ES2271557T3 - Secretagogos dipeptidicos de la hormona del crecimiento. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: R1 es NHR10, (alquil(C1¿6) sustituido o no sustituido)NHR10 o (cicloalquil(C3¿8) sustituido o no sustituido)NHR10; R10 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), alquilo(C1¿6)(OH), alquilidenil(C1¿ 6)(OH)R11 o un grupo protector amino; R11 es alquilo(C1¿6), alquenilo(C2¿6), alquil(C1¿6)(O)alquilo(C1¿6), C(O)O¿ alquilo(C1¿6), arilo o alquilarilo(C1¿6); R2 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), arilo o alquilarilo(C1¿6); R3 es arilo sustituido o no sustituido, alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, alquil(C1¿6)(O)alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, cicloalquilo(C3¿ 8) sustituido o no sustituido, (alquil(C1¿6))cicloalquilo(C3¿8) sustituido o no sustituido, indolinilo; R4 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), arilo, alquilarilo(C1¿6) o alquenilo(C2¿6); R5 es hidrógeno, arilo, alquilarilo(C1¿6), hidroxilo, alcoxilo(C1¿6), alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, alquenilo(C2¿6) sustituidoo no sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo cicloalquilo(C3¿8) sustituido que está opcionalmente parcialmente insaturado; R8 es hidrógeno, alquilo(C1¿6) sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, (alquil(C1¿6))cicloalquilo(C3¿8) sustituido o no sustituido o alquilarilo(C1¿6) sustituido o no sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo(C1¿6), alquenilo(C2¿6), alquinilo(C2¿6), cicloalquilo(C3¿8), cicloalquenilo(C3¿8), ciano, arilo sustituido o no sustituido, ¿O¿ arilo sustituido o no sustituido, ¿N¿arilo sustituido o no sustituido, ¿S¿arilo sustituido o no sustituido, ¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿O¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿N¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿S¿aril¿arilo(K1)(K2), ¿O¿alquilo(C1¿6) o alquilarilo(C1¿6), siendo K1 halo o ¿CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o ¿CF3; o formando K1 y K2 juntos un grupo metilenodioxilo; Q es ¿S(O)2¿ o ¿C(O)¿; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Secretagogos dipeptídicos de la hormona del
crecimiento.
La hormona del crecimiento, que es secretada por
la glándula pituitaria, tiene efectos ampliamente variables en el
desarrollo del organismo. Se ha demostrado que la manipulación
artificial de los niveles de la hormona del crecimiento tiene una
significativa utilidad terapéutica. Se ha observado que la
complementación con hormona de crecimiento humana es un eficaz
tratamiento para las deficiencias de la hormona del crecimiento y
sus estados patológicos relacionados en seres humanos. Aparte de
esta aplicación, los estudios han revelado nuevas y significativas
propiedades de la hormona del crecimiento que conceden una mayor
importancia a la capacidad para controlar los niveles de la hormona
del crecimiento. Por ejemplo, estudios clínicos han indicado que la
complementación con hormona del crecimiento puede ser útil para
combatir las enfermedades asociadas al envejecimiento en seres
humanos. Se ha observado que los niveles elevados de hormona del
crecimiento en animales resultan en una mayor masa muscular magra.
Una aplicación de esta última observación podría resultar en una
mayor producción de productos cárnicos más magros o en la producción
de animales de mayor tamaño y/o más fuertes.
Aunque la hormona del crecimiento es producida
de forma natural por la glándula pituitaria, la secreción de la
hormona del crecimiento en el torrente sanguíneo está controlada por
una segunda proteína, el factor de liberación de la hormona del
crecimiento (GHRF, Growth Hormone Releasing Factor). Esta
hormona también es comúnmente conocida en la técnica como la
somatocrinina, hormona de liberación de la hormona del crecimiento
(GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone) y hormona de la
liberación del crecimiento (GRH, Growth Releasing
Hormone).
Existen dos modos de enfocar el problema de los
niveles circulatorios en aumento de la hormona del crecimiento: (1)
aumentar el nivel de la hormona humana del crecimiento directamente
en el organismo o (2) aumentar la tendencia natural del organismo a
producir la hormona del crecimiento. Esta última estrategia puede
conseguirse mediante la complementación con GHRF. Se ha demostrado
que el GHRF aumenta los niveles circulatorios de hormona del
crecimiento in vivo (Rivier, et al., Nature (Londres),
300: 276 (1982)). El efecto del GHRF, incluyendo los análogos
estructurales del mismo, en la producción de la hormona del
crecimiento ha sido ampliamente estudiado. Un obstáculo fundamental
al uso del GHRF como complemento directo es su breve duración in
vivo (L. A. Forman, et al., Journal of Clinical
Investigation, 78: 906 (1986)). Por lo tanto, las
moléculas de GHRF más potentes y/o más duraderas son deseables para
el desarrollo de agentes eficaces de cría de animales o terapéuticos
para seres humanos.
La estructura del GHRF ha sido modificada de
numerosos modos, resultando en análogos del GHRF más duraderos y/o
más potentes. Se ha demostrado que los 29 primeros aminoácidos del
terminal N son suficientes para conservar la actividad completa del
GHRF (Speiss, et al., Biochemistry, 21: 6037 (1982)). Una
estrategia ha sido la incorporación de nuevos residuos de aminoácido
D en diversas regiones de la molécula de GHRF (V. A. Lance, et
al., Biochemical and Biophysical Research Communications,
119: 265 (1984); D. H. Coy, et al., Peptides, 8 (supl.
1): 49 (1986)). Otra estrategia ha modificado la estructura
peptídica del GHRF mediante la incorporación de isoéstres con
enlaces peptídicos en la región terminal N (D. Tourwe, Jansen.
Chim. Acta, 3:3 (1985); S. J. Hocart, et al.,
Journal of Medicinal Chemistry, 33:
1954-58 (1990)). En la publicación de patente
europea 511.003, publicada el 28 de octubre de 1992, se describe una
serie de análogos muy activos de la GHRH. El documento WO 94/13696
describe una serie de compuestos de espiropiperidina que están
indicados como potenciadores de la liberación de la hormona del
crecimiento.
Además de las acciones de la GHRH, hay diversos
modos conocidos para liberar hormona del crecimiento. Por ejemplo,
los compuestos químicos tales como la arginina, la
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), el glucagón, la vasopresina, y la
hipoglicemia inducida por la insulina, así como actividades tales
como el sueño y el ejercicio, causan indirectamente la liberación de
la hormona del crecimiento de la pituitaria, actuando de algún modo
en el hipotálamo, quizás bien para disminuir la secreción de
somatostatina o para aumentar la secreción de GHRH.
En los casos en los que se desean mayores
niveles de hormona del crecimiento, el problema se ha resuelto
generalmente proporcionando hormona del crecimiento exógena o
administrando GHRH, o un compuesto de peptidilo relacionado, que
estimule la producción o la liberación de hormona del crecimiento.
En cualquier caso, la naturaleza peptidílica del compuesto ha hecho
necesario que éste sea administrado por inyección.
Se han desarrollado otros compuestos que
estimulan la liberación de hormona del crecimiento endógena, tal
como compuestos de peptidilo análogos relacionados con la GHRH.
Estos péptidos, aunque son considerablemente más pequeños que las
hormonas del crecimiento, siguen siendo susceptibles a la
inestabilidad metabólica.
La administración de péptido-6
liberador de la hormona del crecimiento hexapeptídica
(GHRP-6, Growth Hormone Releasing
Peptide-6) resulta en la secreción de hormona
del crecimiento en muchas especies, incluyendo los seres humanos.
Este péptido es uno entre una serie de péptidos sintéticos, cuyas
estructuras se basaron en la Met-enquefalina
pentapeptídica. Se ha observado que el GHRP se une específicamente a
la pituitaria, aunque la unión no implica a los receptores opioides,
de la GHRH o la somatostatina.
En los últimos años, se han realizado esfuerzos
significativos por desarrollar análogos no peptidílicos de esta
serie de compuestos. Tales compuestos, denominados secretores de la
hormona del crecimiento, deberían estar biodisponibles oralmente,
inducir a la producción o a la liberación de la hormona del
crecimiento y actuar en concierto o sinérgicamente con la GHRH.
Estos compuestos son de naturaleza no peptidílica y son, por tanto,
más estables metabólicamente que la hormona del crecimiento, la
hormona de liberación de hormona el crecimiento o los análogos de
cualquiera de estas proteínas.
Los compuestos de esta invención son
especialmente deseados debido a la mayor actividad farmacéutica
in vivo de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es NHR10,
(alquil(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O- alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, alquenilo(C_{2-6}) sustituido o
no sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está
opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF3, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF3; o formando K1 y K2 juntos
un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;
y
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
con la condición de que R1 sea
(alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10; o
R5 sea hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido;
o
R6 y R7 sean independientemente
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté
sustituido; o
R6 sea hidrógeno y R7 sea
alquilo(C_{1-6}) sustituido o
alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, puedan formar un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que esté
opcionalmente parcialmente insaturado; o
R8 sea alquilo(C_{1-6})
sustituido, arilo sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En concreto, la presente invención se refiere a
un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O- alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}); o R6 y R7, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico
de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente
insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En concreto, la presente invención también se
refiere a un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}); o R6 y R7, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico
de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente
insaturado;
R8 es alquilo(C_{1-6})
sustituido, arilo sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
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En concreto, la presente invención también se
refiere a un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté
sustituido; o
R6 es hidrógeno y R7 es
alquilo(C_{1-6}) sustituido o
alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En concreto, la presente invención también se
refiere a un grupo de compuestos de fórmula I, en la que:
R1 es (alquil(C_{1-6})
sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que
está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo
cicloalquenilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;
y
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere además a
formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I,
solos o en combinación con otros compuestos secretores de la hormona
del crecimiento y/o en combinación con agentes antirresortivos óseos
adecuados, y al uso de dichos compuestos y/o formulaciones al menos
para el aumento de los niveles endógenos de la hormona del
crecimiento en un mamífero.
La presente invención se refiere además al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una
condición fisiológica que pueda ser modulada por un aumento en la
hormona del crecimiento endógena.
El compuesto de fórmula II es una realización
preferida de la invención.
en la
que
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son como se
definen para la fórmula I anterior, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización preferida de la invención es un
compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
R12 es hidrógeno, metilo o etilo;
R13 es arilo sustituido o no sustituido,
3-arilpropilo sustituido o no sustituido,
2-ariletilo sustituido o no sustituido,
arilmetoximetilo sustituido o no sustituido,
3-indolilmetilo sustituido o no sustituido, o
ciclohexilmetilo sustituido o no sustituido;
R19 es tienilo, naftilo, tiazolilo, oxazolilo,
piridilo, O-fenilo o fenilo, que están o no están
sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
alcoxilo(C_{1-6}), CONH_{2},
CONH(alquilo(C_{1-6})),
NHCO(alquilo(C_{1-6})),
SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NH(alquilo(C_{1-6})),
NHSO_{2}(alquilo(C_{1-6})), COOH,
COO(alquilo(C_{1-6})), hidroxilo,
nitro, halo,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
SO_{2}CF_{3}, OCF_{3}, CF_{3} y ciano; y bien
R15 es hidroxilo, metoxilo,
2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con
el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de
ciclopentano o ciclohexano; y
R18 es hidrógeno, metilo, etilo o
arilmetilo;
o
R15 es hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxilo,
2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R16 y R17 son ambos metilo o etilo, o junto con
el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de
ciclopentano o ciclohexano; y
R18 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, pentilo,
arilmetilo, 1-ariletilo,
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
2-fluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2-difluoroetilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo,
2,2,2-trifluoroetilo, -CH_{2}CONH_{2} o
-CH_{2}CON(CH_{3})_{2};
o
R15 es hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxilo,
2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R16 y R17 son ambos fluorometilo,
trifluorometilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo; o R16 es hidrógeno y R17 es
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o
3,3,3-trifluoropropilo; o R16 y R17, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de
fluorociclohexano o difluorociclohexano;
\newpage
R18 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, pentilo,
arilmetilo, 1-ariletilo,
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
2-fluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2-difluoroetilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo,
2,2,2-trifluoroetilo, -CH_{2}CONH_{2} o
-CH_{2}CON(CH_{3})_{2};
Otra realización preferida de la invención es un
compuesto de fórmula IIIA o fórmula IIIB:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
R12, R13 y R19 son como se definen para la
fórmula III y
R15 es hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxilo,
2-hidroxietilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo;
R16 y R17 son hidrógeno, metilo, etilo,
fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo, o junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopentano,
ciclohexano, fluorociclohexano o difluorociclohexano; y
R18 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, pentilo,
arilmetilo, 1-ariletilo,
2-metoxietilo, 2-hidroxietilo,
2-fluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2-difluoroetilo, 3-fluoropropilo,
4-fluorobutilo,
2,2,2-trifluoroetilo, -CH_{2}CONH_{2} o
-CH_{2}CON(CH_{3})_{2};
La presente invención se refiere además a
compuestos de fórmula IV y a sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en los que R12 a R19 tienen la misma
definición que en la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula IVA y de fórmula IVB, y a sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R12 a R19
tienen la misma definición que en la fórmula IIIA y la fórmula
IIIB:
La presente invención se refiere además a
procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I.
Los términos y las abreviaturas usados en la
presente memoria tienen sus significados normales a no ser que se
designe algo distinto. Por ejemplo, "ºC" se refiere a grados
Celsius; "N" se refiere a normal o normalidad; "mmol" se
refiere a milimol y "mmoles" a milimoles; "g" se refiere a
gramo o gramos; "ml" se refiere a mililitro o mililitros;
"M" se refiere a molar o molaridad; "EM" se refiere a
espectrometría de masas; "FDMS" se refiere a espectrometría de
masas de desorción por campo (Field Desorption Mass
Spectrometry); "IS" se refiere a ionización por
pulverización iónica (Ion Spray Ionization); "EI" se
refiere a ionización por impacto de electrones (Electron Impact
Ionization); "UV" se refiere a espectroscopia ultravioleta;
"IR" se refiere a espectroscopia infrarroja; y "RMN" se
refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
"TBTU" se refiere a tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-pentametilen-uronio.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo(C_{1-6})" se refiere a
cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de
1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, isopentilo y hexilo. El término
"alquilo(C_{1-6})" incluye dentro de
su definición al término
"alquilo(C_{1-4})".
El término
"alquilo(C_{1-6}) sustituido"
significa un grupo alquilo(C_{1-6}) según
lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o más,
preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo
(preferiblemente, cloro o flúor), hidroxilo,
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
-SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o
NO_{2}.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquenilo(C_{2-6})" se refiere a
cadenas alifáticas insaturadas monovalentes lineales o ramificadas
de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen al menos un enlace doble
carbono-carbono, e incluye, pero no se limita a,
etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo,
isopentenilo y hexenilo. El término
"alquenilo(C_{2-6})" incluye dentro de
su definición al termino
"alquenilo(C_{2-4})".
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquinilo(C_{2-6})" se refiere a
cadenas alifáticas insaturadas monovalentes lineales o ramificadas
de 2 a 6 átomos de carbono, que incluyen al menos un enlace triple
carbono-carbono, e incluye, pero no se limita a,
etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, isopentinilo y
hexinilo. El término
"alquinilo(C_{2-6})" incluye dentro de
su definición al termino
"alquinilo(C_{2-4})".
El término
"alquenilo(C_{2-4}) sustituido"
significa un grupo alquenilo(C_{2-4}) según
lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o más,
preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo
(preferiblemente cloro o flúor), hidroxilo,
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
-SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o
NO_{2}.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cicloalquilo" se refiere a cadenas cicladas de 3 a 8 átomos de
carbono, e incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
El término
"cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido"
significa un grupo cicloalquilo(C_{3-8})
según lo definido anteriormente que ha sido sustituido por uno o
más, preferiblemente, de uno a tres grupos seleccionados entre halo
(preferiblemente cloro o flúor),
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
-SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2} o
NO_{2}.
El término "halo" significa cloro, flúor,
bromo o yodo. Lo más preferible es que halo sea flúor o cloro.
"Alcoxilo(C_{1-6})"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a
seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos
alcoxilo(C_{1-6}) más comunes incluyen
metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo,
t-butoxilo, pentoxilo y similares. El término
"alcoxilo(C_{1-6})" incluye dentro de
su definición al término
"alcoxilo(C_{1-4})".
"Alcanoilo(C_{2-6})"
representa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a
cinco átomos de carbono unidos a través de un resto carbonilo. Los
grupos alcanoilo(C_{2-6}) más comunes
incluyen etanoilo (también denominado acetilo), propanoilo,
isopropanoilo, butanoilo, t-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo
y similares.
"Alquilidenilo(C_{1-6})"
se refiere a una cadena alifática saturada divalente lineal o
ramificada de uno a seis átomos de carbono, e incluye, pero no se
limita a, metilenilo, etilenilo, propilenilo, isopropilenilo,
butilenilo, isobutilenilo, t-butilenilo, pentilenilo,
isopentilenilo, hexilenilo y similares.
El término "arilo" representa un anillo o
anillos aromáticos y residuos aromáticos de anillos mono- o
bicíclicos de 5 a 7 miembros con 1 a 4 heteroátomos (un
"heteroarilo") que incluyen pero no se limitan a grupos tales
como fenilo, naftilo, bifenilo, tiofenilo (también conocido como
tienilo), benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo,
indolilo, piridilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo y
similares.
Los términos "arilo sustituido",
"N-arilo sustituido" y
"S-arilo sustituido" significan que cada uno de
los respectivos grupos arilo (pudiendo el grupo arilo contener
heteroátomos según lo descrito anteriormente) está sustituido, en
cualquier posición disponible, por de uno a cuatro sustituyentes,
independientemente seleccionados del grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), -OCF_{3},
amida, arilo, ariloxilo,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
SO_{2}CF_{3}, NHamida, carboxamida, sulfonamida, NHsulfonamida,
imida, hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o
fluoro)metilo y ciano. El anillo aromático puede estar unido
a cualquier átomo o heteroátomo de carbono que proporcione una
estructura estable. El grupo 3,4-metilenodioxifenilo
está englobado en esta definición.
El término
"alquilarilo(C_{1-6}) no sustituido"
significa un grupo alquilo(C_{1-6}) no
sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo
arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos
alquilarilo(C_{1-6}) no sustituidos
preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no
sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e
independientemente, en los grupos
alquilarilo(C_{1-6}) no sustituidos
preferidos, el grupo arilo es seleccionado entre fenilo, tiazolilo,
piridilo, naftilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo e indolilo.
El término
"alquilarilo(C_{1-6}) sustituido"
significa bien un grupo alquilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido, según lo definido anteriormente,
enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente
o un grupo alquilo(C_{1-6}) sustituido
según lo definido anteriormente enlazado a un grupo arilo no
sustituido según lo definido anteriormente. En los compuestos
preferidos de la invención,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido denota un
grupo alquilo(C_{1-6}) según lo definido
anteriormente, enlazado a un grupo arilo sustituido según lo
definido anteriormente. En los grupos
alquilarilo(C_{1-6}) sustituidos más
preferidos, el resto alquilo(C_{1-6}) no
sustituido tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Además, e
independientemente, en los grupos
alquilarilo(C_{1-6}) sustituidos más
preferidos, el grupo arilo sustituido se selecciona entre fenilo,
tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo o
indolilo sustituido, en cualquier posición disponible, por de uno a
cuatro, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o
flúor), alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
-SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxilo,
tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo,
benzofuranilo.
El término
"(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
no sustituido" significa un grupo
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6}))
no sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo
arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
no sustituidos preferidos, el resto
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6}))
no sustituido es
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-,
siendo lo más preferible que sea
-CH_{2}-O-CH_{2}-. Además, e
independientemente, en los grupos
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
no sustituidos preferidos, el grupo arilo se selecciona entre
fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo e indolilo.
El término
"(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
sustituido" significa un grupo
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6}))
bien sustituido o no sustituido, según lo definido anteriormente,
enlazado a un grupo arilo sustituido según lo definido anteriormente
o un grupo
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6}))
sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo
arilo no sustituido según lo definido anteriormente. En los
compuestos preferidos de la invención,
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
sustituido denota un grupo
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6})),
según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo arilo
sustituido según lo definido anteriormente. En los grupos
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
sustituidos más preferidos, el resto
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilo(C_{1-6}))
no sustituido es
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-,
siendo lo más preferible que sea
-CH_{2}-O-CH_{2}-. Además, e
independientemente, en los grupos
(alquil(C_{1-6}))O-(alquilarilo(C_{1-6}))
sustituidos más preferidos, el grupo arilo sustituido se selecciona
entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo e indolilo sustituido, en cualquier posición disponible,
por de uno a cuatro, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes
independientemente seleccionados entre halo (preferiblemente cloro o
flúor), alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, NO_{2}, fenilo, fenoxilo,
tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, benzotiofenilo,
benzofuranilo.
\newpage
El término
"(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
no sustituido" significa un grupo
alquilo(C_{1-6}), según lo definido
anteriormente, enlazado a un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido según
lo definido anteriormente. En los grupos
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
no sustituidos preferidos, el resto
alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a
3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
no sustituidos preferidos, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) es ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
El término
"(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido" significa un grupo
alquilo(C_{1-6}) bien sustituido o no
sustituido, según lo definido anteriormente, enlazado a un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido según lo
definido anteriormente o un grupo
alquilo(C_{1-6}) sustituido, según lo
definido anteriormente, enlazado a un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) no sustituido según
lo definido anteriormente. En los compuestos preferidos de la
invención,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido denota un grupo
alquilo(C_{1-6}), según lo definido
anteriormente, enlazado a un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido según lo
definido anteriormente. En los grupos
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituidos más preferidos, el resto
alquilo(C_{1-6}) no sustituido tiene de 1 a
3 átomos de carbono. Además, e independientemente, en los grupos
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituidos más preferidos, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido es
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo sustituido, en cualquier
posición disponible, por al menos uno y preferiblemente de uno a
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre halo
(preferiblemente cloro o flúor),
alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), ciano,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
OCF_{3}, CF_{3}, CONH_{2}, CON(CH_{3})_{2},
NO_{2}, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo,
furanilo, benzotiofenilo, benzofuranilo.
El término "-O-arilo"
significa un sustituyente ariloxilo que está enlazado a la molécula
primaria a través del grupo O. El término
"-O-arilo sustituido o no sustituido" significa
que el grupo arilo del sustituyente de -O-arilo está
o no está sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo constituido por
alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), OCF_{3},
amida, arilo, ariloxilo,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})), NHamida,
CF_{3}SO_{2}, carboxamida, sulfonamida, NHsulfonamida, imida,
hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o
fluoro)metilo y ciano.
El término
"-aril-arilo(K1)(K2)" se refiere a un
grupo arilo sustituido por otro grupo arilo, estando dicho grupo
arilo adicional disustituido por K1 y K2. K1 se define para que
incluya halo y -CF_{3}, y K2 se define para que incluya hidrógeno,
halo y -CF_{3}. Alternativamente, K1 y K2 pueden formar juntos un
grupo metilenodioxilo. De manera similar, los términos
"-O-aril-arilo(K1)(K2)",
"-N-aril-arilo(K1)(K2)"
y
"-S-aril-arilo(K1)(K2)"
son definidos de la misma manera. Por ejemplo, el término
"-O-aril-arilo(K1)(K2)"
significa un sustituyente ariloxilo según lo definido anteriormente
que está sustituido por un grupo arilo adicional, estando dicho
grupo arilo adicional disustituido por K1 y K2. K1 y K2 son según lo
definido inmediatamente antes.
El término "grupo protector carboxilo" como
se usa en la presente memoria se refiere a sustituyentes del grupo
carboxilo empleados comúnmente para bloquear o proteger la
funcionalidad carboxilo mientras que otros grupos funcionales del
compuesto reaccionan. Los ejemplos de tales grupos protectores
incluyen metilo, etilo, p-nitrobencilo,
p-metilbencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo,
3,4-metilen-dioxibencilo,
benzhidrilo,
4,4'-dimetoxi-benzhidrilo,
2,2',4,4'-tetrametoxibenzhidrilo, t-butilo,
t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo,
4,4'-dimetoxitritilo,
4,4',4''-trimetoxitritilo,
2-fenilprop-2-ilo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenacilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-(di(n-butil)metilsilil)etilo,
p-toluenosulfoniletilo,
4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo
y similares. Un grupo protector carboxilo preferido para la práctica
de la presente invención es metilo o etilo. En E. Haslam,
supra, Capítulo 5 y T.W. Greene et al., supra,
capítulo 5, se pueden encontrar más ejemplos de estos grupos.
El término "grupo protector amino" como se
usa en la presente memoria se refiere a sustituyentes del grupo
amino empleados comúnmente para bloquear o proteger la funcionalidad
amino mientras que otros grupos funcionales del compuesto
reaccionan. Los ejemplos de tales grupos protectores amino pueden
encontrarse en T. W. Greene, et al., supra.
Los ejemplos de tales grupos protectores amino
incluyen, pero no se limitan a, formilo, tritilo, ftalimido,
tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo y grupos
bloqueantes de tipo uretano tales como benciloxicarbonilo,
4-fenilbenciloxicarbonilo,
2-metilbenciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-fluorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
2,4-diclorobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxicarbonilo, n-butoxicarbonilo,
(NBoc) t-butoxicarbonilo,
1,1-difenilet-1-iloxicarbonilo,
1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo,
2-fenilprop-2-iloxicarbonilo,
2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo,
ciclopentaniloxicarbonilo,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)-etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo,
fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC),
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-bencisoxalilmetoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2-etinil-2-propoxicarbonilo,
ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benciloxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo y
similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo,
2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina y
similares son grupos protectores amino.
El grupo protector amino que se emplee no tiene
habitualmente una importancia fundamental, siempre y cuando el grupo
amino derivado sea estable a la condición de las posteriores
reacciones en otras posiciones de la molécula intermedia y que pueda
ser retirado selectivamente en el momento apropiado sin interrumpir
al resto de la molécula, incluyendo cualquier otro grupo protector
amino. Un grupo protector amino preferido para la práctica de la
presente invención es el t-butoxicarbonilo (NBoc). En E.
Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", (J. G. W.
McOmie, ed., 1973), capítulo 2; y T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis" (1991), capítulo 7, se
describen otros ejemplos de grupos referidos por los términos
anteriores.
El término "grupo activador" como se usa en
la presente memoria se refiere a un grupo saliente que, cuando se
toma con el grupo carbonilo (-C=O) al que está enlazado, tiene mayor
probabilidad de tomar parte en una reacción de acilación que en el
caso de que el grupo no estuviera presente, como en el ácido libre.
Tales grupos activadores son conocidos por aquéllos expertos en la
técnica y pueden ser, por ejemplo, succinimidoxilo, ftalimidoxilo,
benzotriazoliloxilo, azido, cloro, bromo, flúor o
-O-CO-(alquilo(C_{4-7})).
En un grupo de los compuestos más preferidos de
fórmula I, R1 es (alquil(C_{1-6}))NHR10,
siendo R10 seleccionado entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}). En los compuestos más
preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula
-C(CH_{3})_{2}NH_{2}.
En otro grupo de compuestos más preferidos de
fórmula I, en la que R1 es (alquil(C_{1-6})
sustituido)NHR10, R10 se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}), y el grupo
alquilo(C_{1-6}) sustituido es un grupo
alquilo(C_{1-5}), más preferiblemente
ramificado, y que está sustituido por de 1 a 3 átomos halo, lo más
preferible, átomos de flúor. Los ejemplos de los grupos R1 más
preferidos incluyen -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2},
-C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2},
-C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2},
-C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}
NH_{2} y -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2}. En los compuestos más preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2}.
NH_{2} y -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2}. En los compuestos más preferidos de la invención, R1 es un grupo de fórmula -C(CH_{2}F)_{2}NH_{2}.
En otro grupo alternativo de compuestos más
preferidos de fórmula I en la que R1 es
(alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10,
R1 es -C(CH_{3})(CH_{2}OH)NH_{2}.
En otro grupo de compuestos más preferidos de
fórmula I en la que R1 es
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10, R10 se selecciona entre hidrógeno y
alquilo(C_{1-6}), y el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) no está sustituido.
Todavía más preferible es que el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sea tal que los
grupos carbonilo y -NHR10 estén conectados en el mismo átomo de
carbono. Los ejemplos de grupos R1 más preferidos de este tipo
incluyen
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En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R2 es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}),
preferiblemente, metilo. En los compuestos más preferidos de la
invención, R2 es hidrógeno.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R3 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido o un grupo
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido, en el que:
el resto
alquilo(C_{1-6}) del grupo
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido es metilo, etilo o propilo;
el resto
alquil(C_{1-6}))(O)-alquilo(C_{1-6})
del grupo
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido es un resto de fórmula
-CH_{2}OCH_{2}-;
el resto arilo de dichos grupos se selecciona
entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo e indolilo que está o no está sustituido por de uno a
tres grupos independientemente seleccionados entre halo
(preferiblemente, cloro o flúor), metilo, metoxilo, ciano,
SO_{2}Me, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Lo más preferible
es que el resto arilo no sustituido sea fenilo, naftilo, tiazolilo o
indolilo, y el resto arilo sustituido de dichos grupos sea
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,6-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-metilfenilo,
2,6-difluoro-3-metilfenilo,
3,6-difluoro-2-clorofenilo,
2-fluoro-6-clorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
2,6-difluoro-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo,
2-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo,
4-metanosulfonilfenilo y
2-metiltiazolilo.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R4 es hidrógeno o alquilo(C_{1-6}). En los
compuestos más preferidos de la invención, R4 es hidrógeno o
metilo.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R5 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
hidroxilo, alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo, preferiblemente, flúor o cloro. En los
compuestos más preferidos de la invención, R5 es hidrógeno, metilo,
etilo, i-propilo, n-propilo,
2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo,
2,2,2-trifluoroetilo, hidroxilo o metoxilo.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R6 y R7 son independientemente grupos
alquilo(C_{1-6}); o R6 y R7 son
independientemente alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}), en el que uno o ambos
grupos están sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es
hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7 forman juntos un anillo
carbocíclico de hasta 8 átomos, o R6 y R7 junto con los átomos de
carbono a los que están enlazados pueden formar un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) que está
opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno,
dos o tres átomos halo. En los compuestos más preferidos de la
invención, R6 y R7 son ambos metilo, etilo, fluorometilo,
trifluorometilo, 2-fluoroetilo o
2,2,2-trifluoroetilo; o R6 es hidrógeno y R7 es
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o
3,3,3-trifluoropropilo; o R6 y R7 forman juntos un
anillo de ciclohexano, ciclopentano, fluorociclohexano o
difluorociclohexano.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R8 es hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})(cicloalquilo(C_{3-8})),
bencilo, 1-feniletilo,
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, metoxilo, CONH_{2} o CON(CH_{3})_{2},
o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres
átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo.
Los átomos halo son preferiblemente flúor o cloro. En los compuestos
más preferidos de la invención, R8 es hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, ciclopropilmetilo,
1-feniletilo, bencilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,3-trifluoropropilo, CH_{2}CONH_{2},
CH_{2}CON(CH_{3})_{2}.
En los compuestos más preferidos de fórmula I,
R9 es alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}), arilo sustituido o
no sustituido, -O-arilo sustituido o no sustituido o
-aril-arilo(K1)(K2), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y K2
juntos un grupo metilenodioxilo.
En los compuestos preferidos de la invención en
los que R9 es un grupo alquilo(C_{1-6}), R9
es más preferiblemente metilo o isopropilo.
En los compuestos preferidos de la invención en
los que R9 es un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}), R9 es más
preferiblemente ciclohexilo. En los compuestos preferidos de la
invención en los que R9 es un grupo
-aril-arilo(K1)(K2), R9 es un grupo
-fenil-fenilo(K1)(K2) o
-fenil-tienilo(K1)(K2), y lo más preferible
es que sea -fenil-fluorofenilo,
-fenil-clorofenilo,
-fenil-trifluorometilfenilo,
-fenil-(3,4-metilenodioxifenilo) o
-fenil-clorotienilo.
En los compuestos preferidos de la invención en
los que R9 es un arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
-O-arilo sustituido o no sustituido, dicho resto
arilo sustituido o no sustituido es fenilo, naftilo, piridilo,
tienilo, tiazolilo u oxazolilo; más preferiblemente, fenilo. Los
sustituyentes opcionales preferidos son halo (preferiblemente,
cloro, flúor o bromo), metilo, etilo, propilo, t-butilo,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, ciano,
metilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo,
oxazolilo, nitro, CONH_{2}, furanilo, benzotiofenilo y
benzofuranilo. En los compuestos más preferidos de la invención en
los que R9 es un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo
-O-arilo sustituido o no sustituido, R9 se
selecciona entre fenilo, 4-metilsulfonilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-bromofenilo, 3-bromofenilo,
2-bromofenilo, 4-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-fenilfenilo,
3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo,
3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo,
4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxilo,
4-clorofenoxilo, 2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
4-etilfenilo, 4-etoxifenilo,
3,4,5-trifluorometilo,
3-fluoro-4-clorofenilo
y 4-carbamoilfenilo.
Se entenderá que las definiciones preferidas
ofrecidas anteriormente respecto a R2, R3, R5, R6, R7, R8 y R9 de
las fórmulas I y II son aplicables a los sustituyentes
pertenecientes a las definiciones en las correspondientes posiciones
en las fórmulas III, IIIA, IV y IVA, es decir, las posiciones R12,
R13, R15, R16, R17, R18 y R19, respectivamente.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención son aquéllos expuestos en las siguientes tablas I a XIX, y
las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos:
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Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante un número de rutas, muchas de las cuales son
conocidas por aquéllos expertos en la técnica. El orden concreto de
las etapas que se van a emplear en la síntesis de los compuestos de
fórmula I depende del compuesto por ser sintetizado, del material
inicial empleado y de la labilidad relativa de los diversos restos
sustituidos.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias
sintéticas, puede que sea necesario o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas en cuestión.
Esto se puede conseguir empleando grupos protectores convencionales
según lo descrito anteriormente.
Los compuestos usados en el procedimiento de la
presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Como
consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la
presente invención tienen lugar como racematos, mezclas de
enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como
diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas las formas
asimétricas, isómeros individuales y combinaciones de los mismos
pertenecen al alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan en la
presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para
denotar la configuración específica de un centro quiral. El término
"R" (Rectus) se refiere a aquella configuración de un
centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj
de las prioridades de grupo (de la más alta a la segunda más baja),
cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más
baja. El término "S" (Sinester) se refiere a aquella
configuración de un centro quiral con una relación en el sentido
contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la
más alta a la segunda más baja), cuando se mira a lo largo del
enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los
grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente de los
números atómicos). En "Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice", J. H., Fletcher, et al., eds.,
1974, en las páginas 103-120, hay una lista parcial
de prioridades y se trata la estereoquímica.
Además del sistema (R)-(S), el sistema
D-L más antiguo también se usa en este documento
para indicar la configuración absoluta, especialmente, en referencia
a aminoácidos. En este sistema, se orienta una fórmula de proyección
de Fischer de manera que el carbono número 1 de la cadena principal
se encuentra en la parte superior. El prefijo "D" se usa para
representar la configuración absoluta del isómero en la que el grupo
funcional (determinante) está a la derecha del átomo de carbono del
centro quiral y "L" la del isómero en el que éste está a la
izquierda.
Para preparar un isómero óptico preferentemente
frente a su enantiómero, hay un número de rutas disponible. Como
ejemplo, se puede preparar una mezcla de enantiómeros, y luego se
pueden separar los dos enantiómeros. Un procedimiento comúnmente
empleado para la resolución de la muestra racémica (o la mezcla de
enantiómeros) en los enantiómeros individuales es convertir primero
los enantiómeros en diastereómeros por medio de la formación de una
sal con un ácido o una base ópticamente activo. Estos diastereómeros
pueden ser luego separados usando una solubilidad diferencial, una
cristalización fraccional, cromatografía o similares. En J. Jacques,
et al., "Enantiomers, Racema- tes, and
Resolutions" (1991), se pueden encontrar más datos con respecto a
la resolución de mezclas enantioméricas.
Un material inicial representativo para esta
síntesis es un compuesto de fórmula Va, que puede hacerse reaccionar
con una etinilamina de fórmula VI, con R6 y R7 como se definen en la
fórmula I, mediante procedimientos conocidos en la técnica para
producir un compuesto de fórmula VII. Alternativamente, se puede
acoplar un compuesto de fórmula Vb con un compuesto de fórmula VI,
usando agentes activadores para las reacciones de
N-acilación conocidas en al técnica, como HOBT, DCC,
EDC, cloruro de oxalilo, TBTU u otros reactivos de acoplamiento
conocidos por los expertos en la técnica, para dar como resultado un
compuesto de fórmula VII. El preferido para la práctica de la
presente invención es el TBTU. Los productos intermedios de fórmula
Vb y VI se encuentran disponibles comercialmente o pueden ser
preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Los
compuestos intermedios de fórmula Va pueden ser preparados a partir
de compuestos comerciales mediante procedimientos estándar según lo
descrito en Tetrahedron Lett. 25 (1984),
4553-4556.
Se puede hidratar un compuesto de fórmula VII
mediante procedimientos estándar para producir un compuesto de
fórmula VIII y posteriormente, ciclarlo mediante un tratamiento con
un agente de desprotonización, tal como hidruro de sodio,
opcionalmente, en presencia de una agente alquilante para producir
un compuesto de fórmula IX. El tratamiento del compuesto resultante
con un reactivo de brominación, tal como N-bromosuccinimida,
resulta en un compuesto de fórmula X. La reacción con una amina
genera compuestos de fórmula XI. Las reacciones representativas se
proporcionan en el esquema A que figura a continuación. En
Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192, se
describe un ejemplo de fórmula IX, en la que Q es SO_{2}, R8 es
hidrógeno y R9 es 4-clorofenilo.
Esquema
A
El esquema B muestra una síntesis alternativa
para los productos intermedios de acetilo de fórmula VIII:
Esquema
B
Los ésteres de aminoácidos de fórmula VI,
preferiblemente, metil- o etilésteres, son acoplados con derivados
de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos de fórmula V
(significando R20 OH o Cl, respectivamente) mediante procedimientos
descritos en el esquema A para proporcionar productos intermedios de
fórmula VIIa. Los ésteres son hidrolizados mediante procedimientos
estándar para proporcionar ácidos carboxílicos de fórmula VIIb.
Éstos son tratados con compuestos organometálicos de metilo para
preparar los compuestos intermedios de acetilo de fórmula VIII. Los
reactivos organometálicos preferidos son reactivos de metilo de
Grignard (M = MgCl, MgBr o MgI) o de metil-litio (M
= Li), siendo los más preferidos los de metil-litio.
Los ejemplos para esta reacción son conocidos a partir del material
publicado, p.ej., J. Org. Chem. 58 (1993),
4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron
Lett. 35 (1994), 3745. En un procedimiento preferido, se
trata una solución del ácido carboxílico en un disolvente como THF o
DME con un exceso de metil-litio en dietiléter a una
temperatura menor de -60ºC, siguiendo con un calentamiento hasta la
temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I, en los que m = 2,
pueden prepararse según lo mostrado en el esquema C que figura a
continuación:
Esquema
C
Se obtiene un compuesto de fórmula XII mediante
el tratamiento de una metilamina desprotegida con un agente de
desprotonización como el butil-litio según lo
descrito, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 35(24),
1994, 4067-70. El "GP" sustituyente significa
un grupo protector, conocido por los técnicos, siendo el resto de
sustituyentes según lo definido por la fórmula I en la presente
memoria. Un grupo protector preferido es el grupo BOC u otro grupo
N-protector conocido en la técnica y estable en las
condiciones de la reacción. Se trata un compuesto de fórmula X con
un compuesto de fórmula XII para producir un compuesto de fórmula
XIa.
Se entenderá que el grupo de bromo del compuesto
de fórmula X puede ser de hecho cualquier grupo saliente adecuado
según lo definido en la presente memoria.
El término "grupo saliente" se refiere a un
grupo de átomos que es desplazado de un átomo de carbono por el
ataque de un nucleófilo en una reacción de sustitución nucleofílica.
Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, cloro y yodo,
bencenosulfoniloxilo, metanosulfoniloxilo y toluenosulfoniloxilo. El
término "grupo saliente" incluye grupos activadores según lo
descrito anteriormente.
En el siguiente esquema D, se proporciona una
segunda parte de la síntesis global de los compuestos de fórmula
I.
Un material inicial representativo para esta
síntesis es un compuesto de fórmula XIIIa, que puede ser un derivado
protegido químicamente del aminoácido serina. "Protegido
químicamente" quiere significar que los grupos funcionales tanto
amino como carboxilo han sido protegidos adecuadamente con el fin de
facilitar más reacciones con esta molécula. Tales reacciones de
protección son conocidas por aquéllos expertos en la técnica y
pueden ser aplicadas a otros materiales iniciales adecuados. Los
productos intermedios de fórmula XIIIa se encuentran disponibles
comercialmente o pueden ser preparados mediante las síntesis
estándar de aminoácidos. Tales síntesis son conocidas por los
expertos habituales en la técnica y se encuentran descritas, por
ejemplo, en "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids", (G. C.
Chapman ed., 1985). El grupo amino protegido puede ser desprotegido
específicamente, p.ej., si el GP es un grupo Boc, usando ácido
trifluoroacético y cloruro de metileno para permitir otras
reacciones con este grupo funcional amino. Esta reacción de
desprotección da como resultado un compuesto de fórmula XIIIb.
Un compuesto de fórmula XIIIb puede ser entonces
N-acilado con un compuesto protegido por amino de
fórmula XIV, por ejemplo,
HOOC-(alquil(C_{1-6}))NHR10 o
HOOC-(alquil(C_{1-6})
sustituido)NHR10 o
HOOC-(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10, en los que R10 es un grupo protector amino
(GP), para producir un compuesto de fórmula XIIIc.
Los compuestos de fórmula XIV se encuentran
comercialmente disponibles o se preparan fácilmente a partir de
materiales iniciales disponibles adecuados. El grupo carboxilo
protegido del compuesto de fórmula XIIIc es luego desprotegido
selectivamente, comúnmente, usando hidróxido de litio, para generar
un compuesto de fórmula XIII. Entonces se acopla un compuesto de
fórmula XIII con un compuesto de fórmula XI y se desprotege
posteriormente para generar un compuesto de fórmula Ia.
En el esquema D que figura a continuación, se
proporcionan las reacciones representativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
\newpage
En el esquema E que figura a continuación, se
muestra una síntesis alternativa para los compuestos de fórmula
Ia:
Esquema
E
Se desprotege selectivamente un compuesto de
fórmula XIIIa, según lo definido para el esquema D, comúnmente
usando hidróxido de litio, para generar un compuesto de fórmula
XIIId que puede ser empleado para N-acilar un
compuesto de fórmula XI, generando un compuesto de fórmula XV. La
posterior desprotección resulta en un compuesto de fórmula XVa.
Luego se acopla un compuesto de fórmula XVa con un compuesto de
fórmula XIV, según lo definido para el esquema D, y posteriormente,
se desprotege para generar un compuesto de fórmula I.
Los agentes activadores adecuados para las
reacciones de N-acilación del esquema D y el esquema
E son conocidas en la técnica e incluyen DCC, HOBT, EDC y cloruro de
oxalilo. Los preferidos para la práctica de la presente invención
son HOBT o TBTU.
También se pueden preparar mediante las rutas
descritas en el esquema D y el esquema E los compuestos de fórmula
XIII en los que el material inicial XIIIa es metiléster de ácido
2-Nboc-amino-5-arilpentanoico
opcionalmente sustituido, metiléster de ácido
2-Nboc-amino-4-arilbutanoico
opcionalmente sustituido o metiléster de ácido
2-Nboc-amino-3-(3-indolil)-propiónico.
Los compuestos de fórmula XIb también pueden ser
empleados en las reacciones descritas en el esquema D y esquema
E.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Q de los
esquemas A a E son según lo definido para la fórmula I.
El intervalo de temperatura de reacción
preferido empleado en estas reacciones está entre -40 y 150ºC, y el
intervalo más preferido está entre 10 y 40ºC. Estas reacciones
pueden ser llevadas a cabo convenientemente in situ, sin el
aislamiento del compuesto en cuestión tras su preparación.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles para modular la secreción de la hormona del crecimiento y
como herramientas de investigación.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad
secretora de la hormona del crecimiento. La actividad secretora de
la hormona del crecimiento puede ser determinada usando un ensayo
típico que puede emplear células pituitarias establecidas en
cultivo, seguidas por un desafío con los diversos compuestos de
fórmula I y los niveles de hormona del crecimiento determinados en
consecuencia. Los niveles de hormona del crecimiento pueden ser
calculados usando diversas técnicas de radioinmunoanálisis conocidas
por aquéllos expertos en la técnica. En la presente memoria, se
detalla un ejemplo de tal análisis.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I
encuentran un uso en el tratamiento de condiciones fisiológicas que
están moduladas o mejoradas por un aumento en la hormona del
crecimiento endógena. En concreto, los compuestos de fórmula I son
útiles en el tratamiento de condiciones o enfermedades que causan o
están mediadas por deficiencias y enfermedades de la hormona del
crecimiento asociadas con el envejecimiento en los seres humanos.
Los compuestos de fórmula I son, por consiguiente, útiles en el
tratamiento de la osteoporosis, la poca estatura fisiológica
incluyendo a niños con deficiencia de hormona del crecimiento y la
poca estatura asociada con una enfermedad crónica, el retraso en el
crecimiento asociado con el síndrome de
Prader-Willi, el retraso en el crecimiento
intrauterino, la disfunción pulmonar y la dependencia de un
ventilador, la resistencia a la insulina, la caquexia y la pérdida
de proteínas debido a una enfermedad crónica tal como el cáncer o el
SIDA, así como la insuficiencia cardíaca congestiva. Por
consiguiente, los compuestos de fórmula I encuentran un uso en
mejorar la fuerza muscular y la movilidad, la homeostasis
metabólica, la homeostasis renal, especialmente, en los ancianos, en
acelerar la recuperación de pacientes que hayan sufrido un trauma
especialmente una cirugía mayor, en mejorar un equilibrio energético
negativo en un paciente, en acelerar la reparación de fracturas
óseas, en prevenir los efectos secundarios catabólicos asociados con
una terapia, en la atenuación de las respuestas catabólicas de las
proteínas tras una cirugía mayor, en la aceleración de la
cicatrización de heridas y el tratamiento de pacientes
inmunosuprimidos. En cuanto a esto, los compuestos de fórmula I
también encuentran uso en la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, en
concreto, el tratamiento terapéutico de condiciones o enfermedades
que causen o estén mediadas por deficiencias o enfermedades de la
hormona del crecimiento asociadas con el envejecimiento en seres
humanos. En concreto, los compuestos de fórmula I también encuentran
uso en la fabricación de un medicamento para cualquiera de los usos
específicos anteriormente indicados.
Los compuestos de fórmula I también encuentran
uso en un procedimiento para aumentar los niveles endógenos de la
hormona del crecimiento en mamíferos y en concreto, en seres humanos
y animales de granja o de compañía. De este modo, los compuestos de
fórmula I encuentran uso en un procedimiento para promover el
crecimiento, en concreto, aumentando la masa muscular magra en un
animal, en concreto, en un animal criado para la alimentación
incluyendo vacas, ovejas, cerdos y pollos. Los compuestos también
encuentran un uso particular en el tratamiento de trastornos del
envejecimiento en animales de compañía.
La invención engloba además procedimientos que
emplean las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
definidos por la fórmula I. Aunque son generalmente neutros, los
compuestos de esta invención pueden poseer grupos suficientemente
ácidos, grupos suficientemente básicos o ambos tipos de grupos
funcionales, y por consiguiente, reaccionar con cualquiera entre un
número de bases inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos para
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" como se usa en la presente memoria se refiere a sales
de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas
para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables
más comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción
de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o
mineral farmacéuticamente aceptable, o con una base inorgánica.
Tales sales son conocidas como sales de adición ácida o de adición
básica.
Los ácidos comúnmente empleados para formar
sales de adición ácida son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico y similares; y los ácidos orgánicos tales como
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico,
ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son
sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato,
acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato,
oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato,
mesilato y similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquéllas formadas con
ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido
metanosulfónico.
Las sales de grupos amino también pueden
comprender sales de amonio cuaternario en las que el nitrógeno del
amino porta un grupo orgánico adecuado tal como un resto alquilo,
alquenilo, alquinilo o aralquilo.
Las sales de adición básica incluyen aquéllas
derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales
alcalinos o alcalinotérreos o de amonio, carbonatos, bicarbonatos y
similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta
invención incluyen, por tanto, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de
calcio, carbonato de calcio y similares. Se prefieren
particularmente las formas de sal de potasio y de sodio.
Debería reconocerse que el contraión concreto
que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de una
naturaleza fundamental, siempre y cuando la sal en su conjunto sea
farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contraión no
contribuya a las cualidades no deseadas en la sal en su
conjunto.
Esta invención engloba además procedimientos que
emplean solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I. Muchos de los compuestos de fórmula I pueden combinarse
con disolventes tales como agua, metanol y etanol para formar
solvatos farmacéuticamente aceptables tales como los
correspondientes hidrato, metanolato y etanolato.
Esta invención también engloba procedimientos
que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Un profármaco es un fármaco que ha sido
modificado químicamente y puede ser inactivo biológicamente en su
punto de acción, pero que puede ser degradado o modificado por uno o
más procesos enzimáticos u otros procesos in vivo a la forma
bioactiva precursora. Este profármaco debería tener un perfil
farmacocinético distinto al del precursor, permitiendo una absorción
más fácil a través del epitelio de la mucosa, una mejor formación de
sales o solubilidad, o una mejor estabilidad sistémica (un aumento
de la vida media en plasma, por ejemplo).
Comúnmente, tales modificaciones químicas
incluyen:
- 1)
- derivados de éster o amida que pueden ser escindidos por esterasas o lipasas;
- 2)
- péptidos que pueden ser reconocidos por proteasas específicas o inespecíficas; o
- 3)
- derivados que se acumulan en un punto de acción a través de la selección de membranas de una forma de profármaco o una forma de profármaco modificado; o cualquier combinación de la 1 a 3 anteriores.
En H, Bundgaard, "Design of Prodrugs",
(1985), se describen procedimientos convencionales para la selección
y la preparación de derivados de profármacos adecuados.
Como se usa en la presente memoria, el término
"cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la
presente invención que es capaz de inhibir, calmar, mejorar, tratar
o prevenir otros síntomas en mamíferos, incluyendo seres humanos,
que pueden ser debidos a descensos en los niveles de la hormona del
crecimiento endógena.
El término "formulación farmacéuticamente
aceptable" quiere significar que el vehículo, el diluyente, los
excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo
(un compuesto de fórmula I) de la formulación y no ser perjudiciales
para el receptor del mismo. Las formulaciones farmacéuticas pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser formulados con
excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y formados en
comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes,
diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones
incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como el
almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes
aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de
celulosa, alginatos, gelatina y
pilivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales
como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar agar,
carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la
disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales
como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales
como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos
adsorbentes tales como el caolín y la bentonita; y lubricantes tales
como el talco, el estearato de calcio y de magnesio y los
polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden
ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles,
sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas,
supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados
estériles y similares, en función del tipo de excipiente usado.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención
son muy apropiados para una formulación como formas de dosificación
de liberación sostenida. Las formulaciones también pueden ser
constituidas de manera que liberen el ingrediente activo sólo o
preferiblemente en una determinada parte del tracto intestinal,
posiblemente durante un período de tiempo. Tales formulaciones
supondrían la utilización de cubiertas, sobres o matrices
protectoras que pudieran estar hechas de sustancias poliméricas o
ceras.
La dosificación particular de un compuesto
necesario para tratar, inhibir o prevenir los síntomas y/o la
enfermedad de la insuficiencia cardíaca congestiva en un mamífero,
incluyendo a los seres humanos, según esta invención dependerá de la
enfermedad, de los síntomas y de la gravedad en concreto. Es mejor
que la dosis, las vías de administración y la frecuencia de
dosificación sean decididas por el médico en cuestión. En general,
las dosis aceptadas y eficaces serán de 15 mg a 1.000 mg, y más
comúnmente de 15 mg a 80 mg. Tales dosis serán administradas a un
paciente en necesidad del tratamiento de una a tres veces al día o
tan a menudo como sea necesario para que sea eficaz.
Además, los compuestos secretores de la hormona
del crecimiento según lo revelado en la presente memoria pueden ser
administrados a un paciente en necesidad de tratamiento en
combinación con otros secretores de la hormona del crecimiento
conocidos en la técnica, y/o con un agente o agentes antirresortivos
óseos adecuados para la prevención o el tratamiento de la
osteoporosis y/o la pérdida de fuerza muscular. Dichos agentes
antirresortivos óseos adecuados incluyen moduladores selectivos de
los receptores de estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina y agentes
terapéuticos de reemplazo hormonal. Adicionalmente, se puede
administrar PTH en combinación con dichos secretores de la hormona
del crecimiento. Dicha terapia de combinación puede ser administrada
concomitante o secuencialmente.
Las composiciones están formuladas
preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo
cada dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, más
habitualmente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg de
ingrediente activo. Sin embargo, se entenderá que la dosis
terapéutica administrada estará determinada por el médico a la luz
de las circunstancias relevantes incluyendo la condición que se va a
tratar, la elección del compuesto que se va a administrar y la
elección de la vía de administración y, por lo tanto, los intervalos
posológicos anteriores no pretenden limitar el alcance de la
invención de ningún modo. Los compuestos pueden ser administrados
por una variedad de vías incluyendo la vía oral, rectal,
transdérmica, subcutánea, tópica, intravenosa, intramuscular o
intranasal. Para todas las indicaciones, una dosis diaria típica
contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg
de compuesto activo de esta invención. Las dosis diarias preferidas
serán de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, idealmente,
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg. Sin embargo, para
la administración tópica, una dosis típica es de aproximadamente 1 a
aproximadamente 500 mg de compuesto por cada cm^{2} de tejido
afectado. Preferiblemente, la cantidad aplicada del compuesto
variará de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/cm^{2}, más
preferiblemente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200
mg/cm^{2}, y lo más preferible, de aproximadamente 60 a
aproximadamente 100 mg/cm^{2}.
Los intervalos posológicos adecuados de los
compuestos de fórmula I incluyen 0,01 mg/kg/día a 60 mg/kg/día. A
continuación, se proporcionan las formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen los compuestos de fórmula
I-IV.
Las siguientes formulaciones son proporcionadas
a efectos ilustrativos y no pretenden, de ningún modo, ser
restrictivas. Los ingredientes activos totales de tales
formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la
formulación. El término "ingrediente activo" significa un
compuesto de fórmula I, incluyendo pero no limitándose a los
compuestos de fórmula II, III y IV.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 30,0 |
Almidón | 305,0 |
Estearato de magnesio | 5,0 |
Los anteriores ingredientes son mezclados e
introducidos en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340
mg.
Formulación
2
Se prepara una fórmula de comprimido usando los
siguientes ingredientes:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 25,0 |
Celulosa microcristalina | 200,0 |
Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
Ácido esteárico | 5,0 |
Los componentes son mezclados y comprimidos para
formar comprimidos, cada uno con un peso de 240 mg:
Formulación
3
Se prepara una formulación para un inhalador de
polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente | % en peso |
Ingrediente activo | 5 |
Lactosa | 95 |
Se mezcla la mezcla activa con la lactosa y se
añade todo a un aparato inhalador de polvo seco.
\newpage
Formulación
4
Se preparan como figura a continuación
comprimidos, conteniendo cada uno 30 mg de ingrediente activo:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/comprimido) |
Ingrediente activo | 30,0 mg |
Almidón | 45,0 mg |
Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
Polivinilpirrolidona | |
(como solución al 10% en agua) | 4,0 mg |
Almidón de carboximetilo de sodio | 4,5 mg |
Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Talco | 1,0 mg |
Total | \overline{120 , 0 \ mg} |
Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la
celulosa a través de un tamiz estadounidense de malla nº: 20 y se
mezcla en profundidad. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona
con los polvos resultantes, que son luego pasados a través de un
tamiz estadounidense de malla nº: 16. Se secan los gránulos
producidos de ese modo a 50-60ºC y se pasan a través
de un tamiz estadounidense de malla nº: 16. Entonces se añaden el
almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el
talco, previamente pasados por un tamiz estadounidense de malla nº:
30, a los gránulos que, tras mezclar, son comprimidos en una máquina
de comprimidos para proporcionar comprimidos con un peso unitario de
120 mg:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se preparan cápsulas que contienen cada una 40
mg de medicamento como sigue:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 40,0 mg |
Almidón | 109,0 mg |
Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Total | \overline{150 , 0 \ mg} |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz
estadounidense de malla nº: 20 y se introducen en cápsulas de
gelatina dura en cantidades de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Se preparan supositorios que contienen cada uno
25 mg de ingrediente activo como figura a continuación:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 25 mg |
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta | 2.000 mg |
Se pasa el ingrediente activo por un tamiz
estadounidense de malla nº: 60 y se suspende en glicéridos de ácidos
grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor
necesario. Entonces se vierte la mezcla en un molde de supositorios
de capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación
7
Se elaboran suspensiones que contienen cada una
50 mg de medicamento por cada dosis de 5,0 ml:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 50,0 mg |
Goma xantana | 4,0 mg |
Carboximetilcelulosa de sodio (11%) | |
\hskip0.78cm Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg |
Sacarosa | 1,75 g |
Benzoato de sodio | 10,0 mg |
Aroma y color | c.v. |
Agua purificada hasta | 5,0 ml |
Se mezclan el medicamento, la sacarosa y la goma
xantana, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla nº:
10 y luego se mezclan con una solución elaborada previamente de la
celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio en agua.
Se diluyen el benzoato de sodio, el aroma y el color con parte del
agua y se añaden con agitación. Entonces se añade suficiente agua
para producir el volumen requerido.
Formulación
8
Se preparan cápsulas que contienen cada una 15
mg de medicamento como figura a continuación:
Cantidad | |
Ingrediente | (mg/cápsula) |
Ingrediente activo | 15,0 mg |
Almidón | 407,0 mg |
Estearato de magnesio | 3,0 mg |
Total | \overline{425 , 0 \ mg} |
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz
estadounidense de malla nº: 20 y se introducen en cápsulas de
gelatina dura en cantidades de 425 mg.
Formulación
9
Se puede preparar una formulación intravenosa
como figura a continuación:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 250,0 mg |
Solución salina isotónica | 1.000 ml |
Formulación
10
Se puede preparar una formulación tópica como
figura a continuación:
Ingrediente | Cantidad |
Ingrediente activo | 1-10 g |
Cera emulsionante | 30 g |
Parafina líquida | 20 g |
Parafina blanda blanca | hasta 100 g |
Se calienta la parafina blanda blanca hasta que
se funde. Se incorporan la parafina líquida y la cera emulsionante,
y se agita hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y
se continúa agitando hasta que se dispersa. Luego se enfría la
mezcla hasta que se vuelve sólida.
\newpage
Formulación
11
Se pueden preparar comprimidos sublinguales o
bucales que contienen cada uno 10 mg de ingrediente activo como
figura a continuación:
Cantidad | |
Ingrediente | por comprimido |
Ingrediente activo | 10,0 mg |
Glicerol | 210,5 mg |
Agua | 143,0 mg |
Citrato de sodio | 4,5 mg |
Alcohol polivinílico | 26,5 mg |
Polivinilpirrolidona | 15,5 mg |
Total | \overline{410 , 0 \ mg} |
Se mezclan el glicerol, el agua, el citrato de
sodio, el alcohol polivinílico y la polivinilpirrolidona mediante
una agitación continua, y se mantiene a una temperatura de
aproximadamente 90ºC. Una vez disueltos los polímeros, se enfría la
solución hasta aproximadamente 50-55ºC y se mezcla
lentamente el medicamento. Se vierte la mezcla homogénea en formas
fabricadas de un material inerte para producir una matriz de
difusión que contiene fármaco con un espesor de aproximadamente
2-4 mm. Entonces se corta esta matriz de difusión
para formar comprimidos individuales que tengan un tamaño
apropiado.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención emplea dispositivos o parches de
administración transdérmica. Tales parches transdérmicos pueden ser
usados para proporcionar una infusión continua o discontinua de los
compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La
construcción y el uso de los parches transdérmicos para la
administración de agentes farmacéuticos son conocidos en la técnica.
Véase, por ejemplo, la patente estadounidense nº: 5.023.252, cuya
revelación está incorporada en la presente memoria por referencia.
Tales parches pueden ser construidos para una administración
continua, pulsátil o a demanda de los agentes farmacéuticos.
Con frecuencia, será deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o
indirectamente. Las técnicas directas habitualmente suponen la
colocación de un catéter de administración de fármaco en el sistema
ventricular del receptor para evitar la barrera hematoencefálica. En
la patente estadounidense nº: 5.011.472 se describe uno de tales
sistemas de administración implantables, usado para el transporte de
factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo,
cuya revelación está incorporada en la presente memoria por
referencia.
Las técnicas indirectas, que son generalmente
preferidas, habitualmente suponen formular las composiciones para
que proporcionen la latentización del fármaco mediante la conversión
de los fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos liposolubles.
La latentización se consigue generalmente a través de bloquear los
grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y de amina primaria presentes
en el fármaco para volver al mismo más liposoluble y fácil de
transportar a través de la barrera hematoencefálica.
Alternativamente, se puede aumentar la
administración de fármacos hidrófilos mediante la infusión
intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden
abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Los siguientes ejemplos y preparaciones son
ilustrativos de los procedimientos empleados en la síntesis de los
compuestos de la presente invención. Como cualquier experto en la
técnica entendería, es posible emplear otros esquemas sintéticos
para preparar los compuestos de la presente invención.
Producto intermedio
1
Se añadieron 11,6 g de pentacloruro de fósforo a
una solución de 4-(clorofenil)metanosulfonato de sodio, 8,9 g
(39,0 mmoles) en 20 ml de oxicloruro de fósforo a 0ºC. Se calentó
lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
agitó durante 48 h y se concentró hasta la sequedad.
Se añadieron 6,41 ml (42,9 mmoles) de
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
a una solución de 1,1-dimetilpropargilamina, 3,23 g
(39,0 mmoles, según lo descrito en J. Am. Chem. Soc.
75 (1954), 1653) en 50 ml de diclorometano a 0ºC. Tras agitar
durante 10 min, se añadieron 8,8 g (39,0 mmoles) del residuo
anterior en 70 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción
durante 2 h a 0ºC y se concentró hasta la sequedad, para dividirla
entre acetato de etilo y agua. Se acidificó la mezcla hasta un pH =
2,0 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los
orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. Se
cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando
metanol al 5%/cloroformo como eluyente para proporcionar 6,15 g
(58%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido
blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con el producto
deseado mostrado a continuación; EM (pulverización iónica): 270,3
(M-1); Anal. Calc. para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S,
C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15. Encont.: C: 52,54; H: 5,19; N: 4,93.
C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-prop-2-inil)metanosulfonamida:
Se añadieron 0,3 g de óxido de mercurio
(amarillo), 4 ml de agua y 6 gotas de ácido sulfúrico concentrado a
una solución de
C-(4-clorofenil)-N-(1,1-dimetil-prop-2-inil)metanosulfonamida,
5,88 g (22,0 mmoles) en 40 ml de etilenglicol. Se calentó la mezcla
a 170ºC durante 80 min, luego se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad.
Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando
cloroformo como eluyente para proporcionar 4,31 g (68%) del producto
deseado, mostrado a continuación, como un sólido color habano. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM
(pulverización iónica): 288,0 (M-1); Anal. Calc.
para C_{12}H_{16}ClNO_{3}S, C: 49,74; H: 5,56; N: 4,83.
Encont.: C: 49,59; H: 5,50; N: 4,73.
C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-metanosulfonamida:
Se añadieron 1,3 g (31,5 mmoles) de hidruro de
sodio a una solución de
C-(4-Clorofenil)-N-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-metanosulfonamida,
4,2 g (15,0 mmoles) en 60 ml de dimetilformamida. Se calentó la
mezcla de reacción a 90ºC durante 24 h, luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad. Se dividió el
residuo entre acetato de etilo y agua, y se acidificó hasta un pH =
3,0 con HCl 1N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
lavaron los orgánicos combinados con agua salada, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad.
Se cromatografió el residuo resultante sobre gel de sílice usando
cloroformo como eluyente para proporcionar 3,27 g (80%) del producto
deseado, mostrado a continuación, como un sólido color habano. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM
(pulverización iónica): 270,3 (M-1); Anal. Calc.
para C_{12}H_{14}ClNO_{2}S, C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15.
Encont.: C: 52,72; H: 5,18; N: 4,98.
5-(4-Clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidro-isotiazol-1,1-dióxido:
Se añadieron 1,5 g (8,25 mmoles) de
N-bromosuccinimida y 0,13 g de
2,2'-azobis(2-metil-propionitrilo)
a una solución de
5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol,
1,5 g (5,5 mmoles) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó
la mezcla a reflujo durante 4 h y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con
agua y agua salada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró hasta la sequedad. Se añadieron 3,6 ml (55,0 ml) de
etilamina (solución al 70% en agua) a una solución del residuo en 75
ml de etanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a
temperatura ambiente y luego se concentró hasta la sequedad. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con
metanol/cloroformo como eluyente para proporcionar 0,21 g (12%) de
la amina base deseada como un aceite color habano. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM
(pulverización iónica): 313,0 (M-1); Anal. Calc.
para C_{14}H_{19}ClN_{2}O_{2}S \bullet 0,1 CHCl_{3}: C:
51,83; H: 5,89; N: 8,57. Encont.: C: 51,58; H: 6,38; N: 8,04.
Producto intermedio
2
Se añadieron agua (1,7 ml), DCC (136 mg; 0,66
mmoles), HOBt (89 mg; 0,66 mmoles), IPAC (0,6 ml) y la
O-bencil-D-serina
del producto intermedio 6e (177 mg, 0,60 mmoles) a una suspensión de
la amina del producto intermedio 1, 189 mg (0,60 mmoles), en 2,9 ml
de IPAC. Se dejó agitar la mezcla durante 14 h, luego se filtró
aclarando con IPAC. Se separó la fase acuosa. Se lavó la capa
orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta proporcionar 195 mg (55%)
del producto deseado mostrado a continuación como un sólido color
blanco apagado. La ^{1}H-RMN concuerda con la
estructura; EM (pulverización iónica): 492,0
(M-Boc+1).
Se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético a
una solución del terc-butilcarbamato, 190 mg (0,32 mmoles) en
1,5 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 h, luego se vertió en éter de dietilo (300 ml) y se agitó
durante 2 h. Se filtró el precipitado blanco formado y se secó para
proporcionar un sólido blanco, que fue disuelto en diclorometano y
lavado con NaHCO_{3} saturado para proporcionar 135 mg (86%) del
compuesto base deseado como un sólido blanco. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM
(pulverización iónica): 492,0 (M+1).
\newpage
Producto intermedio
3
Se trató con trietilamina (1,60 ml; 1,15 g; 11,4
mmoles) a temperatura ambiente una solución de clorhidrato de
2-fluoroetilamina (709 mg; 7,1 mmoles; preparada
según lo descrito en J. Med. Chem. 9 (1966),
892-911) en 10 ml de MeOH absoluto. Se añadió
4-bromometil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol
sólido (1,0 g; 2,85 mmoles; según lo descrito para el producto
intermedio 1). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h a
temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad bajo una
presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como
eluyente hasta proporcionar el producto intermedio base.
Rendimiento: 880 mg (93%); EM (Pulverización iónica): 333,1
[M+H]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda con la
estructura anteriormente representada.
Producto intermedio
4
El compuesto base, según lo mostrado
anteriormente, fue preparado como figura a continuación:
Se disolvió ácido
1-Amino-1-ciclopentanocarboxílico
(5,00 g; 38,8 mmoles) en metanol (100 ml) y luego se añadió cloruro
de tionilo (9,25 g; 77,7 mmoles) gota a gota con agitación. Se agitó
la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente y
luego se concentró al vacío, lo que dejó un sólido blanco. Se
trituró el sólido en éter de etilo, se filtró y se secó hasta
proporcionar 6,78 g (97%) de clorhidrato de
1-amino-1-ciclopentanocarboxilato
de metilo como un sólido blanco. La ^{1}H-RMN
concordaba con el producto. ES/EM (M+1): 144,2.
Se combinó clorhidrato de amino-éster (2,50 g;
14,0 mmoles) con trietilamina (9,0 ml; 64,7 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (aprox. 50 mg), en
diclorometano (75 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió
cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo
(según lo descrito anteriormente) (3,00 g; 13,4 mmoles), y se agitó
la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente.
Entonces se añadió agua y se ajustó el pH de la fase acuosa hasta
2,5 con ácido clorhídrico acuoso. Entonces se extrajo la mezcla con
diclorometano y se secaron los extractos combinados sobre sulfato de
sodio para concentrarlos al vacío. Se cromatografió el residuo
resultante sobre sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar 2,00
g (45%) de la sulfonamida deseada, mostrada a continuación, como un
sólido amarillo luminoso. La ^{1}H-RMN concordaba
con el producto. ES/EM (M-1)^{-}: 330,1;
331,2.
Anal. Calc. para C_{14}H_{18}NO_{4}SCl: C:
50,68; H: 5,47; N: 4,22. Encont.: C: 50,14; H: 5,50; N: 4,21.
1-(4-Clorofenilmetanosulfonilamino)-1-ciclopentanocarboxilato
de metilo:
Se combinó el éster anterior (1,90 g; 5,74
mmoles) con hidróxido de sodio acuoso 2N (40 ml), tetrahidrofurano
(5 ml) y etanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
hasta que se hubo completado la hidrólisis. Se añadió ácido
clorhídrico acuoso (5N) hasta que la mezcla acuosa alcanzó un pH de
2,0 y entonces se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se
secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se
concentró la solución al vacío. Se trituró el sólido resultante en
éter de dietilo, se filtró y se secó para proporcionar 1,75 g (97%)
del ácido deseado, mostrado a continuación, como un sólido
blanco.
La ^{1}H-RMN concordaba con el
producto. ES/EM (M+1)^{+}: 316,0; 317,1. Anal. Calc. para
C_{13}H_{16}NO_{4}SCl: C: 49,13; H: 5,08; N: 4,41. Encont.: C:
49,16; H: 5,01; N: 4,20. Ácido
1-(4-Clorofenilmetanosulfonilamino)-1-ciclopentanocarboxílico:
Se disolvió el ácido anterior (2,90 g; 9,2
mmoles) en dimetoxietano anhidro (75 ml) y se enfrió la mezcla hasta
-60ºC (baño de hielo seco/acetona) bajo nitrógeno. Entonces se
añadió metil-litio (32,7 ml; 1,4M en éter de
dietilo) con una jeringa y se agitó la mezcla resultante durante 4,5
horas mientras se calentaba lentamente hasta casi 0ºC. Se detuvo
entonces la reacción en una mezcla agitada de hielo/ácido
clorhídrico acuoso 1N, y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de
etilo. Se concentraron los extractos combinados y se cromatografió
el residuo resultante sobre sílice (cloroformo/metanol) lo que
permitió el aislamiento de 2,30 g (79%) de la cetona deseada,
mostrada a continuación, como un sólido blanco. La
^{1}H-RMN concordaba con el producto. ES/EM
(M+1)^{+}: 316,1. Anal. Calc. para
C_{14}H_{18}NO_{3}SCl: C: 53,24; H: 5,74; N: 4,43. Encont.: C:
52,50; H:5,48; N:4,29.
N-(1-Acetilciclopentil)-C-(4-clorofenil)metanosulfonamida:
Se disolvió la cetona (2,50 g; 7,94 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (40 ml) y luego se añadió hidruro de
sodio (60%, 0,70 g; 17,4 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a
100ºC durante una noche. Se eliminó entonces el disolvente al vacío
y se elevó el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso
diluido. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo y se
concentraron los extractos combinados hasta dejar un residuo. Se
cromatografió este residuo sobre sílice (cloroformo/metanol), lo que
permitió el aislamiento del producto deseado, mostrado a
continuación, 2,00 g (84%) como un sólido blanco. ES/EM:
(M+1)^{+} 298,4. La ^{1}H-RMN concordaba
con el producto. Anal. Calc. para C_{14}H_{16}NO_{2}SCl: C:
56,46; H: 5,41; N: 4,70. Encont.: C: 56,17; H: 5,32; N: 4,69.
3-(4-Clorofenil)-4-metil-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno:
Se suspendió el producto anterior (1,80 g; 6,1
mmoles) en tetracloruro de carbono (50 ml) y se añadieron
N-bromosuccinimida (1,62 g; 9,1 mmoles) y
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
(0,05 g; aprox.). Se calentó esta mezcla a reflujo durante 4 horas
y, transcurrido ese tiempo, se enfrió la reacción hasta la
temperatura ambiente y se diluyó en diclorometano. Se lavó la mezcla
orgánica con agua (2 x 40 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La
cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano como
eluyente proporcionó el bromuro como cristales ligeramente
amarillos. Rendimiento: 1,36 g (59%). EM (Pulverización iónica):
357,9 [M-H]^{-}. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura mostrada a
continuación.
4-Bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno:
Se trató con trietilamina (2,50 ml; 1,76 g; 17,4
mmoles) a 0ºC una solución de clorhidrato de
2-fluoroetilamina (1,08 g; 10,9 mmoles; preparada
según lo descrito en J. Med. Chem. 9 (1966),
892-911) en 30 ml de MeOH absoluto. Se añadió
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1-aza-espiro[4.4]no-3-eno
sólido (1,64 g; 4,35 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante
16 h a temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad bajo
una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol como
eluyente para proporcionar el compuesto intermedio base.
Rendimiento: 1,00 g (64%); EM (Pulverización iónica): 359,1
[M+H]^{+}.
Producto intermedio
5
El compuesto base fue preparado a partir de
cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo y
1,1-dimetilpropargilamina según el procedimiento
descrito para el producto intermedio 1, reemplazando la etilamina
por metilamina en la última etapa. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (bs, 1H); 7,53 (m, 4H);
3,33 (s, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,45 (s, 6H).
Productos intermedios
6a-6e
Producto intermedio
6a
Se disolvió
N-terc-Butoxicarbonil-D-serina
(0,5 g; 2,4 mmoles) en DMF seco (12 ml), se añadió
terc-butanolato de potasio (0,56 g; 5 mmoles) en 4 ml de DMF
seco, y se agitó la mezcla durante 30 min a 0ºC. Se añadió cloruro
de 4-Fluorobencilo (0,293 ml; 2,45 mmoles) y se
agitó la solución durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió
agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con terc-butilmetiléter.
Se acidificó la capa acuosa con ácido cítrico hasta un pH de 3 y se
extrajo con acetato de etilo. Se secó esta capa orgánica
(NaSO_{4}) y se evaporó, y se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/EtOH 97,5:
2,5) hasta proporcionar el producto como un aceite incoloro.
Rendimiento: 318 mg (42%); ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,85 (bs, 1H); 7,26 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 5,45 (d, 1H);
4,49 (s, 2H); 3,90 (d, 1H); 3,70 (d, 1H); 1,43 (s, 9H); EM
(Pulverización iónica): 312,2 [M+H]^{+}.
Los siguientes productos intermedios fueron
preparados mediante el mismo procedimiento a partir de
N-terc-butoxicarbonil-D-serina
y el correspondiente haluro de bencilo:
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6b
Rendimiento: 208 mg (12%); EM: 330,1
[M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6c
Rendimiento: 318 mg (18%); EM (Pulverización
iónica): 330,1 [M+H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6d
EM (PI): 332,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6e
El compuesto fue preparado según un
procedimiento descrito en Tetrahedron 53 (1997),
10983.
Producto intermedio
7
Se añadieron clorhidrato de
O-Metilhidroxilamina (360 mg; 4,30 mmoles) y
Net_{3} (0,84 ml; 614 mg; 6,02 mmoles) a una solución de
4-bromometil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol
(150 mg; 0,43 mmoles; preparada según lo descrito para el producto
intermedio 1) en DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 días, luego se trató con solución de NaHCO_{3} acuosa
saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos
orgánicos combinados con agua y agua salada. La concentración bajo
una presión reducida y la purificación mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como
eluyente proporcionó 58 mg (43%) del compuesto base. EM
(Pulverización iónica): 317,1 [M+H]^{+}. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura mostrada
anteriormente.
Producto intermedio
8
Se añadió Me_{4}NOH \cdot 5H_{2}O (400 mg;
2,20 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de
2-amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionato
de metilo (250 mg; 1,32 mmoles; preparado según lo descrito en
Synthesis, 1994, pp. 701-702) en 10 ml de
acetonitrilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo argón
durante 30 min, y luego se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (432 mg; 1,98 mmoles). Se agitó la mezcla
durante 48 h, se evaporó el disolvente y se dividió el residuo entre
agua y éter. Se lavó la capa acuosa con éter, se acidificó con ácido
cítrico sólido hasta un pH de 3-4 y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua
y agua salada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron
hasta proporcionar 294 mg (92%) del producto deseado como un sólido
blanco. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura;
EM (pulverización iónica) 238,1 (M-1).
Producto intermedio
9
El compuesto fue preparado según un
procedimiento descrito en el documento WO 97/36873.
Productos intermedios
10a-10f
Producto intermedio
10a
Se trató una suspensión de hidruro de sodio, 795
mg (33,1 mmoles) en 50 ml de formamida de dimetilo con
5-(4-clorofenil)-3,3,4-trimetil-2,3-dihidro-1,1-dioxo-isotiazol
(3,0 g; 11,0 mmoles; preparado según lo descrito para el producto
intermedio 1) en varias porciones con agitación a temperatura
ambiente bajo argón. Se continuó con la agitación durante 30 min,
antes de añadir
1-bromo-2-fluoroetano
2,80 g (22,1 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 16 h a
110ºC y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió
solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo la mezcla
resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada
con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y agua salada,
y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
hexanos/acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto
deseado mostrado a continuación. Rendimiento: 3,29 g (94%); EM
(Pulverización iónica): 318,0 [M+H]^{+}; 335,1
[M+NH_{4}]^{+}. La ^{1}H-RMN concuerda
con la estructura.
5-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoroetil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol:
Se añadieron 1,47 g (8,25 mmoles) de
N-bromosuccinimida y 0,13 g de
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
a una solución de
5-(4-Clorofenil)-2-(2-fluoroetil)-3,3,4-trimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidro-isotiazol,
1,75 g (5,5 mmoles) en 150 ml de tetracloruro de carbono. Se calentó
la mezcla a reflujo durante 4 h y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se añadió cloroformo y se lavó la solución con
agua y agua salada, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró y se concentró hasta la sequedad.
Se añadieron 11,0 ml (22,0 mmoles) de etilamina
(solución 2M en metanol) a una solución del residuo en 155 ml de
metanol absoluto. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a
temperatura ambiente y se concentró hasta la sequedad. Se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con
metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar la amina base
deseada. Rendimiento: 1,19 g (60%); EM (pulverización iónica): 361,1
[M+H]^{+}; 721,2 [2M+H]^{+}. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10b
Se protegió con Boc la amina del producto
intermedio 1 y luego se alquiló con
2-bromoetil-metiléter siguiendo con
la desprotección usando ácido trifluoroacético en diclorometano; EM
(pulverización iónica): 373,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10c
El compuesto fue preparado de la misma manera
que el producto intermedio 10b por alquilación con yodoacetamida; EM
(pulverización iónica): 372,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10d
El compuesto fue preparado de la misma manera
que el producto intermedio 10b por alquilación con cloroacetamida de
N,N-dimetilo; EM (pulverización iónica): 400,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10e
El compuesto fue preparado de la misma manera
que el producto intermedio 10b por alquilación con bromuro de
ciclopropilmetilo; EM (pulverización iónica): 369,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10f
La amina del producto intermedio 1 fue protegida
con Boc y luego alquilada con
4,4,4-trifluorobutan-1-ol
empleando CMMP como reactivo activador según un procedimiento
procedente del material publicado (Tetrahedron Lett. 37
(1996), 2459-2462); EM (pulverización iónica): 425,0
[M+H]^{+}.
Producto intermedio
11
El compuesto fue preparado a partir de
4-bromometil-3-(4-clorofenil)-2,2-dioxo-2-tia-1a-aza-espiro[4.4]non-3-eno
(preparado según lo descrito durante la síntesis del compuesto
intermedio 4) con etilamina seguida por la alquilación con bromuro
de ciclopropilmetilo del mismo modo que el descrito para el producto
intermedio 10e; EM (pulverización iónica): 395,1
[M+H]^{+}.
Producto intermedio
12
Se combina clorhidrato de
2-amino-3-fluoro-2-fluorometil-propionato
de metilo, 189 mg (1,0 mmoles, según lo descrito en Synthesis
1994, 701-702) con trietilamina (0,6 ml; 4,6 mmoles)
y 4-dimetilaminopiridina (aprox. 5 mg) en
diclorometano (3,3 ml) a temperatura ambiente. Luego se añade
cloruro de (4-clorofenil)metanosulfonilo, 225
mg (1,0 mmoles, según lo descrito para el producto intermedio 1) y
se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente hasta que la
reacción es completada. Entonces se añade agua y se ajusta el pH de
la fase acuosa hasta 2,5 con ácido clorhídrico acuoso. Se extrae la
mezcla con diclorometano, y se secan los extractos combinados sobre
sulfato de sodio y se concentran al vacío. Se cromatografía el
residuo resultante sobre gel de sílice (cloroformo/metanol) para
proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación.
2-(4-clorofenil)metanosulfonilamino)-3-fluoro-2-fluorometil-propionato
de metilo:
Se combina el éster anterior (342 mg; 1,0
mmoles) con hidróxido de sodio acuoso 2N (7 ml), tetrahidrofurano
(0,9 ml) y etanol (0,9 ml), y se agita la mezcla a temperatura
ambiente hasta que se completa la hidrólisis. Se añade ácido
clorhídrico acuoso (5N) hasta que la mezcla acuosa alcanza un pH de
2,0, y luego se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan
los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentra la
solución al vacío. Se tritura el sólido resultante con éter de
dietilo, se filtra y se seca para proporcionar el ácido deseado,
mostrado a continuación. Ácido
2-(4-Clorofenil)metanosulfonilamino)-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ácido anterior (328 mg; 1,0
mmoles) en dimetoxietano anhidro (8 ml) y se enfría la mezcla hasta
-60ºC (baño de hielo seco/acetona) bajo nitrógeno. Luego se añade
metil-litio (3,6 ml; 1,4M en éter de dietilo) con
una jeringa y se agita la mezcla resultante hasta que se completa la
reacción. Se detiene entonces la reacción vertiendo en una mezcla
agitada de hielo/ácido clorhídrico acuoso 1N, y se extrae la mezcla
acuosa con acetato de etilo. Se concentran los extractos combinados
y se cromatografía el residuo resultante sobre gel de sílice
(cloroformo/metanol) para proporcionar la cetona deseada, mostrada a
continuación.
3-(4-Clorofenil)metanosulfonilamino)-4-fluoro-3-fluorometil-butan-2-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la cetona (328 mg; 1,0 mmoles) en
dimetilformamida (5 ml) y luego se añade hidruro de sodio (60%; 88
mg; 2,2 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a 100ºC hasta que
se completa la reacción. Se elimina el disolvente al vacío y se
eleva el residuo resultante en ácido clorhídrico acuoso diluido. Se
extrae la mezcla acuosa con acetato de etilo y se concentran los
extractos combinados para dejar un residuo que es cromatografiado
sobre sílice (cloroformo/metanol) para proporcionar el producto
deseado, mostrado a continuación.
5-(4-Clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-4-metil-2,3-dihidro-1,1-dioxo-isotiazol:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el producto anterior (308 mg; 1,0
mmoles) en tetracloruro de carbono (8,2 ml), y se añaden
N-bromosuccinimida (265 mg; 1,5 mmoles) y
2,2'-azobis(2-metil-propionitrilo)
(10 mg, aprox.). Se calienta esta mezcla a reflujo hasta que la
reacción se completa, luego se enfría hasta la temperatura ambiente
y se diluye con diclorometano. Se lava la mezcla orgánica con agua
(2 x 10 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración deja
un residuo que es elevado en etanol (6,6 ml) seguido por la adición
de etilamina (70%; 0,66 ml). Se deja agitar esta mezcla a
temperatura ambiente hasta que la reacción se completa, luego se
concentra y se cromatografía el residuo sobre sílice
(cloroformo/metanol) para proporcionar la amina base deseada.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron agua (3,8 ml), DCC (120 mg; 0,58
mmoles), HOBt (78 mg; 0,58 mmoles) y ácido
2-terc-butoxicarbo-
nilamino-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (producto intermedio 8; 126 mg; 0,53 mmoles) a una suspensión de la sulfonamida del producto intermedio 2 (260 mg; 0,53 mmoles) en 3,9 ml de IPAC. Se dejó agitar la mezcla durante 2 h, y luego se filtró aclarando con IPAC. Se separó la fase acuosa y se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano 2:98 como eluyente para proporcionar 210 mg (56%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido blanco apagado. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 613,1 (M-Boc+1).
nilamino-3-fluoro-2-fluorometil-propiónico (producto intermedio 8; 126 mg; 0,53 mmoles) a una suspensión de la sulfonamida del producto intermedio 2 (260 mg; 0,53 mmoles) en 3,9 ml de IPAC. Se dejó agitar la mezcla durante 2 h, y luego se filtró aclarando con IPAC. Se separó la fase acuosa y se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y NaHCO_{3} saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta la sequedad. Se cromatografió el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano 2:98 como eluyente para proporcionar 210 mg (56%) del producto deseado, mostrado a continuación, como un sólido blanco apagado. La ^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM (pulverización iónica): 613,1 (M-Boc+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de HCl al 10% en etanol
(1,7 ml) al terc-butoxicarbamato (200 mg; 0,28 mmoles). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, luego se vertió
en éter de dietilo (300 ml) y se agitó durante 2 h. Se filtró el
precipitado blanco formado y se secó para proporcionar 120 mg (66%)
del producto base deseado como un sólido blanco. La
^{1}H-RMN concuerda con la estructura; EM
(pulverización iónica): 613,2 (M+1).
Se protegió ácido
2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico
comercial según lo descrito para el producto intermedio 8, y se
preparó el compuesto base a partir del terc-butilcarbamato
resultante y el producto intermedio 2 del mismo modo que el descrito
para el ejemplo 1: EM (pulverización iónica): 631,2 (M+1);
rendimiento de la última etapa de acoplamiento 38%.
El compuesto base fue preparado a partir de
ácido
1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico y
el producto intermedio 2 según lo descrito para el ejemplo 1; EM
(pulverización iónica): 575,2 [M+H]^{+}.
El compuesto base fue preparado según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1 a partir de ácido
2-(R)-2-(terc-butoxicarbonialino)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
y el producto intermedio 2; EM (pulverización iónica): 593,4
[M+H]^{+}.
El compuesto base fue preparado según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1 a partir de ácido
2-(S)-2-(terc-butoxicarbonialino)-3-hidroxi-2-metilpropiónico
y el producto intermedio 2; EM (pulverización iónica): 595,1
[M+H]^{+}.
Se añadieron 183 \mul (1,3 mmoles) de
trietilamina y 418 mg (1,3 mmoles) de TBTU a una solución del
producto intermedio 6e, 384 mg (1,3 mmoles) en 25 ml de
diclorometano. Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura
ambiente, se añadieron 433 mg (1,3 mmoles) de producto intermedio 3,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
lavó la mezcla con ácido cítrico (10% en agua), solución saturada de
bicarbonato de sodio y agua salada. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. Se purificó el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con
metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar el producto
deseado. Rendimiento: 563 mg (71%); EM (pulverización iónica): 510,1
[M-COOC(CH_{3})_{3}]^{+};
631,1 [M+Na]^{+};
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida
de ácido
2-(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-benciloxi-propiónico,
mostrado a continuación:
Se disolvió el anterior carbamato de
terc-butilo, 563 mg (0,92 mmoles) en 20 ml de
2-propanol y se trató con 20 ml de ácido clorhídrico
(5-6N en 2-propanol) a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla resultante durante una noche y se
evaporó hasta la sequedad. Se elevó el residuo en acetato de etilo,
se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y
agua salada. Se secaron los orgánicos con sulfato de magnesio y se
evaporaron hasta la sequedad para producir el producto deseado,
mostrado a continuación. Rendimiento: 460 mg (98%); EM
(pulverización iónica): 511,1 [M+H]^{+}.
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida
de ácido
2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico:
Se añadieron 98 \mul (0,7 mmoles) de
trietilamina y 225 mg (0,7 mmoles) de TBTU a una solución del ácido
amino-isobutírico protegido con N-Boc
disponible comercialmente, 142 mg (0,7 moles) en 15 ml de
diclorometano. Se agitó la mezcla durante 30 min a temperatura
ambiente, se añadieron 357 mg (0,7 mmoles) de
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-(2-fluoroetil)amida
de ácido
2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se
lavó la mezcla con ácido cítrico (10% en agua), con solución
saturada de bicarbonato de sodio y con agua salada. Se secó la fase
orgánica con sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. Se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con
metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto
base protegido con Boc. Rendimiento: 389 mg (80%); EM (pulverización
iónica): 693,2 [M-H]^{-}.
Se agitaron 348 mg (0,5 mmoles) del producto
intermedio anterior con una mezcla de 15 ml de
2-propanol y 15 ml de ácido clorhídrico
(5-6N en 2-propanol) a temperatura
ambiente durante una noche. Se evaporó hasta la sequedad y se elevó
el residuo en acetato de etilo, para lavarlo con solución saturada
de bicarbonato de sodio y agua salada. Se secaron los orgánicos con
sulfato de magnesio y se evaporaron hasta la sequedad. Se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando
metanol/diclorometano como eluyente para proporcionar la amina del
compuesto base deseado que fue convertida en la sal de clorhidrato
mediante la adición de HCl en éter seguida por una evaporación.
Rendimiento: 208 mg (65%). EM (pulverización iónica): 595,2
[M+H]^{+}.
El compuesto base fue preparado a partir del
producto intermedio 4 según lo descrito para el ejemplo 6. EM
(pulverización iónica): 621,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado a partir del
producto intermedio 6e y 7 según lo descrito para el ejemplo 1. EM
(pulverización iónica): 579,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado a partir del
producto intermedio 7 y 9 según lo descrito para el ejemplo 1. EM
(pulverización iónica): 577,2 [M+H]^{+}.
El compuesto base fue preparado a partir del
producto intermedio 6e y el producto intermedio 11 según lo descrito
para el ejemplo 6. EM (pulverización iónica): 657,2
[M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos 11-16
fueron preparados del mismo modo que el descrito para el ejemplo 6 a
partir de producto intermedio 6e y los correspondientes productos
intermedios 10 de sulfonamida:
Preparado a partir del producto intermedio 10e.
EM (pulverización iónica): 631,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del producto intermedio 10b.
EM (pulverización iónica): 635,2 [M+H]^{+}.
Preparado a partir del producto intermedio 10c.
EM (pulverización iónica): 634,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\hbox{CH _{2} CON(CH _{3} ) _{2} )}
Preparado a partir del producto intermedio 10d.
EM (pulverización iónica): 662,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del producto intermedio 10a.
EM (pulverización iónica): 623,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del producto intermedio 10f.
EM (pulverización iónica): 687,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado a partir de los
productos intermedios 4 y 6b según lo descrito para el ejemplo 7. EM
(pulverización iónica): 657,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado según los
procedimientos descritos en el ejemplo 6 a partir de los productos
intermedios 1 y 6a, siguiendo con el acoplamiento con ácido
1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico.
Rendimiento: 20 mg (35%); EM (pulverización iónica): 593,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado del mismo modo
que el descrito para el ejemplo 18 a partir de los productos
intermedios 5 y 6d. Rendimiento: 19 mg (73%); EM (pulverización
iónica): 598,0 [M+H]^{+}.
El compuesto base fue preparado mediante el
acoplamiento entre los productos intermedios 1 y 6c, seguido por una
segunda etapa de acoplamiento con el producto intermedio 8 del mismo
modo que se describe para el ejemplo 1. EM (pulverización iónica):
649,2 (M+1); rendimiento total para el último acoplamiento y la
secuencia de desprotección: 25%.
Se añaden agua (2,8 ml), DCC (227 mg; 1,1
mmoles), HOBt (143 mg; 1,1 mmoles), IPAC (1 ml) y producto
intermedio 6e (245 mg; 1,0 mmoles) a una suspensión del producto
intermedio 12 (351 mg; 1,0 mmoles) en 4,8 ml de IPAC. Se deja agitar
la mezcla durante 14 h, y se filtra y se aclara con IPAC. Se separa
la fase acuosa y se lava la capa orgánica con ácido cítrico 0,1M y
NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora
para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación.
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de ácido
2-(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-benciloxi-propiónico:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,7 ml de ácido trifluoroacético a una
solución del carbamato de terc-butilo anterior (628 mg; 1,0
mmoles) en 4,7 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente hasta que se completa la reacción, luego se vierte en éter
de dietilo (500 ml) y se agita durante 2 h. Se filtra el precipitado
blanco formado y se seca para proporcionar un sólido blanco que es
disuelto en diclorometano y lavado con NaHCO_{3} saturado para
proporcionar la amina deseada, mostrada a continuación.
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de ácido
2-(R)-2-amino-3-benciloxi-propiónico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron agua (7,6 ml), DCC (226 mg; 1,1
mmoles), HOBt (147 mg; 1,1 mmoles) y ácido
2-terc-Butoxicarbo-
nilamino-2-metil-propiónico (222 mg; 1,1 mmoles) a una suspensión de la amina anterior (528 mg; 1,0 mmoles) en 7,3 ml de IPAC. Se deja agitar la mezcla hasta que se completa la reacción, y luego se filtra aclarando con IPAC. Se separa la fase acuosa y se lava la capa orgánica con ácido cítrico (0,1M) y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta la sequedad. Se cromatografía el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-terc-butoxicarbonil-2-metilpropionilamino)-3-benciloxipropiónico-
nilamino-2-metil-propiónico (222 mg; 1,1 mmoles) a una suspensión de la amina anterior (528 mg; 1,0 mmoles) en 7,3 ml de IPAC. Se deja agitar la mezcla hasta que se completa la reacción, y luego se filtra aclarando con IPAC. Se separa la fase acuosa y se lava la capa orgánica con ácido cítrico (0,1M) y NaHCO_{3} saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora hasta la sequedad. Se cromatografía el residuo sobre sílice con etanol/diclorometano para proporcionar el producto deseado, mostrado a continuación. N-[5-(4-clorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida de ácido 2-(R)-2-(2-terc-butoxicarbonil-2-metilpropionilamino)-3-benciloxipropiónico-
Se añade una solución de HCl (10%) en etanol al
carbamato anterior (713 mg; 1,0 mmoles). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente hasta que la reacción se completa, luego se
vierte en éter de dietilo (500 ml) y se agita durante 2 h. Se filtra
el precipitado blanco formado y se seca para proporcionar el
producto base deseado.
Se usan quince ratas
Sprague-Dawley de 250 g por cada análisis. Se
sacrifican los animales mediante una decapitación, se extirpan las
pituitarias anteriores y se colocan en un medio de cultivo enfriado
con hielo. Se seccionan las pituitarias en pequeños trozos y se
digieren enzimáticamente usando tripsina (Difco) para debilitar el
tejido conectivo. Se dispersan células pituitarias mediante
agitación mecánica, se recogen y se mezclan, para luego sembrarlas
en placas de 96 pozos (50.000 células/pozo). Tras 5 días de cultivo,
se forman las células como una monocapa (confluente al
70-80%). Entonces se lavan las células con medio
(sin rojo fenol) y se incuban durante 90 min a 37ºC. Tras ello, se
desafían las células para que segreguen HC mediante la adición de
secretores de la HC en el medio. Tras 45 min a temperatura ambiente,
se retira el medio, se filtra y se almacena congelado hasta la
realización del radioinmunoanálisis para el HC de ratas. Se añaden
dosis de secretor por triplicado. Los compuestos revelados en la
presente memoria son activos en el análisis descrito. Los compuestos
producen una estimulación de la secreción de HC que resulta en un
aumento de al menos el 20% del nivel basal de HC con una CE_{50}
< 500 nM. Los compuestos preferidos producen un aumento del 50%
con una CE_{50} < 10 nM. Tanto las CE_{50} como los valores
de eficacia fueron calculados mediante una ecuación logística de 4
parámetros. Tales valores fueron mezclados y representados como
error medio \pm estándar, según lo apropiado.
Claims (38)
1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es NHR10,
(alquil(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O- alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, alquenilo(C_{2-6}) sustituido o
no sustituido; o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están
unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que está
opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;
y
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
con la condición de que R1 sea
(alquil(C_{1-6}) sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10; o
R5 sea hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido; o
R6 y R7 sean independientemente
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté
sustituido; o
R6 sea hidrógeno y R7 sea
alquilo(C_{1-6}) sustituido o
alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, puedan formar un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que esté
opcionalmente parcialmente insaturado; o
R8 sea alquilo(C_{1-6})
sustituido, arilo sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula I
en la
que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O- alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}); o R6 y R7, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico
de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente
insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}); o R6 y R7, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico
de hasta 8 átomos que está opcionalmente parcialmente
insaturado;
R8 es alquilo(C_{1-6})
sustituido, arilo sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es NHR10 o
(alquil(C_{1-6}))NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, con la condición de que al menos un grupo esté
sustituido; o
R6 es hidrógeno y R7 es
alquilo(C_{1-6}) sustituido o
alquenilo(C_{2-6}) sustituido; o
R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o
-C(O)-;
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula I
en la
que:
R1 es (alquil(C_{1-6})
sustituido)NHR10 o
(cicloalquil(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido)NHR10;
R10 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6})(OH),
alquilidenil(C_{1-6})(OH)R11 o un
grupo protector amino;
R11 es
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquil(C_{1-6})(O)alquilo(C_{1-6}),
C(O)O-alquilo(C_{1-6}),
arilo o alquilarilo(C_{1-6});
R2 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo o
alquilarilo(C_{1-6});
R3 es arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})(O)alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
cicloalquilo(C_{3-8}) sustituido o no
sustituido,
alquil(C_{1-6})cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido, indolinilo;
R4 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), arilo,
alquilarilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6});
R5 es hidrógeno, arilo,
alquilarilo(C_{1-6}), hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}) o
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o alquenilo(C_{2-6}) sustituido
o no sustituido, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que
están unidos, forman un anillo carbocíclico de hasta 8 átomos que
está opcionalmente parcialmente insaturado o un grupo
cicloalquenilo(C_{3-8}) sustituido que está
opcionalmente parcialmente insaturado;
R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido o
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido;
R9 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}),
alquinilo(C_{2-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
cicloalquenilo(C_{3-8}), ciano, arilo
sustituido o no sustituido, -O-arilo sustituido o no
sustituido, -N-arilo sustituido o no sustituido,
-S-arilo sustituido o no sustituido,
-aril-arilo(K1)(K2),
-O-aril-arilo(K1)(K2),
-N-aril-arilo(K1)(K2),
-S-aril-arilo(K1)(K2),
-O-alquilo(C_{1-6}) o
alquilarilo(C_{1-6}), siendo K1 halo o
-CF_{3}, y siendo K2 hidrógeno, halo o -CF_{3}; o formando K1 y
K2 juntos un grupo metilenodioxilo;
Q es -S(O)_{2}- o -C(O)-;
y
m es un número seleccionado entre 1 ó 2;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R1 es
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 ó 6,
en el que R6 y R7 son cada uno
alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros; o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 6 ó 7, en el que R5 es hidroxilo,
alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 6 a 8, en el que R8 es hidrógeno, metilo, etilo
o bencilo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, en
el que R1 es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 3 ó 10,
en el que R6 y R7 son cada uno
alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3, 10 ó 11, en el que R5 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 10 a 12, en el que R8 es
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por
uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres
átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 4, en
el que R1 es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 4 ó 14,
en el que R6 y R7 son independientemente
alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}), estando uno o ambos
grupos sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es
hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, pueden formar un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) que está
opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno,
dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4, 14 ó 15, en el que R5 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, o alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 ó 14-16, en el que R8 es
hidrógeno, alquilo(C_{1-6}),
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}),
bencilo, 1-feniletilo,
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, metoxilo, CONH_{2} o CON(CH_{3})_{2},
o alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por uno, dos o tres
átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
18. Un compuesto según la reivindicación 5, en
el que R1 se selecciona entre
-C(CH_{3})(CH_{2}OH)NH_{2},
-C(CH_{2}F)_{2}
NH_{2}, -C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2}, -C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2},
NH_{2}, -C(CH_{2}F)(CH_{2}CH_{2}F)NH_{2}, -C(CF_{3})(CH_{3})NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{2}F)_{2}NH_{2}, -C(CH_{2}CH_{3})(CH_{2}CF_{3})NH_{2},
o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 5 ó 18,
en el que R6 y R7 son cada uno
alquilo(C_{1-3}) o forman un anillo
carbocíclico de cinco o seis miembros; o R6 y R7 son
independientemente alquilo(C_{1-6}) o
alquenilo(C_{2-6}), estando uno o ambos
grupos sustituidos por uno, dos o tres átomos halo; o R6 es
hidrógeno y R7 es alquilo(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}) que está sustituido por
uno, dos o tres átomos halo; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono
al que están unidos pueden formar un grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) que está
opcionalmente parcialmente insaturado y que está sustituido por uno,
dos o tres átomos halo;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 5, 18 ó 19, en el que R5 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}),
alcoxilo(C_{1-6}),
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 18 a 20, en el que R8 es hidrógeno,
alquilo(C_{1-6}), bencilo,
alquilo(C_{1-6}) que está sustituido por
hidroxilo, alquilo(C_{1-6}) que está
sustituido por uno, dos o tres átomos halo, fenilo sustituido por
uno, dos o tres átomos halo o bencilo sustituido por uno, dos o tres
átomos halo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21 que tiene la fórmula II
en la
que
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y Q son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una sal
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que R3 se selecciona entre arilo
sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido,
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido,
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8})
sustituido o no sustituido; o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que el grupo arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o el grupo
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido contiene un resto arilo seleccionado
entre fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo e indolilo opcionalmente sustituido por de uno a tres
grupos independientemente seleccionados entre
alquilo(C_{1-6}),
-O(alquilo(C_{1-6})), -OCF_{3},
amida, arilo, ariloxilo,
SO_{2}(alquilo(C_{1-6})),
SO_{2}CF_{3}, NHamida, carboxamiada, sulfonamida, NHsulfonamida,
imida, hidroxilo, carboxilo, nitro, halo, tri(cloro o
fluoro)metilo y ciano; o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, en el que R3 es un grupo arilo sustituido o
no sustituido, un grupo
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido, o un grupo
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido, en el que:
el resto
alquilo(C_{1-6}) del grupo
alquilarilo(C_{1-6}) sustituido o no
sustituido es metilo, etilo o propilo;
el resto
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilo(C_{1-6})
del grupo
(alquil(C_{1-6}))(O)-alquilarilo(C_{1-6})
sustituido o no sustituido es un resto de fórmula
-CH_{2}OCH_{2}-;
el resto arilo sustituido o no sustituido es
fenilo, tiazolilo, piridilo, naftilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo e indolilo que está o no está sustituido por de uno a
tres grupos independientemente seleccionados entre halo
(preferiblemente, cloro o flúor), metilo, metoxilo, ciano,
SO_{2}Me, trifluorometilo y trifluorometoxilo. Lo más preferible
es que el resto arilo no sustituido sea fenilo, naftilo, tiazolilo o
indolilo, y el resto arilo sustituido de dichos grupos sea
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,3,4-trifluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
2,3,6-trifluorofenilo,
2,3,5-trifluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2-metilfenilo,
2,6-difluoro-3-metilfenilo,
3,6-difluoro-2-clorofenilo,
2-fluoro-6-clorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
2,6-difluoro-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-5-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-3-trifluorometilfenilo,
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo,
2-cloro-3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
2-cianofenilo, 3-cianofenilo,
4-cianofenilo,
4-metanosulfonilfenilo y
2-metiltiazolilo; o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que R3 se selecciona del grupo
constituido por arilo sustituido o no sustituido,
alquilarilo(C_{1-6}),
alquil(C_{1-6})(O)-alquilarilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-8}),
(alquil(C_{1-6}))cicloalquilo(C_{3-8}),
indolilo, indolinilo,
(alquil(C_{1-6}))indolilo.
27. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R4 es hidrógeno o metilo, o una
sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, en el que R9 se selecciona del grupo
constituido por tienilo sustituido o no sustituido, naftilo
sustituido o no sustituido, fenoxilo sustituido o no sustituido o
fenilo sustituido o no sustituido; siendo los sustituyentes, cuando
están presentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo
constituido por halo, metilo, etilo, propilo, t-butilo,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, ciano,
metilsulfonilo, fenilo, fenoxilo, tienilo, piridilo, tiazolilo,
oxazolilo, nitro, CONH_{2}, furanilo, benzotiofenilo y
benzofuranilo;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
29. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que R9 se selecciona entre fenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 4-clorofenilo,
4-t-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-bromofenilo, 3-bromofenilo,
2-bromofenilo, 4-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-fenilfenilo,
3-fenilfenilo, 4-fenoxifenilo,
3-fenoxifenilo, 4-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo,
4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
tienilo, tiazolilo, piridilo, fenoxilo,
4-clorofenoxilo, 2,3-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo, naftilo, oxazolilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2-fluoro-3-clorofenilo,
4-etilfenilo, 4-etoxifenilo,
3,4,5-trifluorometilo,
3-fluoro-4-clorofenilo
y 4-carbamoilfenilo;
o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
30.
N-[5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de
ácido 2-(R)-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
ácido 2-(R)-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-metoxietil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de ácido
2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(2-fluoroetil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de ácido
2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorobutil)-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de
ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o
N-[2-carbamoilmetil-5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etilamida
de ácido
2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o
N-[5-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-2-(N',N'-dimetilcarbamoil)metil-1,1-dioxo-2,3-dihidroisotiazol-4-ilmetil]-N-etil-
amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
amida de ácido 2-(R)-2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)-3-benciloxi-propiónico
o una sal, un solvato o un enantiómero
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. Un compuesto de fórmula
en la
que;
X es O, Y es 4-Cl, Z es H y R5
es CH_{2}CH_{3}
o una sal, un solvato o un enantiómero
farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Una formulación farmacéutica que comprende
uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 31, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
33. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 32, en la que la formulación comprende además uno o
más compuestos secretores de la hormona del crecimiento y/o un
agente antirresortivo óseo.
34. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, que comprende acoplar un compuesto de
fórmula XI o XIb
con un compuesto de fórmula
XIII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9 y Q son según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
31.
35. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, que comprende desproteger un compuesto de
fórmula
en la que R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R8, R9, m y Q son según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, y el GP es un grupo protector
amino.
36. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 que comprende acoplar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
XIV
XIVHOOC -
R1
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7, R8, R9 y Q son según lo definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
31.
\newpage
37. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31 para el tratamiento del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
38. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, o una sal o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una condición fisiológica que
pueda ser modulada o mejorada por un aumento en la hormona del
crecimiento endógena.
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