XI의 화합물은 또한 반응식 C에서 기술된 경로에 의해 제조될 수 있다.
이어서, 화학식 XI의 화합물은 화학식 IX의 화합물과 커플링시키고, 이어서, 탈보호시켜 화학식 Ia의 화합물을 제조한다. 다시, N-아실화반응을 위한 전형적인 시약은 당업계에 공지되어 있고, DCC 및 HOBT를 포함하고, 이는 본 발명의 수행에서 사용되는 커플링의 바람직한 방법이다. 화학식 Ia의 화합물은 화학식 I에 의해 포함되고, 제약학적으로 활성이 있다.
이 반응에서 사용되는 바람직한 반응 온도 범위는 -40 내지 150℃이고, 가장 바람직한 범위는 10 내지 40℃이다. 이들 반응은 그의 제조후 특정 화합물의 분리없이 현장에서 편리하게 수행될 수 있다.
대표적인 반응은 반응식 C에서 하기에서 제공된다.
본 발명의 화합물은 성장호르몬 분비의 조절에서 및 연구 도구로서 유용할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물 및 조건은 바람직하다. 하기 조건, 발명의 실시태양 및 표 형식의 목록화된 화합물 특징은 다양한 바람직한 화합물 및 공정조건을 제공하기 위해 독립적으로 조합될 수 있다. 본 발명의 실시태양의 하기 목록은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도된 것이 아니다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 특징은 다음과 같다:
a) R3이;
b) R1이이고;
c) Q는 S(O)2이고;
d) Q는 C(O)이고;
e) R6 및 R7은 카르보시클릭 고리를 형성하고;
f) R6 및 R7은 5 또는 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
g) R6 및 R7은 각각 C1-3알킬이고;
h) R6 및 R7은 각각 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
i) W는 (CH2)m이고;
j) R2는 수소이고;
k) R4은 수소이고;
l) R3은 페닐메톡시메틸 또는 3-페닐프로필이고;
m) R5는 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
n) R6 및 R7은 모두 각각 메틸 또는 에틸이고;
o) R9는 C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 할로(C1-C6알킬), 할로(C1-C6알콕시), -O-아릴, CONH2, CONH(C1-C6알킬), NHCO(C1-C6알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-C6알킬), NHSO2(C1-C6알킬), COOH, COO(C1-C6알킬), 히드록시, 니트로, 할로, SO2(C1-6알킬) 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 티에닐, 나프틸, O-페닐 또는 페닐이고,
p) R9는 티에닐, 나프틸, O-페닐 또는 페닐이고;
q) R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
r) W는 CH2이고;
s) R9는 카르보시클릭 아릴이고;
t) R9는 티에닐기이고;
u) R6 및 R7은 함께 시클로펜틸 고리를 형성하고;
v) R6 및 R7은 함께 시클로헥실 고리를 형성하고;
w) 화학식 I의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 화합물은
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-프로필아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-1-메틸-2,2-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-에틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(3-페녹시페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일-메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드,
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산-(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아미드,
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[2,2-디옥소-3-페닐-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드,
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산-[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸아미드,
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산(2,2-디옥소-3-페닐-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸아미드,
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{[3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸]-에틸-카르바모일}-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 및
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물은 성장호르몬 분비촉진제 활성을 위해 편리하게 스크리닝할 수 있다. 전형적인 분석은 배양액에서 형성된 뇌하수체 세포를 사용할 수 있고, 이어서, 화학식 I의 다양한 화합물을 이용하여 처리하고, 이에 따라 성장호르몬의 수준을 결정한다. 성장 호르몬 수준은 당업자에게 공지된 방사면역분석 기술을 이용하여 계산할 수 있다. 성장호르몬 분비촉진 활성용 화합물의 스크리닝은 높은 처리량 스크리닝을 위해 편리하게 스케일업(scale-up)될 수 있다.
본 발명은 화학식 I에 정의된 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 포함한다. 일반적으로 중성이라 하더라도, 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성 또는 둘다의 작용기를 포함할 수 있고, 따라서, 다수의 무기 염기 및 무기 및 유기산 중의 하나와 반응하여 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 살아있는 유기체에 실질적으로 무독성인 화학식 I의 화합물의 염을 나타낸다. 전형적인 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 또는 무기염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 이러한 염은 산부가 및 염기부가염으로 공지된다.
산부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 이러한 제약학적으로 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로미드, 요오디드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트, 메실레이트 등이다. 바람직한 제약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산, 예를 들어, 염화수소산 및 브롬화수소산을 이용하여 형성된 것 및 유기산, 예를 들어, 말레산 및 메탄술폰산을 이용하여 형성된 것이다.
아민기의 염은 또한 아미노질소가 적절한 유기기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬 부분을 포함하는 4가 암모늄염을 포함할 수 있다.
염기부가염은 무기염기, 예를 들어, 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등으로부터 얻는 것을 포함한다. 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 이러한 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 암모늄 히드록시드, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트, 칼슘 히드록시드, 칼슘 카르보네이트 등을 포함한다. 포타슘 및 소듐 염 형태는 특히 바람직하다.
본 발명의 염의 일부분을 형성하는 특정한 대응이온은 전체로서의 염이 약리적으로 허용가능하고, 그 대응이온이 전체로서의 염에 바람직하지 않은 성질을 부여하지 않는 한 중요한 본질이 아니라는 것을 인식해야 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 용매화물을 사용하는 방법을 포함한다. 다수의 화학식 I 화합물은 용매, 예를 들어, 물, 메탄올 및 에탄올과 결합되어, 제약학적으로 허용가능한 용매화물, 예를 들어, 대응되는 히드레이트, 메탄올레이트 및 에탄올레이트를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 방법을 포함한다. 프로드럭은 화학적으로 변형되었고, 작용부위에서 생체학적으로 불활성이지만, 1 이상의 효소 또는 다른 생체내 방법에 의해 모 생체활성형으로 분해되거나 변형될 수 있는 약물이다. 이 프로드럭은 점막상피를 통한 더 용이한 흡수가능성, 더 나은 염 형성 또는 용해성 또는 개선된 전신 안정성(예를 들어, 전형적으로, 혈장내 반감기의 증가)이 가능한 모 약물과는 상이한 약물생체반응학적 프로파일을 갖는다.
전형적으로, 이러한 화학적 변형은 1) 에스테라제 또는 리파제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체; 2) 부위특이적 또는 비부위특이적 프로테아제에 의해 인식될 수 있는 펩티드; 또는 3) 프로드럭 형태 또는 변형된 프로드럭 형태의 멤브레인 선택성을 따라 작용 부위에서 축적되는 유도체; 또는 1 내지 3의 조합을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조의 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌[H, Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985)]에 기재된 바와 같다.
본원에서 사용된 "유효량"이라는 용어는 내인성 성장호르몬의 감소 수준으로 인해 인간을 포함한 포유 동물에서 추가 증상을 억제, 경감, 개선, 치료 또는 예방할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
"제약학적으로 허용가능한 제제"는 캐리어, 희석제, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분(화학식 I의 화합물)과 상용할 수 있어야 하고, 그의 수용체에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다. 제약 조성물은 당업계에 공지된 과정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 희석제 또는 캐리어와 함께 제제화될 수 있고, 정제, 캡슐 등을 형성한다. 이 제제에 적절한 부형제, 희석제 및 캐리어의 예는 충진제 및 증량제, 예를 들어, 전분, 당, 마니톨 및 실리식 유도체; 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈; 습윤화제, 예를 들어, 글리세롤; 분산제, 예를 들어, 아가 아가, 칼슘 카르보네이트 및 소듐 비카르보네이트; 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; 표면 활성제, 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수 캐리어, 예를 들어, 카올린 및 벤토니트; 및 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 최종 제약학적 형태는 사용되는 부형제의 유형에 따라 필, 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 에어로졸, 사케(sache), 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 연고, 좌약, 무균주사용액, 또는 무균패킹분말 등이다.
또한, 본 발명의 화합물은 지연방출 형태로서 제제로 제조할 수 있다. 또한 제제는 활성 성분이 오로지 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 일정 기간에 걸쳐 방출되도록 제조될 수 있다. 이러한 제제는 코팅, 엔벨로프 또는 중합체 물질 또는 왁스로 제조될 수 있는 보호층을 포함할 것이다.
본 발명에 따라 인간을 포함한 포유동물에서 울혈성심부전의 증상 및(또는) 질병을 치료, 억제 또는 예방하는데 요구되는 화합물의 특정 복용량은 특정 질병, 증상 및 정도에 따라 정해진다. 복용량, 투여경로 및 복용 빈도는 담당 의사에 의해 가장 적합하게 결정된다. 일반적으로, 수용 및 유효 복용량은 15 mg 내지 1000mg일 수 있고, 더 전형적으로는 15 mg 내지 80 mg일 수 있다. 이러한 복용량은 1일에 1 내지 3회 또는 효과를 위해 필요한 만큼의 빈도로 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 성장호르몬 분비촉진 화합물을 당업계에 공지된 다른 성장호르몬 분비촉진제 및(또는) 적절한 골흡수방지제, 또는 골다공증 및(또는) 근육세기 손실의 예방 또는 치료제와 혼합하여 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 상기 적절한 골흡수방지제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 비스포포네이트, 칼시토닌 및 호르몬 대체 치료제를 포함한다. 또한, PTH는 상기 성장호르몬 분비촉진제와 혼합하여 투여될 수 있다. 상기 혼합 치료법은 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위복용형으로 제제화될 수 있고, 각 복용량은 활성성분을 약 0.01 내지 약 500mg을 포함하고, 더 일반적으로 약 0.5 내지 약 200mg을 포함한다. 다만, 투여되는 치료 복용량은 치료되는 상태를 포함한 관련 환경, 투여되는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로에 따라 의사에 의해 결정될 수 있고, 따라서, 상기 복용량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도된 것이 아니라는 것이 이해될 것이다. 화합물은 경구, 직장, 경피, 설하, 국소, 정맥내, 근육내 또는 비강내 경로를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 모든 경우에, 통상적인 1일 복용량은 본 발명의 활성 화합물의 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg을 포함할 수 있다. 바람직한 1일 복용량은 약 0.1 내지 10mg/kg일 수 있고, 이상적으로 약 0.1 내지 약 5mg/kg일 수 있다. 다만, 국소 투여에 대해서, 통상적인 용량은 작용 조직의 cm2당 약 1 내지 약 500mg 화합물이다. 바람직하게는, 화합물의 도포량은 약 30 내지 약 300mg/cm2, 더 바람직하게는, 약 50 내지 약 200mg/cm2, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 100mg/cm2의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적절한 복용량은 0.01mg/kg/일 내지 60mg/kg/일을 포함한다. 화학식 I-IV의 화합물을 포함하는 대표적인 제약 조성물을 하기 제공한다.
하기 조성물은 예시의 목적으로 주어진 것이고, 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되어진 것이 아니다. 이러한 조성물 중의 총 활성성분은 조성물 중량의 0.1% 내지 99.9%가 포함된다. "활성 성분"이라는 용어는 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물을 포함하고, 이에 의해 제한되지 않는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
제제 1
하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분은 혼합되어 340mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채워진다.
제제 2
하기 성분을 이용하여 정제 제제가 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정 200.0
콜로이달 실리콘 디옥시드 10.0
스테아르산 5.0
성분은 혼합되어 각 240mg 중량으로 정제의 형태로 압축된다.
제제 3
건조 분말 흡입 제제가 하기 성분을 포함하여 제조된다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
활성 혼합물은 락토스를 이용하여 혼합되고, 혼합물은 건조 분말 흡입 용기로 첨가된다.
제제 4
활성 성분의 30mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조된다.
성분 양(mg/정)
활성 성분 30.0mg
전분 45.0mg
미세결정 셀룰로오스 35.0mg
폴리비닐피롤리돈
(물 중 10% 용액) 4.0mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테이레이트 0.5mg
탈크 1.0mg
총 중량 120mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20호 메쉬(mesh) U.S. 체를 통해 통과시키고, 충분히 혼합시킨다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성 분말을 이용하여 혼합시키고, 이는 이어서, 16호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 이렇게 생성된 입자는 50-60℃에서 건조시키고, 16호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨다. 사전에 30호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 이어서 과립에 첨가시키고, 혼합 후 정제 기계로 압축하여 120mg 중량의 정제를 얻는다.
제제 5
캡슐(의약의 40mg을 각각 포함함)은 하기와 같이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 40.0mg
전분 109.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
총중량 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 150mg의 양으로 경질젤라틴 캡슐을 채웠다.
제제 6
각 활성 성분의 25mg을 포함하는 좌약을 다음과 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25mg
포화지방산 글리세리드 2,000mg
활성 성분은 60호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 필요한 최소량의 열을 이용하여 사전에 녹인 포화 지방산 글리세리드로 현탁시켰다. 이어서, 혼합물은 2.0g 용량의 좌약 주형으로 붓고, 냉각시켰다.
제제 7
각 5.0ml 복용량 당 의약 50 mg을 포함하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 50.0mg
잔탄 고무 4.0mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11%)
미세경질 셀룰로오스(89%) 50.0mg
수크로스 1.75mg
소듐 벤조에이트 10.0mg
향료 및 색소 q.v.
정제수 총 부피를 5.0ml로 맞추는 양
의약, 수크로스 및 잔탄 고무를 혼합하고, 10호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 이어서, 물 중의 미세결정 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 미리 제조된 용액과 혼합하였다. 소듐 벤조에이트, 향료 및 색소는 일정량의 물을 이용하여 희석시키고, 교반하면서 첨가시켰다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가하여 필요한 부피를 제조하였다.
제제 8
의약의 15mg을 포함하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 15.0 mg
전분 407.0 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
총중량 425.0 mg
활성성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20호 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 425mg 양의 경질젤라틴 캡슐로 채웠다.
제제 9
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 250.0mg
등장 염수 1000ml
제제 10
국소 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 양
활성 성분 1-10 g
유화 왁스 30 g
액체 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 총 중량을 100 g으로 맞추는 양
백색 연질 파라핀을 녹을 때 까지 가열시켰다. 액상 파라핀 및 유화 왁스를 포함하고, 용해될 때 까지 교반시킨다. 활성 성분을 첨가시키고, 분산될 때 까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체로 냉각시킨다.
제제 11
활성 성분 10mg을 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기와 같이 제조할 수있다:
성분 정제 당 양
활성 성분 10.0 mg
글리세롤 210.5 mg
물 143.0 mg
소듐 시트레이트 4.5 mg
폴리비닐 알콜 26.5 mg
폴리비닐피롤리돈 15.5 mg
총중량 410.0 mg
글리세론, 물, 소듐 시트레이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 혼합하고, 약 90℃로 온도를 유지하였다. 중합체를 용액으로 넣고, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합시켰다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 구성된 형태로 붓고, 2-4mm의 두께를 갖는 약물 함유 확산 매트릭스를 제조하였다. 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성시켰다.
본 발명의 방법에 사용된 또다른 제제는 경피 전달 장치 또는 패치를 사용할 수 있다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약학적인 제제의 전달용 경피 패치의 제조 및 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,023,252호(이 개시 내용은 본원에 인용문헌으로 삽입되었음)를 참고. 이러한 패치는 제약학적제제의 연속, 파동성 또는 요구시 전달용으로 제조될 수 있다.
빈번히, 제약 조성물을 뇌로 직접 또는 간접적으로 도입시키는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기법은 혈액-뇌 장벽을 관통하도록 약물 전달 카테터를 환자의 정맥계로 넣는 것에 관한 것이다. 신체의 특정 해부적 부위로 생물학적인 인자를 전달하는데 사용되는 이러한 한 가지 이식할 수 있는 전달 시스템은 미국 특허 제 5,011,472호에 개시되어 있으며, 이 개시물은 본원에 인용문헌으로 삽입되었다.
일반적으로 바람직한 간접 주입은 보통 친수성 약물을 지질-용해성 약물 또는 프로드럭으로 전환시킴에 의해 약물 잠재성(latentiation)을 제공하는 조성물을 제제화함에 관한 것이다. 잠재성은 일반적으로 약물이 혈액-뇌 장벽을 통해 이동하기 쉽고, 지질 용해가능하게 되도록 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1차 아민기의 블로킹을 통해 얻어진다. 별법으로, 친수성 약물의 이동은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 강화될 수 있다.
하기 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물의 합성에서 사용되는 방법의 예시이다. 당업자에게 이해되듯이, 다른 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
실시예 1
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물은 하기와 같이 제조되었다.
4-클로로벤질클로라이드(30.0g, 0.186몰) 및 Na2SO3(47g, 2당량)은 150ml 물중에 수시간동안 환류시켰다. 상전이제, 예를 들어, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드를 문헌[Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4553-6]에서 기술된 바와 같이 첨가시킬 수 있다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시키고, 물 층을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, 고체를 진공하에서 50℃로 건조시켰다. 4-클로로페닐메탄술포네이트(23.5g, 55%; MS(EI): 205[M]·+)을 얻었다. POCl3(20ml)를 0℃로 냉각시키고, 4-클로로페닐-메탄술포네이트(15.9g, 69.5mmol) 및 PCl5(20.3g, 1.4당량)를 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시킨 후, 하기와같은 결정 4-클로로페닐메탄술포닐 클로라이드 12g(75%)을 얻었다. MS(EI):125[ClC6H4CH2]·+, 224[M]·+
하기의 N-(1-아세틸시클로헥실)-4-클로로페닐-메탄술폰아미드의 제조는 문헌[Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192]에 기술된 바에 따라 수행하였다. 4-클로로-페닐메탄술포닐 클로라이드(1.37g, 6mmol) 및 에티닐시클로헥실아민(0.73g,6mmol)을 테트라히드로푸란(10ml)중에 트리에틸아민(0.9ml,6.6mmol)을 이용하여 수시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정시켜 고체로서 4-클로로페닐-N-(1-에티틸시클로헥실)메탄술폰아미드(1.5g, 80%)을 얻었다.
이 화합물을 에틸렌 글리콜(25ml)로 현탁시켰다. 물 2ml, HgO 100mg, 진한 황산 3방울을 첨가시키고, 혼합물을 1시간동안 175℃에서 가열시키고, 실온에서 냉각시키고, 디클로로메탄을 이용하여 희석시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 N-(1-아세틸시클로헥실)-4-클로로-페닐메탄술폰아미드(1.5g, 95%)를 얻었다. MS(IS):330[MH]+
N-(1-아세틸시클로헥실)-4-클로로페닐메탄 술폰아미드 1.02g(3.1mmol)을 무수 DMF(10ml)중에 아르곤하에서 용해시켰다. NaH(60%, 2.2당량) 및 요오도메탄(2당량)을 첨가시키고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 물을 이용하여 희석후, 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 NaCl 용액 및 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 고체로서 하기 3-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 696mg(69%)를 얻었다. MS(IS):326[MH]+.
3-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(0.63g, 1.93mmol) 및 N-브로모 숙신이미드(1 당량)을 60ml의 CCl4중에 벤조일 퍼옥시드의 촉매량과 함께 3시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 실온에서 냉각후, 혼합물을 CH2Cl2를 이용하여 희석시키고, 물을 이용하여 세척하고,건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 시럽으로서 4-브로모메틸-3-(4-클로로-페닐)-2-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥사이드를 얻었다. 추가 정제 없이, 생성물을 에탄올 100ml 중에서 용해시키고, 에틸아민(물 중의 70%용액, 20ml)를 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 농축후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 0.5M HCl을 이용하여 추출하였다. NaOH의 첨가 및 CH2Cl2를 이용한 추출후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 하기 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노 메틸-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 얻었다. 수율: 306mg(43%) MS(IS):369[MH]+
CH2Cl2(15ml) 중의 2-(R)-2-(2-N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산(1.2 당량)을 디시클로헥실카르보디이미드(1.1당량) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1.1당량)과 함께 15분동안 교반시키고, CH2Cl2중의 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 (306mg, 0.83mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 여과후, 여액을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 0.1 M 시트르산, 포화 NaHCO3을 이용하여 세척하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 무색 오일로서 하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일(메틸)-N-에틸아미드를 얻었다. MS(IS): 732[MH]+
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 593mg(0.81mmol)을 디클로로메탄 5ml 및 트리플루오로아세트산 5ml중에 용해시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 무수 에틸에테르 200ml중에 부었다. 침전물을 여과시켜 버리고, 진공하에서 50℃에서 건조시키고, 고체로서 표제 화합물(520mg, 86%)을 얻었다. MS(IS):631[MH]+; m.p. 95-120℃
실시예 2
2-(R)-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5.]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트로플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
무수 DMF 6ml 중의 실시예 1의 N-(1-아세틸시클로헥실)-(4-클로로페닐)메탄-술폰아미드(612mg,1.86mmol)을 아르곤하에서 NaH(60%, 2.2당량)을 첨가시켰다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시키고, 물을 첨가시키고, 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 NaCl 용액 및 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 고체로서 하기의 3-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔, 2,2-디옥사이드 0.37g(64%)를 얻었다. MS(IS):312[MH]+
3-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 브롬화시켜 4-브로모메틸-3-(4-클로로-페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 얻었고, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 에틸아민을 이용하여 처리하였다. 하기의 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5] 데크-3-엔 2,2-디옥시드를 558mg(74%)으로 얻었다.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 930mg, 83% MS(IS):617[MH]+; m.p. 125-135℃
실시예 3
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2에서 기술된 바과 같이 제조된 4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(270mg, 0.69mmol)을 에탄올(30ml)에 용해시켰다. 메틸아민(물중의 70% 용액, 8ml)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 0.5M HCl를 이용하여 추출시켰다. NaOH의 첨가 및 CH2Cl2을 이용한 추출후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 3-(4-클로로페닐)-4-메틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥사이드 80mg(34%)를 얻었다. MS(IS): 341[MH]+
실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 120mg, 91%; MS(IS): 603 [MH]+; m.p. 143-145℃
실시예 4
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(3-인돌릴)-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산(1.2 당량)과 실시예 2에 기술된 바와 같은 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드와 커플링시키고, 이어서, 실시예 1에 기술된 방법을 따라 탈보호시켜 제조하였다. 수율:68mg, 60%; MS(IS):626[MH]+; m.p. 170-175℃
실시예 5
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐펜탄산(1.2당량)과 실시예 2에 기술된 바와 같은 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 커플링시키고, 이어서, 실시예 1에 기술된 방법을 따라 탈보호시켜 제조하였다. 수율:78 mg, 70%; MS(IS): 615[MH]+; m.p. 130-140℃
실시예 6
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
DMF 15ml중의 실시예 2에서 기술된 바와 같이 합성된 4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(154 mg, 0.40mmol) 및 포타슘 프탈리미드(2당량)의 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시킨후, CH2Cl2를 이용하여 희석시키고, 물을 NaHCO3 용액을 이용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 백색 고체로서 하기 3-(4-클로로페닐)-4-(N-프탈리미도)메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 180mg(100%)을 얻었다. MS(IS):457[MH]+
3-(4-클로로페닐)-4-(N-프탈리미도)메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(159mg, 0.35mol) 및 에틸렌디아민(4.5ml)을 무수 n-부탄올(25ml) 중에 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석시키고, NaCl 용액 및 물을 이용하여 세척하고, 0.5M HCl을 이용하여 추출시켰다. NaOH의 첨가 및 에틸 아세테이트를 이용한 추출후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 하기 4-아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 77mg(68%)를 얻었다. MS(IS):327[MH]+
표제 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 66mg, 61%; MS(IS):589[MH]+: m.p. >110℃(분해)
실시예 7
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(5-(4-클로로페닐)-3,3-디에틸-2-메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로이소티아졸-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-클로로페닐-N-(1,1-디에틸-2-옥소-프로필)메탄-술폰아미드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 4-클로로-페닐메탄술포닐 클로라이드 및 1,1-디에틸프로파르길-아민으로부터 제조하였다. 수율: 1.2g, 69%; MS(IS):318[MH]+
하기 5-(4-클로로페닐)-3,3-디에틸-2,4-디메틸-2,3-디히드로이소티아졸 1,1-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 580mg, 100%;MS(IS): 336[MNa]+, 314[MH]+
하기 5-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-3,3-디에틸-2-메틸-2,3-디히드로이소티아졸 1,1-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 257mg, 39%; MS(IS): 357[MH]+
하기 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐-아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-(5-(4-클로로-페닐)-3,3-디에틸-2-메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-이소티아졸-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
수율: 258mg, 50%; MS(IS): 719[MH]+
2-(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(5-(4-클로로페닐)-3,3-디에틸-2-메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-이소티아졸-4-일메틸)-N-에틸아미드(258mg, 0.36mmol)을 HCl로 포화된 에탄올(15ml)중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 3 ml의 부피로 농축시키고, 무수 디에틸에테르 100ml 중에 부었다. 침전물로서 표제 화합물을 여과시켜 버리고, 50℃에서 진공하에서 건조시켰다. 수율: 95mg, 43%; MS(IS): 619[MH]+; m.p.111-118℃
실시예 8
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(5-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로이소티아졸-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기 4-클로로페닐-N-(1,1-디메틸-2-옥소프로필)메탄술폰아미드를 4-클로로페닐-메탄술포닐 클로라이드 및 1,1-디메틸-프로파르길아민로부터 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.58g, 30%; MS(ES): 290[MH]+
하기 5-(4-클로로페닐)-3,3,4-트리메틸-2,3-디히드로-이소티아졸 1,1-디옥시드를 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율:1.78g, 94%; MS(ES):272[MH]+.
하기 5-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로이소티아졸 1,1-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 670mg, 53%; MS(ES):315[MH]+.
하기 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(5-(4-클로로페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-이소티아졸-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 1.0g, 92%; MS(ES): 677[MH]+.
표제 화합물은 실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 370mg, 41%; MS(ES): 579[MH]+; m.p. 107-113℃
실시예 9
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(2-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일)에틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물은 하기와 같이 제조되었다.
아르곤 하에서 THF 60ml 중의 테트라메틸에틸렌디아민(5당량)의 용액에 sec-부틸리튬(5 당량, 헥산중) 및 N-tert-부톡시카르보닐-에틸메틸아민(5당량)을 -75℃에서 첨가시켰다. 혼합물을 7시간동안 -75℃에서 교반시키고, THF(15ml) 중의 4-브로모메틸-3-(4-클로로-페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(870mg, 2.23mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세트산 및 포화 NaHCO3의 첨가후, 용액을 에틸아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(3ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml) 중에 용해시키고, 2 시간 동안 교반시키고, NaHCO3를 이용하여 중화시킨후, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 디에틸에테르의 첨가후, 하기의 3-(4-클로로페닐)-4-(2-에틸아미노)에틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 백색 결정으로 얻었다. 수율: 52mg, 6.3%; MS(IS):369[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 70mg, 69%; S(IS):631[MH]+; m.p.>90℃(분해)
실시예 10
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-tert-부틸페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-tert-부틸-벤질클로라이드 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.23g, 37%; MS(IS):334[MH]+.
하기의 3-(4-tert-부틸페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:318mg, 39%; MS(IS):377[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 523mg, 83%; MS(IS):740[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율:291 mg, 55%; MS(IS):639[MH]+; m.p. 234℃
실시예 11
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-프로필아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물를 하기와 같이 제조하였다.
3-(4-클로로페닐)-4-프로필아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드는 메틸아민 대신 프로필아민을 이용하여 실시예 3에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 72mg, 57%; MS(IS):369[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 80mg, 70%; MS(IS): 631[MH]+; m.p.136-138℃
실시예 12
2-(R)-2-(아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피오산 N-부틸-N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
4-부틸아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔2,2-디옥시드를 메틸아민 대신 부틸아민을 이용하여 실시예 3에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 76mg, 51%; MS(IS):383[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 65mg, 56%; MS(IS): 645[MH]+; m.p. 145-147℃
실시예 13
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-벤질-N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
상기의 4-벤질아미노메틸-3-(4-클로로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 3에 기술된 방법을 따라 메틸아민 대신 벤질아민을 이용하여 제조하였다. 수율: 86mg, 53%; MS(IS):467[MH]+.
실시예 1에서 기술된 방법을 따라 표제 화합물을 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 23mg, 20%; MS(IS): 679[MH]+; m.p. 124-128℃
실시예 14
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산-N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐펜탄산(1.2당량)과 3-(4-클로로페닐)-4-메틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(실시예 3)을 커플링시키고, 이어서, 실시예 1에 기술된 방법을 따라 탈보호시켜 제조하였다. 수율: 100mg, 91%; MS(IS): 601[MH]+; m.p.120-123℃.
실시예 15
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
N-(1-아세틸시클로헥실)페닐메탄술폰아미드를 페닐메탄-술포닐클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 6g, 73%; MS(IS):296[MH]+.
상기의 1,4-디메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:2.08g, 99%; MS(IS):292[MH]+.
하기 4-에틸아미노메틸-1-메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.2g, 50%; MS(IS): 335[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 640mg, 98%; MS(IS): 697[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에 기술한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 1.2g 50%; MS(IS): 597[MH]+; m.p.>106℃(분해)
실시예 16
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기 4-메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 15에서 제조된 N-(1-아세틸시클로헥실)-페닐메탄술폰아미드로부터 실시예 2에서 기술된 바에 따라 제조하였다. 수율: 1.7g, 70%; MS(IS):278[MH]+.
하기 4-에틸아미노메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 440mg, 22%; MS(IS):321[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피온아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 900mg, 96%; MS(IS): 683 [MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 450mg, 55%; MS(IS): 583[MH]+; m.p.>94℃(분해)
실시예 17
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 N-(1-아세틸시클로헥실)-3-클로로페닐메탄-술폰아미드를 3-클로로벤질-클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 0.77g, 35%; MS(IS): 330[MH]+.
하기의 3-(3-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술한 방법에 따라 제조하였다. 수율: 0.7g, 94%; MS(IS): 326[MH]+
하기 3-(3-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 230mg, 31%; MS(IS):369[MH]+.
2-(R)-2-(2-{N-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 430mg, 98%; MS(IS): 731[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 340mg, 89%; MS(IS): 631[MH]+; m.p.>128℃(분해)
실시예 18
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기 N-(1-아세틸시클로헥실)-2-클로로페닐메탄-술폰아미드를 2-클로로벤질클로라이드 및 1-에틸닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.67g, 35%; MS(IS):330[MH]+.
하기 3-(2-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 630mg, 39%;MS(IS): 326[MH]+.
하기의 3-(2-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 230mg, 30%; MS(IS): 369[MH]+.
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 430mg,98%; MS(IS):731[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 310mg, 81%; MS(IS): 631[MH]+;m.p.>130℃(분해).
실시예 19
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-1-메틸-2,2-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
N-(1-아세틸시클로헥실)-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰아미드를 4-트리플루오로메틸-벤질클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.38g, 33%; MS(IS):364[MH]+.
하기의 1,4-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.3g, 97%; MS(IS):360[MH]+.
4-에틸아미노메틸-1-메틸-3-(4-트리플루오로메틸)-1-페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 630mg, 42%; MS(IS):403[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 330mg, 96%; MS(IS): 765[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 160mg, 56%; MS(IS): 665[MH]+; m.p.>110℃(분해)
실시예 20
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
N-(1-아세틸시클로헥실)-(4-니트로페닐)메탄-술폰아미드를 4-니트로벤질-클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.8g, 52%; MS(IS): 341[MH]+.
하기의 1,4-디메틸-3-(4-니트로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:750mg, 50%;MS(IS): 337[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 300mg, 36%; MS(IS): 380[MH]+.
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 230mg, 41%; MS(IS): 742[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 160mg, 76%; MS(IS): 642[MH]+; m.p.131-135℃.
실시예 21
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-브로모페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-브로모벤질클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:232mg, 48%; MS(IS): 434[MH]+.
하기의 3-(4-브로모페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 125mg, 59%; MS(IS): 399[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 140mg, 72%; MS(IS): 661[MH]+; m.p.>140℃(분해)
실시예 22
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-2,2-디옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 3-트리플루오로메틸벤질-클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.59g, 47% ; MS(IS): 424[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-3-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 389 mg, 27%; MS(IS): 389[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 400 mg, 63%; MS(IS): 651[MH]+; m.p.> 105℃(분해)
실시예 23
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1 및 2에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. N-브로모숙신아미드를 이용하여 브롬화시켜 4-브로모메틸-3-4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 및 3-(4-브로모메틸-페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드의 혼합물을 얻었다. 원 혼합물 400mg을 에탄올(10ml) 중에 용해시키고, 에틸아민(물중 70%, 5ml)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 0.5M HCl을 이용하여 추출시켰다. NaOH의 첨가 및 CH2Cl2를 이용하여 추출시킨 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 두 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 9:1)에 의해 분리시키고, 표제 화합물 [4-에틸아미노메틸-3-(4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드]를 백색 결정으로서 분리시켰다. 수율: 80 mg, 24 % ; MS(IS): 334 [MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 70 mg, 41 %; MS(IS): 597[MH]+; m.p.> 90℃ (분해.)
실시예 24
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(4-(4-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-3-일)페닐메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-에틸아미노메틸페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 23중에 기술된 실험에서 컬럼 크로마토그래피로부터 2 분획으로서 분리시켰다. 수율:80 mg, 24 %; MS(IS): 334[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율:90 mg, 53 %; MS(IS): 597[MH]+; m.p. 90-100℃(분해)
실시예 25
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-에틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸) 아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 1-에틸-4-메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 N-(1-아세틸시클로헥실)-페닐메탄술폰아미드(실시예 15)로부터 요오도메탄 대신 요오도에탄을 이용하여 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.56g, 75%; MS(IS): 306[MH]+.
1-에틸-4-에틸아미노메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 150 mg, 6%; MS(IS): 349[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 150 mg, 52 %; MS(IS): 611[MH]+; m.p.> 90℃ (분해.)
실시예 26
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(3-페녹시페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
N-(1-아세틸시클로헥실)-3-페녹시페닐메탄-술폰아미드를 3-페녹시-벤질클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.57g, 18%; MS(IS): 388[MH]+.
4-메틸-3-(3-페녹시페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 0.35g. 37%; MS(IS): 370[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(3-페녹시페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 120mg, 30%; MS(IS): 413[MH]+.
표제 화합물을 제조하고, 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 탈보호시켰다.수율: 15mg, 7%; MS(IS): 675[MH]+; m.p. 79℃
실시예 27
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
3-(3-브로모페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 3-브로모벤질-브로미드 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 680mg, 72%; MS(IS): 357[MH]+.
3-(3-브로모페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 95mg, 13%;MS(IS): 399[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율:150 mg, 81%; MS (IS): 663[MH]+; m.p. 140-147℃.
실시예 28
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
표제 화합물을 4-에틸아미노-메틸-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드(실시예 16)으로부터 제조하고, 실시예 5에서 기술된 방법을 따라 탈보호시켰다. 수율: 670 mg, 90%; MS(IS): 582[MH]+; m.p. 95-110℃.
실시예 29
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2 티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기 3-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-플루오로벤질-클로라이드 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 2.0g, 76% ; MS(IS): 296[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-플루오로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드는 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 670mg, 30%; MS(IS):339[MH]+.
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:510 mg, 71%; MS(IS): 701[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 400 mg, 79%; MS(IS): 601[MH]+.
실시예 30
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 4-에틸아미노메틸-3-(4-플루오로페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 및 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노)-2- 메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐펜탄산으로부터 제조하고, 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 탈보호시켰다. 수율: 340 mg, 53%; MS(IS): 599[MH]+.
실시예 31
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(2-클로로페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 2-클로로벤질 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민을 따라 실시예 1 및 2에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 710 mg, 24%; MS(IS): 312[MH]+.
하기의 3-(2-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 390 mg,51%; MS(IS): 341[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 700 mg, 88%; MS(IS): 717[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 460mg, 66%; MS(IS): 617[MH]+.
실시예 32
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-비페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-비페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-비페닐메틸클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 450 mg, 4%; MS(IS): 354[MH]+.
하기의 3-(4-비페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 180mg, 37%;MS(IS): 397[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 133 mg, 52%; MS(IS): 659[MH]+.
실시예 33
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3- 2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(2-브로모페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 2-브로모벤질클로라이드 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 고리화는 3,4-디메톡시벤질브로미드 1당량의 존재하에서 수행되었다. 디메톡시벤질 잔기는 CH2Cl2/H2O 20:1 중의 DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) 2 당량을 이용하여 밤새 교반시켜 절단하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 실리카 컬럼(톨루엔) 상에서 정제하였다.
에탄올/헥산으로부터 재결정화시켜 목적 화합물을 얻었다. 수율:1.04g, 15%; MS(IS): 356[MH]+.
3-(2-브로모페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 870mg, 79%; MS(IS): 399[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 620mg, 80%; MS(IS): 663[MH]+; m.p. 145-150℃.
실시예 34
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3-(2-브로모-페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드 및 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐-아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐펜탄산으로부터 제조하고, 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 탈보호시켰다. 수율: 615 mg, 80%; MS(IS): 661[MH]+; m.p. 135-140℃.
실시예 35
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-시아노-페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-시아노페닐)-4-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-시아노벤질클로라이드 및 1-에티닐-1-시클로헥실-아민으로부터 실시예 1 및 2에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.74 g, 44%; MS(IS): 303[MH]+.
하기의 3-(4-시아노페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 330mg,19%; MS(IS): 346[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였고, 탈보호시켰다. 수율: 109 mg, 47%; MS(IS): 609[MH]+.
실시예 36
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3- (4-카르바모일페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3-(4-시아노페닐)-4-에틸아미노메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크 3-엔 2,2-디옥시드와 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시-카르보닐-아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산을 실시예 1에 기술된 방법을 따라 커플링시키고, 이어서, 디클로로메탄(1:1) 중의 트리플루오로아세트산을 이용하여 실시예 1에서 기술된 바에 따라 처리하여 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 95/5) 및 HPLC(ODS, 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 3.9mg, 1.7%; S(IS): 627[MH]+.
실시예 37
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ 6 -이소티아졸-4-일-메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
디클로로메탄 120ml 중의 메틸-n-아밀에티닐카르비닐 아민 4.0g(48.0mmol, JACS, 75, 1653(1954)에 기술됨)의 용액으로 0℃에서 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔의 8.0ml(52.8mmol)을 첨가시켰다. 10분 동안 교반 후, 알파-톨루엔술포닐 클로라이드 9.2g(48.0mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안교반시키고, 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획시켰다. 혼합물을 1N HCl을 이용하여 pH=2.0으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시키고, 투명 오일로서 목적 생성물 9.32g(80%)을 얻었고, 정치시켜 고화시켰다.1H-NMR은 구조와 일치하였다; MS(이온 스프레이) 236(M-1);
C12H15NO2S의 화학 분석:
이론치: C, 60,73; H, 6.37; N, 5.90.
실측치: C, 60.46; H, 6.15; N 6.02.
에틸렌 글리콜 15ml 중의 N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-C-페닐-메탄술폰아미드 1.0 g (4.2 mmol)의 용액에 산화수은(황색) 0.1g, 물 1ml 및 진한 황산 5방울을 첨가시켰다. 혼합물을 1시간 동안 170℃에서 가열시키고, 이어서, 주변온도로 냉각시키고, 물로 붓고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성 잔류물을 5% 메탄올/클로로포름을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 하기와 같은 목적 생성물 0.9g(84%)을얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다. MS(이온 스프레이) 256.2(M+1);
C12H17NO3S·0.3H2O의 화학 분석:
이론치: C, 55.28; H, 6.80; N, 5.37.
실측치: C, 55.20; H, 6.52; N, 5.55.
N-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-C-페닐-메탄술폰아미드.
디메틸포름아미드 100ml 중의 N-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-C-페닐-1-메탄술폰아미드 6.72g(26.0mmol)의 용액에 소듐 히드리드 2.2g(54.6mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열시키고, 이어서, 주변 온도로 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획시키고, 1N HCl을 이용하여 pH=3.0으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름을 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 담갈색 고체로서 하기의 목적 생성물 5.0g(81%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 238.0(M+1)
C12H15NO2S·0.03CHCl3의 화학 분석:
이론치: C, 59.98; H, 6.29; N, 5.81.
실측치: C, 60.13; H, 6.36; N, 5.72.
3,3,4-트리메틸-5-페닐-2,3-디히드로-이소티아졸 1,1-디옥시드.
사염화탄소 130ml 중의 3,3,4-트리메틸-5-페닐-2,3-디히드로-이소티아졸 1,1-디옥시드 1.3g(5.5 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 1.46g(8.25mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸-프로피온니트릴) 0.1g을 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 가열시켜 환류시키고, 이어서, 주변 온도로 냉각시켰다. 클로로포름을 첨가시키고, 용액을 물을 이용하여 세척시키고, 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 무수 에탄올 60ml 중의 잔류물 용액에 에틸 아민(물 중 70% 용액)의 3.6ml(55.0mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 담갈색 오일로서 하기의 목적 생성물 0.59g(38%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 281.1(M+1).
(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아민.
테트라히드로푸란 8ml 중의 (3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아민 0.3g(0.79mmol)의 용액에 368979의 0.22g(0.79mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 0.12g(0.87mmol) 및 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 0.18g(0.87mmol)을 첨가시켰다. 24시간 교반후, 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 교반시키고, 물을 첨가시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 3% 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 담갈색 폼의 하기의 목적 생성물 0.36g(72%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 641.3(M-1);
C33H46N4O7S의 화학 분석:
이론치: C, 61.66; H, 7.21; N, 8.72.
실측치: C, 61.38; H, 7.17; N, 8.89.
(1-{2-벤질옥시-1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-에틸카르바모일}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
HCl 기체로 포화된 아세트 산 10ml 중의 (1-{2-벤질옥시-1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-에틸카르바모일}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.3g(0.47mmol)의 용액을 4 시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 농축시켜 3회 건조시켜 아세트산을 공비증류시켰다. 잔류물을 에테르 중에 슬러리화하고, 여과시켜 백색 고체로서 목적 생성물 0.2g(69%)를 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 543.3(M+1);
C28H38N4O5S·1.4HCl의 화학 분석:
이론치 : C, 56.64; H, 6.69; N. 9.44.
실측치 : C, 56.40; H, 6.74; N, 9.36.
실시예 38
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ 6 -이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아미드 히드로클로라이드.
테트라히드로푸란 10ml 중의 실시예 37에 기재된 (3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아민 0.55g(2.0mmol)의 용액에 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-1-펜탄산 0.74g(2.0mmol)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.46g(2.2mmol)을 혼합시킨다. 24시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 슬러리화시키고, 물을 첨가시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 4% 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피해서 담갈색의 폼으로서 하기의 목적 생성물 1.05g(82%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 639.2(M-1);
C34H46N4O6S의 화학 분석:
이론치: C. 63.72; H, 7.55; N, 8.74.
실측치: C, 63.38; H, 7.51; N, 8.92.
(1-{1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-4-페닐-부틸카르바모일}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
HCl 기체로 포화된 아세트산 10ml 중의 (1-{1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-4-페닐-부틸카르바모일}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.02g(1.6mmol)의 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 3회 농축시켜 건조시키고, 아세트 산을 공비증류시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 슬러리화하고, 여과시켜 백색 고체로서 표제 생성물 0.47g(52%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 541.5(M+1);
C29H40N4O4S·1.2HCl의 화학 분석:
이론치: C, 59.59; H, 7.10; N, 9.59.
실측치: C, 59.93; H, 7.03; N, 9.23.
실시예 39
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ 6 -이소티아졸-4-일메틸]-에틸-아미드 히드로클로라이드.
인산 옥시클로라이드 20 ml 중의 (p-클로로-O-톨루엔)술폰산 소듐 염(본원에서 기술된 바와 같이 제조됨) 8.9g(39.0mmol)의 용액에 0℃에서 포스포러스 펜타클로라이드 11.6g을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 천천히 가온하고, 48시간 동안 교반시키고, 농축시켜 건조시켰다.
메틸-n-아밀에티닐카르비닐 아민 3.23g(39.0mmol, JACS, 75, 1653(1954)중에 기술됨)의 용액에 0℃에서 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데크-7-엔 6.41ml(42.9mmol)을 첨가시켰다. 교반 후, 10분 동안 디클로로메탄 70ml 중의 상기 잔류물 8.8g(39.0mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에 2 시간동안 교반시키고, 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획시켰다. 혼합물을 pH=2.0으로 1N HCl을 이용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 5% 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피해서 백색 고체로서 하기의 목적 생성물 6.15g(58%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 270.3(M-1);
C12H14ClNO2S의 화학 분석:
이론치: C, 53.04; H, 5.19; N, 5.15.
실측치: C. 52.34; H, 5.19; N, 4.93.
C-(4-클로로-페닐)-N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-메탄술폰아미드.
에틸렌 글리콜 40ml 중의 C-(4-클로로-페닐)-N-(1,1-디메틸-프로프-2-이닐)-메탄술폰아미드 5.88g(22.0mmol)의 용액에 산화 수은(황색) 0.3g, 물 4ml 및 진한 황산 6 방울을 첨가시켰다. 혼합물을 80분 동안 170℃에서 가열시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 물로 붓고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 클로로포름을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 담갈색 고체로서 하기 목적 생성물 4.31g(68%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다. MS(이온 스프레이) 288.0(M-1);
C12H16ClNO3S의 화학 분석:
이론치: C, 49.74; H, 5.56; N, 4.83.
실측치: C, 49.59; H, 5.50; N, 4.73.
C-(4-클로로-페닐)-N-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-메탄술폰아미드.
디메틸포름아미드 60ml 중의 C-(4-클로로-페닐)-N-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-메탄술폰아미드 4.2g(15.0mmol)의 용액에 소듐 히드리드 1.3g(31.5mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 가열시키고, 이어서, 주변 온도로 냉각시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획하고, 1N HCl을 이용하여 pH=3.0으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름을 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피해서 담갈색 고체로서 하기의 목적 생성물 3.27g(80%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 270.3(M-1);
C12H14ClNO2S에 대한 화학 분석:
이론치: C, 53.04; H, 5.19; N, 5.15.
실측치: C, 52.72; H, 5.18; N, 4.98.
5-(4-클로로-페닐)-3,3,4-트리메틸-2,3-디히드로-이소티아졸 1,1-디옥시드.
사염화탄소 150ml 중의 5-(4-클로로-페닐)-3,3,4-트리메틸-2,3-디히드로-이소티아졸 1,1-디옥시드의 용액에 N-브로모숙신이미드 1.5g(8.25mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸-프로피온니트릴) 0.13g을 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 가열시켜 환류시키고, 이어서, 주변 온도로 냉각시켰다. 클로로포름을 첨가시키고, 용액을 물을 이용하여 세척하고, 염수를 이용하여 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 무수 에탄올 75ml 중의 잔류물 용액에 에틸 아민(물 중 70% 용액)의 3.6ml(55.0mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 24시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 담갈색 오일로서 하기 목적 생성물 0.21g(12%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 313.0(M-1);
C14H19ClN2O2S·0.1CHCl3의 화학 분석:
이론치: C, 51.83; H, 5.89; N, 8.57.
실측치: C. 51.58; H, 6.38; N, 8.04.
[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-아민.
테트라히드로푸란 10 ml 중의 [5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-아민의 용액에 368979의 0.24g(0.63mmol), 1-히드로벤조트리아졸 히드레이트 0.1g(0.69mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.14g(0.69mmol)을 첨가시켰다. 24시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 슬러리화시키고, 물을 첨가시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 2% 메탄올/클로로포름을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 담갈색 폼으로서 목적 생성물 0.3g(70%)을 얻었다.1H-NMR을 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 675.7(M+1). [1-(1-{[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-카르바모일}-4-페닐-부틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르.
HCl 기체로 포화된 아세트산 10ml 중의 [1-(1-{[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-카르바모일}-4-페닐-부틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.3(0.45mmol)의 용액을 4 시간 동안 주변온도에서 교반시키고, 이어서, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔중에 용해시키고, 3회 농축시켜 건조시키고, 아세트산을 공비증류시켰다. 잔류물을 에테르 중에 슬러리화시키고, 여과시키고, 백색 고체로서 표제 생성물 0.24g(89%)을 얻었다.1H-NMR은 구조와 일치한다; MS(이온 스프레이) 573.3(M-1);
C29H39N2O4S·1.6HCl의 화학 분석:
이론치: C, 54.98; H, 6.46; N, 8.84.
실측치: C, 54.82; H, 6.21; N, 8.66.
실시예 39B
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ 6 -이소티아졸-4-일메틸]-에틸 카르바모일}-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-아민 0.55g(1.6mmol) 중간체를 테트라히드로푸란 중의 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트(0.22g, 1.6mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(0.33g, 1.6mmol) 및 3-벤질옥시-2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온아미노)-프로피온산(0.61g, 1.6mmol)을 혼합시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 넣고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 (메탄올/클로로포름)상에서 잔류물을 크로마토그래피해서 회백색 고체로서 실질적으로 순수 생성물 1.0g(92%)을 회수하였다. MS(ES):(M+1)+677.4m/z
상기 화합물, [1-(2-벤질옥시-1-{[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1λ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸-카르바모일}-에틸카르바모일}-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.00 g, 1.48mmol)을 디클로로메탄 30ml 및 첨가된 트리플루오로아세트산 5ml 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트를 이용하여 처리하고, 이어서, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 황산 나트륨상에 건조시켰다. 농축시켜 남겨진 잔류물을 실리카(메탄올/클로로포름)상에서 크로마토그래피해서 아민을 얻었다. 상기 아민을 최소의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 과량의 에테르/염산을 이용하여 처리하였다. 농축시키고, 건조시켜 백색 고체로서 목적 히드로클로라이드 염 0.37g(41%)을 얻었다.
C28H3ClN4O5S·1.1HCl의 화학 분석:
이론치: C. 54.49; H, 6.22; N, 9.38.
실측치: C, 54.17; H, 6.16; N, 9.38.
m.p. 107-113℃ MS(ES):(M+1)+579.4 m/z.
실시예 40 및 41
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[2,2-디옥소-3-페닐-2λ 6 -티아-1-아자스피로 [4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드 히드로클로라이드
2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산(2,2-디옥소-3-페닐-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸-아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
1-아미노-1-시클로펜탄-카르복시산 (5.00g, 38.8mmol)을 메탄올(100ml) 중에 용해시키고, 이어서, 티오닐 클로라이드(9.25g, 77.7mmol)을 교반시키면서 적가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 진공에서 농축시켜 백색 고체를 남겼다. 상기 고체를 에틸 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시키고, 백색 고체로서 아미노-에스테르 히드로클로라이드 6.78g(97%)을 얻었다.1H NMR을 생성물과 일치한다. ESMS(M+1) 144.2
아미노-에스테르 히드로클로라이드 2.00g(11.2mmol)을 실온에서 디클로로메탄 25ml 중의 트리에틸아민(3.90ml, 28.0mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(약 20mg)과 혼합시켰다. 이어서, α-톨루엔술포닐-클로라이드 2.12g(11.2mmol)을 첨가시키고, 생성 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반시켰다. 수성 1N 염산(25ml)을 이어서 첨가시키고, 수성상을 디클로로메탄 3x25ml 을 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 실리카(클로로포름/메탄올) 상에서 크로마토그래피해서 회백색 고체로서 목적 생성물 2.40g(72%)을 얻었다. ESMS:(M+1)+298.4.
C14H19NO4S의 화학 분석:
이론치: C, 56.55; H, 6.44; N, 4.71.
실측치: C, 56.28; H, 6,46; N, 4.69.
상기로부터 얻은 에스테르 5.50g(18.5mmol)을 2N 수성 소듐 히드록시드 60ml, 테트라히드로푸란 5ml 및 에탄올 5ml와 혼합하고, 혼합물을 가수분해가 완료될때 까지 실온에서 교반시켰다. 수성 염산(5N)을 수성 혼합물이 pH 2.0-2.5에 도달할 때 까지 첨가시키고, 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 추출물을 농축시키고, 생성된 고체를 건조시켜 목적 산 4.90g(94%)을 얻었다. 분석 샘플을 실리카(5-10% 메탄올/클로로포름) 상에서 크로마토그래피에 의해 얻었다. ESMS(M-1)-282.2.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
C13H17NO4S의 화학 분석:
이론치: C, 55.11; H, 6.05; N, 4.94.
실측치: C, 55.00; H, 6.00; N, 4.92.
상기로부터 얻은 산(2.00 g, 7.0mmol)을 무수 테트라히드로푸란 75ml 중에 용해시키고, 혼합물을 질소하에서 -70℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세톤 반응조). 이어서, 메틸 리튬(25.54ml, 에틸 에테르 중에 1.4M)을 시린지를 통해 첨가시키고, 생성된 혼합물을 실온 근처로 천천히 가온시키면서 5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 얼음/1N 수성 염산의 교반 용액으로 켄칭시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 농축시키고, 생성 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올) 상에서 크로마토그래피해서 백색 고체로서 목적 케톤 1.30g(65%)을 단리시켰다.1H-NMR은 생성물과 일치한다. ESMS:(M+1)+282.2
C14H19NO3S의 화학 분석:
이론치: C, 59.76; H, 6.81; N, 4.98.
실측치: C, 59.56; H, 6,62; N, 4.79.
케톤(1.50g, 5.3mmol)을 N,N-디메틸-포름아미드(25ml) 중에 용해시키고, 이어서, 소듐 히드리드(60%, 0.53g, 13.25mmol)을 첨가시키고, 생성 혼합물을 밤새 90℃에서 가열시켰다. 이어서, 용매를 진공에서 제거시키고, 생성 잔류물을 희석 수성 염산으로 넣었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시키고, 합친 추출물을 농축시켜 잔류물을 남겼다. 이 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 생성물 1.15g(82%)을 얻었다.ESMS:(M+1)+264.2.1H NMR은 생성물과 일치한다.
상기로부터 얻은 생성물(1.00g, 3.8mmol)을 사염화탄소(40ml) 중에 슬러리화시키고, N-브로모숙신이미드(1.01g, 5.7mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸)-프로피온니트릴(약 0.05g)을 첨가시켰다. 이 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시킨 후, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄을 이용하여 희석시켰다. 유기 혼합물을 물(2x40ml)을 이용하여 세척시키고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 농축시켜 잔류물을 남기고, 이를 에탄올 30ml 중에 넣고, 이어서, 에틸아민(70%, 2.5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올) 상에서 크로마토그래피하고, 황색 고체로서 목적 생성물 0.75g(64%)을 분리시켰다.1H-NMR은 생성물과 일치하였다.
상기로부터 아민(0.70g, 2.29mmol)을 테트라히드로푸란(30ml) 중의(0.87 g, 2.29mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.31g, 2.29mmol) 및 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드(0.47g, 2.29mmol)를 혼합시키고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 회백색 폼으로서 목적 생성물 1.40g(91%)을 분리시켰다.1H-NMR은 생성물과 일치하였다.
C35H48N4O7S의 화학 분석:
이론치: C, 62.85; H, 7.23; N, 8.38.
실측치: C, 62.58; H, 7.23; N, 8.67.
상기로부터 얻은 BOC 보호 유도체(0.80g, 1.20mmol)을 HCl 기체 10ml로 포화시킨 아세트산의 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축시키고, 생성된 밝은 고체를 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 여과시키고, 건조시켜 회백색 고체로서 HCl염 0.57g(78%)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치하였다. ESMS:(M+1)+569.4, 570.5
C30H41N4O5SCl의 화학 분석:
이론치: C, 59.54; H, 6.83; N, 9.26.
실측치: C, 59.26; H, 6.85; N, 9.25.
상기로부터 얻은 아민(0.30g, 0.98mmol)을 테트라히드로푸란(20ml) 중의(0.37g, 0.98mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트(0.13g, 0.98mmol) 및 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드(0.20g, 0.98mmol)과 혼합하고, 혼합물을 주변 온도에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피해서 목적 생성물 0.12g(65%)을 분리시켰다.1HNMR은 생성물과 일치하였다. ESMS:(M+1)+667.4.
상기로부터 BOC 보호 유도체(0.12g, 0.18mmol)을 HCl 기체로 포화된 아세트산 용액(2.0ml)으로 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축시키고, 생성된 밝은색 고체를 디에틸 에테르중에서 슬러리화하고, 여과시키고, 건조시켜 담갈색 고체로서 HCl 염 0.07g(67%)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치했다. ESMS:(M+1)+567.5, 568.5
C31H41N4O4S·2.5HCl의 화학 분석:
이론치: C, 56.59; H, 6.82; N, 8.52.
실측치: C, 56.76; H, 6.63; N, 9.65.
실시예 42
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{[3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일 메틸]-에틸 카르바모일}-에틸)-2-메틸-프로피온아미드히드로클로라이드
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
아미노 에스테르 히드로클로라이드(2.50g, 14.0mmol)(상기 기술된 바와 같음)를 디클로로메탄(75ml) 중의 트리에틸아민(9.0ml, 64.7mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(약 50mg)과 실온에서 혼합하였다. 이어서, 4-클로로-α-톨루엔-술포닐클로라이드(상기 기술된 바와 같음)(3.00g, 13.4mmol)을 첨가시키고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 물을 첨가시키고, 수성상의 pH를 수성 염산을 이용하여 2.5로 조절시켰다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 추출시키고, 합친 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여(클로로포름/메탄올), 연황색 고체로서 목적 생성물 2.00g(45%)을 얻었다. 1H NMR은 생성물과 일치했다. ESMS: (M-1)-330.1, 331.2.
C14H18NO4SCl의 화학 분석:
이론치: C, 50.68; H, 5.47; N, 4.22.
실측치: C, 50.14; H, 5.50; N, 4.21.
상기 에스테르(1.90g, 5.74mmol)을 2N 수성 소듐 히드록시드(40ml), 테트라히드로푸란(5ml) 및 에탄올(5ml)을 혼합시키고, 혼합물을 가수분해가 완료될 때 까지 실온에서 교반시켰다. 수성 염산(5N)을 수성 혼합물을 pH 2.0에 도달할 때 까지 첨가시키고, 이어서, 수성상을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르중에서 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 산 1.75g(97%)을 얻었다.1H NMR은 생성물과 일치했다. ESMS:(M+1)+316.0, 317.1.
C13H16NO4SCl의 화학 분석:
이론치: C, 49.13; H, 5.08; N, 4.41.
실측치: C, 49.16; H, 5.01; N, 4.20.
상기 산(2.90g, 9.2mmol)을 수성 디메톡시에탄(75ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소하에서 -60℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세톤 반응조). 이어서, 메틸 리튬(32.7ml, 에틸에테르 중의 1.4M)을 시린지를 통해 첨가시키고, 생성 혼합물을 0℃로 천천히 가온시키면서 4.5 시간동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 얼음/1N 수성 염산의 교반 혼합물로 켄칭시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 목적 케톤 2.30g(79%)을 분리시켰다.1H NMR은 생성물과 일치했다. ESMS:(M+1)+316.1
C14H18NO3SCl의 화학 분석:
이론치: C, 53.24; H, 5.74; N, 4.43.
실측치: C, 52.50; H, 5.48; N, 4.29.
케톤(2.50g, 7.94mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml 중에 용해시키고, 이어서, 소듐 히드리드(60%, 0.70g, 17.4mmol)을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거시키고, 생성된 잔류물을 묽은 수성 염산으로 넣었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 합친 추출물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 상에서(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피해서, 백색 고체로서 목적 생성물2.00g(84%)을 분리시켰다. ESMS:(M+1)+298.4.1H NMR은 생성물과 일치하였다.
C14H16NO2SCl의 화학 분석:
이론치: C, 56.46; H, 5.41; N, 4.70.
실측치: C, 56.17; H, 5.32; N, 4.69.
상기 생성물(1.80g, 6.1mmol)을 사염화탄소(50ml) 중에서 슬러리화하고, N-브로모숙신이미드(1.62g, 9.1mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸)-프로피온니트릴(약 0.05 g)을 첨가시켰다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류하면서 가열시킨후, 반응물을 주변온도로 냉각시키고, 디클로로메탄을 이용하여 희석시켰다. 유기 혼합물을 물(2x40ml)을 이용하여 세척시키고, 황산나트륨상에 건조시켰다. 농축시켜 남겨진 잔류물을 얻고, 이를 에탄올(40ml)중에 넣고, 이어서 에틸아민(70%, 4.0ml)을 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피하고, 이를 목적 생성물 0.36g(17%)을 분리시켰다.
ESMS: (M+1)+341.1, 343.0.
상기 아민(0.35g, 1.03mmol)을 테트라히드로푸란 25ml 중의(0.39g, 1.03mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.14g, 1.03mmol) 및 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드(0.21g, 1.03mmol)을 혼합하고, 혼합물을 주변 온도에서 교반시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 넣고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 이 잔류물을 실리카(클로로포름/메탄올)상에서 크로마토그래피하여 이를 목적 생성물 0.21g(29%)을 분리시켰다. ESMS:(M+1)+703.5. 1H NMR은 생성물과 일치하였다.
상기로부터 얻은 BOC 보호 유도체(0.20g, 0.28mmol)을 HCl 기체로 포화된 아세트 산 용액(5ml)으로 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후,혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 2회 농축시키고, 생성된 밝은색 고체를 디에틸 에테르중에 슬러리화하고, 여과시키고, 건조시켜 담갈색 고체로서 HCl 염 0.08g(45%)을 얻었다. ESMS: (M+1)+603.2, 604.4.
C30H40N4O5SCl2의 화학 분석:
이론치: C, 56.33; H, 6.30; N, 8.76.
실측치: C, 53.55; H, 6.03; N, 8.85.
실시예 43
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
4-메톡시페닐아세트산(739mg, 4.44mmol)은 THF(18ml)중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.9ml) 및 테트라메틸벤조트리아졸릴 우레아(1.42g, 4.42mmol)를 첨가시켰다. 10분 교반 후, 1-에티닐-1-시클로-헥실아민(300㎕, 2.22mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시키고, CH2Cl2을 희석시키고, 물, 묽은 HCl 및 포화 NaHCO3을 이용하여 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 백색고체로서 생성물을 EtOH로부터 재결정시켜 하기의 N-(1-에티닐시클로-헥실)-4-메톡시페닐아세트아미드 485mg(81%)을 얻었다. MS(IS): 272[MH]+.
N-(1-아세틸시클로헥실)-4-메톡시페닐아세트아미드를 문헌[Pestic. Sci. 1993, 39, 185-192]에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 477, 92%; MS(IS): 290[MH]+.
N-(1-아세틸시클로헥실)-4-메톡시페닐아세트아미드(460mg, 1.59mmol)을 아세토니트릴(60ml) 및 디클로로메탄(10ml)중에 아르곤하에서 용해시키고, NaH(60%, 2.4당량)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물을 첨가시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다.
EtOH로부터 재결정시켜, 백색 고체로서 생성물(397mg, 92%)을 얻었다. 하기의 3-(메톡시페닐)-4-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온. MS(IS): 272[MH]+.
3-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(200mg, 0.76mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1 당량)을 85℃에서 3시간동안 촉매량의 벤조일 퍼옥시드를 이용하여 20ml의 CCl4중에 교반시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 CH2Cl2을 이용하여 희석하고, 물을 이용하여 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정하여 백색 고체으로서 생성물(250mg, 97%)을 하기의 4-브로모메틸-3-(4-메톡시-페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온으로서 얻었다.
MS(IS): 350[MH]+.
4-브로모메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(250mg, 0.71mmol)을 에탄올(15ml) 및 에틸아민(물 중 70% ,2ml)중에 용해시키고, 혼합물을실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척하고, 0.5M HCl을 이용하여 추출시켰다. NaOH의 첨가 및 CH2Cl2를 이용한 추출 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 0.22g(98%)을 얻었다.
MS(IS):315[MH]+
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 127mg, 60% MS(IS):677[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 87mg,80%; MS(IS): 599[MNa]+; 577[MH]+; m.p. 132℃.
실시예 44
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 히드로클로라이드
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
N-(1-아세틸시클로헥실)-4-메톡시페닐아세틸아세트아미드(실시예 10으로 부터 얻어짐)(1.66g, 6.10mmol)을 아르곤하에서 아세토니트릴 200ml 및 디클로로메탄 30ml 중에 용해시키고, NaH(60%, 2.4당량) 및 요오도메탄(1.3당량)을 조금씩 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물을 첨가시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 유기층을건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다.
EtOH로부터 재결정시켜 백색 고체로서 3-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(1.08g, 62%)을 얻었다. MS(IS): 286[MH]+.
3-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(881mg, 3.09mmol) 및 N-브로모숙신이미드(1.2당량)을 85℃에서 3시간 동안 촉매량의 벤조일 퍼옥시드를 이용하여 40ml의 CCl4중에 용해시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2를 이용하여 희석시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 이렇게 얻어진 4-브로모메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 에탄올(100ml), CH2Cl2(20ml) 및 에틸아민(70% 수용액, 2ml)중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 0.5M HCl을 이용하여 추출시켰다.
NaOH의 첨가 및 CH2Cl2를 이용한 추출 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고체로서 하기의4-에틸아미노-메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 생성물 646mg(64%)을 얻었다. MS(IS):329[MH]+.
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법에 따라 제조하였다. 수율: 1.209g, 87%; MS(IS): 713[MNa]+, 691[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 564mg, 51%; MS(IS): 613[MNa]+, 591[MH]+; m.p. 137℃.
실시예 45
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
DMF 15ml 중의 4-브로모메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(실시예 43)(123 mg, 0.35mmol) 및 포타슘 프탈리미드(2당량)의 용액을 17시간 동안 80℃에서 교반시키고, 실온으로 냉각 후, CH2Cl2를 이용하여 희석시키고, 물 및 NaHCO3용액을 이용하여 세척시켰다.
유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 백색 고체로서 하기의 3-(4-메톡시페닐)-4-(N-프탈리미드)메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 146mg(100%)을 얻었다. MS(IS): 439[MNa]+, 417[MH]+.
3-(4-메톡시페닐)-4-(N-프탈리미도)메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온(146mg, 0.35mmol) 및 에틸렌디아민(4.5ml)을 무수 n-부탄올(25ml)중에 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석시키고, NaCl 용액 및 물을 이용하여 세척시키고, 0.5M HCl을 이용하여 추출시켰다. NaOH의 첨가 및 에틸 아세테이트를 이용하여 추출 후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 고체로서 하기의 4-아미노메틸-3-(4-메톡시페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온 86mg(86%)을 얻었다. MS(IS): 287[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일-메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 97mg, 50%; MS(IS): 650[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 27mg, 33%; MS(IS): 550[MH]+; m.p. 122-128℃(분해)
실시예 46
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(4-(4-클로로페닐)-2,2-디에틸-5-옥소-3-피롤린-3-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-클로로페닐-N-(1,1-디에틸-2-옥소프로필)아세트아미드를 4-클로로페닐아세트산 및 1,1-디에틸프로파르길아민으로부터 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 950mg, 57%; MS(IS): 282[MH]+.
하기의 3-(4-클로로페닐)-5,5-디에틸-4-메틸-3-피롤린-2-온은 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 900mg, 99%; MS(IS): 264[MH]+.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-5,5-디에틸-3-피롤린-2-온을 실시예 43에 기술되는 방법을 따라 제조하였다. 수율: 480mg, 99%; MS(IS): 342[MH]+.
상기의 3-(4-클로로페닐)-5,5-디에틸-4-에틸아미노메틸-3-피롤린-2-온을 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 325mg, 76%; MS(IS): 307[MH]+.
2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노-3-페닐메톡시프로피온산 N-(4-(4-클로로페닐)-2,2-디에틸-5-옥소-3-피롤린-3-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 485mg. 91%; MS(IS): 669[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 335mg, 69%; MS(IS): 569[MH]+; m.p. 140-145℃.
실시예 47
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페녹시)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
하기의 4-브로모메틸-3-(4-클로로페녹시)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에 기술된 방법을 따라 4-클로로페녹시아세트산 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 제조하였다. 수율: 0.9g, 41%; MS(IS): 300[MH]+.
하기의 3-(4-클로로페녹시)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 200mg, 25%; MS(IS): 335[MH]+
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 242mg, 57%; MS(IS): 597[MH]+; m.p. 118℃
실시예 48
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(3-클로로페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온은 3-클로로페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 850mg, 65%; MS(IS): 354[MH]+.
3-(3-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 120mg, 94%; MS(IS): 319[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 91mg, 83%; MS(IS): 581[MH]+; m.p. > 90℃(분해)
실시예 49
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-아자스피로 데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
하기의 3-(2-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 2-클로로페닐아세트산 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 43에 기술된 바에 따라 제조하였다. 수율: 110mg, 78%; MS(IS): 319[MH]+.
표제 화합물을 제조하고, 실시예 1에서 기술되 방법을 따라 탈보호시켰다. 수율: 87mg, 82%; MS(IS): 581[MH]+; m.p. 132-137℃
실시예 50
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3- (4-클로로페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-클로로페닐)-4-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예43에 기술된 방법을 따라 4-클로로페닐-아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 제조하였다. 수율: 621mg, 62%; MS(IS): 551[M2H]+, 276[MH]+.
4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 552mg, 45%; MS(IS): 356[MH]+.
3- (4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 444mg, 89%; MS(IS): 319[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드는 실시예 1에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 900mg, 95%; MS(IS): 703[MNa]+, 681[MH]+.
표제 화합물을 실시예 7에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 521mg, 64%; MS(IS): 581[MH]+; m.p.>128℃(분해)
실시예 51
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3- (4-브로모페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-브로모페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 4-브로모페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43에서 기재된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 580mg, 63%; MS(IS):398[MH]+.
하기의 3-(4-브로모페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기재된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 145 mg, 99% MS(IS):363[MH]+.
실시예 1에서 기술된 방법을 따라 표제 화합물을 제조하고, 탈보호시켰다.
수율: 89 mg, 78%; MS(IS): 626[MH]+; m.p.132-137℃.
실시예 52
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온은 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 4-플루오로-페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 제조하였다. 수율: 1.33 g, 49%; MS(IS): 338[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:100 mg, 83%; MS(IS): 303[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 85mg, 68%; MS(IS): 565[MH]+; m.p. 140-150℃.
실시예 53
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-메틸페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술한 방법을 따라 4-메틸페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 제조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에탄올 95:5)에 의해 분리시켰다. 수율: 120mg, 11%; MS(IS): 299[MH]+.
표제 화합물을 제조하고, 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 탈보호시켰다. 수율: 110mg, 87%; MS(IS): 561[MH]+; m.p.>135℃(분해)
실시예 54
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N- (3-(4-비페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-비페닐)-4-브로모메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 4-비페닐-아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 680mg, 70%; MS(IS):396[MH]+.
하기의 3-(4-비페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 480mg, 78%; MS(IS):361[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 383mg, 52%; MS(IS): 623[MH]+; m.p. 176℃.
실시예 55
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2-옥소-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸) 아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-메틸-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에 기술된 방법을 따라 페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 제조하였다. 수율: 675mg, 75%; MS(IS): 242[MH]+.
하기의 4-브로모메틸-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 610mg, 68%; MS(IS): 320[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 360 mg, 67%; MS(IS): 285[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2-옥소-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 730mg, 89%; MS(IS):647[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 640mg, 86%; MS(IS): 547[MH]+; m.p. 145℃
실시예 56
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2-옥소-3-(2-티에닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 N-(1-아세틸시클로헥실)-(2-티에닐)아세트아미드를 2-티에닐아세트산및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 2.37 g(64%); MS(IS): 266.
하기의 4-메틸-3-(2-티에닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.6 g, 56%; MS(IS): 248[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(2-티에닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에탄올 95:5)에 의해 분리시켰다. 수율:70 mg, 5%; MS(IS): 291[MH]+.
하기 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2-옥소-3-(2-티에닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:150 mg, 96%; MS(IS): 653[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 120mg, 78%; MS(IS): 553[MH]+; m.p. 126-136℃.
실시예 57
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2-옥소-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-1-메틸-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43 및 44에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:298 mg, 37%; MS(IS): 334[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-1-메틸-3-페닐-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다.
수율: 235 mg, 91%; MS(IS): 299[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율:463 mg, 92%; MS(IS): 561[MH]+; m.p.> 87℃ (분해.)
실시예 58
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
4-브로모메틸-1-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 3-트리플루오로메틸-페닐아세트산 및 1-에티닐-시클로헥실아민으로부터 실시예 43 및 44에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:71mg, 54%; MS(IS): 402[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-1-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 59mg, 99%;MS(IS): 367[MH].
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율:70 mg, 62%; MS(IS): 629[MH]+; m.p. 113-115℃.
실시예 59
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(4-비페닐)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-비페닐)-4-브로모메틸-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 4-비페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43 및 44에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 228 mg, 44%; MS(IS): 410[MH]+.
하기의 3-(4-비페닐)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 180mg, 87%; MS(IS): 375[MH]+.
표제 화합물을 제조시키고, 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 탈보호시켰다. 수율: 50mg, 14%; MS(IS): 637[MH]+; m.p. 114℃.
실시예 60
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(3- (4-클로로페닐)-1-메틸 2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1-아자스피로[4,5]데크-3-엔-2-온을 4-클로로페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43 및 44에서 기재된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1g, 67%; MS(IS): 289[MH]+.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.3g, 99%; MS(IS):368[MH]+.
하기의 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기재된 방법을 따라 제조하였다. 수율:440mg, 38%; MS(IS): 333[MH]+.
하기의 2-(R)-2-(2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드를 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 600 mg, 86%;MS(IS): 695[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 450mg, 75%; MS(IS): 595[MH]+; m.p. 120-128℃.
실시예 61
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소-3-피롤리딘-3-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-3-피롤린-2-온을 4-클로로아세트산 및 1,1-디메틸프로파르길아민으로부터 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 800mg, 87%; MS(IS):314[MH]+.
하기의 3-(4-클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-5,5-디메틸-3-피롤린-2-온이 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:590mg, 84%; MS(IS): 279[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 209mg, 17%; MS(IS): 541[MH]+; m.p.152℃.
실시예 62
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-5-옥소-3-피롤린-3-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-브로모페닐)-5,5-디메틸-3-피롤린-2-온을 4-브로모아세트산 및 1,1-디메틸프로파르길아민으로부터 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.39g, 59%; MS(IS): 358[MH]+.
상기의 3-(4-브로모페닐)-4-에틸아미노메틸-5,5-디메틸-3-피롤린-2-온을 실시예 43에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 820mg, 53%; MS(IS):323[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다.
실시예 63
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N- (2-옥소-3-페녹시-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
상기의 4-브로모메틸-3-페녹시-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 페녹시아세트산 및 1-에티닐-1-시클로헥실아민으로부터 실시예 43에서 기술된 방법을 따라제조하였다. 수율: 0.7g, 66%; MS(IS): 336[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-페녹시-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 320mg, 51%; MS(IS):301[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 보호시켰다. 수율: 143 mg, 23%; MS(IS): 563[MH]+; m.p.141℃.
실시예 64
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(4-클로로페녹시)-1-메틸-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(4-클로로페녹시)-1-메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 4-클로로페녹시아세트산 및 1-에티닐-1-시클로-헥실아민으로부터 실시예 43 및 44에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 760 mg, 72%; MS(IS): 385[MH]+.
하기의 3-(4-클로로페녹시)-4-에틸아미노메틸-1-메틸-1-아자스피로 [4.5] 데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 560mg, 81%; MS(IS): 350[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 161 mg, 16%; MS(IS): 612[MH]+; m.p.121℃.
실시예 65
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 3-트리플루오로메틸페닐-아세트산 및 1-에티닐시클로-헥실아민으로부터 실시예 43에 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 1.20 g, 39%; MS(IS): 388[MH]+.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 100mg,71%; MS(IS): 353[MH]+.
표제 화합물이 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율:84mg, 75%; MS(IS): 615 [MH]+; m.p.140-150℃.
실시예 66
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N- (3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 상기와 같이 제조하였다.
하기의 4-브로모메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-1-아자스피로[4.5]-데크-3-엔-2-온을 3,4-디클로로-페닐아세트산 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:2.45 g, 51%; MS(IS): 388[MH]+.
상기의 3-(3,4-디클로로페닐)-4-에틸아미노메틸-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2-온을 실시예 43에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 2.05g, 92%; MS(IS): 353[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 762 mg, 21%; MS(IS): 615[MH]+; m.p.177℃.
실시예 67
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시프로피온산 N-(2-(3-(2-클로로페닐)-2-옥소-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일)에틸)-N-에틸아미드히드로클로라이드
상기 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 3-(2-클로로페닐)-4-(2-에틸아미노)에틸-1-아자스피로-[4.5]데크-3-엔-2-온을 4-브로모메틸-3-(2-클로로페닐)-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-2 온(실시예 49)으로부터 실시예 9에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율: 340 mg, 46%, MS(IS): 333[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1 및 7에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 520 mg, 99 %, MS(IS): 595[MH]+, m.p.165-167℃.
실시예 68
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(1-나프틸)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(1-나프틸)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 1-나프틸-메틸클로라이드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 40 mg, 16%; MS(IS): 371[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 39mg, 48%, MS(IS): 633[MH]+, m.p. 144℃.
실시예 69
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(2-나프틸)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸) 아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(2-나프틸)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 2-나프틸-메틸브로미드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술한 방법을 따라 제조하였다. 수율: 70 mg, 23%; MS(IS): 371[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 45 mg, 55%; MS(IS): 633[MH]+, m.p.122-126℃.
실시예 70
2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-메틸술포닐페닐)-2,2 디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드 트리플루오로아세테이트
상기의 표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
하기의 4-에틸아미노메틸-3-(4-메틸술포닐페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔 2,2-디옥시드를 4-메틸술포닐벤질브로미드 및 1-에티닐시클로헥실아민으로부터 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하였다. 수율:121mg, 38%; MS(IS):339[MH]+.
표제 화합물을 실시예 1에서 기술된 방법을 따라 제조하고, 탈보호시켰다. 수율: 210 mg, 98%; MS(IS): 661[MH]+, m.p.160-165℃.
본 발명의 추가 화합물은 상기와 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다. 이 화합물은 하기 표중에 개시된 화합물을 포함한다.
<표 1>
x Y R5 R8
CH2 4-Cl H H
CH2 4-Cl H 메틸
O 4-Cl H 메틸
CH2 4-F H H
O 4-F H H
CH2 4-F H 메틸
O 4-F H 메틸
CH2 H H H
O H H H
CH2 H H 메틸
O H H 메틸
CH2 4-Cl 에틸 에틸
O 4-Cl 에틸 에틸
CH2 4-F 에틸 에틸
O 4-F 에틸 에틸
CH2 H 에틸 에틸
CH2 4-Cl n-프로필 H
O 4-Cl n-프로필 메틸
CH2 4-Cl n-프로필 메틸
O 4-Cl i-프로필 H
CH2 4-Cl i-프로필 H
O 4-Cl i-프로필 메틸
CH2 4-Cl i-프로필 메틸
O 4-F n-프로필 H
CH2 4-F n-프로필 H
O 4-F n-프로필 메틸
CH2 4-F n-프로필 메틸
O 4-F i-프로필 H
CH2 4-F i-프로필 H
O 4-F i-프로필 메틸
CH2 4-F i-프로필 메틸
O H n-프로필 H
CH2 H n-프로필 H
O H n-프로필 메틸
CH2 H n-프로필 메틸
O H 에틸 n-프로필
CH2 H 에틸 n=프로필
O H 에틸 n-부틸
CH2 H 에틸 n-부틸
O 4-F 에틸 n-프로필
CH2 4-F 에틸 n-프로필
O 4-F 에틸 n-부틸
CH2 4-F 에틸 n-부틸
O 4-Cl 에틸 n-프로필
CH2 4-Cl 에틸 n-프로필
O 4-Cl 에틸 n-부틸
CH2 4-Cl 에틸 n-부틸
O 4-F 에틸 벤질
CH2 4-F 에틸 벤질
<표 2>
x Y R8
CH2 H 메틸
O H 메틸
CH2 4-Cl 메틸
O 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
O 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
O 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
O 2-Cl 메틸
CH2 4-F H
O 4-F H
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 3-Br H
O 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
O 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
O 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
O 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
O 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
O 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
O 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
O 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F2 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 H
O 2,3-F2 H
CH2 2,3-F2 메틸
O 2,3-F2 메틸
CH2 2,6-F2 H
O 2,6-F2 H
CH2 2,6-F2 메틸
O 2,6-F2 메틸
CH2 2,5-F2 H
O 2,5-F2 H
CH2 2,5-F2 메틸
O 2,5-F2 메틸
CH2 2-F-3-Cl H
O 2-F-3-Cl H
CH2 2-F-3-Cl 메틸
O 2-F-3-Cl 메틸
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
O 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플루오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
O 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
O 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
O 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 3>
X Y R8
CH2 H H
O H H
CH2 H 메틸
O H 메틸
CH2 4-Cl H
O 4-Cl H
CH2 4-Cl 메틸
O 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
O 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
O 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
O 2-Cl 메틸
CH2 4-F H
O 4-F H
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 3-Br H
O 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
O 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
O 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
O 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
O 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
O 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
O 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
O 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F2 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 H
O 2,3-F2 H
CH2 2,3-F2 메틸
O 2,3-F2 메틸
CH2 2,6-F2 H
O 2,6-F2 H
CH2 2,6-F2 메틸
O 2,6-F2 메틸
CH2 2,5-F2 H
O 2,5-F2 H
CH2 2,5-F2 메틸
O 2,5-F2 메틸
CH2 2-F-3-Cl H
O 2-F-3-Cl H
CH2 2-F-3-Cl 메틸
O 2-F-3-Cl 메틸
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
O 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플르오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
O 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
O 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
O 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 4>
x Ar R5 R8
CH2 1-나프틸 에틸 H
CH2 1-나프틸 에틸 메틸
O 1-나프틸 에틸 메틸
CH2 2-나프틸 에틸 H
CH2 2-나프틸 에틸 메틸
O 2-나프틸 에틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 에틸 H
O 피리딘-2-일 에틸 H
CH2 피리딘-2-일 에틸 메틸
O 피리딘-2-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 에틸 H
O 피리딘-3-일 에틸 H
CH2 피리딘-3-일 에틸 메틸
O 피리딘-3-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 에틸 H
O 피리딘-4-일 에틸 H
CH2 피리딘-4-일 에틸 메틸
O 피리딘-4-일 에틸 메틸
CH2 2-티에닐 에틸 H
O 2-티에닐 에틸 H
CH2 2-티에닐 에틸 메틸
O 2-티에닐 에틸 메틸
CH2 3-티에닐 에틸 H
O 3-티에닐 에틸 H
CH2 3-티에닐 에틸 메틸
O 3-티에닐 에틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 에틸 H
O 티아졸-2-일 에틸 H
CH2 티아졸-2-일 에틸 메틸
O 티아졸-2-일 에틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 에틸 H
O 옥사졸-2-일 에틸 H
CH2 옥사졸-2-일 에틸 메틸
O 옥사졸-2-일 에틸 메틸
CH2 1-나프틸 메틸 H
O 1-나프틸 메틸 H
CH2 1-나프틸 메틸 메틸
O 1-나프틸 메틸 메틸
CH2 2-나프틸 메틸 H
O 2-나프틸 메틸 H
CH2 2-나프틸 메틸 메틸
O 2-나프틸 메틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 메틸 H
O 피리딘-2-일 메틸 H
CH2 피리딘-2-일 메틸 메틸
O 피리딘-2-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 메틸 H
O 피리딘-3-일 메틸 H
CH2 피리딘-3-일 메틸 메틸
O 피리딘-3-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 메틸 H
O 피리딘-4-일 메틸 H
CH2 피리딘-4-일 메틸 메틸
O 피리딘-4-일 메틸 메틸
CH2 2-티에닐 메틸 H
O 2-티에닐 메틸 H
CH2 2-티에닐 메틸 메틸
O 2-티에닐 메틸 메틸
CH2 3-티에닐 메틸 H
O 3-티에닐 메틸 H
CH2 3-티에닐 메틸 메틸
O 3-티에닐 메틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 메틸 H
O 티아졸-2-일 메틸 H
CH2 티아졸-2-일 메틸 메틸
O 티아졸-2-일 메틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 메틸 H
O 옥사졸-2-일 메틸 H
CH2 옥사졸-2-일 메틸 메틸
O 옥사졸-2-일 메틸 메틸
CH2 시아노 에틸 H
O 시아노 에틸 H
CH2 시아노 에틸 메틸
O 시아노 에틸 메틸
CH2 시아노 메틸 H
O 시아노 메틸 H
CH2 시아노 메틸 메틸
O 시아노 메틸 메틸
CH2 시클로헥실 에틸 H
O 시클로헥실 에틸 H
CH2 시클로헥실 에틸 메틸
O 시클로헥실 에틸 메틸
CH2 시클로헥실 메틸 H
O 시클로헥실 메틸 H
CH2 시클로헥실 메틸 메틸
O 시클로헥실 메틸 메틸
CH2 이소프로필 에틸 H
O 이소프로필 에틸 H
CH2 이소프로필 에틸 메틸
O 이소프로필 에틸 메틸
CH2 이소프로필 메틸 H
O 이소프로필 메틸 H
CH2 이소프로필 메틸 메틸
O 이소프로필 메틸 메틸
<표 5>
x Y R5 R8
CH2 H 에틸 H
CH2 H 에틸 메틸
O H 메틸 H
CH2 H 메틸 H
O H 메틸 메틸
CH2 H 메틸 메틸
CH2 2-Cl 에틸 H
CH2 3-Cl 에틸 H
O 3-Cl 에틸 메틸
CH2 3-Cl 에틸 메틸
O 3-Cl 메틸 H
CH2 3-Cl 메틸 H
O 3-Cl 메틸 메틸
CH2 3-Cl 메틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 H
CH2 4-Cl 에틸 메틸
O 4-Cl 메틸 H
CH2 4-Cl 메틸 H
O 4-Cl 메틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 메틸
CH2 3,4-Cl2 에틸 H
CH2 4-Br 에틸 H
O 4-Br 에틸 메틸
CH2 4-Br 에틸 메틸
O 4-Br 메틸 H
CH2 4-Br 메틸 H
O 4-Br 메틸 메틸
CH2 4-Br 메틸 메틸
O 3-Br 에틸 H
CH2 3-Br 에틸 H
O 3-Br 에틸 메틸
CH2 3-Br 에틸 메틸
O 3-Br 메틸 H
CH2 3-Br 메틸 H
O 3-Br 메틸 메틸
CH2 3-Br 메틸 메틸
CH2 4-F 에틸 H
O 4-F 에틸 메틸
CH2 4-F 에틸 메틸
O 4-F 메틸 H
CH2 4-F 메틸 H
O 4-F 메틸 메틸
CH2 4-F 메틸 메틸
O 3-F 에틸 H
CH2 3-F 에틸 H
O 3-F 에틸 메틸
CH2 3-F 에틸 메틸
O 3-F 메틸 H
CH2 3-F 메틸 H
O 3-F 메틸 메틸
CH2 3-F 메틸 메틸
O 2-F 에틸 H
CH2 2-F 에틸 H
O 2-F 에틸 메틸
CH2 2-F 에틸 메틸
O 2-F 메틸 H
CH2 2-F 메틸 H
O 2-F 메틸 메틸
CH2 2-F 메틸 메틸
CH2 4-CH3 에틸 H
O 4-CH3 에틸 메틸
CH2 4-CH3 에틸 메틸
CH2 4-OCH3 H H
CH2 4-OCH3 에틸 H
CH2 4-OCH3 에틸 메틸
CH2 3-CF3 에틸 H
CH2 3-CF3 에틸 메틸
O 4-CF3 에틸 H
CH2 4-CF3 에틸 H
O 4-CF3 에틸 메틸
CH2 4-CF3 에틸 메틸
CH2 4-페닐 에틸 H
CH2 4-페닐 에틸 메틸
O 3-페닐 에틸 H
CH2 3-페닐 에틸 H
O 3-페닐 에틸 메틸
CH2 3-페닐 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 에틸 H
CH2 4-SO2CH3 에틸 H
O 4-SO2CH3 에틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 메틸 H
CH2 4-SO2CH3 메틸 H
O 4-SO2CH3 메틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 에틸 H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 에틸 H
O 4-(4-플루오로페닐) 에틸 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) 에틸 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 에틸 H
CH2 4-(4-클로로페닐) 에틸 H
O 4-(4-클로로페닐) 에틸 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) 에틸 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 에틸 H
CH2 4-(피리딘-4-일) 에틸 H
O 4-(피리딘-4-일) 에틸 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) 에틸 메틸
O 4-(2-티에닐) 에틸 H
CH2 4-(2-티에닐) 에틸 H
O 4-(2-티에닐) 에틸 메틸
CH2 4-(2-티에닐) 에틸 메틸
O 4-(3-티에닐) 에틸 H
CH2 4-(3-티에닐) 에틸 H
O 4-(3-티에닐) 에틸 메틸
CH2 4-(3-티에닐) 에틸 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 에틸 H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 에틸 H
O 4-(4-(CF3)페닐) 에틸 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 에틸 메틸
<표 6>
X Y R8
CH2 H H
O H 메틸
CH2 H 메틸
CH2 4-Cl H
CH2 4-Cl 메틸
O 4-F H
CH2 4-F H
O 4-F 메틸
CH2 4-F 메틸
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸
<표 7>
X Y A R
CH2 4-Cl O H
O 4-Cl 0 H
CH2 4-Cl O 메틸
O 4-Cl O 메틸
CH2 4-F O H
O 4-F O H
CH2 4-F O 메틸
O 4-F O 메틸
CH2 H O H
O H O H
CH2 H O 메틸
O H O 메틸
<표 8>
X Y R8
CH2 H 메틸
CH2 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 2-Br 메틸
O 2-Br 메틸
CH2 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F2 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 H
O 2,3-F2 H
CH2 2,3-F2 메틸
O 2,3-F2 메틸
CH2 2,6-F2 H
O 2,6-F2 H
CH2 2,6-F2 메틸
O 2,6-F2 메틸
CH2 2,5-F2 H
O 2,5-F2 H
CH2 2,5-F2 메틸
O 2,5-F2 메틸
CH2 2-F-3-Cl H
O 2-F-3-Cl H
CH2 2-F-3-Cl 메틸
O 2-F-3-Cl 메틸
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플루오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐) H
O 4-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐) H
CH2 4-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐) 메틸
O 4-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐) 메틸
CH2 4-(푸란-2-일) H
O 4-(푸란-2-일) H
CH2 4-(푸란-2-일) 메틸
O 4-(푸란-2-일) 메틸
CH2 4-(벤조티오펜-2-일) H
O 4-(벤조티오펜-2-일) H
CH2 4-(벤조티오펜-2-일) 메틸
O 4-(벤조티오펜-2-일) 메틸
CH2 4-(벤조푸란-2-일) H
O 4-(벤조푸란-2-일) H
CH2 4-(벤조푸란-2-일) 메틸
O 4-(벤조푸란-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
0 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 9>
Y R5 R6, R7 R8
H 에틸 디메틸 H
H 에틸 디메틸 메틸
H 에틸 테트라메틸렌 H
H 에틸 테트라메틸렌 메틸
H 에틸 펜타메틸렌 H
H 에틸 펜타메틸렌 메틸
H 메틸 디메틸 H
H 메틸 디메틸 메틸
H 메틸 테트라메틸렌 H
H 메틸 테트라메틸렌 메틸
H 메틸 펜타메틸렌 H
H 메틸 펜타메틸렌 메틸
4-Cl 에틸 디메틸 메틸
4-Cl 에틸 테트라메틸렌 H
4-Cl 에틸 테트라메틸렌 메틸
4-Cl 에틸 펜타메틸렌 H
4-Cl 에틸 펜타메틸렌 메틸
4-Cl 메틸 디메틸 H
4-Cl 메틸 디메틸 메틸
4-Cl 메틸 테트라메틸렌 H
4-Cl 메틸 테트라메틸렌 메틸
4-Cl 메틸 펜타메틸렌 H
4-Cl 메틸 펜타메틸렌 메틸
4-F 에틸 디메틸 H
4-F 에틸 디메틸 메틸
4-F 에틸 테트라메틸렌 H
4-F 에틸 테트라메틸렌 메틸
4-F 에틸 펜타메틸렌 H
4-F 에틸 펜타메틸렌 메틸
4-F 메틸 디메틸 H
4-F 메틸 디메틸 메틸
4-F 메틸 테트라메틸렌 H
4-F 메틸 테트라메틸렌 메틸
4-F 메틸 펜타메틸렌 H
4-F 메틸 펜타메틸렌 메틸
4-C(CH3)3 에틸 펜타메틸렌 H
4-C(CH3)3 에틸 펜타메틸렌 메틸
4-SO2CH3 에틸 디메틸 H
4-SO2CH3 에틸 디메틸 메틸
4-SO2CH3 에틸 테트라메틸렌 H
4-SO2CH3 에틸 테트라메틸렌 메틸
4-SO2CH3 에틸 펜타메틸렌 H
4-SO2CH3 에틸 펜타메틸렌 메틸
4-SO2CH3 메틸 디메틸 H
4-SO2CH3 메틸 디메틸 메틸
4-SO2CH3 메틸 테트라메틸렌 H
4-SO2CH3 메틸 테트라메틸렌 메틸
4-SO2CH3 메틸 펜타메틸렌 H
4-SO2CH3 메틸 펜타메틸렌 메틸
<표 10>
X Ar R 5 R 8
CH2 1-나프틸 에틸 H
O 1-나프틸 에틸 H
CH2 1-나프틸 에틸 메틸
O 1-나프틸 에틸 메틸
CH2 2-나프틸 에틸 H
O 2-나프틸 에틸 H
CH2 2-나프틸 에틸 메틸
O 2-나프틸 에틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 에틸 H
O 피리딘-2-일 에틸 H
CH2 피리딘-2-일 에틸 메틸
O 피리딘-2-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 에틸 H
O 피리딘-3-일 에틸 H
CH2 피리딘-3-일 에틸 메틸
O 피리딘-3-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 에틸 H
O 피리딘-4-일 에틸 H
CH2 피리딘-4-일 에틸 메틸
O 피리딘-4-일 에틸 메틸
CH2 2-티에닐 에틸 H
O 2-티에닐 에틸 H
CH2 2-티에닐 에틸 메틸
O 2-티에닐 에틸 메틸
CH2 3-티에닐 에틸 H
O 3-티에닐 에틸 H
CH2 3-티에닐 에틸 메틸
O 3-티에닐 에틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 에틸 H
O 티아졸-2-일 에틸 H
CH2 티아졸-2-일 에틸 메틸
O 티아졸-2-일 에틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 에틸 H
O 옥사졸-2-일 에틸 H
CH2 옥사졸-2-일 에틸 메틸
O 옥사졸-2-일 에틸 메틸
CH2 1-나프틸 메틸 H
O 1-나프틸 메틸 H
CH2 1-나프틸 메틸 메틸
O 1-나프틸 메틸 메틸
CH2 2-나프틸 메틸 H
O 2-나프틸 메틸 H
CH2 2-나프틸 메틸 메틸
O 2-나프틸 메틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 메틸 H
O 피리딘-2-일 메틸 H
CH2 피리딘-2-일 메틸 메틸
O 피리딘-2-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 메틸 H
O 피리딘-3-일 메틸 H
CH2 피리딘-3-일 메틸 메틸
O 피리딘-3-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 메틸 H
O 피리딘-4-일 메틸 H
CH2 피리딘-4-일 메틸 메틸
O 피리딘-4-일 메틸 메틸
CH2 2-티에닐 메틸 H
O 2-티에닐 메틸 H
CH2 2-티에닐 메틸 메틸
O 2-티에닐 메틸 메틸
CH2 3-티에닐 메틸 H
O 3-티에닐 메틸 H
CH2 3-티에닐 메틸 메틸
O 3-티에닐 메틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 메틸 H
O 티아졸-2-일 메틸 H
CH2 티아졸-2-일 메틸 메틸
O 티아졸-2-일 메틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 메틸 H
O 옥사졸-2-일 메틸 H
CH2 옥사졸-2-일 메틸 메틸
O 옥사졸-2-일 메틸 메틸
CH2 시클로헥실 에틸 H
O 시클로헥실 에틸 H
CH2 시클로헥실 에틸 메틸
O 시클로헥실 에틸 메틸
CH2 이소프로필 에틸 H
O 이소프로필 에틸 H
CH2 이소프로필 에틸 메틸
O 이소프로필 에틸 메틸
CH2 시클로헥실 메틸 H
O 시클로헥실 메틸 H
CH2 시클로헥실 메틸 메틸
O 시클로헥실 메틸 메틸
CH2 이소프로필 메틸 H
O 이소프로필 메틸 H
CH2 이소프로필 메틸 메틸
O 이소프로필 메틸 메틸
<표 11>
X Ar R 5 R 8
CH2 1-나프틸 에틸 H
O 1-나프틸 에틸 H
CH2 1-나프틸 에틸 메틸
O 1-나프틸 에틸 메틸
CH2 2-나프틸 에틸 H
O 2-나프틸 에틸 H
CH2 2-나프틸 에틸 메틸
O 2-나프틸 에틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 에틸 H
O 피리딘-2-일 에틸 H
CH2 피리딘-2-일 에틸 메틸
O 피리딘-2-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 에틸 H
O 피리딘-3-일 에틸 H
CH2 피리딘-3-일 에틸 메틸
O 피리딘-3-일 에틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 에틸 H
O 피리딘-4-일 에틸 H
CH2 피리딘-4-일 에틸 메틸
O 피리딘-4-일 에틸 메틸
CH2 2-티에닐 에틸 H
O 2-티에닐 에틸 H
CH2 2-티에닐 에틸 메틸
O 2-티에닐 에틸 메틸
CH2 3-티에닐 에틸 H
O 3-티에닐 에틸 H
CH2 3-티에닐 에틸 메틸
O 3-티에닐 에틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 에틸 H
O 티아졸-2-일 에틸 H
CH2 티아졸-2-일 에틸 메틸
O 티아졸-2-일 에틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 에틸 H
O 옥사졸-2-일 에틸 H
CH2 옥사졸-2-일 에틸 메틸
O 옥사졸-2-일 에틸 메틸
CH2 1-나프틸 메틸 H
O 1-나프틸 메틸 H
CH2 1-나프틸 메틸 메틸
O 1-나프틸 메틸 메틸
CH2 2-나프틸 메틸 H
O 2-나프틸 메틸 H
CH2 2-나프틸 메틸 메틸
O 2-나프틸 메틸 메틸
CH2 피리딘-2-일 메틸 H
O 피리딘-2-일 메틸 H
CH2 피리딘-2-일 메틸 메틸
O 피리딘-2-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-3-일 메틸 H
O 피리딘-3-일 메틸 H
CH2 피리딘-3-일 메틸 메틸
O 피리딘-3-일 메틸 메틸
CH2 피리딘-4-일 메틸 H
O 피리딘-4-일 메틸 H
CH2 피리딘-4-일 메틸 메틸
O 피리딘-4-일 메틸 메틸
CH2 2-티에닐 메틸 H
O 2-티에닐 메틸 H
CH2 2-티에닐 메틸 메틸
O 2-티에닐 메틸 메틸
CH2 3-티에닐 메틸 H
O 3-티에닐 메틸 H
CH2 3-티에닐 메틸 메틸
O 3-티에닐 메틸 메틸
CH2 티아졸-2-일 메틸 H
O 티아졸-2-일 메틸 H
CH2 티아졸-2-일 메틸 메틸
O 티아졸-2-일 메틸 메틸
CH2 옥사졸-2-일 메틸 H
O 옥사졸-2-일 메틸 H
CH2 옥사졸-2-일 메틸 메틸
O 옥사졸-2-일 메틸 메틸
<표 12>
X Y R 8
CH2 H H
O H H
CH2 H 메틸
O H 메틸
CH2 4-Cl 메틸
O 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
O 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
O 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
O 2-Cl 메틸
CH2 4-F H
O 4-F H
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 3-Br H
O 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
O 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
O 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
O 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
O 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
O 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
O 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
O 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F2 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 H
O 2,3-F2 H
CH2 2,3-F2 메틸
O 2,3-F2 메틸
CH2 2,6-F2 H
O 2,6-F2 H
CH2 2,6-F2 메틸
O 2,6-F2 메틸
CH2 2,5-F2 H
O 2,5-F2 H
CH2 2,5-F2 메틸
O 2,5-F2 메틸
CH2 2-F-3-Cl H
O 2-F-3-Cl H
CH2 2-F-3-Cl 메틸
O 2-F-3-Cl 메틸
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
O 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플루오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
O 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
O 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
O 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 13>
X Y R 8
CH2 H 메틸
O H 메틸
CH2 4-Cl H
CH2 4-Cl 메틸
O 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
O 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
O 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
O 2-Cl 메틸
CH2 4-F H
O 4-F H
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 3-Br H
O 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
O 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
O 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
O 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
O 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
O 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
O 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
O 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F2 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 H
O 2,3-F2 H
CH2 2,3-F2 메틸
O 2,3-F2 메틸
CH2 2,6-F2 H
O 2,6-F2 H
CH2 2,6-F2 메틸
O 2,6-F2 메틸
CH2 2,5-F2 H
O 2,5-F2 H
CH2 2,5-F2 메틸
O 2,5-F2 메틸
CH2 2-F-3-Cl H
O 2-F-3-Cl H
CH2 2-F-3-Cl 메틸
O 2-F-3-Cl 메틸
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
O 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플루오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
O 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
O 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
O 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 14>
X Y R 8
CH2 H H
O H H
CH2 H 메틸
O H 메틸
CH2 4-Cl H
O 4-Cl H
CH2 4-Cl 메틸
O 4-Cl 메틸
CH2 3-Cl H
O 3-Cl H
CH2 3-Cl 메틸
O 3-Cl 메틸
CH2 2-Cl H
O 2-Cl H
CH2 2-Cl 메틸
O 2-Cl 메틸
CH2 4-F H
O 4-F H
CH2 4-F 메틸
O 4-F 메틸
CH2 3-F H
O 3-F H
CH2 3-F 메틸
O 3-F 메틸
CH2 2-F H
O 2-F H
CH2 2-F 메틸
O 2-F 메틸
CH2 3-Br H
O 3-Br H
CH2 3-Br 메틸
O 3-Br 메틸
CH2 4-Br H
O 4-Br H
CH2 4-Br 메틸
O 4-Br 메틸
CH2 4-CH3 H
O 4-CH3 H
CH2 4-CH3 메틸
O 4-CH3 메틸
CH2 3-CH3 H
O 3-CH3 H
CH2 3-CH3 메틸
O 3-CH3 메틸
CH2 4-CF3 H
O 4-CF3 H
CH2 4-CF3 메틸
O 4-CF3 메틸
CH2 3-CF3 H
O 3-CF3 H
CH2 3-CF3 메틸
O 3-CF3 메틸
CH2 4-OCH3 H
O 4-OCH3 H
CH2 4-OCH3 메틸
O 4-OCH3 메틸
CH2 3-OCH3 H
O 3-OCH3 H
CH2 3-OCH3 메틸
O 3-OCH3 메틸
CH2 4-C(CH3)3 H
O 4-C(CH3)3 H
CH2 4-C(CH3)3 메틸
O 4-C(CH3)3 메틸
CH2 4-CN H
O 4-CN H
CH2 4-CN 메틸
O 4-CN 메틸
CH2 3-CN H
O 3-CN H
CH2 3-CN 메틸
O 3-CN 메틸
CH2 4-SO2CH3 H
O 4-SO2CH3 H
CH2 4-SO2CH3 메틸
O 4-SO2CH3 메틸
CH2 3-SO2CH3 H
O 3-SO2CH3 H
CH2 3-SO2CH3 메틸
O 3-SO2CH3 메틸
CH2 3-페녹시 H
O 3-페녹시 H
CH2 3-페녹시 메틸
O 3-페녹시 메틸
CH2 4-페녹시 H
O 4-페녹시 H
CH2 4-페녹시 메틸
O 4-페녹시 메틸
CH2 2,4-F2 H
O 2,4-F2 H
CH2 2,4-F2 메틸
O 2,4-F2 메틸
CH2 3,4-F2 H
O 3,4-F3 H
CH2 3,4-F2 메틸
O 3,4-F2 메틸
CH2 3,5-F2 H
O 3,5-F2 H
CH2 3,5-F2 메틸
O 3,5-F2 메틸
CH2 2,3-F2 CH2
O 2,3-F2 O
CH2 2,3-F2 CH2
O 2,3-F2 O
CH2 2,6-F2 CH2
O 2,6-F2 O
CH2 2,6-F2 CH2
O 2,6-F2 O
CH2 2,5-F2 CH2
O 2,5-F2 O
CH2 2,5-F2 CH2
O 2,5-F2 O
CH2 2-F-3-Cl CH2
O 2-F-3-Cl O
CH2 2-F-3-Cl CH2
O 2-F-3-Cl O
CH2 3,4-Cl2 H
O 3,4-Cl2 H
CH2 3,4-Cl2 메틸
O 3,4-Cl2 메틸
CH2 3-페닐 H
O 3-페닐 H
CH2 3-페닐 메틸
O 3-페닐 메틸
CH2 4-페닐 H
O 4-페닐 H
CH2 4-페닐 메틸
O 4-페닐 메틸
CH2 3-(4-플루오로페닐) H
O 3-(4-플루오로페닐) H
CH2 3-(4-플루오로페닐) 메틸
O 3-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 4-(4-플루오로페닐) H
O 4-(4-플루오로페닐) H
CH2 4-(4-플루오로페닐) 메틸
O 4-(4-플루오로페닐) 메틸
CH2 3-(4-클로로페닐) H
O 3-(4-클로로페닐) H
CH2 3-(4-클로로페닐) 메틸
O 3-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 4-(4-클로로페닐) H
O 4-(4-클로로페닐) H
CH2 4-(4-클로로페닐) 메틸
O 4-(4-클로로페닐) 메틸
CH2 3-(4-(CF3)페닐) H
O 3-(4-(CF3)페닐) H
CH2 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 3-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 4-(4-(CF3)페닐) H
O 4-(4-(CF3)페닐) H
CH2 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
O 4-(4-(CF3)페닐) 메틸
CH2 3-(2-티에닐) H
O 3-(2-티에닐) H
CH2 3-(2-티에닐) 메틸
O 3-(2-티에닐) 메틸
CH2 4-(2-티에닐) H
O 4-(2-티에닐) H
CH2 4-(2-티에닐) 메틸
O 4-(2-티에닐) 메틸
CH2 3-(3-티에닐) H
O 3-(3-티에닐) H
CH2 3-(3-티에닐) 메틸
O 3-(3-티에닐) 메틸
CH2 4-(3-티에닐) H
O 4-(3-티에닐) H
CH2 4-(3-티에닐) 메틸
O 4-(3-티에닐) 메틸
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) H
O 3-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 3-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) H
O 4-(5-클로로-2-티에닐) H
CH2 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
O 4-(5-클로로-2-티에닐) 메틸
CH2 4-(피리딘-2-일) H
O 4-(피리딘-2-일) H
CH2 4-(피리딘-2-일) 메틸
O 4-(피리딘-2-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-3-일) H
O 4-(피리딘-3-일) H
CH2 4-(피리딘-3-일) 메틸
O 4-(피리딘-3-일) 메틸
CH2 3-(피리딘-4-일) H
O 3-(피리딘-4-일) H
CH2 3-(피리딘-4-일) 메틸
O 3-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 4-(피리딘-4-일) H
O 4-(피리딘-4-일) H
CH2 4-(피리딘-4-일) 메틸
O 4-(피리딘-4-일) 메틸
CH2 3-(티아졸-2-일) H
O 3-(티아졸-2-일) H
CH2 3-(티아졸-2-일) 메틸
O 3-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 4-(티아졸-2-일) H
O 4-(티아졸-2-일) H
CH2 4-(티아졸-2-일) 메틸
O 4-(티아졸-2-일) 메틸
CH2 3-(옥사졸-2-일) H
O 3-(옥사졸-2-일) H
CH2 3-(옥사졸-2-일) 메틸
O 3-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 4-(옥사졸-2-일) H
O 4-(옥사졸-2-일) H
CH2 4-(옥사졸-2-일) 메틸
O 4-(옥사졸-2-일) 메틸
CH2 3-NO2 H
O 3-NO2 H
CH2 3-NO2 메틸
O 3-NO2 메틸
CH2 4-NO2 H
O 4-NO2 H
CH2 4-NO2 메틸
O 4-NO2 메틸
CH2 4-C2H5 H
O 4-C2H5 H
CH2 4-C2H5 메틸
O 4-C2H5 메틸
CH2 4-OC2H5 H
O 4-OC2H5 H
CH2 4-OC2H5 메틸
O 4-OC2H5 메틸
CH2 4-CONH2 H
O 4-CONH2 H
CH2 4-CONH2 메틸
O 4-CONH2 메틸
<표 15>
X Y R 5 R 8
CH2 4-Cl 에틸 H
O 4-Cl 에틸 H
CH2 4-Cl 에틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 H
O 4-Cl 메틸 H
CH2 4-Cl 메틸 메틸
O 4-Cl 메틸 메틸
CH2 H 에틸 H
O H 에틸 H
CH2 H 에틸 메틸
O H 에틸 메틸
CH2 H 메틸 H
O H 메틸 H
CH2 H 메틸 메틸
O H 메틸 메틸
CH2 4-F 에틸 H
O 4-F 에틸 H
CH2 4-F 에틸 메틸
O 4-F 에틸 메틸
CH2 4-F 메틸 H
O 4-F 메틸 H
CH2 4-F 메틸 메틸
O 4-F 메틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 에틸 H
O 4-SO2CH3 에틸 H
CH2 4-SO2CH3 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 에틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸 H
O 4-SO2CH3 메틸 H
CH2 4-SO2CH3 메틸 메틸
O 4-SO2CH3 메틸 메틸
<표 16>
X Y R 5 R 8
CH2 4-Cl 에틸 H
CH2 4-Cl 에틸 메틸
O 4-Cl 에틸 메틸
CH2 4-F 에틸 H
O 4-F 에틸 H
CH2 4-F 에틸 메틸
O 4-F 에틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 H
O 4-Cl 메틸 H
CH2 4-Cl 메틸 메틸
O 4-Cl 메틸 메틸
CH2 4-F 메틸 H
O 4-F 메틸 H
CH2 4-F 메틸 메틸
O 4-F 메틸 메틸
CH2 H 에틸 H
O H 에틸 H
CH2 H 에틸 메틸
O H 에틸 메틸
CH2 H 메틸 H
O H 메틸 H
CH2 H 메틸 메틸
O H 메틸 메틸
<표 17>
X Y R 5 R 8
O H 에틸 H
CH2 H 에틸 H
O H 에틸 메틸
CH2 H 에틸 메틸
O H 메틸 H
CH2 H 메틸 H
O H 메틸 메틸
CH2 H 메틸 메틸
O 3-Cl 에틸 H
CH2 3-Cl 에틸 H
O 3-Cl 에틸 메틸
CH2 3-Cl 에틸 메틸
O 3-Cl 메틸 H
CH2 3-Cl 메틸 H
O 3-Cl 메틸 메틸
CH2 3-Cl 메틸 메틸
O 4-Cl 에틸 H
CH2 4-Cl 에틸 H
O 4-Cl 에틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 메틸
O 4-Cl 메틸 H
CH2 4-Cl 메틸 H
O 4-Cl 메틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 메틸
O 4-Br 에틸 H
CH2 4-Br 에틸 H
O 4-Br 에틸 메틸
CH2 4-Br 에틸 메틸
O 4-Br 메틸 H
CH2 4-Br 메틸 H
O 4-Br 메틸 메틸
CH2 4-Br 메틸 메틸
O 3-Br 에틸 H
CH2 3-Br 에틸 H
O 3-Br 에틸 메틸
CH2 3-Br 에틸 메틸
O 3-Br 메틸 H
CH2 3-Br 메틸 H
O 3-Br 메틸 메틸
CH2 3-Br 메틸 메틸
O 4-F 에틸 H
CH2 4-F 에틸 H
O 4-F 에틸 메틸
CH2 4-F 에틸 메틸
O 4-F 메틸 H
CH2 4-F 메틸 H
O 4-F 메틸 메틸
CH2 4-F 메틸 메틸
O 3-F 에틸 H
CH2 3-F 에틸 H
O 3-F 에틸 메틸
CH2 3-F 에틸 메틸
O 3-F 메틸 H
CH2 3-F 메틸 H
O 3-F 메틸 메틸
CH2 3-F 메틸 메틸
O 2-F 에틸 H
CH2 2-F 에틸 H
O 2-F 에틸 메틸
CH2 2-F 에틸 메틸
O 2-F 메틸 H
CH2 2-F 메틸 H
O 2-F 메틸 메틸
CH2 2-F 메틸 메틸
O 4-OCH3 에틸 H
CH2 4-OCH3 에틸 H
O 4-OCH3 에틸 메틸
CH2 4-OCH3 에틸 메틸
O 3-CF3 에틸 H
CH2 3-CF3 에틸 H
O 3-CF3 에틸 메틸
CH2 3-CF3 에틸 메틸
O 4-CF3 에틸 H
CH2 4-CF3 에틸 H
O 4-CF3 에틸 메틸
CH2 4-CF3 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 에틸 H
CH2 4-SO2CH3 에틸 H
O 4-SO2CH3 에틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 메틸 H
CH2 4-SO2CH3 메틸 H
O 4-SO2CH3 메틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸 메틸
<표 18>
X Y R 5 R 6 및 R 7 R 8
O H 에틸 메틸 H
CH2 H 에틸 메틸 H
O H 에틸 메틸 메틸
CH2 H 에틸 메틸 메틸
O H 메틸 메틸 H
CH2 H 메틸 메틸 H
O H 메틸 메틸 메틸
CH2 H 메틸 메틸 메틸
O 3-Cl 에틸 메틸 H
CH2 3-Cl 에틸 메틸 H
O 3-Cl 에틸 메틸 메틸
CH2 3-Cl 에틸 메틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 메틸 H
O 4-Cl 에틸 메틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 메틸 메틸
O 4-Cl 메틸 메틸 H
CH2 4-Cl 메틸 메틸 H
O 4-Cl 메틸 메틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 메틸 메틸
CH2 4-Br 에틸 메틸 H
O 4-Br 에틸 메틸 메틸
CH2 4-Br 에틸 메틸 메틸
O 4-Br 메틸 메틸 H
CH2 4-Br 메틸 메틸 H
O 4-Br 메틸 메틸 메틸
CH2 4-Br 메틸 메틸 메틸
O 3-Br 에틸 메틸 H
CH2 3-Br 에틸 메틸 H
O 3-Br 에틸 메틸 메틸
CH2 3-Br 에틸 메틸 메틸
O 4-F 에틸 메틸 H
CH2 4-F 에틸 메틸 H
O 4-F 에틸 메틸 메틸
CH2 4-F 에틸 메틸 메틸
O 4-F 메틸 메틸 H
CH2 4-F 메틸 메틸 H
O 4-F 메틸 메틸 메틸
CH2 4-F 메틸 메틸 메틸
O 3-F 에틸 메틸 H
CH2 3-F 에틸 메틸 H
O 3-F 에틸 메틸 메틸
CH2 3-F 에틸 메틸 메틸
O 3-F 메틸 메틸 H
CH2 3-F 메틸 메틸 H
O 3-F 메틸 메틸 메틸
CH2 3-F 메틸 메틸 메틸
O 2-F 에틸 메틸 H
CH2 2-F 에틸 메틸 H
O 2-F 에틸 메틸 메틸
CH2 2-F 에틸 메틸 메틸
O 2-F 메틸 메틸 H
CH2 2-F 메틸 메틸 H
O 2-F 메틸 메틸 메틸
CH2 2-F 메틸 메틸 메틸
O 4-OCH3 에틸 메틸 H
CH2 4-OCH3 에틸 메틸 H
O 4-OCH3 에틸 메틸 메틸
CH2 4-OCH3 에틸 메틸 메틸
O 3-CF3 에틸 메틸 H
CH2 3-CF3 에틸 메틸 H
O 3-CF3 에틸 메틸 메틸
CH2 3-CF3 에틸 메틸 메틸
O 4-CF3 에틸 메틸 H
CH2 4-CF3 에틸 메틸 H
O 4-CF3 에틸 메틸 메틸
CH2 4-CF3 에틸 메틸 메틸
O H 에틸 에틸 H
CH2 H 에틸 에틸 H
O H 에틸 에틸 메틸
CH2 H 에틸 에틸 메틸
O H 메틸 에틸 H
CH2 H 메틸 에틸 H
O H 메틸 에틸 메틸
CH2 H 메틸 에틸 메틸
O 3-Cl 에틸 에틸 H
CH2 3-Cl 에틸 에틸 H
O 3-Cl 에틸 에틸 메틸
CH2 3-Cl 에틸 에틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 에틸 H
O 4-Cl 에틸 에틸 메틸
CH2 4-Cl 에틸 에틸 메틸
O 4-Cl 메틸 에틸 H
CH2 4-Cl 메틸 에틸 H
O 4-Cl 메틸 에틸 메틸
CH2 4-Cl 메틸 에틸 메틸
O 4-Br 에틸 에틸 H
CH2 4-Br 에틸 에틸 H
O 4-Br 에틸 에틸 메틸
CH2 4-Br 에틸 에틸 메틸
O 4-Br 메틸 에틸 H
CH2 4-Br 메틸 에틸 H
O 4-Br 메틸 에틸 메틸
CH2 4-Br 메틸 에틸 메틸
O 4-F 에틸 에틸 H
CH2 4-F 에틸 에틸 H
O 4-F 에틸 에틸 메틸
CH2 4-F 에틸 에틸 메틸
O 4-F 메틸 에틸 H
CH2 4-F 메틸 에틸 H
O 4-F 메틸 에틸 메틸
CH2 4-F 메틸 에틸 메틸
O 3-F 에틸 에틸 H
CH2 3-F 에틸 에틸 H
O 3-F 에틸 에틸 메틸
CH2 3-F 에틸 에틸 메틸
O 3-F 메틸 에틸 H
CH2 3-F 메틸 에틸 H
O 3-F 메틸 에틸 메틸
CH2 3-F 메틸 에틸 메틸
O 2-F 에틸 에틸 H
CH2 2-F 에틸 에틸 H
O 2-F 에틸 에틸 메틸
CH2 2-F 에틸 에틸 메틸
O 2-F 메틸 에틸 H
CH2 2-F 메틸 에틸 H
O 2-F 메틸 에틸 메틸
CH2 2-F 메틸 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 에틸 에틸 H
CH2 4-SO2CH3 에틸 에틸 H
O 4-SO2CH3 에틸 에틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 에틸 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 메틸 에틸 H
CH2 4-SO2CH3 메틸 에틸 H
O 4-SO2CH3 메틸 에틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸 에틸 메틸
O 4-SO2CH3 에틸 메틸 H
CH2 4-SO2CH3 에틸 메틸 H
O 4-SO2CH3 에틸 메틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 에틸 메틸 메틸
O 4-SO2CH3 메틸 메틸 H
CH2 4-SO2CH3 메틸 메틸 H
O 4-SO2CH3 메틸 메틸 메틸
CH2 4-SO2CH3 메틸 메틸 메틸
<표 19>
Y R 5 R 6 , R 7 R 8
H 에틸 테트라메틸렌 H
H 메틸 테트라메틸렌 H
H 에틸 테트라메틸렌 메틸
H 메틸 테트라메틸렌 메틸
H 에틸 펜타메틸렌 H
H 메틸 펜타메틸렌 H
H 에틸 펜타메틸렌 메틸
H 메틸 펜타메틸렌 메틸
Cl 에틸 테트라메틸렌 H
Cl 메틸 테트라메틸렌 H
Cl 에틸 테트라메틸렌 메틸
Cl 메틸 테트라메틸렌 메틸
Cl 에틸 펜타메틸렌 H
Cl 메틸 펜타메틸렌 H
Cl 에틸 펜타메틸렌 메틸
Cl 메틸 펜타메틸렌 메틸
F 에틸 테트라메틸렌 H
F 메틸 테트라메틸렌 H
F 에틸 테트라메틸렌 메틸
F 메틸 테트라메틸렌 메틸
F 에틸 펜타메틸렌 H
F 메틸 펜타메틸렌 H
F 에틸 펜타메틸렌 메틸
F 메틸 펜타메틸렌 메틸
4-SO2CH3 에틸 테트라메틸렌 H
4-SO2CH3 메틸 테트라메틸렌 H
4-SO2CH3 에틸 테트라메틸렌 메틸
4-SO2CH3 메틸 테트라메틸렌 메틸
4-SO2CH3 에틸 펜타메틸렌 H
4-SO2CH3 메틸 펜타메틸렌 H
4-SO2CH3 에틸 펜타메틸렌 메틸
4-SO2CH3 메틸 펜타메틸렌 메틸
성장호르몬(GH) 분비에 대한 뇌하수체 세포 배양 분석
15 마리의 250g 수컷 스프라구-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 각 분석에 사용하였다. 동물을 단두방법에 의해 희생시키고, 뇌하수체 전엽을 제거하고, 빙냉 배양 배지에 두었다. 뇌하수체를 여러 조각으로 절단하고, 트립신(Difco)을 이용하여 효소적으로 분해하여 연결조직을 약화시켰다. 뇌하수체 세포를 기계적 교반에 의해 분산시키고, 수거하고, 담그고, 이어서, 96-웰 플레이트(50,000 세포/웰)로 시드(seed)하였다. 배양 5일 후, 세포가 단층으로 형성되었다(70-80% 융합성(confluent)). 이어서, 세포를 배지(페놀레드 없음)를 이용하여 세척하고, 37℃에서 90분 동안 인큐베이팅시켰다. 이어서, GH 분비촉진제를 배지에 첨가함에 의해 세포가 GH를 분비시키도록 하였다. 실온에서 45분 후, 배지를 제거하고, 여과시키고, 래트의 GH의 방사면역분석이 수행될 때 까지 냉동저장하였다. 분비촉진제의 복용량을 3회 첨가시켰다. 본원에 개시된 화합물을 기술된 바와 같이 분석에서 활성화시켰다. 화합물이 GH 분비를 자극하여 GH의 기준 수준의 20% 이상의 증가 및 EC50 < 500nm을 유발하였다. 바람직한 화합물은 50% 증가 및 EC50 < 50nm를 유발하였고, 더 바람직한 화합물은 50% 증가 및 EC50 < 10nm을 유발하였다. EC50 및 효율 값은 4-인자 이론 방정식에 의해 계산되었다. 이러한 값들을 모아서, 적절한 경우, 평균 +/- 표준 편차로서 나타났다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 NHR10 또는 C1-C6알킬NHR10이고;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬이데닐(OH)R11 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)0-C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    W는 -CH2C6H4- 또는 -(CH2)m이고, 여기서, m은 1 내지 4로부터 선택된 수이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7이 함께 탄소원자에 부착되어 임의로 부분적으로 불포화된 8개 이하의 원자의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 시아노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된 -S-아릴, -아릴-아릴(K1)(K2), -0-아릴-아릴(K1)(K2), -N-아릴-아릴(K1)(K2), -S-아릴-아릴(K1)(K2), -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 K1은 할로 또는 -CF3이고, K2는 수소, 할로 또는 -CF3이고;
    Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3이 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R9가 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된 -S-아릴, -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, Q가 SO2인 화합물.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이인 화합물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이인 화합물.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 C1-3 알킬인 화합물.
  8. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, W가 (CH2)m이고, R2가 수소인 화합물.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  12. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 임의로 치환된 티에닐, 나프틸, O-페닐 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 치환체가 서로 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6-알콕시, 할로(C1-C6알킬), 할로(C1-C6알콕시), O-아릴, CONH2, CONH(C1-C6알킬), NHCO(C1-C6알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-C6알킬), NHSO2(C1-C6알킬), COOH, COO(C1-C6알킬), 히드록시, 니트로, 할로, SO2(C1-6알킬) 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  14. 제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 (CH2)m이고, m은 1 또는 2인 화합물.
  15. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 카르보시클릭 아릴인 화합물.
  16. 제 1항 또는 2항에 있어서, Q는 -C(O)-인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R3이인 화합물.
  18. 제 16항 또는 17항에 있어서, R1이인 화합물.
  19. 제 16항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 카르보시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  20. 제 16항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 C1-3 알킬인 화합물.
  21. 제 16항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬 및 C1-6알케닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 16항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, W가 (CH2)m이고, R2가 수소인 화합물.
  23. 제 16항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  24. 제 16항 내지 23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  25. 제 16항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 임의로 치환된 티에닐, 나프틸, O-페닐 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 치환체가 서로 독립적으로 C1-C6알킬, -C1-C6-알콕시, 할로(C1-C6알킬), 할로(C1-C6알콕시), O-아릴, CONH2, CONH(C1-C6알킬), NHCO(C1-C6알킬), SO2NH2, SO2NH(C1-C6알킬), NHSO2(C1-C6알킬), COOH, COO(C1-C6알킬), 히드록시, 니트로, 할로, SO2(C1-6알킬) 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  26. 제 16항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  27. 제 16항 내지 26항 중 어느 한 항에 있어서, W는 (CH2)m이고, m은 1 또는 2인 화합물.
  28. 제 16항 내지 27항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 카르보시클릭 아릴인 화합물.
  29. 제 1항 내지 28항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제조용 화합물.
  30. 제 1항 내지 28항 중 어느 한 항의 화합물 1종 이상과 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 제 1항 내지 28항 중 어느 한 항의 화합물 및 1 종 이상의 성장호르몬 분비촉진제 화합물 및(또는) 골흡수억제제를 포함하는 제약 조성물.
  32. 화학식 I의 화합물의 유효량을 내인성 성장호르몬의 증가에 의해 조절될 수 있는 생리적 상태의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 상태의 치료를 위한 제 1항의 화합물의 사용 방법.
  33. 하기 화학식 IX'의 화합물과 하기 화학식 XI'의 화합물을 커플링시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    <화학식 IX'>
    <화학식 XI'>
    상기 식들에서,
    R1은 NHR10 또는 C1-C6알킬NHR10이고;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬이데닐(OH)R11 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)0-C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    W는 -CH2C6H4- 또는 -(CH2)m이고, 여기서, m은 1 내지 4로부터 선택된 수이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R6 및 R7이 함께 탄소원자에 부착되어 임의로 부분적으로 불포화된 8개 이하의 원자의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴,임의로 치환된 -S-아릴, -아릴-아릴(K1)(K2), -0-아릴-아릴(K1)(K2), -N-아릴-아릴(K1)(K2), -S-아릴-아릴(K1)(K2), -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, K1은 할로 또는 -CF3이고, K2는 수소, 할로 또는 -CF3이고;
    Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이다.
  34. 하기 화학식 Ia'의 기를 탈보호시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    <화학식 Ia'>
    상기 식에서,
    R1은 NHR10 또는 C1-C6알킬NHR10이고;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(OH), C1-C6알킬이데닐(OH)R11 및 아미노 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알킬(O)C1-C6알킬, C(O)0-C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 임의로 치환된 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알킬(O)-C1-C6알킬아릴, C3-C8시클로알킬, (C1-C6알킬)C3-C8시클로알킬, 인돌릴, 인돌리닐, (C1-C6알킬)인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C6알킬아릴, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    W는 -CH2C6H4- 또는 -(CH2)m이고, 여기서, m은 1 내지 4로부터 선택된 수이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐로 구성된 군으로부터선택되거나, 또는 R6 및 R7이 함께 탄소원자에 부착되어 임의로 부분적으로 불포화된 8개 이하의 원자의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R8은 수소, C1-C6알킬, 아릴 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -O-아릴, 임의로 치환된 -N-아릴, 임의로 치환된 -S-아릴, -아릴-아릴(K1)(K2), -0-아릴-아릴(K1)(K2), -N-아릴-아릴(K1)(K2), -S-아릴-아릴(K1)(K2), -O-C1-C6알킬 및 C1-C6알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 K1은 할로 또는 -CF3이고, K2는 수소, 할로 또는 -CF3이고;
    Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이고;
    PG는 아미노 보호기이다.
  35. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R13은 3-페닐프로필, 페닐메톡시메틸, 3-인돌릴메틸 또는 시클로헥실메틸이고;
    R15은 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    R16 및 R17은 둘다 메틸 또는 에틸이거나, 또는 함께 탄소원자에 부착되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하고;
    R18은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되고;
    R19는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, CONH2, CONH(C1-C6알킬), NHCO(C1-C6알킬), SO2NH2, S02NH(C1-C6알킬), NHS02(C1-C6알킬), COOH, COO(C1-C6알킬), 히드록시, 니트로, 할로, S02(C1-C6알킬) 및 시아노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된, 티에닐, 나프틸, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 0-페닐 또는 페닐이고;
    Q는 -S(O)2- 또는 -C(0)-이다.
  36. 제 35항에 있어서, Q가 -S(O)2-인 화합물.
  37. 제 35항에 있어서, Q가 -C(O)-인 화합물.
  38. 제 35항 내지 37항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17이 함께 탄소원자에 부착되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하는 화합물.
  39. 제 35항 내지 37항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R17이 모두 메틸 또는 에틸인 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, 본원의 실시예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물.
  41. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시 프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-1-메틸-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-tert-부틸페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-프로필아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(4-클로로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-메틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(3-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-1-메틸-2,2-디옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산-N-에틸-N-(1-메틸-3-(4-니트로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(4-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(4-메틸페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-에틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-(3-페녹시페닐)-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산-N-(3-(3-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-에틸-N-(3-(4-플루오로페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 N-(3-(2-브로모페닐)-2,2-디옥소-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)-N-에틸아미드,
    2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[(3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일-메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드,
    2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산 (3,3-디메틸-1,1-디옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸)-에틸-아미드,
    2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[2,2-디옥소-3-페닐-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸-카르바모일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드,
    2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산[5-(4-클로로-페닐)-3,3-디메틸-1,1-디옥소-2,3-디히드로-1H-1γ6-이소티아졸-4-일메틸]-에틸아미드,
    2-(2-아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-5-페닐-펜탄산(2,2-디옥소-3-페닐-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸)-에틸아미드,
    2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{[3-(4-클로로-페닐)-2,2-디옥소-2λ6-티아-1-아자-스피로[4.4]논-3-엔-4-일메틸]-에틸-카르바모일}-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 및
    2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐-메톡시프로피온산 N-에틸-N-(2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드.
  42. 제 1항에 있어서, 2-(R)-2-(2-아미노-2-메틸프로피오닐아미노)-3-페닐메톡시-프로피온산 N-에틸-N-(1-메틸-2,2-디옥소-3-페닐-2-티아-1-아자스피로[4.5]데크-3-엔-4-일메틸)아미드, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용가능한 염이 히드로클로라이드 염인 화합물.
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