DE60104141T2 - Substituierte dipeptide zur förderung der sekretion von wachstumshormon - Google Patents

Substituierte dipeptide zur förderung der sekretion von wachstumshormon Download PDF

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Description

  • Das Wachstumshormon, das von der Hypophyse sekretiert wird, hat weitreichende Entwicklungswirkungen auf den Organismus. Es wurde gezeigt, dass eine künstliche Manipulation der Wachstumshormonspiegel eine signifikante therapeutische Brauchbarkeit aufweist. Es wurde gezeigt, dass die Supplementierung mit humanem Wachstumshormon eine wirksame Behandlung für Wachstumshormondefizienzen und verwandte Krankheitszustände beim Menschen ist. Neben dieser Anwendung haben Untersuchungen neue und signifikante Eigenschaften des Wachstumshormons offengelegt, die die Fähigkeit zur Kontrolle der Wachstumshormonspiegel noch wichtiger werden lassen. Beispielsweise zeigen kürzliche klinische Studien, dass eine Wachstumshormonsupplementierung bei der Bekämpfung der Erkrankungen des Alterns beim Menschen brauchbar sein kann. Es wurde gezeigt, dass erhöhte Wachstumshormonspiegel bei Tieren zu einer erhöhten mageren Muskelmasse führen. Eine Anwendung dieser letzteren Beobachtung könnte zu einer verstärkten Bildung von mageren Fleischprodukten oder zur Bildung von größeren und/oder stärkeren Tieren führen.
  • Während das Wachstumshormon natürlicherweise durch die Hypophyse gebildet wird, wird die Sekretion des Wachstumshormons in den Blutstrom durch ein zweites Protein kontrolliert, den Wachstumshormonfreisetzungsfaktor (GRF). Dieses Hormon ist auch in der Technik gewöhnlich bekannt als Somatocrinin, Wachstumshormonfreisetzungshormon (GHRH) und Wachstumsfreisetzungshormon (GRH).
  • Es gibt zwei Wege, das Problem der Erhöhung der zirkulierenden Wachstumshormonspiegel anzugehen: (1) direkte Erhöhung des Wachstumshormonspiegels im Organismus oder (2) Erhöhung der natürlichen Tendenz des Organismus zur Bildung von Wachstumshormon. Die letztere Strategie kann durch die Supplementierung mit GRF erreicht werden. Vom GRF wurde gezeigt, dass er die zirkulierenden Wachstumshormonspiegel in vivo erhöht. Rivier et al., Nature (London) 300: 276 (1982). Die Wirkung von GRF einschließlich verschiedener Strukturanaloga hiervon auf die Wachstumshormonbildung wurde ausgiebig untersucht. Ein primärer Nachteil der Verwendung von GRF als direktes Supplement ist dessen kurze Lebensdauer in vivo. L. A. Frohman et al., (1986), Journal of Clinical Investigation 78, 906. Potentere und/oder langanhaltendere GRF Moleküle sind daher für die Entwicklung von wirksameren humantherapeutischen oder Nutztiermitteln erwünscht.
  • Die Struktur von GRF wurde auf vielen Wegen modifiziert, was zu länger anhaltenden und/oder stärkeren GRF Analoga führte. Es wurde gezeigt, dass die ersten 29 Aminosäuren vom N-Terminus ausreichend sind, um die volle GRF Aktivität zu erhalten. Speiss et al., Biochemistry 21, 6037 (1982). Eine Strategie war der Einbau von neuen D-Aminosäureresten in verschiedene Regionen des GRF Moleküls. V. A. Lance et al., Biochemical and Biophysical Research Communication 119, 265 (1984), D. H. Coy et al., Peptides 8 (Suppl. 1), 49 (1986). Eine weitere Strategie modifizierte das Peptidrückgrad von GRF durch den Einbau von Peptidbindungsisosteren in der N-terminalen Region. D. Tourwe Janssen Chim. Acta 3, 3 (1985), S. J. Hocart et al., Journal of Medicinal Chemistry 33, 1954–58 (1990). Es wurde eine Reihe an sehr aktiven Analoga von GHRH in EP 0 511 003 A vom 28. Oktober 1992 beschrieben. Die WO 98/18815 beschreibt Spiroindoline als Wachstumshormonsekretion stimulierende Mittel.
  • Zusätzlich zu den Wirkungen von GHRH sind verschiedene Wege bekannt, das Wachstumshormon freizusetzen. Beispielsweise verursachen Chemikalien, wie Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon, Vasopressin und Insulin-induzierte Hypoglykämie, wie auch Aktivitäten, wie Schlaf und Sport indirekt eine Freisetzung des Wachstumshormons von der Hypophyse, da sie in einer Weise auf den Hypothalamus wirken, wahrscheinlich durch die Verringerung der Somatostatinsekretion oder durch die Erhöhung der Sekretion von GHRH.
  • In Fällen, worin erhöhte Mengen an Wachstumshormon erwünscht sind, wird das Problem allgemein durch die Bereitstellung von exogenem Wachstumshormon oder durch die Verabreichung von GHRH oder einer verwandten Peptidverbindung gelöst, die die Bildung oder Freisetzung des Wachstumshormons stimuliert. In jedem Fall macht es die Peptidbeschaffenheit der Verbindung erforderlich, dass die Verbindung durch Injektion verabreicht wird.
  • Es wurden andere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, wie analoge Peptidylverbindungen, die zu GHRH verwandt sind. Diese Peptide unterliegen immer noch einer metabolischen Instabilität, auch wenn sie beträchtlich kleiner sind als Wachstumshormone.
  • Die Verabreichung des Hexapeptidwachstumshormon-freisetzenden Peptids 6 (GHRP-6) führt bei vielen Arten zur Sekretion von Wachstumshormon, einschließlich beim Menschen. Dieses Peptid ist eines einer Reihe an synthetischen Peptiden, deren Strukturen auf dem Pentapeptid Met-Enkephalin beruhen. Es wurde gezeigt, dass GHRP spezifisch an die Hypophyse bindet, obwohl die Bindung nicht das Opoid GHRH oder die Somatostatinrezeptoren umfasst.
  • In den letzten Jahren wurden signifikante Anstrengungen unternommen, um Nichtpeptidylanaloga der Verbindungsreihe zu entwickeln. Solche Verbindungen, die als Wachstumshormonsekretions-stimulierende Mittel bezeichnet werden, sollten oral bioverfügbar sein, die Bildung oder Freisetzung des Wachstumshormons induzieren und zusammen oder synergistisch mit GHRH wirken. Diese Verbindungen sind von der Beschaffenheit her nicht peptidisch und daher metabolisch stabiler als Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzendes Hormon oder Analoga eines dieser Proteine.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind aufgrund der verbesserten pharmazeutischen in vivo Aktivität der Verbindungen besonders bevorzugt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    Formel I worin R1 für NHR10 oder C1-C6 Alkyl-NHR10 steht,
    R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyl(OH), C1-C6 Alkylidenyl(OH)R11 und einer Aminoschutzgruppe besteht,
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht,
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl,
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl besteht,
    R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl, C1-C6 Alkylaryl und C2-C6 Alkenyl steht,
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl,
    W für -CH2C6H4- oder -(CH2)m steht, worin m für eine Zahl steht, die aus 1 bis 4 ausgewählt ist,
    R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C2-C6 Alkenyl besteht oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der wahlweise partiell ungesättigt ist,
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht,
    R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, Cyano, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, worin K1 für Halogen oder -CF3 steht und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht und
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit anderen Wachstumshormon sekretierenden Verbindungen und/oder in Kombination mit geeigneten antiresorptiven Knochenmitteln enthält und die Verwendung der Verbindungen und/oder Formulierungen zumindest zur Erhöhung der endogenen Spiegel des Wachstumshormons bei einem Säuger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines physiologischen Zustands, der durch eine Erhöhung des endogenen Wachstumshormons moduliert werden kann, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Tier umfasst, das einer solchen Behandlung bedarf.
  • Eine alternative Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl und R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel II
    Figure 00040001
    Formel II worin R1 für NHR10 oder C1-C6 Alkyl-NHR10 steht,
    R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyl(OH), C1-C6 Alkylidenyl(OH)R11 und einer Aminoschutzgruppe besteht,
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht,
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl,
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl besteht,
    R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl, C1-C6 Alkylaryl und C2-C6 Alkenyl steht,
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl,
    R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C2-C6 Alkenyl besteht oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der wahlweise partiell ungesättigt ist,
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht,
    R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, worin K1 für Halogen oder -CF3 steht und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, und
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht, und
    m für eine Zahl steht, die aus 1 oder 2 ausgewählt ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel III
    Figure 00050001
    Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon, worin
    R13 für 3-Phenylpropyl, Phenylmethoxymethyl, 3-Indolylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht,
    R15 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
    R16 und R17 beide für Methyl oder Ethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
    R18 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    R19 für Thienyl, Naphthyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, O-Phenyl oder Phenyl steht, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, CONH2, CONH(C1-C6 Alkyl), NHCO(C1-C6 Alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 Alkyl), NHSO2(C1-C6 Alkyl), COOH, COO(C1-C6 Alkyl), Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6 Alkyl) und Cyano, und
    Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft zusätzlich Verbindungen der Formel IV, worin R13 bis R19 dieselbe Definition wie in Formel III haben
  • Figure 00050002
    Formel IV
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel IVA, die den Verbindungen der Formel IV entsprechen, außer dass R16 und R17 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel V, worin R13 bis R19 dieselbe Definition wie in Formel III haben
  • Figure 00060001
    Formel V
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel VA, die den Verbindungen der Formel V entsprechen, außer dass R16 und R17 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Die in den vorliegenden Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben die allgemeinen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise bezieht sich "°C" auf Grad Celsius, "N" bezieht sich auf normal oder Normalität, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "g" bezieht sich auf Gramm, "ml" bezieht sich auf Milliliter, "M" bezieht sich auf Molar oder Molarität, "MS" bezieht sich auf Massenspektrometrie, "FDMS" bezieht sich auf Felddesorptionsmassenspektrometrie, "IS" bezieht sich auf Ionensprayionisation, "EI" bezieht sich auf Elektronenstossionisation, "UV" bezieht sich auf Ultraviolettsprektroskopie, "IR" bezieht sich auf Infrarotspektroskopie und "NMR" bezieht sich auf Kernmagnetresonanzspektroskopie.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" auf gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" umfast innerhalb der Definition den Ausdruck "C1-C4 Alkyl".
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Cycloalkyl" auf cyclisierte Ketten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Halogen ist am bevorzugtesten Chlor oder Brom.
  • "C1-C6 Alkoxy" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Typischerweise umfasst C1-C6 Alkoxygruppen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Der Ausdruck "C1-C6 Alkoxy" umfasst in der Definition den Ausdruck "C1-C4 Alkoxy".
  • "C2-C6 Alkanoyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die über einen Carbonylrest gebunden sind. Typische C2-C6 Alkanoylgruppen umfassen Ethanoyl (auch als Acetyl bezeichnet), Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, t-Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl und dergleichen.
  • "C1-C6 Alkylidenyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte divalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methylenyl, Ethylenyl, Propylenyl, Isopropylenyl, Butylenyl, Isobutylenyl, t-Butylenyl, Pentylenyl, Isopentylenyl, Hexylenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Aryl" steht für einen aromatischen Ring oder aromatische Ringe und aromatische Reste von fünf- bis siebengliedrigen mono- oder bicyclischen Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen (ein "Heteroaryl"), wie unter anderem Gruppen, wie Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Benzofuranyl und dergleichen. Der Ausdruck "carbocyclisches Aryl" meint, dass der Arylring keine Heteroatome enthält (der Ring ist kein Heteroaryl).
  • Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Aryl", "wahlweise substituiertes N-Aryl" und "wahlweise substituiertes S-Aryl" meint, dass jede der entsprechenden Arylgruppen (wobei die Arylgruppe Heteroatome enthalten kann, wie dies oben beschrieben ist) wahlweise mit ein bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, -OC1-C6 Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6 Alkyl), NH-Amid, Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Trichlor- oder Trifluormethyl und Cyano. Der aromatische Ring kann an jedes Kohlenstoffatom oder Heteroatom gebunden sein, das eine stabile Struktur ergibt. Die Gruppe 3,4-Methylendioxyphenyl wird von dieser Definition eingeschlossen.
  • Der Ausdruck "-O-Aryl" steht für einen Aryloxysubstituenten, der an das Grundmolekül über die O-Gruppe gebunden ist. Der Ausdruck wahlweise substituiertes -O-Aryl" meint, dass die Arylgruppe des -O-Arylsubstituenten wahlweise mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, -OC1-C6 Alkyl, -OCF3, Amid, Aryl, Aryloxy, SO2(C1-C6 Alkyl), NH-Amid, Carboxamid, Sulfonamid, NH-Sulfonamid, Imid, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Halogen, Trichlor- oder Trifluormethyl und Cyano.
  • Der Ausdruck "-Aryl-Aryl(K1)(K2)" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die mit einer zusätzlichen Arylgruppe substituiert ist, wobei die Arylgruppe mit K1 und K2 disubstituiert ist. K1 ist so definiert, dass es Halogen und -CF3 umfasst und K2 ist so definiert, dass es Wasserstoff, Halogen und -CF3 umfasst. Ähnlich sind die Ausdrücke "-O-Aryl-Aryl(K1)(K2)", "-N-Aryl-Aryl(K1)(K2)", und "-S-Aryl-Aryl(K1)(K2)" definiert. Beispielsweise steht der Ausdruck "-O-Aryl-Aryl(K1)(K2)" für einen Aryloxysubstituenten, wie er oben definiert ist, der mit einer zusätzlichen Arylgruppe substituiert ist, wobei die zusätzliche Arylgruppe mit K1 und K2 disubstituiert ist. K1 und K2 sind wie unmittelbar oben definiert.
  • Der Ausdruck "Carboxyschutzgruppe" wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Carboxygruppe, die herkömmlich zur Blockierung oder zum Schutz der Carboxyfunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele solcher Carboxyschutzgruppen beinhalten Methyl, Ethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methylbenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Pentamethylbenzyl, 3,4-Methylen-dioxybenzyl, Benzhydryl, 4,4'-Dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-Tetramethoxybenz hydryl, t-Butyl, t-Amyl, Trityl, 4-Methoxytrityl, 4,4'-Dimethoxytrityl, 4,4',4''-Trimethoxytrityl, 2-Phenylprop-2-yl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Di-(n-butyl)methylsilyl)ethyl, p-Toluolsulfonylethyl, 4-Nitrobenzylsulfonylethyl, Allyl, Cinnamyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl und ähnliche Reste. Eine bevorzugte Carboxyschutzgruppe zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist Methyl oder Ethyl. Weitere Beispiele dieser Gruppen findet man in E. Haslam, siehe obige Literaturstelle, Kapitel 5, und T. W. Greene, siehe obige Literaturstelle, siehe obige Literaturstelle, Kapitel 5.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein verwendet werden zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen können in T. W. Greene et al., siehe obige Literaturstelle gefunden werden.
  • Beispiele für solche Aminoschutzgruppen umfassen unter anderem Formyl, Trityl, Phthalimido, Trichloracetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Iodacetyl oder Urethan-artige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, (NBoc) t-Butoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)-prop-2-yloxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphino)ethoxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethinyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl und dergleichen, oder Benzoylmethylsulfonyl, 2-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinoxid und ähnliche Aminoschutzgruppen.
  • Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Zwischenprodukts stabil ist und selektiv im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls einschließlich aller anderen Aminoschutzgruppen zu zerstören. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe zur Durchführung der vorliegenden Erfindung ist t-Butoxycarbonyl (NBoc). Weitere Beispiele für Gruppen, die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, (J. G. W. McOmie, Herausgeber, 1973) in Kapitel 2 und T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991) in Kapitel 7.
  • Der Ausdruck "Aktivierungsgruppe" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf eine Abgangsgruppe, die, wenn sie mit der Carbonylgruppe (-C=O) zusammen genommen wird, an die sie gebunden ist, wahrscheinlicher an einer Acylierungsreaktion teilnehmen wird, als es der Fall wäre, wenn eine solche Gruppe nicht vorhanden wäre, wie bei der freien Säure. Solche Aktivierungsgruppen sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise Succinimidoxy, Phthalimidoxy, Benzotriazolyloxy, Azido oder -O-CO(C4-C7 Alkyl) sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" steht für einen stabilen fünf- bis siebengliedrigen monocyclischen oder sieben- bis zehngliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom kann wahlweise quarternisiert sein und einschließlich einer bicyclischen Gruppe, in der jeder der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring fusioniert ist. Der heterocyclische Ring kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das eine stabile Struktur ergibt und kann wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, -OC1-C6 Alkyl, Hydroxy, Nitro, Halogen und Trihalogenmethyl.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch mehrere Wege hergestellt werden, von denen viele dem Fachmann bekannt sind. Die bestimmte Reihenfolge an bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zu verwendenden Schritten hängt von der zu synthetisierenden Verbindung, dem verwendeten Ausgangsmaterial und der relativen Labilität der verschiedenen substituierten Reste zusammen.
  • Während einer der folgenden Synthesesequenzen kann es erforderlich oder gewünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen bei einem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch die Verwendung von herkömmlichen Schutzgruppen erreicht werden, wie dies vorher beschrieben wurde.
  • Die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen. Aufgrund dieser chiralen Zentren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch als Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle asymmetrischen Formen, einzelne Isomere und Kombinationen hiervon liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J. H. Fletcher, et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103–120.
  • Zusätzlich zum (R)-(S)-System wird das ältere D-L-System auch in diesem Dokument verwendet, um die absolute Konfiguration anzugeben, speziell in Bezug auf Aminosäuren. In diesem System wird eine Fischerprojektionsformel so orientiert, dass der Kohlenstoff Nummer 1 der Hauptkette oben ist. Die Vorsilbe "D" wird verwendet, um die absolute Konfiguration des Isomers darzustellen, worin die funktionelle (bestimmende) Gruppe auf der rechten Seite des Kohlenstoffatoms am chiralen Zentrum ist und "L" für das Isomer, worin sie auf der linken Seite liegt.
  • Um präferentiell ein optisches Isomer gegenüber dem Enantiomer herzustellen, sind mehrere Wege verfügbar. Beispielsweise kann ein Enatiomerengemisch hergestellt werden und dann können die zwei Enantiomere getrennt werden. Ein herkömmlich verwendetes Verfahren zur Trennung des razemischen Gemisches (oder Enantiomerengemisches) in die einzelnen Enantiomere ist es, zuerst die Enantiomere in Diastereomere durch die Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure oder Base umzuwandeln. Diese Diastereomere können dann mittels unterschiedlicher Löslichkeit, fraktionierter Kristallisation, Chromatographie oder ähnlicher Verfahren getrennt werden. Weitere Details bezüglich der Trennung von enantiomeren Gemischen findet man in J. Jaques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", (1991).
  • Ein repräsentatives Ausgangsmaterial für diese Synthese ist eine Verbindung der Formel VIa, die mit einem Ethinylcyclohexylamin der Formel VII mittels Aktivierungsmitteln, die für N-Acylierungsreaktionen in der Technik bekannt sind, wie HOBT, DCC, EDC, Oxalylchlorid, TBTU der andere Kupplungsmittel, die dem Fachmann bekannt sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIa gekuppelt werden kann. Bevorzugt für die Ausführung der vorliegenden Erfindung ist TBTU. Die Zwischenprodukte der Formel VIa und VII sind im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel VIa' mit einer Verbindung der Formel VII durch in der Technik bekannte Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIa umgesetzt werden. Die Zwischenprodukte der Formel VIa' können aus im Handel erhältlichen Verbindungen durch Standardverfahren hergestellt werden, wie dies in Tetrahedron Lett. 25 (1984), 4553–4556 beschrieben ist.
  • Eine Verbindung der Formel VIIIa kann durch Standardverfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIb hydriert werden und anschließend durch die Behandlung mit einem Deprotonierungsmittel, wie Natriumhydrid, wahlweise in Gegenwart eines Alkylierungsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel VIIIc cyclisiert werden. Die Behandlung der entstehenden Verbindung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, führt zu einer Verbindung der Formel VIII. Die Umsetzung mit einem Amin erzeugt Verbindungen der Formel IX, worin m = 1. Repräsentative Reaktionen werden im folgenden Schema A bereitgestellt. Ein Beispiel der Formel VIIIc, worin Q für SO2 steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für 4-Chlorphenyl steht, ist in Pestic. Sci. 39 (1993), 185–192 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel IX, worin das Ausgangsmaterial der Formel VII das im Handel erhältliche 1,1-Diethylpropargylamin oder 1,1-Dimethylpropargylamin ist, können auch durch den in Schema A beschriebenen Weg hergestellt werden.
  • Schema A
    Figure 00110001
  • Das Schema A' zeigt eine alternative Synthese für Acetylzwischenprodukte der Formel VIIIb:
  • Schema A'
    Figure 00120001
  • Ester von Aminosäuren der Formel VIIb, vorzugsweise Methyl oder Ethylester, werden mit Derivaten von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren der Formel VIa'' durch in Schema A beschriebene Verfahren unter Bildung der Zwischenprodukte der Formel VIIId gekuppelt. Die Ester werden dann durch Standardverfahren unter Bildung von Carbonsäuren der Formel VIIIe hydrolysiert. Diese werden mit organometallischen Methylverbindungen unter Bildung der Acetylzwischenprodukte der Formel VIIIb behandelt. Bevorzugte organometallische Reagenzien sind Methyl-Grignardreagenzien (M = MgCl, MgBr oder Mgl) oder Methyllithium (M = Li), bevorzugter Methyllithium. Beispiele für diese Reaktion sind aus der Literatur bekannt, beispielsweise J. Org. Chem. 58 (1993), 4758, J. Org. Chem. 62 (1997), 6862, Tetrahedron Lett. 35 (1994), 3745. In einem bevorzugten Verfahren wird eine Lösung der Carbonsäure in einem Lösemittel, wie THF oder DME mit einem Überschuss an Methyllithium in Diethylether bei einer Temperatur unter –60°C behandelt, wonach eine Erwärmung auf Raumtemperatur erfolgt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin W = -CH2CH2- steht, können hergestellt werden, wie dies im folgenden Schema B gezeigt ist.
  • Schema B
    Figure 00120002
  • Eine Verbindung der Formel X wird durch die Behandlung eines geschützten Methylamins mit einem Deprotonierungsmittel, wie Butyllithium erhalten, wie dies beispielsweise in Tetradedron Lett. 35(24), 1994, 4067–4070 beschrieben ist. Wie in Schema B verwendet, steht der Substituent "PG" für eine Schutzgruppe, die dem Fachmann bekannt ist und alle anderen Substituenten sind wie hierin vorher für die Formel I definiert. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die BOC Gruppe oder eine andere in der Technik bekannte und unter den Reaktionsbedingungen stabile N-Schutzgruppe. Eine Verbindung der Formel VIII wird mit einer Verbindung der Formel X unter Bildung einer Verbindung der Formel IXa behandelt.
  • Es ist verständlich, dass die Bromgruppe an der Verbindung der Formel VIII tatsächlich jede geeignete Abgangsgruppe sein kann, wie sie hierin definiert ist.
  • Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe an Atomen, die vom Kohlenstoffatom durch den Angriff eines Nukleophils in einer nukleophilen Substitutionsreaktion verdrängt werden kann. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Brom, Chlor und Iod, Benzylsulfonyloxy, Methansulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" umfasst Aktivierungsgruppen.
  • Ein zweiter Teil der gesamten Synthese der Verbindungen der Formel I ist im folgenden in Schema C beschrieben.
  • Repräsentatives Ausgangsmaterial für diese Synthese ist eine Verbindung der Formel XIa, die eine chemisch geschützte Form der Aminosäure O-Serin ist. Mit chemisch geschützt ist gemeint, dass sowohl die funktionellen Amino- als auch Carboxygruppen geeignet geschützt wurden, um weitere Reaktionen mit diesem Molekül zu erleichtern. Solche Schützungsreaktionen sind dem Fachmann bekannt und können auf andere geeignete Ausgangsmaterialien angewendet werden. Die Zwischenprodukte der Formel XIa sind im Handel erhältlich oder können durch Standardsynthesen von Aminosäuren hergestellt werden. Solche Synthesen sind dem Fachmann gut bekannt und werden beispielsweise in Chemistry and Biochemistry of Amino Acids (G. C. Chapman, Herausgeber, 1985) beschrieben. Die geschützte Aminogruppe kann spezifisch mittels Trifluoressigsäure und Methylenchlorid von der Schutzgruppe befreit werden, um weitere Reaktionen mit dieser funktionellen Aminogruppe zu erlauben. Diese Schutzgruppenabspaltungsreaktion führt zu einer Verbindung der Formel XIb.
  • Eine Verbindung der Formel XIb kann dann mit einer aminogeschützten Verbindung der Formel XII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIc N-acyliert werden. Geeignete Aktivierungsmittel für diese N-Acylierungsreaktion sind in der Technik bekannt und umfassen DCC, HOBT, EDC und Oxalylchlorid. Bevorzugt für die Ausführung der vorliegenden Erfindung ist HOBT. Die Verbindungen der Formel XII sind im Handel erhältlich oder können leicht aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die geschützte Carboxygruppe an der Verbindung der Formel XIc wird dann selektiv von den Schutzgruppen befreit, typischerweise mit Lithiumhydroxid, um eine Verbindung der Formel XI zu erzeugen. Die Verbindungen der Formel XI, worin das Ausgangsmaterial XIa 2-NBoc-Amino-5-phenylpentansäuremethylester oder 2-NBoc-Amino-3-(3-indolyl)propionsäuremethylester ist, kann auch durch den in Schema C gezeigten Weg hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel XI wird dann mit einer Verbindung der Formel IX gekuppelt und anschließend unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia von den Schutzgruppen befreit. Erneut sind typische Reagenzien für diese N-Acylierung in der Technik bekannt und umfassen DCC und HOBt, das das bevorzugte Kupplungsverfahren ist, das bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Die Verbindungen der Formel Ia werden von der Formel I umfasst und sind pharmazeutisch aktiv.
  • Der bevorzugte Reaktionstemperaturbereich, der in diesen Reaktionen verwendet wird, liegt zischen –40 und 150°C und der am meisten bevorzugte Bereich liegt zwischen 10 und 40°C. Diese Umsetzungen können bequem in situ ohne die Isolierung der bestimmten Verbindung nach deren Herstellung ausgeführt werden.
  • Repräsentative Reaktionen werden im folgenden in Schema C bereitgestellt.
  • Schema C
    Figure 00140001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Modulierung der Wachstumshormonsekretion und als Forschungswerkzeuge brauchbar. Bestimmte Verbindungen und Bedingungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sind bevorzugt. Die folgenden Zustände, Ausführungsformen der Erfindung und Verbindungseigenschaften, die in Tabellenform aufgeführt sind, können unabhängig unter Bildung einer Vielzahl an bevorzugten Verbindungen und Verfahrenbedingungen kombiniert werden. Die folgende Liste an Ausführungsformen der Erfindung soll in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung beschränken.
  • Einige bevorzugte Merkmale der Verbindungen der Formel I sind:
    • a) R3 steht für
      Figure 00150001
    • b) R1 steht für
      Figure 00150002
    • c) Q steht für S(O)2,
    • d) Q steht für C(O),
    • e) R6 und R7 bilden einen carbocyclischen Ring,
    • f) R6 und R7 bilden einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring,
    • g) R6 und R7 stehen jeweils für C1-C3 Alkyl,
    • h) R6 und R7 sind jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl und Ethyl,
    • i) W steht für (CH2)m,
    • j) R2 steht für Wasserstoff,
    • k) R4 steht für Wasserstoff,
    • l) R3 steht für Phenylmethoxymethyl oder 3-Phenylpropyl,
    • m) R5 steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl,
    • n) R6 und R7 stehen beide für Methyl oder Ethyl,
    • o) R9 steht Thienyl, Naphthyl, O-Phenyl oder Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, -C1-C6 Alkoxy, Halogen-(C1-C6-alkyl), Halogen-(C1-C6-alkoxy), O-Aryl, CONH2, CONH(C1-C6-alkyl), NHCO(C1-C6-alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 Alkyl), NHSO2(C1-C6 Alkyl), COOH, COO(C1-C6 Alkyl), Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6 Alkyl) und Cyano,
    • p) R9 steht für Thienyl, Naphthyl, O-Phenyl oder Phenyl,
    • q) R8 steht für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    • r) W steht für CH2,
    • s) R9 steht für carbocyclisches Aryl,
    • t) R9 steht für Thienyl,
    • u) R6 und R7 bilden zusammen einen Cyclopentylring,
    • v) R6 und R7 bilden zusammen einen Cyclohexylring, und
    • w) Die Verbindung der Formel I ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz,
  • Spezifische Verbindungen der Erfindung sind unter anderem:
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-propylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-ethyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid,
    2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid,
    2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylamid,
    2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid,
    2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylamid,
    2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylamid,
    2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}ethyl)-2-methylpropionamid,
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid und
    2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid
    oder pharmazeutische annehmbare Salze hiervon.
  • Die Verbindungen der Formel I können bequemerweise auf eine Wachstumshormonsekretion auslösende Aktivität gescreent werden. Ein typischer Test kann Hypophysenzellen verwenden, die in Kultur etabliert wurden, wonach eine Provokation mit den verschiedenen Verbindungen der Formel I er folgt und die Mengen an Wachstumshormon entsprechend bestimmt werden. Die Wachstumshormonspiegel können mittels verschiedener Radioimmuntesttechniken berechnet werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das Screeing der Verbindungen auf eine Wachstumshormonsekretion auslösende Aktivität kann bequemerweise für ein Screening mit hohem Durchsatz ausgebaut werden.
  • Die Erfindung umfasst ferner Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare Salze der durch die Formel I definierten Verbindungen verwenden. Obwohl sie im allgemeinen neutral sind, kann eine Verbindung der Erfindung eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionellen Gruppen aufweisen und demnach mit einer Vielzahl an anorganischen Basen und anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im wesentlichen für lebende Organismen nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind als Säureadditionssalze und Basenadditionssalze bekannt.
  • Säuren, die herkömmlich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, γ-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat, Mesylat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die, die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und die, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Salze von Amingruppen können auch quaternäre Ammoniumsalze umfassen, worin der Aminostickstoff eine geeignete organische Gruppe trägt, wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylrest.
  • Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen stammen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze brauchbar sind, umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des erfindungsgemäßen Salzes bildet, gewöhnlich nicht entscheidend ist, solange das Salz als ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion dem Salz als ganzes keine unerwünschten Qualitäten verleiht.
  • Die Erfindung umfasst ferner die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel I. Viele der Verbindungen der Formel I können mit Lösemitteln, wie Wasser, Methanol und Ethanol unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Solvaten, wie dem entsprechenden Hydrat, Methanolat und Ethanolat kombinieren.
  • Die Erfindung umfasst auch Verfahren, die pharmazeutisch annehmbare Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfassen. Ein Prodrug ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und am Wirkort biologisch inaktiv sein kann, das aber durch ein oder mehrere enzymatische oder andere in vivo Prozesse in die zugrundeliegende bioaktive Form abgebaut oder modifiziert werden kann. Das Prodrug sollte ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil haben, wie die Ausgangsverbindung, was eine leichtere Absorption über das Mucosaepithel, eine bessere Salzbildung oder Löslichkeit oder verbesserte systemische Stabilität (beispielsweise eine Erhöhung der Plasmahalbwertszeit) ermöglicht.
  • Typischerweise umfassen solche chemischen Modifikationen die folgenden:
    • 1) Ester- oder Amidderivate, die durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können,
    • 2) Peptide, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteasen erkannt werden können,
    • 3) Derivate, die an einer Wirkungsstelle durch die Membranselektion einer Prodrugform oder einer modifizierten Prodrugform akkumulieren, oder jede Kombination der obigen Punkte 1 bis 3. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate werden beispielsweise beschrieben in H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985).
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die zur Hemmung, Linderung, Besserung, Behandlung oder Prävention weiterer Symptome bei Säugern einschließlich dem Menschen fähig sind, die auf verringerten Mengen an endogenem Wachstumshormon beruhen können.
  • Mit "pharmazeutisch annehmbare Formulierung" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff (einer Verbindung der Formel I) der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sind. Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole. Schließliche pharmazeutische Formen können sein: Pillen, Tabletten, Pulver, Lonzetten, Sirupe, Aerosole, Sachets, Cachets, Elixiere, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Zäpfchen, sterile injizierbare Lösungen oder sterile verpackte Pulver und dergleichen in Abhängigkeit des verwendeten Hilfsstofftyps.
  • Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, dass sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Solche Formulierungen können Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes umfassen, die aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden können.
  • Die bestimmte Dosis einer Verbindung, die zur Behandlung, Hemmung oder Verhinderung der Symptome und/oder der Erkrankung eines kongestiven angeborenen Herzversagens eines Säugers, einschließlich des Menschen gemäß der Erfindung erforderlich ist, hängt ab von der einzelnen Erkrankung, den Symptomen und der Schwere. Die Dosierung, die Verabreichungswege und die Häufigkeit der Dosierung werden am besten vom behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen anerkannte und wirksame Dosierungen betragen 15 mg bis 1000 mg und typischer 15 mg bis 80 mg. Solche Dosierungen werden einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, ein- bis dreimal am Tag oder so oft es die Wirksamkeit erfordert, verabreicht.
  • Zusätzlich können die hierin beschriebenen die Sekretion des Wachstumshormons stimulierenden Verbindungen an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, in Kombination mit anderen in der Technik bekannten die Wachstumshormonsekretion stimulierenden Verbindungen und oder mit einem geeigneten antiresorptives Knochenmittel oder Mittel zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose und/oder dem Verlust der Muskelstärke verabreicht werden. Geeignete antiresorptives Knochenmittel umfassen selektive Östrogenrezeptormodulatoren, Bisphosphonat, Calcitonin und therapeutische Hormonersatzmittel. Zusätzlich kann PTH in Kombination mit diesen die Wachstumshormonsekretion stimulierenden Mitteln verabreicht werden. Eine solche Kombinationstherapie kann gleichzeitig oder sequenziell verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 0,5 bis etwa 200 mg des Wirkstoffs enthält. Es ist jedoch verständlich, dass die verabreichte therapeutische Dosis von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der verabreichten Verbindung und des gewählten Verabreichungswegs und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, wie oral, rektal, transdermal, subkutan, topisch, intravenös, intramuskulär oder intranasal. Für alle Indikationen enthält eine typische Tagesdosis etwa 0,05 mg/kg bis etwa 20 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, idealerweise etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg. Für die topische Verabreichung beträgt jedoch eine typische Dosis etwa 1 bis etwa 500 mg Verbindung pro cm2 eines betroffenen Gewebes. Vorzugsweise beträgt die aufgetragene Menge der Verbindung etwa 30 bis etwa 300 mg/cm2, insbesondere etwa 50 bis etwa 200 mg/cm2 und vor allem etwa 60 bis etwa 100 mg/cm2.
  • Geeignete Dosierungsbereiche der Verbindungen der Formel 1 umfassen 0,01 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die die Verbindungen der Formel I–IV enthalten, werden im folgenden angegeben.
  • Die folgenden Formulierungen werden zum Zweck der Erläuterung angegeben und sollen nicht beschränkend wirken. Die gesamten Wirkstoffe umfassen in solchen Formulierungen 0,1 bis 99,9 Gewichtsprozent der Formulierung. Der Ausdruck "Wirkstoff" meint eine Verbindung der Formel I einschließlich unter anderem Verbindungen der Formeln II, III, IV und V.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff (Menge mg/ Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    mikrokristalline Cellulose 200,0
    kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
    Inhaltsstoff Gewicht%
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung g in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 120 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1.0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%) Mikrokristalline Cellulose (89%) 50 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmacksstoff und Farbstoff q. v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Das Arzneimittel, die Saccharose und das Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Kapseln, die jeweils 15 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 9
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 250,0 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Formulierung 10
  • Eine topische Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 1–10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssiges Paraffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist.
  • Formulierung 11
  • Sublinguale oder bukkale Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette
    Wirkstoff 10,0 mg
    Glycerin 210,5 mg
    Wasser 143,0 mg
    Natriumcitrat 4,5 mg
    Polyvinylalkohol 26,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
    Gesamt 410,0 mg
  • Das Glycerin, das Wasser, das Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und das Arzneimittel wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
  • Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"), Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln sind in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A , die hiermit eingeführt ist. Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist.
  • Indirekte Techniken, die allgemein bevorzugt sind, umfassen gewöhnlich die Formulierung der Zusammensetzungen, um für eine Arzneimittelfreisetzungsverzögerung durch die Umwandlung von hydrophilen Arzneimitteln in lipidlösliche Arzneimittel oder Prodrugs zu sorgen. Die Freisetzungsverzögerung wird im allgemeinen durch die Blockierung der Hydroxy-, Carbonyl-, Sulfat- und primären Amingruppen erreicht, die am Arzneimittel vorhanden sind, um das Arzneimittel lipidlöslicher und zugänglicher für den Transport über die Blut-Hirn-Schranke zu machen. Alternativ dazu kann die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln durch eine intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen können.
  • Die folgenden Beispiele und Präparationen erläutern die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren. Der Fachmann versteht, dass andere Syntheseschemata verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
  • Beispiel 1 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00250001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt.
  • 4-Chlorbenzylchlorid (30 g, 0,186 mol) und Na2SO3 (47 g, 2 Äquivalente) werden für mehrere Stunden in 150 l Wasser am Rückfluß erhitzt. Ein Phasentransfermittel wie Trioctylmethylammoniumchlorid kann wie in Tetrahedron Lett. 1984, 25(40), 4553–6 beschrieben, zugegeben werden. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit Ethylacetat extrahiert, die wässrige Phase wird verdampft und der Rückstand wird in Ethanol gelöst. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird konzentriert und der Feststoff wird bei 50°C unter Vakuum getrocknet. 4-Chlorphenylmethansulfonat (23,5 g, 55%, MS (EI): 205 [M]•+) wird erhalten. PCl3 (20 ml) wird auf 0°C gekühlt und 4-Chlorphenylmethansulfonat (15,9 g, 69,5 mmol) und PCl5 (20,3 g, 1,4 Äquivalente) werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat suspendiert und filtriert. Nach der Konzentration des Filtrats werden 12 g (75%) des kristallinen 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorids, wie dies unten gezeigt ist, erhalten.
    MS (EI): 125 [ClC6H4CH2]•+, 224 [M]•+.
  • Figure 00250002
  • Die Herstellung von N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlorphenylmethansulfonamid, wie oben gezeigt, wird wie in Pestic. Sci. 1993, 39, 185–192, ausgeführt. 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid (1,37 g, 6 mmol) und Ethinylcyclohexylamin (0,73 g, 6 mmol) werden in Tetrahydrofuran (10 ml) mit Triethylamin (0,9 ml, 6,6 mmol) für mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Eine Umkristallisation aus Ethanol ergibt 4-Chlorphenyl-N-(1-ethinylcyclohexyl)methansulfonamid (1,5 g, 80%) als Feststoff.
  • Diese Verbindung wird in Ethylenglycol (25 ml) suspendiert. 2 ml Wasser, 100 mg HgO und 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben und das Gemisch wird bei 175°C für 1 Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlor-phenylmethansulfonamid als Feststoff (1,5 g, 95%) eingedampft.
    MS (IS): 330 [MH]+.
  • Figure 00260001
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-chlorphenylmethansulfonamid (1,02 g, 3,1 mmol) wird in trockenem DMF (10 ml) unter Ar gelöst. NaH (60%, 2,2 Äquivalente) und Iodmethan (2 Äquivalente) werden zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt. Nach der Verdünnung mit Wasser wird die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 696 mg (69%) an 3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff konzentriert.
    MS (IS): 326 [MH]+.
  • Figure 00260002
  • 3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (0,63 g, 1,93 mmol) und N-Bromsuccinimid (1 Äquivalent) werden in 60 ml CCl4 mit einer katalytischen Menge an Benzoylperoxid für 3 Stunden bei 85°C gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid als Sirup eingedampft. Ohne weitere Reinigung wird das Produkt in Ethanol (100 ml) gelöst, Ethylamin (70%) Lösung in Wasser, (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentration wird der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie unten gezeigt, als Feststoff eingedampft.
    Ausbeute: 306 mg (43%)
    MS (IS): 369 [MH]+.
  • Figure 00270001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure (1,2 Äquivalente) in CH2Cl2 (15 ml) wird für 15 min mit Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (1,1 Äquivalente) gerührt, 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-aminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (306 mg, 0,83 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,1 M Zitronensäure und gesättigtem NaHCO3 gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl(methyl)-N-ethylamid, wie unten gezeigt (593 mg, 98%), als farbloses Öl eingedampft.
    MS (IS): 732 [MH]+.
  • Figure 00270002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid (593 mg, 0,81 mmol) wird in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in trockenen Ethylether (200 ml) gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (520 mg, 86%) als Feststoff getrocknet.
    MS (IS): 631 [MH]+.
    Smp. 95–120°C.
  • Beispiel 2 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxy-propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00280001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Zu N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-chlorphenyl)methansulfonamid (612 mg, 1,86 mmol) aus Beispiel 1 in trockenem DMF (6 ml) wird NaH (60%, 2,2 Äquivalente) unter Ar gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 120°C gerührt, Wasser wird zugegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit NaCl Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt 0,37 g (64%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff.
    MS (IS): 312 [MH]+.
  • Figure 00280002
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird unter Bildung von 4-Brommethyl-3-(4-chlor-phenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid bromiert und mit Ethylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, behandelt. 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird mit einer Ausbeute von 558 mg (74%)
    MS (IS): 355 [MH]+.
  • Figure 00290001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 930 mg, 83%.
    MS (IS) 617 [MH]+.
    Smp. 125–135°C.
  • Beispiel 3 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamidtrifluoracetat
    Figure 00290002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, das wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt wurde, (270 mg, 0,69 mmol) wird in Ethanol (30 ml) gelöst. Methylamin (70 Lösung in Wasser, 8 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 80 mg (34%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-methylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid als Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 341 [MH]+.
  • Figure 00300001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 120 mg, 91%.
    MS (IS): 603 [MH]+.
    Smp. 143–145°C.
  • Beispiel 4 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00300002
  • Die Titelverbindung wird, wie oben gezeigt durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure (1,2 Äquivalente) mit (3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie in Beispiel 2 beschrieben, und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Ausbeute: 68 mg, 60%.
    MS (IS): 626 [MH]+.
    Smp. 170–175°C.
  • Beispiel 5 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00310001
  • Die Titelverbindung wird, wie oben gezeigt durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure (1,2 Äquivalente) mit (3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie in Beispiel 2 beschrieben, und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Ausbeute: 78 mg, 70%.
    MS (IS): 615 [MH]+.
    Smp. 130–140°C.
  • Beispiel 6 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00310002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung aus 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, das wie in Beispiel 2 beschrieben synthetisiert wurde (154 mg, 0,40 mmol) und Kaliumphthalimid (2 Äquivalente) in DMF (15 ml) wird bei 80°C für 17 h gerührt, nach dem Kühlen auf Raumtemperatur mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 180 mg (100%) an 3-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 457 [MH]+.
  • Figure 00320001
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (159 mg, 0,35 mmol) und Ethylendiamin (4,5 ml) werden in trockenem n-Butanol (25 ml) gelöst und über Nacht bei 90°C gerührt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit NaCl Lösung und Wasser gewaschen und mit 0,5 N HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 77 mg (68%) an 4-Aminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie unten gezeigt, als Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 327 [MH]+.
  • Figure 00320002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den Verfahren von Beispiel 1 abgespalten.
    Ausbeute: 66 mg, 61%.
    MS (IS): 589 [MH]+.
    Smp. > 110°C (Zers.).
  • Beispiel 7 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00330001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Chlorphenyl-N-(1,1-diethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid und 1,1-Diethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,2 g, 69%. MS (IS): 318 [MH]+.
  • Figure 00330002
  • 5-(4-Chlorphenyl)-3,3-diethyl-2,4-dimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 580 mg, 100%.
    MS (IS): 336 [MNa]+, 314 [MH]+.
  • Figure 00330003
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-diethyl-2-methyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 257 mg, 39%.
    MS (IS): 357 [MH]+.
  • Figure 00340001
  • 2(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 258 mg, 50%.
    MS (IS): 719 [MH]+.
  • Figure 00340002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-diethyl-2-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid (258 mg, 0,36 mmol) in mit HCl (15 ml) gesättigtem Ethanol wird gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf ein Volumen von 3 ml konzentriert und in trockenen Diethylether (100 ml) gegossen. Die Titelverbindung wird, als Niederschlag, abfiltriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 95 mg, 43%.
    MS (IS): 619 [MH]+
    Smp. 111–118°C.
  • Beispiel 8 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00350001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Chlorphenyl-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylmethansulfonylchlorid und 1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,58 g, 30%.
    MS (ES): 290 [MH]+.
  • Figure 00350002
  • 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid, wie unten gezeigt, wird gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,78 g, 94%.
    MS (ES): 272 [MH]+.
  • Figure 00350003
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 670 mg, 53%.
    MS (ES): 315 [MH]+.
  • Figure 00360001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-isothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,0 g, 92%.
    MS (ES): 677 [MH]+.
  • Figure 00360002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, hergestellt. Ausbeute: 370 mg, 41%.
    MS (ES): 579 [MH]+.
    Smp. 107–113°C.
  • Beispiel 9 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl)ethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00370001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Zu einer Lösung aus Tetramethylethylendiamin (5 Äquivalente) in THF (60 ml) unter Ar werden bei –75°C sec-Butyllithium (5 Äquivalente, in Hexan) und N-tert-Butoxycarbonylethylmethylamin (5 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird für 7 h bei –75°C gerührt, 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (870 mg, 2,23 mmol) in THF (15 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Essigsäure und gesättigtem NaHCO3 wird die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst, für 2 h gerührt und nach der Neutralisation mit NaHCO3 mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Nach der Zugabe von Diethylether, wird 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-ethylamino)ethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, als weiße Kristalle erhalten.
    Ausbeute: 52 mg, 6,3%.
    MS (IS): 369 [MH]+.
  • Figure 00380001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 70 mg, 69%.
    MS (IS): 631 [MH]+.
    Smp. > 90°C (Zers.)
  • Beispiel 10 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00380002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-tert-Butylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-tert-Butylbenzylchlorid und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,23 g, 37%.
    MS (IS): 334 [MH]+.
  • Figure 00390001
  • 3-(4-tert-Butylphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 318 mg, 39%.
    MS (ES): 377 [MH]+.
  • Figure 00390002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 523 mg, 83%.
    MS (IS): 740 [MH]+.
  • Figure 00390003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 291 mg, 55%.
    MS (IS): 639 [MH]+.
    Smp. 234°C.
  • Beispiel 11 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-propylamidtrifluoracetat
    Figure 00400001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-tert-Chlorphenyl)-4-propylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Propylamin anstatt Methylamin hergestellt.
    Ausbeute: 720 mg, 57%.
    MS (IS): 369 [MH]+.
  • Figure 00400002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 80 mg, 70%.
    MS (IS): 631 [MH]+.
    Smp. 136–138°C.
  • Beispiel 12 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-butyl-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid-trifluoracetat
    Figure 00410001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Butylaminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Butylamin anstatt Methylamin hergestellt.
    Ausbeute: 76 mg, 51%.
    MS (IS): 383 [MH]+.
  • Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 65 mg, 56%.
    MS (IS): 645 [MH]+.
    Smp. 145–147°C.
  • Beispiel 13 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-benzyl-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid-trifluoracetat
    Figure 00420001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00420002
  • 4-Benzylaminomethyl-3-(4-chlorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies oben gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Benzylamin anstatt Methylamin hergestellt.
    Ausbeute: 86 mg, 53%.
    MS (IS): 467 [MH]+.
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 23 mg, 20%.
    MS (IS): 679 [MH]+.
    Smp. 124–128°C.
  • Beispiel 14 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid-trifluoracetat
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wird durch Kupplung von 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure (1,2 Äquivalente) mit 3-(4-Chlorphenyl)-4-methylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (Beispiel 3) und nachfolgende Schutzgruppenabspaltung gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Ausbeute: 100 mg, 91%.
    MS (IS): 601 [MH]+.
    Smp. 120–123°C.
  • Beispiel 15 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
    Figure 00430002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid wird aus Phenylmethansulfonylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 6 g, 73%.
    MS (IS): 296 [MH]+.
  • Figure 00440001
  • 1,4-Dimethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 2,08 g, 99%.
    MS (IS): 292 [MH]+.
  • Figure 00440002
  • 4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,2 g, 50%.
    MS (IS): 325 [MH]+.
  • Figure 00440003
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amin, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 640 mg, 98%.
    MS (IS): 697 [MH]+.
  • Figure 00450001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,2 g, 50%.
    MS (IS): 597 [MH]+.
    Smp. > 106°C (Zers.).
  • Beispiel 16 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
    Figure 00450002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid, hergestellt in Beispiel 15, gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,7 g, 70%.
    MS (IS): 278 [MH]+.
  • Figure 00460001
  • 4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 440 mg, 22%.
    MS (IS): 321 [MH]+.
  • Figure 00460002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 900 mg, 96%.
    MS (IS): 683 [MH]+.
  • Figure 00460003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 450 mg, 55%.
    MS (IS): 583 [MH]+.
    Smp. > 94°C (Zers.).
  • Beispiel 17 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00470001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-3-chlorphenylmethansulfonamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 0,77 g, 35%.
    MS (IS): 330 [MH]+.
  • Figure 00470002
  • 3-(3-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 0,7 g, 94%.
    MS (IS): 326 [MH]+.
  • Figure 00470003
  • 3-(3-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 230 mg, 31%.
    MS (IS): 369 [MH]+.
  • Figure 00480001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 430 mg, 98%.
    MS (IS): 731 [MH]+.
  • Figure 00480002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 340 mg, 89%.
    MS (IS): 631 [MH)+.
    Smp. > 128°C (Zers.).
  • Beispiel 18 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00490001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-2-chlorphenylmethansulfonamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,67 g, 35%.
    MS (IS): 330 [MH]+.
  • Figure 00490002
  • 3-(2-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 630 mg, 39%.
    MS (IS): 326 [MH]+.
  • Figure 00490003
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 230 mg, 30%.
    MS (IS): 369 [MH]+.
  • Figure 00500001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 430 mg, 98%.
    MS (IS): 731 [MH]+.
  • Figure 00500002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 310 mg, 81%.
    MS (IS): 631 [MH]+.
    Smp. > 130°C (Zers.).
  • Beispiel 19 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
    Figure 00510001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-trifluormethylphenyl)methansulfonamid wird aus 4-Trifluormethylbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,38 g, 33%.
    MS (IS): 364 [MH]+.
  • Figure 00510002
  • 1,4-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,3 g, 97%.
    MS (IS): 360 [MH]+.
  • Figure 00510003
  • 4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 630 mg, 42%.
    MS (IS): 403 [MH]+.
  • Figure 00520001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 330 mg, 96%.
    MS (IS): 765 [MH]+.
  • Figure 00520002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 160 mg, 56%.
    MS (IS): 665 [MH]+.
    Smp. > 110°C (Zers.).
  • Beispiel 20 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
    Figure 00530001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-(4-nitrophenyl)methansulfonamid wird aus 4-Nitrobenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,8 g, 52%.
    MS (IS): 341 [MH]+.
  • Figure 00530002
  • 1,4-Dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 750 mg, 50%.
    MS (IS): 337 [MH]+.
  • Figure 00530003
  • 4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 300 mg, 36%.
    MS (IS): 380 [MH]+.
  • Figure 00540001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 230 mg, 41%.
    MS (IS): 742 [MH]+.
  • Figure 00540002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 160 mg, 76%.
    MS (IS): 642 [MH]+.
    Smp. 131–135°C (Zers.).
  • Beispiel 21 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00550001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Brombenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 232 mg, 48%.
    MS (IS): 434 [MH]+.
  • Figure 00550002
  • 3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 125 mg, 59%.
    MS (IS): 399 [MH]+.
  • Figure 00550003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1–7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 140 mg, 72%.
    MS (IS): 661 [MH]+.
    Smp. > 140°C (Zers.).
  • Beispiel 22 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-2,2-dioxo-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00560001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Trifluormethylbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,59 g, 47%.
    MS (IS): 424 [MH]+.
  • Figure 00560002
  • 4-Ethylaminomethyl-3-3-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 389 mg, 27%.
    MS (IS): 389 [MH]+.
  • Figure 00570001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 400 mg, 63%.
    MS (IS): 651 [MH]+.
    Smp. > 105°C (Zers.).
  • Beispiel 23 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00570002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid ergibt ein Gemisch aus 4-Brommethyl-3-4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid und 3-(4-Brommethylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid. Das rohe Gemisch (400 mg) wird in Ethanol (10 ml) gelöst und Ethylamin (70% in Wasser, 5 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die zwei Produkte werden durch Säulenchromatographie (CH2Cl2/Aceton 9 : 1) getrennt und die Titelverbindung [4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid] wird als weiße Kristalle isoliert.
    Ausbeute: 80 mg, 24%.
    MS (IS): 334 [MH]+.
  • Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 70 mg, 41%.
    MS (IS): 597 [MH]+.
    Smp. > 90°C (Zers.).
  • Beispiel 24 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(4-(4-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-3-yl)phenylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00580002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Ethylaminomethylphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird als zweite Fraktion aus der Säulenchromatographie in dem in Beispiel 23 beschriebenen Experiment isoliert.
    Ausbeute: 80 mg, 24%.
    MS IS: 334 MH+.
  • Figure 00580003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1–7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 90 mg, 53%.
    MS (IS): 597 [MH]+.
    Smp. 90–100°C (Zers.).
  • Beispiel 25 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-ethyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00590001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 1-Ethyl-4-methyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus N-(1-Acetylcyclohexyl)phenylmethansulfonamid (Beispiel 15) gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Iodethan an Stelle von Iodmethan hergestellt.
    Ausbeute: 1,56 g, 75%.
    MS (IS): 306 [MH]+.
  • Figure 00590002
  • 1-Ethyl-4-ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 150 mg, 6%.
    MS (IS): 349 [MH]+.
  • Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 150 mg, 52%.
    MS (IS): 611 [MH]+.
    Smp. > 90°C (Zers.).
  • Beispiel 26 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00600002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-3-phenoxyphenylmethansulfonamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Phenoxybenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,57 g, 18%.
    MS (IS): 388 [MH]+.
  • Figure 00600003
  • 4-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 0,35 g, 37%.
    MS (IS): 370 [MH]+.
  • Figure 00610001
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 120 mg, 30%.
    MS (IS): 413 [MH]+.
  • Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 15 mg, 7%.
    MS (IS): 675 [MH]+.
    Smp. 79°C.
  • Beispiel 27 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00620001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(3-Bromphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird aus 3-Brombenzylbromid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 680 mg, 72%.
    MS (IS): 357 [MH]+.
  • Figure 00620002
  • 3-(3-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 95 mg, 13%.
    MS (IS): 399 [MH]+.
  • Figure 00620003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt und von den Schutzgruppen befreit.
    Ausbeute: 150 mg, 81%, MS (IS): 663 [MH]+, Smp. 140–147°C.
  • Beispiel 28 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00630001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid (Beispiel 16) hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 670 mg, 90%.
    MS (IS): 582 [MH]+.
    Smp. 95–110°C.
  • Beispiel 29 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00630002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Fluorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 2,0 g, 76%.
    MS (IS): 296 [MH]+.
  • Figure 00640001
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 670 mg, 30%.
    MS (IS): 339 [MH]+.
  • Figure 00640002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 510 mg, 71%.
    MS (IS): 701 [MH]+.
  • Figure 00640003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 400 mg, 79%.
    MS (IS): 601 [MH]+.
  • Beispiel 30 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wird aus 4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid und 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-5-phenylpentansäure hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 340 mg, 53%.
    MS (IS): 599 [MH]+.
  • Beispiel 31 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00650002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorbenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 710 mg, 24%.
    MS (IS): 312 [MH]+.
  • Figure 00660001
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 390 mg, 51%.
    MS (IS): 341 [MH]+.
  • Figure 00660002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 700 mg, 88%.
    MS (IS): 717 [MH]+.
  • Figure 00660003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 460 mg, 66%.
    MS (IS): 617 [MH]+.
  • Beispiel 32 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00670001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Biphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylmethylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 450 mg, 4%.
    MS (IS): 354 [MH]+.
  • Figure 00670002
  • 3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 180 mg, 37%.
    MS (IS): 397 [MH]+.
  • Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 133 mg, 52%.
    MS (IS): 659 [MH]+.
  • Beispiel 33 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00680002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(2-Bromphenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Brombenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Cyclisierung wird in Gegenwart von 1 Äquivalent an 3,4-Dimethoxybenzylbromid ausgeführt. Der Dimethoxybenzylrest wird durch Rühren über Nacht mit 2 Äquivalenten DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon) in CH2Cl2/H2O 20 : 1 abgespalten. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und auf einer Silicasäule (Toluol) gereinigt.
  • Eine Umkristallisation aus Ethanol/Hexan ergibt die gewünschte Verbindung.
    Ausbeute: 1,04 g, 15%.
    MS (IS): 356 [MH]+.
  • Figure 00690001
  • 3-(2-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 870 mg, 79%.
    MS (IS): 399 [MH]+.
  • Figure 00690002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 620 mg, 80%.
    MS (IS): 663 [MH]+.
    Smp. 145–150°C.
  • Beispiel 34 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00690003
  • Die Titelverbindung wird aus 3-(2-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid und 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-5-phenylpentansäure hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 615 mg, 80%.
    MS (IS): 661 [MH]+.
    Smp. 135–140°C.
  • Beispiel 35 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-cyanophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00700001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Cyanophenyl)-4-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Cyanobenzylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,74 g, 44%.
    MS (IS): 303 [MH]+.
  • Figure 00700002
  • 3-(4-Cyanophenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 330 mg, 19%.
    MS (IS): 346 [MH]+.
  • Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 109 mg, 47%.
    MS (IS): 609 [MH]+.
  • Beispiel 36 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-carbamoylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00710002
  • Die Titelverbindung wird durch Kupplung von 3-(4-Cyanophenyl)-4-ethylaminomethyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid mit 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino-3-(phenylmethoxy)propansäure gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und nachfolgende Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan (1 : 1) wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/Aceton 95 : 5) und durch HPLC (ODS, Acetonitril/Wasser Gradient) gereinigt.
    Ausbeute: 3,9 mg, 1,7%.
    MS (IS): 627 [MH]+.
  • Beispiel 37 2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-yl-methyl)-ethyl-carbamoyl]-ethyl}-2-methyl-propionamidhydrochlorid
    Figure 00720001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Zu einer Lösung aus Methyl-N-amylethinylcarbinylamin, 4,0 g (48,0 mmol, wie in JACS, 75, 1653 (1954) beschrieben) in 120 ml Dichlormethan bei 0°C werden 8,0 ml (52,8 mmol) an 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en gegeben. Nach dem Rühren für 10 min werden 9,2 g (48,0 mmol) an Alpha-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 0°C gerührt und zur Trockne konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wird auf pH = 2,0 mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 9,32 g (80%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als klares Öl zur Trockne konzentriert, das sich während dem Stehen verfestigt.
    1H NMR stimmt mit der gezeigten Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 236 (M – 1).
    Analyse berechnet für C12H15NO2S: C 60,73, H 6,37, N 5,90. Gefunden: C 60,46, H 6,15, N 6,02.
  • Figure 00720002
  • Zu einer Lösung aus N-(1,1-Dimethyl-prop-2-inyl)-C-phenyl-methansulfonamid, 1,0 g (4,2 mmol) in 15 ml Ethylenglycol werden 0,1 g Quecksilberoxid (gelb), 1 ml Wasser und 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 170°C für 1 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 0,9 g (84%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 256,2 (M + 1).
    Analyse berechnet für C12H17NO3S × 0,3H2O: C 55,28, H 6,80, N 5,37. Gefunden: C 55,20, H 6,52, N 5,55.
  • N-(1,1-Dimethyl-2-oxo-propyl)-C-phenyl-methansulfonamid
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung aus N-(1,1-Dimethyl-2-oxo-propyl)-C-phenyl-methansulfonamid, 6,72 g, (26,0 mmol) in 100 ml Dimethylformamid werden 2,2 g (54,6 mmol) Natriumhydrid gegeben Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C für 24 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und mit 1 N HCl auf pH = 3,0 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf Silica unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter Bildung von 5,0 g (81%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff, chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 238,0 (M + 1).
    Analyse berechnet für C12H15NO2S × 0,03CHCl3: C 59,98, H 6,29, N 5,81. Gefunden: C 60,13, H 6,36, N 5,72.
  • 3,3,4-Trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid
    Figure 00730002
  • Zu einer Lösung aus 3,3,4-Trimethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid, 1,3 g (5,5 mmol) in 130 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,46 g (8,25 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,1 g an 2,2'-Azobis(2-methyl-propionitril) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß für 4 h erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in 60 ml absolutem Ethanol werden 3,6 ml (55,0 mmol) Ethylamin (70% Lösung in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel mit Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 0,59 g (38%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbraunes Öl gereinigt.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 281,1 (M + 1).
  • (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin
    Figure 00740001
  • Zu einer Lösung aus (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin, 0,3 g (0,79 mmol) in 8 ml Tetrahydrofuran werden 0,22 g (0,79 mmol) 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-(phenylmethoxy)propionsäure, 0,12 g (0,87 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0,18 g (0,87 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach dem Rühren für 24 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgeschlämmt und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 3% Methanol/ Chloroform als Eluent unter Bildung von 0,36 g (72%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Schaum, chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 641,3 (M – 1).
    Analyse berechnet für C33H46N4O7S: C 61,66, H 7,21, N 8,72. Gefunden: C 61,38, H 7,17, N 8,89.
  • (1-{2-Benzyloxy-1-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00740002
  • Eine Lösung aus 0,3 g (0,47 mmol) an (1-{2-Benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]ethylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester in 10 ml Essigsäure, die mit HCl Gas gesättigt ist, wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt, und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und dreimal zur Trockne konzentriert um die Essigsäure azeotrop zu entfernen. Der Rückstand wird in Ether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,2 g (69%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff filtriert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 543,3 (M + 1).
    Analyse berechnet für C28H38N4O5S × 1,4 HCl: C 56,64, H 6,69, N 9,44. Gefunden: C 56,40, H 6,74, N 9,36.
  • Beispiel 38 2-(2-Amino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung aus (3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamin, 0,55 g (2,0 mmol) wie in Beispiel 37 beschrieben, in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,74 g (2,0 mmol) an 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure und 0,46 g (2,2 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid vereinigt. Nach dem Rühren für 24 h wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgeschlämmt und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 4% Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 1,05 g (82%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Schaum chromatographiert.
    1Η NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ιonenspray) 639,2 (M – 1).
    Analyse berechnet für C34H48N4O6S: C 63,72, H 7,55, N 8,74. Gefunden: C 63,38, H 7,51, N 8,92.
  • 1-{1-[(3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]-4-phenyl-butylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00760001
  • Eine Lösung aus 1-{1-[(3,3-Dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethyl-carbamoyl]-4-phenyl-butylcarbamoyl}-1-methyl-ethyl)carbaminsäure-tert-butylester, 1,02 g (1,6 mmol) in 10 ml Essigsäure, die mit HCl Gas gesättigt ist, wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und dreimal zur Trockne konzentriert, um die Essigsäure azeotrop zu entfernen. Der Rückstand wird in Ether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,47 g (52%) des Titelprodukts als weißer Feststoff filtriert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 541,5 (M + 1).
    Analyse berechnet für C29H40N4O4S × 1,2 HCl: C 59,59, H 7,10, N 9,59. Gefunden: C 59,93, H 7,03, N 9,23.
  • Beispiel 39 2-(2-Amino-2-methyl-propionylamino)-5-phenyl-pentansäure-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)-ethylamidhydrochlorid
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung aus Natrium-(p-chlor-O-toluol)sulfonsäurenatriumsalz (wie hierin beschrieben hergestellt), 8,9 g (39,0 mmol) in 20 ml Phosphor(V)oxidchlorid bei 0°C werden 11,5 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt, für 48 h gerührt und zur Trockne konzentriert.
  • Zu einer Lösung aus Methyl-n-amylethinylcarbinylamid, 3,23 g (39,0 mmol, wie in JACS, 75, 1653 (1954) beschrieben) in 50 ml Dichlormethan bei 0°C werden 6,41 ml (42,9 mmol) an 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en gegeben. Nach dem Rühren für 10 min werden 8,8 g (39,0 mmol) des obigen Rückstands in 70 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h bei 0°C gerührt und zur Trockne konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wird auf pH = 2,0 mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 6,15 g (58%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 270,3 (M – 1).
    Analyse berechnet für C12H14ClNO2S: C 53,04, H 6,19, N 5,15. Gefunden: C 52,54, H 5,19, N 4,93.
  • C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)-methansulfonamid
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung aus C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-prop-2-inyl)methansulfonamid, 5,88 g (22,0 mmol) in 40 ml Ethylenglycol werden 0,3 g Quecksilberoxid (gelb), 4 ml Wasser und 6 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 170°C für 80 min erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter Bildung von 4,31 g (68%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 288,0 (M – 1).
    Analyse berechnet für C12H16ClN3S: C 49,74, H 5,56, N 4,83. Gefunden: C 49,59, H 5,50, N 4,73.
  • C-(4-Chlorphenyl-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)-methansulfonamid
    Figure 00770002
  • Zu einer Lösung aus C-(4-Chlorphenyl)-N-(1,1-dimethyl-2-oxo-propyl)methansulfonamid, 4,2 g (15,0 mmol) in 60 ml Dimethylformamid werden 1,3 g (31,5 mmol) Natriumhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C für 24 h erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und zur Trockne kon zentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und auf pH = 3,0 mit 1 N HCl angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird über Silica unter Verwendung von Chloroform als Eluent unter Bildung von 3,27 g (80%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbrauner Feststoff chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 270,3 (M – 1).
    Analyse berechnet für C12H14ClNO2S: C 53,04, H 5,19, N 5,15. Gefunden: C 52,72, H 5,18, N 4,98.
  • 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydroisothiazol-1,1-dioxid
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung aus 5-(4-Chlorphenyl)-3,3,4-trimethyl-2,3-dihydro-isothiazol-1,1-dioxid, 1,5 g (5,5 mmol) in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,5 g (8,25 mmol) N-Bromsuccinimid und 0,13 g 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß für 4 h erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Chloroform wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in 75 ml absolutem Ethanol werden 3,6 ml (55,0 mmol) Ethylamin (70% Lösung in Wasser) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel mit Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 0,21 g (12%) des gewünschten Produkts, wie dies unten gezeigt ist, als hellbraunes Öl gereinigt.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 313,0 (M – 1).
    Analyse berechnet für C14H19ClN2O2S × 0,1CHCl3: C 51,83, H 5,89, N 8,57. Gefunden: C 51,58, H 6,38, N 8,04.
  • [5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylamin
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung aus [5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1Η-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylamin, 0,2 g (0,63 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,24 g (0,63 mmol) an 368979, 0,1 g (0,69 mmol) an 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0,14 g (0,69 mmol) an 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Nach 24 h Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgeschlämmt und Wasser wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol/Chloroform als Eluent unter Bildung von 0,3 g (70%) der gewünschten Verbindung als hellbrauner Schaum chromatographiert.
    1Η NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ιonenspray) 675,7 (M + 1).
  • [1-(1-{[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1Η-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}-4-phenyl-butylcarbamoyl)-1-methylethyl]carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00790001
  • Eine Lösung aus 0,3 g (0,45 mmol) an [1-(1-{[5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}4-phenyl-butylcarbamoyl)-1-methylethyl]carbaminsäure-tert-butylester in 10 ml Essigsäure die mit HCl Gas gesättigt ist, wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und dreimal zur Trockne konzentriert um die Essigsäure azeotrop zu entfernen. Der Rückstand wird in Ether aufgeschlämmt und unter Bildung von 0,24 g (89%) des Titelprodukts als weißer Feststoff filtriert.
    1H NMR stimmt mit der Struktur überein.
    MS (Ionenspray) 573,3 (M – 1).
    Analyse berechnet für C29H39N4O4S × 1,6HCl: C 54,98, H 6,46, N 8,84. Gefunden: C 54,82, H 6,21, N 8,66.
  • Beispiel 39B 2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethyl-carbamoyl}-ethyl)-2-methyl-propionamidhydrochlorid
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Das Zwischenprodukt, [5-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylamin (0,55 g, 1,6 mmol) wird mit 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat (0,22 g, 1,6 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,33 g, 1,6 mmol) und 3-Benzyloxy-2-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)propionsäure (0,61 g, 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran vereinigt und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und das Gemisch wird filtriert. Eine Konzentration des Filtrats und Chromatographie des Rückstands über Silica (Methanol/Chloroform) führt zur Rückgewinnung von 1,0 g (92%) des ziemlich reinen Produkts als nicht ganz weißer Feststoff.
    MS (ES): (M + 1) 677,4 m/z.
  • Figure 00800002
  • Die Verbindung von oben, [1-(2-Benzyloxy-1-{[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl]-ethylcarbamoyl}ethylcarbamoyl)-1-methyl-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (1,00 g, 1,48 mmol) wird in Dichlormethan (30 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat behandelt. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration ergibt den Rückstand, der über Silica (Methanol/Chloroform) unter Bildung des Amins chromatographiert wird. Dieses Amin wird in einer minimalen Menge Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuß an Ether/Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Konzentration und Trocknung ergibt 0,37 g (41%) des gewünschten Hydrochloridsalzes als weißen Feststoff.
    Analyse berechnet für C28H3ClN4O5S × 1,1HCl: C 54,49, H 6,22, N 9,38. Gefunden: C 54,17, H 6,16, N 9,38.
    Smp. 107–113°C.
    MS (ES) (M + 1)+ 579,4 m/z. Beispiele 40 und 41 2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methyl-propionamidhydrochlorid
    Figure 00810001
    und
  • 2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenyl-pentansäure-(2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethyl-amidhydrochlorid
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindungen, wie oben gezeigt, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00810003
  • 1-Amino-1-cyclopentan-carbonsäure (5,00 g, 38,8 mmol) wird in Methanol (100 ml) gelöst und dann wird Thionylchlorid (9,25 g, 77,7 mmol) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird in Ethylether behandelt, filtriert und unter Bildung von 6,78 g (97%) des Aminoesterhydrochlorids als weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS (M + 1) 144,2.
  • Figure 00820001
  • Das Aminoesterhydrochlorid (2,00 g, 11,2 mmol) wird mit Triethylamin (3,90 ml, 28,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (kat. 20 mg) in Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur vereinigt. Dann wird α-Toluolsulfonylchlorid (2,12 g, 11,2 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige 1 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) wird dann zugegeben und die wässrige Phase wird mit 3 × 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der über Silica (Chloroform/Methanol) unter Bildung von 2,40 g (72%) des gewünschten Produkts als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert wird.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (m + 1)+ 298,4.
    Analyse berechnet für C14H19NO4S: C 56,55, H 6,44, N 4,71. Gefunden: C 56,28, H 6,46, N 4,69.
  • Figure 00820002
  • Der Ester von oben (5,50 g, 18,5 mmol) wird mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (60 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) vereinigt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 N) wird zugegeben, bis das wässrige Gemisch einen pH von 2,0–2,5 erreicht und die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Eine Konzentration der Extrakte und Trocknen des entstehenden Feststoffs ergibt 4,90 g (94%) der gewünschten Säure. Eine analytische Probe wird durch Chromatographie über Silica (5–10% Methanol/Chloroform) erhalten.
    ESMS: (M – 1)+ 282,2.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    Analyse berechnet für C13H17NO4S: C 55,11, H 6,05, N 4,94. Gefunden: C 55,00, H 6,00, N 4,92.
  • Figure 00820003
  • Die Säure von oben (2,00 g, 7,0 mmol) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst und das Gemisch wird auf –70°C (Trockeneis/Acetonbad) unter Stickstoff gekühlt. Dann wird Methyllithium (25,24 ml, 1,4 M in Ethylether) mittels einer Spritze zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden gerührt, während dem langsamen Erwärmen auf beinahe Raumtemperatur. Die Reaktion wird dann in einem gerührten Gemisch aus Eis/1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure gestoppt und das wäss rige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert und der entstehende Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung von 1,30 g (65%) des gewünschten Ketons als weißen Feststoff ergibt.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 282,2.
    Analyse berechnet für C14H19NO3S: C 59,76, H 6,81, N 4,98. Gefunden: C 59,56, H 6,62, N 4,79.
  • Figure 00830001
  • Das Keton (1,50 g, 5,3 mmol) wird in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst und dann wird Natriumhydrid (60%, 0,53 g, 13,25 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 90°C über Nacht erhitzt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung des gewünschten Produkts, 1,15 g (82%), als weißen Feststoff ergibt.
    ESMS: (M + 1)+ 264,2.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
  • Figure 00830002
  • Das Produkt von oben (1,00 g, 3,8 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) aufgeschlämmt und N-Bromsuccinimid (1,01 g, 5,7 mmol) und 2,2'-Azobis-(2-methyl)propionitril (0,05 g, kat.) werden zugegeben. Dieses Gemisch wird am Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, wonach die Reaktion auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Dichlormethan verdünnt wird. Das organische Gemisch wird mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration ergibt einen Rückstand, der in Ethanol (30 ml) aufgenommen wird, gefolgt von der Zugabe von Ethylamin (70%, 2,5 ml) und dieses Gemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung von 0,75 g (64%) des gewünschten Produkts als gelber Feststoff ergibt.
    ESMS: (M + 1)+ 307,2.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
  • Figure 00840001
  • Das Amin von oben (0,70 g, 2,29 mmol) wird mit
    Figure 00840002
    (0,87 g, 2,29 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,31 g, 2,29 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,47 g, 2,29 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) vereinigt und das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung des gewünschten Produkts, 1,40 g (91%), als nicht ganz weinen Schaum ergibt.
    ESMS: (M + 1)+ 669,4.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    Analyse berechnet für C35H48N4O7S: C 62,85, H 7,23, N 8,38. Gefunden: C 62,58, H 7,23, N 8,67.
  • Figure 00840003
  • Das BOC geschützt Derivat von oben (0,80 g, 1,20 mmol) wird zu einer Lösung aus Essigsäure, die mit HCl Gas (10 ml) gesättigt ist, gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff wird in Diethylether aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von 0,57 g (78%) des HCl Salzes als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 569,4, 570,5.
    Analyse berechnet für C30H41N4O5SCl: C 59,54, H 6,83, N 9,26. Gefunden: C 59,26, H 6,85, N 9,25.
  • Figure 00850001
  • Das Amin von oben (0,30 g, 0,98 mmol) wird mit
    Figure 00850002
    (0,37 g, 0,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,13 g, 0,98 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,20 g, 0,98 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) vereinigt und das Gemisch wird über das Wochenende bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser Rückstand wird über Silica (Chloroform / Methanol) chromatographiert, was die Isolierung des gewünschten Produkts, 0,12 g (65%), ergibt.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 667,4.
  • Figure 00850003
  • Das BOC geschützte Derivat von oben (0,12 g, 0,18 mmol) wird zu einer Lösung aus Essigsäure, die mit HCl Gas (2,0 ml) gesättigt ist, gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff wird in Diethylether aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von 0,07 g (67%) des HCl Salzes als hellbrauner Feststoff getrocknet.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 567,5, 568,5.
    Analyse berechnet für C31H41N4O4S × 2,5HCl: C 56,59, H 6,82, N 8,52. Gefunden: C 56,76, H 6,63, N 9,65.
  • Beispiel 42 2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2λ6-thia-1-aza-spiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethyl-carbamoyl}ethyl)-2-methyl-propionamidhydrochlorid
    Figure 00860001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00860002
  • Das Aminoesterhydrochlorid (2,50 g, 14,0 mmol) (wie vorher beschrieben) wird mit Triethylamin (9,0 ml, 64,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (kat. 50 mg) in Dichlormethan (75 ml) bei Raumtemperatur vereinigt. Dann wird 4-Chlor-α-toluol-sulfonylchlorid (wie vorher beschrieben) (3,00 g, 13,4 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird dann zugegeben und der pH der wässrigen Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird dann mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) unter Bildung von 2,00 g (45%) des gewünschten Produkts als hellgelber Feststoff chromatographiert.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (m – 1)– 330,1, 331,2.
    Analyse berechnet für C14H18NO4SCl: C 50,68, H 5,47, N 4,22. Gefunden. C 50,14, H 5,50, N 4,21.
  • Figure 00860003
  • Der Ester von oben (1,90 g, 5,74 mmol) wird mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid (40 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) vereinigt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Hydrolyse vollständig ist. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (5 N) wird zugegeben, bis das wässrige Gemisch einen pH von 2,0 erreicht und die wässrige Phase wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in Diethylether behandelt, filtriert und unter Bildung von 1,75 g (97%) der gewünschten Säure als weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 316,0, 317,1.
    Analyse berechnet für C13H16NO4SCl: C 49,13, H 5,08, N 4,41. Gefunden: C 49,16, H 5,01, N 4,20.
  • Figure 00870001
  • Die Säure von oben (2,90 g, 9,2 mmol) wird in wasserfreiem Dimethoxyethan (75 ml) gelöst und das Gemisch wird auf –60°C (Trockeneis/Acetonbad) unter Stickstoff gekühlt. Dann wird Methyllithium (32,7 ml, 1,4 M in Ethylester) mittels einer Spritze zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 4,5 Stunden, während dem Erwärmen auf nahe 0°C, gerührt. Die Reaktion wird dann in einem gerührten Gemisch aus Eis/1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure gestoppt und das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert und der entstehende Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung von 2,30 g (79%) des gewünschten Ketons als weißer Feststoff ergibt.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 316,1.
    Analyse berechnet für C14H18NO3SCl: C 53,24, H 5,74, N 4,43. Gefunden: C 52,50, H 5,48, N 4,29.
  • Figure 00870002
  • Das Keton (2,50 g, 7,94 mmol) wird in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst und dann wird Natriumhydrid (60%, 0,70 g, 17,4 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 100°C erhitzt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Dieser Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung des gewünschten Produkts, 2,00 g (84%) als weißen Feststoff ergibt.
    ESMS: (M + 1)+ 298,4.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    Analyse berechnet für C14H16NO2SCl: C 56,46, H 5,41, N 4,70. Gefunden: C 56,17, H 5,32, N 4,69.
  • Figure 00880001
  • Das Produkt von oben (1,80 g, 6,1 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) und N-Bromsuccinimid (1,62 g, 9,1 mmol) aufgeschlämmt und 2,2'-Azobis(2-methyl)propionitril (0,05 g, kat.) wird zugegeben. Dieses Gemisch wird am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, wonach die Reaktion auf Umgebungstemperatur gekühlt wird und mit Dichlormethan verdünnt wird. Das organische Gemisch wird mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration ergibt einen Rückstand, der in Ethanol (40 ml) aufgenommen wird, gefolgt von der Zugabe von Ethylamin (70%, 4,0 ml) und dieses Gemisch kann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wird dann konzentriert und der Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was die Isolierung von 0,36 g (17%) des gewünschten Produkts erlaubt.
    ESMS: (M + 1)+ 341,1, 343,0.
  • Figure 00880002
  • Das Amin von oben (0,35 g, 1,03 mmol) wird vereinigt mit
    Figure 00880003
    (0,39 g, 1,03 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,14 g, 1,03 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,21 g, 1,03 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) und das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dieser Rückstand wird über Silica (Chloroform/Methanol) chromatographiert, was eine Isolierung des gewünschten Produkts, 0,21 g (29%), ergibt.
    ESMS: (M + 1)+ 703,5.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
  • Figure 00890001
  • Das BOC geschützte Derivat von oben (0,20 g, 0,28 mmol) wird zu einer Lösung aus mit HCl Gas (5 ml) gesättigter Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch im Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird zweimal aus Toluol konzentriert und der entstehende helle Feststoff wird in Diethylether aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von 0,08 g (45%) des HCl Salzes als hellbrauner Feststoff getrocknet.
    1H NMR stimmt mit dem Produkt überein.
    ESMS: (M + 1)+ 603,2, 604,4.
    Analyse berechnet für C30H40N4O5SCl2: C 56,33, H 6,30, N 8,76. Gefunden: C 53,55, H 6,03, N 8,85.
  • Beispiel 43 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00890002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Methoxyphenylessigsäure (739 mg, 4,44 mmol) wird in THF (18 ml) gelöst und Triethylamin (0,9 ml) und Tetramethylbenzotriazolylharnstoff (1,42 g, 4,42 mmol) werden zugegeben. Nach dem Rühren für 10 min wird 1-Ethinyl-1-cyclo-hexylamin (300 μl, 2,22 mmol) zugegeben und das Gemisch wird für 90 min bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser, verdünnter HCl und gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das Produkt wird aus EtOH unter Bildung von 485 mg (81%) eines weißen festen N-(1-Ethinylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamids, wie dies unten gezeigt ist, umkristallisiert.
    MS (IS): 272 [MH]+.
  • Figure 00900001
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid wird gemäß dem in Pestic. Sci. 1993, 39, 185–192, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 477 mg, 92%
    MS (IS): 290 [MH]+.
  • Figure 00900002
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid (460 mg, 1,59 mmol) wird in Acetonitril (60 ml) und Dichlormethan (10 ml) unter Argon gelöst und NaH (60%, 2,4 Äquivalente) wird in Portionen zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Wasser wird zugegeben und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Umkristallisation aus EtOH ergibt das Produkt (397 mg, 92%) als weißen Feststoff. 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird erhalten.
    MS (IS): 272 [MH]+.
  • Figure 00900003
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (200 mg, 0,76 mmol) und N-Bromsuccinimid (1 Äquivalent) werden in 20 ml CCl4 mit einer katalytischen Menge Benzoylperoxid für 3 h bei 85°C gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Eine Umkristallisation aus Ethanol ergibt das Produkt (250 mg, 97%) als weißes festes 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist.
    MS (IS): 350 [MH]+.
  • Figure 00910001
  • 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (250 mg, 0,71 mmol) wird in Ethanol (15 ml) und Ethylamin (70% Lösung in Wasser, 2 ml) gelöst und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und einer Extraktion mit CH2Cl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 0,22 g (98%) an 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 315 [MH]+.
  • Figure 00910002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 127 mg, 60%.
    MS (IS): 677 [MH]+.
  • Figure 00910003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 87 mg, 80%.
    MS (IS): 599 [MNa]+, 577 [MH]+.
    Smp. 132°C.
  • Beispiel 44 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidhydrochlorid
    Figure 00920001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-4-methoxyphenylacetamid (aus Beispiel 10) (1,66 g, 6,10 mmol) wird in Acetonitril (200 ml) und Dichlormethan (30 ml) unter Argon gelöst und NaH (60%, 2,4 Äquivalente) und Iodmethan (1,3 Äquivalente) werden in Portionen zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, Wasser wird zugegeben und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Umkristallisation aus EtOH ergibt 3-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (1,08 g, 62%), wie dies unten gezeigt ist, als weißen Feststoff.
    MS (IS): 286 [MH]+.
  • Figure 00920002
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (881 mg, 3,09 mmol) und N-Bromsuccinimid (1,2 Äquivalente) werden in 40 ml CCl4 mit einer katalytischen Menge an Benzoylperoxid für 3 h bei 85°C gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Das so erhaltene 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on wird in Ethanol (100 ml), CH2Cl2 (20 ml) und Ethylamin (70% Lösung in Wasser, 2 ml) gelöst, das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur ge rührt und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit CHCl2 wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 646 mg (64%) an 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on als Produkt, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 329 [MH]+.
  • Figure 00930001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,209 g, 87%.
    MS (IS): 713 [MNa]+, 691 [MH]+.
  • Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 564 mg, 51%.
    MS (IS): 613 [MNa]+, 591 [MH]+.
    Smp. 137°C.
  • Beispiel 45 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 00940001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • Eine Lösung aus 4-Brommethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (aus Beispiel 43), (123 mg, 0,35 mmol) und Kaliumphthalimid (2 Äquivalente) in DMF (15 ml) wird bei 80°C für 17 h gerührt, nach dem Kühlen auf Raumtemperatur mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 146 mg (100%) an 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, als weißer Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 439 [MNa]+, 417 [MH]+.
  • Figure 00940002
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-4-(N-phthalimido)methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (146 mg, 0,35 mmol) und Ethylendiamin (4,5 ml) werden in trockenem n-Butanol (25 ml) gelöst und über Nacht bei 90°C gerührt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt, mit NaCl Lösung und Wasser gewaschen und mit 0,5 M HCl extrahiert. Nach der Zugabe von NaOH und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 86 mg (86%) an 4-Aminomethyl-3-(4-methoxyphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, als Feststoff eingedampft.
    MS (IS): 287 [MH]+.
  • Figure 00950001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-methyl)amid, wie dies unten gezeigt ist, gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 97 mg, 50%.
    MS (IS): 650 [MH]+.
  • Figure 00950002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 27 mg, 33%.
    MS (IS): 550 [MH]+.
    Smp. 122–128°C (Zers.).
  • Beispiel 46 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00950003
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Chlorphenyl-N-(1,1-diethyl-2-oxopropyl)acetamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und 1,1-Diethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 950 mg, 57%.
    MS (IS): 282 [MH]+.
  • Figure 00960001
  • 3-(4-Chlorphenyl)-5,5-diethyl-4-methyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 900 mg, 99%.
    MS (IS): 264 [MH]+.
  • Figure 00960002
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-5,5-diethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 480 mg, 99%.
    MS (IS): 342 [MH]+.
  • Figure 00970001
  • 3-(4-Chlorphenyl)-5,5-diethyl-4-ethylaminomethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 325 mg, 76%.
  • Figure 00970002
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-diethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 485 mg, 91%.
    MS (IS): 669 [MH]+.
  • Figure 00970003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute: 335 mg, 69%.
    MS (IS): 569 [MH]+.
    Smp. 140–145°C.
  • Beispiel 47 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenoxy)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00980001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenoxy)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 0,9 g, 41%.
  • Figure 00980002
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 200 mg, 25%.
    MS (IS): 335 [MH]+.
  • Figure 00980003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 242 mg, 57%.
    MS (IS): 597 [MH]+.
    Smp. 118°C.
  • Beispiel 48 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 00990001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(3-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Chlorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 850 mg, 65%.
    MS (IS): 354 [MH]+.
  • Figure 00990002
  • 3-(3-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 120 mg, 94%.
    MS (IS): 319 [MH]+.
  • Figure 00990003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 91 mg, 83%.
    MS (IS): 581 [MH]+.
    Smp. > 90°C (Zers.).
  • Beispiel 49 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 01000001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Chlorphenylessigsäure und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 110 mg, 78%.
    MS (IS): 319 [MH]+.
  • Figure 01000002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 87 mg, 82%.
    MS (IS): 581 [MH]+.
    Smp. 132–137°C.
  • Beispiel 50 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01010001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 621 mg, 62%.
    MS (IS): 551 [M2H]+, 276 [MH]+.
  • Figure 01010002
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 552 mg, 45%.
    MS (IS): 356 [MH]+.
  • Figure 01010003
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 444 mg, 89%.
    MS (IS): 319 [MH]+.
  • Figure 01020001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Ausbeute: 900 mg, 95%.
    MS (IS): 703 [MNa]+, 681 [MH]+.
  • Figure 01020002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 521 mg, 64%.
    MS (IS): 581 [MH]+.
    Smp. > 128°C (Zers.).
  • Beispiel 51 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 01030001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Bromphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 580 mg, 63%.
    MS (IS): 398 [MH]+.
  • Figure 01030002
  • 3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 145 mg, 99%.
    MS (IS): 363 [MH]+.
  • Figure 01040001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 89 mg, 78%.
    MS (IS): 626 [MH]+.
    Smp. 132–137°C.
  • Beispiel 52 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01040002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-fluorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Fluorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,33 g, 49%.
    MS (IS): 338 [MH]+.
  • Figure 01050001
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(4-fluorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 100 mg, 83%.
    MS (IS): 303 [MH]+.
  • Figure 01050002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 85 mg, 68%.
    MS (IS): 565 [MH]+.
    Smp. 140–150°C.
  • Beispiel 53 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)trifluoracetat
    Figure 01050003
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Methylphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wird nach einer Säulenchromatographie (CH2Cl2/Ethanol 95 : 5) isoliert.
    Ausbeute: 120 mg, 11%.
    MS (IS): 299 [MH]+.
  • Figure 01060001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 110 mg, 87%.
    MS (IS): 561 [MH]+.
    Smp. > 135°C (Zers).
  • Beispiel 54 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01060002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Biphenyl)-4-brommethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 680 mg, 70%.
    MS (IS): 396 [MH]+.
  • Figure 01070001
  • 3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 480 mg, 78%.
    MS (IS): 361 [MH]+.
  • Figure 01070002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 383 mg, 52%.
    MS (IS): 623 [MH]+.
    Smp. 176°C.
  • Beispiel 55 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01080001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 675 mg, 75%.
    MS (IS): 242 [MH]+.
  • Figure 01080002
  • 4-Brommethyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 610 mg, 68%.
    MS (IS): 320 [MH]+.
  • Figure 01080003
  • 4-Ethylaminomethyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 360 mg, 67%.
    MS (IS): 285 [MH]+.
  • Figure 01090001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 730 mg, 89%.
    MS (IS): 647 [MH]+.
  • Figure 01090002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 640 mg, 86%.
    MS (IS): 547 [MH]+.
    Smp. 145°C.
  • Beispiel 56 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01100001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • N-(1-Acetylcyclohexyl)-(2-thienyl)acetamid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Thienylessigsäure und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 2,37 g, 64%.
    MS (IS): 266 [MH]+.
  • Figure 01100002
  • 4-Methyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,6 g, 56%.
    MS (IS): 248 [MH]+.
  • Figure 01100003
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt und nach einer Säulenchromatographie (CH2Cl2/Ethanol 95 : 5) isoliert.
    Ausbeute: 70 mg, 5%.
    MS (IS): 291 [MH]+.
  • Figure 01110001
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(2-thienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 150 mg, 96%.
    MS (IS): 653 [MH]+.
  • Figure 01110002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 120 mg, 78%.
    MS (IS): 553 [MH]+.
    Smp. 126–136°C.
  • Beispiel 57 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01120001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-1-methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 298 mg, 37%.
    MS (IS): 334 [MH]+.
  • Figure 01120002
  • 4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-phenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 235 mg, 91%.
    MS (IS): 299 [MH]+.
  • Figure 01120003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 463 mg, 92%.
    MS (IS): 561 [MH]+.
    Smp. > 87°C (Zers.).
  • Beispiel 58 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01130001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wird aus 3-Trifluormethylphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 71 mg, 54%.
    MS (IS): 402 [MH]+.
  • Figure 01130002
  • 4-Ethylaminomethyl-1-methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 59 mg, 99%.
    MS (IS): 367 [MH]+.
  • Figure 01140001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 70 mg, 62%.
    MS (IS): 629 [MH]+.
    Smp. 113–115°C.
  • Beispiel 59 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-biphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 01140002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Biphenyl)-4-brommethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Biphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 228 mg, 44%.
    MS (IS): 410 [MH]+.
  • Figure 01150001
  • 3-(4-Biphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 180 mg, 87%.
    MS (IS): 375 [MH]+.
  • Figure 01150002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 50 mg, 14%.
    MS (IS): 637 [MH]+.
    Smp. 114°C.
  • Beispiel 60 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidtrifluoracetat
    Figure 01150003
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(4-Chlorphenyl)-1,4-dimethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1 g, 67%.
    MS (IS): 289 [MH]+.
  • Figure 01160001
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,3 g, 99%.
    MS (IS): 368 [MH]+.
  • Figure 01160002
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 440 mg, 38%.
    MS (IS): 333 [MH]+.
  • Figure 01160003
  • 2-(R)-2-(2-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-propionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 600 mg, 86%.
    MS (IS): 695 [MH]+.
  • Figure 01170001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 450 mg, 75%.
    MS (IS): 595 [MH]+.
    Smp. 120–128°C.
  • Beispiel 61 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01170002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenylessigsäure und 1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 800 mg, 87%.
    MS (IS): 314 [MH]+.
  • Figure 01180001
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 590 mg, 84%.
    MS (IS): 279 [MH]+.
  • Figure 01180002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 209 mg, 17%.
    MS (IS): 541 [MH]+.
    Smp. 152°C.
  • Beispiel 62 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(4-(4-bromphenyl)-2,2-dimethyl-5-oxo-3-pyrrolin-3-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01190001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-bromphenyl)-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Bromphenylessigsäure und 1,1-Dimethylpropargylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,39 g, 59%.
    MS (IS): 358 [MH]+.
  • Figure 01190002
  • 3-(4-Bromphenyl)-4-ethylaminomethyl-5,5-dimethyl-3-pyrrolin-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 820 mg, 53%.
    MS (IS): 323 [MH]+.
  • Figure 01190003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 605 mg, 41%.
    MS (IS): 585 [MH]+.
    Smp. 157°C.
  • Beispiel 63 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-oxo-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01200001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus Phenoxyessigsäure und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 0,7 g, 66%.
    MS (IS): 336 [MH]+.
  • Figure 01200002
  • 4-Ethylaminomethyl-3-phenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 320 mg, 51%.
    MS (IS): 301 [MH]+.
  • Figure 01200003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 143 mg, 23%.
    MS (IS): 563 [MH]+.
    Smp. 141°C.
  • Beispiel 64 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenoxy)-1-methyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01210001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(4-chlorphenoxy)-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und 1-Ethinyl-1-cyclohexylamin gemäß den in den Beispielen 43 und 44 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 760 mg, 72%.
    MS (IS): 385 [MH]+.
  • Figure 01210002
  • 3-(4-Chlorphenoxy)-4-ethylaminomethyl-1-methyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 560 mg, 81%.
    MS (IS): 350 [MH]+.
  • Figure 01210003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 161 mg, 16%.
    MS (IS): 612 [MH]+.
    Smp. 121°C.
  • Beispiel 65 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2-oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01220001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3-Trifluormethylphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 1,20 g, 39%.
    MS (IS): 388 [MH]+.
  • Figure 01220002
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 100 mg, 71%.
    MS (IS): 353 [MH]+.
  • Figure 01230001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 84 mg, 75%.
    MS (IS): 615 [MH]+.
    Smp. 140–150°C.
  • Beispiel 66 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01230002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Brommethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 2,45 g, 51%.
    MS (IS): 388 [MH]+.
  • Figure 01240001
  • 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ethylaminomethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on wird gemäß den in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 2,05 g, 92%.
    MS (IS): 353 [MH]+.
  • Figure 01240002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 762 mg, 21%.
    MS (IS): 615 [MH]+.
    Smp. 177°C.
  • Beispiel 67 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(2-(3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl)ethyl)-N-ethylamidhydrochlorid
    Figure 01240003
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-(2-ethylamino)ethyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Brommethyl-3-(2-chlorphenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (Beispiel 49) gemäß den in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 340 mg, 46%.
    MS (IS): 333 [MH]+.
  • Figure 01250001
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in den Beispielen 1 und 7 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 520 mg, 99%.
    MS (IS): 595 [MH]+.
    Smp. 165–167°C.
  • Beispiel 68 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(1-naphthyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01250002
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(1-naphthyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 1-Naphthylmethylchlorid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 40 mg, 16%.
    MS (IS): 371 [MH]+.
  • Figure 01250003
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 39 mg, 48%.
    MS (IS): 633 [MH]+.
    Smp. 144°C.
  • Beispiel 69 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(2-naphthyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01260001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(2-naphthyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 2-Naphthylmethylbromid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 70 mg, 23%.
    MS (IS): 371 [MH]+.
  • Figure 01260002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 45 mg, 55%.
    MS (IS): 633 [MH]+.
    Smp. 122–126°C.
  • Beispiel 70 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-methylsulfonylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amidtrifluoracetat
    Figure 01270001
  • Die oben gezeigte Titelverbindung wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4-Ethylaminomethyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2,2-dioxid, wie dies unten gezeigt ist, wird aus 4-Methylsulfonylbenzylbromid und 1-Ethinylcyclohexylamin gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    Ausbeute: 121 mg, 38%.
    MS (IS): 339 [MH]+.
  • Figure 01270002
  • Die Titelverbindung wird hergestellt und die Schutzgruppen werden gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgespalten.
    Ausbeute: 210 mg, 98%.
    MS (IS): 661 [MH]+.
    Smp. 160–165°C.
  • Zusätzliche Verbindungen der Erfindung können auch durch ähnliche Verfahren zu den Vorhergehenden, synthetisiert werden. Diese Verbindungen schließen auch die in den folgenden Tabellen beschriebenen, mit ein:
  • Tabelle I
    Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Tabelle II
    Figure 01290002
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Tabelle III
    Figure 01350002
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Tabelle IV
    Figure 01410002
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Tabelle V
    Figure 01440002
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Tabelle VI
    Figure 01470002
  • Figure 01480001
  • Tabelle VII
    Figure 01480002
  • Tabelle VIII
    Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Tabelle IX
    Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Tabelle X
    Figure 01560002
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Tabelle XI
    Figure 01590002
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Tabelle XII
    Figure 01610002
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Tabelle XIII
    Figure 01670002
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Tabelle XIV
    Figure 01730002
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Tabelle XV
    Figure 01790002
  • Figure 01800001
  • Tabelle XVI
    Figure 01800002
  • Figure 01810001
  • Tabelle XVII
    Figure 01810002
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Tabelle XVIII
    Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Tabelle XIX
    Figure 01870002
  • Figure 01880001
  • Hypophysenzellkulturtest für die Sekretion des Wachstumshormons (GH)
  • Es werden 15 Sprague-Dawley Ratten mit 250 g für jeden Test verwendet. Die Tiere werden durch Enthauptung getötet und die anterioren Hypophysen werden entfernt und in eiskaltes Kulturmedium gegeben. Die Hypophysen werden in kleine Stücke geschnitten und enzymatisch mit Trypsin (Difco) verdaut, um das Bindegewebe zu schwächen. Die Hypophysenzellen werden durch mechanisches Rühren dispergiert, gewonnen, vereinigt und dann in Platten mit 96 Vertiefungen (50 000 Zellen/Vertiefung) gegeben. Nach 5 Tagen in Kultur bilden sich die Zellen aus Monoschicht als (70–80% konfluent). Die Zellen werden dann mit Medium (ohne Phenolrot) gewaschen und für 90 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach werden die Zellen provoziert, um GH durch die Zugabe der GH Sekretion stimulierenden Mittel zu sekretieren. Nach 45 Minuten bei Raumtemperatur wird das Medium entfernt, filtriert und gefroren gelagert, bis die Radioimmuntests für das GH der Ratte ausgeführt werden. Die Dosierungen des Sekretions-stimulierenden Mittels werden dreifach bestimmt. Die hierin beschriebenen Verbindungen sind im beschriebenen Test aktiv. Die Verbindungen verursachen eine Stimulierung der GH Sekretion, die zumindest zu einer Zunahme von 20% des Grundspiegels von GH führt und weisen eine EC50 < 500 nM auf. Bevorzugte Verbindungen verursachen eine Zunahme von 50% mit einer EC50 < 50 nM und bevorzugtere Verbindungen eine Erhöhung um 50% mit einer EC50 < 10 nM. Sowohl die EC50 als auch die Wirksamkeitswerte werden durch die mathematische Gleichung mit vier Parametern berechnet. Solche Werte werden vereinigt und als Mittel ± Standardabweichung dargestellt, wenn dies geeignet ist.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01900001
    Formel I worin R1 für NHR10 oder C1-C6 Alkyl-NHR10 steht, R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyl(OH), C1-C6 Alkylidenyl(OH)R11 und einer Aminoschutzgruppe besteht, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl besteht, R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl, C1-C6 Alkylaryl und C2-C6 Alkenyl steht, R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, W für -CH2C6H4- oder -(CH2)m steht, worin m für eine Zahl steht, die aus 1 bis 4 ausgewählt ist, R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C2-C6 Alkenyl besteht oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der wahlweise partiell ungesättigt ist, R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, Cyano, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, worin K1 für Halogen oder -CF3 steht und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht, und die Arylgruppen fünf- bis siebengliedrige, mono- oder bicyclische Ringe sind, die wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl und R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  3. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin Q für SO2 steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Q für -C(O)- steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R3 steht für
    Figure 01910001
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1 steht für
    Figure 01910002
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R6 und R7 einen carbocyclischen Ring bilden.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R6 und R7 jeweils für C1-C3 Alkyl stehen.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R6 und R7 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkenyl.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin W für (CH2)m steht und R2 für Wasserstoff steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R4 für Wasserstoff steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem Thienyl, Naphthyl, O-Phenyl und Phenyl steht, worin die Substituenten jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, -C1-C6 Alkoxy, Halogen(C1-C6-alkyl), Halogen(C1-C6-alkoxy), O-Aryl, CONH2, CONH(C1-C6 Alkyl), NHCO(C1-C6 Alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 Alkyl), NHSO2(C1-C6 Alkyl), COOH, COO(C1-C6 Alkyl), Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6 Alkyl) und Cyano.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin W für (CH2)m steht und m für 1 oder 2 steht.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R9 für ein carbocyclisches Aryl steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 01920001
    Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon, worin R13 für 3-Phenylpropyl, Phenylmethoxymethyl, 3-Indolylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht, R15 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht, R16 und R17 beide für Methyl oder Ethyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden. R18 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R19 für Thienyl, Naphthyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, O-Phenyl oder Phenyl steht, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, CONH2, CONH(C1-C6 Alkyl), NHCO(C1-C6 Alkyl), SO2NH2, SO2NH(C1-C6 Alkyl), NHSO2(C1-C6 Alkyl), COOH, COO(C1-C6 Alkyl), Hydroxy, Nitro, Halogen, SO2(C1-C6 Alkyl) und Cyano, und Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin Q für -S(O)2- steht.
  19. Verbindung nach Anspruch 17, worin Q für -C(O)- steht.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin R16 und R17 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin R16 und R17 beide für Methyl oder Ethyl stehen.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-1-methyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-tert-butylphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-propylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-methylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-1-methyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-3-(4-nitrophenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(4-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-methylphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-ethyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-phenoxyphenyl)-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(3-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-ethyl-N-(3-(4-fluorphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-N-(3-(2-bromphenyl)-2,2-dioxo-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)-N-ethylamid, 2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid, 2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(3,3-dimethyl-1,1-dioxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl ethylamid, 2-Amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylcarbamoyl]ethyl}-2-methylpropionamid, 2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-[5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1Η-1γ6-isothiazol-4-ylmethyl)ethylamid, 2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure-(2,2-dioxo-3-phenyl-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl)ethylamid, 2-Amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlorphenyl)-2,2-dioxo-2λ6-thia-1-azaspiro[4.4]non-3-en-4-ylmethyl]ethylcarbamoyl}ethyl)-2-methylpropionamid, 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid und 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-ethyl-N-(1-methyl-2,2-dioxo-3-phenyl-2-thia-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-4-ylmethyl)amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 2-(R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-phenylmethoxypropionsäure-N-(5-(4-chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1,1-dioxo-2, 3-dihydroisothiazol-4-ylmethyl)-N-ethylamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz das Hydrochloridsalz ist.
  26. Pharmazeutische Formulierung, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 25 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern hierfür enthält.
  27. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die Formulierung eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 25 und eine oder mehrere die Wachstumshormonsekretion auslösende Verbindungen und/oder ein Knochenantiresorptionsmittel enthält.
  28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01950001
    Formel I worin R1 für NHR10 oder C1-C6 Alkyl-NHR10 steht, R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyl(OH), C1-C6 Alkylidenyl(OH)R11 und einer Aminoschutzgruppe besteht, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl besteht, R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl, C1-C6 Alkylaryl und C2-C6 Alkenyl steht, R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, W für -CH2C6H4- oder -(CH2)m steht, worin m für eine Zahl steht, die aus 1 bis 4 ausgewählt ist, R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C2-C6 Alkenyl besteht oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der wahlweise partiell ungesättigt ist, R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl-(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, worin K1 für Halogen oder -CF3 steht und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht, und die Arylgruppen fünf- bis siebengliedrige, mono- oder bicyclische Ringe sind, die wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, gekennzeichnet durch Kupplung einer Verbindung der Formel IX'
    Figure 01960001
    mit einer Verbindung der Formel XI'.
    Figure 01960002
  29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 01960003
    Formel I worin R1 für NHR10 oder C1-C6 Alkyl-NHR10 steht, R10 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkyl(OH), C1-C6 Alkylidenyl(OH)R11 und einer Aminoschutzgruppe besteht, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkyl, C(O)O-C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wahlweise substituiertem Aryl, C1-C6 Alkylaryl, C1-C6 Alkyl-(O)-C1-C6-alkylaryl, C3-C8 Cycloalkyl, (C1-C6 Alkyl)-C3-C8-cycloalkyl, Indolyl, Indolinyl und (C1-C6 Alkyl)indolyl besteht, R4 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl, C1-C6 Alkylaryl und C2-C6 Alkenyl steht, R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl, W für -CH2C6H4- oder -(CH2)m steht, worin m für eine Zahl steht, die aus 1 bis 4 ausgewählt ist, R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl und C2-C6 Alkenyl besteht oder R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit bis zu 8 Atomen bilden können, der wahlweise partiell ungesättigt ist, R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Aryl und C1-C6 Alkylaryl besteht, R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkenyl, wahlweise substituiertem Aryl, wahlweise substituiertem -O-Aryl, wahlweise substituiertem -N-Aryl, wahlweise substituiertem -S-Aryl, Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-Aryl-Aryl(K1)(K2), -N-Aryl-Aryl-(K1)(K2), -S-Aryl-Aryl(K1)(K2), -O-C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkylaryl, worin K1 für Halogen oder -CF3 steht und K2 für Wasserstoff, Halogen oder -CF3 steht, Q für -S(O)2- oder -C(O)- steht, und die Arylgruppen fünf- bis siebengliedrige, mono- oder bicyclische Ringe sind, die wahlweise 1 bis 4 Heteroatome aufweisen, gekennzeichnet durch Schutzgruppenabspaltung von einer Gruppe der Formel Ia'
    Figure 01970001
    worin PG für eine Aminoschutzgruppe steht.
  30. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 25 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines physiologischen Zustands, der durch eine Erhöhung des endogenen Wachstumshormons moduliert werden kann.
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