JPH0770058A - α−アミノケトン誘導体 - Google Patents
α−アミノケトン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
で表されるα−アミノケトン誘導体または薬学的に許容
されるその塩。 【効果】 本願化合物はチオールプロテアーゼに対し強
い阻害活性を示し、アルツハイマー病、骨粗鬆症等の治
療薬として用いることができる。
されるその塩。 【効果】 本願化合物はチオールプロテアーゼに対し強
い阻害活性を示し、アルツハイマー病、骨粗鬆症等の治
療薬として用いることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なα−アミノケトン
誘導体に関し、詳細にはパパイン、カテプシンＢ、カテ
プシンＨ、カテプシンＬ、カルパイン等のチオールプロ
テアーゼに対して強い阻害作用を示す新規なα−アミノ
ケトン誘導体に関する。
誘導体に関し、詳細にはパパイン、カテプシンＢ、カテ
プシンＨ、カテプシンＬ、カルパイン等のチオールプロ
テアーゼに対して強い阻害作用を示す新規なα−アミノ
ケトン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】パパ
イン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カ
ルパイン等のチオールプロテアーゼの生体内での働きが
解明されるに従い、その異常亢進が種々の疾患の原因で
あることが判明してきており、またチオールプロテアー
ゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であったと
いう報告が増えつつある。
イン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カ
ルパイン等のチオールプロテアーゼの生体内での働きが
解明されるに従い、その異常亢進が種々の疾患の原因で
あることが判明してきており、またチオールプロテアー
ゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であったと
いう報告が増えつつある。
【０００３】筋ジストロフィー、筋萎縮症などの筋疾患
で見られる骨格筋崩壊において、カルパインやカテプシ
ンＢなどのチオールプロテアーゼは、筋線維蛋白質の分
解を通じてＺ線の消失などの初期過程に関与していると
考えられている（代謝，２５巻，臨時増刊号「代謝病ハ
イライト」１８３ページ，１９８８年）。また、チオー
ルプロテアーゼ阻害剤であるＥ−６４−ｄは、筋ジスト
ロフィー症ハムスターにおいて延命効果等の効果があっ
たと報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｂｉｏ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，１０巻，６７８ペー
ジ，１９８７年）。従って、チオールプロテアーゼ阻害
剤は筋ジストロフィー、筋萎縮症等の治療薬になりうる
と考えられる。
で見られる骨格筋崩壊において、カルパインやカテプシ
ンＢなどのチオールプロテアーゼは、筋線維蛋白質の分
解を通じてＺ線の消失などの初期過程に関与していると
考えられている（代謝，２５巻，臨時増刊号「代謝病ハ
イライト」１８３ページ，１９８８年）。また、チオー
ルプロテアーゼ阻害剤であるＥ−６４−ｄは、筋ジスト
ロフィー症ハムスターにおいて延命効果等の効果があっ
たと報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｂｉｏ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，１０巻，６７８ペー
ジ，１９８７年）。従って、チオールプロテアーゼ阻害
剤は筋ジストロフィー、筋萎縮症等の治療薬になりうる
と考えられる。
【０００４】心筋梗塞や脳卒中等の虚血性疾患におい
て、虚血後の細胞障害の主な原因は、キサンチン酸化酵
素が産生する活性酸素である。虚血の過程で上昇したＣ
ａ2+濃度によって活性化されたカルパインがキサンチン
酸化酵素の前駆体であるキサンチン脱水素酵素を限定分
解して酸化酵素に変換しているという説がある（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，３１２巻，１５９ページ，１９８５年）。また、
カルパインの活性化が心筋細胞壊死や脳神経細胞死の直
接的な原因にもなりうると考えられている（最新医学，
４３巻，７８３ページ，１９８８年）。カルパイン阻害
剤であるＮＣＯ−７００が心筋梗塞の動物モデルで効果
があることが報告されており（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，３６巻，１９０ページ，６７１ページ，１９８６
年）、またＥ−６４−Ｃは脳虚血後の微小管結合蛋白の
分解を抑制している（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
５２６巻，１７７ページ，１９９０年）。従って、カル
パインの阻害剤は、心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾患
の治療薬になると考えられる。
て、虚血後の細胞障害の主な原因は、キサンチン酸化酵
素が産生する活性酸素である。虚血の過程で上昇したＣ
ａ2+濃度によって活性化されたカルパインがキサンチン
酸化酵素の前駆体であるキサンチン脱水素酵素を限定分
解して酸化酵素に変換しているという説がある（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ，３１２巻，１５９ページ，１９８５年）。また、
カルパインの活性化が心筋細胞壊死や脳神経細胞死の直
接的な原因にもなりうると考えられている（最新医学，
４３巻，７８３ページ，１９８８年）。カルパイン阻害
剤であるＮＣＯ−７００が心筋梗塞の動物モデルで効果
があることが報告されており（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，３６巻，１９０ページ，６７１ページ，１９８６
年）、またＥ−６４−Ｃは脳虚血後の微小管結合蛋白の
分解を抑制している（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
５２６巻，１７７ページ，１９９０年）。従って、カル
パインの阻害剤は、心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾患
の治療薬になると考えられる。
【０００５】アルツハイマー病脳に特有に見られる老人
斑には、アミロイドという蛋白が沈着しているが、この
アミロイドはアミロイド蛋白前駆体（ＡＰＰ）の分解に
より生成することが知られている。ＡＰＰの正常代謝で
はアミロイドは生成しないが、異常亢進したプロテアー
ゼによる異常代謝によりアミロイドが生成し、これが老
人斑になると考えられている（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ａｍｅｒｉｃａｎ，１９９１年１１月号，４０ペー
ジ）。従って、プロテアーゼの阻害剤は、アルツハイマ
ー病の治療薬になると期待されている。
斑には、アミロイドという蛋白が沈着しているが、この
アミロイドはアミロイド蛋白前駆体（ＡＰＰ）の分解に
より生成することが知られている。ＡＰＰの正常代謝で
はアミロイドは生成しないが、異常亢進したプロテアー
ゼによる異常代謝によりアミロイドが生成し、これが老
人斑になると考えられている（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ａｍｅｒｉｃａｎ，１９９１年１１月号，４０ペー
ジ）。従って、プロテアーゼの阻害剤は、アルツハイマ
ー病の治療薬になると期待されている。
【０００６】うさぎの頭部外傷モデルにおいて、カルパ
インが活性化されていることが報告されており（Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６巻，４８
３ページ，１９９１年）、またラットの頭部外傷モデル
において、カルパイン阻害剤であるロイペプチンを投与
することにより、軸索の保護作用が観察されている（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，６５
巻，９２ページ，１９８６年）。従って、カルパイン阻
害剤は、頭部外傷において意識障害改善や運動障害改善
等の効果があると考えられる。
インが活性化されていることが報告されており（Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６巻，４８
３ページ，１９９１年）、またラットの頭部外傷モデル
において、カルパイン阻害剤であるロイペプチンを投与
することにより、軸索の保護作用が観察されている（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，６５
巻，９２ページ，１９８６年）。従って、カルパイン阻
害剤は、頭部外傷において意識障害改善や運動障害改善
等の効果があると考えられる。
【０００７】神経細胞の樹状突起に存在するミエリン結
合蛋白がカルパインにより分解されるという報告がある
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，４７巻，１００７ページ，１９８６年）。従って、
カルパイン阻害剤が神経細胞の脱髄によって起こるとさ
れる疾患、例えば多発性硬化症や末梢神経のニューロパ
シーに対して効果があると考えられる。
合蛋白がカルパインにより分解されるという報告がある
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，４７巻，１００７ページ，１９８６年）。従って、
カルパイン阻害剤が神経細胞の脱髄によって起こるとさ
れる疾患、例えば多発性硬化症や末梢神経のニューロパ
シーに対して効果があると考えられる。
【０００８】白内障のうちの多くのものは、水晶体中の
水溶性蛋白であるクリスタリンがプロテアーゼの働きに
より加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言わ
れている。実験モデルの白内障及びヒトのある種の白内
障では、水晶体内のカルシウム濃度が上昇しており（Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ
ｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８巻，１７
０２ページ，１９８７年，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４巻，４１３ページ，１
９８２年）、また水晶体内に含まれるプロテアーゼのう
ち最も多いのはカルパインであることから（Ｌｅｎｓ
ａｎｄ Ｅｙｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，６巻，７２５ページ，１９８９年）、カルパインの
異常亢進が白内障の原因の一つであると考えられてい
る。カルパインの阻害剤であるＥ−６４が白内障の実験
モデルで効果があったとの報告（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔ
ｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２巻，５３３ページ，１９９１
年）もあることから、カルパイン阻害剤は白内障の治療
薬になると考えられる。
水溶性蛋白であるクリスタリンがプロテアーゼの働きに
より加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言わ
れている。実験モデルの白内障及びヒトのある種の白内
障では、水晶体内のカルシウム濃度が上昇しており（Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇ
ｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８巻，１７
０２ページ，１９８７年，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４巻，４１３ページ，１
９８２年）、また水晶体内に含まれるプロテアーゼのう
ち最も多いのはカルパインであることから（Ｌｅｎｓ
ａｎｄ Ｅｙｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，６巻，７２５ページ，１９８９年）、カルパインの
異常亢進が白内障の原因の一つであると考えられてい
る。カルパインの阻害剤であるＥ−６４が白内障の実験
モデルで効果があったとの報告（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔ
ｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２巻，５３３ページ，１９９１
年）もあることから、カルパイン阻害剤は白内障の治療
薬になると考えられる。
【０００９】炎症とのかかわりが深い好中球は、走化性
因子やホルボールエステルによる刺激に対して脱顆粒や
スーパーオキシドの産生で応答することが知られてお
り、これはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）によって媒
介されていると考えられている。カルパインはこのＰＫ
Ｃを活性化する働きをしており、脱顆粒には促進的に、
スーパーオキシド産生には抑制的に作用しているという
報告がある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６３巻，１９１５ペー
ジ，１９８８年）。また、ラットのマクロファージにお
けるカテプシンＢの濃度が、白血球や好中球の場合より
も３０〜４０倍高く、しかも炎症マクロファージの酵素
濃度の方が普通のマクロファージより６倍高いと報告さ
れている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｍｉｓｔ
ｒｙ，９８巻，８７ページ，１９８５年）。これらのこ
とから、チオールプロテアーゼの阻害剤は、抗炎症剤と
して用いることができると考えられている。
因子やホルボールエステルによる刺激に対して脱顆粒や
スーパーオキシドの産生で応答することが知られてお
り、これはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）によって媒
介されていると考えられている。カルパインはこのＰＫ
Ｃを活性化する働きをしており、脱顆粒には促進的に、
スーパーオキシド産生には抑制的に作用しているという
報告がある（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６３巻，１９１５ペー
ジ，１９８８年）。また、ラットのマクロファージにお
けるカテプシンＢの濃度が、白血球や好中球の場合より
も３０〜４０倍高く、しかも炎症マクロファージの酵素
濃度の方が普通のマクロファージより６倍高いと報告さ
れている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｍｉｓｔ
ｒｙ，９８巻，８７ページ，１９８５年）。これらのこ
とから、チオールプロテアーゼの阻害剤は、抗炎症剤と
して用いることができると考えられている。
【００１０】Ｉ型アレルギー反応は、生体が抗原に感作
されることにより産生した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）
を介して進行する。チオールプロテアーゼ阻害剤である
エスタチンＡは、ＩｇＥの産生を特異的に抑制し、Ｉｇ
Ｇの産生には影響を与えないと報告されている（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４
２巻，１３６２ページ，１９８９年）。従って、チオー
ルプロテアーゼ阻害剤は、抗アレルギー剤として用いる
ことができると考えられる。
されることにより産生した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）
を介して進行する。チオールプロテアーゼ阻害剤である
エスタチンＡは、ＩｇＥの産生を特異的に抑制し、Ｉｇ
Ｇの産生には影響を与えないと報告されている（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４
２巻，１３６２ページ，１９８９年）。従って、チオー
ルプロテアーゼ阻害剤は、抗アレルギー剤として用いる
ことができると考えられる。
【００１１】肝細胞が壊死する場合には、細胞膜の障害
によりＣａ2+の透過性が増して細胞内のＣａ2+濃度が高
まり、カルパインが活性化されるために、その基質であ
る骨格蛋白等の分解が起きて細胞死に致ると考えられて
いる。従ってカルパイン阻害剤は、劇症肝炎の治療とし
て用いることができる。カテプシンＢ、カテプシンＬ等
のカテプシン類は、破骨細胞内での骨コラーゲンの分解
に関与している。副甲状腺ホルモンを投与して骨破壊を
亢進させたラットに、カテプシン類の阻害剤であるＥ−
６４、あるいはエスタチンＡを投与すると、血中カルシ
ウム濃度及びヒドロキシプロリン濃度が低下することが
報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ，１２５巻，４４１ページ，１９８４
年；特開平２−２１８６１０号公報）。従って、カテプ
シン類の阻害剤は、骨粗鬆症、高カルシウム血症等の治
療薬になると考えられる。
によりＣａ2+の透過性が増して細胞内のＣａ2+濃度が高
まり、カルパインが活性化されるために、その基質であ
る骨格蛋白等の分解が起きて細胞死に致ると考えられて
いる。従ってカルパイン阻害剤は、劇症肝炎の治療とし
て用いることができる。カテプシンＢ、カテプシンＬ等
のカテプシン類は、破骨細胞内での骨コラーゲンの分解
に関与している。副甲状腺ホルモンを投与して骨破壊を
亢進させたラットに、カテプシン類の阻害剤であるＥ−
６４、あるいはエスタチンＡを投与すると、血中カルシ
ウム濃度及びヒドロキシプロリン濃度が低下することが
報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ，１２５巻，４４１ページ，１９８４
年；特開平２−２１８６１０号公報）。従って、カテプ
シン類の阻害剤は、骨粗鬆症、高カルシウム血症等の治
療薬になると考えられる。
【００１２】カルパインの基質として、エストロゲン受
容体やアンドロゲン受容体等の性ホルモン受容体があ
り、カルパインはこれらの受容体を活性化させることが
知られている。従って、カルパインの異常亢進は性ホル
モン受容体の異常活性化によると考えられる疾患、例え
ば乳癌、前立腺癌、前立腺肥大をひきおこすと言われて
おり、カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬になる
と考えられる。
容体やアンドロゲン受容体等の性ホルモン受容体があ
り、カルパインはこれらの受容体を活性化させることが
知られている。従って、カルパインの異常亢進は性ホル
モン受容体の異常活性化によると考えられる疾患、例え
ば乳癌、前立腺癌、前立腺肥大をひきおこすと言われて
おり、カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬になる
と考えられる。
【００１３】細胞の癌化に伴い、表皮増殖因子（ＥＧ
Ｆ）受容体が活性化すると言われており、カルパインは
ＥＧＦ受容体を基質としてこれを活性化することが知ら
れている。また、成人Ｔ細胞性ヒト白血病ウィルス（Ａ
ＴＬＶ／ＨＴＬＶ−１）に感染した細胞において、カル
パインが活性化されていたとの報告がある（生化学，５
７巻，１２０２ページ，１９８５年）。一方、カテプシ
ンＢが癌の転位の重要な段階であるコラーゲン分解を促
進したり、あるいは直接コラーゲンを分解することや、
新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、癌の
転位プロセスに大きく関与していると言われている（Ｔ
ｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｒｋ
ｅｒｓ，４７ページ，１９８２年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５
６巻，８５３６ページ，１９８１年）。これらのことか
ら、チオールプロテアーゼ阻害剤は、癌の増殖抑制、転
位予防に効果があると考えられる。
Ｆ）受容体が活性化すると言われており、カルパインは
ＥＧＦ受容体を基質としてこれを活性化することが知ら
れている。また、成人Ｔ細胞性ヒト白血病ウィルス（Ａ
ＴＬＶ／ＨＴＬＶ−１）に感染した細胞において、カル
パインが活性化されていたとの報告がある（生化学，５
７巻，１２０２ページ，１９８５年）。一方、カテプシ
ンＢが癌の転位の重要な段階であるコラーゲン分解を促
進したり、あるいは直接コラーゲンを分解することや、
新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、癌の
転位プロセスに大きく関与していると言われている（Ｔ
ｕｍｏｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｒｋ
ｅｒｓ，４７ページ，１９８２年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５
６巻，８５３６ページ，１９８１年）。これらのことか
ら、チオールプロテアーゼ阻害剤は、癌の増殖抑制、転
位予防に効果があると考えられる。
【００１４】血小板が活性化されると凝集を起こし、血
栓の原因となる。カルパインの阻害剤であるＥ−６４−
ｄが、トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したと
の報告がある（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，５７巻，８４７ページ，１９９０年）。したがっ
て、カルパインの阻害剤は、血小板凝集抑制剤として用
いることができる。
栓の原因となる。カルパインの阻害剤であるＥ−６４−
ｄが、トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したと
の報告がある（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，５７巻，８４７ページ，１９９０年）。したがっ
て、カルパインの阻害剤は、血小板凝集抑制剤として用
いることができる。
【００１５】以上述べてきたように、チオールプロテア
ーゼの異常亢進は種々の疾患の原因となり、またいくつ
かのチオールプロテアーゼ阻害剤は動物モデルなどで有
効だと報告されている。しかしながら、既知の阻害剤
は、Ｅ−６４（Ａｇｒｉｃａｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２巻，５
２９ページ，１９７８年）、Ｅ−６４−ｄ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９３巻，１３
０５ページ，１９８３年）、ＮＣＯ−７００（特開昭５
８−１２６８７９号公報）、エスタチンＡ，Ｂ（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４２
巻，１３６２ページ，１９８９年）等のエポキシコハク
酸誘導体あるいはペプチドのクロロメチルケトン（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９９
巻，１７３ページ，１９８６年）やアシルオキシメチル
ケトン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０巻，４６７８
ページ，１９９１年）に代表されるペプチドのα−置換
ケトンなど、不可逆阻害剤がほとんどである。一般に不
可逆阻害剤は、標的酵素以外の生体構成成分と非特異的
に反応しやすいために、毒性が強いと言われており、臨
床で用いられた化合物は少ない。また、可逆阻害剤とし
てはロイペプチン（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２２巻，２８３ページ，１９６９
年）、カルペプチン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙ
ｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，３巻，１９５ページ，１
９９０年）等のペプチジルアルデヒドが知られている
が、化学的な安定性、生体内での安定性、細胞膜透過性
などに問題があると言われている。
ーゼの異常亢進は種々の疾患の原因となり、またいくつ
かのチオールプロテアーゼ阻害剤は動物モデルなどで有
効だと報告されている。しかしながら、既知の阻害剤
は、Ｅ−６４（Ａｇｒｉｃａｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２巻，５
２９ページ，１９７８年）、Ｅ−６４−ｄ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９３巻，１３
０５ページ，１９８３年）、ＮＣＯ−７００（特開昭５
８−１２６８７９号公報）、エスタチンＡ，Ｂ（Ｔｈｅ
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４２
巻，１３６２ページ，１９８９年）等のエポキシコハク
酸誘導体あるいはペプチドのクロロメチルケトン（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９９
巻，１７３ページ，１９８６年）やアシルオキシメチル
ケトン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０巻，４６７８
ページ，１９９１年）に代表されるペプチドのα−置換
ケトンなど、不可逆阻害剤がほとんどである。一般に不
可逆阻害剤は、標的酵素以外の生体構成成分と非特異的
に反応しやすいために、毒性が強いと言われており、臨
床で用いられた化合物は少ない。また、可逆阻害剤とし
てはロイペプチン（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２２巻，２８３ページ，１９６９
年）、カルペプチン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙ
ｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，３巻，１９５ページ，１
９９０年）等のペプチジルアルデヒドが知られている
が、化学的な安定性、生体内での安定性、細胞膜透過性
などに問題があると言われている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、経
口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性にすぐれたチオー
ルプロテアーゼの可逆阻害剤について研究を進めた結
果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要
旨は、下記一般式（Ｉ）
口吸収性、組織移行性、細胞膜透過性にすぐれたチオー
ルプロテアーゼの可逆阻害剤について研究を進めた結
果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の要
旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１７】
【化９】
【００１８】（Ｒ4 はＣ3 〜Ｃ15のシクロアルキル基、
置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基、置
換基を有していてもよい複素環残基、Ｃ3 〜Ｃ15のシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜
Ｃ14のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ
7 〜Ｃ20のアラルキルオキシ基および置換基を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基なる群から選ばれ
る１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアル
キル基；置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリー
ル基で置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ10のアルケニル
基；置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基
または置換基を有していてもよい複素環残基を表す。）
を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子ま
たは置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアルキル基
を表し、
置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基、置
換基を有していてもよい複素環残基、Ｃ3 〜Ｃ15のシク
ロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜
Ｃ14のアリールオキシ基、置換基を有していてもよいＣ
7 〜Ｃ20のアラルキルオキシ基および置換基を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基なる群から選ばれ
る１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアル
キル基；置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリー
ル基で置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ10のアルケニル
基；置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基
または置換基を有していてもよい複素環残基を表す。）
を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子ま
たは置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアルキル基
を表し、
【００１９】
【化１０】
【００２０】は置換基を有していてもよい複素環残基を
表し、ｎは０または１を表し、ｍは１〜５の整数を表
す。〕で表されるα−アミノケトン誘導体または薬学的
に許容されるその塩に存する。以下、本発明を詳細に説
明するに、本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）
表し、ｎは０または１を表し、ｍは１〜５の整数を表
す。〕で表されるα−アミノケトン誘導体または薬学的
に許容されるその塩に存する。以下、本発明を詳細に説
明するに、本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）
【００２１】
【化１１】
【００２２】（Ｒ4 はＣ3 〜Ｃ15のシクロアルキル基
（シクロプロピル基、シクロノニル基、シクロペンタデ
シル基等）、置換基（ハロゲン原子（フッソ原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）、トリフ
ルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ
基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5
の環状アセタール残基（メチレンジオキシ基、プロピレ
ンジオキシ基、アミレンジオキシ基等）、ヒドロキシル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルオキシ基（アセトキシ基、ブチ
リルオキシ基、バレリルオキシ基等）、カルボキシル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基（メトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ペンチルオキシ
カルボニル基等）、オキソ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシル基
（アセチル基、ブチリル基、バレリル基等）、アミノ
基、Ｃ1 〜Ｃ5 のモノアルキルアミノ基（メチルアミノ
基、、プロピルアミノ基、ペンチルアミノ基等）、Ｃ2
〜Ｃ10のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、、メ
チルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等）、
Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルアミノ基（アセチルアミノ基、バレ
リルアミノ基等）、カルバモイル基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアル
キルカルバモイル基（メチルカルバモイル基、プロピル
カルバモイル基、ペンチルカルバモイル基等）およびＣ
6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル基、ナフチル基、アン
トリル基等）なる群（以下「群１」という。）から選ば
れる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14の
アリール基（フェニル基、ナフチル基、アントリル基
等）、置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有
していてもよい複素環残基（フラン環、ジヒドロフラン
環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン
環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、イソベン
ゾフラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン
環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、
ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾ
リン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン
環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール
環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、
ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン
環、インドリジン環、インドール環、インドリン環、イ
ソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、
ベンズイミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノ
リン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン
環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキ
サゾール環、オキサゾリジン環、イソオキソザール環、
イソキサゾリジン環、チアゾール環、チアゾリジン環、
イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン
環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環等の
酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０の複
素環残基（以下「群２」という。））、Ｃ3 〜Ｃ15のシ
クロアルキルオキシ基（シクロプロピルオキシ基、シク
ロノニルオキシ基、シクロペンタデシルオキシ基等）、
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールオキシ基（フェノキシ
基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等）、置換
基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有していても
よいＣ7 〜Ｃ20のアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ
基、フェニルペンチルオキシ基、ナフチルメトキシ基、
ナフチルエトキシ基、アントリルメトキシ基等）および
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基（フェニルチオ
基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基等）なる群から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20
のアルキル基（メチル基、デシル基、イコシル基等）；
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル基、ナフチ
ル基、アントリル基等）で置換されていてもよいＣ2 〜
Ｃ10のアルケニル基（ビニル基、ヘキセニル基、デセニ
ル基等）；置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）
を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル
基、ナフチル基、アントリル基等）または置換基（群１
から選ばれる１以上の置換基）を有していてもよい複素
環残基（群２）を表す。〕を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそ
れぞれ独立して水素原子または置換基（群１から選ばれ
る１以上の置換基）を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のア
ルキル基（メチル基、デシル基、イコシル基等）を表
し、
（シクロプロピル基、シクロノニル基、シクロペンタデ
シル基等）、置換基（ハロゲン原子（フッソ原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキ
ル基（メチル基、プロピル基、ペンチル基等）、トリフ
ルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基（メトキシ
基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基等）、Ｃ1 〜Ｃ5
の環状アセタール残基（メチレンジオキシ基、プロピレ
ンジオキシ基、アミレンジオキシ基等）、ヒドロキシル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルオキシ基（アセトキシ基、ブチ
リルオキシ基、バレリルオキシ基等）、カルボキシル
基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基（メトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ペンチルオキシ
カルボニル基等）、オキソ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシル基
（アセチル基、ブチリル基、バレリル基等）、アミノ
基、Ｃ1 〜Ｃ5 のモノアルキルアミノ基（メチルアミノ
基、、プロピルアミノ基、ペンチルアミノ基等）、Ｃ2
〜Ｃ10のジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、、メ
チルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等）、
Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルアミノ基（アセチルアミノ基、バレ
リルアミノ基等）、カルバモイル基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアル
キルカルバモイル基（メチルカルバモイル基、プロピル
カルバモイル基、ペンチルカルバモイル基等）およびＣ
6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル基、ナフチル基、アン
トリル基等）なる群（以下「群１」という。）から選ば
れる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14の
アリール基（フェニル基、ナフチル基、アントリル基
等）、置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有
していてもよい複素環残基（フラン環、ジヒドロフラン
環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン
環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、イソベン
ゾフラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン
環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、
ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾ
リン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン
環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール
環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、
ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン
環、インドリジン環、インドール環、インドリン環、イ
ソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、
ベンズイミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノ
リン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン
環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキ
サゾール環、オキサゾリジン環、イソオキソザール環、
イソキサゾリジン環、チアゾール環、チアゾリジン環、
イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン
環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環等の
酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０の複
素環残基（以下「群２」という。））、Ｃ3 〜Ｃ15のシ
クロアルキルオキシ基（シクロプロピルオキシ基、シク
ロノニルオキシ基、シクロペンタデシルオキシ基等）、
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールオキシ基（フェノキシ
基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等）、置換
基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有していても
よいＣ7 〜Ｃ20のアラルキルオキシ基（ベンジルオキシ
基、フェニルペンチルオキシ基、ナフチルメトキシ基、
ナフチルエトキシ基、アントリルメトキシ基等）および
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基（フェニルチオ
基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基等）なる群から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20
のアルキル基（メチル基、デシル基、イコシル基等）；
置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）を有してい
てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル基、ナフチ
ル基、アントリル基等）で置換されていてもよいＣ2 〜
Ｃ10のアルケニル基（ビニル基、ヘキセニル基、デセニ
ル基等）；置換基（群１から選ばれる１以上の置換基）
を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル
基、ナフチル基、アントリル基等）または置換基（群１
から選ばれる１以上の置換基）を有していてもよい複素
環残基（群２）を表す。〕を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそ
れぞれ独立して水素原子または置換基（群１から選ばれ
る１以上の置換基）を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のア
ルキル基（メチル基、デシル基、イコシル基等）を表
し、
【００２３】
【化１２】
【００２４】は置換基（群１から選ばれる１以上の置換
基）を有していてもよい複素環残基（群２）を表し、ｎ
は０または１を表し、ｍは１〜５の整数を表す。｝で表
されるα−アミノケトン誘導体または薬学的に許容され
るその塩である。
基）を有していてもよい複素環残基（群２）を表し、ｎ
は０または１を表し、ｍは１〜５の整数を表す。｝で表
されるα−アミノケトン誘導体または薬学的に許容され
るその塩である。
【００２５】かかる塩の具体例としては、酸性基が存在
する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、または
アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアン
モニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成すること
ができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケ
イ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができ
る。
する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、または
アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアン
モニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成すること
ができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケ
イ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができ
る。
【００２６】上記一般式（Ｉ）で示されるα−アミノケ
トン誘導体の二重結合部位の立体化学については、
（Ｅ）体、（Ｚ）体、あるいは（ＥＺ）体をとることが
できる。また、不斉炭素の立体化学については、それぞ
れ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは（ＲＳ）体を
とることができる。上記一般式（Ｉ）で表されるα−ア
ミノケトン誘導体の具体的な例としては、ｎ＝０の場合
は下記表−１に示す化合物が、ｎ＝１の場合には下記表
−２に示す化合物が挙げられる。
トン誘導体の二重結合部位の立体化学については、
（Ｅ）体、（Ｚ）体、あるいは（ＥＺ）体をとることが
できる。また、不斉炭素の立体化学については、それぞ
れ独立して（Ｒ）体、（Ｓ）体、あるいは（ＲＳ）体を
とることができる。上記一般式（Ｉ）で表されるα−ア
ミノケトン誘導体の具体的な例としては、ｎ＝０の場合
は下記表−１に示す化合物が、ｎ＝１の場合には下記表
−２に示す化合物が挙げられる。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
【００３５】
【表９】
【００３６】
【表１０】
【００３７】
【表１１】
【００３８】
【表１２】
【００３９】
【表１３】
【００４０】
【表１４】
【００４１】
【表１５】
【００４２】
【表１６】
【００４３】
【表１７】
【００４４】
【表１８】
【００４５】
【表１９】
【００４６】
【表２０】
【００４７】
【表２１】
【００４８】
【表２２】
【００４９】
【表２３】
【００５０】
【表２４】
【００５１】
【表２５】
【００５２】
【表２６】
【００５３】
【表２７】
【００５４】
【表２８】
【００５５】
【表２９】
【００５６】
【表３０】
【００５７】
【表３１】
【００５８】
【表３２】
【００５９】
【表３３】
【００６０】
【表３４】
【００６１】
【表３５】
【００６２】
【表３６】
【００６３】
【表３７】
【００６４】
【表３８】
【００６５】
【表３９】
【００６６】
【表４０】
【００６７】
【表４１】
【００６８】
【表４２】
【００６９】
【表４３】
【００７０】次に本発明の化合物の製造法について述べ
る。上記一般式（Ｉ）で表されるα−アミノケトン誘導
体は、例えば次の様な方法で製造することができる。
る。上記一般式（Ｉ）で表されるα−アミノケトン誘導
体は、例えば次の様な方法で製造することができる。
【００７１】
【化１３】
【００７２】（上記一般式において、Ｒ1 ，Ｒ2 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，
【化１４】 およびｍは既に定義したとおりであり、Ｂocはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基を表す。）
−ブトキシカルボニル基を表す。）
【００７３】文献公知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６
７６ページ，１９８３年）を用いて製造できる上記一般
式（II）で表されるヒドロキサム酸誘導体をジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶
媒に溶かし、−７８℃〜０℃で上記一般式（III ）で表
されるグリニャール試薬を反応させた後、希塩酸等の酸
を用いて後処理を行なうと、上記一般式（IV）で表され
る化合物が得られる。次に化合物（IV）のＢoc基を通常
用いられる様な方法、例えば塩酸−エタノール、塩化水
素含有酢酸エチル、塩化水素含有ジオキサン、塩化水素
含有エタノール、臭化水素含有酢酸等で処理することに
より、上記一般式（Ｖ）で表されるアミノケトンまたは
その塩が得られる。この化合物（Ｖ）をジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジ
クロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
溶媒に溶かし、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の
存在下、上記一般式（VI）で表されるクロル蟻酸誘導体
を反応させると上記一般式（VII ）で表される化合物が
得られ、化合物（Ｖ）と上記一般式（VIII）で表される
酸クロリドを反応させると、上記一般式（IX）で表され
る化合物が得られる。また、化合物（Ｖ）と上記一般式
（Ｘ）で表されるアミノ酸誘導体のカルボキシル基を、
必要ならトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下、クロル蟻酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いて活性化し、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基の存在下反応させると、上記一
般式（XI）で表される化合物が得られる。
７６ページ，１９８３年）を用いて製造できる上記一般
式（II）で表されるヒドロキサム酸誘導体をジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶
媒に溶かし、−７８℃〜０℃で上記一般式（III ）で表
されるグリニャール試薬を反応させた後、希塩酸等の酸
を用いて後処理を行なうと、上記一般式（IV）で表され
る化合物が得られる。次に化合物（IV）のＢoc基を通常
用いられる様な方法、例えば塩酸−エタノール、塩化水
素含有酢酸エチル、塩化水素含有ジオキサン、塩化水素
含有エタノール、臭化水素含有酢酸等で処理することに
より、上記一般式（Ｖ）で表されるアミノケトンまたは
その塩が得られる。この化合物（Ｖ）をジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジ
クロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の
溶媒に溶かし、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の
存在下、上記一般式（VI）で表されるクロル蟻酸誘導体
を反応させると上記一般式（VII ）で表される化合物が
得られ、化合物（Ｖ）と上記一般式（VIII）で表される
酸クロリドを反応させると、上記一般式（IX）で表され
る化合物が得られる。また、化合物（Ｖ）と上記一般式
（Ｘ）で表されるアミノ酸誘導体のカルボキシル基を、
必要ならトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在
下、クロル蟻酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジ
ド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等の縮合剤を用いて活性化し、トリエチルア
ミン、ピリジン等の塩基の存在下反応させると、上記一
般式（XI）で表される化合物が得られる。
【００７４】かかる本発明化合物を臨床に応用するに際
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動させうる。例えば本発明
化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の
剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、座剤
として用いることもできる。また、注射用の粉末にして
用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に適
した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若し
くは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いることが
できる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロー
ス、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用い
られる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロ
ップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことが
できる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる
物質のカプセル中に含ませてもよい。非経口投与の製
剤、即ち、注射剤、座剤等の製造に用いられる溶剤又は
懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイ
ン酸エチル、レシチン等が挙げられる。座剤に用いられ
る基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウ
リン脂、ウィテップゾール等が挙げられる。製剤の調製
方法は常法によればよい。
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動させうる。例えば本発明
化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の
剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、座剤
として用いることもできる。また、注射用の粉末にして
用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に適
した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若し
くは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いることが
できる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロー
ス、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用い
られる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロ
ップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことが
できる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる
物質のカプセル中に含ませてもよい。非経口投与の製
剤、即ち、注射剤、座剤等の製造に用いられる溶剤又は
懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイ
ン酸エチル、レシチン等が挙げられる。座剤に用いられ
る基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウ
リン脂、ウィテップゾール等が挙げられる。製剤の調製
方法は常法によればよい。
【００７５】臨床投与量は、経口投与により用いられる
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量０．０１〜１０００ｍｇあるが、年令、病
態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記
１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔を
おいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量０．０１〜１０００ｍｇあるが、年令、病
態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記
１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔を
おいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよい
し、間欠投与してもよい。
【００７６】また、注射剤として用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１０
０ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１０
０ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【００７７】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によりさら
に詳しく説明するが、本発明はその要旨を超えない限
り、これらの参考例及び実施例によって何ら制限を受け
るものではない。
に詳しく説明するが、本発明はその要旨を超えない限
り、これらの参考例及び実施例によって何ら制限を受け
るものではない。
【００７８】参考例１ １−クロロ−４−（２−フリ
ル）ブタンの製造 フラン１．３６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶か
し、−２５℃に冷却した。反応液に１．６８ｍｏｌ／ｌ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２．５ｍｌを加
え、−１５℃にて４時間攪拌した。つぎに１−ブロモ−
４−クロルブタン３．４３ｇをテトラヒドロフラン２．
５ｍｌに溶かして反応液に加え、さらに−１５℃にて１
時間攪拌したのち室温で一夜放置した。反応液を氷水中
に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、得られた
油状物を減圧蒸留（１３０℃／１２ｍｍＨｇ）で精製
し、目的物２．８７ｇをオイルで得た。
ル）ブタンの製造 フラン１．３６ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶か
し、−２５℃に冷却した。反応液に１．６８ｍｏｌ／ｌ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２．５ｍｌを加
え、−１５℃にて４時間攪拌した。つぎに１−ブロモ−
４−クロルブタン３．４３ｇをテトラヒドロフラン２．
５ｍｌに溶かして反応液に加え、さらに−１５℃にて１
時間攪拌したのち室温で一夜放置した。反応液を氷水中
に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、得られた
油状物を減圧蒸留（１３０℃／１２ｍｍＨｇ）で精製
し、目的物２．８７ｇをオイルで得た。
【００７９】収率：９１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．８０（ｍ，４Ｈ），
２．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１
Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈｚ，
１Ｈ）
２．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１
Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．６Ｈｚ，
１Ｈ）
【００８０】実施例１ （Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−（２−フリル）−５−デカノ
ン（表−１の化合物番号７３）の製造 削り状の金属マグネシウム８６９ｍｇをエーテル５ｍｌ
に加え、これに参考例１で得られた１−クロル−４−
（２−フリル）ブタン２．８７ｇをエーテル３ｍｌに溶
かして滴下した。反応液に１，２−ジブロモエタン１滴
を加え２時間穏やかに加熱還流した。つぎに反応液を−
２０℃に冷却しＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ′−メトキシ−Ｎ′−メチル Ｌ−ノルロイシンアミ
ド１．２４ｇをエーテル３ｍｌに溶かして滴下した。反
応液を−１５℃で１時間、さらに０℃で１．５時間攪拌
した後、冷却した１規定塩酸水中に注ぎエーテルで抽出
した。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘキサン：酢酸エチル６：１）で精製し、目的物１．３
３ｇをオイルで得た。
シカルボニルアミノ−１−（２−フリル）−５−デカノ
ン（表−１の化合物番号７３）の製造 削り状の金属マグネシウム８６９ｍｇをエーテル５ｍｌ
に加え、これに参考例１で得られた１−クロル−４−
（２−フリル）ブタン２．８７ｇをエーテル３ｍｌに溶
かして滴下した。反応液に１，２−ジブロモエタン１滴
を加え２時間穏やかに加熱還流した。つぎに反応液を−
２０℃に冷却しＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ′−メトキシ−Ｎ′−メチル Ｌ−ノルロイシンアミ
ド１．２４ｇをエーテル３ｍｌに溶かして滴下した。反
応液を−１５℃で１時間、さらに０℃で１．５時間攪拌
した後、冷却した１規定塩酸水中に注ぎエーテルで抽出
した。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘキサン：酢酸エチル６：１）で精製し、目的物１．３
３ｇをオイルで得た。
【００８１】収率：８７％ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５６，１７０７，１５
０８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９（ｍ，３Ｈ），
１．１３〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，１
Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，
２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，０．８Ｈｚ、１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．１
Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
０８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９（ｍ，３Ｈ），
１．１３〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，１
Ｈ），１．５７〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，
２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，０．８Ｈｚ、１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．１
Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００８２】実施例２ （Ｓ）−６−アミノ−１−（２
−フリル）−５−デカノン塩酸塩（表−１の化合物番号
７５）の製造 実施例１で得られた（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（２−フリル）−５−デカノン２
１４ｍｇを４規定塩酸酢酸エチル溶液２ｍｌに溶かし２
０分間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え
濃縮乾固し、目的物を得た。
−フリル）−５−デカノン塩酸塩（表−１の化合物番号
７５）の製造 実施例１で得られた（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（２−フリル）−５−デカノン２
１４ｍｇを４規定塩酸酢酸エチル溶液２ｍｌに溶かし２
０分間攪拌した。反応液にｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え
濃縮乾固し、目的物を得た。
【００８３】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，δ）：０．９６
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．３０
（ｍ，４Ｈ），１．３０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．
８０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０〜
２．７５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，４．２Ｈｚ、１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ，１Ｈ）
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０〜１．３０
（ｍ，４Ｈ），１．３０〜１．７５（ｍ，４Ｈ），１．
８０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５０〜
２．７５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，４．２Ｈｚ、１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝１．
１Ｈｚ，１Ｈ）
【００８４】実施例３ （Ｓ）−６−（（Ｓ）−２−ベ
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−フリル）−５−デカノン（表−２の化
合物番号３０５）の製造 Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１８５ｍｇ
を塩化メチレン５ｍｌに溶かして−５℃に冷却し、トリ
エチルアミン７０ｍｇ及びクロル蟻酸イソブチル８７ｍ
ｇを加えて１５分間攪拌し、さらにトリエチルアミン６
４ｍｇ及び実施例２で得られた（Ｓ）−６−アミノ−１
−（２−フリル）−５−デカノンを塩化メチレン３ｍｌ
に溶かした溶液を加えた。１時間後０．５規定塩酸水１
０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、これを濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸
エチル４：１）で精製し、さらにヘキサン及び酢酸エチ
ルの混合溶媒にて再結晶し、目的物１９９ｍｇを得た。
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−フリル）−５−デカノン（表−２の化
合物番号３０５）の製造 Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１８５ｍｇ
を塩化メチレン５ｍｌに溶かして−５℃に冷却し、トリ
エチルアミン７０ｍｇ及びクロル蟻酸イソブチル８７ｍ
ｇを加えて１５分間攪拌し、さらにトリエチルアミン６
４ｍｇ及び実施例２で得られた（Ｓ）−６−アミノ−１
−（２−フリル）−５−デカノンを塩化メチレン３ｍｌ
に溶かした溶液を加えた。１時間後０．５規定塩酸水１
０ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、これを濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸
エチル４：１）で精製し、さらにヘキサン及び酢酸エチ
ルの混合溶媒にて再結晶し、目的物１９９ｍｇを得た。
【００８５】収率：６５％ 融点：９２〜９３℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０６，１６９０，１６
４５，１５３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６
Ｈ），１．０６〜１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２０〜
１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．５
０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），４．１９
（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２
Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，０．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ） 参考例１、実施例１、実施例２、および実施例３と同様
の操作により、下記の化合物を製造した。以下、その物
性値を記す。
４５，１５３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６
Ｈ），１．０６〜１．２０（ｍ，４Ｈ），１．２０〜
１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．５
０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），４．１９
（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２
Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝３．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，０．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ） 参考例１、実施例１、実施例２、および実施例３と同様
の操作により、下記の化合物を製造した。以下、その物
性値を記す。
【００８６】実施例４ （Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−（２−フリル）−４−ノナノ
ン（表−１の化合物番号５３）の製造 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），１．１２〜１．５８（ｍ，５Ｈ），１．
４４（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９５
（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．
１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ
＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），７．２
９（ｍ，１Ｈ）．
シカルボニルアミノ−１−（２−フリル）−４−ノナノ
ン（表−１の化合物番号５３）の製造 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），１．１２〜１．５８（ｍ，５Ｈ），１．
４４（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９５
（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．
１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ
＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），７．２
９（ｍ，１Ｈ）．
【００８７】実施例５ （Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ベ
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−フリル）−４−ノナノン（表−２の化
合物番号２５７）の製造 融点：６２〜６４℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８３，１７２１，１６
８６，１６５５，１５３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６
Ｈ），１．０７〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０〜
１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９
４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４〜２．５８
（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−フリル）−４−ノナノン（表−２の化
合物番号２５７）の製造 融点：６２〜６４℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８３，１７２１，１６
８６，１６５５，１５３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６
Ｈ），１．０７〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０〜
１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９
４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４〜２．５８
（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ）
【００８８】実施例６ （Ｓ）−５−ベンジロキシカル
ボニルアミノ−１−（２−フリル）−４−ノナノン（表
−１の化合物番号５５）の製造 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，３Ｈ），１．０７〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．
４３〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６６〜２．０１
（ｍ，３Ｈ），２．３８〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．
６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１
Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．４１
（ｍ，６Ｈ）．
ボニルアミノ−１−（２−フリル）−４−ノナノン（表
−１の化合物番号５５）の製造 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，３Ｈ），１．０７〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．
４３〜１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６６〜２．０１
（ｍ，３Ｈ），２．３８〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．
６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１
Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３〜７．４１
（ｍ，６Ｈ）．
【００８９】実施例７ （Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−１−（２−チエニル）−４−ノナ
ノン（表−１の化合物番号６４）の製造 融点：５０．５〜５２．５℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８０，１７２１，１６
８８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），１．１８〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．
４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７６
（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８
５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１
Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７
８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
シカルボニルアミノ−１−（２−チエニル）−４−ノナ
ノン（表−１の化合物番号６４）の製造 融点：５０．５〜５２．５℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８０，１７２１，１６
８８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ），１．１８〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．
４３（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７６
（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８
５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１
Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７
８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
【００９０】実施例８ （Ｓ）−５−アミノ−１−（２
−チエニル）−４−ノナノン塩酸塩（表−１の化合物番
号６６）の製造 融点：７５〜７８℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３２，１７２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ），１．２０〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．
７９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９８
（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６
４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１．１Ｈｚ，１Ｈ）
−チエニル）−４−ノナノン塩酸塩（表−１の化合物番
号６６）の製造 融点：７５〜７８℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３２，１７２３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ），１．２０〜１．５０（ｍ，４Ｈ），１．
７９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９８
（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６
４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
１．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００９１】実施例９ （Ｓ）−５−（（ｓ）−２−ベ
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−チエニル）−４−ノナノン（表−２の
化合物番号２９８）の製造 融点：６５〜６７℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８１，１７２３，１６
８８，１６５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６
Ｈ），１．１０〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０〜
１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８
４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
５．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）
ンジロキシカルボニルアミノ−４−メチルバレリルアミ
ノ）−１−（２−チエニル）−４−ノナノン（表−２の
化合物番号２９８）の製造 融点：６５〜６７℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３２８１，１７２３，１６
８８，１６５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６
Ｈ），１．１０〜１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０〜
１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８
４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８５
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），
５．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ）
【００９２】実施例１０ （Ｓ）−５−（（ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルバレ
リルアミノ）−１−（２−チエニル）−４−ノナノン
（表−２の化合物番号３８３）の製造 融点：７０〜７２℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３５，１７２１，１６
８２，１６５７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．
９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５〜１．４
０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９
（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．
８４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１
Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
１（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルバレ
リルアミノ）−１−（２−チエニル）−４−ノナノン
（表−２の化合物番号３８３）の製造 融点：７０〜７２℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３３５，１７２１，１６
８２，１６５７ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．
９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５〜１．４
０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４９
（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．
８４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１
Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９
１（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
１２（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００９３】試験例 カルパインの阻害活性測定 ラットの脳から文献の方法（ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５９巻，３
２１０ページ，１９８４年）によりｍ−カルパインを精
製し、その阻害活性を、文献の方法（ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
５９巻，１２４８９ページ，１９８４年）に準じて測定
した。その結果、実施例５の化合物（表−２の化合物番
号２５７）の５０％阻害濃度（ＩＣ50）は１０．１μＭ
であった。
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５９巻，３
２１０ページ，１９８４年）によりｍ−カルパインを精
製し、その阻害活性を、文献の方法（ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
５９巻，１２４８９ページ，１９８４年）に準じて測定
した。その結果、実施例５の化合物（表−２の化合物番
号２５７）の５０％阻害濃度（ＩＣ50）は１０．１μＭ
であった。
【００９４】
【発明の効果】本発明のα−アミノケトン誘導体は、パ
パイン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、
カルパイン等のチオールプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示し、また経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過
性にもすぐれていることから、筋ジストロフィー、筋萎
縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、頭部外傷
時の意識障害や運動障害、多発性硬化症、抹消神経のニ
ューロパシー、白内障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、
骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺
肥大等の治療薬として、あるいは癌の増殖抑制、転位予
防薬、血小板の凝集阻害薬として用いることができる。
パイン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、
カルパイン等のチオールプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示し、また経口吸収性、組織移行性、細胞膜透過
性にもすぐれていることから、筋ジストロフィー、筋萎
縮症、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、頭部外傷
時の意識障害や運動障害、多発性硬化症、抹消神経のニ
ューロパシー、白内障、炎症、アレルギー、劇症肝炎、
骨粗鬆症、高カルシウム血症、乳癌、前立腺癌、前立腺
肥大等の治療薬として、あるいは癌の増殖抑制、転位予
防薬、血小板の凝集阻害薬として用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333/28 405/12 ２１３ 407/12 ３０７ 409/12 ２１３ // Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＢＪ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/38 ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＢＡ ＡＢＬ 31/40 ＡＣＢ 9454−4Ｃ ＡＤＤ 31/42 ＡＢＥ 9454−4Ｃ ＡＢＦ 31/425 ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 31/44 ＡＣＳ 9454−4Ｃ (72)発明者 高橋 千寿子 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 玉尾 嘉邦 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｒ4 はＣ3 〜Ｃ15のシクロアルキル基、置換基を有し
ていてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基、置換基を有して
いてもよい複素環残基、Ｃ3 〜Ｃ15のシクロアルキルオ
キシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリー
ルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ20のア
ラルキルオキシ基および置換基を有していてもよいＣ6
〜Ｃ14のアリールチオ基なる群から選ばれる１以上の置
換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアルキル基；置換
基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基で置換さ
れていてもよいＣ2 〜Ｃ10のアルケニル基；置換基を有
していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基または置換基を
有していてもよい複素環残基を表す。）を表し、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有
していてもよいＣ1 〜Ｃ20のアルキル基を表し、 【化２】 は置換基を有していてもよい複素環残基を表し、ｎは０
または１を表し、ｍは１〜５の整数を表す。〕で表され
るα−アミノケトン誘導体または薬学的に許容されるそ
の塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子、 【化３】 〔Ｒ4 はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、置換基（Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ば
れる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14の
アリール基、ピリジル基、置換基（Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコ
キシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基の中
から選ばれる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6
〜Ｃ14のアリールオキシ基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキルオ
キシ基およびＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基なる群から選
ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ10の
アルキル基；置換基（Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基の中か
ら選ばれる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6 〜
Ｃ14のアリール基で置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ6 の
アルケニル基；置換基（Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ3 のアルキル基およびトリフルオ
ロメチル基の中から選ばれる１以上の置換基）を有して
いてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基または異種原子とし
て窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を有するＣ4 〜
Ｃ9 の複素環残基を表す。〕を表し、Ｒ2 およびＲ3 が
それぞれ独立して水素原子または置換基（Ｃ3 〜Ｃ8 の
シクロアルキル基；ヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアル
コキシ基およびハロゲン原子の中から選ばれる１以上の
置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基；Ｃ
1 〜Ｃ3 のアルキルチオ基；ヒドロキシル基；Ｃ1 〜Ｃ
6 のアルコキシ基；Ｃ7 〜Ｃ1５のアラルキルオキシ基；
Ｃ2 〜Ｃ10のアルコキシカルボニル基；カルボキシル
基；カルバモイル基;アミノ基およびＣ2 〜Ｃ8 のアシ
ルアミノ基の中から選ばれる１以上の置換基）を有して
いてもよいＣ1 〜Ｃ 1０のアルキル基を表し、 【化４】 が置換基（ハロゲン原子およびＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
の中から選ばれる１以上の置換基）を有していてもよ
く、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
以上の異種原子を含んでいるＣ3 〜Ｃ9 の複素環残基を
表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子、 【化５】 〔Ｒ4 はＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、置換基（Ｃ1
〜Ｃ3 のアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ば
れる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14の
アリール基、ピリジル基、置換基（Ｃ1 〜Ｃ3 のアルコ
キシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基の中
から選ばれる１以上の置換基）を有していてもよいＣ6
〜Ｃ14のアリールオキシ基、Ｃ7 〜Ｃ15のアラルキルオ
キシ基およびＣ6 〜Ｃ14のアリールチオ基なる群から選
ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ1 〜Ｃ10の
アルキル基を表す。〕を表し、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞ
れ独立してＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表し、 【化６】 がフリル基またはチエニル基を表すことを特徴とする請
求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 が水素原子、または 【化７】 〔Ｒ4 はＣ6 〜Ｃ1０のアリール基で置換されていても
よいＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ2 お
よびＲ3 はそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ10のアルキル基を
表し、 【化８】 がフリル基またはチエニル基を表すことを特徴とする請
求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
容される担体を含有してなることを特徴とする医薬組成
物。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
容される担体を含有してなることを特徴とするチオール
プロテアーゼの異常亢進に起因する疾患のための医薬組
成物。
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