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Das
Wachstumshormon, das von der Hypophyse sekretiert wird, hat weitreichende
Entwicklungswirkungen auf den Organismus. Es wurde gezeigt, dass
eine künstliche
Manipulation der Wachstumshormonspiegel eine signifikante therapeutische
Brauchbarkeit aufweist. Es wurde gezeigt, dass die Supplementierung
mit humanem Wachstumshormon eine wirksame Behandlung für Wachstumshormondefizienzen
und verwandte Krankheitszustände
beim Menschen ist. Neben dieser Anwendung haben Untersuchungen neue
und signifikante Eigenschaften des Wachstumshormons offengelegt,
die die Fähigkeit
zur Kontrolle der Wachstumshormonspiegel noch wichtiger werden lassen.
Beispielsweise zeigen kürzliche
klinische Studien, dass eine Wachstumshormonsupplementierung bei
der Bekämpfung
der Erkrankungen des Alterns beim Menschen brauchbar sein kann.
Es wurde gezeigt, dass erhöhte
Wachstumshormonspiegel bei Tieren zu einer erhöhten mageren Muskelmasse führen. Eine
Anwendung dieser letzteren Beobachtung könnte zu einer verstärkten Bildung
von mageren Fleischprodukten oder zur Bildung von größeren und/oder
stärkeren
Tieren führen.
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Während das
Wachstumshormon natürlicherweise
durch die Hypophyse gebildet wird, wird die Sekretion des Wachstumshormons
in den Blutstrom durch ein zweites Protein kontrolliert, den Wachstumshormonfreisetzungsfaktor
(GRF). Dieses Hormon ist auch in der Technik gewöhnlich bekannt als Somatocrinin, Wachstumshormonfreisetzungshormon
(GHRH) und Wachstumsfreisetzungshormon (GRH).
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Es
gibt zwei Wege, das Problem der Erhöhung der zirkulierenden Wachstumshormonspiegel
anzugehen: (1) direkte Erhöhung
des Wachstumshormonspiegels im Organismus oder (2) Erhöhung der
natürlichen Tendenz
des Organismus zur Bildung von Wachstumshormon. Die letztere Strategie
kann durch die Supplementierung mit GRF erreicht werden. Vom GRF
wurde gezeigt, dass er die zirkulierenden Wachstumshormonspiegel
in vivo erhöht.
Rivier et al., Nature (London) 300: 276 (1982). Die Wirkung von
GRF einschließlich
verschiedener Strukturanaloga hiervon auf die Wachstumshormonbildung
wurde ausgiebig untersucht. Ein primärer Nachteil der Verwendung
von GRF als direktes Supplement ist dessen kurze Lebensdauer in
vivo. L. A. Frohman et al., (1986), Journal of Clinical Investigation
78, 906. Potentere und/oder langanhaltendere GRF Moleküle sind
daher für
die Entwicklung von wirksameren humantherapeutischen oder Nutztiermitteln
erwünscht.
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Die
Struktur von GRF wurde auf vielen Wegen modifiziert, was zu länger anhaltenden
und/oder stärkeren
GRF Analoga führte.
Es wurde gezeigt, dass die ersten 29 Aminosäuren vom N-Terminus ausreichend sind,
um die volle GRF Aktivität
zu erhalten. Speiss et al., Biochemistry 21, 6037 (1982). Eine Strategie
war der Einbau von neuen D-Aminosäureresten in verschiedene Regionen
des GRF Moleküls.
V. A. Lance et al., Biochemical and Biophysical Research Communication
119, 265 (1984), D. H. Coy et al., Peptides 8 (Suppl. 1), 49 (1986).
Eine weitere Strategie modifizierte das Peptidrückgrad von GRF durch den Einbau
von Peptidbindungsisosteren in der N-terminalen Region. D. Tourwe
Janssen Chim. Acta 3, 3 (1985), S. J. Hocart et al., Journal of
Medicinal Chemistry 33, 1954–58
(1990). Es wurde eine Reihe an sehr aktiven Analoga von GHRH in
EP 0 511 003 A vom
28. Oktober 1992 beschrieben. Die WO 98/18815 beschreibt Spiroindoline
als Wachstumshormonsekretion stimulierende Mittel.
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Zusätzlich zu
den Wirkungen von GHRH sind verschiedene Wege bekannt, das Wachstumshormon freizusetzen.
Beispielsweise verursachen Chemikalien, wie Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin
(L-DOPA), Glucagon,
Vasopressin und Insulin-induzierte Hypoglykämie, wie auch Aktivitäten, wie
Schlaf und Sport indirekt eine Freisetzung des Wachstumshormons
von der Hypophyse, da sie in einer Weise auf den Hypothalamus wirken,
wahrscheinlich durch die Verringerung der Somatostatinsekretion
oder durch die Erhöhung
der Sekretion von GHRH.
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In
Fällen,
worin erhöhte
Mengen an Wachstumshormon erwünscht
sind, wird das Problem allgemein durch die Bereitstellung von exogenem
Wachstumshormon oder durch die Verabreichung von GHRH oder einer
verwandten Peptidverbindung gelöst,
die die Bildung oder Freisetzung des Wachstumshormons stimuliert. In
jedem Fall macht es die Peptidbeschaffenheit der Verbindung erforderlich,
dass die Verbindung durch Injektion verabreicht wird.
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Es
wurden andere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem
Wachstumshormon stimulieren, wie analoge Peptidylverbindungen, die
zu GHRH verwandt sind. Diese Peptide unterliegen immer noch einer
metabolischen Instabilität,
auch wenn sie beträchtlich
kleiner sind als Wachstumshormone.
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Die
Verabreichung des Hexapeptidwachstumshormon-freisetzenden Peptids
6 (GHRP-6) führt
bei vielen Arten zur Sekretion von Wachstumshormon, einschließlich beim
Menschen. Dieses Peptid ist eines einer Reihe an synthetischen Peptiden,
deren Strukturen auf dem Pentapeptid Met-Enkephalin beruhen. Es
wurde gezeigt, dass GHRP spezifisch an die Hypophyse bindet, obwohl
die Bindung nicht das Opoid GHRH oder die Somatostatinrezeptoren
umfasst.
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In
den letzten Jahren wurden signifikante Anstrengungen unternommen,
um Nichtpeptidylanaloga der Verbindungsreihe zu entwickeln. Solche
Verbindungen, die als Wachstumshormonsekretions-stimulierende Mittel bezeichnet werden,
sollten oral bioverfügbar
sein, die Bildung oder Freisetzung des Wachstumshormons induzieren
und zusammen oder synergistisch mit GHRH wirken. Diese Verbindungen
sind von der Beschaffenheit her nicht peptidisch und daher metabolisch
stabiler als Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzendes Hormon
oder Analoga eines dieser Proteine.
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Die
Verbindungen der Erfindung sind aufgrund der verbesserten pharmazeutischen
in vivo Aktivität
der Verbindungen besonders bevorzugt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Formel
I worin R1 für
NHR10 oder C
1-C
6 Alkyl-NHR10
steht,
R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, C
1-C
6 Alkyl(OH), C
1-C
6 Alkylidenyl(OH)R11
und einer Aminoschutzgruppe besteht,
R11 aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus C
1-C
6 Alkyl,
C
2-C
6 Alkenyl, C
1-C
6 Alkyl-(O)-C
1-C
6-alkyl, C(O)O-C
1-C
6 Alkyl, Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl besteht,
R2 ausgewählt ist
aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl,
R3
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus wahlweise substituiertem Aryl, C
1-C
6 Alkylaryl, C
1-C
6 Alkyl-(O)-C
1-C
6-alkylaryl, C
3-C
8 Cycloalkyl, (C
1-C
6 Alkyl)-C
3-C
8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C
1-C
6 Alkyl)indolyl
besteht,
R4 für
Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl, C
1-C
6 Alkylaryl
und C
2-C
6 Alkenyl
steht,
R5 ausgewählt
ist aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl,
W
für -CH
2C
6H
4-
oder -(CH
2)
m steht,
worin m für
eine Zahl steht, die aus 1 bis 4 ausgewählt ist,
R6 und R7 unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl
und C
2-C
6 Alkenyl besteht
oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der
wahlweise partiell ungesättigt
ist,
R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, Aryl
und C
1-C
6 Alkylaryl
besteht,
R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, C
2-C
6 Alkenyl, C
2-C
6 Alkinyl, C
3-C
8 Cycloalkyl,
C
3-C
8 Cycloalkenyl,
Cyano, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl,
wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl,
Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2),
-O-C
1-C
6 Alkyl und
C
1-C
6 Alkylaryl,
worin K1 für
Halogen oder -CF
3 steht und K2 für Wasserstoff,
Halogen oder -CF
3 steht und
Q für -S(O)
2- oder -C(O)- steht,
oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die
Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit anderen
Wachstumshormon sekretierenden Verbindungen und/oder in Kombination
mit geeigneten antiresorptiven Knochenmitteln enthält und die
Verwendung der Verbindungen und/oder Formulierungen zumindest zur
Erhöhung
der endogenen Spiegel des Wachstumshormons bei einem Säuger.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung oder
Prävention
eines physiologischen Zustands, der durch eine Erhöhung des
endogenen Wachstumshormons moduliert werden kann, wobei das Verfahren
die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
I an ein Tier umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
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Eine
alternative Ausführungsform
der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R3 aus der Gruppe
ausgewählt
ist, die besteht aus Aryl, C1-C6 Alkylaryl,
C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl,
Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl
und R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die
besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,
C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl,
C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise
substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise
substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist eine Verbindung der Formel II
Formel
II worin R1 für
NHR10 oder C
1-C
6 Alkyl-NHR10
steht,
R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, C
1-C
6 Alkyl(OH), C
1-C
6 Alkylidenyl(OH)R11
und einer Aminoschutzgruppe besteht,
R11 aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus C
1-C
6 Alkyl,
C
2-C
6 Alkenyl, C
1-C
6 Alkyl-(O)-C
1-C
6-alkyl, C(O)O-C
1-C
6 Alkyl, Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl besteht,
R2 ausgewählt ist
aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl,
R3
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Aryl, C
1-C
6 Alkylaryl,
C
1-C
6 Alkyl-(O)-C
1-C
6-alkylaryl, C
3-C
8 Cycloalkyl,
(C
1-C
6 Alkyl)-C
3-C
8-cycloalkyl,
Indolyl, Indolinyl und (C
1-C
6 Alkyl)indolyl
besteht,
R4 für
Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl, C
1-C
6 Alkylaryl
und C
2-C
6 Alkenyl
steht,
R5 ausgewählt
ist aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl,
Aryl und C
1-C
6 Alkylaryl,
R6
und R7 unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Wasserstoff, C
1-C
6 Alkyl
und C
2-C
6 Alkenyl besteht
oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der
wahlweise partiell ungesättigt
ist,
R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, Aryl
und C
1-C
6 Alkylaryl
besteht,
R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff,
C
1-C
6 Alkyl, C
2-C
6 Alkenyl, C
2-C
6 Alkinyl, C
3-C
8 Cycloalkyl,
C
3-C
8 Cycloalkenyl,
wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl,
wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl,
Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2),
-O-C
1-C
6 Alkyl und
C
1-C
6 Alkylaryl,
worin K1 für
Halogen oder -CF
3 steht und K2 für Wasserstoff,
Halogen oder -CF
3 steht, und
Q für -S(O)
2- oder -C(O)- steht, und
m für eine Zahl
steht, die aus 1 oder 2 ausgewählt
ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist eine Verbindung der Formel III
Formel
III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat
hiervon, worin
R13 für
3-Phenylpropyl, Phenylmethoxymethyl, 3-Indolylmethyl oder Cyclohexylmethyl
steht,
R15 für
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R16 und R17
beide für
Methyl oder Ethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring
bilden.
R18 ausgewählt
ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R19 für Thienyl,
Naphthyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, O-Phenyl oder Phenyl steht,
das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
ist, die unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
sind, die besteht aus C
1-C
6 Alkyl,
C
1-C
6 Alkoxy, CONH
2, CONH(C
1-C
6 Alkyl), NHCO(C
1-C
6 Alkyl), SO
2NH
2, SO
2NH(C
1-C
6 Alkyl), NHSO
2(C
1-C
6 Alkyl),
COOH, COO(C
1-C
6 Alkyl),
Hydroxy, Nitro, Halogen, SO
2(C
1-C
6 Alkyl) und Cyano, und
Q für -S(O)
2- oder -C(O)- steht.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft zusätzlich Verbindungen der Formel
IV, worin R13 bis R19 dieselbe Definition wie in Formel III haben
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel IVA,
die den Verbindungen der Formel IV entsprechen, außer dass
R16 und R17 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel V,
worin R13 bis R19 dieselbe Definition wie in Formel III haben
-
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel VA,
die den Verbindungen der Formel V entsprechen, außer dass
R16 und R17 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I.
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Die
in den vorliegenden Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben die allgemeinen Bedeutungen,
falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C" auf Grad Celsius, "N" bezieht
sich auf normal oder Normalität, "mmol" bezieht sich auf
Millimol, "g" bezieht sich auf
Gramm, "ml" bezieht sich auf
Milliliter, "M" bezieht sich auf
Molar oder Molarität, "MS" bezieht sich auf
Massenspektrometrie, "FDMS" bezieht sich auf
Felddesorptionsmassenspektrometrie, "IS" bezieht
sich auf Ionensprayionisation, "EI" bezieht sich auf
Elektronenstossionisation, "UV" bezieht sich auf
Ultraviolettsprektroskopie, "IR" bezieht sich auf
Infrarotspektroskopie und "NMR" bezieht sich auf
Kernmagnetresonanzspektroskopie.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" auf
gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Ketten
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl
und Hexyl. Der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" umfast innerhalb
der Definition den Ausdruck "C1-C4 Alkyl".
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Cycloalkyl" auf cyclisierte Ketten mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Der
Ausdruck "Halogen" steht für Chlor,
Fluor, Brom oder Iod. Halogen ist am bevorzugtesten Chlor oder Brom.
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"C1-C6 Alkoxy" steht
für eine
gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Typischerweise umfasst
C1-C6 Alkoxygruppen
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy
und dergleichen. Der Ausdruck "C1-C6 Alkoxy" umfasst in der Definition den
Ausdruck "C1-C4 Alkoxy".
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"C2-C6 Alkanoyl" steht für eine gerade oder verzweigte
Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die über einen Carbonylrest gebunden
sind. Typische C2-C6 Alkanoylgruppen
umfassen Ethanoyl (auch als Acetyl bezeichnet), Propanoyl, Isopropanoyl,
Butanoyl, t-Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl und dergleichen.
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"C1-C6 Alkylidenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte
divalente, gesättigte
aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter
anderem Methylenyl, Ethylenyl, Propylenyl, Isopropylenyl, Butylenyl,
Isobutylenyl, t-Butylenyl, Pentylenyl, Isopentylenyl, Hexylenyl
und dergleichen.
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Der
Ausdruck "Aryl" steht für einen
aromatischen Ring oder aromatische Ringe und aromatische Reste von
fünf- bis
siebengliedrigen mono- oder bicyclischen Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen
(ein "Heteroaryl"), wie unter anderem
Gruppen, wie Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl,
Furanyl, Benzofuranyl und dergleichen. Der Ausdruck "carbocyclisches Aryl" meint, dass der
Arylring keine Heteroatome enthält
(der Ring ist kein Heteroaryl).
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Der
Ausdruck "wahlweise
substituiertes Aryl", "wahlweise substituiertes
N-Aryl" und "wahlweise substituiertes
S-Aryl" meint, dass
jede der entsprechenden Arylgruppen (wobei die Arylgruppe Heteroatome
enthalten kann, wie dies oben beschrieben ist) wahlweise mit ein
bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl,
-OC1-C6 Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6 Alkyl), NH-Amid,
Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro,
Halogen, Trichlor- oder Trifluormethyl und Cyano. Der aromatische
Ring kann an jedes Kohlenstoffatom oder Heteroatom gebunden sein,
das eine stabile Struktur ergibt. Die Gruppe 3,4-Methylendioxyphenyl wird von dieser
Definition eingeschlossen.
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Der
Ausdruck "-O-Aryl" steht für einen
Aryloxysubstituenten, der an das Grundmolekül über die O-Gruppe gebunden ist.
Der Ausdruck wahlweise substituiertes -O-Aryl" meint, dass die Arylgruppe des -O-Arylsubstituenten
wahlweise mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl,
-OC1-C6 Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6 Alkyl), NH-Amid,
Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro,
Halogen, Trichlor- oder Trifluormethyl
und Cyano.
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Der
Ausdruck "-Aryl-Aryl(K1)(K2)" bezieht sich auf
eine Arylgruppe, die mit einer zusätzlichen Arylgruppe substituiert
ist, wobei die Arylgruppe mit K1 und K2 disubstituiert ist. K1 ist
so definiert, dass es Halogen und -CF3 umfasst
und K2 ist so definiert, dass es Wasserstoff, Halogen und -CF3 umfasst. Ähnlich sind die Ausdrücke "-O-Aryl-Aryl(K1)(K2)", "-N-Aryl-Aryl(K1)(K2)", und "-S-Aryl-Aryl(K1)(K2)" definiert. Beispielsweise
steht der Ausdruck "-O-Aryl-Aryl(K1)(K2)" für einen
Aryloxysubstituenten, wie er oben definiert ist, der mit einer zusätzlichen
Arylgruppe substituiert ist, wobei die zusätzliche Arylgruppe mit K1 und
K2 disubstituiert ist. K1 und K2 sind wie unmittelbar oben definiert.
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Der
Ausdruck "Carboxyschutzgruppe" wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf Substituenten der Carboxygruppe, die herkömmlich zur
Blockierung oder zum Schutz der Carboxyfunktion verwendet werden, während andere
funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele
solcher Carboxyschutzgruppen beinhalten Methyl, Ethyl, p-Nitrobenzyl,
p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl,
2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl,
3,4-Methylen-dioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenz hydryl,
t-Butyl, t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4''-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl,
t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Di-(n-butyl)methylsilyl)ethyl,
p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl,
1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und ähnliche Reste. Eine bevorzugte
Carboxyschutzgruppe zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung ist Methyl oder Ethyl. Weitere Beispiele
dieser Gruppen findet man in E. Haslam, siehe obige Literaturstelle,
Kapitel 5, und T. W. Greene, siehe obige Literaturstelle, siehe
obige Literaturstelle, Kapitel 5.
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Der
Ausdruck "Aminoschutzgruppe", wie er hierin verwendet
wird, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein
verwendet werden zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion,
während andere
funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele
für solche
Aminoschutzgruppen können
in T. W. Greene et al., siehe obige Literaturstelle gefunden werden.
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Beispiele
für solche
Aminoschutzgruppen umfassen unter anderem Formyl, Trityl, Phthalimido,
Trichloracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl oder Urethan-artige
blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl,
2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl,
4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl,
2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl,
4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl,
(NBoc) t-Butoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl,
2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2-yloxycarbonyl,
Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl,
1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl,
2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl,
Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl,
1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl,
4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl,
Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl,
1-Piperidyloxycarbonyl und dergleichen, oder Benzoylmethylsulfonyl,
2-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinoxid und ähnliche Aminoschutzgruppen.
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Die
Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange
die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden
Reaktionen an anderen Positionen des Zwischenprodukts stabil ist
und selektiv im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne
den Rest des Moleküls
einschließlich aller
anderen Aminoschutzgruppen zu zerstören. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe
zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung ist t-Butoxycarbonyl (NBoc). Weitere
Beispiele für
Gruppen, die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben
von E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J. G. W. McOmie,
Herausgeber, 1973) in Kapitel 2 und T. W. Greene und P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis (1991) in Kapitel 7.
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Der
Ausdruck "Aktivierungsgruppe" bezieht sich, wie
er hierin verwendet wird, auf eine Abgangsgruppe, die, wenn sie
mit der Carbonylgruppe (-C=O) zusammen genommen wird, an die sie
gebunden ist, wahrscheinlicher an einer Acylierungsreaktion teilnehmen
wird, als es der Fall wäre,
wenn eine solche Gruppe nicht vorhanden wäre, wie bei der freien Säure. Solche
Aktivierungsgruppen sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise
Succinimidoxy, Phthalimidoxy, Benzotriazolyloxy, Azido oder -O-CO(C4-C7 Alkyl) sein.
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Der
Ausdruck "Heterocyclus" steht für einen
stabilen fünf-
bis siebengliedrigen monocyclischen oder sieben- bis zehngliedrigen
bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist
und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht,
die aus der Gruppe ausgewählt
sind, welche besteht aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und
worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein
können
und das Stickstoffheteroatom kann wahlweise quarternisiert sein
und einschließlich
einer bicyclischen Gruppe, in der jeder der obigen heterocyclischen
Ringe an einen Benzolring fusioniert ist. Der heterocyclische Ring
kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das
eine stabile Struktur ergibt und kann wahlweise mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die besteht aus C1-C6 Alkyl,
-OC1-C6 Alkyl, Hydroxy,
Nitro, Halogen und Trihalogenmethyl.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch mehrere Wege hergestellt
werden, von denen viele dem Fachmann bekannt sind. Die bestimmte
Reihenfolge an bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zu
verwendenden Schritten hängt
von der zu synthetisierenden Verbindung, dem verwendeten Ausgangsmaterial
und der relativen Labilität
der verschiedenen substituierten Reste zusammen.
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Während einer
der folgenden Synthesesequenzen kann es erforderlich oder gewünscht sein,
empfindliche oder reaktive Gruppen bei einem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies
kann durch die Verwendung von herkömmlichen Schutzgruppen erreicht
werden, wie dies vorher beschrieben wurde.
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Die
im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen
können
ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen. Aufgrund dieser
chiralen Zentren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Razemate,
Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch als
Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle asymmetrischen
Formen, einzelne Isomere und Kombinationen hiervon liegen innerhalb
des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
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Die
Ausdrücke "R" und "S" werden
hierin verwendet, wie sie gewöhnlich
in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration
eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration
eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur
zweithöchsten)
im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der
geringsten Priorität
schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht
sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung
der Gruppenprioritäten
höchste
zur zweithöchsten
entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe
mit der geringsten Priorität
schaut. Die Priorität
von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden
Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der
Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds:
Principles and Practice, (J. H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974)
auf den Seiten 103–120.
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Zusätzlich zum
(R)-(S)-System wird das ältere
D-L-System auch in diesem Dokument verwendet, um die absolute Konfiguration
anzugeben, speziell in Bezug auf Aminosäuren. In diesem System wird
eine Fischerprojektionsformel so orientiert, dass der Kohlenstoff
Nummer 1 der Hauptkette oben ist. Die Vorsilbe "D" wird
verwendet, um die absolute Konfiguration des Isomers darzustellen,
worin die funktionelle (bestimmende) Gruppe auf der rechten Seite
des Kohlenstoffatoms am chiralen Zentrum ist und "L" für
das Isomer, worin sie auf der linken Seite liegt.
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Um
präferentiell
ein optisches Isomer gegenüber
dem Enantiomer herzustellen, sind mehrere Wege verfügbar. Beispielsweise
kann ein Enatiomerengemisch hergestellt werden und dann können die
zwei Enantiomere getrennt werden. Ein herkömmlich verwendetes Verfahren
zur Trennung des razemischen Gemisches (oder Enantiomerengemisches)
in die einzelnen Enantiomere ist es, zuerst die Enantiomere in Diastereomere durch
die Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder
Base umzuwandeln. Diese Diastereomere können dann mittels unterschiedlicher
Löslichkeit,
fraktionierter Kristallisation, Chromatographie oder ähnlicher
Verfahren getrennt werden. Weitere Details bezüglich der Trennung von enantiomeren
Gemischen findet man in J. Jaques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", (1991).
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Ein
repräsentatives
Ausgangsmaterial für
diese Synthese ist eine Verbindung der Formel VIa, die mit einem
Ethinylcyclohexylamin der Formel VII mittels Aktivierungsmitteln,
die für
N-Acylierungsreaktionen in der Technik bekannt sind, wie HOBT, DCC,
EDC, Oxalylchlorid, TBTU der andere Kupplungsmittel, die dem Fachmann
bekannt sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIa gekuppelt
werden kann. Bevorzugt für
die Ausführung
der vorliegenden Erfindung ist TBTU. Die Zwischenprodukte der Formel
VIa und VII sind im Handel erhältlich
oder können
durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ
dazu kann eine Verbindung der Formel VIa' mit einer Verbindung der Formel VII
durch in der Technik bekannte Verfahren unter Bildung einer Verbindung
der Formel VIIIa umgesetzt werden. Die Zwischenprodukte der Formel
VIa' können aus
im Handel erhältlichen
Verbindungen durch Standardverfahren hergestellt werden, wie dies
in Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553–4556 beschrieben ist.
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Eine
Verbindung der Formel VIIIa kann durch Standardverfahren unter Bildung
einer Verbindung der Formel VIIIb hydriert werden und anschließend durch
die Behandlung mit einem Deprotonierungsmittel, wie Natriumhydrid,
wahlweise in Gegenwart eines Alkylierungsmittels unter Bildung einer
Verbindung der Formel VIIIc cyclisiert werden. Die Behandlung der
entstehenden Verbindung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid,
führt zu
einer Verbindung der Formel VIII. Die Umsetzung mit einem Amin erzeugt
Verbindungen der Formel IX, worin m = 1. Repräsentative Reaktionen werden
im folgenden Schema A bereitgestellt. Ein Beispiel der Formel VIIIc,
worin Q für
SO2 steht, R8 für Wasserstoff steht und R9
für 4-Chlorphenyl
steht, ist in Pestic. Sci. 39 (1993), 185–192 beschrieben.
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Die
Verbindungen der Formel IX, worin das Ausgangsmaterial der Formel
VII das im Handel erhältliche 1,1-Diethylpropargylamin
oder 1,1-Dimethylpropargylamin ist, können auch durch den in Schema
A beschriebenen Weg hergestellt werden.
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Das
Schema A' zeigt
eine alternative Synthese für
Acetylzwischenprodukte der Formel VIIIb:
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Ester
von Aminosäuren
der Formel VIIb, vorzugsweise Methyl oder Ethylester, werden mit
Derivaten von Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren
der Formel VIa'' durch in Schema
A beschriebene Verfahren unter Bildung der Zwischenprodukte der
Formel VIIId gekuppelt. Die Ester werden dann durch Standardverfahren
unter Bildung von Carbonsäuren
der Formel VIIIe hydrolysiert. Diese werden mit organometallischen
Methylverbindungen unter Bildung der Acetylzwischenprodukte der
Formel VIIIb behandelt. Bevorzugte organometallische Reagenzien
sind Methyl-Grignardreagenzien (M = MgCl, MgBr oder Mgl) oder Methyllithium
(M = Li), bevorzugter Methyllithium. Beispiele für diese Reaktion sind aus der
Literatur bekannt, beispielsweise J. Org. Chem. 58 (1993), 4758,
J. Org. Chem. 62 (1997), 6862, Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745.
In einem bevorzugten Verfahren wird eine Lösung der Carbonsäure in einem
Lösemittel,
wie THF oder DME mit einem Überschuss
an Methyllithium in Diethylether bei einer Temperatur unter –60°C behandelt,
wonach eine Erwärmung
auf Raumtemperatur erfolgt.
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Die
Verbindungen der Formel I, worin W = -CH2CH2- steht, können hergestellt werden, wie
dies im folgenden Schema B gezeigt ist.
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Eine
Verbindung der Formel X wird durch die Behandlung eines geschützten Methylamins
mit einem Deprotonierungsmittel, wie Butyllithium erhalten, wie
dies beispielsweise in Tetradedron Lett. 35(24), 1994, 4067–4070 beschrieben
ist. Wie in Schema B verwendet, steht der Substituent "PG" für eine Schutzgruppe, die
dem Fachmann bekannt ist und alle anderen Substituenten sind wie
hierin vorher für
die Formel I definiert. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die BOC
Gruppe oder eine andere in der Technik bekannte und unter den Reaktionsbedingungen
stabile N-Schutzgruppe. Eine Verbindung der Formel VIII wird mit
einer Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung der
Formel IXa behandelt.
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Es
ist verständlich,
dass die Bromgruppe an der Verbindung der Formel VIII tatsächlich jede
geeignete Abgangsgruppe sein kann, wie sie hierin definiert ist.
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Der
Ausdruck "Abgangsgruppe" bezieht sich auf
eine Gruppe an Atomen, die vom Kohlenstoffatom durch den Angriff
eines Nukleophils in einer nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt werden
kann. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Chlor und Iod, Benzylsulfonyloxy,
Methansulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" umfasst Aktivierungsgruppen.
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Ein
zweiter Teil der gesamten Synthese der Verbindungen der Formel I
ist im folgenden in Schema C beschrieben.
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Repräsentatives
Ausgangsmaterial für
diese Synthese ist eine Verbindung der Formel XIa, die eine chemisch
geschützte
Form der Aminosäure
O-Serin ist. Mit chemisch geschützt
ist gemeint, dass sowohl die funktionellen Amino- als auch Carboxygruppen
geeignet geschützt
wurden, um weitere Reaktionen mit diesem Molekül zu erleichtern. Solche Schützungsreaktionen
sind dem Fachmann bekannt und können
auf andere geeignete Ausgangsmaterialien angewendet werden. Die
Zwischenprodukte der Formel XIa sind im Handel erhältlich oder
können
durch Standardsynthesen von Aminosäuren hergestellt werden. Solche
Synthesen sind dem Fachmann gut bekannt und werden beispielsweise
in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids (G. C. Chapman, Herausgeber,
1985) beschrieben. Die geschützte
Aminogruppe kann spezifisch mittels Trifluoressigsäure und
Methylenchlorid von der Schutzgruppe befreit werden, um weitere
Reaktionen mit dieser funktionellen Aminogruppe zu erlauben. Diese
Schutzgruppenabspaltungsreaktion führt zu einer Verbindung der Formel
XIb.
-
Eine
Verbindung der Formel XIb kann dann mit einer aminogeschützten Verbindung
der Formel XII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIc N-acyliert
werden. Geeignete Aktivierungsmittel für diese N-Acylierungsreaktion
sind in der Technik bekannt und umfassen DCC, HOBT, EDC und Oxalylchlorid.
Bevorzugt für die
Ausführung
der vorliegenden Erfindung ist HOBT. Die Verbindungen der Formel
XII sind im Handel erhältlich
oder können
leicht aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die
geschützte
Carboxygruppe an der Verbindung der Formel XIc wird dann selektiv
von den Schutzgruppen befreit, typischerweise mit Lithiumhydroxid,
um eine Verbindung der Formel XI zu erzeugen. Die Verbindungen der
Formel XI, worin das Ausgangsmaterial XIa 2-NBoc-Amino-5-phenylpentansäuremethylester
oder 2-NBoc-Amino-3-(3-indolyl)propionsäuremethylester ist, kann auch
durch den in Schema C gezeigten Weg hergestellt werden.
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Eine
Verbindung der Formel XI wird dann mit einer Verbindung der Formel
IX gekuppelt und anschließend
unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia von den Schutzgruppen
befreit. Erneut sind typische Reagenzien für diese N-Acylierung in der
Technik bekannt und umfassen DCC und HOBt, das das bevorzugte Kupplungsverfahren
ist, das bei der Durchführung
der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Die Verbindungen der
Formel Ia werden von der Formel I umfasst und sind pharmazeutisch
aktiv.
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Der
bevorzugte Reaktionstemperaturbereich, der in diesen Reaktionen
verwendet wird, liegt zischen –40
und 150°C
und der am meisten bevorzugte Bereich liegt zwischen 10 und 40°C. Diese
Umsetzungen können
bequem in situ ohne die Isolierung der bestimmten Verbindung nach
deren Herstellung ausgeführt
werden.
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Repräsentative
Reaktionen werden im folgenden in Schema C bereitgestellt.
-
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Modulierung der
Wachstumshormonsekretion und als Forschungswerkzeuge brauchbar.
Bestimmte Verbindungen und Bedingungen innerhalb des Schutzumfangs
der Erfindung sind bevorzugt. Die folgenden Zustände, Ausführungsformen der Erfindung
und Verbindungseigenschaften, die in Tabellenform aufgeführt sind,
können
unabhängig
unter Bildung einer Vielzahl an bevorzugten Verbindungen und Verfahrenbedingungen
kombiniert werden. Die folgende Liste an Ausführungsformen der Erfindung
soll in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung beschränken.
-
Einige
bevorzugte Merkmale der Verbindungen der Formel I sind:
- a) R3 steht für
- b) R1 steht für
- c) Q steht für
S(O)2,
- d) Q steht für
C(O),
- e) R6 und R7 bilden einen carbocyclischen Ring,
- f) R6 und R7 bilden einen fünf-
oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring,
- g) R6 und R7 stehen jeweils für C1-C3 Alkyl,
- h) R6 und R7 sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die
besteht aus Methyl und Ethyl,
- i) W steht für
(CH2)m,
- j) R2 steht für
Wasserstoff,
- k) R4 steht für
Wasserstoff,
- l) R3 steht für
Phenylmethoxymethyl oder 3-Phenylpropyl,
- m) R5 steht für
Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl,
- n) R6 und R7 stehen beide für
Methyl oder Ethyl,
- o) R9 steht Thienyl, Naphthyl, O-Phenyl oder Phenyl, das wahlweise
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl,
-C1-C6 Alkoxy, Halogen-(C1-C6-alkyl), Halogen-(C1-C6-alkoxy), O-Aryl,
CONH2, CONH(C1-C6-alkyl), NHCO(C1-C6-alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 Alkyl), NHSO2(C1-C6 Alkyl),
COOH, COO(C1-C6 Alkyl),
Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6 Alkyl) und Cyano,
- p) R9 steht für
Thienyl, Naphthyl, O-Phenyl oder Phenyl,
- q) R8 steht für
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
- r) W steht für
CH2,
- s) R9 steht für
carbocyclisches Aryl,
- t) R9 steht für
Thienyl,
- u) R6 und R7 bilden zusammen einen Cyclopentylring,
- v) R6 und R7 bilden zusammen einen Cyclohexylring, und
- w) Die Verbindung der Formel I ist ein pharmazeutisch annehmbares
Salz,
-
Spezifische
Verbindungen der Erfindung sind unter anderem:
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-propylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-ethyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid,
2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylamid,
2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid,
2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylamid,
2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylamid,
2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}ethyl)-2-methylpropionamid,
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid
und
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid
oder
pharmazeutische annehmbare Salze hiervon.
-
Die
Verbindungen der Formel I können
bequemerweise auf eine Wachstumshormonsekretion auslösende Aktivität gescreent
werden. Ein typischer Test kann Hypophysenzellen verwenden, die
in Kultur etabliert wurden, wonach eine Provokation mit den verschiedenen
Verbindungen der Formel I er folgt und die Mengen an Wachstumshormon
entsprechend bestimmt werden. Die Wachstumshormonspiegel können mittels
verschiedener Radioimmuntesttechniken berechnet werden, die dem
Fachmann bekannt sind. Das Screeing der Verbindungen auf eine Wachstumshormonsekretion
auslösende
Aktivität
kann bequemerweise für
ein Screening mit hohem Durchsatz ausgebaut werden.
-
Die
Erfindung umfasst ferner Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare
Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen verwenden.
Obwohl sie im allgemeinen neutral sind, kann eine Verbindung der
Erfindung eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder
beide funktionellen Gruppen aufweisen und demnach mit einer Vielzahl
an anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter
Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren.
-
Der
Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbares Salz",
wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen
der Formel I, die im wesentlichen für lebende Organismen nicht
toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten
die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder
einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Base hergestellt
werden. Solche Salze sind als Säureadditionssalze und
Basenadditionssalze bekannt.
-
Säuren, die
herkömmlich
zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet
werden, sind anorganische Säuren
wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Iodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
und dergleichen und organische Säuren
wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und
dergleichen. Beispiele für
solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat,
Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat,
Metaphosphat, Pyrophosphat Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat,
Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat,
Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat,
Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat,
Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat,
Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat,
Citrat, Laktat, γ-Hydroxybutyrat,
Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat,
Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Mesylat und dergleichen. Bevorzugte
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
sind die, die mit Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure
und Bromwasserstoffsäure,
und die, die mit organischen Säuren,
wie Maleinsäure
und Methansulfonsäure
gebildet werden.
-
Salze
von Amingruppen können
auch quaternäre
Ammoniumsalze umfassen, worin der Aminostickstoff eine geeignete
organische Gruppe trägt,
wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest.
-
Basenadditionssalze
beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten
und dergleichen stammen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze
brauchbar sind, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid,
Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und
Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
-
Es
sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil
des erfindungsgemäßen Salzes
bildet, gewöhnlich
nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch
annehmbar ist und solange das Gegenion dem Salz als ganzes keine
unerwünschten
Qualitäten
verleiht.
-
Die
Erfindung umfasst ferner die pharmazeutisch annehmbaren Solvate
der Verbindungen der Formel I. Viele der Verbindungen der Formel
I können
mit Lösemitteln,
wie Wasser, Methanol und Ethanol unter Bildung von pharmazeutisch
annehmbaren Solvaten, wie dem entsprechenden Hydrat, Methanolat
und Ethanolat kombinieren.
-
Die
Erfindung umfasst auch Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare
Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfassen. Ein Prodrug ist
ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und am Wirkort
biologisch inaktiv sein kann, das aber durch ein oder mehrere enzymatische
oder andere in vivo Prozesse in die zugrundeliegende bioaktive Form
abgebaut oder modifiziert werden kann. Das Prodrug sollte ein unterschiedliches
pharmakokinetisches Profil haben, wie die Ausgangsverbindung, was
eine leichtere Absorption über
das Mucosaepithel, eine bessere Salzbildung oder Löslichkeit
oder verbesserte systemische Stabilität (beispielsweise eine Erhöhung der
Plasmahalbwertszeit) ermöglicht.
-
Typischerweise
umfassen solche chemischen Modifikationen die folgenden:
- 1) Ester- oder Amidderivate, die durch Esterasen
oder Lipasen gespalten werden können,
- 2) Peptide, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteasen
erkannt werden können,
- 3) Derivate, die an einer Wirkungsstelle durch die Membranselektion
einer Prodrugform oder einer modifizierten Prodrugform akkumulieren,
oder jede Kombination der obigen Punkte 1 bis 3. Herkömmliche
Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate
werden beispielsweise beschrieben in H. Bundgaard, Design of Prodrugs
(1985).
-
Wie
hierin verwendet, meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung, die zur Hemmung, Linderung, Besserung, Behandlung oder
Prävention
weiterer Symptome bei Säugern
einschließlich
dem Menschen fähig
sind, die auf verringerten Mengen an endogenem Wachstumshormon beruhen
können.
-
Mit "pharmazeutisch annehmbare
Formulierung" ist
gemeint, dass der Träger,
das Verdünnungsmittel, die
Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff (einer Verbindung der
Formel I) der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen können
durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise
können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit herkömmlichen
Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln
oder Trägern
formuliert und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen geformt werden.
Beispiele für
Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel
und Träger,
die für
solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe
und Streckmittel, wie Stärke,
Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate,
Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate,
Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel,
wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat
und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie
Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive
Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie
Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat
und feste Polyethylenglycole. Schließliche pharmazeutische Formen
können
sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Lonzetten, Sirupe, Aerosole, Sachets,
Cachets, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Zäpfchen,
sterile injizierbare Lösungen
oder sterile verpackte Pulver und dergleichen in Abhängigkeit
des verwendeten Hilfsstofftyps.
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Zusätzlich sind
die erfindungsgemäßen Verbindungen
gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen.
Die Formulierungen können
so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise
in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte
Zeitspanne freisetzen. Solche Formulierungen können Beschichtungen, Umhüllungen
und Schutzmatrizes umfassen, die aus polymeren Substanzen oder Wachsen
hergestellt werden können.
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Die
bestimmte Dosis einer Verbindung, die zur Behandlung, Hemmung oder
Verhinderung der Symptome und/oder der Erkrankung eines kongestiven
angeborenen Herzversagens eines Säugers, einschließlich des
Menschen gemäß der Erfindung
erforderlich ist, hängt
ab von der einzelnen Erkrankung, den Symptomen und der Schwere.
Die Dosierung, die Verabreichungswege und die Häufigkeit der Dosierung werden
am besten vom behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen anerkannte
und wirksame Dosierungen betragen 15 mg bis 1000 mg und typischer
15 mg bis 80 mg. Solche Dosierungen werden einem Patienten, der
einer Behandlung bedarf, ein- bis dreimal am Tag oder so oft es
die Wirksamkeit erfordert, verabreicht.
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Zusätzlich können die
hierin beschriebenen die Sekretion des Wachstumshormons stimulierenden Verbindungen
an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, in Kombination
mit anderen in der Technik bekannten die Wachstumshormonsekretion
stimulierenden Verbindungen und oder mit einem geeigneten antiresorptives
Knochenmittel oder Mittel zur Prävention
oder Behandlung von Osteoporose und/oder dem Verlust der Muskelstärke verabreicht
werden. Geeignete antiresorptives Knochenmittel umfassen selektive Östrogenrezeptormodulatoren,
Bisphosphonat, Calcitonin und therapeutische Hormonersatzmittel.
Zusätzlich
kann PTH in Kombination mit diesen die Wachstumshormonsekretion
stimulierenden Mitteln verabreicht werden. Eine solche Kombinationstherapie
kann gleichzeitig oder sequenziell verabreicht werden.
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Die
Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform
formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher
etwa 0,5 bis etwa 200 mg des Wirkstoffs enthält. Es ist jedoch verständlich,
dass die verabreichte therapeutische Dosis von einem Arzt in Anbetracht
der relevanten Umstände
bestimmt wird, einschließlich
des zu behandelnden Zustands, der Wahl der verabreichten Verbindung
und des gewählten
Verabreichungswegs und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche
den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die
Verbindungen können
auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, wie oral, rektal,
transdermal, subkutan, topisch, intravenös, intramuskulär oder intranasal.
Für alle
Indikationen enthält
eine typische Tagesdosis etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, idealerweise etwa
0,1 bis etwa 5 mg/kg. Für
die topische Verabreichung beträgt
jedoch eine typische Dosis etwa 1 bis etwa 500 mg Verbindung pro
cm2 eines betroffenen Gewebes. Vorzugsweise
beträgt
die aufgetragene Menge der Verbindung etwa 30 bis etwa 300 mg/cm2, insbesondere etwa 50 bis etwa 200 mg/cm2 und vor allem etwa 60 bis etwa 100 mg/cm2.
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Geeignete
Dosierungsbereiche der Verbindungen der Formel 1 umfassen 0,01 mg/kg/Tag
bis 60 mg/kg/Tag. Repräsentative
pharmazeutische Formulierungen, die die Verbindungen der Formel
I–IV enthalten, werden
im folgenden angegeben.
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Die
folgenden Formulierungen werden zum Zweck der Erläuterung
angegeben und sollen nicht beschränkend wirken. Die gesamten
Wirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent
der Formulierung. Der Ausdruck "Wirkstoff" meint eine Verbindung
der Formel I einschließlich
unter anderem Verbindungen der Formeln II, III, IV und V.
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Formulierung 1
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Hartgelatinekapseln
werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Wirkstoff | 30,0 |
Stärke | 305,0 |
Magnesiumstearat | 5,0 |
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Die
obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln
in Mengen von 340 mg gefüllt.
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Formulierung 2
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Eine
Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Inhaltsstoff | (Menge
mg/ Tablette) |
Wirkstoff | 25,0 |
mikrokristalline
Cellulose | 200,0 |
kolloidales
Siliciumdioxid | 10,0 |
Stearinsäure | 5,0 |
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Die
Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst,
wobei jede 240 mg wiegt.
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Formulierung 3
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Es
wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt,
die die folgenden Bestandteile enthält:
Inhaltsstoff | Gewicht% |
Wirkstoff | 5 |
Lactose | 95 |
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Der
Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in
eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
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Formulierung 4
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Tabletten,
die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Tablette) |
Wirkstoff | 30,0
mg |
Stärke | 45,0
mg |
Mikrokristalline
Cellulose | 35,0
mg |
Polyvinylpyrrolidon
(als 10% Lösung
g in Wasser) | 4,0
mg |
Natriumcarboxymethylstärke | 4,5
mg |
Magnesiumstearat | 0,5
mg |
Talkum | 1,0
mg |
Gesamt | 120 mg |
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Der
Wirkstoff, die Stärke
und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben
und sorgfältig
vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden
Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben
werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet
und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das
Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch
ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben
und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von
Tabletten gepresst, die jeweils 120 mg wiegen.
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Formulierung 5
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Kapseln,
die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Wirkstoff | 40,0
mg |
Stärke | 109,0
mg |
Magnesiumstearat | 1.0
mg |
Gesamt | 150,0 mg |
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Der
Wirkstoff, die Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
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Formulierung 6
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Zäpfchen,
die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Wirkstoff | 25
mg |
Gesättigte Fettsäureglyceride
auf | 2000
mg |
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Der
Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den
gesättigten
Fettsäureglyceriden
suspendiert, die vorher bei möglichst
geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in
eine Zäpfchenform
mit einer nominalen Kapazität
von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
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Formulierung 7
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Suspensionen,
die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden
folgendermaßen
hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge |
Wirkstoff | 50,0
mg |
Xanthangummi | 4,0
mg |
Natriumcarboxymethylcellulose
(11%) Mikrokristalline Cellulose (89%) | 50
mg |
Saccharose | 1,75
g |
Natriumbenzoat | 10,0
mg |
Geschmacksstoff
und Farbstoff | q.
v. |
Gereinigtes
Wasser auf | 5,0
ml |
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Das
Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt,
durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher
hergestellten Lösung
der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose
in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und
der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben.
Anschließend
wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen
zu erhalten.
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Formulierung 8
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Kapseln,
die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
(mg/Kapsel) |
Wirkstoff | 15,0
mg |
Stärke | 407,0
mg |
Magnesiumstearat | 3,0
mg |
Gesamt | 425,0 mg |
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Der
Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke
und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh
U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
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Formulierung 9
-
Eine
intravenöse
Formulierung kann folgendermaßen
hergestellt werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Wirkstoff | 250,0
mg |
Isotonische
Kochsalzlösung | 1000
ml |
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Formulierung 10
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Eine
topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
Inhaltsstoff | Menge |
Wirkstoff | 1–10 g |
Emulgierwachs | 30
g |
Flüssiges Paraffin | 20
g |
Weißes Weichparaffin | auf
100 g |
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Das
weiße
Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin
und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis
sie gelöst
sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis
dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis
es fest ist.
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Formulierung 11
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Sublinguale
oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden
folgendermaßen hergestellt:
Inhaltsstoff | Menge
pro Tablette |
Wirkstoff | 10,0
mg |
Glycerin | 210,5
mg |
Wasser | 143,0
mg |
Natriumcitrat | 4,5
mg |
Polyvinylalkohol | 26,5
mg |
Polyvinylpyrrolidon | 15,5
mg |
Gesamt | 410,0 mg |
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Das
Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und
das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und
Halten der Temperatur bei etwa 90°C
zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die
Lösung
auf etwa 50–55°C abgekühlt und
das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird
in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden
Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix
wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten
Größe ausgeschnitten.
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Eine
weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen
("Patches"), Solche Transdermalpatches
können
zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen
Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen
in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und
die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen
Mitteln sind in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise
US 5 023 252 A ,
die hiermit eingeführt
ist. Solche Patches können
zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe
von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
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Häufig ist
es erwünscht
oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt
oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen
gewöhnlich
die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem
des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares
Abgabesystem, das für
den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen
des Körpers
verwendet wird, ist in
US
5 011 472 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist.
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Indirekte
Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die
Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch
die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel
oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen
durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen
erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel
lipidlöslicher
und zugänglicher
für den
Transport über
die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe
von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion
von hypertonen Lösungen
erhöht
werden, die vorübergehend
die Blut-Hirn-Schranke öffnen
können.
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Die
folgenden Beispiele und Präparationen
erläutern
die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten
Verfahren. Der Fachmann versteht, dass andere Syntheseschemata verwendet werden
können,
um die erfindungsgemäßen Verbindungen
herzustellen.
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Beispiel
1
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt.
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4-Chlorbenzylchlorid
(30 g, 0,186 mol) und Na2SO3 (47
g, 2 Äquivalente)
werden für
mehrere Stunden in 150 l Wasser am Rückfluß erhitzt. Ein Phasentransfermittel
wie Trioctylmethylammoniumchlorid kann wie in Tetrahedron Lett.
1984, 25(40), 4553–6
beschrieben, zugegeben werden. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird
die Lösung
mit Ethylacetat extrahiert, die wässrige Phase wird verdampft
und der Rückstand
wird in Ethanol gelöst.
Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird konzentriert und der
Feststoff wird bei 50°C
unter Vakuum getrocknet. 4-Chlorphenylmethansulfonat (23,5 g, 55%,
MS (EI): 205 [M]•+) wird erhalten. PCl3 (20 ml) wird auf 0°C gekühlt und 4-Chlorphenylmethansulfonat
(15,9 g, 69,5 mmol) und PCl5 (20,3 g, 1,4 Äquivalente) werden
zugegeben. Das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat
suspendiert und filtriert. Nach der Konzentration des Filtrats werden 12
g (75%) des kristallinen 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorids, wie
dies unten gezeigt ist, erhalten.
MS (EI): 125 [ClC6H4CH2]•+,
224 [M]•+.
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Die
Herstellung von N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlorphenylmethansulfonamid,
wie oben gezeigt, wird wie in Pestic. Sci. 1993, 39, 185–192, ausgeführt. 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid
(1,37 g, 6 mmol) und Ethinylcyclohexylamin (0,73 g, 6 mmol) werden
in Tetrahydrofuran (10 ml) mit Triethylamin (0,9 ml, 6,6 mmol) für mehrere
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und eingedampft. Eine Umkristallisation aus Ethanol ergibt 4-Chlorphenyl-N-(1-ethinylcyclohexyl)methansulfonamid
(1,5 g, 80%) als Feststoff.
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Diese
Verbindung wird in Ethylenglycol (25 ml) suspendiert. 2 ml Wasser,
100 mg HgO und 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben und das
Gemisch wird bei 175°C
für 1 Stunde
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt,
mit Dichlormethan verdünnt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlor-phenylmethansulfonamid
als Feststoff (1,5 g, 95%) eingedampft.
MS (IS): 330 [MH]+.
-
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlorphenylmethansulfonamid
(1,02 g, 3,1 mmol) wird in trockenem DMF (10 ml) unter Ar gelöst. NaH
(60%, 2,2 Äquivalente)
und Iodmethan (2 Äquivalente)
werden zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt. Nach
der Verdünnung
mit Wasser wird die Lösung
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl Lösung und
Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 696 mg (69%) an
3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie
dies unten gezeigt ist, als Feststoff konzentriert.
MS (IS):
326 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
(0,63 g, 1,93 mmol) und N-Bromsuccinimid (1 Äquivalent) werden in 60 ml
CCl4 mit einer katalytischen Menge an Benzoylperoxid
für 3 Stunden
bei 85°C
gerührt.
Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
als Sirup eingedampft. Ohne weitere Reinigung wird das Produkt in
Ethanol (100 ml) gelöst,
Ethylamin (70%) Lösung
in Wasser, (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Konzentration wird der Rückstand in CH2Cl2 gelöst,
mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe
von NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung
von 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie unten gezeigt, als Feststoff eingedampft.
Ausbeute: 306
mg (43%)
MS (IS): 369 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure (1,2 Äquivalente)
in CH2Cl2 (15 ml)
wird für
15 min mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
(1,1 Äquivalente)
gerührt,
3-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-aminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
(306 mg, 0,83 mmol) in CH2Cl2 (8
ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Nach der Filtration wird das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, mit
0,1 M Zitronensäure
und gesättigtem
NaHCO3 gewaschen und die organische Phase
wird getrocknet (Na2SO4)
und unter Bildung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl(methyl)-N-ethylamid,
wie unten gezeigt (593 mg, 98%), als farbloses Öl eingedampft.
MS (IS):
732 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid (593 mg,
0,81 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml)
gelöst
und über
Nacht gerührt.
Das Gemisch wird in trockenen Ethylether (200 ml) gegossen. Der
Niederschlag wird abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum unter Bildung
der Titelverbindung (520 mg, 86%) als Feststoff getrocknet.
MS
(IS): 631 [MH]+.
Smp. 95–120°C.
-
Beispiel
2
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxy-propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Zu
N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-chlorphenyl)methansulfonamid (612 mg,
1,86 mmol) aus Beispiel 1 in trockenem DMF (6 ml) wird NaH (60%,
2,2 Äquivalente)
unter Ar gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt, Wasser
wird zugegeben und die Lösung
wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl
Lösung
und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Umkristallisation aus
Ethylacetat ergibt 0,37 g (64%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie
dies unten gezeigt ist, als Feststoff.
MS (IS): 312 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird unter Bildung von 4-Brommethyl-3-(4-chlor-phenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
bromiert und mit Ethylamin gemäß den in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren, behandelt. 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird mit einer Ausbeute von 558 mg (74%)
MS
(IS): 355 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 930
mg, 83%.
MS (IS) 617 [MH]+.
Smp.
125–135°C.
-
Beispiel
3
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, (270 mg, 0,69
mmol) wird in Ethanol (30 ml) gelöst. Methylamin (70 Lösung in Wasser,
8 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wird in CH2Cl2 gelöst, mit
Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird
die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 80 mg (34%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-methylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
als Feststoff eingedampft.
MS (IS): 341 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 120
mg, 91%.
MS (IS): 603 [MH]+.
Smp.
143–145°C.
-
Beispiel
4
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird, wie oben gezeigt durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure (1,2 Äquivalente)
mit (3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie in Beispiel 2 beschrieben, und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Ausbeute:
68 mg, 60%.
MS (IS): 626 [MH]+.
Smp.
170–175°C.
-
Beispiel
5
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird, wie oben gezeigt durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure (1,2 Äquivalente)
mit (3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie in Beispiel 2 beschrieben, und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Ausbeute:
78 mg, 70%.
MS (IS): 615 [MH]+.
Smp.
130–140°C.
-
Beispiel
6
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Eine
Lösung
aus 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
das wie in Beispiel 2 beschrieben synthetisiert wurde (154 mg, 0,40
mmol) und Kaliumphthalimid (2 Äquivalente)
in DMF (15 ml) wird bei 80°C
für 17
h gerührt,
nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur mit CH2Cl2 verdünnt und mit
Wasser und NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische
Phase wird getrocknet (Na2SO4)
und unter Bildung von 180 mg (100%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff eingedampft.
MS
(IS): 457 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
(159 mg, 0,35 mmol) und Ethylendiamin (4,5 ml) werden in trockenem
n-Butanol (25 ml) gelöst
und über
Nacht bei 90°C
gerührt.
Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit NaCl Lösung und
Wasser gewaschen und mit 0,5 N HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet
(Na2SO4) und unter
Bildung von 77 mg (68%) an 4-Aminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie unten gezeigt, als Feststoff eingedampft.
MS (IS): 327
[MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den Verfahren
von Beispiel 1 abgespalten.
Ausbeute: 66 mg, 61%.
MS (IS):
589 [MH]+.
Smp. > 110°C
(Zers.).
-
Beispiel
7
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Chlorphenyl-N-(1,1-diethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid
und 1,1-Diethylpropargylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,2
g, 69%. MS (IS): 318 [MH]+.
-
-
5-(4-Chlorphenyl)-3,3-diethyl-2,4-dimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 580 mg, 100%.
MS (IS):
336 [MNa]+, 314 [MH]+.
-
-
5-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-diethyl-2-methyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 257 mg, 39%.
MS (IS):
357 [MH]+.
-
-
2(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 258 mg, 50%.
MS (IS):
719 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid
(258 mg, 0,36 mmol) in mit HCl (15 ml) gesättigtem Ethanol wird gelöst und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird
auf ein Volumen von 3 ml konzentriert und in trockenen Diethylether
(100 ml) gegossen. Die Titelverbindung wird, als Niederschlag, abfiltriert
und bei 50°C
unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 95 mg, 43%.
MS (IS):
619 [MH]+
Smp. 111–118°C.
-
Beispiel
8
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Chlorphenyl-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid
und 1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
hergestellt.
Ausbeute: 1,58 g, 30%.
MS (ES): 290 [MH]+.
-
-
5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid,
wie unten gezeigt, wird gemäß den in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,78
g, 94%.
MS (ES): 272 [MH]+.
-
-
5-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 670 mg, 53%.
MS (ES):
315 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,0 g, 92%.
MS (ES):
677 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, hergestellt. Ausbeute: 370 mg,
41%.
MS (ES): 579 [MH]+.
Smp.
107–113°C.
-
Beispiel
9
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl)ethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Zu
einer Lösung
aus Tetramethylethylendiamin (5 Äquivalente)
in THF (60 ml) unter Ar werden bei –75°C sec-Butyllithium (5 Äquivalente,
in Hexan) und N-tert-Butoxycarbonylethylmethylamin (5 Äquivalente) gegeben.
Das Gemisch wird für
7 h bei –75°C gerührt, 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
(870 mg, 2,23 mmol) in THF (15 ml) wird zugegeben und das Gemisch
wird über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Zugabe von Essigsäure
und gesättigtem
NaHCO3 wird die Lösung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml)
gelöst,
für 2 h
gerührt
und nach der Neutralisation mit NaHCO3 mit
Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert.
Nach der Zugabe von Diethylether, wird 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-ethylamino)ethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, als weiße Kristalle erhalten.
Ausbeute:
52 mg, 6,3%.
MS (IS): 369 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 70
mg, 69%.
MS (IS): 631 [MH]+.
Smp. > 90°C (Zers.)
-
Beispiel
10
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-tert-Butylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-tert-Butylbenzylchlorid und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,23 g, 37%.
MS (IS): 334 [MH]+.
-
-
3-(4-tert-Butylphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 318 mg, 39%.
MS (ES):
377 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies
unten gezeigt ist, wird gemäß dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 523
mg, 83%.
MS (IS): 740 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 291
mg, 55%.
MS (IS): 639 [MH]+.
Smp.
234°C.
-
Beispiel
11
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-propylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-tert-Chlorphenyl)-4-propylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird gemäß den in
Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Propylamin
anstatt Methylamin hergestellt.
Ausbeute: 720 mg, 57%.
MS
(IS): 369 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 80
mg, 70%.
MS (IS): 631 [MH]+.
Smp.
136–138°C.
-
Beispiel
12
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-butyl-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid-trifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Butylaminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird gemäß den in Beispiel
3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Butylamin anstatt
Methylamin hergestellt.
Ausbeute: 76 mg, 51%.
MS (IS):
383 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 65
mg, 56%.
MS (IS): 645 [MH]+.
Smp.
145–147°C.
-
Beispiel
13
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-benzyl-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid-trifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
-
4-Benzylaminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies oben gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren unter Verwendung von Benzylamin anstatt Methylamin hergestellt.
Ausbeute:
86 mg, 53%.
MS (IS): 467 [MH]+.
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 23
mg, 20%.
MS (IS): 679 [MH]+.
Smp.
124–128°C.
-
Beispiel
14
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid-trifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure (1,2 Äquivalente)
mit 3-(4-Chlorphenyl)-4-methylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
(Beispiel 3) und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
Ausbeute:
100 mg, 91%.
MS (IS): 601 [MH]+.
Smp.
120–123°C.
-
Beispiel
15
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid
wird aus Phenylmethansulfonylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 6
g, 73%.
MS (IS): 296 [MH]+.
-
-
1,4-Dimethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 2,08 g, 99%.
MS (IS):
292 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,2 g, 50%.
MS (IS):
325 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amin, wie
dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 640
mg, 98%.
MS (IS): 697 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,2
g, 50%.
MS (IS): 597 [MH]+.
Smp. > 106°C (Zers.).
-
Beispiel
16
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid,
hergestellt in Beispiel 15, gemäß den in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,7
g, 70%.
MS (IS): 278 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 440 mg, 22%.
MS (IS):
321 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 900 mg, 96%.
MS (IS):
683 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 450 mg,
55%.
MS (IS): 583 [MH]+.
Smp. > 94°C (Zers.).
-
Beispiel
17
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-3-chlorphenylmethansulfonamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 0,77
g, 35%.
MS (IS): 330 [MH]+.
-
-
3-(3-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 0,7 g, 94%.
MS (IS):
326 [MH]+.
-
-
3-(3-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 230 mg, 31%.
MS (IS):
369 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 430
mg, 98%.
MS (IS): 731 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 340
mg, 89%.
MS (IS): 631 [MH)+.
Smp. > 128°C (Zers.).
-
Beispiel
18
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-2-chlorphenylmethansulfonamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,67
g, 35%.
MS (IS): 330 [MH]+.
-
-
3-(2-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 630 mg, 39%.
MS (IS):
326 [MH]+.
-
-
3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 230 mg, 30%.
MS (IS):
369 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 430
mg, 98%.
MS (IS): 731 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 310
mg, 81%.
MS (IS): 631 [MH]+.
Smp. > 130°C (Zers.).
-
Beispiel
19
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-trifluormethylphenyl)methansulfonamid
wird aus 4-Trifluormethylbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,38
g, 33%.
MS (IS): 364 [MH]+.
-
-
1,4-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,3 g, 97%.
MS (IS):
360 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 630
mg, 42%.
MS (IS): 403 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 330 mg, 96%.
MS (IS):
765 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 160
mg, 56%.
MS (IS): 665 [MH]+.
Smp. > 110°C (Zers.).
-
Beispiel
20
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-nitrophenyl)methansulfonamid
wird aus 4-Nitrobenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,8
g, 52%.
MS (IS): 341 [MH]+.
-
-
1,4-Dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 750 mg, 50%.
MS (IS):
337 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 300 mg, 36%.
MS (IS):
380 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid
wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 230
mg, 41%.
MS (IS): 742 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 160
mg, 76%.
MS (IS): 642 [MH]+.
Smp.
131–135°C (Zers.).
-
Beispiel
21
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Brombenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
232 mg, 48%.
MS (IS): 434 [MH]+.
-
-
3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 125 mg, 59%.
MS (IS):
399 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1–7 beschriebenen
Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 140 mg, 72%.
MS (IS):
661 [MH]+.
Smp. > 140°C
(Zers.).
-
Beispiel
22
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-2,2-dioxo-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Trifluormethylbenzylchlorid
und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
den in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,59 g, 47%.
MS (IS): 424 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 389 mg, 27%.
MS (IS):
389 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 400
mg, 63%.
MS (IS): 651 [MH]+.
Smp. > 105°C (Zers.).
-
Beispiel
23
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in den Beispielen 1 und
2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid
ergibt ein Gemisch aus 4-Brommethyl-3-4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
und 3-(4-Brommethylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid. Das rohe
Gemisch (400 mg) wird in Ethanol (10 ml) gelöst und Ethylamin (70% in Wasser,
5 ml) wird zugegeben. Die Lösung
wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
konzentriert und der Rückstand
wird in CH2Cl2 gelöst, mit
Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird
die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die zwei Produkte werden
durch Säulenchromatographie
(CH2Cl2/Aceton 9
: 1) getrennt und die Titelverbindung [4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid]
wird als weiße
Kristalle isoliert.
Ausbeute: 80 mg, 24%.
MS (IS): 334
[MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 70
mg, 41%.
MS (IS): 597 [MH]+.
Smp. > 90°C (Zers.).
-
Beispiel
24
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(4-(4-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)phenylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Ethylaminomethylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird als zweite Fraktion aus der Säulenchromatographie
in dem in Beispiel 23 beschriebenen Experiment isoliert.
Ausbeute:
80 mg, 24%.
MS IS: 334 MH+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1–7 beschriebenen
Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 90 mg, 53%.
MS (IS):
597 [MH]+.
Smp. 90–100°C (Zers.).
-
Beispiel
25
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-ethyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
1-Ethyl-4-methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid
(Beispiel 15) gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Iodethan
an Stelle von Iodmethan hergestellt.
Ausbeute: 1,56 g, 75%.
MS
(IS): 306 [MH]+.
-
-
1-Ethyl-4-ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird gemäß den in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 150 mg, 6%.
MS
(IS): 349 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 150
mg, 52%.
MS (IS): 611 [MH]+.
Smp. > 90°C (Zers.).
-
Beispiel
26
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-3-phenoxyphenylmethansulfonamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Phenoxybenzylchlorid und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,57
g, 18%.
MS (IS): 388 [MH]+.
-
-
4-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird gemäß den in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 0,35
g, 37%.
MS (IS): 370 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 120 mg, 30%.
MS (IS):
413 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 15
mg, 7%.
MS (IS): 675 [MH]+.
Smp.
79°C.
-
Beispiel
27
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(3-Bromphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird aus 3-Brombenzylbromid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
680 mg, 72%.
MS (IS): 357 [MH]+.
-
-
3-(3-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wird gemäß den in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 95 mg, 13%.
MS
(IS): 399 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und von den Schutzgruppen
befreit.
Ausbeute: 150 mg, 81%, MS (IS): 663 [MH]+,
Smp. 140–147°C.
-
Beispiel
28
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Die
Titelverbindung wird aus 4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (Beispiel
16) hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 5 beschriebenen
Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 670 mg, 90%.
MS (IS):
582 [MH]+.
Smp. 95–110°C.
-
Beispiel
29
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Fluorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
2,0 g, 76%.
MS (IS): 296 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 670 mg, 30%.
MS (IS):
339 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid wird
gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 510
mg, 71%.
MS (IS): 701 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 400
mg, 79%.
MS (IS): 601 [MH]+.
-
Beispiel
30
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird aus 4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid und
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-5-phenylpentansäure hergestellt
und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 340
mg, 53%.
MS (IS): 599 [MH]+.
-
Beispiel
31
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
710 mg, 24%.
MS (IS): 312 [MH]+.
-
-
3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 390 mg, 51%.
MS (IS):
341 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies
unten gezeigt ist, wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 700
mg, 88%.
MS (IS): 717 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 460
mg, 66%.
MS (IS): 617 [MH]+.
-
Beispiel
32
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Biphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylmethylchlorid und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
450 mg, 4%.
MS (IS): 354 [MH]+.
-
-
3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 180 mg, 37%.
MS (IS):
397 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 133
mg, 52%.
MS (IS): 659 [MH]+.
-
Beispiel
33
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Brombenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die
Cyclisierung wird in Gegenwart von 1 Äquivalent an 3,4-Dimethoxybenzylbromid ausgeführt. Der
Dimethoxybenzylrest wird durch Rühren über Nacht
mit 2 Äquivalenten
DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon) in CH2Cl2/H2O 20 : 1 abgespalten.
Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und auf
einer Silicasäule
(Toluol) gereinigt.
-
Eine
Umkristallisation aus Ethanol/Hexan ergibt die gewünschte Verbindung.
Ausbeute:
1,04 g, 15%.
MS (IS): 356 [MH]+.
-
-
3-(2-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
wird gemäß den in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 870 mg, 79%.
MS
(IS): 399 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 620
mg, 80%.
MS (IS): 663 [MH]+.
Smp.
145–150°C.
-
Beispiel
34
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird aus 3-(2-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid und
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-5-phenylpentansäure hergestellt
und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 615
mg, 80%.
MS (IS): 661 [MH]+.
Smp.
135–140°C.
-
Beispiel
35
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-cyanophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Cyanobenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,74 g, 44%.
MS (IS): 303 [MH]+.
-
-
3-(4-Cyanophenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 330 mg, 19%.
MS (IS):
346 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 109
mg, 47%.
MS (IS): 609 [MH]+.
-
Beispiel
36
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-carbamoylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
Titelverbindung wird durch Kupplung von 3-(4-Cyanophenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid
mit 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino-3-(phenylmethoxy)propansäure gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan
(1 : 1) wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Das Produkt
wird durch Chromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/Aceton 95 : 5) und durch HPLC (ODS, Acetonitril/Wasser
Gradient) gereinigt.
Ausbeute: 3,9 mg, 1,7%.
MS (IS):
627 [MH]+.
-
Beispiel
37
2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-yl-methyl)-ethyl-carbamoyl]-ethyl}-2-methyl-propionamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-N-amylethinylcarbinylamin, 4,0 g (48,0 mmol, wie in JACS,
75, 1653 (1954) beschrieben) in 120 ml Dichlormethan bei 0°C werden
8,0 ml (52,8 mmol) an 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en gegeben.
Nach dem Rühren
für 10
min werden 9,2 g (48,0 mmol) an Alpha-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird für
2 h bei 0°C
gerührt
und zur Trockne konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser
aufgeteilt. Das Gemisch wird auf pH = 2,0 mit 1 N HCl angesäuert und
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 9,32 g
(80%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als klares Öl zur Trockne
konzentriert, das sich während
dem Stehen verfestigt.
1H NMR stimmt
mit der gezeigten Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 236 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C12H15NO2S: C 60,73, H 6,37, N 5,90. Gefunden: C
60,46, H 6,15, N 6,02.
-
-
Zu
einer Lösung
aus N-(1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-C-phenyl-methansulfonamid, 1,0
g (4,2 mmol) in 15 ml Ethylenglycol werden 0,1 g Quecksilberoxid
(gelb), 1 ml Wasser und 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben.
Das Gemisch wird bei 170°C
für 1 h
erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert.
Der entstehende Rückstand
wird auf Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als
Eluent unter Bildung von 0,9 g (84%) des gewünschten Produkts, wie dies
unten gezeigt ist, als weißer
Feststoff chromatographiert.
1H NMR
stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
MS (Ionenspray)
256,2 (M + 1).
Analyse berechnet für C12H17NO3S × 0,3H2O: C 55,28, H 6,80, N 5,37. Gefunden: C
55,20, H 6,52, N 5,55.
-
N-(1,1-Dimethyl-2-oxo-propyl)-C-phenyl-methansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
aus N-(1,1-Dimethyl-2-oxo-propyl)-C-phenyl-methansulfonamid, 6,72
g, (26,0 mmol) in 100 ml Dimethylformamid werden 2,2 g (54,6 mmol)
Natriumhydrid gegeben Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C für 24 h erhitzt,
dann auf Umgebungstemperatur gekühlt
und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat
und Wasser aufgeteilt und mit 1 N HCl auf pH = 3,0 angesäuert. Das
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird auf Silica unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter
Bildung von 5,0 g (81%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff,
chromatographiert.
1H NMR stimmt mit
der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 238,0 (M + 1).
Analyse berechnet für C12H15NO2S × 0,03CHCl3: C 59,98, H 6,29, N 5,81. Gefunden: C 60,13,
H 6,36, N 5,72.
-
3,3,4-Trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid
-
Zu
einer Lösung
aus 3,3,4-Trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid,
1,3 g (5,5 mmol) in 130 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,46 g (8,25
mmol) N-Bromsuccinimid und 0,1 g an 2,2'-Azobis(2-methyl-propionitril) gegeben. Das Gemisch
wird am Rückfluß für 4 h erhitzt
und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wird zugegeben
und die Lösung
wird mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Zu einer Lösung des
Rückstands
in 60 ml absolutem Ethanol werden 3,6 ml (55,0 mmol) Ethylamin (70%
Lösung
in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur
gerührt
und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie
auf Silicagel mit Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von
0,59 g (38%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbraunes Öl gereinigt.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 281,1 (M + 1).
-
(3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin
-
Zu
einer Lösung
aus (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin, 0,3 g
(0,79 mmol) in 8 ml Tetrahydrofuran werden 0,22 g (0,79 mmol) 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-(phenylmethoxy)propionsäure, 0,12
g (0,87 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
und 0,18 g (0,87 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach
dem Rühren
für 24 h
wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird in Ethylacetat aufgeschlämmt
und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird auf Silicagel unter Verwendung von 3% Methanol/ Chloroform
als Eluent unter Bildung von 0,36 g (72%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Schaum, chromatographiert.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 641,3 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C33H46N4O7S: C 61,66, H 7,21, N 8,72. Gefunden: C
61,38, H 7,17, N 8,89.
-
(1-{2-Benzyloxy-1-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
aus 0,3 g (0,47 mmol) an (1-{2-Benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]ethylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester in 10
ml Essigsäure,
die mit HCl Gas gesättigt ist,
wird bei Umgebungstemperatur für
4 h gerührt,
und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und dreimal
zur Trockne konzentriert um die Essigsäure azeotrop zu entfernen.
Der Rückstand wird
in Ether aufgeschlämmt
und unter Bildung von 0,2 g (69%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff filtriert.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 543,3 (M + 1).
Analyse berechnet für C28H38N4O5S × 1,4
HCl: C 56,64, H 6,69, N 9,44. Gefunden: C 56,40, H 6,74, N 9,36.
-
Beispiel
38
2-(2-Amino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamidhydrochlorid
-
Eine
Lösung
aus (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin, 0,55 g
(2,0 mmol) wie in Beispiel 37 beschrieben, in 10 ml Tetrahydrofuran
wird mit 0,74 g (2,0 mmol) an 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure und
0,46 g (2,2 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid vereinigt. Nach
dem Rühren
für 24
h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird in Ethylacetat aufgeschlämmt
und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird auf Silicagel unter Verwendung von 4% Methanol/Chloroform als
Eluent unter Bildung von 1,05 g (82%) des gewünschten Produkts, wie dies
unten gezeigt ist, als hellbrauner Schaum chromatographiert.
1Η NMR
stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ιonenspray)
639,2 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C34H48N4O6S: C 63,72, H 7,55, N 8,74. Gefunden: C
63,38, H 7,51, N 8,92.
-
1-{1-[(3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]-4-phenyl-butylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
aus 1-{1-[(3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]-4-phenyl-butylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester,
1,02 g (1,6 mmol) in 10 ml Essigsäure, die mit HCl Gas gesättigt ist,
wird bei Umgebungstemperatur für
4 h gerührt
und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und dreimal
zur Trockne konzentriert, um die Essigsäure azeotrop zu entfernen.
Der Rückstand
wird in Ether aufgeschlämmt
und unter Bildung von 0,47 g (52%) des Titelprodukts als weißer Feststoff
filtriert.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 541,5 (M + 1).
Analyse berechnet für C29H40N4O4S × 1,2
HCl: C 59,59, H 7,10, N 9,59. Gefunden: C 59,93, H 7,03, N 9,23.
-
Beispiel
39
2-(2-Amino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamidhydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
aus Natrium-(p-chlor-O-toluol)sulfonsäurenatriumsalz (wie hierin
beschrieben hergestellt), 8,9 g (39,0 mmol) in 20 ml Phosphor(V)oxidchlorid
bei 0°C
werden 11,5 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt, für 48 h gerührt und zur Trockne konzentriert.
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-n-amylethinylcarbinylamid, 3,23 g (39,0 mmol, wie in
JACS, 75, 1653 (1954) beschrieben) in 50 ml Dichlormethan bei 0°C werden
6,41 ml (42,9 mmol) an 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
gegeben. Nach dem Rühren
für 10
min werden 8,8 g (39,0 mmol) des obigen Rückstands in 70 ml Dichlormethan
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 0°C gerührt und zur Trockne konzentriert und
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wird auf
pH = 2,0 mit 1 N HCl angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der entstehende
Rückstand
wird über
Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent
unter Bildung von 6,15 g (58%) des gewünschten Produkts, wie dies
unten gezeigt ist, als weißer
Feststoff chromatographiert.
1H NMR
stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 270,3 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C12H14ClNO2S: C 53,04, H 6,19, N 5,15. Gefunden: C
52,54, H 5,19, N 4,93.
-
C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-methansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
aus C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamid,
5,88 g (22,0 mmol) in 40 ml Ethylenglycol werden 0,3 g Quecksilberoxid
(gelb), 4 ml Wasser und 6 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben.
Das Gemisch wird bei 170°C
für 80
min erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert.
Der entstehende Rückstand
wird auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter
Bildung von 4,31 g (68%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff
chromatographiert.
1H NMR stimmt mit
der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 288,0 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C12H16ClN3S: C 49,74, H 5,56, N 4,83. Gefunden: C
49,59, H 5,50, N 4,73.
-
C-(4-Chlorphenyl-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)-methansulfonamid
-
Zu
einer Lösung
aus C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid,
4,2 g (15,0 mmol) in 60 ml Dimethylformamid werden 1,3 g (31,5 mmol)
Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C für 24 h erhitzt,
dann auf Umgebungstemperatur gekühlt
und zur Trockne kon zentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat
und Wasser aufgeteilt und auf pH = 3,0 mit 1 N HCl angesäuert. Das
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand
wird über
Silica unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter Bildung
von 3,27 g (80%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff
chromatographiert.
1H NMR stimmt mit
der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 270,3 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C12H14ClNO2S: C 53,04, H 5,19, N 5,15. Gefunden: C
52,72, H 5,18, N 4,98.
-
5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid
-
Zu
einer Lösung
aus 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid,
1,5 g (5,5 mmol) in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,5 g (8,25
mmol) N-Bromsuccinimid und 0,13 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril)
gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß für 4 h erhitzt
und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wird zugegeben
und die Lösung
wird mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Zu einer Lösung des
Rückstands
in 75 ml absolutem Ethanol werden 3,6 ml (55,0 mmol) Ethylamin (70%
Lösung
in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur
gerührt
und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie
auf Silicagel mit Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von
0,21 g (12%) des gewünschten
Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbraunes Öl gereinigt.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 313,0 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C14H19ClN2O2S × 0,1CHCl3: C 51,83, H 5,89, N 8,57. Gefunden: C 51,58,
H 6,38, N 8,04.
-
[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylamin
-
Zu
einer Lösung
aus [5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1Η-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylamin,
0,2 g (0,63 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,24 g (0,63 mmol)
an 368979, 0,1 g (0,69 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und
0,14 g (0,69 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach 24
h Rühren
wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird in Ethylacetat aufgeschlämmt
und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird auf Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol/Chloroform als
Eluent unter Bildung von 0,3 g (70%) der gewünschten Verbindung als hellbrauner
Schaum chromatographiert.
1Η NMR stimmt
mit der Struktur überein.
MS
(Ιonenspray)
675,7 (M + 1).
-
[1-(1-{[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1Η-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}-4-phenyl-butylcarbamoyl)-1-methylethyl]carbaminsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
aus 0,3 g (0,45 mmol) an [1-(1-{[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}4-phenyl-butylcarbamoyl)-1-methylethyl]carbaminsäure-tert-butylester in
10 ml Essigsäure
die mit HCl Gas gesättigt
ist, wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt und dann zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand
wird in Toluol gelöst
und dreimal zur Trockne konzentriert um die Essigsäure azeotrop
zu entfernen. Der Rückstand wird
in Ether aufgeschlämmt
und unter Bildung von 0,24 g (89%) des Titelprodukts als weißer Feststoff
filtriert.
1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
MS
(Ionenspray) 573,3 (M – 1).
Analyse
berechnet für
C29H39N4O4S × 1,6HCl:
C 54,98, H 6,46, N 8,84. Gefunden: C 54,82, H 6,21, N 8,66.
-
Beispiel
39B
2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethyl-carbamoyl}-ethyl)-2-methyl-propionamidhydrochlorid
-
Die
Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Das
Zwischenprodukt, [5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylamin
(0,55 g, 1,6 mmol) wird mit 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (0,22 g,
1,6 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
(0,33 g, 1,6 mmol) und 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)propionsäure (0,61
g, 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran vereinigt und das entstehende Gemisch
wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat
aufgenommen und das Gemisch wird filtriert. Eine Konzentration des
Filtrats und Chromatographie des Rückstands über Silica (Methanol/Chloroform)
führt zur
Rückgewinnung
von 1,0 g (92%) des ziemlich reinen Produkts als nicht ganz weißer Feststoff.
MS
(ES): (M + 1) 677,4 m/z.
-
-
Die
Verbindung von oben, [1-(2-Benzyloxy-1-{[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ
6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylcarbamoyl}ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (1,00
g, 1,48 mmol) wird in Dichlormethan (30 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (5 ml)
wird zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand
wird mit gesättigtem wässrigem
Natriumbicarbonat gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat behandelt.
Die vereinigten Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration ergibt den Rückstand,
der über
Silica (Methanol/Chloroform) unter Bildung des Amins chromatographiert
wird. Dieses Amin wird in einer minimalen Menge Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuß an Ether/Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Die Konzentration und Trocknung ergibt 0,37 g (41%) des gewünschten
Hydrochloridsalzes als weißen
Feststoff.
Analyse berechnet für C
28H
3ClN
4O
5S × 1,1HCl:
C 54,49, H 6,22, N 9,38. Gefunden: C 54,17, H 6,16, N 9,38.
Smp.
107–113°C.
MS
(ES) (M + 1)
+ 579,4 m/z. Beispiele
40 und 41
2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-phenyl-2λ
6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methyl-propionamidhydrochlorid
und
-
2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenyl-pentansäure-(2,2-dioxo-3-phenyl-2λ
6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethyl-amidhydrochlorid
-
Die
Titelverbindungen, wie oben gezeigt, werden folgendermaßen hergestellt:
-
-
1-Amino-1-cyclopentan-carbonsäure (5,00
g, 38,8 mmol) wird in Methanol (100 ml) gelöst und dann wird Thionylchlorid
(9,25 g, 77,7 mmol) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das entstehende
Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt.
Der Feststoff wird in Ethylether behandelt, filtriert und unter
Bildung von 6,78 g (97%) des Aminoesterhydrochlorids als weißer Feststoff
getrocknet.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS
(M + 1) 144,2.
-
-
Das
Aminoesterhydrochlorid (2,00 g, 11,2 mmol) wird mit Triethylamin
(3,90 ml, 28,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (kat. 20 mg) in
Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur vereinigt. Dann wird α-Toluolsulfonylchlorid
(2,12 g, 11,2 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über das
Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige 1 N Chlorwasserstoffsäure (25
ml) wird dann zugegeben und die wässrige Phase wird mit 3 × 25 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der über Silica
(Chloroform/Methanol) unter Bildung von 2,40 g (72%) des gewünschten
Produkts als nicht ganz weißer
Feststoff konzentriert wird.
1H NMR
stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS:
(m + 1)+ 298,4.
Analyse berechnet für C14H19NO4S:
C 56,55, H 6,44, N 4,71. Gefunden: C 56,28, H 6,46, N 4,69.
-
-
Der
Ester von oben (5,50 g, 18,5 mmol) wird mit 2 N wässrigem
Natriumhydroxid (60 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml)
vereinigt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis
die Hydrolyse vollständig
ist. Wässrige
Chlorwasserstoffsäure
(5 N) wird zugegeben, bis das wässrige
Gemisch einen pH von 2,0–2,5
erreicht und die wässrige
Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Eine Konzentration der
Extrakte und Trocknen des entstehenden Feststoffs ergibt 4,90 g
(94%) der gewünschten
Säure.
Eine analytische Probe wird durch Chromatographie über Silica
(5–10%
Methanol/Chloroform) erhalten.
ESMS: (M – 1)+ 282,2.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
Analyse
berechnet für
C13H17NO4S: C 55,11, H 6,05, N 4,94. Gefunden: C
55,00, H 6,00, N 4,92.
-
-
Die
Säure von
oben (2,00 g, 7,0 mmol) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75
ml) gelöst
und das Gemisch wird auf –70°C (Trockeneis/Acetonbad)
unter Stickstoff gekühlt.
Dann wird Methyllithium (25,24 ml, 1,4 M in Ethylether) mittels
einer Spritze zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden
gerührt, während dem
langsamen Erwärmen
auf beinahe Raumtemperatur. Die Reaktion wird dann in einem gerührten Gemisch
aus Eis/1 N wässriger
Chlorwasserstoffsäure
gestoppt und das wäss rige
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden konzentriert und der entstehende Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol)
chromatographiert, was die Isolierung von 1,30 g (65%) des gewünschten
Ketons als weißen
Feststoff ergibt.
1H NMR stimmt mit
dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 282,2.
Analyse berechnet für C14H19NO3S:
C 59,76, H 6,81, N 4,98. Gefunden: C 59,56, H 6,62, N 4,79.
-
-
Das
Keton (1,50 g, 5,3 mmol) wird in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst und dann
wird Natriumhydrid (60%, 0,53 g, 13,25 mmol) zugegeben und das entstehende
Gemisch wird bei 90°C über Nacht
erhitzt. Das Lösemittel
wird dann im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand
wird in verdünnter
wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen.
Das wässrige
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte
werden unter Bildung eines Rückstands
konzentriert. Dieser Rückstand
wird über
Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung
des gewünschten
Produkts, 1,15 g (82%), als weißen Feststoff
ergibt.
ESMS: (M + 1)+ 264,2.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
-
-
Das
Produkt von oben (1,00 g, 3,8 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff
(40 ml) aufgeschlämmt
und N-Bromsuccinimid (1,01 g, 5,7 mmol) und 2,2'-Azobis-(2-methyl)propionitril (0,05
g, kat.) werden zugegeben. Dieses Gemisch wird am Rückfluß für 2 Stunden
erhitzt, wonach die Reaktion auf Umgebungstemperatur gekühlt und
mit Dichlormethan verdünnt
wird. Das organische Gemisch wird mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Eine Konzentration ergibt einen Rückstand, der in Ethanol (30
ml) aufgenommen wird, gefolgt von der Zugabe von Ethylamin (70%,
2,5 ml) und dieses Gemisch kann über
Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann konzentriert
und der Rückstand
wird über
Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung
von 0,75 g (64%) des gewünschten
Produkts als gelber Feststoff ergibt.
ESMS: (M + 1)+ 307,2.
1H
NMR stimmt mit dem Produkt überein.
-
-
Das
Amin von oben (0,70 g, 2,29 mmol) wird mit
(0,87 g, 2,29 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(0,31 g, 2,29 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,47 g, 2,29
mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) vereinigt und das Gemisch wird über Nacht
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser
Rückstand
wird über
Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung
des gewünschten
Produkts, 1,40 g (91%), als nicht ganz weinen Schaum ergibt.
ESMS:
(M + 1)
+ 669,4.
1H
NMR stimmt mit dem Produkt überein.
Analyse
berechnet für
C
35H
48N
4O
7S: C 62,85, H 7,23, N 8,38. Gefunden: C
62,58, H 7,23, N 8,67.
-
-
Das
BOC geschützt
Derivat von oben (0,80 g, 1,20 mmol) wird zu einer Lösung aus
Essigsäure,
die mit HCl Gas (10 ml) gesättigt
ist, gegeben. Das Gemisch wird für
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand
wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff
wird in Diethylether aufgeschlämmt,
filtriert und unter Bildung von 0,57 g (78%) des HCl Salzes als
nicht ganz weißer
Feststoff getrocknet.
1H NMR stimmt
mit dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 569,4, 570,5.
Analyse berechnet
für C30H41N4O5SCl: C 59,54, H 6,83, N 9,26. Gefunden:
C 59,26, H 6,85, N 9,25.
-
-
Das
Amin von oben (0,30 g, 0,98 mmol) wird mit
(0,37
g, 0,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,13 g, 0,98 mmol) und
1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,20 g, 0,98 mmol) in Tetrahydrofuran
(20 ml) vereinigt und das Gemisch wird über das Wochenende bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Die Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser
Rückstand
wird über
Silica (Chloroform / Methanol) chromatographiert, was die Isolierung
des gewünschten
Produkts, 0,12 g (65%), ergibt.
1H
NMR stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)
+ 667,4.
-
-
Das
BOC geschützte
Derivat von oben (0,12 g, 0,18 mmol) wird zu einer Lösung aus
Essigsäure,
die mit HCl Gas (2,0 ml) gesättigt
ist, gegeben. Das Gemisch wird für
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand
wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff
wird in Diethylether aufgeschlämmt,
filtriert und unter Bildung von 0,07 g (67%) des HCl Salzes als
hellbrauner Feststoff getrocknet.
1H
NMR stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 567,5, 568,5.
Analyse berechnet
für C31H41N4O4S × 2,5HCl:
C 56,59, H 6,82, N 8,52. Gefunden: C 56,76, H 6,63, N 9,65.
-
Beispiel
42
2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2λ
6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethyl-carbamoyl}ethyl)-2-methyl-propionamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
-
Das
Aminoesterhydrochlorid (2,50 g, 14,0 mmol) (wie vorher beschrieben)
wird mit Triethylamin (9,0 ml, 64,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin
(kat. 50 mg) in Dichlormethan (75 ml) bei Raumtemperatur vereinigt.
Dann wird 4-Chlor-α-toluol-sulfonylchlorid
(wie vorher beschrieben) (3,00 g, 13,4 mmol) zugegeben und das entstehende
Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Wasser wird dann zugegeben und der pH der wässrigen Phase wird mit wässriger
Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird dann mit Dichlormethan
extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird über Silica
(Chloroform/Methanol) unter Bildung von 2,00 g (45%) des gewünschten
Produkts als hellgelber Feststoff chromatographiert.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS:
(m – 1)– 330,1,
331,2.
Analyse berechnet für
C14H18NO4SCl: C 50,68, H 5,47, N 4,22. Gefunden.
C 50,14, H 5,50, N 4,21.
-
-
Der
Ester von oben (1,90 g, 5,74 mmol) wird mit 2 N wässrigem
Natriumhydroxid (40 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml)
vereinigt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis
die Hydrolyse vollständig
ist. Wässrige
Chlorwasserstoffsäure
(5 N) wird zugegeben, bis das wässrige
Gemisch einen pH von 2,0 erreicht und die wässrige Phase wird dann mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und die Lösung
wird im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in Diethylether
behandelt, filtriert und unter Bildung von 1,75 g (97%) der gewünschten
Säure als
weißer
Feststoff getrocknet.
1H NMR stimmt
mit dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 316,0, 317,1.
Analyse berechnet
für C13H16NO4SCl:
C 49,13, H 5,08, N 4,41. Gefunden: C 49,16, H 5,01, N 4,20.
-
-
Die
Säure von
oben (2,90 g, 9,2 mmol) wird in wasserfreiem Dimethoxyethan (75
ml) gelöst
und das Gemisch wird auf –60°C (Trockeneis/Acetonbad)
unter Stickstoff gekühlt.
Dann wird Methyllithium (32,7 ml, 1,4 M in Ethylester) mittels einer
Spritze zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 4,5 Stunden,
während dem
Erwärmen
auf nahe 0°C,
gerührt.
Die Reaktion wird dann in einem gerührten Gemisch aus Eis/1 N wässriger
Chlorwasserstoffsäure
gestoppt und das wässrige
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden konzentriert und der entstehende Rückstand wird über Silica
(Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung von
2,30 g (79%) des gewünschten
Ketons als weißer
Feststoff ergibt.
1H NMR stimmt mit
dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 316,1.
Analyse berechnet für C14H18NO3SCl:
C 53,24, H 5,74, N 4,43. Gefunden: C 52,50, H 5,48, N 4,29.
-
-
Das
Keton (2,50 g, 7,94 mmol) wird in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst und dann
wird Natriumhydrid (60%, 0,70 g, 17,4 mmol) zugegeben und das entstehende
Gemisch wird über
Nacht bei 100°C
erhitzt. Das Lösemittel
wird dann im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand
wird in verdünnter
wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen.
Das wässrige
Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte
werden unter Bildung eines Rückstands
konzentriert. Dieser Rückstand
wird über
Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung
des gewünschten
Produkts, 2,00 g (84%) als weißen Feststoff
ergibt.
ESMS: (M + 1)+ 298,4.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
Analyse
berechnet für
C14H16NO2SCl: C 56,46, H 5,41, N 4,70. Gefunden:
C 56,17, H 5,32, N 4,69.
-
-
Das
Produkt von oben (1,80 g, 6,1 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff
(50 ml) und N-Bromsuccinimid (1,62
g, 9,1 mmol) aufgeschlämmt
und 2,2'-Azobis(2-methyl)propionitril
(0,05 g, kat.) wird zugegeben. Dieses Gemisch wird am Rückfluß für 4 Stunden
erhitzt, wonach die Reaktion auf Umgebungstemperatur gekühlt wird und
mit Dichlormethan verdünnt
wird. Das organische Gemisch wird mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Eine Konzentration ergibt einen Rückstand, der in Ethanol (40
ml) aufgenommen wird, gefolgt von der Zugabe von Ethylamin (70%,
4,0 ml) und dieses Gemisch kann über
Nacht bei Raumtemperatur rühren.
Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand wird über Silica
(Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung von
0,36 g (17%) des gewünschten
Produkts erlaubt.
ESMS: (M + 1)+ 341,1,
343,0.
-
-
Das
Amin von oben (0,35 g, 1,03 mmol) wird vereinigt mit
(0,39 g, 1,03 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(0,14 g, 1,03 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,21 g, 1,03
mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und das Gemisch wird über Nacht
bei Umgebungstemperatur gerührt. Die
Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser
Rückstand
wird über
Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung
des gewünschten
Produkts, 0,21 g (29%), ergibt.
ESMS: (M + 1)
+ 703,5.
1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
-
-
Das
BOC geschützte
Derivat von oben (0,20 g, 0,28 mmol) wird zu einer Lösung aus
mit HCl Gas (5 ml) gesättigter
Essigsäure
gegeben. Das Gemisch wird für
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand
wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff
wird in Diethylether aufgeschlämmt,
filtriert und unter Bildung von 0,08 g (45%) des HCl Salzes als
hellbrauner Feststoff getrocknet.
1H
NMR stimmt mit dem Produkt überein.
ESMS:
(M + 1)+ 603,2, 604,4.
Analyse berechnet
für C30H40N4O5SCl2: C 56,33, H
6,30, N 8,76. Gefunden: C 53,55, H 6,03, N 8,85.
-
Beispiel
43
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Methoxyphenylessigsäure (739
mg, 4,44 mmol) wird in THF (18 ml) gelöst und Triethylamin (0,9 ml) und
Tetramethylbenzotriazolylharnstoff (1,42 g, 4,42 mmol) werden zugegeben.
Nach dem Rühren
für 10
min wird 1-Ethinyl-1-cyclo-hexylamin (300 μl, 2,22 mmol) zugegeben und
das Gemisch wird für
90 min bei Raumtemperatur gerührt,
mit CH2Cl2 verdünnt und
mit Wasser, verdünnter
HCl und gesättigtem
NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird
getrocknet (Na2SO4)
und eingedampft. Das Produkt wird aus EtOH unter Bildung von 485
mg (81%) eines weißen
festen N-(1-Ethinylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamids,
wie dies unten gezeigt ist, umkristallisiert.
MS (IS): 272
[MH]+.
-
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid
wird gemäß dem in
Pestic. Sci. 1993, 39, 185–192, beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 477 mg, 92%
MS (IS):
290 [MH]+.
-
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid
(460 mg, 1,59 mmol) wird in Acetonitril (60 ml) und Dichlormethan
(10 ml) unter Argon gelöst
und NaH (60%, 2,4 Äquivalente)
wird in Portionen zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt,
Wasser wird zugegeben und das Lösemittel
wird verdampft. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst,
mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert.
Eine Umkristallisation aus EtOH ergibt das Produkt (397 mg, 92%)
als weißen
Feststoff. 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-on, wie dies unten
gezeigt ist, wird erhalten.
MS (IS): 272 [MH]+.
-
-
3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(200 mg, 0,76 mmol) und N-Bromsuccinimid (1 Äquivalent) werden in 20 ml
CCl4 mit einer katalytischen Menge Benzoylperoxid
für 3 h
bei 85°C
gerührt.
Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Eine Umkristallisation
aus Ethanol ergibt das Produkt (250 mg, 97%) als weißes festes
4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie
dies unten gezeigt ist.
MS (IS): 350 [MH]+.
-
-
4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(250 mg, 0,71 mmol) wird in Ethanol (15 ml) und Ethylamin (70% Lösung in
Wasser, 2 ml) gelöst
und das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wird in CH2Cl2 gelöst, mit
Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und einer Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung
von 0,22 g (98%) an 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
MS (IS):
315 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid
wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 127
mg, 60%.
MS (IS): 677 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 87
mg, 80%.
MS (IS): 599 [MNa]+, 577 [MH]+.
Smp. 132°C.
-
Beispiel
44
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid
(aus Beispiel 10) (1,66 g, 6,10 mmol) wird in Acetonitril (200 ml)
und Dichlormethan (30 ml) unter Argon gelöst und NaH (60%, 2,4 Äquivalente)
und Iodmethan (1,3 Äquivalente)
werden in Portionen zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, Wasser
wird zugegeben und das Lösemittel
wird verdampft. Der Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst,
mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert.
Eine Umkristallisation aus EtOH ergibt 3-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(1,08 g, 62%), wie dies unten gezeigt ist, als weißen Feststoff.
MS
(IS): 286 [MH]+.
-
-
3-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(881 mg, 3,09 mmol) und N-Bromsuccinimid
(1,2 Äquivalente)
werden in 40 ml CCl4 mit einer katalytischen
Menge an Benzoylperoxid für
3 h bei 85°C
gerührt.
Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das so erhaltene 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
wird in Ethanol (100 ml), CH2Cl2 (20
ml) und Ethylamin (70% Lösung
in Wasser, 2 ml) gelöst,
das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur ge rührt
und konzentriert. Der Rückstand wird
in CH2Cl2 gelöst, mit
Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und Extraktion mit CHCl2 wird die organische
Phase getrocknet (Na2SO4)
und unter Bildung von 646 mg (64%) an 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
als Produkt, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
MS
(IS): 329 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid
wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,209
g, 87%.
MS (IS): 713 [MNa]+, 691 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 564 mg,
51%.
MS (IS): 613 [MNa]+, 591 [MH]+.
Smp. 137°C.
-
Beispiel
45
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
Eine
Lösung
aus 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(aus Beispiel 43), (123 mg, 0,35 mmol) und Kaliumphthalimid (2 Äquivalente)
in DMF (15 ml) wird bei 80°C
für 17
h gerührt,
nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur mit CH2Cl2 verdünnt und
mit Wasser und NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische
Phase wird getrocknet (Na2SO4)
und unter Bildung von 146 mg (100%) an 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff eingedampft.
MS
(IS): 439 [MNa]+, 417 [MH]+.
-
-
3-(4-Methoxyphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(146 mg, 0,35 mmol) und Ethylendiamin (4,5 ml) werden in trockenem
n-Butanol (25 ml) gelöst
und über
Nacht bei 90°C
gerührt.
Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit NaCl Lösung und
Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von
NaOH und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung
von 86 mg (86%) an 4-Aminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
MS (IS):
287 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-methyl)amid,
wie dies unten gezeigt ist, gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 97
mg, 50%.
MS (IS): 650 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 27
mg, 33%.
MS (IS): 550 [MH]+.
Smp.
122–128°C (Zers.).
-
Beispiel
46
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Chlorphenyl-N-(1,1-diethyl-2-oxopropyl)acetamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und
1,1-Diethylpropargylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
950 mg, 57%.
MS (IS): 282 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-5,5-diethyl-4-methyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 900 mg, 99%.
MS (IS):
264 [MH]+.
-
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-5,5-diethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 480 mg, 99%.
MS (IS):
342 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-5,5-diethyl-4-ethylaminomethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 325 mg, 76%.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 485 mg, 91%.
MS (IS):
669 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 335 mg,
69%.
MS (IS): 569 [MH]+.
Smp.
140–145°C.
-
Beispiel
47
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenoxy)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenoxy)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
0,9 g, 41%.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 200 mg, 25%.
MS (IS):
335 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 242
mg, 57%.
MS (IS): 597 [MH]+.
Smp.
118°C.
-
Beispiel
48
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(3-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Chlorphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
850 mg, 65%.
MS (IS): 354 [MH]+.
-
-
3-(3-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wird gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
120 mg, 94%.
MS (IS): 319 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 91
mg, 83%.
MS (IS): 581 [MH]+.
Smp. > 90°C (Zers.).
-
Beispiel
49
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorphenylessigsäure und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
110 mg, 78%.
MS (IS): 319 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 87
mg, 82%.
MS (IS): 581 [MH]+.
Smp.
132–137°C.
-
Beispiel
50
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
621 mg, 62%.
MS (IS): 551 [M2H]+, 276 [MH]+.
-
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
wird gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
552 mg, 45%.
MS (IS): 356 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
wird gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
444 mg, 89%.
MS (IS): 319 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren, hergestellt.
Ausbeute: 900 mg, 95%.
MS (IS):
703 [MNa]+, 681 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 521
mg, 64%.
MS (IS): 581 [MH]+.
Smp. > 128°C (Zers.).
-
Beispiel
51
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Bromphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
580 mg, 63%.
MS (IS): 398 [MH]+.
-
-
3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 145 mg, 99%.
MS (IS):
363 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 89
mg, 78%.
MS (IS): 626 [MH]+.
Smp.
132–137°C.
-
Beispiel
52
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-fluorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Fluorphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,33 g, 49%.
MS (IS): 338 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 100 mg, 83%.
MS (IS):
303 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 85
mg, 68%.
MS (IS): 565 [MH]+.
Smp.
140–150°C.
-
Beispiel
53
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)trifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Methylphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wird
nach einer Säulenchromatographie
(CH2Cl2/Ethanol
95 : 5) isoliert.
Ausbeute: 120 mg, 11%.
MS (IS): 299
[MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 110
mg, 87%.
MS (IS): 561 [MH]+.
Smp. > 135°C (Zers).
-
Beispiel
54
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Biphenyl)-4-brommethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
680 mg, 70%.
MS (IS): 396 [MH]+.
-
-
3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 480 mg, 78%.
MS (IS):
361 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
383 mg, 52%.
MS (IS): 623 [MH]+.
Smp.
176°C.
-
Beispiel
55
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
675 mg, 75%.
MS (IS): 242 [MH]+.
-
-
4-Brommethyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 610 mg, 68%.
MS (IS):
320 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 360 mg, 67%.
MS (IS):
285 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 730 mg, 89%.
MS (IS):
647 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 640
mg, 86%.
MS (IS): 547 [MH]+.
Smp.
145°C.
-
Beispiel
56
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
N-(1-Acetylcyclohexyl)-(2-thienyl)acetamid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Thienylessigsäure und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
2,37 g, 64%.
MS (IS): 266 [MH]+.
-
-
4-Methyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,6 g, 56%.
MS (IS):
248 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt und nach einer Säulenchromatographie (CH2Cl2/Ethanol 95 :
5) isoliert.
Ausbeute: 70 mg, 5%.
MS (IS): 291 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 150 mg, 96%.
MS (IS):
653 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 120
mg, 78%.
MS (IS): 553 [MH]+.
Smp.
126–136°C.
-
Beispiel
57
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-1-methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
298 mg, 37%.
MS (IS): 334 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 235 mg, 91%.
MS (IS):
299 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 463
mg, 92%.
MS (IS): 561 [MH]+.
Smp. > 87°C (Zers.).
-
Beispiel
58
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wird aus 3-Trifluormethylphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin
gemäß den in
Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
71 mg, 54%.
MS (IS): 402 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 59 mg, 99%.
MS (IS):
367 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 70
mg, 62%.
MS (IS): 629 [MH]+.
Smp.
113–115°C.
-
Beispiel
59
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Biphenyl)-4-brommethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
228 mg, 44%.
MS (IS): 410 [MH]+.
-
-
3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 180 mg, 87%.
MS (IS):
375 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 50
mg, 14%.
MS (IS): 637 [MH]+.
Smp.
114°C.
-
Beispiel
60
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1 g, 67%.
MS (IS): 289 [MH]+.
-
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 1,3 g, 99%.
MS (IS):
368 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 440 mg, 38%.
MS (IS):
333 [MH]+.
-
-
2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies
unten gezeigt ist, wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 600
mg, 86%.
MS (IS): 695 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 450
mg, 75%.
MS (IS): 595 [MH]+.
Smp.
120–128°C.
-
Beispiel
61
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und
1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
800 mg, 87%.
MS (IS): 314 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 590 mg, 84%.
MS (IS):
279 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
209 mg, 17%.
MS (IS): 541 [MH]+.
Smp.
152°C.
-
Beispiel
62
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-bromphenyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Bromphenylessigsäure und
1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,39 g, 59%.
MS (IS): 358 [MH]+.
-
-
3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 820 mg, 53%.
MS (IS):
323 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
605 mg, 41%.
MS (IS): 585 [MH]+.
Smp.
157°C.
-
Beispiel
63
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-oxo-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenoxyessigsäure und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
0,7 g, 66%.
MS (IS): 336 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 320 mg, 51%.
MS (IS):
301 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
143 mg, 23%.
MS (IS): 563 [MH]+.
Smp.
141°C.
-
Beispiel
64
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenoxy)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(4-chlorphenoxy)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und
1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in
den Beispielen 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
760 mg, 72%.
MS (IS): 385 [MH]+.
-
-
3-(4-Chlorphenoxy)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 560 mg, 81%.
MS (IS):
350 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
161 mg, 16%.
MS (IS): 612 [MH]+.
Smp.
121°C.
-
Beispiel
65
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Trifluormethylphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
1,20 g, 39%.
MS (IS): 388 [MH]+.
-
-
4-Ethylaminomethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 100 mg, 71%.
MS (IS):
353 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 84
mg, 75%.
MS (IS): 615 [MH]+.
Smp.
140–150°C.
-
Beispiel
66
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Brommethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
2,45 g, 51%.
MS (IS): 388 [MH]+.
-
-
3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
wird gemäß den in
Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute:
2,05 g, 92%.
MS (IS): 353 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
762 mg, 21%.
MS (IS): 615 [MH]+.
Smp.
177°C.
-
Beispiel
67
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-(3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl)ethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
3-(2-Chlorphenyl)-4-(2-ethylamino)ethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Brommethyl-3-(2-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
(Beispiel 49) gemäß den in
Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 340
mg, 46%.
MS (IS): 333 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute:
520 mg, 99%.
MS (IS): 595 [MH]+.
Smp.
165–167°C.
-
Beispiel
68
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(1-naphthyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Ethylaminomethyl-3-(1-naphthyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 1-Naphthylmethylchlorid und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 40
mg, 16%.
MS (IS): 371 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 39
mg, 48%.
MS (IS): 633 [MH]+.
Smp.
144°C.
-
Beispiel
69
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(2-naphthyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Ethylaminomethyl-3-(2-naphthyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Naphthylmethylbromid und
1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 70
mg, 23%.
MS (IS): 371 [MH]+.
-
-
Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 45
mg, 55%.
MS (IS): 633 [MH]+.
Smp.
122–126°C.
-
Beispiel
70
2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methylsulfonylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
-
Die
oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
-
4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid,
wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Methylsulfonylbenzylbromid
und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ausbeute: 121
mg, 38%.
MS (IS): 339 [MH]+.
-
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Die
Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
Ausbeute: 210
mg, 98%.
MS (IS): 661 [MH]+.
Smp.
160–165°C.
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Zusätzliche
Verbindungen der Erfindung können
auch durch ähnliche
Verfahren zu den Vorhergehenden, synthetisiert werden. Diese Verbindungen
schließen
auch die in den folgenden Tabellen beschriebenen, mit ein:
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Hypophysenzellkulturtest
für die
Sekretion des Wachstumshormons (GH)
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Es
werden 15 Sprague-Dawley Ratten mit 250 g für jeden Test verwendet. Die
Tiere werden durch Enthauptung getötet und die anterioren Hypophysen
werden entfernt und in eiskaltes Kulturmedium gegeben. Die Hypophysen
werden in kleine Stücke
geschnitten und enzymatisch mit Trypsin (Difco) verdaut, um das
Bindegewebe zu schwächen.
Die Hypophysenzellen werden durch mechanisches Rühren dispergiert, gewonnen, vereinigt
und dann in Platten mit 96 Vertiefungen (50 000 Zellen/Vertiefung)
gegeben. Nach 5 Tagen in Kultur bilden sich die Zellen aus Monoschicht
als (70–80%
konfluent). Die Zellen werden dann mit Medium (ohne Phenolrot) gewaschen
und für
90 Minuten bei 37°C
inkubiert. Danach werden die Zellen provoziert, um GH durch die
Zugabe der GH Sekretion stimulierenden Mittel zu sekretieren. Nach
45 Minuten bei Raumtemperatur wird das Medium entfernt, filtriert
und gefroren gelagert, bis die Radioimmuntests für das GH der Ratte ausgeführt werden.
Die Dosierungen des Sekretions-stimulierenden Mittels werden dreifach
bestimmt. Die hierin beschriebenen Verbindungen sind im beschriebenen
Test aktiv. Die Verbindungen verursachen eine Stimulierung der GH
Sekretion, die zumindest zu einer Zunahme von 20% des Grundspiegels
von GH führt
und weisen eine EC50 < 500 nM auf. Bevorzugte Verbindungen
verursachen eine Zunahme von 50% mit einer EC50 < 50 nM und bevorzugtere
Verbindungen eine Erhöhung
um 50% mit einer EC50 < 10 nM. Sowohl die EC50 als
auch die Wirksamkeitswerte werden durch die mathematische Gleichung
mit vier Parametern berechnet. Solche Werte werden vereinigt und
als Mittel ± Standardabweichung
dargestellt, wenn dies geeignet ist.