JPH02152949A - エイズの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）でコートさ
れるプロテアーゼについて阻害する化合物又はその薬学
上許容される塩に関するが、これらはＨＩＶ感染の予防
、ＨＩＶ感染の治療及び生じる後天性免疫不全症候群（
エイズ）の治療に際して価値がある。本発明は、本化合
物を含む医薬組成物並びにエイズ治療用の本化合物及び
他の薬剤の使用方法にも関する。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウィ
ルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；
エイズ）並びに中枢及び末梢神経系の退行を含めた複合
的疾患の病原体である。このウィルスは過去ＬＡＹ、Ｈ
ＴＬＶ−１［［又はＡＲ■として知られていた。レトロ
ウィルス複製の一般的特徴はウィルスでコードされたプ
ロテアーゼによるポリタンパク賞前駆体の大規模な翻訳
後プロセッシングであって、ウィルスアセンブリー及び
機能にとって必要な成熟ウィルスタンパク質を生成する
。このプロセッシングの遮断で、通常の感染ウィルスの
産生を妨げることができる。例えばクロフォード、Ｓら
、ジャーナル・オプ・パイロロジー、第５３巻、第８９
９頁、１９８５年（Ｃｒａｗｆｏｒｄ、　Ｓ、　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ。

５３．８９９．１９８５）では、構造タンパク質前駆体
のプロセッシングを妨げるネズミ白血病ウィルスにおけ
るプロテアーゼの遺伝子欠失変異の結果として非感染ウ
ィルス粒子が生じることを立証した。非プロセッシング
処理構造タンパク質も、ヒト患者から単離された非感性
ＨＩＶ株のクローンにおいて観察された。これらの結果
は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害がエイズの治療又はＨＩ
Ｖ感染の予防にとって実現可能な方法を代表することを
示唆している。

）１１Ｖのヌクレオチド配列決定では、１つのオープン
読取り枠中においてｐｏｌ遺伝子の存在を示している〔
ラトナー、しら、ネーチャー、第３１３巻、第２７７頁
、１９８５年（Ｒａｔｎｅｒ、　Ｌ、　ｅｔ　ａｌ、＋
Ｎａｔｕｒｅ、３１３，２７７　（１９８５）））、ア
ミノ酸配列相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、エンド
ヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼについてコードし
ているという証拠を提供している〔トーＨら、ＥＭＢＯ
ジャーナル、第４巻、第１２６７頁、１９８５年（Ｔｏ
ｈ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ−＋　ｆｌｌｌＢＯＪｏｕｒｎａ
ｌ。

４．１２６７　　（１９８５））；パワー、Ｍ、Ｄ。

ら、サイエンス、第２３１巻、第１５６７頁、　１９８
１７年（Ｐｏｗｅｒ＋　Ｍ、　Ｄ、　ｅｔ　ａｌ、＋　
５ｃｉｅｎｃｅ、　２３１　。

１５６７　（１９８６））；パール、Ｌ、Ｈ二（Ｐｅａ
ｒｌ、　Ｌ、　Ｈ，）ら、ネーチャー、第３２９巻。

第３５１頁１９８７年〕。出願人らは、本発明の化合物
がＨｒＶプロテアーゼの阻害剤であることを立証してい
る。

前記で定義されるような式Ｉの化合物が開示される。こ
れらの化合物は、他の抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生
物質又はワクチンと組合せているか否かにかかわらず、
本化合物、薬学上許容される塩、医薬組成物成分のいず
れかとしてＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予
防、Ｉ（ＩＶ感染の治療及びエイズの治療に際し有用で
ある。エイズの治療方法及びＨＩＶ感染の予防もしくは
治療方法も開示されている。

１ａ Ａｒ、ｇ Ｃａ　１　（Ｃｈａ） ｙｓ １ｙ ｌ　ｉ　ｓ ｉｅ ｅａ ｙｓ ｅｔ ｌｅ ｖａ ｒｎ ｈ ｈｅ Ｐｒ。

ａｒ Ｄ又はＬ−アラニン Ｄ又はＬ−アルギニン β−シクロへキシルアラニン Ｄ又はＬ−システィン グリシン Ｄ又はＬ−ヒスチジン Ｌ−イソロイシン Ｄ又はＬ−ロイシン Ｄ又はＬ−リジン Ｄ又はＬ−メチオニン Ｌ−ノルロイシン Ｌ−ノルバリン Ｄ又はＬ−オルニチン フェニル Ｄ又はＬ−フェニルアラニン Ｄ又はＬ−プロリン サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） ａｒ Ｓｔａ ｈｒ ｒｐ ｙｒ ａｌ ＢＯＣ（Ｂｏｃ） ８０Ｍ ＣＢＺ　（Ｃｂｚ） ＮＰ 　ＰＯＣ Ｍｅ Ｄ又はＬ−セリン スタチン；　（３Ｓ、４Ｓ）−４− アミノ−３−ヒドロキシ−６−メ チルへブタン酸 り又はＬ−）レオニン Ｄ又はＬ−）リブトファン Ｄ又はＬ−チロシン Ｌ−バリン 貞」１隻 ｔ−ブチルオキシカルボニル ベンジルオキシメチル ペンジルオキシカルボニル（カル ボベンゾキシ） ２．４−ジニトロフェニル イソプロポキシカルボニル メチルエーテル（メトキシ）；但 しそれがアミノ酸残基略号の直後 であってかつそれがメチルエステ ルを表す場合を除く Ｅｔ ＴＢＤＭＳ−Ｃ１ ＨＢ↑（ＩＩＯＢＴ） Ｍｓ ＤＣＣＩ　（ＤＣＣ） ＰＰＡ （ＢＯＣ）　ｔ。

ＥＡＤ ＣＰＢＡ ＥＡ ＴＦ＾ ＢＯＰ 試薬 拭泉 エトキシ；但しそれがアミノ酸残 基略号の直後であってかつそれが エチルエステルを表す場合を除く ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ ド 蛮ｊゴＬ五 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物 メタンスルホニルオキシ ■金Ｍ ジシクロへキシルカルボジイミド ジフェニルホスホリルアジド ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ジエチルアゾジカルボキシレート ３−クロロフェノキシ安息香酸 トリエチルアミン トリフルオロ酢酸 左１１−しＣ乙人工 ペンゾトリアゾール−１−イルオ キシトリス（ジメチルアミノ）ホ スホニウムへキサフルオロホスフ エート ＢＯＰ−（Ｊ　　　　ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸クロリド Ｏ２０Ｎ、Ｎ’−ジスクシンイミジルオキサレート ■ ＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド 塩酸塩 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩ　Ｖ感染の
予防、ＨＩＶ感染の治療及び生じる後天性免疫不全症候
群（エイズ）の治療に際する式ｒの化合物、その組合せ
又はその薬学上許容される塩の使用に関する０式ｒの化
合物は下記のように定義される： Ａ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ　　　　　　　　　（１）〔上記式
中、 Ａは１）　　Ｒ’−Ｃ−（Ｒ’は ａ）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣ１
−６アルキル ｆ　）　Ｃｌ−４アルキル ｉｉ）ヒドロキシ ｉｉｉ　）カルボキシ ｉｙ）ハロ（ハロはＦ、、Ｃ１，Ｂｒ又は■であるが、
但しカルボニルに隣接する炭 素上にハロは存在しない） ■）アミノ ｖｉ）（、、アルコキシカルボニル ｖｉ）ＣＩ−１アルコキシ ｖｉ）　−ＣＯＮＲ”Ｒ”　（Ｒ”及びＰは同一でも異
なっていてもよ（、水素、Ｃｌ−１１アルキルもしくは
Ｃ１−、アルコキシアルキルであるか、又は互いに直接
結合してピロリ ジニルもしくはピペリジルのような五 −上置へテロ環を形成しているか、又 はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ 原子を介してそれらが結合する窒素と 共にモルホリニル、ピペラジニルもし くはＮ　　Ｃｌ−ｓアルキルピペラジニルのような六員
ヘテロ環を形成している） ｉｘ）　−ＮＲ”Ｒ’ ｘ　）　−Ｎ−Ｐ−Ｒ’　　（Ｒは水素又はＣｌ−４ア
ルキルであり、Ｐは一〇−１−Ｃ−−Ｓ− ＮＨ Ｃｌ−４アルコキシ又はＮＲ”Ｒ’である）ｘ　ｉ）　
Ｃ３−？シクロアルキル又はＣい１．アリール ｘｉｉ）非置換であるか又はＯＲ、ＮＨもしくはＣｌ−
４アルキルで置換された五もしくは六員へテロ環 ｘ　ｉｉｉ　）非置換であるか又は下記の１以上で置換
された炭素原子６〜１０のアリ ヒドロキシ Ｃｌ−１アルコキシ Ｃ１−、アルキル −Ｎ１１．（Ｒは前記と同義である） （ｆ）　　−ＣＯＲ （ｇ）　　−ＣＮＲ。

（ｈ）　　−５ＯＪＲｔ （１１−Ｃ）Ｉ！ＮＲ１ Ｕ） 伽） Ｎ５ＯｔＲ ｘｉｖ）　　−０ＳｉＲ″（Ｒ”）ｚ ｂ）非置換であるか又は下記の１以上で置換された炭素
原子６〜１０のアリール Ｃｌ−４アルキル ｃＩ−ｓアルコキシ ヒドロキシ ノ１　ロ ーＮＲ。

ｖｉ）　　−ＣＯＲ ｖｉ）　　−ＣＮＲｔ ｖｉ）　−３ＯｚＮＲ＊ １ｘ）−Ｃ１，ＮＲ。

Ｘ）　　−ＮＣＲ ｘ　　ｉ　）　　−ＮＳＯＪ Ｃ）下記と同義の五もしくは六員へテロ環である） ２）　Ｒ’−ＳＯ！−（但しＲ１はアリール以外である
）３　）　Ｒ’−Ｎ−ＳＯ，−（Ｒ’はＨもしくはＣ１
−、アルキルであるか、又は直接Ｒ１と互いに結合して
ピロリジニルもしくはピペリジニルのような五−上置へ
テロ環を形成しているか、又はＮ、Ｏ及びＳから選択さ
れるヘテロ原子を介してそれらが結合する窒素と共にモ
ルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−Ｃｌ−ｚアルキ
ルピペラジニルのような六員へテロ環を形成している） ５）　　Ｒ’−３−Ｃ− ６）（Ｒ”）ｑ　　（ｑは１又は２である）である； Ｇは である 〔上記式中 Ｚは０、Ｓ又はＮＨである； Ｒ９は各々独立して １）水素 ３）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣＩ−ａ７）Ｌｔキルテある）
４　）　−ＮＲ。

５　）−Ｃｔ−４アルキレン−ＲＩＩである；上記にお
いて、ｎはＯ〜５であり、Ｒ１１１は各々独立して ａ）水素 ｂ）ヒドロキシ Ｃ）　Ｃｌ−４アルキルであり、 Ｉｌｌはａ）水素 ｂ）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたアリ
ール ｉ）ハロ ｉｉ　）ヒドロキシ １ｉｉ）−ＮＨ□、−ＮＯ□、−ＮＨＲ又は−ＮＲｚ（
ＲはＨ又はＣ８−４アルキルである）ｉｖ）ＣＩ−４ア
ルキル Ｖ）　Ｃｌ−３フルコキシ ｖｉ）　−ＣＯＯＲ ’／ｉ）　−ＣＮＲ。

４）　−ＣｔｌＪＩｈ ｉｘ）　−ＣＨＪＨＣＲ ｘ）　　ＣＮ ｘｌ）ＣＦｓ ｘ　ｉｉ　）　　−ＮＨＣＲ ｘｉｉｉ）アリールＣ＋−ｚアルコキシｘｉｖ）了り−
ル ｘ　ｖ）　　−ＮＲＳＯＪ ｘｖｉ）　　−０Ｐ（０）（ＯＲ，）ｚ（ＲｘはＨ又は
アリールである） ｘｖｉ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された一
〇−Ｃ−Ｃ１−、アルキルｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択さ
れる３以下のヘテロ原子を含むイミダゾリル、チアゾリ
ル、フリル、オキサシリル、ピペリジル、チアジアゾリ
ル、ピペラジニル、ピリジルもしくはピラジニルのよう
な五もしくは六員へテロ環；これらいずれのへテロ環も
非置換であるか又は下記の１以上で置換されている ｉ）ハロ ｉｉ）ヒドロキシ ｔｆｆ　）　−ＮＨｚ、　−ＮＨＲ，−ＮＲｌｉｖ）ｃ
ｌ−４アルキル Ｖ　）　ＣＩ−ｚアルコキシ Ｖｉ）−ＣＯＯＲ ｖｉ）　　−ＣＮＲｚ ｖｉ）−ＣＨＪＲｘ ｉｘ）−ＮＨＣＲ ｘ）−ＣＮ ｘｉ）ＣＦ。

ｘ　ｉｉ　）　　−ＮＩＩＳＯＪ ｘｉｉｉ）　　−０Ｐ（０）（ＯＲｘ）ｔ（ＲｘはＨ又
はアリールである） ｘｉｖ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された一
〇−Ｃ−ＣＩ−４アルキルｄ）非置換であるか又は下記
の１以上で置換されたＣｌ−４アルキル又はＣＩ−＆ア
ルケニル ｉ）ヒドロキシ １ｉ）ＣＩ−ｍアルキル １ｉｉ）−ＮＨ，、−ＮＨＲ，−ＮＲｚＨ ｉｖ）　　−ＮＨＣＩＩ ｖ　）　　−ＮＨ−Ｃ−ＮＨｚ ｖｉ）−ＣＯＯＮ ｖｉ）−ＣＯＲ Ｖ石”）−ＳＲ又は了り−ルチオ ｉｘ）　−５ＯｚＮＨＲ Ｘ）　Ｃｌ−４フルキルスルホニルアミノ又はアリール
スルホニルアミノ ｘ　ｉ　）　　−ＣＯＮＨＲ ｘ　ｉｉ　）　　−ＮＨＣＲ ｘｉｉｉ）　　−０Ｒ ｘｉｖ）アリールＣ１−、アルコキシ ｘｖ）アリール ｅ）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣ３
−、シクロアルキル ｉ）ヒドロキシ ！ｉ）ＣＩ−４アルキル １ｉｉ）　−ＮＨｔｓ　−Ｎ４１Ｒ％　−ＮＨＲｚｉｖ
　）　　−Ｎｌｌ−ＣＩ！ ＮＨ ｖ　）　　−ＮＨ−Ｃ−Ｎｌｌｚ ｖｉ）　　−ＣＯＯＩＩ ｖｉ）−Ｃ−ＯＲ ｖｉｉ　）　　−Ｓ　Ｒ ｉｘ）−ＳＯ２ＮＨｔ Ｘ）アルキルスルホニルアミノ又はアリールスルホニル
アミノ ｘ　ｉ　）　　−ＣＯＮＩＩＲ ｘ　ｉｉ　）　　−ＮＨＣＲ ｒ＞＊和又は不飽和であるシクロペンクン、シクロヘキ
サン、インダン、ノルボルナンもしくはナフタレンのよ
うな五−上置炭素環式又は七−十員ビシクロ炭素環式環
；これらの炭素環式環は非置換であるか又は下記の１以
上で置換されている ｉ）ハロ １ｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ８−４アルキルである） ｉｉｉ）　　−ＣＯＲ ｉｖ）−ＣＮＲ。

Ｖ）−ＣＨＪＲｚ ｖｉ）−ＳＯＪＲｇ又は−５（０）、Ｒ（Ｆは０゜１又
は２である） ｖｉ）　−ＮＲ。

ｖｉｉ）　−ＮＨＣＲ ｉｘ）Ｃ，−、アルキル Ｘ）フェニル ｘｉ）−ＣＦ２ ｘ　ｉｉ　）　　−Ｎ−３Ｏ，Ｒ ｇ）ベンゾフリル、インドリル、アザビシクロＣ７−、
シクロアルキル又はベンゾピペリジニルである； ＲＩ！は−ＯＨ又は−ＮＨＲ”である（Ｒ１３は一■、
−（４１。

ＣＩ−４アルキル又は−ＣＯＯＲである）；■は１）非
置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣ３−、シ
クロアルキル ａ）ＣＩ−４アルキル ｂ）ヒドロキシ ｃ）　　−ＮＲ。

ｄ　）　　−ＣＯＯＲ ｅ　）　　Ｃ０ＮＨＲ ｆ　）　　−ＮＨＳＯｌＲ ｇ）　　−ＮＨＣＲ ｈ）アリール １）ＣＩ−４アルキルで置換されたアリールｊ）へテロ
環 ｈ）　Ｃｒ−ａアルキルで置換されたヘテロ環２）非置
換であるか又は下記の１以上で置換されたフェニル ａ）ヒドロキシ ｂ）　　−０Ｒ ｃ）　　−ＮｔｌＲ” ｄ　）　　−ＣＯＯＲ ｅ　）　　−ＣＮｔｈ ｆ　）　　−ＮＨＣＲ ３）イミダゾリル、チアゾリル、フリル、オキサシリル
、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジルもしくはピラジ
ニルのような五−七員へテロ環；これらいずれのへテロ
環も非置換であるか又は下記の１以上で置換されている １）ハロ ｉｉ）ヒドロキシ １ｉｉ）　　ＮＲｘ １ｖ）Ｃ１，アルキル である； Ｑは である：上記においてＲ９及びＲ１１は前記と同義であ
り、 ＸはＯ，Ｓ又はＮＨであり、Ｗは １）ＯＨ ２）　　ＮＨｚ ３）ＯＲ ４）　　ＮＯＲである〕 Ｂは各々独立して非存在であるか又は Ｊは１）ＹＲ” 〔上記式中、 ＹはＯ又はＮＨである； Ｒ１４はａ）Ｈ ｂ）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたＣｌ
−６アルキル ｉ　）　−ＮＲ。

１ｉ）−ＯＲ ｉｉｉ　）　−ＮＨ５Ｏ，ＣＩ−ａアルキルミＶ）　−
ＮＨ５Ｏ！アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミ
ノアリール）。

ｖ）　−ＣＨｚＯＲ ｖｉ）−ＣＩ−４アルキル ｖｉ）−ＣＯＲ ｖｉ）　　−ＣＮＲ２ ｘ）−ＮＨＣＲ ｏ　　　ｅ ｘ　１ｉｉ）−ＮＲ３＾　（＾　は対イオンである）ｘ
　ｉｖ）　−ＮＲ”Ｒ”　（ＲＩＳ及びＲ−は同一でも
異なっていてもよく、直接互いに結合されたＣＩ−Ｓア
ルキルであって、五−七員へテロ環を形成している） ｘｖ）アリール ｘ　ｖｉ）　−ＣＯＯ ｘｖｉ）　−０Ｐ（０）（ＯＲ，）ｚ　（Ｒ，はＨ又は
アリールである） ｘｖｉｍ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された
　−０−Ｃ−ＣＩ−４アルキル Ｃ）　４Ｃ！ｂｃＩｌｚＯ）ＣＨ：＋又は＝（ＣＨｚＣ
ＨｚＯ）、ｔｌである）２　）　−ＮＣＲ”）ｚ ３　）　−ＮＲＩＳＲＩ＆　（Ｒ１％及びＲ′６ハ前記
と同義テする） 〔上記式中、 Ｙ、Ｒ１４及びｎは前記と同義である；Ｒ１？はａ）水
素 ｂ）非置換であるか又は下記の１以上で置換されたアリ
ール ｉ）ハロ １ｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣｌ−４アルキルである） ｉｉｉ）　　−ＣＯＲ ｉＶ）−ＣＮＲ。

Ｖ）−ＣＩｌ□Ｎ１ｈ ｖｉ）−５Ｏ，ＮＲ２ ｖｉ）　　−ＮＲ。

ｖｉ）　　−ＮＩＩＣＲ ｉｘ）　Ｃｌ−４アルキル Ｘ）フェニル Ｘ　ｉ）　−ＣＦ。

ｘ　ｉｉ）　−Ｎ−５ｏ、Ｒ ｘ　１ｉｉ）−ＣＩ−ａアルキルＮＲ１ｘ　ｉｖ）　−
０Ｐ（０）（ＯＲ，）！　（Ｒ−はＨ又はアリールであ
る） ｘｖ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された　−
〇−Ｃ−Ｃ，４アルキルＣ）非置換であるか又は下記の
１以上で置換されたヘテロ環 ｉ）ハロ １ｉ）−ＯＲ（ＲはＮＳＣ，−、アルキル又はＣ１−４
アルケニルである） ｉｉｉ）　　−ＣＯＲ ｉｖ）−ＣＮＲ１ ｖ）−ＣｌｈＮＲｚ ｖｉ）−ＳＯｚＮＲｚ ｖｉ）−ＮＲ２ Ｖｉ）−ＮＨＣＲ ｉｘ）　ＣＩ−ａアルキル Ｘ）フェニル ｘ　ｉ）　−Ｃｈ ｘ　１ｉ）−Ｎ−５ＯｔＲ ｘｉｉｉ）フェニルＣ３−４アルキル ｘｉｖ）　　−０ＣＲ ｘ　ｖ　）　−ＯＰ　（０）　（ＯＲｊｌ）　！　（Ｒ
＊はＨ又はアリールである） ｘｖｉ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された　
−〇−Ｃ−ＣＩ−４アルキルｄ）飽和又は不飽和である
シクロペンクン、シクロヘキサン、インダン、ノルボル
ナンもしくはナフタレンのような五−上置炭素環式又は
七−士員ビシクロ炭素環式環；炭素環式環は非置換であ
るか又は下記の１以上で置換されている ｉ）ハロ １ｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣｌ−４アルキルである） ｉｉｉ）　　−ＣＯＲ ｉｖ）−ＣＮＲｔ Ｖ）−ＣＨＪＲｚ ｖｉ）−ＳＯ，ＮＲ。

ｖｉ）−ＮＲ。

ｖｉｉ）−ＮＨＣＲ ｉｘ）　Ｃ，、アルキル Ｘ）フェニル ｘ　ｉ）　−ＣＦ。

・ ｘ　１ｉ）−Ｎ−ＳＯ，Ｒ ｘ　ｉｉ）　−０Ｐ（０）（ＯＲｘ）ｚ　（Ｒ，はＨ又
はアリールである） ｘｉｖ）１以上のアミン又は四級アミンで置換された　
−〇−Ｃ−Ｃｔ−ｎアルキルである〕〕 又はその薬学上許容される塩。

本発明の化合物において、Ａ、Ｇ、Ｂ及びＪ成分等は不
斉中心を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物と
して及び個々のジアステレオマーとして存在するが、す
べての異性体が本発明に含まれる。

いずれの変動要素（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ，
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ１，ＲＩＳ　、　Ｒ１１、
９１２Ｈ１４、ＲＩＳ　　、　　Ｒ１＆　　、　　Ｒ１
７、Ａ−、ｎ、　　Ｙ、　　Ｚ等）もいずれかの構造又
は式ｌで２回以上示される場合には、各出現時における
その定義は他のすべての出現時におけるその定義から独
立している。置換基及び／又は変動要素の組合せは、か
かる組合せが安定な化合物となる場合のみ許される。

特記された場合を除き、本明細書で用いられている“ア
ルキル”とは特定数の炭素原子を有する分岐及び直鎖双
方の飽和脂肪族炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチ
ル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）を含めた意
味であり；“アルコキシ”は酸素橋を介して結合された
表示数の炭素原子のアルキル基を表し；　“カルボキシ
”とは−ＣＯＯＨであり：“シクロアルキル”とはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル（ｃｙｈ）及びシクロヘプチルのような飽和環基
を含めた意味であり；“アルケニル”とはエチニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル等のような直鎖もしく
は分岐鎖配置であってかつ鎖中のいずれか安定な箇所に
存在する１以上の不飽和炭素−炭素結合のある炭化水素
鎖を含めた意味である。本明細書で用いられる“ハロ”
とはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し；“
対イオン”は塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩等の各イオンのように小さな一価負荷電種を表わ
すために用いられる。。

本明細書で用いられているように、特記された例外を除
き、“アリール”とはフェニル（Ｐｈ）又はナフチルを
意味する。“炭素環式°とはいずれかの安定な五−上置
炭素環又は七−十員ビシクロ炭素環を意味するが、これ
らはいずれも飽和でも又は一部子飽和であってもよい。

特記された場合を除き、本明細書で用いられるヘテロ環
という用語は、飽和又は不飽和のいずれかであってかつ
炭素原子とＮ、０及びＳからなる群より選択される１〜
３のへテロ原子とからなる安定な五−上置モノもしくは
ビシクロ又は安定な。

七−十員ビシクロへテロ環を表すが、その場合に窒素、
炭素又はイオウ原子は場合により酸化されていてもよく
かつ窒素へテロ原子も場合により四級化されていてもよ
く、更には上記いずれのビシクロ基も含めていずれの上
記へテロ環もベンゼン環と縮合している。ヘテロ環は、
結果的に安定な構造を作出するのであればいずれのへテ
ロ原子又は炭素原子と結合していてもよい、このような
ヘテロ環要素の例としては、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル
、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、ア
ゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリ
ジニル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジ
ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イ
ソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、
インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミ
ダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチ
アゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、テトラヒドロ
フリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシ
ド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが
ある。

本発明の化合物の一態様は、Ｂが各々２つ存在しかつＺ
が０である式Ｉの化合物からなる。この態様において、
ＪはＮＨ，でかつＱは しかつ２がＯである式■の化合物からなる。この態様に
おいて、Ｑは であることが好ましい。

本発明の化合物の第３の態様は、Ｂが存在しない式■の
化合物からなる。この態様において、Ｑは Ｈ Ｈ であることが好ましい。

本発明の化合物の第２の態様は、Ｂが１つ存在であるこ
とが好ましい。

本発明の化合物の第４の態様は、Ｇが Ｒ’ である式■の化合物からなる。

本発明の化合物の第５の１１様は、Ｇがである式Ｉの化
合物からなる。

本発明の化合物の第７の態様は、Ａが　Ｒ’−Ｃ−又は
Ｒ−３Ｏ□−（但し、Ｒ１はＳと結合している場合子り
−ル以外である）であり、Ｇが でありかつＢが存在しないか又は１つ存在する式Ｉの化
合物からなる。

本発明の化合物の第６の態様は、Ｇが であり、Ｂが存在しないか又は１つ存在し、かつＪが であり、Ｂが存在しないか又は１つ存在し、かつＪが である式■の化合物からなる。

本発明の好ましい化合物は下記のような化合物Ａ、Ｂ、
Ｃ，Ｄ又はＥである： Ｎ’−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フ
ェニルアラニルアミド；Ｃ： Ｎ’−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）　
−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フヱ
ニルー２　（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル
−ロイシル−フェニルアラニルアミド； Ｎ’−（２−チエノイル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニ
ルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルアラニル
アミド； Ｄ　： Ｎ’−（３，３−ジメチルブタノイル）−５（Ｓ）−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェ
ニルアラニルアミド；Ｅ： Ｎ’−（３−フェニルプロパノイル）　−５（Ｓ）−ア
ミノー４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェ
ニルアラニルアミド 本発明の他の好ましい化合物としては下記のような化合
物Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＪがある： Ｆ　； ｈ ｔｌ Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（スクシノイル）−５（Ｓ）−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
　−（フェニルメチル）ヘキサノイルイソロイシルアミ
ド； Ｇ　： ｐｈ −アミノー４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（
Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサンアミド；Ｊ　： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（スクシノイル）　−５（Ｓ）　−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フ
ェニルメチル）ヘキサンアミド；Ｈ： ｐｈ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（メタンスルホニル）　−５（Ｓ）Ｎ−（２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−Ｎ’　−
（５−オキソ−２−（Ｓ　）−テトラヒドロフラニルカ
ルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサ
ンアミド；又はそれらの薬学上許容される塩。

他の好ましい化合物としては下記のものがある：Ｎ’−
（２，２−ジメチルプロパノイル）−５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−
（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌｅｕ　−Ｐｈｅ−
アミド； Ｎ’−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニル）−
５（Ｓ）−アミノ−４（ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）　
−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニ
ルアラニルアミド；Ｎ’−（３−フェニルプロパノイル
）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイ
ル−ロイシル−フェニルアラニルアミド； Ｎ′−スクシノイル−５（ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチ
ル）ヘキサノイル−Ｎ−（フェニルメチル）−１１ｅ−
アミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（ｓ）−インダニル）
−Ｎ’　−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタ
ノイル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキ
サンアミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（メタンスルホニル）　−５（Ｓ）−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（
フェニルメチル）ヘキサンアミド：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−Ｎ’−（４−ヒド
ロキシブタノイル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６フエニルー２　（Ｒ）　−（フェニルメチ
ル）ヘキサンアミド； Ｎ′＝（メタンスルホニル）　−５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェ
ニルメチル）ヘキサノイル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）　−Ｖａｌ　−アミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
　−Ｎ’　−［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシ］エトキシカルボニル〕−５（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ベンジル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ルヘキサンアミド：又はそれらの薬学上許容される塩。

式Ｉの化合物の薬学上許容される塩（水もしくは油溶性
又は分散性生成物の形）としてはこれら化合物の慣用的
無毒性塩又は四級アンモニウム塩があるが、これらは例
えば無機又は有機酸又は塩基から形成される。このよう
な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アル
ギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、シ四ノウ
酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンクンプロピ
オン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、シェラ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ビバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩がある。塩
基の塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩
基との塩並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸と
の塩等がある。更に塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及
びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような
低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジプチ
ル及びシアミル硫酸のようなジアルキル硫酸；塩化、臭
化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステア
リルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェ
ネチルのようなハロゲン化アラルキル辱の如き物質で四
級化されていてもよい。

式ｌのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、それらの構成アミ
ノ酸又はその類縁体からペプチド類縁体を製造するため
に周知の操作に従い製造される。

一般に、Ｇ置換基が製造された後、残りの合成は液相又
は固相ペプチド合成いずれかのカップリング方法による
アミド結合形成の原理及びプラクチスに従う、１以上の
保護基の付加及び除去も典型的なブラクチスである。

本発明の阻害剤のＧ成分に関する構造及び略号としては
下記のものがある： Ｉ？Ｑ 例えばエバンス、Ｂ、Ｅ、ら、ジャーナル・オプ・オー
ガニック・ケミストリー、第５０巻、第４６１５頁、１
９８５年（Ｉｌｉｖａｎｓ、　Ｂ、Ｂ、　ｅＬ　ａｌ、
。

Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅ
ａ＋１ｓｔｒｙ、　　　５　０　＊　　　４　６　１　
５（１９８５））又はケンブ、　　Ｄ、　　Ｊ、　（Ｋ
ｅｍｐｆ、　Ｄ。

Ｊ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、第５Ｌ巻、第３９２１頁、１９８６年に従いラクト
ン中間体から製造されるヒドロキシエチレンジペプチド
同配体。下記のような類似ペプチド結合同配体に至る合
成経路も容易に利用可能である： 中間体ＢＯＣ−Ｃａｌ　［ＣＩＩ（ＯＨ）ＣＩｌｇ　］
　Ｖａｔ−ＯＨラクトンは、公開欧州特許出願第１８４
．５５０−Ａ２号においてＰ。

ブエールマイヤー（Ｐ、　Ｂｕｈｌｓａｙｅｒ）らによ
り記載された方法を用いて製造される中間体から得られ
る。同様の特徴があるペプチド結合同配体に至る他の合
成経路は以下で記載されている：ａ、スゼルクら、ペプ
チド、構造及び機能：第８回米国ペプチドシンポジウム
会報（ＡＩ集Ｖ、Ｊ。

ルビー及びり、Ｈ，リッチ）、第５７９−８２真、ピア
ース・ケミカル社、ロックフォード。

イリノイ州（Ｓｚｅｌｋｅ　ｅｔ　ａｌ、、　ｉｎ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、　Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ１！ｉｇｈｔｈ　
／Ｉｗｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍ、　　（
ｅｄ、　　Ｖ、Ｊ、Ｈｒｕｂｙａｎｄ　Ｏ，Ｈ，Ｒｉｃ
ｈ）＋　　ＰＩ）、　　５７９−８２．　　Ｐｉｅｒｃ
ｅＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、＋　　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、
　　Ｉ　Ｌ　）　　；ｂ、Ｄ、Ｔ、パルス（Ｄ、Ｔ、　
Ｐａ１ｓ）ら、欧州特許出願第１７３，４８１−＾２号
； ｃ、Ａ、Ｈ，フレイ　（Ａ、Ｈ，Ｆｒａｙ）ら、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第５１巻。

第４８２８−４８３３頁、１９８６年；及びｄ、Ｍ、ス
ゼルクら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ３４年第３０４４号； 本発明の阻害剤の他のＧ成分に関する構造及び略号とし
ては下記のものがある： ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔはポガーら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー、第２８巻、第１７
７９−１７９０頁、１９８５年（Ｂｏｇｅｒ　ｅｔａｌ
、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２８　。

１７７９−１７９０　（１９８５））で記載された方法
により製造される； 八ＣＨＰＡ ＢＯＣ−３ｔａ−Ｏｆ！ｔはリッチ（Ｒｉｃｈ）ら、ジ
ャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリー、第４３
９゜第３６２４頁、１９７８年で記載された方法に従い
製造される； ＢＯＣ−ＡＨＰＰＡ−ＯＥｔはリッチら、ジャーナル・
オプ・オーガニック・ケミストリー、第２３巻、第２７
−３３頁、１９８０年により記載されているように製造
される； ＢＯＣ−ＡｍＳｔａ（ＣＢＺ）−０Ｈは下記経路で示さ
れているように製造され、ＢＯＣ−ＡｗＡＣＨＰＡ　（
ＣＢＺ）−ＯＲはＢＯＣ−Ｓｔａ−ＯＥｔに代えＢＯＣ
−ＡＣＩＩＰＡ−ＯＥｔを用いて下記経路で示されてい
るように製造される： ＡｍＡＣＨＰＡ 保１３−アミノー３−デオキシ （３Ｓ。

スタチンの合成 ＮＨ。

水径処理 １００χ 脱離 アミンは弱酸抽出によって単離される。

アミン官 能基の保護は下記のとおりである： ＮＨ。

（示されているようにＲは主に３位である）塩基性加水
分解で式■の化合物の合成に組入れるための遊離酸を得
るか、又は一方この物質はジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら
、ペプチド、構造及び機能：第９回米国ペプチドシンポ
ジウム会報〔曙集Ｃ，Ｍ。

デバー（Ｃ，Ｍ、　Ｄｅｂｅｒ）　、Ｖ、　　Ｊ、ルビ
ー及びＫ。

Ｄ、コフブル（Ｋ、Ｄ、　Ｋｏｐｐｌｅ））　、第７５
９−６２Ｌ１９８５年、ピアース・ケミカル社、ロック
フォード、イリノイ州；アロースミスら、ジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケー
ション、第７５５−７頁、１９８６年　（Ａｒｒｏｗｓ
ｓｉｔｈ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　Ｃｏ＋＋ｎｕｎｉｃａｔｉｏｎ＋　　７
　５　５　−　７（１９８６））ｉ及びラダッッ（Ｒａ
ｄｄａｔｚ）ら、公開欧州特許出願第１６１．５８８号
明細書で記載されているように製造されるが、適切な保
護形の例えば：（２−イソブチル）　ＡＣＨＰＡ のような２−置換スタチン成分Ｇを製造するために効率
的な方法は公開欧州特許出願第１５７，４０９号明細書
で記載されている〔他に関係のある参考文献としては、
Ｄ、ペパーら、バイオケミカル・ソはエティ・トランス
アクションズ、第１２巻、第９５６−９５９頁、１９８
４年（Ｄ、　Ｖｅｂｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｔｒａｎｓ
ａｃｔｉｏｎｓ＋　１２＋　　９５６−９５９．１９８
４）及びＨ，スティンら、フエデレーション・プロシー
ディング、第４５巻、第８６９頁、アブストラクト階４
１５１．１９８６年（Ｈ，５ｔｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、Ｐ
ｅｄｅｒａｔｔｏｎ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ。

４５、　８６９．　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｎ１４１５１．
　１９８６）がある〕。

本発明の化合物を形成するために用いられるアミドカッ
プリングは、典型的にはカルボジイミド法によりジシク
ロへキシルカルボジイミド又はＮ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのような試
薬で行われる。アミド又はペプチド結合を形成する他の
方法としては、格別限定されず、酸クロリド、アジド、
混合無水物又は活性エステルによる合成経路がある。典
型的にはペプチド断片と又はそれ以外との液相アミドカ
ップリングが行われるが、但し従来のメリフィールド（
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）技術による固相合成も代わりに
用いることができる。

保護基の選択は、一部が具体的なカップリング条件によ
りしかも一部が反応に要するアミノ酸及びペプチド成分
による０通常用いられるアミノ保護基としては当業界で
周知のもの、例えばベンジルオキシカルボニル（カルボ
ベンゾキシ）、ｐ−メトキシカルボベンゾキシ、ｐ−ニ
トロカルボベンゾキシ、ｔ−ブトキシカルボニル等のよ
うなウレタン保護置換基がある。ＢＯＣ保護基はトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような比較的穏やかな酸又は酢
酸エチル中塩化水素で容易に除去されるという理由に一
部基づき、α−アミノ基を保護するためｔ−ブトキシカ
ルボニル（Ｂ　ＯＣ）を用いることが好ましい、これら
の操作によって、Ａ基が式■の脱保護Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ成
分に加えられる。

Ｔｈｒ及びＳｅｒのＯＨ基はＢｚｌ　（ベンジル）基で
保護され、Ｌｙｓのε−アミノ基はＩ　ＰＯＣ基又は２
−クロロベンジルオキシカルボニル＜２−ＣＩ−ＣＢＺ
）基で保護される得る。ＨＦ処理又は接触還元は、典型
的にはＩ　ＰＯＣ又は２−ＣＪＩ−ＣＢＺの除去のため
に用いられる。

式Ｉの化合物を製造するための１つの経路は以下で示さ
れている。実施例１は、具体的化合物に関する下記経路
（１）の適用について詳細に説明している。

姪ＪＬＬ 里−１−人 ナトリウムエトキシド ＰｈＣ１１，− Ｈ ｐｈｃｎｔ　− −（ＣＨｚ）　１ｃｌｈ 経路■の生成物の例としては、 第１表の下記化合 物がある。

ｈＣＨｔ− Ｃ１１３ ＣＩ＋（Ｃ１ｌｔ）ｓ− −ＣＨ，ＰＨ ＰｈＣＴｏＯＣＨｔ− ＣＨｇＰｈ ｈＣＨｚ− −”　（ｃｕｔ）　ｚＯｃＨｚ （ＣＨｓ）ｚＣＨＣＩＩｔ− −ＣＨｚＣＨ（ＣＨ３）　ｚ ＰｈＣ）１！− ＣＩ。

量 −ＣＨＧＨｚＣＨ＋ （ＣＩ３）　ｚｃｌＩ　− ｃｕｚｐｈ ＰｈＣＨｚ− −（ＣＨｚ）　５Ｐｈ ＰｈＣ１１２− −ＣＨ！５Ｐｈ ＰｈＣ）１．− Ｃ１１゜ ＰｈＣ１１２− −ＧＨｚＧＨｚ Ｂ基は例えば経路■におけるアミドカップリングによっ
てカルボキシル末端に加えられる。

具体 例としては実施例１参照。

用路工 経路■の生成物としては、 第１表で示された置 換基をもつ化合物がある。

五皿ｌ 経路■の生成化合物としては第３表のものがある。

且路工 上記式中、Ａは式■の場合と同義である。実施例２も参
照せよ、経路■の生成化合物としては第４表のものがあ
る。

式■の定義下において他のＪ基と同様、実施例４も参照
せよ、生成化合物としては下記表のものがある。

第一）シし一人 ｈＣＨｚ− ＣＨｚＰｈ ＝ＮＨ−４ＣＨｘ）ｇｃＨ（ＣＨｓ）ｘ】−コリー−表 ベンゾピペリジニルＪ基 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ヒト免
疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）感染の予防又は治療及びエ
イズのような帰結的病状の治療に際して有用である。エ
イズの治療、ＨＩＶ感染感染防又はＨＩＶ感染の治療と
は、格別限定されないが、Ｈｒ　Ｖ感染の様々な状Ｂ：
エイズ、症状的及び非症状的双方のＡＲＣ（エイズ関連
合併症）並びにＨＩＶへの現実的もしくは潜在的接触を
含めて定義される０例えば本発明の化合物は、例えば輸
血、偶発的な針刺又は手゛術中患者血液との接触によ−
ってＨＩＶとの疑わしい過去の接触後においてＨ！Ｖ感
染感染防に有用である。

本発明において、不斉中心のある化合物はラセミ体、ラ
セミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する
が、本化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。

これらの目的のため、本発明の化合物は慣用的な無毒性
の薬学上許容される折体、アジュバント及びビヒクルを
含有した投薬単位処方剤として経゛口、非経口（皮下、
静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術°を蒼む）、
吸入スプレー又は経直腸で投与される。

本発明によれば、ＨＩＶ感染及びエイズの治療方法並び
にそれら治療用の医薬組成物も更に提供される。治療に
おいては、医療担体及び治療有効量の本発明の化合物又
はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物をかかる治
療の必要な患者に投与する。

これらの医薬組成物は、経口投与用懸濁液又は錠剤；経
鼻スプレー；例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液のよ
うな無菌注射用製剤り又は半割の形をとることができる
。

懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は医
薬処方業界で周知の技術に従い製造されるが、バルクを
付与するために微結晶セルロース、懸濁化剤としてアル
ギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチル
セルロース、及び当業界で公知の甘味剤／香味剤を含有
していてもよい、即成性錠剤として、これらの組成物は
微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、ラクトース及び／又は当業界
で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤
、滑沢剤を含有していてもよい。

経鼻エアゾール又は吸入により投与される場合、これら
の組成物は医薬処方業界で周知の技術に従い’ＪＡ遺さ
れ、当業界で公知のベンジルアルコール又は他の適切な
保存剤、生物学的利用率を高める吸収促進Ｍ′、フン化
炭素及び／又は他の可、溶化剤もしくは分散剤を用い塩
水中溶液として製造される。

注射用溶液又は懸濁液は、マンニトール、１゜３−ブタ
ンジオール、水、リンゲル液もしくは等張塩化ナトリウ
ム液のような適切な無毒性の非経口上許容される希釈剤
もしくは溶媒又は合成モノもしくはジグリセリド等の無
菌低刺激性固定油及びオレイン酸等の脂肪酸のような適
切な分散もしくは湿潤及び懸濁化剤を用いて公知技術に
従い処方される。

半割の形で経直腸投与される場合、これらの組成物は常
温で固体だが但し直腸腔内で液化及び／又は溶解して薬
物を放出するカカオ脂、合成グリセリドエステル又はポ
リエチレングリコールのような適切な無刺激賦形剤と薬
物とを混合することにより製造される。

０．０２〜５．０又は１０．０ｇ／日程度の投与レベル
が上記症状の治療又は予防に有用であるが、経日用量の
場合には２〜５倍以上である。例えばＨｔＶ感染は、１
日１〜３回本化合物１０〜５０■／ｋｇ体重の投与によ
って有効に治療される。しかしながら、いずれか特定の
患者の具体的用量レベル及び投薬頻度は一定でなく、用
いられる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性
及び作用時間、年令、体重、−船釣健康度、性別、食事
、投与方式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、具体的
症状の重篤度並びに治療をうけるホストを含めた様々な
ファクターに依存している。

本発明は、Ｉ（ＴＶプロテアーゼ阻害化合物とエイズ治
療に存用な１種以上の薬剤との組合せにも関する。

例えば本発明の化合物は、第６表に示された抗ウィルス
剤、免疫調節剤、抗生物質、ワクチン又はそれらの他の
誘導体と組合せて投与することもできる（出典；マーケ
ットレター（Ｍａｒｋｅｔｌｅｔｔｅｒ）　＋１９８７
年１１月３０日、第２６−２１頁；ジエネテインク・エ
ンジニアリング・ニエーズ（ＧｅｎｅｔｉｃＥｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ）、１９８８年１月、第８巻、
第２３頁〕。

ロ 山−−２り］−乙 現在研究及び開発中の様々なエイズ又はＨＩＶワクチン
のうちいずれも、エイズ及びＨＩＶ起因の類似特徴のあ
る疾患の治療又は予防に際して本発明の化合物又はその
塩もしくは誘導体と併用することができる。

本発明の化合物とエイズ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗
生物質又はワクチンとの組合せ範囲としては上記表中の
リストに格別限定されず、エイズの治療に有用であれば
あらゆる医薬組成物とのいかなる組合せであっても原則
的に含むと理解されるであろう。

１略号：エイズ（後天性免疫不全症候群）；ＡＲＣ（エ
イズ関連合併症）、ＣＭＶ（日和見感染を起こしてエイ
ズ患者に失明又は死を招くサイトメガロウィルス）；Ｈ
■■（以前ＬＡＹ、ＨＴＬｖ−■又はＡＲＶとして知ら
れていたヒト免疫不全ウィルス）；ＫＳ（カポジ肉腫）
：ＰＣＰ（カリニ肺炎、日和見感染”）；ＰＧＬ　（持
続的全身性リンパ節症） 製造及び合成は一般に米国特許第４．６６１，４７３号
明細書；エバンス、　　Ｂ、　Ｅ、　　（Ｂｖａｎｓ、
　ＢＪ、）ら。

ジャーナル・オブ・オーガニ７り・ケミストリー第５０
＠、第４６１゛５頁、１９８５年；エバンス。

Ｂ、Ｅ、　ら、　　“ヒドロキシエチレンジペプチド同
配体の立体制御合成°、プロシーディング・オプ・アメ
リカン・ペプチド・シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙａ
＋ｐｏｓｉｕｍ）、第９巻。

第７４３−６頁、及びリュリー、　　Ｊ、　Ｒ，（Ｌｕ
ｌｙ。

Ｊ、Ｒ，）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー、第５２巻、第１４８７頁、１９８７年に従う
が、これら文献の開呆ずべではそれらを参照することに
よって本明細書に組込まれる。

実施例１ Ｎ’−（２−チェノカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ
ェニルメチル）ヘキサノイルーロイシルーフェニルアー
ニルアミ　　　Ａ　Ｃ工程Ａｌ　（Ｓ）−（（１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２（Ｒ３）−
ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシ　ルブ　
ンの 乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｊ）中マグネシウム屑
（９，７９ｇ、　４０３　＋１−ｏｊｌ）の攪拌懸濁液
に窒素下でクロロメチルトリメチルシラン（５０ｃａｌ
、３５８　ｍｍｏβ）を加えた。反応を穏やかな加温に
よって開始させ、しかる後水浴で冷却して穏やかな還流
を維持した０発熱終了後、反応液を室温で１時間撹拌し
、しかる後ドライアイス／アセトン浴で一７８℃に冷却
した。グリニヤール試薬の溶液に、反応温度が一５５℃
以下に維持されるように、乾燥ジエチルエーテル（２５
０１１）中Ｎ−２（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル）アミノクー３−フェニルプロピオンアル
デヒド（１９，３ｇ、　７７．４　＊ｓｏｊりの溶液を
攪拌下で滴下した。得られた灰色懸濁液を室温まで加温
しながら３０分間撹拌し、しかる汲水（５００ｇ）及び
１０％クエン酸（５００ｎ＋ｊ’）の混合物に注ぐこと
により反応停止させた。有機相を集め、水相をジエチル
エーテル（３Ｘ３００ｓｊ）で抽出した０合わせた有機
相を１０％クエン酸（ＩＸ’３００ｍ１）及び塩水（Ｉ
Ｘ２０４）ｓｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、：ａ縮し、黄色油状物として粗製３　（
Ｓ）　−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２（Ｒ３）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−
トリメチルシリルブタン（定量的粗収量２６．６ｇ）を
得た０分析サンプルは、低圧クロマトグラフィー（シリ
カ・ゲル２３０〜４００メッシ４；ジエチルエーテル：
ヘキサン３０％＝７０％）シカる後へブタンから再結晶
により得られた。ｍｐ９１−９５℃； 元素分析Ｃ＋５Ｈ３１Ｎ（ｈｓｉ　（３３７，５３）と
しての計算値： Ｃ，６４，０５：　Ｈ，９，２６；　　Ｎ、　４．１５
：実測値：　Ｃ，６４，１５；　Ｈ，９，１３ｉ　Ｎ、
　４．２２；［α］。”−−４０，０゜ 工程Ｂｌ（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブーンの 水浴中窒素下で冷却された乾燥塩化メチレン（４００ｍ
ｌ）中工程Ａの生成物（２２，８ｇ。

６７．５　ｔａｖｓｏｌ　）の撹拌溶液に三フッ化ホウ
素エーテル和物（４３ｍｌ、３４５ｍ５＋ｏｌ）を少し
ずつ加えた。溶液を室温まで加温しながら４日間攪拌し
た。反応液を水浴で冷却し、１０％水酸化ナトリウム（
４００ｍｊ２）への滴下によって反応停止させた。有機
相を集め、水相を塩化メチレン（２×２５０ｍｌ）で抽
出した０合わせた有機相を塩水（ＩＸ２００ｎ＋ｊ’）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃
縮し、黄色油状物として粗製３　（Ｓ）−アミノ−４−
フェニル−ｌ−ブテン（１４，２ｇ）を得た。

工程Ｃ：Ｎ−３（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノコ−４−フェニル−１−プーンの 乾燥塩化メチレン（２００ｍＪり中工程Ｂの生成物（１
４，２ｇ）及びジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
３１，０ｇ、１４２ｖｗｏｊりの溶液を室温で１８時間
撹拌し、１０％クエン酸（３×１００ｍｌ）　、水（Ｉ
Ｘｌｏｏ　ｍＪ）　、飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ１
２５　ｍｌ）及び塩水（ＩＸ２５０ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油
状物として粗製Ｎ−３（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノコ−４−フェニルブテン（３
４，６ｇ）を得た。粗生成物を低圧クロマトグラフィー
（シリカゲル２３０〜４００メツシユ、１０１０Ｘ２Ｏ
カラム：ジエチルエーテル：ヘキサン２０％：８０％）
により精製し、白色固体物としてＮ−３（Ｓ）−（（１
，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノコ−４−フ
ェニル−１−ブテン（１６，３ｇ、収率９７．６％）を
得た１分析サンプルはへブタンから再結晶により得られ
た。−ｐ６７．５−６８．５℃； 元素分析Ｃ＋ｓＨｔ、ＮＯｔ　（２４７，３４）として
の計算値： Ｃ，？２．８４　；　ＩＩ、　８．５６；　Ｎ、　５．
６６ｉ実測値：　Ｃ，７２，７Ｂ　　、　Ｈ，８，７６
；　　Ｎ、　５．６４゜工程Ｄ：１（Ｒ）−（ビ　（Ｓ
）−（１，Ｌ−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−
２−フェニルエチル　オキシーンの 水浴中窒素下で冷却された乾燥塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）中工程Ｃの生成物（９，４ｇ、３８翔ｍｏｊりの溶
液に３−クロロ過安息香酸（テクニカル等級８０〜８５
％；　４１　ｇ−〜２００　ｓｍｏｌ）を加えた。混合
物を０℃で１８時間及び２５℃で２３時間攪拌し、しか
る後ジエチルエーテル（３００１１１１）で希釈し、水
冷１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（ｌ　ｌ）に注いだ、
有機層を集め、水層をジエチルエーテル（３Ｘ１００　
■１）で抽出した。

合わせた有機層を１０％硫酸ナトリウム（３×１００ｍ
Ｊ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍｊり及び
塩水（ＩＸｌｏｏｍｊりで洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体物を得た。

粗生成物を低圧クロマトグラフィー（シリカゲル２３０
〜４００メツシユ、８Ｘ１５Ｃ１１カラム；酢酸エチル
：ヘキサン２５％ニア５％）により精製し、澄明油状物
として１　　（Ｒ）−（１’　　（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチ
ル〕オキシラン（７，０ｇ、収率７０％）を得たが、こ
れは放置°時に結晶化しだ０分析サンプ）ｋ４よ一ヘプ
タンから再結晶により得られた。ａｐ５１．５−５２℃
； 元素分析Ｃｌ５）ｌｔｌＮＯ！　（２６３，３４）とし
ての計算値： Ｃ，６８，４２；　Ｈ，８，０４；　Ｎ、　５．３２　
ｉ実測値：　Ｃ，６８，２２ｉ　　Ｈ，８，２６；　　
Ｎ、　５．２９；［α］　Ｄ１＠寓−１：３４゜ 工程Ｅ：　　（５Ｓ、１’５）−３−カルボエトキシ−
５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシガルボニル）
アミノ〕−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２１
３Ｈ）−オンの 工程りからの生成物９．９３　ｇを無水エタノール１０
０ｍ１に溶解し、無水エタノール１７０ｓｊ中ナトリウ
ム２．６ｇ及びマロン酸ジエチル２０．１ｍｌの溶液に
加えた。−夜攪拌後、反応液を１０％クエン酸でｐＨ４
以下に酸性化し、エーテル２×５００ｍＩｌで抽出した
０合わせた有機抽出液を１１ｚ０１　Ｘ　５００ｔｓｌ
ｌ、飽和Ｎａ１ｌＣＯｚ　Ｉ　Ｘ　５００＋Ｉｌ　。

飽和塩水ｌＸ５００＋ｗｊ！で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル低圧クロ
マトグラフィーにより５０％エーテル／ヘキサン（又は
ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン）で溶出させて精製した。半固体
生成物の収量はｌ　Ｏ，６ｇであった。

後の分画は白色固体物として非所望の５Ｒ異性体２．５
ｇを含有していた。

工程Ｆ：　　（５Ｓ、１’５）−３−カルボエトキシ−
３−フェニルメチル−５−［１− （（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノコ−
２−フエニルエチル〕ジヒ　ロフーン−２３８−オンの 工程Ｅの生成物１０．６　ｇを臭化ベンジル３．７ｍｊ
含有無水エタノール１００ｍｊ！に溶解し、無水エタノ
ール１００＋Ｌ’中ナトリウム０．７１ｇの溶液に加え
た。溶液を１．５時間にわたり５０℃に加熱し、しかる
後水浴で冷却し、１０％クエン酸５００ｍｊ！で酸性化
した。混合物をエーテル３×５００ｍｊ！で抽出し、合
わせたエーテル抽出液をＨｚｏ　４００　ｍｊ！、塩水
４００ｍＡで洗浄し、（ＭｇＳＯｎ　）乾燥し、溶媒を
減圧除去して澄明無色油状物１３．６　ｇを得たが、こ
れはＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサ°ン）によると
実質上同質で、あった。

工程Ｑ：　　（３Ｒ，５Ｓ、１’Ｓ）　−３−ベンジル
−５−（１−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）アミノコ−２−フエニルエチル〕ジヒドロフラン−２
（３Ｈ）−オンの 工程Ｆの生成物１３．６　ｇを１．２−ジメトキシエタ
ン２５０ｍ１に溶解し、ぞれに室温で１Ｍ水酸化リチウ
ム１１７ｓ＋１を加えた。１２時間撹拌−後、溶媒を減
圧除去し、残渣を１０％クエン酸２００ｓ１に懸濁し、
ジエチルエーテル３Ｘ５００繻ｌで抽出した０合わせた
エーテル抽出液を塩水５００ｓｊ！で洗浄し、（ＭｇＳ
Ｏ４）乾燥し、濃縮乾固した。残渣をトルエン２５０＋
ｓＪ！に溶解し、１２時間加熱還流し、しかる後減圧下
でｔＭｍ乾固した。シリカゲル中圧クロマトグラフィー
により１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し
、澄明泡状物として３Ｒ−ラクトン３．２ｇを得た。

更に同一溶媒で溶出し、白色固体物として３Ｓ−ラクト
ン６、１５　ｇを得た。

工程Ｈ：Ｎ’−（１，ｌ−ジメチルエトキシカルボニル
）−５（Ｓ）−アミノ〜４（Ｓ）−（１’、１’−ジメ
チルエチル−１゜１−ジメチルシリルオキシ）−６−フ
ェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサン　の
　６ （３Ｒ，５Ｓ、１’５）−３−ベンジル−５−（１−（
（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノコ−２
−フエニルエチル〕ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
０．５ｇをエチレングリコールジメチルエーテル／水の
２：ｌ混合物３０＋ｓｊに溶解し、それに室温で１Ｍ水
酸化リチウム５ＩＩＩｌを加えた。１時間攪拌後、溶媒
を減圧除去し、残渣をクロロホルム２０＋ｓＮ及び１０
％クエン酸２０ｓｆに分配した。層を分離し、水相をク
ロロホルム３Ｘ２０ｍＪ！で抽出した０合わせた有機層
を（Ｎａ！５Ｏｔ）乾燥し、溶媒を除去して、粗ヒドロ
キシ酸０．４′６ｇを得た。この残渣を乾燥１１ｇＦ５
ｗ＋１に溶解し、ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド０．８４５　ｇ・及びイミダゾール０．７２５′ｇ
を加えた。１８時間攪拌後、反応液を水５０＋Ｊ！に注
ぎ、酢酸エチル３Ｘ２０ｗＪで抽出した０合わせた有機
抽出液を１０％クエン酸、水ｌＸ２０ｍ１、飽和Ｎａｇ
ＣＯ１水溶液３Ｘ１０ｍｌ及び塩水２０ｍｊ！で洗浄し
た＊　　ＧＮａｔＳＯ＊）乾燥後、溶媒を除去し＼得ら
れた残渣をＴＨＦ５ｓＪ！、氷酢酸５　ｔａｌｌ及び水
２　ｍｌの混合物に溶解した。混合物を４時間攪拌し、
しかる復水−５０ｍｊ！に注ぎ、エーテル３×２０ｍｊ
！で抽出した。合わせたエーテル他出液を水２×′２０
−１、塩水で洗浄し、（ＮａｔＳＯ４）乾燥し、溶媒を
除去した。シリカゲル中圧クロマトグラフィーによりＭ
ｅＯＨ／　ＣＨＣ１ｓで溶出させて精製し、白色固体物
として生成物０．５３　ｇを得た。

工程１：Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１’、１’−ジメ
チルエチル−１゜■−ジメチルシリルオキシ）−６−フ
ェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル
−ロイシル−フェニルアラニルアミ　の　６ 工程Ｈからの生成物０．１８３　ｇを乾燥ＤＭＦＩＱｍ
ｌに溶解し、それにロイシニルーフェニルアラニルアミ
ド塩酸塩％水和物０．１２４ｇ、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物０．０５１ｇ及びｌ−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
０．０６９　ｇヲ加工た。

トリエチルアミンをＰＨ８，５まで攪拌溶液に加えた。

２時間攪拌後、反応液を水８０ｍ１に注ぎ、酢酸エチル
５Ｘ１０ａ＋ｊ！で抽出した０合わせた有機抽出液をｌ
θ％クエン酸３Ｘ２０ｍＪ！、水ｌＸ２０ｙｓ　ｌ　ｓ
　ｔＩ！和ＮａｇＣＯ２水溶液３Ｘ２０ｍ＃、塩水３０
Ｉ１１で洗浄し、（ＮａｌＳＯ４）乾燥し、溶媒を除去
し、プレパラティプ薄層クロマトグラフィー（５％メタ
ノール／クロロホルム）による精製後生酸物０．２ｇを
得た。

工程Ｊ：Ｎ’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイルー
ロイシルーフェニルア　ニルアミ　の 工程Ｉからの生成物０．２ｇをフラスコに入れ、それに
ＴＨＦ中フン化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液２
　ｍｌを加えた。２時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣を１０％メタノール／クロロホルム５０ｖｓｌに溶解
し、シリカゲルパッドに通した。溶媒を減圧除去し、残
留固体物を酢酸エチルで摩砕した。固体物をシリカパッ
ドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した０次いでシリカゲル
パッドをクロロホルム（２００＋＋＋ｊｌ）で洗浄した
。生成物のクロロホルム溶液を蒸発させ（純粋な生成物
０．０７４ｇを得た。酢酸エチル溶液を！縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタノール／ク
ロロホノｖ′ムで溶出し、更に０．０５４　ｇの生成物
を得た。生成物の全収量は０．１２８　ｇであった：５
ｐ２１８−２１０℃ 工程に：５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノ
イルーロイシルーフヱニルアーニルアミ　の ０℃で塩化メチレン１５ｍｌ１に溶解されたＮ′−（（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕５　（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フ
ェニルアラニルアミド３５０■（０，４９ａｎｏｊりの
溶液にトリフルオロ酢酸５Ｉｌｌを加えた。３０分後、
薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）によれば、反応
が完了したことを示した。反応溶液を′ａ縮し、残渣を
塩化メチレン２５ｍ１に溶解し、分液漏斗に移した。有
機層を飽和ＮａＨＣＯｚ溶液２Ｘ５０ｓ＋７！で洗浄し
、有機層を（ＮａｌＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して
粗生成物を得たが、これは次の反応で使用されうる程十
分に純粋であった。

工程Ｌ：Ｎ’−（２−チェノカルボニル）−５（Ｓ）−
アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）　−（フェニルメチル）ヘキサノイルーロイシルーフ
工≦゛ルアーニルアミ　の 脱気ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０　ｍｌ中５　
（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイ
シル−フェニルアラニルアミド３０ｍｇ　（０，０４９
ｓ＋ｉｏｊりの溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（ＨＯＢＴ）１０■（０，０７４ｓｍｏＪ）　
、１−　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）　　１４ｗｇ　（０，
０７４ｍ＋＊ｏ１）及びチオフェン−２−カルボン酸７
ｗｗ（Ｑ、０５５ｍｓｏｇ）を加えた。溶液のｐＨをト
リエチルアミンで約９．０に調整し、反応液を室温で攪
拌した。１８時間後、ＴＬＣによればカップリングが完
了したことを示した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を塩化
メチレン２０ｍＪに溶解し、１０％クエン酸溶液２×２
０ｍ１、飽和ＮａＨＣＯ，溶液２０１１１１で洗浄し、
有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。

残渣をプレパラティブ層クロマトグラフィー（５％Ｍｅ
ＯＩＩ／Ｃ１（Ｃ１３，５ｉｆｔ、　０．５　龍プレー
ト）により精製し１、標題化合物１８１１ｙｒを得た：
ｍｐ２３２−２３４℃ 実施例２ Ｎ’−（３−フェニルプロパノイル）−５（Ｓ）アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−
（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニル
アラニルアミド、化合物Ｅのトリエチルアミン１０μｍ
２　　（０，０７２ｍｇｅｏｆｆｉ）を含んだ塩化メチ
レン１０−！中５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）　−２（Ｒ
）　−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フ
ェニルアラニルアミド０．０３８５ｓｏｊ！のを容液に
３−フェニルプロパノイルクロリド ３時間後、反応液を分液漏斗に注ぎ、１０％クエン酸溶
液２　Ｘ　１　０ｔａ１１，飽和ＮａｌｌＣＯ３？８液
１０ａ＋Ｉ！で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、：
ａ縮乾固する．濃縮液をＳｉＯ□パフドに通し、５％Ｍ
ｅＯＨ　／ＣＩＩＣ　Ｎ　、で溶出させ、粗生成物を得
る。これを更にウォーター（Ｗａｔｅｒ）　Ｃ　−　１
　８カラム上逆相）（ＰＬＯで精製し、所望の生成物を
得る。

実施例３ Ｎ’−　（１．１−−／’メチルエチルカルボニル）ζ
５　（Ｓ）−アミノ−４　（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２　（Ｒ）−　（４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルアラニルアミ゛
の 工程Ａ：Ｎ’−（１．１−ジメチルエトキシカルボニル
）　−５　（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルアラニールアミ
　の テトラヒドロフラン１０−１中Ｎ’−（１．１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−　（４−ベン
ジルオキシフェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−
フェニルアラニルアミド２５ａｗの攪拌溶液に無水メタ
ノール１０ｍｉ中ｌＯ％パラジウム炭素２５■の懸濁液
を加えた。

混合物を水素雰囲気上室温で４時間攪拌し、しかる後濾
過し、濃縮乾固した．残渣をテトラヒドロフランｌＩＩ
１１に溶解し、水１　ｍｌを加えた．白色固体物が沈澱
し、これを集め、減圧下ｈｏｓで乾燥した．収量は純粋
な生成物２０■であったニーｐ２２２−２２３℃（Ｃ，
Ｈ．Ｎ） 工程Ｂ：５（Ｓ）−アミノ−４　（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２　（Ｒ）−　（４−ヒドロキシフェニ
ルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルアラニル
アミドの実施例１の工程にで記載された場合と実質上同
様の方法に従い、Ｎ’−（１．１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）　−５　（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２　（Ｒ）−　（４−ヒドロキシ
フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルア
ラニルアミドが上記生成物に変換される。

工程Ｃ　：　Ｎ　’　　　（１．　　１−ジメチルエチ
ルカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４　（Ｓ）　−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２　（、Ｒ−）　−（４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フ
ェニルアラニルアミ　の 実施例１の工程して記載された方法に実質上従い、但し
本実施例の工程Ｂからのアミン及びビバル酸を用いて、
上記生成物が得られる。

実施例４ Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニルメチル
カルボニル’）　−５　（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−、６，−フェニル−２　（Ｒ）、−　（フェ
ニルメチル　ヘキサン　カルボキサミ　の工程Ａ：Ｎー
ベンジル−Ｎ’−（１．１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−５（Ｓ）−アミノ−４　（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２　（Ｒ）　−　（フェニルメチル）ヘキ
サン　カルボキサミ　の ベンジルアミンのリチウム塩は、乾燥ＴＨＦ１０輸β中
ベンジルアミン０．　１　３　４　ｇに−７８℃でｎ−
ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液０．５ｎｌを加えること
により製造された。これにＴＨＦ５ｗ＋ｊ！中（３Ｒ，
５３，１’５）−３−ベンジル−５−（１−（（１，ｌ
−ジエチルエトキシカルボニル）アミノコ−２−フエニ
ルエチル〕ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン０．１ｇ
を加えた。１５分間攪拌後、反応をｌＯ％クエン酸１５
ｍ１の添加で停止させ、混合物を室温まで加温した。容
量を酢酸エチルの添加で３倍にした。有機層を分離し、
水相を酢酸エチルで洗浄した０合わせた有機溶液をｌθ
％クエン酸３ＸＩＱｍｌＳ飽和Ｎａ、ＣＱ、溶液ｌＸ２
０＋＋＋ｌ塩水で洗浄し、（ＮａｔＳＯ，）乾燥した。

溶媒を減圧除去し、白色固体物を得た。固体物をヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶化し、結晶固体物として生成
物０．０６５　ｇを得た：＋５ｐ１９１−１９２℃ 工程Ｂ：Ｎ−ベンジル−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチ
ル）ヘキサン酸カルボキサミドの アミン保護基を実施例１の工程にで記載された方法に実
質上従い除去し、所望の生成物を得る。

工程ＣＡＮ−ベンジル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニ
ルメチルカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメ
チル）ヘキサン　カルボキサミドの 新たなアミン保ｆｌ基は、実施例１の工程して記載され
た方法に実質上従い、但しそこで用いられた２−チオフ
ェンカルボン酸を４−ヒドロキシフェニル酢酸に代えて
、本実施例の工程Ｂの生成物に加えられる。上記生成物
が得られる。

実施例５ Ｎ’−（１，１−ジメチルエチルアミノスルホニル）−
４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−シクロ
ヘキシルペンタノイルーロイシルーフェニルア一二ルア
ミドの 工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）
　−４（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）　−ヒドロキシ−５−
シクロへキシルペンタノイル−ロイシル−フェニルアラ
ニルアミ　　゛の Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４（Ｓ
）−アミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−シクロヘキシ
ル吉草酸（Ｂｏｃ−ＡＣＨＰＡ）　（０，５７５ｇ、　
１．８２　ｍｌ１ｊｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＤＭＦ５
．５ｎｌに溶解した。このよく攪拌された混合物にＬ−
ロイシル−フェニルアラニンアミド塩酸塩２水和物（０
，７４ｇ、　２．１８　ｍｍｏｆ）　、ヒドロキシベン
ズトリアゾール水和物（０，２５８ｇｌｌ、９１１１ｆ
ｆｉｏ１）、エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピル
カルボジイミド塩酸塩（０，３７４ｇ、、１．９１ｍｈ
ｏ　１　）及びトリエチルアミン（０，５７ｍＡ。

４．１０＋ｎｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時
間攪拌した０反応混合物を酢酸エチル（３０１ｉ）で希
釈した。この混合物を水（３Ｘ１５＋ｓｊ）、１０％ク
エン酸水溶液（１５ｍｊり及び塩水（１５Ｉｌｌ）で洗
浄した。（ＮａｌＳＯａ）乾燥、濾過及び溶媒の減圧除
去により粗カップリング生成物を得た。

この物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｔｌ
ｊＭ液としてクロロホルム９６％メタノールを用いた。

白色゛結晶固体物として標題化合物０．！１．８２ｇを
得た：ｊｐ１７１　１７５℃ 工程Ｂ：４（Ｓ）−アミノ−３（ｓ）−ヒ・ドロキシ−
５−シクロヘキシルペンタノイル−ロイシル−フェニル
アラニルアミドの製アミン保護基を実施例１の工程にで
記載された方法に実質上従、い除去し、所望の生成物を
得る一工程Ｃ：Ｎ’−（Ｌ　　１−ジメチルエチルアミ
ノスルホニル）−４（Ｓ）−アミノ−３ （Ｓ）−二ヒドロキシー５−シクロヘキシルペンタノイ
ル−ロイシル−フェニルアニルアミ　の 新たなアミン保護基は、実施例２で記載された方法に実
質上従い、但しここで用いられた３−フェニルプロパノ
イルクロリドを１．ｔ−ジメチルエチルアミノスルホニ
ルクロリドに代えて、本実施例の工程Ｂの生成物に加え
られる。上記生成物が得られる。

実施例６ Ｎ′−（３−（（１（Ｒ）−ジメチルアミノカルボニル
アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィニル）−２（Ｒ
）−フェニルメチルプロパノイル）ロイシル−フェニル
アラニルアミド及びＮ′〔、〔３−／１ｌ（１（Ｒ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル
）ホスフィニル〕−２（Ｓ）−フェニルメチルプロパノ
イル〕−ロイシルーフェニルアーニルアミ　の 工程Ａ：１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フェニルエチルホスフィン酸メチルの ペンタン中トリメチルシリルジアゾメタンの１０％溶液
を淡黄色が攪拌反応溶液で持続するまでベンゼン（３５
ａｊｌ）　／メタノール（５ｍｊｌ）の混合物中１　（
Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル
エチル亜ホスホン酸０．７９０ｇの溶液に滴下した。０
℃で１時間後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン／アセトン／メタノ
ール（１８：　１　：　１）で溶出させ、純粋なメチル
エステル０、４００　ｇを得た。

工程Ｂ：１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フェニルエチル−（２ＣＲ，−８）−カルボメトキ
シ−３−フェニル−１−プロピル）ホスフィン酸メチル
の製工程Ａの生成物０．３９７　ｇを無水メタノール５
…ｌに溶解し、窒素雰囲気下０℃にてメタノール中ナト
リウムメトキシドの２．０　Ｍ溶液０．６７＋１１で処
理した。１０分間後、２−ベンジルアクリル酸メチル（
０，２４０ｇ）を−度に加え、冷却浴を取除き、混合物
を環境温度下で１８時間攪拌した。

混合物を油状物に濃縮し、これをＩＮ塩酸１５ｍｆｆ１
及び酢酸エチル１０＋ｓｊに分配した６層を分離し、水
相を酢酸エチル２Ｘ１０ｓｊ！で抽出した０合わせた有
機層を（塩水で）洗浄し、（ＮａｚＳＯ＊）乾燥し、溶
媒を除去して油状物を得、これをシリカゲル（フラッシ
ュ）クロマトグラフィーに付した。

酢酸エチルで溶出し、生成物０．２６４　ｇを得た。

工程ｃ：１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−フェニルエチル−（２（Ｒ。

Ｓ）−カルボニル−３−フェニル−１−プロピル）ホス
フ　ン　メチルの １．２−ジメトキシエタン１．５ｍｊｔ中工ｍＢの生成
物０．２６４　ｇの溶液を１．　ＯＮ水酸化リチウム水
溶液０．５６ｍＪで処理した。窒素下室塩で４時間攪拌
後、溶媒を除去し、氷水３０ｓｌを残渣に加えた。得ら
れた混合物をエーテル／酢酸エチル混合物２Ｘ１０ｎ＋
ｊ！で抽出し、しかる後水相を５０％酢酸数滴でｐ口〜
５に酸性化した。酸性混合物を酢酸エチル３Ｘ１５ｍｆ
ｆｉで抽出し、しかる後合わせた酸性有機層を水、塩水
で洗浄し、　（ＭｇＳＯ４）乾燥した。溶媒の減圧除去
により油状物として生成物０．１５３　ｇを得た。

工程Ｄ：Ｎ−（３−（メトキシ−（１（Ｒ）−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）ホスフ
ィニル）　−２（Ｒ。

Ｓ）−フェニルメチルプロパノイル〕ロイシルーフェニ
ルアーニルアミ　の 工程Ｃからの生成物０．１５３　ｇを乾燥アセトニトリ
ル４　ｉ”ｊに溶解し、窒素下水浴中で撹拌ルた。

溶液にＬ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラコノ１アミド塩
酸塩Ａ水和、物０．１１９ｇ、ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェ−）０．１５５ｇ及びｐｏｓ、ｓ
までトリエチルアミンを加えた。０℃で２時間攪拌後、
混合物を室温まで加温し、更に３時間攪拌した。希塩化
ナトリウム水ｉ液１．０Ｌｌｌを加え、混合物を酢酸エ
チル４Ｘ１０＋１１で抽出した０合わせた有機抽出液を
水、２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩
水で洗浄し、（ＭｇＳＯオ）乾燥した。溶媒除去により
粘稠固体物０．１６４　ｇを得たが、これは薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール／水酸化アン
モニウム９０：１０：１）から明らかなように主成分４
種の混合物であった。混合物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、ＴＬＣで用いられた同一溶媒混合物で溶
出させた。３成分の完全混合物を含む最初の分画を集め
、濃縮して、生成物のジアステレオマー混合物６６■を
得た。溶出を続けて更に５２ａｇの生成物混合物を得た
が、これは主に単一のＴＬＣスポットであった。

工程Ｅ：Ｎ−（３−（１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（フェニルエチル）ホスフィニル）−
２（Ｒ）−フェニルメチルプロパノイル〕ロイシル−フ
ェニルアラニルアミド化合物α及びＮ− （３−（１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（フェニルエチル）ホスフィニル）−２（Ｓ）−フ
ェニルメチルプロパノイル〕ロイシルーフェニルア一二
ルアミ　　Ａ　　の 乾燥テトラヒドロフラン２　ｍｌ中工程りのジアステレ
オマー混合物０．０６６　ｇ及び無水ヨウ化リチウムＯ
，ＯＬ４ｇの溶液を室温で７日間攪拌し、その間更に０
．０３０　ｇのヨウ化リチウムを追加した。１週間後溶
媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム５　ｔａｎ
に懸濁した。混合物を酢酸エチル４×５Ｉｌｌで抽出し
、合わせた有機層を濃縮した。２種のジアステレオマー
の分離は、ウォーターズ・デルタ・パンク（Ｗａｔｅｒ
ｓ　Ｄｅｌｔａ　Ｐａｋ）　Ｃ−１８カラムでのプレバ
ラティブ高圧液体クロマトグラフィーにより水°中０〜
９５％アセトニトリル（０，１％トリフルオロ酢酸）の
勾配で１時間にわたり溶出させて行われた。保持時間４
．２２分及び７．００分の両分画を別々に凍結乾燥し、
化合物α０．０１３ｇ及び化合物β０．０１２ｇを各々
得た。

工程Ｆ：Ｎ−（３−（（１（Ｒ）−アミノ−２−フェニ
ルエチル）ホスフィニル）−２ （Ｒ）−フェニルメチルプロパノイル〕ロイシルーフェ
ニルデラニルアミドの製実施例３の工程Ａで記載され方
法に実質的に従い、但しそこで甫いられたベンジルエー
テルの代わりに前記工程からの化合物αを用いて指定の
化合物を得る。

工程Ｇ：Ｎ−（３−（１（Ｒ）−ジメチルアミノ−カル
ボニルアミノ−２−フェニルエチル）ホスフィニル）−
２（Ｒ）−フェニルメチル−プロパノイル〕−ロイシル
ーフェニルアーニルアミ　の 実施例２で記載された方法に実質上従い、但しそこで用
いられたアミンを前記工程の生成物に代え及びそこで用
いられた３−フェニルプロパノイルクロリドをジメチル
アミノカルボニルクロリドに代えて、所望の生成物が得
られる。

実施例７ Ａ　ウィルスブローアーゼの　　ア　セイ合成プロテア
ーゼ〔ラトナーＩＬＩ　　ら、ホーチャー。第３１３巻
、第２７７頁、１９８５年におけるｐｏｌオープン読取
り枠のアミノ酸残基６９−１６７であって、メリフィー
ルド固相合成法により合成された〕とペプチド基質［Ｖ
ａｌ−３ｅｒ−Ｇｌｎ−へ５ｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ４１ｅ
−Ｖａｌ＋反応開始時２ｇ／ｓｊ！］との反応に関する
阻害研究は、ｐＨ５，５の５０ｗＭ酢酸ナトリウム中３
０℃で１時間行われた。ＤＭＳＯｌ、０μｌ中様々な濃
度の阻害剤をアッセイ溶液３６μｌに加え、反応を合成
プロテアーゼ４μｌ（１，６μｇ）の添加により開始さ
せた。反応を１２％酢酸１６０μｌで停止させた０反応
生成物をＨＰ　Ｌ　Ｃ”’（ＶＹＯＡＣ広孔５ｃｍｔＣ
−１８逆相、いアセトニトリル勾配、０．１％トリフル
オロ酢酸）により分離させた０反応の阻害程度は生成物
のピーク高さから求められた。各々合成された生成物の
ＨＰＬＣにより、生成組成物の定量標準及び確認を行な
った。結果は第７表に示されている。

第７表 一止金生一　　　　　匹ｎ豆肚 Ｃ１１ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　１１ 実施例８ Ｎ−ベンジル−Ｎ′〜（スクシノイル）−５（Ｓ）−ア
ミノー４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
　−（フェニルメチル）ヘキサノイルイソロイシルアミ
′　　Ａ　Ｆの 工程Ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（
１’、１’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリル
オキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチ
ル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの　１ 実施例１工程Ｈの生成物０．１０　ｇ　（０，２ｓ＋５
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ２ｇｉに溶解し、それにＥＤＣｏ、
０　４　８　　ｇ　　（０，２５−請ｏｊり　　、　Ｈ
ＯＢＴＯ，０３４ｇ　（０，２５＋＋ｎｏｊり及びＮ−
ベンジルイソロイシルアミド塩酸塩０．０７７　ｇ　（
０，３ａ＋ｍｏｊりを加えた。トリエチルアミンをｐＨ
８，５まで攪拌溶液に加えた。１８時間攪拌後、反応液
を氷水２０−２に注ぎ、酢酸エチル３Ｘ２０ｍｊ！で抽
出した０合わせた有機抽出液を１０％クエン酸ｌＸ２０
ｓｊ！、水ｌＸ２０ｍｆｆ１．飽和Ｎａ、ＣＯ，水溶液
ｌＸ２０１１塩水２０＋ａｊ！で洗浄し、（ＮａｚＳＱ
＊）乾燥し、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＣＩＩＣｌ　。

：Ｃ１ｈＯＨ９９：　１）精製後に工程Ａの生成物０．
１２５ｇ（８６％）を得た。

工程ＢＩＮ−ベンジル−Ｎ’−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−５（Ｓ）−−−７ミノー４　（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニル
メチル）ヘキサノイルイソロイシルアミドの 工程Ａの生成物ｏ、１１５ｇをフラスコに入れ、それに
ＴＨＦ中フフ化テトラブチルアンモニウムＩＭ溶液２　
ｔｓｌを加えた。４時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残
渣を氷水２０ｍｊ！で処理し、白色固体生成物を沈殿さ
せた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ！、：
ＣＨａＯＨ９９：　１）により工程Ｂの生成物０．０３
５ｇ（３６％）を得た。■ｐ２０４−２０６℃ 元素分析Ｃ３？Ｉ□Ｎ、０５としての計算値：Ｃ，７２
，１？　　、　　Ｈ，８，０２、Ｎ、　６．８２実測値
：　Ｃ，７２，４７、Ｈ，８，３０ｉ　　Ｎ、　６．７
３工程ＣＡＮ−ベンジル−Ｎ’−（スクシノイル）−５
（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサノイルイソロ
イシルアミ　の Ｂｏｃ基の除去とスクシノイル基への置換を実施例９の
両工程の方法に従い工程Ｂの生成物０．０６ｇ　（０，
１ｍｍｏｆりに関して行い、標題化合物０．０３ｇ（４
９％）を得た０分析サンプルはアセトニトリルから再結
晶により得られた。

元素分析Ｃ３ｈＨ＊５ＮｓＯｂとしての計算値：ｃ、　
？０．２２　；　　ｕ、　　７．３７　；　　Ｎ、　６
．８２実測値：　Ｃ，７０，２０、１１，７，４０、Ｎ
、　６．７７実施例９ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（スクシノイル）−’）（Ｓ）−アミノ−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニ
ルメチル）ヘキサン酸カルボキサミド、　八　Ｇの 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサ
ン酸力゛ルボキ　ゝ　の Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’、−（１，１−ジメチルエト・キシカルボニル）
−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
ニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサン酸カル
ボキサミド０．２５　ｇ　（０，４６ｍ５ｏ　ｌ　）を
アルゴン下で攪拌かつ氷水浴で冷却しながら乾燥ＣＨｒ
ＧＩ１ｇ　２０　ｔａｌｌに溶解した。この溶液にトリ
フルオロ酢酸５１１１を加え、溶液を２時間攪拌した０
反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＩ、ＣＩ　、及び飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離
し、塩水で洗浄し、無水ＮａｚＳＯ＊で乾燥し、濾過し
、減圧ｔａｗｉｔ、、、シリカゲルクロマトグラフィー
によりＣＨＣｌ　ｓ　　：　　ＣＨ３０Ｈ９５：５で溶
出後工程Ａの生成物０．１６ｇ（７８％）を得た０分析
サンプルはマレイン酸塩への変換により得られた。ｓ＋
ｐ１８４　１８６℃元素分析ＣｚｓＨｓＪｔＯｓ・Ｃ４
Ｈ４０４・ｏ！ｏ　　（５６０，６５）としての計算値
： Ｃ，６６，４１、Ｈ，６，６２ｉ　　Ｎ、　　４．８４
；実測値：　Ｃ，６６，５０；　　Ｈ，６，３５Ｓ　　
Ｎ、　４．７Ｂ。

工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−Ｎ’−（スクシノイル）−５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−
（フェニルメチル）ヘキサン酸カルボキサミドの Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサン酸カ
ルボキサミド０．０５０　ｇ　（０，０８９ａｕｓｏ　
１　）を乾燥ＤＭＦ１ｓＪに溶解した。この溶液に無水
コハク酸０．０４９　ｇ　（０，４９ｓｍｏｇ）を加え
、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。氷水（２０ｍ
Ｊ）を反応混合物に加え、ジエチルエーテルで摩砕後ｍ
ｐ１８１−１８３℃の工程Ｂ生成物０．３１ｇ（６３％
）を沈殿させた。

元素分析Ｃ３ＪｉｉＮｚＯｉ　　（５４４，６４８）と
しての計算値：Ｃ，７０，５７ｉ　　Ｈ，６，６６：　
　Ｎ、　５．１４実測値：　Ｃ，７０，８４；　　Ｈ，
６，８１；　　Ｎ、　５．１２実施例１Ｏ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（メタンスルホニル）−５（Ｓ−５−アミノ−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（
フェニルメチル）ヘキサンアミド。

入　Ｈの 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１’、１
’−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）
−６−フェニル−２（Ｒ＞　−＜フェニルメチル　ヘキ
　ン　ミ　の 塩化メチレン３０−１に溶解されたＮ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（（１
，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−４（Ｓ
）−（１’、１’−ジメチルエチル−１，ｌ−ジメチル
シリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フェニ
ルメチル）ヘキサンアミド６６０ｇ　（０，９９ｓｍｏ
ｇりの溶液に０℃でトリフルオロ酢酸１５ｍ１を加えた
。３０分間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によ
れば反応が完了したことを示した０反応溶液を濃縮し、
残渣を塩化メチレン１００ｍ１に溶解し、分液漏斗に移
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯｓ溶液２×５０１ｍ１で
洗浄し、有機層を（ＮａｚｓＯｔ）乾燥し、濾過し、濃
縮して粗工程Ａ生成物を得たが、これは次の反応で使用
されうる程十分に純粋であった。

工程Ｂ　：　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（メタンスルホニル）アミノ
−４（Ｓ）−１’、１’−ジメチルエチル−１，ｌ−ジ
メチルシリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フ
ェニルメチル）ヘキサンアミドの製塩化メチレン１０鵬
ｌ中工程Ａ生成物５５■（０，１０ｍ１Ｉｏ１）の溶液
にトリエチルアミン０．０３９　ｖｉｅ　（Ｑ、２７６
　ｍｍｏｆｆｉ）及び無水メタンスルホン酸０．０３２
１１１　（０，１８６ｍ５ｏｊりを加えた。反応液を２
３℃で１８時間攪拌し、塩化メチレン２０ｓＪで希釈す
ることにより後処理した。

有機層を１０％クエン酸溶液２Ｘ２０ｍｊ−５，飽和Ｎ
ａｔｌＣＯｓ溶液２０＋ｓｌで洗浄し、乾燥し、濾過し
、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をプレパラティプ層
クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／Ｃ４１Ｃｊり、
ＳＬＯ，，０，５ｎプレート）により精製し、油状物と
して工程Ｂ生成化合物１７ｆｆｉｌ−を得た。

工程Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（メタンスルホニル）アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）　−（フ
ェニルメチル）ヘキサンアミドの　゛１ ＴＨＦ２ａ＋１中工程Ｂ生成物５０ｓｇ（σ、０７８ａ
ｇｏ　ｌ　）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム
（ＴＢＡＦ）の１Ｍ溶液１醜ｉを加えた。１時間後、Ｔ
ＢＡＦｏ、５ｗ＋ｊ！を追加した。２時間後反応液を水
で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水洗した。固体物
をクロロホルムに溶解し、（ＮａｚＳＯ＊）乾燥し、濾
過し、：ａ縮した。粗生成物をプレバラティププレート
（０，５ｍ、５％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣＩｔ　ｘ　）上で
クロマトグラフィーに付し、工程Ｃの生成物２４■を得
た。ａ＋ｐ１８０−１８２℃元素分析Ｃｚ、Ｈｚ＊１ｚ
ＯｓＳ　・０．２５　ＭｅＯＨとしての計算値： Ｃ，６６，２０；　１１．６．６５ｉ　Ｎ、　５．２８
実測値：　Ｃ，６５，９６ｉ　　１（、６，５９；　Ｎ
、　５．６５実施例１１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−Ｎ’−（５−オキソ−２（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルカルボニル）　−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）
ヘキサンアミド、化合物Ｊ。

の （Ｓ）−（＋）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸０．０２０　ｇを乾燥ＤＭＦ１ｍｊに溶解し
、それに１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物０．
００７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩０．０１０ｇ及びＮ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）　−５（
Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−
２（Ｒ）　−（フェニルメチル）ヘキサンアミド０．０
２０　ｇを加えた。トリエチルアミンをｐＨ８，５まで
撹拌溶液に加えた。室温で１″２時間撹拌後、反応液を
＆”５ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３×５ＩＩ＋２で抽出し
た。

合わせた有機抽出液を１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨ
ＣＯｚ水溶液で洗浄し、無水ＮａｇＳＯ，で乾燥した。

溶媒の蒸発により残渣を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に付し、
白色固体物として標題化合物を得た。

実施例１２ 微生物発現性ウィルスプロテアーゼの阻害アッセイ 大腸菌（Ｂｓｃｈａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）中で発現
されるプロテアーゼとペプチド基質［Ｖａｌ−３ｅｒ−
Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（β−ナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−１
１ｅ−Ｖａｌ、反応開始時０．５■／ｄ）との反応に関
する阻害研究は、ＰＨ５，５の５〇−酢酸ナトリウム中
３０°Ｃで１時間行われた。

ＤＭＳＯｌ、０μ２中様々な濃度の阻害剤をペプチド水
溶液２５μｌに加えた０反応をｐＨ５，５の０．１３３
Ｍ酢酸ナトリウム及び０．２６７％牛血清アルブミンの
溶液中０．３３ｎＭプロテアーゼ１５μｊ！　（０，１
１ｎｇ）の添加によって開始させた０反応を５％リン酸
１６０μｌで停止させた０反応生成物をＨＰ　Ｌ　Ｃ（
ＶＹＤＡＣ広孔５３Ｃ−１８逆相、アセトニトリル勾配
、０．１％リン酸）により分離させた０反応の阻害程度
は生成物のピーク高さから求められた。各々合成された
生成物のＨＰＬＣにより、生成組成物の定量標準及び確
認を行なった。化合物Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＪは０．５〜１Ｏ
ｎＨのＩＣｓ。値を示した。

前記明細書は本発明の原理について示し、実施例は説明
目的で示されているが、本発明の実施には本明細書で記
載された操作及びプロトコールの通常のバリニーシラン
、適合化、修正、削除又は付加のすべてを包含し、それ
らが請求の範囲及びその同等物に属することが理解され
るであろう。

０発 ステイーヴン　デー ヤング エールズ、ウェスト　ゥオルナット　ストリート　４３
４アメリ力合衆国、　１９４４６’　ペンシルヴナニア
、ランスゾール、マーク　ドライブ　１２８ 手続補正書 （１）別紙の通り、 明細書１通を提出致します。

平成１年１１月２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： Ａ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ（ I ） 〔上記式中、 Ａは１）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１は ａ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル ｉ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｉｉ）ヒドロキシ ｉｉｉ）カルボキシ ｉｖ）ハロ（ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又は Ｉであるが、但しカルボニルに隣 接する炭素上にハロは存在しない） ｖ）アミノ ｖｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシカルボニルｖｉｉ）Ｃ
   ＿１＿−＿３アルコキシ ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（Ｒ＾２及びＲ＾３は
   同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ＿１＿−＿５ア
   ルキルもしくはＣ＿１＿−＿５アルコキシアルキルであ
   るか、又は互いに直 接結合して五−七員ヘテロ環を形 成しているか、又はＮ、Ｏ及びＳ から選択されるヘテロ原子を介し てそれらが結合する窒素と共に六 員ヘテロ環を形成している） ｉｘ）−ＮＲ＾２Ｒ＾３ ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒは水素又は
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｐは▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼であり、Ｒ＾４はＨ、Ｃ＿１＿−＿３
   アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ又は ＮＲ＾２Ｒ＾３である） ｘｉ）Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル又はＣ＿６＿−＿
   １＿０アリール ｘｉｉ）非置換であるか又はＯＨ、ＮＨ もしくはＣ＿１＿−＿４アルキルで置換された五もしく
   は六員ヘテロ環 ｘｉｉｉ）非置換であるか又は下記の１ 以上で置換された炭素原子６〜 １０のアリール （ａ）ハロ （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ （ｄ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル （ｅ）−ＮＨ＿２（Ｒは前記と同義である）（ｆ）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｈ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２ （ｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｖ）−ＯＳｉＲ＾３（Ｒ＾２）＿２ ｂ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換された炭素原子６〜１０のア リール ｉ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ｉｉｉ）ヒドロキシ ｉｖ）ハロ ｖ）−ＮＲ＿２、 ｖｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 ｖｉｉｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２、 ｉｘ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２、 ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｃ）五もしくは六員ヘテロ環である） ２）Ｒ＾１−ＳＯ＿２−（但しＲ＾１はアリール以外で
   ある） ３）Ｒ＾１−Ｎ−ＳＯ＿２−（Ｒ＾５はＨもしくはＣ＿
   １＿−＿５アルキルであるか、又は直接Ｒ＾１と互い に結合して五−七員ヘテロ環を形成 しているか、又はＮ、Ｏ及びＳから 選択されるヘテロ原子を介してそれ らが結合する窒素と共に六員ヘテロ 環を形成している） ４）▲数式、化学式、表等があります▼ ５）▲数式、化学式、表等があります▼ ６）（Ｒ＾１＾−）＿ｑ（ｑは１又は２である）である
   ； Ｇは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である 〔上記式中 ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである； Ｒ＾９は各々独立して １）水素 ２）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルである
   ）４）−ＮＲ＾２ ５）−Ｃ＿１＿−＿４アルキレン−Ｒ＾１＾１である；
   上記において、ｎは０〜５であり、Ｒ＾１＾０は各々独
   立して ａ）水素 ｂ）ヒドロキシ ｃ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルであり、 Ｒ＾１＾１はａ）水素 ｂ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたアリール ｉ）ハロ ｉｉ）ヒドロキシ ｉｉｉ）−ＮＨ＿２、−ＮＯ＿２、−ＮＨＲ又は−ＮＲ
   ＿２（ＲはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルであるｉｖ）
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｖ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ｖｉ）−ＣＯＯＲ ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉｉｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｉｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘ）ＣＮ ｘｉ）ＣＦ＿３ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）アリールＣ＿１＿−＿３アルコキシｘｉｖ）
   アリール ｘｖ）−ＮＲＳＯ＿２Ｒ ｘｖｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ又
   はアリールである） ｘｖｉｉ）１以上のアミン又は四級アミ ンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼アル キル ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３以 下のヘテロ原子を含む五もしくは六 員ヘテロ環；これらいずれのヘテロ 環も非置換であるか又は下記の１以 上で置換されている ｉ）ハロ ｉｉ）ヒドロキシ ｉｉｉ）−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ、−ＮＲ＿２ｉｖ）Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル ｖ）Ｃ＿１＿−＿３アルコキシ ｖｉ）−ＣＯＯＲ ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉｉｉ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｉｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘ）−ＣＮ ｘｉ）ＣＦ＿３ ｘｉｉ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ ｘｉｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ
   又はアリールである） ｘｉｖ）１以上のアミン又は四級ア ミンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼ア
   ル キル ｄ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿１＿−＿
   ６アルケニル ｉ）ヒドロキシ ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｉｉｉ）−ＮＨ＿２−ＨＨＲ、−ＮＲ＿２ ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉ）−ＣＯＯＨ ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉｉｉ）−ＳＲ又はアリールチオ ｉｘ）−ＳＯ＿２ＮＨＲ ｘ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルスルホニルアミノ又はアリ
   ールスルホニルアミノ ｘｉ）−ＣＯＨＨＲ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）−ＯＲ ｘｉｖ）アリールＣ＿１＿−＿３アルコキシｘｖ）アリ
   ール ｅ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルｉ）ヒドロ
   キシ ｉｉ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｉｉ）−ＮＨ＿２、−ＮＨＲ、−ＮＨＲ＿２ｉｖ）▲数
   式、化学式、表等があります▼ ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉ）−ＣＯＯＨ ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉｉｉ）−ＳＲ ｉｘ）−ＳＯ＿２ＮＨ＿２ ｘ）アルキルスルホニルアミノ又は アリールスルホニルアミノ ｘｉ）−ＣＯＮＨＲ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ）飽和又は不飽和である五−七員炭 素環式又は七−十員ビシクロ炭素環 式環；これらの炭素環式環は非置換 であるか又は下記の１以上で置換さ れている ｉ）ハロ ｉｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルであ
   る） ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｖｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２又は−Ｓ（Ｏ）＿ｙＲ（ｙは
   ０、１又は２である） ｖｉｉ）−ＮＲ＿２ ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｘ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｘ）フェニル ｘｉ）−ＣＦ＿３ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ）ベンゾフリル、インドリル、アザ ビシクロＣ＿７＿−＿１＿１シクロアルキル又はベンゾ
   ピペリジニルである； Ｒ＾１＾２は−ＯＨ又はＮＨＲ＾１＾３である（Ｒ＾１
   ＾３は−Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル又は−ＣＯＯＲである）； （Ｈ）は１）非置換であるか又は下記の１以上でで置換
   されたＣ＿３＿−＿７シクロアルキルａ）Ｃ＿１＿−＿
   ４アルキル ｂ）ヒドロキシ ｃ）−ＨＲ＿２ ｄ）−ＣＯＯＲ ｅ）ＣＯＮＨＲ ｆ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｈ）アリール ｉ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルで置換されたアリール ｊ）ヘテロ環 ｈ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルで置換されたヘテロ環 ２）非置換であるか又は下記の１以上で 置換されたフェニル ａ）ヒドロキシ ｂ）−ＯＲ ｃ）−ＮＨＲ＾１＾３ ｄ）−ＣＯＯＲ ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ ３）五−七員ヘテロ環；これらいずれの ヘテロ環も非置換であるか又は下記の １以上で置換されている ｉ）ハロ ｉｉ）ヒドロキシ ｉｉｉ）ＮＲ＿２ ｉｖ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル である； Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 である；上記においてＲ＾９及びＲ＾１＾３は前記と同
   義であり、 ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｗは １）ＯＨ ２）ＮＨ＿２ ３）ＯＲ ４）ＮＨＲである〕 Ｂは各々独立して非存在であるか又は ▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｊは１）ＹＲ＾１＾４ 〔上記式中、 ＹはＯ又はＮＨである； Ｒ＾１＾４はａ）Ｈ ｂ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル ｉ）ＮＲ＾２＿２ ｉｉ）−ＯＲ ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ＿２Ｃ＿１＿−＿４アルキルｉｖ）
   −ＮＨＳＯ＿２アリール又は−ＮＨＳＯ＿２（ジアルキ
   ルアミノアリール）、 ｖ）−ＣＨ＿２ＯＲ ｖｉ）−Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｖｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｘ）▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）−ＮＲ＿３＾■Ａ＾■（Ａ＾■は対イオンで
   ある） ｘｉｖ）−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６（Ｒ＾１＾５及びＲ
   ＿＾１＾６は同一でも異なっていてもよく、直接 互いに結合されてＣ＿１＿−＿５アルキルであって、五
   −七員ヘテロ環を形成 している） ｘｖ）アリール ｘｖｉ）−ＣＨＯ ｘｖｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ
   又はアリールである） ｘｖｉｉｉ）１以上のアミン又は四級アミ ンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼アル キル ｃ）−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）ＣＨ＿３又は−（ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｎＨである〕 ２）−Ｎ（Ｒ＾１＾４）＿２ ３）−ＮＲ＾１＾５Ｒ＾１＾６（Ｒ＾１＾５及びＲ＾１
   ＾６は前記と同義である） ４）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｙ、Ｒ＾１＾４及びｎは前記と同義である；Ｒ＾１＾７
   はａ）水素 ｂ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたアリール ｉ）ハロ ｉｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルであ
   る） ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｖｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２ ｖｉｉ）−ＮＲ＾２＿２ ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｘ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｘ）フェニル ｘｉ）−ＣＦ＿３ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）−Ｃ＿１＿−＿４アルキルＮＲ＿２ｘｉｖ）
   −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ又はアリー
   ルである） ｘｖ）１以上のアミン又は四級アミ ンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼アル キル ｃ）非置換であるか又は下記の１以上 で置換されたヘテロ環 ｉ）ハロ ｉｉ）−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ＿１＿−＿４アルキル又はＣ
   ＿１＿−＿４アルケニルである） ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｖｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２ ｖｉｉ）−ＮＲ＿２ ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｘ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｘ）フェニル ｘｉ）−ＣＦ＿３ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルｘｉｖ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ ｘｖ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ又は
   アリールである） ｘｖｉ）１以上のアミン又は四級アミ ンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼アル キル ｄ）飽和又は不飽和である五−七員炭 素環式又は七−十員ビシクロ炭素環 式環；炭素環式環は非置換であるか 又は下記の１以上で置換されている ｉ）ハロ ｉｉ）−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキルであ
   る） ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｖ）−ＣＨ＿２ＮＲ＿２ ｖｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＿２ ｖｉｉ）−ＮＲ＿２ ｖｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉｘ）Ｃ＿１＿−＿４アルキル ｘ）フェニル ｘｉ）−ＣＦ＿３ ｘｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｘｉｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＿ｘ）＿２（Ｒ＿ｘはＨ
   又はアリールである） ｘｉｖ）１以上のアミン又は四級アミ ンで置換された▲数式、化学式、表等があります▼アル キル である〕〕 又はその薬学上許容される塩。 ２、Ｂが各々独立して２つ存在しかつＺがＯである、請
   求項１記載の化合物。 ３、ＪがＮＨ＿２でありかつＱが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２記載の化合物。 ４、ＪがＮＨ＿２でありかつＱが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２記載の化合物。 ５、ＪがＮＨ＿２でありかつＱが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２記載の化合物。 Ｂが１つ存在しかつＺがＯである、請求項 １記載の化合物。 ７、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項６記載の化合物。 ８、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項６記載の化合物。 ９、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項６記載の化合物。 １０、Ｂが全く存在しない、請求項１記載の化合物。 １１、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１０記載の化合物。 １２、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１０記載の化合物。 １３、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１０記載の化合物。 １４、Ｇが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 １５、Ｇが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ でありかつＢが存在しないか又は１つ存在する、請求項
   １記載の化合物。 １６、Ｇが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、Ｂが存在しないか又は１つ存在し、 かつＪが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 １７、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＾
   １−ＳＯ＿２−であるが、但しＲ＾１はＳに結合してい
   る場合にアリール以外であり、Ｇが ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、Ｂが存在しないか又は１つ存在し、かつＪが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 １８、Ｎ′−（１，１−ジメチルエチルアミノカルボニ
   ル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
   フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル
   −ロイシル−フェニルアラニルアミド又はその薬学上許
   容される塩。 １９、Ｎ′−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５（
   Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−
   ２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル
   −フェニルアラニルアミド又はその薬学上許容される塩
   。 ２０、Ｎ′−（２−チエノイル）−５（Ｓ）−アミノ−
   ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フ
   ェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フェニルアラ
   ニルアミド又はその薬学上許容される塩。 ２１、Ｎ′−（３，３−ジメチルブタノイル）−５（Ｓ
   ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
   （Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−
   フェニルアラニルアミド又はその薬学上許容される塩。 ２２、Ｎ′−（３−フェニルプロパノイル）−５（Ｓ）
   −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（
   Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシル−フ
   ェニルアラニルアミド又はその薬学上許容される塩。 ２３、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（スクシノイル）−５（Ｓ
   ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
   （Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイルイソロイシル
   アミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（スクシノイル）−５（Ｓ）−ア
   ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
   −（フェニルメチル）ヘキサンアミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（メタンスルホニル）−５（Ｓ）
   −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（
   Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２（Ｓ）−テトラ
   ヒドロフランカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ
   ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニル
   メチル）ヘキサンアミド； Ｎ′−（２，２−ジメチルプロパノイル） −５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
   ニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｌ
   ｅｕ−Ｐｈｅ−アミド；Ｎ′−（１，１−ジメチルエチ
   ルアミノカ ルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
   −２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシ
   ル−フェニルアラニルアミド； Ｎ′−（３−フェニルプロパノイル）−５ （Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
   −２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−ロイシ
   ル−フェニルアラニルアミド； Ｎ′−（スクシノイル）−５（Ｓ）−アミ ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
   （フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｎ−（フェニルメチ
   ル）−Ｉｌｅ−アミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
   １（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
   オキシブタノイル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（フェニルメチル
   ）ヘキサンアミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（メタンスルホニル）−５（Ｓ）
   −アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（
   Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−（４−ヒドロキシブタノイル）−
   ５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
   ル−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ヘキサンアミド； Ｎ′−（メタンスルホニル）−５（Ｓ）− アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
   ）−（フェニルメチル）ヘキサノイル−Ｎ−（２，３−
   ジヒドロキシプロピル）−Ｖａｌ−アミド； Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− インダニル）−Ｎ′−〔２−〔２−（２−メトキシエト
   キシ）エトキシ〕エトキシカルボニル〕−５（Ｓ）−ア
   ミノ−２（Ｒ）−ベンジル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
   −フェニルヘキサンアミド； 又はそれらの薬学上許容される塩。 ２４、第６表の抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物質又
   はワクチンのいずれかと組合された、請求項１〜２３の
   いずれかに記載された化合物。 ２５、請求項１〜２３のいずれかに記載された化合物及
   び薬学上許容される担体を含んだ医薬組成物。 ２６、請求項２４記載のように組合された化合物及び薬
   学上許容される担体を含んだ医薬組成物。 ２７、エイズの治療、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の
   治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に際して用いられる
   、請求項２５記載の医薬組成物。 ２８、エイズの治療、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の
   治療又はＨＩＶプロテアーゼの阻害に際して用いられる
   、請求項２６記載の医薬組成物。 ２９、請求項１〜２３のいずれかに記載された化合物の
   有効量を投与することからなるエイズの治療方法。 ３０、請求項２４記載のように組合せて化合物の有効量
   を投与することからなるエイズの治療方法。 ３１、請求項１〜２３のいずれかに記載された化合物の
   有効量を投与することからなるＨＩＶ感染の予防方法。 ３２、請求項２４記載のように組合せて化合物の有効量
   を投与することからなるＨＩＶ感染の予防方法。 ３３、請求項１〜２３のいずれかに記載された化合物の
   有効量を投与することからなるＨＩＶ感染の治療方法。 ３４、請求項２４記載のように組合せて化合物の有効量
   を投与することからなるＨＩＶ感染の治療方法。 ３５、請求項１〜２３のいずれかに記載された化合物の
   有効量を投与することからなるＨＩＶプロテアーゼ阻害
   方法。 ３６、請求項２４に記載された化合物の有効量を投与す
   ることからなるＨＩＶプロテアーゼの阻害方法。