EA006102B1

EA006102B1 - Замещенные дипептиды в качестве средств, усиливающих секрецию гормона роста

Info

Publication number: EA006102B1
Application number: EA200300462A
Authority: EA
Inventors: Джеффри Алан Додж; Бритта Эверс; Луис Николаус Юнгхайм; Брайан Стефен Мюль; Герд Рютер; Кеннет Джефф Трэшер
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2005-08-25
Also published as: ES2223926T3; NO20031687L; NZ524232A; DE60104141T2; SK4182003A3; TR200402046T4; EP1326851B1; ATE270280T1; PL361675A1; AU2002211219B2; EA200300462A1; CZ20031029A3; CA2419388A1; AU1121902A; NO20031687D0; EP1326851A1; IL154809A0; ZA200301720B; WO2002032888A1; MXPA03003217A

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые полезны при модуляции эндогенных уровней гормона роста у млекопитающего. Изобретение далее относится к новым промежуточным продуктам для применения в синтезе указанных соединений, а также к новым способам, используемым для указанных синтезов. Предложены также способы лечения млекопитающего, которые включают введение млекопитающему указанных соединений.

Description

Гормон роста, который секретируется гипофизом, обладает широким действием на развитие организма. Показано, что искусственное изменение уровней гормона роста приносит значительную терапевтическую пользу. Показано, что пополнение гормона роста человека является эффективным лечением при дефиците гормона роста человека и относящихся к нему патологических состояниях у людей. Помимо этого применения исследованиями были обнаружены новые и существенные свойства гормона роста, которые придают дополнительное значение возможности регулировать уровни гормона роста. Например, клинические исследования показали, что пополнение гормона роста может быть полезным для борьбы со старческими заболеваниями у людей. Обнаружено, что повышенные уровни гормона роста у животных приводят к повышению мышечной массы у худых животных. Одно применение указанного последнего наблюдения может привести к увеличению производства постных мясных продуктов или получению животных большего размера и/или более сильных животных.

Хотя гормон роста в природе продуцируется гипофизом, секреция гормона роста в кровоток регулируется вторым белком, фактором, высвобождающим гормон роста (ОКБ). Этот гормон широко известен также в данной области как соматокринин, гормон, высвобождающий гормон роста (ОНКН) и высвобождающий ростовой гормон (ОКН).

Имеются два подхода к проблеме повышения циркулирующих уровней гормона роста: (1) повышение уровня гормона роста человека в организме непосредственно или (2) повышение природной склонности организма к продуцированию гормона роста. Последнюю стратегию можно осуществить пополнением организма ОКБ. Показано, что ОКБ повышает циркулирующие уровни гормона роста ίη νίνο (ΚίνίβΓ, с! а1., Иа1иге (Ьопбоп), 300:276 (1982)). Влияние ОБК, включая его структурные аналоги, на продуцирование гормона роста было широко исследовано. Основным препятствием к использованию ОКБ в качестве прямой добавки является его короткая продолжительность существования ίη νίνο. Ь.Л. Бгойшап, е! а1., 1оигпа1 οί С11шса1 1пуе511§а11оп. 78:906 (1986). Следовательно, для разработки эффективных терапевтических агентов для людей или эффективных агентов для животноводства желательны более сильнодействующие и/или более продолжительно действующие молекулы ОКБ.

Структуру ОКБ модифицировали многочисленными путями, что приводило к получению более продолжительно действующих и/или более сильнодействующих аналогов ОКБ. Показано, что первые 29 аминокислот от Ν-конца достаточны для сохранения полной активности ОКБ. 8ре155, е! а1., ВюсйетЦйу, 21:6037 (1982). Одной стратегией модификации было включение новых Ό-аминокислотных остатков в различные области молекулы ОКБ. ν.Α. Ьапсе, е! а1., Вюсйетка1 апб Вюрйу81са1 Кекеагсй Соттишса1юп8, 119:265 (1984); Ό.Η. Соу, е! а1., Рерббек, 8 (§ирр1. 1):49 (1986). Другой стратегией было модифицирование пептидного скелета ОКБ включением изостер пептидных связей в Ν-концевую область. Ό. Тоиггее, 1ап§8еп. СЫш. Ас!а, 3:3 (1985); 8.1. Носай, е! а1., 1оигпа1 оГ Мебкша1 СйетЦйу, 33:1954-58 (1990). Ряд очень активных аналогов ОНКН описан в ЕР 511003, опубликованном 28 октября 1992.

Известно, что кроме действий ОНКН имеются различные пути высвобождения гормона роста. Например, химические соединения, такие как аргинин, Ь-3,4-дигидроксифенилаланин (Ь-ООРА), глюкагон, вазопрессин и индуцированная инсулином гипогликемия, а также явления жизнедеятельности, такие как сон и тренировка, косвенным образом вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза действием некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо для снижения секреции соматостатина, либо для повышения секреции ОНКН.

В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, проблему обычно разрешают обеспечением экзогенного гормона роста или введением ОНКН или родственного пептидильного соединения, которое стимулирует продуцирование или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа соединения делает необходимым введение его инъекцией.

Разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные ОНКН. Эти пептиды, хотя они и являются значительно меньшими молекулами, чем молекулы гормона роста, они все же обладают метаболической нестабильностью.

Введение гексапептидного пептида-6, высвобождающего гормон роста (ОНКР-6), приводит к секреции гормона роста у многих видов, включая людей. Этот пептид является одним из ряда синтетических пептидов, структуры которых основаны на структуре пентапептида Ме!-энкефалина. Показано, что ОНКР специфически связывается с гипофизом, хотя связывание не включает рецепторы опиоидов, ОНКН или соматостатина.

В последние годы значительные усилия были направлены на разработку непептидильных аналогов этого ряда соединений. Такие соединения, названные средствами, усиливающими секрецию гормона роста, должны быть биологически доступными при пероральном введении, должны индуцировать продуцирование или высвобождение гормона роста и действовать одновременно или синергически с ОНКН. Эти соединения являются непептидильными по природе и, следовательно, являются метаболически более стабильными, чем гормон роста, гормон, высвобождающий гормон роста, или аналоги любого из этих белков.

Соединения данного изобретения особенно желательны вследствие повышенной ш νί\Ό фармацевтической активности этих соединений.

- 1 006102

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

α-Ν га

Формула I где

К1 представляет ΝΗΚ10 или С₁-С₆алкил\НК10;

К10 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил (ОН), С₁С₆алкилиденил(ОН)К11 и аминозащитной группы;

К11 выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкил(О)С₁-С₆алкила, С(О)О-С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К2 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

КЗ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил(О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С₁С6алкил)индолила;

К4 представляет водород, С₁-С₆алкил, арил, С₁-С₆алкиларил, С₂-С₆алкенил;

К5 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила; представляет -СН₂С₆Н₄- или -(СН₂)_т-, где т равно числу, выбранному из 1-4;

К6 и К7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, или К6 и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;

К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -ариларил(К1)(К2), -О-ариларил-(К1)(К2), -№ариларил-(К1)(К2), -8-ариларил-(К1)(К2),

-О-С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкиларила, где К1 представляет галоген или

-СР₃, и К2 представляет водород, галоген или -СР₃; и

О представляет -8(О)₂- или -С(О)-;

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, как таковые или в комбинации с другими соединениями, усиливающими секрецию гормона роста, и/или в комбинации с подходящими агентами против резорбции костей, и использованию указанных соединений и/или композиций, по меньшей мере, для повышения эндогенных уровней гормо на роста у млекопитающего.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения или профилактики физиологического состояния, которое можно модулировать повышением эндогенного гормона роста, данный способ включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.

Альтернативным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы I, где К3 выбран из группы, состоящей из арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил (О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С₁-С₆алкил)индолила, и К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -О-С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкиларила; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы II

Формула II

- 2 006102 где

К1 представляет ΝΗΚ10 или С1-С₆алкилКНК10;

К10 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкилиденил(ОН)К11 и аминозащитной группы;

К11 выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила,С₁-С₆алкенила, С₁-С₆алкил(О)С₁-С₆алкила, С(О) О-С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

КЗ выбран из группы, состоящей из арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил(О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С₁-С₆алкил)индолила;

К5 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -Оарила, необязательно замещенного Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -ариларил-(К1)(К2), -О-ариларил-(К1)(К2), -Аариларил-(К1)(К2), -8-ариларил-(К1)(К2), -О-С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкиларила, где К1 представляет галоген или -СР₃ и К2 представляет водород, галоген или -СР₃, и

С) представляет -8(О)₂- или -С(О)- и т равно числу, выбранному от 1 до 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где

К13 представляет 3-фенилпропил, фенилметоксиметил, 3-индолилметил или циклогексилметил;

К15 представляет водород, метил, этил или н-пропил;

К16 и К17 представляют оба метил или этил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана;

К18 выбран из водорода, метила или этила;

К19 представляет тиенил, нафтил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, О-фенил или фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, ΡΧ)ΝΙΡ, СОNН(С₁-С₆алкила), NΗСО(С₁-С₆алкила), 8О₂NΗ₂, 8О₂NΗ(С₁-С₆алкила), NΗ8О₂(С₁-С₆алкила), СООН, СОО(С₁-С₆алкила), гидрокси, нитро, галогена, 8О₂(С₁-С₆алкила) и циано, и

С) представляет -8(О)₂- или -С(О)-.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы IV, у которых радикалы от К13 до К19 имеют такие же значения, как в формуле III

- 3 006102

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы 1УЛ, которые соответствуют соединениям формулы IV, за исключением того, что К16 и К17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы V, у которых радикалы от К13 до К19 имеют такие же значения, как указаны в формуле III

Настоящее изобретение далее относится к соединениям формулы νΑ, которые соответствуют соединениям формулы V, за исключением того, что К16 и К17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.

Настоящее изобретение далее относится к способам получения соединений формулы I.

Термины и сокращения, используемые в настоящих примерах, имеют их обычные значения, если не указывается особо. Например, «°С» относится к градусам Цельсия, «н» относится к нормальному или нормальности, «ммоль» относится к миллимолю или миллимолям; «г» относится к грамму или граммам; «мл» означает миллилитр или миллилитры; «М» относится к молярному или молярности; «МС» относится к масс-спектрометрии, «ΤΌΜΟ» относится к масс-спектрометрии с полевой десорбцией; «И5» относится к ионизации ионным распылением; «ГЬ> относится к электронной ударной ионизации, «УФ» относится к ультрафиолетовой спектроскопии; «ИК» относится к инфракрасной спектроскопии и «ЯМР» относится к спектроскопии ядерного магнитного резонанса.

Используемый термин «С₁-С₆алкил» относится к неразветвленным или разветвленным, одновалентным, насыщенным алифатическим цепям с 1-6 атомами углерода и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Термин «С₁-С₆алкил» включает в свое определение термин «С₁-С₄алкил».

Используемый термин «циклоалкил» относится к циклизованным цепям с 3-6 атомами углерода и включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «галоген» означает хлор, фтор, бром или иод. Галоген может быть, наиболее предпочтительно, хлором или бромом.

«С₁-С₆алкокси» представляет неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода и присоединенную к атому кислорода. Типичные С₁-С₆алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и тому подобное. Термин «С₁-С₆алкокси» включает в свое определение термин «С₁-С₄алкокси».

«С₂-С₆алканоил» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до пяти атомов углерода и присоединенную через карбонильную группу. Типичные С₂-С₆алканоильные группы включают этаноил (называемый также ацетилом), пропаноил, изопропаноил, бутаноил, трет-бутаноил, пентаноил, гексаноил и тому подобное.

«С₁-С₆алкилиденил» относится к неразветвленной или разветвленной, двухвалентной насыщенной алифатической цепи с числом атомов углерода от одного до шести и включает, но не ограничивается ими, метиленил, этиленил, пропиленил, изопропиленил, бутиленил, изобутиленил, трет-бутиленил, пентиленил, изопентиленил, гексиленил и тому подобное.

Термин «арил» представляет ароматическое кольцо или кольца и ароматические остатки 5-7членных моно- или бициклических колец с 1-4 гетероатомами («гетероарил»), включающие, но не ограничивающиеся такими группами, как фенил, нафтил, бифенил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил и тому подобное. Термин «карбоциклический арил» означает, что арильное кольцо не содержит каких либо гетероатомов (кольцо не является гетероарилом).

Термин «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный Ν-арил» и «необязательно замещенный 8-арил» означает, что каждая из соответствующих арильных групп (арильная группа может содержать гетероатомы, как указано выше) необязательно замещено от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, -О-С₁-С₆алкила, -ОСТ₃, амида, арила, арилокси, 8О₂(С1-С6алкила), ΝΗ-амида, карбоксамила, сульфонамида, ΝΗ-сульфонамида, имида, гидрокси, карбокси, нитро, галогена, три(хлор или фтор)метила и циано. Ароматическое кольцо может быть присоединено у любого атома углерода или гетероатома, который образует стабильную структуру. Группа 3,4-метилендиоксифенил включена в данное определение.

- 4 006102

Термин «-О-арил» означает арилоксизаместитель, который связан с основной молекулой через группу О. Термин «необязательно замещенный -О-арил» означает, что арильная группа О-арильного заместителя необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С₆алкила, -О-С1-С₆алкила, -ОСР₃, амида, арила, арилокси, 8О₂(С1-С₆алкила), ΝΗ-амида, карбоксамида, сульфонамида, ΝΗ-сульфонамида, имида, гидрокси, карбокси, нитро, галогена, три(хлор или фтор)метила и циано.

Термин «-ариларил-(К1)(К2)» относится к арильной группе, замещенной дополнительной арильной группой, причем указанная дополнительная арильная группа является дизамещенной К1 и К2. Определение К1 включает галоген и -СР₃, и определение К2 включает водород, галоген и -СР₃. Аналогично, термины «-О-ариларил-(К1)(К2)», «№ариларил-(К1)(К2)» и «-8-ариларил-(К1)(К2)» определены таким же образом. Например, термин «-О-ариларил-(К1)(К2)» означает арилоксизаместитель, как указано выше, который замещен дополнительной арильной группой, причем указанная дополнительная арильная группа дизамещена К1 и К2. К1 и К2 имеют значения, только что указанные выше.

Используемый термин «защитная группа карбоксила» относится к заместителям карбоксигруппы, обычно применяемым для блокирования или защиты карбоксильной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают метил, этил, п-нитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2', 4,4'-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4, 4', 4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и тому подобное. Предпочтительной защитной группой карбоксила для практического применения настоящего изобретения является метил или этил. Следующие примеры таких групп можно найти у Е. Наз1ат, см. выше, в главе 5 и Т.^. Сгсспс. е! а1., см. выше, в главе 5.

Используемый термин «аминозащитная группа» относится к заместителям аминогруппы, обычно применяемым для блокирования или защиты функциональной аминогруппы при взаимодействии других функциональных групп соединения. Примеры таких аминозащитных групп можно найти у Т.^. Сгеепе, е! а1., см. выше.

Примеры таких аминозащитных групп включают, но не ограничивается ими, формил, тритил, фталимидо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, иодацетил и блокирующие группы типа уретанов, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, (ΝΒοε) трет-бутоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1илоксикарбонил,2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил (РМОС), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1енилоксикарбонил, 5-бензизоксазолилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и тому подобное; бензоилметилсульфонильную группу, 2-нитрофенилсульфенил, оксид дифенилфосфина и подобные аминозащитные группы.

Используемая аминозащитная группа обычно не является критической, пока превращенная в производное аминогруппа является стабильной в условиях последующих реакций в других положениях промежуточной молекулы и может быть селективно удалена в подходящей точке синтеза без разрушения остальной части молекулы, включая любые другие аминозащитные группы. Предпочтительной аминозащитной группой для практического применения настоящего изобретения является третбутоксикарбонил (ΝΒοε). Следующие примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны Е. Наз1ат, Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс СНет1з!гу, (ТС.\У. МсОт1е, ей., 1973), а! СНар!ег 2; апй Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. ^и!з, Рго!есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез13 (1991), а! СНар!ег 7.

Используемый термин «активирующая группа» относится к уходящей группе, которая, взятая с карбонильной (-С=О) группой, к которой она присоединена, наиболее вероятно, примет участие в реакции ацилирования, в отличие от того, как это может быть в случае, если такая группа не присутствует, как в свободной кислоте. Такие активирующие группы хорошо известны специалистам в данной области и могут представлять собой, например, сукцинимидокси, фталимидокси, бензотриазолилокси, азидо или -О-СО-(С4-С7алкил).

Термин «гетероцикл» представляет стабильное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое

- 5 006102 состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где гетероатомы азот и сера могут быть необязательно окислены и гетероатом азот может быть необязательно кватернизирован, и включает бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с кольцом бензола. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено у любого гетероатома или атома углерода, который образует стабильную структуру, и может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, -О-С₁-С₆алкила, гидрокси, нитро, галогена и три(галоген)метила.

Соединения настоящего изобретения можно получить различными путями, многие из которых известны специалисту в данной области. Конкретный порядок стадий, который используют в синтезе соединений формулы I, зависит от соединения, которое синтезируют, используемого исходного вещества и относительной лабильности различных замещенных групп.

Во время любой из следующих синтетических последовательностей может быть необходимо или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь использованием общепринятых защитных групп, как описано выше.

Соединения, используемые в способе настоящего изобретения, могут иметь один или несколько асимметричных центров. Вследствие наличия таких хиральных центров соединения настоящего изобретения существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и в виде индивидуальных энантиомеров, а также диастереомеров и смесей диастереомеров. Все асимметричные формы, индивидуальные изомеры и их комбинации входят в объем настоящего изобретения.

Термины «К» и «8» используют в данном описании, как обычно используют в органической химии, для обозначения определенной конфигурации хирального центра. Термин «К» (гес!ик) относится к конфигурации хирального центра с зависимостью приоритета групп по часовой стрелке (от наивысшей до второй самой низшей) при рассмотрении в направлении связи к группе с наименьшим приоритетом. Термин «8» (81Ш81ег) относится к такой конфигурации хирального центра с зависимостью приоритета групп против часовой стрелки (от наивысшей до второй самой низшей) при рассмотрении в направлении связи к группе с наименьшим приоритетом. Приоритет групп основан на их атомном номере (в порядке уменьшения атомного номера). Неполный список приоритетов и обсуждение стереохимии содержится в №тепс1аШге οί Огдашс Сотроиибк: Рг1пс1р1ез апб РгасИсе, (1.Н. Е1е!сдег, е! а1., ебк., 1974) а! радек ЮЗ120.

Кроме системы (К)-(8), в данном описании используют также более раннюю систему Ό-Ь для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В этой системе проекционное изображение пространственной структурной формулы Фишера ориентировано так, чтобы атом с числом 1 основной цепи находился в верхней части. Приставку «Ό» используют для обозначения абсолютной конфигурации изомера, у которого функциональная (определяющая) группа находится на правой стороне атома углерода у хирального центра, и «Ь» для обозначения абсолютной конфигурации изомера, у которого она находится на левой стороне.

Для предпочтительного получения одного оптического изомера по сравнению с его энантиомером пригоден ряд путей. В качестве примера, можно получить смесь энантиомеров и затем два энантиомера можно разделить. Обычно используемым способом разделения рацемической смеси (или смеси энантиомеров) на индивидуальные энантиомеры является сначала превращение энантиомеров в диастереомеры образованием соли с оптически активной кислотой или основанием. Эти диастереомеры можно затем разделить с использованием различной растворимости, фракционной кристаллизации, хроматографии или тому подобное. Дополнительные подробности, относящиеся к разделению энантиомерных смесей, можно найти у 1. 1асс.|ие8. е! а1., Еиаиботетк, Касета!ек аиб К.еко1и!юик, (1991).

Типичным исходным веществом для данного синтеза является соединение формулы У1а, которое можно сочетать с этинилциклогексиламином формулы VII с использованием активирующих агентов для реакций Ν-ацилирования, известных в данной области, подобных НОВТ, ОСС, ЕОС, оксалилхлориду, ТВТи или другим реагентам сочетания, известным специалисту в данной области, что приводит к образованию соединения формулы VIIП1. Предпочтительным агентом для практического использования настоящего изобретения является ТВТи. Промежуточные продукты формулы νΐη и VII являются коммерчески доступными или их можно получить способами, известными в данной области. Альтернативно, соединение формулы У!а' можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы VII способами, известными в данной области, с получением соединения формулы УШа. Промежуточные продукты формулы νθ' можно получить из коммерчески доступных соединений стандартными способами, как описано в Те1тайебтои Ьей. 25 (1984), 4553-4556.

Соединение формулы УШа можно гидрировать стандартными способами с получением соединения формулы УШЬ и затем циклизовать обработкой депротонирующим агентом, таким как гидрид натрия, необязательно, в присутствии алкилирующего агента, с получением соединения формулы УШс. Обработка образовавшегося соединения реагентом бромирования, таким как Ν-бромсукцинимид, дает соединение формулы VIII. Взаимодействие с амином дает соединения формулы IX, в которой т = 1. Типичные реакции представлены ниже на схеме А. Пример соединения формулы ΥΤΕ где О представляет 8О₂, К8 представляет водород и К9 представляет 4-хлорфенил, описан в Рекбс. 8с! 39 (1993), 185-192.

- 6 006102

Соединения формулы IX, исходным веществом формулы VII которых является коммерчески доступный 1,1-диэтилпропаргиламин или 1,1-диметилпропаргиламин, можно также получить путем, описанным на схеме А.

синтез для

Схема А' представляет альтернативный формулы νΐΐΐϋ:

ацетилсодержащих промежуточных продуктов

Схема А'

- 7 006102

Эфиры аминокислот формулы УПЪ, предпочтительно, метиловые или этиловые эфиры, сочетают с производными карбоновых кислот или сульфоновых кислот формулы У1а способами, описанными на схеме А, получая промежуточные продукты формулы УШб. Эфиры гидролизуют стандартными способами с получением карбоновых кислот формулы У111е. Их обрабатывают металлорганическими, метилсодержащими соединениями, получая ацетилсодержащие промежуточные продукты формулы УШЪ. Предпочтительными металлорганическими реагентами являются метилсодержащие реактивы Гриньяра (М = МдС1, МдВг или Мд1) или метиллитий (М = кк), более предпочтительным является метиллитий. Примеры такой реакции известны из литературных источников, например, I. Огд. СКет. 58 (1993), 4758; I. Огд. СКет. 62 (1997), 6862; ТейаКебгоп кеН. 35 (1994), 3745. В предпочтительном способе раствор карбоновой кислоты в растворителе, подобном ТГФ или ЭМЕ, обрабатывают избытком метиллития в диэтиловом эфире при температуре ниже -60°С с последующим нагреванием до комнатной температуры.

Соединения формулы I, у которых представляет -СН₂СН₂-, можно получить, как показано ниже на схеме В.

Соединение формулы Х получают обработкой защищенного метиламина депротонирующим агентом, подобным бутиллитию, как описано, например, в ТейаКебгоп кей 35(24), 1994, 4067-70. Используемый на схеме В заместитель «РС» означает защитную группу, которая известна специалисту в данной области, и все другие заместители имеют значения, указанные в данном описании для формулы I. Одной предпочтительной защитной группой является ВОС-группа или другая Ν-защитная группа, известная в данной области и стабильная в условиях реакции. Соединение формулы VIII обрабатывают соединением формулы X, получая соединение формулы !Ха.

Должно быть понятно, что на месте брома в соединении формулы VIII может быть в действительности любая подходящая уходящая группа, как указано в данном описании.

Термин «уходящая группа» относится к группе атомов, которая вытесняется у атома углерода воздействием нуклеофила в реакции нуклеофильного замещения. Удобные уходящие группы включают бром, хлор и иод, бензолсульфонилокси, метансульфонилокси и толуолсульфонилокси. Термин «уходящая группа» включает активирующие группы.

Вторая часть полного синтеза соединений формулы I представлена ниже на схеме С.

Типичным исходным веществом для данного синтеза является соединение формулы ХЫ, которое является химически защищенной формой аминокислоты О-серина. Химически защищенная аминокислота означает, что функциональные как амино-, так и карбоксигруппы подходящим образом защищены для облегчения дальнейших реакций с данной молекулой. Такие реакции защиты известны специалисту в данной области, и их можно применять для других подходящих исходных веществ. Промежуточные продукты формулы Хк1 являются коммерчески доступными или их можно получить стандартными синтезами аминокислот. Такие синтезы хорошо известны обычным специалистам в данной области, они описаны, например, в СКепшйу апб Вюсйетййу о£ Лтшо Άοΐ6δ (С.С. СКартап еб., 1985). Защищенную аминогруппу можно специфически освободить от защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты и метиленхлорида для проведения дальнейших реакций с данной функциональной аминогруппой. Такая реакция удаления защитной группы дает соединение формулы ХЙт

Соединение формулы ХФ можно затем Ν-ацилировать аминозащищенным соединением формулы XII с получением соединения формулы Х1с. Подходящие активирующие агенты для данной реакции Νацилирования известны в данной области и включают ЭСС, НОВТ, ЕЭС и оксалилхлорид. Предпочтительным агентом для практического применения настоящего изобретения является НОВТ. Соединения формулы XII являются коммерчески доступными или их легко получают из подходящих, доступных исходных веществ. Защищенную карбоксигруппу в соединении формулы Х1с затем селективно освобождают от защитной группы, обычно с использованием гидроксида лития, получая соединение формулы XI. Соединения формулы XI, исходным веществом Хк1 которых является метиловый эфир 2-ХЪос-амино5-фенилпентановой кислоты или метиловый эфир 2-ХЪос-амино-3-(3-индолил)пропионовой кислоты, можно также получить путем, описанным на схеме С.

Соединение формулы XI затем сочетают с соединением формулы IX и затем удаляют защитную группу, получая соединение формулы кг И в этом случае типичные реагенты для такого Ν-ацилирования известны в данной области, они включают ЭСС и НОВТ, которые обеспечивают предпочтительный спо- 8 006102 соб сочетания, применяемый на практике настоящего изобретения. Соединения формулы 1а включены в состав соединений формулы I и являются фармацевтически активными.

Предпочтительный диапазон температур реакции, используемый в данных реакциях, находится между -40 и 150°С, и наиболее предпочтительный диапазон находится между 10 и 40°С. Данные реакции можно удобно проводить ΐη 811и, без выделения конкретного соединения после его получения.

Типичные реакции представлены ниже на схеме С.

Схема С

Соединения настоящего изобретения могут быть полезными для модуляции секреции гормона роста и в качестве аналитических средств. Некоторые соединения и условия в пределах объема данного изобретения являются предпочтительными. Следующие условия, варианты осуществления изобретения и характеристики соединений, перечисленные в табличной форме, можно независимо объединить для получения предпочтительных соединений и условий способа. Следующий перечень вариантов осуществления данного изобретения не предназначается никоим образом для ограничения объема данного изобретения.

Некоторыми предпочтительными характеристиками соединений формулы I являются:

а) К₃ представляет

- 9 006102

Ь) Я! представляет

ΝΗ₂

с) О представляет 8(О)₂;

б) О представляет С(О);

е) Я6 и Я7 образуют карбоциклическое кольцо;

Г) Я6 и Я7 образуют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо;

д) Я6 и Я7 представляют каждый С1_-залкил;

11) Я6 и Я7 каждый независимо выбран из группы, состоящей из метила и этила;

ί) Л представляет (СН₂)_т;

.)) Я2 представляет водород;

k) Я4 представляет водород;

l) Я3 представляет фенилметоксиметил или 3-фенилпропил;

т) Я5 представляет водород, метил, этил или н-пропил;

п) Я6 и Я7 представляют, каждый, метил или этил;

о) Я9 представляет тиенил, нафтил, О-фенил или фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, галоген (С₁-С₆алкила), галоген(С₁-С₆алкокси), О-арила, ί.ΌΝΗ₂. СОХН(С₁-С₆алкила), ЫНСО(С₁С₆алкила), 8О₂NН₂, 8О₂NН(С₁-С₆алкила), NН8О₂(С₁-С₆алкила), СООН, СОО(С₁-С₆алкила), гидрокси, нитро, галогена, 8О₂(С₁-С₆алкила) и циано;

р) Я9 представляет тиенил, нафтил, О-фенил или фенил;

с|) Я8 представляет водород, метил или этил;

г) Л представляет СН₂;

k) Я9 представляет карбоциклический арил;

l) Я9 представляет тиенил;

и) Я6 и Я7 вместе образуют циклопентильное кольцо;

ν) Я6 и Я7 вместе образуют циклогексильное кольцо и

ν) соединение формулы I является фармацевтически приемлемой солью.

Частные соединения изобретения включают:

N-(3 -(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№метиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, №(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(Я)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№пропиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№метиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, №этил-№(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(3-хлорфенил)- 1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5]дец-3-ен--4-илметил)-№этиламид 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3 -(2-хлорфенил)- 1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

Ν-3τπ.ι-Ν-1 -метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4илметил)амид 2-(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты,

- 10 006102

Ы-этил-Х-(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты,

Х-этил-Х-(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Х-этиламид 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

Ы-(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Х-этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

Ы-этил-Х-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

Ы-этил-Х-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты,

Ы-этил-Х-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

Ы-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Х-этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты,

Ы-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-4-илметил)-Х-этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

Ы-(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Х-этиламид 2-(Я)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-Х-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамид, (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у^б-изотиазол-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-Ы-{2-бензилокси-1-[2,2-диоксо-3 -фенил-2Х⁶-тиа-1-азаспиро [4.4]нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамид, [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидро-1 Н-1 у⁶-изотиазол-4-илметил)этиламид 2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, (2,2-диоксо-3 -фенил-2Х⁶-тиа-1-азаспиро [4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-Ы-(2-бензилокси-1-{[3-(4-(хлорфенил)-2,2-диоксо-2Х⁶-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамид,

Ы-(5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-Ы-этиламид 2-(Я)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты и

Ы-этил-Х-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]ден-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты; или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I можно подходящим образом подвергнуть скринингу на активность средства, усиливающего секрецию гормона роста. В типичном анализе можно использовать клетки гипофиза, выращиваемые в культуре, с последующим воздействием различных соединений формулы I и в соответствии с этим определением уровней гормона роста. Уровни гормона роста можно вычислить с использованием различных способов радиоиммуноанализов, известных специалисту в данной области. Скрининг соединений на активность в качестве средства, усиливающего секрецию гормона роста, может быть подходящим образом увеличен в масштабе до достижения сплошного скрининга.

Изобретение далее включает способы, использующие фармацевтически приемлемые соли соединений, определяемых формулой I. Хотя соединение данного изобретения обычно является нейтральным, оно может обладать достаточно кислотными, достаточно основными или обеими функциональными группами и соответственно может реагировать с любым числом неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.

Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном описании, относится к солям соединений формулы I, которые являются по существу нетоксичными для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием. Такие соли известны как кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли.

Кислоты, обычно используемые для образования кислотно-аддитивных солей, являются неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат,

- 11 006102 малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, γ-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат, мезилат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.

Соли аминогрупп могут включать также четвертичные аммониевые соли, в которых азот аминогруппы содержит подходящую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная или аралкильная группа.

Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония или щелочных или щелочноземельных металлов и тому подобное. Таким образом, основания, пригодные для получения солей данного изобретения включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное. Особенно предпочтительными являются формы калиевых и натриевых солей.

Следует признать, что конкретная, образующая противоион, часть любой соли данного изобретения не является критической по природе, пока соль в целом является фармакологически приемлемой и пока противоион не придает нежелательные свойства соли в целом.

Данное изобретение далее включает применение фармацевтически приемлемых сольватов соединений формулы I. Многие из соединений формулы I можно смешивать с растворителями, такими как вода, метанол и этанол, с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких как соответствующий гидрат, метанолат и этанолат.

Данное изобретение включает также применение фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы I. Пролекарство представляет собой лекарство, которое химически модифицировано и может быть биологически неактивным в месте его действия, но которое может разлагаться или модифицироваться одним или несколькими ферментативными или другими процессами ίη νίνο с превращением в исходную биоактивную форму. Такое пролекарство должно иметь фармакокинетический профиль, отличающийся от профиля исходного (родительского) соединения, что позволяет ему легче проникать через эпителий слизистой оболочки, лучше образовывать соль или иметь лучшую растворимость, или иметь повышенную системную стабильность (например, повышение полупериода существования его в плазме).

В типичном случае такие химические модификации включают:

1) эфирные или амидные производные, которые можно расщепить эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами, или

3) производные, которые аккумулируются у места действия посредством мембранного отбора пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы, или любую комбинацию соединений пунктов 1-3, выше.

Общепринятые процедуры для отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, Н. Випбдаагб, в Όθδί^η о£ Ргобгидк, (1985).

Используемый термин «эффективное количество» означает количество соединения настоящего изобретения, которое способно тормозить, облегчать, уменьшать интенсивность, лечить или предотвращать другие симптомы у млекопитающих, в том числе у людей, которые могут быть обусловлены пониженными уровнями эндогенного гормона роста.

Термин «фармацевтически приемлемая композиция» означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и соль должны быть совместимыми с активным ингредиентом (соединением формулы I) композиции и не являются вредными для их реципиента. Фармацевтические композиции можно получить способами, известными в данной области. Например, соединения данного изобретения можно изготовить с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и формовать в таблетки, капсулы и тому подобное. Примеры эксципиентов, разбавителей и носителей, которые являются подходящими для таких композиций, включают следующие ингредиенты: наполнители и сухие разбавители, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; смачивающие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит, и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечные фармацевтические формы могут быть в виде пилюль, таблеток, порошков, лепешек, сиропов, аэрозолей, саше, каше, эликсиров, суспензий, эмульсий, мазей, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов или стерильных упакованных порошков и тому подобное, в зависимости от типа используемого эксципиента.

- 12 006102

Кроме того, соединения данного изобретения являются хорошо подходящими для изготовления в виде лекарственных форм пролонгированного действия. Композиции можно также составить так, чтобы они высвобождали активный ингредиент только или, предпочтительно, в определенной части кишечника, возможно на протяжении какого-либо периода времени. Такие композиции включают покрытия, оболочки или защитные матрицы, которые могут быть изготовлены из полимерных веществ или восков.

Конкретная доза соединения, требуемая для лечения, подавления или профилактики симптомов и/или заболевания, застойной сердечной недостаточности у млекопитающего, включая людей, по данному изобретению будет зависеть от конкретного заболевания, симптомов и серьезности заболевания. Дозировка, пути введения и частота введения дозы лучше всего выбирается штатным врачом больницы. Обычно приемлемые и эффективные дозы бывают от 15 до 1000 мг и, более типично, от 15 до 80 мг. Такие дозы будут вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, от одного до трех раз в день или так часто, как требуется для эффективного лечения.

Кроме того, соединения, ускоряющие секрецию гормона роста, как описано в данном описании, можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении, в сочетании с другим ускорителем секреции гормона роста, известным в данной области, и/или с подходящим агентом или агентами против резорбции костей для профилактики или лечения остеопороза и/или потери мышечной силы. Указанные подходящие агенты против резорбции костей включают селективные модуляторы рецепторов эстрогена, бисфосфонаты, кальцитонин и терапевтические агенты гормональной заместительной терапии. Кроме того, РНТ можно ввести в комбинации с указанными средствами, усиливающими секрецию гормона роста. Указанную комбинационную терапию можно проводить одновременно или последовательно.

Композиции, предпочтительно, изготавливают в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит приблизительно от 0,01 до приблизительно 500 мг, обычно, более приблизительно от 0,5 до приблизительно 200 мг активного ингредиента. Однако должно быть понятно, что вводимая терапевтическая доза будет определяться врачом в свете относящихся к данному случаю обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбор соединения, которое нужно ввести, и выбранный путь введения, и, следовательно, указанные выше диапазоны доз никоим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения. Соединения можно ввести различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, местный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути. Для всех показаний типичная суточная доза будет составлять приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг активного соединения данного изобретения. Предпочтительные суточные дозы будут составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мг/кг, идеально, приблизительно от 0,1до приблизительно 5 мг/кг. Однако для местного введения типичная доза составляет приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг соединения на см² пораженной ткани. Наносимое количество соединения, предпочтительно, будет составлять приблизительно от 30 до приблизительно 300 мг/см², более предпочтительно, приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/см² и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 60 до приблизительно 100 мг/см².

Подходящие диапазоны доз соединений формулы I включают от 0,01 мг/кг-день до 60 мг/кг-день. Типичные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы ЫУ, приведены ниже.

Приведенные ниже композиции приводятся в целях иллюстрации и никоим образом не предназначаются для ограничения данного изобретения. Содержание общих активных ингредиентов в таких композициях составляет от 0,1% до 99,9 мас.% всей композиции. Термин «активный ингредиент» означает соединение формулы I, включая, но не ограничиваясь ими, соединения формул II, III, IV и V.

Композиция 1. Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты.

Ингредиент Количество (мг/капсула) Активный ингредиент30,0

Крахмал305,0

Стеарат магния5,0

Указанные выше ингредиенты смешивают и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в количестве 340 мг.

Композиция 2. Композицию в виде таблеток получают с использованием ингредиентов, указанных ниже.

Ингредиент

Активный ингредиент

Целлюлоза, микрокристаллическая

Коллоидальный диоксид кремния

Стеариновая кислота

Количество (мг/таблетка) 25,0 200,0 10,0

-5,0

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, каждая из которых весит 240 мг. Композиция 3. Получают композицию в виде ингалятора с сухим порошком, содержащим следующие компоненты.

- 13 006102

Ингредиент Масс.%

Активный ингредиент 5

Лактоза 95

Активную смесь смешивают с лактозой и смесь добавляют в устройство для ингаляции сухого порошка.

Композиция 4. Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают, как показано ниже.

Ингредиент

Активный ингредиент	30,0 мг
Крахмал	45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	35,0 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в
воде)	4,0 мг
Натрий карбоксиметилкрахмал	4,5 мг
Стеарат магния	0,5 мг
Тальк	1,0 мг
Всего	120 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 (стандарт США) и энергично перемешивают. С полученными порошками смешивают раствор поливинилпирролидона и затем смесь пропускают через сито № 16 (стандарт США). Таким образом полученные гранулы сушат при 5060°С и пропускают через сито № 16 (стандарт США). Натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 30 (стандарт США), затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на таблеточной машине, получая таблетки, каждая из которых весит 120 мг.

Композиция 5. Капсулы, каждая из которых содержит 40 мг лекарственного средства, получают следующим образом.

Ингредиент

Активный ингредиент

Крахмал

Стеарат магния

Всего

Количество (мг/капсуда) 40,0 мг 109,0 мг 1,0 мг 150,0 мг

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, смесь пропускают через сито № 20 (стандарт США) и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в количестве 150 мг.

Композиция 6. Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

Ингредиент Количество

Активный ингредиент 25 мг

Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг

Активный ингредиент пропускают через сито № 60 (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Смесь затем заливают в форму для суппозитория номинальной емкости 2,0 г и оставляют для охлаждения.

Композиция 7. Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу 5,0 мл, получают следующим образом.

Ингредиент Количество

Активный ингредиент	50,0 мг
Ксантановая камедь	4,0 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%)	50,0 мг
Сахароза	1,75 мг
Бензоат натрия	10,0 мг
Корригент и краситель	сколько нужно
Очищенная вода	до 5,0 мл

Лекарственное средство, сахарозу, ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито № 10 (стандарт США) и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют количество воды, достаточное для получения требуемого объема.

Композиция 8. Капсулы, каждая из которых содержит 15 мг лекарственного средства, получают следующим образом.

- 14 006102

Ингредиент

Активный ингредиент

Крахмал

Стеарат магния

Всего

Количество (мг/капсула) 15,0 мг 407,0 мг 3,0 мг 425,0 мг

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, смесь пропускают через сито № 20 (стандарт США) и твердые желатиновые капсулы заполняют смесью в количестве 425 мг.

Композиция 9

Внутривенную композицию можно получить следующим образом: Ингредиент

Активный ингредиент

Изотоничный физиологический раствор

Количество 250,0 мг 1000 мл

Композиция 10 Композицию для местного применения можно получить следующим образом:

Ингредиент

Активный ингредиент Эмульгируемый воск Жидкий парафин Белый мягкий парафин

Количество

1-10 г г

г до 100 г

Белый мягкий парафин нагревают до тех пор, пока он не расплавится. Вводят жидкий парафин и эмульгируемый воск и перемешивают до тех пор, пока они не растворятся. Добавляют активный ингредиент и перемешивание продолжают до тех пор, пока он не диспергируется. Смесь затем охлаждают до получения твердой массы.

Композиция 11. Сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном кармане, каждая их которых содержит 10 мг активного ингредиента, можно получить следующим обра зом.

Ингредиент

Активный ингредиент

Глицерин

Вода

Цитрат натрия

Поливиниловый спирт

Поливинилпирролидон

Всего

Количество на таблетку 10,0 мг

210.5 мг 143,0 мг

4,5 мг

26.5 мг

15.5 мг 410,0 мг

Глицерин, воду, цитрат натрия, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон смешивают вместе при непрерывном перемешивании и поддержании температуры приблизительно 90°С. Когда полимеры перейдут в раствор, раствор охлаждают приблизительно до 50-55°С и медленно смешивают с лекарственным средством. Гомогенную смесь выливают в формы, изготовленные из инертного материала, для получения содержащей лекарственное средство диффузионной матрицы, имеющей толщину приблизительно 2-4 мм. Диффузионную матрицу затем нарезают на отдельные таблетки, имеющие подходящий размер.

В другой композиции, применяемой в способах настоящего изобретения, используют устройства для чрескожной доставки или пластыри. Такие чрескожные пластыри можно использовать для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений настоящего изобретения в регулируемых количествах. Конструкция и использование чрескожных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в настоящей области. См., например, патент США 5023252, описание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Такие пластыри можно конструировать для непрерывной, пульсирующей или другой требуемой доставки фармацевтических агентов.

Часто может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию в головной мозг, либо непосредственно, либо непрямым способом. Непосредственные способы обычно заключаются в размещении катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярной системе хозяина для обхода гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для переноса биологических факторов к определенным анатомическим областям тела, описана в патенте США 5011472, описание которого включено в данное описание в качестве ссылки.

Непрямые способы, которые обычно являются предпочтительными, обычно заключаются в изготовлении композиций для обеспечения лекарственного средства в латентном состоянии превращением гидрофильных лекарственных средств в липидрастворимые лекарственные средства или пролекарства. Латентного состояния обычно достигают блокированием гидрокси, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп, присутствующих в лекарственном средстве, для придания лекарственному средству большей липидной растворимости и способности перемещаться через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставку гидрофильных лекарственных средств можно повысить внутриартериальной

- 15 006102 инфузией гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барь^ер.

Следующие примеры и получения являются иллюстративными для используемых способов при синтезе соединений настоящего изобретения. Как должно быть понятно специалистам в данной области, для получения соединений настоящего изобретения можно использовать другие синтетические схемы.

Пример 1. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом.

4-Хлорбензилхлорид (30 г, 0,186 моль) и №-ь8О₄ (47 г, 2 экв.) кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов в 150 мл воды. Можно добавить агент межфазного переноса, подобный хлориду триоктилметиламмония, как описано в Те1гаНебгоп Ье!!. 1984, 25(40), 4553-6. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагируют этилацетатом, водный слой выпаривают и остаток суспендируют в этаноле. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и твердое вещество сушат при 50°С в вакууме. Получают 4-хлорфенилметансульфонат (23,5 г, 55%, МС (ΕΙ): 205 [М]⁺). РОС1₃ (20 мл) охлаждают до 0°С, добавляют 4-хлорфенилметансульфонат (15,9 г, 69,5 ммоль) и РС1₅ (20,3 г, 1,4 экв.). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в этилацетате и фильтруют. После концентрирования фильтрата получают 12 г (75%) кристаллического 4-хлорфенилметансульфонилхлорида, показанного ниже. МС (ΕΙ): 125 [С1С₆Н₄СН₂]⁺, 224 [М]⁺.

Получение №(1-ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамида, показанного ниже, проводят, как описано в РекЕс. 8сг 1993, 39, 185-192. 4-Хлорфенилметансульфонилхлорид (1,37 г, 6 ммоль) и этинилциклогексиламин (0,73 г, 6 ммоль) перемешивают в тетрагидрофуране (10 мл) с триэтиламином (0,9 мл, 6,6 ммоль) в течение нескольких часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат (№₂8О₄) и выпаривают. Перекристаллизация из этанола дает 4-хлорфенил-№(1-этинилциклогексил)метансульфонамид (1,5 г, 80%) в виде твердого вещества.

Это соединение суспендируют в этиленгликоле (25 мл). Добавляют 2 мл воды, 100 мг НдО и 5 капель конц. серной кислоты и смесь нагревают при 175°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат (№₂8О₄) и выпаривают, получая N-(1ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамид в виде твердого вещества (1,5 г, 95%). МС (Ι8): 330 [МН]⁺.

№(1-Ацетилциклогексил)-4-хлорфенилметансульфонамид (1,02 г, 3,1 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (10 мл) в атмосфере Аг. Добавляют NаН (60%, 2,2 экв.) и иодметан (2 экв.) и смесь перемешивают на протяжении ночи при 120°С. После разбавления водой раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают раствором №-1С1 и водой, сушат (№₂8О₄) и концентрируют, получая 696 мг (69%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанного ниже, в

- 16 006102

2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена (0,63 г, 1,93 ммоль) и Νбромсукцинимид (1 экв.) перемешивают в 60 мл СС1₄ с каталитическим количеством бензоилпероксида в течение 3 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН₂С1₂, промывают водой, сушат (№₂8Ο₄) и выпаривают, получая 2,2-диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-метил-

2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена в виде сиропа. Без дальнейшей очистки продукт растворяют в этаноле (100 мл), добавляют этиламин (70% раствор в воде, 20 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. После концентрирования остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают водой и экстрагируют 0,5М НС1. После добавления ΝαΟΗ и экстракции СН₂С1₂ органический слой сушат (№₂8Ο₄) и выпаривают, получая 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. Выход: 306 мг (43%). МС ^8): 369 [МН]⁺.

2-(К)-2-(2-(№трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовую кислоту (1,2 экв.) в СН₂С1₂ (15 мл) перемешивают в течение 15 минут с дициклогексилкарбодиимидом (1,1 экв.) и добавляют 1-гидрокси-7-азабензотриазол (1,1 экв.), 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен (306 мг, 0,83 ммоль) в СН₂С1₂ (8 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают 0,1 М лимонной кислотой, насыщенным №11С(О и органический слой сушат (Να₂8Ο₄) и выпаривают, получая №(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)-П-этиламид 2-(К. )-2-(2-(И-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже (593 мг, 98%), в виде бесцветного масла. МС ^8): 732 [МН]⁺.

№(3-(4-Хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-П-этиламид 2(К)-2-(2-П-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты (593 мг, 0,81 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивают на протяжении ночи. Смесь выливают в безводный этиловый эфир (200 мл). Осадок отфильтровывают и сушат при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (520 мг, 86%) в виде твердого вещества. МС ^8): 631 [МН]⁺; т.пл. 95-120°С.

Пример 2. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-П-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

К №(1-ацетилциклогексил)-(4-хлорфенил)метансульфонамиду (612 мг, 1,86 ммоль) из примера 1 в безводном ДМФА (6 мл) добавляют ΝαΗ (60%, 2,2 экв.) в атмосфере Аг. Смесь перемешивают на протя- 17 006102 жении ночи при 120°С, добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают раствором №С1 и водой, сушат (№₂8О₄) и концентрируют. Перекристаллизация из этилацетата дает 0,37 г (64%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (Т8): 312 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена бромируют с получением 2,2диоксида 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена и обрабатывают этиламином способами, описанными в примере 1. 2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро [4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают с выходом 558 мг (74%). МС (Σ8): 355 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 930 мг, 83%;

МС (Σ8): 617 [МН]⁺; т.пл. 125-135°С.

Пример 3. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№метиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, полученный, как описано в примере 2 (270 мг, 0,69 ммоль), растворяют в этаноле (30 мл). Добавляют метиламин (70% раствор в воде, 8 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают водой и экстрагируют 0,5 М НС1. После добавления №О11 и экстракции СН₂С1₂ органический слой сушат (№₂8О.|) и выпаривают, получая 80 мг (34%) 2,2-диоксида

3-(4-хлорфенил)-4-метиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена в виде твердого вещества. МС (Σ8): 341 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 120 мг, 91%. МС (Σ8): 603 [МН]⁺; т.пл. 143-145°С.

Пример 4. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты.

- 18 006102

Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают сочетанием 2-(К)-2-(2-(Ы-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты (1,2 экв.) с 2,2диоксидом 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, как описано в примере 2, и последующим снятием защиты способами, описанными в примере 1. Выход: 68 мг, 60%; МС (18): 626 [МН]⁺; т.пл. 170-175°С.

Пример 5. Трифторацетат Ы-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Ы-этиламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

да

Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают сочетанием 2-(В)-2-(2-(Ы-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты (1,2 экв.) с 2,2-диоксидом 3-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, как описано в примере 2, и последующим снятием защиты способами, описанными в примере 1. Выход: 78 мг, 70%; МС (18): 615 [МН]⁺; т.пл. 130-140°С.

Пример 6. Трифторацетат Ы-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Раствор 2,2-диоксида 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, синтезированного, как описано в примере 2 (154 мг, 0,40 ммоль), и фталимида калия (2 экв.) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 17 ч, после охлаждения до комнатной температуры разбавляют СН₂С1₂ и промывают водой и раствором ЫаНСО₃. Органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и выпаривают, получая 180 мг (100%) 2,2-диоксида 3-(4-хлорфенил)-4-(Ы-фталимидо)метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, как показано ниже, в виде белого твердого вещества. МС (18): 457 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-(Ы-фталимидо)метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена (159 мг, 0,35 ммоль) и этилендиамин (4,5 мл) растворяют в безводном н-бутаноле (25 мл) и перемешивают на протяжении ночи при 90°С. Смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают раствором ЫаС1 и водой и экстрагируют 0,5 М НС1. После добавления ЫаОН и экстракции этилацетатом органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и выпаривают, получая 77 мг (68%) 2,2-диоксида 4-аминометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (18): 327 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 66 мг, 61%; МС (18): 589 [МН]⁺; т.пл. >110°С (разлож.).

Пример 7. Гидрохлорид Ы-(5-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол4-илметил)-Ы-этиламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Хлорфенил-Ы-(1,1-диэтил-2-оксопропил)метансульфонамид, показанный ниже, получают из 4хлорфенилметансульфонилхлорида и 1,1-диэтилпропаргиламина способами, описанными в примере 1.

1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3-диэтил-2,4-диметил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 580 мг, 100%; МС (18): 336 [МЫа]⁺, 314 [МН]⁺.

1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-3,3-диэтил-2-метил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 257 мг, 39%; МС (18): 357 [МН]⁺.

Ы-(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-Ы-этиламид

2-(В)-2-(2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 258 мг, 50%; МС (18):

719 [МН]⁺.

- 20 006102

№(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диэтил-2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-№этиламид 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты (258 мг, 0,36 ммоль) растворяют в этаноле, насыщенном НС1 (15 мл), и перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют до объема 3 мл и выливают в безводный диэтиловый эфир (100 мл). Указанное в заголовке соединение в виде осадка отфильтровывают и сушат при 50°С в вакууме. Выход: 95 мг, 43%; МС Д8): 619 [МН]⁺; т.пл. 111-118°С.

Пример 8. Гидрохлорид №(5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Хлорфенил-№(1,1-диметил-2-оксопропил)метансульфонамид, показанный ниже, получают из 4хлорфенилметансульфонилхлорида и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,58 г, 30%; МС (Е8): 290 [МН]⁺.

1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3, 4-триметил-2,3-дигидроизотиазола, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 2. Выход: 1,78 г, 94%; МС (Е8): 272 [МН]⁺.

1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-4-этиламинометил-3,3-диметил-2,3-дигидроизотиазола, показанного ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 670 мг, 53%; МС (Е8): 315 [МН]⁺.

№(5-(4-Хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-№этиламид 2-(К)-2(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

- 21 006102 показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,0 г, 92%; МС (Е8): 677 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 370 мг, 41%; МС (Е8): 579 [МН]⁺; т.пл. 107-113°С.

Пример 9. Трифторацетат М-(2-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил) этил)-Ν-эти ламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.

К раствору тетраметилэтилендиамина (5 экв.) в ТГФ (60 мл) в атмосфере Аг добавляют при -75°С втор-бутиллитий (5 экв., в гексане) и Ν-трет-бутоксикарбонилэтилметиламин (5 экв.). Смесь перемешивают в течение 7 часов при -75°С, добавляют 2,2-диоксид 4-бромметил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1азаспиро[4,5]дец-3-ена (870 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты и насыщенного МаНСО₃ раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Ν;ι₂8Ο|) и выпаривают. Остаток растворяют в СН₂С12 (3 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл), перемешивают в течение 2 часов и после нейтрализации Ν;ιНСО₃ экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Ν;ι₂8Ο |) и концентрируют. После добавления диэтилового эфира 2,2-диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-(2-этиламино)этил-2-тиа-1-азаспиро [4,5]дец-3ена, показанный ниже, получают в виде белых кристаллов. Выход: 52 мг, 6,3%; МС (18): 369 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 70 мг, 69%; МС (18): 631 [МН]⁺; т.пл. >90°С (разлож.).

Пример 10. Трифторацетат М-(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-Ν-этиламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

н.с

-22 006102

2,2-Диоксид 3-(4-трет-бутилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-трет-бутилбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 1,23 г, 37%; МС (18): 334 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3 -(4-трет-бутилфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро [4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 318 мг, 39%; МС (18): 377 [МН]⁺.

Ы-(3-(4-трет-Бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)М-этиламид 2-(К)-2(2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способом, описанным в примере 1. Выход: 523 мг, 83%; МС (18): 740 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 291 мг, 55%; МС (Е8): 639 [МН]⁺; т.пл. 234°С.

Пример 11. Трифторацетат Ы-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Ы-пропиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино )-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 3-(4-хлорфенил)-4-пропиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 3, с использованием пропиламина вместо метиламина. Выход: 72 мг, 57%; МС (Е8): 369 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 80 мг, 70%; МС (18): 631 [МН]⁺; т.пл. 136-138°С.

Пример 12. Трифторацетат М-бутил-Ы-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 23 006102

2,2-Диоксид 4-бутиламинометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 3, с использованием бутиламина вместо метиламина. Выход: 76 мг, 51%; МС (18): 383 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу его удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 65 мг, 56%. МС (18): 645 [МН]⁺; т.пл. 145-147°С.

Пример 13. Трифторацетат №бензил-№(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)амида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 4-бензиламинометил-3-(4-хлорфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный выше, получают способами, описанными в примере 3, с использованием бензиламина вместо метиламина. Выход: 86 мг, 53%; МС (18): 467 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 23 мг, 20%. МС (18): 679 [МН]⁺; т.пл. 124-128°С.

Пример 14. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№метиламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

^Η’°ν СНз

Указанное в заголовке соединение получают сочетанием 2-(К.)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты (1,2 экв.) с 2,2-диоксидом 3-(4хлорфенил)-4-метиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена (пример 3) и последующим удалением

- 24 006102 защитной группы способами, описанными в примере 1. Выход: 100 мг, 91%; МС (18): 601 [МН]⁺; т.пл. 120-123°С.

Пример 15. Гидрохлорид Ы-этил-Ы-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Ы-(1-Ацетилциклогексил)фенилметансульфонамид получают из фенилметансульфонилхлорида и 1этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 6 г, 73%; МС (18): 296 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 2,08 г, 99%; МС (18): 292 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,2 г, 50%; МС (18): 335 [МН]⁺.

Ы-Этил-Ы-(1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(К.)-2-(2(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропииониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 640 мг, 98%; МС (18): 697 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 1,2 г, 50%; МС (18): 597 [МН]⁺; т.пл. >106°С (разлож.).

Пример 16. Гидрохлорид Ы-этил-Ы-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.

- 25 006102

2,2-Диоксид 4-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из N-(1ацетилциклогексил)фенилметансульфонамида, полученного в примере 15, способами, описанными в примере 2. Выход: 1,7 г, 70%; МС (18): 278 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 440 мг, 22%, МС (18): 321 [МН]⁺.

№Этил-№(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-( К )-2-(2-( Ν-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 900 мг, 96%; МС (18): 683 [МН]⁺.

н₃с сн₃{? сн₃ стах

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 450 мг, 55%; МС (18): 583 [МН]⁺; т.пл. >94°С (разлож.).

Пример 17. Гидрохлорид №(3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

№(1-Ацетилциклогексил)-3-хлорфенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 3хлорбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 0,77 г,

35%; МС (18): 330 [МН]⁺.

- 26 006102

2,2-Диоксид 3-(3-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 0,7 г, 94%; МС Д8): 326 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(3-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 31%; МС Д8): 369 [МН]⁺.

№3-(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(К)-

2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой получают способами, описанными в примере 1. Выход: 430 мг, 98%; МС Д8): 731 [МН]⁺.

кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 340 мг, 89%; МС ¢8): 631 [МН]⁺; т.пл. >128°С (разлож.).

Пример 18. Гидрохлорид №№(3-(2-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен4-илметил)-№-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

№(1-Ацетилциклогексил)-2-хлорфенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 2хлорбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,67 г, 35%; МС ¢8): 330 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-1,4-диметил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 630 мг, 39%; МС ¢8): 326 [МН]⁺.

- 27 006102

2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 30%; МС (Ι8): 369 [МН]⁺.

№(3-(2-Хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 430 мг, 98%; МС (Ι8): 731 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 310 мг, 81%; МС (Ι8): 631 [МН]⁺; т.пл. >130°С (разлож.).

Пример 19. Гидрохлорид №этил-№1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро [4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом. №(1-Ацетилциклогексил)-(4-трифторметилфенил)метансульфонамид получают из 4-трифторметилбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,38 г, 33%; МС (Ι8): 364 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,3 г, 97%; МС (Ι8): 360 [МН]⁺.

- 28 006102

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 630 мг, 42%; МС (Σ8): 403 [МН]⁺.

№Этил-№(1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амид 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере. 1. Выход: 330 мг, 96%; МС (Σ8): 765 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 160 мг, 56%; МС (Σ8): 665 [МН]⁺; т.пл. >110°С (разлож.).

Пример 20. Гидрохлорид №этил-^(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-

3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом. №(1-Ацетилциклогексил)-(4-нитрофенил)метансульфонамид получают из 4-нитробензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,8 г, 52%; МС ^8): 341 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 1,4-диметил-3-(4-нитрофенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 750 мг, 50%; МС ^8): 337 [МН]⁺.

- 29 006102

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-1-метил-3-(4-нитрофенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 300 мг, 36%; МС (18): 380 [МН]⁺.

Ы-Этил-Ы-(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2(К)-2-(2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 230 мг, 41%; МС (18): 742 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 160 мг, 76%; МС (18): 642 [МН]⁺; т.пл. 131-135°С.

Пример 21. Гидрохлорид Ы-(3-(4-бромхлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-Ы-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(4-бромфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-бромбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 232 мг, 48%; МС (18): 434 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(4-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 125 мг, 59%; МС (18): 399 [МН]⁺.

- 30 006102

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 140 мг, 72%. МС (18): 661 [МН]⁺; т.пл. >140°С (разлож.)

Пример 22. Трифторацетат К-этил-Л-2,2-диоксо-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро [4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 4-бромметил-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 3-трифторметилбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 1,59 г, 47%; МС (18): 424 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(3-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 389 мг, 27%; МС (18): 389 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 400 мг, 63%. МС (18): 651 [МН]⁺; т.пл. >105°С (разлож.).

Пример 23. Трифторацетат К-этил-Л-(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-

4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примерах 1 и 2. Бромирование Ν-бромсукцинимидом дает смесь

- 31 006102

2,2-диоксида 4-бромметил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2,2-диоксида 3-(4бромметилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена. Неочищенную смесь (400 мг) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют этиламин (70% в воде, 5 мл). Раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, концентрируют и остаток растворяют в СН2С12, промывают водой и экстрагируют 0,5М НС1. После добавления №ОН и экстракции СН₂С1₂ органический слой сушат (№₂8О₄) и выпаривают. Два продукта разделяют колоночной хроматографией (СН₂С1₂/ацетон, 9:1) и указанное в заголовке соединение [2,2-диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена] выделяют в виде белых кристаллов. Выход: 80 мг, 24%; МС Д8): 334 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 70 мг, 41%. МС (Б): 597 [МН]⁺, т.пл. >90°С (разлож.).

Пример 24. Трифторацетат №этил-№(4-(4-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-3ил)фенилметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 3-(4-этиламинометилфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, выделяют в виде второй фракции при разделении колоночной хроматографией в эксперименте, описанном в примере 23. Выход: 80 мг, 24%; МС Д8): 334 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 90 мг, 53%. МС Д8): 597 [МН]⁺; т.пл. 90-100°С (разлож.).

Пример 25. Трифторацетат №этил-№(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты

2,2-Диоксид 1-этил-4-метил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4,5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из №(1-ацетилциклогексил)фенилметансульфонамида (пример 15) способами, описанными в примере 1, с использованием иодэтана вместо иодметана. Выход: 1,56 г, 75%; МС Д8): 306 [МН]⁺.

- 32 006102

2,2-Диоксид 1-этил-4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 6%; МС (18): 349 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 52%; МС (18): 611 [МН]⁺; т.пл. >90°С (разлож.).

Пример 26. Трифторацетат К-этил-К-(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3ен-4-илметил)-П-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

К-(1-Ацетилциклогексил)-3-феноксифенилметансульфонамид, показанный ниже, получают из 3феноксибензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 1,57 г, 18%; МС (18): 388 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 4-метил-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают описанными в примере 2. Выход: 0,35 г, 37%; МС (18): 370 [МН]⁺.

способами,

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 120 мг, 30%; МС (18): 413 [МН]⁺.

показанный

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 15 мг, 7%; МС (18): 675 [МН]⁺; т.пл. 79°С.

Пример 27. Трифторацетат К-(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илме тил)-П-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 33 006102

2,2-Диоксид 3-(3-бромфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают из 3-бромбензилбромида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 680 мг, 72%; МС (18): 357 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(3-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 95 мг, 13%; МС (18): 399 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 81%; МС (18): 663 [МН]⁺; т.пл. 140-147°С.

Пример 28. Трифторацетат К-этил-К-(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 4-этиламинометил-3-фенил-2-тиа-1азаспиро [4.5] дец-3-ена (пример 16) и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 5. Выход: 670 мг, 90%; МС (18): 582 [МН]⁺; т.пл. 95-110°С.

Пример 29. Трифторацетат К-этил-К-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 34 006102

2,2-Диоксид 3-(4-фторфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-фторбензилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 2,0 г, 76%; МС (Т8): 296 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-фторфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 670 мг, 30%; МС (!8): 339 [МН]⁺.

Х-Этил-Х-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(Я)-2-(2(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 510 мг, 71%; МС (!8): 701 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 400 мг, 79%; МС (Ί8): 601 [МН]⁺.

Пример 30. Трифторацетат Ы-этил-Х-(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 4-этиламинометил-3-(4-фторфенил)-2тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2-(Я)-2-(2-(Х-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5фенилпентановой кислоты и удаление защитной группы проводят способами, описанными в примере 1. Выход: 340 мг, 53%; МС (Ί8): 599 [МН]⁺.

Пример 31. Трифторацетат Ы-(3-(2-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Ы-этиламида 2-(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 35 006102

2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 2-хлорбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 710 мг, 24%; МС (18): 312 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(2-хлорфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 390 мг, 51%; МС (18): 341 [МН]⁺.

Ы-(3-(2-Хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Ы-этиламид 2-(К)-2-(2(Ы-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 700 мг, 88%; МС (18): 717 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 460 мг, 66%; МС (18): 617 [МН]⁺.

Пример 32. Трифторацетат Ы-(3-(4-бифенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)Ν-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 3-(4-бифенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-бифенилметилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 450 мг, 4%; МС (18): 354 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(4-бифенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 180 мг, 37%; МС (18): 397 [МН]⁺.

- 36 006102

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 133 мг, 52%; МС (Ι8): 659 [МН]⁺.

Пример 33. Трифторацетат №(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение, показанное выше, получают следующим образом.

2,2-Диоксид 3-(2-бромфенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 2-бромбензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Циклизацию проводят в присутствии 1 экв. 3,4-диметоксибензилбромида. Диметоксибензильный остаток отщепляют перемешиванием на протяжении ночи с 2 экв. ООО (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона) в СН2С12/Н2О, 20:1. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают и очищают на колонке с диоксидом кремния (толуол). Перекристаллизация из смеси этанол/гексан дает требуемое соединение. Выход: 1,04 г, 15%; МС (Ι8): 356 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(2-бромфенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена получают способами, описанными в примере 1. Выход: 870 мг, 79%; МС (Ι8): 399 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 1. Выход: 620 мг, 80%; МС (Ι8): 663 [МН]⁺; т.пл. 145-150°С.

Пример 34. Трифторацетат №(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают из 2,2-диоксида 3-(2-бромфенил)-4-этиламинометил-2тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена и 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-5фенилпентановой кислоты и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 615 мг, 80%; МС (Ι8): 661 [МН]⁺; т.пл. 135-140°С.

- 37 006102

Пример 35. Трифторацетат №(3-(4-цианофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 3-(4-цианофенил)-4-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-цианобензилхлорида и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 1 и 2. Выход: 1,74 г, 44%; МС (К): 303 [МН]⁺.

2,2-Диоксид 3-(4-цианофенил)-4-этиламинометил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 330 мг, 19%; МС ^8): 346 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 109 мг, 47%; МС ¢8): 609 [МН]⁺.

Пример 36. Трифторацетат №(3-(4-карбамоилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получают сочетанием 2,2-диоксида 3-(4-цианофенил)-4этиламинометил-2-тиа-1 -азаспиро[4,5]дец-3-ена с 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-(фенилметокси)пропановой кислотой способом, описанным в примере 1, и последующей обработкой трифторуксусной кислотой в дихлорметане (1:1), как описано в примере 1. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (СН₂С1₂/ацетон, 95:5) и ВЭЖХ (ОЭ8, градиент ацетонитрил/вода). Выход: 3,9 мг, 1,7%; МС (Ί8): 627 [МН]⁺.

Пример 37. Гидрохлорид 2-амино-№{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида.

- 38 006102

К раствору метил-н-амилэтинилкарбиниламина, 4,0 г (48,0 ммоль, как описано в 1ЛС8, 75, 1653 (1954)), в 120 мл дихлорметана при 0°С добавляют 8,0 мл (52,8 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7ена. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 9,2 г (48,0 ммоль) альфа-толуолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С и концентрируют досуха и распределяют между этилацетатом и водой. Смесь подкисляют до рН 2,0 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая 9,32 г (80%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде прозрачного масла, которое отверждается при стоянии. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 236 (М-1); Анализ. Вычислено для С₁₂Н^О₂8: С 60,73; Н 6,37; N 5,90. Найдено: С 60,46; Н 6,15; N 6,02.

К раствору №(1,1-диметилпроп-2-инил)-С-фенилметансульфонамида, 1,0 г (4,2 ммоль), в 15 мл этиленгликоля добавляют 0,1 г оксида ртути (желтого), 1 мл воды и 5 капель концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают при 170°С в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,9 г (84%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 256,2 (М+1); Анализ. Вычислено для С·! 1\'( )_:8 0,3 Н₂О: С 55,28; Н 6,80; N 5,37; Найдено: С 55,20; Н 6,52; N 5,55.

№(1,1-Диметил-2-оксопропил)-С-фенилметансульфонамид.

К раствору №(1,1-диметил-2-оксопропил)-С-фенилметансульфонамида, 6,72 г (26,0 ммоль), в 100 мл диметилформамида добавляют 2,2 г (54,6 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 14 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и подкисляют до рН 3,0 1н. НС1. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 5,0 г (81%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой;

МС (ионное распыление) 238,0 (М+1); Анализ. Вычислено для С₁₂Н^О₂8 0,03 СНС1₃: С 59,98; Н 6,29; N 5,81; Найдено: С 60,13; Н 6,36; N 5,72.

1,1-Диоксид 3,3,4-триметил-5- фенил-2,3-дигидротиазола.

К раствору 1,1-диоксида 3,3,4-триметил-5-фенил-2,3-дигидроизотиазола, 1,3 г (5,5 ммоль), в 130 мл тетрахлорида углерода добавляют 1,46 г (8,25 ммоль) №бромсукцинимида и 0,1 г 2,2'-азобис-(2-метилпропионитрила). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют хлороформ и раствор промывают водой, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. К раствору остатка в мл абсолютного этанола добавляют 3,6 мл (55,0 ммоль) этиламина (70% раствор в воде). Реакционную смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют досуха. Остаток

- 39 006102 очищают хроматографией на силикагеле со смесью метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,59 г (38%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого масла. ^!Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 281,1 (М+1).

(3,3-Диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4-илметил)этиламин.

)

К раствору (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1'у⁶-изотиазол-4-илметил)этиламина, 0,3 г (0,79 ммоль), в 8 мл тетрагидрофурана добавляют 0,22 г (0,79 ммоль) 2-(Я)-2-(2-^-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, 0,12 г (0,87 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 0,18 г (0,87 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания 24 ч, реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этилацетате и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 3% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,36 г (72%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого вещества. ^!Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 641,3 (М-1). Анализ. Вычислено для С₃₃Н₄^₄О₇8: С 61,66; Н 7,21; N 8,72. Найдено: С 61,38; Н 7,17; N 8,89.

трет-Бутиловый эфир (1-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1'у⁶ изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.

Раствор 0,3 г (0,47 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]этилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,2 г (69%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. ^!Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 543,3 (М+1). Анализ. Вычислено для С28Н38Н4О58 1,4 НС1: С 56,64; Н 6,69; N 9,44. Найдено: С 56,40; Н 6,74; N 9,36.

Пример 38. Гидрохлорид (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1'у⁶-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

Раствор (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1'у⁶-изотиазол-4-илметил)этиламина, 0,55 г (2,0 ммоль), как описано в примере 37, в 10 мл тетрагидрофурана смешивают с 0,74 г (2,0 ммоль) 2-(2трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, 0,46 г (2,2 ммоль)

1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания 24 ч реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток диспергируют в этилацетате и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 4% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 1,05 г (82%) требуемого продукта, показанного ниже, в

- 40 006102 виде рыжевато-коричневой пены. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 639,2 (М1); Анализ. Вычислено для С₃₄Н₄^₄О₆8: С 63,72; Н 7,55; N 8,74. Найдено: С 63,38; Н 7,51; N 8,92.

трет-Бутиловый эфир (1-{1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4илметил)этилкарбамоил]-4-фенилбутилкарбамоил}-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира (1-{1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4-илметил)этилкарбамоил]-4-фенилбутилкарбамоил}-1-метилэтил) карбаминовой кислоты, 1,02 г (1,6 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,47 г (52%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 541,5 (М+1); Анализ. Вычислено для С29Н4(№О48 1,2 НС1: С, 59,59; Н; 7,10; Ν, 9,59. Найдено: С, 59,93; Н, 7,03; Ν, 9,23.

Пример 39. Гидрохлорид [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4илметил] этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты.

К раствору натриевой соли (п-хлор-О-толуол)сульфоновой кислоты (получена, как описано в данном описании), 8,9 г (39,0 ммоль), в 20 мл оксихлорида фосфора при 0°С добавляют 11,6 г пентахлорида фосфора. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают 48 ч и концентрируют досуха.

К раствору метил-п-амилэтинилкарбиниламина, 3,23 г (39,0 ммоль, как описано в 1ЛС8, 75, 1653 (1954)), в 50 мл дихлорметана при 0°С добавляют 6,41 мл (42,9 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7ена. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 8,8 г (39,0 ммоль) указанного выше остатка в 70 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, концентрируют досуха и распределяют между этилацетатом и водой. Смесь подкисляют до рН 2,0 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 6,15 г (58%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 270,3 (М-1); Анализ. Вычислено для С₁₂Н₁₄СШО₂8: С 53,04; Н 5,19; N 5,15; найдено: С 52,54; Н 5,19; N 4,93.

С-(4-Хлорфенил)-№( 1,1 - диметилпроп-2-инил)метансульфонамид.

К раствору С-(4-хлорфенил)-№(1,1-диметилпроп-2-инил)метансульфонамида 5,88 г (22,0 ммоль) в 40 мл этиленгликоля добавляют 0,3 г оксида ртути (желтого), 4 мл воды и 6 капель концентрированной серной кислоты. Смесь нагревают при 170°С в течение 80 мин, затем охлаждают до температуры окружающей среды, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 4,31 г (68%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой;

МС (ионное распыление) 288,0 (М-1); Анализ. Вычислено для С₁₂Н₁₆СШО₃8: С, 49,74; Н; 5,56; N

4,83; найдено: С, 49,59; Н, 5,50; N 4,73.

- 41 006102

С-(4-Хлорфенил)-Ы-(1,1-диметил-2-оксопропил) метансульфонамид.

К раствору С-(4-хлорфенил)-Ы-(1,1-диметил-2-оксопропил)метансульфонамида, 4,2 г (15,0 ммоль), в 60 мл диметилформамида добавляют 1,3 г (31,5 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 24 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и подкисляют до рН 3,0 1н. НС1. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием хлороформа в качестве элюента, получая 3,27 г (80%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 270,3 (М-1); Анализ. Вычислено для С₁₂Н₁₄СШО₂8: С 53,04; Н 5,19; N 5,15. Найдено: С 52,72; Н 5,18; N 4,98.

1,1-Диоксид 5-(4-хлорфенил)-3,3,4-триметил-2,3-дигидроизотиазола.

К раствору 1,1-диоксида 5-(4-хлорфенил)-3,3,4-триметил-2,3-дигидроизотиазола 1,5 г (5,5 ммоль) в 150 мл тетрахлорида углерода добавляют 1,5 г (8,25 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 0,13 г 2,2'-азобис(2метилпропионитрила). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют хлороформ и раствор промывают водой, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. К раствору остатка в 75 мл абсолютного этанола добавляют 3,6 мл (55,0 ммоль) этиламина (70% раствор в воде). Реакционную смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,21 г (12%) требуемого продукта, показанного ниже, в виде рыжеватокоричневого масла. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 313,0 (М-1). Анализ. Вычислено для С₁₄Н₁₉СШ₂О₂8 0,1 СНС1₃: С 51,83; Н 5,89; N 8,57. Найдено: С 51,58; Н 6,38; N 8,04.

[5-(4-Хлорфенил)-3,3-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидро-1 Н-^-изотиазол-4-илметил]этиламин.

К раствору [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-^-изотиазол-4-илметил]этиламина 0,2 г (0,63 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 0,24 г (0,63 ммоль) 368979, 0,1 г (0,69 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 0,14 г (0,69 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания 24 ч реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток суспендируют в этилацетате и добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 2% метанол/хлороформ в качестве элюента, получая 0,3 г (70%) требуемого продукта в виде рыжевато-коричневой пены. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 675,7 (М+1). трет-Бутиловый эфир [1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1 - диоксо-2,3-дигидро-1Н-1 γ⁶-изотиазол-4-илметил] этилкарбамоил }-4-фенилбутилкарбамоил)

Раствор 0,3 г (0,45 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо2,3-дигидро-1Н-^-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил }-4-фенилбутилкарбамоил)-1-метилэтил]карба- 42 006102 миновой кислоты в 10 мл уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1, перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрируют досуха. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют досуха три раза для удаления уксусной кислоты азеотропной перегонкой. Остаток суспендируют в эфире и фильтруют, получая 0,24 г (89%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой; МС (ионное распыление) 573,3 (М-1). Анализ. Вычислено для С-.СЛоу 1,6 НС1: С 54,98; Н 6,46; Ν 8,84. Найдено: С 54,82; Н 6,21; Ν 8,66.

Пример 39В. Гидрохлорид 2-амино-П-(2-бензилокси-1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-

2,3-дигидро-1Н-^⁶-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамида.

Указанное в заголовке соединение получают следующим образом:

Промежуточный продукт, [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1Н-1 λ⁶-изотиазол4-илметил]этиламин (0,55 г, 1,6 ммоль), смешивают с гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,22 г, 1,6 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,33 г, 1,6 ммоль) и 3-бензилокси-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)пропионовой кислотой (0,61 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране и образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и смесь фильтруют. Концентрирование фильтрата и хроматография остатка на диоксиде кремния (метанол/хлороформ) позволяют выделить 1,0 г (92%) достаточно чистого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. МС (Е8): (М+1)⁺ 677,4 т/ζ.

Указанное выше соединение, трет-бутиловый эфир [1-(2-бензилокси-1-{[5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-1 λ⁶-изотиазол-4-илметил]этилкарбамоил }этилкарбамоил)-1 метилэтил] карбаминовой кислоты (1,00 г, 1,48 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают насыщенным водным бикарбонатом натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который хроматографируют на диоксиде кремния (метанол/хлороформ), получая амин. Амин растворяют в минимальном количестве этилацетата и обрабатывают избытком смеси эфир/хлористоводородная кислота. Концентрирование и сушка дают 0,37 г (41%) требуемой гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества. Анализ. Вычислено для С₂₈Н₃СШ₄О₅8 1,1 НС1: С 54,49; Н 6,22; Ν, 9,38. Найдено: С 54,17; Н 6,16; Ν 9,38. Т.пл. 107-113°С. МС (Е8): (М+1)⁺ 579,4 т/ζ.

Пример 40 и 41. Гидрохлорид 2-амино-N-{2-бензилокси-1-[2,2-диоксо-3-фенил-2λ⁶-тиа-1-азаспиро [4.4] нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил] этил }-2-метилпропионамида

и гидрохлорид (2,2-диοксο-3-фенил-2λ⁶-тиа-1-азаспиρο[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламид 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты

- 43 006102

Указанные в заголовке соединения, как показано выше, получают следующим образом

1-Амино-1-циклопентанкарбоновую кислоту (5,00 г, 38,8 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) и затем при перемешивании по каплям добавляют тионилхлорид (9,25 г, 77,7 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме, после чего остается белое твердое вещество. Твердое вещество растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 6,78 г (97%) гидрохлорида сложного аминоэфира в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8МС (М+1) 144,2.

Гидрохлорид аминоэфира (2,00 г, 11,2 ммоль) смешивают с триэтиламином (3,90 мл, 28,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (катал., 20 мг) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют α-толуолсульфонилхлорид (2,12 г, 11,2 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Затем добавляют водную 1н. хлористо-водородную кислоту (25 мл) и водную фазу экстрагируют 3 х 25 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, что дает остаток, который хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), получая 2,40 г (72%) требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС: (М+1)⁺ 298,4. Анализ. Вычислено для С1₄Н₁₉ЫО₄8: С 56,55; Н 6,44; N 4,71. Найдено: С 56,28; Н 6,46; N 4,69.

Указанный выше сложный эфир (5,50 г, 18,5 ммоль) смешивают с 2н. водным гидроксидом натрия (60 мл), тетрагидрофураном (5 мл) и этанолом (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится гидролиз. Добавляют водную хлористо-водородную кислоту (5н.) до достижения рН водной смеси 2,0-2,5 и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом. Концентрирование экстрактов и сушка образовавшегося твердого вещества дают 4,90 г (94%) требуемой кислоты. Аналитический образец получают хроматографией на диоксиде кремния (5-10% метанол/хлороформ). Е8 МС: (М-1)^- 282, 2. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено для С|₃1 Ι^ΝΟΟ: С 55,11; Н 6,05; N 4,94. Найдено: С 55,00; Н 6,00; N 4,92.

Указанную выше кислоту (2,00 г, 7,0 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (75 мл) и смесь охлаждают до -70°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере азота. Затем через шприц добавляют метиллитий (25,24 мл, 1,4М в этиловом эфире) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 5 ч при медленном нагревании почти до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят добавлением в перемешиваемую смесь смеси лед/1 н. водная хлористо-водородная кислота и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты концентрируют и образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить 1,30 г (65%) требуемого кетона в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС: (М+1)⁺ 282,2. Анализ. Вычислено для С1₄Н^О₃8: С 59,76; Н 6,81; N 4,98. Найдено: С 59,56; Н 6,62; N 4,79.

- 44 006102

Кетон (1,50 г, 5,3 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл), затем добавляют гидрид натрия (60%, 0,53 г, 13,25 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревают при 90°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют в вакууме и образовавшийся остаток растворяют в разбавленной водной хлористоводородной кислоте. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют, получая остаток. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 1,15 г (82%) в виде белого твердого вещества. ²Н ЯМР согласуется со структурой продукта.

Указанный выше продукт (1,00 г, 3,8 ммоль) суспендируют в тетрахлориде углерода (40 мл) и добавляют Ν-бромсукцинимид (1,01 г, 5,7 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метил)пропионитрил (0,05 г, катал.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют дихлорметаном. Органическую смесь промывают водой (2 х 40 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который растворяют в этаноле (30 мл) с последующим добавлением этиламина (70%, 2,5 мл), и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить 0,75 г (64%) требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. Е8 МС: (М+1)⁺ 307,2. А ЯМР согласуется со структурой продукта.

Указанный выше амин (0,70 г, 2,29 ммоль) объединяют с

(0,87 г, 2,29 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,31 г, 2,29 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,47 г, 2,29 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют и остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 1,40 г (91%) в виде не совсем белой пены. Е8 МС: (М+1)⁺ 669,4. А ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено для С₃₅Н₄А₄О₇8: С 62,85; Н 7,23; Ν 8,38. Найдено: С 62,58; Н 7,23; Ν 8,67.

Указанное выше ВОС-защищенное производное (0,80 г, 1,20 ммоль) добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1 (10 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют с применением толуола и образовавшееся легкое твердое вещество диспергируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 0,57 г (78%) соли НС1 в виде не совсем белого твердого вещества. А ЯМР согласуется со структурой продукта; Е8 МС (М+1)⁺ 569,4, 570,5. Анализ. Вычислено для С₃₀Н₄^₄О₅8С1: С 59,64; Н 6,83; Ν 9,26. Найдено: С 59,26; Н 6,85; Ν 9,25.

- 45 006102

Указанный выше амин (0,30 г, 0,98 ммоль) объединяют с

(0,37 г, 0,98 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,13 г, 0,98 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,20 г, 0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают в течение двух дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 0,12 г (65%). ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС (М+1)⁺ 667,4.

Вышеуказанное ВОС-защищенное производное (0,12 г, 0,18 ммоль) добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1 (2,0 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют с применением толуола и образовавшееся легкое твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 0,07 г (67%) соли НС1 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС (М+1)⁺ 567,5, 568,5. Анализ. Вычислено для С₃₁Н4ь№₄О₄8 2,5 НС1: С 56,59; Н 6,82; N 8,52. Найдено: С 56,76; Н 6,63; N 9,65.

Пример 42. Гидрохлорид 2-амино-№-(2-бензилокси-1-{[3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо^⁶-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил]этилкарбамоил}этил)-2-метилпропионамида.

Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом:

Гидрохлорид сложного аминоэфира (2,50 г, 14,0 ммоль) (как ранее описан) объединяют с триэтиламином (9,0 мл, 64,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (катал., 50 мг) в дихлорметане (75 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют 4-хлор-а-толуолсульфонилхлорид (как ранее описан) (3,00 г, 13,4 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем добавляют воду и рН водной фазы доводят до 2,5 водной хлористо-водородной кислотой. Смесь затем экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), получая 2,00 г (45%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС: (М-1)^- 330,1, 331,2. Анализ. Вычислено для С₁₄Н^О₄8С1: С 50,68; Н 5,47;

- 46 006102

Указанный выше сложный эфир (1,90 г, 5,74 ммоль) объединяют с 2н. водным гидроксидом натрия (40 мл), тетрагидрофураном (5 мл) и этанолом (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не завершится гидролиз. Добавляют водную хлористоводородную кислоту (5н.) до достижения рН водной смеси 2,0 и водную фазу затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и раствор концентрируют в вакууме. Образовавшееся твердое вещество растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 1,75 г (97%) требуемой кислоты в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС: (М+1)⁺ 316,0, 317,1. Анализ. Вычислено для Ο₁₃Η₁₆ΝΟ₄8Ο1: С 49,13; Н 5,08; N 4,41; найдено: С 49,16; Н 5,01; N 4,20.

О

Указанную выше кислоту (2,90 г, 9,2 ммоль) растворяют в безводном диметоксиэтане (75 мл) и смесь охлаждают до -60°С (баня сухой лед/ацетон) в атмосфере азота. Затем через шприц добавляют метиллитий (32,7 мл, 1,4 М в этиловом эфире) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4,5 ч при медленном нагревании приблизительно до 0°С. Реакционную смесь гасят добавлением в перемешиваемую смесь смеси лед/1н. водная хлористо-водородная кислота и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты концентрируют и образовавшийся остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метацол), что позволяет выделить 2,30 г (79%) требуемого кетона в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Е8 МС: (М+1)⁺ 316,1. Анализ. Вычислено для Ο₁₄Η₁₈ΝΟ₃8Ο1: С 53,24; Н 5,74; N 4,43. Найдено: С 52,50; Н 5,48; N 4,29.

Кетон (2,50 г, 7,94 ммоль) растворяют в ^№диметилформамиде (40 мл) и затем добавляют гидрид натрия (60%, 0,70 г, 17,4 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревают при 100°С на протяжении ночи. Растворитель затем удаляют в вакууме и образовавшийся остаток растворяют в разбавленной водной хлористо-водородной кислоте. Водную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты концентрируют, получая остаток. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт 2,00 г (84%) в виде белого твердого вещества. Е8 МС: (М+1)⁺298,4. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта. Анализ. Вычислено для С/.) Ι₁₆\Ό₂8(Ί: С 56,46; Н 5,41; N 4,70. Найдено: С 56,17; Н 5,32; N 4,69.

Указанный выше продукт (1,80 г, 6,1 ммоль) суспендируют в тетрахлориде углерода (50 мл) и добавляют Х’-бромсукцинимид (1,62 г, 9,1 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метил)пропионитрил (0,05 г, катал.). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют дихлорметаном. Органическую смесь промывают водой (2 х 40 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование дает остаток, который растворяют в этаноле (40 мл), затем добавляют этиламин (70%, 4,0 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить 0,36 г (17%) требуемого продукта. Е8 МС: (М+1)⁺ 341,1, 343,0.

Указанный выше амин (0,35 г, 1,03 ммоль) объединяют с

- 47 006102 (0,39 г, 1,03 ммоль), гидратом 1-гидроксибензотриазола (0,14 г, 1,03 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,21 г, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и смесь перемешивают на протяжении ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (хлороформ/метанол), что позволяет выделить требуемый продукт, 0,21 г (29%). Е8 МС: (М+1)⁺703,5. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта.

Вышеуказанное ВОС-защищенное производное (0,20 г, 0,28 ммоль) добавляют к раствору уксусной кислоты, насыщенной газообразным НС1 (5 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего смесь концентрируют в вакууме. Остаток дважды концентрируют из толуола и образовавшееся легкое твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат, получая 0,08 г (45%) соли НС1 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹Н ЯМР согласуется со структурой продукта; Е8 МС (М+1)⁺ 603,2, 604,4. Анализ. Вычислено для С₃₀Н₄₀Н|О58С1₂: С 56,33; Н 6,30; N 8,76. Найдено: С 53,55; Н 6,03; N 8,85.

Примр 43. Трифторацетат №этил-№(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение, как указано выше, получают следующим образом.

4-Метоксифенилуксусную кислоту (739 мг, 4,44 ммоль) растворяют в ТГФ (18 мл)и добавляют триэтиламин (0,9 мл) и тетраметилбензотриазолилмочевину (1,42 г, 4,42 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляют 1-этинил-1-циклогексиламин (300 мкл, 2,22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре, разбавляют СН2С12 и промывают водой, разбавляют НС1 и насыщенным ΝαΙ 1СО₃. Органический слой сушат (Να₂8Ο₄) и выпаривают. Продукт перекристаллизовывают из Е1ОН, получая 485 мг (81%) белого твердого №(1-этинилциклогексил)-4-метоксифенилацетамида, показанного ниже. МС (18): 272 [МН]⁺.

№(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид получают способом, описанным в Резйс. 8с1. 1993, 39, 185-192. Выход: 477 мг, 92%; МС (18): 290 [МН]⁺.

№(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид (460 мг, 1,59 ммоль) растворяют в ацетонитриле (60 мл) и дихлорметане (10 мл) в атмосфере аргона и частями добавляют ΝίΐΙΙ (60%, 2,4 экв.). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют воду и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и органический слой сушат (Ν₂8Ο₄) и концентрируют.

Перекристаллизация из Е1ОН дает продукт (397 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. 3-(4Метоксифенил)-4-метил-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-2-он, показанный ниже. МС (18): 272 [МН]⁺.

- 48 006102

3-(4-Метоксифенил)-4-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (200 мг, 0,76 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (1 экв.) перемешивают в 20 мл СС1₄ с каталитическим количеством бензоилпероксида в течение 3 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН₂С1₂, промывают водой, сушат (№_:8О.|) и выпаривают. Перекристаллизация из этанола дает продукт (250 мг, 97%) в виде белого твердого вещества, 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро [4.5]дец-2-ен-2-он, показанный ниже. МС ¢8) 350 [МН]⁺.

4-Бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-он (250 мг, 0,71 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл) и этиламине (70% раствор в воде, 2 мл), смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают водой и экстрагируют 0,5М НС1. После добавления №О11 и экстракции СН₂С1₂ органический слой сушат (Ж₂8О₄) и выпаривают, получая 0,22 г (98%) 4-этиламинометил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-она, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС Д8): 315 [МН]⁺.

^этил-№-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5] дец-3-ен-4-илметил)амид 2-( К )-2-(2-( Ν-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 127 мг, 60%. МС Д8): 677 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 87 мг, 80%; МС Д8): 599 |М\2'. 577 [МН]⁺; т.пл. 132°С.

Пример 44. Гидрохлорид ^этил-№-(3-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

С1Н

- 49 006102

№(1-Ацетилциклогексил)-4-метоксифенилацетамид (из примера 10) (1,66 г, 6,10 ммоль) растворяют в ацетонитриле (200 мл) и дихлорметане (30 мл) в атмосфере аргона, частями добавляют иодметан (1,3 экв.). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляют воду и растворитель выпаривают. Раствор растворяют в дихлорметане, промывают водой и органический слой сушат (№₂8С)|) и концентрируют.

Перекристаллизация из ΕΐΘΗ дает 3-(4-метоксифенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (1,08 г, 62%), показанный ниже, в виде белого твердого вещества. МС (18): 286 [МН]⁺.

3-(4-Метоксифенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (881 мг, 3,09 ммоль) и Νбромсукцинимид (1,2 экв.) перемешивают в 40 мл СС1₄ с каталитическим количеством бензоилпероксида в течение 3 ч при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют СН2С12, промывают водой, сушат (№₂8О₂) и выпаривают. Таким образом полученный 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он растворяют в этаноле (100 мл), СН₂С1₂ (20 мл) и этиламине (70% раствор в воде, 2 мл), смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в СН₂С1₂, промывают водой и экстрагируют 0,5М НС1. После добавления №011 и экстракции СН₂С1₂ органический слой сушат (№₂8О₄) и выпаривают, получая 646 мг (64%) продукта, 4-этиламинометил-3-(4-метоксифенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС (18): 329 [МН]⁺.

№этил-№(3-(4-метоксифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(К)-2-(2(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 1,209 г, 87%; МС (18): 713 [М№]⁺, 691 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 564 мг, 51%; МС (18): 613 [М№]⁺, 591 [МН]⁺; т.пл. 137°С.

Пример 45. Трифторацетат №(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида

2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

НзС-0

- 50 006102

Раствор 4-бромметил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она (из примера 43) (123 мг, 0,35 ммоль) и фталимида калия (2 экв.) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 17 ч, после охлаждения до комнатной температуры разбавляют СН₂С1₂ и промывают водой и раствором ЫаНСО₃. Органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и выпаривают, получая 146 мг (100%) 3-(4-метоксифенил)-4-(Ыфталимидо)метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного ниже, в виде белого твердого вещества. МС (К): 439 [МЫа]⁺, 417 [МН]⁺.

3-(4-Метоксифенил)-4-(К-фталимидо)метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (146 мг, 0,35 ммоль) и этилендиамин (4,5 мл) растворяют в сухом н-бутаноле (25 мл) и перемешивают на протяжении ночи при 90°С. Смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают раствором ЫаС1 и водой и экстрагируют 0,5М НС1. После добавления ЫаОН и экстракции этилацетатом органический слой сушат (Ыа₂8О₄) и выпаривают, получая 86 мг (86%) 4-аминометил-3-(4-метоксифенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она, показанного ниже, в виде твердого вещества. МС Ц8): 287 [МН]⁺.

н_эс-о

К-(3-(4-метоксифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(К)-2-(2-(Ы-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 97 мг, 50%; МС Ц8): 650 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 27 мг, 33%; МС Ц8): 550 [МН]⁺; т.пл. 122-128°С (разлож.).

Пример 46. Трифторацетат К-(4-(4-хлорфенил)-2,2-диэтил-5-оксо-3-пирролидин-3-илметил)-Ыэтиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Хлорфенил-Ы-(1,1-диэтил-2-оксопропил)ацетамид, показанный ниже, получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и 1,1-диэтилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 950 мг, 57%; МС (К): 282 [МН]⁺.

- 51 006102

3-(4-Хлорфенил)-5,5-диэтил-4-метил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 900 мг, 99%; МС Д8): 264 [МН]⁺.

4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-5,5-диэтил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 480 мг, 99%; МС Д8): 342 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенил)-5,5-диэтил-4-этиламинометил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 325 мг, 76%; МС Д8): 307 [МН]⁺.

№(4-(4-Хлорфенил)-2,2-диэтил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-№-этиламид 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты получают способами, описанными в примере 1. Выход: 485 мг, 91%; МС Д8): 669 [МН]⁺.

о.

N О пи

I Н ^снз ⁰ 7 < сн₃

ΝΗ сг

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 335 мг, 69%; МС Д8): 569 [МН]⁺; т.пл. 140-145°С.

Пример 47. Трифторацетат ^(3-(4-хлорфенокси)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 52 006102

4-Бромметил-3-(4-хлорфенокси)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфеноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 0,9 г, 41%; МС (18): 300 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенокси)-4-этиниламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 200 мг, 25%; МС (18): 335 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 242 мг, 57%; МС (18): 597 [МН]⁺; т.пл. 118°С.

Пример 48. Трифторацетат №(3-(3-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 3хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 850 мг, 65%; МС (18): 354 [МН]⁺.

3-(3-Хлорфенил-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными в примере 43. Выход: 120 мг, 94%; МС (18): 319 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 91 мг, 83%; МС (18): 581 [МН]⁺; т.пл. >90°С (разлож.).

Пример 49. Трифторацетат №(3-(2-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№ этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

^ο<γΧ_ΝΗ₂СХХЛΝΗ о

- 53 006102

3-(2-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из

2-хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 110 мг, 78%; МС (Ι8): 319 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 87 мг, 82%; МС (Ι8): 581 [МН]⁺; т.пл. 132-137°С.

Пример 50. Гидрохлорид №(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-^этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

3-(4-Хлорфенил)-4-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 621 мг, 62%; МС (Ι8): 551 [М2Н]⁺, 276 [МН]⁺.

4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными в примере 43. Выход: 552 мг, 45%; МС (Ι8): 356 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают способами, описанными в примере 43. Выход: 444 мг, 89%; МС (Ι8): 319 [МН]⁺.

№(3-(4-Хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-( К )-2-(2-( Ν-третбутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 900 мг, 95%; МС (Ι8): 703 |\^;Жа|', 681 [МН]⁺.

- 54 006102

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 7. Выход: 521 мг, 64%; МС (Σ8): 581 [МН]⁺; т.пл. >128°С (разлож.).

Пример 51. Трифторацетат №(3-(4-бромфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Ы-этиламида 2-(К.)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(4-бромфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4бромфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 580 мг, 63%; МС (Т8): 398 [МН]⁺.

3-(4-Бромфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 145 мг, 99%; МС Ц8): 363 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 89 мг, 78%; МС (Σ8): 626 [МН]⁺; т.пл. 132-137°С.

Пример 52. Трифторацетат №этил-И-(3-(4-фторфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(К.)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(4-фторфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4фторфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,33 г, 49%; МС (Т8): 338 [МН]⁺.

- 55 006102

4-Этиламинометил-3-(4-фторфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 100 мг, 83%; МС (18): 303 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 85 мг, 68%; МС (18): 565 [МН]⁺; т.пл. 140-150°С.

Пример 53. Трифторацетат N-этил-N-(3-(4-метилфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Этиламинометил-3-(4-метилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из

4-метилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Продукт выделяют колоночной хроматографией (СН₂С1₂/этанол, 95:5). Выход: 120 г, 11%; МС (18): 299 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 110 мг, 87%; МС (18): 561 [МН]⁺; т.пл. >135°С (разлож.)

Пример 54. Гидрохлорид N-(3-(4-бифенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида

3-(4-Бифенил)-4-бромметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-бифенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 680 мг, 70%; МС (18): 396 [МН]⁺.

- 56 006102

3-(4-Бифенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 480 мг, 78%; МС (18): 361 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 383 мг, 52%; МС (18): 623 [МН]⁺; т.пл. 176°С.

Пример 55. Трифторацетат №этил-^(2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2(Я)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Метил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из фенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 675 мг, 75%; МС (18): 242 [МН]⁺.

4-Бромметил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 610 мг, 68%; МС (18): 320 [МН⁺].

4-Этиламинометил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 360 мг, 67%; МС (18): 285 [МН]⁺.

- 57 006102 №Этил-П-(2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(К )-2-(2-( Ν-трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 730 мг, 89%; МС ^8): 647 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 640 мг, 86%; МС ¢8): 547 [МН]⁺; т.пл. 145°С.

Пример 56. Трифторацетат №этил-№(2-оксо-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида

ИзЯ СН,

Е о

ΙΗ

Указанное в заголовке соединение, как показано выше, получают следующим образом. №(1-Ацетилциклогексил)-(2-тиенил)ацетамид, показанный ниже, получают из 2-тиенилуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 2,37 г (64%); МС ¢8): 266 [МН]⁺.

4-Метил-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 1,6 г, 56%; МС ¢8): 248 [МН]⁺.

4-Этиламинометил-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43, и выделяют колоночной хроматографией (СН₂С1₂/этанол, 95:5). Выход: 70 мг, 5%; МС ¢8): 291 [МН]⁺.

№Этил-№(2-оксо-3-(2-тиенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амид 2-(К)-2-(2-(№трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 150 мг, 96%; МС ¢8): 653 [МН]⁺.

- 58 006102

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 120 мг, 78%; МС (К): 553 [МН]⁺; т.пл. 126-136°С.

Пример 57. Трифторацетат №этил-№(1-метил-2-оксо-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

Н₃С \/^снз°Т^ /\ /

4-Бромметил-1-метил-3-фенил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из фенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход: 298 мг, 37%; МС (К): 334 [МН]⁺.

4-Этиламинометил-1 -метил-3-фенил-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-2-он, показанный способами, описанными в примере 43. Выход: 235 мг, 91%; МС Д8): 299 [МН]⁺.

ниже, получают

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 463 мг, 92%; МС Д8): 561 [МН]⁺; т.пл. >87°С (разлож.).

Пример 58. Трифторацетат №этил-№(1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5] дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 59 006102

4-Бромметил-1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают из 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход: 71 мг, 54%; МС ¢8): 402 [МН]⁺.

4-Этиламинометил-1 -метил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5] дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 59 мг, 99%; МС ¢8): 367 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 70 мг, 62%; МС ¢8): 629 [МН]⁺; т.пл. 113-115°С.

Пример 59. Трифторацетат №(3-(4-бифенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-Иэтиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

3-(4-Бифенил)-4-бромметил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из

4-бифенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход: 228 мг, 44%; МС ¢8): 410 [МК]⁺.

3-(4-Бифенил)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 180 мг, 87%; МС ¢8): 375 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 50 мг, 14%; МС ¢8): 637 [МН]⁺; т.пл. 114°С.

Пример 60. Трифторацетат №(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)Ν-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 60 006102

3-(4-Хлорфенил)-1,4-диметил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход: 1 г, 67%; МС (18): 289 [МН]⁺.

4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 1,3 г, 99%; МС (18): 368 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 440 мг, 38%; МС (18): 333 [МН]⁺.

№(3-(4-Хлорфенил)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламид 2-(К)-2-(2-(№ трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 1. Выход: 600 мг, 86%; МС (18): 695 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают способами, описанными в примере 1. Выход: 450 мг, 75%; МС (18): 595 [МН]⁺; т.пл. 120-128°С.

Пример 61. Гидрохлорид №(4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-№ этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 61 006102

4-Бромметил-3-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают из 4хлорфенилуксусной кислоты и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход:

800 мг, 87%; МС ¢8): 314 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенил)-4-этиламинометил-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 590 мг, 84%; МС ¢8): 279 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 209 мг, 17%; МС ¢8): 541 [МН]⁺; т.пл. 152°С.

Пример 62. Гидрохлорид №(4-(4-бромфенил)-2,2-диметил-5-оксо-3-пирролин-3-илметил)-№этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(4-бромфенил)-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают из 4бромфенилуксусной кислоты и 1,1-диметилпропаргиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,39 г, 59%; МС ¢8): 358 [МН]⁺.

3-(4-Бромфенил)-4-этиламинометил-5,5-диметил-3-пирролин-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 820 мг, 53%; МС ¢8): 323 [МН]⁺.

- 62 006102

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 605 мг, 41%; МС (К): 585 [МН]⁺; т.пл. 157°С.

Пример 63. Гидрохлорид К-(2-оксо-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-М-этиламида 2(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из феноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 0,7 г, 66%; МС (18): 336 [МН]⁺.

4-Этиламинометил-3-фенокси-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 320 мг, 51%; МС Ц8): 301 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 143 мг, 23%; МС (К): 563 [МН]⁺; т.пл. 141°С.

Пример 64. Гидрохлорид К-(3-(4-хлорфенокси)-1-метил-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)Ν-этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(4-хлорфенокси)-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1-этинил-1-циклогексиламина способами, описанными в примерах 43 и 44. Выход: 760 мг, 72%; МС (К): 385 [МН]⁺.

3-(4-Хлорфенокси)-4-этиламинометил-1-метил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 560 мг, 81%; МС Ц8): 350 [МН]⁺.

- 63 006102

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 161 мг, 16%; МС (18): 612 [МН]⁺; т.пл. 121°С.

Пример 65. Трифторацетат №этил-^(2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 3-трифторметилфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 1,20 г, 39%; МС (18): 388 [МН]⁺.

4-Этиламинометил-3-(3-трифторметилфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают способами, описанными в примере 43. Выход: 100 мг, 71%; МС (18): 353 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 84 мг, 75%; МС (18): 615 [МН]⁺; т.пл. 140-150°С.

Пример 66. Гидрохлорид №(3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№ этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

4-Бромметил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 43. Выход: 2,45 г, 51%; МС (18): 388 [МН]⁺.

3-(3,4-Дихлорфенил)-4-этиламинометил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он получают по способам, описанным в примере 43. Выход: 2,05 г, 92%; МС (18): 353 [МН]⁺.

- 64 006102

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 762 мг, 21%; МС (18): 615 [МН]⁺; т.пл. 177°С.

Пример 67. Гидрохлорид N-этил-N-(2-(3-(2-хлорфенил)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил)этил)^этиламида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

3-(2-хлорфенил)-4-(2-этиламино)этил-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он, показанный ниже, получают из 4-бромметил-3-(2-хлорфенил)-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-2-она (пример 49) способами, описанными в примере 9. Выход: 340 мг, 46%; МС (18): 333 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примерах 1 и 7. Выход: 520 мг, 99%; МС (18): 595 [МН]⁺; т.пл. 165-167°С.

Пример 68. Трифторацетат N-этил-N-(3-(1-нафтил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(1-нафтил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 1-нафтилметилхлорида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 40 мг, 16%; МС (18): 371 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 39 мг, 48%; МС (18): 633 [МН]⁺; т.пл. 144°С.

Пример 69. Трифторацетат N-этил-N-(3-(2-нафтил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

- 65 006102

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(2-нафтил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 2-нафтилметилбромида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 70 мг, 23%; МС ¢8): 371 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 45 мг, 55%; МС ¢8): 633 [МН]⁺; т.пл. 122-126°С.

Пример 70. Трифторацетат №этил-№(3-(4-метилсульфонилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты.

2,2-Диоксид 4-этиламинометил-3-(4-метилсульфонилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ена, показанный ниже, получают из 4-метилсульфонилбензилбромида и 1-этинилциклогексиламина способами, описанными в примере 1. Выход: 121 мг, 38%; МС ^8):339 [МН]⁺.

Указанное в заголовке соединение получают и защитную группу удаляют способами, описанными в примере 1. Выход: 210 мг, 98%; МС ¢8): 661 [МН]⁺; т.пл. 160-165°С.

Дополнительные соединения -изобретения можно также синтезировать способами, аналогично указанным выше. Такие соединения включают соединения, описанные в следующих таблицах.

- 66 006102

Таблица I

X сн₂сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ сн₂о сн₂о сн₂' о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о

Υ	К⁵	к⁸
4-С1	н	н
4-С1	н	метил
-4-С1	н -	метил
4-Е	н	н
4-Е	н	н
4-Е	н	метил
4-Е	н	метил
Н	н	н
Н	н	н
Н	н	метил
Н	н	метил
4-С1	этил	этил
4-С1	этил	этил
4-Е ,	этил	этил
4-Е	этил	этил
Н	этил	этил
4-С1	н-пропил	н
4-С1	н-пропил	метил
4-С1	н-пропил	метил
4-С1	изопропил	н
4-С1	изопропил	н
4-С1	изопропил	метил
4-С1	изопропил	метил
4-Е	н-пропил	Н
4-Е	н-пропил	Н
4-Е	н-пропил	метил
4-Е	н-пропил	метил
4-Е	изопропил	Н
4-Е	изопропил	Н
4-Е	изопропил	метил
4-Е	изопропил	метил
Н	н-пропил	Н
Н	н-пропил	Н
Н	н-пропил	метил
Н	н-пропил	метил
Н	этил	н-пропил
Н	этил	н-пропил
Н	этил	н-бутил

СН₂	н
0	4-Е
сн₂	4-Е
0	4-Е
сн₂	4-Е
0	4-С1
сн₂	4-С1
0	4-С1
сн₂	4-С1
0	4-Е
сн₂	4-Е

этил	н-бутил
этил	н-пропил
этил	н-пропил
этил	н-бутил
этил	н-бутил
этил	н-пропил
этил	н-пропил
этил	н-бутил
этил	н-бутил
этил	бензил
этил	бензил

- 67 006102

Таблица ΙΙ

X	Υ	Я⁸
сн₂	н	метил
0	н	метил
сн₂	4-С1	метил
0	4-С1	метил
сн₂	3-С1	Н
0	3-С1	Н
сн₂	3-С1	метил
0	3-С1	метил
сн₂	2-С1	Н
0	2-С1	н
сн₂	2-С1	метил
0	2-С1	метил
сн₂	4-Е	Н
0	4-Е	Н
сн₂	4-Е	метил
0	4-Е	метил
сн₂	3-Е	Н
0	3-Е	Н
сн₂	3-Е	метил
0	3-Е	метил
сн₂	2-Е	Н
0	2-Е	Н
сн₂	2-Е	метил
0	2-Е	метил
сн₂	З-Вг	Н
0	З-Вг	н

- 68 006102

сн₂	З-Вг	метил
0	З-Вг		метил
сн₂	4-Вг		Н
0	4-Вг		Н
сн₂	4-Вг		метил
0	4-Вг		метил
сн₂	4-СНз		Н
0	4-СНз		Н
сн₂	4-СНз		метил
0	4-СНз		метил
сн₂	3-СНз		Н
0	3-СНз		Н
сн₂	3-СНз		метил
0	3-СНз		метил
сн₂	4-СГз		Н
0	4-СГз		Н
сн₂	4-СГз		метил
0	4-СГз		метил
сн₂	- 3-СГз	-	Н
0	3-СГз		Н
сн₂	3-СЕз		метил
0	3-СГз		метил
сн₂	4-ОСНз		Н
0	4-ОСНз		Н
сн₂	4-ОСНз		метил
0	4-ОСНз		метил
сн₂	3-ОСНз		Н
0	3-ОСНз		Н
сн₂	3-ОСНз		метил
0	3-ОСНз		метил
сн₂	4-С(СН₃)з		Н
0	4-С(СН₃)з		Н
сн₂	4-С(СН₃)з		метил
0	4-С(СН₃)з		метил
сн₂	4-0Ν		Н
0	4-ΟΝ		Н
сн₂	4-ΟΝ		метил
0	4-ΟΝ		метил
сн₂	3-ΟΝ		Н
0	3-0Ν		Н
сн₂	3-ΟΝ		метил
0	3-ΟΝ		метил
сн₂	4-ЗО₂СНз		Н
0	4-ЗО₂СНз		Н
сн₂	4-ЗО₂СНз		метил
0	4-ЗО₂СНз		метил
сн₂	3-30₂СНз		Н
0	3-30₂СНз		Н
сн₂	3-30₂СНз		метил
0	З-ЗО2СН3		метил
сн₂	3-фенокси		Н
0	3-фенокси		Н
сн₂	3-фенокси		метил
0	3-фенокси		метил

- 69 006102

сн₂	4-фенокси	Н
0	4-фенокси		н
сн₂	4-фенокси		метил
0	4-фенокси		метил
сн₂	2,4-Е₂		Н
0	2,4-Е₂		Н
сн₂	2,4-Е₂		метил
0	2,4-Е₂		метил
сн₂	3,4-Е₂		Н
0	3,4-Ег		н
сн₂	3,4-Е₂		метил
0	3,4-Е₂		метил
сн₂	3,5-Е₂		Н
0	3,5-Е₂		Н
сн₂	3,5-Е₂		метил
0	3,5-Е₂		метил
сн₂	2,3-Е₂		Н
0	2,3-Е₂		н
сн₂	- 2,3-Е₂	-	метил
0	2,3-Е₂		метил
сн₂	2, 6-Е₂		Н
0	2,6-Е₂		Н
сн₂	2,6-Е₂		метил
0	2,6-Е₂		метил
сн₂	2,5-Е₂		Н
0	2,5-Е₂		Н
сн₂	2,5-Е₂		метил
0	2,5-Е₂		метил
сн₂	2-Е-3-С1		Н
0	2-Е-3-С1		Н
сн₂	2-Е-3-С1		метил
0	2-Е-3-С1		метил
сн₂	3,4-С1₂		Н
0	3,4-С1₂		Н
сн₂	3,4-012		метил
0	3,4-С1₂		метил
сн₂	3-фенил		н
0	3-фенил		Н
сн₂	3-фенил		метил
0	3-фенил		метил
сн₂	4-фенил		Н
0	4-фенил		Н
сн₂	4-фенил		метил
0	4-фенил		метил
сн₂	3-(4-фторфенил)		Н
0	3-(4-фторфенил)		Н
сн₂	3-(4-фторфенил)		метил
0	3-(4-фторфенил)		метил
сн₂	4-(4-фторфенил)		Н
0	4-(4-фторфенил)		Н
сн₂	4-(4-фторфенил)		метил
0	4-(4-фторфенил)		метил
сн₂	3-(4-хлорфенил)		Н
0	3-(4-хлорфенил)		Н

- 70 006102

сн₂	3-(4-хлорфенил)	метил
0	3-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	4-(4-хлорфенил)	Н
0	4-(4-хлорфенил)	Н
сн₂	4-(4-хлорфенил)	метил
0	4-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	. 3- (4-(СЕз) фенил)	Н
0	3- (4- (СЕз) фенил)	Н
сн₂	3- (4 - (СЕз) фенил)	метил
0	3- (4 - (СЕз) фенил)	метил
сн₂	4- (4- (СЕз) фенил)	Н
0	4 - (4 - (СЕз) фенил)	Н
сн₂	4 - (4 - (СЕз) фенил)	метил
0	4 - (4 - (СЕз) фенил)	метил
сн₂	3- (2-тиенил)	Н
0	3-(2-тиенил)	Н
сн₂	3-(2-тиенил)	метил
0	3-(2-тиенил)	метил
сн₂	4-(2-тиенил)	Н
0	4-(2-тиенил)	Н
сн₂	4-(2-тиенил)	метил
0	4- (2-тиенил)	метил
сн₂	3-(3-тиенил)	Н
0	3-(3-тиенил)	Н
сн₂	3-(3-тиенил)	метил
0	3-(3-тиенил)	метил
сн₂	4- (3-тиенил)	Н
0	4-(3-тиенил)	Н
сн₂	4-(3-тиенил)	метил
0	4-(3-тиенил)	метил
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	4-(5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(пиридин-2-ил)	Н
0	4-(пиридин-2-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-2-ил)	метил
0	4-(пиридин-2-ил)	метил
сн₂	4-(пиридин-3-ил)	Н
0	4-(пиридин-3-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-3-ил)	метил
0	4-(пиридин-3-ил)	метил
сн₂	3-(пиридин-4-ил)	Н
0	3-(пиридин-4-ил)	Н
сн₂	3-(пиридин-4-ил)	метил
0	3-(пиридин-4-ил)	метил
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	Н
0	4-(пиридин-4-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	метил
0	4-(пиридин-4-ил)	метил

- 71 006102

сн₂	3-(тиазол-2-ил)		н
0	3-(тиазол-2-ил)		н
сн₂	3-(тиазол-2-ил)		метил
0	3-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		Н
0	4-(тиазол-2-ил)		Н
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		метил
0	4-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	3-(оксазол-2-ил)		Н
0	3-(оксазол-2-ил)		Н
сн₂	3-(оксазол-2-ил)		метил
0	3-(оксазол-2-ил)		метил
сн₂	4-(оксазол-2-ил)		Н
0	4-(оксазол-2-ил)		Н
сн₂	4-(оксазол-2-ил)		метил
0	4-(оксазол-2-ил)		метил
сн₂	3- νο₂		Н
0	3- νο₂		Н
сн₂	- 3-ΝΟ₂	-	метил
0	3-ΝΟ₂		метил
сн₂	4-ΝΟ₂		Н
0	4-ΝΟ₂		Н
сн₂	4-ΝΟ₂		метил
0	4-ΝΟ₂		метил
сн₂	4-С₂Н₅		Н
0	4-С₂Н₅		Н
сн₂	4-С₂Н₅		метил
0	4-С₂Н₅		метил
сн₂	4-ОС₂Н₅		Н
0	4-ОС₂Н₅		Н
сн₂	4-ОС₂Н₅		метил
0	4-ОС₂Н₅		метил
сн₂	4-СОЫН₂		Н
0	4-СОЫН₂		Н
сн₂	4-СОЫН₂		метил
0	4-СОЫН₂		метил

- 72 006102

X сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂

Таблица III

н н н н

4-С1

3-С1

2-С1

4-Е

3-Е

2-Е

2- Е

3- Вг

З-Вг

3- Вг

4- Вг

4-Вг

4-СНз

3-СНз

3- СНз

4- СЕз

4-СЕз

3-СЕз

3- СЕз

4- ОСНз

К⁸ н н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

- 73 006102

О сн₂ о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ о сн₂ о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂

4-ОСНз

3- ОСН₃

3-ОСН₃

3- ОСНз

4-С(СНз)з

4-С(СН₃)з 4-СЫ 4-ΟΝ

4- ΟΝ

4- СЫ 3-СИ 3-ΟΝ 3-СЫ 3-СЫ

4-8О₂СНз 4-ЗО₂СН₃4-ЗО₂СНз 4-ЗО₂СНз 3-30₂СНз 3-30₂СН₃3-ЗО₂СН₃3-ЗО₂СНз 3-фенокси 3-фенокси 3-фенокси

3- фенокси

4- фенокси 4-фенокси 4-фенокси 4-фенокси

2.4-Г

2.4-е

2.4-Г

3.4- Г₂3,4-Г₂

3.4-Г

3.4-Е

3.5-Е

3.5- Г₂3,5-Г₂

3.5- Г₂2,3-Г₂2,3-Г₂2,3-Г₂2,3-Г₂

2.6-Г

2.6-Е

2.6-Г

Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил

Н

Н метил

- 74 006102

О сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ о сн₂о сн₂о сн₂

2,6-Г₂

2,5-Г₂

2,5-Г₂2,5-Г₂2,5-Г₂

2-Г-3-С1 2-Г-3-С1 2-Г-3-С1

2- Г-3-С1 3,4-С1₂3,4-С12 3,4-С1₂3,4-С1₂

3- фенил 3-фенил 3-фенил

3- фенил

4- фенил 4-фенил 4-фенил 4-фенил

3-(4-фторфенил)

3- (4-фторфенил)

4- (4-фторфенил)

4-(4-фторфенил) 4-(4-фторфенил) 4-(4-фторфенил) 3- (4-хлорфенил) 3-(4-хлорфенил) 3-(4-хлорфенил)

3- (4-хлорфенил)

4- (4-хлорфенил)

4-(4-хлорфенил)

4-(4-хлорфенил) 4-(4-хлорфенил) 3- (4- (СГз) фенил) 3- (4 - (СГз) фенил) 3- (4- (СГз) фенил)

3- (4- (СГз) фенил) 4 - (4 - (СГз) фенил)

4- (4- (СГз) фенил) 4 - (4 - (СГз) фенил) 4- (4- (СГз) фенил)

3-(2-тиенил)

3- (2-тиенил)

4- (2-тиенил)

4-(2-тиенил)

3-(3-тиенил) метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил ,метил

Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил

Н Н метил метил

Н

- 75 006102

О сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ о сн₂ о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂

3-(3-тиенил)

3- (3-тиенил)

4- (3-тиенил)

4-(3-тиенил)

4- (3-тиенил)

4-(3-тиенил)

3- (5-хлор-2-тиенил)

3-(5-хлор-2-тиенил)

3- (5-хлор-2-тиенил)

4- (5-хлор-2-тиенил)

4-(5-хлор-2-тиенил)

4- (5-хлор-2-тиенил)

4-(пиридин-2-ил)

4-(пиридин-3-ил)

3-(пиридин-4-ил)

3- (пиридин-4-ил)

4- (пиридин-4-ил)

4-(пиридин-4-ил)

3-(тиазол-2-ил)

3- (тиазол-2-ил)

4- (тиазол-2-ил)

4-(тиазол-2-ил)

3-(оксазол-2-ил)

3- (оксазол-2-ил)

4- (оксазол-2-ил)

4-(оксазол-2-ил)

3-ΝΟ2

3-ΝΟ₂

3-ЫО₂

3- ΝΟ₂

4- ΝΟ₂

4-ΝΟ₂

Η метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил

О

СН₂

О сн₂ о

сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ о

4-ΝΟ₂

4-С₂Н₅

4-С2Н5

4-С₂Н₅

4-ОС₂Н₅

4-ОС2Н5

4-ΟΟΝΗ2

4-ΟΟΝΗ₂

4-ςθΝΗ₂ метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

- 76 006102

Таблица IV

X	Аг	К⁵	к⁸
сн₂	1-нафтил	этил	н
сн₂	1-нафтил	этил	метил
0	1-нафтил	этил	метил
сн₂	2-нафтил	этил	н
сн₂	2-нафтил	этил	метил
0	2-нафтил	этил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	этил	Н
0	пиридин-2-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-2-ил	этил	метил
0	пиридин-2-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	этил	Н
0	пиридин-3-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-3-ил	этил	метил
0	пиридин-3-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	этил	Н
0	пиридин-4-ил	этил	н
сн₂	пиридин-4-ил	этил	метил
0	пиридин-4-ил	этил	метил
сн₂	2-тиенил	этил	Н
0	2-тиенил	этил	Н
сн₂	2-тиенил	этил	метил
0	2-тиенил	этил	метил
сн₂	3-тиенил	этил	Н
0	3-тиенил	этил	Н
сн₂	3-тиенил	этил	метил

- 77 006102

0	3-тиенил	этил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	этил	Н
0	тиазол-2-ил	этил	Н
сн₂	тиазол-2-ил	этил	метил
0	тиазол-2-ил	этил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	этил	Н
0	оксазол-2-ил	этил	Н
сн₂	оксазол-2-ил	этил	метил
0	оксазол-2-ил	этил	метил
сн₂	1-нафтил	метил	Н
0	1-нафтил	метил	Н
сн₂	1-нафтил	метил	метил
0	1-нафтил	метил	метил
сн₂	2-нафтил	метил	Н
0	2-нафтил	метил	Н
сн₂	2-нафтил	метил	метил
0	2-нафтил	метил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	метил	Н
0	пиридин-2-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-2-ил	метил	метил
0	пиридин-2-ил	метил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	метил	Н
0	пиридин-3-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-3-ил	метил	метил
0	пиридин-3-ил	метил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	метил	Н
0	пиридин-4-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-4-ил	метил	метил
0	пиридин-4-ил	метил	метил
сн₂	2-тиенил	метил	Н
0	2-тиенил	метил	Н
сн₂	2-тиенил	метил	метил
0	2-тиенил	метил	метил
сн₂	3-тиенил	метил	Н
0	3-тиенил	метил	Н
сн₂	3-тиенил	метил	метил
0	3-тиенил	метил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	метил	Н
0	тиазол-2-ил	метил	Н
сн₂	тиазол-2-ил	метил	метил
0	тиазол-2-ил	метил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	метил	Н
0	оксазол-2-ил	метил	Н
сн₂	оксазол-2-ил	метил	метил
0	оксазол-2-ил	метил	метил
сн₂	циано	этил	Н
0	циано	этил	Н
сн₂	циано	этил	метил
0	циано	этил	метил
сн₂	циано	метил	Н
0	циано	метил	Н
сн₂	циано	метил	метил
0	циано	метил	метил
сн₂	циклогексил	этил	Н

- 78 006102

0	циклогексил	этил	Н
сн₂	циклогексил	этил	метил
0	циклогексил	этил	метил
сн₂	циклогексил	метил	Н
0	циклогексил	метил	Н
сн₂	циклогексил	метил	метил
0	циклогексил	метил	метил
сн₂	изопропил	этил	Н
0	изопропил	этил	н
сн₂	изопропил	этил	метил
0	изопропил	этил	метил
сн₂	изопропил	метил	Н
0	изопропил	метил	Н
сн₂	изопропил	метил	метил
0	изопропил	метил	метил

Таблица V

X		К⁵	К⁸
сн₂	н	этил	н
сн₂	н	этил	метил
0	н	метил	Н
сн₂	н	метил	Н
0	н	метил	метил
сн₂	Н -	метил	метил
сн₂	2-С1	этил	Н
сн₂	3-С1	этил	Н
0	3-С1	этил	метил
сн₂	3-С1	этил	метил
0	3-С1	метил	Н
сн₂	3-С1	метил	н
0	3-С1	метил	метил
сн₂	3-С1	метил	метил
сн₂	4-С1	этил	Н
сн₂	4-С1	этил	метил
0	4-С1	метил	Н
сн₂	4-С1	метил	Н
0	4-С1	метил	метил
сн₂	4-С1	метил	метил
сн₂	3,4-С1₂	этил	Н
сн₂	4-Вг	этил	н

- 79 006102

0	4-Вг	этил	метил
сн₂	4-Вг	этил	метил
0	4-Вг	метил	н
сн₂	4-Вг	метил	н
0	4-Вг	метил	метил
сн₂	4-Вг	метил	метил
0	З-Вг	этил	Н
сн₂	З-Вг	этил	Н
0	З-Вг	этил	метил
сн₂	З-Вг	этил	метил
0	З-Вг	метил	Н
сн₂	З-Вг	метил	Н
0	З-Вг	метил	метил
сн₂	З-Вг	метил	метил
сн₂	4-Е	этил	Н
0	4-Е	этил	метил
сн₂	4-Е	этил	метил
0	4-Е	метил	Н
сн₂	- 4_р	метил	Н
0	4-Г	метил	метил
сн₂	4-Е	метил	метил
0	з-г	этил	Н
сн₂	3-Е	этил	Н
0	3-Е	этил	метил
сн₂	3-Е	этил	метил
0	3-Е	метил	Н
сн₂	3-Е	метил	Н
0	3-Е	метил	метил
сн₂	3-Е	метил	метил
0	2-Е	этил	Н
сн₂	2-Е	этил	Н
0	2-Е	этил	метил
сн₂	2-Е	этил	метил
0	2-Е	метил	Н
сн₂	2-Е	метил	Н
0	2-Е	метил	метил
сн₂	2-Г	метил	метил
сн₂	4-СНз	этил	Н
0	4-СНз	этил	метил
сн₂	4-СНз	этил	метил
сн₂	4-ОСНз	Н	Н
сн₂	4-ОСНз	этил	Н
сн₂	4-ОСНз	этил	метил
сн₂	3-СЕз	этил	Н
сн₂	3-СЕз	этил	метил
0	4-СЕз	этил	Н
сн₂	4-СЕз	этил	Н
0	4-СЕз	этил	метил
сн₂	4-СЕз	этил	метил
сн₂	4-фенил	этил	Н
сн₂	4-фенил	этил	метил
0	3-фенил	этил	Н
сн₂	3-фенил	этил	н
0	3-фенил	этил	метил

- 80 006102

сн₂	3-фенил	этил	метил
0	4-ЗО₂СНз	этил	н
сн₂	4-ЗО₂СН₃	этил	н
0	4-ЗО₂СНз	этил	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил	н
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил	Н
0	4-ЗО₂СНз	метил	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил	метил
0	4- (4-фторфенил)	этил	Н
сн₂	4-(4-фторфенил)	этил	Н
0	4-(4-фторфенил)	этил	метил
сн₂	4-(4-фторфенил)	этил	метил
0	4-(4-хлорфенил)	этил	Н
сн₂	4- (4-хлорфенил)	этил	Н
0	4-(4-хлорфенил)	этил	метил
сн₂	4-(4-хлорфенил)	этил	метил
0	4-(пиридин-4-ил)	этил	Н
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	этил	Н
0	4-(пиридин-4-ил)	этил	метил
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	этил	метил
0	4-(2-тиенил)	этил	Н
сн₂	4-(2-тиенил)	этил	Н
0	4- (2-тиенил)	этил	метил
сн₂	4-(2-тиенил)	этил	метил
0	4-(3-тиенил)	этил	Н
сн₂	4- (3-тиенил)	этил	Н
0	4-(3-тиенил)	этил	метил
сн₂	4-(3-тиенил)	этил	метил
0	4- (4- (СГз) фенил	этил	Н
сн₂	4- (4- (СГз) фенил	этил	Н
0	4- (4- (СГз) фенил	этил	метил
сн₂	4-(4- (СГ₃) фенил	этил	метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

0	4-Е
сн₂	4-Г
0	4-Е
сн₂	4-Г
0	4-ЗО₂СНз
сн₂	4-ЗО₂СНз
0	4-ЗО₂СНз
сн₂	4-ЗО₂СНз

- 81 006102

Таблица VII

X сн₂ о

сн₂ о

Υ

4-С1

4-Г

Н

Н Н

Н

А

О О О о о о о о о о о о к н н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Таблица VIII

- 82 006102

сн₂ 0	3-С1 3-С1	Η Η
сн₂	3-С1	метил
сн₂	2-С1	Η
сн₂	2-С1	метил
сн₂	4-Е	метил
0	4-Е	метил
сн₂	з-е	Н
0	3-Е	Н
сн₂	3-Е	метил
0	3-Е	метил
сн₂	2-Е	Н
0	2-Е	Н
сн₂	2-Е	метил
0	2-Е	метил
сн₂	2-Вг	метил
0	2-Вг	метил
сн₂	З-Вг	Н
сн₂	З-Вг	метил
0	З-Вг	метил
сн₂	4-Вг	Н
сн₂	4-Вг	метил
0	4-Вг	метил
сн₂	4-СНз	Н
сн₂	4-СНз	метил
0	4-СНз	метил
сн₂	3-СНз	Н
0	3-СНз	Н
сн₂	3-СНз	метил
0	3-СНз	метил
сн₂	4-СЕз	Н
0	4-СГз	Н
сн₂	4-СЕз	метил
сн₂	3-СЕз	Н
сн₂	3-СЕз	метил
0	3-СЕз	метил
сн₂	4-ОСНз	Н
0	4-ОСНз	Н
сн₂	4-ОСНз	метил
0	4-ОСНз	метил
сн₂	3-ОСНз	Н
0	3-ОСНз	Н
сн₂	3-ОСНз	метил
0	3-ОСНз	метил
сн₂	4-С(СН₃)з	Н
сн₂	4-С(СН₃)з	метил
0	4-С(СН₃)з	метил
сн₂	4-ΟΝ	Н
сн₂	4-СЫ	метил
0	4-ΟΝ	метил
сн₂	3-ΟΝ	Н
0	3-ΟΝ	Н
сн₂	3-ΟΝ	метил
0	3-ΟΝ	метил

- 83 006102

сн₂	4-ЗОгСНз	Н
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил
сн₂	3-30₂СНз	Н
0	3-ЗО₂СНз	Н
сн₂	3-5О₂СНз	метил
0	3-30₂СНз	метил
сн₂	3-фенокси	Н
сн₂	3-фенокси	метил
0	3-фенокси	метил
сн₂	4-фенокси	Н
0	4-фенокси	Н
сн₂	4-фенокси	метил
0	4-фенокси	метил
сн₂	2,4-Ег	Н
0	2,4-Ег	Н
сн₂	2,4-Е₂	метил
0	2,4-Ег	метил
сн₂	” 3,4-Е₂	~ Н
0	3,4-Е₂	Н
сн₂	3,4-Е₂	метил
0	3,4-Е₂	метил
сн₂	3,5-Г₂	Н
0	3,5-Е₂	Н
сн₂	3,5-Е₂	метил
0	3, 5-Е₂	метил
сн₂	2,3-Е₂	Н
0	2,3-Е₂	Н
сн₂	2,3-Е₂	метил
0	2,3-Е₂	метил
сн₂	2,6-Е₂	Н
0	2,6-Е₂	Н
сн₂	2, 6-Е₂	метил
0	2, б-Е₂	метил
сн₂	2,5-Е₂	Н
0	2,5-Е₂	Н
сн₂	2,5-Е₂	метил
0	2,5-Е₂	метил
сн₂	2-Е-3-С1	Н
0	2-Е-3-С1	Н
сн₂	2-Е-3-С1	метил
0	2-Е-3-С1	метил
сн₂	3,4-С1₂	Н
0	3,4-С12	Н
сн₂	3,4-С1₂	метил
0	3,4-С1₂	метил
сн₂	3-фенил	Н
0	3-фенил	Н
сн₂	3-фенил	метил
0	3-фенил	метил
сн₂	4-фенил	Н
сн₂	4-фенил	метил
0	4-фенил	метил
сн₂	3-(4-фторфенил)	Н

- 84 006102

0	3-(4-фторфенил)	Н
сн₂	3-(4-фторфенил)	метил
0	3-(4-фторфенил)	метил
сн₂	4- (4-фторфенил)	Н
0	4-(4-фторфенил)	Н
сн₂	4-(4-фторфенил)	метил
0	. 4-(4-фторфенил)	метил
сн₂	3-(4-хлорфенил)	Н
0	3-(4-хлорфенил)	Н
сн₂	3-(4-хлорфенил)	метил
0	3-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	4-(4-хлорфенил)	Н
0	4- (4-хлорфенил)	н
сн₂	4-(4-хлорфенил)	метил
0	4-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	3- (4 - (СЕз) фенил)	Н
0	3- (4- (СЕз) фенил)	Н
сн₂	3- (4- (СЕз) фенил)	метил
0	3-(4-(СЕз) фенил) “	метил
сн₂	4 - (4 - (СЕз) фенил)	Н
0	4 - (4 - (СЕз) фенил)	Н
сн₂	4 - (4 - (СЕз) фенил)	метил
0	4- (4 - (СЕз) фенил)	метил
сн₂	3-(2-тиенил)	Н
0	3-(2-тиенил)	Н
сн₂	3-(2-тиенил)	метил
0	3-(2-тиенил)	метил
сн₂	4-(2-тиенил)	Н
0	4-(2-тиенил)	Н
сн₂	4-(2-тиенил)	метил
0	4-(2-тиенил)	метил
сн₂	3-(3-тиенил)	Н
0	3- (3-тиенил)	Н
сн₂	3-(3-тиенил)	метил
0	3-(3-тиенил)	метил
сн₂	4-(3-тиенил)	Н
0	4- (3-тиенил)	н
сн₂	4-(3-тиенил)	метил
0	4-(3-тиенил)	метил
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	4-(5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(3,4-метилендиокси)фенил	Н
0	4-(3,4-метилендиокси)фенил	Н
сн₂	4-(3,4-метилендиокси)фенил	метил
0	4-(3,4-метилендиокси)фенил	метил
сн₂	4-(фуран-2-ил)	Н
0	4-(фуран-2-ил)	н
сн₂	4-(фуран-2-ил)	метил

- 85 006102

О сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂ о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂сн₂о сн₂о сн₂о

4-(фуран-2-ил)

4-(бензотиофен-2-ил)

4-(бензофуран-2-ил)

4-(пиридин-2-ил)

4-(пиридин-3-ил)

3-(пиридин-4-ил)

3- (пиридин-4-ил)

4- (пиридин-4-ил)

4-(пиридин-4-ил)

3-(тиазол-2-ил)

3- (тиазол-2-ил)

4- (тиазол-2-ил)

4-(тиазол-2-ил)

3-(оксазол-2-ил)

3- (оксазол-2-ил)

4- (оксазол-2-ил)

4-(оксазол-2-ил)

3- Ν0₂

3-ΝΟ₂

3—νο₂

3- νο₂

4- ΝΟ₂

4-ΝΟ₂

4-С₂Н₅

4-ОС₂Н₅

4-ОС₂Н₅ метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил

Н н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил метил Н Н метил Н Н метил метил Н Н

СН₂О

СН₂

О

4-ОС₂Н₅	метил
4-ОС₂Н₅	метил
4-СОЫН₂	Н
4-СОЫН₂	метил
4-СОЫН₂	метил

- 86 006102

Таблица IX

Υ

Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1

4-Ε

Η⁵ этил этил этил этил этил этил метил метил метил метил метил метил этил этил этил этил этил метил метил метил метил метил метил этил этил этил этил этил этил метил метил метил

К⁶, К⁷ диметил диметил тетраметилен тетраметилен пентаметилен пентаметилен диметил диметил тетраметилен тетраметилен пентаметилен пентаметилен диметил тетраметилен тетраметилен пентаметилен пентаметилен диметил диметил тетраметилен тетраметилен пентаметилен пентаметилен диметил диметил тетраметилен тетраметилен пентаметилен пентаметилен диметил диметил тетраметилен

К⁸ н метил

Н метил

Н метил Н метил метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н метил Н

4-Е	метил	тетраметилен	метил
4-Е	метил	пентаметилен	Н
4-Е	метил	пентаметилен	метил
4-С(СН₃)з	этил	пентаметилен	Н
4-С(СН₃)з	этил	пентаметилен	метил
4-ЗО₂СНз	этил	диметил	Н
4-ЗО₂СНз	. этил	диметил	метил
4-ЗО2СН3	этил	тетраметилен	Н
4-ЗО₂СНз	этил	тетраметилен	метил
4-ЗО₂СНз	этил	пентаметилен	Н
4-ЗО₂СНз	этил	пентаметилен	метил
4-ЗО2СН3	метил	диметил	Н
4-ЗО2СН3	метил	диметил	метил
4-ЗО₂СНз	метил	тетраметилен	Н
4-ЗО₂СНз	метил	тетраметилен	метил
4-ЗО₂СНз	метил	пентаметилен	Н
4-ЗО2СН3	метил	пентаметилен	метил

- 87 006102

Таблица X

X	Аг	к⁵	я⁸
сн₂	1-нафтил	этил	н
0	1-нафтил	этил	н
сн₂	1-нафтил	этил	метил
0	1-нафтил	этил	метил
сн₂	2-нафтил '	этил	н
0	2-нафтил	этил	н
сн₂	2-нафтил	этил	метил
0	2-нафтил	этил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	этил	Н
0	пиридин-2-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-2-ил	этил	метил
0	пиридин-2-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	этил	Н
0	пиридин-3-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-3-ил	этил	метил
0	пиридин-3-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	этил	Н
0	пиридин-4-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-4-ил	этил	метил
0	пиридин-4-ил	этил	метил
сн₂	2-тиенил	этил	Н

- 88 006102

0	2-тиенил	этил
сн₂	2-тиенил	этил
0	2-тиенил	этил
сн₂	3-тиенил	этил
0	3-тиенил	этил
сн₂	3-тиенил	этил
0	3-тиенил	этил
сн₂	тиазол-2-ил	этил
0	тиазол-2-ил	этил
сн₂	тиазол-2-ил	этил
0	тиазол-2-ил	этил
сн₂	оксазол-2-ил	этил
0	оксазол-2-ил	этил
сн₂	оксазол-2-ил	этил
0	оксазол-2-ил	этил
сн₂	1-нафтил	метил
0	1-нафтил	метил
сн₂	1-нафтил	метил
0	1-нафтил	метил
сн₂	2-нафтил	метил
0	2-нафтил	метил
сн₂	2-нафтил	метил
0	2-нафтил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	метил
0	пиридин-2-ил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	метил
0	пиридин-2-ил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	метил
0	пиридин-3-ил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	метил
0	пиридин-3-ил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	метил
0	пиридин-4-ил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	метил
0	пиридин-4-ил	метил
сн₂	2-тиенил	метил
о	2-тиенил	метил
сн₂	2-тиенил	метил
О	2-тиенил	метил
сн₂	3-тиенил	метил
О	3-тиенил	метил
сн₂	3-тиенил	метил
О	3-тиенил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	метил
О	тиазол-2-ил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	метил
О	тиазол-2-ил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	метил
О	оксазол-2-ил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	метил
О	оксазол-2-ил	метил
сн₂	циклогексил	этил
О	циклогексил	этил
сн₂	циклогексил	этил

н метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил

О	циклогексил	этил
СН₂	изопропил	этил
О	изопропил	этил
СН₂	изопропил	этил
О	изопропил	этил
сн₂	циклогексил	метил
О	циклогексил	метил
сн₂	циклогексил	метил
О	циклогексил	метил
сн₂	изопропил	метил
О	изопропил	метил
сн₂	изопропил	метил
О	изопропил	метил

метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

Η

Η метил метил

- 89 006102

Таблица XI

X	Аг	К⁵	н⁸
сн₂	1-нафтил	этил	н
0	1-нафтил	этил	н
сн₂	1-нафтил	этил	метил
0	1-нафтил	этил	метил
сн₂	2-нафтил	этил	н
0	2-нафтил	этил	н
сн₂	2-нафтил	этил	метил
0	2-нафтил	этил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	этил	Н
0	пиридин-2-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-2-ил	этил	метил
0	пиридин-2-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	этил	Н
0	пиридин-3-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-3-ил	этил	метил
0	пиридин-3-ил	этил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	этил	Н
0	пиридин-4-ил	этил	Н
сн₂	пиридин-4-ил	этил	метил
0	пиридин-4-ил	этил	метил
сн₂	2-тиенил	этил	Н
0	2-тиенил	этил	Н
сн₂	2-тиенил	этил	метил
0	2-тиенил	этил	метил
сн₂	3-тиенил	этил	Н

- 90 006102

0	3-тиенил	этил	Н
сн₂	3-тиенил	этил	метил
0	3-тиенил	этил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	этил	Н
0 .	тиазол-2-ил	этил	Н
сн₂	тиазол-2-ил	этил	метил
0	тиазол-2-ил	этил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	этил	Н
0	оксазол-2-ил	этил	Н
сн₂	оксазол-2-ил	этил	метил
0	оксазол-2-ил	этил	метил
сн₂	1-нафтил	метил	Н
0	1-нафтил	метил	Н
сн₂	1-нафтил	метил	метил
0	1-нафтил	метил	метил
сн₂	2-нафтил	метил	Н
0	2-нафтил	метил	Н
сн₂	2-нафтил	метил	метил
0	2-нафтил	метил	метил
сн₂	пиридин-2-ил	метил	Н
0	пиридин-2-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-2-ил	метил	метил
0	пиридин-2-ил	метил	метил
сн₂	пиридин-3-ил	метил	Н
0	пиридин-3-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-3-ил	метил	метил
0	пиридин-3-ил	метил	метил
сн₂	пиридин-4-ил	метил	Н
0	пиридин-4-ил	метил	Н
сн₂	пиридин-4-ил	метил	метил
0	пиридин-4-ил	метил	метил
сн₂	2-тиенил	метил	Н
0	2-тиенил	метил	Н
сн₂	2-тиенил	метил	метил
0	2-тиенил	метил	метил
сн₂	3-тиенил	метил	Н
о	3-тиенил .	метил	н
сн₂	3-тиенил	метил	метил
0	3-тиенил	метил	метил
сн₂	тиазол-2-ил	метил	Н
0	тиазол-2-ил	метил	Н
сн₂	тиазол-2-ил	метил	метил
О	тиазол-2-ил	метил	метил
сн₂	оксазол-2-ил	метил	Н
0	оксазол-2-ил	метил	Н
сн₂	оксазол-2-ил	метил	метил
О	оксазол-2-ил	метил	метил

Таблица XII

- 91 006102

X	Υ	К⁸
сн₂	н		н
0	н		н
сн₂	- н	-	метил
0	н		метил
сн₂	4-С1		метил
0	4-С1		метил
сн₂	3-С1		Н
0	3-С1		Н
сн₂	3-С1		метил
0	3-С1		метил
сн₂	2-С1		Н
0	2-С1		Н
сн₂	2-С1		метил
0	2-С1		метил
сн₂	4-Е		Н
0	4-Е		Н
сн₂	4-Е		метил
0	4-Е		метил
сн₂	3-Е		Н
0	3-Е		Н
сн₂	3-Е		метил
0	3-Е		метил
сн₂	2-Е		Н
0	2-Е		Н
сн₂	2-Е		метил
0	2-Е		метил
сн₂	З-Вг		Н
0	З-Вг		Н
сн₂	З-Вг		метил
0	З-Вг		метил
сн₂	4-Вг		Н
0	4-Вг		Н
сн₂	4-Вг		метил
0	4-Вг		метил
сн₂	4-СНз		Н
0	4-СНз		Н
сн₂	4-СНз		метил
0	4-СНз		метил

- 92 006102

сн₂	3-СНз	Н
0	3-СНз		Н
сн₂	3-СНз		метил
0	3-СНз		метил
сн₂	4-СЕз		Н
0	4-СЕз		Н
сн₂ .	4-СЕз		метил
0	4-СГз		метил
сн₂	3-СЕз		Н
0	3-СЕз		Н
сн₂	3-СГз		метил
0	3-СЕз		метил
сн₂	4-ОСНз		Н
0	4-ОСНз		Н
сн₂	4-ОСНз		метил
0	4-ОСНз		метил
сн₂	3-ОСНз		Н
0	3-ОСНз		Н
сн₂	- 3-ОСНз		метил
0	3-ОСНз		метил
сн₂	4-С(СНз)з		Н
0	4-С(СНз)з		Н
сн₂	4-С(СНз)з		метил
0	4-С(СН₃)з		метил
сн₂	4-ΟΝ		Н
0	4-ΟΝ		Н
сн₂	4-ΟΝ		метил
0	4-ΟΝ		метил
сн₂	3-ΟΝ		Н
0	3-ΟΝ		Н
сн₂	3-ΟΝ		метил
0	3-ΟΝ		метил
сн₂	4-ЗО₂СНз		Н
0	4-ЗО₂СНз		Н
сн₂	4-ЗО₂СНз		метил
0	. 4-ЗО₂СНз		метил
сн₂	3-ЗО₂СН₃		н
0	3-30₂СНз		Н
сн₂	3-30₂СНз		метил
0	3-30₂СНз		метил
сн₂	3-фенокси		Н
0	3-фенокси		Н
сн₂	3-фенокси		метил
0	3-фенокси		метил
сн₂	4-фенокси		Н
0	4-фенокси		Н
сн₂	4-фенокси		метил
0	4-фенокси		метил
сн₂	2,4-Е₂		Н
0	2,4-Е₂		Н
сн₂	2,4-Е₂		метил
0	2,4-Е₂		метил
сн₂	3,4-Е₂		Н
0	3,4-Е₂		Н

- 93 006102

сн₂	3,4-Е₂	метил
0	3,4-Е₂	метил
сн₂	3,5-Е₂	Н
0	3,5-Е₂	Н
сн₂	3,5-Е₂	метил
0	3,5-Е₂	метил
сн₂	2,3-Е₂	Н
0	2,3-Е₂	Н
сн₂	2,3-Е₂	метил
0	2,3-Е₂	метил
сн₂	2,6-Е₂	Н
0	2,б-Е₂	Н
сн₂	2, 6-Е₂	метил
0	2,6-Е₂	метил
сн₂	2,5-Е₂	Н
0	2,5-Е₂	Н
сн₂	2,5-Е₂	метил
0	2,5-Е₂	метил
сн₂	- 2-Г-3-С1	Н
0	2-Е-3-С1	Н
сн₂	2-Е-3-С1	метил
0	2-Е-3-С1	метил
сн₂	3,4-С1₂	Н
0	3,4-С1₂	Н
сн₂	3,4-С1₂	метил
0	3,4-С1₂	метил
сн₂	3-фенил	Н
0	3-фенил	Н
сн₂	3-фенил	метил
0	3-фенил	метил
сн₂	4-фенил	Н
0	4-фенил	Н
сн₂	4-фенил	метил
0	4-фенил	метил
сн₂	3- (4-фторфенил)	Н
0	3-(4-фторфенил)	Н
сн₂	3-(4-фторфенил)	метил
0	3-(4-фторфенил)	метил
сн₂	4- (4-фторфенил)	Н
0	4-(4-фторфенил)	Н
сн₂	4-(4-фторфенил)	метил
0	4- (4-фторфенил)	метил
сн₂	3-(4-хлорфенил)	Н
0	3-(4-хлорфенил)	Н
сн₂	3-(4-хлорфенил)	метил
0	3-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	4-(4-хлорфенил)	Н
0	4-(4-хлорфенил)	Н
сн₂	4-(4-хлорфенил)	метил
0	4-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	3 - (4 - (СЕз) фенил	Н
0	3- (4 - (СЕз) фенил	Н
сн₂	3 - (4 - (СЕз) фенил	метил
0	3- (4- (СЕз) фенил	метил

- 94 006102

сн₂	4 - (4 - (СГз) фенил	Н
0	4 - (4 - (СГз) фенил		Н
сн₂	4 - (4 - (СГз) фенил		метил
0	4 - (4 - (СГз) фенил		метил
сн₂	3-(2-тиенил)		Н
0	3-(2-тиенил)		Н
сн₂	3-(2-тиенил)		метил
0	3-(2-тиенил)		метил
сн₂	4-(2-тиенил)		Н
0	4-(2-тиенил)		Н
сн₂	4-(2-тиенил)		метил
0	4-(2-тиенил)		метил
сн₂	3-(3-тиенил)		Н
0	3-(3-тиенил)		Н
сн₂	3-(3-тиенил)		метил
0	3-(3-тиенил)		метил
сн₂	4-(3-тиенил)		Н
0	4-(3-тиенил)		Н
сн₂	4-(3-тиенил)		метил
0	4-(3-тиенил)		метил
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)		Н
0	3- (5-хлор-2-тиенил)		н
сн₂	3- (5-хлор-2-тиенил)		метил
0	3-(5-хлор-2-тиенил)		метил
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)		Н
0	4- (5-хлор-2-тиенил)		Н
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)		метил
0	4-(5-хлор-2-тиенил)		метил
сн₂	4-(пиридин-2-ил)		Н
0	4-(пиридин-2-ил)		Н
сн₂	4-(пиридин-2-ил)		метил
0	4-(пиридин-2-ил)		метил
сн₂	4-(пиридин-3-ил)		Н
0	4-(пиридин-3-ил)		Н
сн₂	4-(пиридин-3-ил)		метил
0	4-(пиридин-3-ил)		метил
сн₂	3-(пиридин-4-ил)		Н
0	3-(пиридин-4-ил)		Н
сн₂	3-(пиридин-4-ил)		метил
0	3-(пиридин-4-ил)		метил
сн₂	4-(пиридин-4-ил)		Н
0	4-(пиридин-4-ил)		Н
сн₂	4-(пиридин-4-ил)		метил
0	4-(пиридин-4-ил)		метил
сн₂	3-(тиазол-2-ил)		Н
0	3-(тиазол-2-ил)		Н
сн₂	3-(тиазол-2-ил)		метил
0	3-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		Н
0	4-(тиазол-2-ил)		Н
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		метил
0	4-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	3-(оксазол-2-ил)		Н
0	3-(оксазол-2-ил)		н

- 95 006102

сн₂	3-(оксазол-2-ил)	метил
0	3-(оксазол-2-ил)	метил
сн₂	4-(оксазол-2-ил)	Н
0	4-(оксазол-2-ил)	Н
сн₂	4-(оксазол-2-ил)	метил
0	4-(оксазол-2-ил)	метил
сн₂	3-ΝΟ₂	Н
0	3-ΝΟ₂	Н
сн₂	3-ΝΟ₂	метил
0	3-ΝΟ₂	метил
сн₂	4-ΝΟ₂	Н
0	4-ΝΟ₂	н
сн₂	4-ΝΟ₂	метил
0	4-ΝΟ₂	метил
сн₂	4-С₂Н₅	Н
0	4-С₂Н₅	Н
сн₂	4-С₂Н₅	метил
0	4-С₂Н₅	метил
сн₂	' 4-ОС₂Н₅	Н
0	4-ОС₂Н₅	Н
сн₂	4-ОС₂Н₅	метил
0	4-ОС2Н5	метил
сн₂	4-ССЖН₂	Н
0	4-СОЫН₂	Н
сн₂	4-СОЫН₂	метил
0	4-СОЫН₂	метил

Таблица XIII

Η⁸ метил метил Н метил метил

Н

Н метил метил

Н Н

- 96 006102

сн₂	2-С1	метил
0	2-С1		метил
сн₂	4-Е		Н
0	4-Е		Н
сн₂	4-Е		метил
0	4-Е		метил
сн₂	3-Е		Н
0	3-Е		Н
сн₂	3-Е		метил
0	3-Е		метил
сн₂	2-Е		Н
0	2-Е		Н
сн₂	2-Е		метил
0	2-Е		метил
сн₂	З-Вг		Н
0	З-Вг		Н
сн₂	З-Вг		метил
0	З-Вг		метил
сн₂	- 4-Вг	-	Н
0	4-Вг		Н
сн₂	4-Вг		метил
0	4-Вг		метил
сн₂	4-СНз		Н
0	4-СНз		Н
сн₂	4-СНз		метил
0	4-СНз		метил
сн₂	3-СНз		Н
0	3-СНз		Н
сн₂	3-СНз		метил
0	3-СНз		метил
сн₂	4-СЕз		Н
0	4-СЕз		Н
сн₂	4-СЕз		метил
0	4-СЕз		метил
сн₂	3-СЕз		Н
0	3-СЕз		Н
сн₂	3-СЕз		метил
0	3-СЕз		метил
сн₂	4-ОСНз		Н
0	4-ОСНз		Н
сн₂	4-ОСНз		метил
0	4-ОСНз		метил
сн₂	3-ОСНз		Н
0	3-ОСНз		Н
сн₂	3-ОСНз		метил
0	3-ОСНз		метил
сн₂	4-С(СН₃)з		Н
0	4-С(СН₃)з		Н
сн₂	4-С(СНз)з		метил
0	4-С(СНз)з		метил
сн₂	4-ΟΝ		Н
0	4-ΟΝ		Н
сн₂	4-ΟΝ		метил
0	4-ΟΝ		метил

- 97 006102

сн₂	3-ΟΝ	Н
0	3-ΟΝ		Н
сн₂	3-ΟΝ		метил
0	3-ΟΝ		метил
сн₂	4-ЗОгСНз		Н
0	4-ЗО₂СНз		Н
сн₂	4-ЗО₂СНз		метил
0	4-ЗО₂СНз		метил
сн₂	3-30₂СНз		Н
0	3-30₂СНз		н
сн₂	3-30₂СНз		метил
0	3-30₂СНз		метил
сн₂	3-фенокси		Н
0	3-фенокси		Н
сн₂	3-фенокси		метил
0	3-фенокси		метил
сн₂	4-фенокси		Н
0	4-фенокси		Н
сн₂	4-фенокси		метил
0	4-фенокси		метил
сн₂	2,4-Г₂		Н
0	2,4-Г₂		Н
сн₂	2,4-Е₂		метил
0	2,4-Е₂		метил
сн₂	3,4-Г₂		Н
0	3, 4-Г₂		Н
сн₂	3,4-Г₂		метил
0	3,4-Е₂		метил
сн₂	3,5-Е₂		Н
0	3,5-Г₂		Н
сн₂	3,5-Г₂		метил
0	3,5-Г₂		метил
сн₂	2,3-Г₂		Н
0	2,3-Г₂		Н
сн₂	2,3-Г₂		метил
0	2,3-Е₂		метил
сн₂	2, 6-Г₂		н
0	2,6-Г₂		Н
сн₂	2,6-Г₂		метил
0	2, б-Г₂		метил
сн₂	2,5-Е₂		Н
0	2,5-Е₂		Н
сн₂	2,5-Е₂		метил
0	2,5-Г₂		метил
сн₂	2-Г-3-С1		Н
0	2-Е-3-С1		Н
сн₂	2-Е-3-С1		метил
0	2-Е-3-С1		метил
сн₂	3,4-С1₂		Н
0	3,4-С1₂		Н
сн₂	3,4-С1₂		метил
0	3,4-С1₂		метил
сн₂	3-фенил		Н
0	3-фенил		Н

- 98 006102

сн₂	3-фенил	метил
0	3-фенил		метил
сн₂	4-фенил		Н
0	4-фенил		Н
сн₂	4-фенил		метил
0	4-фенил		метил
сн₂	3-(4-фторфенил)		Н
0	3-(4-фторфенил)		Н
сн₂	3- (4-фторфенил)		метил
0	3-(4-фторфенил)		метил
сн₂	4-(4-фторфенил)		Н
0	4-(4-фторфенил)		Н
сн₂	4-(4-фторфенил)		метил
0	4- (4-фторфенил)		метил
сн₂	3-(4-хлорфенил)		Н
0	3-(4-хлорфенил)		Н
сн₂	3- (4-хлорфенил)		метил
0	3-(4-хлорфенил)		метил
сн₂	” 4-(4-хлорфенил)		Н
0	4-(4-хлорфенил)		Н
сн₂	4-(4-хлорфенил)		метил
0	4-(4-хлорфенил)		метил
сн₂	3- (4- (СГз) фенил		Н
0	3- (4- (СГз) фенил		Н
сн₂	3- (4 - (СГз) фенил		метил
0	3- (4 - (СГз) фенил		метил
сн₂	4 - (4 - (СГз) фенил		Н
0	4- (4 - (СГз) фенил		Н
сн₂	4 - (4 - (СГз) фенил		метил
0	4 - (4 - (СГз) фенил		метил
сн₂	3-(2-тиенил)		Н
0	3-(2-тиенил)		Н
сн₂	3-(2-тиенил)		метил
0	3-(2-тиенил)		метил
сн₂	4-(2-тиенил)		Н
0	4-(2-тиенил)		Н
сн₂	4-(2-тиенил)		метил
0	4-(2-тиенил)		метил
сн₂	3-(3-тиенил)		Н
0	3-(3-тиенил)		Н
сн₂	3-(3-тиенил)		метил
0	3-(3-тиенил)		метил
сн₂	4-(3-тиенил)		Н
0	4-(3-тиенил)		Н
сн₂	4- (3-тиенил)		метил
0	4-(3-тиенил)		метил
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)		Н
0	3-(5-хлор-2-тиенил)		Н
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)		метил
0	3-(5-хлор-2-тиенил)		метил
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)		Н
0	4-(5-хлор-2-тиенил)		Н
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)		метил
0	4-(5-хлор-2-тиенил)		метил

- 99 006102

сн₂	4-(пиридин-2-ил)	н
0	4-(пиридин-2-ил)		н
сн₂	4-(пиридин-2-ил)		метил
0	4-(пиридин-2-ил)		метил
сн₂	4-(пиридин-3-ил)		Н
0	4-(пиридин-3-ил)		Н
сн₂	4-(пиридин-3-ил)		метил
0	4-(пиридин-3-ил)		метил
сн₂	3-(пиридин-4-ил)		Н
0	3-(пиридин-4-ил)		Н
сн₂	3-(пиридин-4-ил)		метил
0	3-(пиридин-4-ил)		метил
сн₂	4-(пиридин-4-ил)		Н
0	4-(пиридин-4-ил)		Н
сн₂	4-(пиридин-4-ил)		метил
0	4-(пиридин-4-ил)		метил
сн₂	3-(тиазол-2-ил)		Н
0	3-(тиазол-2-ил)		Н
сн₂	3-(тиазол-2-ил)		метил
0	3-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		Н
0	4-(тиазол-2-ил)		Н
сн₂	4-(тиазол-2-ил)		метил
0	4-(тиазол-2-ил)		метил
сн₂	3-(оксазол-2-ил)		Н
0	3-(оксазол-2-ил)		Н
сн₂	3-(оксазол-2-ил)		метил
0	3-(оксазол-2-ил)		метил
сн₂	4-(оксазол-2-ил)		Н
0	4-(оксазол-2-ил)		Н
сн₂	4-(оксазол-2-ил)		метил
0	4-(оксазол-2-ил)		метил
сн₂	3-νο₂		Н
0	3-νο₂		Н
сн₂	3-νο₂		метил
0	3-ΝΟ₂		метил
сн₂	4-ΝΟ₂ .		н
0	4-ΝΟ₂		Н
сн₂	4-ΝΟ₂		метил
0	4-ΝΟ₂		метил
сн₂	4-С₂Н_э		Н
0	4-С₂Н₅		Н
сн₂	4-С₂Н₅		метил
0	4-С₂Н₅		метил
сн₂	4-ОС₂Н₅		Н
0	4-ОС₂Н₅		Н
сн₂	4-ОС₂Н₅		метил
0	4-ОС₂Н₅		метил
сн₂	4-СОЫН₂		Н
0	4-СОЫН2		Н
сн₂	4-ΟΟΝΗ2		метил
0	4-ΟΟΝΗ2		метил

- 100 006102

Таблица XIV

X сн₂ о

сн₂ о

сн₂ о сн₂ о

сн₂ о

сн₂ о сн₂ о

У н н н н 4-С1 4-С1 4-С1 4-С1 3-С1 3-С1 3-С1

3- С1

2-С1

2- С1

4- Е 4-Е 4-Е 4-Е

3- Е

З-Е

2-Е

2-Е 2-Е

2- Е

3- Вг

З-Вг З-Вг

3- Вг

4- Вг

4-Вг

4-СНз

К⁸ н н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

Н

- 101 006102

сн₂	4-СНз	метил
0	4-СНз		метил
сн₂	3-СНз		Н
0	3-СНз		Н
сн₂	3-СНз		метил
0	3-СНз		метил
сн₂	4-СЕз		Н
0	4-СГз		Н
сн₂	4-СЕз		метил
0	4-СЕз		метил
сн₂	3-СЕз		Н
0	3-СЕз		Н
сн₂	3-СЕз		метил
0	3-СЕз		метил
сн₂	4-ОСНз		Н
0	4-ОСНз		Н
сн₂	4-ОСНз		метил
0	4-ОСНз		метил
сн₂	3-ОСНз		Н
0	3-ОСНз		Н
сн₂	3-ОСНз		метил
0	3-ОСНз		метил
сн₂	4-С(СН₃)з		Н
0	4-С(СНз)з		Н
сн₂	4-С(СНз)з		метил
0	4-С(СН₃)з		метил
сн₂	4-ΟΝ		Н
0	4-ΟΝ		Н
сн₂	4-ΟΝ		метил
0	4-ΟΝ		метил
сн₂	3-ΟΝ		Н
0	3-ΟΝ		Н
сн₂	3-ΟΝ		метил
0	3-ΟΝ		метил
сн₂	4-ЗО₂СНз		Н
0	4-ЗО₂СНз		Н
сн₂	4-ЗО₂СНз		метил
0	4-ЗО₂СНз		метил
сн₂	3-30₂СНз		Н
0	3-30₂СНз		Н
сн₂	3-30₂СНз		метил
0	3-30₂СНз		метил
сн₂	3-фенокси		Н
0	3-фенокси		Н
сн₂	3-фенокси		метил
0	3-фенокси		метил
сн₂	4-фенокси		Н
0	4-фенокси		Н
сн₂	4-фенокси		метил
0	4-фенокси		метил
сн₂	2,4-Е₂		Н
0	2,4-Е₂		Н
сн₂	2,4-Е₂		метил
0	2,4-Е₂		метил

- 102 006102

сн₂	3,4-г₂	Н
0	3,4-Е₂	Н
сн₂	3,4-Е₂	метил
0	3,4-Е₂	метил
сн₂	3,5-Е₂	Н
0	3,5-Е₂	Н
сн₂	3,5-Е₂	метил
0	3,5-Е₂	метил
сн₂	2,3-Е₂	Н
0	2,3-Е₂	Н
сн₂	2,3-Е₂	метил
0	2,3-Е₂	метил
сн₂	2,6-Е₂	Н
0	2,6-Е₂	Н
сн₂	2,6-Е₂	метил
0	2,6-Е₂	метил
сн₂	2,5-Е₂	Н
0	2,5-Е₂	Н
сн₂	2,5-Е₂	метил
0	2,5-Е₂	метил
сн₂	2-Е-3-С1	Н
0	2-Е-3-С1	н
сн₂	2-Е-3-С1	метил
0	2-Е-3-С1	метил
сн₂	3,4-С1₂	Н
0	3,4-С1₂	Н
сн₂	3,4-С1₂	метил
0	3,4-С1₂	метил
сн₂	3-фенил	Н
0	3-фенил	Н
сн₂	3-фенил	метил
0	3-фенил	метил
сн₂	4-фенил	Н
0	4-фенил	Н
сн₂	4-фенил	метил
0	4-фенил	метил
сн₂	3- (4-фторфенил)	н
0	3- (4-фторфенил)	Н
сн₂	3-(4-фторфенил)	метил
0	3-(4-фторфенил)	метил
сн₂	4-(4-фторфенил)	Н
0	4-(4-фторфенил)	Н
сн₂	4-(4-фторфенил)	метил
0	4-(4-фторфенил)	метил
сн₂	3-(4-хлорфенил)	Н
0	3- (4-хлорфенил)	Н
сн₂	3-(4-хлорфенил)	метил
0	3- (4-хлорфенил)	метил
сн₂	4-(4-хлорфенил)	Н
0	4-(4-хлорфенил)	Н
сн₂	4-(4-хлорфенил)	метил
0	4-(4-хлорфенил)	метил
сн₂	3- (4- (СЕ₃) фенил	Н
0	3- (4- (СЕ₃) фенил	Н

- 103 006102

сн₂	3- (4 - (СЕз) фенил	метил
0	3- (4- (СЕз) фенил	метил
сн₂	4 - (4 - (СЕз) фенил	Н
0	4 - (4 - (СЕз) фенил	Н
сн₂	4 - (4 - (СЕз) фенил	метил
0	4 - (4 - (СЕз) фенил	метил
сн₂	3- (2-тиенил)	Н
0	3-(2-тиенил)	Н
сн₂	3- (2-тиенил)	метил
0	3-(2-тиенил)	метил
сн₂	4-(2-тиенил)	Н
0	4-(2-тиенил)	Н
сн₂	4-(2-тиенил)	метил
0	4-(2-тиенил)	метил
сн₂	3-(3-тиенил)	Н
0	3-(3-тиенил)	Н
сн₂	3-(3-тиенил)	метил
0	3-(3-тиенил)	~ метил
сн₂	4-(3-тиенил)	Н
0	4- (3-тиенил)	н
сн₂	4-(3-тиенил)	метил
0	4-(3-тиенил)	метил
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	3-(5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
0	4-(5-хлор-2-тиенил)	Н
сн₂	4-(5-хлор-2-тиенил)	метил
0	4- (5-хлор-2-тиенил)	метил
сн₂	4-(пиридин-2-ил)	Н
0	4-(пиридин-2-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-2-ил)	метил
0	4-(пиридин-2-ил)	метил
сн₂	4-(пиридин-3-ил)	Н
0	4-(пиридин-3-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-3-ил)	метил
0	4- (пиридин-3-ил)	метил
сн₂	3-(пиридин-4-ил)	Н
0	3-(пиридин-4-ил)	Н
сн₂	3-(пиридин-4-ил)	метил
0	3-(пиридин-4-ил)	метил
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	Н
0	4-(пиридин-4-ил)	Н
сн₂	4-(пиридин-4-ил)	метил
0	4-(пиридин-4-ил)	метил
сн₂	3-(тиазол-2-ил)	Н
0	3-(тиазол-2-ил)	Н
сн₂	3-(тиазол-2-ил)	метил
0	3-(тиазол-2-ил)	метил
сн₂	4-(тиазол-2-ил)	Н
0	4-(тиазол-2-ил)	Н
сн₂	4-(тиазол-2-ил)	метил
0	4- (тиазол-2-ил)	метил

- 104 006102

сн₂	3-(оксазол-2-ил)	н
0		3-(оксазол-2-ил)	н
сн₂		3-(оксазол-2-ил)	метил
0		3-(оксазол-2-ил)	метил
сн₂		4-(оксазол-2-ил)	Н
0		4-(оксазол-2-ил)	Н
сн₂		4-(оксазол-2-ил)	метил
0		4-(оксазол-2-ил)	метил
сн₂		3-ΝΟ₂	Н
0		3-ΝΟ₂	Н
сн₂		3-ΝΟ₂	метил
0		3-ΝΟ₂	метил
сн₂		4-ΝΟ₂	Н
0		4-ΝΟ₂	Н
сн₂		4-ΝΟ₂	метил
0		4-ΝΟ₂	метил
сн₂		4-С₂Н₅	Н
0		4-С₂Н₅	Н
сн₂		4-С₂Н₅	метил
0		4-С₂Н₅	метил
сн₂		4-ОС₂Н₅	Н
0		4-ОС₂Н₅	Н
сн₂		4-ОС₂Н₅	метил
0		4-ОС₂Н₅	метил
сн₂		4-СОЫН₂	Н
0		4-СОЫН₂	Н
сн₂		4-СОЫН₂	метил
0		4-ССЖН₂	метил

Таблица XV

X	Υ	н⁵	К⁸
сн₂	4-С1	этил	н
0	4-С1	этил	н
сн₂	4-С1	этил	метил
сн₂	4-С1	метил	Н
0	4-С1	метил	Н
сн₂	4-С1	метил	метил
0	4-С1	метил	метил
сн₂	Н	этил	Н
0	Н	этил	Н

- 105 006102

сн₂	н	этил	метил
0	н	этил	метил
сн₂	н	метил	Н
0	н	метил	н
сн₂	н	метил	метил
0	н	метил	метил
сн₂	4-Е	этил	Н
0	4-Е	этил	Н
сн₂	4-Е	этил	метил
0	4-Е	этил	метил
сн₂	4-Е	метил	Н
0	4-Е	метил	Н
сн₂	4-Е	метил	метил
0	4-Е	метил	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил	Н
0	4-2О₂СНз	этил	Н
сн₂	4-ЗОгСНз	этил	метил
0	4-ЗОгСНз	этил	метил
сн₂	4-ЗО₂СН₃	метил	Н
0	4-ЗО₂СНз	метил	н
сн₂	4-5О₂СНз	метил	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил	метил

Таблица XVI

СНз

X сн₂ сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о

- О >
Υ	К⁵	Н⁸
4-С1	этил	н
4-С1	этил	метил
4-С1	этил	метил
4-Е	этил	Н
4-Е	этил	н
4-Е	этил	метил
4-Е	этил	метил
4-С1	метил	Н
4-С1	метил	Н
4-С1	метил	метил
4-С1	метил	метил
4-Е	метил	Н
4-Е	метил	Н
4-Е	метил	метил
4-Е	метил	метил

сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о н н н н н н н н этил этил этил этил метил метил метил метил

Н

Н метил метил

Н

Н метил метил

- 106 006102

Таблица XVII

X о

СНз

О

СНз

О

СНз

О

СНз

О

СНз

О

СНз

О , СН₂

О

СН₂о

СН₂о сн₂о

СН₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂ о

У	Н⁵	К⁸
н	этил	н
н	этил	н
н	этил	метил
н	этил	метил
н	метил	Η
н	метил	Н
н	метил	метил
н	метил	метил
3-С1	этил	Η
3-С1	этил	Н
3-С1	этил	метил
3-С1	этил	метил
3-С1	метил	Н
3-С1	метил	Н
3-С1	метил	метил
3-С1	метил	метил
4-С1	этил	Н
4-С1	этил	Н
4-С1	этил	метил
4-С1	этил	метил
4-С1	метил	Н
4-С1	метил	Н
4-С1	метил	метил
4-С1	метил	метил
4-Вг	этил	Н
4-Вг	этил	Н
4-Вг	этил	метил
4-Вг	этил	метил
4-Вг	метил	Н
4-Вг	метил	Н
4-Вг	метил	метил

- 107 006102

сн₂	4-Вг	метил
0	З-Вг	этил
сн₂	З-Вг	этил
0	З-Вг	этил
сн₂	З-Вг	этил
0	З-Вг	метил
сн₂	З-Вг	метил
0	З-Вг	метил
сн₂	З-Вг	метил
0	4-Е	этил
сн₂	4-Е	этил
0	4-Е	этил
сн₂	4-Е	этил
0	4-Е	метил
сн₂	4-Е	метил
0	4-Е	метил
сн₂	4-Е	метил
0	3-Е	этил
сн₂	~ 3-Е	этил
0	3-Е	этил
сн₂	3-Е	этил
0	3-Е	метил
сн₂	3-Е	метил
0	3-Е	метил
сн₂	3-Е	метил
0	2-Е	этил
сн₂	2-Е	этил
0	2-Е	этил
сн₂	2-Е	этил
0	2-Е	метил
сн₂	2-Е	метил
0	2-Е	метил
сн₂	2-Е	метил
0	4-ОСНз	этил
сн₂	4-ОСН₃	этил
0	4-ОСНз	этил
сн₂	4-ОСН₃	этил
0	3-СЕз	этил
сн₂	3-СЕз	этил
0	3-СЕз	этил
сн₂	3-СЕз	этил
0	4-СЕз	этил
сн₂	4-СЕз	этил
0	4-СЕз	этил
сн₂	4-СЕз	этил
0	4-ЗО₂СН₃	этил
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил
0	4-ЗО₂СНз	этил
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил
0	4-ЗО₂СНз	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил

метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил Η Η метил метил

- 108 006102

Таблица ΧΥΙΙΙ

X о

сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂сн₂о сн₂о сн₂о сн₂сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂о сн₂

Υ	К⁵	К⁶ и К⁷	В⁸
н	этил	метил	н
н	этил	метил	н
Н -	этил	метил	метил
н	этил	метил	метил
н	метил	метил	Н
н	метил	метил	Н
н	метил	метил	метил
н	метил	метил	метил
3-С1	этил	метил	Н
3-С1	этил	метил	Н
3-С1	этил	метил	метил
3-С1	этил	метил	метил
4-С1	этил	метил	Н
4-С1	этил	метил	метил
4-С1	этил	метил	метил
4-С1	метил	метил	Н
4-С1	метил	метил	Н
4-С1	метил	метил	метил
4-С1	метил	метил	метил
4-Вг	этил	метил	Н
4-Вг	этил	метил	метил
4-Вг	этил	метил	метил
4-Вг	метил	метил	Н
4-Вг	метил	метил	Н
4-Вг	метил	метил	метил
4-Вг	метил	метил	метил
З-Вг	этил	метил	Н
З-Вг	этил	метил	Н
З-Вг	этил	метил	метил
З-Вг	этил	метил	метил
4-Е	этил	метил	Н
4-Е	этил	метил	Н
4-Е	этил	метил	метил
4-Е	этил	метил	метил
4-Г	метил	метил	Н
4-Е	метил	метил	н
4-Е	метил	метил	метил
4-Е	метил	метил	' метил

- 109 006102

0	3-Е	этил	метил	н
сн₂	3-Е	этил	метил	н
0	3-Е	этил	метил	мётил
сн₂	3-Е	этил	метил	метил
0	3-Е	метил	метил	н
сн₂	3-Е	метил	метил	н
0	3-Е	метил	метил	метил
сн₂	3-Е	метил	метил	метил
0	2-Е	этил	метил	н
сн₂	2-Е	этил	метил	н
0	2-Е	этил	метил	метил
сн₂	2-Е	этил	метил	метил
0	2-Е	метил	метил	Н
сн₂	2-Е	метил	метил	н
0	2-Е	метил	метил	метил
сн₂	2-Е	метил	метил	метил
0	4-ОСНз	этил	метил	Н
сн₂	4-ОСНз	этил	метил	Н
0	4-ОСНз	этил	метил	метил
сн₂	4-ОСНз	этил	метил	метил
0	3-СЕз	этил	метил	Н
сн₂	3-СЕз	этил	метил	Н
0	3-СЕз	этил	метил	метил
сн₂	3-СЕз	этил	метил	метил
0	4-СЕз	этил	метил	Н
сн₂	4-СЕз	этил	метил	Н
0	4-СЕз	этил	метил	метил
сн₂	4-СЕз	этил	метил	метил
0	Н	этил	этил	Н
сн₂	Н	этил	этил	Н
0	Н	этил	этил	метил
сн₂	Н	этил	этил	метил
0	Н	метил	этил	Н
сн₂	Н	метил	этил	Н
0	Н	метил	этил	метил
сн₂	Н	метил	этил	метил
.0	3-С1	этил	этил	Н
сн₂	3-С1	этил	этил	Н
0	3-С1	этил	этил	метил
сн₂	3-С1	этил	этил	метил
сн₂	4-С1	этил	этил	Н
0	4-С1	этил	этил	метил
сн₂	4-С1	этил	этил	метил
0	4-С1	метил	этил	Н
сн₂	4-С1	метил	этил	Н
0	4-С1	метил	этил	метил
сн₂	4-С1	метил	этил	метил
0	4-Вг	этил	этил	Н
сн₂	4-Вг	этил	этил	Н
0	4-Вг	этил	этил	метил
сн₂	4-Вг	этил	этил	метил
0	4-Вг	метил	этил	Н
сн₂	4-Вг	метил	этил	Н
0	4-Вг	метил	этил	метил

- 110 006102

сн₂	4-Вг	метил	этил	метил
0	4-Е	этил	этил	Н
сн₂	4-Е	этил	этил	Н
0	4-Е	этил	этил	метил
сн₂	4-Е	этил	этил	метил
0	4-Е	метил	этил	Н
сн₂	.4-Е	метил	этил	Н
0	4-Е	метил	этил	метил
сн₂	4-Е	метил	этил	метил
0	3-Е	этил	этил	Н
сн₂	3-Е	этил	этил	Н
0	3-Е	этил	этил	метил
сн₂	3-Е	этил	этил	метил
0	3-Е	метил	этил	Н
сн₂	3-Е	метил	этил	Н
0	3-Е	метил	этил	метил
сн₂	3-Е	метил	этил	метил
0	2-Е	этил	этил	Н
сн₂	2-Е	этил	этил	Н
0	2-Е	этил	этил	метил
сн₂	2-Е	этил	этил	метил
0	2-Е	метил	этил	Н
сн₂	2-Е	метил	этил	Н
0	2-Е	метил	этил	метил
сн₂	2-Е	метил	этил	метил
0	4-ЗО₂СНз	этил	этил	Н
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил	этил	Н
0	4-ЗО₂СНз	этил	этил	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил	этил	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил	этил	Н
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил	этил	Н
0	4-ЗО₂СНз	метил	этил	метил
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил	этил	метил
0	4-ЗО₂СНз	этил	метил	Н
сн₂	4-ЗО₂СНз	этил	метил	Н
0	4-ЗО₂СНз	этил	метил	метил
сн₂	4 —ЗО₂СН₃	этил	метил	метил
0	4-ЗО₂СНз	метил	метил	Н
сн₂	4-ЗО₂СНз	метил	метил	н
0	4-ЗО₂СНз	метил	метил	метил
сн₂	4-ЗО₂СН₃	метил	метил	метил

Таблица XIX

- 111 006102

Υ	К⁵	К⁶, К⁷	К⁸
н	этил	тетраметилен	н
н	метил	тетраметилен-	н
н	этил	тетраметилен	метил
н	метил	тетраметилен	метил
н	этил	пентаметилен	Н
н	метил	пентаметилен	Н
н	этил	пентаметилен	метил
н	метил	пентаметилен	метил
С1	этил	тетраметилен	Н
С1	метил	тетраметилен	Н
С1	этил	тетраметилен	метил
С1	метил	тетраметилен	метил
С1	этил	пентаметилен	Н
С1	метил	пентаметилен	Н
С1	этил	пентаметилен	метил
С1	метил	пентаметилен	метил
Е	этил	тетраметилен	Н
Г	метил	тетраметилен	Н
г	этил	тетраметилен	метил
Е	метил	тетраметилен	метил
Е	этил	пентамётилен	Н
Е	метил	пентаметилен	Н
Е	этил	пентаметилен	метил
г	метил	пентаметилен	метил
4-ЗО₂СН₃	этил	тетраметилен	Н
4-ЗО₂СНз	метил	тетраметилен	Н
4-ЗО₂СНз	этил	тетраметилен	метил
4-ЗО₂СНз	метил	тетраметилен	метил
4-ЗОгСНз	этил	пентаметилен	Н
4-ЗО₂СНз	метил	пентаметилен	Н
4-ЗО₂СНз	этил	пентаметилен	метил
4-ЗО2СН3	метил	пентаметилен	метил

Анализ культуры клеток гипофиза для определения секреции гормона роста (ОН)

Пятнадцать самцов крыс 8ргадие-Ва^1еу массой 250 г используют для каждого анализа. Животных умерщвляют обезглавливанием и передние части гипофизов удаляют и помещают в охлажденную льдом культуральную среду. Гипофизы разрезают на маленькие кусочки и ферментативно расщепляют с использованием трипсина (ЭГсо), чтобы ослабить соединительную ткань. Клетки гипофиза диспергируют механическим перемешиванием, собирают, объединяют и затем засевают в 96-луночных планшетах (50000 клеток/лунка). После 5-дневного культивирования клетки образуются в виде монослоя (70-80% уровень конфлюэнтности). Клетки затем промывают средой (без Фенолового красного) и инкубируют в течение 90 мин при 37°С. После этого на клетки для секреции ОН воздействуют добавлением в среду средства, усиливающего секрецию гормона роста. После выдерживания 45 мин при комнатной температуре среду удаляют, фильтруют и сохраняют в замороженном состоянии до проведения радиоиммуноанализа для определения ОН крыс. Дозы средства, усиливающего секрецию гормона роста, добавляют трехкратно. Соединения, раскрытые в данном описании, являются активными в описываемом анализе. Соединения вызывают стимуляцию секреции ОН, что приводит по меньшей мере к 20% повышению базального уровня ОН с ЕС50 <500 нМ. Предпочтительные соединения вызывают 50% повышение с ЕС50 <50 нМ, более предпочтительные соединения вызывают 50% повышение с ЕС50 <10 нМ. Величины как ЕС50, так и эффективности, вычисляли с использованием логарифмического уравнения с 4 параметрами. Такие величины группировали и представляли, при необходимости, как среднее +/- стандартная ошибка.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

Ο-Ν

Н8

Формула I где К1 представляет ΝΗΚ10 или С₁-С₆алкилХНК10;

К10 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкилиденил(ОН)К11 и аминозащитной группы;

К11 выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкил(О)С₁-С₆алкила, С(О)О-С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К2 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, С₁-С₆алкиларила, С₁С₆алкил(О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С₁-С₆алкил)индолила;

К4 представляет водород, С₁-С₆алкил, арил, С₁-С₆алкиларил,С₂-С₆алкенил;

К5 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

Ш представляет -СН₂С₆Н₄- или -(СН₂)_т-, где т равно числу, выбранному из 1-4;

К6 и К7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила или К6 и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;

К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -ариларил(К1)(К2), -О-ариларил-(К1)(К2), -Ы-ариларил-(К1)(К2), -8-ариларил-(К1)(К2),

-О-С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкиларила, где К1 представляет галоген или

-СЕ₃ и К2 представляет водород, галоген или -СЕ₃, и О представляет -8(О)₂- или -С(О)-;

где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где К3 выбран из группы, состоящей из арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил (О)-С1-С6алкиларила, С3-С8циклоалкила, (С1-С6алкил)-С3-С8циклоалкила, индолила, индолинила, (С1-С6 алкил)индолила, и К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -О-С₁С₆алкила и С₁-С₆алкиларила или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение по п.1 или 2, где О представляет 8О₂.
4. Соединение по п.1 или 2, где О представляет -С(О)-.
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, где К3 представляет
6. Соединение по любому одному из пп.1-5, где К₁ представляет
7. Соединение по любому одному из пп.1-6, где К6 и К7 образуют карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным.
8. Соединение по любому одному из пп.1-6, где К6 и К7 представляют, каждый, С_1-3алкил.

- 113 006102
9. Соединение по любому одному из пп.1-6, где К6 и К7, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила и С_2-6алкенила.
10. Соединение по любому одному из пп.1-9, где представляет (СН₂)_т и К2 представляет водород.
11. Соединение по любому одному из пп.1-10, где К4 представляет водород.
12. Соединение по любому одному из пп.1-11, где К5 представляет водород, метил или этил.
13. Соединение по любому одному из пп.1-12, где К9 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного тиенила, нафтила, О-фенила и фенила; где заместители, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, галоген (С₁-С₆алкила), галоген (С₁-С₆алкокси), Оарила, ^N4^ СОNН(С₁-С₆алкила), КНСО^-^алкила), 80₂NН₂, 8О₂NН(С₁-С₆алкила), N480^^алкила), СООН, СОО(С₁-С₆алкила), гидрокси, нитро, галогена, 8О₂(С₁-С₆алкила) и циано.
14. Соединение по любому одному из пп.1-13, где К8 представляет водород, метил или этил.
15. Соединение по любому одному из пп.1-14, где представляет (СН₂)_т и т равно 1 или 2.
16. Соединение по любому одному из пп.1-15, где К9 представляет карбоциклический арил, представляющий 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, ко торое состоит из атомов углерода.
17. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где

К13 представляет 3-фенилпропил, фенилметоксиметил, 3-индолилметил или циклогексилметил;

К15 представляет водород, метил, этил или н-пропил;

К16 и К17 представляют оба метил или этил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана;

К18 выбран из водорода, метила или этила;

К19 представляет тиенил, нафтил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, О-фенил или фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, ^N4^ СОNН(С₁-С₆алкила), NНСО(С₁-С₆алкила), 8О₂NН₂, 8О₂NН(С₁-С₆алкила), ИНБОДСю^алкила), СООН, СОО(С₁-С₆алкила), гидрокси, нитро, галогена, 8О2(С1-С6алкила) и циано, и

С) представляет -8(О)₂- или -С(О)-.
18. Соединение по п.17, где О представляет -8(О)₂-.
19. Соединение по п.17, где О представляет -С(О)-.
20. Соединение по любому одному из пп.17-19, где К16 и К17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо циклопентана или циклогексана.
21. Соединение по любому одному из пп.17-19, где К16 и К17, оба, представляют метил или этил.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-1-метил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2(К)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида амино-2-метилпропиониламино)-3-(3-индолил)пропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

N-(3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-этиламида 2-(К)2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-пропиламида 2-(К)-2(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-N-метиламида 2-(К)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-(К)-2-(22-(К)-2-(22-(К)-2-(22-(К)-2-(2- 114 006102 №этил-№( 1-метил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1 -азаспиро [4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3 -(3-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты,

N-(3 -(2-хлорфенил)-1-метил-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(1-метил-2,2-диоксо-3-(4-трифторметилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил) амида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(1-метил-3-(4-нитрофенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(4-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(2,2-диоксо-3-(4-метилфенил)-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(1-этил-2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(2,2-диоксо-3-(3-феноксифенил)-2-тиа-1-азаспиро [4.5] дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(3-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, №этил-№(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3 -фенилметоксипропионовой кислоты, №этил-№(3-(4-фторфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, №(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты, №(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, №(3-(2-бромфенил)-2,2-диоксо-2-тиа-1-азаспиро[4.5]дец-3-ен-4-илметил)-№этиламида 2-(В)-2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-№{2-бензилокси-1-[(3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у⁶-изотиазол-4илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида, (3,3-диметил-1,1-диоксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1у^б-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-№{2-бензилокси-1 -(2,2-диоксо-3 -фенил-2Х^б-тиа-1-азаспиро [4.4]нон-3-ен-4-илметил)этилкарбамоил]этил}-2-метилпропионамида, [5-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидро-1Н-1 γ⁶-изотиазол-4-илметил)этиламида 2-(2амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты, (2,2-диоксо-3-фенил-2Х⁶-тиа-1-азаспиро[4.4]нон-3-ен-4-илметил)этиламида 2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-5-фенилпентановой кислоты,

2-амино-№(2-бензилокси-1-{[3-(4-хлорфенил)-2,2-диоксо-2Х⁶-тиа-1-азаспиро [4.4]нон-3-ен-4-илметил] этилкарбамоил } этил)-2 -метилпропионамида и №этил-№(2,2-диоксо-3-фенил-2-тиа-1-азаспиро[4.5]ден-3-ен-4-илметил)амида 2-(В)-2-(2-амино-2метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты; или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой №этил-№(1-метил-2,2диоксо-3 -фенил-2-тиа-1-азаспиро [4.5]ден-3-ен-4-илметил)амид 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой №(5-(4-хлорфенил)-3,3диметил-1,1 -диоксо-2,3-дигидроизотиазол-4-илметил)-№этиламид 2-(В)-2-(2-амино-2-метилпропиониламино)-3-фенилметоксипропионовой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Соединение по п.23 или 24, где указанная фармацевтически приемлемая соль является гидрохлоридной солью.
26. Фармацевтическая композиция, включающая одно или несколько соединений по любому одному из предыдущих пп.1-25 вместе с одним или несколькими их фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где композиция включает соединение по любому одному из предыдущих пп.1-25 и одно или несколько соединений, усиливающих секрецию гормона роста, и/или агент против резорбции костей.

- 115 006102
28. Способ получения соединения формулы I

Формула I где

Κ1 представляет ΝΠΚ10 или Сг^алкилЫНКЮ;

Κ10 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкилиденил (ОН)К11 и аминозащитной группы;

Κ11 выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкил(О)С₁-С₆алкила, С(О)О-С1-С6алкила, арила и С1-С6алкиларила;

Κ2 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

Κ3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил (О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С ₁-С₆алкил)индолила;

Κ4 представляет водород, С₁-С₆алкил, арил, С₁-С₆алкиларил, С₂-С₆алкенил;

Κ5 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

представляет -СН₂С₆Н₄- или -(СН₂)_т-, где т равно числу, выбранному из 1-4;

Κ6 и Κ7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, или и К₇ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;

Κ8 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

Κ9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -ариларил(К1)(К2), -О-ариларил-(К1)(К2), -№ариларил-(К1)(К2), -8-ариларил-(К1)(К2), -О-С₁-С₆алкила и С₁-С₆алкиларила, где К1 представляет галоген или -СГ₃ и К2 представляет водород, галоген или -СГ₃, и С) представляет -8(О)2- или -С(О)-;

где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

включающий сочетание соединения формулы IX' с соединением формулы XI'

ОН
29. Способ получения соединения формулы

Р8

Формула I где Κ1 представляет ΝΠΚ10 или Сг^алкилЫНКЮ;

- 116 006102

К10 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкил(ОН), С₁-С₆алкилиденил(ОН)К11 и аминозащитной группы;

К11 выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкил(О)С₁-С₆алкила, С(О)О-С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К2 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, С₁-С₆алкиларила, С₁-С₆алкил(О)-С₁-С₆алкиларила, С₃-С₈циклоалкила, (С₁-С₆алкил)-С₃-С₈циклоалкила, индолила, индолинила, (С1-С6алкил)индолила;

К4 представляет водород, С₁-С₆алкил, арил, С₁-С₆алкиларил, С₂-С₆алкенил;

К5 выбран из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

представляет -СН₂С₆Н₄- или -(СН₂)_т-, где т равно числу, выбранному из 1-4;

К6 и К7 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, или К6 и К7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо с числом атомов до 8, которое является необязательно частично ненасыщенным;

К8 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, арила и С₁-С₆алкиларила;

К9 выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, С3-С8циклоалкенила, циано, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного -О-арила, необязательно замещенного -Ν-арила, необязательно замещенного -8-арила, -ариларил(К1)(К2), -О-ариларил-(К1)(К2), -№ариларил-(к1)(К2), -8-ариларил-(К1)(К2), -О-С₁-С₆алкила и С₁С₆алкиларила, где К1 представляет галоген или -СР₃ и К2 представляет водород, галоген или -СР₃, и С) представляет -8(О)2- или -С(О)-;

где арил представляет 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и необязательно содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;

включающий удаление защитной группы у соединения формулы !а' где ΡΘ представляет аминозащитную группу.
30. Применение соединения по любому одному из предыдущих пп.1-25 при получении лекарственного средства для лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением уровня эндогенного гормона роста.
31. Применение соединения по п.1 для лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением уровня эндогенного гормона роста, включающее введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1.
32. Способ лечения физиологического состояния, которое можно модулировать повышением уровня эндогенного гормона роста, включающий введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.