DE60308166T2 - Dipeptidische wachstumshormonsekretionsförderern - Google Patents

Dipeptidische wachstumshormonsekretionsförderern Download PDF

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Description

  • Das Wachstumshormon (Growth Hormone), das durch die Hirnanhangdrüse oder Hypophyse sekretiert oder abgesondert wird, weist weitreichende Entwicklungswirkungen auf den Organismus auf. Es wurde gezeigt, dass eine künstliche Manipulation oder Veränderung der Wachstumshormonkonzentration oder des Wachstumshormongehalts eine signifikante therapeutische Nützlichkeit aufweist. Es wurde gezeigt, dass eine Ergänzung von humanem Wachstumshormon eine wirksame Behandlung für Wachstumshormonmängel und ihrer verwandten Erkrankungszustände bei Menschen ist. Abgesehen von dieser Anwendung zeigten Untersuchungen neue und signifikante Eigenschaften des Wachstumshormons, die der Fähigkeit die Wachstumshormonkonzentrationen oder Wachstumshormongehalte zu steuern oder zu kontrollieren weitere Bedeutung verleiht. Klinische Untersuchungen zeigten z.B. an, dass eine Ergänzung von Wachstumshormon nützlich sein kann bei der Bekämpfung der tiefsitzenden Übeln des Alterns bei Menschen. Es wurde gezeigt, dass erhöhte Wachstumshormonkonzentrationen bei Lebewesen zu erhöhter magerer Muskelmasse führt. Eine Anwendung der letzten Beobachtung könnte zu einer höheren Produktion von mageren Fleischprodukten oder bei der Produktion von größeren und/oder stärkeren Lebewesen oder Tieren führen.
  • Während das Wachstumshormon natürlich durch die Hirnanhangdrüse erzeugt wird, wird die Sekretion oder Absonderung des Wachstumshormons in dem Blutstrom durch ein zweites Protein gesteuert, den Growth Hormone Releasing Factor (GRF). Dieses Hormon ist auch üblicherweise in der Technik bekannt als Somatokrinin, Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) und Growth Releasing Hormone (GRH).
  • Es gibt zwei Wege, um an das Problem der zunehmenden im Umlauf befindlichen Konzentrationen oder Gehalte des Wachstumshormons heranzugehen: (1) eine Erhöhung des Gehalts oder der Konzentration von humanem Wachstumshormon direkt in dem Organismus oder (2) eine Erhöhung der natürlichen Tendenz des Organismus, das Wachstumshormon zu erzeugen. Die letztere Strategie kann erreicht werden durch Ergänzung des GRF. Der GRF zeigte, dass er die im Umlauf befindlichen Konzentrationen oder Gehalte des Wachstumshormons in vivo erhöht (Rivier et al., Nature (London), 300: 276 (1982)). Die Wirkung des GRF, einschließlich der strukturellen Analoga davon, auf die Wachstumshormonproduktion oder -erzeugung wurde weitgehend untersucht. Ein Haupthindernis der Verwendung von GRF als direkte Ergänzung ist seine kurze Lebensdauer in vivo. L.A. Frohman et al., Journal of Clinical Investigation, 78: 906 (1986). Potentere und/oder länger haltende GRF-Moleküle sind daher wünschenswert für die Entwicklung von wirksamen humantherapeutischen Mitteln oder Viehhaltungsmitteln.
  • Die Struktur des GRF wurde auf zahlreichen Wegen modifiziert, was zu länger haltenden und/oder potenteren GRF-Analoga führte. Es wurde gezeigt, dass die ersten 29 Aminosäuren von dem N-Ende oder N-Terminus ausreichend sind, um eine volle GRF-Wirksamkeit beizubehalten. Speiss et al., Biochemistry, 21: 6037 (1982). Eine Strategie war die Einverleibung von neuen D-Aminosäureresten in verschiedene Bereiche des GRF-Moleküls. V.A. Lance et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 119: 265 (1984); D.H. Coy et al., Peptides, 8 (Suppl. 1): 49 (1986). Eine weitere Strategie modifizierte das Peptidgrundgerüst von GRF durch die Einverleibung von Peptidbindungsisosteren in den N-terminalen Bereich. D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3:3 (1985); S.J. Hocart et al., Journal of Medicinal Chemistry, 33: 1954-58 (1990). Eine Reihe sehr wirksamer Analoga von GHRH ist beschrieben in der europäischen Patentveröffentlichung EP 0 511 003 , veröffentlicht am 28. Oktober 1992. Die WO 94/13696 beschreibt eine Reihe von Spiropiperidinverbindungen, die angegeben sind die Freisetzung des Wachstumshormons zu fördern.
  • Zusätzlich zu den Wirkungen von GHRH gibt es zahlreiche Wege, die bekannt sind, um Wachstumshormon freizusetzen. Z.B. Chemikalien, wie Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon, Vasopressin und Insulin-induzierte Hypoglykämie sowie Aktivitäten, wie Schlaf und Bewegung, verursachen indirekt, dass das Wachstumshormon aus der Hypophyse freigesetzt wird durch eine gewisse Wirkung auf den Hypothalamus, vielleicht entweder um die Somatostatinsekretion zu senken, oder die Sekretion von GHRH zu erhöhen.
  • In Fällen, bei denen erhöhte Konzentrationen oder Gehalte von Wachstumshormon erwünscht sind, wurde das Problem allgemein gelöst durch Bereitstellung von exogenem Wachstumshormon oder durch Verabreichung von GHRH oder einer verwandten Peptidylverbindung, welche die Produktion oder Freisetzung des Wachstumshormons stimuliert. In jedem Fall war es wegen der Peptidylnatur der Verbindung notwendig, dass sie durch Injektion verabreicht wird.
  • Andere Verbindungen wurden entwickelt, welche die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, wie analoge Peptidylverbindungen, die zu GHRH verwandt sind. Diese Peptide, während sie beträchtlich kleiner sind als Wachstumshormone, sind noch anfällig für metabolische Instabilität.
  • Eine Verabreichung des Hexapeptidwachstumshormon freisetzenden Peptids-6 (GHRP-6) führt zu der Sekretion von Wachstumshormon in vielen Spezies, welche Menschen einschließen. Dieses Peptid ist eines aus einer Reihe von synthetischen Peptiden, deren Strukturen auf dem Pentapeptid Metenkephalin basiert wurden. Es wurde gezeigt, dass GHRP spezifisch an die Hypophyse bindet, obwohl die Bindung nicht das Opioid GHRH oder die Somatostatinrezeptoren mit einbezieht.
  • In den letzten Jahren wurden signifikante Anstrengungen unternommen, um Nichtpeptidylanaloga dieser Reihe von Verbindungen zu entwickeln. Solche Verbindungen, die als Growth Hormone Secretagogues bezeichnet werden, sollten oral bioverfügbar sein, die Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon induzieren und konzertiert oder synergistisch mit GHRH wirken. Diese Verbindungen sind von der Natur her nicht peptidyl oder nicht peptidisch und sind daher metabolisch stabiler als das Wachstumshormon, Growth Hormone Releasing Hormone oder Analoga von beiden dieser Proteine.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind insbesondere erwünscht aufgrund der gesteigerten pharmazeutischen Wirksamkeit der Verbindungen in vivo.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    Formel I, wobei
    R1 für NHR10, (subsituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 oder (unsubustituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht;
    R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls eine teilweise ungesättigte oder eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe ist, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist;
    R8 für Wasserstoff; unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und
    m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2;
    mit der Maßgabe, dass R1 für (substituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 oder (unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht; oder
    R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; oder
    R6 und R7 unabhängig für unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe substituiert ist; oder
    R6 für Wasserstoff steht, und R7 für substituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht; oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden können, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; oder
    R8 für substituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei:
    R1 für NHR10 oder C1-C6-Alkyl-NHR10 steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht;
    R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist;
    R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und
    m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei:
    R1 für NHR10 oder C1-C6-Alkyl-NHR10 steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht;
    R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist;
    R8 für substituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes Aryl oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und
    m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei:
    R1 für NHR10 oder C1-C6-Alkyl-NHR10 steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht;
    R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R7 unabhängig für unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe substituiert ist; oder
    R6 für Wasserstoff steht und R7 für substituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht; oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist;
    R8 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht;
    m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, wobei:
    R1 für (subsituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 oder (unsubustituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht;
    R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht;
    R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht;
    R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht;
    R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls eine teilweise ungesättigte oder eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe ist, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist;
    R8 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden;
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht;
    m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen der Formel I allein oder in Kombination mit anderen Growth Hormone Secretagogue Verbindungen und/oder in Kombination mit geeigneten Knochen-antiresorptiven Mitteln enthalten und die Verwendung der Verbindungen und/oder Formulierungen zumindest für die Erhöhung der endogenen Gehalte oder Konzentrationen von Wachstumshormon bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention oder Vorbeugung eines physiologischen Zustands, der moduliert werden kann durch eine Erhöhung an endogenem Wachstumshormon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel II
    Figure 00070001
    Formel II, wobei
    R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 und Q wie oben für die Formel I definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel III
    Figure 00070002
    Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei:
    R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
    R13 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes 3-Arylpropyl, unsubstituiertes oder substituiertes 2-Arylethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Arylmethoxymethyl, unsubstituiertes oder substituiertes 3-Indolylmethyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cyclohexylmethyl steht;
    R19 steht für Thienyl, Naphthyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, O-Phenyl oder Phenyl, die unsubstituiert oder substituiert sind durch ein oder mehrere Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CONH2, CONH(C1-C6-Alkyl), NHCO(C1-C6-Alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6-Alkyl), NHSO2(C1-C6-Alkyl), COOH, COO(C1-C6-Alkyl), Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6-Alkyl), SO2CF3, OCF3, CF3 und Cyano; und entweder
    R15 steht für Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
    R16 und R17 beide für Methyl oder Ethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden; und
    R18 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Arylmethyl;
    oder
    R15 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
    R16 und R17 beide stehen für Methyl oder Ethyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden; und
    R18 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Arylmethyl, 1-Arylethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2-Difluorethyl, 3-Fluorpropyl, 4-Fluorbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, -CH2CONH2 oder -CH2CON(CH3)2; oder
    R15 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
    R16 und R17 beide stehen für Fluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl; oder R16 steht für Wasserstoff und R17 steht für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl; oder
    R16 und R17 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Fluorcyclohexan- oder Difluorcyclohexanring;
    R18 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Arylmethyl, 1-Arylethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, 4,44-Trifluorbutyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2-Difluorethyl, 3-Fluorpropyl, 4-Fluorbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, -CH2CONH2 oder -CH2CON(CH3)2.
  • Eine ebenso bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel IIIA oder Formel IIIB
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei:
    R12, R13 und R19 wie für die Formel III definiert sind und
    R15 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl;
    R16 und R17 stehen für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Fluorcyclohexan- oder Difluorcyclohexanring bilden; und
    R18 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Arylmethyl, 1-Arylethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Fluorethyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2-Difluorethyl, 3-Fluorpropyl, 4-Fluorbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, -CH2CONH2 oder -CH2CON(CH3)2.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zusätzlich Verbindungen der Formel IV und pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvate davon, bei denen R12 bis R19 die gleiche Definition wie in der Formel III aufweisen:
    Figure 00090002
    Formel IV.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel IVA und Formel IVB und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon, bei denen R12 bis R19 die gleiche Definition wie in der Formel IIIA und Formel IIIB aufweisen:
    Figure 00100001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • Die Begriffe und Abkürzungen, die hierin verwendet werden, weisen ihre normalen Bedeutungen auf, sofern es nicht anders angegeben ist. Z.B. "°C" bezieht sich auf Grad Celsius; "N" bezieht sich auf normal oder Normalität; „mmol" bezieht sich auf Millimol; „g" bezieht sich auf Gramm; „ml" bedeutet Milliliter; „M" bezieht sich auf molar oder Molarität; „MS" bezieht sich auf Massenspektrometrie; „FDMS" bezieht sich auf Felddesorptionsmassenspektrometrie; „IS" bezieht sich auf Sprayionisation; „El" bezieht sich auf Elektronenstoßionisation; „UV" bezieht sich auf Ultraviolettspektroskopie; „IR" bezieht sich auf Infrarotspektroskopie; und „NMR" bezieht sich auf kernmagnetische Resonanzspektroskopie.
  • „TBTU" bezieht sich auf O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-pentamethylen-uroniumtetrafluorborat.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „C1-C6-Alkyl" auf gerade oder verzweigte, einwertige, gesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt ohne darauf beschränkt zu sein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl ein. Der Begriff „C1-C6-Alkyl" schließt innerhalb seiner Definition den Begriff "C1-C4-Alkyl" ein.
  • Der Begriff „substituiertes C1-C6-Alkyl" bedeutet eine C1-C6-Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die substituiert ist durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine bis drei, Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), Hydroxy, -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-Alkyl), OCF3, CF3, CONH2, CON(CH3)2 oder NO2.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „C2-C6-Alkenyl" auf gerade oder verzweigte, einwertige, ungesättigte aliphatische Ketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einschließen und ohne darauf beschränkt zu sein Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl und Hexenyl einschließt. Der Begriff „C2-C6-Alkenyl" schließt innerhalb seiner Definition den Begriff "C2-C4-Alkenyl" ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „C2-C6-Alkinyl" auf gerade oder verzweigte, einwertige, ungesättigte aliphatische Ketten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung einschließen und ohne darauf beschränkt zu sein Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Isobutinyl, Pentinyl, Isopentinyl und Hexinyl einschließt. Der Begriff „C2-C6-Alkinyl" schließt innerhalb seiner Definition den Begriff „C2-C4-Alkinyl" ein.
  • Der Begriff „substituiertes C2-C6-Alkenyl" bedeutet eine C2-C6-Alkenylgruppe, wie oben definiert, die substituiert worden ist durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine bis drei, Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), Hydroxy, -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-Alkyl), OCF3, CF3, CONH2, CON(CH3)2 oder NO2.
  • Wie hierin definiert, bezieht sich der Begriff „Cycloalkyl" auf cyclisierte Ketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt ohne darauf beschränkt zu sein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Begriff „substituiertes C3-C8-Cycloalkyl" bedeutet eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, die substituiert worden ist durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine bis drei, Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-Alkyl), OCF3, CF3, CONH2, CON(CH3)2 oder NO2.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Halogen kann besonders bevorzugt Fluor oder Chlor sein.
  • „C1-C6-Alkoxy" bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gebunden an ein Sauerstoffatom. Typische C1-C6-Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy und dergleichen ein. Der Begriff „C1-C6-Alkoxy" schließt innerhalb seiner Definition den Begriff „C1-C4-Alkoxy" ein.
  • „C2-C6-Alkanoyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, gebunden durch einen Carbonylrest. Typische C2-C6-Alkanoylgruppen schließen Ethanoyl (auch als Acetyl bezeichnet), Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, tert.-Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl und dergleichen ein.
  • „C1-C6-Alkylidenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, zweiwertige, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt ohne darauf beschränkt zu sein Methylenyl, Ethylenyl, Propylenyl, Isopropylenyl, Butylenyl, Isobutylenyl, tert.-Butylenyl, Pentylenyl, Isopentylenyl, Hexylenyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Aryl" betrifft einen aromatischen Ring oder Ringe und aromatische Reste mit 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen (ein „Heteroaryl"), der ohne darauf beschränkt zu sein solche Gruppen wie Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thiophenyl (auch bekannt als Thienyl), Benzothiophenyl, Furanyl, Benzofuranyl, Oxazolyl, Indolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl und dergleichen einschließt.
  • Der Begriff „substituiertes Aryl", „substituiertes N-Aryl" und „substituiertes S-Aryl" bedeutet, dass jede der jeweiligen Arylgruppen (wobei die Arylgruppe Heteroatome, wie oben beschrieben, enthalten kann) substituiert ist an einer beliebigen verfügbaren Position durch 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6-Alkyl), SO2CF3, NH-Amid, Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Tri(chlor oder fluor)methyl und Cyano. Der aromatische Ring kann befestigt sein an einem beliebigen Kohlenstoffatom oder Heteroatom, was eine stabile Struktur ermöglicht. Die Gruppe 3,4-Methylendioxyphenyl wird durch diese Definition umfasst.
  • Der Begriff "unsubstituiertes C1-C6-Alkylaryl" bedeutet eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, die an eine unsubstituierte Arylgruppe, wie oben definiert, gebunden ist. Bei bevorzugten unsubstituierten C1-C6-Alkylarylgruppen weist die unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Ebenfalls und unabhängig bei bevorzugten unsubstituierten C1-C6-Alkylarylgruppen ist die Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl und Indolyl.
  • Der Begriff „substituiertes C1-C6-Alkylaryl" bedeutet entweder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine substituierte Arylgruppe, wie oben definiert, oder eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine unsubstituierte Arylgruppe, wie oben definiert. Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung gibt substituiertes C1-C6-Alkylaryl eine C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, an, die an eine substituierte Arylgruppe, wie oben definiert, gebunden ist. Bei noch bevorzugteren substituierten C1-C6-Alkylarylgruppen weist der unsubstituierte C1-C6-Alkyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Auch und unabhängig bei noch bevorzugteren substituierten C1-C6-Alkylarylgruppen ist die substituierte Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Indolyl, substituiert an einer beliebigen verfügbaren Position durch 1 bis 4, vorzugsweise 1, 2 oder 3, Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-Alkyl), OCF3, CF3, CONH2, NO2, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furanyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl.
  • Der Begriff „unsubstituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl" bedeutet eine unsubstituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine unsubstituierte Arylgruppe, wie oben definiert. Bei bevorzugten unsubstituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppen steht die unsubstituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe für -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2- oder -CH2CH2-O-CH2-, besonders bevorzugt -CH2-O-CH2-. Auch und unabhängig bei bevorzugten unsubstituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppen ist die Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Indolyl.
  • Der Begriff „substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl" bedeutet entweder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine substituierte Arylgruppe, wie oben definiert, oder eine substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine unsubstituierte Arylgruppe, wie oben definiert. Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung gibt eine substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe eine C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe, wie oben definiert, an, die gebunden ist an eine substituierte Arylgruppe, wie oben definiert. Bei noch bevorzugteren substituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppen steht die unsubstituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylgruppe für -CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2CH2- oder -CH2CH2-O-CH2-, besonders bevorzugt -CH2-O-CH2-. Auch und unabhängig bei noch bevorzugteren substituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppen ist die substituierte Arylgruppe ausgewählt aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Indolyl, substituiert an einer beliebigen verfügbaren Position durch 1 bis 4, vorzugsweise 1, 2 oder 3, Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-Alkyl), OCF3, CF3, CONH2, NO2, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furanyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl.
  • Der Begriff „unsubstituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl" bedeutet eine unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, die gebunden ist an eine unsubstituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert. Bei bevorzugten unsubstituierten (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkylgruppen weist der unsubstituierte C1-C6-Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Auch und unabhängig bei besonders bevorzugten unsubstituierten (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkylgruppen steht die C3-C8-Cycloalkylgruppe für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff „substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl" bedeutet entweder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert, oder eine substituierte C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, gebunden an eine unsubstituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert. Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung gibt substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl eine C1-C6-Alkylgruppe, wie oben definiert, an, die gebunden ist an eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe, wie oben definiert. Bei besonders bevorzugten substituierten (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkylgruppen weist der unsubstituierte C1-C6-Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Ebenso und unabhängig steht bei noch bevorzugteren substituierten (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkylgruppen die substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das an einer beliebigen verfügbaren Position durch mindestens einen, oder vorzugsweise 1 bis 4, Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, Cyano, SO2(C1-C6-alkyl), OCF3, CF3, CONH2, CON(CH3)2, NO2, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furanyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl.
  • Der Begriff „O-Aryl" bedeutet einen Aryloxysubstituenten, der an das Nachbarmolekül gebunden ist durch die O-Gruppe. Der Begriff „unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl" bedeutet, dass die Arylgruppe des -O-Arylsubstituenten unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6-alkyl), NH-Amid, CF3SO2, Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Tri(chlor oder fluor)methyl und Cyano.
  • Der Begriff „-Aryl-aryl(K1)(K2)" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die substituiert ist durch eine zusätzliche Arylgruppe, wobei die zusätzliche Arylgruppe disubstituiert ist durch K1 und K2. K1 ist definiert Halogen und -CF3 einzuschließen, und K2 ist definiert Wasserstoff, Halogen und -CF3 einzuschließen. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform können K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden. Ähnlich sind die Begriffe „-O-Aryl-aryl(K1)(K2)", „-N-Aryl-aryl(K1)(K2)" und „-S-Aryl-aryl(K1)(K2)" definiert. Der Begriff „-O-Aryl-aryl(K1)(K2)" bedeutet z.B. einen Aryloxysubstituenten, wie oben definiert, der substituiert ist durch eine zusätzliche Arylgruppe, wobei die zusätzliche Arylgruppe disubstituiert ist durch K1 und K2. K1 und K2 sind wie unmittelbar oben definiert.
  • Der Begriff „Carboxyschutzgruppe", wie hierin definiert, bezieht sich auf Substituenten der Carboxygruppe, die üblicherweise eingesetzt werden, um die Carboxyfunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung reagieren. Beispiele solcher Schutzgruppen schließen Methyl, Ethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenzhydryl, tert.-Butyl, tert.-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4''-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Di(n-butyl)methylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und dergleichen ein. Eine bevorzugte Carboxyschutzgruppe für die Praxis der vorliegenden Erfindung ist Methyl oder Ethyl. Weitere Beispiele von diesen Gruppen können gefunden werden in E. Haslam, oben, in Kapitel 5 und T.W. Greene et al., oben, in Kapitel 5.
  • Der Begriff „Aminoschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die üblicherweise eingesetzt werden, um die Aminofunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen an der Verbindung reagieren. Beispiele von solchen Aminoschutzgruppen können gefunden werden in T.W. Greene et al., siehe oben.
  • Beispiele von solchen Aminoschutzgruppen schließen ohne darauf beschränkt zu sein Formyl, Trityl, Phthalimido, Trichloracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl und Schutzgruppen vom Urethantyp, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorobenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, (NBoc) tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)etoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl und dergleichen; die Benzoylmethylsulfonylgruppe, 2-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinoxid und ähnliche Aminoschutzgruppen ein.
  • Die eingesetzte Aminoschutzgruppe ist in der Regel nicht entscheidend solange die derivatisierte Aminogruppe gegenüber der Bedingung der nachfolgenden Reaktionen an anderen Positionen des Zwischenproduktmoleküls stabil ist, und selektiv am geeigneten Punkt ohne Spaltung des Restes des Moleküls einschließlich irgendwelcher Aminoschutzgruppen entfernt werden kann. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe für die Praxis der vorliegenden Erfindung ist tert.-Butoxycarbonyl (NBoc). Weitere Beispiele von Gruppen, auf die Bezug genommen wird durch die obigen Begriffe, sind beschrieben von E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J.G.W. McOmie, Hrsg., 1973), in Kapitel 2; und T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), in Kapitel 7.
  • Der Begriff „aktivierende Gruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Abgangsgruppe, die, wenn sie mit der Carbonyl-(-C=O)-Gruppe genommen wird, an die sie gebunden ist, wahrscheinlicher an einer Acylierungsreaktion teilnimmt, als dies der Fall sein würde, wenn die Gruppe nicht vorliegen würde, wie in der freien Säure. Solche Aktivierungsgruppen sind den Leuten vom Fach bekannt und können z.B. Succinimidoxy, Phthalimidoxy, Benzotriazolyloxy, Azido, Chlor, Brom, Fluor oder -O-CO-(C4-C7-Alkyl) sein.
  • Bei einer Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R1 für C1-C6-Alkyl-NHR10, wobei R10 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel -C(CH3)2NH2.
  • Bei einer weiteren Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, wobei R1 für (substituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 steht, ist R10 ausgewählt aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, und das substituierte C1-C6-Alkyl steht für ein C1-C5-Alkyl, das besonders bevorzugt verzweigt ist und das substituiert ist durch 1 bis 3 Halogenatome, besonders bevorzugt Fluoratome. Beispiele von noch bevorzugteren R1-Gruppen schließen die folgenden Gruppen -C(CH2F)2NH2, -C(CH2F)(CH2CH2F)NH2, -C(CF3)(CH3)NH2, -C(CH2CH2F)2NH2 und -C(CH2CH3)(CH2CF3)NH2 ein. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R1 für eine Gruppe der Formel -C(CH2F)2NH2.
  • Bei einer weiteren alternativen Gruppe von noch bevorzugteren Verbindungen der Formel I, wobei R1 für (substituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 steht, steht R1 für -C(CH3)(CH2OH)NH2.
  • Bei einer weiteren Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, wobei R1 für (unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht, ist R10 ausgewählt aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, und die C3-C8-Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert. Noch weiter bevorzugt ist die C3-C8-Cycloalkylgruppe so, dass die Carbonyl- und die -NHR10-Gruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom gebunden sind. Beispiele von besonders bevorzugten R1-Gruppen dieses Typs schließen
    Figure 00150001
    ein.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R2 für Wasserstoff.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R3 für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylarylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe, wobei:
    der C1-C6-Alkylrest innerhalb der unsubstituierten oder substituierten C1-C6-Alkylarylgruppe für Methyl, Ethyl oder Propyl steht;
    der C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylrest innerhalb der unsubstituierten oder substituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe für einen Rest der Formel -CH2OCH2- steht;
    der Arylrest innerhalb der Gruppen ausgewählt ist aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Indolyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), Methyl, Methoxy, Cyano, SO2Me, Trifluormethyl und Trifluormethoxy. Besonders bevorzugt steht der unsubstituierte Arylrest für Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl oder Indolyl, und der substituierte Arylrest in den Gruppen steht für 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 2,3,5-Trifluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Methyl phenyl, 2,6-Difluor-3-methylphenyl, 3,6-Difluor-2-chlorphenyl, 2-Fluor-6-chlorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,6-Difluor-3-chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methansulfonylphenyl und 2-Methylthiazolyl.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R4 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R4 für Wasserstoff oder Methyl.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, das substituiert ist durch Hydroxy oder C1-C6-Alkyl, das substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome, vorzugsweise Fluor oder Chlor. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Hydroxy oder Methoxy.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I stehen R6 und R7 unabhängig für C1-C6-Alkylgruppen; oder R6 und R7 stehen unabhängig für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, bei denen eine oder beide Gruppen substituiert sind durch 1, 2 oder 3 Halogenatome; oder R6 steht für Wasserstoff, und R7 steht für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, das substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome; oder R6 und R7 bilden zusammen einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen, oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist und die substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung stehen R6 und R7 beide für Methyl, Ethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl; oder R6 steht für Wasserstoff und R7 steht für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl; oder R6 und R7 bilden zusammen einem Cyclohexan-, Cyclopentan-, Fluorcyclohexan- oder Difluorcyclohexanring.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, C1-C6-Alkyl, das substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, CONH2, oder CON(CH3)2, oder C1-C6-Alkyl, das substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome, Phenyl, das substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome oder Benzyl, das substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Halogenatome. Die Halogenatome stehen vorzugsweise für Fluor oder Chlor. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Neopentyl, Cyclopropylmethyl, 1-Phenylethyl, Benzyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, CH2CONH2, CH2CON(CH3)2.
  • Bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht R9 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl oder -Aryl-aryl(K1)(K2), wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden.
  • Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wobei R9 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht, steht R9 besonders bevorzugt für Methyl oder Isopropyl.
  • Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wobei R9 für eine C3-C8-Cycloalkylgruppe steht, steht R9 besonders bevorzugt für Cyclohexyl. Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wobei R9 für eine -Aryl-aryl(K1)(K2)-gruppe steht, steht R9 für eine -Phenyl-phenyl(K1)(K2)- oder -Phenyl-thienyl(K1)(K2)-gruppe und am meisten bevorzugt für -Phenyl-fluorphenyl, -Phenyl-chlorphenyl, -Phenyl-trifluormethylphenyl, -Phenyl-(3,4-methylendioxyphenyl) oder -Phenyl-chlorthienyl.
  • Bei bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wobei R9 für eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder unsubstituierte oder substituierte -O-Arylgruppe steht, steht der unsubstituierte oder substituierte Arylrest für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, besonders bevorzugt Phenyl. Bevorzugte gegebenenfalls vorliegende Substituenten stehen für Halogen (vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Nitro, CONH2, Furanyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wobei R9 für eine unsubstituierte oder substituierte Aryl- oder unsubstituierte oder substituierte -O-Arylgruppe steht, ist R9 ausgewählt aus Phenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, Naphthyl, Oxazolyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3,4,5-Trifluormethyl, 3-Fluor-4-chlorphenyl und 4-Carbamoylphenyl.
  • Es wird verstanden werden, dass die bevorzugten Definitionen, die oben angegeben sind in Bezug auf R2, R3, R5, R6, R7, R8 und R9 in den Formeln I und II auch Anwendung finden auf die Substituenten innerhalb der Definitionen an den entsprechenden Positionen in den Formeln III, IIIA, IV und IVA, das heißt den Positionen R12, R13, R15, R16, R17, R18 bzw. R19.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, die in den folgenden Tabellen I bis XIX gezeigt sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  • Tabelle I
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Tabelle II
    Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Tabelle III
    Figure 00230002
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Tabelle IV
    Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Tabelle V
    Figure 00280002
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Tabelle VI
    Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Tabelle VII
    Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Tabelle VIII
    Figure 00350002
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Tabelle IX
    Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Tabelle X
    Figure 00390002
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Tabelle XI
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Tabelle XII
    Figure 00440002
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Tabelle XIII
    Figure 00460002
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Tabelle XIV
    Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Tabelle XV
    Figure 00510002
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Tabelle XVI
    Figure 00530002
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Tabelle XVII
    Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Tabelle XVIII
    Figure 00580002
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Tabelle XIX
    Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Tabelle XX
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Tabelle XXI
    Figure 00650002
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch eine Vielzahl von Reaktionsrouten oder -wegen, von denen viele den Leuten vom Fach bekannt sind. Die besondere Reihenfolge von Stufen, die eingesetzt werden bei der Synthese der Verbindungen der Formel I, ist abhängig von der Verbindung, die synthetisiert wird, dem eingesetzten Ausgangsmaterial und der relativen Labilität der verschiedenen substituierten Reste.
  • Während beliebiger der folgenden Synthesesequenzen kann es notwendig oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an beliebigen der betroffenen oder einbezogenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden durch den Einsatz herkömmlicher Schutzgruppen, wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen. Als eine Folge dieser chiralen Zentren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Racemate, Gemische von Enantiomeren und als einzelne Enantiomere sowie als Diastereomere und Gemische von Diastereomeren auftreten. Alle asymmetrischen Formen, einzelnen Isomere und Kombinationen davon fallen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die Begriffe „R" und „S" werden hierin verwendet, wie sie üblicherweise in der organischen Chemie verwendet werden und geben eine spezielle Konfiguration eines chiralen Zentrums an. Der Begriff „R" (Rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums und gibt die Beziehung von Gruppenprioritäten (höchste bis zur zweitniedrigsten) im Uhrzeigersinn an, wenn entlang der Bindung auf die Gruppe mit der niedrigsten Priorität geblickt wird. Der Begriff „S" (Sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums und gibt die Beziehung von Gruppenprioritäten (höchste bis zweitniedrigste) entgegen dem Uhrzeigersinn an, wenn entlang der Bindung auf die Gruppe mit der geringsten Priorität geblickt wird. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge von abnehmenden Atomzahlen). Eine Teilliste von Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher et al., Hrsg., 1974) auf den Seiten 103-120.
  • Zusätzlich zu dem (R)-(S)-System wird das ältere D-L-System in diesem Dokument verwendet, um die absolute Konfiguration, insbesondere in Bezug auf Aminosäuren, anzugeben. Bei diesem System wird eine Fischer-Projektionsformel so orientiert, dass das Kohlenstoffatom mit der Nummer 1 der Hauptkette oben liegt. Das Präfix „D" wird verwendet, um die absolute Konfiguration des Isomers anzugeben, bei dem die funktionelle (bestimmende) Gruppe auf der rechten Seite des Kohlenstoffatoms an dem chiralen Zentrum ist, und „L" wird für das Isomer verwendet, bei dem sie auf der linken Seite ist.
  • Um bevorzugt ein optisches Isomer gegenüber seinem Enantiomer herzustellen, sind eine Vielzahl von Routen oder Reaktionswegen möglich. Als Beispiel kann ein Gemisch von Enantiomeren hergestellt werden, und dann können die zwei Enantiomere getrennt werden. Ein üblicherweise eingesetztes Verfahren für die Trennung des racemischen Gemischs (oder Gemischs von Enantiomeren) in die einzelnen Enantiomere ist es zuerst die Enantiomere in Diastereomere zu überführen mit Hilfe der Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base. Diese Diastereoisomere können dann getrennt werden unter Verwendung einer verschiedenen Löslichkeit, fraktionierender Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen. Weitere Details, die die Trennung von enantiomeren Gemischen betreffen, können gefunden werden in J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991).
  • Ein repräsentatives oder stellvertretendes Ausgangsmaterial für die Synthese ist eine Verbindung der Formel Va, die umgesetzt werden kann mit einem Ethinylamin der Formel VI, wobei R6 und R7 wie in der Formel I definiert, nach Verfahren, die in der Technik bekannt sind, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel Vb mit einer Verbindung der Formel VI gekuppelt werden unter Verwendung von Aktivierungsmitteln oder eines aktivierenden Mittels für N-Acylierungsreaktionen, die in der Technik bekannt sind, wie HOBT, DCC, EDC, Oxalylchlorid, TBTU oder andere Kupplungsmittel, die den Leuten vom Fach bekannt sind, um zu einer Verbindung der Formel VII zu gelangen. Bevorzugt für die Praxis der vorliegenden Erfindung ist TBTU. Zwischenprodukte der Formel Vb und VI sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden nach Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind. Zwischenprodukte der Formel Va können hergestellt werden aus kommerziell erhältlichen Verbindungen nach Standardverfahren, wie beschrieben in Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553-4556.
  • Eine Verbindung der Formel VII kann hydratisiert werden nach Standardverfahren, um eine Verbindung der Formel VIII als Ausbeute zu ergeben und kann nachfolgend cyclisiert werden durch Behand lung mit einem Deprotonierungsmittel, wie Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, um eine Verbindung der Formel IX als Ausbeute zu ergeben. Eine Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Bromierungsreagenz, wie N-Bromsuccinimid, führt zu einer Verbindung der Formel X. Eine Umsetzung mit einem Amin erzeugt Verbindungen der Formel XI. Stellvertretende oder repräsentative Umsetzungen sind in dem Schema A unten bereitgestellt. Ein Beispiel der Formel IX, wobei Q für SO2 steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für 4-Chlorphenyl steht, ist beschrieben in Pestic. Sci. 39 (1993), 185-192.
  • Schema A
    Figure 00690001
  • Das Schema B zeigt eine alternative Synthese für Acetylzwischenprodukte der Formel VIII: Schema B
    Figure 00700001
  • Die Ester von Aminosäuren der Formel VIa, vorzugsweise Methyl- oder Ethylester, werden mit Derivaten von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren der Formel V (wobei R20 OH bzw. Cl bedeutet) nach Verfahren, die in Schema A beschrieben sind, gekuppelt, um Zwischenprodukte der Formel VIIa zu ergeben. Die Ester werden durch Standardverfahren hydrolysiert, um Carbonsäuren der Formel VIIb zu ergeben. Diese werden mit metallorganischen Methylverbindungen behandelt, um die Acetylzwischenprodukte der Formel VIII herzustellen. Bevorzugte metallorganische Reagenzien sind Methyl-Grignard-Reagenzien (M = MgCl, MgBr oder Mgl) oder Methyllithium (M = Li), besonders bevorzugt ist Methyllithium. Beispiele für diese Reaktion sind aus der Literatur bekannt, z.B. J. Org. Chem. 58 (1993), 4758; J. Org. Chem. 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745. Bei einem bevorzugten Verfahren wird eine Lösung der Carbonsäure in einem Lösemittel, wie THF oder DME, mit einem Überschuss an Methyllithium in Diethylether bei einer Temperatur unterhalb von –60°C behandelt, gefolgt von einem Erwärmen auf Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen m = 2 gilt, können hergestellt werden wie im Schema C unten gezeigt.
  • Schema C
    Figure 00700002
  • Eine Verbindung der Formel XII wird erhalten durch Behandlung eines geschützten Methylamins mit einem Entschützungsmittel oder Mittel zur Entfernung der Schutzgruppe, wie Butyllithium, wie z.B. beschrieben in Tetrahedron Lett. 35 (24), 1994, 4067-4070. Der Substituent „PG" bedeutet eine Schutzgruppe (Protecting Group), die dem Fachmann bekannt ist, und alle anderen Substituenten sind wie hierin durch die Formel I definiert. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die BOC-Gruppe oder eine andere N-Schutzgruppe, die in der Technik bekannt ist und stabil ist unter den Reaktionsbedingungen. Eine Verbindung der Formel X wird mit einer Verbindung der Formel XII behandelt, um eine Verbindung der Formel XIa zu ergeben.
  • Es ist zu verstehen, dass die Bromgruppe an der Verbindung der Formel X tatsächlich irgendeine geeignete Abgangsgruppe sein kann, wie hierin definiert.
  • Der Begriff „Abgangsgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe von Atomen, die durch ein Kohlenstoffatom ersetzt wird durch den Angriff eines Nucleophils bei einer nucleophilen Substitutionsreaktion. Geeignete Abgangsgruppen schließen Brom, Chlor und Iod, Benzolsolfonyloxy, Methansulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy ein. Der Begriff „Abgangsgruppe" schließt aktivierende Gruppen, wie oben definiert, ein.
  • Ein zweiter Teil der Gesamtsynthese von Verbindungen der Formel I wird in dem Schema D unten bereitgestellt.
  • Ein repräsentatives oder stellvertretendes Ausgangsmaterial für diese Synthese ist eine Verbindung der Formel XIIIa, die ein chemisch-geschütztes Derivat der Aminosäure Serin sein kann. Mit chemisch-geschützt ist gemeint, dass sowohl die funktionelle Amino- als auch Carboxy-Gruppe geeigneterweise geschützt worden ist, um weitere Reaktionen mit diesem Molekül zu erleichtern. Solche Schutzreaktionen sind den Leuten vom Fach bekannt und können auf andere geeignete Ausgangsmaterialien angewendet werden. Zwischenprodukte der Formel XIII sind kommerziell erhältlich oder können hergestellt werden durch Standardsynthesen von Aminosäuren. Solche Synthesen sind den Leuten vom Fach mit durchschnittlichem Können gut bekannt und sind z.B. beschrieben in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, (G. C. Chapman, Hrsg., 1985). Die geschützte Aminogruppe kann spezifisch entschützt werden, z.B. wenn PG für eine Boc-Gruppe steht unter Verwendung von Trifluoressigsäure und Methylenchlorid, um weitere Reaktionen mit dieser funktionellen Aminogruppe zu ermöglichen. Diese Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe führt zu einer Verbindung der Formel XIIIb.
  • Eine Verbindung XIIIb kann dann N-acyliert werden mit einer Amino-geschützten Verbindung der Formel XIV, z.B. HOOC-C1-C6-Alkyl-NHR10 oder HOOC-(substituiertes C1-C6-Alkyl)-NHR10 oder HOOC-(unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)-NHR10, wobei R10 für eine Aminoschutzgruppe (PG) steht, um eine Verbindung der Formel XIIIc zu erzeugen.
  • Die Verbindungen der Formel XIV sind kommerziell erhältlich oder werden leicht hergestellt aus geeigneten erhältlichen Ausgangsmaterialien. Die geschützte Carboxygruppe an der Verbindung der Formel XIIIc wird dann selektiv entschützt, typischerweise unter Verwendung von Lithiumhydroxid, um eine Verbindung der Formel XIII zu erzeugen. Eine Verbindung der Formel XIII wird dann gekuppelt mit einer Verbindung der Formel XI, und nachfolgend wird die Schutzgruppe entfernt, um eine Verbindung der Formel Ia zu erzeugen.
  • Stellvertretende oder repräsentative Reaktionen werden in dem Schema D unten bereitgestellt.
  • Schema D
    Figure 00720001
  • Eine alternative Synthese oder eine weitere Ausführungsform zur Synthese für Verbindungen der Formel Ia ist in dem Schema E unten gezeigt: Schema E
    Figure 00730001
  • Eine Verbindung der Formel XIIIa, wie für das Schema D definiert, wird selektiv von der Schutzgruppe befreit, typischerweise unter Verwendung von Lithiumhydroxid, um eine Verbindung der Formel XIIId zu erzeugen, die dann eingesetzt werden kann, um eine Verbindung der Formel XI zu N-acylieren unter Bildung einer Verbindung der Formel XV. Eine nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe führt zu einer Verbindung der Formel XVa. Eine Verbindung der Formel XVa wird dann mit einer Verbindung der Formel XIV gekuppelt, wie für das Schema D definiert, und nachfolgend von der Schutzgruppe befreit, um eine Verbindung der Formel I zu erzeugen.
  • Geeignete aktivierende Mittel für die N-Acylierungsreaktionen in Schema D und Schema E sind in der Technik bekannt und schließen DCC, HOBT, EDC und Oxalylchlorid ein. Bevorzugt für die Praxis der vorliegenden Erfindung sind HOBT oder TBTU.
  • Die Verbindungen der Formel XIII, bei denen das Ausgangsmaterial XIIIa für gegebenenfalls substituierten 2-Nboc-Amino-5-arylpentansäuremethylester, gegebenenfalls substituierten 2-Nboc-Amino-4-arylbutansäuremethylester oder 2-Nboc-Amino-3-(3-indolyl)-propionsäuremethylester steht, kann ebenfalls hergestellt werden durch die Routen oder Reaktionswege, die beschrieben sind in Schema D und Schema E.
  • Die Verbindungen der Formel XIb können auch eingesetzt werden bei den Reaktionen, die beschrieben sind in Schema D und Schema E.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Q in den Schemata A bis E sind definiert wie für die Formel I.
  • Der bevorzugte Reaktionstemperaturbereich liegt bei diesen Reaktionen zwischen –40 und 150°C, und der am meisten bevorzugte Bereich liegt zwischen 10 und 40°C. Diese Reaktionen können geeigneterweise in situ ausgeführt werden ohne Isolierung der besonderen Verbindung nach ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nützlich sein zur Modulation oder Modulierung der Wachstumshormonsekretion und als Forschungswerkzeuge.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen eine Wirksamkeit oder Aktivität als Growth Hormone Secretagogue. Die Wirksamkeit oder Aktivität eines Growth Hormone Secretagogue kann bestimmt werden unter Verwendung eines typischen Tests, der Hypophysenzellen einsetzen kann, die sich in Kultur befinden, gefolgt von einer Behandlung oder einem Test mit verschiedenen Verbindungen der Formel I, und den Gehalten oder Konzentrationen von entsprechend bestimmtem Wachstumshormon. Die Wachstumshormonkonzentrationen oder -gehalte können berechnet werden unter Verwendung verschiedener Radioimmunoassaytechniken, die den Leuten vom Fach bekannt sind. Ein Beispiel eines solchen Tests wird hierin in Einzelheiten angegeben.
  • Daher finden Verbindungen der Formel I Verwendung bei der Behandlung von physiologischen Zuständen, die moduliert oder verbessert werden durch eine Zunahme an endogenem Growth Hormone oder Wachstumshormon. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I nützlich bei der Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen, die verursacht oder vermittelt werden durch Wachstumshormonmängel und Krankheiten oder tiefsitzende Übel, die in Verbindung stehen mit der Alterung bei Menschen oder diese verursachen. Die Verbindungen der Formel I sind daher nützlich bei der Behandlung von Osteoporose, physiologischer Kleinwüchsigkeit, die Kinder mit Wachstumshormonmangel und Kleinwüchsigkeit in Verbindung mit einer chronischen Erkrankung einschließen, einer Wachstumsverzögerung, die mit dem Prader-Willi-Syndrom in Verbindung steht, einer intrauterinen Wachstumsverzögerung, pulmonaler Dysfunktion und Belüftungsabhängigkeit oder Ventilationsabhängigkeit oder Beatmungsabhängigkeit, Insulinresistenz, Kachexie und Proteinverlust aufgrund chronischer Erkrankung, wie Krebs oder AIDS, sowie kongestive Herzinsuffizienz. Die Verbindungen der Formel I finden daher auch Verwendung bei der Verbesserung der Muskelstärke und Mobilität, metabolischer Homeostase, Nierenhomeostase, insbesondere bei älteren Personen, Beschleunigung der Genesung von Patienten, die einem Trauma unterliegen, insbesondere bei größeren Operationen, Verbesserung eines negativen Energieausgleichs bei einem Patienten, Beschleunigung der Knochenfrakturreparatur, Verhinderung von katabolischen Nebenwirkungen, die in Verbindung stehen mit einer Therapie, der Dämpfung von Protein-katabolischen Antworten nach einer größeren Operation, der Beschleunigung der Wundheilung und der Behandlung von immunosuppressiven Patienten. In diesem Zusammenhang finden Verbindungen der Formel I auch Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, insbesondere der therapeutischen Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen, die verursacht oder vermittelt werden durch Wachstumshormonmängel, Krankheiten oder tiefsitzende Übel, die in Verbindung stehen mit der Alterung bei Menschen oder diese verursachen. Insbesondere finden Verbindungen der Formel I auch Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels für eine der speziell oben angegebenen Verwendungen.
  • Die Verbindungen der Formel I finden auch Verwendung bei einem Verfahren zur Erhöhung der endogenen Konzentration oder Gehalte von Wachstumshormon bei Lebewesen und insbesondere Menschen und Zucht- oder Haustieren. Daher finden die Verbindungen der Formel I auch Verwendung bei einem Verfahren zur Förderung oder Steigerung des Wachstums, insbesondere Erhöhung magerer Muskelmasse, bei einem Lebewesen, insbesondere einem Zuchttier für Nahrungsmittel, die Kühe, Schafe, Schweine und Hühner einschließen. Die Verbindungen finden insbesondere Verwendung bei der Verwendung von Störungen des Alterns bei Haustieren.
  • Die Erfindung umfasst ferner Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, die durch die Formel I definiert sind, einsetzen. Obwohl eine Verbindung dieser Erfindung im Allgemeinen neutral ist, kann sie eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionelle Gruppen besitzen und demzufolge mit beliebigen einer Anzahl von anorganischen Basen und anorganischen oder organischen Säuren reagieren, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden.
  • Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im Wesentlichen nicht toxisch sind gegenüber lebenden Organismen. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze schließen solche Salze ein, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer anorganischen Base. Solche Salze sind bekannt als Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze.
  • Die Säuren, die üblicherweise eingesetzt werden, um Säureadditionssalze zu bilden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele von solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproate, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, γ-Hydroxybutyrat, Glykollat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Mesylat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die gebildet werden mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure und solche, die gebildet werden mit organischen Säuren, wie Maleinsäure und Methansulfonsäure.
  • Salze von Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, in denen der Aminostickstoff eine geeignete organische Gruppe trägt, wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest.
  • Basenadditionssalze schließen solche ein, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen.
  • Solche Basen, die nützlich sind bei der Herstellung der Salze dieser Erfindung, schließen daher Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen ein. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es sollte anerkannt werden, dass das spezielle Gegenion, das einen Teil eines beliebigen Salzes dieser Erfindung bildet, nicht von einer entscheidenden Natur ist, solange als das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine ungewünschten Qualitäten zu dem Salz als Ganzes hinzufügt.
  • Die Erfindung umfasst ferner Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare Solvate der Verbindungen der Formel I umsetzen. Viele der Verbindungen der Formel I können kombinieren mit Lösemitteln, wie Wasser, Methanol und Ethanol, um pharmakologisch annehmbare Solvate zu bilden, wie die entsprechenden Hydrate, Methanolate und Ethanolate.
  • Diese Erfindung umfasst auch Verfahren, welche die pharmazeutisch annehmbaren Pro-Pharmaka oder Prodrugs der Verbindungen der Formel I einsetzen. Ein Pro-Pharmakon oder Prodrug ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert worden ist und biologisch unwirksam sein kann an seiner Stelle der Wirkung, aber das abgebaut oder modifiziert werden kann durch ein oder mehrere enzymatische oder andere In vivo-Verfahren zu der ursprünglichen biowirksamen Form. Dieses Pro-Pharmakon sollte ein von der Stammverbindung verschiedenes pharmakokinetisches Profil aufweisen, was eine leichtere Absorption ermöglicht durch das Mucosaepithel oder Schleimepithel, eine bessere Salzbildung oder -löslichkeit oder verbesserte systemische Stabilität (z.B. eine Zunahme in der Plasmahalbwertszeit).
  • Typischerweise schließen solche chemischen Modifikationen ein:
    • 1) Ester- oder Amidderivate, die gespalten werden können durch Esterasen oder Lipasen;
    • 2) Peptide, die erkannt werden durch spezifische oder nicht spezifische Proteasen; oder
    • 3) Derivate, die sich an einer Stelle der Wirkung ansammeln durch Membranselektion einer Pro-Pharmakonform oder einer modifizierten Pro-Pharmakonform, oder eine beliebige Kombination von 1 bis 3 oben.
  • Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung von geeigneten Pro-Parmakonderivaten sind z.B. beschrieben in H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985).
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die im Stande ist Symptome bei Säugern, die Menschen einschließen, zu hemmen oder zu inhibieren, zu lindern, zu verbessern, zu behandeln oder weitere Symptome zu verhindern, die vorliegen aufgrund verringerter Gehalte oder Konzentrationen an endogenem Wachstumshormon.
  • Mit „pharmazeutisch annehmbare Formulierung" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz kompatibel sein muss mit dem Wirkstoff oder dem wirksamen Inhaltsstoff (einer Verbindung der Formel I) der Formulierung und nicht schädlich ist für den Empfänger davon. Pharmazeutische Formulierungen können hergestellt werden durch in der Technik bekannte Verfahren. Die Verbindungen dieser Erfindung können z.B. formuliert werden mit üblichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern, und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen geformt werden. Beispiele von Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und Trägern, die geeignet sind für solche Formulierungen, schließen die folgenden ein: Füller oder Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zucker, Mannit und Kieselsäurederiva te; Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine, und Polyvinylpyrrolidon; Feuchtigkeitsmittel oder Netzmittel, wie Glycerin; disintegrierende Mittel oder Zerfallhilfsmittel oder Sprengmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat; Mittel zur Verzögerung der Lösung, wie Paraffin; Resorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumverbindungen; oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat; adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit; und Schmiermittel, wie Talk-, Calcium- und Magnesiumstearat und festes Polyethylenglykol. Pharmazeutische Endformen können sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, Aerosole, Säckchen, Kapseln aus Stärkemasse (Cachets), Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Suppositorien oder Zäpfchen, sterile injizierbare Lösungen oder steril verpackte Pulver und dergleichen, in Abhängigkeit von dem Typ des verwendeten Hilfsstoffs.
  • Außerdem sind die Verbindungen dieser Erfindung gut geeignet für die Formulierung als anhaltende Freisetzungsdosierungsformen oder Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung. Die Formulierungen können auch so aufgebaut sein, dass sie den Wirkstoff oder den wirksamen Inhaltsstoff nur oder vorzugsweise in einem besonderen Teil des Verdauungstrakts freisetzen, möglicherweise über einen Zeitraum. Solche Formulierungen würden Beschichtungen, Ummantelungen oder Schutzmatrices oder Schutzmatrizen einschließen, die hergestellt sein können aus polymeren Substanzen oder Wachsen.
  • Die besondere Dosierung einer Verbindung, die benötigt wird, um die Symptome und/oder Erkrankung einer kongestiven Herzinsuffizienz bei einem Lebewesen, einschließlich Menschen, gemäß dieser Erfindung zu behandeln, zu hemmen oder zu vermeiden, wird abhängig sein von der besonderen Erkrankung, den Symptomen und dem Schwerheitsgrad. Die Dosierung, Routen der Verabreichung und Häufigkeit der Dosierung wird am besten entschieden von dem behandelnden Arzt. Im Allgemeinen werden annehmbare oder anerkannte und wirksame Dosen von 15 mg bis 1000 mg betragen und besonders typischerweise von 15 bis 80 mg. Solche Dosierungen werden an einen Patienten verabreicht, der einer solchen Behandlung bedarf, von 1 bis 3 Mal jeden Tag oder sooft wie nötig für die Wirksamkeit.
  • Außerdem können die hierin offenbarten Wachstumshormon-Secretagogue-Verbindungen oder Mittel, die die Ausschüttung von Wachstumshormon stimulieren, einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, verabreicht werden in Kombination mit anderen Wachstumshormon-Secretagogues, die in der Technik bekannt sind, und/oder mit (einem) geeigneten knochenantiresorptiven Mittel/Mitteln für die Prävention oder Behandlung von Osteoporose und/oder Verlust an Muskelstärke. Die geeigneten knochenantiresorptiven Mittel schließen selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Bisphosphonate, Calcitonin und Mittel für eine Hormonersatztherapie ein. Außerdem kann PTH in Kombination mit den Growth Hormone Secretagogues verabreicht werden. Die Kombinationstherapie kann begleitend oder sequenziell verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,01 bis etwa 500 mg, besonders bevorzugt in der Regel etwa 0,5 bis etwa 200 mg, des wirksamen Inhaltsstoffs oder Wirkstoffs enthält. Es wird jedoch verstanden werden, dass die therapeutische Dosierung, die verabreicht wird, bestimmt wird durch den Arzt im Licht der gesamten Umstände, welche den Zustand, der behandelt wird, die Wahl der Verbindung, die verabreicht wird, und den gewählten Verabreichungsweg einschließt, und die obigen Dosierungsbereiche sind daher nicht gedacht, den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Verbindungen können durch eine Vielzahl von Wegen oder Verabreichungsrouten verabreicht werden, welche die oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, topischen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege einschließen. Für alle Indikationen wird eine typische tägliche Dosis von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg des wirksamen Inhaltsstoffs dieser Erfindung enthalten. Bevorzugte tägliche Dosen werden etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, idealerweise etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg, betragen. Für eine topische Verabreichung beträgt eine typische Dosierungsform jedoch etwa 1 bis etwa 500 mg der Verbindung pro cm2 des betroffenen Gewebes. Vorzugsweise wird die aufgebrachte Menge an Verbindung in einem Bereich liegen von etwa 30 bis etwa 300 mg/cm2, besonders bevorzugt von etwa 50 bis etwa 200 mg/cm2 und ganz besonders bevorzugt von etwa 60 bis etwa 100 mg/cm2.
  • Geeignete Dosierungsbereiche von Verbindungen der Formel I schließen 0,01 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag ein. Repräsentative oder stellvertretende pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen der Formel I-IV enthalten, sind unten bereitgestellt.
  • Die Formulierungen, die folgen, sind angegeben zu Zwecken der Veranschaulichung und sind nicht dazu gedacht, in irgendeiner Weise beschränkend zu sein. Die gesamten wirksamen Inhaltsstoffe oder Wirkstoffe in solchen Formulierungen umfassen 0,1 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% der Formulierung. Der Begriff „wirksamer Inhaltsstoff" oder „Wirkstoff bedeutet eine Verbindung der Formel I, die die Verbindungen der Formeln II, III und IV einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden hergestellt, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 340 mg Mengen gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablettenformel wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    Mikrokristalline Cellulose 200,0
    Kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Inhaltsstoffe werden gemischt und gepresst, um Tabletten zu bilden, die jeweils 240 mg wiegen.
  • Formulierung 3
  • Eine trockene Pulverinhalationsformulierung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
    Inhaltsstoff Gew.-%
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Das wirksame Gemisch wird mit der Lactose gemischt, und das Gemisch wird zu einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung gegeben.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talk 1,0 mg
    Gesamt 120,0 mg
  • Der Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 20 Mesh gegeben und kräftig gemischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein US-Sieb mit der Größe 16 Mesh gegeben werden. Die so hergestellten Granalien werden bei 50-60°C getrocknet und durch ein US-Sieb mit der Größe 16 Mesh gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, vorher durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 30 Mesh gegeben, werden dann zu den Granalien gegeben, die nach einem Mischen auf einer Tablettiermaschine gepresst werden, um Tabletten als Ausbeute zu ergeben, die 120 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 20 Mesh gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen gegeben.
  • Formulierung 6
  • Suppositorien oder Zäpfchen, die jeweils 25 mg an Wirkstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride bis 2.000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 60 Mesh gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die zuvor unter Verwendung der notwendigen minimalen Wärme geschmolzen wurden, suspendiert. Das Gemisch wird dann in eine Suppositorienform von nominal 2,0 g Fassungsvermögen gegossen, und man lässt abkühlen.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg an Medikament pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Aroma und Farbe q.v.
    Gereinigtes Wasser bis 5,0 ml
  • Das Medikament, Saccharose und Xanthangummi werden gemischt, durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 10 Mesh gegeben und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, Aroma und Farbe werden mit etwas von dem Wasser verdünnt und dann unter Rühren zugegeben. Ausreichend Wasser wird dann zugegeben, um das erforderte Volumen zu erzeugen.
  • Formulierung 8
  • Kapseln, die über 15 mg Medikament enthalten, werden wie folgt hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein US-Sieb mit der Größe Nr. 20 Mesh gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen gefüllt.
  • Formulierung 9
  • Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 250,0 mg
    Isotonische Salzlösung 1000 ml
  • Formulierung 10
  • Eine topische Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 1-10 g
    Emulgierendes Wachs 30 g
    Flüssiges Paraffin 20 g
    Weißes weiches Paraffin bis 100 g
  • Das weiße weiche Paraffin wird erwärmt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und emulgierendes Wachs werden einverleibt und gerührt, bis es aufgelöst ist. Der Wirkstoff oder wirksame Inhaltsstoff wird zugegeben, und ein Rühren wird fortgesetzt, bis alles dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
  • Formulierung 11
  • Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette
    Wirkstoff 10,0 mg
    Glycerin 210,5 mg
    Wasser 143,0 mg
    Natriumcitrat 4,5 mg
    Polyvinylalkohol 26,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
    Gesamt 410,0 mg
  • Das Glycerin, Wasser, Natriumcitrat, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon werden zusammen gemischt durch kontinuierliches Rühren und Beibehalten der Temperatur bei etwa 90°C. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung gekühlt auf etwa 50-55°C, und das Medikament wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen gegossen, die hergestellt sind aus einem inerten Material, um eine ein Arzneimittel enthaltende Diffusionsmatrix zu erzeugen, die eine Dicke von etwa 2-4 mm aufweist. Diese Diffusionsmatrix wird dann geschnitten, um einzelne Tabletten zu bilden, welche die geeignete Größe aufweisen.
  • Eine weitere Formulierung, die eingesetzt wird in den Verfahren der vorliegenden Erfindung, sind transdermale Abgabevorrichtungen oder Pflaster. Solche transdermalen Pflaster oder Füllstücke können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kontrollierten oder gesteuerten Mengen bereitzustellen. Der Aufbau oder die Konstruktion und die Verwendung von transdermalen Pflastern für die Freisetzung oder Abgabe von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik bekannt. Siehe z.B. das US-Patent mit der Nummer US 5 023 252 A , deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme einverleibt ist. Solche Pflaster können konstruiert oder aufgebaut werden für kontinuierliche, pulsierende oder rhythmische Freisetzung oder Abgabe oder eine Freisetzung oder Abgabe von pharmazeutischen Mitteln auf Wunsch.
  • Häufig wird es wünschenswert sein oder notwendig sein, die pharmazeutische Zusammensetzung dem Gehirn zuzuführen, entweder direkt oder indirekt. Direkte Techniken schließen in der Regel eine Unterbringung eines Arzneimittelabgabekatheters in das ventrikuläre System des Patienten ein, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein solches implantierbares Freisetzungs- oder Abgabesystem, das verwendet wird für den Transport von biologischen Faktoren zu spezifischen anatomischen Regionen des Körpers, ist beschrieben in dem US-Patent mit der Nummer US 5 011 472 A , deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme einverleibt ist.
  • Indirekte Techniken, die im Allgemeinen bevorzugt sind, schließen in der Regel ein Formulieren der Zusammensetzungen ein, um eine Arzneimittellatentiation (drug latentiation) bereitzustellen durch die Konversion von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Pro-Pharmaka. Die Latentiation wird im Allgemeinen erreicht durch Blockieren der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen, die an dem Arzneimittel vorliegen, um das Arzneimittellipid löslicher zu machen und empfänglicher für einen Transport durch die Blut-Hirn-Schranke. Bei einer weiteren Ausführungsform oder alternativ kann die Freisetzung oder Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln gesteigert werden durch intraarterielle Infusion von hypertonischen Lösungen, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
  • Die folgenden Beispiele und Zubereitungen sind nur zur Veranschaulichung der Verfahren gedacht, die bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Wie von den Leuten vom Fach verstanden werden wird, können andere synthetische Schemata eingesetzt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen.
  • Zwischenprodukt 1 N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-ethylamin
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von 8,9 g (39,0 mmol) Natrium-(4-chlorphenyl)methansulfonat in 20 ml Phosphoroxychlorid bei 0°C wurden 11,6 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt, 48 h gerührt und bis zur Trockene konzentriert.
  • Zu einer Lösung von 3,23 g 1,1-Dimethylpropargylamin (39,0 mmol, wie beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 75 (1954), 1653) in 50 ml Dichlormethan wurden 6,41 ml (42,9 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei 0°C gegeben. Nach 10 min Rühren wurden 8,8 g (39,0 mmol) des obigen Rückstands in 70 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei 0°C gerührt und wurde bis zur Trockene konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Das Gemisch wurde auf einen pH mit einem Wert von 2,0 mit 1 N HCl angesäuert und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel, um 6,15 g (58%) des gewünschten Produkts, unten gezeigt, als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit dem gewünschten Produkt, unten gezeigt, überein; MS (Ionenspray) 270,3 (M-1); Analyse berechnet für C12H14ClNO2S: C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15. Gefunden: C: 52,54; H: 5,19; N: 4,93. C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamid:
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung von 5,88 g (22,0 mmol) C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamid in 40 ml Ethylenglycol wurden 0,3 g Quecksilberoxid (gelb), 4 ml Wasser und 6 Tropen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 80 min lang auf 170°C erwärmt, dann wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, um als Ausbeute 4,31 g (68%) des gewünschten Produkts, das unten gezeigt ist, als braunen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 288,0 (M-1); Analyse berechnet für C12H16ClNO3S: C: 49,74; H: 5,56; N: 4,83. Gefunden: C: 49,59; H: 5,50; N: 4,73. C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid:
    Figure 00830002
  • Zu einer Lösung von 4,2 g (15.0 mmol) C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid in 60 ml Dimethylformamid wurden 1,3 g (31,5 mmol) Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C 24 h lang erwärmt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und angesäuert auf einen pH von 3,0 mit 1 N HCl. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, um 3,27 g (80%) des gewünschten Produkts, unten gezeigt, als einen gefärbten oder braunen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 270,3 (M-1); Analyse berechnet für C12H14ClNO2S: C: 53,04; H: 5,19; N: 5,15. Gefunden: C: 52,72; H: 5,18; N: 4,98. 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid:
    Figure 00830003
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (5,5 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol in 150 ml Kohlenstofftetrachlorid wurden 1,5 g (8,25 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,13 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang bis zum Rückfluss erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in 75 ml absolutem Ethanol wurden 3,6 ml (55,0 mmol) Ethylamin (70% Lösung in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert, um 0,21 g (12%) des gewünschten Amins gemäß der Überschrift als ein braunes Öl zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 313,0 (M-1); Analyse berechnet für C14H19ClN2O2S·0,1 CHCl3: C: 51,83; H: 5,89; N: 8,57. Gefunden: C: 51,58; H: 6,38; N: 8,04.
  • Zwischenprodukt 2 2-(R)-2-Amino-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid
    Figure 00840001
  • Zu einer Suspension von 189 mg (0,60 mmol) des Amins des Zwischenprodukts 1 in 2,9 ml von IPAC wurden Wasser (1,7 ml), DCC (136 mg, 0,66 mmol), HOBt (89 mg, 0,66 mmol), IPAC (0,6 ml) und das O-Benzyl-D-serin des Zwischenprodukts 6e (177 mg, 0,60 mmol) gegeben. Das Gemisch ließ man 14 h lang rühren, dann wurde filtriert und gewaschen mit IPAC. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde gewaschen mit 0,1 M Citronensäure und gesättigtem NaHCO3, über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um als Ausbeute 195 mg (55%) des gewünschten Produkts, das unten gezeigt ist, als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 492,0 (M-Boc + 1).
  • Figure 00840002
  • Zu einer Lösung von 190 mg (0,32 mmol) des tert.-Butylcarbamats in 1,5 ml Dichlormethan wurden 1,5 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, dann in Diethylether (300 ml) gegossen und 2 h lang gerührt. Das weiße gebildete Kristallisat wurde filtriert und getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der gelöst wurde in Dichlormethan und gewaschen wurde mit gesättigtem NaHCO3, um 135 mg (86%) der gewünschten Verbindung der Überschrift als einen weißen Feststoff zu erhalten. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 492,0 (M + 1).
  • Zwischenprodukt 3 N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-(2-fluorethyl)amin
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 2-Fluorethylaminhydrochlorid (709 mg, 7,1 mmol), hergestellt wie beschrieben in J. Med. Chem. 9 (1966), 892-911) in 10 ml absolutem MeOH wurde mit Triethylamin (1,60 ml, 1,15 g, 11,4 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Festes 4-Brommethyl-5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol (1,0 g, 2,85 mmol; wie beschrieben für das Zwischenprodukt 1) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und bis zur Trockene unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel gereinigt, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift als Ausbeute zu ergeben. Ausbeute: 880 mg (93%); MS (IS): 333,1 [M + H]+. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein, die oben gezeigt ist.
  • Zwischenprodukt 4 N-(3-(4-Chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-N-(2-fluorethyl)amin
    Figure 00850002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift, wie oben gezeigt, wurde wie folgt hergestellt:
    1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure (5,00 g, 38,8 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und dann wurde Thionylchlorid (9,25 g, 77,7 mmol) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert, was einen weißen Feststoff zurückließ. Der Feststoff wurde in Ethylether trituriert, filtriert und getrocknet, um 6,78 g (97%) von Methyl-1-amino-1-cyclopentancarboxylathydrochlorid als weißen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit dem Produkt überein. ESMS (M + 1) 144,2.
  • Das Aminoesterhydrochlorid (2,50 g, 14,0 mmol) wurde mit Triethylamin (9,0 ml, 64,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (Kat. 50 mg) in Dichlormethan (75 ml) bei Raumtemperatur vereinigt. Dann wurde (4-Chlorphenyl)methansulfonylchlorid (wie oben beschrieben) (3,00 g, 13,4 mmol) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde dann zugegeben, und der pH der wässrigen Phase wurde eingestellt auf 2,5 mit wässriger Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, um 2,00 g (45%) des gewünschten Sulfonamids, wie unten gezeigt, als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit dem Produkt überein. ESMS: (M – 1)– 330,1, 331,2. Analyse berechnet für C14H18NO4SCl: C: 50,68; H: 5,47; N: 4,22. Gefunden: C: 50,14; H: 5,50; N: 4,21. Methyl-1-(4-chlorphenylmethansulfonylamino)-1-cyclopentancarboxylat:
    Figure 00860001
  • Der Ester von oben (1,90 g, 5,74 mmol) wurde mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (40 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) vereinigt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Hydrolyse vollständig war. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 N) wurde zugegeben, bis das wässrige Gemisch einen pH von 2,0 erreichte, und die wässrige Phase wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde in Diethylether trituriert, filtriert und getrocknet, um 1,75 g (97%) der gewünschten Säure, wie unten gezeigt, als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Das 1H-NMR stimmt mit dem Produkt überein. ESMS: (M + 1)+ 316,0, 317,1. Analyse berechnet für C13N16NO4SCl: C: 49,13; H: 5,08; N: 4,41. Gefunden: C: 49,16; H: 5,01; N: 4,20. 1-(4-Chlorphenylmethansulfonylamino)-1-cyclopentancarbonsäure:
    Figure 00860002
  • Die obige Säure (2,90 g, 9,2 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethoxyethan (75 ml) gelöst, und das Gemisch auf –60°C (Trockeneis/Aceton-Bad) unter Stickstoff gekühlt. Dann wurde Methyllithium (32,7 ml, 1,4 M in Ethylether) über eine Spritze zugegeben, und das erhaltene Gemisch 4,5 h lang gerührt während eines langsamen Erwärmens auf nahe 0°C. Die Reaktion wurde dann gequencht oder gestoppt in einem gerührten Gemisch von Eis/1N wässriger Chlorwasserstoffsäure, und das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung von 2,30 g (79%) des gewünschten Ketons, wie unten gezeigt, als weißen Feststoff erlaubte. Das 1H-NMR stimmt mit dem Produkt überein. ESMS: (M + 1)+ 316,1. Analyse berechnet für C14H18NO3SCl: C: 53,24; H: 5,74; N: 4,43. Gefunden: C:52,50; H: 5,48; N: 4,29. N-(1-Acetylcyclopentyl)-C-(4-chlorphenyl)methansulfonamid:
    Figure 00860003
  • Das Keton (2,50 g, 7,94 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, und dann wurde Natriumhydrid (60%, 0,70 g, 17,4 mmol) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C über Nacht erwärmt. Das Lösemittel wurde dann im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden konzentriert, um einen Rückstand zurückzulassen. Dieser Rückstand wurde über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung des gewünschten Produkts, wie unten gezeigt, in einer Menge von 2,00 g (84%) als weißen Feststoff erlaubte. ESMS: (M + 1)+ 298,4. Das 1H-NMR stimmt mit dem Produkt überein. Analyse berechnet für C14H16NO2SCl: C: 56,46; H: 5,41; N: 4,70. Gefunden: C: 56,17; H: 5,32; N: 4,69. 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en:
    Figure 00870001
  • Das obige Produkt (1,80 g, 6,1 mmol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (50 ml) aufgeschlämmt, und N-Bromsuccinimid (1,62 g, 9,1 mmol) und 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) (0,05 g, Kat.) wurden zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Rückfluss 4 h lang erwärmt, woraufhin die Reaktion auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt wurde. Das organische Gemisch wurde mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel ergab als Ausbeute das Bromid als leichtgelbe Kristalle. Ausbeute: 1,36 g (59%). MS (IS): 357,9 [M – H]–. Das 1H-NMR stimmt überein mit der Struktur, wie unten gezeigt. 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en:
    Figure 00870002
  • Eine Lösung von 2-Fluorethylaminhydrochlorid (1,08 g, 10,9 mmol; hergestellt wie beschrieben in J. Med. Chem. 9 (1966), 892-911) in 30 ml absolutem MeOH wurde mit Triethylamin (2,50 ml, 1,76 g, 17,4 mmol) bei 0°C behandelt. Festes 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en (1,64 g, 4,35 mmol) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und unter verringertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel gereinigt, um das Zwischenprodukt gemäß der Überschrift als Ausbeute zu erhalten. Ausbeute: 1,00 g (64%); MS (IS): 359,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 5 N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-methylamin
    Figure 00880001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus (4-Chlorphenyl)methansulfonylchlorid und 1,1-Dimethylpropargylamin gemäß dem Verfahren hergestellt, das beschrieben ist für das Zwischenprodukt 1 unter Austausch von Ethylamin durch Methylamin in der letzten Stufe. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,72 (bs, 1H), 7,53 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
  • Zwischenprodukte 6a-6e
    Figure 00880002
  • Zwischenprodukt 6a: (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(4-fluorbenzyloxy)propionsäure (Z = 4-F)
  • N-tert.-Butoxycarbonyl-D-serin (0,5 g, 2,4 mmol) wurde in trockenem DMF (12 ml) gelöst, Kalium-tert.-butanolat (0,56 g, 5 mmol) in 4 ml trockenem DMF wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt. 4-Fluorbenzylchlorid (0,293 ml, 2,45 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Citronensäure auf einen pH von 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde getrocknet (NaSO4) und verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel CH2Cl2/EtOH 97,5:2,5) gereinigt, um das Produkt als ein farbloses ÖL als Ausbeute zu erhalten. Ausbeute: 318 mg (42%); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,85 (bs, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 1,43 (s, 9H); MS (IS): 312,2 [M + H]+
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden nach dem gleichen Verfahren aus N-tert.-Butoxycarbonyl-D-serin und dem entsprechenden Benzylhalogenid hergestellt:
  • Zwischenprodukt 6b: (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(3,5-difluorbenzyloxy)propionsäure (Z = 3,5-F2)
  • Hergestellt aus N-tert.-Butoxycarbonylamino-D-serin und 3,5-Difluorbenzylchlorid:
    • Ausbeute: 208 mg (12%); MS: 330,1 [M – H]–
  • Zwischenprodukt 6c: (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,6-difluorbenzyloxy)propionsäure (Z = 2,6-F2)
  • Hergestellt aus N-tert.-Butoxycarbonylamino-D-serin und 2,6-Difluorbenzylchlorid:
    • Ausbeute: 318 mg (18%); MS (IS): 330,1 [M – H]–
  • Zwischenprodukt 6d: (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(2,4-difluorbenzyloxy)propionsäure (Z = 2,4-F2)
    • MS (IS): 332,3 [M + H]+
  • Zwischenprodukt 6e: (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-benzyloxypropionsäure (Z = H)
  • Die Verbindung wurde hergestellt gemäß einem Verfahren, das beschrieben ist in Tetrahedron 53 (1997), 10983.
  • Zwischenprodukt 7 N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-3-yl)methyl-O-methyl-hydroxylamin
    Figure 00890001
  • O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (360 mg, 4,30 mmol) und NEt3 (0,84 ml, 614, mg, 6,02 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-Brommethyl-5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol (150 mg, 0,43 mmol; hergestellt wie beschrieben für das Zwischenprodukt 1) in DMF gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt, dann mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung behandelt und mit Ehtylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Eine Konzentration unter verringertem Druck und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexanen/Ethylacetat als Elutionsmittel lieferte 58 mg (43%) der Verbindung gemäß der Überschrift. MS (IS): 317,1 [M + H]+. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein, wie oben gezeigt.
  • Zwischenprodukt 8 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-fluor-2-fluormethyl-propionsäure
    Figure 00890002
  • Zu einer Suspension von Methyl-2-amino-3-fluor-2-fluormethyl-propionathydrochlorid (250 mg, 1,32 mmol); hergestellt wie beschrieben in Synthesis, 1994, Seiten 701-702) in 10 ml Acetonitril wurde Me4NOH·5H2O (400 mg, 2,20 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon 30 min lang gerührt, und dann wurde Di-tert.-butyldicarbonat (432 mg, 1,98 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 48 h lang gerührt, das Lösemittel verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit fester Citronensäure bis zu einem pH von 3-4 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um 294 mg (92%) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 238,1 (M – 1).
  • Zwischenprodukt 9 (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-phenylpentansäure
    Figure 00900001
  • Die Verbindung wurde gemäß einem Verfahren, das in der WO 97/36873 beschrieben ist, hergestellt.
  • Zwischenprodukte 10a-10f
    Figure 00900002
  • Zwischenprodukt 10a: N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-fluorethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-ethylamin (R = CH2CH2F)
  • Eine Suspension von 795 mg (33,1 mmol) Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydro-1,1-dioxo-isothiazol (3,0 g, 11,0 mmol; hergestellt wie beschrieben bei dem Zwischenprodukt 1) in mehreren Portionen unter Rühren bei Umgebungstemperatur unter Argon behandelt. Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt, bevor 2,80 g (22,1 mmol) 1-Brom-2-fluorethan zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h lang bei 110°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt, das unten gezeigt ist, als Ausbeute zu erhalten. Ausbeute: 3,29 g (94%); MS (IS): 318,0 [M + H]+; 335,1 [M + NH4]+. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein. 5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-fluoreethyl)-3,3,4-trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol:
    Figure 00900003
  • Zu einer Lösung von 1,75 g (5,5 mmol) 5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-fluorethyl)-3,3,4-trimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol in 150 ml Kohlenstofftetrachlorid wurden 1,47 g (8,25 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,13 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang zum Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wurde zugegeben, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene konzentriert.
  • Zu einer Lösung des Rückstands in 155 ml absolutem Methanol wurden 11,0 ml (22,0 mmol) Ethylamin (2 M Lösung in Methanol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das gewünschte Amin gemäß der Überschrift als Ausbeute zu ergeben. Ausbeute: 1,19 g (60%); MS (IS): 361,1 [M + H]+; 721,2 [2M + H]+. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein.
  • Zwischenprodukt 10b: N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-methoxyethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-ethylamin (R = CH2CH2OCH3)
  • Das Amin aus dem Zwischenprodukt 1 wurde mit einer Boc-Schutzgruppe geschützt und dann mit 2-Bromethyl-methylether alkyliert, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan; MS (IS): 373,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 10c: 2-[5-(4'-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-4-(ethylaminomethyl)-2,3-dihydroisothiazol-2-yl]acetamid (R = CH2CONH2)
  • Die Verbindung wurde auf die gleiche Art und Weise wie das Zwischenprodukt 10b durch Alkylierung mit Iodacetamid hergestellt; MS (IS): 372,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 10d: 2-[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-4-(ethylaminomethyl)-2,3-dihydroisothiazol-2-yl]-N,N-dimethylacetamid (R = CH2CON(CH3)2)
  • Die Verbindung wurde auf die gleiche Art und Weise wie das Zwischenprodukt 10b durch Alkylierung mit N,N-Dimethylchloracetamid hergestellt; MS (IS): 400,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 10e: N-(5-(4-Chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl-N-ethylamin (R = CH2C3H5)
  • Die Verbindung wurde auf die gleiche Art und Weise wie das Zwischenprodukt 10b durch Alkylierung mit Cyclopropylmethylbromid hergestellt; MS (IS): 369,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 10f: N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-yl]methyl-N-ethylamin (R = CH2CH2CH2CF3)
  • Das Amin aus dem Zwischenprodukt 1 wurde mit einer Boc-Schutzgruppe geschützt und dann mit 4,4,4-Trifluorbutran-1-ol alkyliert unter Einsatz von CMMP als Aktivierungsmittel gemäß einem Verfahren aus der Literatur (Tetrahedron Lett. 37 (1996), 2459-2462); MS (IS): 425,0 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 11 N-(3-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamin
    Figure 00910001
  • Die Verbindung wurde aus 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en (hergestellt wie beschrieben während der Synthese des Zwischenprodukts 4) mit Ethylamin hergestellt, gefolgt von der Alkylierung mit Cyclopropylmethylbromid auf die gleiche Art und Weise wie beschrieben für das Zwischenprodukt 10e; MS (IS): 395,1 [M + H]+.
  • Zwischenprodukt 12 N-(5-(4-Chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-yl)methyl)-N-ethylamin
    Figure 00920001
  • Methyl-2-amino-3-fluor-2-fluormethyl-propionat-hydrochlorid in einer Menge von 189 mg (1,0 mmol, wie beschrieben in Synthesis 1994, 701-702) wird vereinigt mit Triethylamin (0,6 ml, 4,6 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (Kat. 5 mg) in Dichlormethan 3,3 ml) bei Raumtemperatur. Dann wird (4-Chlorphenyl)methansulfonylchlorid in einer Menge von 225 mg (1,0 mmol, wie beschrieben für das Zwischenprodukt 1) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Wasser wird dann zugegeben, und der pH der wässrigen Phase mit wässriger Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, um das gewünschte Produkt, wie unten gezeigt, zu ergeben. Methyl-2-(4-chlorphenyl)methansulfonylamino)-3-fluor-2-fluormethyl-propionat:
    Figure 00920002
  • Der Ester von oben (342 mg, 1,0 mmol) wird mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (7 ml), Tetrahydrofuran (0,9 ml) und Ethanol (0,9 ml) vereinigt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 N) wird zugegeben, bis das wässrige Gemisch einen pH von 2,0 erreicht hat, und die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Diethylether trituriert, filtriert und getrocknet, um die gewünschte Säure, die unten gezeigt ist, zu ergeben. 2-(4-Chlorphenyl)methansulfonylamino)-3-fluor-2-fluormethyl-propionsäure:
    Figure 00920003
  • Die Säure von oben (328 mg, 1,0 mmol) wird in wasserfreiem Dimethoxyethan (8 ml) gelöst, und das Gemisch wird unter Stickstoff auf –60°C (Trockeneis/Aceton-Bad) gekühlt. Dann wird Methyllithium (3,6 ml, 1,4 M in Ethylether) über eine Spritze zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Die Umsetzung wird dann gestoppt oder gequencht durch Gießen in ein gerührtes Gemisch von Eis/1N wässrige Chlorwasserstoffsäure, und das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert, und der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, um das gewünschte Keton zu ergeben, wie unten gezeigt. 3-(4-Chlorphenyl)-methansulfonylamino)-4-fluor-3-fluormethyl-butan-2-on:
    Figure 00930001
  • Das Keton (328 mg, 1,0 mmol) wird in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und dann wird Natriumhydrid (60%, 88 mg, 2,2 mmol) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei 100°C erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wird in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden konzentriert, um einen Rückstand zurückzulassen, der über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert wird, um das gewünschte Produkt, wie unten gezeigt, zu ergeben. 5-(4-Chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,1-dioxo-isothiazol:
    Figure 00930002
  • Das Produkt von oben (308 mg, 1,0 mmol) wird in Kohlenstofftetrachlorid (8,2 ml) aufgeschlämmt, N-Bromsuccinimid (265 mg, 1,5 mmol) und 2,2'-Azobis(2-methyl-propionnitril) (10 mg, Kat.) werden zugegeben. Dieses Gemisch wird bis zum Rückfluss erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist, dann wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt. Das organische Gemisch wird mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration lässt einen Rückstand zurück, der in Ethanol (6,6 ml) aufgenommen wird, gefolgt von der Zugabe von Ethylamin (70%, 0,66 ml). Dieses Gemisch lässt man bei Raumtemperatur rühren, bis die Reaktion vollständig ist, dann wird konzentriert und der Rückstand wird über Kieselgel (Chloroform/Methanol) chromatographiert, um das gewünschte Amin gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Beispiel 1 2-(R)-2-(2-Amino-3-fluor-2-fluormethyl-propionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00940001
  • Zu einer Suspension des Sulfonamids des Zwischenprodukts 2 (260 mg, 0,53 mmol) in 3,9 ml IPAC wurden Wasser (3,8 ml), DCC (120 mg, 0,58 mmol), HOBt (78 mg, 0,58 mmol) und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-fluor-2-fluormethyl-propionsäure (Zwischenprodukt 8; 126 mg, 0,53 mmol) gegeben. Das Gemisch ließ man 2 h lang rühren, und dann wurde filtriert unter Spülen mit IPAC. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde mit Citronensäure 0,1 M und gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethanol/Dichlormethan 2:98 als Elutionsmittel chromatographiert, um 210 mg (56%) des gewünschten Produkts, wie unten gezeigt, als cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 613,1 (B-Boc + 1):
    Figure 00940002
  • Zu dem tert.-Butoxycarbamat (200 mg, 0,28 mmol) wurde eine Lösung von HCl 10% in Ethanol (1,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt, dann in Diethylether (300 ml) gegossen und 2 h lang gerührt. Das gebildete weiße Kristallisat wurde filtriert und getrocknet, um 120 mg (66%) des gewünschten Produkts gemäß der Überschrift als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das 1H-NMR stimmt mit der Struktur überein; MS (Ionenspray) 613,2 (M + 1).
  • Beispiel 2 2-(R)-2-(2-(R,S)-2-Amino-4,4,4-trifluorbutanoylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00950001
  • Kommerzielle 2-Amino-4,4,4-trifluorbutansäure wurde wie für das Zwischenprodukt 8 beschrieben geschützt, und die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt aus dem erhaltenen tert.-Butylcarbamat und dem Zwischenprodukt 2 in der gleichen Art und Weise wie beschrieben für Beispiel 1: MS (Ionenspray) 631,2 (M + 1); Ausbeute der letzten Kupplungsstufe 38%.
  • Beispiel 3 2-(R)-2-((1-Amino-cyclopropancarbonyl)amino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00950002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus kommerziellem 1-(tert.-Butoxycarbonylamino)-cyclopropancarbonsäure und dem Zwischenprodukt 2 wie für das Beispiel 1 beschrieben hergestellt; MS (IS): 575,2 [M + H]+.
  • Beispiel 4 2-(R)-2-((2-(R)-2-Amino-3-hydroxy-2-methylpropionyl)amino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00960001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde gemäß den Verfahren hergestellt, die in Beispiel 1 beschrieben sind, aus 2-(R)-2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropionsäure und dem Zwischenprodukt 2; MS (IS): 593,4 [M + H]+.
  • Beispiel 5 2-(R)-2-((2-(S)-2-Amino-3-hydroxy-2-methylpropionyl)amino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00960002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde gemäß den Verfahren hergestellt, die im Beispiel 1 beschrieben sind, aus 2-(S)-2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropionsäure und dem Zwischenprodukt 2; MS (IS): 595,1 [M + H]+.
  • Beispiel 6 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-(2-fluorethyl)amid-Hydrochlorid
    Figure 00960003
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6e in einer Menge von 384 mg (1,3 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurden 183 μl (1,3 mmol) Triethylamin und 418 mg (1,3 mmol) TBTU gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt, 433 mg (1,3 mmol) Zwischenprodukt 3 wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Citronensäure (10% in Wasser), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt als Ausbeute zu erhalten. Ausbeute: 563 mg (71 %); MS (IS): 510,1 [M-COOC(CH3)3]+; 631,1 [M + Na]+; 2-(R)-2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-(2-fluorethyl)amid, wie unten gezeigt:
    Figure 00970001
  • Das obige tert.-Butylcarbamat wurde in einer Menge von 563 mg (0,92 mmol) in 20 ml 2-Propanol gelöst und mit 20 ml Chlorwasserstoffsäure (5-6 N in 2-Propanol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene verdampft, um das gewünschte Produkt als Ausbeute, wie unten gezeigt, zu erhalten. Ausbeute 460 mg (98%); MS (IS): 511,1 [M + H]+. 2-(R)-2-Amino-3-benzyloxypropionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-(2-fluorethyl)amid:
    Figure 00970002
  • Zu einer Lösung der kommerziell erhältlichen N-Boc-geschützten Aminoisobuttersäure in einer Menge von 142 mg (0,7 mmol) in 15 ml Dichlormethan wurden 98 μl (0,7 mmol) Triethylamin und 225 mg (0,7 mmol) TBTU gegeben. Das Gemisch wird 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt, 357 mg (0,7 mmol) 2-(R)-2-Amino-3-benzyloxypropionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-(2-fluorethyl)amid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Citronensäure (10% in Wasser), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um die gewünschte, mit einer Boc-Schutzgruppe geschützte Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten. Ausbeute: 389 mg (80%); MS (IS): 693,2 [M – H]–.
  • 348 mg (0,5 mmol) des obigen Zwischenprodukts wurden mit einem Gemisch von 15 ml 2-Propanol und 15 ml Chlorwasserstoffsäure (5-6 N in 2-Propanol) bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Es wurde bis zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, um das Amin der gewünschten Verbindung gemäß der Überschrift als Ausbeute zu erhalten, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde durch Zugabe von HCl in Ether, gefolgt von einer Verdampfung. Ausbeute: 208 mg (65%); MS (IS): 595,2 [M + H]+.
  • Beispiel 7 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-N-(2-fluorethyl)amid-Hydrochlorid
    Figure 00980001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus dem Zwischenprodukt 4 hergestellt wie für Beispiel 6 beschrieben. MS (IS): 621,2 [M + H]+.
  • Beispiel 8 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-O-methyl-hydroxylamid-Hydrochlorid
    Figure 00990001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus den Zwischenprodukten 6e und 7 hergestellt wie für Beispiel 1 beschrieben. MS (IS): 579,1 [M + H]+.
  • Beispiel 9 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-O-methyl-hydroxylamid-Hydrochlorid
    Figure 00990002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus den Zwischenprodukten 7 und 9 hergestellt wie für Beispiel 1 beschrieben. MS (IS): 577,2 [M + H]+.
  • Beispiel 10 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4,4]non-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 00990003
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde aus dem Zwischenprodukt 6e und dem Zwischenprodukt 11 auf die gleiche Art und Weise hergestellt wie für Beispiel 6 beschrieben. MS (IS): 657,2 [M + H]+.
  • Die folgenden Beispiele 11-16 wurden auf die gleiche Art und Weise wie für Beispiel 6 beschrieben aus dem Zwischenprodukt 6e und den entsprechenden Sulfonamidzwischenprodukten 10 hergestellt:
    Figure 01000001
  • Beispiel 11
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid (R = CH2C3H5)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10e. MS (IS): 631,2 [M + H]+.
  • Beispiel 12
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-methoxyethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid (R = CH2CH2OCH3)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10b. MS (IS): 635,2 [M + H]+.
  • Beispiel 13
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[2-carbamoylmethyl-5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid (R = CH2CONH2)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10c. MS (IS): 634,2 [M + H]+.
  • Beispiel 14
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-2-(N',N'-dimethylcarbamoyl)methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid (R = CH2CON(CH3)2)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10d. MS (IS): 662,2 [M + H]+.
  • Beispiel 15
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-fluorethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Nydrochlorid (R = CH2CH2F)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10a. MS (IS): 623,2 [M + H]+.
  • Beispiel 16
  • 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid (R = CH2CH2CH2CF3)
    • Hergestellt aus dem Zwischenprodukt 10f. MS (IS): 687,1 [M + H]+.
  • Beispiel 17 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3,5-difluorphenyl)methoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)-N-(2-fluorethyl)amid-Hydrochlorid
    Figure 01010001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt aus den Zwischenprodukten 4 und 6b wie für Beispiel 7 beschrieben. MS (IS): 657,1 [M + H]+.
  • Beispiel 18 2-(R)-2-((1-Amino-cyclopropancarbonyl)amino)-3-(4-fluorphenylmethoxy)-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 01010002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde gemäß den Verfahren, die in Beispiel 6 beschrieben sind aus den Zwischenprodukten 1 und 6a hergestellt, gefolgt von einer Kupplung mit kommerziell erhältlichem 1-(tert.-Butoxycarbonylamino)cyclopropancarbonsäure. Ausbeute: 20 mg (35%); MS (IS): 593,0 [M + H]+.
  • Beispiel 19 2-(R)-2-((1-Amino-cyclopropancarbonyl)amino)-3-(2,4-difluorphenylmethoxy)-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-methylamid-Hydrochlorid
    Figure 01020001
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde auf die gleiche Art und Weise wie für Beispiel 18 beschrieben aus den Zwischenprodukten 5 und 6d hergestellt. Ausbeute: 19 mg (73%); MS (IS): 598,0 [M + H]+.
  • Beispiel 20 2-(R)-2-(2-Amino-3-fluor-2-fluormethyl-propionylamino)-3-(2,6-difluorphenylmethoxy)-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 01020002
  • Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde hergestellt durch Kupplung zwischen den Zwischenprodukten 1 und 6c, gefolgt von der zweiten Kupplungsstufe mit dem Zwischenprodukt 8 auf die gleiche Art und Weise wie für Beispiel 1 beschrieben (MS, Ionenspray, 649,2 (M + 1); Gesamtausbeute für die letzte Kupplung und die Entfernung der Schutzgruppensequenz 25%.)
  • Beispiel 21 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionyfamina)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid-Hydrochlorid
    Figure 01030001
  • Zu einer Suspension von Zwischenprodukt 12 (351 mg, 1,0 mmol) in 4,8 ml IPAC werden Wasser (2,8 ml), DCC (227 mg, 1,1 mmol), HOBt (143 mg, 1,1 mmol), IPAC (1 ml) und das Zwischenprodukt 6e (245 mg, 1,0 mmol) gegeben. Das Gemisch lässt man 14 h lang rühren, und es wird filtriert und mit IPAC gespült. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird mit Citronensäure 0,1 M und gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um das gewünschte Produkt, wie unten gezeigt, zu ergeben. 2-(R)-2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid:
    Figure 01030002
  • Zu einer Lösung des obigen tert.-Butylcarbamats (628 mg, 1,0 mmol) in 4,7 ml Dichlormethan werden 4,7 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, dann in Diethylether (500 ml) gegossen und 2 h lang gerührt. Das gebildete weiße Kristallisat wird filtriert und getrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der in Dichlormethan gelöst wird und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen wird, um das gewünschte Amin, wie unten gezeigt, zu ergeben. 2-(R)-2-Amino-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid:
    Figure 01040001
  • Zu einer Suspension des obigen Amins (528 mg, 1,0 mmol) in 7,3 ml IPAC werden Wasser (7,6 ml), DCC (226 mg, 1,1 mmol), HOBt (147 mg, 1,1 mmol) und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionsäure (222 mg, 1,1 mmol) gegeben. Das Gemisch lässt man rühren, bis die Reaktion vollständig ist, und dann wird filtriert unter Spülen mit IPAC. Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird mit Citronensäure (0,1 M) und gesättigter NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Ethanol/Dichlormethan chromatographiert, um das gewünschte Produkt, wie unten gezeigt, zu ergeben. 2-(R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-bis(fluormethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid:
    Figure 01040002
  • Zu dem obigen Carbamat (713 mg, 1,0 mmol) wird eine Lösung von HCl (10%) in Ethanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig ist, dann in Diethylether (500 ml) gegossen und 2 h lang gerührt. Das gebildete weiße Kristallisat wird filtriert und getrocknet, um das gewünschte Produkt gemäß der Überschrift zu ergeben.
  • Hypophysenzellkulturtest für Wachstumshormon(Growth Hormone (GH))-Sekretion
  • 15 männliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g wurden verwendet für jeden Test. Die Tiere werden getötet durch Enthauptung und die Hypophysenvorderlappen werden entfernt und in eiskaltes Kulturmedium gegeben. Die Hypophysen werden in kleine Teile unterteilt und enzymatisch unter Verwendung von Trypsin (Difco) aufgeschlossen oder biologisch abgebaut, um das Bindegewebe zu schwächen. Hypophysenzellen werden dispergiert durch mechanisches Rühren, gesammelt, zusammengefasst und dann in Platten mit 96 Vertiefungen gegeben (50.000 Zellen/Vertiefung). Nach 5 Tagen der Kultur bildeten die Zellen eine Monoschicht (70-80 % konfluent). Die Zellen wurden dann mit Medium (ohne Phenolrot) gewaschen und 90 min bei 37°C inkubiert. Danach wurden die Zellen getestet oder herausgefordert GH zu sekretieren durch die Zugabe von GH-Secretagogues zu dem Medium. Nach 45 min bei Raumtemperatur wird das Medium entfernt, filtriert und gefroren gelagert, bis Radioimmunoassays für Ratten-GH durchgeführt wurden. Die Dosen an Secretagogue werden dreifach zugegeben. Die hierin offenbarten Verbindungen sind wirksam in dem beschriebenen Test. Die Verbindungen verursachen eine Stimulierung der GH-Sekretion, was zumindest zu einer 20% Erhöhung des Grundwerts (Basalgehalts) von GH führt mit EC50 < 500 nM. Bevorzugte Verbindungen verursachten eine 50% Erhöhung mit einem EC50 < 50 nM und besonders bevorzugte Verbindungen verursachten eine 50% Erhöhung mit einem EC50 < 10 nM. Sowohl EC50- als auch Wirksamkeitswerte wurden berechnet durch die logarithmische 4-Parameter-Gleichung. Solche Werte werden vereinigt und zusammengefasst und dargestellt als mittlerer +/–Standardfehler, soweit erforderlich.

Claims (38)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01060001
    Formel I wobei R1 für NHR10, (subsituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl)NNR10 oder (unsubustituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht; R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht; R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls eine teilweise ungesättigte oder eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe ist, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; R8 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht; R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; mit der Maßgabe, dass R1 für (substituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 oder (unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl)NHR10 steht; oder R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; oder R6 und R7 unabhängig für unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl oder unsubstituieres oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe substituiert ist; oder R6 für Wasserstoff steht, und R7 für substituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden können, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; oder R8 für substituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I
    Figure 01070001
    Formel I aufweist, wobei R1 für NHR10 oder (C1-C6-Alkyl)NHR10 steht; R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht; R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I
    Figure 01080001
    Formel I aufweist, wobei R1 für NHR10 oder C1-C6-Alkyl-NHR10 steht; R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht; R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; R8 für substituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht; R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; und m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I
    Figure 01090001
    Formel I aufweist, wobei R1 für NHR10 oder C1-C6-Alkyl-NHR10 steht; R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht; R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R6 und R7 unabhängig für unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe substituiert ist; oder R6 für Wasserstoff steht und R7 für substituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes C2-C6-Alkenyl steht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; R8 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht; R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I
    Figure 01100001
    Formel I aufweist, wobei R1 für (subsituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl)NHR10 oder (unsubustituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl) NHR10 steht; R10 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl(OH), C1-C6-Alkylidenyl(OH)R11 oder eine Aminoschutzgruppe steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R2 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl oder C1-C6-Alkylaryl steht; R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolinyl steht; R4 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, C1-C6-Alkylaryl oder C2-C6-Alkenyl steht; R5 für Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkylaryl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl steht; R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl stehen, oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring von bis zu 8 Atomen bilden, der gegebenenfalls eine teilweise ungesättigte oder eine substituierte C3-C8-Cycloalkylgruppe ist, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist; R8 für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkylaryl steht; R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl Cyano, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -O-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -N-Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes -S-Aryl, -Aryl-aryl(K1)(K2), -O-Aryl-aryl(K1)(K2), -N-Aryl-aryl(K1)(K2), -S-Aryl-aryl(K1)(K2), -O-C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkylaryl steht, wobei K1 für Halogen oder -CF3 steht, und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, oder K1 und K2 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden; Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht; m für eine Zahl steht, die ausgewählt ist aus 1 oder 2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 für
    Figure 01110001
    steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 2 oder 6, wobei R6 und R7 jeweils für C1-C3-Alkyl stehen oder einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 2, 6 oder 7, wobei R5 für Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 6 bis 8, wobei R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 für
    Figure 01110002
    steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 3 oder 10, wobei R6 und R7 jeweils für C1-C3-Alkyl stehen, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 10 oder 11, wobei R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 oder 10 bis 12, wobei R8 für C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, Phenyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, oder Benzyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 für
    Figure 01120001
    steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 4 oder 14, wobei R6 und R7 unabhängig für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl stehen, bei denen eine oder beide Gruppen substituiert sind durch ein, zwei oder drei Halogenatome; oder R6 für Wasserstoff steht und R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden können, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist, und die substituiert ist durch ein, zwei oder drei Halogenatome, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 4, 14 oder 15, wobei R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 oder 14 bis 16, wobei R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkly, (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Benzyl, 1-Phenylethyl, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy, Methoxy, CONH2 oder CON(CH3)2 substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, Phenyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist oder Benzyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 ausgewählt ist aus -C(CH3)(CH2OH)NH2, -C(CH2F)2NH2, -C(CH2F)(CH2CH2F)NH2, -C(CF3)(CH3)NH2, -C(CH2CH2F)2NH2, -C(CH2CH3)(CH2CF3)NH2,
    Figure 01120002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 5 oder 18, wobei R6 und R7 jeweils für C1-C3-Alkyl stehen oder einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden; oder R6 und R7 unabhängig für C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl stehen, bei denen eine oder beide Gruppen substituiert sind durch ein, zwei oder drei Halogenatome; oder R6 für Wasserstoff steht und R7 für C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-C8-Cycloalkylgruppe bilden können, die gegebenenfalls teilweise ungesättigt ist und die durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 5, 18 oder 19, wobei R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 oder 18 bis 20, wobei R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Benzyl, C1-C6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, C1-C6-Alkyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, Phenyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, oder Benzyl, das durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, die die Formel II
    Figure 01130001
    Formel II aufweist, wobei R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 und Q wie in einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei R3 ausgewählt ist aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem (C1-C6-Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei die unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylaryl- oder unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe einen Arylrest enthält, der ausgewählt ist aus Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, -OC1-C6-Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6-Alkyl), SO2CF3, NH-Amid, Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Trichlormethyl oder Trifluormethyl und Cyano; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei R3 für eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylarylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe steht, wobei der C1-C6-Alkylrest innerhalb der unsubstituierten oder substituierten C1-C6-Alkylarylgruppe für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; der C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkyl-Rest innerhalb der unsubstituierten oder substituierten C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylarylgruppe für einen Rest der Formel -CH2OCH2- steht; der unsubstituierte oder substituierte Arylrest für Phenyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Thienyl, Oxyzolyl, isoxazolyl und Indolyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), Methyl, Methoxy, Cyano, SO2Me, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, besonders bevorzugt der unsubstituierte Arylrest für Phenyl, Naphthyl, Thiazolyl oder Indolyl steht, und der substituierte Arylrest in den Gruppen für 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,3,4-Trifluorphenyl, 2,4,5-Trifluorphenyl, 2,3,6-Trifluorphenyl, 2,3,5-Trifluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Methylphenyl, 2,6-Difluor-3-methylphenyl, 3,6-Difluor-2-chlorphenyl, 2-Fluor-6-chlorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,6-Difluor-3-chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methansulfonylphenyl und 2-Methylthiazolyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkyl(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8-Cycloalkyl, (C1-C6-Alkyl)-C3-C6-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl, (C1-C6-Alkyl)-indolyl.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Thienyl, unsubstituiertem oder substituiertem Naphthyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenoxy und unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten, wenn sie vorliegen, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Cyano, Methylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxyzolyl, Nitro, CONH2, Furanyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, wobei R9 ausgewählt ist aus Phenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Phenylphenyl, 3-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyridyl, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, Naphthyl, Oxazolyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3-Fluor-4-chlorphenyl und 4-Carbamoylphenyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  30. 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-2-cyclopropylmethyl-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-methoxyethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(2-fluorethyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[2-carbamoylmethyl-5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionsäure-N-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-2-(N',N'-dimethylcarbamoyl)methyl-1,1-dioxo--2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl]-N-ethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Enantiomer davon.
  31. Verbindung der Formel
    Figure 01150001
    wobei X für O steht, Y für 4-Cl steht, Z für H steht und R5 für CH2CH3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Enantiomer davon.
  32. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 31 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
  33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, wobei die Formulierung ferner eine oder mehrere Verbindungen, die die Ausschüttung von Wachstumshormon stimulieren (Growth Hormone Secretagogue Compounds), und/oder ein knochenantiresorptives Mittel umfasst.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert, umfassend eine Kupplung einer Verbindung der Formel XI oder XIb
    Figure 01160001
    mit einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 01160002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Q wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert sind.
  35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert, umfassend ein Entfernen einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel
    Figure 01160003
    wobei R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m und Q wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert sind, und PG für einen Aminoschutzgruppe steht.
  36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert, umfassend eine Kupplung einer Verbindung der Formel
    Figure 01170001
    mit einer Verbindung der Formel XIV HOOC-R1 XIV,wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Q wie einem der Ansprüche 1 bis 31 definiert sind.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie.
  38. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines physiologischen Zustands, der moduliert oder verbessert wird durch eine Zunahme an endogenem Wachstumshormon.
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