SK4182003A3 - Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka zlúčenín nepeptidovej povahy, ktoré možno použiť ako sekretagogy rastového hormónu.

Doterajší stav techniky

Rastový hormón, ktorý sa vylučuje hypofýzou, má široké účinky na vývoj organizmu. Preukázalo sa, že umelá manipulácia s hladinami rastového hormónu má významné použitie v terapii. Preukázalo sa, že dodávanie ľudského rastového hormónu je účinnou liečbou nedostatočností rastového hormónu a súvisiacich chorobných stavov u človeka.

Okrem týchto aplikácií štúdie odhalili nové a významné vlastnosti rastového hormónu, ktoré ďalej zvyšujú význam schopnosti riadiť hladinu rastového hormónu.

Klinické štúdie napríklad ukázali, že dodávanie rastového hormónu môže byť užitočné pri liečbe chorôb súvisiacich so starnutím u človeka. Preukázalo sa, že zvýšené hladiny rastového hormónu u zvierat vedú k zvýšeniu netučnej svalovej hmoty. Jedna aplikácia naposledy uvedeného pozorovania môže viesť k vyššej produkcii chudších mäsových produktov alebo k produkcii väčších a/alebo silnejších zvierat.

Zatiaľ čo rastový hormón sa prirodzene produkuje hypofýzou, sekrécia rastového hormónu do krvného toku je riadená druhým proteínom, uvoľňujúcim faktorom rastového hormónu (Growth Hormone Releasing Factor - GRF). Tento hormón je v odbore tiež známy ako somatokrinín, uvoľňujúci hormón rastového hormónu (Growth Hormone Releasing Hormone - GHRH) a rast uvoľňujúci hormón (Growth Releasing Hormone - GRH).

32075/B

Existujú dva prístupy k riešeniu problému zvýšenia obehových hladín rastového hormónu: (1) zvýšenie hladiny ľudského rastového hormónu v organizme priamo alebo (2) zvýšenie prirodzenej tendencie organizmu produkovať rastový hormón. Druhá stratégia sa môže dosiahnuť dodávaním GRF. Preukázalo sa, že GRF zvyšuje hladinu rastového hormónu v obehu in vivo (Riviér a kol., Náture (London), 300, 276 (1982)). Účinok GRF, vrátane jeho štruktúrnych analógov, na tvorbu rastového hormónu sa študoval detailne. Primárnou prekážkou použitia GRF ako priameho lieku je jeho krátka doba života in vivo (L. A. Frohman a kol., Journal of Clinical Investigation, 78, 906 (1986)).

Odolnejšie molekuly GRF a/alebo molekuly GRF s dlhším trvaním sú preto žiaduce pre vývoj účinných terapeutík v humánnej medicíne alebo ako činidlá na použitie u úžitkových zvierat.

Štruktúra GRF sa modifikovala rôznymi spôsobmi kvôli získaniu GRF analógov s dlhšou dobou života alebo väčšou účinnosťou.

Preukázalo sa, že prvých 29 aminokyselín N-konca je dostatočných na uchovanie plnej účinnosti GRF (Speiss a kol., Biochemistry, 21, 6037 (1982)). Jednou zo stratégii bolo vkladanie nových D-aminokyselinových rezíduí do rôznych oblastí molekuly GRF (V. A. Lance a kol., Biochemical a Biophysical Research Communications, 119, 265 (1984); D. H. Coy a kol., Peptides, 8 (Suppl. 1), 49(1986)).

Ďalšia stratégia spočívala v modifikácii peptidovej kostry GRF zabudovaním izosterov peptidovej väzby v oblasti N-zakončenia (D. Tourwe, Janssen. Chim. Acta, 3, 3 (1985); S. J. Hocart a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 33, 1954 - 1958 (1990)). Rad veľmi účinných analógov GHRH je opísaný v európskej patentovej prihláške 511,003, publikovanej 28. októbra 1992.

Okrem pôsobenia GHRH existujú rôzne známe spôsoby uvoľňovania rastového hormónu. Napríklad chemické látky ako je arginín, L-3,4dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín a inzulínovo indukovaná

32075/B hypoglykémia rovnako tak ako činnosti, ako je spánok a cvičenie nepriamo spôsobujú uvoľňovanie rastového hormónu z hypofýzy nejakým pôsobením na hypotalamus, pravdepodobne buď znížením sekrécie somatostatínu alebo zvýšením sekrécie GHRH.

V prípadoch, kedy sa vyžadujú zvýšené hladiny rastového hormónu, sa problém všeobecne vyriešil podávaním exogénneho rastového hormónu alebo podávaním GHRH alebo príbuzných peptidových zlúčenín, ktoré stimulujú tvorbu alebo uvoľňovanie rastového hormónu. V oboch prípadoch peptidová povaha zlúčeniny vyžaduje podávanie injekcií.

Vyvinuli sa ďalšie zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu, ako sú analogické peptidové zlúčeniny, vzťahujúce sa k GHRH. Tieto peptidy, i keď sú podstatne menšie ako rastové hormóny, sú stále náchylné k metabolickej nestabilite.

Podávanie hexapeptidového rastový hormón uvoľňujúceho hormónu-6 (growth hormone releasing peptide-6 - GHRP-6) vedie k uvoľňovaniu rastového hormónu u mnohých druhov vrátane človeka. Tento peptid je jeden z radu syntetických peptidov, ktorých štruktúra je založená na pentapeptide Metenkefalínu. Ukázalo sa, že sa GHRP špecificky viaže k hypofýze, hoci väzba nezahrňuje opioidné, GHRH alebo somatostatínové receptory.

V posledných rokoch sa vyvinulo značné úsilie vyvinúť nepeptidové analógy tohto radu zlúčenín.

Takéto zlúčeniny, tzv. sekretagogy rastového hormónu, by sa mali dať podávať orálne, mali by indukovať tvorbu alebo uvoľňovanie rastového hormónu a pôsobiť v súlade alebo synergický s GHRH. Tieto zlúčeniny sú nepeptidovej povahy, a preto sú metabolický stabilnejšie ako rastový hormón, hormón uvoľňujúci rastový hormón alebo analógy ktoréhokoľvek z týchto dvoch proteínov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť žiaduce vzhľadom k ich zvýšenému farmaceutickému účinku in vivo.

32075/B

Podstata vynálezu

Predložený vynález sä týka zlúčenín všeobecného vzorca I

Všeobecný vzorec I v ktorom

R1 je NHR10 alebo Ci-C₆alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CiC₆alkyl, Ci-Cealkyl(OH), Ci-C6alkylidenyl(OH)R11 a skupinu chrániacu amínovú skupinu;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrCealkyl, C₂-C₆alkenyl, C_r C₆alkyl (O) Ci-C₆alkyl, C(O)O- Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C6alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, CiC₆alkylaryl, CľCealkylCOJ-CrCealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl) C₃C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (CvCealkyljindolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl, CrCealkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

32075/B

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-Cealkylaryl;

W je -CH2C6H4- alebo -(CH2)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₈alkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C2-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -Naryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), O-aryl-aryl(K1)(K2), -Naryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-CrCealkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo -CF₃; a Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov.

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, samotné alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, ktoré sú sekretagogmi rastového hormónu a/alebo v kombinácii s vhodným kostným antiresorpčným činidlom, a použitia uvedených zlúčenín a/alebo prípravkov aspoň na zvýšenie endogénnych hladín rastového hormónu u cicavca.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobov liečenia alebo prevencie fyziologického stavu, ktorý môže byť ovplyvňovaný nárastom hladiny endogénneho rastového hormónu, ktorý zahrňuje podávanie živočíchovi, ktorý potrebuje uvedené liečenie, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Alternatívnym uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl,

32075/B

Ci-C₆alkylaryl, CrCealkyl (OJ-CrCgalkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (C-i-C₆alkyl) C₃Cgcykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C₆alkyl) indolyl; a R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, C2-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃Cscykioalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný S-aryl, -O-Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.

Výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca II

Všeobecný vzorec II v ktorom

R1 je NHR10 alebo C_rC₆alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C₍C₆alkyl, Ci-C₆alkyl(OH), Ci-C₆alkylidenyl(OH)R11 a skupinu chrániacu amínovú skupinu;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, CiCealkyKOjCrCealkyl, C(O)O-CrC₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

32075/B

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, Ci-C₆alkylaryl, Cr CealkyKOj-Cj-Cealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Cj-Cealkyl) C₃-C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (C-|-C₆alkyl)indolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny CrCealkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C2-C₆alkenyl;

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, C2-C₈alkenyl alebo

R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, aryl a C-i-Cealkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -Naryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), O-aryl-aryl(K1)(K2), -Naryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci-Cealkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-; a m je číslo v rozmedzí od 1 do 2;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

Ďalším výhodným uskutočnením predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca lll

32075/B

Všeobecný vzorec III alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, v ktorom

R13 je 3-fenylpropyl, fenylmetoxymetyl, 3-indolylmetyl alebo cyklohexylmetyl;

R15 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo n-propyl;

R16 a R17 sú oba metyl alebo etyl, alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh;

R18 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, metyl alebo etyl;

R19 je tienyl, naftyl, tiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, O-fenyl alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho C-i-Cealkyl, Ci-Cealkoxy, CONH₂, CONH(Ci-C₆alkyl), NHCOÍCrCealkyl), SO₂NH₂, SO₂NH(Ci-C₆alkyl), NHSO₂(Ci-C₆alkyl), COOH, COOfCrCgalkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(CiC₆alkyl) a kyano; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-.

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorom R13 až R19 majú rovnakú definíciu ako vo všeobecnom vzorci III

32075/B

Všeobecný vzorec IV

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca IVA, ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca IV s výnimkou, že R16 a R17 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca V, v ktorom R13 až R19 majú rovnakú definíciu ako vo všeobecnom vzorci III

Všeobecný vzorec V

32075/B

Predložený vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca VA, ktoré zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca V s výnimkou, že R16 a R17 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Výrazy a skratky používané v ďalej uvádzaných príkladoch majú svoje normálne významy, ak nie je uvedené inak. Napríklad ”°C” označuje stupne Celzia; ”N” označuje normálny alebo normalitu; ”mmoľ označuje milimól alebo milimóly; ”g” označuje gram alebo gramy; ”mľ znamená mililiter alebo mililitre; ”M” označuje molárny alebo molaritu; ”MS” označuje hmotnostnú spektrometriu; ”FDMS” označuje ”field desorption” hmotnostnú spektrometriu; ”IS” označuje ionizáciu iónovým rozprašovaním (iónový sprej); ”EI” označuje elektrónovú impaktnú ionizáciu; ”UV” označuje ultrafialovú spektroskopiu; ”IR” označuje infračervenú spektroskopiu; a NMR” označuje nukleárnu magnetickú rezonančnú spektroskopiu.

Ako sa tu používa, výraz ”Ci-C₆alkyl” označuje priamy alebo rozvetvený jednoväzbový nasýtený alifatický reťazec, obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka a zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, izopentyl a hexyl. Výraz ”Ci-C₆alkyl” zahrňuje vo svojej definícii výraz C-i-Cm alkyl”.

Ako sa tu používa, výraz cykloalkyl” označuje cyklický reťazec obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka a zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Výraz halogén” znamená atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu.

Halogénom môže byť najvýhodnejšie atóm chlóru alebo brómu.

”Ci-C₆alkoxy” predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 6 atómov uhlíka, viazaný k atómu kyslíka. Typické C_r C₆alkoxy skupiny zahrňujú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, terc32075/B butoxy, pentoxy a podobne. Výraz Cú-Cealkoxy” zahrňuje vo svojej definícii výraz ”Ci-C₄alkoxy”.

”C2-C6alkanoyľ predstavuje priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec, ktorý má od 1 do 5 atómov uhlíka, viazaných prostredníctvom karbonylovej skupiny. Typické C2-C6alkanoylové skupiny zahrňujú etanoyl (tiež označovaný ako acetyl), propanoyl, izopropanoyl, butanoyl, terc-butanoyl, pentanoyl, hexanoyl a podobne.

”C-|-C₆alkylidenyl” označuje priamy alebo rozvetvený dvojväzbový nasýtený alifatický reťazec obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka a zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom metylenyl, etylenyl, propylenyl, izopropylenyl, butylenyl, izobutylenyl, terc-butylenyl, pentylenyl, izopentyienyl, hexylenyl a podobne.

Výraz ”aryľ predstavuje aromatický kruh alebo kruhy a aromatické zvyšky, obsahujúce 5 až 7-členné mono- alebo bicyklické kruhy s 1 až 4 heteroatómami (heteroaryl”), ktoré zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom také skupiny ako je fenyl, naftyl, bifenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furanyl, benzofuranyl a podobne. Výraz karboxycyklický aryl” znamená arylový kruh, ktorý neobsahuje žiadne heteroatómy (kruh nie je heteroaryl).

Výraz prípadne substituovaný aryl”, prípadne substituovaný N-aryl” a prípadne substituovaný S-aryl” znamená, že každá uvažovaná arylová skupina (ktorá môže obsahovať vyššie uvedené heteroatómy), je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi, navzájom nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-C6alkyl, -OCi-C6alkyl, -OCF3, amid, aryl, aryloxy, SO₂(Ci-C6alkyl), NHamid, karboxamid, sulfónamid, NHsuIfónamid, imid, hydroxy, karboxy, nitro, halogén, tri(chlór alebo fluór)metyl a kyano. Aromatický kruh môže byť viazaný v ľubovoľnom atóme uhlíka alebo heteroatóme, ktorý poskytuje stabilnú štruktúru. Skupina 3,4-metyléndioxyfenyl spadá do tejto definície.

32075/B

Výraz ”-O-aryl” znamená aryloxy substituent, ktorý je viazaný k základnej molekule O skupinou. Výraz prípadne substituovaný -O-aryl” znamená, že arylová skupina -O-arylového substituentu je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentmi, navzájom nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, -OCi-C₆alkyl, OCF₃, amid, aryl, aryloxy, SC^CrCealkyl), NHamid, karboxamid, sulfónamid, NH sulfónamid, imid, hydroxy, karboxy, nitro, halogén, tri (chlór alebo fluór) metyl a kyano.

Výraz ”-aryl-aryl(K1)(K2)’’ označuje arylovú skupinu substituovanú ďalšou arylovou skupinou, kde uvedená ďalšia arylová skupina je disubstituovaná substituentmi K1 a K2. K1 je definovaný tak, že zahrňuje atóm halogénu a -CF₃ a K2 je definovaný tak, že zahrňuje atóm vodíka, atóm halogénu a -CF₃. Podobne výrazy ”-O-aryl-aryl(K1)(K2)”, ”-N-aryl-aryl(K1)(K2)” a ”-S-arylaryl(K1)(K2) sa definujú podobne. Napríklad výraz ”-O-aryl-aryl(K1)(K2) znamená aryloxy substituent, ako sa definoval vyššie, ktorý je substituovaný ďalšou arylovou skupinou a uvedená ďalšia arylová skupina je disubstituovaná substituentmi K1 a K2. K1 a K2 sú definované bezprostredne vyššie.

Výraz skupina chrániaca karboxylovú skupinu”, ako sa tu používa, označuje substituenty karboxylovej skupiny, bežne používané na blokovanie alebo ochranu funkčnej skupiny karboxy, zatiaľ čo prebiehajú reakcie ďalších funkčných skupín zlúčeniny. Príklady takýchto ochranných skupín zahrňujú metyl, etyl, p-nitrobenzyl, p-metylbenzyl, p-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl, 2,4-dimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, pentametylbenzyl, 3,4-metylén-dioxybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimetoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetrametoxybenzhydryl, terc-butyl, terc-amyl, trityl, 4-metoxytrityl, 4,4'dimetoxytrityl, 4,4',4-trimetoxytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimetylsilyl, tercbutyldimetylsilyl, fenyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-(di(n-butyl)metylsi!yl)etyl, ptoluénsulfonyletyl, 4-nitrobenzylsulfonyletyl, alyl, cínamyl, 1 -(trimetylsilylmetyl) prop-1-én-3-yl a podobne.

Výhodné skupiny chrániace karboxylovú skupinu podľa predloženého vynálezu sú metyl alebo etyl. Ďalšie príklady takýchto skupín možno nájsť v E. Haslam, supra, v kapitole 5 a T. W. Greene a kol., supra, v kapitole 5.

32075/B

Výraz skupina chrániaca amínovú skupinu”, ako sa tu používa, označuje substituenty amínovej skupiny bežne používané na blokovanie alebo ochranu amínovej funkčnej skupiny, zatiaľ čo prebiehajú reakcie ďalších funkčných skupín zlúčeniny. Príklady takýchto ochranných skupín možno nájsť v T. W. Greene a kol., supra.

Príklady takýchto amínovú skupinu chrániacich skupín zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom skupiny formyl, trityl, ftalimido, trichlóracetyl, chlóracetyl, brómacetyl, jódacetyl a blokujúce skupiny uretánového typu, ako je benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-metylbenzyloxykarbonyl, 4metoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluórbenzyloxykarbonyl, 4-chlórbenzyloxykarbonyl, 3-chlórbenzyloxykarbonyl, 2-chIórbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl, 4-brómbenzyloxykarbonyl, 3-brómbenzyloxykarbonyl, 4nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, n-butoxykarbonyi, (NBoc)terc-butoxykarbonyl, 1,1 -d ifeny let-1 -yloxykarbonyl, 1,1 -difenylprop-1 yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2 -yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)-prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1 -metylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2(4-toluylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2-(metylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2(trifenylfosfino)-etoxykarbonyl, fluorenylmetoxykarbonyl (FMOC), 2(trimetylsilyl)etoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 1 -(trimetylsilylmetyl) prop-1enyloxykarbonyl, 5-benzizoxalylmetoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-etinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmetoxykarbonyl, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonyl, izobornyloxykarbonyl, 1piperidinyloxykarbonyl a podobne; benzoylmetylsulfonyl skupina, 2nitrofenylsulfenyl, difenylfosfínoxid a ďalšie skupiny chrániace amínovú skupinu.

Použitá skupina chrániaca amínovú skupinu zvyčajne nie je kritická, pokiaľ je derivatizovaná amínová skupina stabilná za podmienok nasledujúcich reakcií v ďalších polohách molekuly a ochranná skupina sa môže selektívne odstrániť vo vhodnom bode procesu bez narušenia zvyšku molekuly vrátane ďalších skupín chrániacich amínovú skupinu. Výhodnou skupinou chrániacou

32075/B amínovú skupinu pre potreby predloženého vynálezu je terc-butoxykarbonyl (NBoc). Ďalšie príklady skupín označovaných vyššie uvedenými výrazmi sú opísané v E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry (J. G. W. McOmie, ed., 1973), v kapitole 2; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), v kapitole 7.

Výraz aktivujúca skupina”, ako sa tu používa, označuje odštiepiteľnú skupinu, ktorá, ak sa uvažuje s karbonylovou (-C=O) skupinou, ku ktorej je viazaná, zvyšuje pravdepodobnosť účasti v acylačnej reakcii, ako by to bolo v prípade, kedy by skupina nebola prítomná, napríklad v prípade voľnej kyseliny. Takéto aktivujúce skupiny sú dobre známe odborníkom v odbore a môžu nimi byť napríklad sukcínimidoxy, ftalimidoxy, benzotriazolyloxy, azido alebo -O-CO-(C4-C₇ alkyl).

Výraz heterocyklus predstavuje stabilný 5- až 7-členný monocyklický alebo 7- až 10-členný bicyklický heterócyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, zahrňujúceho atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a kde dusíkové a sírové heteroatómy sa môžu prípadne oxidovať a dusíkový heteroatóm sa môže prípadne kvaternizovať, a zahrňujú bicyklické skupiny, v ktorých jeden z vyššie uvedených heterocyklických kruhov sa kondenzuje k benzénovému kruhu. Heterócyklický kruh sa môže viazať v mieste ľubovoľného heteroatómu alebo atómu uhlíka, ktorý poskytuje stabilnú štruktúru a môže sa prípadne substituovať jedným alebo viacerými substituentmi, zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, -OCi-C₆alkyl, hydroxy, nitro, halogén a tri(halogén)metyl.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť radom spôsobov, z ktorých mnohé sú známe odborníkom v odbore. Konkrétne poradie krokov, použitých pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I, je závislé od zlúčeniny, ktorá sa má syntetizovať, od použitého východiskového materiálu a od relatívnej lability rôznych substituovaných skupín.

V priebehu ľubovoľnej z nasledujúcich postupností syntézy môže byť nutné alebo žiaduce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ľubovoľnej

32075/B zúčastnenej molekule. Toto sa môže dosiahnuť použitím bežných ochranných skupín, ako boli opísané vyššie.

Zlúčeniny použité v spôsoboch podľa predloženého vynálezu môžu mať jedno alebo viacero asymetrických centier. V dôsledku existencie týchto chirálnych centier sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vyskytujú ako racemáty, zmesi enantiomérov a ako jednotlivé enantioméry, rovnako tak ako diastereoméry a zmesi diastereomérov. Všetky asymetrické formy, jednotlivé izoméry a ich kombinácie spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.

Výrazy ”R” a ”S” sa tu používajú spôsobom, ktorý sa bežne používa v organickej chémii na označovanie špecifickej konfigurácie chirálneho centra. Výraz ”R” (rectus) označuje konfiguráciu chirálneho centra, v ktorej sú skupiny v usporiadaní podľa priorít (od najvyššej k druhej najnižšej) usporiadané v smere hodinových ručičiek pri pohľade pozdĺž väzby smerom k skupine s najnižšou prioritou. Výraz ”S” (sinister) označuje konfiguráciu chirálneho centra, v ktorej sú skupiny v usporiadaní podľa priorít (od najvyššej k druhej najnižšej) usporiadané proti smeru hodinových ručičiek pri pohľade pozdĺž väzby smerom k skupine s najnižšou prioritou. Priority skupín sa vzťahujú k ich atómovým hmotnostiam (v poradí klesajúcich atómových hmotností). Čiastočný zoznam priorít a diskusia stereochémie je v monografii Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice (J. H. Fletcher a kol., editori, 1974) na stranách 103 - 120.

Okrem (R) - (S) systému sa tiež v tomto dokumente používa starší D - L systém na označenie absolútnej konfigurácie, najmä s referenciou na aminokyseliny. V tomto systéme sa Fischerov projekčný vzorec orientuje tak, že uhlík číslo 1 hlavného reťazca je hore.

Prefix ”D” sa používa na označenie absolútnej konfigurácie izoméru, v ktorej funkčná (určujúca) skupina je na pravej strane atómu uhlíka v chirálnom centre a ”L” označuje izomér, v ktorom sa nachádza na ľavej strane.

32075/B

Na preferenčnú prípravu jedného optického izoméru vzhľadom k jeho enantioméru je k dispozícii rad spôsobov. Ako príklad možno uviesť, že sa môže pripraviť zmes enantiomérov a potom sa môžu dva enantioméry separovať. Bežne používaný spôsob separácie racemickej zmesi (alebo zmesi enantiomérov) na jednotlivé enantioméry je najprv premena enantiomérov na diastereoméry vytvorením solí s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.

Tieto diastereoméry sa môžu potom separovať použitím rozdielnej rozpustnosti, trakčnej kryštalizácie, chromatografie a podobne. Ďalšie detaily týkajúce sa separácie enantiomérnych zmesí sa môžu nájsť v monografii J. Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (1991).

Reprezentatívnym východiskovým materiálom pre túto syntézu je zlúčenina všeobecného vzorca Via, ktorá sa môže kopulovať s etinylcyklohexylamínom všeobecného vzorca VII s použitím aktivačných činidiel pre N-acylačné reakcie známe v odbore, ako je HOBt, DCC, EDC, oxalylchlorid, TBTU alebo ďalšie kopulačné činidlá známe odborníkovi v odbore, kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca Vllla. Výhodná na vykonávanie spôsobu podľa predloženého vynálezu je TBTU. Medziprodukty všeobecného vzorca Via a VII sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v odbore. Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca Via' nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII spôsobmi známymi v odbore na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca Vllla.

Medziprodukty všeobecného vzorca Via' sa môžu pripraviť z komerčných zlúčenín štandardnými spôsobmi, ako je opísané v Tetrahedroň Lett., 25 (1984), 4553-4556.

Zlúčenina všeobecného vzorca Vllla sa môže hydratovať štandardnými spôsobmi na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca Vlllb a následne cyklizovať pôsobením deprotonizujúceho činidla, ako je hydrid sodný, prípadne v prítomnosti alkylačného činidla na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca

Vlllc.

32075/B

Spracovanie výslednej zlúčeniny bromačným činidlom ako je Nbrómsukcínimid, vedie k zlúčenine všeobecného vzorca VIII. Reakcia s amínom vytvorí zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde m = 1. Reprezentatívne reakcie sú uvedené v schéme A uvedenej ďalej. Príklad všeobecného vzorca Vlllc, v ktorom Q je SO2, R8 je atóm vodíka a R9 je 4-chlórfenyl, je opísaný v Pestic. Sci., 39 (1993), 185- 192.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých východiskový materiál VII je komerčný 1,1-dietylpropargylamín alebo 1,1-dimetylpropargylamín, sa môžu tiež pripraviť spôsobom opísaným schéme A.

32075/B

Schéma A

Via’ Báza

VlHa

Hydratácia

Báza, prípadne s R8-halogenidom '

vine

Schéma A' ukazuje alternatívnu syntézu acetylových medziproduktov všeobecného vzorca Vlllb

32075/B

Schéma A'

R\xCOOC,^-a!ky1

r.

,/R³⁵

R®

VUb

Via”

R^xCOOC^-aíkyl

Hydrolýza

R⁷

Q^/r⁹ vina

H_SC-M

X

R⁷ f<

COOH

R⁷

CHg ^qx^-r⁹

Vitie °\^R⁹ vinb

Estery aminokyselín všeobecného vzorca Vllb, výhodne metylestery alebo etylestery, sa kopulujú s derivátmi karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín všeobecného vzorca Via” spôsobmi opísanými v schéme A na získanie medziproduktov všeobecného vzorca Vllld. Estery sa hydrolyzujú štandardnými spôsobmi na získanie karboxylových kyselín všeobecného vzorca Vllle. Tieto zlúčeniny sa spracovávajú organokovovými metylovanými zlúčeninami na prípravu acetylových medziproduktov všeobecného vzorca Vlllb. Výhodné organokovové činidlá sú metylové Grignardove činidlá (M = MgCI, MgBr alebo Mgl) alebo metyllítium (M = Li), výhodnejšie je metyllítium. Príklady tejto reakcie sú známe z literatúry, napríklad J. Org. Chem., 58 (1993), 4758; J. Org. Chem., 62 (1997), 6862; Tetrahedron Lett., 35 (1994), 3745.

Vo výhodnom spôsobe sa roztok karboxylovej kyseliny v rozpúšťadle, ako je THF alebo DME, spracováva nadbytkom metyllítia v dietyléteri pri teplote pod -60 °C s nasledujúcim zahriatím na teplotu okolia.

32075/B

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých W = -CH₂CH₂-, sa môžu pripraviť ako je znázornené v schéme B uvedenej ďalej.

Schéma B

R8

R9

Wl

R7 jr ď<pH^

odstránenie ochrannej skupiny .

IX

Zlúčenina všeobecného vzorca X sa získa spracovaním chráneného metylamínu deprotonujúcim činidlom ako je butyllítium, ako je opísané napríklad vTetrahedron Lett., 35 (24), 1994, 4067 - 4070. Ako sa používa v schéme B, substituent ”PG” znamená ochrannú skupinu, ktorá je známa odborníkovi v odbore a ďalšie substituenty sú ako je definované vo všeobecnom vzorci I. Jedna výhodná ochranná skupina je skupina BOC alebo ďalšie N-ochranné skupiny známe v odbore a stabilné za reakčných podmienok. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa spracovávajú zlúčeninou všeobecného vzorca X kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca IXa.

Je zrejmé, že atómom brómu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII môže v skutočnosti byť ľubovoľná vhodná odštiepiteľná skupina, ako je tu definovaná.

Výraz odštiepiteľná skupina” označuje skupinu atómov, ktorú je možné oddeliť od atómu uhlíka atakom nukleofilu v nukleofilnej substitučnej reakcii.

Vhodné odštiepiteľné skupiny zahrňujú atómy brómu, chlóru a jódu a skupiny benzénsulfonyloxy, metánsulfonyloxy a toluénsulfonyloxy. Výraz odštiepiteľná skupina” zahrňuje aktivujúce skupiny.

32075/B

Druhá časť celkovej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I je uvedená v nasledujúcej schéme C.

Reprezentatívny východiskový materiál pre túto syntézu je zlúčenina všeobecného vzorca Xla, ktorá je chemicky-chránenou formou aminokyseliny O-serínu. Výrazom chemicky chránená sa myslí, že amínová i karboxylová funkčná skupina je vhodným spôsobom chránená kvôli uľahčeniu ďalších reakcií s touto molekulou. Takéto ochranné reakcie sú známe odborníkom v odbore a môžu sa aplikovať na ďalšie vhodné východiskové materiály. Medziprodukty všeobecného vzorca Xla sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť štandardnou syntézou aminokyselín. Takéto syntézy sú dobre známe odborníkom v odbore a sú opísané napríklad v publikácii Chemistry and Biochemistry of Amino Acids (G. C. Chapman, editor, 1985). Chránená amínová skupina sa môže špecificky zbaviť ochrany použitím kyseliny trifluóroctovej a metylénchloridu kvôli umožneniu ďalších reakcií s touto amínovou funkčnou skupinou. Táto reakcia odstránenia ochrannej skupiny vedie k zlúčenine všeobecného vzorca Xlb.

Zlúčenina všeobecného vzorca Xlb sa môže potom N-acylovať amínovo chránenou zlúčeninou všeobecného vzorca XII kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca Xlc. Vhodné aktivačné činidlá pre túto N-acylačnú reakciu sú známe v odbore a zahrňujú DCC, HOBT, EDC a oxalylchlorid. Výhodný na použitie v spôsoboch podľa predloženého vynálezu je HOBT. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú komerčne dostupné alebo sa ľahko pripravia z vhodných dostupných východiskových materiálov. Chránená karboxylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca Xlc sa potom selektívne zbaví ochrany, typicky použitím hydroxidu lítneho, kvôli vytvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca XI. Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorých východiskový materiál Xla je metylester kyseliny 2-N-boc-amino-5-fenylpentánovej alebo metylester kyseliny 2-N-boc-amino-3-(3-indolyl)-propiónovej, sa môžu tiež pripraviť spôsobom znázorneným v schéme C.

32075/B

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa potom kopulujú so zlúčeninou všeobecného vzorca IX a následne zbavia ochrany kvôli vytvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca la. I tu sú typické činidlá pre túto N-acyláciu známe v odbore a zahrňujú DCC a HOBT, ktorý je výhodný pre spôsob kopulácie, používaný podlá predloženého vynálezu. Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú zahrnuté vo všeobecnom vzorci I a sú farmaceutický účinné.

Výhodné rozmedzie reakčných teplôt používaných pri týchto reakciách je medzi -40 a 150 °C a najvýhodnejšie rozmedzie je medzi 10 a 40 °C. Tieto reakcie sa môžu výhodne vykonávať in situ, bez izolácie konkrétnej zlúčeniny po jej príprave.

Reprezentatívne reakcie sú uvedené dálej v schéme C.

32075/B

Schéma C

CO^Jalkyi odstránenie ochrannej skupiny

R3

Xla

Xft>

Amidová kopulácia

HO₂C\

XII

Hydtolýjsa

OtCMJaíkyl

Xlc

kopulácia f

32075/B

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na ovplyvňovanie sekrécie rastového hormónu a ako výskumné nástroje. Isté zlúčeniny a podmienky podľa predloženého vynálezu sú výhodné. Nasledujúce podmienky, uskutočnenie vynálezu a vlastnosti zlúčenín, uvedené vo forme tabuľky, sa môžu nezávisle skombinovať kvôli vytvoreniu množstva výhodných zlúčenín a podmienok spôsobu prípravy. Nasledujúci zoznam uskutočnenia predloženého vynálezu sa neuvádza ako obmedzenie predmetu predloženého vynálezu akýmkoľvek spôsobom.

Niektoré výhodné vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sú a) R3 je

c) Q je S(O)₂;

d) Q je C(O);

e) R6 a R7 vytvárajú karbocyklický kruh;

32075/B

f) R6 a R7 vytvárajú 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh;

g) R6 a R7 sú každý C1-C3 alkyl;

h) R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho metyl a etyl;

i) Wje (CH₂)_m;

j) R2 je atóm vodíka;

k) R4 je atóm vodíka;

l) R3 je fenylmetoxymetyl alebo 3-fenylpropyl;

m) R5 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo n-propyl;

n) R6 a R7 sú oba každý metyl alebo etyl;

o) R9 je tienyl, naftyl, O-fenyl alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi navzájom nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cealkyl, Ci-Cgalkoxy, halogén(Ci-C₆alkyl), halogén (Cr C₆alkoxy), O-aryl, CONH₂, CONH(C_rC₆alkyl), NHCO (CrCealkyl), SO₂NH₂, SO₂NH(Ci-C₆alkyl), NHSO₂ (Ci-C₆alkyl), COOH, COO(Ci-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂ (Ci-C₆alkyl) a kyano;

p) R9 je tienyl, naftyl, O-fenyl alebo fenyl;

q) R8 je atóm vodíka, metyl alebo etyl;

r) Wje CH₂;

s) R9 je karbocyklický aryl;

t) R9 je tienyl;

u) R6 a R7 spoločne vytvárajú cyklopentylový kruh;

v) R6 a R7 spoločne vytvárajú cyklohexylový kruh; a

w) zlúčenina všeobecného vzorca I je farmaceutický prijateľná soľ.

32075/B

Špecifické zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrňujú nasledujúce zlúčeniny

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Nmetylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-terc-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Npropylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-metylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropionová kyselina, Netyl-N-(1-metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

32075/B

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(2-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionyiamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-1-metyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2- (R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N3- (4-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(1-etyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(2-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

32075/B

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1y⁶izotiazol-4-yl-metyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid, 2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, (3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-lY⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid, 2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, [5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-lY⁶-izotiazol-4-ylmetyl)etylamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, (2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-27⁶-tia-1azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl}-etyl)-2-metylpropiónamid a

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu výhodne prehľadávať a skúmať ich účinok ako sekretagogov rastového hormónu. Typický test môže používať bunky hypofýzy pestované v kultúre s nasledovným podrobením pôsobeniu zlúčenín všeobecného vzorca I a určovaním hladiny rastového hormónu. Hladiny rastového hormónu sa môžu vypočítať použitím rôznych rádioimunologických testov, známych odborníkom v odbore. Prehľadávanie zlúčenín kvôli skúmaniu účinku ako sekretagogov rastového hormónu sa môže

32075/B výhodne vykonávať tak, aby sa dosiahla vysoká priechodnosť testu.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobov zahrňujúcich farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I. Hoci sú všeobecne neutrálne, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu niesť dostatočne kyslé alebo dostatočne bázické alebo oboje funkčné skupiny a v dôsledku toho reagovať s ľubovoľnými z radu anorganických báz a anorganických a organických kyselín kvôli vytvoreniu ich farmaceutický prijateľných solí.

Výraz farmaceutický prijateľná soľ”, ako sa tu používa, označuje soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú v zásade netoxické pre živý organizmus. Typické farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli pripravené reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami alebo anorganickými bázami. Takéto soli sú známe ako adičné soli kyselín a adičné soli báz.

Kyseliny bežne používané na vytváranie adičnej soli kyselín sú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne a organické kyseliny ako je kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina šťaveľová, kyselina p-brómfenylsulfónová, kyselina uhličitá, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobne.

Príkladmi farmaceutický prijateľných solí sú síran, pyrosíran, hydrogénsíran, siričitan, hydrogénsiričitan, fosforečnan, monohydrogénfosforečnan, dihydrogénfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravčan, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťavelan, malónan, jantaran, korkán, sebakan, fumaran, maleínan, butín-1,4-dioát, hexín-1,6-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mliečnan, γ-hydroxybutyrát, glykolát, vínan, metánsulfonát, propánsulfonát, naftalén-1-sulfonát, naftalén-2-sulfonát, mandelan, mesylát a podobne. Výhodné farmaceutický prijateľné adičné soli

32075/B kyselín sú soli vytvorené s minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a soli vytvorené s organickými kyselinami ako je kyselina maleínová a kyselina metánsulfónová.

Soli amínových skupín môžu tiež obsahovať kvartérne amóniové soli, v ktorých amínový atóm dusíka má vhodné organické skupiny ako sú skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl alebo aralkyl.

Adičné soli báz zahrňujú soli odvodené od anorganických báz, ako sú hydroxid alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, uhličitany, hydrogénuhličitany a podobne. Takéto bázy, použiteľné na prípravu solí podľa predloženého vynálezu teda zahrňujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobne. Draselné a sodné soli sú obzvlášť výhodné.

Je potrebné uviesť, že konkrétny ión, vytvárajúci soľ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, nie je kritickej povahy, pokiaľ soľ ako celok je farmakologicky prijateľná a pokiaľ ión neprispieva nežiaducim spôsobom ku kvalitám soli ako celku.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobov používajúcich farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín všeobecného vzorca I. Mnoho zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže kombinovať s rozpúšťadlami ako je voda, metanol a etanol kvôli vytvoreniu farmaceutický prijateľných solvátov, ako je zodpovedajúci hydrát, metanolát a etanolát.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobov používajúcich farmaceutický prijateľné prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I. Prekurzor je látka, ktorá sa chemicky modifikovala a môže byť biologicky neúčinná v mieste svojho pôsobenia, ale ktorá sa môže degradovať alebo modifikovať jedným alebo viacerými enzymatickými alebo inými procesmi, prebiehajúcimi in vivo, na svoju pôvodnú biologicky účinnú formu. Takýto prekurzor by mal mať odlišný farmakokinetický profil ako pôvodná zlúčenina, čo umožní ľahšiu absorpciu cez mukozálny epitel, ľahšie vytváranie solí alebo rozpustnost’ alebo zlepšenú

32075/B systémovú stabilitu (napríklad zvýšený polčas života v plazme).

Typicky takéto chemické modifikácie zahrňujú

1) esterové alebo amidové deriváty, ktoré sa môžu rozštiepiť esterázami alebo lipázami;

2) peptidy, ktoré sa môžu rozpoznávať špecifickými alebo nešpecifickými proteázami, alebo

3) deriváty, ktoré sa akumulujú v mieste pôsobenia membránovou selekciou prekurzorovej formy alebo modifikovanej prekurzorovej formy;

alebo ľubovoľné kombinácie vyššie uvedených bodov 1 až 3.

Zvyčajné spôsoby voľby a prípravy vhodných prekurzorových derivátov sú opísané napríklad v monografii H. Bundgaard, Design of Precursors (1985).

Ako sa tu používa, výraz účinné množstvo” znamená také množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré je schopné inhibície, úľavy, zlepšenia, liečenia alebo prevencie ďalších symptómov u cicavcov vrátane človeka, ktoré môžu byť spôsobené zníženými hladinami endogénneho rastového hormónu.

Výrazom farmaceutický prijateľný prípravok” sa myslí, že nosič, riedidlo, excipienty a soli musia byť zlúčiteľné s účinnou zložkou prípravku (zlúčenina všeobecného vzorca I), a nesmú byť škodlivé ich príjemcovi. Farmaceutické prípravky sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v odbore. Napríklad zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu zmiešať s bežnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi a upraviť do formy tabliet, kapsúl a podobne. Príklady excipientov, riedidiel a nosičov, ktoré sú vhodné pre takéto prípravky, zahrňujú nasledujúce: plnidlá a extendery ako je škrob, cukry, manitol a kremičité deriváty; väzbové činidlá ako je karboxymetylcelulóza a ďalšie celulózové deriváty, algináty, želatína a polyvinylpyrolidón; zvlhčujúce činidlá ako je glycerol; dezintegračné činidlá ako je agar agar, uhličitan vápenatý a hydrogénuhličitan sodný; činidlá oneskorujúce rozpustenie ako je parafín; urýchľovače resorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; povrchovo aktívne činidlá ako je cetylalkohol, glycerol monostearan; adsorpčné nosiče ako je

32075/B kaolín a bentonit; a lubrikanty ako je mastenec, stearan vápenatý a horečnatý a pevné polyetylénglykoly. Konečné farmaceutické formy môžu byť: pilulky, tablety, prášky, oblátky, sirupy, aerosóly, vrecká, tobolky, elixíry, suspenzie, emulzie, masti, čapíky, sterilné injektovateľné roztoky alebo sterilné balené prášky a podobne, v závislosti od typu použitého excipientu.

Okrem toho sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vhodné na vytváranie prípravkov s oneskoreným uvoľňovaním.

Prípravky sa môžu tiež vytvoriť tak, že k uvoľňovaniu účinnej zložky dochádza len alebo výhodne v konkrétnej časti intestinálneho traktu, prípadne v priebehu istej doby. Takéto prípravky zahrňujú poťahovanie, obálky alebo ochranné matrice, ktoré sa môžu vytvoriť z polymerizačných látok alebo voskov.

Konkrétne dávkovanie zlúčeniny, ktoré sa požaduje na liečbu, inhibíciu alebo prevenciu symptómov a/alebo ochorení lokálneho zlyhania srdca u cicavca, vrátane človeka, podľa predloženého vynálezu, závisí od konkrétneho ochorenia, symptómov a ich závažnosti. Dávkovanie, spôsoby podávania a frekvenciu podávania najlepšie určí ošetrujúci lekár. Všeobecne prijateľné a účinné dávky sú v rozmedzí od 15 mg do 1 000 mg a typickejšie od 15 mg do 80 mg. Takéto dávky sa budú podávať pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, raz až trikrát denne alebo tak často, ako je nutné kvôli účinnosti liečby.

Okrem toho sa môžu zlúčeniny, ktoré sú sekretagogmi rastového hormónu podľa predloženého vynálezu, podávať pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie, v kombinácii s ďalšími sekretagogmi rastového hormónu známymi v odbore a/alebo s vhodným činidlom alebo činidlami proti resorpcii kostí kvôli prevencii alebo liečbe osteoporózy a/alebo straty svalovej sily.

Uvedené vhodné činidlá proti resorpcii kostí zahrňujú selektívne modulátory estrogénových receptorov, bisfosfonáty, kalcitonín a hormónové náhradné terapeutické činidlá. Okrem toho sa môžu v kombinácii s uvedenými sekretagogmi rastového hormónu podávať PTH. Uvedená kombinačná terapia sa môže podávať súčasne alebo postupne.

32075/B

Kompozícia sa výhodne pripraví v jednotkovej dávkovej forme, pričom každá dávka obsahuje od približne 0,01 do približne 500 mg, bežnejšie od približne 5 do približne 200 mg účinnej zložky. Je však zrejmé, že podávaná terapeutická dávka sa určí ošetrujúcim lekárom v závislosti od relevantných okolností, ktoré zahrňujú liečený stav, voľbu podávanej zlúčeniny a zvolený spôsob podávania, a preto vyššie uvedené rozmedzia dávok sa nemyslia ako akékoľvek obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.

Zlúčeniny sa môžu podávať radom ciest, ktoré zahrňujú podávanie orálne, rektálne, transdermálne, subkutánne, topické, intravenózne, intramuskulárne alebo intranazálne.

Pre všetky indikácie bude typická denná dávka obsahovať od približne 0,01 mg/kg do približne 20 mg/kg účinnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Výhodné denné dávky budú od približne 0,1 do približne 10 mg/kg, ideálne od približne 0,1 do približne 5 mg/kg.

Avšak pre topické podávanie je typická dávka od približne 1 do približne 500 mg zlúčeniny na jeden štvorcový centimeter tkaniva. Výhodné je aplikované množstvo zlúčeniny v rozmedzí od približne 30 do približne 300 mg/cm², výhodnejšie od približne 50 do približne 200 mg/cm² a najvýhodnejšie od približne 60 do približne 100 mg/cm².

Vhodné rozmedzia dávok zlúčenín všeobecného vzorca I zahrňujú od 0,01 mg/kg/deň do 60 mg/kg/deň. Reprezentatívne farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I - IV sú uvedené ďalej.

Prípravky, ktoré sú uvedené ďalej, sú uvedené len kvôli ilustrácii a žiadnym spôsobom neobmedzujú.

Celkový obsah účinných zložiek v takýchto prípravkoch je v rozmedzí od

0,1 % do 99,9 % hmotn. prípravku. Výraz účinná zložka” znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I a zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV a V.

32075/B

Prípravok 1

Pripravili sa tvrdé želatínové kapsuly, obsahujúce nasledujúce zložky:

Zložka	Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka	30,0
Škrob	305,0
Stearan horečnatý	5,0

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 340 mg.

Prípravok 2

Pripravili sa tablety použitím nasledujúcich zložiek:

Zložka	Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka	25,0
Celulóza, mikrokryštalická	200,0
Koloidný oxid kremičitý	10,0
Kyselina stearová	5,0

Zložky sa zmiešajú a lisujú do formy tabliet, každá s hmotnosťou 240 mg.

Prípravok 3

Pripravil sa suchý práškový inhalačný prípravok obsahujúci nasledujúce zložky:

Zložka	% hmotn.
Účinná zložka	5
Laktóza	95

32075/B

Účinná zmes sa zmieša s laktózou a zmes sa vloží do prístroja na inhalácii prášku.

Prípravok 4

Tablety, každá obsahujúca 30 mg účinnej zložky, sa pripravili nasledujúcim spôsobom:

Zložka	Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka	30,0
Škrob	45,0
Mikrokryštalická celulóza	35,0
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode)	4,0
Sodný karboxymetyl škrob	4,5
Stearan horečnatý	0,5
Mastenec	1,0
Celkovo	120

Účinná zložka, škrob a celulóza sa preosievajú sitom s veľkosťou ôk 20 U.S. mesh a dôkladne premiešajú. Roztok polyvinylpyrolidónu sa zmieša s výsledným práškom, ktorý sa potom preosieva cez sito s veľkosťou ôk 16 U.S. mesh.

Takto získané granuly sa sušia pri teplote 50 - 60 °C a preosievajú sa cez sito s veľkosťou ôk 16 U.S. mesh. Sodný karboxymetyl škrob, stearan horečnatý a mastenec, vopred preosiate cez sito s veľkosťou ôk 30 U.S. mesh, sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa potom lisujú na tabletovacom stroji kvôli získaniu tabliet s hmotnosťou 120 mg.

32075/B

Prípravok 5

Pripravili sa kapsuly, obsahujúce 40 mg lieku, nasledujúcim spôsobom:

Zložka	Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka	40,0
Škrob	109,0
Stearan horečnatý	1,0
Celkovo	150,0

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 20 U.S. mesh a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 150 mg.

Prípravok 6

Pripravili sa čapíky, každý obsahujúci 25 mg účinnej zložky:

Zložka	Množstvo (mg)
Účinná zložka	25
Nasýtené glyceridy mastných kyselín do	2 000

Účinná zložka sa preosieva cez sito s veľkosťou ôk 60 U.S. mesh a suspenduje v nasýtených glyceridoch mastných kyselín vopred rozpustených použitím minimálneho množstva tepla. Zmes sa potom vleje do čapíkovej formy s nominálnou kapacitou 2,0 g a nechá sa vychladnúť.

32075/B

Prípravok 7

Pripravili sa suspenzie, každá obsahujúca 50 mg liečiva v dávke 5,0 ml:

Zložka	Množstvo
Účinná zložka	50,0 mg
Xantánová guma	4,0 mg
Sodná soľ karboxymetylcelulózy (11 %) Mikrokryštalická celulóza (89 %)	50,0 mg
Sacharóza	1,75 g
Benzoát sodný	10,0 mg
Chuťové činidlá a farbivá	q.v.
Purifikovaná voda do	5,0 ml

Liečivo, sacharóza a xantánová guma sa zmiešajú, preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 10 U.S. mesh a potom zmiešajú s vopred pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy vo vode. Benzoát sodný, chuťové činidlá a farbivá sa zriedia trochou vody a pridajú za miešania. Potom sa kvôli dosiahnutiu požadovaného objemu pridá dostatočné množstvo vody.

Prípravok 8

Pripravili sa kapsuly, každá obsahujúca 15 mg liečiva:

Zložka	Množstvo (mg/kapsula)
Účinná zložka	15,0
Škrob	407,0
Stearan horečnatý	3,0
Celkovo	425,0

32075/B

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, preosievajú cez sito s veľkosťou ôk 20 U.S. mesh a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 425 mg.

Prípravok 9

Intravenózny prípravok sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zložka	Množstvo
Účinná zložka	250,0 mg
Izotonický roztok	1 000 ml

Prípravok 10

Topický prípravok sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Zložka	Množstvo
Účinná zložka	1 - 10g
Emulzifikačný vosk	30 g
Tekutý parafín	20 g
Biely mäkký parafín do	100 g

Biely mäkký parafín sa zahrieva do roztavenia. Pridá sa kvapalný parafín a emulzifikačný vosk a mieša sa do rozpustenia. Pridá sa účinná zložka a miešanie pokračuje do vytvorenia disperzie. Zmes sa potom ochladzuje do stuhnutia.

Prípravok 11

Sublinguálne alebo bukálne tablety, každá obsahujúca 10 mg účinnej zložky, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

32075/B

Zložka	Množstvo na jednu tabletu
Účinná zložka	10,0 mg
Glycerol	210,5 mg
Voda	143,0 mg
Citrát sodný	4,5 mg
Polyvinylalkohol	26,5 mg
Polyvinylpyrolidón	15,5 mg
Celkovo	410,0 mg

Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrolidón sa zmiešajú dohromady za stáleho miešania a udržiavania teploty na približne 90 °C. Len čo polyméry vstúpia do roztoku, roztok sa ochladí na teplotu približne 50 - 55 °C a pomaly sa primieša liečivo. Homogénna zmes sa vleje do formy vytvorenej z inertného materiálu kvôli vytvoreniu difúznej matrice obsahujúcej liečivo s hrúbkou približne 2 - 4 mm. Táto difúzna matrica sa potom reže na individuálne tablety vhodnej veľkosti.

Ďalšie prípravky používané v spôsoboch podľa predloženého vynálezu používajú transdermálne podávacie zariadenie alebo náplasti. Takéto transdermálne náplasti sa môžu použiť na získanie kontinuálnej alebo diskontinuálne infúzie zlúčenín podľa predloženého vynálezu v riadených množstvách. Konštrukcia a použitie transdermálnych náplastí na podávanie farmaceutických činidiel je v odbore veľmi dobre známa, pozri napríklad U. S. patent 5,023,252, ktorý je tu zahrnutý ako referencia. Takéto náplasti sa môžu konštruovať na kontinuálne a pulzné podávanie farmaceutických činidiel alebo na podávanie v prípade potreby.

Často je žiaduce alebo nutné priviesť farmaceutickú kompozíciu do mozgu buď priamo alebo nepriamo. Priame spôsoby zvyčajne zahrňujú vloženie katétra na prívod lieku do príjemcovho ventrikulárneho systému kvôli prekonaniu hematoencefalickej bariéry.

32075/B

Jeden takýto implantovateľný podávací systém, používaný na transport biologických faktorov do špecifických anatomických oblastí tela, je opísaný v U.S. patente 5,011,472, ktorý je tu zahrnutý ako referencia.

Nepriame spôsoby, ktoré sú všeobecne výhodné, zvyčajne zahrňujú prípravu kompozícií na získanie latenciácie lieku premenou hydrofilného liečiva na lipidovo rozpustné liečivo alebo jeho prekurzor. Latenciácia sa všeobecne dosiahne blokovaním skupín hydroxy, karbonyl, sulfát a primárnych amínových skupín prítomných na molekule liečiva kvôli získaniu lieku, ktorý je viac rozpustný v lipidoch a vhodný na transport cez hematoencefalickú bariéru.

Alternatívne sa môže podávanie hydrofilných liečiv zlepšiť intraarteriálnou infúziou hypertonických roztokov, ktoré môžu prechodne otvoriť hematoencefalickú bariéru.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady a prípravy sú ilustráciou spôsobov používaných pri syntéze zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Ako je odborníkovi v odbore zrejmé, môžu sa použiť i iné schémy syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Príklad 1

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, spôsobom.

uvedená vyššie, sa pripravila nasledujúcim

4-chlórbenzylchlorid (30 g, 0,186 mol) a Na₂SO₃ (47 g, 2 ekv.) sa zahrievali na teplotu spätného toku niekoľko hodín v 150 ml vody. Môže sa pridať činidlo prenosu fázy, ako je trioktylmetylamóniumchlorid, ako je opísané v Tetrahedron Lett., 1984, 25 (40), 4553 - 4556. Po ochladení na teplotu okolia sa roztok extrahoval etylacetátom, vodná vrstva sa odparila a rezíduum sa suspendovalo v etanole. Zmes sa filtrovala, filtrát sa koncentroval a pevná látka sa sušila pri 50 °C vo vákuu. Získal sa 4-chlórfenylmetánsulfonát (23,5 g, 55 %).

MS (El): 205 [M]⁺.

POCI3 (20 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a pridal sa 4chlórfenylmetánsulfonát (15,9 g, 69,5 mmol) a PCI₅ (20,3 g, 1,4 ekv.). Zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a odparila sa vo vákuu. Rezíduum sa suspendovalo v etylacetáte a filtrovalo. Po koncentrácii filtrátu sa získalo 12 g (75 %) kryštalického 4-chlórfenylmetán-sulfonylchloridu, znázorneného ďalej. MS (El): 125 [CIC₆H₄CH₂) *⁺, 224 [M] *⁺.

32075/B

Príprava

Cl

Cl

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-chlórfenylmetánsulfónamidu znázornená ďalej, sa vykonávala ako je opísané v Pestic. Sci., 1993, 39, 185 192; 4-chlórfenylmetánsulfonylchlorid (1,37 g, 6 mmol) a etinylcyklohexylamín (0,73 g, 6 mmol) sa miešali v tetrahydrofuráne (10 ml) s trietylamínom (0,9 ml,

6,6 mmol) niekoľko hodín pri teplote okolia. Zmes sa zriedila etylacetátom, premývala vodou, sušila (Na₂SO₄) a odparila. Rekryštalizácia z etanolu poskytla 4-chlórfenyl-N-(1-etinylcyklohexyl)metánsulfónamid (1,5 g, 80 %) vo forme pevnej látky.

Táto zlúčenina sa suspendovala v etylénglykole (25 ml). Do 2 ml vody, 100 mg HgO sa pridalo 5 kvapiek kone. kyseliny sírovej a zmes sa zahrievala na teplotu 175 °C 1 hodinu, ochladila sa na teplotu okolia, zriedila dichlórmetánom, premývala vodou, sušila (Na₂SO₄) a odparila sa kvôli získaniu N-(1-acetylcyklohexyl)-4-chlór-fenylmetánsulfónamidu vo forme pevnej látky (1,5 g, 95%).

MS (IS): 330 [MH]⁺.

32075/B

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-chlórfenylmetánsulfónamid (1,02 g, 3,1 mmol) sa rozpustil v bezvodom DMF (10 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa NaH (60 %, 2,2 ekv.) a jódmetán (2 ekv.) a zmes sa miešala cez noc pri teplote 120 °C.

Po zriedení vodou sa roztok extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premývala NaCl roztokom a vodou, sušila (Na₂SO₄) a koncentrovala kvôli získaniu 696 mg (69 %) 3-(4-chlórfenyl)-1,4-dimetyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3énu, 2,2-dioxidu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 326 [MH]⁺.

C>

3-(4-chlórfenyl)-1,4-dimetyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid (0,63 g, 1,93 mmol) a N-brómsukcínimid (1 ekv.) sa miešali v 60 ml CCI₄ s katalytickým množstvom benzoylperoxidu počas 3 hodín pri teplote 85 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes zriedila CH₂CI₂, premývala vodou, sušila (Na₂SO₄) a odparila sa kvôli získaniu 4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-2-metyl-2tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu vo forme sirupu. Bez ďalšieho čistenia sa produkt rozpustil v etanole (100 ml), pridal sa etylamín (70 % roztok vo vode, 20 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po koncentrácii sa rezíduum rozpustilo v CH₂CI₂, premývalo vodou a extrahovalo 0,5 M HCI. Po pridaní NaOH a extrakcii pomocou CH₂CI₂ sa organická vrstva sušila (Na₂SO₄)

32075/B a odparila sa kvôli získaniu 3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

Výťažok: 306 mg (43 %).

MS (IS): 369 [MH]⁺.

A o

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina (1,2 ekv.) v CH2CI2 (15 ml) sa miešala počas 15 minút s dicyklohexylkarbodiimidom (1,1 ekv.) a pridal sa 1-hydroxy-7azabenzotriazol (1,1 ekv.), 3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid (306 mg, 0,83 mmol) v CH2CI2 (8 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Po filtrácii sa filtrát zriedil etylacetátom, premýval 0,1 M kyselinou citrónovou, nasýteným NaHCO₃ a organická vrstva sa sušila (Na2SO₄) a odparila sa kvôli získaniu 2-(R)-2-(2-(N-tercbutoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxy-propiónovej kyseliny, N-(3-(4-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4yl-(metyl)-N-etylamidu, znázorneného ďalej (593 mg, 98 %) vo forme bezfarebného oleja.

MS (IS): 732 [MH]⁺.

32075/B

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(3-(4-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid (593 mg, 0,81 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (5 ml) a kyseline trifluóroctovej (5 ml) a miešala sa cez noc. Zmes sa vliala do bezvodého etyléteru (200 ml). Precipitát sa odfiltroval a sušil pri teplote 50 °C vo vákuu kvôli získaniu zlúčeniny z názvu (520 mg, 86 %) vo forme pevnej látky.

MS (IS): 631 [MH]⁺.

Teplota topenia; 95- 120 °C.

Príklad 2

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

32075/B

Do N-(1-acetylcyklohexyl)-(4-chlórfenyl)metánsulfónamidu (612 mg, 1,86 mmol) z príkladu 1, v bezvodom DMF (6 ml) sa pridal NaH (60 %, 2,2 ekv.) pod argónovou atmosférou. Zmes sa miešala cez noc pri teplote 120 °C, pridala sa voda a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premývala NaCI roztokom a vodou, sušila (Na₂SO₄) z etylacetátu poskytla 0,37 g (64 azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 312 [MH]⁺.

a koncentrovala. Rekryštalizácia %) 3-(4-chlórfenyl)-4-metyl-2-tia-1 -

3-(4-chlórfenyl)-4-metyl-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid sa bromoval kvôli získaniu 4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3énu, 2,2-dioxidu a spracovaním etylamínom spôsobmi, opísanými v príklade 1, sa získal 3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, s výťažkom 558 mg (74 %).

MS (IS): 355 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi opísanými v príklade 1.

Výťažok: 930 mg, 83 %.

MS (IS): 617 [MH]⁺.

Teplota topenia: 125- 135 °C.

Príklad 3

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Nmetylamid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, vyrobený ako je opísané v príklade 2 (270 mg, 0,69 mmol) sa rozpustil v etanole (30 ml). Pridal sa metylamín (70 % roztok vo vode, 8 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v CH₂Cl2, premývalo vodou a extrahovalo 0,5 M HCI. Po pridaní NaOH a extrakcii pomocou CH₂CI₂ sa organická vrstva sušila (Na₂SO₄) a odparila sa kvôli získaniu 80 mg (34 %) 3-(4-chlórfenyl)-4-metylaminometyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu vo forme pevnej látky.

MS (IS): 341 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok; 120 mg, 91 %.

MS (IS): 603 [MH]⁺.

Teplota topenia: 143 -145 °C.

32075/B

Príklad 4

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila kopuláciou 2-(R)-2(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propiónovej kyseliny (1,2 ekv.) s 3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxidom, ako je opísané v príklade 2 a následným odstránením ochrannej skupiny spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 68 mg, 60 %.

MS (IS): 626 [MH]⁺.

Teplota topenia: 170 - 175 °C.

32075/B

Príklad 5

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

CÍ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila kopuláciou 2-(R)-2(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovej kyseliny (1,2 ekv.) s 3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec3-én, 2,2-dioxidom, ako je opísané v príklade 2 a následným odstránením ochrannej skupiny spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok; 78 mg, 70 %.

MS (IS); 615 [MH]⁺.

Teplota topenia: 130 - 140 °C.

32075/B

Príklad 6

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-yimetyl)-amid, trifluóracetát

L? °

Cľ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

Roztok 4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2dioxidu, syntetizovaný ako je opísané v príklade 2 (154 mg, 0,40 mmol) a ftaiimidu draselného (2 ekv.) v DMF (15 ml) sa miešal pri teplote 80 °C počas 17 hodín, po ochladení na teplotu okolia sa zriedil CH2CI2 a premýval vodou a NaHCOe roztokom. Organická vrstva sa sušila (Na2SO₄) a odparila sa kvôli získaniu 180 mg (100 %) 3-(4-chlórfenyl)-4-(N-ftalimido)metyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu, znázorneného dalej, vo forme bielej pevnej látky.

MS (IS): 457 [MH]⁺.

32075/B

Οι

Ο

3-(4-chlórfenyl)-4-(N-ftalimido)metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid (159 mg, 0,35 mmol) a etyléndiamín (4,5 ml) sa rozpustili v bezvodom nbutanole (25 ml) a miešali cez noc pri teplote 90 °C. Zmes sa potom zriedila etylacetátom, premývala NaCl roztokom a vodou a extrahovala v 0,5 M HCI. Po pridaní NaOH a extrakcii etylacetátom sa organická vrstva sušila (Na₂SO4) θ odparila sa kvôli získaniu 77 mg (68 %) 4-aminometyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 327 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 66 mg, 61 %.

MS (IS): 589 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 110 °C (dekompozícia).

Príklad 7

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(5-(4-chlórfenyl)-3,3-dietyl-2-metyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-Netylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-chlórfenyl-N-(1,1-dietyl-2-oxo-propyl)metánsulfónamid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenylmetánsulfonylchloridu a 1,1dietylpropargylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

32075/B

Výťažok: 1,2 g, 69 %. MS (IS): 318 [MH]⁺.

5-(4-chlórfenyl)-3,3-dietyl-2,4-dimetyl-2,3-dihydroizotiazol, 1,1-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 580 mg, 100 %.

MS (IS): 336 [MNa]⁺, 314 [MH]⁺.

5-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-3,3-dietyl-2-metyl-2,3-dihydroizotiazol, 1,1-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi opísanými v príklade 1. Výťažok: 257 mg, 39 %.

32075/B

MS (IS): 357 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(5-(4-chlórfenyl)-3,3-dietyl-2-metyl-1,1dioxo-2,3-dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 258 mg, 50 %.

MS (IS): 719 [MH]⁺.

32075/B

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(5-(4-chlórfenyl)-3,3-dietyl-2-metyl-1,1 dioxo-2,3-dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-N-etylamid (258 mg, 0,36 mmol) sa rozpustil v etanole nasýtenom HCI (15 ml) a miešal cez noc pri teplote okolia. Roztok sa koncentroval na objem 3 ml a vlial do bezvodého dietyléteru (100 ml). Zlúčenina z názvu, vo forme precipitátu, sa odfiltrovala a sušila pri teplote 50 °C vo vákuu.

Výťažok: 95 mg, 43 %.

MS (IS): 619 [MH]⁺.

Teplota topenia: 111 -118 °C.

Príklad 8

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-Netylamid, hydrochlorid

CI

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-chlórfenyl-N-(1,1-dimetyl-2-oxopropyl)metánsulfónamid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenylmetánsulfonylchloridu a 1,1-dimetylpropargylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,58 g, 30 %.

MS (ES): 290 [MH]⁺.

o

O

5-(4-chlórfenyl)-3,3,4-trimetyl-2,3-dihydroizotiazol, 1,1 -dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 2.

Výťažok: 1,78 g, 94 %.

MS (ES): 272 [MH]⁺.

32075/B

5-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-3,3-dimetyl-2,3-dihydroizotiazol, 1,1dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 670 mg, 53 %.

MS (ES): 315 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,0 g, 92 %.

MS (ES): 677 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7.

Výťažok: 370 mg, 41 %.

MS (ES): 579 [MH]⁺.

Teplota topenia: 107 -113 °C.

Príklad 9

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(2-(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-yl)etyl)-Netylamid, trifluóracetát

O

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

Do roztoku tetrametyletyléndiamínu (5 ekv.) v THF (60 ml) pod argónovou atmosférou sa pridali pri teplote -75 °C sek-butyllítium ,(5 ekv., v hexáne) a N-terc-butoxykarbonyletylmetylamín (5 ekv.). Zmes sa miešala

32075/B počas 7 hodín pri teplote -75 °C, pridal sa 4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid (870 mg, 2,23 mmol) v THF (15 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia.

Po pridaní kyseliny octovej a nasýteného roztoku NaHCO₃ sa zmes extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa sušila (Na₂SO₄) a odparila sa. Rezíduum sa rozpustilo v CH₂CI₂ (3 ml) a kyseline trifluóroctovej (3 ml), miešalo sa počas 2 hodín a po neutralizácii pomocou NaHCO₃ sa extrahovalo etylacetátom. Organická vrstva sa sušila (Na₂SO₄) a koncentrovala. Po pridaní dietyléterú sa získal 3-(4-chlórfenyl)-4-(2-etylamino)etyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, vo forme bielych kryštálov.

Výťažok: 52 mg, 6,3 %.

MS (IS): 369 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 70 mg, 69 %.

MS (IS): 631 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 90 °C (dekompozícia).

32075/B

Príklad 10

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-terc-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu spôsobom.

znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim

3-(4-terc-butylfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-terc-butylbenzylchloridu cyklohexylamínu spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 2.

2,2-dioxid, a 1-etinyl-1Výťažok: 1,23 g, 37 %. MS (IS): 334 [MH]⁺.

32075/B

3-(4-terc-butylfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 318 mg, 39 %.

MS (IS): 377 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3feny lmetoxy propiónová kyselina, N-(3-(4-terc-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 1.

Výťažok: 523 mg, 83 %.

32075/B

MS (IS): 740 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom, opísaným v príklade 1. Výťažok: 291 mg, 55 %.

MS (IS): 639 [MH]⁺.

Teplota topenia: 234 °C.

Príklad 11

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Npropylamid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(4-chlórfenyl)-4-propylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 3 použitím propylamínu namiesto metylamínu.

Výťažok: 72 mg, 57 %.

MS (IS): 369 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

32075/B

Výťažok: 80 mg, 70 %.

MS (IS): 631 [MH]⁺

Teplota topenia: 136- 138 °C.

Príklad 12

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Nbutyl-N-(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

OH

Cl

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-butylaminometyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 3 s použitím butylamínu namiesto metylamínu.

Výťažok: 76 mg, 51 %.

MS (IS): 383 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 65 mg, 56 %.

MS (IS): 645 [MH]⁺.

Teplota topenia: 145 -147 °C.

Príklad 13

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Nbenzyl-N-(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

Cľ

4-benzylaminometyl-3-(4-chlórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený vyššie, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 3 s použitím benzylamínu namiesto metylaminu.

Výťažok: 86 mg, 53 %.

MS (IS): 467 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 23 mg, 20 %.

MS (IS): 679 [MH]⁺.

Teplota topenia: 124 - 128 °C.

Príklad 14

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-metylamid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila kopuláciou 2-(R)-2-(2-(N-tercbutoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovej kyseliny (1,2 ekv.) s 3-(4-chlórfenyl)-4-metylaminometyl-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-énom, 2,2-dioxidom, (príklad 3) a následné odstránenie ochrannej skupiny sa vykonalo spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 100 mg, 91 %.

MS (IS): 601 [MH]⁺.

Teplota topenia: 120 - 123 °C.

Príklad 15

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropionová kyselina, Netyl-N-(1-metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, hydrochlorid

32075/B ^ΗΛ CHg

HCI

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1-acetylcyklohexyl)fenylmetánsulfónamid sa pripravil zfenylmetánsulfonylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 6 g, 73 %.

MS (IS): 296 [MH]⁺.

1,4-dimetyl-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 2,08 g, 99 %.

MS (IS): 292 [MH]⁺.

32075/B

4-etylaminometyl-1-metyl-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,2 g, 50 %.

MS (IS): 335 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-etyl-N-(1-metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 640 mg, 98 %.

MS (IS): 697 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 1,2 g, 50 %.

MS (IS): 597 [MHf.

Teplota topenia: > 106 °C (dekompozícia).

Príklad 16

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropionová kyselina, N etyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, hydrochlorid

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-metyl-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z N-(1-acetylcyklohexyl)-fenylmetánsulfónamidu, pripraveného v príklade 15, spôsobmi, opísanými v príklade 2.

Výťažok: 1,7 g, 70 %.

MS (IS): 278 [MH]⁺.

4-etylaminometyl-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 440 mg, 22 %. MS (IS): 321 [MH]⁺.

32075/B

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-etyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1 azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 900 mg, 96 %.

MS (IS): 683 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 450 mg, 55 %.

MS (IS): 583 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 94 °C (dekompozícia).

Príklad 17

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, hydrochlorid

32075/B

HCI

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1 -acetylcyklohexyl)-3-chlórfenylmetánsulfónamid, znázornený ďalej, sa pripravil z 3-chlórbenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 0,77 g, 35 %.

MS (IS): 330 [MH]⁺.

ci

32075/B

3-(3-chlórfeny 1)-1,4-dimetyl-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 0,7 g, 94 %.

MS (IS): 326 [MH]⁺.

3-(3-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 230 mg, 31 %.

MS (IS): 369 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-(3-(3-chlórfenyl)-1 -metyl-2,2-dioxo-2-tia-1 azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid sa pripravil spôsobmi, opísanými v

32075/B príklade 1.

Výťažok: 430 mg, 98 %. MS (IS): 731 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 340 mg, 89 %.

MS (IS): 631 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 128 °C (dekompozícia).

Príklad 18

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-ch lórfenyl)-1 -metyl-2,2-dioxo-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, hydrochlorid

32075/B

HCI

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1 -acetylcyklohexyl)-2-chlórfenylmetánsulfónamid, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-chlórbenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,67 g, 35 %.

MS (IS): 330 [MH]⁺.

3-(2-chlórfenyl)-1,4-dimetyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 630 mg, 39 %.

32075/B

3-(2-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 230 mg, 30 %.

MS (IS): 369 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-(3-(2-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 430 mg, 98 %.

32075/B

MS (IS): 731 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 310 mg, 81 %.

MS (IS): 631 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 130 °C (dekompozícia).

Príklad 19

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-1-metyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4 ylmetyl)amid, hydrochlorid

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1-acetylcyklohexyl)-(4-trifluórmetylfenyl)metánsulfónamid sa pripravil z 4-trifluórmetylbenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,38 g, 33 %.

MS (IS): 364 [MH]⁺.

1,4-dimetyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 1,3 g, 97 %.

MS (IS): 360 [MH]⁺.

32075/B

4-etylaminometyl-1-metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 630 mg, 42 %.

MS (IS): 403 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-etyl-N-(1 -metyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 330 mg, 96 %.

MS (IS): 765 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 160 mg, 56 %.

MS (IS): 665 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 110 °C (dekompozícia).

Príklad 20

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid, hydrochlorid

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1-acetylcyklohexyl)-(4-nitrofenyl)metánsulfónamid sa pripravil zo 4nitrobenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,8 g, 52 %.

MS (IS): 341 [MH]⁺.

1,4-dimetyl-3-(4-nitrofenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 750 mg, 50 %.

MS (IS): 337 [MH]⁺.

32075/B

4-etylaminometyl-1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 300 mg, 36 %.

MS (IS): 380 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropionová kyselina, N-etyl-N-(1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2 tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, sa pripravila spôsobmi, opísanými' príklade 1.

Výťažok: 230 mg, 41 %.

MS (IS): 742 [MH]⁺.

O,N

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7.

Výťažok: 160 mg, 76 %.

MS (IS): 642 [MH]⁺.

Teplota topenia: 131-135 °C.

Príklad 21

2- (R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N3- (4-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-brómmetyl-3-(4-brómfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-brómbenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 2.

32075/B

Výťažok: 232 mg, 48 %. MS (IS): 434 [MH]⁺.

Br

3-(4-brómfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 125 mg, 59 %.

MS (IS): 399 [MH]⁺.

Br'

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 140 mg, 72 %.

MS (IS): 661 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 140 °C (dekompozícia).

32075/B

Príklad 22

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-2,2-dioxo-3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1 ylmetyl)amid, trifluóracetát

-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-

F

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-brómmetyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z 3-trifluórmetylbenzylchloridu a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2.

Výťažok: 1,59 g, 47 %.

MS (IS): 424 [MH]⁺.

32075/B

4-etylaminometyl-(3,3-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 389 mg, 27 %.

MS (IS): 389 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 400 mg, 63 %.

MS (IS): 651 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 105 °C (dekompozícia).

Príklad 23

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

32075/B

H₃C

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

4-etylaminometyl-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2. Bromácia N-brómsukcínimidom poskytla zmes 4-brómmetyl-3-(4-metylfenyl)-2tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu a 3-(4-brómmetylfenyl)-4-metyl-2-tia1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu. Surová zmes (400 mg) sa rozpustila v etanole (10 ml) a pridal sa etylamín (70 % vo vode, 5 ml). Roztok sa miešal cez noc pri teplote okolia, koncentroval a rezíduum sa rozpustilo v CH2CI2, premývalo vodou a extrahovalo 0,5 M HCI. Po pridaní NaOH a extrakcii pomocou CH2CI2 sa organická vrstva sušila (Na2SO4) a odparila. Dva produkty sa separovali kolónovou chromatografíou (C^Cfe/acetón 9 : 1) a zlúčenina z názvu [4-etylaminometyl-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid] sa izolovala vo forme bielych kryštálov.

Výťažok: 80 mg, 24 %.

MS (IS): 334 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 70 mg, 41 %.

MS (IS): 597 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 90 °C (dekompozícia).

Príklad 24

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(4-(4-metyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-3-yl)fenylmetyl)amid, trifluóracetát

O o

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(4-etylaminometylfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa izoloval ako druhá frakcia z kolónovej chromatografie v experimente opísanom v príklade 23.

Výťažok: 80 mg, 24 %.

MS (IS): 334 [MH]⁺.

H.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 90 mg, 53 %.

MS (IS): 597 [MH]⁺.

Teplota topenia: 90- 100 °C (dekompozícia).

Príklad 25

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(1-etyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

-etyl-4-metyl-3-fenyl-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z N-(1-acetylcyklohexyl)-fenylmetánsulfónamidu (príklad 15) spôsobmi, opísanými v príklade 1 použitím jódetánu namiesto jódmetánu.

Výťažok: 1,56 g, 75 %.

MS (IS): 306 [MH]⁺.

CH,

32075/B

1-etyl-4-etylaminometyl-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 150 mg, 6 %.

MS (IS): 349 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 150 mg, 52 %.

MS (IS): 611 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 90 °C (dekompozícia).

Príklad 26

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

N-(1-acetylcyklohexyl)-3-fenoxyfenylmetánsulfónamid, znázornený ďalej, sa pripravil z 3-fenoxybenzylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,57 g, 18%.

MS (IS): 388 [MH]⁺.

32075/B

4-metyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 2.

Výťažok: 0,35 g, 37 %.

MS (IS): 370 [MH]⁺.

4-etylaminometyl-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 120 mg, 30 %.

MS (IS): 413 [MH]⁺.

32075/B

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 15 mg, 7 %.

MS (IS): 675 [MH]⁺.

Teplota topenia: 79 °C.

Príklad 27

2-(R)-2-(2-amino-2-metyIpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

ΌΗ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(3-brómfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, sa pripravil z 3-brómbenzylbromidu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2.

32075/B

Výťažok: 680 mg, 72 %. MS (IS): 357 [MH]⁺.

3-(3-brómfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 95 mg, 13 %.

MS (IS): 399 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 150 mg, 81 %.

MS (IS): 663 [MH]⁺.

Teplota topenia: 140 -147 °C.

32075/B

Príklad 28

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N (2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

ΌΗ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-etylaminometyl-3-fenyl-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu (príklad 16) a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 5.

Výťažok: 670 mg, 90 %.

MS (IS): 582 [MH]⁺.

Teplota topenia: 95 -110 °C.

Príklad 29

2-(R)-2-(2-amíno-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

32075/B

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(4-fluórfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-fluórbenzylchIoridu a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2.

Výťažok: 2,0 g, 76 %.

MS (IS): 296 [MH]⁺.

4-etylaminometyl-3-(4-fluórfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 670 mg, 30 %.

32075/B

100

MS (IS): 339 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 510 mg, 71 %.

MS (IS): 701 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 400 mg, 79 %.

MS (IS): 601 [MH]⁺.

32075/B

101

Príklad 30

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu sa pripravila zo 4-etylaminometyl-3-(4-fluórfenyl)-2-tia1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu a 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovej kyseliny a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 340 mg, 53 %.

MS (IS): 599 [MH]⁺.

Príklad 31

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(2-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

32075/B

102

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(2-chlórfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-chlórbenzylchloridu a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2.

Výťažok: 710 mg, 24 %. MS (IS): 312 [MH]⁺.

3-(2-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 390 mg, 51 %.

32075/B

103

MS (IS): 341 [MHf.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(3-(2-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1 azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 700 mg, 88 %.

MS (IS): 717 [MH]⁺.

32075/B

104

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom, opísaným v príklade 1.

Výťažok: 460 mg, 66 %.

MS (IS): 617 [MHf.

Príklad 32

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-bifenyi)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(4-bifenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-bifenylmetylchloridu a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2.

Výťažok: 450 mg, 4 %.

MS (IS): 354 [MHf.

32075/B

105

3-(4-bifenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 180 mg, 37 %.

MS (IS): 397 [MHf.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 133 mg, 52 %.

MS (IS): 659 [MH]⁺.

32075/B

106

Príklad 33

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(2-brómfenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-brómbenzylchloridu a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 2. Cyklizácia sa vykonávala v prítomnosti 1 ekv. 3,4-dimetoxybenzylbromidu. Dimetoxybenzylové rezíduum sa rozštiepilo miešaním cez noc s 2 ekv. DDQ (2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinón) VCH2CI2/H2O 20 : 1. Zmes sa filtrovala, filtrát sa odparil a čistil na kolóne oxidu kremičitého (toluén). Rekryštalizácia zo zmesi etanol/hexán poskytla požadovanú zlúčeninu.

Výťažok: 1,04 g, 15%.

MS (IS): 356 [MH]⁺.

32075/B

107

3-(2-brómfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, dioxid, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 870 mg, 79 %.

MS (IS): 399 [MH]⁺.

2,2

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobom, opísaným v príklade 1. Výťažok: 620 mg, 80 %.

MS (IS): 663 [MH]⁺.

Teplota topenia: 145 - 150 °C.

32075/B

108

Príklad 34

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

OH

Zlúčenina z názvu sa pripravila z 3-(2-brómfenyl)-4-etylaminometyl-2-tia1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu a 2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovej kyseliny a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 615 mg, 80 %.

MS (IS): 661 [MH]⁺.

Teplota topenia: 135 - 140 °C.

32075/B

109

Príklad 35

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-kyanofenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

3-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-kyanobenzylchloridu a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 2.

Výťažok: 1,74 g, 44 %.

MS (IS): 303 [MH]⁺.

32075/B

110

3-(4-kyanofenyl)-4-etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2 dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 330 mg, 19 %.

MS (IS): 346 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 109 mg, 47 %.

MS (IS): 609 [MH]⁺.

32075/B

111

Príklad 36

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-karbamoylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid, trifluóracetát

OH

Zlúčenina z názvu sa pripravila kopuláciou 3-(4-kyanofenyl)-4etylaminometyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-énu, 2,2-dioxidu s 2-(R)-2-(2-(N-tercbutoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovou kyselinou spôsobom opísaným v príklade 1 a následným spracovaním kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne (1 : 1), ako je opísané v príklade 1. Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli (Ch^Ch/acetón 95 : 5) a pomocou HPLC (ODS, gradient acetonitril/voda).

Výťažok: 3,9 mg, 1,7 %.

MS (IS): 627 [MH]⁺.

32075/B

112

Príklad 37

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1y⁶izotiazol-4-yl-metyl)-etylkarbamoyl]etyl}-2-metyl-propiónamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom.

Do roztoku metyl-n-amyletinylkarbinylamínu, 4,0 g (48,0 mmol, ako je opísané v JACS, 75, 1653 (1954)) v 120 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C sa pridalo 8,0 ml (52,8 mmol), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Po miešaní počas 10 minút sa pridalo 9,2 g (48,0 mmol) alfa-toluénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodin pri teplote 0 °C a koncentrovala sa do sucha a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Zmes sa okyslila na pH = 2,0 pomocou 1N HCI a extrahovala etylacetátom.

Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha kvôli získaniu 9,32 g (80 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme číreho oleja, ktorý v pokoji tuhne.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

32075/B

113

MS (iónový sprej) 236 (M-1). Analýza pre C12H15NO2S: Vypočítané: C 60,73 H 6,37

Nájdené: C 60,46 H 6,15

N 5,90

N 6,02.

Do roztoku N-(1,1-dimetyl-prop-2-inyl)-C-fenylmetánsulfónamidu, 1,0 g (4,2 mmol) v 15 ml etylénglykolu sa pridalo 0,1 g oxidu ortuťnatého (žltý), 1 ml vody a 5 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa zahrievala na teplotu 170 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Výsledné rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 0,9 g (84 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme bielej pevnej látky.

¹ H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 256,2 (M+1).

Analýza pre C^HvNOaS Vypočítané: C 55,28 Nájdené: C 55,20

0,3 H₂O

H 6,80 N 5,37

H 6,52 N 5,55

32075/B

114

N-(1,1-dimetyl-2-oxo-propyl)-C-fenylmetánsulfónamid

Do roztoku N-(1,1-dimetyl-2-oxo-propyl)-C-fenylmetánsulfónamidu, 6,72 g (26,0 mmol) v 100 ml dimetylformamidu sa pridalo 2,2 g (54,6 mmol) hydridu sodného. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C počas 24 hodín, potom ochladila na teplotu okolia a koncentrovala do sucha. Rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát a vodu a okyslilo na pH = 3,0 pomocou 1N HCl. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom použitím chloroformu ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 5,0 g (81 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedej pevnej látky.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 238,0 (M+1).

Analýza pre C₁₂Hi5NO₂S . 0,03 CHCb

Vypočítané: C 59,98 H 6,29 N 5,81

Nájdené: C 60,13 H 6,36 N 5,72.

3,3,4-trimetyl-5-fenyl-2,3-dihydroizotiazol, 1,1-dioxid

32075/B

115

Do roztoku 3,3,4-trimetyl-5-fenyl-2,3-dihydroizotiazolu, 1,1-dioxidu, 1,3 g (5,5 mmol), v 130 ml tetrachlórmetánu sa pridalo 1,46 g (8,25 mmol) Nbrómsukcínimidu a 0,1 g 2,2'-azobis(2-metylpropionitrilu). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Pridal sa chloroform a roztok sa premýval vodou, soľným roztokom, sušil nad síranom sodným, filtroval a koncentroval do sucha. Do roztoku rezídua v 60 ml absolútneho etanolu sa pridalo 3,6 ml (55,0 mmol) etylamínu (70 % roztok vo vode). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote okolia a potom sa koncentrovala do sucha. Rezíduum sa čistilo chromatografiou na silikagéli so zmesou metanol/chloroform ako vymývacím rozpúšťadlom kvôli získaniu 0,59 g (38 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedého oleja.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 281,1 (M+1).

(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-l H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamín

32075/B

116

Do roztoku (3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1 H-1y⁶-izotiazol-4ylmetyl)-etylamínu, 0,3 g (0,79 mmol), v 8 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,22 g (0,79 mmol) zlúčeniny 368979, 0,12 g (0,87 mmol) hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a 0,18 g (0,87 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes koncentrovala do sucha. Rezíduum sa suspendovalo v etylacetáte a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi 3 % metanol/chloroform ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 0,36 g (72 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedej peny.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 641,3 (M-1).

Analýza pre C33H46N4O7S

Vypočítané: C 61,66 H 7,21 N 8,72

Nájdené: C 61,38 H 7,17 N 8,89.

(1-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-lY⁶-izotiazol-4ylmetyl)etylkarbamoyl]etylkarbamoyl}-1-metyl-etyl)-karbamová kyselina, tercbutylester

C

32075/B

117

Roztok 0,3 g (0,47 mmol) terc-butylesteru (1-{2-benzyloxy-1-[(3,3dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)etylkarbamoyljetylkarbamoyl}-1-metyl-etyl)-karbamovej kyseliny v 10 ml kyseliny octovej nasýtenej plynným HCI sa miešal pri teplote okolia počas 4 hodín, potom sa koncentroval do sucha. Rezíduum sa rozpustilo v toluéne a trikrát koncentrovalo do sucha kvôli azeotropnému odstráneniu kyseliny octovej. Rezíduum sa suspendovalo v éteri a filtrovalo kvôli získaniu 0,2 g (69 %) požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

¹ H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 543,3 (M+1).

Analýza pre C28H38N4O5S . 1,4 HCI

Vypočítané: C 56,64 H 6,69 N 9,44

Nájdené: C 56,40 H 6,74 N 9,36.

Príklad 38

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina (3,3-dimetyl-1,1dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid, hydrochlorid

NH

HCI

32075/B

118

Roztok (3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-lY⁶-izoťiazol-4ylmetyl)etylamínu, 0,55 g (2,0 mmol), ako je opísaný v príklade 37, v 10 ml tetrahydrofuránu sa skombinoval s 0,74 g (2,0 mmol) 2-(2-tercbutoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánovej kyseliny, 0,46 g (2,2 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes koncentrovala do sucha. Rezíduum sa suspendovalo etylacetátom a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi 4 % metanol/chloroform ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 1,05 g (82 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedej peny.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 639,2 (M-1).

Analýza pre C34H48N4O6S

Vypočítané: C 63,72 H 7,55 N 8,74

Nájdené: C 63,38 H 7,51 N 8,92.

(1-{1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-1H-lY⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl]-4-fenylbutylkarbamoyl}-1-metyletyl)-karbamová kyselina, tercbutylester

32075/B

119

Roztok terc-butylesteru kyseliny (1-{1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3dihydro-1H-l7⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl]-4-fenylbutylkarbamoyl}-1metyletyl)karbamovej, 1,02 g (1,6 mmol) v 10 ml kyseliny octovej, nasýtený plynným HCI, sa miešal pri teplote okolia počas 4 hodín a potom sa koncentroval do sucha. Rezíduum sa rozpustilo v toluéne a koncentrovalo do sucha trikrát kvôli azeotropnému odstráneniu kyseliny octovej. Rezíduum sa suspendovalo éterom a filtrovalo kvôli získaniu 0,47 g (52 %) produktu z názvu vo forme bielej pevnej látky.

¹ H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 541,5 (M+1).

Analýza pre C29H40N4O4S . 1,2 HCI

Vypočítané: C 59,59 H 7,10 N 9,59

Nájdené: C 59,93 H 7,03 N 9,23.

Príklad 39

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, [5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-l7⁶-izotiazol-4-ylmetyl)etylamid, hydrochlorid

32075/B

120

Do roztoku sodnej soli kyseliny (p-chlór-O-toluén)sulfónovej (pripravenej, ako tu bolo opísané), 8,9 g (39,0 mmol) v 20 ml fosforoxychloridu sa pri teplote 0 °C pridalo 11,6 g chloridu fosforečného. Reakčná zmes sa pomaly zahrievala na teplotu okolia, miešala 48 hodín a koncentrovala do sucha.

Do roztoku metyl-n-amyletinylkarbinylamínu, 3,23 g (39,0 mmol, ako je opísané vJACS, 75, 1653 (1954)), v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridalo 6,41 ml (42,9 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Po miešaní počas 10 minút sa pridalo 8,8 g (39,0 mmol) vyššie uvedeného rezídua v 70 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 0 °C a koncentrovala do sucha a rozdelila medzi etylacetát a vodu. Zmes sa okyslila na pH = 2,0 pomocou 1N HCI a extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Výsledné rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi 5 % metanol/chloroform ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 6,15 g (58 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 270,3 (M-1).

Analýza pre C12H14CINO2S

Vypočítané: C 53,04 H 5,19 N 5,15

Nájdené: C 52,54 H 5,19 N 4,93.

32075/B

121

C-(4-chlórfenyl)-N-(1,1-dimetyl-prop-2-inyl)-metánsulfónamid

Do roztoku C-(4-chlórfenyl)-N-(1,1-dimetyl-prop-2-inyl)-metánsulfónamidu, 5,88 g, (22,0 mmol) v 40 ml etylénglykolu, sa pridalo 0,3 g oxidu ortuťnatého (žltý), 4 ml vody a 6 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa zahrievala na teplotu 170 °C počas 80 minút a potom sa ochladila na teplotu okolia, vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Výsledné rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím chloroformu ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 4,31 g (68 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedej pevnej látky.

¹ H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 288,0 (M-1).

Analýza pre Ci2H₁₆CINO₃S

Vypočítané: C 49,74 H 5,56 N 4,83

Nájdené: C 49,59 H 5,50 N 4,73.

32075/B

122

C-(4-chlórfenyl)-N-(1,1-dimetyl-2-oxo-propyl)-metánsulfónamid

Do roztoku C-(4-chlórfenyl)-N-(1,1 -dimetyl-2-oxo-propyl)-metánsulfónamidu, 4,2 g (15,0 mmol) v 60 ml dimetylformamidu, sa pridalo 1,3 g (31,5 mmol) hydridu sodného. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C počas 24 hodín, potom ochladila na teplotu okolia a koncentrovala do sucha. Rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát a vodu a okyslilo na pH = 3,0 pomocou 1 N HCI. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom použitím chloroformu ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 3,27 g (80 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedej pevnej látky.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 270,3 (M-1).

Analýza pre C12H14CINO2S

Vypočítané: C 53,04 H 5,19 N 5,15

Nájdené: C 52,72 H 5,18 N 4,98.

32075/B

123

5-(4-chlórfeny l)-3,3,4-trimety I-2,3-d ihyd ro-izotiazol, 1,1 -dioxid

Do roztoku 5-(4-chlórfenyl)-3,3,4-trimetyl-2,3-dihydro-izotiazolu₁ 1,1dioxidu, 1,5 g (5,5 mmol) v 150 ml tetrachlórmetánu, sa pridalo 1,5 g (8,25 mmol) N-brómsukcínimidu a 0,13 g 2,2'-azobis(2-metylpropionitrilu). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia. Pridal sa chloroform a roztok sa premýval vodou, premýval soľným roztokom, sušil nad síranom sodným, filtroval a koncentroval do sucha. Do roztoku rezídua v 75 ml absolútneho etanolu sa pridalo 3,6 ml (55,0 mmol) etylamínu (70 % roztok vo vode). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote okolia a potom koncentrovala do sucha. Rezíduum sa čistilo chromatografiou na silikagéli zmesou metanol/chloroform ako vymývacím rozpúšťadlom kvôli získaniu 0,21 g (12 %) požadovaného produktu, znázorneného ďalej, vo forme zlatohnedého oleja.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 313,0 (M-1).

Analýza pre Ci4H₁₉CIN₂O2S . 0,1 CHCI₃

Vypočítané: C 51,83 H 5,89 N 8,57

Nájdené: C 51,58 H 6,38 N 8,04.

32075/B

124 [5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1 -dioxo-2,3-dihydro-1 H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl]etylamín

Cl

Do roztoku [5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1 Η-1γ⁶izotiazol-4-ylmetyl]-etylamínu, 0,2 g (0,63 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu, sa pridalo 0,24 g (0,63 mmol) zlúčeniny 368979, 0,1 g (0,69 mmol) hydrátu 1hydroxybenzotriazolu a 0,14 g (0,69 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes koncentrovala do sucha. Rezíduum sa suspendovalo etylacetátom a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované organické zložky sa premývali soľným roztokom, sušili nad síranom sodným, filtrovali a koncentrovali do sucha. Rezíduum sa chromatografovalo na silikagéli použitím zmesi 2 % metanol/chloroform ako vymývacieho rozpúšťadla kvôli získaniu 0,3 g (70 %) požadovaného produktu vo forme zlatohnedej peny.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 675,7 (M+1).

[1-(1-{[5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1y⁶-izotiazol-4ylmetyl]etylkarbamoyl}-4-fenyl-butylkarbamoyl)-1-metyletyl]-karbamová kyselina, terc-butylester

32075/B

125

Roztok 0,3 g (0,45 mmol) terc-butylesteru kyseliny [1-(1-{[5-(4chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl]-etylkarbamoyl}-4-fenylbutylkarbamoyl)-1-metyletyl]-karbamovej, v 10 ml kyseliny octovej, nasýtený plynným HCI sa miešal pri teplote okolia počas 4 hodín, potom koncentroval do sucha. Rezíduum sa rozpustilo v toluéne a koncentrovalo do sucha trikrát kvôli azeotropnému odstráneniu kyseliny octovej. Rezíduum sa suspendovalo éterom a filtrovalo kvôli získaniu 0,24 g (89 %) produktu z názvu vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR je v súlade so štruktúrou.

MS (iónový sprej) 573,3 (M-1).

Analýza pre C29H39N4O4S . 1,6 HCI

Vypočítané: C 54,98 H 6,46 N 8,84

Nájdené: C 54,82 H 6,21 N 8,66.

Príklad 39B

2-amino-N-(2-benzyloxy-1-{[5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro1H-1Z⁶-izotiazol-4-ylmetyl]-etylkarbamoyl}-etyl)-2-metyl-propiónamid, hydrochlorid

32075/B

126

Zlúčenina z názvu sa pripravila nasledujúcim spôsobom

Medziprodukt, [5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-lÄ⁶izotiazol-4-ylmetyl]-etylamín (0,55 g, 1,6 mmol), sa skombinoval s hydrátom 1hydroxybenzotriazolu (0,22 g, 1,6 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom (0,33 g, 1,6 mmol) a kyselinou 3-benzyloxy-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-2metylpropionylamino)-propiónovou (0,61 g, 1,6 mmol) v tetrahydrofuráne a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Zmes sa koncentrovala a rezíduum sa vybralo v etylacetáte a zmes sa filtrovala. Koncentrácia filtrátu a chromatografia rezídua na oxide kremičitom (metanol/chloroform) umožnila získať 1,0 g (92 %) rozumne čistého produktu vo forme šedobielej pevnej látky. MS (ES): (M+1) +677,4 m/z.

32075/B

127

Vyššie uvedená zlúčenina, terc-butylester kyseliny [1-(2-benzyloxy-1-{[5(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1X⁶-izotiazol-4-ylmetyl]-etylkarbamoyl}-etylkarbamoyl-1-metyletyl]-karbamovej (1,00 g, 1,48 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (30 ml) a pridala sa kyselina trifluoroctová (5 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote okolia. Zmes sa koncentrovala vo vákuu a rezíduum sa spracovalo nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným, nasledovala extrakcia etylacetátom. Skombinované extrakty sa sušili nad síranom sodným. Koncentrácia poskytla rezíduum, ktoré sa chromatografovalo na oxide kremičitom (metanol/chloroform) kvôli získaniu amínu. Tento amin sa rozpustil v minimálnom množstve etylacetátu a spracoval nadbytkom zmesi éter/kyselina chlorovodíková. Koncentrácia a sušenie poskytlo 0,37 g (41 %) požadovanej hydrochloridovej soli vo forme bielej pevnej látky.

Analýza pre C28H3CIN4O5S .1,1 HCI

Vypočítané: C 54,49 H 6,22 N 9,38

Nájdené: C 54,17 H 6,16 N 9,38.

Teplota topenia: 107 -113 °C.

MS (ES): (M+1) + 579,4 m/z.

Príklad 40 a 41

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metyipropiónamid, hydrochlorid

32075/B

128

a

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, (2,2-dioxo-3fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylamid, hydrochlorid

HCI

Zlúčeniny z názvu, znázornené vyššie, sa pripravili nasledujúcim spôsobom

Η,ΝHCI

32075/B

129

1-amino-1-cyklopentán-karboxylová kyselina (5,00 g, 38,8 mmol) sa rozpustila v metanole (100 ml) a potom sa po kvapkách za miešania pridal tionylchlorid (9,25 g, 77,7 mmol). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a potom koncentrovala vo vákuu, čo zanechalo bielu pevnú látku. Pevná látka sa rozotrela vetyléteri, filtrovala a sušila kvôli získaniu 6,78 g (97 %) hydrochloridu aminoesteru vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR bola v súlade s produktom.

ESMS (M+1) 144,2

Hydrochlorid aminoesteru (2,00 g, 11,2 mmol) sa skombinoval s trietylamínom (3,90 ml, 28,0 mmol) a 4-dimetylamínopyridínom (kat. 20 mg) v dichlormetáne (25 ml) pri teplote okolia. Potom sa pridal atoluénsulfonylchlorid (2,12 g, 11,2 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez víkend pri teplote okolia. Potom sa pridala vodná 1N kyselina chlorovodíková (25 ml) a vodná fáza sa extrahovala 3 x 25 ml dichlórmetánu. Skombinované extrakty sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu rezídua, ktoré sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol) kvôli získaniu 2,40 g (72 %) požadovaného produktu vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

ESMS (M+1)+ 298,4.

32075/B

130

Analýza pre C14H19NO4S Vypočítané: C 56,55 H 6,44

Nájdené: C 56,28 H 6,46

N 4,71

N 4,69.

o,

OH

Vyššie uvedený ester (5,50 g, 18,5 mmol) sa skombinoval s 2N vodným hydroxidom sodným (60 ml), tetrahydrofuránom (5 ml) a etanolom (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia, kým hydrolýza nebola úplná. Pridávala sa vodná kyselina chlorovodíková (5N), dokiaľ vodná zmes nedosiahla pH 2,0 - 2,5 a vodná fáza sa potom extrahovala etylacetátom. Koncentrácia extraktov a sušenie výslednej pevnej látky poskytlo 4,90 g (94 %) požadovanej kyseliny. Analytická vzorka sa získala chromatografiou na oxide kremičitom (5-10 % metanol/chloroform).

ESMS: (M-1)-282,2.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

Analýza pre C13H17NO4S

Vypočítané: C 55,11 H 6,05 N 4,94

Nájdené: C 55,00 H 6,00 N 4,92.

32075/B

131

Ο

Vyššie uvedená kyselina (2,00 g, 7,0 mmol) sa rozpustila v bezvodom tetrahydrofuráne (75 ml) a zmes sa ochladila na teplotu -70 °C (kúpeľ suchý ľad /acetón) pod dusíkovou atmosférou. Potom sa striekačkou pridalo metyllítium (25,24 ml, 1,4 M v etyléteri) a výsledná zmes sa miešala počas 5 hodín, zatiaľ čo sa pomaly zahrievala takmer na teplotu okolia. Reakcia sa potom zastavila vmiešanej zmesi ľad/1 N vodná kyselina chlorovodíková a vodná zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované extrakty sa koncentrovali a výsledné rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu 1,30 g (65 %) požadovaného ketónu vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

ESMS: (M+1) + 282,2

Analýza pre C14H19NO3S

Vypočítané: C 59,76 H 6,81 N 4,98

Nájdené: C 59,56 H 6,62 N 4,79.

32075/B

132

Ketón (1,50 g, 5,3 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (25 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (60 %, 0,53 g, 13,25 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala na teplotu 90 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a výsledné rezíduum sa vybralo v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej. Vodná zmes sa extrahovala etylacetátom a skombinované extrakty sa koncentrovali a zanechali rezíduum. Toto rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu požadovaného produktu 1,15 g (82 %) vo forme bielej pevnej látky.

ESMS: (M+1) + 264,2.

¹H NMR bola v súlade s produktom.

Vyššie uvedený produkt (1,00 g, 3,8 mol) sa suspendoval tetrachlórmetánom (40 ml) a pridali sa N-brómsukcínimid (1,01 g, 5,7 mmol) a 2,2'-azobis(2-metyl)-propionitril (0,05 g, kat.). Táto zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2 hodín a potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a zriedila dichlórmetánom. Organická zmes sa premývala vodou (2 x 40 ml) a sušila nad síranom sodným. Koncentrácia zanechala rezíduum, ktoré sa vybralo v etanole (30 ml) s následnou adíciou etylamínu (70 %, 2,5 ml) a táto zmes sa nechala za miešania cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom koncentrovala a rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu 0,75 g (64 %) požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky.

32075/B

133

ESMS: (M + 1) + 307,2.

¹H NMR bola v súlade s produktom.

Vyššie uvedený amín (0,70 g, 2,29 mmol) sa skombinoval s

Chiral (0,87 g, 2,29 mmol), hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu (0,31 g, 2,29 mmol) a 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidom (0,47 g, 2,29 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom koncentrovala a rezíduum sa vybralo v etylacetáte a filtrovalo. Filtrát sa koncentroval a toto rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu požadovaného produktu 1,40 g (91 %) vo forme šedobielej peny.

ESMS: (M+1) + 669,4.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

32075/B

134

Analýza pre C35H48N4O7S Vypočítané: C 62,85 H 7,23

Nájdené: C 62,58 H 7,23

N 8,38

N 8,67.

Skupinou BOC chránený derivát uvedený vyššie (0,80 g, 1,20 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny octovej nasýtenej plynným HCI (10 ml). Zmes sa miešala počas 4 hodín pri teplote okolia a potom sa zmes koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa koncentrovalo dvakrát z toluénu a výsledná svetlá pevná látka sa suspendovala dietyléterom, filtrovala a sušila na čistých 0,57 g (78 %) HCI soli vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

ESMS: (M+1) + 569,4; 570,5.

Analýza pre C30H41N4O5SCI

Vypočítané: C 59,54 H 6,83 N 9,26

Nájdené: C 59,26 H 6,85 N 9,25.

32075/B

135

Amín uvedený vyššie (0,30 g, 0,98 mmol) sa skombinoval s

(0,37 g, 0,98 mmol), hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu (0,13 g, 0,98 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (0,20 g, 0,98 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) a zmes sa miešala cez víkend pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom koncentrovala a rezíduum sa vybralo v etylacetáte a filtrovalo. Filtrát sa koncentroval a toto rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu požadovaného produktu 0,12 g (65 %)· ¹H-NMR bola v súlade s produktom.

ESMS: (M+1) + 667,4.

32075/B

136

Skupinou BOC chránený derivát uvedený vyššie (0,12 g, 0,18 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny octovej nasýtenej plynným HCI (2,0 ml). Zmes sa miešala počas 4 hodín pri teplote okolia a potom sa zmes koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa koncentrovalo dvakrát z toluénu a výsledná svetlá pevná látka sa suspendovala v dietyléteri, filtrovala a sušila na čistých 0,07 g (67 %) HCI soli vo forme zlatohnedej pevnej látky.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

ESMS: (M+1) + 567,5; 568,5.

Analýza pre C₃₁H4iN4O₄S . 2,5 HCI

Vypočítané: C 56,59 H 6,82 N 8,52

Nájdené: C 56,76 H 6,63 N 9,65.

32075/B

137

Príklad 42

2-amino-N-(2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl}-etyl)-2-metylpropiónamid, hydrochlorid

HCI

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom ct

Hydrochlorid aminoesteru (2,50 g, 14,0 mmol) (ako bolo opísané vyššie) sa skombinoval s trietylamínom (9,0 ml, 64,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridínom (kat. 50 mg) v dichlórmetáne (75 ml) pri teplote okolia. Potom sa pridal 4-chlórα-toluénsulfonylchlorid (ako bolo opísané vyššie) (3,00 g, 13,4 mmol) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Potom sa pridala voda a

32075/B

138 pH vodnej fázy sa upravilo na 2,5 vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom a skombinované extrakty sa sušili nad síranom sodným a koncentrovali vo vákuu. Výsledné rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol) kvôli získaniu 2,00 g (45 %) požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky.

¹H NMR bola v súlade s produktom.

ESMS (M-1)- 330,1, 331,2.

Analýzy pre Ci₄H₁₈NO4SCI

Vypočítané: C 50,68 H 5,47 N 4,22

Nájdené: C 50,14 H 5,50 N 4,21.

OH

Cl

Vyššie uvedený ester (1,90 g, 5,74 mmol) sa skombinoval s 2N vodným hydroxidom sodným (40 ml), tetrahydrofuránom (5 ml) a etanolom (5 ml) a zmes sa miešala pri teplote okolia, kým sa hydrolýza neskončila. Pridala sa vodná kyselina chlorovodíková (5N), dokiaľ pH vodnej zmesi nedosiahlo 2,0 a vodná fáza sa potom extrahovala etylacetátom. Skombinované extrakty sa sušili nad síranom sodným a roztok sa koncentroval vo vákuu. Výsledná pevná látka sa rozotrela v dietyléteri, filtrovala a sušila kvôli získaniu 1,75 g (97 %) požadovanej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

32075/B

139

ESMS: (M+1) + 316,0, 317,1.

Analýza pre C₁₃Hi₆NO4SCI

Vypočítané: C 49,13 H 5,08

N 4,41

Nájdené: C 49,16 H 5,01

N 4,20.

o,

Kyselina uvedená vyššie (2,90 g, 9,2 mmol) sa rozpustila v bezvodom dimetoxyetáne (75 ml) a zmes sa ochladila na teplotu -60 °C (kúpeľ suchý ľad/acetón) pod dusíkovou atmosférou. Potom sa striekačkou pridalo metyllítium (32,7 ml, 1,4 M vetyléteri) a výsledná zmes sa miešala počas 4,5 hodiny za pomalého zahrievania na teplotu takmer 0 °C. Reakcia sa potom zastavila vmiešanej zmesi ľad/1N vodná kyselina chlorovodíková a vodná zmes sa extrahovala etylacetátom. Skombinované extrakty sa koncentrovali a výsledné rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu 2,30 g (79 %) požadovaného ketónu vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR bola zlúčiteľná s produktom.

ESMS: (M+1) + 316,1.

Analýza pre Ci4HigNO₃SCI

Vypočítané: C 53,24 H 5,74 N 4,43

Nájdené: C 52,50 H 5,48 N 4,29.

32075/B

140

Ketón (2,50 g, 7,94 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (40 ml) a potom sa pridal hydrid sodný (60 %, 0,70 g, 17,4 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala cez noc na teplotu 100 °C. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a výsledné rezíduum sa vybralo v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej. Vodná zmes sa extrahovala etylacetátom a skombinované extrakty sa koncentrovali kvôli zanechaniu rezídua. Toto rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu požadovaného produktu 2,00 g (84 %) vo forme bielej pevnej látky. ESMS: (M+1)+ 298,4.

¹H NMR bola v súlade s produktom.

Analýza pre Ci4Hi₆NO₂SCI:

Vypočítané: C 56,46 H 5,41 N 4,70

Nájdené: C 56,17 H 5,32 N 4,69.

32075/B

141

Produkt uvedený vyššie (1,80 g, 6,1 mol) sa suspendoval tetrachlórmetánom (50 ml) a pridal sa N-brómsukcínimid (1,62 g, 9,1 mmol) a 2,2'-azobis(2-metyl)-propionitril (0,05 g, kat.). Táto zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 4 hodín a potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu okolia a zriedila dichlórmetánom. Organická zmes sa premývala vodou (2 x 40 ml) a sušila nad síranom sodným. Koncentrácia zanechala rezíduum, ktoré sa vybralo v etanole (40 ml) s následnou adíciou etylamínu (70 %, 4,0 ml) a táto zmes sa nechala za miešania cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom koncentrovala a rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu 0,36 g (17 %) požadovaného produktu.

ESMS: (M+ 1) + 341,1, 343,0.

Amín uvedený vyššie (0,35 g, 1,03 mmol) sa skombinoval s

ChlraJ

32075/B

142 (0,39 g, 1,03 mmol), hydrátom 1-hydroxybenzotriazolu (0,14 g, 1,03 mmol) a 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidom (0,21 g, 1,03 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom koncentrovala a rezíduum sa vybralo v etylacetáte a filtrovalo. Filtrát sa koncentroval a toto rezíduum sa chromatografovalo na oxide kremičitom (chloroform/metanol), čo umožnilo izoláciu požadovaného produktu 0,21 g (29 %).

ESMS: (M+1) + 703,5.

¹H-NMR bola v súlade s produktom.

Skupinou BOC chránený derivát uvedený vyššie (0,20 g, 0,28 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny octovej nasýtenej plynným HCI (5 ml). Zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote okolia a potom sa zmes koncentrovala vo vákuu. Rezíduum sa koncentrovalo dvakrát z toluénu a výsledná svetlá pevná látka sa suspendovala v dietyléteri, filtrovala a sušila na čistých 0,08 g (45 %) HCI soli vo forme zlatohnedej pevnej látky.

¹H-NMR bola zlučiteľná s produktom.

ESMS: (M+1) + 603,2; 604,4.

Analýza pre C30H40N4O5SC12:

32075/B

143

Vypočítané: C 56,33 H 6,30 N 8,76

Nájdené: C 53,55 H 6,03 N 8,85.

Príklad 43

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát .o

OH

H,C-o

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-metoxyfenyloctová kyselina (739 mg, 4,44 mmol) sa rozpustila v THF (18 ml) a pridal sa trietylamin (0,9 ml) a tetrametylbenzotriazolylmočovina (1,42 g, 4,42 mmol). Po miešaní počas 10 minút sa pridal 1-etinyl-1-cyklohexylamín (300 μΙ, 1,2, 22 mmol) a zmes sa miešala počas 90 minút pri teplote okolia, zriedila CH2CI2 a premývala vodou, zriedila HCl a nasýteným NaHCO₃. Organická vrstva sa sušila (Na₂SO₄) a odparila sa. Produkt sa rekryštalizoval z EtOH kvôli získaniu 485 mg (81 %) bielej pevnej látky, N-(l-etinylcyklohexyl)4-metoxyfenylacetamidu, znázorneného ďalej.

MS (IS): 272 [MH]⁺.

32075/B

144

Ο

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-metoxyfenylacetamid sa pripravil spôsobom, ktorý je opísaný v Pestic. Sci., 1993, 39, 185 - 192.

Výťažok: 477 mg , 92 %.

MS (IS): 290 [MH]⁺.

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-metoxyfenylacetamid (460 mg, 1,59 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (60 ml) a dichlórmetáne (10 ml) pod argónovou atmosférou a po častiach sa pridal NaH (60 %, 2,4 ekv.). Zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, pridala sa voda a rozpúšťadlo sa odparilo. Rezíduum sa rozpustilo v dichlórmetáne, premývalo vodou a organická vrstva sa sušila (Na₂SO₄) a koncentrovala. Rekryštalizácia z EtOH poskytla produkt (397 mg,

32075/B

145

%) vo forme bielej pevnej látky, 3-(4-metoxyfenyl)-4-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej.

MS (IS): 272 [MH]⁺.

3-(4-metoxyfenyl)-4-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón (200 mg, 0,76 mmol) a N-brómsukcínimid (1 ekv.) sa miešali v 20 ml CCU s katalytickým množstvom benzoylperoxidu počas 3 hodín pri teplote 85 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes zriedila CH2CI2, premývala vodou, sušila (Na₂SO₄) a odparila sa. Rekryštalizácia z etanolu poskytla produkt (250 mg, 97 %) vo forme bielej pevnej látky 4-brómmetyl-3-(4-metoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2ónu, znázorneného ďalej.

MS (IS): 350 [MH]⁺.

32075/B

146

4-brómmetyl-3-(4-metoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón (250 mg, 0,71 mmol) sa rozpustil v etanole (15 ml) a etylamíne (70 % roztok vo vode, 2 ml), zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v CH₂CI₂, premývalo vodou a extrahovalo 0,5 M HCI. Po pridaní NaOH a extrakcii CH₂CI₂ sa organická vrstva sušila (Na₂SO₄) a odparila kvôli získaniu 0,22 g (98 %) 4-etylaminometyl-3-(4-metoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec3-én-2-ónu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 315[MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, sa pripravila spôsobom, opísaným v príklade 1.

Výťažok: 127 mg, 60 %.

32075/B

147

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 87 mg, 80 %.

MS (IS): 599 [MNa]+, 577 [MH]⁺.

Teplota topenia: 132 °C.

Príklad 44

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenyl-metoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

N-(1-acetylcyklohexyl)-4-metoxyfenylacetamid (z príkladu 10) (1,66 g,

6,10 mmol) sa rozpustil v acetonitrile (200 ml) a dichlórmetáne (30 ml) pod argónovou atmosférou, po častiach sa pridali NaH (60 %, 2,4 ekv.) a jódmetán (1,3 ekv.). Zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia, pridala sa voda a

32075/B

148 rozpúšťadlo sa odparilo. Rezíduum sa rozpustilo v dichiórmetáne, premývalo vodou a organická vrstva sa sušila (Na₂SO₄) a koncentrovala.

Rekryštalizácia z EtOH poskytla 3-(4-metoxyfenyl)-1,4-dimetyl-1azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón (1,08 g, 62 %), znázornený ďalej, vo forme bielej pevnej látky.

MS (IS): 286 [MH]⁺.

3-(4-metoxyfenyl)-1,4-dimetyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón (881 mg, 3,09 mmol) a N-brómsukcínimid (1,2 ekv.) sa miešali v 40 ml CCI₄ s katalytickým množstvom benzoylperoxidu počas 3 hodín pri teplote 85 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes zriedila CH₂CI₂, premývala vodou, sušila (Na₂SO₄) a odparila sa. 4-brómmetyl-3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-1azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón takto získaný sa rozpustil v etanole (100 ml), CH2CI2 (20 ml) a etylamíne (70 % roztok vo vode, 2 ml), zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia a koncentrovala. Rezíduum sa rozpustilo v CH₂C!₂, premývalo vodou a extrahovalo 0,5 M HCI.

Po pridaní NaOH a extrakcii CH₂CI₂ sa organická vrstva sušila (Na₂SO₄) a odparila kvôli získaniu 646 mg (64 %) 4-etylaminometyl-3-(4-metoxyfenyl)-1metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ónového produktu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 329 [MH]⁺.

32075/B

149

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(3-(4-metoxyfenyl)-1-metyl-2-oxo-1azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 1,209 g, 87 %.

MS (IS): 713 [MNa]+, 691 [MH]⁺.

32075/B

150

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7.

Výťažok: 564 mg, 51 %.

MS (IS): 613 [MNa]+, 591 [MH]⁺.

Teplota topenia 137 °C.

Príklad 45

2-(R)-2-(2~amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

Roztok 4-brómmetyl-3-(4-metoxyfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ónu (z príkladu 43), (123 mg, 0,35 mmol) a ftaiimidu draselného (2 ekv.) v DMF (15 ml) sa miešal pri teplote 80 °C počas 17 hodín, po ochladení na teplotu okolia sa zriedil CH2CI2 a premýval vodou a NaHCO₃ roztokom. Organická vrstva sa sušila (Na2SO₄) a odparila kvôli získaniu 146 mg (100 %) 3-(4-metoxyfenyl)-432075/B

151 (N-ftalimido)-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ónu, znázorneného ďalej, vo forme bielej pevnej látky.

MS (IS): 439 [MNa]+, 417 [MH]⁺.

3-(4-metoxyfenyl)-4-(N-ftalimido)metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón (146 mg, 0,35 mmol) a etyléndiamín (4,5 ml) sa rozpustili v bezvodom nbutanole (25 ml) a miešali cez noc pri teplote 90 °C. Zmes sa potom zriedila etylacetátom, premývala NaCl roztokom a vodou a extrahovala 0,5 M HCl. Po pridaní NaOH a extrakcii etylacetátom sa organická vrstva sušila (Na₂SO₄) a odparila sa kvôli získaniu 86 mg (86 %) 4-aminometyl-3-(4-metoxyfenyl)-1azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ónu, znázorneného ďalej, vo forme pevnej látky.

MS (IS): 287 [MHf.

32075/B

152

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(3-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3én-4-ylmetyl)amid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 97 mg, 50 %.

MS (IS): 650 [MH]⁺.

CH,

CH.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 27 mg, 33 %.

MS (IS): 550 [MH]⁺.

Teplota topenia: 122 -128 °C (dekompozícia).

Príklad 46

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(4-(4-chlórfenyl)-2,2-diety!-5-oxo-3-pyrolín-3-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

32075/B

153

F

Cľ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-chlórfenyl-N-(1,1-dietyl-2-oxopropyl)acetamid, znázornený ďalej, sa pripravil z kyseliny 4-chlórfenyloctovej a 1,1-dietylpropargylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 950 mg, 57 %.

MS (IS): 282 [MH]⁺.

α

32075/B

154

3-(4-chlórfenyl)-5,5-dietyl-4-metyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 900 mg, 99 %.

MS (IS): 264 [MHf.

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-5,5-dietyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 480 mg, 99 %.

MS (IS): 342 [MHf.

32075/B

155

3-(4-chlórfenyl)-5,5-dietyl-4-etylaminometyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 325 mg, 76 %.

MS (IS): 307 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(4-(4-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-oxo-3-pyrolín-3ylmetyl)-N-etylamid, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 485 mg, 91 %.

MS (IS): 669 [MH]⁺.

32075/B

156

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 335 mg, 69 %.

MS (IS): 569 [MH]⁺.

Teplota topenia 140 - 145 °C.

Príklad 47

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenoxy)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenoxy)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenoxyoctovej kyseliny a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 0,9 g, 41 %.

MS (IS): 300 [MH]⁺.

32075/B

157

3-(4-chlórfenoxy)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 200 mg, 25 %.

MS (IS): 335 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 242 mg, 57 %.

MS (IS): 597 [MH]⁺.

Teplota topenia: 118 °C.

32075/B

158

Príklad 48

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3-chlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(3-chlórfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z 3-chlórfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 850 mg, 65 %.

MS (IS): 354 [MH]⁺.

32075/B

159

3-(3-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 120 mg, 94 %.

MS (IS): 319 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 91 mg, 83 %.

MS (IS): 581 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 90 °C (dekompozícia).

Príklad 49

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(2-chlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

32075/B

160

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

3-(2-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-chlórfenyloctovej kyseliny a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 110 mg, 78 %.

MS (IS): 319 [MHf.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 87 mg, 82 %.

32075/B

161

MS (IS): 581 [MH]⁺.

Teplota topenia: 132-137 °C.

Príklad 50

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

3-(4-chlórfenyl)-4-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 621 mg, 62 %.

MS (IS): 551 [M2H]⁺, 276 [MH]⁺.

32075/B

162

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, sa spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 552 mg, 45 %.

MS (IS): 356 [MH]⁺.

pripravil

3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 444 mg, 89 %.

MS (IS): 319 [MHf.

sa

32075/B

163

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenyletoxypropiónová kyselina, N-(3-(4-chlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3én-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornená ďalej, sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 900 mg, 95 %.

MS (IS): 703 [MNa]+, 681 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 7. Výťažok: 521 mg, 64 %.

32075/B

164

MS (IS): 581 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 128 °C (dekompozícia).

Príklad 51

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-brómfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

Br

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(4-brómfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-brómfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 580 mg, 63 %.

MS (IS): 398 [MH]⁺.

32075/B

165

3-(4-brómfenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 145 mg, 99 %.

MS (IS): 363 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 89 mg, 78 %.

MS (IS): 626 [MH]⁺.

Teplota topenia: 132 - 137 °C.

32075/B

166

Príklad 52

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu spôsobom:

znázornená vyššie sa pripravila nasledujúcim

4-brómmetyl-3-(4-fluórfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-fluórfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylaminu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 1,33 g, 49 % MS (IS): 338 [MHf.

32075/B

167

4-etylaminometyl-3-(4-fluórfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 100 mg, 83 %.

MS (IS): 303 [MH]⁺.

F

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 85 mg, 68 %.

MS (IS): 565 [MHf.

Teplota topenia: 140 -150 °C.

Príklad 53

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-metylfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

32075/B

168

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-etylaminometyl-3-(4-metylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-metylfenyloctovej kyseliny a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43. Produkt sa izoloval po kolónovej chromatografii (CH₂CÍ2/etanol 95 : 5).

Výťažok: 120 mg, 11 %.

MS (IS): 299 [MHf.

32075/B

169

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 110 mg, 87%.

MS (IS): 561 [MH]⁺.

Teplota topenia: > 135 °C (dekompozícia).

Príklad 54

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-bifenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

3-(4-bifenyl)-4-brómmetyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-bifenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 680 mg, 70 %.

MS (IS): 396 [MH]⁺.

32075/B

170

3-(4-bifenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 480 mg, 78 %.

MS (IS): 361 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 383 mg, 52 %.

MS (IS): 623 [MH]⁺.

Teplota topenia: 176 °C.

32075/B

171

Príklad 55

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2-oxo-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

OH

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-metyl-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2~ón, znázornený ďalej, sa pripravil z fenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 675 mg, 75 %.

MS (IS): 242 [MH]⁺.

32075/B

172

4-brómmetyl-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 610 mg, 68 %.

MS (IS): 320 [MH]⁺.

4-etylaminometyl-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 360 mg, 67 %.

MS (IS): 285 [MH]⁺.

32075/B

173

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-fenyl metoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(2-oxo-3-fenyl-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én-4 ylmetyl)amid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 730 mg, 89 %.

MS (IS): 647 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 640 mg, 86 %.

MS (IS): 547 [MH]⁺.

Teplota topenia: 145 °C.

Príklad 56

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(2-oxo-3-(2-tienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

32075/B

174

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

N-(1-acetylcyklohexyl)-(2-tienyl)acetamid, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-tienyloctovej kyseliny a 1-etyl-1-cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 2,37 g (64 %).

MS (IS): 266 [MH]⁺.

,NH

4-metyl-3-(2-tienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 1,6 g, 56 %.

MS (IS): 248 [MH]⁺.

32075/B

175

4-etylaminometyl-3-(2-tienyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43 a izoloval po kolónovej chromatografii (CH₂Cl2/etanol 95 : 5).

Výťažok: 70 mg, 5 %.

MS (IS): 291 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(2-oxo-3-(2-tienyl)-1-azaspiro[4.5]-dec-3én-4-ylmetyl)amid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 150 mg, 96 %.

MS (IS): 653 [MH]⁺.

32075/B

176

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 120 mg, 78 %.

MS (IS): 553 [MHf.

Teplota topenia: 126- 136 °C.

Príklad 57

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(1-metyl-2-oxo-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)amid, trifluóracetát

32075/B

177

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-1-metyl-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z fenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 43 a 44.

Výťažok: 298 mg, 37 %.

MS (IS): 334 [MH]⁺.

Á n—CHj

4-etylaminometyl-1-metyl-3-fenyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 235 mg, 91 %.

MS (IS): 299 [MH]⁺.

32075/B

178

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 463 mg, 92 %.

MS (IS): 561 [MHf.

Teplota topenia: > 87 °C (dekompozícia).

Príklad 58

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(1-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec--3-én-4ylmetyl)amid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-1-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2ón sa pripravil z 3-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 43 a 44.

32075/B

179

Výťažok: 71 mg, 54 %. MS (IS): 402 [MH]⁺.

i—CH.

4-etylaminometyl-1-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 59 mg, 99 %.

MS (IS): 367 [MH]⁺.

-CH,

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 70 mg, 62 %.

MS (IS): 629 [MH]⁺.

Teplota topenia: 113 -115 °C.

32075/B

180

Príklad 59

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetylpropiónová kyselina, N(S-ÍA-bifenyO-l-metyl^-oxo-l-azaspiro^.Sjdec-S-én^-ylmetyO-N-etylamid, trifluóracetát

Zlúčenina spôsobom:

z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim

3-(4-bifenyl)-4-brómmetyl-1-metyl-1-azaspiro[4.5jdec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-bifenyloctovej kyseliny a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 43 a 44.

Výťažok: 228 mg, 44 %.

32075/B

181

3-(4-bifenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 180 mg, 87 %.

MS (IS): 375 [MH]⁺.

Λ N-CH,

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 50 mg, 14 %.

MS (IS): 637 [MH]⁺.

Teplota topenia: 114 °C.

Príklad 60

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-1-metyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, trifluóracetát

32075/B

182 „V*

O.

Cl

A N—CH,

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

3-(4-chlórfenyl)-1,4-dimetyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenyloctovej kyseliny a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 43 a 44.

Výťažok: 1 g, 67 %.

MS (IS): 289 [MHf.

ci

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-1-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

32075/B

183

Výťažok: 1,3 g, 99 %. MS (IS): 368 [MH]⁺.

3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 440 mg, 38 %.

MS (IS): 333 [MH]⁺.

2-(R)-2-(2-(N-terc-butoxykarbonylamino)-2-metylpropionylamino)-3fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(3-(4-chlórfenyl)-1 -metyl-2-oxo-1 azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 600 mg, 86 %.

MS (IS): 695 [MH]⁺.

32075/B

184

Zlúčenina z názvu sa pripravila spôsobmi, opísanými v príklade 1. Výťažok: 450 mg, 75 %.

MS (IS): 595 [MHf.

Teplota topenia: 120- 128 °C.

Príklad 61

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyi-5-oxo-3-pyrolín-3-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

32075/B

185

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenyl)-5,5-dimetyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlóroctovej kyseliny a 1,1-dimetylpropargylamínu

spôsobmi, opísanými v príklade 43.
Výťažok: 800 mg, 87 %.
MS (IS): 314 [MH]+.		8r
	cr	O	O

3-(4-chlórfenyl)-4-etylaminometyl-5,5-dimetyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 590 mg, 84 %.

MS (IS): 279 [MH]⁺.

32075/B

186

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 209 mg, 17 %.

MS (IS): 541 [MH]⁺.

Teplota topenia: 152 °C.

Príklad 62

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(4-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-3-pyrolín-3-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(4-brómfeny))-5,5-dimetyl~3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-brómoctovej kyseliny a 1,1-dimetylpropargylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 1,39 g, 59 %.

MS (IS): 358 [MH]⁺.

32075/B

187

Br

CH

IH

3-(4-brómfenyl)-4-etylaminometyl-5,5-dimetyl-3-pyrolín-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 820 mg, 53 %.

MS (IS): 323 [MHf.

Br'

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 605 mg, 41 %.

MS (IS): 585 [MHf.

Teplota topenia: 157 °C.

32075/B

188

Príklad 63

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(2-oxo-3-fenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

HCl

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-fenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z fenoxyoctovej kyseliny a 1-etinyl-1-cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 0,7 g, 66 %.

MS (IS): 336 [MH]⁺.

32075/B

189

4-etylaminometyl-3-fenoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 320 mg, 51 %.

MS (IS): 301 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 143 mg, 23 %.

MS (IS): 563 [MH]⁺.

Teplota topenia: 141 °C.

Príklad 64

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenoxy)-1-metyl-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

32075/B

190

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(4-chlórfenoxy)-1-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-chlórfenoxyoctovej kyseliny a 1-etinyl-1cyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príkladoch 43 a 44.

Výťažok: 760 mg, 72 %.

MS (IS): 385 [MH]⁺.

3-(4-chlórfenoxy)-4-etylaminometyl-1-metyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43. Výťažok: 560 mg, 81 %.

MS (IS): 350 [MH]⁺.

32075/B

191

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 161 mg, 16 %.

MS (IS): 612 [MHf.

Teplota topenia: 121 °C.

Príklad 65

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2-oxo-3-(3-trifluórmetylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

OH

32075/B

192

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z 3-trifluórmetylfenyloctovej kyseliny a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 1,20 g, 39 %.

MS (IS): 388 [MH]⁺.

4-etylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 100 mg, 71 %.

MS (IS): 353 [MH]⁺.

32075/B

193

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 84 mg, 75 %.

MS (IS): 615 [MH]⁺.

Teplota topenia: 140 - 150 °C.

Príklad 66

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid, hydrochlorid

HCI

Cľ

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-brómmetyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil z 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 43.

Výťažok: 2,45 g, 51 %.

32075/B

194

MS (IS): 388 [MH]⁺.

Cľ

3-(3,4-dichlórfenyl)-4-etylaminometyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón sa pripravil spôsobom, opísaným v príklade 43.

Výťažok: 2,05 g, 92 %.

MS (IS): 353 [MH]⁺.

Cl

ci

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 762 mg, 21 %.

MS (IS): 615 [MH]⁺.

Teplota topenia: 177 °C.

32075/B

195

Príklad 67

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(2-(3-(2-chlórfenyl)-2-oxo-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-yl)etyl)-N-etylamid, hydrochlorid

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

3-(2-chlórfenyl)-4-(2-etylamino)etyl-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ón, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-brómmetyl-3-(2-chlórfenyl)-1azaspiro[4.5]dec-3-én-2-ónu (príklad 49) spôsobmi, opísanými v príklade 9. Výťažok: 340 mg, 46 %.

MS (IS): 333 [MHf.

32075/B

196

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príkladoch 1 a 7.

Výťažok: 520 mg, 99 %.

MS (IS): 595 [MH]⁺.

Teplota topenia: 165 - 167 °C.

Príklad 68

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(1-naftyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-etylaminometyl-3-(1 -n afty I)-2-tia-1 -azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z 1-naftyl-metylchloridu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 40 mg, 16 %.

MS (IS): 371 [MH]⁺.

32075/B

197

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 39 mg, 48 %.

MS (IS): 633 [MH]⁺.

Teplota topenia: 144 °C.

Príklad 69

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(2-naftyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, trifluóracetát

32075/B

198

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-etylaminometyl-3-(2-naftyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil z 2-naftylmetylbromidu a 1-etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 70 mg, 23 %.

MS (IS): 371 [MH]⁺.

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 45 mg, 55 %.

MS (IS): 633 [MH]⁺.

Teplota topenia: 122 -126 °C.

Príklad 70

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(3-(4-metylsulfonylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)-amid, trifluóracetát

32075/B

199

Zlúčenina z názvu, znázornená vyššie, sa pripravila nasledujúcim spôsobom:

4-etylaminometyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én, 2,2-dioxid, znázornený ďalej, sa pripravil zo 4-metylsulfonylbenzylbromidu a 1etinylcyklohexylamínu spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 121 mg, 38 %.

MS (IS): 339 [MH]⁺.

32075/B

200

Zlúčenina z názvu sa pripravila a zbavila ochrany spôsobmi, opísanými v príklade 1.

Výťažok: 210 mg, 98 %.

MS (IS): 661 [MHf.

Teplota topenia: 160 -165 °C.

Ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež syntetizovať spôsobmi podobnými spôsobom uvedeným vyššie. Tieto zlúčeniny zahrňujú zlúčeniny opísané v nasledujúcich tabuľkách.

Tabuľka I ca

X	Y	Rb	R“
CH2	4-CI	H	H
ch2	4-CI	H	metyl
o	4-CI	H	metyl
ch2	4-F	H	H
0	4-F	H	H
ch2	4-F	H	metyl

32075/B

201

X	Y	Rb	Ra
0	4-F	H	metyl
ch2	H	H	H
0	H	H	H
ch2	H	H	metyl
0	H	H	metyl
ch2	4-Cl	etyl	etyl
0	4-Cl	etyl	etyl
ch2	4-F	etyl	etyl
0	4-F	etyl	etyl
ch2	H	etyl	etyl
ch2	4-Cl	n-propyl	H
o	4-Cl	n-propyl	metyl
ch2	4-Cl	n-propyl	metyl
0	4-Cl	i-propyl	H
ch2	4-Cl	i-propyl	H
0	4-Cl	i-propyl	metyl
ch2	4-Cl	i-propyl	metyl
0	4-F	n-propyl	H
ch2	4-F	n-propyl	H
0	4-F	n-propyl	metyl
ch2	4-F	n-propyl	metyl
0	4-F	i-propyl	H
ch2	4-F	i-propyl	H
0	4-F	i-propyl	metyl
ch2	4-F	i-propyl	metyl
0	H	n-propyl	H
ch2	H	n-propyl	H
0	H	n-propyl	metyl
ch2	H	n-propyl	metyl
0	H	etyl	n-propyl

32075/B

202

X	Y	R°	Ra
ch2	H	etyl	n-propyl
0	H	etyl	n-butyl
ch2	H	etyl	n-butyl
0	4-F	etyl	n-propyl
ch2	4-F	etyl	n-propyl
0	4-F	etyl	n-butyl
ch2	4-F	etyl	n-butyl
0	4-CI	etyl	n-propyl
ch2	4-CI	etyl	n-propyl
0	4-CI	etyl	n-butyl
ch2	4-CI	etyl	n-butyl
o	4-F	etyl	benzyl
ch2	4-F	etyl	benzyl

32075/B

203

Tabuľka II

X	Y	Ra
ch2	H	metyl
0	H	metyl
ch2	4-CI	metyl
0	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
0	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
0	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
0	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
o	2-CI	metyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	metyl
0	4-F	metyl
ch2	3-F	H

32075/B

204

X	Y	Rb
0	3-F	H
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
o	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
0	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
0	4-CF3	metyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	metyl

32075/B

205

X	Y	R8
0	3-CF3	metyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
0	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCH3	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
0	4-C(CH3)3	metyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
0	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
0	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl
0	3-SO2CH3	metyl
ch2	3-fenoxy	H

32075/B

206

X	Y	Ra
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
o	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
o	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
o	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
o	2,6-F2	metyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-Fz	H
ch2	2,5-F2	metyl

32075/B

207

X	Y	Ra
0	2,5-F2	metyl
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
0	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-CI2	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-CI2	metyl
0	3,4-CI2	metyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
0	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
0	4-fenyl	metyl
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
o	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
0	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl
o	3-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H

32075/B

208

X	Y	Ra
0	4-(4-chlórfenyl)	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H
ch2	4-(2-tienyI)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
ch2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tíenyI)	H
ch2	3-(3-tienyl)	metyl
o	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
0	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
o	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl

32075/B

209

X	Y	Rb
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chiór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
0	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-3-yl)	H
0	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yl)	metyl
0	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
0	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
0	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
0	4-(tiazol-2-yl)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl
0	4-(tiazoI-2-yl)	metyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H

32075/B

210

X	Y	Rb
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
o	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
0	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	metyl
0	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
0	4-CONH2	metyl

32075/B

211

Tabuľka III

X	Y	Rtí
ch2	H	H
0	H	H
ch2	H	metyl
0	H	metyl
ch2	4-CI	H
0	4-CI	H
ch2	4-CI	metyl
0	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
0	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
o	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
o	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
0	2-CI	metyl
ch2	4-F	H
o	4-F	H
ch2	4-F	metyl
o	4-F	metyl

32075/B

212

X	Y	Rb
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
0	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
0	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
0	4-CF3	metyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H

32075/B

213

X	Y	Ra
ch2	3-CF3	metyl
0	3-CF3	metyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
0	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCH3	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
o	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
0	4-C(CH3)3	metyl
ch2	4-CN	H
o	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
0	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
0	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl
o	3-SO2CH3	metyl

32075/B

214

X	Y	Ra
ch2	3-fenoxy	H
o	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
0	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
0	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H
o	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
0	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
0	2,6-F2	metyl
ch2	2,5-F2	H
o	2,5-F2	H

32075/B

215

X	Y	R8
ch2	2,5-F2	metyl
0	2,5-F2	metyl
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
0	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-CÍ2	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-CI2	metyl
0	3,4-CI2	metyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
0	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
0	4-fenyl	metyl
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
0	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
o	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
o	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl
o	3-(4-chlórfenyl)	metyl

32075/B

216

X	Y	R“
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H
0	4-(4-chlórfenyl)	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H
ch2	4-(2-tienyl)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
ch2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tienyl)	H
ch2	3-(3-tienyl)	metyl
0	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
0	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
0	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H

32075/B

217

X	Y	RB
ch2	3-(5-chlór-2-tienyi)	metyl
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
0	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-3-yl)	H
o	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yl)	metyl
0	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
o	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
o	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
0	4-(tiazol-2-yl)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl
0	4-(tiazol-2-yl)	metyl

32075/B

218

X	Y	Rä
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
0	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
0	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	metyl
0	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
o	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
0	4-CONH2	metyl

32075/B

219

Tabuľka IV

X	Ar	Ra	Ra
ch2	1-naftyl	etyl	H
ch2	1-naftyl	etyl	metyl
0	1-naftyl	etyl	metyl
ch2	2-naftyl	etyl	H
ch2	2-naftyl	etyl	metyl
o	2-naftyl	etyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	etyl	H
o	pyridín-2-yl	etyl	H
ch2	pyridín-2-yl	etyl	metyl
o	pyridín-2-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	etyl	H
o	pyridín-3-yl	etyl	H
ch2	pyridín-3-yl	etyl	metyl
o	pyridín-3-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	etyl	H
o	pyridín-4-yl	etyl	H
ch2	pyridín-4-yl	etyl	metyl
0	pyridín-4-yl	etyl	metyl
ch2	2-tienyl	etyl	H

32075/B

220

X	Ar	R*	Ra
0	2-tienyl	etyl	H
ch2	2-tienyl	etyl	metyl
0	2-tienyl	etyl	metyl
ch2	3-tienyl	etyl	H
0	3-tienyl	etyl	H
ch2	3-tienyl	etyl	metyl
0	3-tienyl	etyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	etyl	H
0	tiazol-2-yl	etyl	H
ch2	tiazol-2-yl	etyl	metyl
0	tiazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	etyl	H
0	oxazol-2-yl	etyl	H
ch2	oxazol-2-yl	etyl	metyl
0	oxazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	1-naftyl	metyl	H
0	1 -naftyl	metyl	H
ch2	1-naftyl	metyl	metyl
0	1-naftyl	metyl	metyl
ch2	2-naftyl	metyl	H
0	2-naftyl	metyl	H
ch2	2-naftyl	metyl	metyl
0	2-naftyl	metyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	metyl	H
0	pyridín-2-yl	metyl	H
ch2	pyridín-2-yl	metyl	metyl
0	pyridín-2-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	metyl	H
0	pyridín-3-yl	metyl	H
ch2	pyridín-3-yl	metyl	metyl

32075/B

221

X	Ar	Rs	Rä
o	pyridín-3-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	metyl	H
0	pyridín-4-yl	metyl	H
ch2	pyridín-4-yl	metyl	metyl
0	pyridín-4-yl	metyl	metyl
ch2	2-tienyl	metyl	H
0	2-tienyl	metyl	H
ch2	2-tienyl	metyl	metyl
0	2-tienyl	metyl	metyl
ch2	3-tienyl	metyl	H
0	3-tienyl	metyl	H
ch2	3-tienyl	metyl	metyl
0	3-tienyl	metyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	metyl	H
0	tiazol-2-yl	metyl	H
ch2	tiazol-2-yl	metyl	metyl
o	tiazol-2-yl	metyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	metyl	H
0	oxazol-2-yl	metyl	H
ch2	oxazol-2-yl	metyl	metyl
0	oxazol-2-yl	metyl	metyl
ch2	kyano	etyl	H
0	kyano	etyl	H
ch2	kyano	etyl	metyl
0	kyano	etyl	metyl
ch2	kyano	metyl	H
o	kyano	metyl	H
ch2	kyano	metyl	metyl
0	kyano	metyl	metyl
ch2	cyklohexyl	etyl	H

32075/B

222

X	Ar	Rb	Ra
0	cyklohexyl	etyl	H
ch2	cyklohexyl	etyl	metyl
0	cyklohexyl	etyl	metyl
ch2	cyklohexyl	metyl	H
0	cyklohexyl	metyl	H
ch2	cyklohexyl	metyl	metyl
0	cyklohexyl	metyl	metyl
ch2	izopropyl	etyl	H
0	izopropyl	etyl	H
ch2	izopropyl	etyl	metyl
0	izopropyl	etyl	metyl
ch2	izopropyl	metyl	H
0	izopropyl	metyl	H
ch2	izopropyl	metyl	metyl
0	izopropyl	metyl	metyl

32075/B

223

Tabuľka V

X	Y	Ŕ5	Ra
ch2	H	etyl	H
ch2	H	etyl	metyl
0	H	metyl	H
ch2	H	metyl	H
0	H	metyl	metyl
ch2	H	metyl	metyl
ch2	2-CI	etyl	H
ch2	3-CI	etyl	H
o	3-CI	etyl	metyl
ch2	3-CI	etyl	metyl
0	3-CI	metyl	H
ch2	3-CI	metyl	H
0	3-CI	metyl	metyl
ch2	3-CI	metyl	metyl
ch2	4-Cl	etyl	H
ch2	4-Cl	etyl	metyl
o	4-Cl	metyl	H

32075/B

224

X	Y	Rô	Ra
ch2	4-CI	metyl	H
0	4-CI	metyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	metyl
ch2	3,4-CI2	etyl	H
ch2	4-Br	etyl	H
0	4-Br	etyl	metyl
ch2	4-Br	etyl	metyl
0	4-Br	metyl	H
ch2	4-Br	metyl	H
0	4-Br	metyl	metyl
ch2	4-Br	metyl	metyl
0	3-Br	etyl	H
ch2	3-Br	etyl	H
o	3-Br	etyl	metyl
ch2	3-Br	etyl	metyl
0	3-Br	metyl	H
ch2	3-Br	metyl	H
0	3-Br	metyl	metyl
ch2	3-Br	metyl	metyl
ch2	4-F	etyl	H
0	4-F	etyl	metyl
ch2	4-F	etyl	metyl
0	4-F	metyl	H
ch2	4-F	metyl	H
0	4-F	metyl	metyl
ch2	4-F	metyl	metyl
0	3-F	etyl	H
ch2	3-F	etyl	H
0	3-F	etyl	metyl
ch2	3-F	etyl	metyl

32075/B

225

X	Y	Rô	Rb
0	3-F	metyl	H
ch2	3-F	metyl	H
0	3-F	metyl	metyl
ch2	3-F	metyl	metyl
0	2-F	etyl	H
ch2	2-F	etyl	H
0	2-F	etyl	metyl
ch2	2-F	etyl	metyl
0	2-F	metyl	H
ch2	2-F	metyl	H
0	2-F	metyl	metyl
ch2	2-F	metyl	metyl
ch2	4-CH3	etyl	H
0	4-CH3	etyl	metyl
ch2	4-CH3	etyl	metyl
ch2	4-OCH3	H	H
ch2	4-OCH3	etyl	H
ch2	4-OCH3	etyl	metyl
ch2	3-CF3	etyl	H
ch2	3-CF3	etyl	metyl
0	4-CF3	etyl	H
ch2	4-CF3	etyl	H
0	4-CF3	etyl	metyl
ch2	4-CF3	etyl	metyl
ch2	4-fenyl	etyl	H
ch2	4-fenyl	etyl	metyl
o	3-fenyl	etyl	H
ch2	3-fenyl	etyl	H
0	3-fenyl	etyl	metyl
ch2	3-fenyl	etyl	metyl

32075/B

226

X	Y	Rb	Ra
0	4-SO2CH3	etyl	H
ch2	4-SO2CH3	etyl	H
0	4-SO2CH3	etyl	metyl
CH2	4-SO2CH3	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	metyl	H
ch2	4-SO2CH3	metyl	H
0	4-SO2CH3	metyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	metyl	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	etyl	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	etyl	H
0	4-(4-fluórfenyl)	etyl	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	etyl	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	etyl	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	etyl	H
0	4-(4-chlórfenyl)	etyl	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	etyl	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	etyl	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	etyl	H
0	4-(pyridín-4-yl)	etyl	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	etyl	metyl
0	4-(2-tienyl)	etyl	H
ch2	4-(2-tienyl)	etyl	H
0	4-(2-tienyl)	etyl	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	etyl	metyl
o	4-(3-tienyl)	etyl	H
ch2	4-(3-tienyl)	etyl
0	4-(3-tienyl)	etyl	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	etyl	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl	etyl	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl	etyl	H

32075/B

227

X	Y	R8	R8
0	4-(4-(CF3)fenyl	etyl	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl	etyl	metyl

32075/B

228

Tabuľka VI

X	Y	Rb
ch2	H	H
0	H	metyl
ch2	H	metyl
ch2	4-CI	H
CH2	4-CI	metyl
0	4-F	H
ch2	4-F	H
0	4-F	metyl
ch2	4-F	metyl
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	metyl
ch2	4-SO2CH3	metyl

32075/B

229

Tabuľka VII

X	Y	A	R
ch2	4-CI	0	H
0	4-CI	0	H
ch2	4-CI	0	metyl
0	4-CI	0	metyl
ch2	4-F	O	H
0	4-F	0	H
ch2	4-F	0	metyl
0	4-F	0	metyl
ch2	H	0	H
0	H	0	H
ch2	H	0	metyl
0	H	0	metyl

32075/B

230

Tabuľka VIII

X	Y	Ra
ch2	H	metyl
ch2	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
0	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
ch2	4-F	metyl
0	4-F	metyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	2-Br	metyl
0	2-Br	metyl

32075/B

231

X	Y	Ra
ch2	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
0	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
0	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
ch2	3-CFs	H
ch2	3-CF3	metyl
0	3-CF3	metyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
0	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCHs	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
o	4-C(CH3)3	metyl

32075/B

232

X	Y	Ra
ch2	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
0	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
0	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl
0	3-SO2CH3	metyl
ch2	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
0	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
0	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H

32075/B

233

X	Y	Ra
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
0	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
0	2,6-F2	metyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	metyl
o	2,5-F2	metyl
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
0	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-CI2	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-CI2	metyl
0	3,4-CI2	metyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
0	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
o	4-fenyl	metyl

32075/B

234

X	Y	Rä
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
0	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
0	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl
0	3-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H
0	4-(4-chlórfenyl)	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H

32075/B

235

X	Y	Ra
ch2	4-(2-tienyl)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
CH2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tienyl)	H
ch2	3-(3-tienyl)	metyl
0	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
0	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
0	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(3,4-(metyléndioxy)fenyl)	H
0	4-(3,4-(metyléndioxy)fenyl)	H
ch2	4-(3,4-(metyléndioxy)fenyl)	metyl
0	4-(3,4-(metyléndioxy)fenyl)	metyl
ch2	4-(furán-2-yl)	H
0	4-(furán-2-yl)	H
ch2	4-(furán-2-yl)	metyl
0	4-(furán-2-yl)	metyl
ch2	4-(benzotiofén-2-yl)	H
0	4-(benzotiofén-2-yl)	H
ch2	4-(benzotiofén-2-yl)	metyl
0	4-(benzotiofén-2-yl)	metyl

32075/B

236

X	Y	Ra
ch2	4-(benzofurán-2-yl)	H
0	4-(benzofurán-2-yl)	H
ch2	4-(benzofurán-2-yl)	metyl
0	4-(benzofurán-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
0	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-3-yl)	H
0	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yl)	metyl
0	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
0	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
0	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
0	4-(tiazol-2-yí)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl
0	4-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H

32075/B

237

X	Y	Rtí
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
0	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2Hs	H
ch2	4-C2H5	metyl
0	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
0	4-CONH2	metyl

32075/B

238

Tabuľka IX

Y	Rä	Rtí, R'	R“
H	etyl	dimetyl	H
H	etyl	dimetyl	metyl
H	etyl	tetra metylén	H
H	etyl	tetrametylén	metyl
H	etyl	pentametylén	H
H	etyl	pentametylén	metyl
H	metyl	dimetyl	H
H	metyl	dimetyl	metyl
H	metyl	tetrametylén	H
H	metyl	tetrametylén	metyl
H	metyl	pentametylén	H
H	metyl	pentametylén	metyl
4-CI	etyl	dimetyl	metyl
4-CI	etyl	tetrametylén	H
4-CI	etyl	tetrametylén	metyl
4-CI	etyl	pentametylén	H
4-CI	etyl	pentametylén	metyl
4-CI	metyl	dimetyl	H
4-CI	metyl	dimetyl	metyl
4-CI	metyl	tetrametylén	H

32075/B

239

Y	Rb	Rb, Rz	Ra
4-CI	metyl	tetrametylén	metyl
4-CI	metyl	pentametylén	H
4-CI	metyl	pentametylén	metyl
4-F	etyl	dimetyl	H
4-F	etyl	dimetyl	metyl
4-F	etyl	tetrametylén	H
4-F	etyl	tetrametylén	metyl
4-F	etyl	pentametylén	H
4-F	etyl	pentametylén	metyl
4-F	metyl	dimetyl	H
4-F	metyl	dimetyl	metyl
4-F	metyl	tetrametylén	H
4-F	metyl	tetrametylén	metyl
4-F	metyl	pentametylén	H
4-F	metyl	pentametylén	metyl
4-C(CH3)3	etyl	pentametylén	H
4-C(CH3)3	etyl	pentametylén	metyl
4-SO2CH3	etyl	dimetyl	H
4-SO2CH3	etyl	dimetyl	metyl
4-SO2CH3	etyl	tetrametylén	H
4-SO2CH3	etyl	tetrametylén	metyl
4-SO2CH3	etyl	pentametylén	H
4-SO2CH3	etyl	pentametylén	metyl
4-SO2CH3	metyl	dimetyl	H
4-SO2CH3	metyl	dimetyl	metyl
4-SO2CH3	metyl	tetrametylén	H
4-SO2CH3	metyl	tetrametylén	metyl
4-SO2CH3	metyl	pentametylén	H
4-SO2CH3	metyl	pentametylén	metyl

32075/B

240

X	Ar	R	Ra
ch2	1-naftyl	etyl	H
0	1-naftyl	etyl	H
ch2	1-naftyl	etyl	metyl
0	1-naftyl	etyl	metyl
ch2	2-naftyl	etyl	H
0	2-naftyl	etyl	H
ch2	2-naftyl	etyl	metyl
0	2-naftyl	etyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	etyl	H
0	pyridín-2-yl	etyl	H
ch2	pyridín-2-yl	etyl	metyl
0	pyridín-2-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	etyl	H
o	pyridín-3-yl	etyl	H
ch2	pyridín-3-yl	etyl	metyl
0	pyridín-3-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	etyl	H

32075/B

241

X	Ar	Rs	Ra
0	pyridín-4-yl	etyl	H
ch2	pyridín-4-yl	etyl	metyl
o	pyridín-4-yl	etyl	metyl
ch2	2-tienyl	etyl	H
0	2-tienyl	etyl	H
ch2	2-tienyl	etyl	metyl
0	2-tienyl	etyl	metyl
ch2	3-tienyl	etyl	H
0	3-tienyl	etyl	H
ch2	3-tienyl	etyl	metyl
0	3-tienyl	etyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	etyl	H
0	tiazol-2-yl	etyl	H
ch2	tiazol-2-yl	etyl	metyl
0	tiazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	etyl	H
0	oxazol-2-yl	etyl	H
ch2	oxazol-2-yl	etyl	metyl
0	oxazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	1-naftyl	metyl	H
0	1-naftyl	metyl	H
ch2	1 -naftyl	metyl	metyl
0	1-naftyl	metyl	metyl
ch2	2-naftyl	metyl	H
0	2-naftyl	metyl	H
ch2	2-naftyl	metyl	metyl
0	2-naftyl	metyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	metyl	H
0	pyridín-2-yl	metyl	H
ch2	pyridín-2-yl	metyl	metyl

32075/B

242

X	Ar	Rs	Rä
0	pyridín-2-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	metyl	H
0	pyridín-3-yl	metyl	H
ch2	pyridín-3-yl	metyl	metyl
0	pyridín-3-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	metyl	H
0	pyridín-4-yI	metyl	H
ch2	pyridín-4-yl	metyl	metyl
0	pyridín-4-yl	metyl	metyl
ch2	2-tienyl	metyl	H
0	2-tienyl	metyl	H
ch2	2-tienyl	metyl	metyl
0	2-tienyl	metyl	metyl
ch2	3-tienyI	metyl	H
0	3-tienyl	metyl	H
ch2	3-tienyl	metyl	metyl
0	3-tienyl	metyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	metyl	H
0	tiazol-2-yl	metyl	H
ch2	tiazol-2-yl	metyl	metyl
0	tiazol-2-yl	metyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	metyl	H
0	oxazol-2-yl	metyl	H
ch2	oxazol-2-yl	metyl	metyl
0	oxazol-2-yl	metyl	metyl
ch2	cyklohexyl	etyl	H
0	cyklohexyl	etyl	H
ch2	cyklohexyl	etyl	metyl
o	cyklohexyl	etyl	metyl
ch2	izopropyl	etyl	H

32075/B

243

X	Ar	Rs	RB
0	izopropyl	etyl	H
ch2	izopropyl	etyl	metyl
0	izopropyl	etyl	metyl
ch2	cyklohexyl	metyl	H
0	cyklohexyl	metyl	H
ch2	cyklohexyl	metyl	metyl
0	cyklohexyl	metyl	metyl
ch2	izopropyl	metyl	H
0	izopropyl	metyl	H
ch2	izopropyl	metyl	metyl
o	izopropyl	metyl	metyl

32075/B

244

Tabuľka XI

X	Ar	Rä	Rä
ch2	1-naftyl	etyl	H
o	1-naftyl	etyl	H
ch2	1-naftyl	etyl	metyl
0	1-naftyl	etyl	metyl
ch2	2-naftyl	etyl	H
0	2-naftyl	etyl	H
ch2	2-naftyl	etyl	metyl
o	2-naftyl	etyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	etyl	H
0	pyridín-2-yl	etyl	H
ch2	pyridín-2-yl	etyl	metyl
0	pyridín-2-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	etyl	H
0	pyridín-3-yl	etyl	H
ch2	pyridín-3-yl	etyl	metyl
0	pyridín-3-yl	etyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	etyl	H

32075/B

245

X	Ar	R6	Ra
0	pyridín-4-yl	etyl	H
ch2	pyridín-4-yl	etyl	metyl
0	pyridín-4-yl	etyl	metyl
ch2	2-tienyl	etyl	H
0	2-tienyl	etyl	H
ch2	2-tienyl	etyl	metyl
0	2-tienyl	etyl	metyl
ch2	3-tienyl	etyl	H
0	3-tienyl	etyl	H
ch2	3-tienyl	etyl	metyl
0	3-tienyl	etyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	etyl	H
0	tiazol-2-yl	etyl	H
ch2	tiazol-2-yl	etyl	metyl
0	tiazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	etyl	H
0	oxazol-2-yl	etyl	H
ch2	oxazol-2-yl	etyl	metyl
0	oxazol-2-yl	etyl	metyl
ch2	1-naftyl	metyl	H
0	1 -naftyl	metyl	H
ch2	1-naftyl	metyl	metyl
0	1-naftyl	metyl	metyl
ch2	2-naftyl	metyl	H
0	2-naftyl	metyl	H
ch2	2-naftyl	metyl	metyl
0	2-naftyl	metyl	metyl
ch2	pyridín-2-yl	metyl	H
0	pyridín-2-yl	metyl	H
ch2	pyridín-2-yl	metyl	metyl

32075/B

246

X	Ar	Ró	Ra
0	pyridín-2-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-3-yl	metyl	H
0	pyridín-3-yl	metyl	H
ch2	pyridín-3-yl	metyl	metyl
0	pyridín-3-yl	metyl	metyl
ch2	pyridín-4-yl	metyl	H
0	pyridín-4-yl	metyl	H
ch2	pyridín-4-yl	metyl	metyl
0	pyridín-4-yl	metyl	metyl
ch2	2-tienyl	metyl	H
0	2-tienyl	metyl	H
ch2	2-tienyl	metyl	metyl
0	2-tienyl	metyl	metyl
ch2	3-tienyl	metyl	H
0	3-tienyl	metyl	H
ch2	3-tienyl	metyl	metyl
0	3-tienyl	metyl	metyl
ch2	tiazol-2-yl	metyl	H
0	tiazol-2-yl	metyl	H
ch2	tiazol-2-yl	metyl	metyl
0	tiazol-2-yl	metyl	metyl
ch2	oxazol-2-yl	metyl	H
0	oxazol-2-yl	metyl	H
ch2	oxazol-2-yl	metyl	metyl
0	oxazol-2-yl	metyl	metyl

32075/B

247

Tabuľka XII

X	Y	Ra
ch2	H	H
0	H	H
ch2	H	metyl
0	H	metyl
ch2	4-CI	metyl
o	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
0	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
0	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
0	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
0	2-CI	metyl
ch2	4-F	H
o	4-F	H
ch2	4-F	metyl

32075/B

248

X	Y	RB
0	4-F	metyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
0	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
0	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
0	4-CF3	metyl
ch2	3-CFs	H

32075/B

249

X	Y	Ra
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	metyl
o	3-CF3	metyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
0	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCH3	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
0	4-C(CH3)3	metyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
0	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
o	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
o	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl

32075/B

250

X	Y	Ra
0	3-SO2CH3	metyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
0	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
0	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
0	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
o	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
0	2,6-F2	metyl
ch2	2,5-F2	H

32075/B

251

X	Y	R8
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	metyl
0	2,5-F2	metyl
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
o	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-CI2	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-CI2	metyl
0	3,4-CI2	metyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
0	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
o	4-fenyl	metyl
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
0	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
o	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl

32075/B

252

X	Y	Ra
0	3-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H
0	4-(4-chlórfenyl)	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H
ch2	4-(2-tienyl)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
ch2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tienyl)	H
ch2	3-(3-tier>yl)	metyl
0	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
0	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
o	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H

32075/B

253

X	Y	R8
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
0	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyrid ίη-3-yl)	H
0	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yi)	metyl
o	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
0	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yI)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
0	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
o	4-(tiazol-2-yl)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl

32075/B

254

X	Y	r“
o	4-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
0	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
0	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	metyl
0	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
o	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
o	4-CONH2	metyl

32075/B

255

Tabuľka XIII

X	Y	R*
ch2	H	metyl
0	H	metyl
ch2	4-CI	H
ch2	4-CI	metyl
0	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
o	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
0	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
0	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
0	2-CI	metyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	metyl
o	4-F	metyl
ch2	3-F	H
0	3-F	H

32075/B

256

X	Y	Rtí
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
0	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
o	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
0	4-CF3	metyl
ch2	3-CF3	H
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	metyl
0	3-CF3	metyl

32075/B

257

X	Y	Rä
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
0	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCH3	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
0	4-C(CH3)3	metyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
o	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
o	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
0	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl
0	3-SO2CH3	metyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H

32075/B

258

X	Y	R“
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
0	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
0	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
0	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
0	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
0	2,6-Fz	metyl
ch2	2,5-F2	H
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	metyl
0	2,5-F2	metyl

32075/B

259

X	Y	R8
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
0	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-Cb	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-Cb	metyl
0	3,4-Cb	metyl
ch2	3-fenyl	H
o	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
o	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
0	4-fenyl	metyl
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
0	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
0	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl
0	3-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H
0	4-(4-chlórfenyl)	H

32075/B

260

X	Y	Ra
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H
ch2	4-(2-tienyl)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
ch2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tienyl)	H
ch2	3-(3-tienyl)	metyl
0	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
0	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
0	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl

32075/B

261

X	Y	Ra
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
0	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-3-yl)	H
0	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yl)	metyl
0	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
0	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
0	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
0	4-(tiazol-2-yl)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl
o	4-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H

32075/B

262

X	Y	Ra
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
0	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazo!-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
0	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	metyl
o	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
0	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
0	4-CONH2	metyl

32075/B

I

263

X	Y	Ra
ch2	H	H
o	H	H
ch2	H	metyl
o	H	metyl
ch2	4-CI	H
o	4-CI	H
ch2	4-CI	metyl
o	4-CI	metyl
ch2	3-CI	H
o	3-CI	H
ch2	3-CI	metyl
0	3-CI	metyl
ch2	2-CI	H
0	2-CI	H
ch2	2-CI	metyl
0	2-CI	metyl
ch2	4-F	H
0	4-F	H
ch2	4-F	metyl

32075/B

264

X	Y	Ra
0	4-F	metyl
ch2	3-F	H
o	3-F	H
ch2	3-F	metyl
0	3-F	metyl
ch2	2-F	H
0	2-F	H
ch2	2-F	metyl
0	2-F	metyl
ch2	3-Br	H
0	3-Br	H
ch2	3-Br	metyl
0	3-Br	metyl
ch2	4-Br	H
0	4-Br	H
ch2	4-Br	metyl
0	4-Br	metyl
ch2	4-CH3	H
0	4-CH3	H
ch2	4-CH3	metyl
0	4-CH3	metyl
ch2	3-CH3	H
0	3-CH3	H
ch2	3-CH3	metyl
0	3-CH3	metyl
ch2	4-CF3	H
0	4-CF3	H
ch2	4-CF3	metyl
0	4-CF3	metyl
ch2	3-CF3	H

32075/B

265

X	Y	R8
0	3-CF3	H
ch2	3-CF3	metyl
0	3-CF3	metyl
ch2	4-OCH3	H
0	4-OCH3	H
ch2	4-OCH3	metyl
o	4-OCH3	metyl
ch2	3-OCH3	H
0	3-OCH3	H
ch2	3-OCH3	metyl
0	3-OCH3	metyl
ch2	4-C(CH3)3	H
0	4-C(CH3)3	H
ch2	4-C(CH3)3	metyl
0	4-C(CH3)3	metyl
ch2	4-CN	H
0	4-CN	H
ch2	4-CN	metyl
0	4-CN	metyl
ch2	3-CN	H
0	3-CN	H
ch2	3-CN	metyl
0	3-CN	metyl
ch2	4-SO2CH3	H
0	4-SO2CH3	H
ch2	4-SO2CH3	metyl
0	4-SO2CH3	metyl
ch2	3-SO2CH3	H
o	3-SO2CH3	H
ch2	3-SO2CH3	metyl

32075/B

266

X	Y	Rb
0	3-SO2CH3	metyl
ch2	3-fenoxy	H
0	3-fenoxy	H
ch2	3-fenoxy	metyl
0	3-fenoxy	metyl
ch2	4-fenoxy	H
o	4-fenoxy	H
ch2	4-fenoxy	metyl
0	4-fenoxy	metyl
ch2	2,4-F2	H
0	2,4-F2	H
ch2	2,4-F2	metyl
0	2,4-F2	metyl
ch2	3,4-F2	H
0	3,4-F2	H
ch2	3,4-F2	metyl
0	3,4-F2	metyl
ch2	3,5-F2	H
0	3,5-F2	H
ch2	3,5-F2	metyl
0	3,5-F2	metyl
ch2	2,3-F2	H
0	2,3-F2	H
ch2	2,3-F2	metyl
0	2,3-F2	metyl
ch2	2,6-F2	H
0	2,6-F2	H
ch2	2,6-F2	metyl
o	2,6-F2	metyl
ch2	2,5-F2	H

32075/B

267

X	Y	Rb
0	2,5-F2	H
ch2	2,5-F2	metyl
o	2,5-F2	metyl
ch2	2-F-3-CI	H
0	2-F-3-CI	H
ch2	2-F-3-CI	metyl
0	2-F-3-CI	metyl
ch2	3,4-CI2	H
0	3,4-CI2	H
ch2	3,4-CI2	metyl
0	3,4-CI2	metyl
ch2	3-fenyl	H
0	3-fenyl	H
ch2	3-fenyl	metyl
0	3-fenyl	metyl
ch2	4-fenyl	H
0	4-fenyl	H
ch2	4-fenyl	metyl
0	4-fenyl	metyl
ch2	3-(4-fluórfenyl)	H
0	3-(4-fluórfenyl)	H
ch2	3-(4-fluórfenyl)	metyl
0	3-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-fluórfenyl)	H
0	4-(4-fluórfenyl)	H
ch2	4-(4-fluórfenyl)	metyl
0	4-(4-fluórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-chlórfenyl)	H
o	3-(4-chlórfenyl)	H
ch2	3-(4-chlórfenyl)	metyl

32075/B

268

X	Y	Rb
0	3-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	4-(4-chlórfenyl)	H
0	4-(4-chlórfenyl)	H
ch2	4-(4-chlórfenyl)	metyl
0	4-(4-chlórfenyl)	metyl
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	H
0	3-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	3-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	H
0	4-(4-(CF3)fenyl)	H
ch2	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
0	4-(4-(CF3)fenyl)	metyl
ch2	3-(2-tienyl)	H
0	3-(2-tienyl)	H
ch2	3-(2-tienyl)	metyl
0	3-(2-tienyl)	metyl
ch2	4-(2-tienyl)	H
0	4-(2-tienyl)	H
ch2	4-(2-tienyl)	metyl
0	4-(2-tienyl)	metyl
ch2	3-(3-tienyl)	H
0	3-(3-tienyl)	H
ch2	3-(3-tienyl)	metyl
0	3-(3-tienyl)	metyl
ch2	4-(3-tienyl)	H
o	4-(3-tienyl)	H
ch2	4-(3-tienyl)	metyl
0	4-(3-tienyl)	metyl
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	H

32075/B

269

X	Y	Ra
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	3-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	H
ch2	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
0	4-(5-chlór-2-tienyl)	metyl
ch2	4-(pyridín-2-yl)	H
0	4-(pyridín-2-yl)	H
ch2	4-(pyridín-2-yl)	metyl
o	4-(pyridín-2-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-3-yl)	H
0	4-(pyridín-3-yl)	H
ch2	4-(pyridín-3-yl)	metyl
0	4-(pyridín-3-yl)	metyl
ch2	3-(pyridín-4-yl)	H
0	3-(pyridín-4-yl)	H
ch2	3-(pyridín-4-yl)	metyl
0	3-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	4-(pyridín-4-yl)	H
0	4-(pyridín-4-yl)	H
ch2	4-(pyridín-4-yl)	metyl
0	4-(pyridín-4-yl)	metyl
ch2	3-(tiazol-2-yl)	H
0	3-(tiazol-2-yl)	H
ch2	3-(tiazol-2-yl)	metyl
0	3-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(tiazol-2-yl)	H
0	4-(tiazol-2-yl)	H
ch2	4-(tiazol-2-yl)	metyl

32075/B

270

X	Y	Rb
0	4-(tiazol-2-yl)	metyl
ch2	3-(oxazol-2-yl)	H
0	3-(oxazol-2-yl)	H
ch2	3-(oxazol-2-yl)	metyl
0	3-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	4-(oxazol-2-yl)	H
0	4-(oxazol-2-yl)	H
ch2	4-(oxazol-2-yl)	metyl
0	4-(oxazol-2-yl)	metyl
ch2	3-NO2	H
0	3-NO2	H
ch2	3-NO2	metyl
0	3-NO2	metyl
ch2	4-NO2	H
0	4-NO2	H
ch2	4-NO2	metyl
0	4-NO2	metyl
ch2	4-C2H5	H
0	4-C2H5	H
ch2	4-C2H5	metyl
0	4-C2H5	metyl
ch2	4-OC2H5	H
0	4-OC2H5	H
ch2	4-OC2H5	metyl
0	4-OC2H5	metyl
ch2	4-CONH2	H
o	4-CONH2	H
ch2	4-CONH2	metyl
o	4-CONH2	metyl

32075/B

271

Tabuľka XV

X	Y	Ra	Ra
ch2	4-CI	etyl	H
o	4-CI	etyl	H
CH2	4-CI	etyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	H
0	4-CI	metyl	H
ch2	4-CI	metyl	metyl
o	4-CI	metyl	metyl
ch2	H	etyl	H
0	H	etyl	H
ch2	H	etyl	metyl
o	H	etyl	metyl
ch2	H	metyl	H
0	H	metyl	H
ch2	H	metyl	metyl
o	H	metyl	metyl
ch2	4-F	etyl	H
o	4-F	etyl	H

32075/B

272

X	Y	Ra	Ra
ch2	4-F	etyl	metyl
0	4-F	etyl	metyl
ch2	4-F	metyl	H
0	4-F	metyl	H
ch2	4-F	metyl	metyl
0	4-F	metyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	etyl	H
0	4-SO2CH3	etyl	H
ch2	4-SO2CH3	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	etyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	metyl	H
o	4-SO2CH3	metyl	H
ch2	4-SO2CH3	metyl	metyl
0	4-SO2CH3	metyl	metyl

32075/B

273

Tabuľka XVI

X	Y	Rs	Ra
ch2	4-CI	etyl	H
ch2	4-CI	etyl	metyl
0	4-CI	etyl	metyl
ch2	4-F	etyl	H
0	4-F	etyl	H
ch2	4-F	etyl	metyl
o	4-F	etyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	H
0	4-CI	metyl	H
ch2	4-CI	metyl	metyl
0	4-CI	metyl	metyl
ch2	4-F	metyl	H
0	4-F	metyl	H
ch2	4-F	metyl	metyl
o	4-F	metyl	metyl
ch2	H	etyl	H

32075/B

274

X	Y	Ra	Ra
0	H	etyl	H
ch2	H	etyl	metyl
0	H	etyl	metyl
ch2	H	metyl	H
0	H	metyl	H
ch2	H	metyl	metyl
0	H	metyl	metyl

32075/B

275

Tabuľka XVII

X	Y	Ra	Ra
o	H	etyl	H
ch2	H	etyl	H
o	H	etyl	metyl
ch2	H	etyl	metyl
0	H	metyl	H
ch2	H	metyl	H
o	H	metyl	metyl
ch2	H	metyl	metyl
0	3-CI	etyl	H
ch2	3-CI	etyl	H
o	3-CI	etyl	metyl
ch2	3-CI	etyl	metyl
0	3-CI	metyl	H
ch2	3-CI	metyl	H
0	3-CI	metyl	metyl
ch2	3-CI	metyl	metyl
o	4-CI	etyl	H
ch2	4-CI	etyl	H
o	4-CI	etyl	metyl

32075/B

276

X	Y	Ra	Ra
ch2	4-CI	etyl	metyl
0	4-CI	metyl	H
ch2	4-CI	metyl	H
0	4-CI	metyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	metyl
0	4-Br	etyl	H
ch2	4-Br	etyl	H
0	4-Br	etyl	metyl
ch2	4-Br	etyl	metyl
0	4-Br	metyl	H
ch2	4-Br	metyl	H
0	4-Br	metyl	metyl
ch2	4-Br	metyl	metyl
0	3-Br	etyl	H
ch2	3-Br	etyl	H
0	3-Br	etyl	metyl
ch2	3-Br	etyl	metyl
0	3-Br	metyl	H
ch2	3-Br	metyl	H
0	3-Br	metyl	metyl
ch2	3-Br	metyl	metyl
0	4-F	etyl	H
ch2	4-F	etyl	H
0	4-F	etyl	metyl
ch2	4-F	etyl	metyl
0	4-F	metyl	H
ch2	4-F	metyl	H
o	4-F	metyl	metyl
ch2	4-F	metyl	metyl
0	3-F	etyl	H

32075/B

277

X	Y	Rb	R“
ch2	3-F	etyl	H
0	3-F	etyl	metyl
ch2	3-F	etyl	metyl
o	3-F	metyl	H
ch2	3-F	metyl	H
0	3-F	metyl	metyl
ch2	3-F	metyl	metyl
0	2-F	etyl	H
ch2	2-F	etyl	H
0	2-F	etyl	metyl
ch2	2-F	etyl	metyl
0	2-F	metyl	H
ch2	2-F	metyl	H
0	2-F	metyl	metyl
ch2	2-F	metyl	metyl
0	4-OCH3	etyl	H
ch2	4-OCH3	etyl	H
0	4-OCH3	etyl	metyl
ch2	4-OCHs	etyl	metyl
0	3-CF3	etyl	H
ch2	3-CF3	etyl	H
0	3-CF3	etyl	metyl
ch2	3-CF3	etyl	metyl
0	4-CF3	etyl	H
ch2	4-CF3	etyl	H
0	4-CF3	etyl	metyl
ch2	4-CF3	etyl	metyl
o	4-SO2CH3	etyl	H
ch2	4-SO2CH3	etyl	H
0	4-SO2CH3	etyl	metyl

32075/B

278

X	Y	R	R“
ch2	4-SO2CH3	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	metyl	H
CH2	4-SO2CH3	metyl	H
0	4-SO2CH3	metyl	metyl
CH2	4-SO2CH3	metyl	metyl

32075/B

279

Tabuľka XVIII <*«3 ’Ύ>· .NH ³

.R⁵

O- S⁶

X	Y	R8	RĎaRz	Ru
0	H	etyl	metyl	H
ch2	H	etyl	metyl	H
0	H	etyl	metyl	metyl
ch2	H	etyl	metyl	metyl
0	H	metyl	metyl	H
ch2	H	metyl	metyl	H
0	H	metyl	metyl	metyl
ch2	H	metyl	metyl	metyl
0	3-CI	etyl	metyl	H
ch2	3-CI	etyl	metyl	H
0	3-CI	etyl	metyl	metyl
ch2	3-CI	etyl	metyl	metyl
ch2	4-CI	etyl	metyl	H
0	4-CI	etyl	metyl	metyl
ch2	4-CI	etyl	metyl	metyl
o	4-CI	metyl	metyl	H
ch2	4-CI	metyl	metyl	H

32075/B

280

X	Y	Ra	RttaRz	Ra
0	4-CI	metyl	metyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	metyl	metyl
ch2	4-Br	etyl	metyl	H
0	4-Br	etyl	metyl	metyl
ch2	4-Br	etyl	metyl	metyl
0	4-Br	metyl	metyl	H
ch2	4-Br	metyl	metyl	H
0	4-Br	metyl	metyl	metyl
ch2	4-Br	metyl	metyl	metyl
0	3-Br	etyl	metyl	H
ch2	3-Br	etyl	metyl	H
0	3-Br	etyl	metyl	metyl
ch2	3-Br	etyl	metyl	metyl
0	4-F	etyl	metyl	H
ch2	4-F	etyl	metyl	H
0	4-F	etyl	metyl	metyl
ch2	4-F	etyl	metyl	metyl
0	4-F	metyl	metyl	H
ch2	4-F	metyl	metyl	H
0	4-F	metyl	metyl	metyl
ch2	4-F	metyl	metyl	metyl
0	3-F	etyl	metyl	H
ch2	3-F	etyl	metyl	H
0	3-F	etyl	metyl	metyl
ch2	3-F	etyl	metyl	metyl
0	3-F	metyl	metyl	H
ch2	3-F	metyl	metyl	H
0	3-F	metyl	metyl	metyl
ch2	3-F	metyl	metyl	metyl
0	2-F	etyl	metyl	H

32075/B

281

X	Y	R°	RbaRz	R“
ch2	2-F	etyl	metyl	H
0	2-F	etyl	metyl	metyl
CH2	2-F	etyl	metyl	metyl
0	2-F	metyl	metyl	H
ch2	2-F	metyl	metyl	H
0	2-F	metyl	metyl	metyl
ch2	2-F	metyl	metyl	metyl
0	4-OCH3	etyl	metyl	H
ch2	4-OCH3	etyl	metyl	H
0	4-OCH3	etyl	metyl	metyl
ch2	4-OCH3	etyl	metyl	metyl
o	3-CF3	etyl	metyl	H
ch2	3-CFs	etyl	metyl	H
0	3-CF3	etyl	metyl	metyl
ch2	3-CF3	etyl	metyl	metyl
0	4-CF3	etyl	metyl	H
ch2	4-CFs	etyl	metyl	H
0	4-CF3	etyl	metyl	metyl
ch2	4-CFs	etyl	metyl	metyl
0	H	etyl	etyl	H
ch2	H	etyl	etyl	H
0	H	etyl	etyl	metyl
ch2	H	etyl	etyl	metyl
0	H	metyl	etyl	H
ch2	H	metyl	etyl	H
0	H	metyl	etyl	metyl
ch2	H	metyl	etyl	metyl
0	3-CI	etyl	etyl	H
ch2	3-CI	etyl	etyl	H
0	3-CI	etyl	etyl	metyl

32075/B

282

X	Y	Ra	RĎaRŕ	Ra
ch2	3-CI	etyl	etyl	metyl
ch2	4-CI	etyl	etyl	H
0	4-CI	etyl	etyl	metyl
ch2	4-CI	etyl	etyl	metyl
0	4-CI	metyl	etyl	H
ch2	4-CI	metyl	etyl	H
0	4-CI	metyl	etyl	metyl
ch2	4-CI	metyl	etyl	metyl
0	4-Br	etyl	etyl	H
ch2	4-Br	etyl	etyl	H
0	4-Br	etyl	etyl	metyl
ch2	4-Br	etyl	etyl	metyl
0	4-Br	metyl	etyl	H
ch2	4-Br	metyl	etyl	H
0	4-Br	metyl	etyl	metyl
ch2	4-Br	metyl	etyl	metyl
0	4-F	etyl	etyl	H
ch2	4-F	etyl	etyl	H
0	4-F	etyl	etyl	metyl
ch2	4-F	etyl	etyl	metyl
0	4-F	metyl	etyl	H
ch2	4-F	metyl	etyl	H
0	4-F	metyl	etyl	metyl
ch2	4-F	metyl	etyl	metyl
0	3-F	etyl	etyl	H
ch2	3-F	etyl	etyl	H
o	3-F	etyl	etyl	metyl
ch2	3-F	etyl	etyl	metyl
0	3-F	metyl	etyl	H
ch2	3-F	metyl	etyl	H

32075/B

283

X	Y	Ra	Rb a Rz	Ra
0	3-F	metyl	etyl	metyl
ch2	3-F	metyl	etyl	metyl
0	2-F	etyl	etyl	H
ch2	2-F	etyl	etyl	H
0	2-F	etyl	etyl	metyl
ch2	2-F	etyl	etyl	metyl
o	2-F	metyl	etyl	H
ch2	2-F	metyl	etyl	H
0	2-F	metyl	etyl	metyl
ch2	2-F	metyl	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	etyl	etyl	H
ch2	4-SO2CH3	etyl	etyl	H
0	4-SO2CH3	etyl	etyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	etyl	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	metyl	etyl	H
ch2	4-SO2CH3	metyl	etyl	H
0	4-SO2CH3	metyl	etyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	metyl	etyl	metyl
0	4-SO2CH3	etyl	metyl	H
ch2	4-SO2CH3	etyl	metyl	H
0	4-SO2CH3	etyl	metyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	etyl	metyl	metyl
0	4-SO2CH3	metyl	metyl	H
ch2	4-SO2CH3	metyl	metyl	H
0	4-SO2CH3	metyl	metyl	metyl
ch2	4-SO2CH3	metyl	metyl	metyl

32075/B

284

Tabuľka XIX

Y	Rs	Rb, Rz	R°
H	etyl	tetrametylén	H
H	metyl	tetrametylén	H
H	etyl	tetrametylén	metyl
H	metyl	tetrametylén	metyl
H	etyl	pentametylén	H
H	metyl	pentametylén	H
H	etyl	pentametylén	metyl
H	metyl	pentametylén	metyl
Cl	etyl	tetrametylén	H
Cl	metyl	tetrametylén	H
Cl	etyl	tetrametylén	metyl
Cl	metyl	tetrametylén	metyl
Cl	etyl	pentametylén	H
Cl	metyl	pentametylén	H
Cl	etyl	pentametylén	metyl
Cl	metyl	pentametylén	metyl
F	etyl	tetrametylén	H
F	metyl	tetrametylén	H
F	etyl	tetrametylén	metyl

32075/B

285

Y	Rs	ŕVr7	Rä
F	metyl	tetrametylén	metyl
F	etyl	pentametylén	H
F	metyl	pentametylén	H
F	etyl	pentametylén	metyl
F	metyl	pentametylén	metyl
4-SO2CH3	etyl	tetrametylén	H
4-SO2CH3	metyl	tetrametylén	H
4-SO2CH3	etyl	tetrametylén	metyl
4-SO2CH3	metyl	tetrametylén	metyl
4-SO2CH3	etyl	pentametylén	H
4-SO2CH3	metyl	pentametylén	H
4-SO2CH3	etyl	pentametylén	metyl
4-SO2CH3	metyl	pentametylén	metyl

Test sekrécie rastového hormónu (GH) v kultúre buniek hypofýzy

Na každý test sa použilo pätnásť 250 g samcov krýs Spraque - Dawley. Zvieratá sa usmrtili odseknutím hlavy a predné laloky hypofýzy sa odobrali a vložili do ľadovo studeného kultivačného média. Hypofýzy sa rozdelili na malé časti a enzymaticky natrávili použitím trypsínu (Difco) kvôli oslabeniu spojovacieho tkaniva. Bunky hypofýzy sa dispergovali mechanickým miešaním, zhromaždili a potom naočkovali do 96-jamkových doštičiek (50 000 buniek/jamka). Po 5 dňoch kultivácie bunky vytvorili monovrstvu (70 - 80 % pokrytie). Bunky sa potom premývali médiom (bez fenolovej červenej) a inkubovali počas 90 minút pri teplote 37 °C. Potom sa bunky povzbudzovali k sekrécii rastového hormónu pridaním sekretagogov rastového hormónu do média. Po 45 minútach pri teplote okolia sa médium odobralo, filtrovalo a uchovávalo zmrazené až do vykonania rádioimunologických testov na zisťovanie krysieho rastového hormónu. Dávky sekretagogu do média sa

32075/B

286 pridávali trojmo. Zlúčeniny opísané v predloženej prihláške vynálezu sú účinné vo vyššie opísanom teste. Zlúčeniny vyvolávajú stimuláciu sekrécie rastového hormónu, ktorá vedie k aspoň 20 % nárastu bazálnej hladiny rastového hormónu s EC50 < 500 nM. Výhodné zlúčeniny spôsobujú 50 % nárast s EC50 < 50 nM a výhodnejšie zlúčeniny spôsobujú 50 % nárast s EC₅₀ < 10 nM. Ako EC50, tak i veľkosť účinku sa vypočítali 4-parametrovou logistickou rovnicou. Hodnoty sa zhromaždili a reprezentovali vo forme stredná hodnota ± štandardná odchýlka, pokiaľ to bolo možné.

Claims (43)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Všeobecný vzorec I v ktorom:

R1 je NHR10 alebo Ci-C₈alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C₆alkyl, CrCealkyKOH), CrCealkylidenyKOHJR11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CrC₆alkyl, C₂-C6alkenyl, CrCealkyKOjCrCealkyl, C(O)O-C_rC₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a C-j-Cealkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, Ci-C₆alkylaryl, Ci-C6alkyl(O)-Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (C-i-CealkyljCsC₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (CvCealkyQindolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

32075/B

288

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₈alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

W je -CH2C6H4- alebo -(CH2)m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený:

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-Cgalkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C-i-Cealkyl, C2-C₆alkenyl, C2-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -Naryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), O-aryl-aryl(K1)(K2), -Naryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo skupina -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, CrCealkylaryl, Ci-C₆alkyl(O)-Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (CrCealkyljCs-Cecykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C₈alkyl)indolyl; a

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -O-Ci-C₈alkyl a Ci-C₆alkylaryl;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

32075/B

289

3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde Q je SO₂.

4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R3 je alebo

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R1 je

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R6 a R7 vytvárajú karbocyklický kruh.

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R6 a R7 sú každý C1-C3 alkyl.

32075/B

290

8. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R6 a R7 sú každý navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CrCealkyi a C2-C₆alkenyl.

9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde W je (CH₂)_m a R2 je atóm vodíka.

10. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde R4 je atóm vodíka.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R5 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný tienyl, naftyl, O-fenyl alebo fenyl; kde substituenty sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho CpCealkyl, -Ci-C₆alkoxy, halogén(Ci-C₆alkyl), halogén(Ci-C₆alkoxy), O-aryl, CONH₂, CONH(Ci-C₆alkyl), NHCO(Ci-C₆alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆alkyl), NHSO₂(C₁-C_salkyl), COOH, COOjCrCgalkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(CiC₆alkyl) a kyano.

13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde R8 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde W je (CH₂)_m a m je 1 alebo 2.

32075/B

291

15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, kde R9 je karbocyklický aryl.

16. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde Q je -C(O)-.

17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde R3 je alebo

18. Zlúčenina podľa nároku 16 alebo 17, kde R1 je nh₂

19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, kde R6 a R7 vytvárajú karbocyklický kruh.

20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, kde R6 a R7 sú každý Ci-C₃alkyl.

32075/B

292

21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 18, kde R6 a R7 sú každý navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CiCealkyl a C2-C₆alkenyl.

22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 21, kde W je (CH₂)_m a R2 je atóm vodíka.

23. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, kde R4 je atóm vodíka.

24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 23, kde R5 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

25. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 24, kde R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný tienyl, naftyl, O-fenyl a fenyl; kde substituenty sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, -Ci-C₆alkoxy, halogén(Ci-C₆alkyl), halogén(Ci-C₆alkoxy), O-aryl, CONH₂, CONH(Ci-C₆alkyl), NHCO(Ci-C₆alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆alkyl), NHSO₂(C₁-C₆alkyl), COOH, COO(Ci-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(CiCealkyl) a kyano.

26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 25, kde R8 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 26, kde W je (CH₂)_m a m je 1 alebo 2.

32075/B

293

28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 27, kde R9 je karbocyklický aryl.

29. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 28 na použitie na výrobu liečiva.

30. Farmaceutický prípravok obsahujúci jednu alebo viacero zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 28 spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.

31. Farmaceutický prípravok podľa nároku 30 obsahujúci jednu alebo viacero zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 28 a jednu alebo viacero zlúčenín s účinkom sekretagogu rastového hormónu a/alebo činidlo proti resorpcii kosti.

32. Spôsob použitia zlúčeniny podľa nároku 1 na liečenie fyziologického stavu, ktorý sa môže ovplyvniť nárastom hladiny endogénneho rastového hormónu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie živočíchovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.

33. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:

32075/B

294

Všeobecný vzorec I v ktorom:

R1 je NHR10 alebo C_rC₆alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C₆alkyl, Cľ C6alkyl(OH), Ci-C6alkylidenyl(OH)R11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho C-i-Cealkyl, C₂-C₆alkenyl, C_r CealkyKOJCrCealkyl, C(O)O-Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, Cr C₆alkylaryl, Ci-C₆alkyl(O)-Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl)C₃Cscykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C6alkyl)indolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C-i-Cealkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

W je -CH₂C₆H₄- alebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

32075/B

295

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyí, aryl a C-i-Cealkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C6alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, pripadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -Naryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), O-aryl-aryl(K1)(K2), -Naryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-CrCgalkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX':

so zlúčeninou všeobecného vzorca Xľ:

OH XT.

32075/B

296

34. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:

Všeobecný vzorec I v ktorom:

R1 je NHR10 alebo Ci-C₆alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, Ci-C₆alkyl, C-iC6alkyl(OH), CrCealkylidenyKOHJR11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho CvCealkyl, C₂-C₆alkenyl, C_r C₆alkyl(O)Ci-C₆alkyl, C(O)O-Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C6alkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, Cr C₆alkylaryl, Ci-CealkyKOjCj-Cealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl)C₃Cscykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C6alkyl)indolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl, Ci-Cealkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C-i-Cealkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

32075/B

297

W je -CH2C6H4- alebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C-i-Cealkyl, C₂-Cealkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-Cealkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny C^Cealkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-Cscykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -Naryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), -O-aryl-aryl(K1)(K2), -Naryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo skupina -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

vyznačujúci sa tým, že zahrňuje odstránenie ochrannej skupiny zo všeobecného vzorca la':

Všeobecný vzorec la' kde PG je ochranná skupina amínovej skupiny.

32075/B

298

35. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:

R19

Všeobecný vzorec III alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde:

R13 je 3-fenylpropyl, fenylmetoxymetyl, 3-indolylmetyl alebo cyklohexylmetyl;

R15 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo n-propyl;

R16 a R17 sú oba metyl alebo etyl, alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh;

R18 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, metyl alebo etyl;

R19 je tienyl, naftyl, tiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, O-fenyl alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, CONH₂, CONH(Ci-C₆alkyl), NHCO(Ci-C₆alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH (CrCealkyl), NHSO₂(C₁-C₆alkyl), COOH, COO (Ci-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(C₁Cealkyl) a kyano; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-.

36. Zlúčenina podľa nároku 35, kde Q je -S(O)₂.

32075/B

299

37. Zlúčenina podľa nároku 35, kde Q je -C(O)-.

38. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 35 až 37, kde R16 a R17 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh.

39. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 35 až 37, kde R16 a R17 sú oba metyl alebo etyl.

40. Zlúčenina podľa nároku 1 opísaná v ktoromkoľvek z predchádzajúcich príkladov.

41. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru, zahrňujúceho nasledujúce zlúčeniny:

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Nmetylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

32075/B

300

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-terc-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Npropylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4 chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-metylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropionová kyselina, N etyl-N-(1 -metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(3-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-yimetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-yimetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-1-metyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(1-etyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

32075/B

301

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(3-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N (2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amíd,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N (3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1 -[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-l Η-1γ⁶izotiazol-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina (3,3-dimetyl-1,1 dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-l H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4 ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina [5-(4-chlórfenyl) 3,3-dimetyl-1,1 -dioxo-2,3-dihydro-l H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina (2,2-dioxo-3 fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylamid,

32075/B

302

2-amino-N-{2-benzyloxy-1 -{[3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2X⁶-tia-1 azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl}etyl)'2-metylpropiónamid a

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

42. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je 2-(R)-2-(2amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(1 metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

43. Zlúčenina podľa nároku 42, kde uvedená farmaceutický prijateľná soľ je hydrochloridová soľ.

32075/B

303

Upravená strana

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Všeobecný vzorec I v ktorom:

R1 je NHR10 alebo C_rC₆alkylNHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CrCealkyl, C6alkyl(OH), Ci-C6alkylidenyl(OH)R11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, C2-C₆alkenyl, C₁ C6alkyl(O)Ci-C6alkyl, C(O)O-CrC₆alkyl, aryl a Ci-Côalkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrCealkyl aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, C! Cealkylaryl, CrCealkyl(O)-CrCealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C6alkyl)C₃ C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C6alkyl)indolyl;

32075/B

304

R4 je atóm vodíka, skupiny CrCealkyl, aryl, C-i-C₆alkylaryl, C₂-Cealkenyl;

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₈alkyl, aryl a Ci-C₈alkylaryl;

W je -CH₂C₆H4- alebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, aryl a Ci-Cealkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C6alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), O-aryl-aryl(K1)(K2), N-aryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-Ci-C₆alkyl a CrCealkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo skupina -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho aryl, Ci-C₆alkylaryl, Ci-C₆alkyl(O)-Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (Ci-C₆alkyl)C₃-C₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C₆alkyl)indolyl; a

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -Ο-CrCealkyl a CrCealkylaryl;

32075/B

305 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde Q je SO₂.

4. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde Q je -C(O)-.

5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R3 je

6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je

1¾

7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R6 a R7 vytvárajú karbocyklický kruh.

8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R6 a R7 sú každý C1-C3 alkyl.

32075/B

306

9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R6 a R7 sú každý navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka,

Ci-Cealkyl a C2-C6alkenyl.

10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde W je (CH₂)_m a R2 je atóm vodíka.

11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde R4 je atóm vodíka.

12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde R5 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný tienyl, naftyl, O-fenyl a fenyl; kde substituenty sú každý nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, -Ci-C₆alkoxy, halogén(Ci-C₆alkyl), halogén(Ci-C₆alkoxy), O-aryl, CONHs, CONH(Ci-C₆alkyl), NHCOÍCrCealkyl), SO₂NH₂, SOzNHÍCrCealkyl), NHSO₂(C₁-C₆alkyl), COOH, COO(Ci-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(Ci-C6alkyl) a kyano.

14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R8 je atóm vodíka, metyl alebo etyl.

15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, kde W je (CH₂)_m a m je 1 alebo 2.

32075/B

307

16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, kde R9 je karbocyklický aryl.

17. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca:

Všeobecný vzorec III alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde:

R13 je 3-fenylpropyl, fenylmetoxymetyl, 3-indolylmetyl alebo cyklohexylmetyl;

R15 je atóm vodíka, metyl, etyl alebo n-propyl;

R16 a R17 sú oba metyl alebo etyl alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh;

R18 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, metyl alebo etyl;

R19 je tienyl, naftyl, tiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, O-fenyl alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru, zahrňujúceho CrCgalkyl, CrCealkoxy, CONH_2l CONH(Ci-C₆alkyl), NHCO(CrC₆alkyl), SO₂NH₂, SO₂NH(C₁-C₆alkyl), NHSO₂(Ci-C₆alkyl), COOH, COO(C₁-C₆alkyl), hydroxy, nitro, halogén, SO₂(CiCealkyl) a kyano; a

32075/B

308

Q je -S(O)₂- alebo -C(0)-.

18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde Q je -S(O)₂.

19. Zlúčenina podľa nároku 17, kde Q je -C(O)-.

20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, kde R16 a R17 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh.

21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, kde R16 a R17 sú oba metyl alebo etyl.

22. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo súboru, zahrňujúceho:

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-1-metyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Nmetylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-(3-indolyl)propiónová kyselina, N(3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

32075/B

309

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-terc-butylfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Npropylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(4 chlórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-metylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropionová kyselina, N etyI-N-(1-metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(3-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-chlórfenyl)-1-metyl-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-1-metyl-2,2-dioxo-3-(4-trifluórmetylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(1-metyl-3-(4-nitrofenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4ylmetyl)amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(4-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(2,2-dioxo-3-(4-metylfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenyimetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(1-etyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

32075/B

310

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(2,2-dioxo-3-(3-fenoxyfenyl)-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-Netylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(3-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N (2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N etyl-N-(3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-etyl-N (3-(4-fluórfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N (3-(2-brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina, N-(3-(2 brómfenyl)-2,2-dioxo-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-N-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[(3,3-dimetyl-1,1-dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-l Η-1γ⁶izotiazol-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina (3,3-dimetyl-1,1 dioxo-5-fenyl-2,3-dihydro-l H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid,

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-[2,2-dioxo-3-fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4 ylmetyl)-etylkarbamoyl]-etyl}-2-metylpropiónamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina [5-(4-chlórfenyl) 3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-l H-1y⁶-izotiazol-4-ylmetyl)-etylamid,

2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-5-fenylpentánová kyselina (2,2-dioxo-3 fenyl-2X⁶-tia-1-azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylamid,

32075/B

311

2-amino-N-{2-benzyloxy-1-{[3-(4-chlórfenyl)-2,2-dioxo-2X⁶-tia-1azaspiro[4.4]non-3-én-4-ylmetyl)-etylkarbamoyl}etyl)-2-metylpropiónamid,

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, Netyl-N-(2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid, a

2-(R)-2-(2-amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N((5-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1 -dioxo-2,3-hydroxyizotiazol-4-ylmetyl)-Netylamid, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

23. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je 2-(R)-2-(2amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-etyl-N-(1metyl-2,2-dioxo-3-fenyl-2-tia-1-azaspiro[4.5]dec-3-én-4-ylmetyl)-amid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

24. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je 2-(R)-2-(2amino-2-metylpropionylamino)-3-fenylmetoxypropiónová kyselina, N-(5-(4chlórfenyl)-3,3-dimetyl-1,1-dioxo-2,3-dihydroizotiazol-4-ylmetyl)-N-etylamid; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

25. Zlúčenina podľa nároku 23 alebo 24, kde uvedená farmaceutický prijateľná soľ je hydrochloridová soľ.

26. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až

25 spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo nosičmi.

32075/B

312

27. Farmaceutický prípravok podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 25 a jeden alebo viacero sekretagogov rastového hormónu a/alebo činidiel proti resorpcii kosti.

28. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:

Všeobecný vzorec I v ktorom

R1 je NHR10 alebo Ci-C₆alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, CrCôalkyl, Ci-C₆alkyl(OH), Ci-C₆alkylidenyl(OH)R11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, Ci-C₆alkyl(O)Ci-C₆alkyl, C(O)O-Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a CrCealkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl, Ci-C₆alkylaryl, CrCealkyKOJ-Ci-Cealkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (CrCealkyljCsC₈cykloalkyl, indolyl, indolinyl, (CrCealkyljindolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, aryl, CrCealkylaryl, C₂-C₈alkenyl;

32075/B

313

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrCgalkyl, aryl a Ci-Cealkylaryl;

W je -CH2C6H4- alebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrC₆alkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrCealkyl, C₂-C6alkenyl, C₂-C6alkínyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, kyano, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný -S-aryl, -aryl-aryl(K1)(K2), -O-aryl-aryl(K1)(K2), -N-aryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-C-i~C₆alkyl a C-i-Cealkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo skupina -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX' so zlúčeninou všeobecného vzorca Xľ

32075/B

314

29. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I

Všeobecný vzorec I v ktorom

R1 je NHR10 alebo OvC^alkyl NHR10;

R10 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrC₆alkyl, Ci-C₆alkyl(OH), Ci-C₆alkylidenyl(OH)R11 a ochrannú skupinu amínovej skupiny;

R11 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho Ci-Cealkyl, C₂-C6alkenyl, CrC₆alkyl(O)Ci-C₆alkyl, C(O)O-Ci-C₆alkyl, aryl a CrC₆alkylaryl;

R2 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-Cealkyl, aryl a Ci-C₆alkylaryl;

R3 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho prípadne substituovaný aryl,

32075/B

315

Ci-C₆alkylaryl, Ci-C₆alkyl(O)-Ci-C₆alkylaryl, C₃-C₈cykloalkyl, (CrC₆alkyl)C₃Cgcykloalkyl, indolyl, indolinyl, (Ci-C6alkyl)indolyl;

R4 je atóm vodíka, skupiny Ci-C₈alkyl, aryl, Ci-C₆alkylaryl, C₂-C₆alkenyl;

R5 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrCgalkyl, aryl a Ci-C₈alkylaryl;

W je -CH₂C6H₄- alebo -(CH₂)_m, kde m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 4;

R6 a R7 sú navzájom nezávisle zvolené zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl alebo R6 a R7 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu vytvárať karbocyklický kruh s až 8 atómami, ktorý je prípadne čiastočne nenasýtený;

R8 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny CrCealkyl, aryl a Ci-Cealkylaryl;

R9 je zvolený zo súboru, zahrňujúceho atóm vodíka, skupiny Ci-C₆alkyl, C₂-C₆alkenyl, C₂-C₆alkinyl, C₃-C₈cykloalkyl, C₃-C₈cykloalkenyl, prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný -O-aryl, prípadne substituovaný -N-aryl, prípadne substituovaný -S-aryt, -aryl-aryl(K1)(K2), -O-aryl-aryl(K1)(K2), -N-aryl-aryl(K1)(K2), -S-aryl-aryl(K1)(K2), -O-Ci-C₈alkyl a Ci-C₆alkylaryl, kde K1 je atóm halogénu alebo skupina -CF₃ a K2 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupina -CF₃; a

Q je -S(O)₂- alebo -C(O)-;

vyznačujúci sa tým, že zahrňuje odstránenie ochrannej skupiny zo všeobecného vzorca la'

Všeobecný vzorec la'

32075/B

316 kde PG je ochranná skupina amínovej skupiny.

30. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 25 na použitie ako liečivo.

31. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 25 na výrobu liečiva na liečenie patologických stavov, ktoré môžu byť ovplyvnené nárastom hladiny endogénneho rastového hormónu.